CN109640976A - 贴附剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种对贴附剂的粘着性不产生不良影响地能够提高利斯的明的皮肤透过性的技术方案。本发明的非水系贴附剂为具有支撑体、含药物粘着剂层和剥离衬垫的非水系贴附剂，其中，含药物粘着剂层含有利斯的明、0.3质量％以上的碳原子数20～24的饱和脂肪酸和橡胶系粘着剂。

Description

贴附剂

技术领域

本发明涉及一种非水系贴附剂。

背景技术

利斯的明是乙酰胆碱酯酶抑制剂，用作阿尔茨海默型认知障碍治疗药。其给药方式为贴附剂。

作为含有利斯的明的贴附剂，已报告有由(衬里层)/(药物贮蔵层)/(含硅聚合物的粘接层)构成的经皮吸收治疗系统(专利文献1)、由(被覆层)/(有效成分层)/(药物放出控制膜)/(粘接层)/(剥离层)构成的经皮治疗系统(专利文献2)。然而，这些制剂由于制剂构成复杂，制造工序也变得复杂，因此有制造成本高、制剂变厚导致贴附性变差的问题。

另一方面，作为由(支撑体)/(含有药物的粘着层)/(衬垫)构成的、所谓基质型的利斯的明贴附剂，已知有如下的文献。(1)通过将有机酸配合在药物含有层中，即使不使用抗氧化剂，也抑制了利斯的明的氧化分解的、使用利斯的明的丙烯酸系粘着剂的贴附剂(专利文献3)；(2)通过大量添加不挥发性烃油、而不添加粘着赋予剂来抑制皮肤刺激性的、苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物(SIS)系基剂的利斯的明的贴附剂(专利文献4)；(3)由SIS、粘着赋予树脂和增塑剂构成、在不含有机酸或有机酸盐的粘着剂中添加利斯的明的贴附剂(专利文献5)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2009－517468号公报

专利文献2：日本特表2014－503523号公报

专利文献3：日本特开2016－069287号公报

专利文献4：日本再表2013－187451号公报

专利文献5：日本特表2014－508728号公报

发明内容

发明要解决的技术问题

然而，从专利文献5的实施例的结果可知，根据制剂中的药物浓度、药物层的厚度、粘着赋予树脂的种类，利斯的明的皮肤透过性发生较大变化。特别是，变更药物层的厚度被认为会使制剂重量、制剂的刚性发生变化，影响贴附感。

因此，本发明的课题在于提供一种对贴附剂的粘着性不产生不良影响而能够提高利斯的明的皮肤透过性的方案。

用于解决技术问题的手段

在此，本发明的发明人对于不降低基质型贴附剂的粘着性、提高利斯的明的皮肤透过性的成分进行了种种探讨，结果发现，在橡胶系基剂中添加0.3质量％以上这样少量的长链脂肪酸，能够得到粘着性优异且利斯的明的皮肤透过速度高的非水系贴附剂，从而完成了本发明。

即，本发明提供下面的〔1〕～〔5〕。

〔1〕一种包括支撑体、含药物粘着剂层和剥离衬垫的非水系贴附剂，其中，含药物粘着剂层含有利斯的明、0.3质量％以上的碳原子数20～24的饱和脂肪酸和橡胶系粘着剂。

〔2〕如〔1〕所述的非水系贴附剂，其中，橡胶系粘着剂为含有苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物和聚异丁烯的粘着剂。

〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的非水系贴附剂，其中，含药物粘着剂层中含有10～25质量％的利斯的明。

〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的非水系贴附剂，其中，含药物粘着剂层中，碳原子数20～24的饱和脂肪酸的含量为0.3～1质量％。

〔5〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的非水系贴附剂，其中，碳原子数20～24的饱和脂肪酸为山萮酸。

发明效果

本发明的含有利斯的明的非水系贴附剂的利斯的明的皮肤透过速度高，并且改善了粘着力，是能够维持长时间药效的贴附剂。另外，由于碳原子数20～24的饱和脂肪酸的添加量少，因此药物层的厚度薄，制剂重量和制剂刚性也不发生变化，贴附感也良好。

附图说明

图1示出粘着力试验的示意图。

图2示出各实施例、比较例的利斯的明的皮肤透过速度。

图3示出各实施例、比较例的粘着力。

具体实施方式

本发明的贴附剂中，含药物粘着剂层含有利斯的明、0.3质量％以上的碳原子数20～24的饱和脂肪酸和橡胶系粘着剂。

含药物粘着剂层中，作为有效成分含有利斯的明。关于利斯的明的含量，从得到有效血中浓度的观点和防止皮肤刺激性的观点出发，含药物粘着剂层中优选含有10～25质量％，更优选10～20质量％。

本发明贴附剂的含药物粘着剂层中，含有0.3质量％以上的碳原子数20～24的饱和脂肪酸。作为该脂肪酸，可以列举花生酸、山萮酸、木蜡酸，特别优选山萮酸。通过含有0.3质量％以上的该脂肪酸，利斯的明的皮肤浸透速度提高，并且粘着力得到改善。该脂肪酸的含量低于0.3质量％时，粘着力降低，并且得不到充分的利斯的明的皮肤透过度的提高。从提高皮肤透过速度和改善粘着力的观点、以及从防止粘着剂的软化的观点出发，优选该脂肪酸的含量为0.3～1质量％，更优选为0.3～0.9质量％，进一步优选为0.3～0.8质量％，更进一步优选为0.3～0.7质量％。

含药物粘着剂层的基剂优选为橡胶系粘着剂。作为橡胶系粘着剂，可以列举苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯异戊二烯橡胶、苯乙烯丁二烯橡胶、生橡胶等。

其中，优选苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，与聚异丁烯(PIB)一起使用能够得到良好的贴附感，并且优选。

作为苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物，可以列举KRATON公司制的D1111、D1113、D1119、D1161、D1165等、JSR公司制的SIS5002、SIS5250、SIS5505等、日本ZEON公司制的QUINTAC 3620、QUINTAC 3433、QUINTAC 3520、QUINTAC 3450、QUINTAC 3280等。

关于苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物的含量，从粘着剂层的保形性、防剥离的观点出发，在含药物粘着剂层中，优选为25～60质量％，更优选为30～45质量％。

另外，关于苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物，通过同时使用苯乙烯与异戊二烯的聚合比不同的等级，能够调整粘着剂的硬度。

关于聚异丁烯的含量，从能够得到良好的贴附感的观点、防止保存中的粘着剂溢出的观点出发，在含药剂粘着剂层中优选为0.5～5质量％，更优选为0.5～3质量％。

需要说明的是，在使用聚异丁烯的情况下，相对于聚异丁烯1质量份，优选添加1质量份以上的聚丁烯，更优选添加2质量份以上的聚丁烯。

如后述，通过将聚异丁烯溶解在聚丁烯中，即使是在溶剂中使用乙酸乙酯的溶剂法中，也能够缩短涂布液的溶解时间，能够降低对于药物的热负荷。

本发明贴附剂的药物粘着剂层中，可以还含有粘着赋予剂、增塑剂、软化剂、经皮吸收促进剂、抗氧化剂、赋形剂等。

作为粘着赋予剂，可以列举氢化松香甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂肪族饱和烃树脂、酯胶、松香、酚醛树脂、萜烯树脂、石油树脂。其中，优选氢化松香甘油酯。粘着赋予剂在含药物粘着剂层中的含量优选为30～50质量％，更优选为35～45质量％。

作为增塑剂、软化剂，可以列举聚丁烯、液体石蜡、轻质液体石蜡、中链脂肪酸三甘油酯、甘油三乙酸酯、角鲨烷、角鲨烯、蓖麻油等。增塑剂、软化剂在含药物粘着剂层中的含量优选为1～10质量％，更优选为1～6质量％。

作为经皮吸收促进剂，可以列举肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸丁酯、软脂酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二乙酯等的脂肪酸酯；丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯等多元醇脂肪酸酯；肉豆蔻醇、月桂醇等的脂肪族醇。

作为抗氧化剂，可以列举二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、苯并三唑、巯基苯并咪唑、乙二胺四乙酸钠、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等。其中，从有利于利斯的明的稳定化、而且有利于制剂的变色抑制效果的观点出发，优选苯并三唑、巯基苯并咪唑。作为赋形剂，可以列举高岭土、滑石、膨润土、轻质硅酸酐、硅酸酐、硅酸铝、氧化钛、氧化锌、丙烯酸淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚丙烯酸钠等。

作为本发明贴附剂的支撑体，可以列举聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、尼龙、乙烯-乙烯醇等的塑料膜单体；为了容易安装粘着剂，在这些塑料膜的表面进行了放电电晕处理的支撑体；为了容易安装粘着剂，在这些塑料膜上贴附了聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯等的无纺布的支撑体。

其中，从药物难以吸附且阻隔性高、粘着剂的附着性和辨识性好等的观点出发，优选在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上贴合有聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺布的支撑体。

作为本发明贴附剂的剥离衬垫，可以列举对聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯等的塑料膜实施了硅酮处理或氟处理的衬垫。

作为本发明贴附剂的制造方法，可以列举在甲苯、己烷、乙酸乙酯等有机溶剂中溶解/混和处方成分，在涂布后蒸馏去除有机溶剂的溶剂法；将基剂成分热熔融后，添加有效成分等，将其涂布的热熔融法。

这些中，从能够降低对于药物的热负荷的观点出发，优选溶剂法。

另外，关于用于溶剂法的有机溶剂，如医药品的残留溶剂指导原则(医药审第307号)等所示，从溶剂的毒性的观点出发，优选乙酸乙酯。

实施例

下面举出实施例对本发明进行更详细的说明。

(1)贴附剂的制作

通过下述方法制作表1所示的处方的制剂。

(涂布液的制备)

实施例1～3和比较例1～2

将聚异丁烯(PIB，粘均分子量50000)加入到聚丁烯(数均分子量720)，经过搅拌混合(80℃)制成PIB溶解物。

在乙酸乙酯中加入利斯的明、苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、氢化松香甘油酯(Hydrogenated Rosin Glycerol Ester：HRGE)、山萮酸和PIB溶解物，经过搅拌溶解(60℃)得到涂布液。需要说明的是，溶解所使用的时间为2小时以内。

实施例4

在乙酸乙酯中加入利斯的明、苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、氢化松香甘油酯(Hydrogenated Rosin Glycerol Ester：HRGE)、山萮酸、PIB和聚丁烯，经过搅拌溶解(60℃)得到涂布液。需要说明的是，搅拌时间为2小时时，PIB有未完全溶解的部分，溶解所使用的时间为4小时。

需要说明的是，关于苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，将苯乙烯比率22％的化合物(SIS(1))单独或者与苯乙烯比率16％的化合物(SIS(2))同时使用。

(涂布干燥和裁断)

将涂布液涂布在经过硅酮处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯的硅酮处理面，吹上65℃的温风进行干燥，得到了粘着剂层。在粘着剂层叠层支撑体后，裁断成22.6mm×22.6mm，R＝3.5mm，得到贴附剂。另外，裁断成宽度10mm、长度22.6mm的大小，作为粘着力试验试样。

支撑体使用了在聚对苯二甲酸乙二醇酯的膜上贴合了聚对苯二甲酸乙二醇酯的无纺布的支撑体。需要说明的是，将粘着层使用在无纺布面上。

关于涂布量，调整为使1片贴附剂中的利斯的明的量成为9mg。

(2)皮肤透过试验

将雄性无毛小鼠7周龄的腹部摘出皮肤安装在横型扩散格(Chem.Pharm.Bull.37(5),1404－1406,1989)中，在角质层侧使用规定的制剂试样。

另一方面，在接收器侧(真皮层侧)使用了作为接收液的等张磷酸缓冲液(pH7.4)2.5mL。

试验中接收液被保持在32℃，使用磁力搅拌器进行搅拌。

在规定的时间收集接收液1mL，作为试样溶液。收集试样溶液后，立即补充新的等张磷酸缓冲液1mL。

试样溶液中的利斯的明利用高速液相色谱法进行定量，求得利斯的明的累积透过量(μg/cm²)。

进一步，从试验开始后第4、第6和第8小时的累积透过量与时间的关系，利用最小二乘法求得利斯的明的透过速度(μg/cm²/h)。

(3)粘着力试验

使用拉伸试验机(Texture Analyzer TA.XT plus，英弘精机株式会社)，通过下述步骤进行测定。

对在37℃的恒温器中保管的酚醛树脂制的试验板上，将粘着力试验试样(宽度10mm、长度22.6mm)对准一端进行贴附。在所贴附的粘着力试验试样上，使质量为850g的橡胶辊滚过2次后，将其放入37℃的恒温器静置30分钟。接着，在室温静置15分钟后，测定粘着力(参照图1)。

测定是将粘着力试验试样的宽度10mm的一个边对折180°后安装在拉伸试验机，求得以300mm/分钟的速度连续地拉拽剥离时的负载的平均值，作为粘着力(g/10mm)。

(4)试验结果

表2中示出了皮肤透过试验和粘着力试验的结果。另外，图2和图3中图示了结果。

在对比较例1添加了0.1质量％的山萮酸的比较例2中，皮肤透过速度和粘着力的提高极少，但添加0.3质量％以上的情况下，确认到了明显的提高。

另外，如在涂布液的制备的部分所示，通过将PIB溶解在聚丁烯后，加入乙酸乙酯，能够使涂布液的溶解时间成为一半以下。

这是由于PIB对于乙酸乙酯为不溶性，然而，溶解于溶解有SIS的乙酸乙酯。这被认为是通过使乙酸乙酯中溶解有SIS，液体的极性降低，从而PIB得以溶解。

即，溶解时间能够缩短SIS溶解于乙酸乙酯为止的时间。

通过这样，能够在涂布液的制备工序中短缩时间，即，能够降低对于药物的热负荷。这对于如利斯的明这样已知热稳定性差的药物是特别有用的。

[表1]

[表2]

制剂例1～2

通过与实施例1～3相同的方法制作表3所示处方的制剂。需要说明的是，巯基苯并咪唑或苯并三唑溶解在乙酸乙酯中。

[表3]

Claims (5)

1.一种非水系贴附剂，包括支撑体、含药物粘着剂层和剥离衬垫，该非水系贴附剂的特征在于：

含药物粘着剂层含有利斯的明、0.3质量％以上的碳原子数20～24的饱和脂肪酸和橡胶系粘着剂。

2.如权利要求1所述的非水系贴附剂，其特征在于：

橡胶系粘着剂为含有苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物和聚异丁烯的粘着剂。

3.如权利要求1或2所述的非水系贴附剂，其特征在于：

含药物粘着剂层中含有10～25质量％的利斯的明。

4.如权利要求1～3中任一项所述的非水系贴附剂，其特征在于：

含药物粘着剂层中，碳原子数20～24的饱和脂肪酸的含量为0.3～1质量％。

5.如权利要求1～4中任一项所述的非水系贴附剂，其特征在于：

碳原子数20～24的饱和脂肪酸为山萮酸。