WO2007119580A1 - カルボン酸クロリド化合物の製造方法 - Google Patents

カルボン酸クロリド化合物の製造方法 Download PDF

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carboxylic acid
ring
acid chloride
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Tatsuya Ishikawa
Shouichi Kondou
Satoji Takahashi
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a carboxylic acid chloride compound that has a hypoglycemic action and is useful as an intermediate for producing a D-phenolanine derivative used as a therapeutic agent for diabetes, and the carboxylic acid chloride
  • the present invention relates to the production of D-phenolanin derivatives using the compound.
  • D-Fe-lanalanin (Nateglinide) and other D-phenol-alanine derivatives have hypoglycemic activity and are already useful as anti-diabetic drugs. It is described in Reference 1.
  • Patent Document 2 discloses a method for synthesizing a phenylalanine derivative including the Schotten-Baumann method in which trans-4 isopropyl chloride cyclohexane chloride (hereinafter referred to as ICCC) is reacted with ferrolanine (Phe).
  • ICCC trans-4 isopropyl chloride cyclohexane chloride
  • Phe ferrolanine
  • Nateglinide can be synthesized as follows.
  • carboxylic acid chlorides containing ICCC are useful as intermediates for the production of D-phenolanine derivatives useful as antidiabetic agents.
  • ICCC trans-4 isopropyl chloride hexane hexane chloride
  • Patent Document 3 describes the corresponding carboxylic acid. The following methods are mentioned in which phosphorous salts such as phosphorus pentachloride and phosphorus trichloride are allowed to act on certain trans 4 isopropylpropylcyclohexane carboxylic acid (hereinafter referred to as ICC). .
  • the purity of the product that is superior for example, the reaction rate is high or
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 4 15221
  • Patent Document 2 WO02Z32853
  • Patent Document 3 JP-A-7-17899
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a carboxylic acid chloride compound having a high reaction rate and a high product purity or a high product yield.
  • Another object of the present invention is to provide an efficient method for producing D-fulleranin derivatives such as nateglinide, which is obtained through the above-described method for producing a carboxylic acid chloride compound.
  • the present inventors have conducted a reaction between a carboxylic acid compound and an acid chloride agent such as thionyl chloride in the presence of a compound having a specific urea structure.
  • the present invention was completed on the basis of the knowledge that the compound acts as a catalyst for the acid chloride formation and can solve the above problems.
  • ring A represents a cyclohexane ring or a benzene ring
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 5 and R 6 may be bonded.
  • —R 5 —R 6 — represents an ethylene group, a trimethylene group, or a tetramethylene group.
  • the present invention also provides a compound of the general formula (III)
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a benzyl group.
  • a general formula (D) Provided is a method for producing a D-ferroalanine derivative represented by V).
  • the progress of the reaction is accelerated, so that the target acid chloride compound can be obtained quickly.
  • the carboxylic acid compound is solid, it has an advantage that it becomes liquid immediately after the start of the reaction and the stirring operation is facilitated and the reaction is easily controlled.
  • the amount used is suppressed to a small amount. This is advantageous in that it is economical and environmentally friendly, and the load of distilling thionyl chloride is small.
  • the acid chloride compound obtained by the present invention has few impurities such as geometric isomers.
  • ring A represents a cyclohexane ring or a benzene ring, and a cyclohexane ring is preferred.
  • R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkyl group having 2 to 5 carbon atoms, more preferably a branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, and particularly preferably an isopropyl group.
  • R 1 may be o-, m- or P- with respect to the carboxyl group, but is preferably in the P-position.
  • Particularly preferred as the carboxylic acid compound of the general formula (I) is trans-4 isopropylcyclohexanecarboxylic acid.
  • the present invention is characterized in that a urea compound represented by the general formula (II) is used as a catalyst when the carboxylic acid compound of the general formula (I) is reacted with an acid chloride agent such as thiochloride.
  • the urea compound represented by the general formula ( ⁇ ) is preferably a tetraalkylurea containing urea itself, dialkylurea, trialkylurea, tetraalkylurea and the like.
  • R 2 , R 5 and R 6 each independently represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 5 and R 6 may be bonded in that case — R 5 — R 6 — is an ethylene group Represents a trimethylene group or a tetramethylene group.
  • R 5 and R 6 are combined and one R 5 — R 6 — is an ethylene group, and 1,3 dialkyl-2-imidazolidinone is preferred, and further R 2 It is preferable to use 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone (DMI) in which R 3 is a methyl group.
  • DMI 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone
  • DMI is relatively stable in a strong acid, has thermal stability, and does not easily generate decomposition products, so it is preferable not only from the viewpoint of catalyst activity but also from the viewpoint of impurity management.
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms or methyl groups
  • R 5 and R 6 are both hydrogen atoms
  • R 2 , R 5 and R 6 may both be a methyl group.
  • the acid chloride agent used in the present invention at least one kind of group power which is selected from thionyl chloride and oxalyl chloride, phosgene, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, salt and phosphoryl chloride is selected.
  • An acid chloride agent may be mentioned, and thiochloride is preferred.
  • the acid chloride agent is thioyl chloride
  • it is added to 1 mol of the carboxylic acid compound of general formula (I).
  • 0.8 to 5 mol of thionyl chloride more preferably 0.8 to 2 mol, and still more preferably 1 to 1.2 mol.
  • the urea compound represented by the general formula (II) is preferably used in a catalytic amount, for example, about 0.001 to 5 parts by weight per 100 parts by weight of the carboxylic acid compound of the general formula (I). It is more preferably 0.01 to 3 parts by weight, particularly preferably 0.01 to 1 part by weight. However, use a larger amount as a solvent.
  • This acid chloride is preferably carried out without a solvent, but can also be carried out using a solvent.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of room temperature to about 80 ° C, more preferably 30 to 60 ° C.
  • the acid chloride agent is oxalyl chloride, phosgene, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphoryl chloride, etc. Can be used to.
  • trans-4 isopropylcyclohexanecarbonyl chloride is particularly preferred as the carboxylic acid chloride compound represented by the general formula (III).
  • a D-phenolanine derivative represented by the general formula (V) can be produced. More specifically, nateglinide can be produced by producing ICCC by the above production method and then performing conversion.
  • the carboxylic acid chloride compound represented by the general formula (III) is produced by the production method described above, and then the Schotten-Baumann reaction is used, and this is represented by the D represented by the general formula (IV).
  • D represents the D represented by the general formula (IV).
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • Nateglinide is particularly preferable as the D-ferroalanine derivative represented by the general formula (V).
  • Patent Document 2 WO02Z32853.
  • the description of Patent Document 2 is included in the description of this specification.
  • the pH of the mixed solvent is 12.5 or more, more preferably. Is preferably reacted while maintaining an alkaline condition of pH 13.5 or higher. However, if the pH exceeds 14, the reaction solution may be colored. Care should be taken when avoiding coloring. When adjusting the pH, the above range may be deviated, but if it is temporary, there is no problem because it does not adversely affect.
  • the pH value here is indicated by the indicated value of a pH meter using a glass electrode.
  • the concentration of the aqueous potassium hydroxide solution is not particularly limited, but is usually 2 to 50%, preferably 5 to 25% by weight.
  • organic solvent a solvent miscible with water is used. Specifically, acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, ethanol, propanol, isopropanol and the like are listed. Particularly preferred is acetone.
  • the mixing ratio of the organic solvent and water varies depending on the acid chloride used, and the repulsive force that cannot be generally specified is 10:90 to 80:20, preferably 15:85 to 40:60.
  • the temperature and concentration of the reaction also cannot be defined unconditionally because it differs depending on the acid chloride and reaction solvent used, but the reaction temperature is usually -5 to 25 ° C, preferably 0 to 15 ° C. Is usually 1 to 20% by weight, preferably 2 to 10% by weight. For these, appropriate conditions can be determined from the viewpoint of yield, operability and productivity.
  • the phenylalanine compound is dissolved in water using an approximately equimolar amount of an aqueous solution of hydroxyaluminum hydroxide, an organic solvent is added, and then potassium hydroxide is further added.
  • a method of dropping the acid chloride compound with stirring while adjusting the pH by adding an aqueous solution can be employed.
  • the dropping time is preferably about 15 minutes to 2 hours.
  • the molar ratio of the ferrolanine compound and the acid chloride compound such as trans-4-isopropylpropyl carbochloride used in the reaction is 0.5 to 1 to 2 to 1, preferably 0.9 to 1 to 1. 1.5 to 1!
  • the concentration in the reaction between the ferrolanine compound and trans-4-isopropylpropyl carbonyl chloride and other acid chloride compounds is within the above ratio, and converted to the concentration of the ferrolanine compound. 2 wt% to 15 wt% is preferable.
  • the produced acyl-lauranin derivative can be crystallized by acidifying the reaction solution with hydrochloric acid or the like, and this can be collected by filtration, washed with water. According to this production method, it is possible to easily produce a high-purity D-ferroalanine derivative such as nateglinide using the Schotten-Baumann reaction, which is an industrially superior reaction.
  • examples of the deesterification reaction include a carohydrolysis performed in the presence of an acid or an alkali, if necessary, and further a catalytic hydrogenation reaction when R 4 represents a benzyl group.
  • Example 1 (DMI: 2 wt% used)
  • Example 2 (DMI: 0.05 wt% used)
  • ICC 30g (176mmol) is mixed with DMI 0.014g (0.05wt%) at 40 ° C with chlorochloride. 21.6 g (182 mmol, 1.03 equivalent) was added dropwise over 3 hours (ICC at the end of the addition was 5.1% residue). Thereafter, the reaction was continued for 1 hour while the acidic gas dissolved at 30 kPa and 40 ° C was distilled off under reduced pressure (ICC was 1.5%, and chlorochloride remained at 0.33 wt%). Further, the salt was distilled off for 3 hours at 5 kPa and 40 ° C. to obtain 32.9 g (content 98.5 wt%) of ICCC as a concentrated residue. The ICC remaining in this ICCC is 1.3%, and the chlorine chloride is 0.13wt%.
  • CT, Shioi ⁇ Chisai Ninore 21.6 8 (18,211,111,101, 1.03 eq) (ICC is 31.7 percent remaining at the completion of the dropwise addition) was added dropwise at 3 hours. Thereafter, the reaction was continued for 1 hour while the acidic gas dissolved at 30 kPa and 40 ° C was distilled off under reduced pressure (ICC remained 18.9%). Further, dichlorothinyl was distilled off at 5 kPa and 40 ° C for 3 hours to obtain 32.6 g of a concentrated residue containing ICCC (content: 88.3%). The ICC remaining in this concentrated residue is 12.1%, and the salt concentration is 0.39 wt%.
  • Example 1 From the comparison of the results of Example 1 and Comparative Example 1, it was found that the reaction proceeded halfway with the amount of thionyl chloride when DMI was not used (Comparative Example 1) and when DML was used (Example 1). You can see that
  • the distillation of the chlorine chloride was further carried out for 7 hours at 5 kPa and 40 ° C to obtain 33.4 g of concentrated residue containing ICCC.
  • the ICC remaining in this ICCC was 1.4%, and the chlorine chloride was 2.0%. wt%.
  • the required quality 0.2 wt% or less was not reached even if the salt was distilled off over 3 times the time.
  • reaction solution is or ICC in the concentrated residue:
  • the contained ICCC was derivatized to the corresponding ICC methyl ester.
  • the pretreated specimen was analyzed by HPLC (detected with UV, 21 Onm).
  • the ICC content (ICCZICCC%) was calculated by dividing the detected ICC area by the ICC methyl ester area.
  • ICCC was derivatized to the corresponding amide by reacting the concentrated residue with isoptilamine in a pretreatment, and the pretreated specimen was analyzed by HPLC (detected at UV, 210 nm). The content (wt%) of I CCC was determined by quantifying the detected amide using a standard product.
  • Table 1 summarizes the results of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2.
  • ICCC quality is required to be 2.0% or less for ICC and 0.2 wt% or less for chlorochloride.
  • ICC is not used when using 1.03eq SOC1.
  • the amount of SOC1 is increased, the residual amount of chlorochloride will increase.
  • DMIO to ICC30g (176mmol). 016g (0. 05%) Caro's immune, 40 o C at Shioi ⁇ Chisai Ninore 21. 6g (182mmol, 1. 03 equiv.) was added dropwise at 3 hours (dropping at the end ICC of 10.4% remains). Thereafter, the reaction was continued for 1 hour while the acidic gas dissolved at 30 kPa and 40 ° C was distilled off under reduced pressure (ICC was 3.9%). Further, by distilling off the chlorine chloride at 5 kPa and 40 ° C. for 3 hours, 30.6 g of ICCC was obtained as a concentrated residue. The ICC remaining in this ICCC was 4.7%.
  • Example 5 (urea: 0.05%)
  • DMIO to ICC30g (176mmol). 016g (0. 05%) Caro's immune, 40 o C at Shioi ⁇ Chisai Ninore 21. 6g (182mmol, 1. 03 equiv.) was added dropwise at 3 hours (dropping at the end ICC of 16.3% remaining). Thereafter, the reaction was continued for 1 hour while the acidic gas dissolved at 30 kPa and 40 ° C was distilled off under reduced pressure (ICC was 7.1%). Further, by distilling off the chlorine chloride at 5 kPa and 40 ° C for 3 hours, 31.7 g of ICCC was obtained as a concentrated residue. The ICC remaining in this ICCC was 6.6%, and the amount of chlorochloride was less than 0.01 wt%.
  • Table 2 30 kPa reduced pressure 1 h after reaction 5 kPa reduced pressure 3 h after concentrated urea compound

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Description

明 細 書
カルボン酸クロリド化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、血糖降下作用を有し、糖尿病治療薬として用いられる D フエ-ルァラ ニン誘導体を製造するための中間体として有用なカルボン酸クロリド化合物の製造方 法、及び該カルボン酸クロリドィ匕合物を用いた D フエ-ルァラニン誘導体の製造に 関する。
[0002] (発明の背景技術）
N— (トランス一 4—イソプロビルシクロへキシルカルボ-ル） D フエ-ルァラニン (ナテグリニド)を含む D—フエ-ルァラニン誘導体が血糖降下作用を有し、糖尿病治 療薬として有用であることは、既に特許文献 1に記載されている。
又、特許文献 2には、トランスー4 イソプロビルシクロへキサンカルボ-ル クロリド (以下、 ICCC)とフエ-ルァラニン (Phe)を反応させるショッテンバウマン法を含む、 フエ二ルァラニン誘導体の合成法が開示されており、ナテグリニドは以下のようにして 合成できる。
Figure imgf000003_0001
すなわち、 ICCCを含むカルボン酸クロリドは、糖尿病治療薬として有用な D フエ- ルァラニン誘導体の製造中間体として有用である。
[0003] 上記ナテグリニドの合成の原料として用いられている、トランスー4 イソプロビルシ クロへキサンカルボ-ル クロリド (ICCC)を合成する方法は種々知られている力 特 許文献 3には、対応するカルボン酸であるトランス 4 イソプロビルシクロへキサン カルボン酸（以下、 ICC)に対して、五塩化リンや三塩化リンなどのリン塩ィ匕物ゃチォ ユルク口リドを作用させる下記に示す方法があげられている。
Figure imgf000004_0001
I CC I ccc
し力しながら、より優れた、例えば反応速度が速ぐ生産物の純度が高ぐあるいは
、生産物の収率が高い、 ICCCを含むカルボン酸クロリドィ匕合物の製造法が依然とし て望まれている。
[0004] 特許文献 1 :特公平 4 15221号公報
特許文献 2 :WO02Z32853号公報
特許文献 3 :特開平 7— 17899号公報
発明の開示
[0005] 本発明は、反応速度が速ぐ生産物の純度が高ぐあるいは生産物の収率が高い カルボン酸クロリドィ匕合物の製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記カルボン酸クロリドィ匕合物の製造法を経る、ナテグリニドなどの D フ -ルァラニン誘導体の効率的な製造方法を提供することを目的とする。
[0006] 本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究した結果、カルボン酸ィ匕合物 とチォニルクロリド等の酸クロリド化剤との反応を、特定の尿素構造を有する化合物の 存在下で行うと、該化合物が上記酸クロリド化の触媒として働き、上記課題を解決で きるとの知見に基づいて、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式 (I)
Figure imgf000004_0002
(式中、環 Aはシクロへキサン環又はベンゼン環を表し、 R1は炭素数 1〜6のアルキル 基を表す。 )
で表されるカルボン酸ィ匕合物を、一般式 (II)で表されるゥレア化合物の存在下、
Figure imgf000004_0003
(式中、
Figure imgf000005_0001
R5、及び R6はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜3のアルキ ル基を表す。
また、 R5と R6は結合してもよぐその場合— R5— R6—は、エチレン基、トリメチレン基、 テトラメチレン基を表す。 )
酸クロリド化剤と反応させることを特徴とする一般式 (III)で表されるカルボン酸クロリド 化合物の製造方法を提供する。
Figure imgf000005_0002
(式中、環 A及び R1は式 (I)におけるのと同様である。 )
[0007] 本発明は、又、上記製造方法により、一般式 (III)
Figure imgf000005_0003
(式中、環 A及び R1は請求項 1におけるのと同様である。 )
で表されるカルボン酸クロリド化合物を製造した後、これに、一般式 (IV)
Figure imgf000005_0004
(式中、 R4は、水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基又はベンジル基を表す。 ) で表される D—フエ-ルァラニンィ匕合物を反応させることを特徴とする、一般式 (V)で 表される D—フエ-ルァラニン誘導体の製造方法を提供する。
Figure imgf000005_0005
(式中、環 A、 R1及び R4は上記と同様である。 )
[0008] 本発明により、特定のゥレア化合物を用いることによって、反応の進行が早くなるの で、目的物である酸クロリドィ匕合物を速く得ることができる。
また、本発明の好ましい態様によれば、カルボン酸ィ匕合物が固体の場合でも、反応 開始後速やかに液状になり撹拌操作等が容易となり反応を制御しやすい利点がある 。又、酸クロリド化剤としてチォニルクロリドを使用する場合、その使用量を少量に抑 えることができ、経済的かつ環境にもよいとともに、チォニルクロリド留去の負荷が小さ い利点がある。また、本発明により得られる酸クロリド化合物は、幾何異性体等の不 純物も少ない。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明で用いる一般式 (I)のカルボン酸ィ匕合物としては、式中、環 Aはシクロへキサ ン環又はベンゼン環を表すが、シクロへキサン環が好ましい。 R1は直鎖又は分岐の 炭素数 1〜6のアルキル基、好ましくは炭素数 2〜5のアルキル基、より好ましくは炭 素数 3〜5の分岐のアルキル基、特に好ましくはイソプロピル基である。 R1は、カルボ キシル基に対して、 o-、 m-又は P-のいずれでもよいが、 P-位であるのが好ましい。一 般式 (I)のカルボン酸ィ匕合物として特に好ましくは、トランスー4 イソプロピルーシクロ へキサンカルボン酸である。
本発明では、一般式 (I)のカルボン酸ィ匕合物をチォユルクロリド等の酸クロリド化剤と 反応させるに当り、触媒として、一般式 (II)で表されるゥレア化合物を用いることを特徴 とする。一般式 (Π)で表されるゥレア化合物には、尿素自体、ジアルキルウレァゃトリア ルキルゥレア、テトラアルキルゥレアなどが含まれる力 テトラアルキルゥレアが好まし い。特に、一般式 (II)中、 R2、
Figure imgf000006_0001
R5、及び R6がそれぞれ独立して炭素数 1〜3のアル キル基を表し、また、 R5と R6は結合してもよぐその場合— R5— R6—は、エチレン基、 トリメチレン基、テトラメチレン基を表すのが好ましい。特に、一般式 (II)中、 R5と R6が結 合し一 R5— R6—がエチレン基である、 1, 3 ジアルキル一 2—イミダゾリジノンが好ま しぐその上さらに R2及び R3が共にメチル基である 1, 3 ジメチルー 2 イミダゾリジ ノン（DMI)を用いるのが好ましい。 DMIは強酸中で比較的安定であり又熱安定性も あり、分解物を生じづらいため、触媒活性の観点のみならず不純物管理の観点から も好ましい。尚、一般式 (II)中、 R2及び R3が共に水素原子又はメチル基であり、 R5と R6 が共に水素原子であるか、又は R2、
Figure imgf000006_0002
R5及び R6が共にメチル基であってもよい。
[0010] 本発明に使用される酸クロリド化剤としては、チォニルクロリドとォキサリルクロリド、 ホスゲン、五塩化リン、三塩化リン、塩ィ匕ホスホリルと力もなる群力も選ばれる少なくと も 1種の酸クロリド化剤が挙げられ、好ましくはチォユルクロリドである。
酸クロリド化剤がチォユルク口リドの場合、一般式 (I)のカルボン酸ィ匕合物 1モルに対 して、チォニルクロリドを工業的には 0. 8〜5モル用いるのが好ましぐより好ましくは 0. 8〜2モル、さらに好ましくは 1〜1.2モル用いるのが好ましい。一般式 (II)で表され るゥレア化合物は、触媒量で用いるのが好ましぐ例えば、一般式 (I)のカルボン酸ィ匕 合物 100重量部当り、 0.001〜5重量部程度用いるのが好ましぐより好ましくは 0.01 〜3重量部、特に好ましくは 0.01〜1重量部である。ただし、より大量に用いて溶媒と してち使用してちょい。
この酸クロリドィ匕は、無溶媒で行うのが好ましいが、溶媒を用いて行うこともできる。 反応は、室温〜 80°C程度の温度で行うのが好ましぐより好ましくは 30〜60°Cである 。又、反応は大気圧下で行うのが好ましぐ反応終了後、減圧にして反応液中に溶存 して ヽる二酸化イオウや塩素ガスなどの酸性ガスを留去するのが好ましぐさら未反 応のチォニルクロリドを留去するのが好まし 、。
酸クロリド化剤が、ォキサリルクロリドゃホスゲン、五塩化リン、三塩化リン、塩化ホス ホリル等の場合も、必要により当業者に容易な変更と共に、チォユルク口リドの場合と 同様にして本発明に使用されることができる。
本発明において、一般式 (III)で表されるカルボン酸クロリドィ匕合物として特に好まし くは、トランスー4 イソプロピルーシクロへキサンカルボニルクロリドである。
上記製造方法により、一般式 (III)で表されるカルボン酸クロリド化合物を製造した後 、変換を施すことによって、一般式 (V)で表される D フエ-ルァラニン誘導体を製造 することができる。より具体的には、上記製造方法により、 ICCCを製造した後、変換 を施すことによって、ナテグリニドを製造することができる。
本発明では、上記製造方法により、一般式 (III)で表されるカルボン酸クロリドィ匕合物 を製造した後、ショッテンバウマン反応を利用し、これに、一般式 (IV)で表される D— フエ二ルァラニンィ匕合物を反応させて、一般式 (V)で表される D フエ-ルァラニン誘 導体を製造する。一般式 (IV)中、 R4は水素原子であるのが好ましい。一般式 (V)で表 される D—フエ-ルァラニン誘導体として特に好ましくは、ナテグリニドである。
この反応は、特許文献 2 (WO02Z32853号公報）に記載の条件に従って行うのが 好ましい。特許文献 2の記載内容は、本明細書の記載に含まれるものとする。
具体的には、一般式 (III)で表される酸クロライドィ匕合物と一般式 (IV)で表されるフ 二ルァラニンィ匕合物とを、有機溶媒と水の混合溶媒中、水酸ィ匕カリウムを用いてアル カリ条件を保ちつつ反応させるのが好ましぐ該混合溶媒の pHを 12.5以上、より好ま しくは、 pH13.5以上のアルカリ条件を保ちつつ反応させるのがよい。ただし、 pHが 1 4を超えると反応液が着色することがあるので、着色を避けた 、場合は注意する必要 がある。 pH調整を行う際、上記の範囲を逸脱する場合もあり得るが、一時的であれば 、特に悪影響を与えないので問題はない。なお、ここでの pHの値は、ガラス電極を用 いた pH計の指示値で表している。水酸ィ匕カリウム水溶液の濃度は、特に限定されな いが、通常、重量基準で 2〜50%、好ましくは、 5〜25%である。
[0012] 有機溶媒としては水と混和するものが用いられ、具体的には、アセトン、メチルェチ ルケトン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、プロ パノール、イソプロパノールなどが挙げられる力 特にアセトンが好ましい。
有機溶媒と水の混合比率は、使用する酸クロライドによって異なり、一概には規定 できな ヽ力 10 : 90〜80 : 20、好ましく【ま15 : 85〜40 : 60でぁる。
反応の温度及び濃度に関しても、使用する酸クロライド、反応溶媒によって異なるこ とから一概に規定はできないが、反応温度は通常— 5〜25°C、好ましくは 0〜15°C であり、反応濃度は通常 1〜20重量％、好ましくは 2〜10重量％である。これらは、 収率、操作性及び生産性などの観点から適切な条件を決定することができる。
[0013] 反応方法としては、例えば、フエ二ルァラニンィ匕合物をほぼ当モル量の水酸ィ匕カリ ゥム水溶液を用いて水に溶解させ、有機溶媒を添加後、さらに水酸ィ匕カリウム水溶液 を加えて pHを調整しながら、撹拌下、酸クロライド化合物を滴下する方法を採用する ことができる。滴下時間は、 15分から 2時間程度であるのが好ましい。ここで反応に用 いる、フエ-ルァラニン化合物とトランス一 4—イソプロビルシクロへキシルカルボ-ル クロライド等の酸クロライドィ匕合物のモル比は、 0.5対 1〜2対 1、好ましくは 0.9対 1〜 1.5対 1がよ!/、。フエ-ルァラニン化合物とトランス - 4—イソプロビルシクロへキシル カルボニルクロライド等の酸クロライド化合物の反応に於ける濃度は、それぞれが上 記の比率内にある場合、フエ二ルァラニンィ匕合物濃度に換算すると、 2wt%〜15wt %が好ましい。生成したァシルフエ-ルァラニン誘導体は、反応液を塩酸等で酸性 にすることにより晶出させ、これを濾取し、水洗して取り上げることができる。 この製造方法によれば、工業的に優位な反応であるショッテンバウマン反応を使用 して、高純度のナテグリニドなどの D—フエ-ルァラニン誘導体を簡便に製造すること が可能である。
又、一般式 (III)で表されるカルボン酸クロリドィ匕合物を製造した後、変換を施すこと によって、 R4が炭素数 1〜3のアルキル基又はベンジル基を表す一般式 (V)で表され る D—フエ-ルァラニン誘導体を得た場合、さらに脱エステル化反応を行うことにより 、一般式 (V-2)で表される D—フエ-ルァラニン誘導体を得ることができる。
Figure imgf000009_0001
(式中、環 A及び R1は上記と同様である。 )
ここで脱エステルイ匕反応としては、必要に応じて酸又はアルカリ等存在下で行うカロ 水分解が挙げられ、 R4がベンジル基を表す場合には、更に接触水素化反応が挙げ られる。
次に、実施例により本発明を説明する。
実施例
[0014] 実施例 1 (DMI： 2wt%使用）
トランス一 4—イソプロビルシクロへキサンカルボン酸（ICC) 30g (176mmol)に 1, 3—ジメチル— 2—イミダゾリジノン（DMI) 0.61g (2%)をカ卩え、 40°Cにて塩化チォ- ル 21.6g ( 182mmol、 1.03当量）を 3時間で滴下した (滴下終了時の ICCは 1.1 %残 留)。その後、 30kPa、 40°Cにて溶存している酸性ガス（二酸化硫黄及び塩化水素） を減圧留去しながら、反応を 1時間継続した (ICCは 0.4%、塩ィ匕チォニルは 0.49wt %残留)。さらに、 5kPa、 40°Cにて塩ィ匕チォニルの留去を 3時間行うことで、濃縮残 渣としてトランス一 4—イソプロビルシクロへキサンカルボ-ルクロライド（ICCC)を 33. 6g (含量 96.8wt%)得た。この ICCCに残留する ICCは 0.3%、塩化チォ -ルは 0.0 lwt%未満となった。
[0015] 実施例 2 (DMI : 0.05wt%使用）
ICC30g (176mmol)に DMI0.014g (0.05wt%)をカ卩え、 40°Cにて塩化チォ -ル 21.6g (182mmol、 1.03当量）を 3時間で滴下した (滴下終了時の ICCは 5.1%残 留)。その後、 30kPa、 40°Cにて溶存している酸性ガスを減圧留去しながら、反応を 1時間継続した（ICCは 1.5%、塩化チォ -ルは 0.33wt%残留）。さらに、 5kPa、 40 °Cにて塩ィ匕チォ-ルの留去を 3時間行うことで、濃縮残渣として ICCCを 32.9g (含量 98.5wt%)得た。この ICCCに残留する ICCは 1.3%、塩化チォ -ルは 0.13wt%で めつに。
[0016] 比較例 1 (DMI使用せず）
ICC30g (176mmol) 40。C T、塩ィ匕チ才ニノレ21.68 ( 18211111101、 1.03当量） を 3時間で滴下した (滴下終了時の ICCは 31.7%残留）。その後、 30kPa、 40°Cに て溶存している酸性ガスを減圧留去しながら、反応を 1時間継続した (ICCは 18.9% 残留）。さらに、 5kPa、 40°Cにて塩ィ匕チォニルの留去を 3時間行い、 ICCCを含む濃 縮残渣を 32.6g得た (含量 88. 3%)。この濃縮残渣に残留する ICCは 12.1%、塩ィ匕 チォ -ルは 0.39wt%である。
実施例 1の結果と比較例 1の結果の比較から、 DMIを使用しない（比較例 1)と、 D Mlを使用した場合 (実施例 1)の塩化チォニル量では反応の進行が途中で停止して しまうことがわかる。
[0017] 比較例 2 (DMI使用せず、塩ィ匕チォ-ル： 1.5当量）
ICC30g (176mmol)に 40oCにて、塩ィ匕チ才ニノレ31.58 (26511111101、 1.5当量）を 3時間で滴下した (滴下終了時の ICCは 15.0%残留）。その後、 30kPa、 40°Cにて 溶存して!/ヽる酸性ガスを減圧留去しながら、反応を 4時間継続した (ICCは 1時間で 3 .9%、 4時間で 1.6%残留）。次に、 5kPa、 40°Cにて塩ィ匕チォニルの留去を 3時間行 つた。この時点で ICCCを含む残渣に残留する ICCは 1.6%、塩化チォ -ルは 9.7wt %であった。
以上のことから、塩ィ匕チォ-ルを 1.5当量使用することで、残 ICCは 2.0%以下とな り使用可能レベルとなる力 塩化チォ -ルの残留量が 9.7wt%と多ぐ使用可能な 0. 2wt%以下には、 DMIを用いた場合と同条件では到達しないことがわ力つた。
そこで、さらに、 5kPa、 40°Cにて塩化チォ-ルの留去を 7時間行い、 ICCCを含む 濃縮残渣を 33.4g得た力 この ICCCに残留する ICCは 1.4%、塩化チォ -ルは 2.0 wt%であった。つまり、 DMIを使用しない場合には、 3倍の時間をかけて塩ィ匕チォ- ルを留去しても、求められる品質 (0.2wt%以下）に到達しないことがわ力つた。
[0018] なお、上記実施例及び比較例において、各成分の含有率は以下の様に求めた。
( 1 )反応液ある 、は濃縮残渣中の ICC：
反応液あるいは濃縮残渣を前処理することで、含有される ICCCを対応する ICCメ チルエステルに誘導体ィ匕した。この前処理した検体を HPLCにて分析した (UV、 21 Onm、で検出）。 ICCの含有率（ICCZICCC%)を検出された ICCの面積を ICCメチ ルエステルの面積で除することで求めた。
( 2)反応液ある!/ヽは濃縮残渣中の塩ィ匕チォ-ル：
反応液あるいは濃縮残渣を前処理することで、含有される塩化チォニルを亜硫酸 ジェチルに誘導体ィ匕した。この前処理した検体を GCにて分析した。塩ィ匕チォ-ルの 含有率 (wt%)は標準品を用いて検出された亜硫酸ジェチルを定量することで求め た。
(3)濃縮残渣中の ICCC :
濃縮残渣を前処理でイソプチルァミンと反応させることで、 ICCCは対応するアミド に誘導体化し、この前処理した検体を HPLCで分析した (UV、 210nm、で検出）。 I CCCの含有率 (wt%)は検出された該アミドを、標準品を用いて定量することで求め た。
[0019] 実施例 1及び 2、比較例 1及び 2の結果をまとめて表 1に示す。
表 1
Figure imgf000011_0001
*比較例 2において反応は 4h後まで継続。 4h後の ICC量は 1.6%
[0020] ICCCの品質として、 ICCは 2.0%以下、塩化チォ -ルは 0.2wt%以下が求められ る力 DMIを用いないで反応を行った場合、 1.03eqの SOC1を使用したのでは ICC が残ってしまい、一方、 SOC1の量を増やせば塩化チォ -ルの残存量が多くなつて
2
しまい、迅速に、所望の品質の ICCCを得ることはできないことが表 1に示される結果 力らゎ力る。
[0021] 実施例 3 (1, 1, 3, 3—テトラメチル尿素： 0. 05%)
ICC30g (176mmol)に 1, 1, 3, 3—テトラメチル尿素 0. 015g (0. 05%)を加え、 40°Cにて塩ィ匕チォ -ル 21. 6g (182mmol, 1. 03当量）を 3時間で滴下した (滴下 終了時の ICCは 7. 8%残留）。その後、 30kPa, 40°Cにて溶存している酸性ガスを 減圧留去しながら、反応を 1時間継続した (ICCは 2. 1%)。さらに、 5kPa, 40°Cにて 塩ィ匕チォ-ルの留去を 3時間行うことで、濃縮残渣として ICCCを 32. 4g得た。この I CCCに残留する ICCは 2. 0%であった。
実施例 4 (1, 3—ジメチル尿素： 0. 05%)
ICC30g (176mmol)に DMIO. 016g (0. 05%)をカロ免、 40oCにて塩ィ匕チ才ニノレ 21. 6g (182mmol, 1. 03当量）を 3時間で滴下した（滴下終了時の ICCは 10. 4% 残留)。その後、 30kPa, 40°Cにて溶存している酸性ガスを減圧留去しながら、反応 を 1時間継続した (ICCは 3. 9%)。さらに、 5kPa, 40°Cにて塩化チォ-ルの留去を 3時間行うことで、濃縮残渣として ICCCを 30. 6g得た。この ICCCに残留する ICCは 4. 7%であった。
[0022] 実施例 5 (尿素： 0. 05%)
ICC30g (176mmol)に DMIO. 016g (0. 05%)をカロ免、 40oCにて塩ィ匕チ才ニノレ 21. 6g (182mmol, 1. 03当量）を 3時間で滴下した（滴下終了時の ICCは 16. 3% 残留)。その後、 30kPa, 40°Cにて溶存している酸性ガスを減圧留去しながら、反応 を 1時間継続した (ICCは 7. 1%)。さらに、 5kPa, 40°Cにて塩化チォ-ルの留去を 3時間行うことで、濃縮残渣として ICCCを 31. 7g得た。この ICCCに残留する ICCは 6. 6%、塩化チォ -ルは 0.01wt%未満であった。
実施例 3〜5の結果をまとめて表 2に示す。
[0023] 表 2 30kPa減圧 1 h後反応 5kPa減圧 3h後濃縮残 ゥレア化合物 滴下終了時反
SOCI2量 液中 渣（[CGG)中
(0.05%) 応液中 ICC量
ICC量 SOCI2量 ICC量 SOCI2量
1 , 1 , 3, 3—亍卜
実施例 3 1 .03eq 7.8% 2.1 % - 2.0% - ラメチル尿素
1 , 3 ジメチゾレ
実施例 4 1 .03eq 10.4% 3.9% 4.7%
尿素
実施例 5 尿素 1 .03eq 1 6.3% 7.1 % 6.6% 0.01 %未満 特定のゥレア化合物を用いることにより迅速に ICCCを得られることが、表 1中の比 較例 1と比べることにより、表 2の結果からわかる。
実施例 6 ナテグリニドの製造
D—フエ-ルァラニン 19. 3gに水 143mlと 10%水酸化カリウム水溶液 77mlをカロえ て溶解し、これにアセトン 82mlをカ卩えて約 10°Cに冷却した。これに実施例 2記載の 方法と同様にして得たトランス 4 イソプロビルシクロへキシルカルボ-ルクロライド 20. Og (純度約 99%)を滴下し、同時に 10%水酸ィ匕カリウム水溶液で pHを 13. 5〜 14. 0に調整しながら反応を行い、 目的化合物（トランスー4 イソプロビルシクロへキ シルカルボ-ル D フエ-ルァラニン）を得た。

Claims

請求の範囲
[1] -般式 (I)
Figure imgf000014_0001
(式中、環 Aはシクロへキサン環又はベンゼン環を表し、 R1は炭素数 1〜6のアルキル 基を表す。 )
で表されるカルボン酸ィ匕合物を、一般式 (II)で表されるゥレア化合物の存在下、
( I I )
Figure imgf000014_0002
5、及び R。はそれぞれ独立して水素原子又は炭素数 1〜3のアルキ ル基を表す。
また、 R5と R6は結合してもよぐその場合— R5— R6—は、エチレン基、トリメチレン基、 テトラメチレン基を表す。 )
酸クロリド化剤と反応させることを特徴とする一般式 (III)で表されるカルボン酸クロリド 化合物の製造方法。 (HI)
Figure imgf000014_0003
(式中、環 A及び R1は式 (I)におけるのと同様である。 )
[2] 一般式 (II)で表されるゥレア化合物力 テトラアルキルゥレアであり、式中、 R2、
Figure imgf000014_0004
R
5、及び R6がそれぞれ独立して炭素数 1〜3のアルキル基を表す請求項 1記載の製造 方法。
[3] 一般式 (II)中、 R2及び R3が共にメチル基であり、 R5と R6が結合し、その— R5— R6— がエチレン基である、請求項 1記載の製造方法。
[4] 一般式 (I)のカルボン酸化合物 1モルに対して、酸クロリド化剤を 0. 8〜5モル用い、 一般式 (II)で表されるゥレア化合物を、触媒量で用いる請求項 1〜3のいずれか 1項 記載の製造方法。
[5] 反応を無溶媒で、かつ室温〜 80°Cで行う請求項 1〜4の 、ずれか 1項記載の製造 方法。
[6] 酸クロリド化剤がチォニルクロリドである請求項 1〜5のいずれか 1項記載の製造方 法。
[7] 請求項 1記載の製造方法により、一般式 (III)
Figure imgf000015_0001
(式中、環 A及び R1は請求項 1におけるのと同様である。 )
で表されるカルボン酸クロリド化合物を製造した後、これに、一般式 (IV)
Figure imgf000015_0002
(式中、 R4は、水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基又はベンジル基を表す。 ) で表される D—フエ-ルァラニンィ匕合物を反応させることを特徴とする、一般式 (V)で 表される D—フエ-ルァラニン誘導体の製造方法。
Figure imgf000015_0003
(式中、環 A、 R1及び R4は上記と同様である。 )
R4が、水素原子である、請求項 7記載の製造方法。
請求項 7記載の製造方法により得られた、 R4が炭素数 1〜3のアルキル基又はベン ジル基を表す、式 (V)で表される D—フ 二ルァラニン誘導体に、脱エステル化反応 を行うことを特徴とする、一般式 (V-2)で表される D—フエ-ルァラニン誘導体の製造 方法。
Figure imgf000015_0004
(式中、環 A及び R1は請求項 6におけるのと同様である。 )
[10] 環 Aが、シクロへキサン環を表す、請求項 1〜9のいずれか 1項記載の製造方法。
[11] R1が、炭素数 3〜5の分岐のアルキル基を表す、請求項 1〜10のいずれ力 1項記 載の製造方法。 [12] 一般式 (I)で表されるカルボン酸化合物力 トランス 4 イソプロピルーシクロへキ サンカルボン酸を表す、請求項 1〜： L 1の 、ずれか 1項記載の製造方法。
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