KR20220074910A - 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 분말 형태의 나노입자 제조 방법 - Google Patents

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마리아 카밀라 오페르티
리마 자베르
안드레아 엥겔
실코 그림
민 양
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Abstract

본 발명은 에멀젼-용매 추출 또는 에멀젼-용매 증발 및 초음파의 적용에 의해, 적어도 1종의 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 나노입자를 1 내지 450 nm 범위의 Z-평균 입자 크기 Dz 및 0.01 내지 0.5 범위의 다분산 지수 PDI를 갖는 분말 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 분말 형태의 나노입자 제조 방법
본 발명은 에멀젼-용매 추출 또는 에멀젼-용매 증발 및 초음파의 적용에 의해, 적어도 1종의 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 나노입자를 분말 형태로 제조하는 방법의 분야에 관한 것이다.
WO2004/026452A1은 초음파에 의한 자유-유동 조성물의 연속 처리를 위한 방법 및 관통형 셀을 기재한다. 방법은 에멀젼 유체가 운반될 수 있는 원통형 유리관을 포함하는 초음파 관통형 셀을 사용한다. 원통형 유리관은 강철 외벽 내로 삽입되고, 여기서 개방 공간은 초음파 트랜스듀서로서 2 내지 20 bar 범위의 가압된 물로 채워진다. 초음파 트랜스듀서는 고주파 발생기 (소노트로드(sonotrode))에 의해 여기되어 초음파 트랜스듀서를 통해 관통하는 유체에 간접적으로 음파를 전달한다. 실시예 1에서, 디클로로메탄 (DCM) 중 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 5 중량% 및 수성 포스페이트 완충제 중 소 혈청 알부민 (BSA) 10 중량%의 용액을 조인트 스트림으로 합하고, 초음파 하에서 길이 50 cm 및 내경 2 mm의 유리관을 갖는 관통형 셀을 통해 통과시켰다. 액적의 평균 직경이 0.62 내지 1.37 μm인 유중수 에멀젼이 생성되었다. 에멀젼은 > 30분 동안 안정하였고, 따라서 일반적으로 미소구로의 추가 가공에 적합할 것으로 언급된다. 고주파 발생기는 30 내지 35, 바람직하게는 32 W의 100% 파워 출력을 갖는다. WO2004/026452A1은 분산 상 및 연속 상의 조인트 스트림 cm3당 51.4 W로 계산된 초음파 트랜스듀서의 파워 입력을 갖는 초음파처리 구역을 갖는 원통형 유리관을 포함하는 초음파 관통형 셀을 사용한다.
WO2015/181138A1은 10 내지 300 nm 범위의 직경을 갖는 다층 칼슘 포스페이트 나노입자 및 나노입자를 제조하는 방법을 기재한다. 유중수 및 수중유중수 에멀젼의 형성을 위해, 힐셔(Hielscher) UP50H 장치, 소노트로드 MS2, 70% 진폭, 펄스 0.7로 20초 동안 초음파처리 (초음파)를 수행하였다.
문헌 [Freitas S. et al. (European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 61 (2005) 181-187)]은 용매 추출에 의한 미소구의 무균 제조를 위한 정적 마이크로혼합과 조합된 관통형 초음파 에멀젼화를 기재한다. PLGA (레소머(RESOMER)® RG 503 H) 입자를 용매 추출/증발 공정으로 수중유중수 에멀젼 (W1/O/W2)으로부터 제조하였다. 1차 에멀젼 (W1/O) 중 액적의 입자 크기는 0.63 +/- 0.03 μm였고, 이중 에멀젼 (W1/O/W2) 중 입자 크기는 14.8 μm 이상이었다. 프라이타스(Freitas)는 분산 상 및 연속 상의 조인트 스트림 cm3당 48.2 W로 계산된 초음파 트랜스듀서의 계산된 파워 입력을 갖는 초음파처리 구역을 갖는 원통형 유리관을 포함하는 초음파 관통형 셀 (Dmini250, 닥터 힐셔, 텔토브(Teltow), 독일)을 사용하였다.
문헌 [Freitas S. et al. (Ultrasonics Sonochemistry 13 (2006) 76-85)]은 제약 개발 및 제조를 위한 유용한 도구인 연속 접촉- 및 오염-없는 초음파 에멀젼화를 기재한다. PLGA (레소머® RG 503 H) 입자를 용매 추출/증발 공정으로 수중유 에멀젼 (O/W)으로부터 제조하였다. 상이한 조건 하에서 제조된 PLGA 평균 입자 크기는 0.49 내지 0.60 +/- 0.02 μm 범위였다. 프라이타스는 분산 상 및 연속 상의 조인트 스트림 cm3당 51.4 W로 계산된 소노트로드 (24 kHz, UIP250, 닥터 힐셔)의 파워 입력을 갖는 초음파처리 구역을 갖는 원통형 유리관 (내부 직경 2 mm)을 포함하는 초음파 관통형 셀을 사용하였다.
되르델만 게.(Doerdelmann G.) (학위논문 (2015) 뒤스부르크(Duisburg) 대학, 화학 학부, 에센(Essen), 독일)는 활성 성분 운반 및 골 치환 물질을 위한 복합 물질로서 생-분해성 중합체와 조합된 칼슘 포스페이트 나노입자를 기재한다. 되르델만은 분산 상 및 연속 상의 조인트 스트림 cm3당 51.4 W로 계산된 소노트로드의 파워 입력을 갖는 초음파처리 구역을 갖는 원통형 유리관을 포함하는 초음파 관통형 셀을 사용한다. 되르델만은 수성 현탁액 중 칼슘 포스페이트 나노입자의 예비-에멀젼 W/O 및 유기 용액 중 생-분해성 중합체의 균질화를 위한 초음파 디바이스를 사용한다. 분산 상은 생분해성 중합체 물질을 함유하지 않았다. 유기 PLGA 용액 중 칼슘 포스페이트 수성 현탁액의 균질화된 나노액적을 수집하고, 후속적으로 에탄올 상에서의 급속 침전을 통해 나노입자를 제조하였다. 최대 유량은 3.3 ml/분이었고 최대 50 mg/분의 생성된 나노입자가 기재되어 있다.
생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 나노입자를 미세 분말 형태로 제공하는 방법에 대한 기술적 필요성이 존재한다. 따라서, 본 발명은 본원에 청구되고 기재된 바와 같은 에멀젼-용매 추출 또는 에멀젼-용매 증발 및 초음파의 적용에 의해, 생체-재흡수성 폴리에스테르로부터, 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 나노입자를, 1 내지 450 nm, 바람직하게는 10 내지 300 nm, 가장 바람직하게는 50 내지 200 nm 범위의 Z-평균 입자 크기 Dz를 갖고 0.01 내지 0.5, 바람직하게는 0.01 내지 0.4, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.38 범위의 다분산 지수(polydispersity index) (PDI)를 갖는 분말 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 비교적 작은 크기의 나노입자를 얻기 위한 본 발명의 주요 인자 중 하나가, 분산 중합체 상 및 연속 상의 조인트 스트림을, 조인트 스트림 cm3당 20 내지 50, 바람직하게는 27 내지 45 W의 파워 입력을 사용하여 초음파처리 하에 초음파 관통형 셀을 통해 통과시키는 것임을 밝혀내었다. 본 발견과는 대조적으로, 51.4 W/cm3로 계산된 파워 입력이 사용된 문헌 [Freitas et al. (2006)]의 교시로부터는, 더 낮은 파워 입력이 직경 500 nm 이상의 더 큰 입자를 초래할 것으로 예상되었다. 놀랍게도, 많은 유형의 적용, 예컨대 활성 성분의 비경구 및 경구 전달을 위해 원하는 경우에, 임의로 활성 제약 성분(들)을 포함하는 보다 작은 생체-재흡수성 폴리에스테르 입자가 본 발명에 따라 얻어진다.
본 발명은 적어도 1종의 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 나노입자를 에멀젼-용매 추출 또는 에멀젼-용매 증발 및 초음파의 적용에 의해 1 내지 450 nm, 바람직하게는 10 내지 300 nm, 가장 바람직하게는 50 내지 200 nm 범위의 Z-평균 입자 크기 Dz를 갖고 0.01 내지 0.5, 바람직하게는 0.01 내지 0.4, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.38 범위의 다분산 지수 PDI를 갖는 분말 형태로 제조하는 방법에 관한 것이며, 이는 하기 단계 a) 내지 f)를 포함한다:
a) 1종 이상의 유기 용매(들)를 포함하는 용매 또는 용매 혼합물 S1을 포함하고, 0.1 내지 55, 바람직하게는 0.4 내지 50 중량%의 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 유기 상 (OP)을 제1 용기에 제공하는 단계.
제1 용기는 예를 들어 비커, 공급 용기 또는 보유 탱크일 수 있다.
b) 물을 포함하는 용매 또는 용매 혼합물 S2, 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 상 (AP)을 제2 용기에 제공하는 단계.
제2 용기는 예를 들어 비커, 공급 용기 또는 보유 탱크일 수 있다.
c) 유기 상 (OP)의 스트림 및 수성 상 (AP)의 스트림을 제공하고, 스트림들을 조인트 스트림으로 합하는 단계.
제1 용기로부터의 유기 상 (OP) 및 제2 용기로부터의 수성 상 (AP)의 개별 스트림은 통상적으로, 예를 들어 펌핑 디바이스에 의해 구동되는 호스 또는 관을 통해 제공될 수 있다. 단순 중력, 압력 또는 진공과 같은 다른 구동력의 적용이 또한 가능하다. 이어서, 개별 스트림은 초음파 관통형 셀의 유입 구역 전 또는 그 안에서 합쳐질 수 있다. 개별 스트림은 예를 들어 통상적인 관 연결 (T- 또는 Y-연결)에 의해, 또는 예를 들어 스트림이 합쳐지고 임의로 예비-혼합되는 예비-혼합 디바이스 셀에서 합쳐질 수 있다.
d) 조인트 스트림 cm3당 20 내지 50, 바람직하게는 27 내지 45 W의 파워 입력을 사용하여 초음파처리 하에 초음파 관통형 셀을 통해 조인트 스트림을 통과시켜, 초음파 관통형 셀의 배출구에서 에멀젼이 나타나게 되는 단계.
조인트 스트림 cm3당 W 단위의 파워 입력은 하기와 같이 계산된다:
Figure pct00001
P는 장치에서 발생된 파워이고
Vs는 초음파처리 필드 내의 부피임
(이는 관의 초음파처리 구역의 내부 직경 (ID) 및 길이 (l)로부터 계산됨)
e) 증발에 의해 또는 에멀젼을 과량의 수성 추출 상 (EP)과 혼합하여 합한 상을 형성함으로써 용매 또는 용매 혼합물(들) S1 및 S2를 제거하여, 에멀젼으로부터 용매 또는 용매 혼합물 S1을 제거하고 생체-재흡수성 폴리에스테르의 나노입자를 형성하는 단계,
f) 증발된 상 또는 합한 추출 상으로부터 농축에 의해 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 나노입자를 수득하고, 이를 건조시켜 1 내지 450 nm, 바람직하게는 10 내지 300 nm, 가장 바람직하게는 50 내지 200 nm 범위의 Z-평균 입자 크기 Dz를 갖고, 0.01 내지 0.5, 바람직하게는 0.01 내지 0.4, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.38 범위의 PDI 값을 갖는 중합체 분말을 수득하는 단계.
생체-재흡수성 폴리에스테르
단계 a)에서, 용매 또는 용매 혼합물 S1을 포함하고, 0.1 내지 55, 바람직하게는 0.4 내지 50, 가장 바람직하게는 0.5 내지 25 중량%의 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 유기 상 (OP)이 제공된다.
"생체-재흡수성 폴리에스테르"에서 용어 "생체-재흡수성(bio-resorbable)"은, 바람직하게는 락트산 또는 락티드-기재 중합체이고 인간 신체 또는 동물의 신체에의 이식 또는 주사 후 체액과 접촉하고 느린 가수분해 반응을 통해 올리고머로 분해되는 폴리에스테르를 의미한다. 예컨대 락트산 또는 글리콜산과 같은 가수분해 최종-생성물은 이산화탄소 및 물로 대사된다. 종종 사용되는 용어 "생체-재흡수성 폴리에스테르"에 대한 다른 교환가능한 표현은 "재흡수성(resorbable) 폴리에스테르", "재흡수가능(reabsorbable) 폴리에스테르", "생-분해성 폴리에스테르" 또는 "흡착성 폴리에스테르"이다.
생체-재흡수성 폴리에스테르는 폴리오르토에스테르, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜) 및 그의 임의의 블렌드로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 생체-재흡수성 폴리에스테르는 폴리오르토에스테르, 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 또는 그의 블렌드로부터 선택된다.
활성 제약 성분
유기 상 (OP) 또는 수성 상 (AP) 또는 둘 다는 활성 제약 성분을 포함할 수 있다.
활성 제약 성분은 진통제, 항생제 또는 항-감염제, 항체, 항간질제, 식물로부터의 항원, 항류마티스제, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-차단제, 심혈관 약물, 화학요법제, CNS 약물, 디기탈리스 글리코시드, 위장 약물, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 양성자 펌프 억제제와 비스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID)의 조합, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, mRNA, siRNA, 프로탁스(Protacs) (단백질분해 표적화 키메라), 펩티드 호르몬, 치료 박테리아, 펩티드, 단백질, 비뇨기과 약물 및 백신 (예컨대 아스파르테이트 또는 히드로클로라이드와 같은 염-형태 포함)의 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어 디클로페낙 또는 리토나비르 및 그의 염-형태 (예를 들어 디클로페낙 나트륨)가 적합하다.
초음파 관통형 셀
초음파 관통형 셀은 에멀젼 유체가 운반되는 초음파처리 구역을 갖는 원통형 유리관을 포함하고, 이는 강철 외벽 내로 삽입되고, 여기서 유리관과 강철 외벽 사이에 개방 공간이 존재하고, 여기서 개방 공간은 초음파 트랜스듀서로서 5 내지 15, 바람직하게는 8 내지 12 bar의 가압된 액체, 바람직하게는 물로 충전되고, 여기서 초음파 트랜스듀서는 음파의 전달을 위해 부착된 18 내지 22 kHz, 바람직하게는 20 kHz 고주파 발생기 (소노트로드)에 의해 여기되고, 여기서 고주파 발생기는 1 내지 200 W, 바람직하게는 80 내지 110 W의 파워 출력을 갖는다.
d)에서 유기 상 (OP) 및 수성 상 (AP)의 조인트 스트림이 소노트로드로부터 유리 외벽 및 초음파 트랜스듀서를 통해 초음파로 처리되는 원통형 유리관의 구역을 초음파처리 구역이라 칭한다. 원통형 유리관은 통상적으로 초음파처리 구역보다 더 길다.
원통형 유리관의 초음파처리 구역은 150 내지 250, 바람직하게는 180 내지 220 mm의 길이 및 2.0 내지 6.5, 바람직하게는 3.5 내지 5.5 mm의 내부 직경을 가질 수 있다. 유리 벽의 두께는 0.5 내지 2 mm, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 mm일 수 있다.
원통형 관은 또한 경질 플라스틱, 금속 또는 에너지를 전달할 수 있는 임의의 다른 물질로 제조될 수 있다.
초음파 관통형 셀의 초음파처리 구역에서 조인트 스트림의 체류 시간은 0.5 내지 80, 바람직하게는 2 내지 50초일 수 있다.
초음파 관통형 셀에서의 조인트 스트림의 유량은 2 내지 200, 바람직하게는 4 내지 40 ml/분일 수 있다.
수중유 (O/W) 에멀젼
d)에서, (최종) 수중유 (O/W) 에멀젼이 형성될 수 있다.
이 경우에, 단계 c)에서 유기 상 (OP)의 스트림 및 수성 상 (AP)의 스트림은 0.5 내지 50, 바람직하게는 1 내지 10 ml/분의 유기 상 (OP) 및 1.5 내지 150, 바람직하게는 3 내지 30 ml/분의 수성 상 (AP)의 유량으로 제공될 수 있으며, 단 수성 상 (AP)의 유량은 유기 상 (OP)의 유량보다 높아야 하고, 이로써 d)에서 수중유 에멀젼 (O/W)이 생성된다.
수중유 (O/W) 에멀젼의 경우에, 유기 상 (OP)은 분산 상이고 수성 상 (AP)은 연속 상이다.
수중유중수 에멀젼 (W 1 /O/W 2 )
대안적으로, 단계 d)에서, 1차 (중간) 유중수 (W1/O) 에멀젼이 형성될 수 있고, 이를 이어서 단계 e) 전에, 바람직하게는 정적 혼합기 또는 추가의 초음파처리 관통형 셀에 의해 추가의 수상 (W2)과 혼합하고 에멀젼화시켜, 최종 수중유중수 에멀젼 (W1/O/W2)을 제공한다. 수상 W2는 통상적으로 유중수 (W1/O) 에멀젼에 과량으로 첨가된다.
이 경우에, 단계 c)에서 유기 상 (OP)의 스트림 및 수성 상 (AP)의 스트림은 1.5 내지 150, 바람직하게는 3 내지 30 ml/분의 유기 상 (OP) 및 0.5 내지 50, 바람직하게는 1 내지 10 ml/분의 수성 상 (AP)의 유량으로 제공될 수 있으며, 단 유기 상 (OP)의 유량은 수성 상 (AP)의 유량보다 높고, 이로써 d)에서 1차 유중수 에멀젼 (W1/O)이 생성된다. (W1/O/W2) 에멀젼을 생성하기 위해 추가의 초음파처리 관통형 셀이 사용되는 경우, 수상 (W2)의 유량은 (W1/O) 에멀젼의 조인트 유량보다 높아야 한다.
1차 (중간) 유중수 (W1/O) 에멀젼의 경우에, 유기 상 (OP)은 연속 상이고 수성 상 (AP)은 분산 상이다.
유기 상 (OP)
단계 a)에서, 1종 이상의 유기 용매(들)를 포함하는 용매 또는 용매 혼합물 S1을 포함하는 유기 상 (OP)이 제공된다. 유기 상은 0.1 내지 55, 바람직하게는 0.4 내지 50 중량%의 생체-재흡수성 폴리에스테르를 추가로 포함하며, 이는 제1 용기에 제공된다.
유기 상 (OP)은 수성 상 (AP)의 용매 또는 용매 혼합물과 혼화성이 아니거나 단지 부분 혼화성인 용매 또는 용매 혼합물 S1을 포함할 수 있다.
용어 "혼화성이 아닌"은 예를 들어 25℃에서, 임의의 혼합 비에서 분리된 상 (OP) 및 (AP)가 형성됨을 의미할 것이다.
용어 "부분 혼화성"은, 예를 들어 25℃에서, 용매 또는 용매 혼합물 S1의 일부, 통상적으로 25 중량% 미만 또는 10 중량% 미만이 수성 상 (AP)의 용매 또는 용매 혼합물 S2 내로 해리되거나 이동할 수 있음을 의미할 것이다.
용매 또는 용매 혼합물 S1은, 예를 들어, 디클로로메탄 (DCM), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 클로로포름, 벤질 알콜, 디에틸 카르보네이트 (DMC), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 메탄올, 프로필렌 카르보네이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 부틸 락테이트 및 이소발레르산 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된, 1종 이상의 유기 용매(들)를 포함할 수 있다. 바람직한 용매 또는 용매 혼합물 S1은 EtOAc, DCM, EtOAc 및 DMSO 또는 DCM 및 DMSO를 포함할 수 있다.
예를 들어, 수성 상 (AP)이 물일 수 있거나 또는 용매 S2로서 90 중량% 내지 100 중량%의 물을 함유할 수 있는 경우, 적합한 용매 혼합물 S1은 디클로로메탄 (DCM), 에틸 아세테이트 (EtOAc) 또는 예를 들어 1:9 내지 9:1 비의 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 메탄올로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 수성 상 (AP)이 물일 수 있거나 또는 용매 S2로서 90 중량% 내지 100 중량%의 물을 함유할 수 있는 경우, 적합한 용매 혼합물 S1은 예를 들어 1:9 내지 9:1 비의 에틸 아세테이트 (EtOAc) 및 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 혼합물일 수 있다.
예를 들어, 수성 상 (AP)이 물일 수 있거나 또는 용매 S2로서 90 중량% 내지 100 중량%의 물을 함유할 수 있는 경우, 또 다른 적합한 용매 혼합물 S1은 예를 들어 1:9 내지 9:1 비의 디클로로메탄 (DCM) 및 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 혼합물일 수 있다.
유기 상 (OP)은 활성 제약 성분을 포함할 수 있다. 유기 상 (OP)은 25 이하, 바람직하게는 0.1 내지 15 중량%의 활성 제약 성분을 포함할 수 있다.
수성 상 (AP)
수성 상 (AP)은 물을 바람직하게는 75 중량% 이상 포함하는 용매 또는 용매 혼합물 S2를 포함한다. 용매 또는 용매 혼합물 S2는 (유기) 용매 또는 용매 혼합물 S1과 혼화성이 아니거나 단지 부분 혼화성이고, 따라서 수성 상 (AP) 및 유기 상 (OP)은 바람직하게는 1:9 내지 9:1의 임의의 비로, 또한 약 5 내지 35℃, 바람직하게는 20 내지 25℃에서 혼합 후에 분리된 상을 형성한다.
용어 "혼화성이 아닌"은 예를 들어 25℃에서, 임의의 혼합 비에서 분리된 상 (OP) 및 (AP)가 형성됨을 의미할 것이다.
용어 "부분 혼화성"은, 예를 들어 25℃에서, 용매 또는 용매 혼합물 S1의 일부, 통상적으로 25 중량% 미만 또는 10 중량% 미만이 수성 상 (AP)의 용매 또는 용매 혼합물 S2 내로 해리되거나 이동할 수 있음을 의미할 것이다.
예를 들어: 유기 상 (OP)의 용매 S1이 예를 들어 에틸 아세테이트이고 수성 상 (AP)의 용매 S2가 물인 경우, 혼합 후에 약 8 중량% 이하의 소량의 에틸 아세테이트가 수성 수상 (AP) 내로 해리되거나 이동할 수 있다. 그러나, 나머지 혼합 상은 여전히 분리되어 있고, 본원에 개시된 바와 같이 가공될 수 있다. 이러한 부분 수혼화성 유기 용매 S1의 수성 상 (AP)으로의 이동을 피해야 하는 경우, 유기 상 (OP)과 접촉시키기 전에, 수성 상 (AP)의 용매 S2인 물을 처음부터 상응하는 유기 용매, 본 예에서는 약 8 중량% 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 포화시킬 수 있다.
수성 상 (AP)은 용매 또는 용매 혼합물 S2를 포함한다.
용매 또는 용매 혼합물 S2는 60 중량% 내지 100 중량%, 바람직하게는 80 중량% 내지 100 중량%의 물을 포함할 수 있다.
수성 상 (AP)은, 유기 상 (OP)의 용매 또는 용매 혼합물 S1과 혼화성이 아니거나 단지 부분 혼화성인, 물을 포함하는 용매 또는 용매 혼합물 S2를 포함하고, 따라서 혼합 후에 수성 상 (AP) 및 유기 상 (OP)은 분리된 상을 형성한다. 분리된 상은 본원에 개시된 바와 같이 가공될 수 있다.
용매 또는 용매 혼합물 S2는 물, 및 임의로 물과 완전히 혼화성이고 용매 또는 용매 혼합물 S1에 가용성이 아니거나 단지 부분적으로 가용성인 용매를 포함할 수 있다.
용매 또는 용매 혼합물 S2는 적어도 60 중량% (60 중량% 이상), 바람직하게는 적어도 80 중량% (80 중량% 이상)의 물 및 임의로 40 중량% 이하, 바람직하게는 20 중량% 이하의, 예를 들어 에탄올, 아세톤, 이소프로판올, 디클로로메탄 (DCM), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 클로로포름, 벤질 알콜, 디에틸 카르보네이트 (DMC), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 메탄올, 프로필렌 카르보네이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 부틸 락테이트, 이소발레르산 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함할 수 있다.
수성 상 (AP)은 물 및 에멀젼 안정화제를 포함할 수 있다.
수성 상 (AP)은 물 및 0.1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 8 중량%의 에멀젼 안정화제, 바람직하게는 폴리비닐 알콜 (PVA) 또는 폴리소르베이트를 포함할 수 있다.
수성 상 (AP)은 임의로 활성 제약 성분을 포함할 수 있다. 수성 상 (AP)은 25 이하, 바람직하게는 0.1 내지 15 중량%의 활성 제약 성분을 포함할 수 있다.
에멀젼-용매 추출 / 수성 추출 상 (EP)
나노입자는 단계 e)에서 에멀젼-용매-추출에 의해 에멀젼으로부터 수득될 수 있다.
수성 추출 상 (EP)은 80 중량% 이상, 80 내지 100 중량%의 물을 포함할 수 있다.
수성 추출 상 (EP)은 적어도 80 중량%의 물 및 임의로 20% 이하의 수-혼화성 용매, 예를 들어 에탄올, 아세톤, 이소프로판올 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함할 수 있다. 추출 상 (EP)은 0 내지 10, 바람직하게는 1 내지 8 중량%의 에멀젼 안정화제, 예컨대 폴리비닐 알콜 (PVA) 또는 폴리소르베이트를 추가로 포함할 수 있다.
단계 e)에서, 에멀젼을 과량의 수성 추출 상 (EP)과 혼합하여 합한 상을 형성함으로써 에멀젼으로부터 용매 S1을 제거하고 생체-재흡수성 폴리에스테르의 나노입자 또는 활성 제약 성분 및 생체-재흡수성 폴리에스테르 혼합물의 나노입자를 형성할 수 있다. 수성 추출 상의 과량은 에멀젼 부피의 2 내지 150배, 바람직하게는 5 내지 70배이다.
에멀젼-용매 증발
나노입자는 단계 e)에서 에멀젼-용매 증발에 의해 에멀젼으로부터 수득될 수 있다.
에멀젼-용매 증발 공정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
용매 S1 및/또는 S2를 증발에 의해 제거하여, 생체-재흡수성 폴리에스테르의 나노입자 또는 활성 제약 성분 및 생체-재흡수성 폴리에스테르의 혼합물의 나노입자를 형성할 수 있다.
나노입자
개시된 바와 같은 방법에 의해 수득된 나노입자는 균질한 표면 구조를 나타낸다. 균질한 구조는 예를 들어 전자 현미경 영상에 의해 나타낼 수 있다.
중합체 분말: Z-평균 크기 D z 및 PDI
생체-재흡수성 폴리에스테르 및 임의로 활성 제약 성분을 포함하는 중합체 분말은 1 내지 450 nm, 바람직하게는 10 내지 300 nm, 보다 바람직하게는 50 내지 200 nm 범위의 Z-평균 크기 Dz (Z-평균 입자 크기 Dz), 및 0.01 내지 0.5, 바람직하게는 0.01 내지 0.4, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.38 범위의 PDI 값을 갖는다. Z-평균 크기 Dz는 ISO 22412:2017 (공개일 2017-02) "입자 크기 분석 - 동적 광 산란 (DLS)"에 따라 동적 광 산란 (DLS)에 의해 결정될 수 있다.
광자 상관 분광법 (PCS) 또는 준탄성 광 산란 (QELS)으로도 알려진 동적 광 산란 (DLS)은 용액 중 입자의 유체역학적 크기의 일상적인 분석에 사용되는 널리 이용가능한 방법이다. 이 방법은 단색광 빔을 비췄을 때 브라운 운동하는 나노입자의 산란 강도의 측정에 의존한다. 이러한 산란 강도는 마이크로초 시간규모로 변동하며, 변동은 입자의 확산 속도에 상응한다.
다분산 지수 (PDI)는 상관 데이터 (큐무란트(cumulant) 분석)에 대한 2-파라미터 피트로부터 결정된다. PDI의 결정에 사용된 계산은 ISO 표준 문헌 22412:2017에 정의되어 있다.
항목
본 발명은 하기 항목들에 의해 요약될 수 있다:
1. 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하는, 적어도 1종의 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 나노입자를 에멀젼-용매 추출 또는 에멀젼-용매 증발 및 초음파의 적용에 의해 1 내지 450 nm 범위의 Z-평균 입자 크기 Dz를 갖고 0.01 내지 0.5 범위의 다분산 지수 PDI를 갖는 분말 형태로 제조하는 방법:
a) 1종 이상의 유기 용매를 포함하는 용매 또는 용매 혼합물 S1을 포함하고, 0.1 내지 55 중량%의 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 유기 상 (OP)을 제1 용기에 제공하는 단계,
b) 물을 포함하는 용매 또는 용매 혼합물 S2, 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 상 (AP)을 제2 용기에 제공하는 단계,
c) 유기 상 (OP)의 스트림 및 수성 상 (AP)의 스트림을 제공하고, 스트림들을 조인트 스트림으로 합하는 단계,
d) 조인트 스트림 cm3당 20 내지 50 W의 파워 입력을 사용하여 초음파처리 하에 초음파 관통형 셀을 통해 조인트 스트림을 통과시켜, 초음파 관통형 셀의 배출구에서 에멀젼이 나타나게 되는 단계,
e) 증발에 의해 또는 에멀젼을 과량의 수성 추출 상 (EP)과 혼합하여 합한 상을 형성함으로써 용매 또는 용매 혼합물(들) S1 및 S2를 제거하여, 에멀젼으로부터 용매 또는 용매 혼합물 S1을 제거하고 나노입자를 형성하는 단계,
f) 증발된 상 또는 합한 추출 상으로부터 농축에 의해 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 나노입자를 수득하고, 이를 건조시켜 1 내지 450 nm 범위의 Z-평균 입자 크기 Dz 및 0.01 내지 0.5 범위의 다분산 지수 PDI를 갖는 중합체 분말을 수득하는 단계.
2. 항목 1에 있어서, 유기 상 (OP)이, 수성 상 (AP)의 용매 또는 용매 혼합물과 혼화성이 아니거나 단지 부분 혼화성인 용매 또는 용매 혼합물 S1을 포함하는 것인 방법.
3. 항목 1 또는 2에서, d)에서 수중유 (O/W) 에멀젼이 형성되는 것인 방법.
4. 항목 1 또는 2에서, d)에서 유중수 (W1/O) 에멀젼이 형성되고, 이를 e) 전에, 바람직하게는 정적 혼합기 또는 추가의 초음파 관통형 셀에 의해 추가의 수상 (W2)과 혼합하고 에멀젼화시켜 수중유중수 에멀젼 (W1/O/W2)을 수득하는 것인 방법.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 S1이 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 벤질 알콜, 디에틸 카르보네이트, 디메틸 술폭시드, 메탄올, 프로필렌 카르보네이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 부틸 락테이트, 이소발레르산 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 S2가 60 내지 100 중량%의 물을 포함하는 것인 방법.
7. 항목 6에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 S2가 (유기) 용매 또는 용매 혼합물 S1과 혼화성이 아니거나 단지 부분 혼화성이고, 따라서 혼합 후에 수성 상 (AP) 및 유기 상 (OP)이 분리된 상을 형성하는 것인 방법.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 수성 상 (AP)이 0.1 내지 10 중량%의 에멀젼 안정화제, 바람직하게는 폴리비닐 알콜 또는 폴리소르베이트를 포함하는 것인 방법.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 수성 추출 상 (EP)이 80 중량% 이상의 물을 포함하는 것인 방법.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 생체-재흡수성 폴리에스테르가 폴리오르토에스테르, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜) 및 이들의 임의의 블렌드로부터 선택되는 것인 방법.
11. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 유기 상 (OP)이 활성 제약 성분을 포함하는 것인 방법.
12. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 수성 상 (AP)이 활성 제약 성분을 포함하는 것인 방법.
13. 항목 1 내지 3 및 5 내지 12 중 어느 하나에 있어서, c)에서 유기 상 (OP)의 스트림 및 수성 상 (AP)의 스트림이 0.5 내지 50 ml/분의 유기 상 (OP) 및 1.5 내지 150 ml/분의 수성 상 (AP)의 유량으로 제공되며, 단 수성 상 (AP)의 유량은 유기 상 (OP)의 유량보다 높고, 이로써 d)에서 수중유 에멀젼 (O/W)이 생성되는 것인 방법.
14. 항목 1 내지 2 및 4 내지 12 중 어느 하나에 있어서, c)에서 유기 상 (OP)의 스트림 및 수성 상 (AP)의 스트림이 1.5 내지 150 ml/분의 유기 상 (OP) 및 0.5 내지 50 ml/분의 수성 상 (AP)의 유량으로 제공되며, 단 유기 상 (OP)의 유량은 수성 상 (AP)의 유량보다 높고, 이로써 d)에서 유중수 에멀젼 (W1/O)이 생성되는 것인 방법.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 초음파 관통형 셀에서의 조인트 스트림의 체류 시간이 0.5 내지 80초인 방법.
16. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 초음파 관통형 셀에서의 조인트 스트림의 유량이 2 내지 200 ml/분인 방법.
17. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 초음파 관통형 셀이, 에멀젼 유체가 운반되는 초음파처리 구역을 갖는 원통형 유리, 금속 또는 경질 플라스틱 관을 포함하고, 이것이 강철 외벽 내로 삽입되고, 여기서 관과 강철 외벽 사이에 개방 공간이 존재하고, 여기서 개방 공간은 초음파 트랜스듀서로서 5 내지 15 bar의 가압된 액체, 바람직하게는 물로 충전되고, 여기서 초음파 트랜스듀서는 음파의 전달을 위해 부착된 18 내지 22 kHz, 바람직하게는 20 kHz 고주파 발생기 (소노트로드)에 의해 여기되고, 여기서 고주파 발생기는 10 내지 100%, 바람직하게는 60 내지 100%, 가장 바람직하게는 80 내지 100% 진폭 및 1 내지 200 W, 바람직하게는 80 내지 110 W의 파워 출력 범위를 갖는 것인 방법.
18. 항목 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 원통형 관의 초음파처리 구역이 150 내지 250, 바람직하게는 180 내지 220 mm의 길이 및 2.0 내지 6.5, 바람직하게는 3.5 내지 5.5 mm의 내부 직경을 갖는 것인 방법.
19. 항목 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 S2가 적어도 60 중량%, 바람직하게는 적어도 80 중량%의 물, 및 임의로 40 중량% 이하, 바람직하게는 20 중량% 이하의 에탄올, 아세톤, 이소프로판올, 디클로로메탄 (DCM), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 클로로포름, 벤질 알콜, 디에틸 카르보네이트 (DMC), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 메탄올, 프로필렌 카르보네이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 부틸 락테이트, 이소발레르산 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
20. 항목 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 유기 상 (OP)이 25 이하, 바람직하게는 0.1 내지 15 중량%의 활성 제약 성분을 포함하는 것인 방법.
21. 항목 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 수성 상 (AP)이 25 이하, 바람직하게는 0.1 내지 15 중량%의 활성 제약 성분을 포함하는 것인 방법.
실시예
물질
실시예 1 내지 3의 경우
PLGA=폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 (레소머® RG 502 H, Mw = 7,000-17,000 g mol-1, 에보닉 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG) (다름슈타트(Darmstadt)). 폴리비닐 알콜 (PVA, Mw = ~31,000 g mol-1, 86-90% 가수분해됨)을 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다. 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 (둘 다 제이. 티. 베이커(J. T. Baker) - 아반토르® 퍼포먼스 머티리얼스, 엘엘씨(Avantor® Performance Materials, LLC))을 중합체를 위한 용매로서 사용하였다. 캡슐화 실험을 위해 리토나비르 (Mw = 720.95, 안젠 인터내셔널 리미티드(Angene international limited)) 및 디클로페낙 나트륨 (시그마 알드리치)을 각각 사용하였고, 먼저 디메틸 술폭시드 (DMSO, 바크-케미 메디칼 게엠베하(WAK-Chemie Medical GmbH)) 중에 용해시켰다.
실시예 4 내지 7의 경우
중합체 필름은 70 중량% 폴리오르토에스테르 (POE) 및 30 중량% 레소머® 셀렉트 7525 DLG 8E ((PLGA) = 75 mol% DL-락티드 및 25 mol% 글리콜리드로부터 수득된 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)), 에보닉 인더스트리즈 아게 (다름슈타트)로 구성되었다. 에보닉 인더스트리즈 아게 (다름슈타트)의 레소머® 셀렉트 7525 DLG 8E를 단일 물질로서 추가로 사용하였다. 폴리비닐 알콜 (PVA, Mw = ~31,000 g mol-1, 86-90% 가수분해됨, 시그마-알드리치), 에틸 아세테이트 (제이. 티. 베이커 - 아반토르® 퍼포먼스 머티리얼스, 엘엘씨) 및 밀리큐(MilliQ) 물을 용매로서 사용하였다.
모든 다른 화학물질들은 분석 등급이었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
기기
수중유, 유중수 및 수중유중수 에멀젼의 형성을 위해, 초음파처리 (초음파)를 GDmini2 (힐셔 울트라소닉스 게엠베하)로 수행하였다. 198 mm의 길이 및 4.00 mm의 내부 직경을 갖는 원통형 유리관을 사용하였다. 유리 벽의 두께는 1 mm였다. 제타사이저 나노시리즈(Zetasizer nanoseries) 장치 (말번(Malvern) 나노-ZS, 레이저: λ=532 nm)를 사용하여, 동적 광 산란을 적용하여 입자 크기를 결정하였다. 데이터를 말번 소프트웨어로부터 추가의 보정 없이 취하였다.
입자 크기 데이터는 산란 강도 분포 (z-평균)를 지칭한다. 실시예 1 내지 3에서 크로스플로 (KrosFlo)® Kr2i 및 750 kD 개질된 폴리에테르 술폰 여과 모듈 (스펙트럼 랩스(Spectrum labs))을 사용하여 주위 온도에서 투석여과를 수행하였다.
약물 로드 및 캡슐화 효율을 HPLC에 의해 결정하였다.
캡슐화 효율 및 약물 로드에 대한 계산:
Figure pct00002
Figure pct00003
실시예 1: PLGA-리토나비르 나노입자의 합성
실시예 2: PLGA-디클로페낙 나트륨 나노입자의 합성
실시예 3: PLGA 나노입자의 합성
실시예 4: 6% POE-PLGA 나노입자의 합성
실시예 5: 15% POE-PLGA 나노입자의 합성
실시예 6: 30% POE-PLGA 나노입자의 합성
실시예 7: 50% POE-PLGA 나노입자의 합성
실시예 1: PLGA-리토나비르 나노입자의 합성
수불용성 활성 성분인 리토나비르를 함유하는 입자의 합성을 위해, O/W-에멀젼을 제조하였다. 이를 위해, 2종의 용액 (A 및 B)을 간접 초음파처리 디바이스에 일정하게 공급하였다. 안정화제 PVA를 함유하는 수용액 A와 중합체 및 활성 성분을 함유하는 유기 용액 B를 초음파처리에 의해 에멀젼화시켰다. 에멀젼을 에멀젼화 후에 연속적으로 첨가된 추가의 수성 추출 상과 합하여 용매를 추출하였다.
부분 수혼화성 용매가 과량의 물로 추출됨에 따라 고체의 중합체 나노입자가 생성되었다. 이로써 거의 투명한 백색 우윳빛 분산액이 생성되었다.
1.8 g PLGA를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 (PLGA: 225.5 mg mL-1; 7.98 mL) 0.2 g 리토나비르를 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시켰다 (리토나비르: 57.9 mg mL-1, 3.45 mL). 두 상을 합하고 혼합하여 분산 상인 용액 B (= 유기 상 (OP))를 생성하였다. 이 상을, 폴리비닐 알콜을 함유하는 수성 상 (PVA; 20 mg mL-1; 34.31 mL)인 용액 A (= 수성 상 (AP))와, 초음파처리 디바이스 직전에서 T-접합부를 사용하여 각각 8 mL/분 및 24 mL/분의 유량으로 합했다. 이어서, 이 혼합물을 초음파처리 디바이스 내로 연속적으로 펌핑하고 에멀젼화시켜 백색, 우윳빛 O/W-에멀젼을 형성하였다. 초음파처리 필드 노출 시간은, 100%의 진폭, 14℃의 온도 및 전달 유체 내 9 bar의 압력에서 4.7초였다. 초음파처리 디바이스 직후에, 탈이온수 (= 수성 추출 상 (EP))를 제2 T-접합부를 통해 162 mL/분의 유량으로 에멀젼에 도입하고 에멀젼을 희석하였다. 이 단계 동안, 에틸 아세테이트가 추출되었고, PLGA 입자가 응고되었고, 리토나비르가 PLGA 매트릭스에 혼입되었다.
접선방향 유동 여과를 사용하여 잉여 PVA, 에틸 아세테이트, DMSO 및 유리 리토나비르를 제거하고 또한 입자 현탁액을 농축시켰다. 이어서 농축된 나노입자 현탁액을 동결보호제로서 3% 트레할로스를 첨가하여 동결-건조시켰다. 입자는 온화한 진탕에 의해 물에 용이하게 재-분산가능하였다.
리토나비르의 캡슐화 효율을 결정하기 위해, 입자를 아세토니트릴 중에 용해시키고 용해된 리토나비르를 사용한 사전 보정 후에 HPLC로 분석하였다.
리토나비르-PLGA 나노입자는 53.0 mg/g의 리토나비르를 함유하였고 이는 53.0%의 캡슐화 효율에 상응한다.
Figure pct00004
실시예 2: PLGA-디클로페낙 나트륨 나노입자의 합성
제1 단계에서 O/W-에멀젼을 제조하였다. 이를 위해, 2종의 용액 (A 및 B)을 간접 초음파처리 디바이스에 일정하게 공급하였다. 안정화제 PVA를 함유하는 수용액 A와 중합체 및 활성 성분을 함유하는 유기 용액 B를 초음파처리에 의해 에멀젼화시켰다. 에멀젼을 에멀젼화 후에 연속적으로 첨가된 추가의 수성 추출 상과 합함으로써 용매를 추출하였다.
부분 수혼화성 용매가 과량의 물로 추출됨에 따라 고체의 중합체 나노입자가 생성되었다. 이로써 거의 투명한 백색 우윳빛 분산액이 생성되었다.
용액 A를 제조하기 위해, 0.3 g 폴리비닐 알콜 (PVA)을 30 mL 탈이온수 중에 용해시켰다. 분산 상인 용액 B는 에틸 아세테이트 중 PLGA 1.67 g (225.5 mg mL-1, 7.39 mL) 및 DMSO 중 디클로페낙 0.33 g (400.1 mg mL-1, 1.21 mL)을 함유하였다. 초음파처리 디바이스 직전의 T-접합부에서 용액 A 및 용액 B를 2 mL/분 및 6 mL/분의 유량으로, 3:1의 비로 연속적으로 합했다. 이어서 혼합물을 14℃로 냉각된 초음파처리 디바이스 내에서 100% 진폭으로 에멀젼화시켜 백색, 우윳빛 O/W-에멀젼을 형성하였다. 전달 유체의 압력은 9 bar였고, 초음파처리 필드 내에서의 혼합물의 체류 시간은 18.7초였다. 초음파처리 디바이스 직후에, 탈이온수를 제2 T-접합부를 통해 52 mL/분의 유량으로 에멀젼에 도입하고 에멀젼을 희석하였다. 이 단계 동안, 에틸 아세테이트가 추출되었고, PLGA 입자가 응고되었고, 디클로페낙 나트륨이 PLGA 매트릭스에 혼입되었다.
접선방향 유동 여과를 사용하여 잉여 PVA, 에틸 아세테이트, DMSO 및 유리 디클로페낙 나트륨을 제거하고 또한 입자 현탁액을 농축시켰다. 이어서 농축된 나노입자 현탁액을 동결보호제로서 3% 트레할로스를 첨가하여 동결-건조시켰다. 입자를 볼텍싱을 사용하여 1분 동안 물에 재-분산시켰다.
Figure pct00005
실시예 3: PLGA 나노입자의 합성
위약 입자의 합성을 위해, 2종의 용액 (A 및 B)을 간접 초음파처리 디바이스에 일정하게 공급하였다. 안정화제 PVA를 함유하는 수용액 A와 중합체를 함유하는 유기 용액 B를 초음파처리에 의해 에멀젼화시켰다. 에멀젼을 에멀젼화 후에 연속적으로 첨가된 추가의 수성 추출 상과 합함으로써 용매를 추출하였다.
부분 수혼화성 용매가 과량의 물로 추출됨에 따라 고체의 중합체 나노입자가 생성되었다. 이로써 거의 투명한 백색 우윳빛 분산액이 생성되었다.
2 g PLGA를 에틸 아세테이트 중에 용해시켜 (PLGA: 200 mg mL-1; 4 mL) 분산 상인 용액 B를 생성하였다. 이 상을, 폴리비닐 알콜을 함유하는 수성 상 (PVA; 20 mg mL-1; 12 mL)인 용액 A와, 초음파처리 디바이스 직전에서 T-접합부를 사용하여 각각 2 mL/분 및 6 mL/분, 5 mL/분 및 15 mL/분, 8 mL/분 및 24 mL/분의 유량으로 합했다. 이어서, 이 혼합물을 초음파처리 디바이스 내로 연속적으로 펌핑하고 에멀젼화시켜 백색, 우윳빛 O/W-에멀젼을 형성하였다. 초음파처리 필드 노출 시간은, 100%의 진폭, 14℃의 온도 및 전달 유체 내 9 bar의 압력에서 각각 18.7초, 7.5초 또는 4.7초였다. 초음파처리 디바이스 직후에, 탈이온수를 제2 T-접합부를 통해 각각 63 mL/분, 121 mL/분 및 193 mL/분의 유량으로 에멀젼에 도입하고 에멀젼을 희석하였다. 그 동안, 에틸 아세테이트가 추출되었고, PLGA 입자가 응고되었다.
Figure pct00006
실시예 4 내지 7:
POE-PLGA 입자의 합성을 위하여, O/W-에멀션을 제조하였다. 4개의 상이한 백분율의 POE/PLGA를 활용하여 상이한 제제들을 생성하였다:
Figure pct00007
모든 하기 실시예에 대해 최종 중합체 함량 (POE + 레소머®) 백분율을 에틸 아세테이트 중 5% w/w로 설정하였다.
실시예 4: 6% POE-PLGA 나노입자의 합성
70 중량% POE 및 30 중량% 레소머® 셀렉트 7525 DLG 8E로 제조된 필름 0.05 g을 레소머® 셀렉트 7525 DLG 8E 0.50 g과 함께 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다 (52.22 mg mL-1; 10.53 mL (= 유기 상 (OP)). 이 상을, 폴리비닐 알콜을 함유하는 수성 상 (AP) (PVA; 20 mg mL-1; 31.60 mL)과, 초음파처리 디바이스 직전에서 T-접합부를 사용하여 각각 2 mL/분 및 6 mL/분의 유량으로 합했다. 이어서 혼합물을 14℃로 냉각된 초음파처리 디바이스 내에서 100% 진폭으로 에멀젼화시켜 백색, 우윳빛 O/W-에멀젼을 형성하였다. 전달 유체의 압력은 9 bar였고, 초음파처리 필드 내에서의 혼합물의 체류 시간은 18.7초였다. 초음파처리 디바이스 직후에, 탈이온수를 제2 T-접합부를 통해 61 mL/분의 유량으로 에멀젼에 도입하고 에멀젼을 희석하였다. 이 단계 동안, 에틸 아세테이트가 추출되었고, POE-PLG 입자가 응고되었다. 이어서 나노입자 현탁액을 동결보호제로서 3% 트레할로스를 첨가하여 동결-건조시켰다. 입자는 온화한 진탕에 의해 물에 용이하게 재-분산가능하였다.
Figure pct00008
실시예 5: 15% POE-PLGA 나노입자의 합성
70 중량% POE 및 30 중량% 7525 DLG 8E로 제조된 필름 0.1 g을 레소머® 셀렉트 7525 DLG 8E 0.37 g과 함께 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다 (47.47 mg mL-1; 9.83 mL (= 유기 상 (OP)). 이 상을, 폴리비닐 알콜을 함유하는 수성 상 (AP) (PVA; 20 mg mL-1; 29.49 mL)과, 초음파처리 디바이스 직전에서 T-접합부를 사용하여 각각 2 mL/분 및 6 mL/분의 유량으로 합했다. 이어서 혼합물을 14℃로 냉각된 초음파처리 디바이스 내에서 100% 진폭으로 에멀젼화시켜 백색, 우윳빛 O/W-에멀젼을 형성하였다. 전달 유체의 압력은 9 bar였고, 초음파처리 필드 내에서의 혼합물의 체류 시간은 18.7초였다. 초음파처리 디바이스 직후에, 탈이온수를 제2 T-접합부를 통해 61 mL/분의 유량으로 에멀젼에 도입하고 에멀젼을 희석하였다. 이 단계 동안, 에틸 아세테이트가 추출되었고, POE-PLG 입자가 응고되었다. 이어서 나노입자 현탁액을 동결보호제로서 3% 트레할로스를 첨가하여 동결-건조시켰다. 입자는 온화한 진탕에 의해 물에 용이하게 재-분산가능하였다.
Figure pct00009
실시예 6: 30% POE-PLGA 나노입자의 합성
70 중량% POE 및 30 중량% 7525 DLG 8E로 제조된 필름 0.2 g을 레소머® 셀렉트 7525 DLG 8E 0.27 g과 함께 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다 (47.47 mg mL-1; 9.83 mL (= 유기 상 (OP)). 이 상을, 폴리비닐 알콜을 함유하는 수성 상 (AP) (PVA; 20 mg mL-1; 29.49 mL)과, 초음파처리 디바이스 직전에서 T-접합부를 사용하여 각각 2 mL/분 및 6 mL/분의 유량으로 합했다. 이어서 혼합물을 14℃로 냉각된 초음파처리 디바이스 내에서 100% 진폭으로 에멀젼화시켜 백색, 우윳빛 O/W-에멀젼을 형성하였다. 전달 유체의 압력은 9 bar였고, 초음파처리 필드 내에서의 혼합물의 체류 시간은 18.7초였다. 초음파처리 디바이스 직후에, 탈이온수를 제2 T-접합부를 통해 61 mL/분의 유량으로 에멀젼에 도입하고 에멀젼을 희석하였다. 이 단계 동안, 에틸 아세테이트가 추출되었고 POE-PLG 입자가 응고되었다. 이어서 나노입자 현탁액을 동결보호제로서 3% 트레할로스를 첨가하여 동결-건조시켰다. 입자는 온화한 진탕에 의해 물에 용이하게 재-분산가능하였다.
Figure pct00010
실시예 7: 50% POE-PLGA 나노입자의 합성
70 중량% POE 및 30 중량% 7525 DLG 8E로 제조된 필름 0.31 g을 레소머® 셀렉트 7525 DLG 8E 0.12 g과 함께 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다 (47.47 mg mL-1; 9.14 mL (= 유기 상 (OP)). 이 상을, 폴리비닐 알콜을 함유하는 수성 상 (AP) (PVA; 20 mg mL-1; 27.43 mL)과, 초음파처리 디바이스 직전에서 T-접합부를 사용하여 각각 2 mL/분 및 6 mL/분의 유량으로 합했다. 이어서 혼합물을 14℃로 냉각된 초음파처리 디바이스 내에서 100% 진폭으로 에멀젼화시켜 백색, 우윳빛 O/W-에멀젼을 형성하였다. 전달 유체의 압력은 9 bar였고, 초음파처리 필드 내에서의 혼합물의 체류 시간은 18.7초였다. 초음파처리 디바이스 직후에, 탈이온수를 제2 T-접합부를 통해 61 mL/분의 유량으로 에멀젼에 도입하고 에멀젼을 희석하였다. 이 단계 동안, 에틸 아세테이트가 추출되었고 POE-PLG 입자가 응고되었다. 이어서 나노입자 현탁액을 동결보호제로서 3% 트레할로스를 첨가하여 동결-건조시켰다. 입자는 온화한 진탕에 의해 물에 용이하게 재-분산가능하였다.
Figure pct00011

Claims (15)

  1. 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하는, 적어도 1종의 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 나노입자를 에멀젼-용매 추출 또는 에멀젼-용매 증발 및 초음파의 적용에 의해 1 내지 450 nm 범위의 Z-평균 입자 크기 Dz를 갖고 0.01 내지 0.5 범위의 다분산 지수 PDI를 갖는 분말 형태로 제조하는 방법:
    a) 1종 이상의 유기 용매(들)를 포함하는 용매 또는 용매 혼합물 S1을 포함하고, 0.1 내지 55 중량%의 적어도 1종의 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 유기 상 (OP)을 제1 용기에 제공하는 단계,
    b) 물을 포함하는 용매 또는 용매 혼합물 S2, 및 에멀젼 안정화제를 포함하는 수성 상 (AP)을 제2 용기에 제공하는 단계,
    c) 유기 상 (OP)의 스트림 및 수성 상 (AP)의 스트림을 제공하고, 스트림들을 조인트 스트림으로 합하는 단계,
    d) 조인트 스트림 cm3당 20 내지 50 W의 파워 입력을 사용하여 초음파처리 하에 초음파 관통형 셀을 통해 조인트 스트림을 통과시켜, 초음파 관통형 셀의 배출구에서 에멀젼이 나타나게 되는 단계,
    e) 증발에 의해 또는 에멀젼을 과량의 수성 추출 상 (EP)과 혼합하여 합한 상을 형성함으로써 용매 또는 용매 혼합물(들) S1 및 S2를 제거하여, 에멀젼으로부터 용매 또는 용매 혼합물 S1을 제거하고 나노입자를 형성하는 단계,
    f) 증발된 상 또는 합한 추출 상으로부터 농축에 의해 적어도 1종의 생체-재흡수성 폴리에스테르를 포함하는 나노입자를 수득하고, 이를 건조시켜 1 내지 450 nm 범위의 Z-평균 입자 크기 Dz 및 0.01 내지 0.5 범위의 다분산 지수 PDI를 갖는 중합체 분말을 수득하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 유기 상 (OP)이, 수성 상 (AP)의 용매 또는 용매 혼합물 S2와 혼화성이 아니거나 또는 단지 부분 혼화성인 용매 또는 용매 혼합물 S1을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, d)에서 수중유 (O/W) 에멀젼이 형성되는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, d)에서 유중수 (W1/O) 에멀젼이 형성되고, 이를 단계 e) 전에, 바람직하게는 정적 혼합기 또는 추가의 초음파 관통형 셀에 의해 추가의 수상 (W2)과 혼합하고 에멀젼화시켜, 수중유중수 에멀젼 (W1/O/W2)을 수득하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 S1이 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 벤질 알콜, 디에틸 카르보네이트, 디메틸 술폭시드, 메탄올, 프로필렌 카르보네이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 부틸 락테이트, 이소발레르산 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 S2가 60 중량% 내지 100 중량%의 물을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 S2가 용매 또는 용매 혼합물 S1과 혼화성이 아니거나 또는 단지 부분 혼화성이고, 따라서 혼합 후에 수성 상 (AP) 및 유기 상 (OP)이 분리된 상을 형성하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 상 (AP)이 0.1 내지 10 중량%의 에멀젼 안정화제, 바람직하게는 폴리비닐 알콜 또는 폴리소르베이트를 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 추출 상 (EP)이 80 중량% 이상의 물을 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 생체-재흡수성 폴리에스테르가 폴리오르토에스테르, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜) 및 이들의 임의의 블렌드로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 상 (OP) 또는 수성 상 (AP) 또는 둘 다가 활성 제약 성분을 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, c)에서 유기 상 (OP)의 스트림 및 수성 상 (AP)의 스트림이 0.5 내지 50 ml/분의 유기 상 (OP) 및 1.5 내지 150 ml/분의 수성 상 (AP)의 유량으로 제공되며, 단 수성 상 (AP)의 유량은 유기 상 (OP)의 유량보다 높고, 이로써 d)에서 수중유 에멀젼 (O/W)이 생성되는 것인 방법.
  13. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, c)에서 유기 상 (OP)의 스트림 및 수성 상 (AP)의 스트림이 1.5 내지 150 ml/분의 유기 상 (OP) 및 0.5 내지 50 ml/분의 수성 상 (AP)의 유량으로 제공되며, 단 유기 상 (OP)의 유량은 수성 상 (AP)의 유량보다 높고, 이로써 d)에서 유중수 에멀젼 (W1/O)이 생성되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 초음파 관통형 셀에서의 조인트 스트림의 체류 시간이 0.5 내지 80초인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 초음파 관통형 셀에서의 조인트 스트림의 유량이 2 내지 200 ml/분인 방법.
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10243837A1 (de) 2002-09-13 2004-03-25 Dr. Hielscher Gmbh Verfahren und Durchflusszelle zur kontinuierlichen Bearbeitung von fließfähigen Zusammensetzungen mittels Ultraschall
DE102005022176B4 (de) * 2005-05-09 2009-06-25 Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Verfahren zur Herstellung von bioresorbierbaren Verbundmaterialien und seine Verwendung als Implantatmaterial sowie bioresorbiebaren Verbundmaterialien
WO2013127490A1 (de) * 2012-02-29 2013-09-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung wirkstoffbeladener nanopartikel
US20130316001A1 (en) * 2012-05-03 2013-11-28 Kala Pharmaceuticals, Inc. Particles, compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
WO2015024759A1 (en) 2013-08-21 2015-02-26 Evonik Industries Ag Process for preparing redispersible powders of water-insoluble, biodegradable polyesters
JP6588039B2 (ja) * 2014-05-28 2019-10-09 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ ナノ粒子
CA3027368A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-21 Ascendia Pharmaceuticals, Llc Parenteral sustained-release delivery of carvedilol disperse systems
RU2637653C1 (ru) * 2016-08-10 2017-12-05 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" Способ получения фармацевтических композиций на основе полимерных наночастиц методом микрофлюидной технологии

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