WO2007132828A1 - 薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法 - Google Patents

薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法 Download PDF

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Tsuyoshi Asahi
Hiroshi Masuhara
Teruki Sugiyama
Isamu Oh
Sen-Ichi Ryo
Hiroyuki Kato
Isao Umeda
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Osaka University
Absize Inc.
Ebara Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a medicinal component nanoparticle dispersion, and more specifically, a medicinal component of a pharmaceutical that is hardly soluble or insoluble in water is made into nanoparticles without mixing impurities, thereby producing the medicinal component.
  • the present invention relates to a method capable of producing a nanoparticle dispersion.
  • nanometer-sized particles with an average particle size of less than 1 ⁇ m have been applied to a wide range of fields. Various excellent effects are expected.
  • thrombus does not occur even when intravenously dispersed in water and the absorbability in vivo is increased. Since it can be expected to be effective, it can be used in drug delivery systems (DDS) that deliver drugs and genes to the affected area, which is an effective means for cancer treatment and gene therapy.
  • DDS drug delivery systems
  • Patent Document 1 a wet pulverization method
  • Patent Document 2 a medicinal ingredient is converted into nanoparticles by grinding the medicinal ingredient in a wet mill in the presence of a surfactant
  • Patent Document 3 Nanoparticles of medicinal ingredients are produced by homogenization by applying high pressure (see Patent Document 2), and the organic solvent is removed from a solution in which an insoluble or insoluble compound is dissolved in an organic solvent.
  • Patent Document 3 a fluidized bed spray drying method in which a mixture of nanoparticles and a carrier shaped agent is obtained by spraying onto a fluidized bed of carrier shaped agent particles under such conditions.
  • the first method that is, the wet pulverization method
  • the second method is a method generally used to reduce the size of liquid globules such as emulsions and ribosomes.
  • the versatility of application to medicinal ingredients is low.
  • an organic solvent may remain, so that it is difficult to obtain a dispersion liquid composed only of pure medicinal component nanoparticles.
  • Patent Document 1 US Pat. No. 5,145,684
  • Patent Document 2 US Pat. No. 5,510,118
  • Patent Document 3 Special Table 2003-518038
  • the present invention has been made to solve the above-mentioned problems of the prior art, and it is possible to reliably add a medicinal component of a pharmaceutical that is insoluble or insoluble in water without mixing impurities.
  • the present invention provides a method capable of obtaining a nanoparticle dispersion of medicinal components suitable for administration to the human body.
  • the invention according to claim 2 is characterized in that, prior to the laser irradiation, ultrasonic waves are applied to a poor solvent mixed with the medicinal ingredient of the pharmaceutical product. About.
  • the invention according to claim 3 is agitating a poor solvent mixed with a medicinal component of the drug.
  • the invention according to claim 4 is characterized in that the suspension of the medicinal component nanoparticle dispersion according to any one of claims 1 to 3, wherein the suspension is left standing or subjected to centrifuge separation after the laser irradiation. It relates to a manufacturing method.
  • the invention according to claim 5 relates to a method for producing a medicinal component nanoparticle dispersion according to any one of claims 1 to 4, wherein a pulsed laser is used as the laser.
  • the invention according to claim 6 relates to the method for producing a medicinal component nanoparticle dispersion according to claim 5, wherein the pulse width of the pulse laser is several tens of femtoseconds to several hundred nanoseconds.
  • the invention according to claim 8 is characterized in that the medicinal component is a medicinal component constituting any one of an anti-cancer agent, a vitamin agent, an analgesic agent and an anti-inflammatory agent. It relates to a method for producing a medicinal component nanoparticle dispersion according to any of the above.
  • a medicinal component that is hardly soluble or insoluble in water is mixed in a poor solvent to form a suspension, and then the suspension is irradiated with a laser.
  • the suspension is irradiated with a laser.
  • the medicinal component preliminarily atomized by the ultrasonic wave is irradiated with the laser. It is possible to efficiently and surely obtain the dispersion of medicinal component nanoparticles.
  • the peak output can be made higher than that of the continuous wave laser, and the medicinal component particles can be reliably crushed.
  • the invention of claim 6 it is possible to efficiently and reliably crush medicinal component particles when the pulse width of the laserless laser is several tens of femtoseconds to several hundred nanoseconds. According to the invention according to the present invention, it is possible to reliably break the medicinal component particles and to prevent the destruction of the medicinal component itself by irradiating the no-laser laser with the excitation light intensity 1 to: lOOOmjZcm 2. Can do.
  • the medicinal component is a medicinal component constituting any one of an anti-cancer agent, a vitamin agent, an analgesic agent and an anti-inflammatory agent, the anti-cancer agent, the vitamin agent and the analgesic agent, respectively. It can be used as a medicinal component of an anti-inflammatory agent, and it can be used as a medicinal component.
  • the method for producing a nanoparticulate dispersion of medicinal components comprises preparing a suspension by mixing a medicinal component of a pharmaceutical that is insoluble or insoluble in water in a poor solvent, and then applying laser to the suspension. By irradiating one, the medicinal components mixed in the suspension are crushed into nanoparticles.
  • a water-insoluble medicinal component refers to a medicinal component having a solubility in water of 10 to 5 % or less (weight ratio) at room temperature
  • a water-insoluble medicinal component refers to water-insoluble medicinal component.
  • soluble Kaido refers to medicinal properties of 10 _3% or less (by weight).
  • the stirrer (2) is not limited as long as it can stir water mixed with medicinal components contained in the container (1) (may be other types of poor solvents; the same applies hereinafter).
  • mechanical means such as a stirring blade may be used, but Fig. 1 shows an example using a magnetic stirrer.
  • Laser irradiation devices include solid-state lasers such as YAG lasers, titanium sapphire lasers, and ruby lasers, semiconductor lasers such as GaAs lasers, excimer lasers, gas lasers such as Ar ion lasers and CO lasers, and dyes. Laser night
  • a pulse oscillation format can be used.
  • a medicinal component that is hardly soluble or insoluble in water is mixed in the water contained in the container (1).
  • no dispersant is added in order to prevent residual in water.
  • the medicinal ingredients of the pharmaceutical used in the present invention are defined in Article 2, Paragraph 1 of the Pharmaceutical Affairs Law. Among the medicinal ingredients that make up pharmaceutical products, they are insoluble or sparingly soluble in water, and include both medicinal and generic drugs.
  • medicinal component is not particularly limited, examples include medicinal components constituting anticancer agents, vitamin agents, analgesics, and anti-inflammatory agents.
  • Examples of medicinal components constituting anticancer agents include ellipticine and camptothecin.
  • Examples of pharmaceuticals other than the above include, for example, antiallergic agents, antiarrhythmic agents, antibiotics, anticoagulants, anticonvulsants / stagnation agents, antimuscarinic agents, antimycobacterial agents, antitumor agents, immune Epidemic inhibitor, antithyroid drug, antiviral agent, anxiolytic sedative, astringent, beta-adrenergic receptor blocker, contrast agent, conoleticosteroid, diagnostic contrast agent, diuretic, dopaminergic agent, lipid regulator , Muscle relaxant, parasympathomimetic, parathyroid calcitonin, prostaglandin, xanthine, radiopharmaceutical, sex hormone, sleep aid, stimulant, sympathomimetic, thyroid, vasodilator, hemostatic, immune Drugs, cough medicines, diagnostic drugs, anthelmintic drugs, and the like can be mentioned, and the present invention can be applied to medicinal ingredients constituting these drugs.
  • the amount of the medicinal component mixed in water is preferable to appropriately set.
  • the suitable amount varies depending on the type of medicinal ingredient, but as an example, it is possible to demonstrate the condition of medicinal ingredient 10 to 1000 x g per lmL water.
  • the medicinal component in the water is micronized to about several hundred nm. Thereafter, the mixture is stirred using a stirrer (2) such as a magnetic stirrer to form a suspension, and further, the laser is irradiated to the medicinal component in the suspension liquid while continuing stirring.
  • a stirrer (2) such as a magnetic stirrer to form a suspension
  • the laser is irradiated to the medicinal component in the suspension liquid while continuing stirring.
  • This temperature rise of the light absorption part occurs instantaneously after laser light irradiation, while the temperature rise around the light absorption part is caused by heat conduction, so when a medicinal component consisting of a relatively large powder is used as a raw material. As a result, significant internal stress is generated in the light absorption part and its peripheral part, causing cracks in the particles, resulting in crushing.
  • the medicinal component particles have a strong absorption at the irradiation wavelength of the laser beam, the light absorption occurs mainly on the surface of the particle, and a temperature difference occurs between the light irradiation surface and the inside. By being cooled by the surrounding water, a temperature gradient is created between itself and the interior, resulting in stress and achieving crushing.
  • a poor solvent for example, water
  • a medicinal ingredient penetrates into cracks generated in the powder by laser irradiation and facilitates crushing by cooling the medicinal ingredient powder and facilitating the recovery of the generated fine particles. It also has a role to do.
  • Nd 3+ YAG laser
  • a Norlas laser may be used as the oscillation mode of the irradiated laser.
  • the pulse laser it is preferable to use a pulse laser having a pulse width of several tens of femtoseconds to several hundreds of nanoseconds from the viewpoint of crushing efficiency of medicinal components.
  • the excitation light intensity of the pulse laser is preferably set to a force that is appropriately set according to the type of medicinal component, for example, 1 to 1000 mj / cm 2 .
  • the excitation light intensity is less than lm j / cm 2 , the medicinal component may not be crushed reliably, and if it exceeds lOOOmj / cm 2, the medicinal component itself may be destroyed.
  • the pulse repetition frequency is preferably 0.1 to 1000 Hz. Considering the treatment efficiency, it is preferable to set a high repetition frequency. However, when the frequency is high, water is heated, and there is a possibility that the temperature difference from the medicinal component particles is reduced and the crushing efficiency is lowered. .
  • the medicinal component suspension (4) is allowed to stand for a predetermined time or subjected to a centrifugal separation treatment.
  • Example 10 A medicinal component nanoparticle dispersion was produced using the production apparatus shown in FIG. First, after mixing elliptical microcrystals (4 mg) as a raw material in water (lOOOmL) contained in the container (1), ultrasonic waves are applied to the water in the container for 15 minutes, so that ellipticine was made into a fine particle of several hundred nm.
  • Fig. 2 shows the SEM photograph
  • Fig. 3 shows a histogram showing the measurement results of the particle size.
  • the medicinal component nanoparticle dispersion obtained by the present invention is highly safe because it does not contain impurities, and is therefore suitable for administration to the human body and can be expected to be highly applicable to drug delivery systems and the like. Is.
  • FIG. 1 is a schematic view showing an example of a production apparatus used in the method for producing a medicinal component nanoparticle dispersion according to the present invention.
  • FIG. 2 is a scanning electron microscope (SEM) photograph of a medicinal component nanoparticle dispersion obtained by the production method according to the present invention.
  • FIG. 3 is a histogram showing the measurement results of the particle diameter of the medicinal component nanoparticle dispersion obtained by the production method according to the present invention. Explanation of symbols

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Abstract

（課題）水に難溶又は不溶である医薬品の薬効成分を、不純物を混入させることなく確実にナノ粒子化することが可能であり、人体への投与に適した薬効成分ナノ粒子分散液を得ることができる方法を提供すること。 （解決手段）水に難溶又は不溶である医薬品の薬効成分を貧溶媒中に混入して懸濁液とした後、該懸濁液に対してレーザーを照射することにより、懸濁液中の薬効成分を粉砕してナノ粒子化することを特徴とする薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法。

Description

明 細 書
薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法に関し、より詳しくは、水に難溶又 は不溶である医薬品の薬効成分を、不純物を混入させることなくナノ粒子化して、薬 効成分ナノ粒子分散液を製造することができる方法に関するものである。
背景技術
[0002] 近年、平均粒径が 1 μ m未満であるナノメートノレサイズの粒子（ナノ粒子）は、幅広 い分野への応用が図られており、医薬品の分野においても、薬効成分のナノ粒子化 による様々な優れた効果が期待されている。
具体的には、例えば、水に難溶又は不溶の薬効成分をナノ粒子化することにより、 水に分散させて静脈注射を行っても血栓が生じず、また生体内での吸収性を高める ことができるといった効果が期待できることから、ガン治療や遺伝子治療に有効な手 段である、薬剤や遺伝子を患部に搬送するドラッグデリバリーシステム（DDS)への利 用可能性も注目されている。
[0003] 従来、医薬品の薬効成分をナノ粒子化する方法はごく僅かしか知られていない。
従来知られている方法としては、界面活性剤の存在下において湿式ミルにて薬効 成分を磨砕処理することにより薬効成分をナノ粒子化する湿式粉砕法 (特許文献 1参 照）、薬効成分に高圧を加えて均質化することにより薬効成分のナノ粒子を製造する 高圧均質化法 (特許文献 2参照）、水に難溶或いは不溶な化合物を有機溶媒に溶解 させた溶液から有機溶媒が除去される条件下でキャリア付形剤粒子の流動床に噴霧 することによりナノ粒子とキャリア付形剤との混合物を得る流動床噴霧乾燥法 (特許 文献 3参照）等が挙げられる。
[0004] し力 ながら、上記したような従来の方法には夫々問題点が存在している。
第一の方法、即ち湿式粉砕法は、磨砕に用いるボールの構成材料である金属等の 不純物が混入するため、純粋な薬効成分ナノ粒子のみからなる分散液を得ることは 困難である。 第二の方法、即ち高圧均質化法は、一般に乳剤やリボソーム等の液体小球の大き さを小さくするために使用される方法であって、固体物質に対して適用できるかどうか は物質の物理的性質に依存し、薬効成分への適用の汎用性が低い。
第三の方法、即ち流動床噴霧乾燥法は、有機溶媒が残留するおそれがあるため、 純粋な薬効成分ナノ粒子のみからなる分散液を得ることは困難である。
[0005] 以上のように、薬効成分をナノ粒子化する方法自体は知られているものの、これら 公知の方法はいずれも、人体への投与を考慮した場合、安全性の面等で実用化ま でに解決すべき重大な問題点を含んでいる。
[0006] 特許文献 1 :米国特許第 5145684号公報
特許文献 2：米国特許第 5510118号公報
特許文献 3 :特表 2003— 518038号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明は、上記した従来技術の問題点を解決すべくなされたものであって、水に難 溶又は不溶である医薬品の薬効成分を、不純物を混入させることなく確実にナノ粒 子化することが可能であり、人体への投与に適した薬効成分ナノ粒子分散液を得る ことができる方法を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0008] 請求項 1に係る発明は、水に難溶又は不溶である医薬品の薬効成分を貧溶媒中に 混入して懸濁液とした後、該懸濁液に対してレーザーを照射することにより、懸濁液 中の薬効成分を粉砕してナノ粒子化することを特徴とする薬効成分ナノ粒子分散液 の製造方法に関する。
請求項 2に係る発明は、前記レーザーの照射前に、前記医薬品の薬効成分を混入 した貧溶媒に超音波を印加することを特徴とする請求項 1記載の薬効成分ナノ粒子 分散液の製造方法に関する。
[0009] 請求項 3に係る発明は、前記医薬品の薬効成分を混入した貧溶媒を攪拌しながら
、前記レーザーを照射することを特徴とする請求項 1又は 2記載の薬効成分ナノ粒子 分散液の製造方法に関する。 請求項 4に係る発明は、前記レーザーの照射後に、前記懸濁液を静置もしくは遠 心分離処理することを特徴とする請求項 1乃至 3いずれかに記載の薬効成分ナノ粒 子分散液の製造方法に関する。
[0010] 請求項 5に係る発明は、前記レーザーとして、パルスレーザーを用いることを特徴と する請求項 1乃至 4いずれかに記載の薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法に関す る。
請求項 6に係る発明は、前記パルスレーザーのパルス幅が、数十フェムト秒〜数百 ナノ秒であることを特徴とする請求項 5記載の薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法 に関する。
請求項 7に係る発明は、前記パルスレーザーを、励起光強度 1〜： 1000mj/cm2で 照射することを特徴とする請求項 5又は 6記載の薬効成分ナノ粒子分散液の製造方 法に関する。
[0011] 請求項 8に係る発明は、前記薬効成分が、抗癌剤、ビタミン剤、鎮痛剤、抗炎症剤 のいずれかの医薬品を構成する薬効成分であることを特徴とする請求項 1乃至 7レ、 ずれかに記載の薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法に関する。
発明の効果
[0012] 請求項 1に係る発明によれば、水に難溶又は不溶である薬効成分を貧溶媒中に混 入して懸濁液とした後、該懸濁液に対してレーザーを照射することにより、懸濁液中 に混入した薬効成分を粉砕してナノ粒子化することによって、不純物の混入が無く人 体への安全性が高い薬効成分ナノ粒子分散液を得ることができる。
請求項 2に係る発明によれば、レーザーの照射前に、薬効成分を混入した貧溶媒 に超音波を印加することにより、超音波により予め微粒子化された薬効成分に対して レーザーを照射することが可能となり、効率良く且つ確実に薬効成分ナノ粒子分散 ί夜を得ること力 Sできる。
[0013] 請求項 3に係る発明によれば、薬効成分を混入した貧溶媒を攪拌しながらレーザ 一を照射することにより、貧溶媒中に薬効成分を満遍なく混入させた状態でレーザー を照射することが可能となり、効率良く高い分散安定性を有する薬効成分ナノ粒子分 散 ί夜を得ること力 Sできる。 請求項 4に係る発明によれば、レーザーの照射後に、前記懸濁液を静置もしくは遠 心分離処理することにより、薬効成分ナノ粒子分散液を上澄み液として分離して容易 に回収することが可能となる。
[0014] 請求項 5に係る発明によれば、レーザーとしてパルスレーザーを用いることによって 、連続発振レーザーに比べてピーク出力を高くすることができ、薬効成分粒子を確実 に破砕することが可能となる。
請求項 6に係る発明によれば、ノ^レスレーザーのパルス幅が数十フェムト秒〜数百 ナノ秒であることによって、薬効成分粒子を効率良く確実に破砕することが可能となる 請求項 7に係る発明によれば、ノ^レスレーザーを励起光強度 1〜： lOOOmjZcm2で 照射することによって、薬効成分粒子を確実に破砕することが可能となるとともに、薬 効成分自体の破壊を防ぐことができる。
[0015] 請求項 8に係る発明によれば、薬効成分が、抗癌剤、ビタミン剤、鎮痛剤、抗炎症 剤のいずれかの医薬品を構成する薬効成分であるため、それぞれ抗癌剤、ビタミン 剤、鎮痛剤、抗炎症剤の薬効成分として利用可能性が高い薬効成分ナノ粒子分散 ί夜を得ること力 Sできる。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下、本発明に係る薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法の好適な実施形態につ いて、適宜図面を参照しつつ説明する。
本発明に係る薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法は、水に難溶又は不溶である 医薬品の薬効成分を貧溶媒中に混入して懸濁液とした後、該懸濁液に対してレーザ 一を照射することにより、懸濁液中に混入した薬効成分を粉砕してナノ粒子化するこ とを特徴とするものである。
[0017] 本発明において、水に不溶な薬効成分とは、常温の水に対する溶解度が 10_5% 以下 (重量比)の薬効成分を指し、水に難溶な薬効成分とは、常温の水に対する溶 解度が 10_3%以下 (重量比）の薬効成分を指す。
[0018] 以下、本発明に係る薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法を説明するに当たって、 先ず本発明の方法において用いられる製造装置について簡単に説明する。 図 1は本発明に係る薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法において用いられる製造 装置の一例を示す概略図である。
製造装置は、医薬品の薬効成分が混入された貧溶媒を収容する容器 (1)と、薬効 成分が混入された貧溶媒を攪拌して薬効成分懸濁液 (4)をつくる攪拌装置 (2)と、 容器（1)内に収容された薬効成分懸濁液 (4)に超音波を印加する超音波発生装置 ( 図示略)と、容器（1)内に収容された貧溶媒中に混入した薬効成分に対してレーザ 一 (3)を照射するレーザー照射装置（図示略）とから構成されてレ、る。
[0019] 容器（1)は、レーザー光が透過可能な材料から形成されており、具体的にはガラス や石英等の透明な材料から形成されている。
本発明において、容器（1)内に収容される薬効成分が混入される貧溶媒としては、 水、メタノーノレ、エタノール、或いはバッファー（例えば、生理食塩水等）等を用いるこ とができるが、最も代表的な貧溶媒としては水が挙げられる。従って、以下の説明で は、貧溶媒を水として説明するが、水に代えて上記したような他の種類の貧溶媒 (光 に強く且つ薬効成分が不溶又は難溶のもの）を用いることもできる。
[0020] 攪拌装置（2)は、容器（1)内に収容された薬効成分が混入された水 (他の種類の 貧溶媒でもよい。以下同じ)を攪拌することができるものであればよぐ例えば攪拌羽 根等の機械的手段を用いても良いが、図 1ではマグネチックスターラーを用いた例が 示されている。
[0021] レーザー照射装置の種類としては、 YAGレーザー，チタンサファイアレーザー，ル ビーレーザー等の固体レーザー、 GaAsレーザー等の半導体レーザー、エキシマレ 一ザ一， Arイオンレーザー， COレーザー等の気体レーザー、色素レーザー等の夜
2
体レーザーを用いることができる。
また、発振形式については、パルス発振形式のものを用いることができる。
[0022] 次に、本発明に係る薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法について詳細に説明す る。
先ず、水に難溶又は不溶である薬効成分を、容器（1)内に収容された水中に混入 する。このとき、本発明では水中への残留を防ぐために分散剤の添加は行わない。
[0023] 本発明において用いられる医薬品の薬効成分は、薬事法第 2条第 1項に定められ ている医薬品を構成する薬効成分のうち、水に不溶又は難溶なものであり、医療用 医薬品及び一般用医薬品のいずれの薬効成分も含まれる。
薬効成分の種類は特に限定されないが、一例として、抗癌剤、ビタミン剤、鎮痛剤、 抗炎症剤を構成する薬効成分が挙げられる。
抗癌剤を構成する薬効成分としては、エリプチシン、カンプトテシン等が例示できる
[0024] 上記以外の医薬品としては、例えば、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗 凝血剤、抗痙攣薬/杭癲癇剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア症剤、抗腫瘍剤、免 疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウィルス剤、抗不安鎮静剤、収れん剤、ベータアドレナリ ン受容体遮断剤、造影剤、コノレチコステロイド、診断造影剤、利尿剤、ドーパミン作用 剤、脂質調整剤、筋弛緩剤、副交感神経様作用剤、副甲状腺カルシトニン、プロスタ グランジン、キサンチン、放射線製剤、性ホルモン、睡眠補助薬、興奮剤、交感神経 様作用剤、甲状腺薬、血管拡張薬、止血薬、免疫薬、咳止め薬、診断薬、駆虫薬な どが挙げられ、これらの医薬品を構成する薬効成分に対しても、本発明を適用するこ とが可能である。
[0025] 水中に混入する薬効成分は、合成後の粗製粉末を用いても良いが、前処理にて粉 砕した粒子 (微結晶）を用いることが好ましぐこの場合、平均粒径 1〜： 100 / m程度 となるようにすることが好ましい。これは、 100 μ ΐηを超える程に粒径が大きいとナノ粒 子化されるまでに時間力 Sかかり処理効率が低下する一方、前処理により 1 / m未満ま で粉砕することは困難であるという理由による。
また、レーザー照射によるナノ粒子化の効率の観点からすると、水中に混入する薬 効成分の量を適当に設定することが好ましい。好適な量は薬効成分の種類によって 異なるが、一例として、水 lmLに対して薬効成分 10〜： 1000 x gという条件を例示す ること力 Sできる。
[0026] 次いで、薬効成分を混入した水に超音波を印加することにより、水中の薬効成分を 数百 nm程度まで微粒子化する。その後、マグネチックスターラー等の攪拌装置（2) を用いて攪拌して懸濁液とし、更に攪拌を続けながら、レーザー照射装置によって懸 濁液中の薬効成分に対してレーザーを照射する。 [0027] 水中に混入した薬効成分に対してレーザーを照射すると、薬効成分粉末がレーザ 一光を吸収し、光吸収部において急激且つ局所的な温度上昇が生じる。
この光吸収部の温度上昇はレーザー光照射後瞬間的に起こり、一方、光吸収部周 囲の温度上昇は熱伝導によって起こるため、比較的大きな粉末からなる薬効成分を 原料として用いた場合には、光吸収部とその周辺部に著しい内部応力が生じて粒子 にクラックが発生して破砕が起こる。
薬効成分粒子が、レーザー光の照射波長に強い吸収性を有する場合、光吸収は 主として粒子の表面で起こり、光照射表面と内部との間に温度差が生じるので、この 場合でも、粒子表面が周囲の水によって冷却されることで、内部との間に温度勾配が 生じて応力が発生し、破砕が達成される。
このように、薬効成分が混入される貧溶媒 (例えば水）は、薬効成分粉末の冷却、 生成した微粒子の回収容易化の他、レーザー照射によって粉末に生じたクラックに 浸透して、破砕を促進する等の役割をも担っている。
[0028] 照射されるレーザーは、特に限定されるものではなぐ紫外光、可視光、近赤外光、 遠赤外光のいずれの波長をもつレーザーを使用することも可能であり、レーザーの 種類は、上述したような公知の固体レーザー、半導体レーザー、気体レーザー、液体 レーザーの中力 適宜選択して用いることができる。
尚、レーザーの波長については、 200〜800nm程度の波長のものを用いることが 好ましレ、。その理由は、波長が 200nmより短いとレーザーの光エネルギーが水に吸 収され易くなるとともにガラスや石英等の容器への吸収も無視できなくなり、 800nm より長いと、一般的に薬効成分がこの範囲の波長を吸収しない為、薬効成分の破砕 効率が低下する傾向があるためである。
[0029] 本発明において照射されるレーザーの具体的な例としては、 Nd3+ : YAGレーザー
(基本波長 1064nm)の第 2高調波（波長 532nm)，第 3高調波（波長 355nm) ,第 4 高調波（波長 266nm)、エキシマレーザー（波長 193nm， 248nm, 308nm, 351η m)、窒素レーザー（波長 337nm)、 Arイオンレーザー（波長 488nm又は 514nm) 等を挙げることができる。
[0030] 照射されるレーザーの発振形式については、ノ ルスレーザーを用いるとよい。 パルスレーザーとしては、薬効成分の破砕効率の観点から、パルス幅が数十フエム ト秒〜数百ナノ秒のものを用いることが好ましい。
また、パルスレーザーの励起光強度は、薬効成分の種類によって適宜設定される 力 例えば 1〜： 1000mj/cm2とすることが好ましい。その理由は、励起光強度が lm j/cm2未満であると、薬効成分が確実に破砕できないおそれがあり、 lOOOmj/cm 2を超えると薬効成分自体が破壊されるおそれがあるためである。
[0031] パルスの繰り返し周波数は、 0. 1〜： 1000Hzが好ましい。処理効率を考慮した場合 、高い繰り返し周波数とすることが好ましいが、周波数が高くなると水が加熱されるこ とにより、薬効成分粒子との温度差が少なくなつて破砕理効率が低下するおそれが ある。
そのため、水温が高くなり過ぎない範囲において高い繰り返し周波数とすることが 好ましい。 YAGレーザーを用いる場合、例えば 1〜： 100Hzの範囲に設定する。
[0032] 本発明では、上記したようなレーザー照射に伴う水温の上昇による処理効率の低 下を防ぐために、容器（1)を冷却する冷却装置を設けることによって、容器（1)内に 収容された薬効成分懸濁液の水温を常に一定値以下（例えば 10°C以下程度）に維 持するように構成することちでさる。
このように、水温が常に一定値以下となるように冷却することによって、レーザー照 射時において、水と薬効成分粒子の表面、並びに、薬効成分粒子の表面と内部の 間に顕著な温度差を生じさせて、薬効成分粒子を容易に破砕することが可能となる。
[0033] レーザーを照射した後、薬効成分懸濁液 (4)を所定時間静置するか若しくは遠心 分離処理する。
これによつて、レーザー照射によりナノ粒子化された薬効成分を含む懸濁液 (4)か ら、上澄み液として分離された薬効成分ナノ粒子分散液を容易に回収することが可 能となる。
実施例
[0034] 以下、本発明の実施例を示すことにより、本発明の効果をより明確なものとする。但 し、本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。
[0035] (実施例） 図 1に示す製造装置を用いて薬効成分ナノ粒子分散液を製造した。 先ず、容器（1)に収容された水（lOOOmL)中に原料となるエリプチシン微結晶（4 mg)を混入した後、容器内の水に対して超音波を 15分間印加することにより、エリプ チシンを数百 nmの微粒子とした。
この状態（レーザー照射前)では、エリプチシン微粒子の多くは短時間で容器の底 に沈殿して上澄み水はほぼ透明となった。
[0036] 次いで、マグネチックスターラーにより容器内の水を攪拌し、水中に浮遊したエリプ チシン微粒子に対して、レーザー照射装置からナノ秒 Nd3+： YAGレーザー第三高 調波（波長 355nm、パルス半値幅 7ns、繰り返し周波数 10Hz)を励起光強度 100m j/cm2で 10秒間照射したところ、アブレーシヨンが誘起されて、水中でエリプチシン 微粒子が粉砕されることにより、黄色く透明なコロイド溶液が得られた。
[0037] 得られたコロイド溶液を 1日間静置した後、容器内の上澄み液を採取し、疎水化処 理したシリコン基板上に滴下した。乾燥後、走査型電子顕微鏡 (SEM)で観察し、ェ リプチシンナノ粒子の粒子径を測定した。 SEM写真を図 2に示し、粒子径の測定結 果を示すヒストグラムを図 3に示す。
観察及び測定の結果、平均粒径約 lOOnmのエリプチシンナノ粒子が得られてレ、る ことが確認された。
産業上の利用可能性
[0038] 本発明により得られる薬効成分ナノ粒子分散液は、不純物の混入がなく安全性が 高いため、人体への投与に適し、ドラッグデリバリーシステム等への利用可能性が大 レ、に期待できるものである。
図面の簡単な説明
[0039] [図 1]本発明に係る薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法において用いられる製造装 置の一例を示す概略図である。
[図 2]本発明に係る製造方法により得られた薬効成分ナノ粒子分散液の走査型電子 顕微鏡 (SEM)写真である。
[図 3]本発明に係る製造方法により得られた薬効成分ナノ粒子分散液の粒子径の測 定結果を示すヒストグラムである。 符号の説明
1 容器
2 攪拌装置
3 レーザー
4 薬効成分懸濁液

Claims

請求の範囲
[1] 水に難溶又は不溶である医薬品の薬効成分を貧溶媒中に混入して懸濁液とした 後、該懸濁液に対してレーザーを照射することにより、懸濁液中の薬効成分を粉砕し てナノ粒子化することを特徴とする薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法。
[2] 前記レーザーの照射前に、前記医薬品の薬効成分を混入した貧溶媒に超音波を 印加することを特徴とする請求項 1記載の薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法。
[3] 前記医薬品の薬効成分を混入した貧溶媒を攪拌しながら、前記レーザーを照射す ることを特徴とする請求項 1又は 2記載の薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法。
[4] 前記レーザーの照射後に、前記懸濁液を静置もしくは遠心分離処理することを特 徴とする請求項 1乃至 3いずれかに記載の薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法。
[5] 前記レーザーとして、パルスレーザーを用いることを特徴とする請求項 1乃至 4いず れかに記載の薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法。
[6] 前記パルスレーザーのパルス幅が、数十フェムト秒〜数百ナノ秒であることを特徴 とする請求項 5記載の薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法。
[7] 前記パルスレーザーを、励起光強度 1〜： lOOOmj/cm2で照射することを特徴とす る請求項 5又は 6記載の薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法。
[8] 前記薬効成分が、抗癌剤、ビタミン剤、鎮痛剤、抗炎症剤のいずれかの医薬品を 構成する薬効成分であることを特徴とする請求項 1乃至 7いずれかに記載の薬効成 分ナノ粒子分散液の製造方法。
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