CN104379157A - 使用葡萄籽提取物调节氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低 - Google Patents

使用葡萄籽提取物调节氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低 Download PDF

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Abstract

通过使用葡萄籽提取物调节受试者中氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低的方法，所述方法用于调节罹患代谢综合征(MetS)的受试者餐后的氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低。

Description

使用葡萄籽提取物调节氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低
相关申请的交叉引用
本发明要求以下2012年4月10日提交的美国临时专利申请号：61/622,339和以下2013年3月15日提交的美国非临时专利申请号：13/841,673的权益。这些申请的内容通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及葡萄籽提取物调节患者、特别是罹患代谢综合征的患者中氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低的用途。
发明背景
代谢综合征(Met.S)是工业化国家日益增长的医学问题，并且当存在以下因素中的三个时即被诊断：腹部肥胖、升高的血浆甘油三酯、低血清高密度脂蛋白(HDL)浓度、升高的血压和升高的血糖。该综合征与胰岛素抵抗、受损的葡萄糖控制、致动脉粥样化的血脂障碍、氧化应激和升高的心血管风险有关。
已知代谢综合征(MetS)的一个特征胰岛素抵抗与葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低有关。容易利用的碳水化合物和脂肪高的膳食的消耗引起糖血和脂血以及氧化应激、炎症和胰岛素抵抗标志物的餐后增加。
已经显示高血糖在体外和体内通过增加特别是脂肪组织中的内源性活性氧类(ROS)的生成而产生细胞氧化应激。增加的ROS转而通过激活核因子-κB(NF-κB)转录复合物而促进炎症，导致许多编码促炎性细胞因子的基因表达。
认为氧化应激和炎症在包括粥样硬化和糖尿病在内的几种疾病病变中发挥关键作用。氧化应激损害肌肉和脂肪中的葡萄糖摄取，并且减少胰腺β细胞的胰岛素分泌，导致延长的高血糖、增加的糖化终产物和内皮功能障碍，这所有都促成粥样硬化的发展。因为胰岛素抵抗在糖尿病发展之前出现，用于减少胰岛素抵抗并提高葡萄糖控制的早期介入策略可以减轻对血管的不利影响以及小和大血管疾病的风险。减少胰岛素抵抗并提高葡萄糖控制的一种可能方法是增强机体的抗氧化状态。
如之前描述的容易利用的碳水化合物和脂肪高的膳食的消耗导致氧化应激、炎症和胰岛素抵抗标志物的餐后增加(参见，Burton-Freeman等人.I，(Burton-Freeman B,Talbot J,Park E,Krishnankutty S,Edirisinghe I.,Mol Nutr Food Res.2012年2月14日.doi：10.1002/mnfr.201100649.[印刷之前的电子出版]PubMed PMID：22331646)；Burton-Freeman等人.II，(Burton-Freeman B,Linares A,Hyson D,Kappagoda T.,J Am Coll Nutr.2010年2月；29(1)：46-54)；和Edirisinghe等人,(Edirisinghe I,Banaszewski K,Cappozzo J,SandhyaK,Ellis CL,Tadapaneni R,Kappagoda CT,Burton-Freeman BM.,Br JNutr.2011年9月；106(6)：913-22).)。这些变化在其中胰岛素功能受损、例如MetS(REF)的状态下加强。已经表明，水果和蔬菜，特别是具有较高多酚含量的那些，由于其调节外周组织中氧化和炎性应激的能力而对人体健康具有有利影响(参见，Rahman I.，Nutr Rev.2008年8月；66Suppl 1：S42-5；和Rahman I,Biswas SK,Kirkham PA，BiochemPharmacol.2006年11月30日；72(11)：1439-52.)。葡萄籽是多酚的浓缩来源，并且已经因其抗氧化能力和生物效应而受到相当关注(参见，Leifert WR,Abeywardena MY.，Nutr Res 2008；28：729-37；Chis IC,Ungureanu MI,Marton A,Simedrea R,Muresan A,Postescu ID,DeceaN.，Diab Vasc Dis Res.2009年7月；6(3)：200-4；Meeprom A,SompongW,Suwannaphet W,Yibchok-anun S,Adisakwattana S.，Br J Nutr.2011年10月；106(8)：1173-81；和Kim Y,Choi Y,Ham H,Jeong HS,Lee J.,J Med Food.2012年3月8日。[印刷之前的电子出版]PubMed PMID：22400909.)。
需要调节具有代谢综合征(Met.S)的患者的氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低的方法。本文提供了一种方法，包括在罹患Met.S的患者饮食中快速补充葡萄籽提取物(GSE)以在消耗促氧化高碳水化合物中度脂肪膳食之后改善抗氧化状态和受损的胰岛素作用。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了一种调节受试者中氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于调节罹患代谢综合征的受试者餐后的氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的药物组合物，包含葡萄籽提取物和药学可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗罹患代谢综合征的受试者的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。这种方法可用于治疗罹患代谢综合征的受试者餐后的氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合。这种方法还可以包括治疗或预防前期糖尿病和罹患代谢综合征的受试者中II型糖尿病。
在另一个实施方案中，提供了治疗有效量的葡萄籽提取物用于调节受试者中氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的用途。
在另一个实施方案中，提供了葡萄籽提取物用于制备用于治疗或预防代谢综合征的药剂的用途。
在另一个实施方案中，提供了葡萄籽提取物用于制备用于治疗或预防前期糖尿病和罹患代谢综合征的受试者中II型糖尿病的药剂的用途。
附图简述
图1：示例说明餐后血浆氧自由基吸收能力(ORAC)值。(A)亲水性ORAC值和(B)亲脂性ORAC值。值代表在含有葡萄籽提取物(GSE)或安慰剂的高脂肪-碳水化合物早餐膳食之前和之后各个时间点的平均血浆ORAC值及其垂直条表示的标准误差。如通过曲线下增加的阳性面积评估的亲水相餐后ORAC值在含有GSE的膳食之后与安慰剂相比显著增加(**P<0.01，n＝12)。
图2：示例说明餐后血浆氧化的LDL(OxLDL)浓度。值代表在含有葡萄籽提取物(GSE)或安慰剂的高脂肪-碳水化合物早餐膳食之前和之后各个时间点的平均血浆Ox-LDL浓度及其垂直条表示的标准误差。5小时时间点的餐后OxLDL浓度在GSE中与安慰剂相比显著减少(**P<0.01，n＝12)。
图3：示例说明餐后血浆炎性标志物。(A)：白介素-6(IL-6)(B)：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。值代表在含有葡萄籽提取物(GSE)或安慰剂的高脂肪-碳水化合物早餐膳食之前和之后各个时间点的平均血浆IL-6或TNF-α浓度及其垂直条表示的标准误差。如通过曲线下阳性面积评估的餐后血浆IL-6或TNF-α浓度在含有GSE的膳食之后与安慰剂相比没有显著差异(P>0.05，n＝12)。
图4：示例说明餐后血浆葡萄糖浓度。值代表在含有葡萄籽提取物(GSE)或安慰剂的高脂肪-碳水化合物早餐膳食之前和之后各个时间点的平均血浆葡萄糖浓度及其垂直条表示的标准误差。如通过曲线下总面积评估的餐后葡萄糖浓度在含有GSE的膳食之后与安慰剂相比显著降低(*P<0.05，n＝12)。
图5：示例说明餐后血浆胰岛素浓度。值代表在含有葡萄籽提取物(GSE)或安慰剂的高脂肪-碳水化合物早餐膳食之前和之后各个时间点的平均血浆胰岛素浓度及其垂直条表示的标准误差。如通过曲线下总面积评估的餐后葡萄糖浓度在含有GSE的膳食之后与安慰剂相比没有显著差异(P>0.05，n＝12)。
详述
本文提供了一种方法，包括在罹患Met.S的患者饮食中快速补充葡萄籽提取物(GSE)以在消耗促氧化高碳水化合物中度脂肪膳食之后改善抗氧化状态和受损的胰岛素作用。一个实施方案提供了调节受试者中氧化应激、炎症和胰岛素敏感度降低的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物(GSE)。还提供了治疗罹患代谢综合征的受试者的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。这种方法可用于治疗罹患代谢综合征的受试者餐后的氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合。这种方法还可以包括治疗或预防前期糖尿病和罹患代谢综合征的受试者中II型糖尿病。
如本文所述，认为高脂肪含量膳食是其40％或更多卡路里源于脂肪的膳食。因此，认为高脂肪含量饮食是其每日40％或更多卡路里摄入来自脂肪的饮食。认为中度脂肪含量膳食或每日饮食是其中30％至40％卡路里源于脂肪的膳食或每日饮食。正常脂肪含量膳食或每日饮食是其中25％至30％卡路里源于脂肪的膳食或每日饮食。
如本文使用的，术语“受试者”指18岁年龄或更老和/或具有18.5以上、例如18.5和40kg/m2之间的体重指数的人。如本文使用的术语“生物利用度”指其活性成分或活性部分从药物产品吸收并在作用部位变成可利用的速率和程度。例如，可以通过本领域技术人员已知的任何药代动力学参数来确定药物组合物的生物利用度。此类参数的实例包括：t1/2(半衰期)、Cmin(最低血浆浓度)、Cmax(最大血浆浓度)和AUC(曲线下面积)。AUC可以是例如血浆/血清/血液浓度-时间曲线下面积。AUC可以是例如AUC0-t，AUC0-∞。AUC0-t可以是例如从时间零至时间t的AUC，其中t是个体制剂具有可测浓度的最后时间点。
“治疗有效量”表示葡萄籽提取物的量，当施用给受试者时，在调节受试者的氧化应激、炎症和/或胰岛素敏感度降低方面足以具有有益作用。“治疗有效量”会根据病症及其严重度、待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
GSE的饮食补充改善了在被诊断患有Met.S的人类受试者消耗高脂肪膳食诱导的氧化应激之后的抗氧化状态和受损的胰岛素抵抗。具体地，消耗容易利用的碳水化合物/脂肪高的饮食增加了餐后氧化应激并减少了胰岛素反应，并且受试者饮食中GSE的加入可能通过减少具有Met.S的人类受试者中的氧化应激而恢复了胰岛素作用。Met.S是心血管疾病(CVD)的主要风险因素之一。氧化应激、炎症和胰岛素抵抗是与CVD相关的共同特征。
GSE是多酚富集的提取物，富含单、寡和多聚多酚，具有复杂聚合物和简单酚化合物的独特分布。体内活性化合物可能不是提取物中存在的天然化合物。它们更可能是天然化合物衍生的代谢物。多酚化合物在体内是广泛轭合的，并且非轭合的代谢物最通常仅占循环代谢物的小部分。这在葡萄衍生产品的情况下是特别明显的，葡萄衍生产品是单聚体的，并且通常在吸收期间被肠微生物群改变。因此，生物利用度可能由于差的代谢物检测和鉴别而被低估。如Sivaprakasapillai等人(Sivaprakasapillai B.,Edirisinghe I.,Randolph J.,Steinberg F.,和Kappagoda T.，Metabolism(2009)；58(12)，pp 1743-1746)所述，GSE中的一种化合物儿茶素被吸收入血并在摄入后90-120分钟观察到最大血浆浓度(Cmax)。
已经显示葡萄糖和脂肪高的膳食消耗导致的餐后氧化应激为粥样硬化病变和糖尿病和肥胖症的其他慢性疾病状态的主要因素。这与如下发现一致：容易利用的碳水化合物和脂肪高的膳食消耗导致氧化应激标志物的餐后增加，并且胰岛素抵抗与此观察一致(参见，Burton-Freeman等人I，Burton-Freeman等人II，和Edirisinghe等人)。而且，分别在膳食之后30和180分钟发现了峰值血浆葡萄糖和甘油三酯浓度。
在本文提供的方法的一个实施方案中，在膳食之前60分钟施用GSE，以在受试者峰值血糖时间的血液中具有显著量的GSE化合物/代谢物。也可以在受试者消耗膳食之前5分钟至180分钟、优选30分钟至120分钟、更优选60分钟至120分钟、甚至更优选60分钟至90分钟施用GSE。在如本文提供的使用GSE的这种方法中，调节具有MetS的人中与单一高脂肪膳食相关的氧化应激。不受理论束缚，此类反应可能与降低的餐后葡萄糖浓度和未改变的血浆胰岛素分布相关。
认为氧化应激在作为心血管疾病前身的血糖控制发病和脂质代谢疾患中起作用。认为源于植物食物的多酚化合物在通过其抗氧化活性预防这些疾病中发挥其有益作用，但是这些作用的潜在精确机制还未确定。在本文描述的方法中，GSE的施用导致血浆中餐后抗氧化活性(如亲脂和亲水级分两者的ORAC值所定义的)的增加和氧化的LDL浓度的相应减少。在Leighton等人报道的研究中(Leighton F,Cuevas O.,Guasch V,Perez D.D.,Strobel P.,San Martin A.,Urzua U.,Diez M.S.,Foncea R.,Castillo O.,Mizon C.,Espinoza M.A.,Urquiaga I.,Rozowski J.,Maiz A.,和Germain A.，Drugs Exp.Clin.Res.(1999)；25(2-3)，pp 133-141.)，描述了补充红色葡萄酒的高脂肪饮食与其基线值相比显著增加了血浆总的抗氧化活性。如被非侵入性评价为肱动脉的流动介导的血管反应性的内皮功能也受到高脂肪饮食的抑制。Leighton等人描述了与高脂肪饮食相关的氧化应激和内皮功能丧失在补充葡萄酒之后正常化。几项其他研究解决了这些变化中涉及的潜在机制。Serafini等人(Serafini M,Maiani G,和Ferro-Luzzi A.，J Nutr.1998年6月；128(6)：1003-7)描述了无乙醇的红葡萄酒的摄入可以引起血浆总自由基捕获抗氧化参数(TRAP)值和多酚浓度在摄入后50分钟显著增加。Neri等人(Neri S,Signorelli SS,Torrisi B,Pulvirenti D,Mauceri B,Abate G,Ignaccolo L,Bordonaro F,Cilio D,Calvagno S,Leotta C.，Clin Ther.2005年11月；27(11)：1764-73)描述了具有2型糖尿病的患者和具有葡萄糖耐量降低(IGT)的患者在中度脂肪饮食之后氧化-还原平衡、NO生物利用度和非血栓形成内皮因子的变化。然而，所有受试者的这些餐后变化在标准抗氧化剂补充15天之后逆转。而且，如Sivaprakasapillai等人所述，在消耗300mg/d的GSE持续4周的Met.Sy受试者中评价了血浆Ox-LDL浓度与其基线的反相关。在安慰剂组中没有发现这些差异。
过多的卡路里摄入和减少的体力活动诱导了胰岛素抵抗的状态。当β细胞不再能够通过充分增加胰岛素生成而抵偿胰岛素抵抗时，出现葡萄糖耐量降低，特征为过度的餐后高血糖。如果葡萄糖耐量降低继续，其可能发展成为明显的糖尿病。胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低和糖尿病是心血管疾病发展的主要因素。所有这些病症还伴随氧化应激的出现，并且氧化应激可能是胰岛素抵抗发展的一种机制。在本文描述的调节氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的方法中，可以在消耗GSE的受试者中实现与安慰剂组相比显著减少的餐后葡萄糖反应。然而，餐后胰岛素水平在GSE和安慰剂组之间保持不变。本文描述的在消耗膳食之前给受试者施用GSE的方法改善了胰岛素功效。
胰岛素信号传导在氧化应激状态下受损，并且已经显示多酚逆转氧化应激诱导的胰岛素信号传导受损。不受理论束缚，在本文描述的方法中，GSE对减少的血浆葡萄糖的作用可以通过改善的胰岛素经济而介导，可能是通过调节细胞氧化还原状态，改善胰岛素信号传导。氧化应激可以增加胰岛素受体基底I(IRS-I)蛋白分子中丝氨酸(Ser-307)磷酸化。已经描述了IRS-I的丝氨酸磷酸化可能抑制胰岛素介导的下游信号传导，导致葡萄糖吸收减少。这样，Sandhya等人报道的体外研究描述了在氧化应激状态下用草莓提取物处理骨骼肌细胞可以减少IRS-I、Ser-307磷酸化，并增加IRS-I、Tyr磷酸化，胰岛素介导的下游信号传导的刺激机制(参见，Sandhya K.等人(Sandhya K,Tadapaneni R,Banaszewski K,Cappozzo J,Edirisinghe I,Burton-Freeman B.，The FASEB Journal 2010；24：541.13)。在超重的男人和女人中，具有高碳水化合物-中度脂肪膳食的草莓饮料的消耗与消耗具有安慰剂饮料的膳食相比显著减少了餐后胰岛素反应，同时葡萄糖反应在治疗之间没有差异(参见Edirisinghe等人)。而且，Stull等人,2010描述了在使用高胰岛素正常血糖钳夹术补充蓝莓8周之后肥胖、非糖尿病和胰岛素抵抗受试者中增加的胰岛素敏感度(Stull AJ,Cash KC,Johnson WD,Champagne CM,Cefalu WT.J Nutr.United States，2010：1764-8)，并且Brasnyo等人描述了红葡萄酒中发现的白藜芦醇(一种均二苯乙烯多酚)改善了具有II型糖尿病的人类受试者的胰岛素敏感度(Brasnyo P,Molnar GA,Mohas M等人Br J Nutr.England,2011：383-9)。利用本文描述的方法使用所述GSE提供了，在消耗膳食之前施用GSE改善了胰岛素抵抗。
高脂肪饮食的消耗可以导致餐后血脂障碍，导致免疫细胞的活化和免疫细胞基因表达谱的变化。然而，在本文描述的方法中，如通过血浆IL-6和TNF-水平评价的餐后炎症标志物在对GSE消耗的响应中不受影响。Perez-Herrera等人描述了多酚可以通过抑制核因子-κB(NF-kB)途径而抑制炎性反应(Perez-Herrera A,等人.，Mol Nutr Food Res.2011年12月9日.doi：10.1002/mnfr.201100533.[印刷之前电子出版]PubMed PMID：22162245)。而且，Blanco-Colio等人(Blanco-Colio L.M.,Valederrama M.,和Alvarez-Sala L.A.，Circulation 2000；102：pp 1020-1026)描述了在脂肪富集的膳食之后，外周血液单核细胞(PBMC)中的NF-kB活化在360分钟得到最大刺激，并保持刺激540分钟；而与膳食一起消耗红葡萄酒预防了360和540分钟的NF-kB活化，并且使用可选的醇(伏特加)饮料没有观察到作用。
这样，在一个实施方案中，本发明提供了调节受试者中氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。优选地，所述受试者是罹患代谢综合征(MetS)的患者。具体地，本发明方法在罹患MetS的受试者消耗中至高量容易利用的碳水化合物和/或脂肪的膳食之后调节氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合。优选地，受试者的氧化应激、炎症或胰岛素敏感度降低通过受试者消耗促氧化的高碳水化合物中度脂肪膳食而被诱导。氧化应激、炎症或胰岛素敏感度降低的水平在消耗高脂肪含量膳食之后的受试者中可能甚至更高，本文提供的发明减少或减轻其作用。
本文提供的方法因为其对胰岛素敏感度和葡萄糖减少的餐后作用而对代谢综合征(MetS)患者是有利的，而且在预防和/或治疗糖尿病前期罹患MetS的受试者的II型糖尿病中也是有利的。这样，在本发明另一个实施方案中，提供了治疗罹患代谢综合征的受试者的方法，包括给受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。这种方法可用于治疗罹患代谢综合征的受试者的氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合，而且还包括治疗或预防糖尿病前期并罹患代谢综合征的受试者的II型糖尿病。
在受试者消耗膳食之前给受试者施用葡萄籽提取物(GSE)。优选地，GSE在受试者消耗膳食之前5分钟至180分钟、更优选30分钟至120分钟、甚至更优选60分钟至120分钟、甚至更优选60分钟至90分钟施用。施用的GSE的量根据诸如以下参数而可变化：受试者体重，受试者罹患的疾病严重度和阶段，受试者预期消耗的膳食的脂肪和容易利用的碳水化合物的含量。优选地，对于中至高的容易利用的碳水化合物和/或脂肪含量膳食，在其消耗之前施用给受试者剂量100mg至1000mg、优选剂量200mg至500mg、更优选剂量200mg至400mg、甚至更优选剂量300mg的葡萄籽提取物。优选地，每日施用给受试者的GSE的总剂量是100mg至1000mg，更优选200mg至500mg。可以胶囊、片剂、粉剂、饮料中、食物中、作为营养药物(neutraceutical)、凝胶糖(gummies)中和作为许多食品的形式提供GSE的剂量。
葡萄籽提取物是包含前花青素和花青素的多酚提取物。适当的葡萄籽提取物是包含单体、二聚体、三聚体、四聚体、五聚体的多酚提取物，并且可以含有其他寡聚体和聚合物。适合用于本文描述的方法的GSE可以根据美国专利号6,544,518(“‘581专利”)中描述的提取方法制备，其内容通过引用整体并入本文。一般而言，‘581专利描述了涉及以下步骤的热水提取过程。在步骤(1)中，干燥或新鲜的葡萄籽可以用热水加热足以提取大部分多酚的时间。可以采用140-212℉、优选160-212℉、更优选180-212℉、更优选190-212℉的温度，持续约1-6小时。加热时间可以相对于使用的温度而变化。一般而言，较低的温度需要较长的提取时间。在步骤(2)中，通过经金属筛网排水，可以将粗的葡萄籽-水提取物与废弃籽分离。然后可以冷却提取物并用任何适当的可商业途径获得的溶解果胶的酶，例如Novo Nordisk生产的Ultra SP-L，以约50-200ppm的浓度处理，以分解细胞壁成分。优选地，籽水提取物可以在80-120℉温度下经酶处理两小时的时段。可选地，籽水提取物可以在约40-50℉下酶处理7-14天或更长时间。在步骤(3)中，得到的浑浊籽提取物可以用酸、优选矿物酸、更优选用硫酸酸化至大约1.5-2.5的pH，并允许反应约1小时至约2天。可以冷却酸化的提取物达数周以允许大分子(包括蛋白质和其他多糖)沉降。然后可以使用硅藻土过滤冷却的酸化提取物以产生澄清的籽提取物。还可以使用其他过滤助剂，例如珠光体。
适合用于本文描述的方法的葡萄籽提取物是包含没食子酸的多酚提取物，其一些或全部可以是没食子酸化表儿茶素形式。此类没食子酸化四聚体的实例以下述结构显示：
如通过Folin Chicalteau，Am J.Enol.Vitic.1965，43，27-43所述方法确定的，这种葡萄籽提取物优选具有75-90重量％的总酚含量。优选地，作为多酚提取物的GSE包含表示为表儿茶素当量的按％重量计4-11％单体、4-9％二聚体、2-4％三聚体、1-4％四聚体和1％或更少五聚体。更优选地，多酚提取物中单体的量是表示为表儿茶素当量的按％重量计4-10％、更优选5-9％、甚至更优选5-8％。更优选地，多酚提取物中二聚体的量是表示为表儿茶素当量的按％重量计4-8％、甚至更优选5-7％。多酚提取物中三聚体的量是表示为表儿茶素当量的按％重量计2-4％或2-3％。多酚提取物中四聚体的量是表示为表儿茶素当量的按％重量计1-4％或1-3％。多酚提取物中五聚体的量是表示为表儿茶素当量的按％重量计1％或更少，或0.5％或更少。
具体地，葡萄籽提取物包含5重量％或更多没食子酸表儿茶素末端单元。优选地，适合用于本文描述方法的葡萄籽提取物包含8-9重量％没食子酸表儿茶素单元。更优选地，此类合适的葡萄籽提取物包含12重量％或更多的表儿茶素末端单元。适用于本文描述的方法的葡萄籽提取物含有作为游离没食子酸或者没食子酸化表儿茶素或者两者的没食子酸。优选地，此类葡萄籽提取物中游离没食子酸的总量通过HPLC测量为0-2％重量。更具体地，合适的葡萄籽提取物包含儿茶素、表儿茶素和没食子酸，并且还包含二聚体B，具有几个异构体的前花色素二聚体，其全部包括在术语二聚体B和/或聚合物中。在一个具体实施方案中，葡萄籽提取物包含5.7％总没食子酸(游离和结合的(没食子酸化))、6.7％儿茶素、4.8％表儿茶素、34.4％二聚体B和46.1％聚合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于调节罹患代谢综合征的受试者餐后的氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的药物组合物，其包含葡萄籽提取物和药学可接受的赋形剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含葡萄籽提取物(GSE)的组合物用于调节受试者中氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的用途。所述受试者罹患代谢综合征(MetS)。
本发明药物组合物含有本文描述的葡萄籽提取物。除了活性成分以外，本发明药物制剂可以含有一种或多种赋形剂。赋形剂为许多目的而添加至制剂中。
可以向本发明的制剂添加稀释剂。稀释剂增加固体药物组合物的体积，并且可以使得含有组合物的药剂对于患者和护理者更容易操作。固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如，微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、右旋糖、磷酸氢钙、脱水物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，)、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石。
压成剂型例如片剂的固体药物组合物可以包含其功能包括帮助活性成分与其他赋形剂在压缩之后结合在一起的赋形剂。固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如，卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如、)、羟丙基甲基纤维素(例如，)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如，)、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
在患者胃中紧实的固体药物组合物的溶出速率可以通过向组合物添加崩解剂而增加。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如，)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(例如， )、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉末纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠,淀粉乙醇酸钠(例如，)和淀粉。
可以添加助流剂以改善非紧实固体组合物的流动性，并改善给药准确性。可以发挥助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石和磷酸三钙。
当通过压制粉末组合物来制备剂型例如片剂时，使组合物经受来自冲头和冲模的压力。一些赋形剂和活性成分具有粘附冲头和冲模表面的倾向，其可以引起产品具有孔蚀和其他表面不规则。可以向组合物添加润滑剂以减少粘附，并且使产品容易从冲模释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
调味剂和风味增强剂使得剂型对于患者更适口。可以包含在本发明组合物中的药物产品常用的调味剂和风味增强剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
固体和液体组合物还可以使用任何药学可接受的着色剂来染色以改善其外观，和/或促进患者对产品和单位剂量水平的鉴别。
在使用葡萄籽提取物制备的液体药物组合物中，将葡萄籽提取物和任何其他固体赋形剂溶解或悬浮于液体载体，例如水、植物油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。
液体药物组合物可以含有乳化剂以使在液体载体中不溶的活性成分或其他赋形剂均匀分散于组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和鲸蜡醇。
液体药物组合物还可以含有粘度增强剂以改善产品口感和/或涂覆胃肠道内衬。此类剂包括阿拉伯胶、藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八醇十六醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙二酯、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、淀粉黄蓍胶和黄原酸胶。
可以添加增添剂，例如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和转化糖，以改善味道。
可以摄入安全的水平添加防腐剂和螯合剂，例如乙醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸，以改善储存稳定性。
液体组合物还可以含有缓冲剂，例如葡糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。使用的赋形剂和量的选择可以通过制剂科学家基于经验并考虑本领域的标准程序和参考书来容易地确定。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集物和紧实的组合物。剂量包括适合口服、口腔、直肠、胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、吸入和眼施用的剂量。尽管在任何给定情况下最合适的施用取决于待治疗病症的性质和严重度，但本发明最优选的途径是口服。
剂型包括固体剂型，如片剂、粉末、胶囊、栓剂、小囊剂、锭剂和糖锭剂，以及液体糖浆、混悬液、酏剂和饮料。
本发明剂型可以是在硬或软壳内含有本发明组合物、优选粉末或颗粒化固体组合物的胶囊。所述壳可以由明胶制成，并且任选地含有增塑剂，例如甘油和山梨糖醇，以及遮光剂或着色剂。
可以通过湿法制粒来制备用于压片或胶囊填充的组合物。在湿法制粒中，混合粉末形式的一些或所有活性成分和赋形剂，然后在使粉末聚集成颗粒的液体、通常是水存在下进一步混合。过筛和/或研磨颗粒，干燥，然后过筛和/或研磨成希望的粒径。然后将颗粒压片，或者可以在压片之前添加其他赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。
可以常规地通过干混来制备压片组合物。例如，可以将活性成分和赋形剂的混合组合物压缩成棒或片，然后粉碎成紧实颗粒。紧实颗粒可以随后被压成片剂。
作为干法制粒的替代，可以使用直接压缩技术将混合的组合物直接压成紧实的剂型。直接压缩产生了更均一的片剂而无颗粒。
特别适合直接压缩压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物和胶体二氧化硅。这些和其他赋形剂在直接压缩压片中的适当用途是在直接压缩压片的特定制剂挑战中具有经验和技能的本领域技术人员已知的。
本发明的胶囊填充可以包括参考压片描述的前述混合物和颗粒的任何一个，然而它们不经受最后的压片步骤。
可以根据本领域已知方法将活性成分和赋形剂配制成组合物和剂型。
已经参考某些优选实施方案描述了本发明，但是其他实施方案对于考虑本说明书的本领域技术人员而言是明显的。本发明通过参考详细描述本发明组合物制备和使用方法的以下实施例而进一步定义。对于本领域技术人员明显的是，可以在不背离本发明范围的情况下实施对材料和方法的许多调整。
实施例
人类临床试验
加利福尼亚大学人类受试者研究委员会(戴维斯)批准了该研究。所有参与者在进行任何研究相关程序之前签署了书面知情同意书；在回答研究筛选问题之前的电话访问中给出了口头同意。
葡萄籽提取物
本研究中使用的GSE(GSE，))获自Polyphenolic Inc，Madera，CA.如通过Folin&Ciocalteu方法评价的，总酚水平是94.3没食子酸当量(wt/wt)。水分含量是4.1％。表1给出使用LC-MS/MS评估的详细的多酚组成。
表1：葡萄籽提取物(GSE)*的多酚组成
化合物名称 ％组成
总的没食子酸 5.7
儿茶素 6.7
表儿茶素 4.8
二聚体B 34.4
聚合物 46.1
*Meganatural Gold，Polyphenolic，Inc，Madera，CA
受试者
通过在北加利福尼亚的戴维斯和萨克拉门托区域的新闻、广告和直接接触而招募了根据NCEP III指南(1)鉴定具有Met S的12名受试者(n＝12，7名女性和5名男性)。所有12名受试者完成了本研究。要求适宜的受试者为非吸烟者并且总体处于良好健康状况。使用过可能干扰研究终点的处方和/或非处方药物(例如，抗氧化剂补充剂，抗炎药物，降脂药物)，具有不寻常的饮食习惯(例如异食癖)，主动减重或者依赖药物和/或酒精的具有心血管、呼吸、肾、胃肠、代谢或肝疾病/病症的临床证据和/或历史的个体不适合加入。
受试者的年龄和BMI分别是45±15岁和36±7kg/m2(平均值±标准偏差(SD)。表2列出了基线代谢组。
表2：研究受试者(n＝12)的基线特征
男/女 5/7
BMI 35.9±6.7
年龄(Y) 45±15
基线代谢组
葡萄糖(mg/dL) 104.5±22.8
胰岛素(μIU/mL) 25.0±7.2
HOMA-IR 3.3±1.1
甘油三酯(mg/dL) 156.0±38.9
总胆固醇(mg/dL) 197.1±56.2
LDL胆固醇(mg/dL) 122.6±45.6
HDL胆固醇(mg/dL) 43.7±11.6
收缩血压(mmHg) 132.5±11.0
舒张血压(mmHg) 78.7±8.8
研究设计和治疗
本研究是在Mather，CA的UC戴维斯医学中心联合Northern CAVeteran’s Affairs(VA)医学中心的加利福尼亚大学戴维斯临床和转化科学中心(CTSC)临床研究中心(CCRC)进行的单中心、随机化、交叉、2组别、安慰剂对照的、餐后360-分钟试验。要求招募的参与者在首次研究访问之前1周开始的研究期内限制含有多酚的食物/食品的消耗；饮食的其他方面和体力活动保持不变。受试者以随机选择的顺序连同高脂肪早餐膳食一起随机接受两个胶囊(GSE或安慰剂)之一。每个受试者接受两个治疗(～1周间隔)并作为其自身对照。制备高脂肪早餐膳食以提供大约670kcal，其中～40％能量来自脂肪(表3)。在CTSC的代谢厨房中严格按照食物和安全性标准制备测试膳食。
表3：测试膳食的组成*
贝果# 110g
奶酪 14g
人造黄油$ 5g
蛋 50g
香瓜(Canteloupe) 85g(7-8块)
全乳 240ml
卡路里含量 ～670kcal
源自脂肪的卡路里 40％
*所有成分购自当地超市。
贝果#是烘焙的。人造黄油$用于炒蛋。
餐后测试方案
除了较好的胶囊(GSE或安慰剂)之外，两个研究访问期间的所有程序都是相同的。根据之前开发的标准化方案进行餐后测试(参见Burton-Freeman等人I,Burton-Freeman等人II，和Edirisinghe等人)。在两个单独的时机，受试者在空腹过夜后的早上到达CTSC；研究访问间隔7与10天之间。在研究访问的早上，注册护士(RN)将一个留置导管放入受试者非优势臂的肘前静脉中。在初次抽血(时间＝-1)后立即，受试者用水口服施用GSE或安慰剂胶囊。1小时之后(时间＝0)，抽取血样，并且受试者吃高脂肪的常见早餐食物；膳食在20分钟内消耗。之后每小时收集血样，至6个小时，从消耗胶囊开始计时。加工血液供随后的实验室分析，包括：血浆脂质、葡萄糖、胰岛素、氧化的LDL(OxLDL)、白介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。维持三天的食物记录(每周一组)并由营养医师检查受试者在研究期间对有限的多酚摄取的依从性。
分析方法
采用各种分析方法来评价GSE消耗对血浆脂质、葡萄糖、胰岛素、OxLDL、hsCRP、IL-6和TNF-α的空腹和餐后浓度的影响。使用基于标准化酶的测定试剂盒(Randox，Antrim，UK)在RandoxDaytona Auto Clinical Analyzer(Oceanside，CA)上测量脂质和葡萄糖。使用AlphaLISA方法(Perkin Elmer，Waltham，MA)测量胰岛素。通过ELISA测定试剂盒(Mercodia Inc.，Winston Salem，NC)确定OxLDL的测量，并且通过高灵敏的ELISA测定(R&D Systems，Minneapolis，MN)测量IL-6和TNF-α的测量。根据生产商说明书进行所有测定方案并且适当时使用适当的质量控制。
根据有一些改良的Prior等人(Prior RL,Gu L,Wu X,Jacob RA,Sotoudeh G,Kader AA,Cook RA.，J Am Coll Nutr.2007年4月；26(2)：170-81)描述的方法进行氧自由基吸收能力(ORAC)测定。分别获得亲水和亲脂级分的血浆ORAC值。将血浆(100μL)转移至玻璃管，添加200μL乙醇(规格)和100μL蒸馏水，然后添加400μL己烷(规格)，随后混合。使混合物静置，直至分为两层(～2分钟)并以14000rpm(离心机和旋转器)离心5分钟。去除上面的己烷层并添加至单独的琥珀色玻璃管。向原始管添加额外400μL己烷，混合并如上离心。再次去除己烷层并与第一次提取物合并。合并的己烷提取物经氮气流下干燥，准备供亲脂ORAC分析。通过氮气流下干燥去除在己烷提取水性血浆样品之后剩余的任何己烷。使用600μL的0.5mol/L高氯酸沉淀样品中的蛋白，并以14000rpm(离心机和旋转器)离心5分钟。移除上清液(100μL)并与900μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)混合。该级分用于测定亲水级分的ORAC值。
向96孔微板(规格)中的孔添加来自亲水和亲脂级分(25μL)的样品，并与150μL荧光素溶液25μL的AAPH混合。立即开始荧光衰变读数。使用Perkin Elmer Envision读板器(Perkin Elmer，Waltham，MA，USA)以60s间隔在485nm/528nm的激发/发射波长测量荧光衰变，持续60分钟。通过针对每个标准品相应的曲线下面积绘制Trolox浓度而获得标准曲线。使用标准曲线计算未知样品的ORAC值。
统计分析
作为6h时段的曲线下面积，比较响应于与高脂肪膳食一起的GSE或安慰剂的葡萄糖、甘油三酯、胆固醇、胰岛素和ORAC的餐后变化。进一步，通过使用PC-SAS(版本9.1.3；SAS Institute Inc，Cary，NC)GLM和MIXED程序的变量RM-ANOVA的重复测量分析来分析Ox-LDL和炎性标志物，治疗、时间作为主要因素，受试者作为区组变量。在作为360分钟(6h)反应的估计的最小二乘平均(LSM)方面对比两个治疗(GSE和安慰剂)的餐后反应。还在相对于基线的时间和治疗之间常见时间点的变化方面评价了治疗相关差异。用于确定统计显著性的水平是p<0.05。
餐后反应
使用血浆和血浆ORAC(亲水和亲脂)和OxLDL测定来评估氧化应激标志物。分别在亲水和亲脂级分中评估血浆ORAC值(图1A和B)。在GSE和安慰剂治疗的组中膳食之后1小时都观察到了血浆亲水和亲脂ORAC峰值，并且与其各自基线值(-1小时，P<0.05)相比显著不同。在基线(-1小时)和膳食之后5小时的血浆亲水和亲脂ORAC值在响应于GSE或安慰剂治疗方面没有显著差异(P>0.05)。阳性递增AUC反应(-1至5小时)的分析揭示GSE组与安慰剂相比显著增加的亲水ORAC值(GSE-亲水阳性递增AUC 3064.3±570.3与阳性递增AUC安慰剂1034.7±462.6J/mol.hr/L Trolox当量，P<0.05)。然而，亲脂ORAC值的阳性递增AUC反应的分析在GSE与安慰剂组中没有显著差异(P>0.05)。
在6小时实验期间在胶囊消耗之后以确定的间隔测量葡萄糖、脂质、胰岛素和氧化应激和炎症的生物标志物的变化。对比与测试膳食一起的GSE和安慰剂之后的反应，作为总AUC或从-1小时至5小时的阳性递增AUC。甘油三酯和胆固醇反应的总AUC在组间没有显著差异(P>0.05，数据未显示)。
在早餐膳食之后5小时的餐后OxLDL浓度与安慰剂组空腹值(-1小时)相比显著增加(P<0.05)，而在GSE组，OxLDL浓度在早餐膳食之后5小时与空腹浓度(-1小时)相比显著减少(图2)。GSE和安慰剂组之间IL-6和TNF-a没有观察到显著变化(图3A和B)。
图4显示了在消耗膳食之后、安慰剂或GSE胶囊之前(在-1小时)的餐后葡萄糖反应。在-1小时和0小时(刚好在膳食消耗之前)之间，葡萄糖浓度没有显著差异(P>0.05)。膳食之后，两个治疗后的大约1小时都出现葡萄糖浓度峰，并且两个组的1小时值没有显著差异(P>0.05)。总AUC分析揭示了6小时实验期内GSE与安慰剂相比显著降低的葡萄糖(GSE总AUC 667.4±63.6与总AUC安慰剂691.0±59.1mg/dL*hr，P<0.05)。在两个治疗的膳食消耗之后大约1小时还观察到了血浆胰岛素峰浓度。GSE治疗组中的胰岛素反应与安慰剂组相比没有显著差异(总GSE AUC 251.7±96.2与安慰剂262.8±82μIU/L*hr，P>0.05，图5)。

Claims (26)

1.一种调节受试者中氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是罹患代谢综合征(MetS)的患者。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述氧化应激、炎症或胰岛素敏感度降低通过受试者消耗促氧化的高碳水化合物、中度脂肪膳食而被诱导。
4.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中餐后的氧化应激、炎症或胰岛素敏感度降低被调节。
5.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述葡萄籽提取物在患者消耗膳食之前给受试者施用。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述葡萄籽提取物在受试者消耗膳食之前5分钟至180分钟之间施用。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述葡萄籽提取物在受试者消耗膳食之前30分钟至120分钟之间施用。
8.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的葡萄籽提取物以每日100mg至1000mg所述葡萄籽提取物的剂量施用。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述剂量是200mg至400mg之间的所述葡萄籽提取物。
10.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中受试者中的胰岛素敏感度增加。
11.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述葡萄籽提取物是多酚提取物，其包含表示为表儿茶素当量的按％重量计4-11％单体、4-9％二聚体、2-4％三聚体、1-4％四聚体、1％或更少五聚体，并且具有5重量％或更多的没食子酸表儿茶素末端单元含量。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述葡萄籽提取物具有0-2重量％游离没食子酸。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述葡萄籽提取物包含12重量％或更多的没食子酸表儿茶素单元。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述葡萄籽提取物包含5.7％总没食子酸、6.7％儿茶素、4.8％表儿茶素、34.4％二聚体B和46.1％聚合物。
15.一种用于调节罹患代谢综合征的受试者餐后的氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的药物组合物，其包含葡萄籽提取物和药学可接受的赋形剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述葡萄籽提取物是多酚提取物，其包含表示为表儿茶素当量的按％重量计4-11％单体、4-9％二聚体、2-4％三聚体、1-4％四聚体和1％或更少五聚体，并且具有5重量％或更多的没食子酸表儿茶素末端单元含量。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述葡萄籽提取物具有0-2重量％游离没食子酸。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述葡萄籽提取物包含12重量％或更多没食子酸表儿茶素单元。
19.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述葡萄籽提取物包含5.7％没食子酸、6.7％儿茶素、4.8％表儿茶素、34.4％二聚体B和46.1％聚合物。
20.一种治疗罹患代谢综合征的受试者的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的葡萄籽提取物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述葡萄籽提取物是多酚提取物，其包含表示为表儿茶素当量的按％重量计4-11％单体、4-9％二聚体、2-4％三聚体、1-4％四聚体、1％或更少五聚体，并且具有5重量％或更多的没食子酸表儿茶素末端单元含量，并且具有0-2重量％游离没食子酸。
22.根据权利要求20所述的方法，其中在罹患代谢综合征的受试者中治疗餐后的氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法包括治疗或预防前期糖尿病和罹患代谢综合征的受试者中II型糖尿病。
24.治疗有效量的葡萄籽提取物用于调节受试者中氧化应激、炎症、胰岛素敏感度降低或其组合的用途。
25.葡萄籽提取物用于制备用于治疗或预防代谢综合征的药剂的用途。
26.葡萄籽提取物用于制备用于治疗或预防前期糖尿病和罹患代谢综合征的受试者中II型糖尿病的药剂的用途。
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