WO2007099966A1

WO2007099966A1 - 経皮吸収型製剤

Info

Publication number: WO2007099966A1
Application number: PCT/JP2007/053671
Authority: WO
Inventors: Satoshi Amano; Sachiko Honma; Tetsuro Tateishi; Natsumi Kase
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 2006-02-28
Filing date: 2007-02-27
Publication date: 2007-09-07
Also published as: EP1992363B1; JPWO2007099966A1; US20090068252A1; EP1992363A1; JP5190358B2; US8524273B2; EP1992363A4

Abstract

　　本発明は、支持体と、複数の層からなる粘着剤層とを有する経皮吸収型製剤であって、粘着剤層が、薬物およびアクリル系粘着剤を含有する薬物貯留層と、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体を含有する皮膚接着層とを含む、前記経皮吸収型製剤に関する。本製剤は、ビソプロロールを持続的かつ一定の濃度で放出することができ、さらにその製造も容易である。

Description

明細書

経皮吸収型製剤

技術分野

[0001] 本発明は、皮膚又は粘膜を通じて一定量の薬物を連続的に伝達する経皮吸収型製剤に関するものである。背景技術

[0002] 薬効を得るためには、薬物を経口的に投与する力、または経皮的に投与する 2つの手段がある。経皮投与法は、経口投与法に比べて多くの利点を有している。例えば、薬物経口投与方法においては、腸より吸収された薬物はそれが望ましい位置において薬効を呈する前に先ず肝臓において代謝を受け、その多くの量が分解されてしまうのに対し、経皮投与法においては、吸収された薬物は、体内循環の際に最初に肝臓を通過することがな!、ので、肝臓にぉ、て代謝によりその薬効が重大なほどに減少することはな、と、つた利点がある。

また、経皮投与法には、薬物効果が持続的であり、一定の形態の薬物放出特性を有するといった利点もある。

[0003] 例えば、一般式（1)にお、て、 Rが 2—イソプロポキシエトキシメチル基（ピソプロ口ール）、力ルバモイルメチル基（ァテノロール）又は 2—メトキシェチル基 (メトプロロール)である薬物は交感神経系の j8 受容体を選択的に遮断し、内因性交感神経刺激作用を有さない ι8遮断薬であり、本態性高血圧症の治療薬である。

[化 1]

上記治療薬は、現在臨床の場において経口剤としてのみ用いられている力一般式（1)で表される薬物の中でも特にピソプロロール (R: 2—イソプロポキシエトキシメチル基）は、高 13ェ選択性のため気管支への影響が比較的少ないものである。しかしながら、ピソプロロールを経口投与する場合には、徐脈、めまい、倦怠感等の症状を生ずる場合があり、長期間にわたる血中濃度の安定化および効果の持続性の観点から、経口投与よりも、むしろ貼付剤等による経皮投与製剤の開発が望まれている。

[0004] そのような現状を踏まえ、薬物の放出性をコントロールする経皮吸収型製剤としては、粘着基剤を積層型とすることでコントロールすることが提案されてヽる (特許文献 1および特許文献 2)。特許文献 1には、酸化チタン、シリカ、ケィ酸アルミニウムなどの微粉体を、薬物と共に、皮膚に接触しない粘着層に含有させた積層型経皮投与製剤が記載されているが、該微粉体は、薬物や、基剤の劣化など種々の反応に関与する虞があること、また、付着性、凝集性などの粘着剤に必要な物性面が損なわれることなどの問題点がある。

また、特許文献 2には、薬物の溶解度パラメーターと類似な天然ゴム、合成ゴム、ァクリル系榭脂など力粘着層を積層して、一定量の薬物を連続的に経皮吸収させことが記載されているが、該積層型粘着剤には、積層する粘着層のいずれにも薬物を高濃度に含有できるように性質の類似した粘着剤層を積層する必要があるため、積層間の薬物の移動が起こりやすぐ実際の使用においては、徐放的に薬物を供給できないといった問題があり、また、薬物の溶解度の高い粘着剤を用いるため薬物の利用率が低ぐ製造コストが上昇するといつた問題もある。さらに、飽和濃度以上に高濃度の薬物を含有させるため粘着物性が悪くなる等の問題もある。

[0005] また、ピソプロロールの放出性をコントロールする態様としては、特許文献 3〜5などが開示されている力特許文献 3においては、アクリル/アクリルの積層体により、皮膚力の発汗による凝集力の低下を防止する技術を開示しているが、薬物放出制御という観点では、アクリル Zアクリルの積層体は層間の化学的性質が極めて類似しているため、積層間の薬物の移動が起こりやすぐ実際の使用の際には、徐放的に薬物を提供できなヽとヽぅ問題点があった。

また、特許文献 4においては、ゴム Zフッ素含有ポリマーの積層が、皮膚側の層の拡散率を低くすると、薬物の再結晶を抑制することが開示され、特許文献 5においては、高分子量ポリマー Zアモルファスの積層が、ガラス転移点の相違を利用することにより、貼付剤の舌出しが抑制されることが開示されている。しかしながら、これらの公知技術には薬物の放出性については全く記載されておらず、また、多くの層を積層させるため製造工程が複雑であると、う問題点を有して、た。

[0006] 特許文献 1 :特開平 5— 271056号公報

特許文献 2：特開平 6 - 205839号公報

特許文献 3 :特開 2004— 10525号公報

特許文献 4：特表平 11— 512080号公報

特許文献 5：特表 2003 - 507417号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] すなわち、本発明の課題は、薬物を持続的かつ一定の濃度で、製剤から放出させることが可能で、さらにその製造工程も容易である経皮吸収型製剤を提供することである。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、支持体側にアタリル系粘着剤を含有する薬物貯留層と、皮膚に当接する側にスチレンイソプレンスチレンブロック共重合体を含有する皮膚接着層とを少なくとも有する製剤が、効果的に薬物の薬物放出性をコントロールでき、さらに製造工程も簡便であることを見出し、本発明を完成した。

[0009] すなわち、本発明は、支持体と、複数の層からなる粘着剤層とを有する経皮吸収型製剤であって、粘着剤層が、薬物およびアクリル系粘着剤を含有する薬物貯留層と、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体を含有する皮膚接着層とを含む、前記経皮吸収型製剤に関する。

さらに、本発明は、薬物が、一般式（1)

[化 2]

式中、

R力 R力 2—イソプロポキシエトキシメチル基、力ルバモイルメチル基、および 2—メトキシェチル基力なる群より選択される 1種である、

で表される前記一般式（1)である、前記経皮吸収型製剤に関する。

また、本発明は、 Rが 2—イソプロポキシエトキシメチル基である、前記経皮吸収型製剤に関する。

さらに、本発明は、アクリル系粘着剤力カルボキシル基を有する (メタ)アクリル酸をモノマー単位として含む共重合体である、前記経皮吸収型製剤に関する。

また、本発明は、アクリル系粘着剤力アクリル酸 2—ェチルへキシルをモノマー単位として含む共重合体である、前記経皮吸収型製剤に関する。

さらに、本発明は、薬物貯留層が、溶解剤および Zまたは経皮吸収促進剤を、さらに含有することを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。

また、本発明は、皮膚接着層が、合成ゴム、粘着付与榭脂、および可塑剤からなる群力も選択される 1種または 2種以上を、さらに含有することを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。

さらに、本発明は、合成ゴムが、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン一ブタジェン一スチレン共重合体、およびスチレン一ブタジエンゴムからなる群力選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。

また、本発明は、薬物またはその薬学的に許容できる塩の含有量が 10〜60質量 %であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。

発明の効果

本発明の経皮吸収型製剤は、製法が容易で、薬物を長時間持続的に安定した皮膚透過速度で経皮吸収させることができ、かつ皮膚への粘着性にも優れてヽるため、広範な疾患、特に高血圧症の治療に極めて有用である。

図面の簡単な説明

[0011] [図 1]各製剤力ものピソプロロール皮膚透過速度を示す図である。

[図 2]各製剤力ものピソプロロール皮膚透過速度を示す図である。

発明を実施するための最良の形態

[0012] 本発明の経皮吸収型製剤は、支持体層と粘着剤層からなる貼付剤である。粘着剤層はさらに 2層以上の複数の層に分けられ、皮膚に貼付するための支持体から最も離れて!/ヽる層として皮膚接着層が存在し、支持体と皮膚接着層との間に薬物貯留層が存在する。また、本貼付剤の皮膚への接着部分を使用時まで保護するため、皮膚接着層の皮膚に接する側を覆い使用前に除かれる剥離シートからなる。

[0013] 本発明の経皮吸収型製剤の支持体は、粘着剤層を担持できるものであれば特に限定されず、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。例えば織布、編布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩ィ匕ビユリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材、またはそれらの積層体から選択される。

特にポリエチレンテレフタレートからなる伸縮性または非伸縮性のシートが好ましい

[0014] 本発明の経皮吸収型製剤における薬物貯留層は、アクリル系粘着剤であり、薬物を保持できるものであれば特に限定されな、が、ピソプロロールのような極性の高、薬物を多量かつ安定に保持することが可能な (メタ)アクリル系高分子が好ましく用いられる。

さらに、（メタ）アクリル系高分子としては、 2—ェチルへキシルアタリレート、メチルァタリレート、ブチルアタリレート、ヒドロキシェチルアタリレート、 2—ェチルへキシルメタアタリレート等に代表される (メタ)アクリル酸エステルを少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特にその限定は無いが、例えば、アクリル酸 'アクリル酸ォクチルエステル共重合体、アクリル酸 2—ェチルへキシル · N ビュル 2—ピロリドン · ジメタクリル酸 1, 6 へキサングリコール共重合体、アクリル酸 2 ェチルへキシル ·酢酸ビュル共重合体、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル ·アクリル酸共重合体、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·アクリル酸ブチル ·アクリル酸共重合体、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·アクリル酸メチル ·メタクリル酸グリシジル ·アクリル酸共重合体、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·メタクリル酸 2—ェチルへキシル ·メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル ·アクリル酸 2—ェチルへキシル共重合榭脂ェマルジヨン、アクリル榭脂アルカノールァミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、 Duro-Tak (登録商標）アクリル粘着剤シリーズ (ナショナルスターチアンドケミカル社製）、 GELVAアクリル粘着剤シリーズ (モンサントネ土製)、 SKダインマトリダーム (綜研化学)、オイドラギット (登録商標)シリーズ (樋口商会)等が使用出来る。また (メタ)アクリル系高分子に少なくとも一種含有させて共重合させる (メタ)アクリル系エステルとしては、アクリル酸 2—ェチルへキシルが好まし!/、。

さらに上記の（メタ）アクリル系高分子の中でも、ピソプロロールまたはその塩などの薬物安定性を考慮して、カルボキシル基を有する (メタ)アクリル系高分子が好ましく用いられる。このような (メタ)アクリル系高分子としては水酸基を実質的に有さず、力ルボキシル基を有すれば特に限定はな!/、が例えば、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビュル ·アクリル酸共重合体、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·アクリル酸ブチル ·アクリル酸共重合体、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·アクリル酸メチル ·メタクリル酸グリシジル.アクリル酸共重合体、 Duro-Tak (登録商標） 87-2100、 Duro-Tak ( 登録商標） 87-2852、 Duro-Tak (登録商標） 87-2194、 Duro-Tak (登録商標） 87-2196 、 Duro-Tak (登録商標） 87-2353、 Duro-Tak (登録商標） 87-2051、 Duro-Tak (登録商標） 87-2052、 Duro-Tak (登録商標） 87-2054、 Duro-Tak (登録商標） 87-2825、 Duro- Tak (登録商標） 87-2677 (ナショナルスターチ &ケミカル社製)などが挙げられる。このようなカルボキシル基含有アクリル系高分子を使用した薬物貯留層であれば、ピソプロロールなどの薬物を高濃度にかつ安定に含有させることができる。

アクリル系粘着剤の薬物貯留層中の含有量は、通常、 10〜60質量％、好ましくは 20〜50質量％、特に好ましくは 30〜40質量％の範囲である。 10%以下では充分な皮膚透過性が得られな、ため好ましくなぐ 60%以上では貼付剤としての充分な凝集力を維持できな、ため好ましくな!/、。 [0016] 本発明の経皮吸収型製剤に用いられる薬物としては、特に限定されないが、具体的には、催眠 '鎮静剤、解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、興奮 '覚醒剤、精神神経用剤、ホルモン剤、局所麻酔剤、泌尿器官用剤、骨格筋弛緩剤、生殖器官用剤、抗てんかん剤、自律神経用剤、抗パーキンソン病剤、利尿剤、呼吸促進剤、抗片頭痛剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、強心剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、禁煙補助薬、血圧降下剤、不整脈用剤、抗悪性潰瘍剤、高脂血症剤、血糖降下剤、消化性潰瘍治療剤、利胆剤、消化管運動改善剤、肝臓疾患用剤、抗ァレルギー剤、抗ウィルス剤、抗生剤、習慣性中毒用剤、食欲抑制剤、化学療法剤、血液凝固促進剤、抗アルッノヽイマ一剤、セロトニン受容体拮抗制吐剤、痛風治療剤、麻薬系の鎮痛薬などが挙げられる。

本発明の経皮吸収型製剤では、上記薬物の中でも血圧降下剤（ひ遮断薬、 /3遮断薬、 Ca拮抗薬、 ACE阻害薬、アンギオテンシン Π受容体拮抗薬)が好ましぐ特に j8遮断薬が好ましぐ中でもピソプロロールが最も好ましい。さらに薬物は遊離塩基あるいは薬理学的に許容される塩として用いられる。

薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。

[0017] 薬物貯留層に配合される薬物の含有量は、通常、 10〜60質量％、好ましくは 20 〜50質量％、特に好ましくは 30〜40質量％の範囲である。薬物は薬物貯留層中に溶解状態、過飽和結晶状態または分散状態にて含有させることができる。

含量が 10質量％以下であると充分な皮膚透過性が得られないため、好ましくない場合があり、また、 60質量％以上であると貼付剤としての充分な凝集力を維持できないため好ましくない場合がある。本経皮吸収型製剤の薬物貯留層は、極性の高いァクリル系粘着成分力もなるため、極性の高いピソプロロールなどの薬物、またはその薬学的に許容できる塩を大量かつ安定に保持することが可能である。

[0018] 本発明の経皮吸収型製剤の薬物貯留層には、さらに、溶解剤および Zまたは吸収促進剤を含有させてもよい。溶解剤としては薬物に対して溶解作用を有する化合物であればいずれでもよい。また、吸収促進剤としては、従来皮膚で吸収促進作用が認められて、る化合物の、ずれでもよ、。

溶解剤および Zまたは吸収促進剤としては、例えば炭素鎖数 6〜20の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル (以上は飽和、不飽和のいずれでもよぐまた、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン (Azone)、エイゾン (Azone)誘導体、ピロチォデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Span系）ポリソルベート系（Tween系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油系（HCO系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。

具体的には力プリル酸、力プリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルァノレコーノレ、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸へキシル、セバシン酸ジェチル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オタチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、ゲラ-オール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、 1—メントール、ボルネオロール、 d—リモネン、ィソオイゲノーノレ、イソボノレネオ一ノレ、ネロ一ノレ、 dl—力ンフノレ、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート 20、プロピレングリコール、プロピレングリコーノレモノラウレート、ポリエチレングリコーノレモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、 HCO— 60、ピロチォデカン、ォリーブ油が好ましぐ特にラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セバシン酸ジェチル、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチォデカンが好ましぐミリスチン酸イソプロピルがさらに好ましい。

[0020] これらの溶解剤または吸収促進剤は、各々 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの配合量は特に制限されないが、薬物貯留層に含まれる化合物全量を基準として、 1〜40質量％であることが好ましぐ 1〜20質量 %であることがより好ましぐ 1〜10質量％であることが特に好ましい。

[0021] 本発明の経皮吸収型製剤の粘着剤層は、皮膚に当接するために、アクリル系薬物貯留層上に積層される皮膚接着層を有し、また、本発明の経皮吸収型製剤は本発明の目的を達する限り、薬物貯留層と皮膚接着層の間にさらに複数の層を設けてもよい。

皮膚接着層の基剤としては、ゴム系の粘着成分を含む。このゴム系の粘着成分としては、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体が特に好適に用いられる。本発明におヽて、薬物貯留層に用いられるアクリル系の粘着成分は水酸基やカルボキシル基、エステル基等の官能基を有するモノマー成分力なっており、極性が大きいのに対して、ゴム系の粘着成分はそのような官能基を有しないモノマー成分からなっているため、極性は低ぐ物理ィ匕学的性質は大きく異なる。本発明において薬物をピソプロロールとした場合には、ゴム系の粘着成分の粘着剤層を用いてアクリル系の薬物貯留層と積層させることにより、極性の高いピソプロロールの薬物貯留層から皮膚接着層への移行を効果的に制御することが可能となり、ピソプロロールを長時間持続的、且つ安定に経皮吸収させることができる。

[0022] スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体の皮膚接着層に対する含有量は、 5質量％以下であると貼付剤として充分な透過性及び凝集力を維持できなヽ傾向があり、 30質量％以上であると貼付剤として充分な粘着力を維持できなくなるため、 5 〜 30質量％が好ましい。

[0023] 本発明の経皮吸収型製剤の皮膚接着層は、上記スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体の他、さらに、合成ゴムを含有していても良ぐ合成ゴムとしては、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレンブタジエンスチレン共重合体、スチレン —ブタジエンゴム、ポリシロキサン等が好適に用いることができ、これらのうち 1種以上を単独で、あるいは組み合わせて用いることができる。これらのうち、特にポリイソブチレンが好ましぐ分子量の異なるポリイソブチレンを 2種以上組み合わせて使用するとさらに好ましい。合成ゴムの含量としては、 1〜30質量⁰ /₀が好ましぐ 5〜20質量⁰ /₀がさらに好ましい。

[0024] また、本発明の経皮吸収型製剤の皮膚接着層に、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 (SIS)とポリイソブチレン (PIB)とを使用する場合、その組成比により皮膚への粘着性を自由に変えることができる。例えば、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体の配合比を多くすると粘着力を弱めることができ、逆にポリイソブチレンの配合比を増やすと粘着力を強めることができる。長時間にわたり貼付できる粘着力を維持し、かつ剥離時に皮膚への粘着剤残りが生じないようにするための S ISと PIBの好ましい配合比は、 SISZPIB = 70Z30〜40Z60であり、さらに好ましくは SISZPIB= 50Z50〜40Z60である。

[0025] さらに、本発明の皮膚接着層には、少なくとも 12時間適用可能な粘着力が不足している場合に粘着付与樹脂を含有することが望ましぐ使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素榭脂 (例えばアルコン (登録商標) Ρ— 100、荒川化学工業)、脂肪族系炭化水素榭脂 (例えばクイントン (登録商標) Β170、日本ゼオン)、テルペン榭脂 (例えばクリアロン (登録商標） Ρ— 125、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素榭脂、テルペン榭脂が好ましい。

[0026] これらの粘着付与剤は、 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は特に制限されないが、 10〜60質量％であることが好ましぐ 20〜 60質量％であることがより好ましぐ 30〜50質量％であることが特に好ましい。

[0027] また、本発明の経皮吸収型製剤の皮膚接着層には可塑剤を含有させてもょヽ。可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクヮラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、ォリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセィ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル (例えば、ジブチルフタレート、ジォクチルフタレート等）、液状ゴム (例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類 (ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸へキシル、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジェチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリァセチン、タエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジェチル、ラウリン酸へキシルが好ましい。

[0028] これらの可塑剤は、 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を組み合わせて用いてもよい。これら可塑剤の配合量は特に制限されないが、皮膚接着層において、 5〜50質量％であることが好ましぐ 10〜40質量％であることがより好ましぐ 20〜30質量％であることが特に好ましい。

[0029] さらに、本発明においては、必要に応じて、薬物貯留層および皮膚接着層中に、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等を配合することができる。

抗酸化剤としては、トコフヱロール及びこれらのエステル誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアイァレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT)、ブチルヒドロキシァ二ノールが好ましく；充填剤としては、炭酸カルシゥム、炭酸マグネシウム、ケィ酸塩 (例えば、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシゥム、ベントナイト、カオリン等）、ケィ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシゥム、酸化亜鉛、酸ィ匕チタンが好ましく；架橋剤としては、アミノ榭脂、フエノール榭脂、エポキシ榭脂、アルキド榭脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性榭脂、イソシァネート化合物、ブロックイソシァネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。また、防腐剤としては、パラォキシ安息香酸ェチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ノォキシ安息香酸ブチルが好ましく；紫外線吸収剤としては、 p—ァミノ安息香酸誘導体、アントラ-ル酸誘導体、サリチル酸誘導体、タマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジォキサン誘導体が好ましい。

[0030] 上記の抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤のそれぞれの配合量は特に制限されないが、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤及び紫外線吸収剤の合計量は、薬物貯留層、皮膚接着層個別に換算し、各層に含まれる成分全量を基準として、 0. 01〜20質量％であることが好ましぐ 0. 1〜10質量％であることがより好ましぐ 0. 1〜5質量％であることが特に好ましい。

[0031] また、本発明の経皮吸収型製剤は、薬物貯留層と皮膚接着層との間に、例えばァクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、放出制御膜のような更なる層を設けることもできる。また、本発明の経皮吸収型製剤は、支持体と薬物貯留層との間に、例えばアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、放出制御膜のような更なる層を設けることもできる。

[0032] 本発明の貼付剤の粘着剤層は支持体とは反対側の皮膚に接する面上に剥離シートを備えている。剥離シートとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩ィ匕ビユリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフインとのラミネートフィルム等が挙げられる。これらの剥離シートは粘着剤層に接触する側の面にシリコーン処理を施したものが好ましい。シリコーン処理により使用時に剥離シートを容易に粘着剤層力も剥がすことができる。

[0033] 本発明の経皮吸収型製剤の製造方法は、特に限定されないが、その一態様として例えば、アクリル系粘着剤および薬物を酢酸ェチル等の有機溶媒に溶解させ、得られた溶液を離型フィルム上に塗布、乾燥したのち、支持体を薬物貯留層に接着させて薬物貯留層を得、一方で、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、合成ゴム、粘着付与榭脂、可塑剤を有機溶媒に溶解させた溶液を剥離ライナー上に塗布、乾燥し、先に得た薬物貯留層から離型フィルムを剥離し粘着剤同士張り合わせることにより製造することができる。

[0034] 本発明の実施形態の構成を有する薬物含有積層貼付剤は、貼付開始から時間による変動が少な、状態で高、皮膚透過速度 (Flux値)を維持でき、血中濃度を安定に長時間維持することができるため、高血圧症の治療にぉ、てコンプライアンスの点から優れている。また、上記のように通常の溶剤塗工法により 2つの層を別々に形成させた後に張り合わせるという簡便な製法により製造することができ、さらに、粘着力にも優れ、皮膚刺激性も少ないため、長時間貼付しても剥がれ等がなく皮膚のかぶれもなぐ経皮吸収型製剤として有用である。実施例

[0035] 以下に本発明の詳細を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。なお、特に別記しない限り、「％」は「質量％」を表す

[0036] 〔実施例 1〕

[薬物貯留層]

アクリル酸 2 ェチルへキシル ·酢酸ビニル ·アクリル酸共重合体 55% ミリスチン酸イソプロピノレ 5%

ビソプロロール 40%

[粘着剤層]

スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体 18% ポリイソプチレン (高分子量） 6%

ポリイソプチレン (低分子量） 12%

脂環族飽和炭化水素榭脂 42% 流動パラフィン 22%

ピソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸 2—ェチルへキシル' 酢酸ビュル ·アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸ェチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（100 m)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて本発明の薬物貯留層を得た。

一方、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン（高分子量)、ポリイソプチレン (低分子量)、脂環族飽和炭化水素榭脂、流動パラフィンをトルェンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み (50 μ m)を有する粘着剤層を形成させた。最後に、先に得た薬物貯留層力ポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、本発明の積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。

[0037] 〔実施例 2〕 [薬物貯留層]

アクリル酸 2—ェチルへキシル ·アクリル酸メチル ·メタクリル酸グリシジル ·アクリル酸共重合体 60%

ミリスチン酸イソプロピノレ 5%

ピソプロロール 35%

[粘着剤層]

スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体 19% ポリイソプチレン (高分子量） 2. 5% ポリイソプチレン (低分子量） 5. 5%

脂環族飽和炭化水素榭脂 47%

流動パラフィン 26%

ピソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸 2—ェチルへキシル' アクリル酸メチル ·メタクリル酸グリシジル ·アクリル酸共重合体を酢酸ェチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（100 m)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて本発明の薬物貯留層を得た。

〔比較例 1〕

ビソプロロール 40% ピソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸 2—ェチルへキシル' 酢酸ビュル ·アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸ェチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（100 m)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて経皮吸収型製剤を得た。

〔比較例 2〕

[薬物貯留層]

ビソプロロール 40%

[粘着剤層]

ポリイソプチレン (高分子量） 14%

ポリイソプチレン (低分子量） 81%

流動パラフィン 5%

ピソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸 2—ェチルへキシル' 酢酸ビュル ·アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸ェチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（100 m)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて薬物貯留層を得た。

一方、ポリイソプチレン (高分子量)、ポリイソプチレン (低分子量)、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み (50 m)を有する粘着剤層を形成させた。

最後に、先に得た薬物貯留層力ポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。 [0040] 〔比較例 3〕

[薬物貯留層]

ビソプロロール 40%

[粘着剤層]

アクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル ·アクリル酸共重合体 100% ピソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸 2—ェチルへキシル' 酢酸ビュル ·アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸ェチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（100 m)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて薬物貯留層を得た。

一方、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル ·アクリル酸共重合体をへプタンおよび酢酸ェチルに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み (50 m)を有する粘着剤層を形成させた。

最後に、先に得た薬物貯留層力ポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。

[0041] 〔比較例 4〕

[薬物貯留層]

ビソプロロール 40%

[粘着剤層]

シリコーン粘着剤 100%

ピソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸 2—ェチルへキシル · 酢酸ビュル ·アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸ェチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（100 m)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて薬物貯留層を得た。

一方、シリコーン粘着剤をヘプタンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み (50 m)を有する粘着剤層を形成させた。

〔実施例 3〜9〕

[薬物貯留層]

アクリル酸 2 ェチルへキシル ·アクリル酸ブチル ·アクリル酸共重合体 54. 5% ミリスチン酸イソプロピル 5. 0% 充填剤 0. 5% ピソプロロール 40. 0%

[粘着剤層]

スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体表 1参照ポリイソプチレン (高分子量）表 1参照

ポリイソプチレン (低分子量）表 1参照

脂環族飽和炭化水素榭脂 45% 流動パラフィン 25%

[表 1] 表 1

[0043] 酢酸ェチル、トルエンおよびへキサンに溶解したアクリル酸一 2—ェチルへキシル' アクリル酸ブチル ·アクリル酸共重合体に充填剤を分散させたものに、ピソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（100 /z m)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて本発明の薬物貯留層を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。

一方、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 [SIS] ,ポリイソブチレン [ PIB] (高分子量)、ポリイソブチレン [PIB] (低分子量)、脂環族飽和炭化水素榭脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フイルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（50 /z m)を有する粘着剤層を形成させた。なお、各成分の配合比は上記表に示す処方の通りとした。

最後に、先に得た薬物貯留層力ポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、本発明の積層経皮吸収型製剤（実施例 3〜9)を得た。

[0044] 〔比較例 5〕

[薬物貯留層]

アクリル酸一 2—ェチルへキシル.アクリル酸ブチル 'アクリル酸共重合体 54. 5% ミリスチン酸イソプロピノレ 5. 0% 充填剤 0. 5% 40. 0%

6. 0%

24. 0%

45%

25%

酢酸ェチル、トルエンおよびへキサンに溶解したアクリル酸 2—ェチルへキシル · アクリル酸ブチル ·アクリル酸共重合体に充填剤を分散させたものに、ピソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（100 m)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて薬物貯留層を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。

一方、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 [SIS] ,ポリイソブチレン [ PIB] (高分子量)、ポリイソブチレン [PIB] (低分子量)、脂環族飽和炭化水素榭脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フイルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（50 m)を有する粘着剤層を形成させた。なお、各成分の配合比は上記表に示す処方の通りとした。

最後に、先に得た薬物貯留層力ポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、積層経皮吸収型製剤を得た。

試験 1：ヘアレスマウス皮膚透過試験

7〜10週齢のへアレスマウスより摘出し、脂肪を除去した皮膚 (腹部)を用い、角質層側に実施例または比較例において得られた製剤（5cm²)を貼付し、真皮側をレセプタ一層側にして、フロースルー型拡散セルに装着する。そして、レセプター層側には pH7. 4のリン酸緩衝生理食塩水を用いて、皮膚表面温度が 32± 1°Cとなるように温水を外周部に循環させる。流速は 7. 5mLZ時間の速さとし、サンプリングは 2時間毎に行い、各ポイントで得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、流量及び薬物濃度の測定値より各実施例、比較例の 1時間あたりの透過速度を算出した。

[0046] 試験の結果、実施例 1及び 2の製剤は充分な皮膚透過速度を示し、持続的に皮膚透過速度を維持できている。（図 1、2)

比較例 1の製剤は皮膚透過速度が一過性に非常に大きくなり、その後枯渴してくる力持続的に安定した皮膚透過速度を維持できていない。（図 1)

比較例 2の製剤は充分な皮膚透過速度が得られなヽ。（図 2)

比較例 3、 4の製剤は充分な皮膚透過速度を得られるが、持続的に安定した皮膚透過速度を維持できてヽな、。（図 2)

[0047] 試験 2 :粘着力試験

得られた製剤について、フィンガータック試験により粘着力を、以下の基準により評価した。結果を表 2に示す。

[表 2]

表 2

◎：非常に強い、 O：強い（充分）、 X ：弱い（不十分)

[0048] 試験 3 :ピール試験（180° 引き剥がし粘着力試験）

試料力も幅 lcm X長さ 10cmの試験片を取り、清浄にしたベークライト試験板に試験片の粘着面を下側にして貼付し、試験片の上力ローラーで圧着した。圧着して力も約 30分後に試験片の端を lcm程 180° に折り返して、試験片は上部チャックに、試験板は下部チャックに固定し、 300mmZ分の速さで引き剥がした。引き剥がした時の粘着力をチャートに記録し、記録開始後 15%〜85%の部分を 4等分し、両端を含む 5点の平均値を粘着力とした。試験は 1ロットあたり 3枚の試験片で行った。結果を表 3に示す。

[0049] [表 3]

表 3

表 3に示すとおり、 SISZPIBの割合を変えても皮膚透過性には大きな影響は認められず、 Vヽずれの製剤も適度な最大皮膚透過速度 Cimax)と良好な持続性を示した。また、粘着物性は SISZPIB比に依存して変動し、同比が 70Z30〜40Z60であるときに、特に優れた粘着物性を示した。

[0050] 実施例にて例示したように、本発明の経皮吸収型製剤は、製法が容易で、ピソプロロールを長時間持続的に安定した皮膚透過速度で経皮吸収させることができ、かつ皮膚への粘着性にも優れ、高血圧症の治療に有用である。

Claims

請求の範囲

支持体と、複数の層からなる粘着剤層とを有する経皮吸収型製剤であって、粘着剤層が、薬物およびアクリル系粘着剤を含有する薬物貯留層と、スチレンイソプレンースチレンブロック共重合体を含有する皮膚接着層とを含む、前記経皮吸収型製剤。

式中、

R力 2—イソプロポキシエトキシメチル基、力ルバモイルメチル基、および 2—メトキシェチル基力なる群より選択される 1種である、

で表される前記一般式（1)である、請求項 1に記載の経皮吸収型製剤。

[3] R力 2—イソプロポキシエトキシメチル基である、請求項 2に記載の経皮吸収型製剤。

[4] アクリル系粘着剤力カルボキシル基を有する (メタ）アクリル酸をモノマー単位として含む共重合体である、請求項 1〜3のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。

[5] アクリル系粘着剤力アクリル酸一 2—ェチルへキシルをモノマー単位として含む共重合体である、請求項 1〜3の!ヽずれかに記載の経皮吸収型製剤。

[6] 薬物貯留層が、溶解剤および Zまたは経皮吸収促進剤を、さらに含有することを特徴とする、請求項 1〜5のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。

[7] 皮膚接着層が、合成ゴム、粘着付与榭脂、および可塑剤力もなる群力も選択される

1種または 2種以上を、さらに含有することを特徴とする、請求項 1〜6のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。

[8] 合成ゴムが、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレンブタジエンスチレン共重合体、およびスチレンブタジエンゴム力なる群力選択される 1種または 2種以上であることを特徴とする、請求項 7に記載の経皮吸収型製剤。

[9] 薬物の含有量が 10〜60質量％であることを特徴とする、請求項 1〜8のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。