WO2007026664A1 - スルホンアミド化合物 - Google Patents

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Rintaro Yamada
Minoru Seto
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Asahi Kasei Pharma Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a novel sulfonamide compound or a salt thereof, or a derivative useful as a prodrug.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical comprising a novel sulfonamide compound or a salt thereof, or a derivative thereof which is a prodrug as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention is that according to the present invention, a compound selected from the compound represented by the above general formula (1) and physiologically acceptable salts thereof, and their derivative powers that are prodrugs are selected.
  • a medicament comprising the active ingredient is provided.
  • the drug is associated with cell contraction, cell morphology change, cell migration, cell release, cell aggregation, and cell apoptosis.
  • a myosin comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of the compound represented by the above general formula (1) and physiologically acceptable salts thereof, and derivatives thereof that are prodrugs.
  • Inhibitors of phosphorylation of the regulatory light chain are provided.
  • Preferred examples include a methyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, cyclopropylpropyl group, cyclobutylethyl group, and cyclopentylmethyl group.
  • the alkyl group for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group is particularly preferable.
  • an alkoxy group arbitrarily substituted with one or more halogen atoms is preferred.
  • An alkoxy group optionally substituted with one or more halogen atoms is preferably an alkoxy group having 1 or 4 carbon atoms. Better ,. When substituted with two or more halogen atoms, the halogen atoms may be the same or different.
  • the substituted alkylthio group is preferably, for example, the preferred examples of the alkylthio group described above.
  • Examples of the acylamino group include an amino group substituted with the above acyl group, and preferred examples of the acyl group are the same as those described above. Specifically, an acetylamino group, a propanoylamino group, a butanoylamino group, a 2-methylpropanoylamino group, a cyclopropylcarboamino group, a pentanoylamino group, a 3-methylbutanoylamino group, 2,2 Preferred examples include a -dimethylpropanoylamino group or a cyclobutylcarbolamino group.
  • a neutral group or a cyclobutylcarbole group is preferred, but a trifluoroacetyl group is preferred, and there are other embodiments.
  • G 2 is preferably a hydroxyl group.
  • the lower alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group.
  • Group is exemplified, and a methyl group is particularly preferable.
  • Ring A has the structure of formula (1 b) or formula (1 c), G 3 and G 5 are both hydrogen atoms, G 4 is —NO ⁇ XR 2 ), R 1 And a compound in which R 2 is a hydrogen atom;
  • Ring A has the structure of formula (1 b) or formula (1 c), and G 2 is substituted with a halogen atom
  • G 2 is substituted with a halogen atom
  • An optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkyl group, G 3 and G 5 are both hydrogen atoms, and G 4 is —NO ⁇ XR 2 )
  • Any one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, the other is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, a substituted, aralkyl group, or a substituted hetero saturated alkyl group.
  • Ring A has the structure of formula (1 b) or formula (1 c), and G 2 is a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or a substituted group
  • G 2 is a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or a substituted group
  • An alkyl group, G 3 and G 5 are both hydrogen atoms, G 4 is —NO ⁇ XR 2 ), and one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, A compound wherein the other is an optionally substituted aralkyl group;
  • Ring A has the structure of formula (l-b), G 4 is —NO ⁇ XR 2 ), one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, and the other is substituted A compound that is an optionally saturated heterocyclic group;
  • Ring A has the structure of formula (l-b), G 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, G 2 is an optionally substituted alkyl group, and both G 3 and G 5 are hydrogen.
  • G 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • G 2 is an optionally substituted alkyl group
  • both G 3 and G 5 are hydrogen.
  • Ring A has the structure of formula (1-b), G 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, G 2 is an optionally substituted alkyl group, and G 3 and G 5 are Both are hydrogen atoms, G 4 is —N (Ri) (R 2 ), one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, the other is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, An aralkyl group which may be A compound that is an oral ring group;
  • Ring ⁇ has the structure of formula (1-b), G 1 is a hydrogen atom, G 2 is a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group Or an alkyl group that may be substituted, G 3 and G 5 are both hydrogen atoms, G 4 is —NO ⁇ XR 2 ), and one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom And the other is a cation group;
  • Ring ⁇ ⁇ has the structure of formula (1-b), G 1 is a hydroxyl group, G 2 is a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or An alkyl group which may be substituted, G 3 and G 5 are both hydrogen atoms, G 4 is —NO ⁇ XR 2 ), and one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom.
  • a compound wherein the other is a lower alkyl group;
  • Ring ⁇ has the structure of formula (l-b), the absolute configuration of the carbon atom to which G 4 is bonded is the R-configuration, G 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, G 2 is a halogen atom, G 3 and G 5 are both hydrogen atoms, G 4 is —NO ⁇ XR 2 ), one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, and the other is hydrogen A compound that is an atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted V aralkyl group, or an optionally substituted saturated heterocyclic group;
  • Ring A has the structure of formula (l-b), the absolute configuration of the carbon atom to which G 4 is bonded is the R-configuration, G 1 is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a hydroxyl group, G 2 is a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkyl group, and G 3 and G 5 are both hydrogen atoms. , G 4 is —NO ⁇ XR 2 ), one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, and the other is substituted, but is a compound that is an alkyl group;
  • Ring ⁇ has the structure of formula (l-b), the absolute configuration of the carbon atom to which G 4 is bonded is the R-configuration, G 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and G 2 is An optionally substituted alkenyl group, G 3 and G 5 are both hydrogen atoms, G 4 is —NO ⁇ XR 2 ), and one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom.
  • a compound wherein the other is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted, aralkyl group, or a saturated hetero ring group;
  • Ring A has the structure of formula (l-b), the absolute configuration of the carbon atom to which G 4 is bonded is the R-configuration, G 1 is a hydrogen atom, and G 2 is a halogen atom.
  • Ring A has the structure of formula (1-c), the absolute configuration of the carbon atom to which G 4 is bonded is the R configuration, G 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and G 2 is A halogen atom, an optionally substituted alkyl group, G 3 and G 5 are both hydrogen atoms, G 4 is —NO ⁇ XR 2 ), and R 1 and R 2 are both hydrogen atoms ;
  • the deprotection reaction may be performed according to a known method such as the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1999).
  • G la , G 2a , G 3a , G 4a , And G 5 , the compounds of formula (2) and formula (2-a) are part of the compound of formula (1), and the above-mentioned step 1-1 is not necessary.
  • the reaction temperature is -20 ° C or higher, preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction is exemplified by 1 hour or more, preferably 10 to 20 hours.
  • the inhibitory activity of the compound of the present invention on the phosphorylation reaction of myosin phosphatase can be determined by measuring the suppression of the amount of phosphatase of myosin phosphatase by adding the compound before starting the tissue extraction.
  • liver fibrosis progresses particularly when viral hepatitis progresses due to infection with hepatitis B virus and hepatocytes become necrotic, which means major nodular cirrhosis. Alternatively, it includes nodular cirrhosis due to progression of alcoholic hepatitis.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (1) or a salt thereof, or a derivative thereof useful as a prodrug is used as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating cerebral circulation disorder.
  • Usefulness can be confirmed using, for example, the gerbil hippocampal region neuronal loss model (Kirino et al., Brain Res., 239, pp. 57-69, 1982).
  • a dose of 0.1-l, 000 mg / kg, preferably 0.1-100 mg / kg of the compound is administered orally, intravenously, or intraperitoneally to a model animal to determine the amount of energy-related substance and the survival time or delay of the mouse.
  • Measures inhibition of primary degeneration Maintenance and improvement of cerebral metabolic capacity 'activation, cranial nerve protection, and inhibition of formation of cerebral infarction can confirm its usefulness as a therapeutic agent for cerebral circulation disorder
  • Rabbits that have induced retinal detachment by cell transfer to the retinal vitreous interface or removal of the vitreous, etc. are administered by eye drops orally at doses of 0.1-1, 000 mg / kg, preferably 0.1-100 mg / kg , Intravenous administration, intraperitoneal administration, or intraocular administration (direct administration to the vitreous body or the retina) and evaluating the improvement of symptoms by histological analysis, it is useful as a therapeutic agent for retinal vitreous diseases.
  • the IC value obtained in Test Example 1 is 3 times as large.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has not been particularly problematic in terms of safety and toxicity. Furthermore, the compound of the present invention or a salt thereof is excellent in solubility. In addition, the compound of the present invention or a salt thereof is weakly inhibited against the P-450 enzyme group.
  • the usefulness of the compound of the present invention represented by the above general formula (1) or a salt thereof, or a derivative thereof useful as a prodrug as an active ingredient of a drug is, for example, a drug transporter ATPase assay.
  • a drug transporter ATPas e assay a method for examining whether a compound is a substrate of P-gp using a P-glycoprotein (P-gp) baculovirus expression system (Germann, UA, Methods EnzymoL, 292, pp.427) -41, 1998). Using these methods, the usefulness of the compound as an active ingredient can be confirmed by clarifying the action of the compound on P-gp.
  • the usefulness of the compound of the present invention represented by the above general formula (1) or a salt thereof, or a derivative thereof useful as a prodrug as an active ingredient of a medicine is, for example, an oral absorbability test. It can be confirmed by doing.
  • oral absorption tests rodents, monkeys, or inu are used, and a certain amount of compound is dissolved or suspended in an appropriate solvent, and the blood concentration after oral administration is measured over time. Examples include a method of assessing blood translocation by oral administration of a compound using the LC MSZMS method (Kenichi Harada et al., “Latest Mass Spectrometry for Life Sciences”, Kodansha Scientific 2002, etc.). Using these methods, the usefulness of the compound as an active ingredient can be confirmed by clarifying the oral absorbability of the compound.
  • the content of the active ingredient in the pharmaceutical composition can be appropriately selected depending on the dosage form.
  • the lower limit of the content of the active ingredient is not particularly limited as long as the desired pharmacological effect as the pharmaceutical of the present invention can be exhibited. For example, it is 0.00001% by weight or more with respect to the total weight of the pharmaceutical composition, and 0.0001% by weight It is more preferable that it is 0.001% by weight or more. Further, it may be 0.01% by weight or more, 0.1% by weight or more, or 1% by weight or more.
  • the upper limit of the content of the active ingredient is not particularly limited as long as the desired pharmacological effect of the medicament of the present invention can be exerted and a problematic side effect does not occur. % Or less, preferably 80% or less, more preferably 50% or less, more preferably 10% or less More preferably. Further, it may be 5% by weight or less, 1% by weight or less, or 0.1% by weight or less.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) or a salt thereof, or a derivative thereof useful as a prodrug and a concomitant drug are prepared as one form, represented by the above general formula (1)
  • the compound of the present invention or a salt thereof, or a derivative thereof useful as a prodrug and the form after mixing the concomitant drug, etc. are administered subject, administration route, subject disease, symptom, physicochemical properties of the drug, or administration
  • the dosage can be determined appropriately according to ease, etc.
  • the dosage is, for example, the compound of the present invention represented by the above general formula (1) or a salt thereof, or a derivative or combination thereof useful as a prodrug.
  • Drug Each can be appropriately selected based on the clinically doses used.
  • Tetrahydrofuran (345 ml) was added to an n-butyllithium solution in n-hexane (1.58 M; 60.1 ml; manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) and cooled sufficiently in a dry ice / acetone bath. 4
  • a solution of bromoisoquinoline (9.0 g; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) in tetrahydrofuran (65 ml) was added to the reaction mixture. It was added dropwise over about 1 hour so that the temperature did not exceed -65 ° C.
  • Example 6 the title compound was obtained as the hydrochloride salt by using the intermediate la instead of the intermediate 1.
  • Example 14 the title compound was obtained as the hydrochloride salt by using the intermediate la instead of the intermediate 1.
  • Example 17 the title compound was obtained as the hydrochloride salt by using the intermediate la instead of the intermediate 1.

Abstract

　ミオシン制御軽鎖のリン酸化を強力に阻害する式（１）［Ａは含窒素飽和環を示し；ｍは０～２の整数を示し；ｎは１～４の整数を示し；Ｇ1は水素原子、塩素原子、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基を示し；Ｇ2はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、アルキル基、アルケニル基などを示し；Ｇ3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、アルキル基、アルケニル基などを示し；Ｇ4は水酸基、又は－Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)（Ｒ1及びＲ2は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又は飽和ヘテロ環基を示す）を示し；Ｇ5はＡの環構成炭素原子における置換基であり、水素原子、フッ素原子、又はアルキル基を示す］で表される化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体。                                                                                 

Description

明 細 書
スルホンアミド化合物
技術分野
[0001] 本発明は、新規なスルホンアミドィ匕合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有 用なそれらの誘導体に関する。また、本発明は、新規なスルホンアミドィ匕合物又はそ の塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体を有効成分として含む医薬に関す る。
背景技術
[0002] 細胞の運動には収縮、遊走、放出、及び凝集などがあるが、これらの細胞運動には ミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕が重要である。ミオシン制御軽鎖とは、温血動物の平滑 筋細胞や、例えば好中球、血小板、神経細胞など各種非筋細胞に存在するミオシン を構成する分子量約 20KDaのサブユニットのことである（Barany, K., et. al.， Biochem istry of smooth muscle contraction, pp.21- 35, 1996)。温血動物の平滑筋細胞や好 中球、血小板、神経細胞など各種非筋細胞に存在するミオシンは分子量約 200KDa のミオシン重鎖サブユニット、分子量約 20KDaのミオシン制御軽鎖サブユニット及び 分子量約 17KDaのミオシン構成軽鎖サブユニットより構成されている。
[0003] ミオシン制御軽鎖はミオシン軽鎖リン酸化酵素（Myosin light chain kinase)により主 にリン酸ィ匕されミオシン重鎖サブユニットに存在するミオシン ATPase活性を上昇させ る (Barany, M., et. al., Biochemistry of smooth muscle contraction, pp.321- 339, 199 6)。ミオシン ATPase活性が上昇した活性化ミオシンはァクチンとの相互作用が可能と なり細胞骨格の運動装置を活性化させ細胞運動を活発にすることが知られている。 すなわち、ミオシンの活性ィ匕が細胞収縮に関係することが知られている（Kamm, K., e t al" Annu. Rev. Physiol. 51, pp.299-313, 1989)。また、ミオシンの活性化は、細胞 の形態変化に関係することが知られており（Schmidt, J T. et al., J. Neurobiol. 52(3), pp.175-188, 2002)、ミオシンの活性ィ匕が細胞遊走と関係することも知られている（Nig gli, V., FEBS Lett., 445, pp.69-72, 1999)。さらに、ミオシンの活性化が細胞放出と 関係することが知られており（Kitani, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 18 3, pp.48-54, 1992)、ミオシンの活性ィ匕が細胞凝集と関係することも知られている（Ito h, K., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp.52- 56, 1992)。また、ミオシンの活性 ィ匕は細胞のアポトーシスにも関係することが知られている（Mills, J. C. et al, J. Cell Biol, Vol.140, No.3, pp.627-636, 1998) Gこれらの知見から、ミオシン制御軽鎖のリン 酸化を阻害する薬剤は細胞収縮を抑制し、細胞の形態変化を調節し、細胞遊走を 抑制し、細胞放出を抑制し、細胞凝集を抑制し、及び細胞アポトーシスを抑制すると 考えられる。
[0004] 細胞収縮は各種平滑筋層の収縮に関連した疾患に深く関与している。これらの疾 患としては、例 ば t¾血 ji (Samlyo, A.P. et al" Rev. physiol. Biochem. Pharmacol, Vol. 134, pp.209- 34, 1999)、狭心症（Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., Vol. 43, No. 4, pp.1029- 39, 1999; Satoh, H., et al., Jpn. J. Pharmacol, 79(suppl), 211p, 199 9)、脳血管れん縮 (佐藤元彦ら，第 57回日本脳外科学会総会抄録集， 153, 1998; N. Ono et al., Pharmacol. Ther. Vol. 82, No.2 - 3, pp.123 - 31, 1991; Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., Vol.43, No.4, pp.1029- 39, 1999)、勃起障害（Andersson, K.E. et al., World J. Vrol. 15, pp.14- 20, 1997)、気管支喘息（飯塚邦彦、アレルギー， 47, 94 3, 1998;飯塚邦彦ら， 日本呼吸学雑誌， 37, 196, 1999)等が挙げられる。
[0005] また細胞の形態変化は、各種細胞の形態変化に関連した疾患に深く関与して 、る 。各種細胞の形態変化に関連した疾患としては、例えば目の神経細胞に関わるもの として糖尿病性網膜症、緑内障等の神経変性疾患等が例示される (Arakawa, Y., et al., BIO Clinica, 17(13), pp.26-28, 2002) 0また、細胞遊走は各種細胞の遊走に関 連した疾患に深く関与しており、これらの疾患としては、例えば癌浸潤 ·転移 (Itoh, K. et al" Nat. Med., Vol5, No.2, pp.22ト 5, 1999、 Keely, P. et al" Trends Cell Biol. V ol8, No.3, pp.101- 6, 1998)、腎炎（藤本修ら， 日本内科学雑誌， 88(1), pp.148- 58, 1 998)等が例示される。
[0006] さらに、細胞の放出は各種アレルギーなどに深く関与しており（Keane-Myers A.ら、
Curr. Allergy Asthma Rep. l(6):550-557, 2001)、さらに、細胞の凝集は血栓症など に深く関与していると考えられている（Nakai, K. et al., Blood, Vol.90, No.10, pp.373 6-42., 1997) oまた、細胞のアポトーシスは、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑 内障等の神経変性疾患や、ウィルス疾患、肝臓疾患などに関与していることが知られ ている（Thompson, C.B., Science, Vol.267, pp.1456-1462, 1995) 0
[0007] これらの知見から、ミオシン制御軽鎖のリン酸ィヒに対して阻害作用を有する物質は 、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関 連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患及び Z又は 細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成 分として有用であると考えられる。
[0008] 一方、ミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕を阻害する薬剤としてイソキノリン誘導体が知ら れている。例えば、 1-(5-イソキノリンスルフォ -ル) -2-メチルビペラジン (H- 7)が腸間 膜動脈のミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕を阻害することが報告されており（非特許文献 1)、虹彩平滑筋 (非特許文献 2)及び星状細胞 (非特許文献 3)のミオシン制御軽鎖の リン酸化を阻害する薬剤も知られている。また、 5-置換イソキノリン誘導体 (特許文献 1)も知られている力 この 5-置^ソキノリン誘導体はスルホンアミドの N原子が環を 形成しておらず、本発明の化合物とは異なる構造を有している。さらに、 3環系化合 物（特許文献 2)も知られている力 この化合物は 3環性であり、またスルホンアミドを 有しな 、ために本発明の化合物とは構造的に異なる。
特許文献 1：国際公開第 2004/009555号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004/108724号パンフレット
非特許文献 1 : Suzuki, A. et al, Br. J. Pharmacol, 109, pp.703- 712, 1993.
非特許文献 2 : Howe, P.H. et al" Biochem. J., 255, pp.423- 429, 1988.
非特許文献 3 : Mobley, PI., et al., Exp. Cell Res., 214, pp55- 66, 1994.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の課題は、ミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕を強力に阻害する作用を有する新 規な物質を提供することにある。また、本発明の別の課題は、上記の特徴を有する物 質を有効成分として含み、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した 疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関 連した疾患、及び細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び Z又は治療のため に有用な医薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意研究を重ね、下記の一般式（1)で 表されるスルホンアミド化合物を種々合成し、薬理作用を研究した。その結果、これら のスルホンアミド化合物がミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕を強力に阻害する作用を有し ていること、及びミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕が関与する疾患、例えば細胞の収縮に 関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞 の放出に関連した疾患、及び細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び Z又は 治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。さらに、上記のスル ホンアミドィ匕合物のミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕が関与する具体的な疾患への適用 を検証するために、上記スルホンアミドィ匕合物の好中球遊走阻害作用や動物におけ る眼圧降下作用についても検討した。その結果、上記スルホンアミドィ匕合物は非常に 優れた眼圧降下作用を有しており、緑内障等の眼疾患治療剤としても有用であること を併せて見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
[0011] すなわち、本発明により、下記の各発明が提供される。
< 1 >下記ー般式（1)：
Figure imgf000006_0001
[一般式（1)中、 Aは含窒素飽和環を示し; mは 0、 1、又は 2の整数を示し；
nは 1、 2、 3、又は 4の整数を示し；
G1は水素原子、塩素原子、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基を示し；
G2はハロゲン原子、水酸基、シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァ ルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基、置換され てもよいアルキルスルフィエル基、置換されてもよいアルキルスルホ-ル基、又は置 換されてもょ 、ァリール基を示し；
G3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換 されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミ ノ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいァシル基、置換さ れてもよいァシルォキシ基、置換されてもよいアルキルスルフィエル基、置換されても よ!、アルキルスルホ-ル基、又は置換されてもよ!、ァリール基を示し（ただし G3はイソ キノリン環の 3位、 6位、 7位、又は 8位の何れかに置換する）；
G4は水酸基、又は— Nd^XR2) ^1及び R2は同一であっても異なってもよぐ各々独 立に、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、又は置換されてもよ Vヽ飽和へテロ環基を示す)を示し；
G5は Aの示す含窒素飽和環を構成する環構成炭素原子における置換基であり、水 素原子、フッ素原子、又はアルキル基を示す。 ]
で表される化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体； < 2>mが 1である上記く 1 >に記載の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであ るそれらの誘導体；
< 3 > nが 2ある!/ヽは 3である上記 < 1 >に記載の化合物又はその塩、ある ヽはプロド ラッグであるそれらの誘導体；
<4>G3が水素原子である上記 < 1 >に記載の化合物又はその塩、あるいはプロド ラッグであるそれらの誘導体； < 5 >G5が水素原子である上記 < 1 >に記載の化合物又はその塩、あるいはプロド ラッグであるそれらの誘導体；及び
< 6>G4がー NO^XR2)である上記 < 1 >に記載の化合物又はその塩、あるいはプロ ドラッグであるそれらの誘導体。
[0013] 別の観点力 は、本発明により、上記一般式（1)で表される化合物及び生理学的 に許容されるその塩、並びにプロドラッグであるそれらの誘導体力 なる群力 選ば れる物質を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、細胞の収縮に関連 した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放 出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患、及び細胞のアポトーシスに関連し た疾患の予防及び Z又は治療のために用いることができる。また、本発明により、上 記一般式（1)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにプロドラ ッグであるそれらの誘導体からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むミオシ ン制御軽鎖のリン酸ィ匕阻害剤が提供される。
[0014] さらに別の観点力もは、上記の医薬の製造のための上記一般式（1)で表されるィ匕 合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにプロドラッグであるそれらの誘導体か らなる群から選ばれる物質の使用、及び細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変 化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞 の凝集に関連した疾患、及び細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び Z又は 治療方法であって、上記の医薬の製造のための上記一般式（1)で表される化合物 及び生理学的に許容されるその塩、並びにプロドラッグであるそれらの誘導体力 な る群から選ばれる物質の予防及び Z又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投 与する工程を含む方法が本発明により提供される。
[0015] さらに、上記一般式（1)で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、並び にプロドラッグであるそれらの誘導体力 なる群力 選ばれる物質と、併用薬剤との組 み合わせを含む医薬も本発明により提供される。
上記の組み合わせによる医薬は、例えば、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形 態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、 細胞の凝集に関連した疾患及び Z又は細胞のアポトーシスに関連した疾患などの予 防及び z又は治療のための医薬として有用であり、本発明により提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本出願は日本国に出願された特許出願：特願 2005— 248556号（2005年 8月 30 日出願）に優先権を主張して出願された国際出願である。上記の日本国特許出願明 細書及び請求の範囲の全ての開示を参照により本明細書の開示として含める。 本明細書においては特に断らない限り、ハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子、又はヨウ素原子が例示される。
アルキル基としては、例えば直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせであ る飽和炭化水素基が挙げられ、低級アルキル基が好ましい。本明細書において、「 低級」とは、ある官能基を構成する炭素数が例えば 1から 6個までであることを意味し ている。低級アルキル基としては、例えば炭素数 1から 6までのアルキル基が好ましく 、炭素数 1から 3までのアルキル基が特に好ましい。アルキル部分を有する他の置換 基 (例えばアルコキシ基など）の該アルキル部分にっ 、ても同様である。
[0017] 炭素数 1から 3までのアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、 n-プロピル 基、イソプロピル基、又はシクロプロピル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素 数 4から 6までのアルキル基としては、例えば n-ブチル基、イソブチル基、 s-ブチル基 、 t-ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、 n-ペンチル基、シクロペン チル基、シクロプロピルェチル基、シクロブチルメチル基、 n-へキシル基、シクロへキ シル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルェチル基、又はシクロペンチルメチ ル基等が好適な例として挙げられる。アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル 基、 n-プロピル基、又はイソプロピル基が特に好ましい。
[0018] ァルケ-ル基としては、例えば 1個又は 2個以上の二重結合を含む低級ァルケ-ル 基等が挙げられ、 1個の二重結合を含む低級アルケニル基が好ましい。低級アルケ -ル基としては、例えば炭素数 2から 5までのアルケニル基が好ましぐ炭素数 2から 4 までのァルケ-ル基が特に好ましい。炭素数 2から 4までのァルケ-ル基としては、例 えばビニル基、ァリル基、プロぺニル基、ブチリデン基、ブト- 1-ェニル基、ブト- 2-ェ -ル基、又はブト- 3-ェ-ル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数 5のァルケ -ル基としては、例えばペンチリデン基、ベント- 1-ェ-ル基、ベント- 2-ェ-ル基、ぺ ント -3-ェ-ル基、又はベント- 4-ェ-ル基等が好適な例として挙げられる。ァルケ- ル基としては、例えばビニル基、ァリル基、又はプロぺニル基がより好ましぐビュル 基、又はァリル基がさらに好ましぐァリル基が特に好ましい。ビニル基が特に好まし い別の態様もある。
[0019] アルキニル基としては、例えば 1個又は 2個以上の三重結合を含む低級アルキ-ル 基等が挙げられ、 1個の三重結合を含む低級アルキニル基が好ましい。低級アルキ -ル基としては、例えば炭素数 2から 5までのアルキニル基が好ましい。具体的には、 ェチニル基、プロプ -1-ィニル基、プロプ -2-ィニル基、ブト- 1-ィニル基、ブト- 2-ィニ ル基、ブト- 3-ィニル基、ベント- 1-ィニル基、ベント- 2-ィニル基、ベント- 3-ィニル基、 又はベント- 4-ィ-ル基等が好適な例として挙げられ、ェチニル基、プロプ -2-ィ-ル 基、又はブト- 3-ィニル基がより好ましぐェチニル基、又はプロプ -1-ィニル基がさら に好ましぐェチニル基が特に好ましい。
[0020] アルコキシ基としては、例えば直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせで ある飽和アルキルォキシ基が挙げられ、低級アルコキシ基が好ましい。低級アルコキ シ基としては、例えば炭素数 1から 6までのアルコキシ基が挙げられる力 炭素数 1か ら 4までのアルコキシ基が好ましい。炭素数 1から 4までのアルコキシ基としては、例え ばメトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、 n -ブトキシ基、イソブトキシ基、 s-ブトキシ基、 t-ブトキシ基、シクロブトキシ基、又はシク 口プロピルメトキシ基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数 5又は 6のアルコキ シ基としては、例えば n-ペンチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロプロピル ェチルォキシ基、シクロブチルメチルォキシ基、 n-へキシルォキシ基、シクロへキシ ルォキシ基、シクロプロピルプロピルォキシ基、シクロブチルェチルォキシ基、又はシ クロペンチルメチルォキシ基等が好適な例として挙げられる。
[0021] アルキルチオ基としては、例えば直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせ である飽和アルキルチオ基が挙げられ、低級アルキルチオ基が好ましい。低級アル キルチオ基としては、例えば炭素数 1から 4までのアルキルチオ基が好ましい。具体 的には、メチルチオ基、ェチォルチオ基、 n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シ クロプロピルチオ基、 n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、 s_ブチルチオ基、 t_ブチ ルチオ基、シクロプチルチオ基、又はシクロプロピルメチルチオ基等が好適な例とし て挙げられる。
アミノ基としては、例えば NH基が挙げられる。
2
[0022] アルコキシカルボ-ル基としては、例えば上記のアルコキシ基の末端にカルボ-ル 基を付した基が挙げられ、低級アルコキシカルボ-ル基が好ましい。低級アルコキシ カルボ-ル基としては、例えば炭素数 1から 6までのアルコキシ基の末端にカルボ- ル基を付した基が挙げられる力 S、炭素数 1から 4までのアルコキシ基の末端にカルボ -ル基を付した基が好ましい。具体的には、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ- ル基、 n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ-ル基、シクロプロポキシ力 ルボニル基、 n-ブトキシカルボ-ル基、イソブトキシカルボ-ル基、 s-ブトキシカルボ 二ノレ基、 t-ブトキシカノレボニノレ基、シクロブトキシカノレボニノレ基、又はシクロプロピノレメ トキシカルボ-ル基等が好適な例として挙げられる。
[0023] ァシル基としては、例えばアルカノィル基又はァリールカルボ-ル基が好まし!/、例と して挙げられ、アルカノィル基が好ましぐ低級アルカノィル基がさらに好ましい。アル カノィル基としては、例えば直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである 飽和アルキルカルボ-ル基が挙げられる力 該アルキル部分は 1個又は 2個以上の 不飽和結合を含んでいてもよい。低級アルカノィル基としては、例えば炭素数 2から 5 までのァシル基が好ましい。具体的にはァセチル基、プロパノィル基、ブタノィル基、 2-メチルプロパノィル基、シクロプロピルカルボ-ル基、ペンタノィル基、 3-メチルブタ ノィル基、 2, 2-ジメチルプロパノィル基、又はシクロブチルカルボ-ル基等が好適な 例として挙げられる。
[0024] ァシルォキシ基としては、例えばアルカノィルォキシ基（アルキルカルボ-ルォキシ 基)又はァリールカルボニルォキシ基が好ましい例として挙げられ、アルカノィルォキ シ基が好ましぐ低級アルカノィルォキシ基がさらに好ましい。アルカノィルォキシ基 のアルキル部分は 1個又は 2個以上の不飽和結合を含んでいてもよい。低級アル力 ノィルォキシ基としては、例えば炭素数 2から 5までのァシルォキシ基が好ましい。具 体的には、ァセトキシ基、プロパノィルォキシ基、ブタノィルォキシ基、 2-メチルプロパ ノィルォキシ基、シクロプロピルカルボ-ルォキシ基、ペンタノィルォキシ基、 3-メチ ルブタノィルォキシ基、 2,2-ジメチルプロパノィルォキシ基、又はシクロブチルカルボ -ルォキシ基等が好適な例として挙げられる。
[0025] アルキルスルフィエル基としては、例えば低級アルキルスルフィエル基が好まし!/、例 として挙げられる。低級アルキルスルフィエル基としては、例えば炭素数 1から 4まで のアルキルスルフィエル基が好ましい。具体的には、メチルスルフィエル基、ェチルス ルフィ-ル基、 n-プロピルスルフィエル基、イソプロピルスルフィエル基、シクロプロピ ルスルフィ-ル基、 n-ブチルスルフィエル基、イソブチルスルフィエル基、 s-ブチルス ルフィ-ル基、 t-ブチルスルフィエル基、シクロプチルスルフィエル基、又はシクロプ 口ピルメチルスルフィニル基等が好適な例として挙げられる。
[0026] アルキルスルホ-ル基としては、例えば低級アルキルスルホ-ル基が好まし!/、例と して挙げられる。低級アルキルスルホ-ル基としては、例えば炭素数 1から 4までのァ ルキルスルホ -ル基が好ましい。具体的には、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ- ノレ基、 n-プロピノレスノレホ-ノレ基、イソプロピノレスノレホ-ノレ基、シクロプロピノレスノレホ- ル基、 n-ブチルスルホ -ル基、イソブチルスルホ -ル基、 s-ブチルスルホ -ル基、 t- ブチルスルホ -ル基、シクロプチルスルホ -ル基、又はシクロプロピルメチルスルホ- ル基等が好適な例として挙げられる。
[0027] ァリール環としては、例えば単環式芳香族環又は縮合多環式芳香族環等が挙げら れる。ァリール環は炭化水素環であってもよいが、炭素原子以外の環構成原子として 、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種 以上のへテロ原子を 1個以上、例えば 1〜3個を含んでいてもよい。
該単環式芳香族環としては、例えば単環式芳香族炭化水素、又はへテロ原子を 1 個又は 2個以上含む単環式芳香族複素環などが挙げられる。例えば、ベンゼン環、 あるいはヘテロ原子を 1個又は 2個以上含む 5又は 6員環の芳香族複素環が挙げら れる。 5又は 6員環芳香族複素環としては、具体的には、チォフェン、ピリジン、フラン 、チアゾール、ォキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾー ル、ピリダジン、イソチアゾール、イソォキサゾール、 1,2, 4-ォキサジァゾール、 1,3,4- ォキサジァゾール、 1,2,4-チアジアゾール、 1,3,4-チアジアゾール、又はフラザン等が 好適な例として挙げられる。 [0028] 該縮合多環式芳香族環としては、例えば縮合多環式芳香族炭化水素、又はへテロ 原子を 1個又は 2個以上含む縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。縮合多環 式芳香族炭化水素としては、例えば炭素数 9〜14個の縮合多環式、すなわち、 2又 は 3環式芳香族炭化水素が挙げられ、具体例としては、例えばナフタレン、インデン 、フルオレン、又はアントラセン等が好適な例として挙げられる。縮合多環式芳香族 複素環としては、例えばへテロ原子を 1個以上、例えば 1〜4個を含む 9〜14員、好 ましくは 9又は 10員の縮合多環式芳香族複素環などが挙げられ、具体例としては、 例えばべンゾフラン、ベンゾチォフェン、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾール、 ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト [2,3-b]チォフェン、キノリン、イソキ ノリン、インドール、キノキサリン、フエナントリジン、フエノチアジン、フエノキサジン、フ タラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、 β カルボリン、アタリ ジン、フエナジン、フタルイミド、又はチォキサンテン等が好適な例として挙げられる。
[0029] ァリール基としては、例えば単環式芳香族基又は縮合多環式芳香族基等が挙げら れ、上記に説明したァリール環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の残基 を f列示することができる。
該単環式芳香族基としては、例えば単環式芳香族環から任意の 1個の水素原子を 除いてできる 1価の残基が挙げられる。単環式芳香族基の具体例としては、フエニル 基、チェニル基 (2-又は 3-チェ-ル基）、ピリジル基 (2-, 3-又は 4-ピリジル基）、フリ ル基 (2-又は 3-フリル基）、チアゾリル基 (2-, 4-又は 5-チアゾリル基）、ォキサゾリル 基 (2-, 4-又は 5-ォキサゾリル基）、ピラゾリル基（1-, 3-又は 4-ピラゾリル基）、 2-ピ ラジニル基、ピリミジニル基 (2-, 4-又は 5-ピリミジニル基）、ピロリル基（1-, 2-又は 3 -ピロリル基）、イミダゾリル基（1-, 2-又は 4-イミダゾリル基）、ピリダジ -ル基 (3-又は 4-ピリダジニル基）、 3-イソチアゾリル基、 3-イソォキサゾリル基、 1,2,4-ォキサジァゾ ール -5-ィル基、又は 1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル基等が好適な例として挙げら れる。
[0030] 該縮合多環式芳香族基としては、例えば 2〜4個、好ましくは 2又は 3個の環力 な る縮合多環式芳香族環力 任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価の残基が挙げ られる。 縮合多環式芳香族基の具体例としては、例えば 1-ナフチル基、 2-ナフチル基、 2- インデュル基、 2-アンスリル基、キノリル基 (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は 8-キノリル基） 、イソキノリル基（1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は 8-イソキノリル基）、インドリル基（1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-又は 7-インドリル基）、イソインドリル基（1-, 2-, 4-又は 5-イソインドリ ル基）、フタラジュル基（1-, 5-又は 6-フタラジュル基）、キノキサリニル基 (2-, 3-又 は 5-キノキサリニル基）、ベンゾフラ -ル基（2-, 3-, 4-, 5-又は 6-ベンゾフラ-ル基） 、ベンゾチアゾリル基（2-, 4-, 5-又は 6-ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（ 1-, 2-, 4-, 5-又は 6-ベンズイミダゾリル基）、フルォレニル基（1-, 2-, 3-又は 4-フ ルォレニル基）、又はチォキサンテニル基等が好適な例として挙げられる。
[0031] ァラルキル基としては、例えばァリール基が置換したアルキル基 (ァリールアルキル 基）を示すが、ァリールアルキル基のアルキル部分は前記したアルキル基と同様であ り、さらにァリールアルキル基のァリール部分は前記したァリールと同様である。ァリ ールアルキルのァリール部分は単環式芳香族基が好ましぐァリールアルキル基とし ては、例えばべンジル基、 2-チェ-ルメチル基、 3-チェ-ルメチル基、 2-ピリジルメ チル基、 3-ピリジルメチル基、 4-ピリジルメチル基、 2—フリルメチル基、 3-フリルメチ ル基、 2-チアゾリルメチル基、 4-チアゾリルメチル基、 5-チアゾリルメチル基、 2-ォキ サゾリルメチル基、 4-ォキサゾリルメチル基、 5-ォキサゾリルメチル基、 1-ビラゾリルメ チル基、 3-ピラゾリルメチル基、 4-ピラゾリルメチル基、 2-ピラジュルメチル基、 2-ピリ ミジ-ルメチル基、 4-ピリミジ -ルメチル基、 5-ピリミジ -ルメチル基、 1-ピロリルメチル 基、 2-ピロリルメチル基、 3-ピロリルメチル基、 1-イミダゾリルメチル基、 2-イミダゾリル メチル基、 4-イミダゾリルメチル基、 3-ピリダジ -ルメチル基、 4-ピリダジ -ルメチル基 、 3-イソチアゾリルメチル基、 3-イソォキサゾリルメチル基、 1,2,4-ォキサジァゾール -5 -ィルメチル基、又は 1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィルメチル基等が例示される。ベン ジル基、 2-チェ-ルメチル基、 3-チェ-ルメチル基、 2-フリルメチル基、 3-フリルメチ ル基、 2-ピロリルメチル基、 3-ピロリルメチル基が好ましぐ特に 2-フリルメチル基が好 ましい。
[0032] また、ァリールアルキル基としては、例えば 2-フエ-ルェチル基、 2-(2-チェ-ル）ェ チル基、 2-(3-チェ-ル）ェチル基、 2-(2-ピリジル）ェチル基、 2-(3-ピリジル）ェチル 基、 2-(4-ピリジル）ェチル基、 2-(2-フリル）ェチル基、 2-(3-フリル）ェチル基、 2-(2- チアゾリル）ェチル基、 2-(4-チアゾリル）ェチル基、 2-(5-チアゾリル）ェチル基、 2-(2- ォキサゾリル)ェチル基、 2-(4-ォキサゾリル)ェチル基、 2-(5-ォキサゾリル)ェチル基 、 2-(1-ピラゾリル)ェチル基、 2-(3-ピラゾリル)ェチル基、 2-(4-ピラゾリル)ェチル基、 2-(2-ピラジュル）ェチル基、 2-(2-ピリミジ -ル）ェチル基、 2-(4-ピリミジ -ル）ェチル 基、 2-(5-ピリミジ -ル)ェチル基、 2-(1-ピロリル)ェチル基、 2-(2-ピロリル)ェチル基 、 2-(3-ピロリル)ェチル基、 2-(1-イミダゾリル)ェチル基、 2-(2-イミダゾリル)ェチル基 、 2-(4-イミダゾリル）ェチル基、 2-(3-ピリダジ -ル）ェチル基、 2-(4-ピリダジ -ル）ェ チル基、 2-(3-イソチアゾリル）ェチル基、 2-(3-イソォキサゾリル）ェチル基、 2-(1,2,4- ォキサジァゾール -5-ィル）ェチル基、又は 2-(1, 2,4-ォキサジァゾール -3-ィル）ェチ ル基等が例示される。 2-フエ-ルェチル基、 2-(2-チェ-ル）ェチル基、 2-(3-チェ- ル）ェチル基、 2-(2-フリル）ェチル基、 2-(3-フリル）ェチル基、 2-(2-ピロリル）ェチル 基、 2-(3-ピロリル)ェチル基が好ましぐ特に 2-(2-フリル)ェチル基が好ましい。
さらにまた、ァリールアルキル基としては、例えば 1-フエ-ルェチル基、 1-(2-チェ- ル）ェチル基、 1- (3-チェ-ル）ェチル基、 1- (2-ピリジル）ェチル基、 1- (3-ピリジル）ェ チル基、 1-(4-ピリジル)ェチル基、 1-(2-フリル)ェチル基、 1-(3-フリル)ェチル基、 1- (2-チアゾリル)ェチル基、 1-(4-チアゾリル)ェチル基、 1-(5-チアゾリル)ェチル基、 1- (2-ォキサゾリル)ェチル基、 1-(4-ォキサゾリル)ェチル基、 1-(5-ォキサゾリル)ェチ ル基、 1-(1-ピラゾリル)ェチル基、 1-(3-ピラゾリル)ェチル基、 1-(4-ピラゾリル)ェチ ル基、 1- (2-ピラジュル）ェチル基、 1- (2-ピリミジ -ル）ェチル基、 1- (4-ピリミジ -ル） ェチル基、 1- (5-ピリミジ -ル）ェチル基、 1- (1-ピロリル）ェチル基、 1- (2-ピロリル）ェ チル基、 1- (3-ピロリル)ェチル基、 1- (1-イミダゾリル)ェチル基、 1- (2-イミダゾリル)ェ チル基、 1-(4-イミダゾリル）ェチル基、 1-(3-ピリダジ -ル）ェチル基、 1-(4-ピリダジ- ル)ェチル基、 1- (3-イソチアゾリル)ェチル基、 1-(3-イソォキサゾリル)ェチル基、 1-( 1,2, 4-ォキサジァゾール -5-ィル）ェチル基、又は 1-(1, 2,4-ォキサジァゾール -3-ィル )ェチル基等が例示される。 1-フエ-ルェチル基、 1- (2-チェ-ル)ェチル基、 1- (3- チェ-ル）ェチル基、 1-(2-フリル）ェチル基、 1-(3-フリル）ェチル基、 1-(2-ピロリル） ェチル基、 1-(3-ピロリル)ェチル基が好ましぐ特に 1-(2-フリル)ェチル基が好ましい [0034] 飽和へテロ環基としては、例えば単環性のものが挙げられ、その環はへテロ原子を 1乃至 2個、好ましくは 1個含有する 3〜7員であることが挙げられ、 5又は 6員が特に 好ましい。具体的には、テトラヒドロビラ-ル基 (3-又は 4-テトラヒドロビラ-ル基）、 3- テトラヒドロフリル基、ピペリジル基 (3-又は 4-ピペリジル基）、 3-ピロリジル基、テトラヒ ドロチォビラ-ル基 (3-又は 4-テロラヒドロチォビラ-ル基）、 3-テトラヒドロチオフリル 基等が好適な例として挙げられる。テトラヒドロビラ-ル基が特に好ま 、例として挙 げられる。
[0035] 置換されてもよいアルキル基における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原 子、カルボキシ基、シァノ基、飽和へテロ環基、ァシルァミノ基、アルキルスルホ-ル アミノ基、ァミノカルボ-ルァミノ基、アルキルアミノカルボ-ルァミノ基、ァリールァミノ カルボ-ルァミノ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルスルホ二 ルァミノ基等が好適な例として挙げられ、水酸基、又はハロゲン原子がより好ましぐ 水酸基、又はフッ素原子がさらに好ましぐ水酸基が特に好ましい。フッ素原子が特 に好ましい別の態様もある。
置換されてもょ 、アルキル基としては、例えば前述したアルキル基としての好適な 例にトリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、ヒドロキシメチル基、及び 2-ヒドロキシ ェチル基をカ卩えた群力 選ばれる 1つの基が好ましぐメチル基、ェチル基、 n-プロピ ル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基、又は 2-ヒドロキシェチル基がより好ましぐメチル基が特に好まし い。
[0036] 置換されてもよいァルケ-ル基における置換基、置換されてもよいアルキ-ル基に おける置換基としては、例えば上記の置換されてもょ 、アルキル基における置換基と 同様である。
置換されてもょ 、アルケニル基としては、例えば前述したアルケニル基としての好 適な例が好ましぐ置換されてもよいアルキ-ル基としては、例えば前述したアルキ- ル基としての好適な例が好まし!/、。
置換されてもよいアルコキシ基における置換基としては、例えば上記の置換されて もよいアルキル基における置換基と同様である力 特に、 1個以上のハロゲン原子が 好ましい。
置換されたアルコキシ基としては、例えば 1個以上のハロゲン原子で任意に置換さ れたアルコキシ基が好ましぐ 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数 1 力も 4のアルコキシ基が好まし 、。 2個以上のハロゲン原子で置換されて 、る場合に は、該ハロゲン原子は同一でも異なって 、てもよ 、。
置換されてもよいアルコキシ基としては、例えば前述した炭素数 1から 4までのアル コキシ基の好適な例に、モノフルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメ トキシ基、又は 2,2,2-トリフルォロエトキシ基をカ卩えた群力も選ばれる 1つの基が好まし ぐ前述した炭素数 1から 4までのアルコキシ基の好適な例にトリフルォロメトキシ基、 及び 2,2,2-トリフルォロエトキシ基をカ卩えた群力も選ばれる 1つの基が特に好ましい。
[0037] 置換されてもよいアルキルチオ基における置換基としては、例えば上記の置換され てもよいアルキル基における置換基と同様の置換基が挙げられる。
置換されてもょ 、アルキルチオ基としては、例えば前述したアルキルチオ基として の好適な例が好ましい。
置換されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基としては、例えば前記の置換されてもょ ヽ アルコキシ基の末端にカルボ-ル基を付したものが好適な例として挙げられる。
置換されてもよいアミノ基としては、例えば一 NH基、アルキルアミノ基、ジアルキル
2
アミノ基、ァシルァミノ基、ァシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホ -ルァミノ基、ァ ルキルスルホ -ル（アルキル）アミノ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された アルキルアミノ基、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルスルホ-ル アミノ基、又は 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルスルホ-ル（ァ ルキル)アミノ基等が挙げられる。
[0038] アルキルアミノ基としては、例えば低級アルキルアミノ基が好ましい例として挙げら れる。低級アルキルアミノ基としては、例えば炭素数 1から 4までのアルキルアミノ基が 好ましい。具体的には、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n-プロピルアミノ基、イソプロ ピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、 n-ブチルァミノ基、イソブチルァミノ基、 s-ブチ ルァミノ基、 t-ブチルァミノ基、シクロブチルァミノ基、又はシクロプロピルメチルァミノ 基等が好適な例として挙げられる。
ジアルキルアミノ基としては、例えば同一又は異なったアルキル基で置換されたアミ ノ基が挙げられ、通常、低級ジアルキルァミノ基が好ましい。低級ジアルキルアミノ基 としては、例えばそれぞれ炭素数 1から 4までのアルキルで置換されたァミノ基が好ま しい。具体的には、ジメチルァミノ基、ェチル (メチル)アミノ基、ジェチルァミノ基、メ チル (n-プロピル）アミノ基、イソプロピル (メチル）アミノ基、シクロプロピル (メチル）ァ ミノ基、 n-ブチル (メチル)アミノ基、イソブチル (メチル)アミノ基、 s-ブチル (メチル)ァ ミノ基、 t-ブチル (メチル)アミノ基、シクロブチル (メチル)アミノ基、又はシクロプロピル メチル (メチル)アミノ基等が好適な例として挙げられる。
[0039] ァシルァミノ基としては、例えば上記ァシル基で置換されたァミノ基が挙げられ、ァ シル基の好ましい例については前記と同様である。具体的には、ァセチルァミノ基、 プロパノィルァミノ基、ブタノィルァミノ基、 2-メチルプロパノィルァミノ基、シクロプロピ ルカルボ-ルァミノ基、ペンタノィルァミノ基、 3-メチルブタノィルァミノ基、 2,2-ジメチ ルプロパノィルァミノ基、又はシクロブチルカルボ-ルァミノ基などが好適な例として 挙げられる。
ァシル（アルキル）アミノ基としては、例えば 1個のァシル基及び 1個のアルキル基で 同時に置換されたァミノ基が挙げられ、ァシル基及びアルキル基の好ま Uヽ例につ いては前記と同様である。具体的には、ァセチル (メチル)アミノ基、メチル (プロパノィ ル)アミノ基、ブタノィル (メチル)アミノ基、メチル (2-メチルプロパノィル)アミノ基、シク 口プロピルカルボ-ル (メチル）アミノ基、メチル（ペンタノィル）アミノ基、メチル（3-メチ ルブタノィル）アミノ基、 2,2-ジメチルプロパノィル (メチル）アミノ基、又はシクロブチル カルボニル (メチル)アミノ基などが好適な例として挙げられる。
[0040] アルキルスルホ -ルァミノ基としては、例えば前記アルキルスルホ-ル基で置換さ れたァミノ基が挙げられ、アルキルスルホ-ル基の好まし 、例につ!、ては前記と同様 である。具体的には、メチルスルホ -ルァミノ基、ェチルスルホ -ルァミノ基、 n-プロピ ルスルホ -ルァミノ基、イソプロピルスルホ -ルァミノ基、シクロプロピルスルホ -ルァ ミノ基、 n-ブチルスルホ -ルァミノ基、イソブチルスルホ -ルァミノ基、 s-ブチルスルホ -ルァミノ基、 t-ブチルスルホ -ルァミノ基、シクロプチルスルホ -ルァミノ基、又はシ クロプロピルメチルスルホ -ルァミノ基が好適な例として挙げられる。
アルキルスルホ-ル（アルキル）アミノ基としては、例えば 1個のアルキルスルホ-ル 基及び 1個のアルキル基で同時に置換されたァミノ基が挙げられ、アルキルスルホ二 ル基及びアルキル基の好ましい例については前記と同様である。具体的には、メチ ル（メチルスルホ -ル）アミノ基、ェチルスルホ -ル（メチル）アミノ基、メチル（n-プロピ ルスルホ -ル）アミノ基、イソプロピルスルホ-ル（メチル）アミノ基、シクロプロピルスル ホ-ル (メチル）アミノ基、 n-ブチルスルホ -ル (メチル）アミノ基、イソブチルスルホ- ル (メチル）アミノ基、 s-ブチルスルホ -ル (メチル）アミノ基、 t-ブチルスルホ -ル (メチ ル）アミノ基、シクロプチルスルホ -ル (メチル）アミノ基、又はシクロプロピルメチルス ルホニル (メチル)ァミノ基が好適な例として挙げられる。
[0041] ァミノカルボ-ルァミノ基としては、例えば NHCONH基が挙げられる。
2
アルキルアミノカルボ-ルァミノ基としては、例えばアルキルアミノカルボ-ル基で置 換されたァミノ基が挙げられ、アルキルアミノカルボ-ル基におけるアルキルアミノ部 分の好ましい例については前記のアルキルアミノ基と同様である。具体的には、メチ ルァミノカルボ-ルァミノ基、ェチルァミノカルボ-ルァミノ基、 n-プロピルアミノカルボ ニルァミノ基、イソプロピルアミノカルボ-ルァミノ基、シクロプロピルアミノカルボ-ル アミノ基、 n-ブチルァミノカルボ-ルァミノ基、イソブチルァミノカルボ-ルァミノ基、 s— ブチルァミノカルボ-ルァミノ基、 t-ブチルァミノカルボ-ルァミノ基、シクロブチルアミ ノカルボ-ルァミノ基、又はシクロプロピルメチルァミノカルボ-ルァミノ基が好適な例 として挙げられる。
ァリールァミノカルボ-ルァミノ基としては、例えばァリールァミノカルボ-ル基で置 換されたァミノ基が挙げられ、ァリールァミノカルボニル基におけるァリール部分の好 ましい例については前記のァリール基と同様である。具体的には、フエ-ルァミノカル ボ-ルァミノ基、トリルァミノカルボ-ルァミノ基、キシリルアミノカルボ-ルァミノ基、メ シチルァミノカルボ-ルァミノ基、（1 ナフチル）ァミノカルボ-ルァミノ基、（2—ナフ チル)ァミノカルボニルァミノ基が好適な例として挙げられる。
[0042] 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルアミノ基としては、例えば上 記のアルキルアミノ基の 1個以上の水素原子が任意の種類のハロゲン原子で置換さ れたアルキルアミノ基が挙げられ、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素 数 1から 4のアルキルアミノ基が好まし!/、。 2個以上のハロゲン原子で置換されて!、る 場合には、該ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。具体的には、クロロメチ ルァミノ基、ジクロロメチルァミノ基、トリクロロメチルァミノ基、フルォロメチルァミノ基、 ジフルォロメチルァミノ基、トリフルォロメチルァミノ基、フルォロェチルァミノ基、又は 2 ,2,2-トリフルォロェチルァミノ基等が好適な例として挙げられる。
1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルスルホニルァミノ基としては、 例えば前記のアルキルスルホ -ルァミノ基の 1個以上の水素原子が任意の種類のハ ロゲン原子で置換されたアルキルスルホニルァミノ基が例示され、通常、 1個以上の ハロゲン原子で任意に置換された炭素数 1から 4のアルキルスルホ -ルァミノ基が好 ましい。 2個以上のハロゲン原子で置換されている場合には、該ハロゲン原子は同一 でも異なっていてもよい。具体的には、トリフルォロメチルスルホ -ルァミノ基などが例 示される。
[0043] 1個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルスルホ-ル（アルキル）ァミノ 基としては、例えば前記のアルキルスルホ-ル（アルキル）ァミノ基の 1個以上の水素 原子が任意の種類のハロゲン原子で置換されたアルキルスルホ-ル（アルキル）アミ ノ基が例示され、通常、 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数 1から 4 のアルキルスルホ-ル（アルキル）ァミノ基が好まし!/、。 2個以上のハロゲン原子で置 換されている場合には、該ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。具体的には 、メチル（トリフルォロメチルスルホ -ル)アミノ基などが例示される。
置換されてもょ ヽァシル基における置換基としては、例えば上記の置換されてもよ いアルキル基における置換基と同様である力 特に、 1個以上のハロゲン原子が好ま しい。
[0044] 置換されたァシル基としては、例えば 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された ァシル基が好ましぐ 1個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数 2から 5の ァシル基が好ましい。 2個以上のハロゲン原子で置換されている場合には、該ハロゲ ン原子は同一でも異なって 、てもよ 、。トリフルォロアセチル基等が好適な例として挙 げられる。 置換されてもよいァシル基としては、例えばァセチル基、プロパノィル基、ブタノィル 基、 2-メチルプロパノィル基、シクロプロピルカルボ-ル基、ペンタノィル基、 3-メチル ブタノィル基、 2,2-ジメチルプロパノィル基、又はシクロブチルカルボ-ル基等が好ま し!、が、トリフルォロアセチル基が好まし 、別の態様もある。
[0045] 置換されてもよいァラルキル基としては、例えば前述したァラルキル基としての好適 な例が好ましい。また、ァラルキル基のァリール環を形成する構成元素のうち炭素原 子においてはアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、水酸基、又はハロゲン原子で置 換された例も好ましい別の態様もある。具体的には、 4—メチルフエ-ルメチル基、 4 —メトキシフエ-ルメチル基、 4—ァミノフエ-ルメチル基、 4—ヒドロキシフエ-ルメチ ル基、 4 フルオロフェ-ルメチル基、 5—メチルー 2 フリルメチル基、 4ーメチルー 2 フリルメチル基、 5—メチルー 3 フリルメチル基、 5—メチルー 2 ピロリルメチル 基、 4ーメチルー 2 ピロリルメチル基、 5—メチルー 3 ピロリルメチル基、 5 メチル 2 チェ-ルメチル基、 4ーメチルー 2 チェ-ルメチル基、又は 5—メチルー 3— チェニルメチル基等が挙げられる。さらにまた、ァラルキル基のァリール環を形成す る構成元素のうち窒素原子においてはアルキル基、又はアルコキシ基で置換された 例も好ましい別の態様もある。具体的には、 1—メチル—2—ピロリルメチル基、 1—ェ チルー 2 ピロリルメチル基、又は 1 メチル 3 ピロリルメチル基等が挙げられる。 置換されてもょ 、飽和へテロ環基としては、例えば前述した飽和へテロ環基として の好適な例が好ましい。
[0046] 前記一般式（1)中、 Aは含窒素飽和環を示す。含窒素飽和環としては、例えば 1個 の窒素原子を環構成原子とする 3〜8員の単環式へテロ飽和環が挙げられ、好ましく は 4〜7員の環が挙げられる。具体的には、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、又は ホモピぺリジン等が好適な例である。また、 mは 0、 1、又は 2の整数を示す力 好まし くは 1又は 2であり、特に好ましくは 1である。さらにまた、 mが 1又は 2の場合、 nは 1、 2又は 3であることが好ましぐ 2又は 3であることが特に好ましい。環 Aの好ましい構造 としては、例えば下記式（1 a)〜（l c)：
[化 2]
Figure imgf000022_0001
(1-a) (1-b) (1-c)
[一般式 (1— 〜（1— c)中、 G4及び G5は前記と同義であり、環構成窒素原子 (N) 力もの結合は一般式（1)で表わされる化合物の SO部分と結合する]で表される環を
2
挙げることができ、式（1 b)、又は式（1 c)の構造が好ましぐ特に式（1 b)の構 造が好ま 、。式（ 1 b)及び式（ 1 c)の構造にぉ 、て G4が結合する炭素原子が 不斉炭素となるが、その炭素原子の絶対配置は S 配置であることが好ましい。また 、 R 配置であることが好ましい別の態様もあり、それらの混合物が好ましい別の態様 もめる。
[0047] G1は水素原子、塩素原子、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基を示すが、水素原 子、水酸基、又はアミノ基が好ましぐ水素原子が特に好ましい。また水酸基が特に 好ましい別の態様もある。
G2はハロゲン原子、水酸基、シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基 、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよい アルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基、置換さ れてもよいアルキルスフィ-ル基、置換されてもよいアルキルスルホ-ル基、又は置 換されてもょ 、ァリール基を示す。
G2としては、例えばハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよぃァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいアミノ基が 好ましぐハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル 基、又は置換されてもょ 、アルキニル基が特に好まし ヽ。
[0048] G2がハロゲン原子の場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましぐフッ 素原子が特に好ましい。また塩素原子が特に好ましい別の態様もある。さらにまた臭 素原子が特に好ま U、別の態様もある。
G2は水酸基であることが好まし 、。 G2が置換されてもょ 、アルキル基の場合には、置換されてもょ 、低級アルキル基が 好ましぐメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル 基、トリフルォロメチル基が例示され、特にメチル基が好ましい。
G2が置換されてもよ!、ァルケ-ル基の場合には、置換されてもよ!、低級ァルケ-ル 基が好ましぐ特にビニル基が好ましい。
G2が置換されてもよ!、アルキ-ル基の場合には、置換されてもよ!、低級アルキ-ル 基が好ましぐェチュル基、メチルェチュル基、トリフルォロェチュル基、 3—ヒドロキ シプロブー 1 ィニル基が例示され、特にェチニル基が好ましい。また 3 ヒドロキシ プロプ— 1—ィニル基が好まし 、別の態様もある。
G2が置換されてもょ ヽァミノ基の場合には、置換されてもょ 、低級ァミノ基が好まし ぐアミノ基（ NH基）、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基が例示され、特にアミノ基が
2
好ましい。
[0049] G3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよ ヽ アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換 されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミ ノ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいァシル基、置換さ れてもよいァシルォキシ基、置換されてもよいアルキルスルフィエル基、置換されても よいアルキルスルホ-ル基、又は置換されてもよいァリール基を示す。ただし、 G3はィ ソキノリン環の 3位、 6位、 7位、又は 8位の何れかに置換する。
G3はイソキノリン環の 3位、 6位、あるいは 8位の何れかに置換することが好ましぐ 3 位、 8位に置換することが特に好ましい。
G3としては、例えば水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換されても よいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、 置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよい ァミノ基が好ましぐ水素原子が特に好ましい。
[0050] G4は水酸基、又は— N(Ri)(R2) (R1及び R2は同一であっても異なってもよぐ各々独 立に、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、又は置換されてもよ V、飽和へテロ環基を示す。 )を示す。
G4としては、例えば水酸基が好ましい例として挙げられる。また、— NO^XR2)が好 ましい別の態様もある。
G4における— NO^XR2)に関して、 R1及び R2は同一であっても異なってもよぐ各々 独立に、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、又は置換されても よ!ヽ飽和へテロ環基を示す。
[0051] R1及び R2の何れか一方が水素原子であることが好ましい。 R1及び R2の何れか一方 が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ Vヽァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基であることが特に好まし!/、。
R1及び R2がともに水素原子であることが好ましい。また R1及び R2の何れか一方が水 素原子であり、他方が置換されてもょ 、アルキル基である場合が好ま U、別の態様も ある。さらにまた、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方カ^チル基、又は ェチル基である場合が好ましぐ特に R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他 方カ チル基である場合が好ましい。さらに、 R1及び R2の何れか一方が水素原子で あり、他方が置換されてもよいァラルキル基である場合が好ましい別の態様もある。さ らにまた、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方がフリルアルキル基である 場合が好ましぐ特に R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が 2—フリルメ チル基である場合が好ましい。さらにまた、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり 、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である場合が好ましい別の態様もある。さ らに、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方がテトラヒドロビラ-ル基である 場合が好ましぐ特に R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が 4ーテトラヒ ドロビラニル基である場合が好まし 、。
G5は Aが示す含窒素飽和環を構成する環構成炭素原子における置換基であり、水 素原子、フッ素原子、又はアルキル基を示す。 G5は、環 Aを構成する窒素原子に隣 接する炭素原子に置換することが好ましい。 G5は水素原子、フッ素原子、低級アルキ ル基であることが好ましぐ特に水素原子であることが好ましい。
[0052] 一般式（1)で表される化合物における各置換基の組み合わせは特に限定されない 力 例えば、
(1) mが 1である化合物；
(2) nが 2あるいは 3である化合物；
( 3)環 Aが式（ 1 a)、式（ 1 b)、又は式（ 1 c)の構造を有する化合物；
(4)環 Aが式（ 1 b)、又は式（ 1 c)の構造を有する化合物；
(5)環 Aが式（1 b)の構造を有する化合物；
(6) G3が水素原子である化合物；
(7) G5が水素原子である化合物；
(8) G4がー NO^XR2)である化合物；
(9) G1が水素原子、水酸基、又はアミノ基である化合物；
(10) G1が水素原子、又は水酸基である化合物；
(11) G2がハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァ ルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基である化合物
( 12) G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル 基、又は置換されてもよいアルキニル基である化合物；
(13) G2がハロゲン原子である化合物；
(14) G2が置換されてもよ!、アルキル基である化合物；
(15) G2が置換されてもよ!、アルケニル基である化合物；
(16) G2が置換されてもょ 、アルキニル基である化合物；
(17) G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水 素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換さ れてもよ 、飽和へテロ環基である化合物；
(18) G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水素原子である化合物；
(19) G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置 換されてもょ ヽアルキル基である化合物；
(20) G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置 換されてもょレ、ァラルキル基である化合物； [0054] (21) G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置 換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(22)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子で ある化合物；
(23)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基で ある化合物；
(24)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、水酸基、 置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいァ ルキニル基、置換されてもよいアミノ基である化合物；
(25)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換され てもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ ニル基である化合物；
(26)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2がハロゲン原子である化合 物；
(27)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2が置換されてもよいアルキ ル基である化合物；
(28)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2が置換されてもよいアルキ ニル基である化合物；
(29)環 Aが式（l—b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G4がー NO^XR2)である化合 物；
(30)環 Aが式（l—b)、又は式（l— c)の構造を有し、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及 び R2の何れか一方が水素原子である他方が水素原子、置換されてもょ ヽアルキル基 、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合 物；
[0055] (31)環 Aが式（l—b)、又は式（l c)の構造を有し、 G4がー Nd^XR2)であり、 R1及 び R2がともに水素原子である化合物；
(32)環 Aが式（l—b)、又は式（l— c)の構造を有し、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及 び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもょ 、アルキル基であるィ匕 合物；
(33)環 Aが式（l—b)、又は式（l— c)の構造を有し、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及 び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよ!、ァラルキル基である 化合物；
(34)環 Aが式（l—b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及 び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよ!、飽和へテロ環基であ る化合物；
(35)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子で あり、 G4が— NO^XR2)である化合物；
(36)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基で あり、 G3及び G5がともに水素原子である化合物；
(37)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、水酸基、 置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいァ ルキ-ル基、置換されてもよいアミノ基であり、 G3及び G5がともに水素原子であるィ匕 合物；
(38)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換され てもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ -ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子である化合物；
(39)環 Aが式（l—b)、又は式（l— c)の構造を有し、 G2がハロゲン原子であり、 G3 及び G5がともに水素原子である化合物；
(40)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2が置換されてもよいアルキ ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子である化合物；
(41)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2が置換されてもよいアルキ -ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子である化合物；
(42)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基で あり、 G2がハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァ ルケニル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいアミノ基であり、 G3及 び G5がともに水素原子である化合物； (43)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基で あり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル 基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子である化 合物；
(44)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基で あり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原子である化合物；
(45)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基で あり、 G2が置換されてもよいアルキル基であり、 G3及び G5がともに水素原子である化 合物；
(46)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基で あり、 G2が置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子である 化合物；
(47)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子で あり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子である他方が水素 原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換され てもよ 、飽和へテロ環基である化合物；
(48)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子で あり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水素原子である化合物；
(49)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子で あり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置 換されてもょ 、アルキル基である化合物；
(50)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子で あり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置 換されてもょ 、ァラルキル基である化合物；
(51)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子で あり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置 換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(52)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換され てもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ -ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R 2の何れか一方が水素原子である他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもょ 、ァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(53)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換され てもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ -ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R 2がともに水素原子である化合物；
(54)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換され てもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ -ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R 2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物
(55)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換され てもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ -ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R 2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいァラルキル基である化合 物；
(56)環 Aが式（1 b)、又は式（1 c)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換され てもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ -ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R 2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基であるィ匕 合物；
(57)環 Aが式（1 b)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子である化合物；
(58)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基である化合物；
(59)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、水酸基、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換 されてもょ 、ァミノ基である化合物； (60)環 Aが式（1 b)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基である化合 物；
[0058] (61)環八が式（1—1))の構造を有し、 G2がハロゲン原子である化合物；
(62)環 Aが式（ 1 b)の構造を有し、 G2が置換されてもょ 、アルキル基である化合 物；
(63)環 Aが式（ 1—b)の構造を有し、 G2が置換されてもょ 、アルキニル基である化合 物；
(64)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G4が— NO^XR2)である化合物；
(65)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一 方が水素原子である他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ Vヽァラルキル基、又は置換されてもょ ヽ飽和へテロ環基である化合物；
(66)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水 素原子である化合物；
(67)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一 方が水素原子であり、他方が置換されてもょ 、アルキル基である化合物；
(68)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一 方が水素原子であり、他方が置換されてもょ 、ァラルキル基である化合物；
(69)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一 方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
(70)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー N( I^XR2)である化合物；
[0059] (71)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G3及び G5 がともに水素原子である化合物；
(72)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、水酸基、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換 されてもよいアミノ基であり、 G3及び G5がともに水素原子である化合物；
(73)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3 及び G5がともに水素原子である化合物；
(74)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5がともに水 素原子である化合物；
(75)環 Aが式（1 b)の構造を有し、 G2が置換されてもよいアルキル基であり、 G3及 び G5がともに水素原子である化合物；
(76)環 Aが式（1 b)の構造を有し、 G2が置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3 及び G5がともに水素原子である化合物；
(77)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、 置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいアミノ基であり、 G3及び G5がともに 水素原子である化合物；
(78)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換 されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子である化合物；
(79)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原子である化合物；
(80)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換 されてもよいアルキル基であり、 G3及び G5がともに水素原子である化合物；
(81)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換 されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子である化合物；
(82)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー N( I^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子である他方が水素原子、置換され てもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へ テロ環基である化合物；
(83)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー N( ) 2)であり、 R1及び R2がともに水素原子である化合物；
(84)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー N( I^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい アルキル基である化合物；
(85)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー N( I^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい ァラルキル基である化合物；
(86)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー N( I^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい 飽和へテロ環基である化合物；
(87)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3 及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が 水素原子である他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァ ラルキル基、又は置換されてもよ ヽ飽和へテロ環基である化合物；
(88)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3 及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水素原 子である化合物；
(89)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3 及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が 水素原子であり、他方が置換されてもょ 、アルキル基である化合物；
(90)環 Aが式（1 b)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3 及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が 水素原子であり、他方が置換されてもょ 、ァラルキル基である化合物；
(91)環 Aが式（1 b)の構造を有し、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3 及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が 水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
(92)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、 又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置 換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽 和へテロ環基である化合物；
(93)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であ り、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいァ ルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基で ある化合物；
(94)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和 ヘテロ環基である化合物；
(95)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいァルケ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置 換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽 和へテロ環基である化合物；
(96)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置 換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽 和へテロ環基である化合物；
(97)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、 又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水素原子である化合物；
(98)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、 又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されても よ!、アルキル基である化合物；
(99)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、 又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル 基である化合物；
(100)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり 、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、 又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方力メチル基、又 はェチル基である化合物；
(101)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり 、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、 又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基であ る化合物；
(102)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり 、 G2が置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4 がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されて もよ 、ァラルキル基である化合物；
(103)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり 、 G2が置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4 がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されて もよ!/、飽和へテロ環基である化合物；
(104)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換 されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— N(Ri)( R2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されて もよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテ 口環基である化合物；
(105)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基
、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合 物；
(106)環 Αが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換 されてもよいアルキル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2) であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよ いアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環 基である化合物；
(107)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換 されてもよいアルケニル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— N(Ri)( R2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されて もよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテ 口環基である化合物；
(108)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換 されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— N(Ri)( R2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されて もよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテ 口環基である化合物；
(109)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換 されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— N(Ri)( R2)であり、 R1及び R2がともに水素原子である化合物；
(110)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換 されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— N(Ri)( R2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアル キル基である化合物；
(111)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換 されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— N(Ri)( R2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である 化合物；
(112)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換 されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— N(Ri)( R2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方カ チル基、又はェチル 基である化合物；
(113)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換 されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— N(Ri)( R2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方カ チル基である化合物
(114)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換 されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— N(Ri)( R2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいァラ ルキル基である化合物；
(115)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換 されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— N(Ri)( R2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和 ヘテロ環基である化合物；
(116)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置 換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよい アルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1 及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキ ル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である 化合物；
(117)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子であ り、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか 一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されて もよ 、ァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(118)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子であり、 G2が置換されてもよい アルキル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及 び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基であるィ匕 合物；
(119)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子であり、 G2が置換されてもよい ァルケ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1 及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキ ル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である 化合物；
(120)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子であり、 G2が置換されてもよい アルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1 及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキ ル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である 化合物；
(121)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置 換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよい アルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1 及び R2がともに水素原子である化合物；
(122)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置 換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよい アルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1 及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよ!、アルキル基である 化合物；
(123)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置 換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよい アルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1 及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
(124)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置 換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよい アルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1 及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方カ チル基、又はェチル基である化合 物；
(125)環 Αが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置 換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよい アルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1 及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方カ チル基である化合物；
(126)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子であり、 G2が置換されてもよい アルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1 及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよ!、ァラルキル基であ る化合物； (127)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水素原子であり、 G2が置換されてもよい アルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1 及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよ!、飽和へテロ環基で ある化合物；
(128)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基
、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合 物；
(129)環 Αが式（1—b)の構造を有し、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方 が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ Vヽァラルキル基、又は置換されてもょ ヽ飽和へテロ環基である化合物；
(130)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいァ ルキル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基
、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合 物；
(131)環 Αが式（1—b)の構造を有し、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいァ ルケ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及 び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基であるィ匕 合物；
(132)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいァ ルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及 び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基であるィ匕 合物；
( 133)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水素原子である化合物；
(134)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもょ 、アルキル基である化合 物；
(135)環 Αが式（1—b)の構造を有し、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
(136)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方カ チル基、又はェチル基である化合物；
(137)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方カ チル基である化合物；
(138)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいァ ルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及 び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよ!、ァラルキル基である 化合物；
(139)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいァ ルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及 び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよ!、飽和へテロ環基であ る化合物；
(140)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基
、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合 物；
(141)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方 が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ Vヽァラルキル基、又は置換されてもょ ヽ飽和へテロ環基である化合物；
(142)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアル キル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2 の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもょ ヽァラルキル基、又は置換されてもょ ヽ飽和へテロ環基である化合物
(143)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアル ケ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基 、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合 物；
(144)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基 、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合 物；
(145)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水素原子である化合物；
(146)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基、置換され てもよ 、ァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(147)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもょ 、アルキル基である化合 物；
(148)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
(149)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方カ チル基、又はェチル基である化合物；
(150)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方カ チル基である化合物；
(151)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもょ 、ァラルキル基であるィ匕 合物；
(152)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもょ 、飽和へテロ環基である 化合物；
(153)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよ 、ァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(154)実施例 1— 1、 1— 3、 1— 11、 1— 14、 1— 18、 1— 30、 4—1、 7—1、 8— 1、 8— 3、 8—4、 8— 5、 8— 6、 8— 7、 8— 8、 8— 12、 8— 13、 8— 21、 8— 26、 9— 1、 10— 1、 10— 3、 10— 7、 11— 1、 18— 1、 18— 3、 18— 7、 18— 8、 18— 31、 19— 1、 19— 3、 19—4、 19— 8、 19— 31、 19—40、 21— 1、 23— 1、 25— 1、 29— 1、 3 0— 1、 35- 1, 36- 1, 37- 1,又は 38— 1のいずれ力である前述（153)のィ匕合物
(155)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5が ともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子 であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル 基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
(156)実施例 1— 1、 1— 3、 1— 11、 1— 14、 1— 18、 1— 30、 4—1、 7—1、 18— 1
、 18— 3、 18— 7、 18— 8、 18— 31、 19— 1、 19— 3、 19—4、 19— 8、 19— 31、 19 40、 21— 1、 29— 1、 30—1、 35— 1、 36— 1、 37—1、又 ίま 38— 1の!ヽずれ力で ある前述（155)の化合物；
(157)環 Αが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキル基であ り、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか 一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されて もよ 、ァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(158)実施例 8— 1、 8— 3、 8—4、 8— 5、 8— 6、 8— 7、 8— 8、 8— 12、 8— 13、 8— 21、 8— 26、 11 - 1, 23- 1,又は 25— 1のいずれ力である前述（157)のィ匕合物；
(159)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいァルケ-ル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよ 、ァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(160)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキニル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよ 、ァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物； (161)実施例 10— 1、 10-3,又は 10— 7のいずれかである前述（160)の化合物；
(162)環 Aが式（ 1 b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに 水素原子である化合物；
(163)実施例 1— 1、 7—1、 8— 1、 9— 1、 10—1、 11— 1、 18— 1、 19— 1、 23— 1 、 25- 1, 29- 1,又は 30—1のいずれかである前述（162)の化合物；
(164)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基、置換され てもよ 、ァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(165)実施例 1— 3、 1— 11、 1— 14、 1— 18、 1— 30、 4—1、 8— 3、 8—4、 8— 5、 8-6, 8-7, 8-8, 8— 12、 8— 13、 8— 21、 8— 26、 10— 3、 10— 7、 18— 3、 18 —7、 18— 8、 18— 31、 19— 3、 19—4、 19— 8、 19— 31、 19—40、 35— 1、 36— 1、又は 38— 1の!、ずれかである前述（164)の化合物；
(166)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が置換されてもよ!、アルキル基である化合物；
(167)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物； (168)実施例 1— 3、 8— 3、 8—4、 8— 5、 8— 26、 10— 3、 18— 3、 19— 3、 19-4 、 35- 1, 36- 1,又は 37— 1のいずれかである前述（166)又は（167)の化合物；
(169)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方力メチル基、又はェチル基である化合物；
(170)実施例 1— 3、 8— 3、 8—4、 10— 3、 18— 3、 19— 3、 19—4、 35— 1、 36- 1、又は 37— 1のいずれかである前述（169)の化合物；
(171)環 Aが式（ 1 b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方力メチル基である化合物；
(172)実施例 1— 3、 8— 3、 18— 3、 19— 3、 35— 1、 36— 1、又は 37— 1のいずれ かである前述（171)の化合物；
(173)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキニル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が置換されてもよ!、ァラルキル基である化合物；
( 174)実施例 10— 7である前述（173)の化合物；
(175)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキニル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
(176)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラ ルキル基、又は置換されてもよ ヽ飽和へテロ環基である化合物；
(177)実施例 1— 1、 1— 3、 1— 11、 1— 14、 1— 18、 1— 30、 4—1、 8— 1、 8— 3、 8—4、 8— 5、 8— 6、 8— 7、 8— 8、 8— 12、 8— 13、 8— 21、 8— 26、 9— 1、 10—1 、 10— 3、 10— 7、 11— 1、 18— 1、 18— 3、 18— 7、 18— 8、 18— 31、 19— 1、 19 —2、 19— 3、 19—4、 19— 8、 19— 31、 19—40、又 ίま 23— 1の!ヽずれ力である前 述（176)の化合物；
(178)環 Αが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原 子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方 が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置 換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(179)実施例 1— 1、 1— 3、 1— 11、 1— 14、 1— 18、 1— 30、 4—1、 18— 1、 18— 3、 18— 7、 18— 8、 18— 31、 19— 1、 19— 3、 19—4、 19— 8、 19— 31、又は 19— 40の!、ずれかである前述（ 178)の化合物；
(180)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2が置換されてもよいアルキル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキ ル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(181)実施例 8— 1、 8— 3、 8—4、 8— 5、 8— 6、 8— 7、 8— 8、 8— 12、 8— 13、 8— 21、 8— 26、 11 - 1,又は 23— 1のいずれかである前述（180)の化合物；
(182)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2が置換されてもよいァルケ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラ ルキル基、又は置換されてもよ ヽ飽和へテロ環基である化合物； (183)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2が置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラ ルキル基、又は置換されてもよ ヽ飽和へテロ環基である化合物；
(184)実施例 10—1、 10- 3,又は 10— 7のいずれかである前述（183)の化合物；
(185)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水素原子で ある化合物；
(186)実施例 1— 1、 8— 1、 9— 1、 10—1、 11— 1、 18— 1、 19— 1、又は 23— 1の V、ずれかである前述（185)の化合物；
(187)環 Aが式（ 1 b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又 は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(188)実施例 1— 3、 1— 11、 1— 14、 1— 18、 1— 30、 4—1、 8— 3、 8—4、 8— 5、 8— 6、 8— 7、 8— 8、 8— 12、 8— 13、 8— 21、 8— 26、 10— 3、 10— 7、 18— 3、 18 —7、 18— 8、 18— 31、 19— 3、 19—4、 19— 8、 19— 31、又 ίま 19— 40の!ヽずれ かである前述（187)の化合物；
(189)環 Αが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方が置換されてもよ!、アルキル基である化合物； (190)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方が低級アルキル基である化合物
(191)実施例 1— 3、 8— 3、 8—4、 8— 5、 8— 26、 18— 3、 19— 3、又は 19— 4のい ずれかである前述（ 190)の化合物；
(192)環 Aが式（ 1 b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方力 Sメチル基、又はェチル基である化合物；
(193)実施 f列 1— 3、 8— 3、 8— 4、 10— 3、 18— 3、 19 3、又 ίま 19 4の!ヽずれ力 である前述（192)の化合物；
(194)環 Αが式（ 1 b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方力メチル基である化合物；
(195)実施 f列 1— 3、 8— 3、 10- 3, 18— 3、又 ίま 19 3の!ヽずれ力である前述（19 4)の化合物；
(196)環 Αが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキ ル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(197)実施例 7—1、 25— 1、 29— 1、 30—1、 35— 1、 36— 1、 37—1、又は 38— 1 の！、ずれかである前述（196)の化合物；
(198)環 Aが式（ 1— b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原子 であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が 水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換 されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(199)実施例 7—1、 29— 1、 30—1、 35— 1、 36— 1、 37—1、又は 38— 1のいず れかである前述（198)の化合物；
(200)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキル基であり、 G3及び G5が ともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子 であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル 基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
(201)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいァルケ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキ ル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(202)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキ ル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(203)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水素原子である 化合物； (204)実施 f列 7— 1、 25- 1, 29- 1,又は 30— 1のいずれ力である前述（203)のィ匕 合物；
(205)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が置換されてもょ ヽアルキル基である化合物；
(206)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
(207)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方力 Sメチル基、又はェチル基である化合物；
(208)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方力 Sメチル基である化合物；
(209)実施例 35— 1、 36- 1, 37— 1、又は 38— 1のいずれかである前述（208)の 化合物；
(210)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が置換されてもょ ヽァラルキル基である化合物； (211)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(212)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基
、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合 物；
(213)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方 が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ Vヽァラルキル基、又は置換されてもょ ヽ飽和へテロ環基である化合物；
(214)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアル キル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2 の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもょ ヽァラルキル基、又は置換されてもょ ヽ飽和へテロ環基である化合物
(215)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアル ケ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基 、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合 物； (216)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基
、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合 物；
(217)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水素原子である化合物；
(218)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもょ 、アルキル基である化合 物；
(219)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
(220)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方カ チル基、又はェチル基である化合物；
(221)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方カ チル基である化合物；
(222)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもょ 、ァラルキル基であるィ匕 合物；
(223)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアル キ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもょ 、飽和へテロ環基である 化合物；
(224)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよ 、ァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(225)実施例 1— 2、 4— 2、 7— 2、 8— 2、 9— 2、 10— 2、 11— 2、 18— 2、 19— 2、 23— 2、 25— 2、 27、 29— 2、 30— 2、 31— 2、 32— 2、 33— 2、 34— 2、 35— 2、 36 2、 37-2,又は 38— 2のいずれかである前述（224)の化合物；
(226)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5が ともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子 であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル 基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物； (227)実施例 1— 2、 4— 2、 7— 2、 18- 2, 19— 2、 29— 2、 30— 2、 31— 2、 32- 2、 33- 2, 35- 2, 36— 2、 37— 2、又は 38— 2のいずれ力である前述（226)のィ匕 合物；
(228)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキル基であ り、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか 一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されて もよ 、ァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(229)実施 f列 8— 2、 11 - 2, 23- 2, 25- 2, 27、又 ίま 34— 2の!ヽずれ力である前 述（228)の化合物；
(230)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいァルケ-ル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよ 、ァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(231)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキニル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換され てもよ 、ァラルキル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(232)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに 水素原子である化合物；
(233)実施例 1— 2、 7— 2、 8— 2、 9— 2、 10— 2、 11— 2、 18— 2、 19— 2、 23— 2 、 25- 2, 29- 2,又は 30— 2のいずれ力である前述（232)のィ匕合物；
(234)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が置換されてもよ!、アルキル基である化合物；
(235)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
(236)実施例 27、 31— 2、 32— 2、 33— 2、 34— 2、 35— 2、 36— 2、 37— 2、又は 38 2の!、ずれかである前述（235)の化合物；
(237)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキニル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が置換されてもよ!、ァラルキル基である化合物；
(238)実施例 4 2、又は 38— 2のいずれかである前述 237.の化合物；
(239)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキニル基で あり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れ か一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
(240)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラ ルキル基、又は置換されてもよ ヽ飽和へテロ環基である化合物；
(241)実施例 1— 2、 4— 2、 8— 2、 9— 2、 10— 2、 11— 2、 18— 2、 19— 2、 23— 2 、 31 -2, 32-2, 33-2,又は 34— 2のいずれ力である前述（240)のィ匕合物； (242)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原 子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方 が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置 換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(243)実施例 1— 1、 4— 2、 8— 2、 18— 2、 19— 2、 31— 2、 32— 2、又は 33— 2の V、ずれかである前述（242)の化合物；
(244)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2が置換されてもよいアルキル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキ ル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(245)実施 f列 8— 2、 11 2、 23— 2、 27、又 ίま 34— 2の!ヽずれ力である前述（244) の化合物；
(246)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2が置換されてもよいァルケ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラ ルキル基、又は置換されてもよ ヽ飽和へテロ環基である化合物；
(247)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2が置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラ ルキル基、又は置換されてもよ ヽ飽和へテロ環基である化合物；
(248)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水素原子で ある化合物；
(249)実施例 1— 2、 8— 2、 9— 2、 10— 2、 11— 2、 18— 2、 19— 2、又は 23— 2の V、ずれかである前述（248)の化合物；
(250)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方が置換されてもよ!、アルキル基である化合物；
(251)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素 原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
(252)実施 f列 27、 31 - 2, 32— 2、 33— 2、又 ίま 34— 2の!ヽずれ力である前述（25 1)の化合物；
(253)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキ ル基、又は置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(254)実施例 7— 2、 25— 2、 29— 2、 30— 2、 35— 2、 36— 2、 37— 2、又は 38— 2 の！、ずれかである前述（253)の化合物；
(255)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原子 であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が 水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換 されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物； (256)実施例 7— 2、 29— 2、 30— 2、 35— 2、 36— 2、 37— 2、又は 38— 2のいず れかである前述（255)の化合物；
(257)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキル基であり、 G3及び G5が ともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子 であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル 基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
(258)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水素原子である 化合物；
(259)実施 f列 7— 2、 25- 2, 29— 2、又は 30— 2のいずれ力である前述（258)のィ匕 合物；
(260)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が置換されてもょ ヽアルキル基である化合物；
(261)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、又は置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
(262)実施 f列 35— 2、 36- 2, 37— 3、又 ίま 38— 2の!ヽずれ力である前述（263)の 化合物；
(263)環 Αが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が置換されてもょ ヽァラルキル基である化合物；
(264)環 Aが式（l—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水酸基であり、 G2が置換されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5 がともに水素原子であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原 子であり、他方が置換されてもょ 、飽和へテロ環基である化合物；
(265)環 Aが式（1— c)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、又は置換 されてもよいアルキ-ル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— N(Ri)( R2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されて もよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテ 口環基である化合物；
(266)環 Aが式（1— c)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子、置換されてもよいアルキル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G 4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子
、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、又は置換されてもよ V、飽和へテロ環基である化合物；
(267)環 Aが式（1— c)の構造を有し、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロ ゲン原子、置換されてもよいアルキル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G 4が— NO^XR2)であり、 R1及び R2がともに水素原子である化合物；
(268)実施例 2—1、 2— 2、 20—1、 20— 2、 21— 1、 21— 2、 22—1、又は 22— 2 の！、ずれかである前述（267)の化合物；
(269)環 Aが式（1 c)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及 び R2がともに水素原子である化合物；
(270)実施 f列 2— 1、 20- 1, 21 - 1,又は 22— 1のいずれ力である前述（269)のィ匕 合物； (271)環 Aが式（1— c)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は R—配 置であり、 G1が水素原子、又は水酸基であり、 G2がハロゲン原子、置換されてもよい アルキル基であり、 G3及び G5がともに水素原子であり、 G4が— NO^XR2)であり、 R1及 び R2がともに水素原子である化合物；
(272)実施 f列 2— 2、 20-2, 21— 2、又は 22— 2のいずれ力である前述（271)のィ匕 合物；
(273)環 Αが式（1—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1がァミノ基であり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原子 であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が 水素原子、又はアルキル基である化合物；
(274)環 Aが式（1—b)の構造を有し、 G4が結合する炭素原子の絶対配置は S 配 置であり、 G1がァミノ基であり、 G2がハロゲン原子であり、 G3及び G5がともに水素原子 であり、 G4がー NO^XR2)であり、 R1及び R2の何れか一方が水素原子であり、他方が 水素原子、又はメチル基である化合物；
(275)実施例 39— 1、 40- 1, 41 1、又は 42— 1のいずれかである前述（274)の 化合物；
(276)上記（1)〜（275)におけるそれぞれの化合物の塩；
(277)上記（1)〜（276)におけるそれぞれの化合物のプロドラッグであるそれらの誘 導体;が挙げられる。
本発明の化合物は、文献には記載されていない新規ィ匕合物である。一般式（1)で 表される本発明の化合物は、例えば下記の方法により製造できるが、本発明の化合 物の製造方法は下記の方法に限定されるものではない。
それぞれの反応において、反応時間は特に限定されないが、後述の分析手段によ り反応の進行状態を容易に追跡できるため、目的物の収量が最大となる時点で終了 すればよい。
一般式（1)で表される化合物は、下記の反応経路に従って化合物 (4)及びィ匕合物 (5)に分解することができる。従って、本発明の化合物は、下記の反応経路の逆合成 経路に従って製造することが可能である。 [0063] (製法 1)
[化 3]
Figure imgf000062_0001
[0064] 例えば、一般式（1)で表される化合物は、一般式（2) [式中、 A、 m、及び nは前 記と同義であり、 G2a、 G3a、 G½、及び G5aは、それぞれ前記 G2、 G3、
Figure imgf000062_0002
及び G5と同義 であるか、あるいはこれらのうちの 1以上の基が保護されていてもよい。 ]で示される化 合物、あるいは一般式 (2— a) [式中、 A、 m、 n、 G2 G3a、 G½、及び G5aは前記と同義 であり、 Glaは塩素原子、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基と同義である力、あるい はこれらの基が保護されていてもよい。 ]で示される化合物において、すべての保護 基を同時又は順次脱保護することにより一般式（1)で表される化合物を製造すること ができる（工程 1— 1)。
脱保護反応は、公知の方法、例えば Protective Groups in Organic Synth esis、John Wiley and Sons刊（1999)に記載の方法などに準じて行えばよい。 なお、 Gla、 G2a、 G3a、 G4a、
Figure imgf000062_0003
及び G5と同じ基であ る場合、式（2)及び式（2— a)の化合物は式（1)の化合物の一部であり、上述の工程 1—1は不要である。
[0065] また式 (2)における G½が- N (Rla) (R2a) [式中、 Rla、及び R2aは、それぞれ前記 R1 、及び R2と同義である力、あるいはこれらのうちの 1以上の基が保護されていてもよい 。ただし R2aは水素原子でない。 ]である場合に相当する化合物は、式（2)における G4 aが— NH (Rla) [Rlaは前記と同義である。 ]である化合物力 製造することができる。 式（2)における G½が一 NH (Rla)である化合物に R2aに対応するアルキル化、あるい は還元的ァミノ化により実施することができる。この方法は式（2— a)における G4aがー NH (Rla)である化合物に関しても実施できる。
[0066] アルキルィ匕としては、例えば R2aのハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物等）を用 いる方法が挙げられる。反応は通常、塩基存在下にて行うことができる。塩基としては 、例えば無機塩基が好ましぐ炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムが例示されるが、特に好ましくは炭酸カリ ゥムである。 R2aのハロゲンィ匕物は式（2)における G½が一 NH (Rla) [Rlaは前記と同義 である。 ]である化合物に対して、 1倍モル以上使用することが好ましぐ特に好ましく は 2〜10倍モルである。反応溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノールなどの アルコール溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン 、アセトン、 2—ブタノン、ジメチルスルホキシド、又はァセトニトリル等の不活性溶媒を 単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる力 好ましくは水、 N, N— ジメチルホルムアミド、又はアセトンである。反応濃度は 10°C以上が例示され、好 ましくは 0〜80°Cが挙げられる。反応時間は通常 0. 5時間以上、好ましくは 2〜20時 間が挙げられる。
還元的ァミノ化としては、例えば R2aに対応するアルデヒドゃケトンを用い、後述のェ 程 1― 7の i)の方法に準じて製造することができる。
[0067] さらに一般式（2— a)で示される化合物は、例えば、以下のいずれかの方法で製造 することができる。
(i)式 (2— a)における Glaが塩素原子である場合に相当する化合物を調製するに際 しては、一般式 (2— b) [式中、 A、 m、 n、 G2 Gs G½、及び G5aは前記と同義である 。 ]に塩素化試薬を作用させ、塩素化することにより製造することができる（工程 1 2 )。塩素化試薬の例としては、例えば三塩化リン、五塩化リン、ォキシ塩化リンが挙げ られ、好ましくはォキシ塩化リンが挙げられる。塩素化試薬は、式（2— b)の化合物に 対し、 0. 1倍モル以上を使用することが好ましぐ特に 1〜： LO倍モル使用することが 好ましい。溶媒に関しては、無溶媒、又は不活性溶媒中にて反応を行う方法が挙げ られ、好ましくは無溶媒である力、あるいはジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロエタン、クロ 口ホルム、又はトルエンを溶媒として使用することが例示される。反応は、室温以上で 行うことが好ましい。反応時間は 0. 1〜48時間が好ましい。
[0068] (ii)式 (2— a)における Glaが水酸基である場合に相当する化合物を調製するに際し ては、上記で得た式 (2— a)における Glaが塩素原子である化合物を水酸ィ匕すること により製造することができる。酸性条件下で加水分解反応することが好ましぐ鉱酸中 で加水分解することがさらに好ましい。使用する鉱酸としては、例えば塩酸、硫酸、又 は硝酸等が例示されるが、塩酸が特に好ましい。使用する酸の量は、式（2— a)にお ける Glaが塩素原子である化合物に対し、 0. 1倍モル以上を用いることが好ましぐ特 に 1〜： LOO倍モル使用することが好ましい。溶媒に関しては、無溶媒、又は不活性溶 媒中にて反応を行なう方法が挙げられ、好ましくは無溶媒である力、あるいは水、テト ラヒドロフラン、又は 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒を使用する例が挙げら れる。反応は、例えば、室温以上で行なうことができる。反応時間は 0. 1〜48時間が 好ましい。
[0069] (iii)式（2— a)における Glaがアルコキシ基である場合に相当する化合物を調製する に際しては、上記で得た式（2— a)における Glaが塩素原子である化合物をアルコキ シ化することにより製造することができる。酸性条件下でアルコキシ化反応することが 好ましぐ鉱酸中、対応するアルコールと反応させることがさらに好ましい。使用する 鉱酸としては、例えば塩酸、硫酸、又は硝酸等が挙げられるが、塩酸が特に好ましい 。使用する酸の量は、式（2— a)における Glaが塩素原子である化合物に対し、 0. 1 倍モル以上を用いることが好ましぐ特に 1〜： LOO倍モル使用することが好ましい。溶 媒に関しては、無溶媒、又は不活性溶媒中にて反応行なう方法が挙げられ、好ましく は無溶媒である力、あるいはテトラヒドロフラン又は 1, 4 ジォキサンなどのエーテル 系溶媒を使用する例が挙げられる。使用するアルコールの量は、式（2— a)における Glaが塩素原子である化合物に対し、 0. 1倍モル以上を用いることが好ましぐ特に 1 〜： LOO倍モル使用することが好ましい。反応は、例えば、室温以上にて行なうことが できる。反応時間は 0. 1〜48時間が好ましい。
[0070] また、式（2— a)における Glaがアルコキシ基である場合に相当する化合物を調製す るに際しては、前記式 (2— b)の化合物から直接製造することができる。例えば不活 性溶媒中、クロロギ酸エステルと塩基の存在下、対応するアルコールを作用させる方 法が好ましい。溶媒に関しては、無溶媒、又は不活性溶媒中で反応を行なう方法が 挙げられ、好ましくは無溶媒で反応を行なうことができる。クロロギ酸エステルとしては 、例えばクロ口ギ酸メチル、又はクロロギ酸ェチル等が挙げられる力 通常メトキシ化 する場合はクロ口ギ酸メチル、エトキシィ匕する場合はクロロギ酸ェチルなど、それぞれ 対応するクロロギ酸エステルを使用することが好ましい。塩基としては、例えばトリェチ ルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリ ゥム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられるが、有機塩基が好ましぐ特にト リエチルァミンが好ましい。塩基及びクロロギ酸エステルは式（2— b)の化合物に対し て、通常 1〜20倍モル、好ましくは 1. 1〜5倍モル使用することが好ましぐ反応温度 は— 10〜40°C、好ましくは 0〜30°C程度である。反応時間は 0. 1〜48時間が好ま しい。
[0071] さらにまた、式（2— a)における Glaが水酸基である場合に相当する化合物は、式（2
-a)における Glaがアルコキシ基である場合に相当する化合物力も製造することがで きる。酸性条件下で加溶媒分解反応することが好ましぐ鉱酸中で加溶媒分解するこ とがさらに好ましい。使用する鉱酸としては、例えば塩酸、硫酸、又は硝酸等が例示 される力 塩酸が特に好ましい。使用する酸の量は、式（2— a)における Glaがアルコ キシ基 (例えば、メトキシ基、又はエトキシ基など)である化合物に対し、 0. 1倍モル以 上を用いることが好ましぐ特に 1〜： LOO倍モル使用することが好ましい。溶媒に関し ては、水、メタノール、又はエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、又は 1 , 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒を使用する例が挙げられ、アルコール類が好 ましい。反応は、例えば、室温以上で行なうことができる。反応時間は 0. 1〜48時間 が好ましい。
[0072] (iv)式（2— a)における Glaがアミノ基である化合物は、上記で得た式（2— a)におけ る Glaが塩素原子である化合物をァミノ化することにより製造することができる。ァミノ 化にはアンモニアを使用することが好ましぐ 5%濃度以上アンモニア水を用いること 力 Sさらに好ましい。アンモニアの量は、 NH含量として 0. 1倍モル以上を用いることが
3
好ましぐ特に 1〜100倍モル使用することが好ましい。反応溶媒に関しては、無溶媒 であるか、又は不活性溶媒中で反応を行なう方法が挙げられ、好ましくは無溶媒であ る力、あるいはテトラヒドロフラン又は 1, 4 ジォキサンなどのエーテノレ系溶媒を使用 する方法が挙げられる。反応は、例えば、室温以上で行なうことができる。反応時間 は 0. 1〜48時間が好ましい。
[0073] 一般式（2— b)で表される化合物は、一般式（2)で表される化合物を酸ィ匕すること により製造することができる（工程 1— 3)。酸化剤の例としては、過酸化水素水、過ョ ゥ素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、 3—クロ口過安息香酸、三塩化ルテニウム、ジメ チルジォキシラン等が挙げられ、 3 クロ口過安息香酸が好ましい。酸化剤は式（2) の化合物に対し 0. 1倍モル以上を使用することが好ましぐ特に 1〜20倍モル使用 することが好ましい。溶媒としては、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、アセトン、三塩化フルォロメタン、ベ ンゼン、 1, 4 ジォキサン、 tert—ブタノール、水、又はこれらの混合溶媒が挙げら れ、好ましくは酢酸が挙げられる。反応は室温以上で行うことが好ましい。
[0074] 一般式 (2)で表される化合物は、一般式 (3) [式中、 A、 m、 n、 G3a、 G½、及び G5aは 前記と同義であり、 Xはハロゲン原子である。 ]で表される化合物力 製造することが できる（工程 1—4)。この工程 1—4を実施するに際して、式（3)中の Xはハロゲン原 子を示すが、 Xは塩素原子、又は臭素原子が好ましぐ臭素原子が特に好ましい。 G2 aが Xと同じ基である場合、式（3)の化合物は式（2)の化合物の一部であり、上述のェ 程 1 4は不要である。
[0075] この工程 1 4は以下のいずれかの方法により行なうことができる。
(i)式（2)における G2aが、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル 基、置換されてもよいアルキ-ル基、又は置換されてもよいァリール基のいずれかで あり、これらの基が保護されていてもよい化合物は、式 (3)の化合物から製造すること ができる。すなわち、不活性溶媒中、式（3)の化合物をアルキル化、アルケニル化、 アルキニル化、又はァリールイ匕することが好ましい。不活性溶媒としては、例えばジェ チルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル系溶媒、ァ セトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。 アルキル化、アルケニル化、アルキニル化、又はァリール化は、例えば、ニッケル触 媒又はパラジウム触媒の何れかの存在下で、アルキル化試薬、アルケニル化試薬、 アルキニル化試薬、又はァリール化試薬と反応させることにより好適に行なうことがで きる。
[0076] ニッケル触媒の例としては、例えばジクロロ（1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ 口セン）ニッケル（Π)、ジクロ口（1, 3—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン）ニッケル（ II)、ビス（ァセチルァセトナト）ニッケル (II)が挙げられ、パラジウム触媒の例としては 、例えばジクロロ（1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン）パラジウム（Π)、テト ラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)、ジクロロ（ビス（トリフエ-ルホスフィン）） パラジウム（Π)、ジクロロ（ビス（ベンゾ-トリル））パラジウム（Π)が挙げられる。アルキ ル化試薬、アルケニル化試薬、アルキニル化試薬、又はァリール化試薬としては、例 えばヨウ化メチルマグネシウムや臭ィ匕メチルマグネシウムなどを含むグリニャール試 薬、臭化工トキシカルボニルェチル亜鉛や臭化工トキシカルボニルメチル亜鉛などを 含む有機亜鉛試薬、ァリルトリプチルスズゃビュルトリプチルスズなどを含む有機スズ 試薬、ビュルジイソブチルアルミニウムなどを含む有機アルミニウム試薬、アルキルボ ロン酸、ァルケ-ルボロン酸、ァリールボロン酸などを含む有機ホウ素試薬、メチルリ チウムゃビ二ルリチウムなどを含む有機リチウム試薬、アルキル銅やアルケニル銅な どを含む有機銅試薬、ビュルトリメチルシランゃトリメチルシリルアセチレンなどを含む 有機ケィ素試薬などが挙げられる。式 (3)の化合物に対し、アルキル化試薬、ァルケ -ル化試薬、アルキ-ル化試薬、又はァリール化試薬は、 1〜20倍モル使用するこ とが好ましぐ触媒は 0. 0001〜1倍モル使用することが好ましい。
[0077] 反応は、 0〜150°C、好ましくは室温〜 120°Cで行うことが挙げられ、反応時間は 0 . 1時間〜 48時間が好ましい。例えば、上記のアルキル化試薬として、テトラメチルス ズを用いることにより式（2)における G2aがメチル基である化合物を製造できる。ァリル トリプチルスズを用いることにより、 G2aがァリル基である化合物を製造できる。臭化エト キシカルボ-ルェチル亜鉛を用いることにより、 G2aがエトキシカルボ-ルェチル基で ある化合物を製造できる。臭化工トキシカルボニルメチル亜鉛を用いることにより、 G2a がエトキシカルボニルメチル基である化合物を製造できる。ビュルトリブチルスズを用 いることにより、 G2aがビュル基である化合物を製造できる。また、ァリールボロン酸を 用いることにより、 G2aが対応のァリール基である化合物を製造できる。 [0078] また、ノ ラジウム触媒、塩基、及びヨウ化銅 (I)などの存在下、アクリル酸エステル、 アクリロニトリル、プロパルギルアルコール誘導体、末端アセチレン誘導体などを含む アルケニル化合物又はアルキニル化合物を反応させることによつても目的物を製造 することができる。これらの反応に関しては、 Heck. R. F.ら J. Org. Chem. , 2947 (1978)、 Sonogashira, Κ.ら Tetrahedron, 2303 (1984)等を参照すること力で きる。ノ《ラジウム触媒の例として、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)、ジ クロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、酢酸パラジウム（Π) /トリフエ-ル ホスフィン系、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) /トリ（tert—ブチル）ホ スフイン系、ジクロロビス（ベンゾニトリノレ）パラジウム（0) /トリ（tert—ブチノレ）ホスフィ ン系などが挙げられる。塩基の例として、トリェチルァミン、ジェチルァミン、ジイソプロ ピルァミン、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、フッ化カリウム、炭酸 カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、ナトリウム tert ブトキシドなどが挙げられ る。上記合成中、保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、上記 Gre ene及び Wuts、並びに Kocienskiによる方法を利用することにより適宜反応を行うこ とがでさる。
[0079] (ii)式（2)における G2aが、置換されてもょ 、ァミノ基 (保護基を含んで 、てもよ 、)で ある化合物は、式 (3)の化合物から製造できる。例えば、式 (3)の化合物を不活性溶 媒中、ァミノ化する方法が挙げられる。ここで言うアミノ化とは、無置換の NHだけ
2 でなぐ 1個又は 2個の置換基を有してもよいァミノ基に変換することをも含有する。不 活性溶媒の例としては、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキ シェタンなどのエーテル系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン 、ジメチルスルホキシド、スルホラン、メタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒 、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。アミノ化試薬の例としては、アンモニア、メ チルァミンなどの一級アミン類、ジメチルァミンなどの二級アミン類が挙げられる。アミ ノ化試薬は、式（3)の化合物に対し 1倍モル以上〜大過剰を使用することが好ましい 。反応は室温〜 200°C程度の加熱条件下で行なうことが好ましぐ反応時間は 0. 5 時間〜 72時間が好まし 、。
[0080] 別法として、式（3)の化合物とアミノ化剤とのカップリングを不活性溶媒中でパラジ ゥム触媒、リンィ匕合物、及び塩基の存在下に行なうことができる（例えば、 Buchwald , S. L. , J. Org. Chem. , 1158 (2000)、 Buchwald, S. L. , Organic Letters , 1101 (2000)に準ずる)。不活性溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォ キサン、 1, 2—ジメトキシェタンなどのエーテル系溶媒、トルエン、 N, N—ジメチルホ ルムアミドが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンァセト ン)ジパラジウム (0)、酢酸パラジウム (Π)などが挙げられる。リン化合物としては、例 えば 2— (ジ— tert ブチルホスフイノ）ビフエ-ル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ） ビフエ-ル、 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1，一ビナフチル、キサントフォス 、トリ（tert—ブチル)ホスフィンが挙げられる。塩基としては、例えばナトリウム tert —ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどが挙げられる。アミノ化剤としては、例 えばリチウムへキサメチルジシラジド、メチルァミンなどの一級アミン類、ジメチルアミ ンなどの二級アミン類などが挙げられる。リチウムへキサメチルジシラジドを用いること によりァミノ基が G2aに導入されたィ匕合物（2)を製造することができる。また、メチルアミ ンを用いることによりメチルアミノ基を導入することができ、ジメチルァミンを用いること によりジメチルァミノ基を導入することができる。
(iii)式（2)における G2aが置換されてもょ 、アルコキシ基 (保護基を含んでもょ ヽ）で ある化合物は、式 (3)の化合物から製造することができる。式 (3)の化合物を不活性 溶媒中、エーテルィ匕することが好ましい方法として挙げられる。不活性溶媒の例とし ては、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタンなどのェ 一テル系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホ キシド、若しくはスルホランなどの溶媒、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。ェ ーテルイ匕試薬としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどの金属アルコラ一ト（ 例えば、メチラート、ェチラートなどの C アルコキシド、 2—ヒドロキシェチラート、 2—
1-6
メトキシェチラートや 2—メタンスルホ二ルェチラートなどを含む）が挙げられる。反応 は銅触媒存在下で行うことが好ましぐ反応温度は室温〜 180°C程度である。エーテ ル化剤は 1〜20倍モル使用することが好ましい。例えば、金属アルコラートとしてメチ ラートを使用するとメトキシ基が G2aに導入された式 (2)の化合物が得られる。ェチラ ートを使用することによりエトキシ基を導入することができ、 2—ヒドロキシェチラートを 使用することにより 2—ヒドロキシェトキシ基を導入することができ、 2—メトキシェチラ ートを使用することにより 2—メトキシェトキシ基を導入することができ、 2—メタンスル ホニルェチラートを使用することにより 2—メタンスルホニルェトキシ基を導入すること ができる。反応時間は 0. 1時間〜 72時間が好ましい。
[0082] 別法として、式（2)における G2aが置換されてもょ 、アルコキシ基 (保護基を含んでも よい)である化合物は、式 (3)の化合物を不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合 物、及び塩基の存在下でエーテル化剤と反応させることにより製造することができる（ 例えば、 Buchwald, S. L. , J. Org. Chem. , 1158 (2000)、 Buchwald, S. L. , Organic Letters, 1101 (2000)に準ずる）。不活性溶媒の例としては、例えばテ トラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタンなどのエーテル系溶媒、 又はトルエンが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム (Π)、トリ ス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)、酢酸パラジウム (Π)などが挙げられる。 リン化合物としては、例えば 2—（ジ tert—ブチルホスフイノ）ビフエ-ル、 2—（ジー tert—ブチルホスフイノ）—1, 1，ービナフチル、 2—（ジ—tert—ブチルホスフイノ） 2'ージメチルアミノー 1, 1 'ービナフチルが挙げられる。また、塩基としては、例えば ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert—ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸力リウ ムなどが挙げられる。エーテル化剤としては、例えばメタノール、エタノール、エチレン グリコール、メタンスルホ-ルエタノールなどを含むアルコールが挙げられる。使用す るアルコールの種類に応じて G2aが対応するアルコキシ基に変換された式（2)の化合 物が得られる。さらに、該アルコキシ基のアルキル部分が保護基である場合には脱保 護反応を行なうことにより、 G2aが水酸基である化合物に変換することができる。保護 基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、上記 Greene及び Wuts、並び に Kocienskiに記載された方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。
[0083] (iv)式（2)における G2aが置換されてもょ 、アルキルチオ基 (保護基を含んでもよ!、） である化合物は、式 (3)の化合物から製造することができる。式 (3)の化合物を不活 性溶媒中、アルキルチオイ匕する方法が好ましい例として挙げられる。不活性溶媒とし ては、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、メタノ ール、エタノール、若しくはプロパノールなどの溶媒、水、又はこれらの混合溶媒が挙 げられる。アルキルチオイ匕試薬としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどの 金属チォラート（例えば、メチルチオラート、ェチルチオラートなどの含む C アルキ
1-6 ルチオラート）が挙げられる。アルキルチオイ匕試薬は 1〜20倍モル使用することが好 ましぐ反応は室温〜 180°C程度で行うことが好ましい。反応時間は 0. 1時間〜 72 時間が好ましい。
[0084] 式（2)における G2aが置換されてもょ 、アルキルスルフィエル基 (保護基を含んでも よい)である化合物は、式（2)における G2aが置換されてもよいアルキルチオ基 (保護 基を含んでもよい)である化合物力も製造することができる。式（2)における G2aが置 換されてもょ 、アルキルチオ基 (保護基を含んでもょ 、)である化合物を不活性溶媒 中、酸ィ匕する方法が好ましい例として挙げられる。不活性溶媒としては、例えばジクロ ロメタン、クロロホノレム、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサン、ァセトニトリル、 tert—ブ タノール、酢酸、若しくはトリフルォロ酢酸、水、又はこれらの混合溶媒中が挙げられ る。酸化剤としては、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウム、 3—クロ口過安息香酸、過酸ィ匕 水素が挙げられる。酸化剤は、原料化合物に対し、 0. 3〜2倍モル使用することが好 ましぐ反応時間は 0. 1時間〜 48時間が好ましい。
[0085] 式（2)における G2aが置換されてもょ 、アルキルスルホニル基 (保護基を含んでもよ い）である化合物は、式（2)における G2aが置換されてもよいアルキルチオ基 (保護基 を含んでもよい)である化合物力も製造することができる。式（2)における G2aが置換さ れてもよ 、アルキルチオ基 (保護基を含んでもょ ヽ)である化合物を不活性溶媒中で 酸ィ匕する方法が好ましい例として挙げられる。上記の酸ィ匕工程と同様の不活性溶媒 、酸化剤で実施できるが、酸化剤は原料ィ匕合物の 2倍モル以上が好ましい。別法とし て、式（2)における G2aが置換されてもよいアルキルスルホニル基 (保護基を含んでも よい)である化合物は、式 (3)の化合物から製造することができる。式 (3)の化合物を 不活性溶媒中、スルホ二ルイ匕する方法が好ましい例として挙げられる。不活性溶媒と しては、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン、 N, N ージメチルホルムアミド、 N メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、メタ ノール、エタノール、プロパノールなどの溶媒、水又はこれらの混合溶媒が挙げられ る。スルホ -ル化試薬としては、例えばアルキルスルフィン酸ナトリウム又はカリウムが 挙げられ、 G2aが対応するアルキルスルホ-ル基である化合物（2)に変換することが できる。反応は、室温〜 180°C程度で行なうことが好ましい。反応時間は 0. 1時間〜 48時間が好ましい。保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、上記 Greene及び Wuts、並びに Kocienskiに記載された方法を利用することにより適宜 反応を行うことができる。
[0086] (V)式（2)における G2aがシァノ基である化合物は、式（3)の化合物から製造すること ができる。式（3)の化合物を不活性溶媒中、適当なシァノ化剤を用いてシァノ化する 方法が好ましい例として挙げられる（例えば、 Newman, M. S.ら J. Org. Chem. , 2525 (1961)に準ずる）。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、 1, 4 ジ ォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、 Ν, Ν ジメチルホルムアミド、 Ν—メチルピロリド ン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、メタノール、エタノール、若しくはプロパノール などの溶媒、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。シァノ化剤としては、例えばシ アン化銅（1)、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化銀、フエ ロシアン化カリウムなどが挙げられる。シァノ化剤は 1〜20倍モル使用することが好ま しぐ反応は室温〜 180°C程度で行うことが好ましい。
[0087] 別法として、式（2)の化合物の上記シァノ化剤とのカップリングは、不活性溶媒中、 触媒及びリン化合物存在下にて実施できる。（例えば、 Weissman, S. A.他、 J. Or g. Chem. , 2005, 70, 1508に準ずる）。 虫媒として、ジクロロ（1, 1，一ビス（ジフエ -ルホスフイノ）フエ口セン）パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥ ム（0)、ジクロロ（ビス（トリフエ-ルホスフィン））パラジウム（Π)、ジクロロ（ビス（ベンゾ 二トリル））パラジウム（Π)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、酢酸パラ ジゥム（Π)、ジクロロ（1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン）ニッケル (II)、ジ クロ口（1, 3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン）ニッケル（Π)、ジブロモ（ビス（トリ フエ-ルホスフィン） )ニッケル (II)、ビス（ァセチルァセトナト）ニッケル (II)などが挙げ られ、リン化合物として、例えば、 2—（ジ tert—ブチルホスフイノ）ビフエ-ル、 2— ( ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ-ル、 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1， —ビナフチル、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン、キサントフォス、トリ（te rt—プチル)ホスフィンが挙げられる。上記合成中、保護基による保護及びその後の 脱保護が必要な場合は、上記 Greene及び Wuts、並びに Kocienskiに記載された 方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。なお、式 (2)における G2aが力 ルポキシ基である化合物は、式（2)における G2aがシァノ基である化合物力も製造す ることができる。すなわち、式 (3)の化合物を不活性溶媒中、公知の適当な酸性条件 下、あるいは塩基性条件下にて加水分解する方法が好ましい例として挙げられる。 ( 例えば、 Marvel, C. S.他、 J. Am. Chem. Soc. , 1945, 67, 2250に準ずる）。
[0088] 前記式 (3)で表される化合物は、一般式 (4) [一般式 (4)中、 X、及び G3aは前記と 同義である。 ]で示される化合物と一般式 (5) [—般式 (5)中、 A、 m、 n、 G4a、及び G5 aは前記と同義である。]で示される化合物とを不活性溶媒中で塩基存在下にてカツ プリングすることにより製造することができる（工程 1— 5)。不活性溶媒としては、例え ばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系炭化水素、又は ァセトニトリルが挙げられる。塩基としては、例えばトリェチルァミン、 N, N—ジィソプ 口ピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム 等の無機塩基が挙げられる。塩基及び式 (5)の化合物は式 (4)の化合物に対して、 通常 1〜6倍モル、好ましくは 1. 1〜3. 3倍モル使用することが好ましぐ反応温度は — 10〜40°C、好ましくは 0〜30°C程度である。反応時間は 0. 1〜48時間が好まし い。
[0089] 前記式 (4)で表される化合物は、一般式 (6) [式中、 X及び G3aは前記と同義である 。 ]で示される化合物から公知の方法 (特許第 2763791号公報）、あるいはそれに準 ずる方法により製造することができる（工程 1 6)。
前記式（5)で表される化合物は、一般式（7) [式中、 A、 m、 n、及び G5aは前記と同 義であり、 G4b及び G4eは一緒になつてォキソ基を表すか、あるいは G4b又は G4eの一方 が水素原子であり、他方が水酸基、又はアミノ基を示すが、これら水酸基及びアミノ 基は保護基で保護されていてもよく; Zは水素原子、又はアミノ保護基を表す。 ]から 下記の種々の方法により製造することができる（工程 1 7)。 G4b及び G5eの組合わせ において、 G4b及び G4eが一緒になつてォキソ基となる場合を除いて、式 (7)の化合物 は式（5)の化合物の一部であり、上述の工程 1 7は不要である。 [0090] i)式 (5)における G4aが- NO^XR2) (保護基を含んでいてもよい)である化合物を調 製するに際しては、式 (7)において G4b及び G4eが一緒になつてォキソ基を示すィ匕合 物と、下記の式 (8) :
H - ) ） (8)
[式中、 R1及び R2は前記と同義である力、あるいはこれらのうちの 1つ以上の基が保 護されていてもよい。 ]で表される化合物とをカップリングさせることにより、製造するこ とができる。溶媒中、還元剤を作用させてカップリングさせる方法が好ましい。還元剤 としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ酢酸ホウ素 ナトリウム、ボラン ジメチルスルフイド錯体、ボラン ピリジン錯体、ボラン トリェチ ルァミン錯体、ボラン一テトラヒドロフラン錯体、トリェチルホウ素リチウム等の水素化 金属還元剤が挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリ酢酸ホウ素 ナトリウムが挙げられる。式（7)の化合物に対し、還元剤は 0. 1倍モル以上、好ましく は 1〜20倍モル使用することが例示される。溶媒としては、例えばメタノール、ェタノ ール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン 、 1, 4 ジォキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェ タン等のハロゲンィ匕炭化水素類、又は N, N ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好 ましくはメタノール、テトラヒドロフラン、又は 1, 2—ジクロロェタンが挙げられる。反応 温度としては 0°C以上、好ましくは 10°C力も溶媒の還流温度が挙げられる。反応時間 としては 0. 1時間以上、好ましくは 0. 5〜30時間が挙げられる。
[0091] ii)式（7)にお 、て G4b及び G4eが一緒になつてォキソ基を示すィ匕合物は、式（7)にお いて G4b又は G4eのうちの一方が水素原子であり、他方が水酸基である化合物を酸ィ匕 することにより製造することができる。酸ィ匕の方法としては、通常用いられる 2級アルコ 一ルカ ケトンに変換させる公知の方法が広く知られており、当業者は容易に製造を 実施することが可能である（例えば、 Finney, N. S.他、 Org. Lett. , 2002. 4. 30 01に準ずる）。
式 (7)における G4b又は G4eのうちの一方が水素原子であり、他方が水酸基又はアミ ノ基の化合物にお 、て、これら水酸基及びアミノ基が保護基で保護されて 、てもよ ヽ 化合物は、環状アミンィ匕合物として公知であり、市販品も広く提供されている。従って 、当業者は容易に上記の製造方法を行なうことが可能である。
また、式 (8)の化合物は一級又は二級ァミンとして公知であり、市販品も広く提供さ れている。従って、当業者は容易に上記の製造方法を行なうことが可能である。 (製法 2)
[化 4]
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(9-c) (8-c) (7-c) (6-c) 例えば、一般式（1)において、 G1が塩素原子、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ 基であり、 G2がハロゲン原子、又は置換されてもよいアルキル基であり、 G3が水素原 子である場合の化合物は、一般式 (2— a— 1) [式中、 Glbは塩素原子、水酸基、アル コキシ基、又はアミノ基であり、 G2bはハロゲン原子、又は置換されてもよいアルキル基 であり、 A、 m、 n、 G½、及び G5aは前記と同義である]で示される化合物において、保 護基が存在する場合には前述の工程 1 1に付すことにより、すべての保護基を同 時又は順次脱保護することにより製造することができる。なお、 G4a及び G5aが G4及び G5と同じ基である場合、式（2— a— 1)の化合物は式（1)の化合物の一部であり、ェ 程 1 1は不要である。
また式（2— a— 1)における G4aが— N (Rla) (R2a) [式中、 Rla、及び R2aは、それぞれ 前記 、及び R2と同義である力 あるいはこれらのうちの 1以上の基が保護されてい てもよい。ただし R2aは水素原子でない。 ]である場合に相当する化合物は、式（2— a — 1)における G4aが- NH (Rla) [Rlaは前記と同義である。 ]である化合物力も製法 1と 同様にして製造することができる。
一般式 (2— a— 1)の化合物は、一般式 (2— c) [式中、 A、 m、 n、 G2b、 G4a、及び G5a は前記と同義である]で示される化合物を以下の工程 2— 2に付すことにより製造でき る。なお、一般式（2— a— 1)において、 G1が塩素原子の場合、式（2— c)の化合物 は式（2— a— 1)の化合物の一部であり、この工程 2— 2は不要である。
[工程 2— 2]
(i) Glbが水酸基である場合:製法 1の Glaが塩素原子である式 (2— a)の化合物 力 Glaが水酸基である式 (2— a)の化合物に変換する方法に準じて製造することが できる。
(ii) Glbがアルコキシ基である場合:製法 1の Glaが塩素原子である式（2— a)の化合 物から Glaがアルコキシ基である式（2— a)の化合物に変換する方法に準じて製造す ることがでさる。
(iii) Glbがァミノ基である場合:製法 1の Glaが塩素原子である式 (2— a)の化合物力も Glaがアミノ基である式（2— a)の化合物に変換する方法に準じて製造することができ る。
[工程 2— 3]
一般式（2— c)で表される化合物は、一般式（3— c) [式中 Xはハロゲン原子であり、 A、 m、 n、 G4a、及び G5aは前記と同義である]で表される化合物力も製造することがで きる。ただし、式（2— c)において、 G2bが置換されてもよいアルキル基である場合には 製法 1の工程 1 4の（i)の方法に準じて製造することができる（この場合、式（3— c) 中の Xは塩素原子、又は臭素原子であることが好ましぐ臭素原子が特に好ましい)。 また G2bがハロゲン原子の場合、式（3— c)の化合物は式（2— c)の化合物の一部で あり、この工程 2— 3は不要である。
[工程 2 - 4]
一般式（3— c)で表される化合物は、一般式 (4— c) [式中 Xはハロゲン原子である] で表される化合物と前述の式（5)の化合物力 製法 1の工程 1 5の方法に準じて製 造することができる。
[工程 2— 5]
一般式 (4— c)で表される化合物は、一般式 (6— c) [式中 Xはハロゲン原子である] で表される化合物力 製法 1の工程 6の方法に準じて製造することができる。 [工程 2 - 6]
一般式 (6— c)で表される化合物は、一般式（7— c) [式中 Xはハロゲン原子である] で表される化合物を還元 (ニトロ基部分)することにより製造できる。この還元にあたつ ては酸性溶媒中で行うことが好ましい。酸性溶媒としては、塩酸、又は酢酸が挙げら れるが、塩酸が好ましい例として挙げられる。還元試薬の例としてはスズ (2価)試薬を 用いる方法が挙げられる。スズ (2価)試薬としては塩ィ匕第一スズ、又はその水和物が 好ましい例として挙げられる。反応温度は 20°C以上、好ましくは 80〜150°Cが挙 げられる。反応は 2時間以上、好ましくは 4〜15時間が例示される。
なお、別法として一般式 (6— c)で表される化合物は、一般式 (7— c)の化合物から 不活性溶媒中白金触媒存在下、水素化添加法によって製造することができる。不活 性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル類の単一、或いはこれらの混 合溶媒が挙げられ、エタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。白金触媒 の例としては、白金 Z活性炭、白金 硫黄 Z活性炭が挙げられ、白金 硫黄 Z活 性炭が好ましい。
反応温度は— 20°C以上、好ましくは 10〜30°Cが挙げられる。反応は 1時間以上、好 ましくは 10〜20時間が例示される。
[工程 2 - 7]
一般式（7— c)で表される化合物は、一般式 (8— c) [式中 Xはハロゲン原子である] で表される化合物を塩素化することにより製造できる。この工程は製法 1の工程 1—2 の（i)の方法に準じて製造することができる。
[工程 2 - 8]
一般式 (8— c)で表される化合物は、一般式（9— c) [式中 Xはハロゲン原子である] で表される化合物を酸ィ匕することにより製造できる。この工程は製法 1の工程 1—3の 方法に準じて製造することができる。
式（9 c) [式中 Xはハロゲン原子である]で表される化合物は参考例 1、又は参考 例 5、或いは実施例 1に記載の方法に準じて製造することができる。
このようにして得られる本発明の化合物、あるいはそれぞれの原料化合物又は製造 用中間体は抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの常法の分離'精製手段を用いること により単離'精製することができる。場合によっては、反応で得られた生成物を精製す ることなく次の工程の原料として用いることも可能である。
[0093] 前記一般式（1)で表される化合物からその塩を製造することができる。塩の製造方 法は特に限定されないが、酸付加塩を製造する方法としては、例えば一般式（1)の 化合物をメタノールやエタノールなどのアルコール類に溶解し、当量又は数倍量の 酸成分を加えることにより、それらの酸付加塩を得ることができる。用いられる酸成分 としては、後述する酸付加塩に対応する酸成分であればよぐ例えば、塩酸、臭化水 素酸、硫酸、硫酸水素、リン酸、リン酸二水素、リン酸一水素、クェン酸、マレイン酸、 酒石酸、フマル酸、ダルコン酸、又はメタンスルホン酸などの生理学的に許容される 鉱酸又は有機酸を好適な例として挙げることができる。塩基付加塩を製造する方法と しては、例えば一般式（1)の化合物をメタノールやエタノールなどのアルコール類に 溶解し、当量又は数倍量の塩基成分を加えることにより、それらの塩基付加塩を得る ことができる。用いられる塩基成分としては、後述する塩基付加塩に対応する塩基成 分であればよぐ例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ゥム、アンモニア、メチルァミンなどの生理学的に許容される無機塩基又は有機塩基 を好適な例として挙げることができる。
[0094] 本発明における一般式（1)の化合物の塩の種類は特に限定されず、酸付加塩又 は塩基付加塩の 、ずれであってもよく、分子内対イオンの形態をとつて 、てもよ 、。 酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、 リン酸二水素塩、リン酸一水素塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸 塩、ダルコン酸塩、又はメタンスルホン酸塩や、あるいはカンファースルホン酸、マン デル酸、又は置換マンデル酸のような光学的に活性な酸との付加塩が含まれる。塩 基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩、 N—メチル— D— グルカミン、 N, N，ージベンジルエチレンジァミン、 2-アミノエタノール、トリス（ヒドロキ シメチル)ァミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩などを例示するこ とができる。もっとも、塩の種類はこれらに限定されることはなぐ当業者が適宜選択 可能であることは言うまでもない。これらのうち、生理学的に許容される塩が好ましい 。なお、本発明の化合物は水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これら の物質も本発明の範囲に含まれる。
[0095] 前記一般式（1)で表される化合物又はその塩力 それらのプロドラッグを製造する ことができる。本明細書において、「一般式（1)で表される化合物又はその塩のプロド ラッグ」とは、哺乳類動物に経口的又は非経口的に投与した後に生体内、好ましくは 血中で酸化、加水分解などを受けて前記一般式（1)で表わされる化合物又はその塩 を生成する化合物又はその塩のことである。例えば、カルボキシル基、アミノ基、また は水酸基などを有する薬剤をプロドラッグィ匕する手段は多数知られており、当業者は 適宜の手段を選択可能である。例えば、ハロゲン化物等の対応するプロドラッグ化試 薬を用いて、前記一般式（1)で表される化合物における水酸基及びアミノ基カも選 択される 1以上の任意の基に、常法に従ってプロドラッグを構成する基 (例えばァシ ル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキル基など）を適宜導入した後、必要に応じて 単離 '精製すること〖こよりプロドラッグを製造することができる。
[0096] 本発明における一般式（1)の化合物又はその塩のプロドラッグの種類は特に限定 されないが、例えば、前記一般式（1)で表される化合物の水酸基及びアミノ基カも選 択される 1以上の任意の基にプロドラッグを構成する基を導入したィ匕合物が挙げられ る。プロドラッグを構成する基としては、例えばァシル基、アルコキシカルボ-ル基が 例示される。好ましい例としては、ァセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル 基、又はエトキシカルボ-ル基等が挙げられ、エトキシカルボニル基が特に好ましい 。ァセチル基が好ましい態様もあり、プロピオニル基が好ましい態様もあり、メトキシカ ルポニル基が好まし 、別の態様もある。
[0097] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩は 細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸ィヒ抑制による細胞運動制御作用を有しており、 医薬の有効成分として好まし 、。
本発明の化合物の有する細胞運動制御作用のうち、細胞収縮阻害作用は、血管 収縮阻害活性、気管弛緩活性、眼圧降下活性、又は気道収縮抑制活性などを測定 することにより確認することができる。細胞の形態変化の調節作用は、例えば目の網 膜神経節細胞の軸索伸展などを測定することにより確認できる。細胞遊走に対する 阻害作用（「細胞遊走阻害作用」と略すことがある）は好中球遊走阻害活性又は気道 炎症抑制活性などを測定することにより確認することができる。細胞放出阻害作用は 好中球など力 のケミカルメディエーター放出量を測定することにより確認することが できる。細胞凝集阻害作用は血小板凝集阻害活性などを測定することにより確認す ることができる。アポトーシス阻害作用は、例えばアポトーシスの誘発刺激を細胞に対 して行なった後に、細胞の生存率やアポトーシス特有の細胞の形態変化、例えば核 の凝集や断片化、ブレツビングなどの発生頻度を測定することにより確認することが できる。細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕抑制による細胞運動制御作用は、本 明細書の従来の技術の欄に記載したとおり多様な生物作用と関連していることが知 られている。従って、上記の細胞収縮阻害作用、細胞の形態変化調節作用、細胞遊 走阻害作用、細胞放出阻害作用、細胞凝集阻害作用、及びアポトーシス阻害作用 は本発明の医薬の作用のうちの一部であることを理解すべきである。
[0098] より具体的には、上記一般式（1)で表される本発明の化合物又は生理学的に許容 されるその塩は、ミオシン制御軽鎖リン酸ィ匕阻害活性 (本明細書の試験例 1参照）、 血管収縮阻害活性、抗原刺激による気道収縮抑制活性、眼圧降下活性 (本明細書 の試験例 2参照）、好中球遊走阻害活性 (本明細書の試験例 3参照）、気道炎症抑 制活性、肺の炎症抑制活性、気管弛緩活性、収縮惹起剤による気道収縮抑制活性 を有している。従って、上記一般式（1)で表される化合物又は生理学的に許容される その塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体は、各種細胞の収縮に関 連した疾患、各種細胞の形態変化に関連した疾患、各種細胞の遊走に関連した疾 患、各種細胞の放出に関連した疾患、各種細胞の凝集に関連した疾患、及び各種 細胞のアポトーシスに関連した疾患などに対する予防及び Z又は治療のための医薬 の有効成分として有用である。
[0099] いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、上記一般式（1)で表される本発 明の化合物又はその塩の作用機作は下記のように推定できる。ミオシン制御軽鎖の リン酸ィ匕体量の上昇が細胞骨格の運動装置であるァクトミオシン系を活性ィ匕させ、細 胞運動を活発にすることが知られていることから、細胞運動にはミオシン制御軽鎖の リン酸化反応が重要であると考えられる (Kamm, K., et al.， Annu. Rev. Physiol. 51, p p.299-313, 1989; Niggli, V" FEBS Lett., 445, pp.69- 72, 1999; Itoh, K., et al, Bio chim. Biophys. Acta., 1136, pp.52— 56, 1992; Kitani, S., et al., Biochem. Biophys. R es. Commun., 183, pp.48-54, 1992)。細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸化体量を 測定したところ、上記一般式（1)で表される化合物又はその塩は細胞内のミオシン制 御軽鎖リン酸ィ匕体量を減少させることが判明した (本明細書の試験例 1参照)。
細胞内のミオシン制御軽鎖リン酸ィ匕体量は、下記に示す反応経路 1及び反応経路 2の 2つの反応経路の活性化状態によって決まることが知られている (Fukata, Y., et a 1., Trends Pharmacol. Sci" 22, pp.32 - 39, 2001)。
<反応経路 1 >
細胞内のカルシウム濃度の上昇 → ミオシン軽鎖リン酸化酵素の活性ィ匕 → ミオ シン制御軽鎖リン酸化体量の上昇
<反応経路 2 >
低分子量 G蛋白質 Rhoの活性ィ匕 → Rhoキナーゼの活性ィ匕 → ミオシンホスファタ ーゼのリン酸化 (不活性化） → ミオシン制御軽鎖リン酸ィヒ体量の上昇
上記反応経路 1及び Z又は反応経路 2を阻害する化合物はミオシン制御軽鎖のリ ン酸化体量を減少させる活性を有すると考えられる。上記一般式（1)で表される本発 明の化合物又はその塩の作用点が上記反応経路 1又は上記反応経路 2のいずれで あるか、あるいはその両者であるかを推定するために、上記一般式（1)で表される本 発明の化合物又はその塩の細胞内のカルシウム濃度の上昇及びミオシン軽鎖リン酸 化酵素の活性に対する作用を検討したところ、本発明の化合物又はその塩は細胞 内カルシウム濃度の上昇に影響を与えず (試験例 4参照）、ミオシン軽鎖リン酸化酵 素活性を阻害しな 、こと (試験例 5参照）が判明した。よって本発明の化合物（1)は上 記反応経路 1を阻害せず、上記反応経路 2を阻害してミオシン制御軽鎖リン酸ィ匕体 量を減少させると推定される。従って、本発明の化合物又はその塩は、 Rho/Rhoキナ ーゼ経路阻害剤として使用できる。上記一般式（1)で表される本発明の化合物又は その塩が上記反応経路 2を阻害していることは、 Rhoキナーゼ活性に対する阻害活性 を測定することにより確認してもよい。あるいは、ミオシンホスファターゼのリン酸ィ匕反 応に対する阻害活性を測定することにより行ってもよい。 [0101] Rhoキナーゼの活性の測定は、例えば、 WO01/56988に開示された方法によって行 うことができる。より具体的には、市販の Rhoキナーゼ（Upstate社）とともに ΑΤΡ ( γ 32Ρ - ΑΤΡ)を基質（Ribosomal S6 kinase substrate)に添加することにより酵素反応を開始 し、基質をリン酸化する。基質をろ紙に吸着させ、リン酸溶液により ATPを洗い流した 後に液体シンチレーシヨンカウンタ一によりリン酸ィ匕された基質の量を測定する。上記 一般式（1)で表される本発明の化合物の Rhoキナーゼ活性に対する阻害活性は、酵 素反応を開始する前に化合物を添加しておき基質のリン酸ィ匕量の抑制を測定するこ とにより求めることができる。ミオシンホスファターゼのリン酸ィ匕反応は、例えば、ミオシ ンホスファターゼのリン酸化体を特異的に認識する抗体（Feng, J. et al, J. Biol. Che m.， 274, pp.37385- 37390, 1999)を用いて測定できる。より具体的には、組織よりミオ シンホスファターゼを含むタンパク質を抽出し、アクリルアミドゲルにて電気泳動した 後、ニトロセルロースメンブレンにトランスファーする。ミオシンホスファターゼのリン酸 化体を特異的に認識する抗体を反応させミオシンホスファターゼのリン酸化体量を検 出する。本発明の化合物のミオシンホスファターゼのリン酸化反応に対する阻害活性 は、組織抽出を開始する前に化合物を添加しておきミオシンホスファターゼのリン酸 化体量の抑制を測定することにより求めることができる。
[0102] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩は上記反応経路 2である Rh 0 I Rhoキナーゼ経路を阻害し、強力な細胞収縮阻害活性及び細胞遊走阻害活性 を示すと考えられる。 Rho I Rhoキナーゼ経路は細胞収縮及び細胞遊走に重要な役 割を果たしていることが知られている。また、これ以外にも、 Rho I Rhoキナーゼ経路 が形態変化、凝集、放出、産生、分裂、アポトーシス、遺伝子発現調節など多彩な細 胞機能を制御していることが種々の細胞系で報告されている (Fukata, Y., et al, Tren ds in Pharmacological sciences, 22, pp.32— 39, 2001; Murata, T., et al., J. Hepatotol ., 35, pp.474 - 481, 2001; Ohnaka, K., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 287 , pp.337- 342, 2001 ;Yuhong, S.， et al., Exp. Cell Res., 278, pp.45- 52, 2002 ;Arakaw a, Y.， et al., BIO Clinica, 17(13), pp.26— 28, 2002 ; Inoue, M. et al., Nat. Med., 10, p p.712-718, 2004)。従って、 Rho I Rhoキナーゼ経路を阻害する本発明の化合物は、 この作用に基づいて強力な細胞収縮阻害活性 (例えば、試験例 2)、細胞の形態変 化調節活性、細胞遊走阻害活性 (例えば、試験例 3)、細胞放出阻害活性、細胞凝 集阻害活性、アポトーシス阻害活性、及び遺伝子発現調節活性を示し、各種細胞の 収縮に関連した疾患、各種細胞の形態変化に関連した疾患、各種細胞の遊走に関 連した疾患、各種細胞力 の放出に関連した疾患、各種細胞の凝集に関連した疾患 、各種細胞のアポトーシスに関連した疾患、及び各種細胞の遺伝子発現異常に関連 した疾患などの予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用である（実 験医学， Vol.17, 7, 1999)。
[0103] 各種細胞の収縮に関連した疾患としては、例えば血管平滑筋に関わるものとして、 高血圧症、動脈硬化症、脳循環障害とそれに付随する脳機能障害 (精神障害，記憶 障害 ·痴呆 ·せん妄'徘徊 ·運動障害)、めまい、難聴、心臓病、ぽっくり病、末梢循環 障害、網膜循環障害、腎不全等が挙げられ、気道平滑筋に関するものとして、喘息、 呼吸窮迫症候群、肺気腫、末梢気道疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患 (CO PD) (植木純ら、現代医療、 Vol.34, No.9, pp.87-92, 2002)等が挙げられ、消化管平 滑筋に関わるものとしては、嘔吐、慢性胃炎、逆流性食道炎、過敏性腸症候群等が 挙げられ、眼に存在する平滑筋に関わるものとして、緑内障等が挙げられ、眼の硝子 体に関わるものとして網膜硝子体疾患等が挙げられ (Hirayama, K.ら、第 42回日 本網膜硝子体学会予稿集)、膀胱や尿道の平滑筋に関わるものとして、排尿障害、 頻尿、失禁等が挙げられ、子宮平滑筋に関わるものとして妊娠中毒症、切迫早産'流 産等が挙げられ、陰茎の平滑筋に関わるものとしては勃起障害が挙げられるが、上 記の例に限定されるものではない。
[0104] より詳細には、高血圧症としては、例えば本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管 性高血圧、妊娠誘発性高血圧、内分泌性高血圧、心臓血管性高血圧、神経性高血 圧、医原生高血圧、肺高血圧症等が挙げられ、動脈硬化症としては、例えば冠動脈 •腹部大動脈 ·腎動脈 ·頸動脈 ·眼底動脈 ·脳動脈等全身主要動脈に病変が生じたも のが挙げられる。脳循環障害としては、脳血栓、脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血発 作、高血圧性脳症、脳動脈硬化症、硬膜下血腫、硬膜外血腫、クモ膜下出血、脳低 酸素症、脳浮腫、脳炎、脳膿瘍、頭部外傷、精神病、代謝中毒、薬物中毒、一過性 の呼吸停止、手術時の深麻酔等が例示される。心臓病としては、うつ血性心不全、急 性心筋梗塞、陳旧性心筋梗塞、心内膜下梗塞、右室梗塞、非定型的心筋梗塞、虚 血性心筋症、異型狭心症、安定狭心症、労作性狭心症、冠レン縮性狭心症、梗塞 後狭心症、不安定狭心症、不整脈、急性心臓死等が例示される。
[0105] 末梢循環障害には、バージャ一病、閉塞性動脈硬化症、レイノ一症候群等の動脈 疾患及び静脈血栓症、血栓性静脈炎等の静脈疾患、血液の過粘性症候群、凍傷 · 凍創、冷え性による冷感及び入眠障害、褥創、ひび 'あかぎれ、脱毛が含まれる。網 膜循環障害としては、網膜血管閉塞症、動脈硬化性網膜症、血管れん縮性網膜症、 高血圧眼底、高血圧性網膜症、腎性網膜症、高血圧性視神経網膜症、糖尿病性網 膜症等が例示される。また、緑内障としては、原発緑内障、続発緑内障、発達緑内障 、小児の続発緑内障等が例示される。原発緑内障としては、原発開放隅角緑内障（ 広義)、原発閉塞隅角緑内障、混合型緑内障に分類され、さらに原発開放隅角緑内 障 (広義）には、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症が含まれる。続 発緑内障は、続発開放隅角緑内障と続発閉塞隅角緑内障に分類される（日本眼科 学雑誌、 107卷、第 3号、 pp.134-137, 2003年)。また、網膜硝子体疾患としては、網 膜剥離、網膜分離症、硝子体界面症候群、網膜色素上皮症、黄斑円孔、母斑症、 硝子体出血、網膜循環障害等が例示される (ここに記載した網膜硝子体疾患群は、 田野保雄監修、新家眞ら編集、新図説臨床眼科講座 5、網膜硝子体疾患、 MEDIC AL VIEW社、 2003の病型分類に基づき、それぞれのカテゴリーに属するより細分 化された疾患も含む)。排尿障害としては、排尿困難症、膀胱頸部硬化症、膀胱頸部 閉塞症、尿道症候群、排尿筋-括約筋強調不全、不安定膀胱、慢性前立腺炎、慢性 膀胱炎、前立腺痛、 Hinman症候群、ファウラー症候群、心因性排尿障害、薬剤性排 尿障害、加齢による排尿障害等が例示される。勃起障害としては、糖尿病や動脈硬 化症、高血圧、多発性硬化症心臓病、高脂血症、うつ病などの疾患に伴う器質性勃 起障害、機能性勃起障害、加齢に伴う勃起障害、あるいは根治的前立腺全摘出後 の勃起障害等が例示される。
[0106] 各種細胞の形態変化に関連した疾患としては、例えば目の神経細胞に関わるもの として糖尿病性網膜症、緑内障等の神経変性疾患が挙げられる。緑内障とは前述の 通りである。 各種細胞の遊走に関連した疾患としては、例えば癌細胞に関わるものとして癌の浸 潤や転移が例示される。また、血管内皮細胞に関わるものとしては血管新生、血管新 生黄斑症、黄斑浮腫等 (ここに記載した黄斑疾患は、田野保雄監修、新家眞ら編集 、新図説臨床眼科講座 5、網膜硝子体疾患、 MEDICAL VIEW社、 2003の病型 分類に基づき、それぞれのカテゴリーに属するより細分化された疾患も含む。）が例 示される。また、白血球に関するものとしては細菌感染症、アレルギー過敏疾患 (例 えば、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、花粉症、アナフィラキシーショック等が例示さ れる）、膠原病（例えば、全身性エリテマトーデス'多発性硬化症'シエーダレン病等 が例示される）、血管炎、 炎症性腸疾患 (例えば、潰瘍性大腸炎 ·クローン病等が例 示される）、内臓の虚血再灌流障害、肺炎、肝炎、腎炎、膝炎、中耳炎、副鼻腔炎、 繊維化症、 AIDS,成人 T細胞白血病、臓器移植後の拒絶 (移植片対宿主反応）、血 管再狭窄、エンドトキシンショックが例示される。癌としては、骨髄性白血病、リンパ性 白血病、胃癌、大腸癌、肺癌、脾臓癌、肝臓癌、食道癌、卵巣癌、乳癌、皮膚癌、頭 頸癌、睾丸腫瘍、神経芽細胞種、尿路上皮癌、多発性骨髄腫、子宮癌、メラノーマ、 脳腫瘍等が例示される。肝炎としては、ウィルス感染による肝炎 (例えば、 B型肝炎 'C 型肝炎など)が挙げられ、またアルコール性肝炎等を含む。肺炎としては、慢性閉塞 性肺疾患 (COPD)及び線維化に移行しうる間質性肺炎等を含む。腎炎としては、慢 性腎炎症候群、無症候性蛋白尿 ·急性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、 IgA腎症、 腎盂腎炎、糸球体腎炎等を含む。線維化症としては、肺 '皮膚'心臓'肝臓 '脾臓'腎 臓等での結合組織タンパクの過剰な沈着を特徴とする慢性的な病変が例示される。 その主なものは肺線維症及び肝線維症、皮膚線維症であるが、これらに限定される ものではない。肝線維化症においては、特に B型 'C型肝炎ウィルスの感染によってゥ ィルス性肝炎が進行し肝細胞が壊死に陥いることによって線維化が進行するもので、 大結節型肝硬変を意味する。あるいは、アルコール性肝炎の進行による小結節型肝 硬変を包含する。
各種細胞の放出に関連した疾患としては、例えば白血球に関わるものとしてはァレ ルギー疾患が例示される。
アレルギー疾患としては、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギ 一性関節炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性咽頭炎などが挙げられる。
各種細胞の凝集に関連した疾患としては、例えば血小板細胞に関わるものとしては 血栓症が例示される。
血栓症としては、前述した全身の主要動脈 ·主要静脈 ·末梢の動脈 ·静脈の循環障 害をはじめとして、出血 ·薬物中毒 ·エンドトキシンによって引き起こされるショック、さ らにそれに引き続く播種性血管内凝固（DIC)、また多臓器不全 (MOF)が例示される 各種細胞のアポトーシスに関連した疾患としては、例えば神経に関わるものとして はアルツハイマー病 ·パーキンソン病、糖尿病性の末梢神経障害'網膜障害、脳虚 血による筋萎縮性側索硬化症 ·色素性網膜炎 ·小脳変性等の神経変性疾患、ある 、 は緑内障が挙げられる。緑内障は前述の通りである。ウィルスに関わるものとしては A IDS,劇症肝炎、平滑筋に関わるものとしては心筋虚血による慢性心不全、血液に関 わるものとしては骨髄異形成症 ·再生不良性貧血 ·鉄芽球性貧血等、移植時の移植 片対宿主病（GVHD)が、それぞれ例示される。
各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患としては、例えばウィルスに関わるもの としては AIDSが、また癌細胞に関わるものとしては癌力 それぞれ例示される。
AIDSとしては、ヒト免疫不全ウィルス (HIV)感染によって生じる後天性免疫不全 症候群が例示される。癌としては、胃癌 ·大腸癌 ·肝癌 *脾癌 ·肺癌'白血病 ·悪性リン パ腫 ·子宮癌 ·卵巣癌 ·乳癌 ·皮膚癌などが例示される。
[0108] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が高血圧症の予防及び Z又は治療のための医薬の有効 成分として有用であることは、例えば各種高血圧モデル動物等に投与することにより 確認できる。高血圧動物モデルとしては自然発症高血圧ラット (SHR)、二腎性高血 圧ラット、食塩負荷ラット（DOCA)などがある (Uehata, M.,ら、 Nature、 389, pp.990- 99 4, 1997)。化合物を 0.1-1, 000 mg/kg,好ましくは 0.1-100 mg/kgの投与量で高血圧モ デル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して拡張期血圧を測定する。 拡張期血圧の降下作用により高血圧症の治療薬としての有用性を確認できる。
[0109] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が肺高血圧症の予防及び z又は治療のための医薬の有 効成分として有用であることは、例えばモノクロタリンを 2— 3週間ラットに投与すること により作成した肺高血圧ラットモデル等を使用し確認できる（Ito, K.M., et al, Am. J. Physiol, 279, H1786- H1795, 2000)。化合物を 0.1- 1,000 mg/kg、好ましくは 0.1- 100 mg/kgの投与量で肺高血圧モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投 与して肺内圧を測定する。肺内圧の降下作用により肺高血圧症の治療薬としての有 用性を確認できる。
[0110] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が動脈硬化症の予防及び Z又は治療のための医薬の有 効成分として有用であることは、例えば、 L NAME誘発動脈硬化ラットモデル (Cir. Res. 89(5):415-21, 2001)あるいはバルーン傷害性動脈肥厚モデルラット（Sawada, N.ら， Circulation 101(17), pp.2030- 2033, 2000)等を使用して確認することができる。 化合物を 0.1-1, 000 mg/kg,好ましくは 0.1-100 mg/kgの投与量で、動脈硬化モデル 動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、動脈肥厚を観察する。肥厚の 抑制作用により動脈硬化治療薬としての有用性を確認できる。
[0111] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が脳循環障害の予防及び Z又は治療のための医薬の有 効成分として有用であることは、例えばスナネズミ海馬領域神経脱落モデル (Kirinoら 、 Brain Res., 239, pp.57-69, 1982)等を使用して確認できる。化合物を 0.1-l,000mg/ kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量をモデル動物に経口投与、静脈内投与、又は 腹腔内投与して、エネルギー関連物質量及びマウスの生存時間、あるいは遅発性の 神経脱落の阻害を測定する。脳代謝能の維持改善'賦活作用、脳神経保護作用、 脳梗塞巣の形成抑制作用により、脳循環障害の治療薬としての有用性を確認できる
[0112] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が心臓病の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成 分として有用であることは、例えば血管結窄による心筋梗塞ラットモデル (Xia, Q.G., et al" Cardiovasc. Res. 49(1), pp.110— 117, 2001)などを用いることにより確認するこ とができる。化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデル 動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、虚血再還流後にホルマリン還 流固定した心臓の組織観察を行うことにより、心臓病治療薬としての有効性を確認で きる。
[0113] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が末梢循環障害の予防及び Z又は治療のための医薬の 有効成分として有用であることは、例えば、褥創ラットモデル (Pierce, S.M.ら， Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 281(1), H67-74, 2001)などを用いることによって確認 できる。化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動 物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、 50mmHgの圧力で後肢皮膚を圧 迫した後、患部の壊死面積の組織観察あるいは上皮血流量の測定を行うことにより、 褥創 (末梢血管循環障害)治療薬としての有効性を確認できる。
[0114] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が網膜循環障害の予防及び Z又は治療のための医薬の 有効成分として有用であることは、例えば、アルゴンレーザー網膜血管障害ゥサギモ デル (Jpn. J. Ophthalmol, 45(4), pp.359-362, 2001)等を用いて確認できる。化合物 を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に点眼、経口 投与、静脈内投与、腹腔内投与又は眼内投与 (硝子体や網膜などへの直接投与)し て、レーザースポットを計数することによって、網膜血管障害の程度をコントロールと 比較して、作用の大きさや作用の持続を評価することにより、網膜循環障害治療薬と しての有効性を確認できる。
[0115] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が腎不全の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成 分として有用であることは、例えば、 1腎 1狭窄型腎性高血圧ラットモデル (基礎と臨 床， 30, pp.511-524, 1996)等を用いて確認できる。化合物を 0.1-l,000mg/kg、好まし くは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内 投与して、利尿効果を測定することによって、腎不全治療薬としての有効性を確認で きる。 [0116] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が喘息、例えば気管支喘息の予防及び Z又は治療のため の医薬の有効成分として有用であることは、例えば動物力 摘出した気管の収縮抑 制 (飯塚邦彦:アレルギー， 47, pp.943, 1999、飯塚邦彦、吉井明弘：日本呼吸学雑 誌， 37, p. l96, 1999)や、抗原刺激による気道収縮モデル、抗原刺激による慢性気道 炎症モデル (Henderson, W.R., et al" Am. J. Respir. Cric. Care Med., 165(1), pp.10 8-116, 2002)、収縮惹起剤（通常は、ヒスタミンやアセチルコリンなどが用いられる）に よる気道収縮モデル（Daniela, S. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 297(1), pp.280— 2 90, 2001)、 LPS誘発急性気道炎症モデル、ヒト末梢血白血球の遊走阻害等を用い て確認できる。化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モ デル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、気管の収縮弛緩、抗原 刺激による気道抵抗の上昇や、ヒスタミン吸入又はアセチルコリン吸入による気道抵 抗の上昇、気管支肺胞洗浄液中の遊走白血球数などを測定することによって、ある いは組織学的な炎症所見の解析をすることによって、気管支喘息の治療薬としての 有用性を確認できる。
[0117] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が過敏性腸症候群の予防及び Z又は治療のための医薬 の有効成分として有用であることは、ストレス負荷モデル動物等に投与することにより 確認できる。ストレス負荷モデル動物としては、拘束ストレス負荷ラット (Miyata, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, pp.815- 819, 1991)や CRH投与ラットモデル (Miya ta, K., et al., Am. J. Physiol. 274(1998) G827-831)等が例示される。化合物を 0.1-1, 000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量でストレス負荷モデル動物に経口投与 、静脈内投与、又は腹腔内投与して脱糞数を測定する。脱糞数の減少効果により過 敏性腸症候群の治療薬としての有用性を確認できる。
[0118] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が緑内障の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成 分として有用であることは、例えば、点眼により薬剤を供した後のゥサギやネコ'サル 等の眼圧を測定することにより確認できる（Surv. Ophthalmol, 41:S9-S18, 1996)。ィ匕 合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、局所麻酔ゥサギ又は サルに点眼，経口投与、静脈内投与、腹腔内投与又は眼内投与 (前房内や硝子体 内などへの直接投与)し、眼圧計を用いて経時的に眼圧を測定し、眼圧降下作用の 大きさや眼圧降下作用の持続を評価することにより、緑内障治療薬としての有用性を 確認できる。
[0119] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が網膜硝子体疾患の予防及び Z又は治療のための医薬 の有効成分として有用であることは、公知の方法、例えば Oshima, Y. et al.， Gene Th er., 9(18), pp.1214— 1220, 2002 ; Ito, S., et al. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 237(8), pp.691-696., 1999に記載の方法等により確認できる。網膜硝子体界面への 細胞移入や硝子体の摘出等によって網膜剥離を誘導したゥサギに、化合物を 0.1-1, 000 mg/kg、好ましくは 0.1-100 mg/kgの投与量で点眼、経口投与、静脈内投与、腹 腔内投与又は眼内投与 (硝子体や網膜などへの直接投与)し、組織学的解析による 症状改善を評価することにより、網膜硝子体疾患治療薬としての有用性を確認できる
[0120] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が排尿障害の予防及び Z又は治療のための医薬の有効 成分として有用であることは、例えば律動性膀胱収縮モデル等を用いて確認できる（ 金子茂ら、日薬理誌， Vol.93(2), pp.55- 60, 1989 ;野村鳴夫ら、日薬理誌， Vol.94 (3) , p.173, 1989) o化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-lOOmg/kgの投与量で、麻 酔ラット又はィヌに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、膀胱充満時の律 動的収縮 (排尿運動)の回数を測定することにより、排尿障害治療薬としての有用性 を確認できる。
[0121] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が勃起障害の予防及び Z又は治療のための医薬の有効 成分として有用であることは、公知の方法、例えば J. Uro. 151, pp.797-800, 1994)に 記載の方法等により確認できる。化合物を親水性軟膏に溶かし、ラット陰茎に 30mg塗 布し、ラットが陰茎を舐めないようにアクリル円筒の中に 10分間保持した。その後 30c m X 30cmのアクリルケージにラットを移して側面と底面力 ビデオで 60分間録画する 。そして、 30分間あたりの陰茎の勃起回数をカウントすることにより、勃起障害治療薬 としての有用性を確認できる。
[0122] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が癌転移浸潤抑制のための医薬の有効成分として有用で あることは、例えば、 Cancer Res., 55, pp.3551- 3557, 1995)に記載の方法等により、 確認することができる。化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量 で、ヌードマウス可移植性ヒト癌細胞浮遊液を同所に移植したヌードマウス (自然転移 モデル)に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、転移した癌病巣を測定す ることにより、癌転移浸潤治療薬としての有用性を確認できる。
[0123] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が膠原病の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成 分として有用であることは、例えばラット又はマウスのコラーゲン誘発関節炎モデル（ Griffith, M.M., et al., Arthritis Rheumatism, 24, p.781, 1981 ;Wooley, P.H., et al., J . Exp. Med., 154, p.688, 1981)等を用いて確認できる。化合物を 0.1-l,000mg/kg、 好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデルマウス又はモデルラットに経口投与、静 脈内投与、又は腹腔内投与して、足踵体積を測定することにより、また骨破壊進行を 測定することによって、膠原病の治療薬としての有用性を確認できる。
[0124] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が炎症性腸疾患の予防及び Z又は治療のための医薬の 有効成分として有用であることは、ラット漿膜内酢酸注入潰瘍性大腸炎モデルゃデ キストラン硫酸ナトリウム大腸炎モデルあるいはトリ-トロベンゼンスルホン酸大腸炎モ デル（小島ら、 Folia. Pharmacol. Jpn. 118, pp.123- 130, 2001)等により、確認すること ができる。例えば、化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、 腸管内に酢酸を注入して大腸炎を誘導したラットに経口投与、静脈内投与、又は腹 腔内投与して、数日〜 2週間後に解剖し、腸管上皮の潰瘍面積と大腸ホモジナイズ 中のロイコトリェン B4量を観察.測定することにより、炎症性腸疾患治療薬としての有 用性を確認できる。 [0125] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が肺炎の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分と して有用であることは、例えば、 OVA誘導慢性肺炎マウスモデル（Henderson, W.R., et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 165(1), pp.108— 116, 2002)や、 LPS誘発急 性肺炎マウスモデル（Gonzales de Moraes, V丄.， et al., Br. J. Pharmacol, 123, pp.6 31-6, 1998)などを用いて確認することができる。化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましく は 0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投 与して、肺腔中の好酸球数や単核球数の変化、組織学的な炎症所見を評価すること によって、肺炎治療薬としての有効性を確認できる。
[0126] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が肝炎の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分と して有用であることは、エンドトキシン誘発肝障害マウスモデル等、例えば J. Immunol. , 159, pp.3961-3967, 1997)に記載の方法にしたがって確認することができる。化合 物を 0.1-1,00(^§/1¾、好ましくは0.1-10(^§/1¾の投与量でェンドトキシン誘発肝障 害マウスモデルに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、肝機能パラメータ である血漿中のトランスアミナーゼ量や肝組織中の hydroxyproline量を測定すること により、または組織学的解析をすることによって、肝炎治療薬としての有用性を確認 できる。
[0127] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が膝炎の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分と して有用であることは、例えば、セルレイン誘発急性脾炎マウスモデル (Niedirau, C, et al" Gastroenterology, 88(5 Pt 1), pp.1192- 1204, 1985)などを用いることにより確 認することができる。化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で 、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、血清中のアミラーゼ 活性、脾重を測定することによって、脾炎治療薬としての有効性を確認できる。
[0128] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が腎炎の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分と して有用であることは、例えばラット由来 GBM画分をゥサギに免疫して得られた抗 GB M抗体を、ラットに投与することにより作成した腎炎ラットモデル等を使用し確認できる (WO01/56988) ) o化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で 腎炎モデルラットに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して尿中蛋白量を測定 し、尿中蛋白量の減少作用により腎炎の治療薬としての有用性を確認できる。
[0129] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が、臓器移植時の拒絶反応の抑制のための医薬の有効成 分として有用であることは、例えば、皮膚移植ラットモデル、心移植ラットモデルなど（ Ochiai, T., et al, Transplant. Proc. 19, pp.1284- 1286, 1987)を用いて確認できる。 化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口 投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、移植片の生着率を見積もることによって、 臓器移植時の拒絶反応抑制のための医薬としての有効性を確認できる。
[0130] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が慢性閉塞性肺疾患 (COPD)の予防及び Z又は治療のた めの医薬の有効成分として有用であることは、例えば動物から摘出した気管の収縮 抑制や、抗原刺激による気道収縮モデル、収縮惹起剤（通常は、ヒスタミンやァセチ ルコリンなどが用いられる）による気道収縮モデル、抗原刺激による慢性気道炎症モ デル、 LPS誘発急性気道炎症マウスモデル、タバコ煙暴露モデル (渕上淳一ら、第 73 回日本薬理学会要旨集、 2000)、ヒト末梢血白血球の遊走阻害等を用いて確認でき る。化合物を l-l,000mg/kg、好ましくは l-100mg/kgの投与量で、上記のモデル動物 に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、気管の収縮弛緩、気道抵抗値の 変化、気管支肺胞洗浄液中の遊走白血球数、肺腔中の好酸球数や単核球数の変 ィ匕、組織学的な炎症所見などを測定することによって、 COPDの治療薬としての有用 性を確認できる。
[0131] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が肝線維化症の予防及び Z又は治療のための医薬の有 効成分として有用であることは、四塩化炭素誘導肝線維化モデル等、例えば J. Hepa tol, 35(4), pp.474-481, 2001)に記載の方法により確認できる。化合物を 0.1-l,000m g/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で肝線維化症モデルに経口投与、静脈内 投与、又は腹腔内投与して、肝機能パラメータである血漿中のトランスアミナーゼ量 や肝組織中の hydroxyproline量を測定すること、また組織学的解析をすることによつ て、肝線維化症治療薬としての有用性を確認できる。
[0132] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が肺線維化症の予防及び Z又は治療のための医薬の有 効成分として有用であることは、ブレオマイシン誘発肺線維化動物モデル等、例えば Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163, pp.210- 217, 2001)に記載の方法にしたがって 確認することができる。化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量 で肺線維化症マウスモデルに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、呼吸 機能及び肺組織中の hydroxyproline量を測定することによって、肺線維化症治療薬 としての有用性を確認できる。
[0133] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体がアレルギーの予防及び Z又は治療のための医薬の有効 成分として有用であることは、アトピー性皮膚炎マウスモデル等、例えばアレルギー 5 0(12), pp.1152-1162,2001に記載の方法に従って確認することができる。界面活性剤 や有機溶媒で前処理した NC/Ngaマウスにヒヨウヒダニ抗原を用いて皮膚疹を誘導す る際、化合物 0.1-1, 000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、経口投与、静 脈内投与、又は腹腔内投与して、血漿 IgE値及び好酸球数などを測定することにより 、アレルギー治療薬としての有用性を確認できる。
[0134] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が血栓症の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成 分として有用であることは、例えば、実験的静脈血栓ゥサギモデル (Maekawa, T., et al, Trombos. Diathes. Haemorrh., 60, pp.363- 370, 1974)等を使用して確認できる。 化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口 投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、血栓陽性率を見積もることによって、血栓 症治療薬としての有効性を確認できる。
[0135] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体がアルツハイマー病の予防及び Z又は治療のための医薬 の有効成分として有用であることは、例えばラット胎児由来の神経細胞のインビトロ培 養系（Yankner, B.A., et al.， Science, 250, pp.279- 282, 1990)等を用いて確認できる 。化合物を 0.1-lmM、好ましくは 0.1-100 M添カ卩し、ベータアミロイド蛋白により誘導 される細胞死の抑制率を測定することによって、アルツハイマー病治療薬としての有 効性を確認できる。
[0136] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が AIDSの予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分と して有用であることは、例えば、 SIV感染ァカゲザルモデル（Crub, S., et al.， Acta N europathol. 101(2), pp.85-91, 2001)などに用いることにより確認することができる。化 合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投 与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、血液中の SIV mRNA量を定量することにより 、 AIDS治療薬としての有効性を確認できる。
[0137] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が癌の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分とし て有用であることは、例えば、紫外線照射皮膚癌誘発マウスモデル、あるいは癌細胞 移植ヌードマウスモデル（Orengo, I.F., et al.， Arch. Dermatol. 138(6), pp.823- 824, 2002, Ki, D.W., et al.， Anticancer Res. 22(2A), pp.777- 788, 2002)などにより確認 することができる。化合物を 0.1-l,000mg/kg、好ましくは 0.1-100mg/kgの投与量で、 モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、体表の癌組織の消長 を観察することにより、癌治療薬としての有効性を確認できる。
[0138] また、本発明の各化合物又はその塩について、試験例 1で求められた IC 値の 3倍
50 濃度の被験化合物を 96穴プレートに分注し、試験例 1で調整した細胞浮遊液を 106Z ゥエルとなるようにカ卩えて、室温下で 30分間インキュベートし、各ゥエルに分注された 細胞浮遊液をトリパンブルーで染色し細胞の生存率を求めたところ、各ゥエルとも 90 %以上の高い生存率を示した。また、本発明の各化合物又はその塩 lmg/kgを、 5日 間の連日、マウスに経口投与したところ、死亡した例は見られな力つた。さらに、 3mM の本発明化合物又はその塩をゥサギ眼に 50 1連続点眼しても、重篤な眼刺激性は 見られなカゝつた。一般的なサルモネラ菌を使った遺伝毒性試験や、一般的な皮膚刺 激性試験において陰性であった。これらの試験などから、本発明の化合物又はその 塩は、安全性や毒性においても特に問題とされるものではな力つた。さらにまた、本 発明の化合物又はその塩は、溶解性に優れている。また、本発明の化合物又はその 塩は、 P-450酵素群に対する阻害も弱い。
[0139] さらに説明を続けると、本発明の各化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして 有用なそれらの誘導体は、安全性 (各種毒性や安全性薬理)や薬物動態性能等に 優れており、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
安全性に関連する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に 限定されるものではない。細胞毒性試験 (HL60細胞や肝細胞を使った試験など）、 遺伝毒性試験 (Ames試験、マウスリンフォーマ TK試験、染色体異常試験、小核試験 など）、皮膚感作性試験 (ビューラー法、 GPMT法、 APT法、 LLNA試験など）、皮膚光 感作性試験 (Adjuvant and Strip法など)、眼刺激性試験 (単回点眼、短期連続点眼、 反復点眼など)、心血管系に対する安全性薬理試験 (テレメトリー法、 APD法、 hERG 阻害評価法など)、中枢神経系に対する安全性薬理試験 (FOB法、 Irwinの変法など )、呼吸系に対する安全性薬理試験 (呼吸機能測定装置による測定法、血液ガス分 析装置による測定法など)、一般毒性試験、生殖発生毒性試験などが含まれる。 また、薬物動態性能に関する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、こ の例示に限定されるものではない。チトクローム P450酵素の阻害あるいは誘導試験、 細胞透過性試験 (CaCO-2細胞や MDCK細胞などを使った試験）、薬物トランスポー ター ATPase assay、経口吸収性試験、血中濃度推移測定試験、代謝試験 (安定性 試験、代謝分子種試験、反応性試験など)、溶解性試験 (濁度法による溶解度試験 など)などが含まれる。
[0140] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞毒 性試験を行うことにより確認できる。細胞毒性試験としては、各種培養細胞例えばヒト 前白血病細胞である HL-60細胞、肝臓細胞の初代単離培養細胞ゃヒト末梢血から 調製した好中球画分などを用いる方法が挙げられる。以下に述べる方法により本試 験を実施できるが、この記載にのみ限定されるものではない。細胞を 105個から 107個 Zmlの細胞懸濁液として調製し、 0. OlmLから lmLの懸濁液をマイクロチューブあ るいはマイクロプレートなどに分注する。そこに化合物を溶解させた溶液を細胞懸濁 液の 1/100倍量から 1倍量添加し、化合物の終濃度が例えば 0. 001 M力ら 1000 Mになるような細胞培養液中で、 37°C、 5%CO下で 30分から数日間培養する。
2
培養終了後、細胞の生存率を MTT法あるいは WST- 1法 (Ishiyama, M., et al., In Vitr o Toxicology, 8, p.187, 1995)などを使い評価する。細胞に対する化合物の細胞毒性 を測定することで、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば遺伝毒 性試験を行うことにより確認できる。遺伝毒性試験としては、 Ames試験、マウスリンフ ォーマ TK試験、染色体異常試験や小核試験などが挙げられる。 Ames試験とは、指 定された菌種のサルモネラ菌ゃ大腸菌などを用いて、化合物を混入させた培養皿上 などで菌を培養することにより、突然復帰変異を判定する方法（1999年医薬審第 16 04号「遺伝毒性試験ガイドライン」より Π-1.遺伝毒性試験などを参照のこと)である。 また、マウスリンフォーマ TK試験とは、マウスリンパ種 L5178Y細胞のチミジンキナーゼ 遺伝子を標的とした遺伝子突然変異能検出試験（1999年医薬審第 1604号「遺伝 毒性試験ガイドライン」より II ? 3.マウスリンフォーマ TK試験； Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp.17— 29, 1975 ; Cole, J., et al., Mutat.Res., I l l, pp.371— 386, 1983など を参照のこと)である。また、染色体異常試験とは、哺乳類培養細胞と化合物を共存 培養したのち、細胞を固定ィ匕し、染色体の染色、観察を行うことで、染色体の異常を おこす活性を判定する方法（1999年医薬審第 1604号「遺伝毒性試験ガイドライン」 より Π-2.ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験などを参照のこと)である。さらに また、小核試験とは染色体異常に起因する小核形成能を評価するものであり、げっ 歯類を用いる方法 (in vivo試験）（1999年医薬審第 1604号「遺伝毒性試験ガイドラ イン」より II- 4.げっ歯類を用いる小核試験； Hayashi,M. et al" Mutat. Res., 312, pp. 293-304, 1994 ; Hayashi,M. et al., Environ. Mol. Mutagen., 35, pp.234— 252, 2000) や培養細胞を用いる方法（in vitro試験）（Fenech, M. et al., Mutat.Res., 147, pp.29- 36, 1985 ;Miller,B., et al., Mutat. Res., 392, pp.45- 59, 1997)などがある。これらの いずれか 1つ又は 2つ以上の方法を用いて、化合物の遺伝毒性を明らかにすること により、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
[0142] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚感 作性試験を行うことにより確認できる。皮膚感作性試験には、モルモットを用いた皮 膚感作性試験として、ビューラー法（Buehler, E. V. Arch. Dermatol, 91, pp.171- 177 , 1965)、 GPMT法（マキシマイゼーシヨン法（Magnusson, B. et al., J. Invest. Dermat ol., 52, pp.268- 276, 1969) )あるいは APT法（アジュバント &パッチ法（Sato, Y. et al. , Contact Dermatitis, 7, pp.225- 237, 1981) )などがある。さらにまた、マウスを使つ た皮膚感作性試験として LLNA (Local Lymph node assay)法（OECD Guideline for th e testing of chemicals 429, skin sensitization 2002 ;Takeyoshi, M. et al" Toxicol. Le tt" 119(3), pp.203- 8, 2001 ;Takeyoshi, M. et al" J. Appl. Toxicol, 25(2), pp.129- 3 4, 2005)などがある。これらのいずれか 1つ又は 2つ以上の方法を用いて、化合物の 皮膚感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる
[0143] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚光 感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚光感作性試験としては、モルモットを用 いた皮膚光感作性試験（「医薬品 非臨床試験ガイドライン解説 2002」薬事日報社 2002年刊 1-9:皮膚光感作性試験などを参照のこと)などが挙げられ、その方法と し一しは Adjuvant and Strip法 (Ichikawa, H. et al., J. Invest. Dermatol., 76, pp.498— 5 01, 1981)、 Harber法（Harber,し. C., Arch. Dermatol, 96, pp.646- 653, 1967)、 horio 法（Horio, T., J. Invest. Dermatol, 67, pp.591— 593, 1976)、 Jordan法（Jordan, W.P ., Contact Dermatitis, 8, pp.109- 116, 1982)、 Kochever法 (Kochever, I.E. et al., J. Invest. Dermatol, 73, pp.144— 146, 1979)、 Maurer法（Maurer'T. et al., Br. J. Derma toL, 63, pp.593- 605, 1980)、 Morikawa ¾fe (Morikawa, F. et al., "Sunlight and man", Tokyo Univ. Press, Tokyo, pp.529— 557, 1974)、 Vinson法 (Vinson, L.J. , J. Soc. Cos m. Chem., 17, pp.123-130, 1966)などが挙げられる。これらのいずれか 1つ又は 2つ 以上の方法を用いて、化合物の皮膚光感作性を明らかにすることにより、医薬の有 効成分としての有用性を確認できる。
[0144] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば眼刺激 性試験を行うことにより確認できる。眼刺激性試験としては、ゥサギ眼、サル眼などを 用いた単回点眼試験法 (1度だけ点眼)、短期連続点眼試験法 (短時間に複数回一 定間隔で点眼)や反復点眼試験法 (数日力 数十日間にわたり断続的に繰り返し点 眼)などが挙げられ、点眼後の一定時間の眼刺激症状を改良ドレイズスコア（Fukui,N . et al.， Gendai no Rinsho, 4 (7), pp.277-289, 1970)などに従い評価する方法がある 。これらのいずれか 1つ又は 2つ以上の方法を用いて、化合物の眼刺激性を明らか にすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
[0145] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば心血管 系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。心血管系に対する安全性 薬理試験としては、テレメトリー法 (無麻酔下での化合物投与による心電図、心拍数、 血圧、血流量などへの影響を測定する方法 (菅野茂、局博一、中田義禮 編 基礎 と臨床のための動物の心電図 ·心エコー ·血圧 ·病理学検査 平成 15年刊 丸善（ 株)））、 APD法 (心筋細胞活動電位持続時間を測定する方法 (Muraki, K. et al, AM . J. Physiol., 269, H524— 532, 1995 ; Ducic, I. et al" J. Cardiovasc. Pharmacol, 30(1), pp.42- 54, 1997) )、 hERG阻害評価法（パッチクランプ法（Chachin, M. et al" Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pp.345- 351, 2002)、 Binding assay法（Gilbert, J.D. et al" J. Pharm. Tox. Methods, 50, pp.187— 199, 2004)、 Rb+ efflex assay法（Cheng, C.S. e t al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, pp.177- 191, 2002)、 Membrane potential as say法（Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, pp.339- 347, 2005)など）などが挙げ られる。これらのいずれか 1つ又は 2つ以上方法を用いて、化合物の心血管系に対 する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
[0146] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば中枢神 経系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。中枢神経系に対する安 全性薬理試験としては、 FOB法 (機能観察総合評価法 (Mattson,J. L . et al, J. Ame rican College of Technology, 15 (3), pp.239- 254, 1996) )、 Irwinの変法（一般症状お よび行動観察を評価する方法 (Irwin, S. Comprehensive Observational Assessment (Berl.) 13, pp.222-257, 1968)などが挙げられる。これらのいずれか 1つ又は 2つ以上 の方法を用いて、化合物の中枢神経系に対する作用を明らかにすることにより、医薬 の有効成分としての有用性を確認できる。
[0147] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば呼吸系 に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。呼吸系に対する安全性薬理 試験としては、呼吸機能測定装置による測定法 (呼吸数、 1回換気量、分時換気量 等を測定） (DrorbaughJ.E. et al., Pediatrics, 16, pp.81— 87, 1955 ; Epstein,M.A. et al ., Respir.PhysioL, 32, pp.105- 120, 1978)や血液ガス分析装置による測定法（血液ガ ス、ヘモグロビン酸素飽和度などを測定）（Matsuo, S. Medicina, 40, pp.188- , 2003) などが挙げられる。これらのいずれか 1つ又は 2つ以上の方法を用いて、化合物の呼 吸系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認 できる。
[0148] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば一般毒 性試験を行うことにより確認できる。一般毒性試験とは、ラットやマウスなどのげつ歯 類あるいはサル、ィヌ等非げつ歯類を用いて、適当な溶媒に溶解あるいは懸濁した 化合物を単回あるいは反復 (複数日間）で経口投与あるいは静脈内投与などするこ とにより、投与動物の一般状態の観察、臨床化学的変化や病理学的な組織変化など を評価する方法である。これらの方法を用いて、化合物の一般毒性を明らかにするこ とにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
[0149] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば生殖発 生毒性試験を行うことにより確認できる。生殖発生毒性試験とは、ラットやマウスなど のげつ歯類あるいはサル、ィヌ等非げつ歯類を用いて化合物の生殖発生過程におけ る悪影響の誘発を検討する試験（「医薬品 非臨床試験ガイドライン解説 2002」薬 事日報社 2002年刊 1-6:生殖発生毒性試験 などを参照のこと)である。生殖発 生毒性試験としては、受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験、出生前及 び出世後の発生並びに母体の機能に関する試験、胚 '胎児発生に関する試験 (200 0年医薬審第 1834号別添「医薬品毒性試験法ガイドライン」より [3]生殖発生毒性 試験） などを参照のこと)などが挙げられる。これらの試験方法を用いて、化合物の 生殖発生毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認でき る。
[0150] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えばチトク口 ーム P450酵素の阻害あるいは誘導試験（Gomez- Lechon,M.J. et al., Curr. Drug Me tab. 5(5), pp.443-462, 2004)を行うことにより確認できる。チトクローム P450酵素の阻 害あるいは誘導試験としては、例えば、細胞力 精製あるいは遺伝子組み換え体を 用いて調製した各分子種のチトクローム P450酵素またはヒト P450発現系ミクロソーム を用いて、試験管内でその酵素活性をィ匕合物が阻害する力を測定する方法 (Miller, V.P. et al., Ann.N.Y.Acad.Sci., 919, pp.26- 32, 2000)、ヒト肝ミクロゾームや細胞破 砕液を用いて各分子種のチトクローム P450酵素の発現や酵素活性の変化を測定す る方法（Hengstler, J.G. et al" Drug Metab. Rev., 32, pp.81- 118, 2000)、あるいは化 合物を曝露したヒト肝細胞力 RNAを抽出し、 mRNA発現量をコントロールと比較して 化合物の酵素誘導能を調べる方法（Kato,M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 2 0(4), pp.236-243, 2005)などが挙げられる。これらのいずれか 1つ又は 2つ以上の方 法を用いて、化合物のチトクローム P450の酵素阻害や酵素誘導に対する作用を明ら 力にすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
[0151] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞透 過性試験を行うことにより確認できる。細胞透過性試験としては、例えば CaCO-2細 胞を用いて試験管内細胞培養系で化合物の細胞膜透過能を測定する方法 (Delie, F. et al" Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst., 14,pp. 221-286, 1997 ;Yamashita, S. et al" Eur. J. Pham. Sci., 10, pp.195- 204, 2000 ; Ingels, F.M. et al" J. Pham. Sci., 92, pp.1545-1558, 2003)、あるいは MDCK細胞を用いて試験管内細胞培養系で化合 物の細胞膜透過能を測定する方法（Irvine, J.D. et al., J. Pham. Sci., 88, pp.28-33, 1999)などが挙げられる。これらのいずれか 1つ又は 2つ以上の方法を用いて、化合 物の細胞透過性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認で きる。
[0152] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば薬物トラ ンスポーター ATPase assayを行うことにより確認できる。薬物トランスポーター ATPas e assayとしては、 P- glycoprotein (P- gp)バキュロウィルス発現系を用いて化合物が P- gpの基質か否かを調べる方法（Germann, U. A., Methods EnzymoL, 292, pp.427-41 , 1998)などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の P-gpに対する作用を明 らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
[0153] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば経口吸 収性試験を行うことにより確認できる。経口吸収性試験としては、げっ歯類、サル、あ るいはィヌなどを用い、一定量の化合物を適当な溶媒に溶解あるいは懸濁し、経口 投与後の血中濃度を経時的に測定し、化合物の経口投与による血中移行性を LC MSZMS法 (原田健一ら 編 「生命科学のための最新マススぺタトロメトリー」 講談 社サイェンティフイク 2002年刊など）を使い評価する方法などが挙げられる。これら の方法を用いて、化合物の経口吸収性を明らかにすることにより、医薬の有効成分と しての有用性を確認できる。
[0154] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば血中濃 度推移測定試験を行うことにより確認できる。血中濃度推移測定試験としては、げっ 歯類、サル、あるいはィヌなどに化合物を経口的あるいは非経口的（例えば、静脈内 、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、点眼または経鼻など）に投与した後の化合物の血中 での濃度の推移を LC MSZMS法 (原田健一ら 編 「生命科学のための最新マ ススぺタトロメトリー」 講談社サイェンティフイク 2002年刊など）を使い測定する方法 などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の血中濃度推移を明らかにするこ とにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
[0155] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば代謝試 験を行うことにより確認できる。代謝試験としては、血中安定性試験法 (ヒトあるいは他 の動物種の肝ミクロソーム中での化合物の代謝速度力 in vivoでの代謝クリアランス を予測する方法（Shou, W. Z. et al., J. Mass Spectrom., 40(10), pp.1347— 1356, 2005 ； Li, C. et al" Drug Metab. Dispos" 34(6), 901-905, 2006)などを参照のこと）、代鶴ォ 分子種試験法、反応性代謝物試験法などが挙げられる。これらのいずれか 1つ又は 2つ以上の方法を用いて、化合物の代謝プロファイルを明らかにすることにより、医薬 の有効成分としての有用性を確認できる。
[0156] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば溶解性 試験を行うことにより確認できる。溶解性試験としては、濁度法による溶解度試験法（ Lipinski, C.A. et al" Adv. Drug Deliv. Rev., 23, pp.3- 26, 1997 ; Bevan, CD. et al" Anal.Chem., 72, pp.1781-1787, 2000)などが挙げられる。これらの方法を用いて、 化合物の溶解性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認で きる。
[0157] 本発明の医薬の有効成分としては、上記の一般式（1)で表される化合物及び生理 学的に許容されるその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が好まし い。
本発明の医薬としては、上記の物質をそのまま投与してもよいが、通常は、有効成 分である上記の物質の 1種以上と 1種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調 製して、経口的又は非経口的 (例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮 投与、経肺投与、経鼻投与、点眼投与、尿道内投与、経膣投与、舌下投与又は直腸 投与など）にヒト及びヒト以外の動物に投与することができる。上記の医薬組成物は、 投与経路に応じた適当な剤型として調製でき、より具体的には、経口投与に適する 医薬組成物として、経口剤（錠剤、フィルムコート錠、口腔内崩壊錠、硬カプセル剤、 軟カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、丸剤、トローチ 剤等)が挙げられ、非経口投与に適する医薬組成物として注射剤 (液剤、凍結乾燥 製剤、懸濁剤等)、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤 (例えば、テープ剤）、軟膏剤、点眼剤 、眼軟膏、眼粘膜付着剤等などが挙げられる。緑内障においては、経口剤、点眼剤 、眼軟膏、眼粘膜付着剤が好ましい剤形として挙げられる。また、気管支喘息あるい は慢性閉塞性肺疾患においては、経口剤、吸入剤（例えば医薬組成物の粉末又は 、医薬組成物を溶剤に溶力 又は懸濁した薬液を、そのまま吸入する又はアトマイザ ーゃネブライザ一と言われる噴霧器を用いて霧状として吸入する方法などが挙げら れる）、経皮吸収剤が好ましい剤形として挙げられる。
[0158] これらの医薬組成物の調製には、当業界で通常用いられている製剤用添加物 (例 えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、緩衝剤、コーティング剤、矯味剤 、着香剤、乳化剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、 PH調節剤など)を用い て常法により製造することができる。賦形剤としては乳糖、ショ糖、トレハロースなどの 糖類、 D—マン-トール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコー ル類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロース、リン酸水素カルシゥ ムなどが、崩壊剤としてはデンプン類、部分アルファ化デンプン、カルメロースやその 金属塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、寒天末、 クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど力 結合剤としてはヒドロ キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール 、メチルセルロース、ェチルセルロース、ポピドン、アラビアゴム末、プルラン、アルフ ァ化デンプンなど力 滑沢剤としては、ステアリン酸やその金属塩、タルク、ケィ酸や その金属塩、塩硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ス テアリルナトリウムなどがそれぞれ挙げられる。
[0159] 固体の医薬組成物を調製する場合には、例えば、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、ト レハロース、 D—マンニトール、ソノレビトーノレ、エリスリトーノレ、キシリトーノレ、マノレチト ール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶 セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デキストリン、シクロデキストリン、 デキストラン、寒天、キサンタンガム、グァーガム、ロジン、アラビアゴム、ヒドロキシプロ ピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロース、ェチノレセノレ ロース、ポリビュルアルコール、ポビドン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプ ン、プルラン、ぺクチン、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー ル、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケィ 素、カオリン、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ケィ酸、ケィ酸アルミ- ゥム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩ィ匕 ナトリウム、クェン酸ナトリウム、クェン酸、コハク酸、酒石酸、ヒマシ硬化油、牛脂硬化 油、ステアリン酸、セタノール、ォリーブ油、オレンジ油、ダイズ油、カカオ脂、カルナ ゥバロウ、パラフィン、ワセリン、トリァセチン、タエン酸トリエチル、酸化鉄、カラメル、タ 一トラジン、ノ ニリン、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチ ルェチルセルロース、カノレボキシビニノレポリマー、セルロースアセテートフタルレート 、セノレロースアセテートトリメリテート、ェチノレセノレロース、酢酸セノレロースなどのセノレ ロース誘導体、ポリエチレングリコール、ゼラチン、セラック、メタアクリル酸及びその誘 導体並びにそれらのコポリマー、ェチルセルロース水分散液（アクアコート）シリコン油 、トリァセチン等の製剤用添加物が用いられる。錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を 施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるい は二層錠、多層錠とすることができる。
半固体の医薬組成物を調製する場合には、例えば、動物性油脂 (オリーブ油、トウ モロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、 ロウ類 (ホホバ油、カルナウパロウ、ミツロウ等）、又は部分合成若しくは全合成グリセリ ン脂肪酸エステル等の製剤用添加物を用いることができる。市販品の例としては、ゥ ィテブゾール (ダイナミツドノーベル社)、ファーマゾール（日本油脂社)等が挙げられ る。液体の医薬組成物を調製する場合には、例えば、塩ィ匕ナトリウム、グルコース、ソ ルビトール、グリセリン、ォリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等の製 剤用添加物を用いることができる。注射剤とする場合は、無菌の液状媒体、例えば生 理食塩水、等張液、油性液、例えばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により 適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活 性剤、溶解補助剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用しても よい。点眼剤とする場合は、水性液剤又は水溶液として調製することができ、例えば 、無菌の注射用水溶液を用いて水溶液を調製することができる。この点眼用液剤に は緩衝剤 (刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好 ましい)、等張化剤 (例えば塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム等が挙げられる）、保存剤 (例 えばパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、ベンジルアルコール、 クロロブタノールが挙げられる）、粘稠剤（例えばメチルセルロース、カルボキシメチル セルロースナトリウムが挙げられる）等を添加してもよい。吸入剤を調製する場合は、 例えば、粉末として吸入させる場合には、上記固体の医薬組成物を調製する場合を 参考にすることができ、さらに得られた粉末を微粉ィ匕することが好ましい。また、液体 として吸入させる場合には、上記固体の医薬組成物を参考に調製し、使用時に蒸留 水や適当な溶剤に溶解して薬液を得る方法、又は液体の医薬組成物を参考に調製 し薬液を得る方法などが好まし ヽ。吸入される上記の粉末又は薬液の大きさは吸入 する際に適した粒子径が好ましぐ例えば上限は 100 m以下が好ましぐさらに好ま しくは 50 /z m以下、特に好ましくは 10 m以下が挙げられる。また、下限は特に制限 はなぐ粒子径は小さいことが好ましい。
上記医薬組成物中の有効成分の含有量は剤型に応じて適宜選択可能である。有 効成分の含有量の下限は、本発明の医薬としての所望の薬理効果を発揮できる限り 特に限定はされないが、例えば医薬組成物の全重量に対して 0.00001重量％以上で あり、 0.0001重量％以上であることが好ましぐ 0.001重量％以上であることがより好ま しい。また、 0.01重量％以上であってもよぐ又は 0.1重量％以上であってもよぐある いは 1重量％以上であってもよい。有効成分の含有量の上限については、本発明の 医薬の所望の薬理効果を発揮でき、かつ問題となる副作用が発現しない限り特に限 定されないが、例えば医薬組成物の全重量に対して 100重量％以下であり、 80重量 %以下であることが好ましぐ 50重量％以下であることがより好ましぐ 10重量％以下 であることがさらに好ましい。また、 5重量％以下であってもよぐ又は 1重量％以下で あってもよぐあるいは 0.1重量％以下であってもよい。
本発明の医薬の投与量は、患者の年齢、体重、性別、疾患の種類、症状の程度な どを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定される力 例えば、下限として成人一日 あたり O.OOlmg以上を投与することができる力 投与量が O.Olmg以上であることが好ま しぐ O.lmg以上であることがより好ましぐ lmg以上であることがさらに好ましい。上限 として成人一日あたり l,000mg以下を投与することができる力 投与量が 500mg以下 であることが好ましぐ lOOmg以下であることがより好ましぐ 30mg以下であることがさら に好ましい。これらの投与量を 1日あたり 1回又は数回に分けて投与することができる 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして 有用なそれらの誘導体との組み合わせに用いられる薬剤を以下、併用薬剤と称する 。併用薬剤としては、例えば、低分子化合物、低分子ペプチド、あるいはポリペプチド 、核酸オリゴマー、ペプチド核酸 (PNA)オリゴマー、抗体など種々の分子形態の薬 剤を用いることができ、各種細胞の収縮に関連した疾患、各種細胞の形態変化に関 連した疾患、各種細胞の遊走に関連した疾患、各種細胞の放出に関連した疾患、各 種細胞の凝集に関連した疾患、各種細胞のアポトーシスに関連した疾患、及び Z又 は各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患などを対象疾患とする種々の薬剤の なかから、投与対象、投与ルート、対象疾患等に基づいて適宜選択できる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして 有用なそれらの誘導体と併用薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬は、 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有 用なそれらの誘導体のみを有効成分とする医薬組成物に比べてより好ましい場合が ある。その結果は、例えば下記の各試験方法において、上記一般式（1)で表される 本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用 薬剤とが組合わされた医薬が、上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその 塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体のみの医薬組成物と比較して、 何らかのより好ましい成績を示すことにより理解することができる。 以下の各試験方法は、上記の組合わせによる医薬の有用性を、例えば緑内障の 予防及び Z又は治療効果によって示すことができるとの例示であり、組合わせによる 医薬の有用性力 Sこれらの用途に限定されることを示すものではない。なお、本発明に おける緑内障とは各種細胞の収縮に関連した疾患の中で詳細に例示し、前述したと おりである。
[0163] 例えば、上記の組み合わせによる医薬が緑内障の予防及び Z又は治療のための 医薬として有用であると結論付けることができる。まず、上記一般式（1)で表される本 発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体を前記の 試験法にて評価した結果をもって、上記一般式（1)で表される本発明の化合物又は その塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体の有用性が確認される。さら に、各化合物に、例えば、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロストなどプロスタグラ ンジン関連剤、塩酸ドルゾラミド、塩酸ブリンゾラミド、塩酸ァセタゾラミドなど炭酸脱水 酵素阻害剤、塩酸ブナゾシン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテォロール、塩酸べ フノロール、塩酸べタキソロール、塩酸-プラジロールなどアドレナリン受容体遮断剤 等の各併用薬剤を組み合わせて評価した結果をもって、組み合わせによる医薬の有 用性、例えば眼圧降下作用の増強及び Z又は眼圧降下作用の持続の延長などが 確認される。
[0164] 上記の組み合わせによる医薬には、例えば上記一般式（1)で表される本発明の化 合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤とが同 時に投与される医薬や、上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或 いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤とが、お互いの効果が期待 される範囲の時間差をおいて投与される医薬などが含まれる。また、例えば上記一 般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそ れらの誘導体と併用薬剤の両者が混合されて 1つの形態として調製されている医薬 や、上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体と併用薬剤のそれぞれが別々の形態で調製されている医 薬も含まれる。さらに、例えば上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩 、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤が同一経路にて投与さ れる医薬、上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッ グとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤がそれぞれ別々の経路にて投与される医 薬なども含まれる。
[0165] 上記の組み合わせによる医薬において、上記一般式（1)で表される本発明の化合 物又はその塩、或 、はプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤の配合比 や、上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体と併用薬剤が 1つの形態として調製される場合における上 記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用 なそれらの誘導体と併用薬剤の混合後の形態等は、投与対象、投与ルート、対象疾 患、症状、薬剤の物理化学的性状、又は投与の容易性などに応じて適宜決定するこ とができ、その投与量は、例えば上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はそ の塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体及び併用薬剤のそれぞれが 臨床上用いられる用量を基準として適宜選択できる。
[0166] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして 有用なそれらの誘導体と併用薬剤とが 1つの形態として調製される場合には、上記一 般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそ れらの誘導体と併用薬剤の他、さらに必要に応じて前述の製剤用添加物を適宜用 ヽ て医薬組成物を調製し、経口剤、注射剤 (液剤、懸濁剤等)、点滴剤、吸入剤、坐剤 、経皮吸収剤 (例えば、テープ剤)、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏、又は眼粘膜付着剤等 の好ましい形態に調製し、使用することができる。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして 有用なそれらの誘導体と併用薬剤とがそれぞれ別々の形態で調製される場合には、 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有 用なそれらの誘導体又は併用薬剤のそれぞれを上記と同様の方法で好ましい形態 に調製し、使用することができる。
[0167] 上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして 有用なそれらの誘導体と併用薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬は、 各種疾患の治療剤及び Z又は予防剤として用いることができる力 疾患が各種細胞 の収縮に関わる疾患であることが好ましぐ各種細胞の収縮に関わる疾患のうち、緑 内障であることが好ましい。
[0168] 本発明の範囲には下記の [1]ないし [10]が包含される。
[1]上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体と、眼圧降下作用を有する薬剤及び Z又は視神経保護作 用を有する薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
[2]上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体と、アドレナリン受容体刺激剤、プロスタグランジン関連剤、 炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮断剤、コリンエステラーゼ阻害剤、カル シゥム拮抗剤、 Rhoキナーゼ阻害剤、アンジォテンシン II受容体拮抗剤、又は NMD A受容体遮断剤の 、ずれか 1つ又は 、ずれ力 2つ以上の薬剤とが組み合わされて ヽ ることを特徴とする医薬。
[3]上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体と、眼圧降下作用を有する薬剤とが組み合わされていること を特徴とする医薬。
[4]上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体と、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、又は アドレナリン受容体遮断剤のいずれ力 1つ又は 2つ以上とが組み合わされていること を特徴とする医薬。
[5]上記 [4]記載の医薬が、緑内障の治療剤及び Z又は予防剤であることを特徴と する医薬。
[6]上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとし て有用なそれらの誘導体と、?見神経保護作用を有する薬剤とが組み合わされている ことを特徴とする医薬。
[7]上記 [4]におけるプロスタグランジン関連剤力 ラタノブロスト、ビマトプロスト、トラ ボプロスト、イソプロピルウノプロストン、又はタフルプロストのいずれかであることを特 徴とする上記 [4]に記載の医薬。
[0169] [8]上記 [4]における炭酸脱水酵素阻害剤が、塩酸ドルゾラミド、塩酸ブリンゾラミド、 又は塩酸ァセタゾラミドのいずれかであることを特徴とする上記 [4]に記載の医薬。
[9]上記 [4]におけるアドレナリン受容体遮断剤力 塩酸ブナゾシン、マレイン酸チモ ロール、塩酸カルテォロール、塩酸レボブノロール、塩酸べタキソロール、塩酸-ブラ ジロール、又は塩酸べフノロールのいずれかであることを特徴とする上記 [4]に記載 の医薬。
[10]上記 [ 1]から [9]の 、ずれかに記載の医薬を用いることを特徴とする緑内障の 治療方法及び Z又は予防方法。
上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして 有用なそれらの誘導体は、試験例 2に示されるように眼圧降下作用を有しており、前 記 [1]、 [2]、 [3]の医薬は、試験例 6、試験例 7に示されるように、上記一般式（1)で 表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導 体のみを有効成分とする医薬糸且成物に比べて眼圧降下作用の増強、眼圧降下作用 の持続の延長などが確認され、緑内障の治療剤及び Z又は予防剤として好まし 、。 さらに、上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッ グとして有用なそれらの誘導体と、緑内障の治療剤及び Z又は予防剤とが組合わさ れていることを特徴とする医薬も好ましい。緑内障の治療剤及び Z又は予防剤として は、例えば眼圧降下作用を有する薬剤、？見神経保護作用を有する薬剤、眼圧降下 作用及び Z又は視神経保護作用を有する薬剤なども知られている。
本発明における併用薬剤のうち、眼圧降下作用を有する薬剤としては、眼圧降下 作用を有すれば特に限定されないが、例えばアドレナリン受容体刺激剤、プロスタグ ランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤 (CAIと略記されることがある）、アドレナリン受 容体遮断剤、コリンエステラーゼ阻害剤、 Rhoキナーゼ阻害剤（Honjo, M. et al. , Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42 (1) , pp. 137—44. (2001)； Honjo, M. e t al. , Arch. Ophthalmol. 119 (8) , pp. 1171— 8. (2001) )、アンジォテンシ ン II受容体拮抗剤（Inoue, T. et al. , Current Eye Res. 23 (2) , pp. 133— 8 . (2001) )、等を挙げることができ、これらのいずれか 1つ又は 2つ以上の薬剤を用 いることができる。 2つ以上の併用薬剤を選択するに際しては、同一の分類に属する 薬剤から 2つ以上を選択することもでき、あるいは異なる分類に属する薬剤力もそれ ぞれ 1つ以上を選択することもできるが、異なる分類に属する薬剤力 選択されること が好ましい。さらに、眼圧降下作用を有する薬剤としては、プロスタグランジン関連剤
、炭酸脱水酵素阻害剤、又はアドレナリン受容体遮断剤のいずれか 1つ又は 2っ以 上の薬剤が好まし 、。この医薬は緑内障の治療剤及び/又は予防剤として好まし ヽ
[0171] 本発明における併用薬剤のうち、視神経保護作用を有する薬剤とは、視神経を保 護する作用を有する薬剤を意味し、例えば細胞死を抑制する作用の他、眼底の血流 量の改善作用によって視神経細胞を保護する作用を有する薬剤を挙げることができ る。視神経の細胞死抑制作用は、例えばラット等力も摘出した網膜神経細胞を用い たェキソビボ培養系において、 NMDAを添カ卩し、それによつてグルタミン酸受容体を 介して誘発される細胞死を抑制する活性として確認することができ (Hahn et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 6556. (1998) )、眼底の血流量の改善作用 は、例えば薬剤を投与したヒト、ゥサギ、サル等の眼底の血流量の変化をレーザース ペックル法で定量的に解析することによって確認できる（Tamaki, Y. et al. , Surv . ophthalmol. 42 (Suppll) , S52- S63. (1997) )。
視神経保護作用を有する薬剤としては、アドレナリン受容体刺激剤 (Wheeler, LA . et al. , Eur. J. Ophthalmol. l l (Suppl2) , 403— 11. (2001) )、アドレナリン 受容体遮断剤（Wood, JP. , et al. , Exp. Eye Res. 76 (4) , 505— 16. (2003 )等）、カルシウム拮抗剤（Toriu, N. et al. , Exp. Eye Res. 70 (4) , 475— 84. (2000) )、 NMDA受容体遮断剤（Kim, TW. et al. Korean J. Ophthalmol. 16 (1) , 1 - 7. (2002) )、プロスタグランジン関連剤（Tamaki, Y. et al. , J. Ocul . Pharmacol. Ther. 17 (5) , 403— 11. (2001)等）、炭酸脱水酵素阻害剤（Har ris, A. et al. , J. Ocul. Pharmacol. Ther. 15, 189— 197. (1999) )、アンジ ォテンシン Π受容体拮抗剤（Inoue, T. et al. , Ophthalmic Res. 35, pp. 35 1—4. (2003) )等を挙げることができ、これらのいずれか 1つ又は 2つ以上を用いる ことができる。
[0172] また、眼圧降下作用、又は視神経保護作用のいずれか一方を有する薬剤の他に、 一剤で眼圧降下作用と視神経保護作用を併せ持つ薬剤も知られている。このような 薬剤としては、例えばアドレナリン受容体刺激剤、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱 水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮断剤、カルシウム拮抗剤等を挙げることができ
、これらのいずれ力 1つ又は 2つ以上を用いてもよい。
すなわち、本発明における併用薬剤のうち、眼圧降下作用を有する薬剤及び Z又 は視神経保護作用を有する薬剤としては、上記の眼圧降下作用を有する薬剤、視神 経保護作用を有する薬剤、一剤で眼圧降下作用と視神経保護作用を併せ持つ薬剤 に分けることができる。この眼圧降下作用を有する薬剤及び Z又は視神経保護作用 を有する薬剤としては、例えば、アドレナリン受容体刺激剤、プロスタグランジン関連 剤、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮断剤、コリンエステラーゼ阻害剤、 カルシウム拮抗剤、 Rhoキナーゼ阻害剤、アンジォテンシン II受容体拮抗剤、 NMD A受容体遮断剤等のいずれか 1つ又はいずれ力 2つ以上が例示され、さらに、プロス タグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮断剤等のいずれ 力 1つ又はいずれか 2つ以上が好ましい例として挙げられる。
本明細書において、アドレナリン受容体とは、例えば各種平滑筋の収縮や弛緩の 調節に関わっていると言われている a 1Aサブタイプ、 a IBサブタイプ、 a IDサブタ ィプ、 α 2Αサブタイプ、 α 2Βサブタイプ、 a 2Cサブタイプ、 β 1サブタイプ、 β 2サブ タイプ、 β 3サブタイプを包括する（黒瀬 等、蛋白質核酸酵素、 Vol. 42、 No. 3、 p p. 316 - 26. ( 1997) )。
本明細書において、アドレナリン受容体刺激剤とは、上記の少なくとも 1つのアドレ ナリン受容体に対してァゴニストとして作用し、各種平滑筋の調節作用を有する薬剤 を意味する。各種平滑筋の調節作用としては、例えば眼圧降下作用や気管拡張作 用を挙げることができる。ここでは眼圧降下作用を現すものを指すが、各アドレナリン 受容体に対する選択性の度合いに応じて、例えば a受容体に選択的に作用するも のは α刺激剤のように、さらに ex 2受容体に選択的に作用するものは oc 2刺激剤のよ うに表記される場合がある。
本発明において、アドレナリン受容体刺激剤としては、例えば非選択的交感神経刺 激剤、 a 1刺激剤、又は ex 2刺激剤が挙げられ、ェピネフリン、ジピべフリン (米国特 許第 3809714号明細書）、アブラクロ-ジン (米国特許第 4517199号明細書）、プリ モ-ジン (米国特許第 4517199号明細書)又はこれらの生理学的に許容される塩が 好ましぐ塩酸ェピネフリン、塩酸ジピべフリン、ァプラクロ二ジン、酒石酸ブリモ二ジン が好ましい。これらはいずれか 1つも好ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。
[0174] プロスタグランジン関連剤は、プロスタグランジン受容体（FP受容体; Richard, MB . et al. , Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. , 41, pp. 661— 90. (2001) )結 合性プロスタグランジンと、代謝型プロスタグランジンとに大別することができ、その他 にそれらの誘導体であるイソプロピルウノプロストン等も例示される。プロスタグランジ ン受容体 (FP受容体)結合性プロスタグランジンは、 FP受容体に結合する能力を有 するプロスタグランジンであり、通常、天然に存在するプロスタグランジンやそれに構 造上類似する化合物であることが多い。プロスタグランジン関連剤は、さらに眼圧降 下作用を示すことが好ましぐまた、緑内障に対する治療効果があることが好ましい。 天然に存在するプロスタグランジンとしては、例えばプロスタグランジン F2 α等が挙げ られる。天然型プロスタグランジンに類似した構造を有する FP受容体結合性プロスタ グランジンとしては、例えばラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、又はタフル プロスト等を挙げることができる。
代謝型プロスタグランジンとは、前記 FP受容体結合性プロスタグランジンが生体内 で代謝されて現れる化合物を意味する。
したがって、本発明において、プロスタグランジン関連剤としては、イソプロピノレウノ プロストン (米国特許第 5627209号明細書）、ラタノブロスト（米国特許第 5296504 号明細書)、トラボブロスト (米国特許第 5510383号明細書)、ビマトプロスト (米国特 許第 6403649号明細書）、タフルプロスト（日本特許公開 2003— 321442号明細 書）、又はこれらの生理学的に許容される塩が好ましぐイソプロピルウノプロストン、ラ タノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、又はタフルプロストが好ましい。これらはい ずれの 1つも好ましく、また 、ずれか 2つ以上も好まし 、。
[0175] 本明細書において、炭酸脱水酵素阻害剤とは、炭酸脱水酵素のアイソザィムのうち 、少なくとも Π型及び Ζ又は IV型の酵素阻害作用を有するものを意味する。炭酸脱 水酵素阻害剤としては、例えばドルゾラミド (欧州特許出願公開第 296879号明細書 )、ブリンゾラミド (米国特許第 5378703号明細書)、ァセタゾラミド (米国特許第 255 4816号明細書）、又はその生理学的に許容される塩が挙げられ、塩酸ドルゾラミド、 塩酸ブリンゾラミド、又は塩酸ァセタゾラミドが好ましい。これらはいずれか 1つも好ま しぐまたいずれか 2つ以上も好ましい。
本明細書において、アドレナリン受容体とは前記の通りである。アドレナリン受容体 遮断剤とは、少なくとも 1つのアドレナリン受容体に対してアンタゴ-ストとして作用し、 各種平滑筋の調節作用を有する薬剤を意味する。各種平滑筋の調節作用とは、好 ましくは眼圧降下作用を発揮するものを意味するが、各アドレナリン受容体に対する 選択性の度合いに応じて α遮断剤、 j8遮断剤、又は a j8遮断剤のように表記される 場合がある。アドレナリン受容体遮断剤としては、例えば α遮断剤、 j8遮断剤、又は a |8遮断剤等が挙げられ、ブナゾシン (英国特許出願公開第 1398455号明細書)、 チモロール（米国特許第 5354860号明細書）、カルテオロール（米国特許第 39534 56号明細書）、べフノロール（米国特許第 4515977号明細書）、ベタキソロール（米 国特許第 4252984号明細書）、二プラジロール (特公昭 60— 54317号公報）、レポ ブノロール（米国特許 5426227号明細書）、又はこれらの生理学的に許容される塩 が好ましぐ塩酸ブナゾシン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテォロール、塩酸べフ ノロール、塩酸べタキソロール、又は塩酸-プラジロールも好ましい。これらはいずれ か 1つも好ましぐまた ヽずれか 2つ以上も好ま ヽ。
コリンエステラーゼ阻害剤としては、例えばデメカリウム、フィゾスチグミン (米国特許 第 4791107号明細書）、ェコチォフェート、又はその生理学的に許容される塩が挙 げられ、好ましくは、硫酸フィゾスチグミン等が挙げられる。これらはいずれか 1つも好 ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。
カルシウム拮抗剤としては、ィガ-ジピン (米国特許第 2554816号明細書）、口メリ ジン (特開昭 60— 222472号公報）、又はそれらの生理学的に許容される塩が挙げ られ、塩酸ィガ -ジピン、又は塩酸ロメリジンも好ましい。これらはいずれか 1つも好ま しぐいずれか 2つ以上も好ましい。
Rhoキナーゼ阻害剤としては、例えば（+ )—トランス一 4— (1—アミノエチル） 1 - (4 ピリジルカルバモイル）シクロへキサン、 （+ )—トランス一 N— (1H ピロ口 [2 、 3—b]ピリジンー4一ィル）ー4一（1一アミノエチル）シクロへキサンカルボキサミド、 (R)— ( + )— N— (4—ピリジル）—4— (1—アミノエチル）ベンズアミド、（R)— ( + ) -N- (1H—ピロ口 [2、 3— b]ピリジン— 4—ィル）—4— (1—アミノエチル）ベンズァ ミド（国際公開 02Z083175号パンフレツ卜）、 HA— 1077 (Nagumo, H. et al. , Am. J. Physiol. Cell physiol. 278 (1) , pp. C57— 65. (2000) )、又はその生 理学的に許容される塩または該化合物からなる医薬組成物が挙げられる。これらは V、ずれか 1つも好ましぐ V、ずれか 2つ以上も好ま 、。
[0177] 本明細書において、アンジォテンシン II受容体とは、アンジォテンシン IIが結合し、 例えば血圧の調節作用などに関わる AT 、 AT 、 AT、 AT、 ATサブタイプを包
1A IB 2 3 4
括し、アンジォテンシン II受容体拮抗剤とは、少なくとも AT受容体に対して、アンジ
1
ォテンシン IIと拮抗する結合活性を有し、その作用を減弱させる薬剤を意味する。ァ ンジォテンシン II受容体拮抗剤としては、例えばオルメサルタン (CS— 088) (米国特 許第 5616599号明細書)又はその生理学的に許容される塩が挙げられ、オルメサ ルタンが好ましい。これらはいずれか 1つも好ましぐいずれか 2つ以上も好ましい。
NMDA受容体拮抗剤としては、例えばメマンチン (米国特許第 4122193号明細 書)又はその生理学的に許容される塩が挙げられ、塩酸メマンチンが好ましい。これ らは 、ずれか 1つも好ましく、 、ずれ力 2つ以上も好まし 、。
また、上記のいずれかに記載の医薬を用いる、緑内障の治療方法及び Z又は予 防方法も好ましい。
[0178] 上記の医薬を例えば点眼剤として使用する場合には、 1回量 1ないし 10滴、好まし くは 1又は 2滴（1滴の量は約 20から 50 Lである）を 1日 1ないし 6回程度投与するこ とがでさる。
例えば投与対象がヒトである場合、上記一般式（1)で表される本発明の化合物又 はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体の 1重量部に対し、併用 薬剤は、通常 0. 001ないし 1000重量部用いることが好ましい。さらに詳細に説明す ると、併用薬剤の使用量の下限としては、特に本発明の効果を示す限り特に限定さ れないが、上記一般式（1)で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッ グとして有用なそれらの誘導体の 1重量部に対し、例えば併用薬剤は、 0. 00001重 量部以上、好ましくは 0. 0001重量部以上、より好ましくは 0. 001重量部以上、さら に好ましくは 0. 01重量部以上がそれぞれ挙げられる。また併用薬剤の使用量の上 限は特に限定されることはないが、通常 1000重量部以下、好ましくは 500重量部以 下、さらに好ましくは 250重量部以下、又は 100重量部以下がそれぞれ挙げられる。 実施例
[0179] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。
薄層クロマトグラフィー（TLC)は、 Precoated silicagel 60 F254 (MERCK社 製）を使用した。クロ口ホルム：メタノール（ 100： 1〜4： 1)又は n—へキサン：酢酸ェチ ル（100 : 1〜1 : 10)により展開後、 UV(254nm)照射、ニンヒドリン、又はリンモリブ デン酸による呈色により確認した。有機溶媒の乾燥には、無水硫酸マグネシウムある いは無水硫酸ナトリウムを使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは silica gel 60N (球状'中性、 40〜： L00 m;関東ィ匕学社製)を使用した。分取薄層クロマトダラ フィー（PTLC)は、 Precoated silica gel 60 F254 20 X 20cm 2mm (MER CK社製）を使用した。核磁気共鳴スペクトル (NMR)の測定には、 Gemini- 300 (F T-NMR, Varian社）又は AL— 300 (FT— NMR、 JEOL社製）を用いて測定した 。溶媒は特に記載しない限り、重クロ口ホルムを用い、化学シフトはテトラメチルシラン (TMS)を内部標準として用い、 δ (ppm)で、また結合定数 ίお (Hz)で示した。マス スペクトル（MS)は液体クロマトグラフ質量分析スペクトル (LC MS)にて測定した。 質量分析装置として Platform— LC型質量分析装置 [マイクロマス（Micromass)社 製]を用いエレクトロスプレー (ESI)法により測定した。液体クロマト装置はギルソン（ GILSON)社製の装置を使用した。分離カラムは Mightysil RP—18 GP50— 4. 6 (関東ィ匕学社製)を用いた。溶出は一般には、流速 2mlZ分、溶媒として A液 =水[ 0. 1% (νΖν)酢酸含有]、 液=ァセトニトリル [0. 1% (νΖν)酢酸含有]を用い、 0 分から 5分まで B液を 5〜 100% (v/v)直線グラジェントの条件で行った。
[0180] 参考例 1 :4 フルォロイソキノリン
n—ブチルリチウムの n—へキサン溶液（1. 58M ; 60. 1ml;関東ィ匕学社製）にテト ラヒドロフラン（345ml)をカ卩え、ドライアイス一アセトン浴で十分冷却した。 4 ブロモ イソキノリン（9. 0g ;東京化成社製)のテトラヒドロフラン（65ml)溶液を、反応液の温 度が— 65°Cを超えな 、ように約 1時間かけて滴下した。同温度で 30分攪拌した後、 N -フルォロベンゼンスルホンイミド（30g；東京化成社製）のテトラヒドロフラン（100 ml)溶液を、反応液の温度が— 65°Cを超えないように約 1時間かけて滴下した。続 いて、同温度で 1時間攪拌した後、冷却浴をはずして、室温まで徐々に昇温した。反 応液に飽和重曹水（300ml)と酢酸ェチル (300ml)を加え、室温で 12時間攪拌した 。有機層を分離し、水層を酢酸ェチルで 3回（各 200ml)抽出し、合わせた有機層を 飽和食塩水（500ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を 留去し、残渣にクロ口ホルム（250ml)を加え、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で 精製することにより、標記化合物（3. 6g)を得た。
MS (m/z) : 148 (MH + )
— NMR(CDCl ) δ (ppm) : 7. 26— 7. 71 (1Η, m) , 7. 75— 7. 82 (1H, m) ,
3
8. 03 (1H, dd, J=l. 2Hz, J = 8. 4Hz) , 8. 10 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 38 (1H, s) , 9. 08 (1H, s)
[0181] 参考例 2： 4 フルォロ 5 -トロイソキノリン
参考例 1で取得した 4 フルォロイソキノリン（3. 6g)を濃硫酸（20ml)に溶解し、 - 5°Cで冷却下、硝酸カリウム（3. 25g ;和光純薬社製)の濃硫酸（28ml)溶液を、反応 液の温度が 5°Cを超えないように滴下した。 0°Cで 1時間攪拌し、反応液を氷水にあ け、 28%アンモニア水で中和（pH8)し、酢酸ェチルで 3回（各 150ml)抽出した。合 わせた有機層を飽和重曹水（300ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢 酸ェチル = 3 : 1)で精製することにより、標記化合物（2. 2g)を得た。
[0182] 参考例 3 : 5 アミノー 4 フルォロイソキノリン
参考例 2で取得した 4 フルォロ 5 二トロイソキノリン（2. 2g)に濃塩酸 (40ml) を加え、 0°Cで塩ィ匕第一スズニ水和物（13g ;和光純薬社製)を加え、 12時間加熱還 流した。反応液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣を 5規定水酸化ナト リウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで 4回（各 50ml)抽出した。合わせた有機層を飽 和食塩水（200ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下で溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：アセトン = 15： 1)で精 製することにより、標記化合物（1.45g)を得た。
MS(m/z) :163(MH + )
NMR(CDCl) δ (ppm) :6.85(1Η, dd, J=l.2Hz, J=7.5Hz), 7.31— 7
3
.35(1H, m), 7.42(1H, t, J = 7.8Hz), 8.19(1H, d, J=5. 1Hz), 8.91(1 H, s)
[0183] 参考例 4 : 4 フルォロ 5 イソキノリンスルホユルクロリド
参考例 3で取得した 5 -ァミノ 4 フルォロイソキノリンから、公知の方法 (特許第 2 763791号公報）に準じて標記化合物を得た。
参考例 5 :4—クロ口一 5—二トロイソキノリン
公知の文献 (Vaughan他、 J. Org. Chem. , 1961, 26, 468)に記載の方法に従 つて取得した 4 クロ口イソキノリンから、参考例 2に記載した方法に準じて標記化合 物を得た。
MS(m/z) :209(ΜΗ + )
— NMR(CDCl) δ (ppm) :7.75(1Η, t, J = 7.8Hz), 7.94(1H, dd, J=l.
3
2Hz, J = 7.8Hz), 8.22(1H, dd, J=l.2Hz, J = 7.8Hz), 8.71 (1H, s), 9. 26 (1H, s)
参考例 6 :5—アミノー 4 クロ口イソキノリン
参考例 5で取得した 4 クロロー 5 -トロイソキノリンから、参考例 2に記載した方 法に準じて標記化合物を得た。
MS(m/z) :179(MH + )
NMR(CDCl) δ (ppm) :6.89(1H, dd, J=l.3Hz, J = 7.4Hz), 7.25—
3
7.44 (2H, m), 8.32(1H, s), 8.96(1H, s)
参考例 7： 4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ-ルクロリド
参考例 6で取得した 5 ァミノ— 4 クロ口イソキノリンから、特許第 2763791号公 報に記載の方法に準じて標記化合物を得た。
[0184] 実施例 1: (RZS)—3 アミノー 1— (4 ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン 工程 A
(R/S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—ブロモ—5—イソキノリン スルホニル）ピロリジン（中間体 1)
公知の方法 (特許第 2763791号公報に記載）に従って調製した 4 ブロモ 5— イソキノリンスルホユルクロリド（0.50g)、及び 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ） ピロリジン (0.33g;東京化成社製)の塩化メチレン（5ml)溶液に、トリェチルァミン (0 .68ml;和光純薬社製)を 0°Cで加え、同温度で 30分攪拌した後、室温でさらに 5時 間攪拌した。反応液を飽和食塩水（10ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n —へキサン:酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、標記化合物を得た (0.62g)
MS (m/z) :456 (MH + )
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.44 (9H, s), 1.96— 2.06 (1H, m), 2.26— 2
3
.37(1H, m), 3.36— 3.41 (1H, m), 3.52— 3.56(1H, m), 3.62— 3.71( 2H, m), 4.36(1H, m), 4.82(1H, m), 7.70(1H, t, J = 7.8Hz), 8.20(1 H, dd, J=l.3, 7.8Hz), 8.41 (1H, dd, J=l.3, 7.8Hz), 9.01 (1H, s), 9 .22(1H, s)
[0185] 工程 B
3 -ァミノ 1— (4 ブロモ 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン
上記の工程 Aで調製した中間体 1 (120mg)に 10%塩ィ匕水素—メタノール（2ml;東 京化成社製)を加え、室温で 12時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮し、得られた固 体をろ取することにより、標記化合物を塩酸塩 (84mg)として得た。
MS(m/z) :356(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.15— 2.25 (1Η, m), 2.37— 2.48 (1H, m) , 3.49-3.58 (2H, m), 3.66— 3.80 (2H, m), 4.00—4.08 (1H, m), 7.9 0(1H, t, J = 7.8Hz), 8.42(1H, d, J = 7.8Hz), 8.52(1H, d, J = 8.1Hz), 8.96(1H, s), 9.45(1H, s)
[0186] 実施例 1— 1: (S)— 3 アミノー 1— (4ーブロモー 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
実施例 1の工程 Aにおいて、 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンの替 わりに（S)—3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ)ピロリジン (東京化成社製)を使用 し、（S)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—ブロモ—5—イソキノリン スルホニル)ピロリジン（中間体 la)を調製し、その後同様に工程 Bを付すことにより、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :356(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.15— 2.25 (1Η, m), 2.37— 2.48 (1H, m) , 3.49— 3.58 (2H, m), 3.66— 3.80 (2H, m), 4.00—4.08 (1H, m), 7.9 0(1H, t, J = 7.8Hz), 8.42(1H, d, J = 7.8Hz), 8.52(1H, d, J = 8.1Hz), 8.96(1H, s), 9.45(1H, s)
[0187] 実施例 1— 2: (R)— 3 ァミノ一 1— (4 ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
実施例 1の工程 Aにおいて、 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンの替 わりに (R)—3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ)ピロリジン (東京化成社製)を使用 し、（R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）一 1— (4—ブロモ 5—イソキノリン スルホニル)ピロリジン（中間体 lb)を調製し、その後同様に工程 Bを付すことにより、 標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :356(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.15— 2.25 (1Η, m), 2.37— 2.48 (1H, m) , 3.49— 3.58 (2H, m), 3.66— 3.80 (2H, m), 4.00—4.08 (1H, m), 7.9 0(1H, t, J = 7.8Hz), 8.42(1H, d, J = 7.8Hz), 8.52(1H, d, J = 8.1Hz), 8.96(1H, s), 9.45(1H, s)
[0188] 実施例 2: (R/S)—3 アミノー 1— (4 ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル）ピペリ ジン
4—ブロモ 5—イソキノリンスルホ-ルクロリド及び 3 - (tert -ブトキシカルボ-ル ァミノ)ピぺリジン (ァスタテック社製)から、実施例 1の工程 Aに記載の方法に準じて、 (R/S)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—ブロモ—5—イソキノリン スルホニル)ピぺリジン（中間体 2)を調製し、その後同様に実施例 1の工程 Bを付すこ とにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 370 (MH + )
[0189] 実施例 2—1 : (S)— 3 アミノー 1一（4ーブロモー 5 イソキノリンスルホ -ル）ピペリ ジン
実施例 1の工程 Aにおいて、 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンの替わ りに（S)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ)ピぺリジン (ァスタテック社製)を使用 し、 （S)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—ブロモ—5—イソキノリン スルホニル)ピぺリジン（中間体 2a)を調製し、その後同様に実施例 1の工程 Bを付す ことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 370 (MH + )
[0190] 実施例 2— 2 : (R)—3 ァミノ一 1— (4 ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル）ピペリ ジン
実施例 1の工程 Aにおいて、 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンの替わ りに (R)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジン (ァスタテック社製）を使用 し、 （R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）一 1— (4—ブロモ 5—イソキノリン スルホニル)ピぺリジン（中間体 2b)を調製し、その後同様に実施例 1の工程 Bを付す ことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 370 (MH + )
[0191] 実施例 3 : 3 アミノー 1一（4ーブロモー 5 イソキノリンスルホ -ル）ァゼチジン
4—ブロモ 5—イソキノリンスルホ-ルクロリド及び 3 - (tert -ブトキシカルボ-ル ァミノ)ァゼチジン (ァスタテック社製)から、実施例 1の工程 A及び工程 Bに記載の方 法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 342 (MH + )
[0192] 実施例 4 : (RZS)— 3— (2 フリルメチル）ァミノ一 1— (4 ブロモ 5—イソキノリン スルホニル）ピロリジン
実施例 1で取得した、 3 アミノー 1— (4—ブロモ—5—イソキノリンスルホ -ル）ピロ リジンの塩酸塩（172mg)の 1, 2 ジクロロェタン（10ml)懸濁液に、トリェチルァミン (0.28ml、和光純薬社製）、次いでフルフラール (42mg、アルドリッチ社製）をカロえ 、室温で 30分攪拌した後、水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム（170mg、アルドリッチ社 製)を加え、室温でさらに 30時間攪拌した。反応混合物に、飽和重曹水（15ml)を加 え、有機層を分離した。水層をクロ口ホルムで 3回（各 10ml)抽出し、合わせた有機層 を飽和食塩水（30ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1)で精製することにより、標記化合物を得た (52mg)。
MS (m/z) :436 (MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.29— 2.55 (2H, m), 3.47— 3.73 (3H, m) , 3.79-3.85(1H, m), 3.98—4.08 (1H, m), 4.32 (2H, m), 6.55(1H, dd, J=l.8, J = 3.3Hz), 6.70(1H, d, J=3.3Hz), 7.81 (1H, d, J=l.8Hz ), 7.90(1H, t, J = 7.8Hz), 8.42(1H, d, J = 7.8Hz), 8.53(1H, d, J = 7. 8Hz), 8.95 (1H, s), 9.46 (1H, s)
[0193] 実施例 4—1 : (S)— 3— (2 フリルメチル）アミノー 1— (4 ブロモ 5—イソキノリン スルホニル）ピロリジン
実施例 4において、実施例 1の化合物の替わりに実施例 1—1の化合物を用いること により、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) :436 (MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.29— 2.55 (2Η, m), 3.47— 3.73 (3H, m) , 3.79-3.85(1H, m), 3.98—4.08 (1H, m), 4.32 (2H, m), 6.55(1H, dd, J=l.8, J = 3.3Hz), 6.70(1H, d, J=3.3Hz), 7.81 (1H, d, J=l.8Hz ), 7.90(1H, t, J = 7.8Hz), 8.42(1H, d, J = 7.8Hz), 8.53(1H, d, J = 7. 8Hz), 8.95 (1H, s), 9.46 (1H, s)
[0194] 実施例 4— 2: (R)— 3— (2 フリルメチル）アミノー 1— (4 ブロモ 5—イソキノリン スルホニル）ピロリジン
実施例 4において、実施例 1の化合物の替わりに実施例 1—2の化合物を用いること により、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) :436 (MH + ) H— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.29— 2.55 (2H, m), 3.47— 3.73 (3H, m) , 3.79-3.85(1H, m), 3.98—4.08 (1H, m), 4.32 (2H, m), 6.55(1H, dd, J=l.8, J = 3.3Hz), 6.70(1H, d, J=3.3Hz), 7.81 (1H, d, J=l.8Hz ), 7.90(1H, t, J = 7.8Hz), 8.42(1H, d, J = 7.8Hz), 8.53(1H, d, J = 7. 8Hz), 8.95 (1H, s), 9.46 (1H, s)
[0195] 実施例 5: (R/S) -3- (ァリルァミノ）— 1— (4—ブロモ—5—イソキノリンスルホ- ル）ピロリジン
実施例 1で取得した、 3—アミノー 1— (4—ブロモ—5—イソキノリンスルホ -ル）ピロ リジンの塩酸塩（65mg)及び炭酸カリウム（148mg、和光純薬社製）の N, N—ジメチ ルホルムアミド（5ml)懸濁液に、ァリルブロミド（0.453ml,東京化成社製）を加え、 5 0°Cで 12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和食塩水（10ml)及 びクロ口ホルム（10ml)をカ卩え、有機層を分離した。水層をクロ口ホルムで 3回（各 10 ml)抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で 2回（各 20ml)洗浄した。無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム:メタノール = 30： 1)で精製することにより、標記化合物を得た（30 mgノ。
MS(m/z) :396(MH + )
[0196] 実施例 5— 1: (S) -3- (ァリルァミノ）— 1— (4—ブロモ—5—イソキノリンスルホ-ル )ピロリジン
実施例 5において、実施例 1の化合物の替わりに実施例 1—1の化合物を用いること により、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :396(MH + )
実施例 5— 2: (R)— 3— (ァリルァミノ）— 1— (4—ブロモ—5—イソキノリンスルホ-ル )ピロリジン
実施例 5にお 、て、実施例 1の化合物の替わりに実施例 1― 2の化合物を用いること により、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :396(MH + )
[0197] 実施例 6: (RZS)— 3—アミノー 1ー（4ーブロモー 1ーメトキシー5—イソキノリンスル ホ -ル）ピロリジン
工程 A
3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (2—ォキシ—4 ブロモ—5—イソキノリ ンスルホニル）ピロリジン（中間体 3)
実施例 1の工程 Aで取得した中間体 1 (455mg)及び酢酸ナトリウム（ 164mg)の塩 ィ匕メチレン（20ml)懸濁液を氷浴で冷却し、 3 クロ口過安息香酸（70%) (493mg; 東京化成社製)を数回に分けて加え、同温度で 30分攪拌した。室温でさらに 15時間 攪拌した後、飽和重曹水（25ml)を加え、有機層を分離し、飽和食塩水（20ml)で洗 浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製することにより、標記 化合物（312mg)を得た。
MS (m/z) :472 (MH + )
工程 B
(R/S)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—ブロモ—1—メトキシ— 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン（中間体 4)
上記の工程 Aで取得した中間体 3 (236mg)のメタノール（3. 5ml)溶液を氷浴で冷 却し、クロロギ酸メチル（0. 08ml;東京化成社製）、続いてトリェチルァミン (0. 18ml ；和光純薬社製)を滴下した。室温で 3時間攪拌した後、反応液を再び氷浴で冷却し 、トリェチルァミン（0. 18ml)、次いでクロロギ酸メチル（0. 08ml)を加え、室温で 12 時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に飽和重曹水（10ml)及び塩化メチレ ン（10ml)を加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル:メタノール = 20 : 1)で精製することにより、標記化合物を得た（120mg)。 MS (m/z) :486 (MH + )
工程。
(R/S)— 3 ァミノ 1— ( 1—メトキシ 4 ブロモー 5 イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
上記の工程 Bで取得した中間体 4から、実施例 1の工程 Bに記載した方法に従って 、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :386(MH + )
[0199] 実施例 6— 1: (S)— 3 アミノー 1— (4 ブロモ 1—メトキシ一 5—イソキノリンスル ホ -ル）ピロリジン
実施例 6において、中間体 1の替わりに中間体 laを用いることにより、標記化合物を 塩酸塩として得た。
MS(m/z) :386(MH + )
実施例 6— 2： (R)— 3 ァミノ 1— (4 ブロモ 1—メトキシ 5 イソキノリンスル ホ -ル）ピロリジン
実施例 6において、中間体 1の替わりに中間体 lbを用いることにより、標記化合物を 塩酸塩として得た。
MS(m/z) :386(MH + )
[0200] 実施例 7: (R/S)— 3 ァミノ一 1— (1—ヒドロキシ一 4 ブロモ 5—イソキノリンス ルホ -ル）ピロリジン
実施例 6の工程 Bで取得した中間体 4 (25mg)に、 10%塩ィ匕水素 メタノール（10 ml)を加え、 50°Cで 50時間攪拌した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合 物を塩酸塩 ( 13mg)として得た。
MS(m/z) :372(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.05— 2. 17(1Η, m), 2.33— 2.45 (1Η, m) , 3.37-3.51 (2H, m), 3.59— 3.70 (2H, m), 3.95—4.03(1H, m), 7.6 8(1H, s), 7.69(1H, t, J = 7.9Hz), 8.18(1H, dd, J=l.1, 7.9Hz), 8.56 (1H, dd, J=l. 1, 7.9Hz)
[0201] 実施例 7— 1 : (S)— 3 ァミノ 1— ( 1 ヒドロキシ 4 ブロモ一 5 イソキノリンス ルホ -ル）ピロリジン
実施例 6の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 laを用い、その後同様に実 施例 6の工程 Bに付し、続いて実施例 7の方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として 得た。
MS(m/z) :372(MH + ) H— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.05— 2. 17(1H, m), 2.33— 2.45 (1H, m) , 3.37-3.51 (2H, m), 3.59— 3.70 (2H, m), 3.95—4.03(1H, m), 7.6 8(1H, s), 7.69(1H, t, J = 7.9Hz), 8.18(1H, dd, J=l.1, 7.9Hz), 8.56 (1H, dd, J=l. 1, 7.9Hz)
[0202] 実施例 7— 2 : (R)— 3 ァミノ一 1— ( 1 ヒドロキシ一 4 ブロモ 5 イソキノリンス ルホ -ル）ピロリジン
実施例 6の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 lbを用い、その後同様に 実施例 6の工程 Bに付し、続いて実施例 7の方法に準じて、標記化合物を塩酸塩とし て得た。
MS(m/z) :372(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.05— 2. 17(1Η, m), 2.33— 2.45 (1Η, m) , 3.37-3.51 (2H, m), 3.59— 3.70 (2H, m), 3.95—4.03(1H, m), 7.6 8(1H, s), 7.69(1H, t, J = 7.9Hz), 8.18(1H, dd, J=l.1, 7.9Hz), 8.56 (1H, dd, J=l. 1, 7.9Hz)
[0203] 実施例 8: (R/S)—3 アミノー 1— (4—メチル 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
工程 A
(R/S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—メチル—5—イソキノリン スルホニル）ピロリジン（中間体 5)
実施例 1の工程 Aで取得した中間体 1 (228mg)及びテトラメチルスズ (0.69ml;東 京化成社製）の N, N ジメチルホルムアミド（4ml)溶液にテトラキス（トリフエ-ルホス フィン)パラジウム (0) (29mg;関東ィ匕学社製)を加え、 120°Cで 12時間加熱攪拌し た。室温まで冷却した後、飽和食塩水（5ml)をカ卩え、酢酸ェチルで 3回（各 5ml)抽 出した。合わせた有機層を飽和食塩水（10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n へキサン：酢酸ェチル =1：1)で精製することにより、標記化合物を得た（ 176mg) [0204] 工程 B
(R/S)—3 アミノー 1— (4—メチル 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン 上記の工程 Aで取得した中間体 5から、実施例 1の工程 Bに記載した方法に従って、 保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :292(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.17— 2.28 (1Η, m), 2.44— 2.55 (1H, m) , 3.03 (3H, s), 3.56-3.64 (2H, m), 3.72— 3.87 (2H, m), 4.04—4.1 2(1H, m), 7.97(1H, t, J = 7.8Hz), 8.45(1H, d, J=7.8Hz), 8.64(1H, d, J = 7.8Hz), 8.67(1H, s), 9.64(1H, s)
[0205] 実施例 8— 1: (S)—3 アミノー 1— (4—メチル 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
実施例 8にお 、て、中間体 1の替わりに中間体 laを用いることにより中間体 5aを調 製し、その後同様に工程 Bに付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :392(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.17— 2.28 (1Η, m), 2.44— 2.55 (1H, m) , 3.03 (3H, s), 3.56-3.64 (2H, m), 3.72— 3.87 (2H, m), 4.04—4.1 2(1H, m), 7.97(1H, t, J = 7.8Hz), 8.45(1H, d, J=7.8Hz), 8.64(1H, d, J = 7.8Hz), 8.67(1H, s), 9.64(1H, s)
[0206] 実施例 8— 2: (R)—3 ァミノ一 1— (4—メチル 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
実施例 8にお 、て、中間体 1の替わりに中間体 lbを用いることにより中間体 5bを調 製し、その後同様に工程 Bに付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :392(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.17— 2.28 (1Η, m), 2.44— 2.55 (1H, m) , 3.03 (3H, s), 3.56-3.64 (2H, m), 3.72— 3.87 (2H, m), 4.04—4.1 2(1H, m), 7.97(1H, t, J = 7.8Hz), 8.45(1H, d, J=7.8Hz), 8.64(1H, d, J = 7.8Hz), 8.67(1H, s), 9.64(1H, s)
[0207] 実施例 9: (R/S)—3 アミノー 1— (4—ビュル一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
工程 A
(R/S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—ビュル— 5—イソキノリン スルホニル）ピロリジン（中間体 6)
実施例 1の工程 Aで取得した中間体 l(250mg)、 2, 6 ジ（tert—ブチル） 4 メチルフエノール（0.5mg;東京化成社製）、及びトリ（n—ブチル）ビュルスズ (0.25 ml;東京化成社製)のトルエン (8ml)溶液に、窒素ガス雰囲気下、テトラキス（トリフエ -ルホスフィン)パラジウム (0) (13mg;関東ィ匕学社製)をカ卩え、 12時間加熱還流した 。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (n キサン:酢酸ェチル =2:1)で精製することにより、標記化合物を得た
(195mg)。
MS (m/z)： 404 (MH + )
[0208] 工程 B
(R/S)—3 アミノー 1— (4—ビュル一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン 上記の工程 Aで取得した中間体 6から、実施例 1の工程 Bに記載した方法に従って、 保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :304(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.09— 2.20(1Η, m), 2.34— 2.45 (1Η, m) , 3.41— 3.53 (2H, m), 3.62— 3.75 (2H, m), 3.95—4.03(1H, m), 5.4 3(1H, AB , J=l.2, 10.8Hz), 5.69(1H, AB , J=l.2, 17.0Hz), 7.84 ( 1H, AB , J=10.8, 17.0Hz), 7.89(1H, t, J = 7.8Hz), 8.55(1H, d, J = 7 .8Hz), 8.71 (1H, s), 9.51 (1H, s)
[0209] 実施例 9— 1: (S)—3 アミノー 1— (4—ビュル一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
実施例 9の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 laを用いることにより中間 体 6aを調製し、その後同様に工程 Bに付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得 H— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.09— 2.20(1H, m), 2.34— 2.45 (1H, m) , 3.41-3.53 (2H, m), 3.62— 3.75 (2H, m), 3.95—4.03(1H, m), 5.4 3(1H, AB , J=l.2, 10.8Hz), 5.69(1H, AB , J=l.2, 17.0Hz), 7.84 ( 1H, AB , J=10.8, 17.0Hz), 7.89(1H, t, J = 7.8Hz), 8.55(1H, d, J = 7 .8Hz), 8.71 (1H, s), 9.51 (1H, s)
[0210] 実施例 9— 2: (R)—3 ァミノ一 1— (4—ビュル一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
実施例 9の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 lbを用いることにより中間 体 6bを調製し、その後同様に工程 Bに付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得 た。
MS(m/z) :304(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.09— 2.20(1Η, m), 2.34— 2.45 (1Η, m) , 3.41-3.53 (2H, m), 3.62— 3.75 (2H, m), 3.95—4.03(1H, m), 5.4 3(1H, AB , J=l.2, 10.8Hz), 5.69(1H, AB , J=l.2, 17.0Hz), 7.84 ( 1H, AB , J=10.8, 17.0Hz), 7.89(1H, t, J = 7.8Hz), 8.55(1H, d, J = 7 .8Hz), 8.71 (1H, s), 9.51 (1H, s)
[0211] 実施例 10: (R/S)—3 アミノー 1— (4—ェチュル一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
工程 A
(R/S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー1 [4一（2 トリメチルシリル）ェ チ-ルー 5—イソキノリンスルホ -ル]ピロリジン（中間体 7)
実施例 1の工程 Aで取得した中間体 1 (160mg)、ジクロロビス（ベンゾ-トリル)パラ ジゥム (Π) (31mg、東京化成社製）、トリ（tert—プチル)ホスホ-ゥムテトラフルォロ ボレート（49mg;アルドリッチ社製）、ヨウ化銅（9mg、和光純薬社製）の 1,4 ジォキ サン（2ml)懸濁液に、窒素ガス雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（0.146ml;東 京化成社製)及びジイソプロピルアミン (0.148ml；和光純薬社製)を加え、室温で 1 8時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（20ml)を加え、シリカゲルでろ過した。減圧 下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢 酸ェチル =2: 1)で精製することにより、標記化合物を得た（98mg)。
MS (m/z) :474(MH + )
[0212] 工程 B
(R/S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— [4 ェチュル— 5—イソキノリ ンスルホニル]ピロリジン（中間体 8)
上記の工程 Aで取得した中間体 7 (92mg)のメタノール（2ml)溶液に、炭酸力リウ ム（2.7mg)を加え、室温で 3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣に塩 ィ匕メチレン（2ml)及び水（2ml)を加え、有機層を分離した。無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製することにより、標記化合物を得た（74mg) MS (m/z) :402(MH + )
[0213] 工程 C
(R/S)—3 アミノー 1— (4—ェチュル一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン 上記の工程 Bで取得した中間体 8から、実施例 1の工程 Bに記載した方法に従って 、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩 (50mg)として得た。 MS(m/z) :302(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.11— 2.22(1Η, m), 2.35— 2.45 (1Η, m) , 3.46— 3.56 (2H, m), 3.63— 3.79 (2H, m), 3.93—4.10(1H, m), 4.5 9(1H, s), 7.89(1H, t, J = 7.8Hz), 8.40(1H, d, J = 7.8Hz), 8.51 (1H, d , J = 7.8Hz), 8.87(1H, s), 9.50(1H, s)
[0214] 実施例 10— 1: (S)— 3 アミノー 1— (4 ェチ-ルー 5 イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
実施例 10において、中間体 1の替わりに中間体 laを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :302(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.11— 2.22(1Η, m), 2.35— 2.45 (1Η, m) , 3.46— 3.56 (2H, m), 3.63— 3.79 (2H, m), 3.93—4.10(1H, m), 4.5 9(1H, s), 7.89(1H, t, J = 7.8Hz), 8.40(1H, d, J = 7.8Hz), 8.51 (1H, d , J = 7.8Hz), 8.87(1H, s), 9.50(1H, s)
[0215] 実施例 10— 2: (R)—3—ァミノ一 1— (4—ェチュル一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
実施例 10において、中間体 1の替わりに中間体 lbを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :302(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.11— 2.22(1Η, m), 2.35— 2.45 (1Η, m) , 3.46-3.56 (2H, m), 3.63— 3.79 (2H, m), 3.93—4.10(1H, m), 4.5 9(1H, s), 7.89(1H, t, J = 7.8Hz), 8.40(1H, d, J = 7.8Hz), 8.51 (1H, d , J = 7.8Hz), 8.87(1H, s), 9.50(1H, s)
[0216] 実施例 11: (RZS)—3—アミノー 1— (4—シクロプロピル一 5—イソキノリンスルホ- ル）ピロリジン
工程 A
(R/S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ー1ー（4ーシクロプロピルー5—イソ キノリンスルホニル）ピロリジン（中間体 9)
実施例 1の工程 Aで取得した中間体 1 (200mg)、シクロプロピルボロン酸（57mg; アルドリッチ社製）、無水リン酸カリウム（372mg、アルドリッチ社製）、及びトリシクロへ キシルホスホ-ゥムテトラフルォロボレート（33mg;アルドリッチ社製）のトルエン（2ml )懸濁液に、酢酸パラジウム（10mg;和光純薬社製)を加え、窒素ガス雰囲気下、 80 °Cで 14時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸ェチル (5ml)を加え 、不溶物をセライトでろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (n キサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製することにより、標記化合物 を得た（53mg)。
MS (m/z) :418 (MH + )
[0217] 工程 B
(R/S)—3—アミノー 1— (4—シクロプロピル一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジ ン
上記の工程 Aで取得した中間体 9から、実施例 1の工程 Bに記載した方法に従って 、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩 (38mg)として得た。 MS(m/z) :318(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :0.86— 0.92 (2Η, m), 1.07—1.16 (2H, m) , 2.13-2.24 (IH, m), 2.41— 2.51 (IH, m), 3.07— 3.16(1H, m), 3.3 7-3.60 (2H, m), 3.68— 3.80 (2H, m), 4.02—4.08 (IH, m), 7.91(1H , t, J = 7.8Hz), 8.39(1H, d, J = 7.8Hz), 8.49(1H, s), 8.56(1H, d, J = 7 .8Hz), 9.50 (IH, s)
[0218] 実施例 11— 1: (S)— 3—アミノー 1— (4—シクロプロピル一 5—イソキノリンスルホ- ル）ピロリジン
実施例 11において、中間体 1の替わりに中間体 laを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :318(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :0.86— 0.92 (2Η, m), 1.07—1.16 (2H, m) , 2.13-2.24 (IH, m), 2.41— 2.51 (IH, m), 3.07— 3.16(1H, m), 3.3 7-3.60 (2H, m), 3.68— 3.80 (2H, m), 4.02—4.08 (IH, m), 7.91(1H , t, J = 7.8Hz), 8.39(1H, d, J = 7.8Hz), 8.49(1H, s), 8.56(1H, d, J = 7 .8Hz), 9.50 (IH, s)
[0219] 実施例 11— 2: (R)—3—ァミノ一 1— (4—シクロプロピル一 5—イソキノリンスルホ- ル）ピロリジン
実施例 11において、中間体 1の替わりに中間体 lbを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :318(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :0.86— 0.92 (2Η, m), 1.07—1.16 (2H, m) , 2.13-2.24 (IH, m), 2.41— 2.51 (IH, m), 3.07— 3.16(1H, m), 3.3 7-3.60 (2H, m), 3.68— 3.80 (2H, m), 4.02—4.08 (IH, m), 7.91(1H , t, J = 7.8Hz), 8.39(1H, d, J = 7.8Hz), 8.49(1H, s), 8.56(1H, d, J = 7 .8Hz), 9.50 (IH, s)
[0220] 実施例 12: (R/S)—3—アミノー 1— (4—アミノー 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
工程 A
(R/S) 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー1 [4一（tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 5 イソキノリンスルホ -ル]ピロリジン（中間体 10)
実施例 1の工程 Aで取得した中間体 1 (137mg)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジ パラジウム（0) (55mg、アルドリッチ社製）、（士） 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ )一 1, 1，ービナフチル（37mg、アルドリッチ社製）、力ルバミン酸 tert ブチル (70 mg、アルドリッチ社製）、及び炭酸セシウム（196mg、アルドリッチ社製）のトルエン（5 ml)懸濁液を 100°Cで 15時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸ェチル
(5ml)を加え、不溶物をセライトでろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製することにより、 標記化合物を得た (48mg)。
[0221] 工程 B
(R/S)— 3 ァミノ 1— (4 ァミノ 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン 上記の工程 Aで取得した中間体 10から、実施例 1の工程 Bに記載した方法に従つ て、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩 (36mg)として得た。 MS(m/z) :293(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.06— 2. 17(1Η, m), 2.31— 2.43 (1Η, m) , 3.45— 3.76 (6H, m), 3.94—4.02(1H, m), 7.90(1H, t, J = 7.8Hz), 8 . 16(1H, s), 8.40(1H, d, J = 7.8Hz), 8.49(1H, d, J = 7.8Hz), 8.93(1 H, s)
[0222] 実施例 12— 1:(S)— 3 ァミノ 1— (4 ァミノ 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
実施例 12において、中間体 1の替わりに中間体 laを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :293(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.06— 2. 17(1Η, m), 2.31— 2.43 (1Η, m) , 3.45— 3.76 (6H, m), 3.94—4.02(1H, m), 7.90(1H, t, J = 7.8Hz), 8 . 16(1H, s), 8.40(1H, d, J = 7.8Hz), 8.49(1H, d, J = 7.8Hz), 8.93(1 H, s)
[0223] 実施例 12— 2: (R)— 3 ァミノ一 1— (4 ァミノ一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
実施例 12において、中間体 1の替わりに中間体 lbを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :293(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.06— 2. 17(1Η, m), 2.31— 2.43 (1Η, m) , 3.45-3.76 (6H, m), 3.94—4.02(1H, m), 7.90(1H, t, J = 7.8Hz), 8 . 16(1H, s), 8.40(1H, d, J = 7.8Hz), 8.49(1H, d, J = 7.8Hz), 8.93(1 H, s)
[0224] 実施例 13: (RZS)—3 アミノー 1— (4—シァノ 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
工程 A
3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）一 1— (4—シァノ 5—イソキノリンスルホ-ル )ピロリジン（中間体 11)
実施例 1の工程 Aで取得した中間体 1から、公知の文献 (Weissman S. A.他、 J . Org. Chem. , 2005, 70, 1508)に記載の方法に準じて、標記化合物を得た。
[0225] 工程 Β
上記の工程 Αで取得した中間体 11から、実施例 1の工程 Bに記載した方法に従つ て、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :303(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.01— 2. 12(1Η, m), 2.31— 2.42(1Η, m) , 3.40— 3.78 (4Η, m), 3.92— 3.98(1Η, m), 8.04 (1Η, t, J = 7.8Hz), 8 .60(1H, dd, J=l.3, 7.8Hz), 8.68(1H, dd, J=l.3, 7.8Hz), 9.23(1H , s), 9.80 (1H, s)
[0226] 実施例 13— 1: (S)— 3 アミノー 1— (4 シァノ 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン 実施例 13において、中間体 1の替わりに中間体 laを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :303(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.01— 2. 12(1Η, m), 2.31— 2.42(1Η, m) , 3.40-3.78 (4Η, m), 3.92— 3.98(1Η, m), 8.04 (1Η, t, J = 7.8Hz), 8 .60(1H, dd, J=l.3, 7.8Hz), 8.68(1H, dd, J=l.3, 7.8Hz), 9.23(1H , s), 9.80 (1H, s)
[0227] 実施例 13— 2: (R)—3 ァミノ一 1— (4—シァノ 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
実施例 13において、中間体 1の替わりに中間体 lbを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :303(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.01— 2. 12(1Η, m), 2.31— 2.42(1Η, m) , 3.40-3.78 (4Η, m), 3.92— 3.98(1Η, m), 8.04 (1Η, t, J = 7.8Hz), 8 .60(1H, dd, J=l.3, 7.8Hz), 8.68(1H, dd, J=l.3, 7.8Hz), 9.23(1H , s), 9.80 (1H, s)
[0228] 実施例 14: (R/S)—3 アミノー 1— (4 フエ-ルー 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
工程 A
(R/S) 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー1 [4 フエ-ルー 5 イソキノリ ンスルホニル]ピロリジン（中間体 12)
実施例 1の工程 Aで取得した中間体 1 (228mg)に、フエ-ルボロン酸（122mg、ァ ルドリッチ社製）、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0) (116mg)、 1, 2- ジメトキシェタン（5ml)及び 2規定炭酸ナトリウム水溶液（2ml)を加え、窒素ガス雰囲 気下、 5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水（25ml)を加え、酢酸 ェチルで 3回（各 20ml)抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (n キサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製することにより、標記化合 物を得た（158mg)。
MS (m/z) :454 (MH + )
[0229] 工程 B
(R/S)—3 ァミノ一 1— (4—フエ-ル一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン 上記の工程 Aで取得した中間体 12から、実施例 1の工程 Bに記載した方法に従つ て、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 354 (MH + )
[0230] 実施例 14— 1 : (S)— 3 アミノー 1 （4 フエ-ルー 5 イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
実施例 14において、中間体 1の替わりに中間体 laを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 354 (MH + )
実施例 14— 2： (R)— 3 ァミノ 1— (4 フエ-ル - 5 イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
実施例 14において、中間体 1の替わりに中間体 lbを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 354 (MH + )
[0231] 実施例 15 : (RZS)—3 アミノー 1— (4—メトキシ一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロ リジン
工程 A
(R/S) - 3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー1 （4ーメトキシー 5 イソキノリ ンスルホニル）ピロリジン（中間体 13)
実施例 1の工程 Aで取得した中間体 l (337mg)のメタノール（2. 7ml) ピリジン（ 2. 7ml)溶液に、 28%ナトリウムメチラートメタノール溶液（847mg)、次いでヨウィ匕銅 (70mg)をカ卩え、 65°Cで 30時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（30ml)及 び酢酸ェチル（30ml)を加え、不溶物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を分離し、 水層を酢酸ェチルで 3回（各 20ml)抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で 3回（ 各 30ml)洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで (クロ口ホルム:メタノール = 30： 1)で精製する ことにより、標記化合物を得た（98mg)。
MS (m/z)： 408 (MH + )
工程 B
(R/S)—3 アミノー 1— (4—メトキシ一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン 上記の工程 Aで取得した中間体 13から、実施例 1の工程 Bに記載した方法に従つ て、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 308 (MH + )
[0232] 実施例 15— 1 : (S)— 3 アミノー 1— (4—メトキシ一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロ リジン
実施例 15の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 laを用いることにより中間 体 13aを調製し、その後同様に実施例 15の工程 Bに付すことにより、標記化合物を 塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 308 (MH + )
^-NMRCDMSO) δ (ppm)：
実施例 15— 2： (R)— 3 ァミノ 1— (4 メトキシ 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロ リジン
実施例 15の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 lbを用いることにより中間 体 13bを調製し、その後同様に実施例 15の工程 Bに付すことにより、標記化合物を 塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 308 (MH + )
^-NMRCDMSO) δ (ppm)：
[0233] 実施例 16 : (RZS)—3 アミノー 1— (4 ヒドロキシ一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
30%臭化水素 Z酢酸（1. 5ml;東京化成社製）に、実施例 15の工程 Aで取得した 中間体 13 (45mg)を 0°Cで徐々に加え、同温度で 30分攪拌した。減圧下で溶媒を 濃縮し、得られた固体をろ取することにより、標記化合物を臭化水素酸塩として得た（ 13mg)。 MS(m/z) :294(MH + )
実施例 16— 1:(S)— 3 ァミノ 1— (4 ヒドロキシ - 5 イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
実施例 16において、中間体 13の替わりに中間体 13aを用いることにより、標記化合 物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :294(MH + )
実施例 16— 2: (R)—3 ァミノ一 1— (4—ヒドロキシ一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
実施例 16において、中間体 13の替わりに中間体 13bを用いることにより、標記化合 物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :294(MH + )
[0234] 実施例 17: (R/S) 3 アミノー 1 [4 1ーブチノレチォ） 5 イソキノリンスル ホ -ル]ピロリジン
工程 A
(R/S) 3 （tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー1 [4一（1ーブチルチオ） 5— イソキノリンスルホ -ル]ピロリジン（中間体 14)
実施例 1の工程 Aで取得した中間体 1から、公知の文献 (Itoh他、 Org. Lett. , 20 04, 6, 4587)に記載の方法に準じて、標記化合物を得た。
工程 Β
上記の工程 Αで取得した中間体 14から、実施例 1の工程 Bに記載した方法に従つ て、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :366(MH + )
[0235] 実施例 17— 1: (S)— 3 アミノー 1 [4一（1ーブチノレチォ） 5 イソキノリンスノレホ -ル]ピロリジン
実施例 17において、中間体 1の替わりに中間体 laを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :366(MH + )
実施例 17— 2： (R)— 3 ァミノ 1— [4— ( 1 ブチルチオ） - 5 イソキノリンスルホ -ル]ピロリジン
実施例 17において、中間体 1の替わりに中間体 lbを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :366(MH + )
[0236] 実施例 18: (RZS)—3 アミノー 1— (4 フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
工程 A
(R/S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—フルオロー 5—イソキノリ ンスルホニル）ピロリジン（中間体 15)
実施例 1の工程 Aにお!/、て、 4 ブロモ 5 イソキノリンスルホ-ルクロリドの替わ りに、参考例 4で取得した 4 フルオロー 5 イソキノリンスルホユルクロリド（147mg) を使用し、 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジン（134mg)と反応させること により、標記化合物を得た（190mg)。
MS(m/z) :396(MH + )
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.42 (9H, s), 1.88— 1.99(1H, m), 2.19— 2
3
.30(1H, m), 3.34— 3.39(1H, m), 3.46— 3.70 (3H, m), 4.22—4.32( 1H, m), 7.73(1H, t, J=7.8Hz), 8.25 (1H, ddd, J=l.2, 1.9, 7.8Hz), 8.54 (1H, dd, J=l.2, 7.8Hz), 8.57(1H, d, J=4.5Hz) , 9. 16(1H, s) [0237] 工程 B
(R/S)—3—アミノー 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン 実施例 1の工程 Bにおいて、中間体 15(158mg)から標記化合物を塩酸塩（106mg )として得た。
MS(m/z) :296(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.12— 2.23 (1Η, m), 2.34— 2.45 (1H, m) , 3.49— 3.58 (2H, m), 3.64— 3.72(1H, m), 3.77— 3.83(1H, m), 3.9 5—4.03(1H, m), 7.93(1H, t, J = 7.8Hz), 8.46 (1H, d, J = 7.8Hz), 8. 58 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.72(1H, d, J=4.8Hz) , 9.41(1H, s)
[0238] 実施例 18— 1: (S)— 3 アミノー 1— (4 フルオロー 5 イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
実施例 18の工程 Aにおいて、 3—（tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンの替 わりに（S)—3—（tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンを使用し、（S)—3— (te rt—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロ リジン（中間体 15a)を調製し、その後同様に工程 Bを付すことにより、標記化合物を 塩酸塩として得た。
MS(m/z) :296(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.12— 2.23 (1Η, m), 2.34— 2.45 (1H, m) , 3.49— 3.58 (2H, m), 3.64— 3.72(1H, m), 3.77— 3.83(1H, m), 3.9 5—4.03(1H, m), 7.93(1H, t, J = 7.8Hz), 8.46 (1H, d, J = 7.8Hz), 8. 58 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.72(1H, d, J=4.8Hz) , 9.41(1H, s)
[0239] 実施例 18— 2: (R)—3—ァミノ一 1— (4—フルォロ一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン
実施例 18の工程 Aにおいて、 3—（tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンの替 わりに（R)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンを使用し、（R)—3— (t ert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン（中間体 15b)を調製し、その後同様に工程 Bを付すことにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :296(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.12— 2.23 (1Η, m), 2.34— 2.45 (1H, m) , 3.49— 3.58 (2H, m), 3.64— 3.72(1H, m), 3.77— 3.83(1H, m), 3.9 5—4.03(1H, m), 7.93(1H, t, J = 7.8Hz), 8.46 (1H, d, J = 7.8Hz), 8. 58 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.72(1H, d, J=4.8Hz) , 9.41(1H, s)
[0240] 実施例 19: (RZS)—3—アミノー 1— (4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
工程 A
(R/S)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口一 5—イソキノリン スルホニル）ピロリジン（中間体 16) 実施例 1の工程 Aにお!/、て、 4 ブロモ 5 イソキノリンスルホ-ルクロリドの替わ りに、参考例 7で取得した 4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ-ルクロリド（ 157mg)を 使用し、 3- (tert—ブトキシカルボニルァミノ）ピロリジン（134mg)と反応させること により、標記化合物を得た（198mg)。
MS (m/z) :412(MH + )
NMR(CDCl) δ (ppm) :1.44 (9H, s), 1.97— 2.05(1H, m), 2.25— 2
3
.36(1H, m), 3.36— 3.41 (IH, m), 3.48— 3.56(1H, m), 3.63— 3.67( 2H, m), 4.35(1H, m), 4.78 (IH, m), 7.71 (IH, t, J = 7.8Hz), 8.22(1 H, dd, J=l.3, 7.8Hz), 8.45 (IH, dd, J=l.3, 7.8Hz), 8.78 (IH, s), 9 . 19(1H, s)
[0241] 工程 B
(R/S)—3—ァミノ一 1— (4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン 実施例 1の工程 Bにおいて、中間体 16(165mg)から標記化合物を塩酸塩（148mg )として得た。
MS(m/z) :312(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.13— 2.21 (IH, m), 2.39— 2.50 (IH, m) , 3.47-3.56 (2H, m), 3.65— 3.80 (2H, m), 4.00—4.08 (IH, m), 7.9 0(1H, t, J = 7.8Hz), 8.37(1H, d, J = 7.8Hz), 8.54(1H, d, J = 7.8Hz), 8.78 (IH, s), 9.44 (IH, s)
[0242] 実施例 19 1 : (S)— 3 ァミノ 1— (4—クロ口一 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
実施例 19の工程 Aにおいて、 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンの替 わりに（S)—3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンを使用し、（S)—3— (te rt—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—クロ口— 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン（中間体 16a)を調製し、その後同様に工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩 酸塩として得た。
MS(m/z) :312(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.13— 2.21 (IH, m), 2.39— 2.50 (IH, m) , 3.47-3.56 (2H, m), 3.65— 3.80 (2H, m), 4.00—4.08 (1H, m), 7.9 0(1H, t, J = 7.8Hz), 8.37(1H, d, J = 7.8Hz), 8.54(1H, d, J = 7.8Hz), 8.78 (1H, s), 9.44 (1H, s)
[0243] 実施例 19— 2: (R)— 3 ァミノ一 1— (4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
実施例 19の工程 Aにおいて、 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンの替 わりに（R)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンを使用し、（R)—3— (t ert—ブトキシカルボ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン（中間体 16b)を調製し、その後同様に工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩 酸塩として得た。
MS(m/z) :312(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.13— 2.21 (1Η, m), 2.39— 2.50 (1H, m) , 3.47— 3.56 (2H, m), 3.65 3.80 (2H, m), 4.00—4.08 (1H, m), 7.9 0(1H, t, J = 7.8Hz), 8.37(1H, d, J = 7.8Hz), 8.54(1H, d, J = 7.8Hz), 8.78 (1H, s), 9.44 (1H, s)
[0244] 実施例 20: (R/S)—3 アミノー 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ ペリジン
4 -フルォロ 5 イソキノリンスルホ-ルクロリド（ 172mg)及び 3 - (tert -ブトキ シカルボニルァミノ)ピぺリジン（168mg)から、実施例 1の工程 Aに記載の方法に準 じて、（RZS) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—フルオロー 5—イソ キノリンスルホニル)ピぺリジン（中間体 17)を調製し、その後同様に実施例 1の工程 B を付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た（ 156mg)。
MS(m/z) :310(MH + )
[0245] 実施例 20— 1: (S)—3 アミノー 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ ペリジン
実施例 20の工程 Aにおいて、 3 （tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジンの替 わりに（S)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジンを使用し、 (S)—3— (t ert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ ペリジン（中間体 17a)を調製し、その後同様に工程 Bを付すことにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 310 (MH + )
[0246] 実施例 20— 2 : (R)—3—ァミノ一 1— (4—フルォロ一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ ペリジン
実施例 20の工程 Aにおいて、 3—（tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジンの替 わりに（R)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジンを使用し、（R)—3— (t ert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ ペリジン（中間体 17b)を調製し、その後同様に工程 Bを付すことにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 296 (MH + )
[0247] 実施例 21 : (RZS)—3—アミノー 1— (4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピペリ ジン
4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ-ルクロリド（ 183mg)及び 3— (tert -ブトキシカ ルポニルァミノ）ピぺリジン（168mg)から、実施例 1の工程 Aに記載の方法に準じて、 (R/S) - 3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口一 5—イソキノリン スルホニル)ピぺリジン（中間体 18)を調製し、その後同様に実施例 1の工程 Bを付す ことにより、標記化合物を塩酸塩として得た（ 164mg)。
MS (m/z) : 326 (MH + )
[0248] 実施例 21— 1 : (S)— 3—アミノー 1— (4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピペリ ジン
実施例 21の工程 Aにおいて、 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジンの替 わりに（S)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジンを使用し、 (S)—3— (t ert—ブトキシカルボ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピペリ ジン（中間体 18a)を調製し、その後同様に工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩 酸塩として得た。
MS (m/z) : 326 (MH + )
[0249] 実施例 21— 2 : (R)— 3—ァミノ一 1— (4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピペリ ジン
実施例 21の工程 Aにおいて、 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジンの替 わりに（R)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジンを使用し、（R)—3— (t ert—ブトキシカルボ-ルァミノ）一 1— (4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピペリ ジン（中間体 18b)を調製し、その後同様に工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩 酸塩として得た。
MS(m/z) :326(MH + )
[0250] 実施例 22: (R/S)一 3 アミノー 1一（4ーメチルー 5 イソキノリンスルホ -ル）ピぺ リジン
実施例 8の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 2を使用し、その後実施例 1の工程 Bに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合 物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :306(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :1.55— 2.20 (4Η, m), 3.04 (3H, s), 3.16— 3.36 (3H, m), 3.65— 3.71 (1H, m), 3.93— 3.99(1H, m), 7.97(1H, d d, J = 6.6Hz, J = 8.1Hz), 8.38(1H, d, J = 6.6Hz), 8.51 (3H, br. s), 8.6 5(1H, d, J = 8.1Hz), 8.69(1H, s), 9.67(1H, s)
[0251] 実施例 22— 1: (S)— 3 アミノー 1— (4ーメチルー 5 イソキノリンスルホ -ル）ピぺ リジン
実施例 22において、中間体 2の替わりに中間体 2aを使用し、その後同様に保護基 の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :306(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :1.55— 2.20 (4Η, m), 3.04 (3H, s), 3.16— 3.36 (3H, m), 3.65— 3.71 (1H, m), 3.93— 3.99(1H, m), 7.97(1H, d d, J = 6.6Hz, J = 8.1Hz), 8.38(1H, d, J = 6.6Hz), 8.51 (3H, br. s), 8.6 5(1H, d, J = 8.1Hz), 8.69(1H, s), 9.67(1H, s)
[0252] 実施例 22— 2: (R)—3 ァミノ一 1— (4—メチル 5—イソキノリンスルホ -ル）ピぺ リジン 実施例 22において、中間体 2の替わりに中間体 2bを使用し、その後同様に保護基 の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :306(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :1.55— 2.20 (4Η, m), 3.04 (3H, s), 3.16— 3.36 (3H, m), 3.65— 3.71 (1H, m), 3.93— 3.99(1H, m), 7.97(1H, d d, J = 6.6Hz, J = 8.1Hz), 8.38(1H, d, J = 6.6Hz), 8.51 (3H, br. s), 8.6 5(1H, d, J = 8.1Hz), 8.69(1H, s), 9.67(1H, s)
[0253] 実施例 23: (RZS)—3 アミノー 1— (4—ェチル 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロ リジン
工程 A
(R/S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (4—ェチル—5—イソキノリン スルホニル）ピロリジン（中間体 19)
実施例 9の工程 Aで取得した中間体 6 (120mg)のエタノール（2ml)溶液に、 10% ノラジウム活性炭（90mg;和光純薬社製)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で 72時 間攪拌した。窒素ガスで置換した後、不溶物をセライトでろ過した。減圧下で溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル =2: 1) で精製することにより、標記化合物を得た（ 195mg)
MS (m/z)： 406 (MH + )
工程 B
(R/S)—3 アミノー 1— (4—ェチル 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン 上記の工程 Aで取得した中間体 19から、実施例 1の工程 Bに記載した方法に従つ て、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z)： 406 (MH + )
[0254] 実施例 23— 1: (S)—3 アミノー 1— (4 ェチル 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロ リジン
実施例 23において、中間体 6の替わりに中間体 6aを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS (m/z)： 406 (MH + ) 実施例 23— 2: (R)—3 ァミノ一 1— (4—ェチル 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロ リジン
実施例 23において、中間体 6の替わりに中間体 6bを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS (m/z)： 406 (MH + )
[0255] 実施例 24: (R/S) 3 アミノー 1 [4一（4 イソォキサゾリル） 5 イソキノリン スルホニル]ピロリジン
実施例 14において、フエ-ルボロン酸の替わりに 4 イソォキサゾールボロン酸 ピ ナコールエステルを用いることにより、中間体 1から標記化合物を塩酸塩として得た。 MS(m/z) :345(MH + )
実施例 24— 1: (S)— 3 ァミノ一 1— [4— (4—イソォキサゾリル） 5—イソキノリン スルホニル]ピロリジン
実施例 24において、中間体 1の替わりに中間体 laを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :345(MH + )
実施例 24— 2: (R)—3 ァミノ一 1— [4— (4—イソォキサゾリル） 5—イソキノリン スルホニル]ピロリジン
実施例 24において、中間体 1の替わりに中間体 lbを用いることにより、標記化合物 を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :345(MH + )
[0256] 実施例 25: (RZS)— 3 ァミノ一 1—(1—ヒドロキシ一 4—メチル 5—イソキノリンス ルホ -ル）ピロリジン
実施例 6の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 5を用い、その後同様にェ 程 Bに付し、続いて実施例 7に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得 た。
MS(m/z) :308(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.13— 2.24 (1Η, m), 2.37— 2.49 (1H, m) , 2.56 (3H, s), 3.46— 3.57 (2H, m), 3.65— 3.79 (2H, m), 4.00—4.0 7(1H, m), 7.18(1H, d, J = 5. lHz)7.62(1H, t, J = 7.8Hz), 8.13(1H, d d, J=l.5, 7.8Hz), 8.60(1H, dd, J=l.5, 7.8Hz)
[0257] 実施例 25— 1: (S)— 3 ァミノ一 1—(1 ヒドロキシ一 4—メチル 5—イソキノリンス ルホ -ル）ピロリジン
実施例 6の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 5aを用い、その後同様に 工程 Bに付し、続いて実施例 7に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として 得た。
MS(m/z) :308(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.13— 2.24 (1Η, m), 2.37— 2.49 (1H, m) , 2.56 (3H, s), 3.46-3.57 (2H, m), 3.65— 3.79 (2H, m), 4.00—4.0 7(1H, m), 7.18(1H, d, J = 5. lHz)7.62(1H, t, J = 7.8Hz), 8.13(1H, d d, J=l.5, 7.8Hz), 8.60(1H, dd, J=l.5, 7.8Hz)
[0258] 実施例 25— 2 : (R)— 3 ァミノ 1— ( 1 ヒドロキシ - 4ーメチノレ - 5 イソキノリンス ルホ -ル）ピロリジン
実施例 6の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 5bを用い、その後同様に 工程 Bに付し、続いて実施例 7に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として 得た。
MS(m/z) :308(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.13— 2.24 (1Η, m), 2.37— 2.49 (1H, m) , 2.56 (3H, s), 3.46-3.57 (2H, m), 3.65— 3.79 (2H, m), 4.00—4.0 7(1H, m), 7.18(1H, d, J = 5. lHz)7.62(1H, t, J = 7.8Hz), 8.13(1H, d d, J=l.5, 7.8Hz), 8.60(1H, dd, J=l.5, 7.8Hz)
[0259] 実施例 26 :3 アミノー 1一（4ーメチルー 5 イソキノリンスルホ -ル）ァゼチジン
4—ブロモ 5—イソキノリンスルホ-ルクロリド及び 3 - (tert -ブトキシカルボ-ル ァミノ)ァゼチジンから、実施例 1の工程 A、次いで実施例 8の工程 Aに付し、続いて 実施例 1の工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :278(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :3.02 (1Η, s), 4.10—4.80 (5H, m), 7.93(1 H, t, J = 7.8Hz), 8.61 (1H, dd, J = 0.9Hz, J = 7.8Hz), 8.65(1H, s), 8. 80 (3H, br. s), 8.97(1H, dd, J = 0.9Hz, J = 7.8Hz), 9.55 (1H, s)
[0260] 実施例 27: (R) -3- (メチルァミノ）— 1— (4—メチル—5—イソキノリンスルホ -ル） ピロリジン
実施例 8の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 lbを用い、続いて実施例 1 の工程 Bに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行い、その後実施例 5にお V、てァリルプロミドの替わりにヨウ化メチル (東京化成社製)を用いることにより、標記 化合物を得た。
MS(m/z) :306(MH + )
[0261] 実施例 28: (RZS)— 3 ァミノ— 1— [4— (2 ヒドロキシメチル）ェチュル— 5—イソ キノリンスルホ -ル]ピロリジン
実施例 10の工程 Aにおいて、トリメチルシリルアセチレンの替わりに 2—プロピン— 1 オール (東京化成社製)を用い、続いて実施例 1の工程 Bを付すことにより、標記 化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :332(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.11— 2.22(1Η, m), 2.38— 2.49 (1Η, m) , 3.45-3.57 (2H, m), 3.65— 3.81 (2H, m), 3.95—4.06 (1H, m), 4.3 9(2H, s), 7.84-7.89(1H, m), 8.31— 8.33(1H, m), 8.48— 8.51(1H , m), 8.78 (1H, s), 9.45 (1H, s)
[0262] 実施例 28— 1 : (S)— 3 ァミノ 1— [4— (2 ヒドロキシメチル）ェチュル 5 イソ キノリンスルホ -ル]ピロリジン
実施例 10の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 la、トリメチルシリルァセ チレンの替わりに 2 プロピン 1 オールを用い、続いて実施例 1の工程 Bを付すこ とにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :332(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.11— 2.22(1Η, m), 2.38— 2.49 (1Η, m) , 3.45-3.57 (2H, m), 3.65— 3.81 (2H, m), 3.95—4.06 (1H, m), 4.3 9(2H, s), 7.84-7.89(1H, m), 8.31— 8.33(1H, m), 8.48— 8.51(1H , m), 8.78 (1H, s), 9.45 (1H, s)
実施例 28— 2: (R)— 3 ァミノ一 1— [4— (2 ヒドロキシメチル）ェチュル一 5—イソ キノリンスルホ -ル]ピロリジン
実施例 10の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 lb、トリメチルシリルァセ チレンの替わりに 2—プロピン 1 オールを用い、続いて実施例 1の工程 Bを付すこ とにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :332(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.11— 2.22(1Η, m), 2.38— 2.49 (1Η, m) , 3.45-3.57 (2H, m), 3.65— 3.81 (2H, m), 3.95—4.06 (1H, m), 4.3 9(2H, s), 7.84-7.89(1H, m), 8.31— 8.33(1H, m), 8.48— 8.51(1H , m), 8.78 (1H, s), 9.45 (1H, s)
実施例 29： (R/S)— 3 ァミノ 1— ( 1 ヒドロキシ 4 フルォロ 5 イソキノリ ンスルホニル）ピロリジン
実施例 6の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 15を用い、その後同様に 工程 Bに付し、続いて実施例 7に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として 得た。
MS(m/z) :312(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.02— 2. 12(1Η, m), 2.31— 2.42(1Η, m) , 3.37-3.51 (2Η, m), 3.58— 3.74 (2Η, m), 3.92—4.00(1H, m), 7.5 8(1H, d, J = 8.1Hz), 7.72(1H, t, J = 7.8Hz), 8.25(1H, dd, J=l.2, 7. 8Hz), 8.54 (1H, ddd, J=l.2, 2.3, 7.8Hz)
実施例 29— 1 : (S)— 3 ァミノ 1— ( 1 ヒドロキシ 4 フルォロ 5 イソキノリン スルホニル）ピロリジン
実施例 6の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 15aを用い、その後同様に 工程 Bに付し、続いて実施例 7に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として 得た。
MS(m/z) :312(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.02— 2. 12(1Η, m), 2.31— 2.42(1Η, m) , 3.37-3.51 (2H, m), 3.58— 3.74 (2H, m), 3.92—4.00(1H, m), 7.5 8(1H, d, J = 8.1Hz), 7.72(1H, t, J = 7.8Hz), 8.25(1H, dd, J=l.2, 7. 8Hz), 8.54 (1H, ddd, J=l.2, 2.3, 7.8Hz)
実施例 29— 2 : (R)— 3 ァミノ 1— ( 1 ヒドロキシ 4 フルォロ 5 イソキノリ ンスルホニル）ピロリジン
実施例 6の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 15bを用い、その後同様に 工程 Bに付し、続いて実施例 7に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として 得た。
MS(m/z) :312(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.02— 2. 12(1Η, m), 2.31— 2.42(1Η, m) , 3.37-3.51 (2Η, m), 3.58— 3.74 (2Η, m), 3.92—4.00(1H, m), 7.5 8(1H, d, J = 8.1Hz), 7.72(1H, t, J = 7.8Hz), 8.25(1H, dd, J=l.2, 7. 8Hz), 8.54 (1H, ddd, J=l.2, 2.3, 7.8Hz)
実施例 30： (R/S)— 3 ァミノ一 1— (1—ヒドロキシ一 4 クロ口一 5—イソキノリンス ルホ -ル）ピロリジン
実施例 6の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 16を用い、その後同様に 工程 Bに付し、続いて実施例 7に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として 得た。
MS(m/z) :328(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.09— 2. 19 (1Η, m), 2.35— 2.46 (1H, m) , 3.42-3.53 (2H, m), 3.61— 3.74 (2H, m), 3.96—4.04 (1H, m), 7.5 8(1H, s), 7.71 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.20(1H, dt, J=l.2, 7.9Hz), 8.57 (1H, dd, J=l.2, 7.9Hz)
実施例 30— 1: (S)—3 ァミノ一 1— (1—ヒドロキシ一 4 クロ口一 5—イソキノリンス ルホ -ル）ピロリジン
実施例 6の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 16aを用い、その後同様に 工程 Bに付し、続いて実施例 7に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として 得た。 MS(m/z) :328(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.09— 2. 19 (1H, m), 2.35— 2.46 (1H, m) , 3.42-3.53 (2H, m), 3.61— 3.74 (2H, m), 3.96—4.04 (1H, m), 7.5 8(1H, s), 7.71 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.20(1H, dt, J=l.2, 7.9Hz), 8.57 (1H, dd, J=l.2, 7.9Hz)
実施例 30— 2: (R)— 3—アミノー 1—(1—ヒドロキシ一 4—クロ口一 5—イソキノリンス ルホ -ル）ピロリジン
実施例 6の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに中間体 16bを用い、その後同様に 工程 Bに付し、続いて実施例 7に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として 得た。
MS(m/z) :328(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.09— 2. 19 (1Η, m), 2.35— 2.46 (1H, m) , 3.42-3.53 (2H, m), 3.61— 3.74 (2H, m), 3.96—4.04 (1H, m), 7.5 8(1H, s), 7.71 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.20(1H, dt, J=l.2, 7.9Hz), 8.57 (1H, dd, J=l.2, 7.9Hz)
く実施例 1— 3〜1— 38、 2— 3〜2— 40、 8— 3〜8— 78、 9— 3〜9— 78、 10— 3〜 10— 78、 18— 3〜18— 40及び 20— 3〜20— 40、 19— 3〜19— 40及び 21— 3〜 21—40〉
実施例 4又は実施例 5の方法に準じて、実施例1ー3〜1ー38、 2— 3〜2— 40、 8 — 3〜8— 78、 9— 3〜9— 78、 10— 3〜： L0— 78、 18— 3〜18— 40及び 20— 3〜2 0—40、 19— 3〜19— 40及び 21— 3〜21— 40のィ匕合物の合成を行った。
実施例 1— 3〜1— 38、 2-3~2-40, 8— 3〜8— 78、 9— 3〜9— 78、 10— 3〜 10— 78、 18— 3〜18— 40及び 20— 3〜20— 40、又は 19— 3〜19— 40及び 21 - 3〜21— 40の詳細につ!/、ては表 1に示した。
表 1中の記号の意味については以下に示すとおりである。
「CH =CH」；ビュル基、「HCC」；ェチュル基。
2
「Exp.」；実施例番号、
「Str.」；下記に示す一般式構造、 [0265] [化 5]
Figure imgf000153_0001
rQ^ Str.で示された構造式中の Q1の基、
「Q2」； Str.で示された構造式中の Q2であり、下記図 1に示される各番号の基、 「SM」は出発物質の実施例番号ある!/ヽは中間体番号 (ただし実施例番号の場合に はその数字だけをまた中間体番号の場合には「IM—中間体番号」で示す；例えば「I M- 2aJは中間体 2aを示す）、
「MS」； LCMSにおけるマススペクトルデータ、
「Ref.」対応する中間体の製造方法。 Ref.欄における記号は以下のとおり中間体の 製造方法を示し、製造方法が 2つ以上記載されている場合は左の製造工程から順に 実施することを意味する。「EA」；実施例 4に示した製造法、「EB」；実施例 5に示した 製造法、「EC」；実施例 8に示した製造法、「ED」；実施例 9に示した製造法、「EE」； 実施例 10に示した製造法、
「MS」； LCMSにおけるマススペクトルデータ。
[0266] [化 6]
Figure imgf000154_0001
[0267] [表 1] Exp. Str. Qュ Q2 S Mass (MH+) Ref.
1-3 Qa Br CH3 1-1 370 EB
1-4 Qa Br CH2CH3 1-1 384 EB ト 5 Qa Br CH2CH2CH3 1-1 398 EA
1-6 Qa Br q-l 1-1 446 EA
1-7 Qa Br q 2 1-1 476 EA
1-8 Qa Br q-3 1-1 490 EA
1-9 Qa Br q 4 1-1 491 EA
1-10 Qa Br q-5 1-1 461 EA
1-11 Qa Br q- 6 1-1 462 EA
1-12 Qa Br q- 7 1 1 460 EA
1-13 Qa Br q- 8 1-1 460 EA
1-14 Qa Br q- 10 1-1 436 EA
1-15 Qa Br q-11 1-1 450 EA
1-16 Qa Br q- 12 1-1 452 EA
1-17 Qa Br q-13 1-1 466 EA
1-18 Qa Br q- 14 1-1 435 EA
1-19 Qa Br q-15 1-1 450 EA
1-20 Qa Br q-16 1-1 449 EA
1-21 Qa Br q-17 1-1 460 EA
1-22 Qa Br q-18 1-1 450 EA
1-23 Qa Br q 19 1-1 466 EA -24 Qa Br q-20 1-1 449 EA -25 Qa Br q-21 1-1 410 EA -26 Qa Br q-22 1-1 398 EA -27 Qa Br q-23 1-1 410 EA -28 Qa Br q 24 1-1 424 EA -29 Qa Br q-25 ト 1 438 EA -30 Qa Br q-26 1-1 440 EA -31 Qa Br q-27 1-1 399 EA -32 Qa Br q-28 1-1 441 EA -33 Qa Br q-30 1-1 454 EA -34 Qa Br q-31 1-1 439 EA -35 Qa Br q-32 1-1 460 EA -36 Qa Br q-33 1-1 395 EB -37 Qa Br q-34 1-1 409 EB-38 Qa Br q-35 1-1 504 EA
2-3 Qb Br C¾ 2-1 384 EB -4 Qb Br CH2CH3 2-1 398 EB-5 Qb Br CH2CH2CH3 2-1 412 EA-6 Qb Br q-l 2-1 460 EA-7 Qb Br q 2 2-1 490 EA-8 Qb Br q-3 2-1 504 EA-9 Qb Br q 4 2-1 505 EA
Qb Br q-5 2-1 475 EA-11 Qb Br q-6 2-1 476 EA-12 Qb Br q 7 2-1 474 EA-13 Qb Br q-8 2-1 474 EA-14 Qb Br q-9 2-1 450 EA-15 Qb Br q- 10 2-1 450 EA 16 Qb Br q-11 2-1 464 EA-17 Qb Br q-12 2 - 1 466 EA 18 Qb Br q- 13 2-1 480 EA-19 Qb Br q-14 2-1 449 EA-20 Qb Br q-15 2-1 464 EA-21 Qb Br q-16 2-1 463 EA 22 Qb Br q-17 2-1 474 EA-23 Qb Br q-18 2-1 464 EA-24 Qb Br q- 19 2-1 480 EA 25 Qb Br q-20 2-1 463 EA-26 Qb Br q-21 2-1 424 EA-27 Qb Br q-22 2-1 412 EA-28 Qb Br q-23 2-1 424 EA-29 Qb Br q-24 2-1 438 EA-30 Qb Br q- 25 2-1 452 EA 31 Qb Br q- 26 2-1 454 EA-32 Qb Br q-27 2-1 413 EA 33 Qb Br q-28 2-1 455 EA 34 Qb Br q-29 2~1 410 EB 35 Qb Br q-30 2-1 468 EA-36 Qb Br q-31 2-1 453 EA-37 Qb Br q-32 2-1 474 EA - 38 Qb Br q-33 2-1 409 EB-39 Qb Br q-34 2-1 423 EB 40 Qb Br q - 35 2-1 518 EA-3 Qa CH3 CH3 8-1 306 EB-4 Qa CH3 CH2CH3 8-1 320 EB-5 Qa C¾ CH2CH2CH3 8-1 334 EA 6 Qa CH3 q 1 8-1 382 EA-7 Qa C¾ q-2 8-1 412 EA~8 Qa CH3 q-3 8-1 426 EA-9 Qa CH3 q- 4 8-1 427 EA-10 Qa CH3 q-5 8-1 397 EA-11 Qa CH3 q-6 8-1 398 EA-12 Qa CH3 q-7 8-1 396 EA-13 Qa CH3 q-8 8-1 396 EA-14 Qa CH3 q- 9 8 1 372 EA-15 Qa CH3 q - 10 8-1 372 EA-16 Qa C¾ q - 11 8-1 386 EA-17 Qa C¾ q- 12 8-1 388 EA-18 Qa CH3 q-13 8-1 402 EA-19 Qa CH3 q-14 8-1 371 EA 20 Qa CH3 q-15 8~1 386 EA 21 Qa C¾ q 16 8-1 385 EA-22 Qa C¾ q-17 8-1 396 EA-23 Qa CH3 q 18 8-1 386 EA-24 Qa CH3 q - 19 8-1 402 EA-25 Qa CH3 q - 20 8-1 385 EA 26 Qa CH3 q-21 8-1 346 EA-27 Qa C¾ q-22 8-1 334 EA-28 Qa CH3 q-23 8 1 346 EA-29 Qa CH3 q - 24 8-1 360 EA-30 Qa CH3 q-25 8-1 374 EA-31 Qa CH3 q-26 8-1 376 EA-32 Qa CH3 q-27 8-1 335 EA-33 Qa C¾ q-28 8-1 377 EA 34 Qa C¾ q 29 8 1 332 EB-35 Qa C¾ q-30 8-1 390 EA-36 Qa CH3 q - 31 8-1 375 EA-37 Qa CH3 q - 32 8-1 396 EA-38 Qb CH3 CH3 IM- 2a 320 EC, EB-39 Qb C¾ CH2CH3 IM- 2a 334 EC, EB-40 Qb C¾ CH2CH2CH3 IM - 2a 348 EC, EA-41 Qb CH3 q-l IM- 2a 396 EC, EA 42 Qb C¾ q-2 IM 2a 426 EC, EA-43 Qb CH3 q 3 IM- 2a 440 EC, EA-44 Qb CH3 q- IM- 2a 441 EC, EA-45 Qb CH3 Q-5 IM- 2a 411 EC, EA -46 Qb q - 6 IM-2a 412 EC, EA-47 Qb q - 7 IM- 2a 410 EC, EA-48 Qb IM- 2a 410 EC, EA~49 Qb q 9 IM- 2a 386 EC, EA-50 Qb q - 10 IM- 2a 386 EC, EA-51 Qb q - 11 IM- 2a 400 EC, EA-52 Qb ： H: q 12 IM-2a 402 EC, EA-53 Qb ： H. q 13 IM 2 a 416 EC, EA~54 Qb H H H q-14 IM- 2a 385 EC, EA-55 Qb q 15 IM- 2a 400 EC, EA 56 Qb q - 16 IM- 2a 399 EC, EA-57 Qb q-17 IM- 2a 410 EC, EA-58 Qb q-18 IM- 2a 400 EC, EA-59 Qb q-19 IM- 2a 416 EC, EA-60 Qb q-20 IM 2a 399 EC, EA-61 Qb q 21 IM- 2a 360 EC, EA-62 Qb q-22 IM-2a 348 EC, EA-63 Qb q-23 IM-2a 360 EC, EA-64 Qb q-24 IM- 2a 374 EC, EA 65 Qb a q - 25 IM- 2a 388 EC, EA-66 Qb CI q-26 IM 2a 390 EC, EA 67 Qb q - 27 IM- 2a 349 EC, EA-68 Qb q - 28 IM- 2a 391 EC, EA-69 Qb q-29 IM- 2a 346 EC, EB 70 Qb q - 30 IM- 2a 404 EC, EA-71 Qb q - 31 IM- 2a 389 EC, EA-72 Qb q-32 IM - 2a 410 EC, EA-73 Qa q - 33 8-1 331 EB-74 Qa Ή3 q-34 8-1 345 EB-75 Qa q 35 8-1 454 EA-76 Qb q-33 IM- 2a 345 EC, EB-77 Qb c¾ q-34 IM- 2a 359 EC, EB- 78 Qb CH3 q-35 IM- 2a 468 EC, EA- 3 Qa CH2=CH C¾ 9-1 318 EB
Figure imgf000158_0001
-5 Qa CH2=CH CH2CH2CH3 9-1 346 EA 6 Qa CH2=CH q-l 9-1 394 EA 7 Qa CH2=CH q-2 9-1 424 EA-8 Qa CH2=CH q 3 9-1 438 EA—9 Qa CH,=CH q-4 9-1 439 EA -10 Qa C =CH q- 5 9 1 409 EA -11 Qa CH2=CH q 6 9-1 410 EA -12 Qa CH2=CH q-7 9-1 408 EA -13 Qa CH2=CH q - 8 9-1 408 EA -14 Qa CH2=CH Q-9 9-1 384 EA-15 Qa CH2=CH q - 10 9-1 384 EA-16 Qa CH2=CH q -11 9-1 398 EA-17 Qa C =CH q - 12 9-1 400 EA~18 Qa CH2=CH q - 13 9-1 414 EA-19 Qa CH2-CH q - 14 9-1 383 EA-20 Qa CH2=CH q - 15 9-1 398 EA-21 Qa CH2=CH q - 16 9-1 397 EA-22 Qa C¾=CH q-17 9-1 408 EA-23 Qa CH2=CH q - 18 9-1 398 EA-24 Qa CH2=CH q 19 9-1 414 EA-25 Qa CH2=CH q-20 9-1 397 EA-26 Qa CH2=CH q-21 9 - 1 358 EA-27 Qa CH2=CH q-22 9-1 346 EA-28 Qa CH2=CH q-2 9-1 358 EA 29 Qa CH2=CH q - 24 9-1 372 EA - 30 Qa CH2=CH q-25 9 1 386 EA 31 Qa C¾=CH q - 26 9-1 388 EA-32 Qa C¾=CH q-27 9-1 347 HA-33 Qa CH2=CH q-28 9-1 389 EA 34 Qa CH2=CH q-29 9-1 344 EB-35 Qa CH2=CH q - 30 9-1 402 EA-36 Qb CH2=CH C¾ IM-2a 332 ED, EB-37 Qb CH2=CH CH2CH3 IM-2 346 ED, EB-38 Qb CH2=CH CH2CH2CH3 IM-2a 360 ED, EA-39 Qb CH2=CH q 1 IM-2a 408 ED, EA-40 Qb CH2=CH q"2 IM-2a 438 ED, EA-41 Qb C =CH q 3 IM-2a 452 ED, EA-42 Qb CH2=CH q-4 IM - 2a 453 ED, EA-43 Qb CH2=CH q - 5 IM-2a 423 ED, EA 44 Qb CH2=CH q-6 IM - 2a 424 ED, EA-45 Qb CH2=CH q-7 IM 2a 422 ED, EA-46 Qb CH2=CH q-8 IM- 2a 422 ED, EA 47 Qb C¾=CH q-9 IM- 2a 398 ED, EA-48 Qb CH2=CH q-10 IM- 2a 398 ED, EA 一 49 Qb CH2=CH q-11 IM 2a 412 ED，EA -50 Qb CH2=CH q-12 IM-2a 414 ED, EA-51 Qb CH2=CH q - 13 IM-2a 428 ED, EA-52 Qb CH2=CH q-14 IM-2a 397 ED, EA -53 Qb C¾=CH q - 15 IM-2a 412 ED, EA-54 Qb C¾=CH q-16 IM-2a 411 ED, EA-55 Qb CH2=CH q-17 IM~2a 422 ED, EA 56 Qb C¾=CH q 18 IM-2a 412 ED, EA-57 Qb C¾=CH q 19 IM-2a 428 ED, EA - 58 Qb CH2=CH q - 20 IM - 2a 411 ED, EA - 59 Qb C¾=CH q - 21 IM-2a 372 ED, EA - 60 Qb CH2=CH q - 22 IM- 2a 360 ED, EA - 61 Qb CH2=CH q-23 IM- 2a 372 ED, EA-62 Qb CH2=CH q-24 IM - 2a 386 ED, EA - 63 Qb C =CH q - 25 IM- 2a 400 ED, EA-64 Qb CH2=CH q-26 IM 2a 402 ED, EA 65 Qb CH2=CH q-27 IM- 2a 361 ED, EA 66 Qb C¾=CH q 28 IM- 2a 403 ED, EA-67 Qb CH2=CH q - 29 IM 2a 358 ED, EB-68 Qb CH2=CH q-30 IM- 2a 416 ED, EA - 69 Qa CH2=CH q - 31 9-1 387 EA-70 Qa CH2 CH q 32 9-1 408 EA-71 Qa CH2=CH q - 33 9-1 343 EB-72 Qa CH2=CH q-34 9-1 357 EB-73 Qa C¾=CH q - 35 9-1 466 EA-74 Qb CH2=CH q-31 IM- 2a 401 ED, EA-75 Qb CH2=CH q - 32 IM- 2 a 422 ED, EA-76 Qb CH2=CH q-33 IM- 2a 357 ED, EB-77 Qb CH2=CH q-34 IM- 2a 371 ED, EB-78 Qb CH2=CH q-35 IM- 2a 480 ED, EA0 3 Qa HCC CH3 10-1 316 EB0 4 Qa HCC CH2CH3 10-1 330 EB0-5 Qa HCC CH2CH2CH3 10-1 344 EA0-6 Qa HCC q-1 10-1 392 EA0-7 Qa HCC q-2 10 1 422 EA0-8 Qa HCC q-3 10 - 1 436 EA0-9 Qa HCC q-4 10-1 437 EA-10 Qa HCC -5 10 1 407 EA-11 Qa HCC q 6 10 1 408 EA 12 Qa HCC q 7 10-1 406 EA
Qa HCC -8 10 - 1 406 EA 0-14 Qa HCC q-9 10-1 382 EA0-15 Qa HCC q-10 10-1 382 EA
Qa HCC q - 11 10-1 396 EA0 - 17 Qa HCC q - 12 10 1 398 EA0-18 Qa HCC q 13 10 - 1 412 EA
Qa HCC -14 10-1 381 EA0-20 Qa HCC q - 15 10 1 396 EA0-21 Qa HCC q 16 10-1 395 EA0-22 Qa HCC q-17 10-1 406 EA0-23 Qa HCC q 18 10 1 396 EA0-24 Qa HCC q-19 10-1 412 EA0-25 Qa HCC q-20 10 1 395 EA0-26 Qa HCC q - 21 10-1 356 EA0-27 Qa HCC q-22 10-1 344 EA0-28 Qa HCC q - 23 10-1 356 EA0-29 Qa HCC q - 24 10 1 370 EA0 30 Qa HCC q- 25 10-1 384 EA0-31 Qa HCC q-26 10 1 386 ΕΛ -32 Qa HCC q 27 10 1 345 EA0-33 Qa HCC q-28 10-1 387 EA0-34 Qa HCC q-29 10-1 342 EB -35 Qa HCC q~30 10-1 400 EA 36 Qb HCC CH3 IM-2a 330 EE, EB -37 Qb HCC CH2CH3 IM- 2a 344 EE, EB -38 Qb HCC CH2CH CH3 IM 2a 358 EE, EA -39 Qb HCC q-l IM - 2a 406 EE, EA -40 Qb HCC q- IM- 2a 436 EE, EA 41 Qb HCC q 3 IM- 2a 450 EE, EA - 42 Qb HCC q 4 IM - 2a 451 EE, EA -43 Qb HCC q- 5 IM- 2a 421 EE, EA -44 Qb HCC q - 6 IM- 2a 422 EE, EA -45 Qb HCC q-7 IM - 2a 420 EE, EA -46 Qb HCC Q-8 IM 2a 420 EE, EA -47 Qb HCC q-9 IM 2a 396 EE, EA -48 Qb HCC q-10 IM- -2a 396 EE, EA -49 Qb HCC q-11 IM- 2a 410 EE, EA -50 Qb HCC q-12 IM- 2a 412 EE, EA -51 Qb HCC q~13 IM - 2a 426 EE, EA -52 Qb HCC q-14 IM- 2a 395 EE, EA -53 Qb HCC q-15 IM— 2a 410 ΕΕ, ΕΑ -54 Qb HCC q - 16 IM- 2a 409 EE, EA-55 Qb HCC IM- 2a 420 EE, EA-56 Qb HCC q-18 IM - 2a 410 EE, EA-57 Qb HCC q-19 IM - 2a 426 EE, EA-58 Qb HCC q - 20 IM - 2a 409 EE, EA-59 Qb HCC q-21 IM- 2a 370 EE, EA-60 Qb HCC q - 22 IM - 2a 358 EE, EA-61 Qb HCC q-23 IM - 2a 370 EE, EA-62 Qb HCC q - 24 IM - 2a 384 EE, EA-63 Qb HCC q - 25 IM 2a 398 EE, EA-64 Qb HCC q - 26 IM- 2a 400 EE, EA-65 Qb HCC q - 27 IM- 2a 359 EE, EA 66 Qb HCC q - 28 IM-2a 401 EE, EA - 67 Qb HCC q-29 IM- 2a 356 EE, EB-68 Qb HCC q 30 IM - 2a 414 EE, EA-69 Qa HCC q - 31 10-1 385 EA
Qa HCC 32 10-1 406 EA-71 Qa HCC q - 33 10-1 341 EB-72 Qa HCC q - 34 10 1 355 EB 73 Qa HCC q 35 10-1 464 EA-74 Qb HCC q - 31 IM- 2a 399 ED, EA
Qb HCC q - 32 IM - 2a 420 ED, EA 76 Qb HCC q-33 IM- 2a 355 ED, EB-77 Qb HCC q - 34 IM - 2a 369 ED, EB-78 Qb HCC q - 35 IM- 2a 478 ED, EA -3 Qa F C¾ 18 1 310 EB -4 Qa F CH2CH3 18-1 324 EB 5 Qa F CH2CH2CH 18 1 338 EA-6 Qa F q-l 18-1 386 EA 7 Qa F q-2 18-1 416 EA - 8 Qa F q-3 18-1 430 EA-9 Qa F q-4 18-1 431 EA
Qa F 5 18-1 401 EA-11 Qa F q-6 18-1 402 EA-12 Qa F 7 18-1 400 EA-13 Qa F q-8 18-1 400 EA-14 Qa F q- 9 376 EA-15 Qa F q - 10 18-1 376 EA 16 Qa F q - 11 18-1 390 EA
Qa F q-12 18-1 392 EA Qa F q - 13 18-1 406 EA-19 Qa F q-14 18-1 375 EA-20 Qa F q - 15 18-1 390 EA-21 Qa F q - 16 18 1 389 EA-22 Qa F q-17 18-1 400 EA-23 Qa F q-18 18-1 390 EA-24 Qa F q - 19 18 1 406 EA 25 Qa F q 20 18 1 389 EA-26 Qa F q-21 18 1 350 EA-27 Qa F q-22 18 1 338 EA-28 Qa F q-23 18-1 350 EA-29 Qa F q - 24 18-1 364 EA-30 Qa F q-25 18-1 378 EA-31 Qa F q-26 18-1 380 EA-32 Qa F q-27 18-1 339 EA-33 Qa F q-28 18-1 381 EA 34 Qa F q 29 18 1 336 EB-35 Qa F q - 30 18 1 394 EA-36 Qa F q - 31 18 1 379 EA-37 Qa F q-32 18-1 400 EA 38 Qa F q-33 18-1 335 EB - 39 Qa F q-34 18-1 349 EB-40 Qa F q-35 18 1 444 EA -3 Qa CI C¾ 19-1 326 EB -4 Qa CI CH2CH3 19-1 340 EB -5 Qa CI CH2CH2CH3 19-1 354 EA - 6 Qa CI q-l 19-1 402 EA -7 Qa CI q - 2 19-1 432 EA -8 Qa CI q 3 19-1 446 EA -9 Qa CI q 4 19 1 447 EA
Qa CI 5 19 1 417 EA
Qa CI 6 19 1 418 EA-12 Qa CI q-7 19-1 416 EA
Qa CI 8 416 EA-14 Qa CI q-9 19-1 392 EA-15 Qa CI q-10 19-1 392 EA-16 Qa CI q-11 406 EA 17 Qa CI q - 12 19-1 408 EA
Qa CI q 13 19-1 422 EA
Qa CI q-14 19-1 391 EA -20 Qa CI q - 15 19-1 406 EA -21 Qa CI q-16 19-1 405 EA -22 Qa CI q- 17 19-1 416 EA o
-23 Qa CI q - 18 19-1 406 EA -24 Qa CI q-19 19-1 422 EA -25 Qa CI q 20 19-1 405 EA -26 Qa CI q - 21 19-1 366 EA -27 Qa CI q-22 19 1 354 EA -28 Qa CI q-23 19-1 366 EA -29 Qa CI q-24 19-1 380 EA -30 Qa CI q-25 19-1 394 EA -31 Qa CI q-26 19-1 396 EA 32 Qa CI q-27 19-1 355 EA 33 Qa CI q-28 19-1 397 EA -34 Qa CI q-29 19-1 352 EB -35 Qa CI q - 30 19 1 410 EA -36 Qa CI q - 31 19 1 395 EA -37 Qa CI q-32 19-1 416 EA -38 Qa CI q - 33 19 1 351 EB -39 Qa CI q-34 19-1 365 EB -40 Qa CI q-35 19-1 460 EA -3 Qb F C¾ 20 1 324 EB -4 Qb F CH2CH3 20 - 1 338 EB -5 Qb F C¾CH2CH3 20-1 352 EA -6 Qb F q-1 20-1 400 EA 7 Qb F q-2 20-1 430 EA -8 Qb F q~3 20-1 444 EA -9 Qb F q-4 20-1 445 EA
Qb F q 5 20 1 415 EA -11 Qb F q 6 20-1 416 EA
Figure imgf000164_0001
-13 Qb F q-8 20-1 414 EA -14 Qb F q- 9 20-1 390 EA -15 Qb F q - 10 20-1 390 EA
Qb F q - 11 20-1 404 EA -17 Qb F q-12 20-1 406 EA -18 Qb F q-13 20-1 420 EA
Qb F q 14 20-1 389 EA -20 Qb F q - 15 20 1 404 EA -21 Qb F q-16 20-1 403 EA -22 Qb F q-17 20-1 414 EA -23 Qb F q - 18 20-1 404 EA-24 Qb F q-19 20-1 420 EA-25 Qb F q-20 20-1 403 EA-26 Qb F q-21 20-1 364 EA-27 Qb F q-22 20-1 352 EA-28 Qb F q-23 20-1 364 EA-29 Qb F q-24 20-1 378 EA-30 Qb F q-25 20-1 392 EA-31 Qb F q-26 20-1 394 EA-32 Qb F q - 27 20-1 353 EA-33 Qb F q - 28 20-1 395 EA-34 Qb F q - 29 20-1 350 EB 35 Qb F q - 30 20-1 408 EA-36 Qb F q 31 20-1 393 EA-37 Qb F q - 32 20-1 414 EA-38 Qb F q - 33 20-1 349 EB-39 Qb F q-34 20-1 363 EB-40 Qb F q-35 20 1 458 EA1 -3 Qb CI C¾ 21 1 340 EB1-4 Qb CI CH2CH3 21-1 354 EB1-5 Qb CI CH2CH2CH3 21-1 368 EA1-6 Qb CI q-1 21 1 416 EA1-7 Qb CI q 2 21-1 446 EA1-8 Qb CI q-3 21-1 460 EA1-9 Qb CI q- 21-1 461 EA-10 Qb CI q - 5 21-1 431 EA-11 Qb CI q-6 21-1 432 EA-12 Qb CI Q-7 21-1 430 EA-13 Qb CI q-8 21 1 430 EA-14 Qb CI q - 9 21 1 406 EA-15 Qb CI q-10 21 1 406 EA-16 Qb CI q-11 21-1 420 EA-17 Qb CI q - 12 21-1 422 EA-18 Qb CI q-13 21-1 436 EA-19 Qb CI q - 14 21 -1 405 EA-20 Qb CI q-15 21-1 420 EA-21 Qb CI q 16 21-1 419 EA-22 Qb CI q-17 21-1 430 EA-23 Qb CI q-18 21-1 420 EA Qb CI q— 19 21 1 436 ΕΛ
21-25 Qb CI q-20 21-1 419 EA
21 26 Qb CI q-21 21-1 380 EA
21 -27 Qb CI q-22 21-1 368 EA
21-28 Qb CI q-23 21-1 380 EA
21-29 Qb CI q-24 21-1 394 EA
21-30 Qb CI q-25 21-1 408 EA
21-31 qb CI q-26 21-1 410 ΕΛ
21-32 Qb CI q-27 21-1 369 EA
21-33 Q CI q-28 21-1 411 EA
21 -3Ί Qb CI q~29 21-1 366 EB
21-35 Qb CI q-'SO 21 -1 424 EA
21-36 Qb CI q-31 21-1 409 EA
21-37 Qb CI q 32 21-1 430 EA
21-38 Qb CI q-33 21-1 365 EB
21-39 Qb CI q-34 21-1 379 EB
21 -40 Qb CI q-35 21-1 474 EA
[0268] 参考例 8： 5 ァミノ 1 クロロー 4 ブロモイソキノリン
公知の文献（Nair他、 Indian J. Chem. , 1967, 5, 403)に記載の方法に従つ て調製した 4 -ブロモ 1—クロ口一 5 -トロイソキノリン（ 14. Og)のエタノール（75 ml)及びテトラヒドロフラン（75ml)溶液に、 3%白金—硫黄 Z活性炭（3%Pt— SZC ； NEケムキャット社製 CM101 ; 14. Og)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で 15時 間攪拌した。窒素ガスで置換後、不溶物をセライトでろ過し、減圧下で溶媒を留去す ることにより、標記化合物（12. 8g)を得た。
MS (m/z) : 257 (MH + )
— NMR(CDCl ) δ (ppm) : 6. 95 (1Η, dd, J= l. 2, 8. 1Hz) , 7. 46 (1H, t,
3
J = 8. 1Hz) , 7. 75 (1H, dd, J= l. 2, 8. 1Hz) , 8. 25 (1H, s)
[0269] 参考例 9 : 1—クロ口一 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホユルクロリド
(A液)参考例 8で取得した 5 -ァミノ 1—クロ口一 4—ブロモイソキノリン (4. 83g) の濃塩酸 (40ml)懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（1. 82g ;和光純薬社製)水（8ml)溶 液を、液温が— 15°C付近に保たれるようにゆっくり加え、同温度で 1時間攪拌した。
(B液)塩ィ匕第二銅二水和物（960mg ;和光純薬社製)の水（8ml)及び氷酢酸（50 ml)懸濁液に、攪拌下 0°Cで亜硫酸ガスを 1. 5時間吹き込んだ。
B液を 0°Cに冷却し、先の A液を、液温が 5°C以下に保たれるようにゆっくり加え、室 温で 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで 3回（各 100ml)抽出した 。合わせた有機層を水で 2回（各 200ml)洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物（5. Og)を得た。
MS(m/z) :374(MH + )
[0270] 参考例 10:2—ォキシ 4 クロロー 5 ニトロイソキノリン
参考例 5で取得した 4 クロ口一 5 -トロイソキノリン（35.2g)のクロ口ホルム（500 ml)溶液を氷浴で冷却し、 3 クロ口過安息香酸（70%) (67. Og;東京化成社製)を 数回に分けて加え、同温度で 30分攪拌した。室温でさらに 24時間攪拌した後、飽和 重曹水（1, 000ml)を加え、有機層を分離した。水層をクロ口ホルムで 3回（各 300ml )抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（1, 000ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（31.2g)を得た。 MS(m/z) :225(MH + )
[0271] 参考例 11:1, 4ージクロロー 5 -トロイソキノリン
参考例 10で取得した 2—ォキシ 4 クロ口一 5 -トロイソキノリン（37.9g)のクロ 口ホルム（735ml)懸濁液に、ォキシ塩化リン（77.8g;和光純薬社製）を氷冷下加え 、 60°Cで 24時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水（500ml)に注ぎ、ク ロロホルムで 3回（各 400ml)抽出した。合わせた有機層を飽和重曹水で 2回（各 800 ml)洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固 体を再結晶（n—へキサン Z酢酸ェチル)することにより、標記化合物（15.5g)を得 た。
MS(m/z) :243(MH + )
NMR(CDCl) δ (ppm) :7.83 (1Η, t, J = 8.0Hz), 7.97(1H, dd, J = 0.
3
9, 8.0Hz), 8.46 (1H, s), 8.62(1H, dd, J = 0.9, 8.0Hz)
[0272] 参考例 12 :5 アミノー 1, 4ージクロ口イソキノリン
参考例 8において、 4ーブロモー 1 クロロー 5 -トロイソキノリンの替わりに、参考 例 11で取得した 1, 4 ジクロロ一 5 -トロイソキノリン（11.2g)を用いることにより、 標記化合物（7.5g)を得た。
MS(m/z) :213(MH + )
— NMR(CDCl) δ (ppm) :6.93 (1Η, dd, J=l. 1, 8.1Hz) , 7.47(1H, t , J = 8.1Hz), 7.73(1H, dd, J=l. 1, 8.1Hz), 8.09(1H, s)
[0273] 参考例 13: 1, 4 ジクロロー 5 イソキノリンスルホユルクロリド
参考例 9において、 5 アミノー 1 クロロー 4 ブロモイソキノリンの替わりに、参考 例 12で取得した 5 ァミノ一 1, 4 ジクロロイソキノリン (4. Og)を用いることにより、標 記化合物 (4.34g)を得た。
MS(m/z) :329(MH + )
[0274] 参考例 14： 2 ォキシ 4 フルォロ 5 -トロイソキノリン
参考例 10において、 4 クロロー 5 -トロイソキノリンの替わりに、参考例 2で取得 した 4 フルォロ一 5 -トロイソキノリン（12.8g)を用いることにより、標記化合物（1
3.5g)を得た。
MS(m/z) :209(MH + )
[0275] 参考例 15:1 クロ口一 4 フルォロ 5 -トロイソキノリン
参考例 11において、 2—ォキシ 4 クロ口一 5 -トロイソキノリンの替わりに、参 考例 14で取得した 2 ォキシ 4 フルォロ 5 ニトロイソキノリン（ 10.5g)を用い ることにより、標記化合物 (4.2g)を得た。
MS(m/z) :227(MH + )
[0276] 参考例 16:5 ァミノ 1—クロ口一 4 フルォロイソキノリン
参考例 8において、 4ーブロモー 1 クロロー 5 -トロイソキノリンの替わりに、参考 例 15で取得した 1—クロ口一 4 フルォロ 5 ニトロイソキノリン（ 3.8g)を用いるこ とにより、標記化合物（3. lg)を得た。
MS(m/z) :197(MH + )
[0277] 参考例 17:1 クロロー 4 フルォロ 5 イソキノリンスルホユルクロリド
参考例 9において、 5 アミノー 1 クロロー 4 ブロモイソキノリンの替わりに、参考 例 15で取得した 5—ァミノ一 1—クロ口一 4 フルォロイソキノリン（ 3.69g)を用いるこ とにより、標記化合物（2.89g)を得た。
MS(m/z) :313(MH + )
実施例 31： (RZS)—1— (4 ブロモ—5—イソキノリンスルホ -ル）—3 (メチルァ ミノ)ピロリジン 工程 A
(R/S) -3-[N- (tert ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ ] 1一（4ーブロ モ 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン（中間体 20)
4 ブロモ 5—イソキノリンスルホユルクロリド（0.153g)、及び 1一べンジルー 3— (メチルァミノ）ピロリジン（東京化成社製）から公知の文献（Barlocco他、 Tetrahedr on, 1995, 51, 11547)に記載の方法に従って取得した 3— [N— (tert—ブトキシ カルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジン（0.110g)の塩化メチレン（3ml)溶液に、 トリェチルァミン (0.140ml)を 0°Cでカ卩え、同温度で 30分攪拌した後、室温でさらに 5時間攪拌した。反応液を飽和食塩水（6ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ n—へキサン:酢酸ェチル =2:1)で精製することにより、標記化合物（0.200g)を得 た。
MS (m/z) :470(MH + )
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.35 (9H, s), 2.00— 2.14 (2H, m), 2.72(3
3
H, s), 3.22-3.26 (1H, m), 3.31— 3.38(1H, m), 3.51— 3.55(1H, m) , 3.59-3.64(1H, m), 4.76 (1H, m), 7.57(1H, t, J = 7.6Hz), 8.06(1 H, dd, J=l.2, 7.6Hz), 8.21 (1H, dd, J=l.2, 7.6Hz), 8.83 (1H, s), 9 .06 (1H, s)
工程 B
(RZS)—1— (4—ブロモ—5—イソキノリンスルホ -ル）—3— (メチルァミノ）ピロリジ ン
上記の工程 Aで調製した中間体 20(0.157g)に 10%塩ィ匕水素一メタノール（2ml )を加え、室温で 12時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物 ( 125mg)を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :370(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.26— 2.35 (1Η, m)2.39— 2.51 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.48-3.73 (3H, m), 3.80— 3.86(1H, m), 3.94—4.00 ( 1H, m), 7.90(1H, t, J=7.5Hz), 8.42(1H, dd, J = 0.9, 7.5Hz), 8.51 ( 1H, dd, J = 0.9, 7.5Hz), 8.96 (1H, s), 9.46 (1H, s)
実施例 1 3の化合物は前述の方法にて製造できる力 別法として以下の方法にて 製造することちできる。
すなわち、実施例 31の工程 Aにおいて、 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ]ピロリジンの替わりに（S)—1一べンジルー 3 （メチルァミノ）ピロリ ジン（東京化成社製）から公知の文献（Barlocco他、 Tetrahedron, 1995, 51, 11 547)に記載の方法に従って取得した（S)— 3— [N—（tert ブトキシカルボ-ル） —N—メチルァミノ]ピロリジンを使用し、（S)— 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） —N—メチルァミノ]— 1— (4—ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン（中間 体 20a)を調製し、その後同様に実施例 31の工程 Bを付すことにより、標記化合物を 塩酸塩として得た。
MS(m/z) :370(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.26— 2.35 (1Η, m)2.39— 2.51 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.48— 3.73 (3H, m), 3.80— 3.86(1H, m), 3.94—4.00 ( 1H, m), 7.90(1H, t, J=7.5Hz), 8.42(1H, dd, J = 0.9, 7.5Hz), 8.51 ( 1H, dd, J = 0.9, 7.5Hz), 8.96 (1H, s), 9.46 (1H, s)
実施例 31— 2: (R)—1— (4—ブロモ—5—イソキノリンスルホ -ル）—3 (メチルァ ミノ)ピロリジン
実施例 31の工程 Aにおいて、 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンの替 わりに (R)—1一べンジルー 3 （メチルァミノ)ピロリジン (東京化成社製)から公知の 文献（Barlocco他、 Tetrahedron, 1995, 51, 11547)に記載の方法に従って取 得した（R)— 3— [N— (tert—ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンを 使用し、（R)— 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ]— 1— (4— ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル)ピロリジン（中間体 20b)を調製し、その後同様に 実施例 31の工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :370(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.26— 2.35 (1Η, m)2.39— 2.51 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.48— 3.73 (3H, m), 3.80— 3.86(1H, m), 3.94—4.00 ( 1H, m), 7.90(1H, t, J=7.5Hz), 8.42(1H, dd, J = 0.9, 7.5Hz), 8.51 ( 1H, dd, J = 0.9, 7.5Hz), 8.96 (1H, s), 9.46 (1H, s)
[0279] 実施例 32: (RZS)—1— (4 クロ口 5—イソキノリンスルホ -ル）—3— (メチルアミ ノ）ピロリジン
実施例 31の工程 Aにおいて、 4 ブロモ—5—イソキノリンスルホユルク口リドの替わ りに 4—クロ口一 5—イソキノリンスルホユルク口リドを使用し、 3— [N— (tert—ブトキ シカルボ-ル） N—メチルァミノ]— 1— (4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピ 口リジン（中間体 21)を調製し、その後同様に実施例 31の工程 Bを付すことにより、標 記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :326(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.25— 2.37(1Η, m), 2.40— 2.50 (1Η, m) , 2.60 (3H, s), 3.51-3.75 (3H, m), 3.82— 3.88 (1H, m), 3.94—4.0 3(1H, m), 7.91 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.43 (1H, dd, J = 0.9, 7.8Hz), 8.5 3(1H, dd, J = 0.9, 7.8Hz), 8.78 (1H, s), 9.44 (1H, s)
[0280] 実施例 19 3の化合物は前述の方法にて製造できる力 別法として以下の方法で 製造することちできる。
すなわち、実施例 31の工程 Aにおいて、 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホユルク 口リドの替わりに 4—クロ口一 5—イソキノリンスルホユルク口リド、 3— [N— (tert—ブト キシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンの替わりに（S)— 3— [N— (tert ブ トキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンを使用し、（S)— 3— [N— (tert ブ トキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]— 1— (4—クロ口 5—イソキノリンスルホ-ル )ピロリジン（中間体 21a)を調製し、その後同様に実施例 31の工程 Bを付すことによ り、実施例 19— 3の化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :326(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.25— 2.37(1Η, m), 2.40— 2.50 (1Η, m) , 2.60 (3H, s), 3.51— 3.75 (3H, m), 3.82— 3.88 (1H, m), 3.94—4.0 3(1H, m), 7.91 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.43 (1H, dd, J = 0.9, 7.8Hz), 8.5 3(1H, dd, J = 0.9, 7.8Hz), 8.78 (1H, s), 9.44 (1H, s) [0281] 実施例 32— 2: (R)—1— (4 クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル） 3 (メチルアミ ノ）ピロリジン
実施例 31の工程 Aにおいて、 4 ブロモ—5—イソキノリンスルホユルク口リドの替わ りに 4—クロ口一 5—イソキノリンスルホ-ルクロリド、 3- (tert—ブトキシカルボ-ルァ ミノ）ピロリジンの替わりに（R)— 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N—メチル ァミノ]ピロリジンを使用し、（R)— 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N—メチル ァミノ] 1— (4 クロ口 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン（中間体 21b)を調製 し、その後同様に実施例 31の工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得 た。
MS(m/z) :326(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.25— 2.37(1Η, m), 2.40— 2.50 (1Η, m) , 2.60 (3H, s), 3.51— 3.75 (3H, m), 3.82— 3.88 (1H, m), 3.94—4.0 3(1H, m), 7.91 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.43 (1H, dd, J = 0.9, 7.8Hz), 8.5 3(1H, dd, J = 0.9, 7.8Hz), 8.78 (1H, s), 9.44 (1H, s)
[0282] 実施例 33: (RZS)— 1一（4 フルオロー 5 イソキノリンスルホ -ル） 3 （メチル ァミノ）ピロリジン
実施例 31の工程 Aにおいて、 4 ブロモ—5—イソキノリンスルホユルク口リドの替わ りに 4—フルォロ一 5—イソキノリンスルホユルク口リドを使用し、 3— [N— (tert—ブト キシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]— 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスルホ- ル)ピロリジン（中間体 22)を調製し、その後同様に実施例 31の工程 Bを付すことによ り、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :310(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.21— 2.32(1Η, m), 2.35— 2.46 (1Η, m) , 2.57 (3H, s), 3.48-3.71 (3H, m), 3.81— 3.98 (2H, m), 7.92(1H, t , J = 7.8Hz), 8.45 (1H, dd, J = 0.9, 7.8Hz), 8.56 (1H, dd, J=0.9, 7.8 Hz), 8.70(1H, d, J=4.8Hz), 9.39(1H, s)
[0283] 実施例 18— 3の化合物は前述の方法にて製造できる力 別法として以下の方法に て製造することもできる。 すなわち、実施例 31の工程 Aにおいて、 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホユルク 口リドの替わりに 4—フルオロー 5—イソキノリンスルホ-ルクロリド、 3— [N— (tert- ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンの替わりに（S)— 3— [N— (tert —ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンを使用し、（S)— 3— [N— (tert —ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]— 1— (4—フルオロー 5—イソキノリンスル ホニル)ピロリジン（中間体 22a)を調製し、その後同様に実施例 31の工程 Bを付すこ とにより、実施例 18— 3の化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :310(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.21— 2.32(1Η, m), 2.35— 2.46 (1Η, m) , 2.57 (3H, s), 3.48-3.71 (3H, m), 3.81— 3.98 (2H, m), 7.92(1H, t , J = 7.8Hz), 8.45 (1H, dd, J = 0.9, 7.8Hz), 8.56 (1H, dd, J=0.9, 7.8 Hz), 8.70(1H, d, J=4.8Hz), 9.39(1H, s)
[0284] 実施例 33— 2: (R)—1— (4—フルォロ一 5—イソキノリンスルホ -ル） 3 (メチル ァミノ）ピロリジン
実施例 31の工程 Aにおいて、 4 ブロモ—5—イソキノリンスルホユルク口リドの替わ りに 4 フルオロー 5—イソキノリンスルホニルクロリド、 3—（tert ブトキシカルボニル ァミノ）ピロリジンの替わりに（R)— 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N—メチ ルァミノ]ピロリジンを使用し、（R)— 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N—メチ ルァミノ] 1— (4 フルォロ 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン（中間体 22b)を 調製し、その後同様に実施例 31の工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩酸塩とし て得た。
MS(m/z) :310(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.21— 2.32(1Η, m), 2.35— 2.46 (1Η, m) , 2.57 (3H, s), 3.48-3.71 (3H, m), 3.81— 3.98 (2H, m), 7.92(1H, t , J = 7.8Hz), 8.45 (1H, dd, J = 0.9, 7.8Hz), 8.56 (1H, dd, J=0.9, 7.8 Hz), 8.70(1H, d, J=4.8Hz), 9.39(1H, s)
[0285] 実施例 34: (RZS)—1— (4—メチル—5—イソキノリンスルホ -ル）—3 (メチルァ ミノ)ピロリジン 実施例 8の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに実施例 31の工程 Aで取得した中 間体 20を使用することにより 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N—メチルアミ ノ]— 1— (4 メチル 5 イソキノリンスルホ -ル)ピロリジン（中間体 23)を調製し、 その後同様に実施例 31の工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。 MS(m/z) :306(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.30— 2.43 (1Η, m), 2.46— 2.51 (1H, m) , 2.62(1H, s), 3.01 (1H, s), 3.55— 3.97 (5H, m), 7.92(1H, t, J = 7.8 Hz), 8.45(1H, d, J = 7.8Hz), 8.57(1H, d, J = 7.8Hz), 8.64(1H, s), 8 .64 (1H, s)
[0286] 実施例 8— 3の化合物は前述の方法にて製造できる力 別法として以下の方法にて 製造することちできる。
すなわち、実施例 8の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに実施例 31の工程 Aで 取得した中間体 20を使用することにより 3— [N—（tert ブトキシカルボ-ル）—N —メチルァミノ]— 1— (4 メチル 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン（中間体 23 a)を調製し、その後同様に実施例 31の工程 Bを付すことにより、実施例 8— 3の化合 物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :306(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.30— 2.43 (1Η, m), 2.46— 2.51 (1H, m) , 2.62(1H, s), 3.01 (1H, s), 3.55— 3.97 (5H, m), 7.92(1H, t, J = 7.8 Hz), 8.45(1H, d, J = 7.8Hz), 8.57(1H, d, J = 7.8Hz), 8.64(1H, s), 8 .64 (1H, s)
[0287] 実施例 34— 2: (R)—1— (4—メチル 5—イソキノリンスルホ -ル） 3 (メチルァ ミノ)ピロリジン
実施例 8の工程 Aにおいて、中間体 1の替わりに実施例 31の工程 Aで取得した中 間体 20を使用することにより 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N—メチルアミ ノ]— 1— (4 メチル 5 イソキノリンスルホ -ル)ピロリジン（中間体 23b)を調製し、 その後同様に実施例 31の工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。 MS(m/z) :306(MH + ) H— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.30— 2.43 (1H, m), 2.46— 2.51 (1H, m) , 2.62(1H, s), 3.01 (1H, s), 3.55— 3.97 (5H, m), 7.92(1H, t, J = 7.8 Hz), 8.45(1H, d, J = 7.8Hz), 8.57(1H, d, J = 7.8Hz), 8.64(1H, s), 8 .64 (1H, s)
実施例 35: (RZS)—1— (1—ヒドロキシ 4ーブロモー 5 イソキノリンスルホ -ル） 3—（メチルァミノ）ピロリジン
工程 A
(R/S)— 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ]— 1— (1—クロ 口— 4 ブロモ 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン（中間体 24)
参考例 9で取得した 1—クロ口— 4 ブロモ—5—イソキノリンスルホユルクロリド（6. 49g)のテトラヒドロフラン（50ml)溶液に、 3— [N— (tert—ブトキシカルボ-ル） N —メチルァミノ]ピロリジン（2.93g)のテトラヒドロフラン（20ml)溶液を、液温が一 5°C 以下に保たれるようにゆっくり加えた。次いで、トリェチルァミン（2.66ml)を同温度 でゆっくり加え、 5°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を冷却した飽和食塩水（70ml )に注ぎ、酢酸ェチルで 3回（各 50ml)抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で 2 回（各 100ml)洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製 することにより、標記化合物 (4.43g)を得た。
MS(m/z) :504(MH + )
NMR(CDCl) δ (ppm) :1.48 (9Η, s), 2. 14— 2.31 (2H, m), 2.85(3
3
H, s), 3.34— 3.52 (2H, m), 3.61— 3.79 (2H, m), 4.85—4.91 (1H, m) , 7.79(1H, t, J = 8.1Hz), 8.34(1H, dd, J = 0.8, 8.1Hz), 8.67(1H, dd , J = 0.8, 8.1Hz), 8.71 (1H, s)
工程 B
(RZS)—1— (1—ヒドロキシ— 4 ブロモ—5—イソキノリンスルホ -ル）—3— (メチ ルァミノ）ピロリジン
上記の工程 Aで取得した中間体 24 (168mg)に 10%塩化水素 メタノール (4ml) を加え、 60°Cで 30時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物（ 123mg)を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :386(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.17— 2.23 (1Η, m), 2.39— 2.45 (1H, m) , 2.62(1H, s), 3.46-3.53 (2H, m), 3.59— 3.67(1H, m), 3.73— 3.7 9(1H, m), 3.92-3.96(1H, m), 7.58(1H, s), 7.71 (1H, t, J = 7.9Hz), 8. 18(1H, dd, J=l.2, 7.9Hz), 8.57(1H, dd, J=l.2, 7.9Hz)
[0289] 実施例 35— 1: (S)—1— (1—ヒドロキシー4ーブロモー 5 イソキノリンスルホ -ル）
3—（メチルァミノ）ピロリジン
上記の実施例 35の工程 Aにおいて、 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N— メチルァミノ]ピロリジンの替わりに（S)— 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N —メチルァミノ]ピロリジンを使用し、 （S)— 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N —メチルァミノ]— 1—(1—クロ口一 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン (中間体 24a)を調製し、その後同様に実施例 35の工程 Bを付すことにより、標記化 合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :386(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.17— 2.23 (1Η, m), 2.39— 2.45 (1H, m) , 2.62(1H, s), 3.46-3.53 (2H, m), 3.59— 3.67(1H, m), 3.73— 3.7 9(1H, m), 3.92-3.96(1H, m), 7.58(1H, s), 7.71 (1H, t, J = 7.9Hz), 8. 18(1H, dd, J=l.2, 7.9Hz), 8.57(1H, dd, J=l.2, 7.9Hz)
[0290] 実施例 35— 2: (R)—1— (1—ヒドロキシ一 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル）
3—（メチルァミノ）ピロリジン
上記の実施例 35の工程 Aにおいて、 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N— メチルァミノ]ピロリジンの替わりに（R)— 3— [N— (tert—ブトキシカルボ-ル） N —メチルァミノ]ピロリジンを使用し、 （R)— 3— [N— (tert—ブトキシカルボ-ル） N —メチルァミノ]— 1—(1—クロ口一 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン (中間体 24b)を調製し、その後同様に実施例 35の工程 Bを付すことにより、標記化 合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :386(MH + ) H— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.17— 2.23 (IH, m), 2.39— 2.45 (IH, m) , 2.62(1H, s), 3.46-3.53 (2H, m), 3.59— 3.67(1H, m), 3.73— 3.7 9(1H, m), 3.92-3.96(1H, m), 7.58(1H, s), 7.71 (IH, t, J = 7.9Hz), 8. 18(1H, dd, J=l.2, 7.9Hz), 8.57(1H, dd, J=l.2, 7.9Hz)
[0291] 実施例 36: (RZS)—1— (1—ヒドロキシ一 4 クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）
3—（メチルァミノ）ピロリジン
実施例 35の工程 Aにおいて、 1—クロ口一 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホユルク 口リドの替わりに参考例 13で取得した 1, 4 ジクロロ 5—イソキノリンスルホ-ルクロ リドを使用し、（RZS)— 3— [N— (tert—ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ] - 1— (1, 4 ジクロロ 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン（中間体 25)を調製し、 その後同様に工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :342(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.21— 2.32(1Η, m), 2.36— 2.48 (IH, m) , 2.60 (3H, s), 3.44-3.58 (2H, m), 3.61— 3.69 (IH, m), 3.76— 3.8 2(1H, m), 3.91-4.00(1H, m), 7.58(1H, s), 7.71 (IH, t, J = 7.8Hz), 8.25(1H, dd, J=l.1, 7.8Hz), 8.57(1H, dd, J=l.1, 7.8Hz)
[0292] 実施例 36— 1: (S)—1— (1—ヒドロキシ一 4 クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル） 3 （メチルァミノ）ピロリジン
実施例 35の工程 Aにおいて、 1—クロ口一 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホユルク 口リドの替わりに 1, 4 ジクロロ一 5—イソキノリンスルホユルク口リド、 3— [N— (tert —ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンの替わりに（S)— 3— [N— (ter t ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンを使用し、（S)— 3— [N— (ter t ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ]— 1— (1, 4 ジクロロ一 5—イソキノリン スルホニル)ピロリジン（中間体 25a)を調製し、その後同様に実施例 35の工程 Bを付 すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :342(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.21— 2.32(1Η, m), 2.36— 2.48 (IH, m) , 2.60 (3H, s), 3.44— 3.58 (2H, m), 3.61— 3.69 (IH, m), 3.76— 3.8 2(1H, m), 3.91-4.00(1H, m), 7.58(1H, s), 7.71 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.25(1H, dd, J=l.1, 7.8Hz), 8.57(1H, dd, J=l.1, 7.8Hz)
[0293] 実施例 36— 2: (R)—1— (1—ヒドロキシ一 4 クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）
3—（メチルァミノ）ピロリジン
実施例 35の工程 Aにおいて、 1—クロ口一 4—ブロモ 5—イソキノリンスルホユルク 口リドの替わりに 1, 4 ジクロロ一 5—イソキノリンスルホユルク口リド、 3— [N— (tert —ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンの替わりに（R)— 3— [N— (ter t ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンを使用し、（R)— 3— [N— (ter t ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ]— 1— (1, 4 ジクロロ一 5—イソキノリン スルホニル)ピロリジン（中間体 25b)を調製し、その後同様に実施例 35の工程 Bを付 すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :342(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.21— 2.32(1Η, m), 2.36— 2.48 (1Η, m) , 2.60 (3H, s), 3.44— 3.58 (2H, m), 3.61— 3.69 (1H, m), 3.76— 3.8 2(1H, m), 3.91—4.00(1H, m), 7.58(1H, s), 7.71 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.25(1H, dd, J=l.1, 7.8Hz), 8.57(1H, dd, J=l.1, 7.8Hz)
[0294] 実施例 30の化合物は前述の方法にて製造できる力 別法として以下の方法にて製 造することちでさる。
すなわち、実施例 35の工程 Aにおいて、 1—クロ口一 4 ブロモ 5—イソキノリンス ルホユルク口リドの替わりに 1, 4ージクロロー 5 イソキノリンスルホユルク口リドを使用 し、 3— [N— (tert—ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンの替わりに 3 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンを使用することにより、 (R/S) -3- ( tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 1— (1, 4 ジクロロ一 5—イソキノリンスルホ-ル )ピロリジン（中間体 26)を得た。その後同様に工程 Bを付すことにより、実施例 30の 化合物を塩酸塩として得た。
[0295] 実施例 30— 1の化合物は前述の方法にて製造できる力 別法として以下の方法に て製造することもできる。
すなわち、実施例 35の工程 Aにおいて、 1—クロ口一 4 ブロモ 5—イソキノリンス ルホユルク口リドの替わりに 1, 4ージクロロー 5 イソキノリンスルホユルク口リドを使用 し、 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンの替わりに（ S) 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンを使用することにより、 (S) 3 - (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 1— (1, 4 ジクロロ一 5—イソキノリンスルホ ニル)ピロリジン（中間体 26a)を得た。その後同様に工程 Bを付すことにより、実施例 30— 1の化合物を塩酸塩として得た。
[0296] 実施例 30— 2の化合物は前述の方法にて製造できる力 別法として以下の方法に て製造することもできる。
すなわち、実施例 35の工程 Aにおいて、 1—クロ口一 4 ブロモ 5—イソキノリンス ルホユルク口リドの替わりに 1, 4ージクロロー 5 イソキノリンスルホユルク口リドを使用 し、 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンの替わりに（ R)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンを使用することにより、（R)—3 - (tert—ブトキシカルボ-ル）アミノー 1— (1, 4 ジクロロ一 5—イソキノリンスルホ ニル)ピロリジン（中間体 26b)を得た。その後同様に工程 Bを付すことにより、実施例 30 - 2の化合物を塩酸塩として得た。
[0297] 実施例 37 : (RZS)—1— (1—ヒドロキシ一 4 フルォロ一 5—イソキノリンスルホ-ル )ー3—（メチルァミノ)ピロリジン
実施例 35の工程 Aにおいて、 1—クロ口一 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホユルク 口リドの替わりに 1 クロロー 4 フルオロー 5 イソキノリンスルホユルク口リドを使用し 、 (R/S)— 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ]— 1— (1 ク ロロ— 4 フルォロ― 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン（中間体 27)を調製し、そ の後同様に工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 326 (MH + )
[0298] 実施例 37— 1 : (S)—1 （1ーヒドロキシー4 フルオロー 5 イソキノリンスルホ-ル )ー3—（メチルァミノ)ピロリジン
実施例 35の工程 Aにおいて、 1—クロ口一 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホユルク 口リドの替わりに参考例 17で取得した 1 クロロー 4 フルオロー 5 イソキノリンスル ホニルクロリド、 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ]ピロリジン の替わりに（S)— 3— [N— (tert ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジ ンを使用し、（S)— 3— [N— (tert—ブトキシカルボ-ル） N—メチルァミノ]— 1— ( 1—クロ口一 4 フルォロ 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン（中間体 27a)を調製 し、その後同様に実施例 35の工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得 た。
MS (m/z) : 326 (MH + )
[0299] 実施例 37— 2 : (R)—1— (1—ヒドロキシ一 4 フルォロ一 5—イソキノリンスルホ-ル )ー3—（メチルァミノ)ピロリジン
実施例 35の工程 Aにおいて、 1—クロ口一 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホユルク 口リドの替わりに 1—クロ口一 4 フルオロー 5—イソキノリンスルホ-ルクロリド、 3— [N - (tert ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンの替わりに（R)— 3— [ N— (tert ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]ピロリジンを使用し、（R)— 3— [ N— (tert—ブトキシカルボ-ル）—N—メチルァミノ]— 1— (1—クロ口— 4 フルォロ - 5 イソキノリンスルホ -ル)ピロリジン（中間体 27b)を調製し、その後同様に実施 例 35の工程 Bを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS (m/z) : 326 (MH + )
[0300] 実施例 38 : (RZS)—1— (1—ヒドロキシ— 4 ブロモ—5—イソキノリンスルホ -ル）
3—（2 フリルメチルァミノ）ピロリジン
実施例 7の化合物の塩酸塩（186mg)、トリェチルァミン（209 μ 1)、フルフラール（1 24 1)、及び粉末状モレキュラーシーブス 3A(220mg ;アルドリッチ社製）のメタノー ル（7ml)懸濁液を室温で 20時間攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナ トリウム（95mg)をカ卩え、同温度で 1時間攪拌した後、冷却した飽和食塩水（10ml)に 注いだ。セライトでろ過した後、クロ口ホルムで 3回（各 10ml)抽出し、合わせた有機 層を水で 2回（各 20ml)洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：ァセトニトリル = 2 : 1 )で精製することにより、標記化合物（195mg)を得た。
MS (m/z) :452 (MH + )
— NMR (塩酸塩、 DMSO) δ (ppm) : 2. 22— 2. 34 (1H, m) , 2. 38— 2. 47 ( 1H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 3.59— 3.66(1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 7 .2, 10.5Hz), 3.98(1H, m), 4.31 (2H, s), 6.53— 6.55(1H, m), 6.85 ( 1H, d, J = 3. OHz), 7.68(1H, s), 7.70(1H, t, J = 7.8Hz), 7.80(1H, m) , 8.22(1H, dd, J=l.1, 7.8Hz), 8.56(1H, dd, J=l.1, 7.8Hz)
[0301] 実施例 38— 1: (S)—1— (1—ヒドロキシー4ーブロモー 5 イソキノリンスルホ -ル）
3—（2 フリルメチルァミノ）ピロリジン
実施例 38において、実施例 7の化合物の替わりに実施例 7—1の化合物を使用す ることにより、標記化合物を得た。
MS (m/z) :452 (MH + )
— NMR (塩酸塩、 DMSO) δ (ppm) :2.22— 2.34(1H, m), 2.38— 2.47 ( 1H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 3.59— 3.66(1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 7 .2, 10.5Hz), 3.98(1H, m), 4.31 (2H, s), 6.53— 6.55(1H, m), 6.85 ( 1H, d, J = 3. OHz), 7.68(1H, s), 7.70(1H, t, J = 7.8Hz), 7.80(1H, m) , 8.22(1H, dd, J=l.1, 7.8Hz), 8.56(1H, dd, J=l.1, 7.8Hz)
[0302] 実施例 38— 2: (R)—1— (1—ヒドロキシ一 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル）
3—（2 フリルメチルァミノ）ピロリジン
実施例 38にお 、て、実施例 7の化合物の替わりに実施例 7— 2の化合物を使用す ることにより、標記化合物を得た。
MS (m/z) :452 (MH + )
NMR (塩酸塩、 DMSO) δ (ppm) :2.22— 2.34(1H, m), 2.38— 2.47 ( 1H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 3.59— 3.66(1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 7 .2, 10.5Hz), 3.98(1H, m), 4.31 (2H, s), 6.53— 6.55(1H, m), 6.85 ( 1H, d, J = 3. OHz), 7.68(1H, s), 7.70(1H, t, J = 7.8Hz), 7.80(1H, m) , 8.22(1H, dd, J=l.1, 7.8Hz), 8.56(1H, dd, J=l.1, 7.8Hz) 実施例 39： (R/S)— 3 ァミノ 1— ( 1 ァミノ 4 クロ口一 5 イソキノリンスノレホ -ル）ピロリジン
工程 A
(R/S)— 3— (tert -ブトキシカノレポ-ノレ）アミノー 1— (1—アミノー 4 クロ口一 5— イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン（中間体 28)
中間体 26(0.20g)、炭酸カリウム（0.31g)の 1, 3 ジメチル— 2—イミダゾリジノ ン（3ml;東京化成社製)懸濁液に、 25%アンモニア水（2ml)をカ卩え、封管中 80°Cで 24時間攪拌した。反応液に飽和食塩水（30ml)をカ卩え、クロ口ホルムで 3回（各 30ml )抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で 2回（各 50ml)抽出し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール = 9： 1)で精製することにより、標記化合物（64.4mg)を得 た。
MS (m/z) :427 (MH + )
— NMR(CDCl) δ (ppm) :1.44 (9Η, s), 1.96— 2.00(1H, m), 2.24— 2
3
.31 (1H, m), 3.32-3.36(1H, m), 3.48— 3.52(1H, m), 3.60— 3.63( 2H, m), 4.96(1H, m), 7.50 (1H, t, J = 8.1Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.1Hz ), 8.13(1H, s), 8.32(1H, d, J = 8. 1Hz)
工程 B
(R/S)— 3 ァミノ 1— ( 1 ァミノ 4 クロ口一 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリ ジン
上記の工程 Aで取得した中間体 28 (30mg)に 10%塩化水素—メタノール (4ml)を 加え、室温で 20時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物（25 mg)を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :327(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.14— 2.23 (1Η, m), 2.38— 2.45 (1H, m) , 3.45-3.55 (2H, m), 3.64— 3.76 (2H, m), 4.01 (1H, m), 7.84(1H, t , J = 7.8Hz), 8.07(1H, s), 8.36(1H, d, J = 7.8Hz), 8.77(1H, d, J = 7. 8Hz)
実施例 39— 1: (S)— 3 ァミノ一 1—(1 ァミノ一 4 クロ口一 5—イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン
実施例 39において、中間体 26の替わりに中間体 26aを使用することにより、標記 化合物を塩酸塩として得た。 (+H V) ε: (zZra)sv
ベ fici （,^
-ε- ( ベ fi ^ 一 s— cm^— 一 一 i)— i— (s) [eoso]
(ZH6 ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)89 ·8 '(ζ
Η6 ·Ζ = Γ'Ρ 'HI)9S ·8 '(s 'Ηΐ) 0 ·8 '(ΖΗ6 Ί = ί "\ 'ΗΙ)8Ζ ' L ' ^ 'ΗΙ)9
6 Έ-εβ ·ε ' ^ 'uz)£s '£-ιι ·ε Ήζ)69 Έ-Ι9 ·ε '(s ¾ε)09 'ζ '
(ra 'Ηΐ)9 'Z- 'Ζ ' ^ 'ΗΙ)θε 'Ζ-ΖΖ -Z-(maa) 9 (OSPVa)HPVN-HT
(+H V) ε: (zZra)sv
ベ fici （,^ ^?
-ε-
Figure imgf000183_0001
(ZH8
·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)ΖΖ ·8 '(ΖΗ8 ·Ζ = Γ'Ρ 'HI)9S ·8 '(s 'ΗΙ)ΖΟ ·8 '(ΖΗ8 Ί = ί ' 'Ηΐ) 8 ' L ' ^ 'ΗΙ)ΙΟ ' ' ^ ΉΖ)91 Έ一 9 Έ ΉΖ) Έ S Έ ' (ra *ΗΙ)9^ 'ZS£ 'Ζ ' Ήΐ)£Ζ 'Ζ→\ 'Ζ- (maa) 9 (OSPVa)HPVN-HT
( + UW)LZ£-(z/m)SW
べ
Figure imgf000183_0002
(ZH8
·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)ΖΖ ·8 '(ΖΗ8 ·Ζ = Γ'Ρ 'HI)9S ·8 '(s 'ΗΙ)Ζ0 ·8 '(ΖΗ8 Ί = ί ' 'Ηΐ) 8 ' L ' ^ 'ΗΙ)Ι0 ' ' ^ ΉΖ)91 Έ一 9 Έ ΉΖ) Έ S Έ ' (ra *ΗΙ)9^ 'ZS£ 'Ζ ' Ήΐ)£Ζ 'Ζ→\ 'Ζ- (maa) 9 (OSPVa)HPVN-HT
CT69lC/900Zdf/X3d 1-81. 17999Z0/.00Z OAV H— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.23— 2.30(1H, m), 2.40— 2.46 (IH, m) , 2.60 (3H, s), 3.61-3.69 (2H, m), 3.77— 3.83 (2H, m), 3.93— 3.9 5(1H, m), 7.78 (IH, t, J = 7.9Hz), 8.04 (IH, s), 8.35(1H, d, J = 7.9H z), 8.68 (IH, d, J = 7.9Hz)
[0306] 実施例 40— 2: (R)—1— (1—ァミノ一 4 クロ口一 5—イソキノリンスノレホニノレ） 3—
(メチルァミノ）ピロリジン
実施例 39において、中間体 26の替わりに中間体 25bを使用することにより、標記 化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :341(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.23— 2.30(1Η, m), 2.40— 2.46 (IH, m) , 2.60 (3H, s), 3.61-3.69 (2H, m), 3.77— 3.83 (2H, m), 3.93— 3.9 5(1H, m), 7.78 (IH, t, J = 7.9Hz), 8.04 (IH, s), 8.35(1H, d, J = 7.9H z), 8.68 (IH, d, J = 7.9Hz)
[0307] 実施例 41： (R/S)— 3 ァミノ 1— ( 1 ァミノ 4 ブロモ 5 イソキノリンスル ホ -ル）ピロリジン
工程 A
(R/S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1— (1—クロ口— 4 ブロモ—5 イソキノリンスルホ -ル）ピロリジン（中間体 29)
実施例 35の工程 Aにおいて、 3— [N— (tert—ブトキシカルボ-ル） N—メチル ァミノ]ピロリジンの替わりに 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンを使用す ることにより、標記化合物を得た。
MS (m/z) :471 (MH + )
NMR(CDCl) δ (ppm) :1.44 (9Η, s), 1.92— 2.03(1H, m), 2.22— 2
3
.33(1H, m), 3.27— 3.35(1H, m), 3.41— 3.51(1H, m), 3.58— 3.65( 2H, m), 5.03(1H, m), 7.47(1H, t, J = 8.1Hz), 8.04 (IH, d, J = 8.1Hz ), 8.25(1H, d, J = 8.1Hz), 8.30(1H, s)
工程 B
(R/S)— 3 ァミノ 1— ( 1 ァミノ 4 ブロモ 5 イソキノリンスルホ -ル）ピロ リジン
実施例 39の工程 Bにおいて、中間体 28の替わりに中間体 29を使用することにより 、標記化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :371(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.15— 2.20(1Η, m), 2.33— 2.45 (1Η, m) , 3.42-3.52 (2H, m), 3.61— 3.73 (2H, m), 3.98—4.00(1H, m), 7.8 1(1H, t, J = 7.8Hz), 8.17(1H, s), 8.39(1H, d, J = 7.8Hz), 8.74 (1H, d , J = 7.8Hz)
[0308] 実施例 41— 1 : (S)— 3 ァミノ 1— ( 1 ァミノ 4 ブロモー 5 イソキノリンスル ホ -ル）ピロリジン
実施例 35の工程 Aにおいて、 3— [N— (tert—ブトキシカルボ-ル） N—メチル ァミノ]ピロリジンの替わりに（S)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンを 使用することにより、（S)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）一 1— (1—クロ口一 4—ブロモ—5—イソキノリンスルホニル)ピロリジンを調製し、その後実施例 39の工程 Bに記載の方法に準じて保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩と して得た。
MS(m/z) :371(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.15— 2.20(1Η, m), 2.33— 2.45 (1Η, m) , 3.42— 3.52 (2H, m), 3.61— 3.73 (2H, m), 3.98—4.00(1H, m), 7.8 1(1H, t, J = 7.8Hz), 8.17(1H, s), 8.39(1H, d, J = 7.8Hz), 8.74 (1H, d , J = 7.8Hz)
[0309] 実施例 41— 2 : (R)— 3 ァミノ 1— ( 1 ァミノ 4 ブロモ一 5 イソキノリンスル ホ -ル）ピロリジン
実施例 35の工程 Aにおいて、 3— [N— (tert—ブトキシカルボ-ル） N—メチル ァミノ]ピロリジンの替わりに（R)—3— (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピロリジンを 使用することにより、 (R)—3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）一 1— (1—クロ口一 4—ブロモ—5—イソキノリンスルホニル)ピロリジンを調製し、その後実施例 39の工程 Bに記載の方法に準じて保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩と して得た。
MS(m/z) :371(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.15— 2.20(1H, m), 2.33— 2.45 (1H, m) , 3.42-3.52 (2H, m), 3.61— 3.73 (2H, m), 3.98—4.00(1H, m), 7.8 1(1H, t, J = 7.8Hz), 8.17(1H, s), 8.39(1H, d, J = 7.8Hz), 8.74 (1H, d , J = 7.8Hz)
[0310] 実施例 42: (RZS)—1— (1—ァミノ一 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル） 3 （メチルァミノ）ピロリジン
実施例 39において、中間体 26の替わりに中間体 24を使用することにより、標記化 合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :385(MH + )
— NMR(DMSO) δ (ppm) :2.20— 2.32(1Η, m), 2.36— 2.45 (1Η, m)
, 2.60 (3H, s), 3.60-3.68 (2H, m), 3.74— 3.80 (2H, m), 3.93— 3.9
7(1H, m), 7.83(1H, t, J = 7.9Hz), 8.17(1H, s), 8.38(1H, d, J = 7.9H z), 8.73(1H, d, J = 7.9Hz)
[0311] 実施例 42— 1 : (S)—1— (1—アミノー 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル） 3 （メチルァミノ）ピロリジン
実施例 39において、中間体 26の替わりに中間体 24aを使用することにより、標記 化合物を塩酸塩として得た。
MS(m/z) :385(MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) :2.20— 2.32(1Η, m), 2.36— 2.45 (1Η, m)
, 2.60 (3H, s), 3.60-3.68 (2H, m), 3.74— 3.80 (2H, m), 3.93— 3.9
7(1H, m), 7.83(1H, t, J = 7.9Hz), 8.17(1H, s), 8.38(1H, d, J = 7.9H z), 8.73(1H, d, J = 7.9Hz)
[0312] 実施例 42— 2: (R)—1— (1—ァミノ一 4 ブロモ 5—イソキノリンスルホ -ル） 3 （メチルァミノ）ピロリジン
実施例 39において、中間体 26の替わりに中間体 24bを使用することにより、標記 化合物を塩酸塩として得た。 MS (m/z) : 385 (MH + )
NMR(DMSO) δ (ppm) : 2. 20— 2. 32 (1H, m) , 2. 36— 2. 45 (1H, m) , 2. 60 (3H, s) , 3. 60- 3. 68 (2H, m) , 3. 74— 3. 80 (2H, m) , 3. 93— 3. 9 7 (1H, m) , 7. 83 (1H, t, J = 7. 9Hz) , 8. 17 (1H, s) , 8. 38 (1H, d, J = 7. 9H z) , 8. 73 (1H, d, J = 7. 9Hz)
試験例 1：ミオシン制御軽鎖リン酸化阻害作用
健常人ボランティアより採取した末梢血 50-100mlを、モノポリ分離液 (大日本製薬（ 株)社製)を用いて遠心分離し、好中球画分を調製した。好中球は PBS (-)で洗浄後 、 Hanks Balanced Salt Solution (HBSS+、ギブコ社製）に再懸濁して、細胞浮遊液（8 X loVml)とした。該細胞浮遊液は、 5 X 106/mlに希釈し、 0.4mlずつエツペンドルフ チューブに分注した後、種々の濃度の被験化合物溶液を 0.1mlずつ加え、 25°Cで 5 分間反応させた。反応後、 0.1mlのトリクロ口酢酸溶液を添加して軽くふり混ぜ、 12,00 Orpmで遠心（4°C、 5min)して上清を除去した。次に 3 μ 1の 1M Tris溶液をカ卩えてから、 さらに抽出バッファ（8M尿素 0.02% 2-メルカプトエタノール 0.002%ブロムフエノール ブルー） 50 1と混ぜて、室温で 1時間静置した。その後、スピンカラム (ミリポア社製、 0.45 μ m)にかけて不溶物を除いてから、 SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動のサン プルバッファ（終濃度 25mM Tris- HCl pH6.8 2.5% 2-メルカプトエタノール 2%ドデシ ル硫酸ナトリウム 5%スクロース 0.002%ブロムフエノールブルー）をカ卩え、各サンプル 1 0 1ずつを電気泳動した。
泳動後のゲルは-トロセルロースメンブレン（BioRad社製）にブロッテイングして、 5% スキムミルクでブロッキングした後、リン酸ィ匕されたミオシン制御軽鎖を特異的に認識 する抗体 pLCl (Sakurada K., et al, Am. J. Physiol, 274, C1563- C1572, 1998)、西 洋ヮサビペルォキシダーゼをコンジュゲートしたロバ抗マウス IgG (ケミコン社製）を順 に反応させ、 ECL plusキット（アマシャムフアルマシア社製）を用いて、リン酸化ミオシ ン制御軽鎖のバンドをフィルム上に検出した。このバンドをデンシトメーターにより定 量化した。この値を用いて、ミオシン制御軽鎖リン酸ィ匕の阻害率 (%)は次式により算 出した。
リン酸化阻害率 (%) = ( 1—被験化合物を添加した群のリン酸化ミオシン制御軽鎖 バンド強度 Z被験化合物無添加群のリン酸化ミオシン制御軽鎖バンド強度） X loo
[0314] また、被験化合物の濃度を変えてリン酸ィ匕阻害率を算出し、その阻害率力 0%とな る化合物濃度を求めて IC とした。以下に化合物を示す。
50
IC カ lO iu M以上40 iu M以下（10 iu M≤IC ≤ 40 M)の化合物は、実施例番号
50 50
力 — 19、 1— 30、 1— 33、 8— 9、 8— 16、 8— 18、 8— 27、 8— 29、 8— 30、 8— 31 、 8— 73、 10—14、 10— 31、 12—1、 18— 1、 18— 16、 19— 14、 19— 17、 19— 2 1、及び 19— 31である化合物であり、 IC 力 10 M未満となる化合物（IC < 10 μ
50 50
Μ)は、実施例番号力 — 3、 1— 11、 1— 14、 1— 18、 2—1, 2— 2、 4—1、 7—1、 8 —1、 8— 2、 8— 3、 8—4、 8— 5、 8— 6、 8— 7、 8— 8、 8— 12、 8— 21、 8— 26、 8— 28、 8— 32、 8— 34、 8— 37、 9— 1、 10—1、 11— 1、 18— 7、 18— 8、 19— 1、 19 —3、 19— 8、 19—40、 22—1、 22— 2、 23— 1、 25— 1、 26、 27、 29— 1及び 30 1である。また、さらに IC カ lO iu M以上40 iu M以下（10 iu M≤IC ≤40 /ζ Μ)の
50 50
ィ匕合物は、実施 ί列番号力 15— 1、 19—4、 21— 1、 21— 2、 36— 2、 38— 1及び 40 1である化合物であり、 IC 力 10 Μ未満となる化合物（IC < Μ)は、実施
50 50
例番号力 6、 1— 7、 1— 12、 1— 13、 1— 20、 1— 31、 1— 38、 10— 3、 10— 7、 19— 2、 32— 2、 35— 1、 36— 1、 39— 1、 41— 1及び 42— 1である。
上記の本発明化合物は、ミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕を阻害することが明ら力とな つた ο
[0315] 試験例 2 :眼圧降下作用
体重約 2kgの日本白色ゥサギを試験 1週間前より固定箱に入れ馴化した。眼科用 表面麻酔剤 (ベノキシール)を両眼に点眼投与した後、眼圧測定器 (クラシック 30、ソ 一ラン社)を用いて眼圧を測定した。 3mMの被検化合物水溶液 50 μ 1を左眼に点眼 し、右眼は無処置 (対照眼)とした。被検化合物水溶液の点眼直前と点眼後 2, 4、及 び 6時間後に左右の眼圧値を測定し、各測定時間における測定値の左右差を被検 薬剤の眼圧降下値とした。測定時間（2, 4, 6時間後)の中で、もっとも左右差の大き い値を各被検薬剤の最大眼圧降下値 (max ΔΙΟΡ)とした。各被検薬剤の眼圧降下 作用を示す眼圧降下度は、以下の式によって算出した。なお、ゥサギは眼圧の日内 変動が大きいため、経時的に眼圧の変化を測定した場合日内変動分が加算され、 眼圧降下作用が過大評価される場合がある。そこで、我々はその変動の影響を最小 限にするため、本眼圧降下値の算出方法を用いた。
眼圧降下度 (％) = (max ΔΙΟΡΖ点眼直前の眼圧値) X 100
眼圧降下度が 5%以上 10%未満の化合物は、実施例番号が 1— 14、 1— 19、 8- 26、 8— 28、 8— 29、 8— 30、 8— 32、 8— 33、 8— 34、 8— 36、 8— 37、 10—14、 1 1— 1、 13— 1、 18— 7、 18— 14、 19— 14、 19— 17、 19—40、 24—1、 26、及び 2 7であり、眼圧降下度が 10%以上 20%未満の化合物は、実施例番号が 1 18、 8— 4、 8— 21、 8— 27、 8— 31、 8— 74、 12—1、 18— 21、 22—1、 22— 2、 23— 1、 25 —1及び 29— 1である。さらに、眼圧下降度が 20%以上の化合物は、実施例番号が 1— 3、 1— 30、 2—1、 2— 2、 4—1、 7—1、 8— 1、 8— 2、 8— 3、 8— 12、 9— 1、 10 —1、 10— 31、 18— 1、 18— 31、 19— 1、 19— 3、 19— 21、 19— 31、 28— 1及び 3 0—1である。また、さらに眼圧降下度が 5%以上 10%未満の化合物は、実施例番号 力 — 7、 15— 1、 35— 1、 38— 1、 40— 1及び 42— 1であり、眼圧降下度が 10%以 上 20%未満のィ匕合物は、実施 ί列番号力 S1— 20、 1— 31、 10— 7、 10— 29、 21— 2 、 32- 2, 36- 1, 36— 2及び 39— 1である。さらに、眼圧下降度が 20%以上の化 合物は、実施例番号が 10— 3、 18- 3, 19- 2, 19— 4及び 21— 1である。カロえて、 ImMの被検化合物で試験例 2と同様の試験を実施したときに、眼圧降下度が 20% 以上の化合物は、実施例番号が 1— 3、 2—1、 4—1、 8— 1、 8— 3、 10—1、 10— 3 、 18— 1、 19— 1及び 19— 3である。
上記の本発明化合物は、ゥサギ正常眼圧を下げることが示された。加えてまた、こ れらの化合物は点眼後 6時間経過しても眼圧を下げる効果が消失することがなぐ持 続的な眼圧降下作用を有する。
よって、本発明の化合物は、緑内障の予防及び/又は治療のための医薬として有 用であることが確認された。ただし、化合物本体自身が眼圧降下作用を示す場合と、 点眼後の代謝物、あるいは両者が眼圧降下作用を示す場合がある。
試験例 3 :好中球の遊走阻害作用
健常人ボランティアより採取した末梢血 50-100mlから、試験例 1に記載の方法で好 中球を分離し、細胞浮遊液 (8 X loVml)を得た。次に種々の濃度の被験化合物溶 液を各ゥエル 125 /z l、 96穴プレートに分注し、この細胞浮遊液を等量加えて、室温下 で 5分間プレインキュペートした。この間に、下室に FMLP (シグマ社製、 1 Μ )溶液 を加えて Boyden Chamberをセットし、上室にプレインキュペート後の細胞浮遊液を各 ゥエル 200 1ずつ加えて、 37°C、 5%炭酸ガス下で 30分遊走させた。遊走後のフィルタ を回収し、 Chamber上室に向 、て 、た面に付着して 、る非遊走細胞を注意深く拭!ヽ 取ってから、裏面の遊走細胞をディフクイック染色液（国際試薬 (株)社製)で染色し、 水洗乾燥後 595nmの吸光度を測定した。被験化合物の遊走阻害率 (％)は次式により 算出した。
遊走阻害率 (%) = (1 被験化合物を添加した群の吸光度 Z被験化合物無添加群 の吸光度） X 100
また、被験化合物の濃度を変えて遊走阻害率を算出し、その阻害率が 50%となる化 合物濃度を求めて IC とした。以下に化合物を示す。
50
IC 力 lO /z M以上 40 /z M以下（10 /z M≤IC ≤ 40 M)の化合物は、実施例番号
50 50
力 — 3、 1— 11、 1— 14、 2—1、 2— 2、 8— 3、 8—4、 8— 5、 8— 6、 8— 12、 8— 21 、 8— 26、 8— 28、 8— 32、 8— 34、 8— 37、 9— 1、 10—1、 11— 1、 18— 7, 18— 8 、 19— 1、 19— 3、 22—1、 22— 2、 23— 1、 26、及び 27である。さらにカロえて、 IC
50 カSlO iu M以上40 iu M以下（10 iu M≤IC ≤40 M)の化合物は、実施例番号が 1
50
—6、 1— 12、 1— 20、 1— 31、 1— 38、 10— 3、 10— 7、 19— 2、 32— 2、 39— 1、 4 1 - 1及び 42— 1である。また、 10 μ Μ未満となる化合物（IC く 10 Μ)は、実施例
50
番号力 — 18、 4—1、 7—1、 8— 1、 8— 2、 8— 7、 8— 8、 19— 8、 19—40、 25— 1 、 29— 1及び 30—1 である。さらに加えて、 10 Μ未満となる化合物（IC く 10
50
Μ)は、実施例番号が 1— 7、 35— 1及び 36— 1である。上記の本発明化合物は、好 中球の遊走を阻害した。
よって、本発明の化合物は、細胞の遊走に関連する疾患の予防及び又は治療に 有用であることが示された。
試験例 4：細胞内のカルシウム濃度の上昇に対する作用
試験例 1記載の方法により、好中球画分を調製した。ヒト好中球画分に Fura2— A M (シグマ社)を終濃度 3 μ Μとなるように添カロし、 37°Cで 1時間インキュベーションし た。遠心分離（250gで 5分間）後に上清を捨て、好中球を Hanks Balanced Salt Soluti on (HBSS\ギブコ社）に再懸濁して、細胞内カルシウム濃度測定用細胞浮遊液 (8 X loVml)を調製した。 30分間室温にて細胞内カルシウム濃度測定用細胞浮遊液を 静置した後、細胞内カルシウム濃度測定用細胞浮遊液 490 1をキュベットに入れ、 終濃度が: L Mとなるように塩ィ匕カルシウム溶液 10 1を添カ卩し、細胞内カルシウム 濃度測定装置 (CAF110、 日本分光社製）にセットした。 fMLP (シグマ社製 )溶液を 終濃度 1 μ Μとなるように添加し、 340nm及び 380nmの蛍光強度である F340及び F380を測定し、細胞内カルシウム濃度の指標として R値 (F340/F380)を求めた。 被検化合物（1 μ Μ)を fMLP添加 3分前に添加し、細胞内カルシウム濃度に対する 作用を観察した。被検化合物非添加時の最大 R値を 100%とし、各被検化合物添加 時の最大 R値の割合を求めた。
本発明の化合物群は、 fMLP刺激により起こる細胞内カルシウム濃度の上昇にほと んど影響しないことが明らかとなった。
試験例 5：ミオシンリン酸化酵素（MLCK)活性に対する作用
ミオシンリン酸化酵素（MLCK)は-ヮトリ砂のう平滑筋より従来法により精製した (Y oshida, M., et al.， J. Biochem., 99, pp.1027- 1036, 1986)。基質であるミオシン制御 軽鎖は-ヮトリ砂のう平滑筋より従来法により精製した (Grand, R. J., et al, Biochem. J., 211, pp.267-272, 1983)。 MLCKの活性測定は抗リン酸化制御軽鎖認識抗体 (S akurada, K., et al., Am. J. Physiol, 274, C1563- C1572, 1998)を使用した ELISA法 によって測定した（Sakurada, K., et al" J. Biochem., 115, pp.18- 21, 1994)。ミオシン 制御軽鎖を phosphate-buffer saline(PBS,シグマ社)にて 5. 0g/mlの濃度に希釈し、 96穴ィムノプレート（ヌンク社）に 100 1づっ添カ卩し、 4°Cでー晚放置した。各穴を P BSで洗浄後、 100 μ M ATP、 3mM MgCl、 1 mM CaCl、 100 ng/mlカルモジ
2 2
ュリン（シグマ社）、 100 ng/ml MLCKを含む 25 mM Tris/HCl緩衝液 pH7. 4 (緩 衝液 A)を各穴に添カ卩し、 30°Cで 10分間インキュベーションした。 20%リン酸水溶液 を各穴に 100 1ずつ添カ卩し酵素反応を停止した。 0. 1% Tween20を含む 25 mM Tris/HCl緩衝液 (TTBS)にて各穴を洗浄後、リン酸化ミオシン制御軽鎖を特異的 に認識する抗体（Sakurada, K., et al., Am. J. Physiol, 274, C1563— C1572, 1998)を 各穴に 100 μ 1づっ添カ卩し、室温で 90分間インキュベーションした。
TTBSにて各穴を洗浄後、 HRP標識ー抗マウス IgG抗体 (バイオラッド社)を各穴 に 100 1づっ添加し、室温で 90分間インキュベーションした。 TTBSにて各穴を洗 浄後 HRPの基質であるオルトフエ-レンジァミン（シグマ社)及び過酸化水素水（0. 03%)を含む 25mMクェン酸緩衝液 pH5. 0を各穴 100 1ずつ添加し、 5分間室温 でインキュベーションした。 4N硫酸を各穴に 50 1ずつ添加して反応を停止後、ィム ノプレートリーダー (バイオラッド社）にて吸光度を測定した。被験化合物の濃度を変 えて緩衝液 Aに添加し MLCK活性阻害率を算出し、その阻害率が 50%となる化合 物濃度を求めて IC とした。
50
本発明の化合物群は、 MLCKをほとんど阻害しないことが明らかになった。
試験例 6 :ゥサギ眼圧降下増強作用
本発明化合物と併用薬剤との組み合わせによる眼圧降下増強作用の評価には、 実験動物として日本白色ゥサギを用い、以下のように示される。
試験例としては、被験化合物に実施例番号 19— 1の化合物（以降、 19— 1化合物 とする）を用いてその併用効果を示す力 19— 1化合物に限定されるものではなぐ 1 9 1化合物の点眼液濃度は本試験例に限定されるものではない。また、併用に使 用する被験化合物群としては、試験例 2に記載の実施例番号で示される本発明化合 物でも同様の効果を得ることが出来る。
試験例 6— 1
被験化合物は、 19— 1化合物を生理食塩水に溶解し、水酸ィ匕ナトリウムを加えて溶 液を中和し (pH7. 0〜8. 0)、0. 01重量％の水溶液（19 1化合物水溶液）を調製 した。併用薬剤としては、プロスタグランジン関連薬としてイソプロピルウノプロストン（ 商品名：レスキユラ、参天製薬)、炭酸脱水酵素阻害薬として塩酸ブリンゾラミド (商品 名：エイゾブト、日本アルコン)の市販製剤をそのまま用いた。
体重約 2kgの日本白色ゥサギを試験 1週間前より保定箱に入れ馴化した。眼科用 表面麻酔剤 (ベノキシール)を両眼に点眼投与した後、眼圧測定器 (クラシック 30、ソ 一ラン社)を用いて点眼前眼圧値を測定した。被験水溶液あるいは併用薬剤は左眼 に点眼し、右眼は無処置 (対照眼)とした。試験群の構成は、（1)対照群、（2) 19— 1 化合物水溶液のみの点眼群 (単剤群 1)、（3)併用薬剤のみの点眼群 (単剤群 2)、 ( 4)併用薬剤と 19— 1化合物水溶液の点眼群 (併用群)とし、一群に 6羽のゥサギを使 つた。各群のゥサギは、まず、対照群、単剤群 1と単剤群 2には、生理食塩水を 50 L点眼し、併用群には同量の併用薬剤を点眼した。次に、生理食塩水又は併用薬剤 の点眼から 5分後に、対照群には生理食塩水を 50 L、単剤群 1と併用群には、 19 —1化合物水溶液を同量、単剤群 2には、併用薬剤 50 Lを点眼した。その後の各 群の眼圧を 2度目の被験化合物点眼 2時間後、 4時間後、 6時間後に測定した。各測 定時間における測定値の左右眼の眼圧差を各群の眼圧降下値とし、測定時間内で 最も左右の眼圧値が大きい値を、各薬剤群の最大眼圧降下値 (maxAlOP)とした。 結果を表 2、表 3に示す。
[表 2]
[表:
Figure imgf000193_0001
試験例 6— 2
被験化合物は、 19— 1化合物を生理食塩水に溶解し、水酸ィ匕ナトリウムを加えて溶 液を中和し (pH7. 0〜8. 0)、0. 01重量％の水溶液（19 1化合物水溶液）を調製 した。併用薬剤としては、アドレナリン受容体 j8遮断剤としてマレイン酸チモロール（ 商品名：チモプトール、参天製薬)の市販製剤をそのまま用いた。
体重約 2kgの日本白色ゥサギを試験 1週間前より固定箱に入れ馴化した。眼科用 表面麻酔剤 (ベノキシール)を両眼に点眼投与した後、眼圧測定器 (クラシック 30、ソ 一ラン社)を用いて点眼前眼圧値を測定した。被験水溶液あるいは併用薬剤は左眼 に点眼し、右眼は無処置 (対照眼)とした。試験群の構成は、（1)対照群、（2) 19— 1 化合物水溶液、のみの点眼群 (単剤群 1)、（3)併用薬剤のみの点眼群 (単剤群 2)、 (4)併用薬剤と 19— 1化合物水溶液の点眼群 (併用群)とし、一群に 12羽のゥサギを 使った。各群のゥサギは、まず、対照群、単剤群 1と単剤群 2には、生理食塩水を 50 L点眼し、併用群には同量の併用薬剤を点眼した。次に、生理食塩水又は併用薬 剤の点眼から 5分後に、対照群には生理食塩水を 50 L、単剤群 1と併用群には、 1 9—1化合物水溶液を同量、単剤群 2には、併用薬剤 50 Lを点眼した。その後の各 群の眼圧を 2度目の被験化合物点眼 1時間後、 2時間後、 4時間後に測定した。眼圧 降下値は、各測定時間における各群の眼圧測定値と対照群の眼圧測定値の差とし 、測定時間内で最も対照群との眼圧差が大きい値を、各薬剤群の最大眼圧降下値（ maxAlOP)とした。結果を表 4に示す。
[表 4]
Figure imgf000194_0001
試験例 6— 1、試験例 6— 2において、 19 1化合物で例示された本発明化合物は 、単剤群 1において、対照群を上回る眼圧降下作用を示し、さらに併用群において、 単剤群 1、単剤群 2の両者を上回る眼圧降下作用を示した (表 2、 3、 4)。
これにより、 19 1化合物で例示された本発明化合物と炭酸脱水酵素阻害薬、プロ スタグランジン関連薬あるいはアドレナリン受容体 β遮断剤とを組み合わせることによ りゥサギで眼圧降下作用が増強されることが確認された。また、試験例 6— 1、試験例 6— 2と同様の方法で実施例番号 1— 3、 4—1、 10— 3及び 19— 3の化合物を評価し て有効性を確認することができる。
また、 19— 1化合物以外の試験例 2に記載の実施例番号で示される本発明化合物 と炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン関連薬あるいはアドレナリン受容体 ι8遮 断剤とを組み合わせて試験を行 、、その有効性を確認することもできる。
またさらに、併用群として、本発明化合物の溶液と併用薬剤を順次点眼する代わり に、製剤例 1記載の組成物 Aから C、製剤例 2記載の組成物 Eから G又は上記の実施 例化合物と併用薬剤とを組み合わせた組成物を点眼した場合にも、併用群は単剤 群 1、単剤群 2の両者を上回る眼圧降下作用を示した。
よって、本発明化合物と併用薬剤を組み合わせた医薬は、緑内障の治療及び Z又 は予防のための医薬として有用であることが明らかになった。
試験例 7 :サル眼圧降下増強作用
本発明化合物とプロスタグランジン関連薬としてラタノブロスト (商品名：キサラタン（ フアイザ一社)）との組み合わせによる眼圧降下増強作用の評価にはサル (力-クイ サル)を用いることでその効果を示すことが出来る。
試験例としては、被験化合物に 19— 1化合物を用いてその併用効果を示すが、 19 1化合物に限定されるものではなぐ 19 1化合物の点眼液濃度は本試験例に限 定されるものではない。また、併用に使用する被験化合物群としては、試験例 2に記 載の実施例番号で示される本発明化合物でも同様の効果を得ることが出来る。なお 、モンキーチェア一への保定作業、眼圧測定作業に充分に馴化された力-クイザル を使い、試験を行う事とする。
被験化合物は、化合物 Aを生理食塩水に溶解し、水酸ィ匕ナトリウムを加えて溶液を 中和し (pH7. 0〜8. 0)、0. 01重量％の水溶液（19 1化合物水溶液）を調製した 。併用薬剤としては、ラタノブロスト（商品名：キサラタン、フアイザ一社)の市販製剤を そのまま用いる。被験水溶液あるいは併用薬剤は左眼に点眼し、右眼は無処置 (対 照眼)とする。試験群の構成は、（1)対照群、（2) 19— 1化合物水溶液のみの点眼群 (単剤群 1)、（3)併用薬剤のみの点眼群 (単剤群 2)、（4)併用薬剤と 19— 1化合物 水溶液の点眼群 (併用群)とする。各群のサルの眼圧初期値を測定した後、対照群、 単剤群 1と単剤群 2には、生理食塩水を 30 L点眼し、併用群には同量のラタノプロ ストを点眼する。次に、生理食塩水又はラタノブロストの点眼から 5分後に、対照群に は生理食塩水を 30 /z L、単剤群 1と併用群には、 19— 1化合物水溶液を同量、単剤 群 2には、ラタノブロスト 30 Lを点眼し、その後の各群の眼圧を経時的に測定する。 試験例 7において、 19— 1化合物は、単剤群 1において、対照群を上回る眼圧降 下作用を示し、さらに併用群において、単剤群 1、単剤群 2の両者を上回る眼圧降下 作用が示される。これにより、本発明化合物とプロスタグランジン関連薬とを組み合わ せることによりサルで眼圧降下作用が増強されることが確認される。また、試験例 7と 同様の方法で実施例番号 1— 3、 4—1、 10— 3及び 19— 3の化合物を評価して有効 性を確認することができる。
また、 19— 1化合物以外の試験例 2に記載の実施例番号で示される本発明化合物 とプロスタグランジン関連薬とを組み合わせて試験を行 、、その有効性を確認するこ とちでさる。
またさらに、併用群として、本発明化合物の溶液とラタノプロストを順次点眼する代 わりに、製剤例 1記載の組成物 D、製剤例 2記載の組成物 H、又は上記の実施例化 合物とラタノブロストとを組み合わせた組成物を点眼した場合にも、併用群は単剤群 1、単剤群 2の両者を上回る眼圧降下作用を示す。
よって、本発明化合物とラタノプロストを組み合わせた医薬は、緑内障の治療及び Z又は予防のための医薬として有用であることが明らかにできる。
製剤例 1
19— 1化合物と併用薬剤とを生理食塩水に溶解し、お互いを組み合わせた点眼用 組成物の調製例を以下に示すが、本発明はこれに限定されることなぐ 19 1化合 物以外の化合物についても、併用薬剤と組み合わせた組成物を調製できる。さら〖こ、 併用薬剤の種類や量、添加剤の種類や量などを適宜変化させることによって、所望 の組み合わせ及び所望の濃度の点眼剤を調製することができる。
19 1化合物を 0. 01重量0 /0、イソプロピルウノプロストン（フナコシ）を 0. 12重量 %含有し、さらに塩ィ匕ベンザルコ-ゥムを 0. 005重量％含有する生理食塩水溶液を 組成物 Aとする。 19 1化合物を 0. 01重量％、塩酸ブリンゾラミド (ヒドラス化学)を 1. 0重量％含有 し、さらに塩ィ匕ベンザルコ-ゥムを 0. 005重量％含有する生理食塩水溶液を組成物 Bとする。
19 1化合物を 0. 01重量0 /0、マレイン酸チモロール（シグマアルドリッチ）を 0. 5 重量％含有し、さらに塩ィ匕ベンザルコ-ゥムを 0. 005重量％含有する生理食塩水溶 液を組成物 Cとする。
19— 1化合物を 0. 01重量％、ラタノプロスト（フナコシ）を 0. 005重量％含有し、さ らに塩ィ匕ベンザルコ-ゥムを 0. 005重量％含有する生理食塩水溶液を組成物 Dとす る。
[0322] 製剤例 2
19 1化合物を、市販の緑内障治療用点眼液に溶解することにより、 19 1化合 物と併用薬剤とを組み合わせた点眼用組成物の調製例を以下に示すが、本発明は これに限定されることなぐ 19 1化合物以外の化合物についても、併用薬剤と組み 合わせた組成物を調製できる。さらに、併用薬剤の種類や量、添加剤の種類や量な どを適宜変化させることによって、所望の組み合わせ及び所望の濃度の点眼剤を調 製することができる。
19— 1化合物の濃度が 0. 01重量％となるように、レスキユラ（有効成分名：イソプロ ピルウノプロストン、藤沢薬品）点眼液に溶力した溶液を組成物 Eとする。
19 1化合物の濃度が 0. 01重量％になるように、エイゾプト（有効成分名：塩酸ブ リンゾラミド、日本アルコン）の 1%点眼液に溶力した溶液を組成物 Fとする。
19 1化合物の濃度が 0. 01重量％となるように、チモプトール (有効成分名：マレ イン酸チモロール、参天製薬) 0. 5%点眼液に溶力した溶液を組成物 Gとする。
19— 1化合物の濃度が 0. 01重量％になるように、キサラタン (有効成分名：ラタノ プロスト、フアイザ一）点眼液に溶カゝした溶液を組成物 Hとする。
産業上の利用可能性
[0323] 本発明により提供される上記一般式（1)で表される化合物又はその塩、あるいはプ ロドラッグであるそれらの誘導体は、ミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕を強力に阻害する 作用を有している。上記一般式（1)で表される化合物及び生理学的に許容されるそ の塩、並びにプロドラッグであるそれらの誘導体力 なる群力 選ばれる物質を有効 成分として含む医薬は、ミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕阻害作用に基づいて、細胞の 収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾 患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患、及び細胞のアポトー シスに関連した疾患の予防及び Z又は治療のための医薬として有用である。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000199_0001
[式中、 Aは含窒素飽和環を示し；
mは 0、 1、又は 2の整数を示し；
nは 1、 2、 3、又は 4の整数を示し；
G1は水素原子、塩素原子、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基を示し；
G2はハロゲン原子、水酸基、シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されてもよいァ ルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基、置換され てもよいアルキルスルフィエル基、置換されてもよいアルキルスルホ-ル基、又は置 換されてもょ 、ァリール基を示し；
G3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換 されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミ ノ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいァシル基、置換さ れてもよいァシルォキシ基、置換されてもよいアルキルスルフィエル基、置換されても よいアルキルスルホ-ル基、又は置換されてもよいァリール基を示し（ただし、 G3はィ ソキノリン環の 3位、 6位、 7位、又は 8位の何れかに置換する）；
G4は水酸基、
Figure imgf000200_0001
同一であっても異なってもよぐ各々独 立に、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァラルキル基、置 換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、又は置換されてもよ Vヽ飽和へテロ環基を示す)を示し；
G5は Aが示す含窒素飽和環を構成する環構成炭素原子における置換基であり、水 素原子、フッ素原子、又はアルキル基を示す]
で表される化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体。
[2] mが 1である請求項 1に記載の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであるそれら の誘導体。
[3] nが 2又は 3である請求項 1又は 2に記載の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグ であるそれらの誘導体。
[4] G3が水素原子である請求項 1ないし 3のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩、 あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体。
[5] G5が水素原子である請求項 1ないし 4のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩、 あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体。
[6] G4が— NO^XR2)である請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩
、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体。
[7] 請求項 1ないし 6のいずれ力に 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその 塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体を有効成分として含む医薬。
[8] ミオシン制御軽鎖のリン酸ィ匕を阻害する請求項 7に記載の医薬。
[9] Rho/Rhoキナーゼ経路を阻害する請求項 7に記載の医薬。
[10] 緑内障の予防及び Z又は治療に用いる請求項 7に記載の医薬。
[11] 請求項 1ないし 6のいずれ力 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩
、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体を有効成分として含むミオシン制御軽鎖 リン酸化阻害剤。
[12] 請求項 1ないし 6のいずれ力 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩 、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体を有効成分として含む Rho/Rhoキナー ゼ経路阻害剤。
[13] 請求項 1に記載の化合物又はその塩、或いはプロドラッグであるそれらの誘導体と、 眼圧降下作用を有する薬剤及び Z又は視神経保護作用を有する薬剤とが組み合わ されていることを特徴とする医薬。
[14] 請求項 1に記載の化合物又はその塩、或いはプロドラッグであるそれらの誘導体と、 アドレナリン受容体刺激剤、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、ァドレ ナリン受容体遮断剤、コリンエステラーゼ阻害剤、カルシウム拮抗剤、 Rhoキナーゼ 阻害剤、アンジォテンシン II受容体拮抗剤、又は NMDA受容体遮断剤のいずれか 1つ又はいずれか 2つ以上の薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
[15] 請求項 1に記載の化合物又はその塩、或いはプロドラッグであるそれらの誘導体と、 眼圧降下作用を有する薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
[16] 請求項 1に記載の化合物又はその塩、或いはプロドラッグであるそれらの誘導体と、 プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、又はアドレナリン受容体遮断剤の いずれか 1つ又は 2つ以上とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
[17] 請求項 16に記載の医薬が、緑内障の治療剤及び Z又は予防剤であることを特徴と する医薬。
[18] 請求項 1に記載の化合物又はその塩、或いはプロドラッグであるそれらの誘導体と、 視神経保護作用を有する薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
[19] 請求項 16におけるプロスタグランジン関連剤力 ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボ プロスト、イソプロピルウノプロストン、又はタフルプロストのいずれかであることを特徴 とする請求項 16に記載の医薬。
[20] 請求項 16における炭酸脱水酵素阻害剤が、塩酸ドルゾラミド、塩酸ブリンゾラミド、又 は塩酸ァセタゾラミドのいずれかであることを特徴とする請求項 16に記載の医薬。
[21] 請求項 16におけるアドレナリン受容体遮断剤力 塩酸ブナゾシン、マレイン酸チモロ ール、塩酸カルテオロール、塩酸レボブノロール、塩酸べタキソロール、塩酸ニプラ ジロール、又は塩酸べフノロールのいずれかであることを特徴とする請求項 16に記 載の医薬。
[22] 請求項 13から請求項 21のいずれ力 1項に記載の医薬を用いることを特徴とする緑内 障の治療方法及び z又は予防方法。
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