WO2007111242A1 - メタボリック症候群改善剤 - Google Patents

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WO2007111242A1
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extract
body fat
astringent skin
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Akiko Kuwahara
Ayako Nakanishi
Kazuma Suda
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Rohto Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a composition for reducing body fat and eliminating obesity, a composition for promoting the production of levutin and suppressing feeding, and a plasminogen activator 1 'inhibitor.
  • the present invention relates to a composition for suppressing the production of 1 (plasminogen activator in Wbitor-1, hereinafter referred to as PAI-1) and the formation of thrombus.
  • Obesity is a condition in which fat is stored or accumulated excessively in the body, including subcutaneous adipose tissue, and generally has a BMI value of 25 or more.
  • Obesity is one of the risk factors for diabetes, hypertension, arteriosclerosis and hyperlipidemia, and is also said to contribute to hyperuricemia, cholelithiasis and gout! / RU
  • Elimination of obesity includes diet therapy based on calorie restriction, exercise therapy based on energy consumption, therapy based on intake of foods and beverages or medicines that are said to have an effect on obesity, or combinations thereof.
  • diet and exercise therapy are expected to have a positive effect, but these methods need to be continued for a long time, and those who cannot tolerate this are often found in transient weight loss. Will have the problem of rebounding.
  • appetite suppressants such as adrenergic drugs or serotonin agonists may be used only in highly obese patients who have difficulty in diet therapy. There was also a problem in that there was a dependency.
  • Lipase is a lipid digestive enzyme that is also secreted by spleen in humans, and sequentially hydrolyzes the ester bond of triacyldaricerol to produce glycerol and fatty acid via diacylglycerol and monoacylglycerol. Since excessive intake and absorption of glycerol and fatty acids produced by the action of this lipase is considered to be the cause of obesity, foods and drinks exhibiting lipase activity inhibitory action suppress the absorption of glycerol and fatty acids, resulting in obesity. Is expected to prevent.
  • adipokines As adipokines, leptin, PAI-1, TNF-a, HB-EGF, resistin, adiponectin, etc. have been known so far and are deeply involved in various physiological functions including sugar metabolism and lipid metabolism! / It is suggested that
  • levutin is also called a good cytosite in, and it has been shown that it acts on the levutin receptor to exert a powerful feeding-suppressing effect and can exert an energy consumption-enhancing effect.
  • Non-patent document 1 discloses that lebutin can be widely involved in the regulation of physiological functions, such as exerting an effect of improving glucose metabolism through activation of the sympathetic nervous system. Therefore, increasing the amount of levtin produced in vivo can greatly help to eliminate obesity and thus improve metabolic syndrome.
  • PAI-1 is also called bad site force-in, and is a fibrinolytic (thrombolytic reaction) regulator that is extremely important for the development of thrombosis (Non-patent Document 2).
  • PAI-1 is located at the site of thrombus formation. It inhibits plasminogen activator action, suppresses plasmin production, stabilizes fibrin thrombus, inhibits extracellular matrix lysis, and promotes deposition on the vessel wall.
  • Metabolic syndrome refers to a condition in which obesity presents complex symptoms in which hypertension, hyperglycemia, and hyperlipidemia are combined. Materials that can effectively act on these complex symptoms, in particular, materials that can effectively control the expression of adipokines such as leptin and PAI-1, may be useful to improve metabolic syndrome .
  • Patent Document 1 JP 2001-172296 A
  • Patent Document 2 JP 2001-120237
  • Patent Document 3 JP 2001-299272 A
  • Patent Document 4 JP 2002-53484 A
  • Patent Document 5 JP 2004-161644
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2006-1872
  • Non-Patent Document 1 Ken Ebihara et al., Adiposcience, 2004, No. 1, No. 3, pp. 259-266
  • Non-Patent Document 2 Yuji Yamamoto, Adiposcience, 2004, No. 1, No. 3, pp. 273-279
  • the present invention is a new body fat reduction promoter that can eliminate obesity by promoting the reduction of accumulated fat, and the promotion of leptin production that can promote the production of adipocyte-powered levtin.
  • An antifeedant that can relieve obesity by suppressing feeding due to the effect of promoting the production of lebutin, a PAI-1 production inhibitor that can suppress the production of PAI-1 from adipocytes, PAI — 1
  • An object of the present invention is to provide an antithrombotic agent that suppresses thrombus formation by inhibiting production.
  • the present inventor has searched for various foods for ingredients that have a moisturizing effect and promoted body fat reduction promoting activity, levtin production promoting activity, and PAI-1 production inhibition of chestnut astringent skin extract. After confirming the activity, the following invention was completed.
  • a body fat reduction promoter comprising a chestnut astringent skin extract as an active ingredient.
  • a levulin production promoter comprising a chestnut astringent skin extract as an active ingredient.
  • An antifeedant comprising a chestnut astringent skin extract as an active ingredient.
  • a PAI-1 production inhibitor comprising chestnut astringent skin extract as an active ingredient.
  • An antithrombotic agent comprising chestnut astringent skin extract as an active ingredient.
  • the present invention is an extremely safe body fat reduction promoter, levtin production promoter, antifeedant, PAI-1 production inhibitor or antithrombotic agent extracted from chestnut astringent skin, which is a natural ingredient,
  • the body fat reduction promoter has an effect of reducing the accumulated fat, so that obesity can be directly eliminated. It is particularly effective for reducing visceral fat.
  • the present invention provides a suitable solvent or other medium from chestnut astringent skin of chestnuts belonging to the genus Beechaceae, such as Japanese chestnut (Castanea crenata Sieb. Et Zuc c), Chinese chestnut, European chestnut and American chestnut. It is a body fat reduction promoter, a lebutin production promoter, an antifeedant, a PAI-1 production inhibitor or an antithrombotic agent, the active ingredient being the component extracted by use. Among them, it is preferable to use an extract obtained from Japanese chestnut-derived astringent skin. [0027] It is known that the extract of chestnut astringency has ⁇ -darcosidase inhibitory activity (Patent Document 6).
  • This document proposes the use of chestnut astringent skin extract as an anti-obesity agent, but the anti-obesity action by inhibiting ⁇ -darcosidase suppresses absorption of sugars from the digestive tract and converts calorie intake into fat. This is due to suppression, and is different from the function of directly reducing fat stored in fat cells. Moreover, as long as the present inventors have investigated, the lipase activity inhibitory action is not recognized in the chestnut astringent skin extract.
  • the research by the present inventors newly confirmed that the astringent skin extract according to the present invention has an action of reducing fat accumulated in fat cells, particularly fat accumulated in visceral cells. It has been certified. These actions are distinct from the alpha-darcosidase inhibitory action and directly reduce the amount of accumulated fat. Further, the astringent skin extract according to the present invention has an action of promoting the production of levtin, which is a good cytosite in from fat cells, and an action of suppressing the production of ⁇ -1, which is a bad cytosite in, This was newly confirmed by the present inventors' research. Promoting the production of lebutin provides an antifeedant effect, while inhibiting the production of ⁇ -1 produces an antithrombotic effect.
  • raw astringent skins with demon skins removed may be used as they are, or dried agglomerated dried astringent skins may be used. It may also be astringent skin recovered from a chestnut that has been baked, heated, frozen, dried, or boiled. Further, in the extraction using a solvent or the like described later, it is preferable to use a product obtained by pulverizing astringent skin.
  • the astringent skin extract can be prepared using various extraction methods such as solvent extraction, enzymatic degradation, compression extraction, centrifugation, and supercritical extraction.
  • solvent extraction is preferred because of the ease of operation.
  • the solvent used for the solvent extraction may be any solvent that is acceptable under the Food Sanitation Law.
  • water, hydrophilic organic solvents, acetone, hexane, and the like can be used.
  • the hydrophilic organic solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and butanol, polyhydric alcohols such as propylene glycol, 1,3-butanediol, and glycerin, a mixed solution thereof, and water with them. And a mixed solution.
  • the safety point is ethanol or a mixture of water and ethanol. The use of a solution is preferred.
  • the concentration of ethanol can be appropriately set in the range of 5% to 100% by volume, preferably 50% to 80% by volume.
  • the extraction treatment is performed by adding an extraction solvent of about 0.5 to 4 times by weight to 1 part by weight of chestnut astringent skin, stirring at room temperature or under normal pressure or under pressure, and stirring for several minutes as necessary. For several days, preferably 10 minutes to several hours, more preferably 10 hours to 30 hours.
  • the extraction may be either a batch type or a reflux type.
  • the temperature control during extraction does not need to be strictly controlled, but should be in the range of 10 to 80 ° C! ,.
  • the insoluble matter is filtered and centrifuged after extraction with hydrous ethanol or acetone, and the extract according to the present invention is recovered. Or a soluble fraction obtained by further fractionating the extract with methanol or the like may be used. Further, the extract according to the present invention may be obtained by removing the solvent from the extract by known means such as vacuum distillation, spray drying, freeze drying and the like.
  • the extract or the extract is subjected to a suitable purification treatment, for example, a column chromatography using an adsorbent such as silica gel, ion exchange resin, activated carbon, or solvent fractionation, and further, You may use what was refine
  • a suitable purification treatment for example, a column chromatography using an adsorbent such as silica gel, ion exchange resin, activated carbon, or solvent fractionation, and further, You may use what was refine
  • the body fat reduction promoter, lebutin production promoter, feeding inhibitor, PAI-1 production inhibitor, or antithrombotic agent in the present invention contains various raw materials and components as long as they do not contradict the gist of the present invention. It can be formulated into a composition for promoting body fat reduction, promoting levtin production, inhibiting feeding, inhibiting PAI-1 production, or antithrombotic.
  • known materials used for the prevention and treatment of obesity, dieting or slimming are the body fat reduction promoter, the levtin production promoter, the feeding inhibitor, the PAI-1 production inhibitor or the present invention.
  • Garcinia 'Cambodia peel extract, bud seed extract, fruit polyphenols such as apples, Yamashiko fruit extract, guava leaf extract, Gymnema' sylvesta leaf extract, yew leaf extract, and lipase inhibition
  • an agent such as an agent, an enzyme inhibitor such as
  • an edible composition or a pharmaceutical composition is preferable.
  • the body fat reduction promoter, the lebutin production promoter, the feeding inhibitor, the ⁇ -1 production inhibitor or the antithrombotic agent of the present invention are used as beverages such as fruit drinks, soft drinks, and teas. Or added to foods such as soups and jellies, dairy products and the like.
  • powders containing excipients such as dextrin, lactose, starch, cellulose powder, nutrients such as vitamins, minerals, fats and oils, protein, carbohydrates, or additives such as pigments and fragrances, It may be used as a dietary supplement or health food by processing into granules, pellets, tablets, etc., or coating with gelatin and forming into capsules.
  • the blending amount of the body fat reduction promoter, lebutin production promoter, feeding inhibitor, ⁇ -1 production inhibitor or antithrombotic agent of the present invention depends on the form of the agent and the composition. Depending on the form of the extract (extracted liquid or dry powder, etc.), preferably, it may be suitably prepared in the range of 0.01 to 20% by weight per% by weight of the edible composition.
  • an excipient according to the dosage form of the body fat reduction promoter, lebutin production promoter, antifeedant, 1-1 production inhibitor or antithrombotic agent of the present invention.
  • additives may be added as necessary, and processed by conventional methods to prepare tablets, capsules, granules, powders, injections and other preparations.
  • the amount of the body fat reduction promoter, lebutin production promoter, antifeedant, ⁇ -1 production inhibitor or antithrombotic agent of the present invention in the pharmaceutical composition depends on the form of the agent and the composition. Power depending on the form and administration route Preferably, it may be appropriately adjusted within the range of 0.1 to 60% by weight per weight% of the composition.
  • the amount applied is that of the applicable living body. It can be selected as appropriate according to weight, age, meal content, application form, and the like.
  • Fig. 1-a is a diagram in which oil red staining was performed on adipose precursor cells cultured in a well to which only a visceral fat differentiation medium was added.
  • FIG. 1-b shows the oil red staining of fat precursor cells cultured in a well supplemented with 0.001 mg chestnut astringent skin extract.
  • Fig. 1-c shows oil red staining of preadipocytes cultured in wells supplemented with 0. Olmg chestnut astringent skin extract.
  • FIG. 1d is a diagram obtained by oil red staining of adipose precursor cells cultured in a well supplemented with 0.1 mg of chestnut astringent skin extract.
  • FIG. 2 shows the results of measuring the absorbance after elution of the dye after oil red staining.
  • FIG. 3 shows changes in body weight when taking a body fat reduction promoter.
  • FIG. 4 is a graph showing the amount of levtin produced 6 days after the start of culture.
  • FIG. 5 is a graph showing the amount of PAI-1 produced 6 days after the start of culture.
  • VAC Vehicle Adipocyte
  • rat visceral adipose precursor cells and visceral adipose differentiation medium were used as the protocol of the kit.
  • Rat visceral fat precursor cells were thawed at 37 ° C., visceral fat precursor cells were transferred to a 15 mL centrifuge tube, and 10 mL of visceral fat differentiation medium was added and stirred.
  • a cell suspension (500 / zL) was dispensed (seeded) into each wall of a 24-ul plate, and culture (37 ⁇ 0.5 ° C, CO concentration 5%) was started. 1 day after the start of culture, 500 L of internal organs in each well
  • Adipose differentiation medium was added and further culturing was performed. On the second day of the culture, the medium was changed, and 1 mL of a new visceral fat differentiation medium was added, and the body fat reduction promoter (powder) prepared in the Examples was added to the 0.OOlmgZ well and 0. OlmgZ well. Then, each was added so as to be 0. lmgZ well, and the culture was continued until 7 days later. Do not add a body fat reduction accelerator (powder) as a control! I prepared a frog.
  • the rat visceral fat precursor cells of the same kit were embedded in collagen gel, and the visceral fat differentiation medium in the kit was added. Dimensional culture was performed. Specifically, rat visceral fat precursor cells were first thawed at 37 ° C., and then the visceral fat precursor cells were transferred to a 15 mL centrifuge tube, and 10 mL of visceral fat differentiation medium was added and stirred.
  • the amount of adivocaine in the culture supernatant collected at the time of medium exchange was measured using a commercially available kit (RAT ADIPOCYTE LINCOplex KIT). Specifically, 25 L of the culture supernatant was incubated at 4 ° C for 16 hours with a panel of microsphere beads coated with antibodies specific to leptin, a kind of adipokine, and PAI-1. After incubation, the bead mixture was washed and incubated for an additional hour at room temperature with the detection antibody cocktail included in the kit. Then add more streptavidin phycoerythrin and incubate at room temperature for 30 minutes. It was.
  • RAT ADIPOCYTE LINCOplex KIT a commercially available kit
  • chestnut astringent skin extract As described above, by using chestnut astringent skin extract, it is possible to eliminate visceral fat accumulation, which is particularly problematic in metabolic syndrome, etc., and to reduce weight, and to promote the production of levtin from adipocytes. Furthermore, it was confirmed that the production of PAI-1 by adipocyte force can be suppressed. Therefore, chestnut astringent skin extract can be beneficially used as a body fat reduction promoter, a levtin production promoter, an antifeedant, a PAI-1 production inhibitor, and an antithrombotic agent. It is effective in treating or improving various symptoms observed in obesity.

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Abstract

　蓄積された脂肪の減少等を促すことのできる、食物由来の有効成分を提供する。 　栗渋皮抽出物を有効成分とする、体脂肪減少促進剤、レプチン産生促進剤、摂食抑制剤、ＰＡＩ－１産生抑制剤、または抗血栓剤。本発明にかかる天然成分である栗渋皮抽出物は、極めて安全な体脂肪減少促進剤、レプチン産生促進剤、摂食抑制剤、ＰＡＩ－１産生抑制剤、または抗血栓剤として利用可能である。特に体脂肪減少促進剤は、蓄積された内臓脂肪を減少させる効果を有していることから、肥満を直接的に解消することができる。

Description

明 細 書
メタボリック症候群改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、体脂肪を減少させ、肥満を解消するための組成物、レブチンの産生を 促進させ、摂食を抑制するための組成物、プラスミノーゲンァクチベータ一'インヒビ —— 1 (plasminogen activator inWbitor- 1、以下、 PAI— 1と表す。 )の産生を抑制し 、血栓の形成を抑制するための組成物などに関する。
背景技術
[0002] 日本を含む欧米先進諸国では、動物性蛋白質、動物性脂肪あるいはインスタント 食品、ファーストフード等の過剰摂取による栄養過多さらに運動不足などの原因によ り、肥満が著しく増カロしつつある。
[0003] 肥満は、皮下脂肪組織をはじめ、体内に脂肪が過剰に貯蔵又は蓄積された状態で 、一般に BMI値が 25以上の場合が肥満とされて 、る。
[0004] 肥満は、糖尿病、高血圧、動脈硬化及び高脂血症の危険因子の一つであり、この 他にも高尿酸血症、胆石症及び痛風などの一因ともなると言われて!/、る。
[0005] 肥満の解消には、カロリー制限による食事療法、エネルギー消費による運動療法、 肥満解消効果があると言われている飲食品あるいは医薬品の摂取による療法、また はそれらの組み合わせが挙げられる。しかし、特に食事療法と運動療法は、確かな 効果は期待されるものの、これらの方法は長期間継続する必要があり、これに耐えら れない者は、一過性の減量によく見られる体重のリバウンドという問題を抱えることに なる。
[0006] また、アドレナリン作動薬あるいはセロトニン作動薬といった食欲抑制剤を用いた薬 物療法は、食事療法が困難な高度肥満患者にのみ使用されるなど、適応対象者が 限られている場合があること、また、依存性があるという点でも問題があった。
[0007] 以上から、肥満解消効果を有し、より安全にかつ長期間に亘つて摂取可能な飲食 品の摂取が、肥満解消に効果的な方法となり得るものとして、期待されている。
[0008] 抗肥満効果を有すると報告されている飲食品は、実際には実に多岐に亘つている 。その主流の一つとして、リパーゼ阻害作用を有する飲食品がある（例えば、特許文 献 1〜5など)。
[0009] リパーゼはヒトにおいては脾臓力も分泌される脂質の消化酵素であり、トリァシルダリ セロールのエステル結合を順次加水分解し、ジァシルグリセロール、モノァシルグリセ ロールを経てグリセロールと脂肪酸を産生させる。このリパーゼの作用によって生じる グリセロールと脂肪酸の過剰な摂取と吸収が肥満の原因であると考えられることから、 リパーゼ活性阻害作用を示す飲食品は、グリセロールと脂肪酸の吸収を抑制し、そ の結果肥満を防ぐことができると期待されている。
[0010] また、カロリー源の一つである糖類の吸収を抑制する試みとして、ダルコシダーゼ阻 害活性を有する飲食品も研究されている（例えば特許文献 6)。ヒトの腸では多糖類 やオリゴ糖は吸収されず、ダルコシダーゼ等の分解酵素によって単糖類にまで分解 されることによってはじめて吸収される。このオリゴ糖を分解する活性を示すダルコシ ダーゼを阻害すれば、糖類の吸収が抑制され貯蔵脂肪への蓄積を防止し得るとの 期待から、ダルコシダーゼ阻害剤を抗肥満剤として利用することが提唱されて ヽる。
[0011] これらの試みは、脂肪が蓄積されることを防止あるいは抑制することを目的とする試 みであり、一旦蓄積された脂肪を直接的に減少させるものではない。
[0012] また近年、アディボカインなどと呼ばれる、脂肪細胞が産生、分泌する生理活性物 質が注目されている。アディポカインとしては、レプチン、 PAI— 1、 TNF- a、 HB— EGF、レジスチン、アディポネクチンなどがこれまでに知られており、糖代謝や脂質 代謝を含め、様々な生理機能に深く関与して!/、ることが示唆されて 、る。
[0013] そのうちレブチンは、善玉サイト力インとも呼ばれ、レブチン受容体に作用して強力 な摂食抑制効果を発揮することや、エネルギー消費亢進効果を発揮し得ることなど が明らかにされている (非特許文献 1)。さらにレブチンは、交感神経系の活性化を介 して糖代謝改善作用を発揮するなど、幅広く生理機能の調節に関与し得ることが報 告されている。従って、生体内でのレブチンの産生量を高めることは、肥満解消、ひ いてはメタボリック症候群の改善に大きく役立ち得ることとなる。
[0014] 一方、 PAI— 1は悪玉サイト力インとも呼ばれ、血栓症発症にとって極めて重要な線 溶 (血栓溶解反応)制御因子である (非特許文献 2)。 PAI— 1は、血栓形成部位にお いて、プラスミノーゲンァクチべ一ターの働きを阻害してプラスミン生成を抑制し、フィ ブリン血栓を安定化させ、細胞外マトリクスの溶解を阻害して血管壁への沈着を促進 する。
[0015] 肥満者では、脂肪組織量の増大に伴い脂肪組織力 分泌される PAI—1による血 中 PAI— 1濃度の高まりが、血栓症発症の重要な因子になると考えられている。近年 、肥満や、高脂血症、糖尿病、高血圧などに伴う重篤な血栓症が問題となっているこ とから、生体内において、血栓形成に関与する PAI—1の産生量を低下させることは 、肥満、ひいてはメタボリック症候群において発症する血栓形成の抑制に大きく役立 ち得ることとなる。また、 PAI— 1は血栓形成の他にも、肥満自体やインスリン抵抗性 にも関与することが示唆されており、 PAI— 1の産生量を抑制することによって、抗肥 満効果やインスリン抵抗性の改善も期待される。
[0016] 近年注目されている生活習慣病の一種として、メタボリック症候群（内臓脂肪症候 群）がある。メタボリック症候群とは、肥満に高血圧や高血糖、高脂血症などが合併し た複合症状を呈する状態をいう。それらの複合症状に対して効果的に作用し得る素 材、特にレプチンや PAI— 1などのアディポカインの発現を効果的にコントロールする ことのできる素材は、メタボリック症候群を改善するために有用であり得る。
特許文献 1 :特開 2001—172296
特許文献 2：特開 2001— 120237
特許文献 3：特開 2001— 299272
特許文献 4：特開 2002— 53484
特許文献 5：特開 2004— 161644
特許文献 6：特開 2006 - 1872
非特許文献 1 :海老原健ら、 Adiposcience, 2004年、第 1卷、第 3号、第 259— 266 頁
非特許文献 2 :山本晃士、 Adiposcience、 2004年、第 1卷、第 3号、第 273— 279 頁
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0017] 本発明は、蓄積された脂肪の減少を促進することで肥満を解消することのできる、 新たな体脂肪減少促進剤、脂肪細胞力 のレブチン産生を促進することのできるレ プチン産生促進剤、レブチン産生促進効果により摂食を抑制することで肥満を解消 することのできる摂食抑制剤、脂肪細胞からの PAI— 1の産生を抑制することのでき る PAI— 1産生抑制剤、 PAI— 1産生抑制効果により血栓の形成を抑制する抗血栓 剤を提供することを課題とするものである。
課題を解決するための手段
[0018] 本発明者は、種々の食品を対象にして、カゝかる作用を示す成分の探索を行い、栗 渋皮抽出物に係る体脂肪減少促進活性、レブチン産生促進活性及び PAI— 1産生 抑制活性を確認して、下記の発明を完成した。
[0019] (1)栗渋皮抽出物を有効成分とする、体脂肪減少促進剤。
[0020] (2)内臓に蓄積された体脂肪を減少させるための、請求項 1に記載の体脂肪減少促 進剤。
[0021] (3)栗渋皮抽出物を有効成分とするレブチン産生促進剤。
[0022] (4)栗渋皮抽出物を有効成分とする摂食抑制剤。
[0023] (5)栗渋皮抽出物を有効成分とする PAI— 1産生抑制剤。
[0024] (6)栗渋皮抽出物を有効成分とする抗血栓剤。
発明の効果
[0025] 本発明は、天然成分である栗渋皮から抽出される、極めて安全な体脂肪減少促進 剤、レブチン産生促進剤、摂食抑制剤、 PAI— 1産生抑制剤又は抗血栓剤であり、 特に体脂肪減少促進剤は蓄積された脂肪を減少させる効果を有していることから、 肥満を直接的に解消することができる。特に内臓脂肪の減少に有効である。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 本発明は、ブナ科クリ属に属する栗、例えば日本栗（Castanea crenata Sieb. et Zuc c)、中国栗、ヨーロッパ栗、アメリカ栗などの栗の渋皮から、適当な溶媒その他の媒体 を用いて抽出される成分を有効成分とする、体脂肪減少促進剤、レブチン産生促進 剤、摂食抑制剤、 PAI— 1産生抑制剤又は抗血栓剤である。中でも、日本栗由来の 渋皮から得られる抽出物の利用が好ましい。 [0027] 栗渋皮力 の抽出物の生理学的作用として、 αダルコシダーゼ阻害活性があること が知られている（前記特許文献 6)。同文献は、栗渋皮抽出物を抗肥満剤として利用 することを提唱しているが、 αダルコシダーゼ阻害による抗肥満作用は、糖類の消化 管からの吸収を抑えて摂取カロリーの脂肪への変換を抑制することによるものであり、 脂肪細胞が蓄えている脂肪を直接的に減少させる働きとは異質のものである。また、 本発明者らが調べる限り、栗渋皮抽出物にはリパーゼ活性阻害作用は認められてい ない。
[0028] 一方、本発明に係る渋皮抽出物には、脂肪細胞に蓄積された脂肪、特に内臓細胞 に蓄積された脂肪を減少させる作用があることが、本発明者らの研究により新たに確 認された。これらの作用は、 αダルコシダーゼ阻害作用とは明確に異なり、直接的に 蓄積された脂肪量を減少させるものである。また、本発明に係る渋皮抽出物には、脂 肪細胞から善玉サイト力インであるレブチンの産生を促進する作用、悪玉サイト力イン である ΡΑΙ— 1の産生を抑制する作用があることが、本発明者らの研究により新たに 確認された。レブチンの産生促進は摂食抑制効果を、 ΡΑΙ— 1の産生抑制は抗血栓 効果をそれぞれもたらすものである。
[0029] 本発明では、鬼皮を剥いだ生の栗力 採集した渋皮をそのまま利用してもよぐま たこの渋皮を乾燥させ粉砕したものを利用してもよい。また、栗を焼成、加熱、凍結、 乾燥等したものあるいは煮たものから回収した渋皮でもよい。また、後述する溶媒等 を用いた抽出に際しては、渋皮を細力べ粉砕したものの利用が好ましい。
[0030] 渋皮力 の抽出物の調製は、溶剤抽出、酵素分解、圧搾抽出、遠心分離、超臨界 抽出等の種々の抽出方法を利用して行うことができる。特に、操作の簡便性から溶剤 抽出の利用が好ましい。
[0031] 溶剤抽出に使用する溶剤は、食品衛生法上許容される溶剤であれば良ぐ例えば 水、親水性有機溶媒、アセトン及びへキサン等が使用できる。親水性有機溶媒として は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の低級ァ ルコール類、プロピレングリコール、 1, 3—ブタンジオール、グリセリン等の多価アル コール類、それらの混合液若しくはそれらと水との混合液を挙げることができる。特に 制限するものではな 、が、安全性の点力もエタノールもしくは水とエタノールの混合 溶液の使用が好ましい。エタノールの濃度は、 5容量％〜100容量％、好ましくは 50 容量％〜80容量％の範囲で適宜設定することができる。
[0032] 抽出処理は、栗渋皮 1重量部に対して 0. 5〜4重量倍程度の抽出溶媒を加え、常 圧もしくは加圧下、常温又は加熱状態で、必要に応じて攪拌して数分〜数日間、好 ましくは 10分〜数時間、より好ましくは 10時間〜 30時間程度行えばよい。抽出はバ ツチ式でも環流式でも、いずれでもよい。また、抽出時の温度管理は特に厳格に行う 必要はな 、が、概ね 10〜80°Cの範囲とすればよ！、。
[0033] 本発明に係る抽出物を簡便かつ効率的に得るには、含水エタノール又はアセトン 等で抽出した後に不溶物を濾過又は遠心分離して除き、本発明に係る抽出液を回 収したものをそのまま、あるいは該抽出液をさらにメタノール等で分別して得られる可 溶画分を利用すればよい。さらに該抽出液から減圧蒸留、噴霧乾燥、凍結乾燥等の 公知の手段で溶媒を除去することによって本発明に係る抽出物を得てもよい。
[0034] また、抽出液若しくは抽出物に対して適当な精製処理、例えばシリカゲルやイオン 交換榭脂、あるいは活性炭等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィーや溶剤分別 等の精製処理を施して、さらに精製したものを使用してもよい。
[0035] 本発明における体脂肪減少促進剤、レブチン産生促進剤、摂食抑制剤、 PAI- 1 産生抑制剤又は抗血栓剤は、これに本発明の趣旨に反しないかぎり種々の原料や 成分を配合して、体脂肪減少促進用、レブチン産生促進用、摂食抑制用、 PAI- 1 産生抑制用、又は抗血栓用の組成物とすることができる。例えば、食品や医薬品に 使用される賦形剤、防湿剤、防腐剤、強化剤、増粘剤、乳化剤、酸化防止剤、甘味 料、酸味料、調味料、着色料、香料等であれば、いずれも本発明の体脂肪減少促進 剤、レブチン産生促進剤、摂食抑制剤、 PAI— 1産生抑制剤又は抗血栓剤とともに 酉己合することができる。
[0036] また、肥満の予防や治療、ダイエットあるいは痩身のために用いられる公知の素材 を本発明の体脂肪減少促進剤、レブチン産生促進剤、摂食抑制剤、 PAI— 1産生抑 制剤又は抗血栓剤と併用してもよい。例えば、ガルシニア'カンボジア果皮エキス、ブ ドウ種子エキス、リンゴ等の果実ポリフエノール、山査子果実エキス、グアバ葉エキス 、ギムネマ'シルべスタ葉エキス、イチヨウ葉エキスなどの植物エキスや、リパーゼ阻害 剤、ひ 及び |8—アミラーゼ阻害剤などの酵素阻害剤、 L—カル-チン、緑藻類抽 出物、褐藻類エキス等を併用成分として例示することができる。
[0037] また、上記の賦形剤や公知素材を加えた組成物の態様としては、食用組成物又は 医薬用組成物が好ましい。
[0038] 食用組成物としては、本発明の体脂肪減少促進剤、レブチン産生促進剤、摂食抑 制剤、 ΡΑΙ— 1産生抑制剤又は抗血栓剤を果実飲料、清涼飲料、茶などの飲料に、 またはスープ、ゼリー等の食品、乳製品その他に添加して調製すればよい。また、必 要に応じてデキストリン、乳糖、澱粉、セルロース末等の賦形剤、ビタミン、ミネラル、 油脂、たん白、糖質などの栄養素、あるいは色素や香料等の添加物を配合して粉末 、顆粒、ペレット、錠剤等に加工したり、ゼラチン等で被覆してカプセルに成形するな どして、栄養補助食品や健康食品として利用してもよい。
[0039] 食用組成物における本発明の体脂肪減少促進剤、レブチン産生促進剤、摂食抑 制剤、 ΡΑΙ— 1産生抑制剤又は抗血栓剤の配合量は、当該剤の形態や前記組成物 の形態 (抽出液あるいは乾燥粉末等）によって異なるが、好ましくは、食用組成物重 量％当たり、 0. 01〜20重量％の範囲で適宜調製すればよい。
[0040] 医薬用組成物とするには、本発明の体脂肪減少促進剤、レブチン産生促進剤、摂 食抑制剤、 ΡΑΙ— 1産生抑制剤又は抗血栓剤に剤形に応じた賦形剤や添加剤を必 要に応じて加え、常法により加工して錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等の 製剤とすればよい。医薬用組成物中の本発明の体脂肪減少促進剤、レブチン産生 促進剤、摂食抑制剤、 ΡΑΙ— 1産生抑制剤又は抗血栓剤の配合量は、当該剤の形 態や前記組成物の形態、さらには投与経路に依存する力 好ましくは、組成物重量 %当たり 0. 1〜60重量％の範囲で適宜調製すればよい。本発明の体脂肪減少促進 剤、レブチン産生促進剤、摂食抑制剤、 ΡΑΙ— 1産生抑制剤又は抗血栓剤を食用組 成物、医薬用組成物とする場合の適用量は、適用生体の体重、年齢、食事内容、適 用形態等によって適宜選択することができる。
[0041] 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する力 本発明はこれらの実施 例に限定されるものではない。
図面の簡単な説明 [0042] [図 1-a]図 1— aは、内臓脂肪分化メディウムのみを添加したゥエルで培養した脂肪前 駆細胞に対してオイルレッド染色を行った図である。
[図 1-b]図 1— bは、 0. 00 lmgの栗渋皮抽出物を添加したゥエルで培養した脂肪前 駆細胞に対してオイルレッド染色を行った図である。
[図ト c]図 1— cは、 0. Olmgの栗渋皮抽出物を添加したゥエルで培養した脂肪前駆 細胞に対してオイルレッド染色を行った図である。
[図 1-d]図 1 dは、 0. lmgの栗渋皮抽出物を添加したゥエルで培養した脂肪前駆 細胞に対してオイルレッド染色を行った図である。
[図 2]オイルレッド染色後に色素を溶出させて吸光度を測定した結果を示す。
[図 3]体脂肪減少促進剤を服用したときの体重の変化を示す。
[図 4]培養開始後 6日目のレブチンの産生量を示すグラフである。
[図 5]培養開始後 6日目の PAI— 1の産生量を示すグラフである。
実施例
[0043] <実施例 1 >
ブナ科クリ属の日本栗の鬼皮を除いた生栗より渋皮を剥ぎ、その渋皮 lOOgに水 Z エタノール混合液（70容量％エタノール液） 200mlを注ぎ、 50°C以下にて 15時間抽 出する。その後、ろ過によりろ液と残渣を分けた。ろ液をエバポレーターで濃縮後、凍 結乾燥し、栗渋皮抽出物粉末 4gを得た。
[0044] <試験例 1 >
株式会社セルガレージの「VAC (Visceral Adipocyte)内臓脂肪細胞培養キット」を 用い、同キットのプロトコールに準じてラット内臓脂肪前駆細胞及び内臓脂肪分化メ ディウムを用いて、脂肪細胞中の脂肪含有量について試験を行った。ラット内臓脂肪 前駆細胞を 37°Cにて解凍し、内臓脂肪前駆細胞を 15mL遠心管に移し、 10mLの 内臓脂肪分化メディウムを加え攪拌した。攪拌後、遠心分離 (4°C, lOOOrpm, 5分） を行い、遠心分離後上清を除去後、 10mLの内臓脂肪分化メディウムを加え攪拌し， 遠心分離 (4°C, lOOOrpm, 5分)行い、再度遠心分離後上清を除去した。上清除去 後、 12. 5mL内臓脂肪分化メディウムを内臓脂肪前駆細胞に加え、細胞浮遊液 (2. 4 X 105cells/mL)を調製した。 [0045] 細胞浮遊液 500 /z Lを 24ゥ ルプレートの各ゥ ルに分注（播種）し、培養（37±0 . 5°C, CO濃度 5%)を開始した。培養開始後 1日目に，各ゥエルに 500 Lの内臓
2
脂肪分化メディウムを添加し、さらに培養を行った。培養開始 2日目に培地交換を行 い、 lmLの新たな内臓脂肪分化メディウムを添加し、併せて実施例で調製した体脂 肪減少促進剤（粉末）を 0. OOlmgZゥエル、 0. OlmgZゥエル、 0. lmgZゥエルと なるようにそれぞれを添加し、 7日後まで培養を継続した。またコントロールとして体脂 肪減少促進剤 (粉末)を添加しな！ヽゥエルを用意した。
[0046] 株式会社セルガレージの「リピットアツセィキット」を用い、同キットのプロトコールに 準じてオイルレッド O原液、固定液及び抽出液を用いて、細胞中の脂肪含有量を測 定する試験を行った。
[0047] 培養最終日に培地をゥエルから除去し、室温で 10〜 15分間静置したオイルレッド O原液：蒸留水 = 6： 4の混合液を 0. 5 μ Lシリンジフィルターでろ過した固定液 500 Lを各ゥエルに分注し、室温で 15分間静置し、オイルレッド染色を行った。染色後、 蒸留水を用いて数回洗浄操作を行った（図 1)。その後、各ゥエルに抽出液 500 L をカ卩えて色素を溶出させ、プレートリーダーで溶出液の吸光度（540nm)を測定した (図 2)。
[0048] その結果、本発明の栗渋皮抽出物を添加したゥエルにおいて、容量依存的に細胞 内の脂肪含有量の減少が観察された。
[0049] <試験例 2 >
ボランティア男女 20名（23〜59歳）に、食品中の炭水化物含有量 80gを摂取する毎 に実施例 1で調製した本発明の体脂肪減少促進剤 (粉末)を 0. 15g含む錠剤 1錠を 、毎食前に 4週間にわたって服用してもらい、その間の体重変化を観察した。その結 果 (全体の平均体重の変化)を図 3に示す。食品中の炭水化物含有量は、「食品の 炭水化物食品表」（リチャード ·ヘラーら、「低炭水化物ダイエット」、 2002年第 4版、 株式会社ネコ'パブリツシング発行)を参照した概算により決定した。
[0050] 図 3から明らかなように、本発明の体脂肪減少促進剤を継続して服用することによつ て、体重の減少が観察された。
[0051] また、上記ボランティアの中から体脂肪率が 25%以上の男性 3名と体脂肪率 30% 以上の女性 3名について、試験開始時と終了時の体脂肪率をそれぞれ測定した。そ の結果、体脂肪率は男性 3名で平均 1. 06% (体重 0. 2kg減）、女性 3名で平均 0. 3 3% (体重 1. 33kg減)それぞれ減少した。
[0052] <試験例 3 >
株式会社セルガレージの「VAC内臓脂肪細胞培養キット」を用い、同キットのラット 内臓脂肪前駆細胞をコラーゲンゲルで包埋して、キット内の内臓脂肪分化メディウム を加えることにより、約 2週間の 3次元培養を行った。具体的には、まずラット内臓脂 肪前駆細胞を 37°Cにて解凍し、次いで内臓脂肪前駆細胞を 15mL容の遠心管に移 し、 10mLの内臓脂肪分化メディウムを加えて撹拌した。撹拌後、遠心分離 (4°C、 10 OOrpm、 5分)を行い、遠心分離上清を除去後、 10mLの内臓脂肪分化メディウムを 加えて撹拌し、遠心分離 (4°C、 lOOOrpm, 5分)を行い、再度遠心分離上清を除去 した。上清除去後、コラーゲンゲル培養キット (新田ゼラチン株式会社製)のコラーゲ ン溶液（cellmatrix Typel—A) 6. 4mL、濃縮培地（ノヽム F— 12) 0. 8mL、及び再 構成用緩衝液 0. 8mLを内臓脂肪前駆細胞に加え、細胞懸濁液（3. 75 X 105cells ZmL)を調製した。
[0053] 細胞懸濁液 300 μ Lを 12ゥ ルプレートに各ゥ ルに分注（播種）し、 1. 4mLの内 臓脂肪分化メディウムを添加し、培養（37±0. 5°C、 CO濃度 5%)を開始した。培養
2
開始 2日後に培地交換を行い、 1. 4mLの新たな内臓脂肪分化メディウムを添加し、 併せて上記実施例に準じて調製した栗渋皮抽出物粉末を 0. 001%濃度、 0. 01% 濃度となるようにそれぞれ添加し、培養を継続した (n= 3)。またコントロールとして栗 渋皮抽出物粉末を添加しな!ヽゥエルを用意した。
[0054] 培養開始から 6日後、培地交換の際に回収した培養上清中のアディボカインの量 を、市販のキット（RAT ADIPOCYTE LINCOplex KIT)を用いて測定した。具 体的には、アディボカインの一種であるレプチン、 PAI— 1それぞれに特異的な抗体 で被覆された微小球ビーズのパネルと共に、培養上清 25 Lを 4°Cで 16時間インキ ュペートした。インキュベーション後、ビーズ混合物を洗浄し、同キットに附属するディ テクシヨンアンチボディーカクテルと共に室温でさらに 1時間インキュベートした。次い で、ストレプトアビジン フィコエリトリンをさらに加えて室温で 30分間インキュベートし た。同時に、連続希釈で調製された標準についても上記手順でインキュベーションを 行った。次いで、ビーズ懸濁液を洗浄し、ルミネックスシステム (Luminex (登録商標 ) 100)による読み取りのために、緩衝剤に再懸濁しアディボカイン濃度を定量した。 Dunnett検定を用いてコントロールと比較し、危険率 (p)が 5%以下の場合を有意差 有りと判定した p< 0. 05, :p< 0. 01 vs Control (Dunnett multiple c omparison test) )。その結果、栗渋皮抽出物は、レブチン産生を有意に促進し（図 4)、また PAI— 1産生を有意に抑制することが確認された（図 5)。
上記の通り、栗渋皮抽出物を用いることによって、メタボリック症候群等で特に問題 となる内臓脂肪の蓄積を解消し、体重を減量させることができること、脂肪細胞からの レブチンの産生を促進することができること、さらに脂肪細胞力 の PAI— 1の産生を 抑制することができることが確認された。従って、栗渋皮抽出物は、体脂肪減少促進 剤、レブチン産生促進剤、摂食抑制剤、 PAI— 1産生抑制剤、さらには抗血栓剤とし て有益に用いられ得るものであり、メタボリック症候群あるいは肥満に認められる種々 の症状の治療又は改善に有効である。

Claims

請求の範囲
[1] 栗渋皮抽出物を有効成分とする、体脂肪減少促進剤。
[2] 内臓に蓄積された体脂肪を減少させるための、請求の範囲第 1項に記載の体脂肪減 少促進剤。
[3] 栗渋皮抽出物を有効成分とするレブチン産生促進剤。
[4] 栗渋皮抽出物を有効成分とする摂食抑制剤。
[5] 栗渋皮抽出物を有効成分とするプラスミノーゲンァクチベータ一'インヒビタ一一 1産 生抑制剤。
[6] 栗渋皮抽出物を有効成分とする抗血栓剤。
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