ES2944558T3 - Proceso de preparación de nanopartículas en forma de polvo que comprenden un poliéster biorreabsorbible - Google Patents

Proceso de preparación de nanopartículas en forma de polvo que comprenden un poliéster biorreabsorbible Download PDF

Info

Publication number
ES2944558T3
ES2944558T3 ES20781469T ES20781469T ES2944558T3 ES 2944558 T3 ES2944558 T3 ES 2944558T3 ES 20781469 T ES20781469 T ES 20781469T ES 20781469 T ES20781469 T ES 20781469T ES 2944558 T3 ES2944558 T3 ES 2944558T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
solvent
emulsion
phase
water
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20781469T
Other languages
English (en)
Inventor
David Fecher
Maria Camilla Operti
Rima Jaber
Andrea Engel
Silko Grimm
Min Yang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Corp
Original Assignee
Evonik Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evonik Corp filed Critical Evonik Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2944558T3 publication Critical patent/ES2944558T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/12—Powdering or granulating
    • C08J3/16—Powdering or granulating by coagulating dispersions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
    • C08J2367/02—Polyesters derived from dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
    • C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2467/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
    • C08J2467/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Abstract

La invención se refiere a un proceso para la preparación de nanopartículas, que comprenden al menos un poliéster biorreabsorbible, en forma de polvo con un tamaño de partícula medio Z Dz en el rango de 1 a 450 nm, con un índice de polidispersión PDI en el rango de 0.01 a 0.5, por extracción emulsión-solvente o evaporación emulsión-solvente y aplicación de sonido ultrasónico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso de preparación de nanopartículas en forma de polvo que comprenden un poliéster biorreabsorbible
Campo de la invención
La invención se encuentra en el campo de procesos de preparación de nanopartículas, que comprenden al menos un poliéster biorreabsorbible, en forma de polvo, mediante emulsión-extracción de disolvente o emulsión-evaporación de disolvente y aplicación de ultrasonidos.
Antecedentes
El documento WO2004/026452A1 describe un procedimiento y una celda de flujo continuo para el tratamiento continuo de composiciones de flujo libre por medio de ultrasonidos. El procedimiento emplea una celda de flujo continuo de sonido ultrasónico, que comprende un tubo de vidrio cilíndrico a través del cual se puede transportar un fluido de emulsión. El tubo de vidrio cilíndrico se inserta en un manto de acero, en el que un espacio abierto se llena con agua a presión en el intervalo de 2 a 20 bares como transductor ultrasónico. El transductor ultrasónico se excita por medio de un generador de alta frecuencia (sonotrodo) para la transmisión de las ondas de sonido indirectamente a través del transductor ultrasónico a un fluido pasante. En el ejemplo 1, una poli(lactida-co-glicolida) (PLGA) al 5% en peso en diclorometano (DCM) y una solución de albúmina de suero bovino (BSA) al 10% en peso en tampón de fosfato acuoso se combinan en una corriente conjunta y se hacen pasar a través de una celda de flujo continuo con un tubo de vidrio de 50 cm de longitud y 2 mm de diámetro interno bajo sonido ultrasónico. Se genera una emulsión de agua en aceite con un diámetro medio de las gotas de 0,62 a 1,37 μm. Se menciona que las emulsiones fueron estables durante > 30 min y, por lo tanto, en general serían adecuadas para su posterior procesamiento en microesferas. El generador de alta frecuencia tiene una potencia de salida al 100% de 30 a 35, preferentemente de 32 W. El documento WO2004/026452A1 utiliza una celda de flujo continuo de sonido ultrasónico, que comprende un tubo de vidrio cilíndrico con una zona de sonicación con una potencia de entrada del transductor de ultrasonido de 51,4 W calculados por cm3 de la corriente conjunta de fase dispersa y continua.
El documento WO2015/181138A1 describe nanopartículas de fosfato de calcio de varias capas con un diámetro en el intervalo de 10 a 300 nm y un proceso para preparar las nanopartículas. Para la formación de las emulsiones de agua en aceite y de agua en aceite en agua, se realizó sonicación (ultrasónica) con un instrumento Hielscher UP50H, sonotrodo MS2, amplitud del 70%, pulso 0,7, durante 20 s.
Freitas S. et al. (European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 61 (2005) 181-187) describe la emulsificación ultrasónica de flujo continuo combinada con micromezclado estático para la producción aséptica de microesferas mediante extracción de disolvente. Se prepararon partículas de PLGA (RESOMER® RG 503 H) a partir de emulsiones de agua en aceite en agua (W1/O/W2) en un proceso de extracción/evaporación de disolvente. Los tamaños de partícula de las gotas en la emulsión primaria (W1/O) fueron de 0,63 /- 0,03 μm y los tamaños de partícula en la emulsión doble (W1/O/W2) de 14,8 μm o superiores. Freitas utilizó una celda de flujo continuo de sonido ultrasónico (Dmini250, Dr. Hielscher, Teltow, Alemania) que comprendía un tubo de vidrio cilíndrico con una zona de sonicación con una potencia de entrada calculada del transductor de ultrasonido de 48,2 W calculados por cm3 de la corriente conjunta de fase dispersa y continua.
Freitas S. et al. (Ultrasonics Sonochemistry 13 (2006) 76 -85) describe la emulsificación ultrasónica continua libre de contacto y contaminación, una herramienta útil para el desarrollo y la producción farmacéutica. Se prepararon partículas de PLGA (RESOMER® RG 503 H) a partir de emulsiones de aceite en agua (O/W) en un proceso de extracción/evaporación de disolvente. Los tamaños medios de partícula de PLGA preparada en diferentes condiciones variaron de 0,49 a 0,60 /- 0,02 μm. Freitas utilizó una celda de flujo continuo de sonido ultrasónico, que comprendía un tubo de vidrio cilíndrico (diámetro interno de 2 mm) con una zona de sonicación con una potencia de entrada del sonotrodo (24 kHz, UIP250, Dr. Hielscher) de 51,4 W calculados por cm3 de la corriente conjunta de fase dispersa y continua.
Dordelmann G. (Dissertation (2015) Universidad de Duisburgo, Facultad de Química, Essen, Alemania) describe nanopartículas de fosfato de calcio combinadas con polímeros biodegradables tales como materiales compuestos para el transporte de principios activos y material de sustitución ósea. Dordelmann utiliza una celda de flujo continuo de sonido ultrasónico, que comprende un tubo de vidrio cilíndrico con una zona de sonicación con una potencia de entrada del sonotrodo de 51,4 W calculados por cm3 de la corriente conjunta de fase dispersa y continua. Dordelmann utiliza el dispositivo ultrasónico para la homogeneización de una preemulsión W/O de nanopartículas de fosfato de calcio en una suspensión acuosa y polímeros biodegradables en una solución orgánica. La fase dispersa no contenía material polimérico biodegradable. Se recogieron nanogotas homogeneizadas de suspensión acuosa de fosfato de calcio en una solución de PLGA orgánica y las nanopartículas se prepararon posteriormente mediante precipitación rápida en una fase de etanol. El caudal máximo fue de 3,3 ml/min y se describe un máximo de 50 mg/min de nanopartículas resultantes.
Sumario de la invención
Existe una necesidad técnica de procesos para proporcionar nanopartículas, que comprenden poliésteres biorreabsorbibles, en forma de polvos finos. Por lo tanto, la invención se refiere a un proceso para preparar nanopartículas, que comprenden un poliéster biorreabsorbible, en forma de polvo con un tamaño de partícula promedio Z, Dz, en el intervalo de 1 a 450 nm, preferentemente de 10 a 300 nm, de la forma más preferida de 50 a 200 nm, con un índice de polidispersidad (PDI) en el intervalo de 0,01 a 0,5, preferentemente de 0,01 a 0,4, de la forma más preferida de 0,05 a 0,38, de un poliéster biorreabsorbible mediante emulsión-extracción de disolvente o emulsiónevaporación de disolvente y aplicación de sonido ultrasónico tal como se reivindica y describe en el presente documento. Los inventores han descubierto que uno de los factores clave de su invención para obtener nanopartículas de tamaño comparativamente pequeño es el paso de la corriente conjunta de una fase polimérica dispersa y una fase continua a través de una celda de flujo continuo de sonido ultrasónico bajo sonicación con una potencia de entrada de 20 a 50, preferentemente de 27 a 45 W por cm3 de corriente conjunta. En contraste con los hallazgos presentes, se hubiera esperado más bien de la enseñanza de Freitas et al. (2006), en la que se había utilizado una potencia de entrada calculada de 51,4 W/cm3, que una potencia de entrada más baja daría lugar a partículas más grandes con un diámetro de 500 nm o superior. Sorprendentemente, según la presente invención se obtienen partículas de poliéster biorreabsorbibles más pequeñas, que comprenden opcionalmente principio(s) activo(s) farmacéutico(s), tal como se desea para muchos tipos de aplicaciones tales como la administración parenteral y oral de principios activos.
Detalles de la invención
La invención se refiere a un proceso de preparación de nanopartículas, que comprenden al menos un poliéster biorreabsorbible, en forma de polvo con un tamaño de partícula promedio Z, Dz, en el intervalo de 1 a 450 nm, preferentemente de 10 a 300 nm, de la forma más preferida de 50 a 200 nm, con un índice de polidispersidad PDI en el intervalo de 0,01 a 0,5, preferentemente de 0,01 a 0,4, de la forma más preferida de 0,05 a 0,38, por emulsiónextracción de disolvente o emulsión-evaporación de disolvente y aplicación de ultrasonidos que comprende las etapas a) a f):
a) proporcionar una fase orgánica (OP), que comprende un disolvente o una mezcla de disolventes S1, que comprende uno o más disolventes orgánicos, que comprende del 0,1 al 55, preferentemente del 0,4 al 50% en peso del poliéster biorreabsorbible, en un primer recipiente.
El primer recipiente puede ser, por ejemplo, un vaso de precipitados, un recipiente de alimentación o un tanque de almacenamiento.
b) proporcionar una fase acuosa (AP), que comprende un disolvente o una mezcla de disolventes S2, que comprende agua y un agente estabilizante de la emulsión, en un segundo recipiente.
El segundo recipiente puede ser, por ejemplo, un vaso de precipitados, un recipiente de alimentación o un tanque de almacenamiento.
c) proporcionar corrientes de la fase orgánica (OP) y de la fase acuosa (AP) y unir las corrientes en una corriente conjunta.
Las corrientes separadas de la fase orgánica (OP) procedente del primer recipiente y de la fase acuosa (AP) procedente del segundo recipiente normalmente se pueden proporcionar a través de mangueras o tubos impulsadas, por ejemplo, por medio de dispositivos de bombeo. También es posible la aplicación de otras fuerzas impulsoras tales como la simple gravedad, presión o vacío. Las corrientes separadas pueden unirse posteriormente antes de o en la zona de entrada de la celda de flujo continuo de sonido ultrasónico. Las corrientes separadas pueden unirse, por ejemplo, por medio de una conexión de tubo común (conexión en T o Y) o, por ejemplo, en una celda de un dispositivo de premezclado previo en la que las corrientes se unen y, opcionalmente, se premezclan.
d) hacer pasar la corriente conjunta a través de una celda de flujo continuo de sonido ultrasónico bajo sonicación con una potencia de entrada de 20 a 50, preferentemente de 27 a 45 W por cm3 de corriente conjunta, para dar como resultado una emulsión que surge en la salida de la celda de flujo continuo de sonido ultrasónico.
La potencia de entrada en W por cm3 de corriente conjunta se calcula de la forma siguiente:
Figure imgf000003_0001
siendo P la potencia generada en el instrumento
siendo Vs el volumen dentro del campo de sonicación (que se calcula a partir del diámetro interno (ID) y la longitud (I) de la zona de sonicación del tubo)
e) eliminación de los disolventes o la(s) mezcla(s) de disolventes S1 y S2 mediante evaporación o mediante el mezclado de la emulsión con una cantidad en exceso de una fase de extracción (EP) acuosa para formar una fase combinada que da como resultado la eliminación del disolvente o la mezcla de disolventes S1 de la emulsión y la formación de nanopartículas del poliéster biorreabsorbible,
f) obtener las nanopartículas que comprenden el poliéster biorreabsorbible a partir de la fase evaporada o la fase de extracción combinada por concentración y secado para obtener un polímero en polvo con un tamaño de partícula medio Z, Dz, en el intervalo de 1 a 450 nm, preferentemente de 10 a 300 nm, de la forma más preferida de 50 a 200 nm, con un valor de PDI en el intervalo de 0,01 a 0,5, preferentemente de 0,01 a 0,4, de la forma más preferida de 0,05 a 0,38.
Poliéster biorreabsorbible
En la etapa a) se proporciona una fase orgánica (OP), que comprende un disolvente o una mezcla de disolventes S1, que comprende del 0,1 al 55, preferentemente del 0,4 al 50, de la forma más preferida del 0,5 al 25% en peso del poliéster biorreabsorbible.
El término "biorreabsorbible" en "poliéster biorreabsorbible" significa que dicho poliéster, que es preferentemente un polímero a base de ácido láctico o lactida y que después de implantarlo o inyectarlo en el cuerpo humano o en el cuerpo de un animal entra en contacto con los fluidos corporales, se descompone en oligómeros en una reacción hidrolítica lenta. Los productos finales de la hidrólisis, tales como ácido láctico o ácido glicólico, se metabolizan dando dióxido de carbono y agua. Otras expresiones intercambiables para el término "poliéster biorreabsorbible" que se utilizan a menudo son "poliéster resorbible", "poliéster reabsorbible", "poliéster biodegradable" o "poliéster adsortivo".
El poliéster biorreabsorbible puede seleccionarse de entre poliortoésteres, polilactidas, polidioxanonas, policaprolactonas, poli(carbonatos de trimetilo), poliglicolidas, poli(lactida-co-glicolida) (PLGA), poli(lactida-cocaprolactona), poli(lactida-co-carbonato de trimetilo), poli(lactida-co-polietilenglicol) y cualquier mezcla de los mismos. Preferentemente, el poliéster biorreabsorbible se selecciona de entre poliortoésteres, poli(lactida-co-glicolida) (PLGA) o mezclas de los mismos.
Principio activo farmacéutico
La fase orgánica (OP) o la fase acuosa (AP) o ambas pueden comprender un principio activo farmacéutico.
El principio activo farmacéutico puede seleccionarse de entre los grupos de analgésicos, antibióticos o antiinfecciosos, anticuerpos, antiepilépticos, antígenos de origen vegetal, antirreumáticos, derivados de bencimidazol, betabloqueantes, fármacos cardiovasculares, quimioterapéuticos, fármacos del SNC, glucósidos digitálicos, fármacos gastrointestinales, por ejemplo inhibidores de la bomba de protones, combinaciones de inhibidores de la bomba de protones con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), enzimas, hormonas, extractos naturales líquidos o sólidos, oligonucleótidos, ADN, ARN, ARNm, ARNpi, Protacs (quimera dirigida a la proteólisis), hormonas peptídicas, bacterias terapéuticas, péptidos, proteínas, fármacos de urología y vacunas, incluidas las formas de sal, tales como aspartatos o clorhidratos. Son adecuados, por ejemplo, diclofenaco o ritonavir, incluidas sus formas de sal (por ejemplo, diclofenaco sódico).
Celda de flujo continuo de sonido ultrasónico
La celda de flujo continuo de sonido ultrasónico comprende un tubo de vidrio cilíndrico con una zona de sonicación a través del cual se transporta el fluido de emulsión, que se inserta en un manto de acero, en la que hay un espacio abierto entre el tubo de vidrio y el manto de acero, en la que el espacio se llena con un líquido a presión, preferentemente agua, de 5 a 15, preferentemente de 8 a 12 bares como transductor ultrasónico, en la que el transductor ultrasónico se excita por medio de un generador de alta frecuencia adjunto de 18 a 22 kHz, preferentemente 20 kHz (sonotrodo) para la transmisión de las ondas sonoras, en la que el generador de alta frecuencia tiene una potencia de salida de 1 a 200 W, preferentemente de 80 a 110 W.
La sección del tubo de vidrio cilíndrico en el que la corriente conjunta de fase orgánica (OP) y fase acuosa (AP) se trata con ultrasonido desde el sonotrodo a través del manto de vidrio y el transductor ultrasónico en d) se denomina zona de sonicación. El tubo de vidrio cilíndrico es generalmente más largo que la zona de sonicación.
La zona de sonicación del tubo de vidrio cilíndrico puede tener una longitud de 150 a 250, preferentemente de 180 a 220 mm y un diámetro interno de 2,0 a 6,5, preferentemente de 3,5 a 5,5 mm. El espesor de la pared de vidrio puede ser de 0,5 a 2 mm, preferentemente de 0,8 a 1,5 mm.
El tubo cilíndrico también puede ser de plástico rígido, metal o cualquier otro material capaz de transferir energía.
El tiempo de residencia de la corriente conjunta en la zona de sonicación de la celda de flujo continuo de sonido ultrasónico puede ser de 0,5 a 80, preferentemente de 2 a 50 segundos.
El caudal de la corriente conjunta en la celda de flujo continuo de sonido ultrasónico puede ser de 2 a 200, preferentemente de 4 a 40 ml/min.
Emulsión de aceite en agua (O/W)
En d), se puede formar una emulsión de aceite en agua (O/W) (final).
En este caso, en la etapa c) las corrientes de la fase orgánica (OP) y de la fase acuosa (AP) se pueden proporcionar a caudales de 0,5 a 50, preferentemente de 1 a 10 ml/min de fase orgánica (OP) y de 1,5 a 150, preferentemente de 3 a 30 ml/min de fase acuosa (AP), con la condición de que el caudal de la fase acuosa (AP) sea superior al de la fase orgánica (OP), dando como resultado una emulsión de aceite en agua (O/W) en d).
En el caso de la emulsión de aceite en agua (O/W), la fase orgánica (OP) es una fase dispersa y la fase acuosa (AP) es una fase continua.
Emulsión de agua en aceite en agua (W1/O/W2)
Alternativamente, en la etapa d), se puede formar una emulsión de agua en aceite (W1/O) primaria (intermedia), que después, antes de la etapa e), se mezcla y se emulsiona con una fase acuosa adicional (W2), preferentemente por medio de un mezclador estático o una celda de flujo continuo de sonicación adicional, para dar una emulsión final de agua en aceite en agua (W1/O/W2). La fase de agua W2 generalmente se añade en un volumen en exceso a la emulsión de agua en aceite (W1/O).
En este caso, en la etapa c) las corrientes de la fase orgánica (OP) y de la fase acuosa (AP) se pueden proporcionar a caudales de 1,5 a 150, preferentemente de 3 a 30 ml/min de la fase orgánica (OP) y de 0,5 a 50, preferentemente de 1 a 10 ml/min de la fase acuosa (AP), con la condición de que el caudal de la fase orgánica (OP) sea superior al de la fase acuosa (AP), dando como resultado la emulsión de agua en aceite (W1/O) primaria en d). Si se usa una celda de flujo continuo de sonicación adicional para crear la emulsión (W1/O/W2), el caudal de la fase acuosa (W2) debe ser superior al caudal conjunto de la emulsión (W1/O).
En el caso de la emulsión de agua en aceite (W1/O) primaria (intermedia), la fase orgánica (OP) es una fase continua y la fase acuosa (AP) es una fase dispersa.
Fase orgánica (OP)
En la etapa a) se proporciona una fase orgánica (OP), que comprende un disolvente o una mezcla de disolventes S1, que comprende uno o más disolventes orgánicos. La fase orgánica comprende adicionalmente del 0,1 al 55, preferentemente del 0,4 al 50% en peso de un poliéster biorreabsorbible, y se proporciona en un primer recipiente. La fase orgánica (OP) puede contener un disolvente o una mezcla de disolventes S1, que es no miscible o solo parcialmente miscible con el disolvente o la mezcla de disolventes de la fase acuosa (AP).
El término "no miscible" significa que se forman fases separadas (OP) y (AP) en cualquier relación de mezcla, por ejemplo a 25 °C.
El término "parcialmente miscible" significa que una parte, generalmente menos del 25% o menos del 10% en peso, por ejemplo a 25 °C, del disolvente o la mezcla de disolventes S1 puede disociarse o pasar al disolvente o la mezcla de disolventes S2 de la fase acuosa (AP).
El disolvente o la mezcla de disolventes S1 puede comprender uno o más disolventes orgánicos, por ejemplo seleccionados de entre diclorometano (DCM), acetato de etilo (EtOAc), cloroformo, alcohol bencílico, carbonato de dietilo (DMC), dimetilsulfóxido (DMSO), metanol, carbonato de propileno, acetato de isopropilo, acetato de metilo, metiletilcetona, lactato de butilo y ácido isovalérico o cualquier mezcla de los mismos. Un disolvente preferido o una mezcla de disolventes S1 preferida puede comprender EtOAc, DCM, EtOAc y DMSO o DCM y DMSO.
Por ejemplo, cuando la fase acuosa (AP) puede ser agua o puede contener desde el 90% en peso hasta el 100% de agua como disolvente S2, se puede seleccionar una mezcla de disolventes adecuada S1 de entre diclorometano (DCM), acetato de etilo (EtOAc) o dimetilsulfóxido (DMSO) y metanol, por ejemplo en una relación de 1:9 a 9:1. Por ejemplo, cuando la fase acuosa (AP) puede ser agua o puede contener desde el 90% en peso hasta el 100% de agua como disolvente S2, una mezcla de disolventes adecuada S1 puede ser una mezcla de acetato de etilo (EtOAc) y dimetilsulfóxido (DMSO ), por ejemplo en una relación de 1:9 a 9:1.
Por ejemplo, cuando la fase acuosa (AP) puede ser agua o puede contener desde el 90% en peso hasta el 100% de agua como disolvente S2, otra mezcla de disolventes S1 adecuada puede ser una mezcla de diclorometano (DCM) y dimetilsulfóxido (DMSO ), por ejemplo en una relación de 1:9 a 9:1.
La fase orgánica (OP) puede comprender un principio activo farmacéutico. La fase orgánica (OP) puede comprender hasta el 25, preferentemente del 0,1 al 15% en peso de un principio activo farmacéutico.
Fase acuosa (AP)
La fase acuosa (AP) comprende un disolvente o una mezcla de disolventes S2, que comprende agua, preferentemente el 75% en peso o más. El disolvente o la mezcla de disolventes S2 no es miscible o es solo parcialmente miscible con el disolvente (orgánico) o la mezcla de disolventes S1, de tal manera que la fase acuosa (AP) y la fase orgánica (OP) forman fases separadas después del mezclado, preferentemente en cualquier relación de 1:9 a 9:1 y entre aproximadamente 5 y 35 °C, preferentemente de 20 a 25 °C.
El término "no miscible" significará que se forman fases separadas (OP) y (AP) en cualquier relación de mezcla, por ejemplo a 25 °C.
El término "parcialmente miscible" significa que una parte, generalmente menos del 25% o menos del 10% en peso, por ejemplo a 25 °C, del disolvente o la mezcla de disolventes S1 puede disociarse o pasar al disolvente o la mezcla de disolventes S2 de la fase acuosa (AP).
Por dar un ejemplo: Si el disolvente S1 de la fase orgánica (OP) es por ejemplo acetato de etilo y el disolvente S2 de la fase acuosa (AP) es agua, una pequeña cantidad de acetato de etilo, aproximadamente hasta el 8% en peso, puede disociarse o pasar después del mezclado a la fase de agua acuosa (AP). Sin embargo, las fases mixtas restantes todavía están separadas y pueden procesarse tal como se divulga en el presente documento. Si hay que evitar el paso del disolvente orgánico S1 parcialmente miscible en agua a la fase acuosa (AP), el disolvente S2, agua, de la fase acuosa (AP) puede saturarse desde el principio mediante la adición del disolvente orgánico correspondiente, en este ejemplo con aproximadamente el 8% en peso de acetato de etilo, antes de ponerlo en contacto con la fase orgánica (OP).
La fase acuosa (AP) comprende un disolvente o una mezcla de disolventes S2.
El disolvente o la mezcla de disolventes S2 puede comprender el 60% o más y hasta el 100%, preferentemente el 80% o más y hasta el 100% en peso de agua.
La fase acuosa (AP) comprende un disolvente o una mezcla de disolventes S2, que comprende agua, que es no miscible o solo parcialmente miscible con el disolvente o la mezcla de disolventes S1 de la fase orgánica (OP) de tal manera que la fase acuosa (AP) y la orgánica fase (OP) forman fases separadas después del mezclado. Las fases separadas se pueden procesar tal como se divulga en el presente documento.
El disolvente o la mezcla de disolventes S2 puede comprender agua y, opcionalmente, un disolvente completamente miscible con agua e insoluble o solo parcialmente soluble en el disolvente o la mezcla de disolventes S1.
El disolvente o la mezcla de disolventes S2 puede comprender al menos el 60% en peso (60% en peso o más), preferentemente al menos el 80% (80% en peso o más) en peso de agua y opcionalmente hasta el 40% en peso, preferentemente hasta el 20% en peso de, por ejemplo, etanol, acetona, isopropanol, diclorometano (DCM), acetato de etilo (EtOAc), cloroformo, alcohol bencílico, carbonato de dietilo (DMC), dimetilsulfóxido (DMSO), metanol, carbonato de propileno, acetato de isopropilo, acetato de metilo, metiletilcetona, lactato de butilo, ácido isovalérico o cualquier mezcla de los mismos.
La fase acuosa (AP) puede comprender agua y un agente estabilizante de la emulsión.
La fase acuosa (AP) puede comprender agua y del 0,1 al 10, preferentemente del 1 al 8% en peso de un agente estabilizante de la emulsión, preferentemente poli(alcohol vinílico) (PVA) o polisorbato.
La fase acuosa (AP) puede comprender opcionalmente un principio activo farmacéutico. La fase acuosa (AP) puede comprender hasta el 25, preferentemente del 0,1 al 15% en peso de un principio activo farmacéutico.
Emulsión-extracción de disolvente / Fase de extracción (EP) acuosa
Las nanopartículas se pueden obtener en la etapa e) a partir de la emulsión mediante emulsión-extracción de disolvente.
La fase de extracción (EP) acuosa puede comprender desde el 80% o más, al menos el 80 y hasta el 100% en peso de agua.
La fase de extracción (EP) acuosa puede comprender al menos el 80% en peso de agua y opcionalmente hasta el 20% de disolventes miscibles con agua, por ejemplo, etanol, acetona, isopropanol o cualquier mezcla de los mismos. La fase de extracción (EP) puede comprender además del 0 al 10, preferentemente del 1 al 8% en peso de un agente estabilizante de la emulsión, tal como poli(alcohol vinílico) (PVA) o polisorbato.
En la etapa e) la emulsión se puede mezclar con una cantidad en exceso de la fase de extracción (EP) acuosa para formar una fase combinada que dé como resultado la eliminación del disolvente S1 de la emulsión y la formación de nanopartículas del poliéster biorreabsorbible o de una mezcla de un principio activo farmacéutico y el poliéster biorreabsorbible. Una cantidad en exceso de una fase de extracción acuosa es de 2 a 150 veces, preferentemente de 5 a 70 veces el volumen de la emulsión.
Emulsión-evaporación de disolvente
Las nanopartículas se pueden obtener en la etapa e) a partir de la emulsión por emulsión-evaporación de disolvente. El proceso de emulsión-evaporación de disolvente es bien conocido por un experto en la técnica.
Los disolventes S1 y/o S2 pueden eliminarse por evaporación, lo que da como resultado la formación de nanopartículas del poliéster biorreabsorbible o de una mezcla de un principio activo farmacéutico y el poliéster biorreabsorbible.
Nanopartículas
Las nanopartículas obtenidas por el proceso divulgado muestran una estructura superficial homogénea. La estructura homogénea se puede mostrar, por ejemplo, mediante toma de imágenes microscópicas electrónicas.
Polímero en polvo: tamaño promedio Z, Dz, y PDI
El polímero en polvo, que comprende el poliéster biorreabsorbible y, opcionalmente, un principio activo farmacéutico, tiene un tamaño promedio Z, Dz, (tamaño de partícula promedio Z, Dz) en el intervalo de 1 a 450 nm, preferentemente de 10 a 300 nm, de forma más preferida de 50 a 200 nm, con un valor de PDI en el intervalo de 0,01 a 0,5, preferentemente de 0,01 a 0,4, de forma más preferida de 0,05 a 0,38. El tamaño promedio Z, Dz, puede determinarse mediante dispersión dinámica de luz (DLS) según la norma ISO 22412:2017 (fecha de publicación 02/2017) "Particle size analysis - Dynamic light scattering (DLS)".
La dispersión dinámica de luz (DLS), también conocida como espectroscopia de correlación de fotones (PCS) o dispersión de luz cuasi-elástica (QELS), es el procedimiento ampliamente disponible que se emplea para el análisis de rutina del tamaño hidrodinámico de las partículas en solución. Este procedimiento se basa en la medición de la intensidad de dispersión de las nanopartículas en movimiento browniano cuando se iluminan con un haz de luz monocromático. Esta intensidad de dispersión fluctúa en una escala de tiempo de microsegundos, correspondiendo las fluctuaciones a la velocidad de difusión de las partículas.
El índice de polidispersidad (PDI) se determina a partir de un ajuste de dos parámetros a los datos de correlación (análisis de cumulantes). Los cálculos utilizados para la determinación de PDI están definidos en los documentos de normas ISO 22412:2017.
Ejemplos
Materiales
Para los ejemplos 1 a 3
PLGA=Poli(D,L-lactida-co-glicolida) 50:50 (RESOMER® RG 502H, Mw = 7.000-17.000 g mol-1, Evonik Industries AG (Darmstadt)). Se adquirió poli(alcohol vinílico) (PVA, Mw = ~31.000 g mol-1, 86-90% hidrolizado) de Sigma-Aldrich. Se utilizaron tanto acetato de etilo como diclorometano (ambos J. T. Baker - Avantor® Performance Materials, LLC) como disolventes para el polímero. Para experimentos de encapsulación se utilizaron ritonavir (Mw = 720,95, Angene international limited) y diclofenaco sódico (Sigma Aldrich), respectivamente, y se disolvieron en primer lugar en dimetilsulfóxido (DMSO, WAK-Chemie Medical GmbH).
Para los ejemplos 4 a 7
La película de polímero estaba compuesta por el 70% en peso de poliortoéster (POE) y el 30% en peso de RESOMER® Select 7525 DLG 8E ((PLGA) = (poli(D,L-lactida-co-glicolida) obtenida a partir del 75% en moles de DL-lactida y el 25% en moles de glicolida), Evonik Industries AG (Darmstadt). Se empleó adicionalmente RESOMER® Select 7525 DLG 8E, Evonik Industries AG (Darmstadt) como única sustancia. Se utilizaron poli(alcohol vinílico) (PVA, Mw = ~31.000 g mol-1,86-90% hidrolizado, Sigma-Aldrich), acetato de etilo (J. T. Baker - Avantor® Performance Materials, LLC) y agua MilliQ como disolventes.
Todos los demás productos químicos eran de grado analítico y se utilizaron sin purificación adicional.
instrumentos
Para la formación de emulsiones de aceite en agua, agua en aceite y agua en aceite en agua, se llevó a cabo una sonicación (ultrasónica) en un GDmini2 (Hielscher Ultrasonics GmbH). Se utilizó un tubo de vidrio cilíndrico con una longitud de 198 mm y un diámetro interno de 4,00 mm. El espesor de la pared de vidrio era de 1 mm. Se aplicó dispersión dinámica de luz para la determinación del tamaño de partícula utilizando un instrumento Zetasizer Nanoseries (Malvern Nano-ZS, láser: /=532nm). Los datos se tomaron a partir del programa informático Malvern sin corrección adicional.
Los datos de tamaño de partícula se refieren a distribuciones de intensidad de dispersión (promedio z). Se realizó una diafiltración a temperatura ambiente con un KrosFlo® Kr2i y un módulo de filtración de polietersulfona modificado de 750 kD (Spectrum labs) en los ejemplos 1 a 3.
La carga de fármaco y las eficacias de encapsulación se determinaron mediante HPLC.
Cálculo de la eficacia de encapsulación y carga de fármaco:
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 1: Síntesis de nanopartículas de PLGA-ritonavir
Ejemplo 2: Síntesis de nanopartículas de PLGA-diclofenaco sódico
Ejemplo 3: Síntesis de nanopartículas de PLGA
Ejemplo 4: Síntesis de nanopartículas POE al 6%-PLGA
Ejemplo 5: Síntesis de nanopartículas POE al 15%-PLGA
Ejemplo 6: Síntesis de nanopartículas POE al 30%-PLGA
Ejemplo 7: Síntesis de nanopartículas POE al 50%-PLGA
Ejemplo 1: Síntesis de nanopartículas de PLGA-ritonavir
Para la síntesis de partículas que contienen ritonavir, un principio activo insoluble en agua, se preparó una emulsión O/W. Para ello, se alimentaron de forma constante dos soluciones (A y B) a un dispositivo de sonicación indirecta. La solución acuosa A que contenía el estabilizante PVA se emulsionó con la solución orgánica B que contenía el polímero y el principio activo mediante sonicación. La emulsión se combinó con una fase de extracción acuosa adicional, añadida de forma continua después de la emulsificación para extraer el disolvente.
Esto dio lugar a nanopartículas poliméricas sólidas a medida que el disolvente parcialmente miscible con el agua se extraía en la cantidad excesiva de agua. De ese modo se creó una dispersión lechosa blanca casi transparente. Se disolvieron 1,8 g de PLGA en acetato de etilo (PLGA: 225,5 mg ml-1; 7,98 ml) y se disolvieron 0,2 g de ritonavir en dimetilsulfóxido (DMSO) (ritonavir: 57,9 mg ml-1, 3,45 ml). Ambas fases se combinaron y se mezclaron para dar como resultado la solución B, la fase dispersa (= fase orgánica (OP)). Esta fase se juntó con la solución A (= fase acuosa (AP)), la fase acuosa que contenía poli(alcohol vinílico) (PVA; 20 mg ml-1; 34,31 ml), directamente en frente del dispositivo de sonicación utilizando una unión en T a un caudal de 8 ml/min y 24 ml/min respectivamente. A continuación, esta mezcla se bombeó de forma continua al dispositivo de sonicación y se emulsionó para formar una emulsión O/W lechosa blanca. El tiempo de exposición al campo de sonicación fue de 4,7 segundos a una amplitud del 100%, una temperatura de 14 °C y una presión de 9 bares dentro del fluido de transmisión. Directamente después del dispositivo de sonicación, se introdujo agua desionizada (= fase de extracción (EP) acuosa) en la emulsión a través de una segunda unión en T a un caudal de 162 ml/min y se diluyó la emulsión. Durante esta etapa, se extrajo el acetato de etilo, se solidificaron las partículas de PLGA y se incorporó ritonavir a la matriz de PLGA.
Se usó filtración de flujo tangencial para eliminar el exceso de PVA, acetato de etilo, DMSO y ritonavir libre, así como para concentrar la suspensión de partículas. A continuación, la suspensión de nanopartículas concentrada se liofilizó con la adición del 3% de trehalosa como crioprotector. Las partículas se redispersaron fácilmente en agua mediante agitación suave.
Para determinar la eficacia de encapsulación de ritonavir, las partículas se disolvieron en acetonitrilo y se analizaron mediante HPLC después de una calibración previa con ritonavir disuelto.
Las nanopartículas de ritonavir-PLGA contenían 53,0 mg/g de ritonavir, lo que corresponde a una eficacia de encapsulación del 53,0%.
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 2: Síntesis de nanopartículas de PLGA-diclofenaco sódico
Se preparó una emulsión O/W en una primera etapa. Para ello, se alimentaron de forma constante dos soluciones (A y B) a un dispositivo de sonicación indirecta. La solución acuosa A que contenía el estabilizante PVA se emulsionó con la solución orgánica B que contenía el polímero y el principio activo mediante sonicación. La emulsión se combinó con una fase de extracción acuosa adicional, añadida de forma continua después de la emulsificación para extraer el disolvente.
Esto dio lugar a nanopartículas poliméricas sólidas a medida que el disolvente parcialmente miscible en agua se extraía en la cantidad excesiva de agua. De ese modo se creó una dispersión lechosa blanca casi transparente.
Para preparar la solución A, se disolvieron 0,3 g de poli(alcohol vinílico) (PVA) en 30 ml de agua desionizada. La fase dispersa, solución B, contenía 1,67 g de PLGA en acetato de etilo (225,5 mg ml-1, 7,39 ml) y 0,33 g de diclofenaco en DMSO (400,1 mg ml-1, 1,21 ml). La solución A y la solución B se combinaron de forma continua en una unión en T directamente frente al dispositivo de sonicación en una relación de 3:1 a un caudal de 2 ml/min y 6 ml/min. A continuación, la mezcla se emulsionó dentro del dispositivo de sonicación y se enfrió a 14 °C con una amplitud del 100% para formar una emulsión O/W lechosa blanca. La presión del fluido de transmisión fue de 9 bares y el tiempo de residencia de la mezcla dentro del campo de sonicación fue de 18,7 segundos. Directamente después del dispositivo de sonicación, se introdujo agua desionizada en la emulsión a través de una segunda unión en T a un caudal de 52 ml/min y se diluyó la emulsión. Durante esta etapa, se extrajo el acetato de etilo, se solidificaron las partículas de PLGA y se incorporó diclofenaco sódico a la matriz de PLGA.
Se usó filtración de flujo tangencial para eliminar el exceso de PVA, acetato de etilo, DMSO y diclofenaco sódico libre, así como para concentrar la suspensión de partículas. A continuación, la suspensión de nanopartículas concentrada se liofilizó con la adición del 3% de trehalosa como crioprotector. Las partículas se redispersaron en agua utilizando vórtice durante 1 minuto.
Figure imgf000009_0002
Ejemplo 3: Síntesis de nanopartículas de PLGA
Para la síntesis de partículas de placebo, se alimentaron de forma constante dos soluciones (A y B) al dispositivo de sonicación indirecta. La solución acuosa A que contenía el estabilizante PVA se emulsionó con la solución orgánica B que contenía el polímero mediante sonicación. La emulsión se combinó con una fase de extracción acuosa adicional, añadida de forma continua después de la emulsificación para extraer el disolvente.
Esto dio lugar a nanopartículas poliméricas sólidas a medida que el disolvente parcialmente miscible en agua se extraía en la cantidad excesiva de agua. De ese modo se creó una dispersión lechosa blanca casi transparente. Se disolvieron 2 g de PLGA en acetato de etilo (PLGA: 200 mg ml-1; 4 ml) para dar como resultado la solución B, la fase dispersa. Esta fase se juntó con la solución A, la fase acuosa que contenía poli(alcohol vinílico) (PVA; 20 mg ml-1; 12 ml) directamente en frente del dispositivo de sonicación usando una unión en T a un caudal de 2 ml/min y 6 ml/min, 5 ml/min y 15 ml/min, 8 ml/min y 24 ml/min, respectivamente. A continuación, esta mezcla se bombeó de forma continua al dispositivo de sonicación y se emulsionó para formar una emulsión O/W lechosa blanca. El tiempo de exposición al campo de sonicación fue de 18,7 segundos, 7,5 segundos o 4,7 segundos, respectivamente, a una amplitud del 100%, una temperatura de 14 °C y una presión de 9 bares dentro del fluido de transmisión. Directamente después del dispositivo de sonicación, se introdujo agua desionizada en la emulsión a través de una segunda unión en T a un caudal de 63 ml/min, 121 ml/min y 193 ml/min respectivamente, y se diluyó la emulsión. Durante esta operación se extrajo acetato de etilo, solidificándose la partícula de PLGA.
Figure imgf000010_0001
Ejemplos 4 a 7:
Para la síntesis de partículas de POE-PLGA, se preparó una emulsión O/W. Se utilizaron cuatro porcentajes diferentes de POE/PLGA para crear diferentes formulaciones:
Figure imgf000010_0004
El porcentaje de contenido de polímero final (POE RESOMER®) se fijó en el 5% p/p en acetato de etilo para todos los ejemplos siguientes.
Ejemplo 4: Síntesis de nanopartículas de POE al 6%-PLGA
Se disolvieron 0,05 g de la película constituida por el 70% en peso de POE y el 30% en peso de RESOMER® Select 7525 DLG 8E junto con 0,50 g de RESOMER® Select 7525 DLG 8E en acetato de etilo (52,22 mg ml-1; 10,53 ml (= fase orgánica (OP)). Esta fase se juntó con una fase acuosa (AP) que contenía poli(alcohol vinílico) (PVA; 20 mg ml-1; 31,60 ml), directamente en frente del dispositivo de sonicación mediante una unión en T a un caudal de 2 ml/min y 6 ml/min, respectivamente. A continuación, la mezcla se emulsionó dentro del dispositivo de sonicación y se enfrió a 14 °C con una amplitud del 100% para formar una emulsión O/W lechosa blanca. La presión del fluido de transmisión fue de 9 bares y el tiempo de residencia de la mezcla dentro del campo de sonicación fue de 18,7 segundos. Directamente después del dispositivo de sonicación, se introdujo agua desionizada en la emulsión a través de una segunda unión en T a un caudal de 61 ml/min y se diluyó la emulsión. Durante esta etapa, se extrajo acetato etilo y solidificaron las partículas de POE-PLG. A continuación, la suspensión de nanopartículas se liofilizó con la adición del 3% de trehalosa como crioprotector. Las partículas se redispersaron fácilmente en agua mediante agitación suave.
Figure imgf000010_0002
Ejemplo 5: Síntesis de nanopartículas de POE al 15%-PLGA
Se disolvieron 0,1 g de la película constituida por el 70% en peso de POE y el 30% en peso de 7525 DLG 8E junto con 0,37 g de RESOMER® Select 7525 DLG 8e en acetato de etilo (47,47 mg ml-1; 9,83 ml (= fase orgánica (Op )). Esta fase se juntó con una fase acuosa (AP) que contenía poli(alcohol vinílico) (PVA; 20 mg ml-1; 29,49 ml), directamente frente al dispositivo de sonicación mediante una unión en T a un caudal de 2 ml/min y 6 ml/min, respectivamente. A continuación, la mezcla se emulsionó dentro del dispositivo de sonicación y se enfrió a 14 °C con una amplitud del 100% para formar una emulsión O/W lechosa blanca. La presión del fluido de transmisión fue de 9 bares y el tiempo de residencia de la mezcla dentro del campo de sonicación fue de 18,7 segundos. Directamente después del dispositivo de sonicación, se introdujo agua desionizada en la emulsión a través de una segunda unión en T a un caudal de 61 ml/min y se diluyó la emulsión. Durante esta etapa, se extrajo acetato de etilo y solidificaron las partículas de POE-PLG. A continuación, la suspensión de nanopartículas se liofilizó con la adición del 3% de trehalosa como crioprotector. Las partículas se redispersaron fácilmente en agua mediante agitación suave.
Figure imgf000010_0003
Ejemplo 6: Síntesis de nanopartículas de POE al 30%-PLGA
Se disolvieron 0,2 g de la película constituida por el 70% en peso de POE y el 30% en peso de 7525 DLG 8E junto con 0,27 g de RESOMER® Select 7525 DLG 8e en acetato de etilo (47,47 mg ml-1; 9,83 ml (= fase orgánica (Op )). Esta fase se juntó con una fase acuosa (AP) que contenía poli(alcohol vinílico) (PVA; 20 mg ml-1; 29,49 ml), directamente en frente del dispositivo de sonicación usando una unión en T a un caudal de 2 ml/min y 6 ml/min respectivamente. A continuación, la mezcla se emulsionó dentro del dispositivo de sonicación y se enfrió a 14 °C con una amplitud del 100% para formar una emulsión O/W lechosa blanca. La presión del fluido de transmisión fue de 9 bares y el tiempo de residencia de la mezcla dentro del campo de sonicación fue de 18,7 segundos. Directamente después del dispositivo de sonicación, se introdujo agua desionizada en la emulsión a través de una segunda unión en T a un caudal de 61 ml/min y se diluyó la emulsión. Durante esta etapa, se extrajo acetato de etilo y solidificaron las partículas de POE-PLG. A continuación, la suspensión de nanopartículas se liofilizó con la adición del 3% de trehalosa como crioprotector. Las partículas se redispersaron fácilmente en agua mediante agitación suave.
Figure imgf000011_0001
Ejemplo 7: Síntesis de nanopartículas POE al 50%-PLGA
Se disolvieron 0.31 g de la película constituida por el 70% en peso de POE y el 30% en peso de 7525 DLG 8E junto con 0,12 g de RESOMER® Select 7525 DLG 8E en acetato de etilo (47,47 mg ml-1; 9,14 ml (= fase orgánica (Op )). Esta fase se juntó con una fase acuosa (AP) que contenía poli(alcohol vinílico) (PVA; 20 mg ml-1; 27,43 ml), directamente en frente del dispositivo de sonicación usando una unión en T a un caudal de 2 ml/min y 6 ml/min, respectivamente. A continuación, la mezcla se emulsionó dentro del dispositivo de sonicación y se enfrió a 14 °C con una amplitud del 100% para formar una emulsión O/W lechosa blanca. La presión del fluido de transmisión fue de 9 bares y el tiempo de residencia de la mezcla dentro del campo de sonicación fue de 18,7 segundos. Directamente después del dispositivo de sonicación, se introdujo agua desionizada en la emulsión a través de una segunda unión en T a un caudal de 61 ml/min y se diluyó la emulsión. Durante esta etapa, se extrajo acetato de etilo y solidificaron las partículas de POE-PLG. A continuación, la suspensión de nanopartículas se liofilizó con la adición del 3% de trehalosa como crioprotector. Las partículas se redispersaron fácilmente en agua mediante agitación suave.
Figure imgf000011_0002

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso de preparación de nanopartículas, que comprenden al menos un poliéster biorreabsorbible, en forma de polvo con un tamaño de partícula promedio Z, Dz, en el intervalo de 1 a 450 nm, con un índice de polidispersidad PDI en el intervalo de 0,01 a 0,5, por emulsión-extracción de disolvente o emulsión-evaporación de disolvente y aplicación de sonido ultrasónico que comprende las etapas a) a f):
a) proporcionar una fase orgánica (OP), que comprende un disolvente o una mezcla de disolventes S1, que comprende uno o más disolventes orgánicos, que comprende del 0,1 al 55% en peso del al menos un poliéster biorreabsorbible, en un primer recipiente ,
b) proporcionar una fase acuosa (AP), que comprende un disolvente o una mezcla de disolventes S2, que comprende agua y un agente estabilizante de la emulsión, en un segundo recipiente,
c) proporcionar corrientes de la fase orgánica (OP) y de la fase acuosa (AP) y unir las corrientes en una corriente conjunta,
d) hacer pasar la corriente conjunta a través de una celda de flujo continuo de sonido ultrasónico bajo sonicación con una potencia de entrada de 20 a 50 W por cm3 de corriente conjunta, para dar como resultado una emulsión que surge en la salida de la celda de flujo continuo de sonido ultrasónico,
e) eliminar los disolventes o la(s) mezcla(s) de disolventes S1 y S2 mediante evaporación o mediante el mezclado de la emulsión con una cantidad en exceso de una fase de extracción acuosa (EP) para formar una fase combinada, lo que da como resultado la eliminación del disolvente o la mezcla de disolventes S1 de la emulsión y la formación de nanopartículas,
f) obtener las nanopartículas que comprenden el al menos un poliéster biorreabsorbible a partir de la fase evaporada o de la fase de extracción combinada mediante concentración y secado para obtener un polímero en polvo con un tamaño de partícula medio Z, Dz, en el intervalo de 1 a 450 nm y con un índice de polidispersidad PDI en el intervalo de 0,01 a 0,5.
2. Proceso según la reivindicación 1, en el que la fase orgánica (OP) comprende un disolvente o una mezcla de disolventes S1, que es no miscible o solo parcialmente miscible con el disolvente o la mezcla de disolventes S2 de la fase acuosa (AP).
3. Proceso según la reivindicación 1 o 2, en el que en d) se forma una emulsión de aceite en agua (O/W).
4. Proceso según la reivindicación 1 o 2, en el que en d) se forma una emulsión de agua en aceite (W1/O), que, antes de la etapa e), se mezcla y se emulsiona con una fase de agua adicional (W2), preferentemente por medio de un mezclador estático o una celda de flujo continuo de sonicación adicional, para dar una emulsión de agua en aceite en agua (W1/O/W2).
5. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente o la mezcla de disolventes S1 comprende diclorometano, acetato de etilo, cloroformo, alcohol bencílico, carbonato de dietilo, dimetilsulfóxido, metanol, carbonato de propileno, acetato de isopropilo, acetato de metilo, metiletilcetona, lactato de butilo, ácido isovalérico o cualquier mezcla de los mismos.
6. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente o la mezcla de disolventes S2 comprende el 60% o más y hasta el 100% en peso de agua.
7. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente o la mezcla de disolventes S2 es no miscible o solo parcialmente miscible con el disolvente o la mezcla de disolventes S1, de modo que la fase acuosa (AP) y la fase orgánica (OP) forman fases separadas después del mezclado.
8. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la fase acuosa (AP) comprende del 0,1 al 10% en peso de un agente estabilizante de la emulsión, preferentemente poli(alcohol vinílico) o polisorbato.
9. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la fase de extracción acuosa (EP) comprende el 80% en peso o más de agua.
10. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el poliéster biorreabsorbible se selecciona de entre poliortoésteres, polilactidas, polidioxanonas, policaprolactonas, poli(carbonatos de trimetilo), poliglicolidas, poli(lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-carbonato de trimetilo), poli(lactida-copolietilenglicol) y cualquier mezcla de los mismos.
11. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la fase orgánica (OP) o la fase acuosa (AP) o ambas comprenden un principio activo farmacéutico.
12. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 5 a 11, en el que en c) las corrientes de la fase orgánica (OP) y de la fase acuosa (AP) se proporcionan a caudales de 0,5 a 50 ml/min de la fase orgánica (OP) y de 1,5 a 150 ml/min de la fase acuosa (AP), con la condición de que el caudal de la fase acuosa (AP) sea superior al de la fase orgánica (OP), dando como resultado una emulsión de aceite en agua (O/W) en d).
13. Proceso según una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y 4 a 11, en el que en c) las corrientes de la fase orgánica (OP) y de la fase acuosa (AP) se proporcionan a caudales de 1,5 a 150 ml/min de la fase orgánica (OP) y de 0,5 a 50 ml/min de la fase acuosa (AP), con la condición de que el caudal de la fase orgánica (OP) sea superior al de la fase acuosa (AP), dando como resultado una emulsión de agua en aceite (W1/O) en d).
14. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el tiempo de residencia de la corriente conjunta en la celda de flujo continuo de sonido ultrasónico es de 0,5 a 80 segundos.
15. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el caudal de la corriente conjunta en la celda de flujo continuo de sonido ultrasónico es de 2 a 200 ml/min.
ES20781469T 2019-10-01 2020-09-25 Proceso de preparación de nanopartículas en forma de polvo que comprenden un poliéster biorreabsorbible Active ES2944558T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19200713 2019-10-01
PCT/EP2020/076853 WO2021063813A1 (en) 2019-10-01 2020-09-25 Process for preparing nanoparticles in the form of a powder comprising a bio-resorbable polyester

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2944558T3 true ES2944558T3 (es) 2023-06-22

Family

ID=68109165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20781469T Active ES2944558T3 (es) 2019-10-01 2020-09-25 Proceso de preparación de nanopartículas en forma de polvo que comprenden un poliéster biorreabsorbible

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11964058B2 (es)
EP (1) EP3962464B8 (es)
JP (1) JP7709962B2 (es)
KR (1) KR20220074910A (es)
CN (1) CN114555064B (es)
AU (1) AU2020360526B2 (es)
BR (1) BR112022005352A2 (es)
CA (1) CA3152315A1 (es)
DK (1) DK3962464T3 (es)
ES (1) ES2944558T3 (es)
FI (1) FI3962464T3 (es)
IL (1) IL291794B2 (es)
WO (1) WO2021063813A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN121263216A (zh) 2023-06-06 2026-01-02 赢创运营有限公司 由胶原样蛋白(clp)制备的水凝胶贴剂
EP4671297A1 (en) 2024-06-27 2025-12-31 Johannes Gutenberg-Universität Mainz USE OF SEQUENCED COPOLYMERS COMPRISING A C1-C3 ALKYLOXYMETHYL SIDE CHAIN POLY(ETHYLENE OXIDE) WITH HYDROPHOBIC PARTICLES IN MEDICAL DEVICES
WO2026002815A1 (en) 2024-06-27 2026-01-02 Evonik Operations Gmbh Block copolymers comprising a poly(ethylene oxide) with a c1 to c3-alkyloxymethyl side chains block and hydrophobic blocks

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10243837A1 (de) 2002-09-13 2004-03-25 Dr. Hielscher Gmbh Verfahren und Durchflusszelle zur kontinuierlichen Bearbeitung von fließfähigen Zusammensetzungen mittels Ultraschall
DE102005022176B4 (de) * 2005-05-09 2009-06-25 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Verfahren zur Herstellung von bioresorbierbaren Verbundmaterialien und seine Verwendung als Implantatmaterial sowie bioresorbiebaren Verbundmaterialien
ES2685743T3 (es) * 2012-02-29 2018-10-11 Merck Patent Gmbh Procedimiento para la fabricación de nanopartículas cargadas con principio activo
CN111700880A (zh) 2012-05-03 2020-09-25 卡拉制药公司 显示提高的粘膜转移的药物纳米粒子
WO2015024759A1 (en) 2013-08-21 2015-02-26 Evonik Industries Ag Process for preparing redispersible powders of water-insoluble, biodegradable polyesters
JP6588039B2 (ja) 2014-05-28 2019-10-09 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ ナノ粒子
EP3216464A1 (en) 2016-03-11 2017-09-13 Stichting Katholieke Universiteit Nijmegen Process for preparation of beads for imaging
EP3468539A4 (en) 2016-06-13 2020-01-15 Ascendia Pharmaceuticals, LLC PARENTERAL ADMINISTRATION WITH DELAYED RELEASE OF CARVEDILOL DISPERSION SYSTEMS
RU2637653C1 (ru) * 2016-08-10 2017-12-05 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" Способ получения фармацевтических композиций на основе полимерных наночастиц методом микрофлюидной технологии

Also Published As

Publication number Publication date
FI3962464T3 (fi) 2023-05-24
EP3962464B8 (en) 2023-05-03
WO2021063813A1 (en) 2021-04-08
US20220354803A1 (en) 2022-11-10
IL291794A (en) 2022-06-01
EP3962464B1 (en) 2023-03-29
BR112022005352A2 (pt) 2022-06-14
EP3962464A1 (en) 2022-03-09
AU2020360526B2 (en) 2026-02-05
US11964058B2 (en) 2024-04-23
IL291794B1 (en) 2025-04-01
JP7709962B2 (ja) 2025-07-17
KR20220074910A (ko) 2022-06-03
AU2020360526A1 (en) 2022-05-26
IL291794B2 (en) 2025-08-01
DK3962464T3 (da) 2023-06-19
JP2022550829A (ja) 2022-12-05
CN114555064B (zh) 2023-12-05
CN114555064A (zh) 2022-05-27
CA3152315A1 (en) 2021-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jörgensen et al. Cosolvents in self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS): do they really solve our solubility problems?
JP5513713B2 (ja) 非層状分散を生じる組成物
Li et al. Self-nanoemulsifying drug-delivery system and solidified self-nanoemulsifying drug-delivery system
Chime et al. Characterization and Applications in Drug Delivery
JP5983608B2 (ja) 溶解助剤を利用したリポソーム含有製剤およびその製造方法
CN103124592B (zh) 使用聚焦声制备用于纳米递送之纳米制剂和系统的组合物和方法
US20080206317A1 (en) Ternary Non-Lamellar Lipid Compositions
Ji et al. Preparation of novel curcumin-loaded multifunctional nanodroplets for combining ultrasonic development and targeted chemotherapy
US11964058B2 (en) Process for preparing nanoparticles in the form of a powder comprising a bio-resorbable polyester
Waqar et al. Formulation, characterization, and evaluation of β-cyclodextrin functionalized hypericin loaded nanocarriers
Joseph et al. Solid lipid nanoparticles for drug delivery
Sharma et al. Development and characterization of self emulsifying drug delivery system of a poorly water soluble drug using natural oil
Cavalieri et al. One-pot ultrasonic synthesis of multifunctional microbubbles and microcapsules using synthetic thiolated macromolecules
CN116981443A (zh) 用于水溶性差的极性溶质的完全可稀释自微乳化递送系统(smedds)
Yang et al. Recent advances in bioactive nanocrystal‐stabilized Pickering emulsions: Fabrication, characterization, and biological assessment
CN101579335B (zh) 药剂的制剂及其制备和应用方法
Nehe et al. Review on: Novel solid self nanoemulsifying drug delivery system
HK40061641B (en) Process for preparing nanoparticles in the form of a powder comprising a bio-resorbable polyester
HK40061641A (en) Process for preparing nanoparticles in the form of a powder comprising a bio-resorbable polyester
Khalid et al. Self-nanoemulsifying systems for delivery of drugs
Saini et al. Solid lipid nanoparticles for antifungal drug delivery system
Senthilnathan et al. Review on various approaches on preparation, characterisation and applications of polymeric nanoparticles
US20260137651A1 (en) Multi-compartment nanoemulsion for intranasal drug delivery
Bruschi et al. Solid lipid nanoparticles: general aspects, preparation methods, and applications in drug delivery
Tamboli et al. SELF-MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM (SMEDDS) FOR INCREASING DRUG SOLUBILITY AND DISSOLUTION–A COMPREHENSIVE REVIEW