WO2007023729A1 - 徐放性製剤 - Google Patents

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Hirohiko Sato
Tatsuro Yokoyama
Shota Kanezaki
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Nissan Chemical Industries, Ltd.
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a pH-independent sustained-release preparation that continuously releases a drug from a hide-mouthed gel layer.
  • Sustained-release preparations are highly useful preparations that can reduce the number of administrations and maintain drug efficacy by controlling the drug concentration in blood.
  • drugs that need to be taken 3 times a day such as ibuprofen (disappearance half-life 2 hours) and phenol-propanolamine (disappearance half-life 4 hours), were changed to twice a day. Is possible.
  • the effective concentration of theophylline and the like and the blood concentration of a drug with a narrow range of side effects can be controlled to a predetermined concentration, thereby making it possible to reduce side effects and maintain the efficacy.
  • Patent Document 1 discloses a hide-mouthed gel matrix formulation in which a core composed of a drug and a water-soluble polymer substance is coated with the same kind of water-soluble polymer substance.
  • Patent Document 2 discloses a compression-molded product of a drug, a hide-mouth gel base, and an enteric coating base.
  • the Ido Mouth Gel Base is a water-soluble polymer with the ability to form a hyde mouth gel, such as carboxybule polymer, hydroxyethylenosenorerose, hydroxypropinoremethinoresenorerose, Hydroxypropinoresenorelose, methinoresenorelose, canoleboxoxymethinoresenolose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene oxide, pullulan, sodium alginate and the like are known.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 63-215620
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 62-120315
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 10-273440
  • an object of the present invention is to provide a pH-independent sustained-release preparation of Compound A or a salt thereof.
  • a sustained-release matrix preparation containing Compound A or a salt thereof contains a hydrated gel base such as a carboxyvinyl polymer.
  • a solubilizing agent for the compound By adding an organic acid such as citrate, tartaric acid, malic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid or maleic acid as a solubilizing agent for the compound, the pharmaceutical ability of a pharmaceutically active substance containing compound A or a salt thereof elution was found to be able to P H-independent controlled.
  • the present invention is based on the above-described novel findings and comprises the following features.
  • the viscosity of a 0.2% by weight aqueous solution of carboxybule polymer (20rpm, 25 ° C) is 4000 4.
  • organic acid is one or two or more acids selected from the group power of citrate, tartaric acid, malic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid and maleic acid.
  • the sustained-release preparation of the present invention elutes a drug exhibiting pH-dependent solubility without depending on pH.
  • the dissolution rate of the drug does not change due to the liquidity of the digestive juice in the digestive tract, and the variation in the blood drug concentration within and between individuals is minimized. can do.
  • a Hyde mouth gel matrix layer it is possible to extend the maximum blood concentration time without reducing the absorbability. Has an excellent effect.
  • FIG. 1 shows the dissolution test results of the hydrochloride salt of Compound A of Comparative Example 1. ⁇ JP 1st liquid (pHl.
  • FIG. 2 shows the dissolution test results of the conventional preparation of Comparative Example 2. ⁇ Japan Pharmacopoeia 1st liquid (pHl. 2); Yokkaichi Pharmacopoeia 2nd liquid (pH6.8) +0. L% Tween 80
  • FIG. 3 shows the dissolution test results of the sustained-release preparation of Comparative Example 3 (formulated with kenic acid of Example 1).
  • O JP 1st liquid pHl. 2
  • Yuriko JP 2nd liquid pH 6.8 +0.
  • FIG. 4 shows the dissolution test results of the sustained-release preparation of the present invention described in Example 1. ⁇ Japan Pharmacopoeia 1st liquid (pHl. 2); Hatcho JP 2nd liquid (pH6.8) +0. L% Tween 80
  • FIG. 5 shows drug plasma concentrations when the preparation of the present invention of Example 1 or the conventional preparation of Comparative Example 2 is orally administered.
  • ⁇ Formulation of Comparative Example 2 normal formulation
  • ⁇ Formulation of Example 1 formulation of the present invention
  • the sustained-release gel matrix sustained-release preparation of the present invention contains Compound A as an active ingredient or a salt thereof.
  • As the salt of compound A various salts are included as long as the medicinal effect of compound A is maintained, but hydrochloride is preferable.
  • Compound A or a salt thereof may have an appropriate substituent as long as it retains its medicinal properties.
  • the sustained-release preparation of the present invention contains Hyde Mouth Gel Base and an organic acid in addition to Compound A or a salt thereof.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, pills, powders, excipients and lubricants are appropriately included.
  • the content of compound A or a salt thereof is not particularly limited as long as it is within the range that achieves the object of the present invention, but is preferably 1 to 10% by mass, particularly preferably in a sustained-release preparation. Is 4-7% by mass.
  • the hide-mouth gel base used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and can achieve the object of the present invention, and one or a mixture of two or more are used. You can also. Specifically, carboxybutyl polymer, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, hydroxyethylenomethenoresenorelose, hydroxypropinolol Use one or a mixture of two or more types selected from the group strength consisting of senorelose, methenorescenellose, canoleboxoxymethinoresenorelose, canoleboxymethinorescenellose sodium, polyethylene oxide, pullulan, and sodium alginate be able to.
  • the viscosity of the hydrogen base used in the preparation of the present invention is not particularly limited, but it is preferably a 0.2% by weight aqueous solution (20 rpm, 25. C), preferably 3000 to 80000 CPS. Particularly preferably, it has a viscosity of 4000 to 4 OOOOCPS.
  • the blending amount of the gel mouth gel base is not particularly limited as long as it is within the range to achieve the object of the present invention, but is preferably 1 to 15% by mass in the sustained-release preparation, Especially preferably, it is 1-10 mass%.
  • the organic acid used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and can achieve the object of the present invention, and may be used alone or in combination of two or more. .
  • Preferred acids include citrate, tartaric acid, malic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid and the like. Particularly preferred is citrate.
  • the amount of the organic acid is not particularly limited as long as it is within the range that achieves the object of the present invention, but is preferably 5 to 20% by mass, particularly preferably 5 to 15% by mass in the sustained-release preparation. %.
  • the sustained-release preparation of the present invention can be used in various dosage forms such as tablets, capsules, condyles, pills and powders. Further, the administration form of the sustained-release preparation of the present invention can be appropriately selected from parenteral preparations such as suppositories and aerosols in addition to the above oral preparations that are not particularly limited.
  • the sustained-release preparation of the present invention is an oral preparation such as a tablet, capsule, granule, pill, powder, etc.
  • the excipient used appropriately in these preparations is pharmaceutically acceptable.
  • the object of the present invention can be achieved, and one kind or a mixture of two or more kinds may be used.
  • the blending amount of the excipient is not particularly limited as long as it is within the range that achieves the object of the present invention, but is preferably 53 to 93% by mass in the sustained-release preparation, and particularly preferably 70 to 85% by mass.
  • the sustained-release preparation of the present invention is an oral preparation such as a tablet, capsule, granule, or pill
  • the lubricant appropriately used in these preparations is pharmaceutically acceptable.
  • the object of the present invention can be achieved.
  • magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, talc, light anhydrous caustic acid, colloidal silica power, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, calcium hydrogen phosphate, and anhydrous calcium hydrogen phosphate power One group or a mixture of two or more types selected.
  • the blending amount of the lubricant is not particularly limited as long as it is within the range that achieves the object of the present invention, but is preferably 0.1 to 2% by mass in the sustained-release preparation, and is particularly preferable. Is 0.5 to 1% by mass.
  • the sustained-release preparation of the present invention containing the above compound A or a salt thereof, a hide-mouth gel base and an organic acid can be prepared by various known methods.
  • Oral preparations such as tablets, capsules, granules, pills and powders can be prepared by the production methods described in the Japanese Pharmacopoeia. For example, when producing granules, fluidized bed granulation method, stirring granulation method, extrusion granulation method, etc., and when producing tablets, granule compression method, direct powder compression method, casting molding method and the like can be mentioned.
  • the dispersant and the propellant are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable and can achieve the object of the present invention.
  • One kind or a mixture of two or more kinds may be used.
  • the dispersant one or more kinds of soy lecithins, egg yolk lecithins, fatty acids such as oleic acid, linoleic acid, and linolenic acid, and sorbitans such as sorbitan trioleate and sorbitan monooleate are also used.
  • propellants liquefied gas propellants and compressed gas propellants are used. Can.
  • liquefied gas propellants include fluorinated hydrocarbons such as CFC-11, CFC-12, CF C 114, HCFC-123, HFC-134a, and HFC-227, liquefied fossil oil, and dimethyl ether.
  • fluorinated hydrocarbons such as CFC-11, CFC-12, CF C 114, HCFC-123, HFC-134a, and HFC-227
  • liquefied fossil oil and dimethyl ether.
  • dimethyl ether liquefied fossil oil
  • a soluble gas such as carbon dioxide or nitrous acid nitrogen gas, an insoluble gas such as nitrogen gas, or the like can be used.
  • the aerosol agent of the present invention can be prepared by the production method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • a cooling filling method, a pressure filling method, or the like can be used.
  • the base is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and can achieve the object of the present invention.
  • two or more types can be mixed and used.
  • bases that are solid at room temperature such as hard fat, beeswax, beeswax, myristic acid, stearic acid, palmitic acid derived from cacao butter, lauric fat, beef tallow or semi-synthetic products, or coconut oil that is liquid at room temperature , Camellia oil, olive oil, palm kernel oil, soybean oil, sesame oil, corn oil, medium chain fatty acid triglyceride, liquid paraffin, petrolatum, lanolin, isopropyl myristate, glyceryl monostearate, etc.
  • Sorbitan fatty acid esters polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, dextrin fatty acid esters, sucrose fatty acid esters and other surfactants, stearyl alcohol, higher alcohols such as cetanol, etc. Mixed It can be used in.
  • the suppository of the present invention can be prepared by a production method described in the Japanese Pharmacopoeia, and for example, a melting method, a cold pressure method, or the like can be used.
  • the shape of the suppository is not particularly limited as long as it can be administered as a suppository, and examples thereof include a conical shape, a spun shape, a spherical shape, and an oval shape.
  • Figure 1 shows the results of a dissolution test of Compound A hydrochloride alone.
  • Compound A hydrochloride showed a large difference in dissolution rate between the first solution of JP disintegration test and the second solution containing 0.1% Tween 80.
  • JP disintegration test 2nd liquid +0. L% Tween 80, 6
  • the elution rate did not reach 20%, indicating that it is hardly soluble around the intestinal pH. Therefore, the results in Fig. 1 show that the elution of Compound A hydrochloride is greatly influenced by the liquid composition and liquidity of the elution environment.
  • test conditions are as follows.
  • Test solution Japanese Pharmacy Disintegration Test Method 1st liquid (pHl. 2) 900mL, 2nd liquid 900mL (pH6.8) + 0. l% Tween 80
  • Fig. 2 shows the results of the dissolution test of the conventional preparation.
  • the conventional preparation a large difference was observed in the dissolution rate between the first solution of JP disintegration test and the second solution containing 0.1% Tween 80. Further, it was confirmed that the initial dissolution was remarkably fast in any of the test solutions. Therefore, the results in Fig. 2 show that the dissolution of the normal preparation is greatly influenced by the liquid composition and liquidity of the dissolution environment, and moreover it is an immediate dissolution type.
  • Comparative Example 3 For the purpose of clarifying the role of citrate contained in the present invention, the following formulation was prepared. This formulation corresponds to a formulation not blended with citrate of Example 1.
  • the hydrochloride of compound A and crystalline cellulose were mixed and granulated by high-speed stirring granulation. Blow constant temperature drying was performed at 60 ° C. for 16 to 18 hours, and sieving was performed with 30 mesh. The sieved product was further mixed with carboxybule polymer and magnesium stearate, and tableted. The tablet mass was adjusted to 150 mg (equivalent to 6 mg hydrochloride of Compound A). This tablet was subjected to the dissolution test for the hydrochloride salt of Compound A in the same manner as described above, and the results shown in FIG. 3 were obtained.
  • the sustained-release preparation (tablet) of the present invention was prepared as follows.
  • Canoleboxyvininole polymer 15 Og Crystalline cellulose 113. Og
  • the hydrochloride salt of Compound A, crystalline cellulose and citrate were mixed and granulated by high-speed stirring granulation. Blow constant temperature drying was performed at 60 ° C for 16-18 hours, and sieving was performed with 30 mesh. Carboxybule polymer and magnesium stearate were further added to the sieved product, mixed and tableted. The tablet mass was adjusted to 150 mg (equivalent to 6 mg of Compound A hydrochloride). This tablet was subjected to the dissolution test for the hydrochloride of Compound A in the same manner as described above, and the results shown in FIG. 4 were obtained.
  • the elution rate of the hydrochloride of Compound A is not different between JP 1st and 2nd liquids, it is not affected by the environmental composition and liquidity of the elution test, and immediate elution is suppressed. This shows that zero-order release has been achieved stably for up to 6 hours.
  • the sustained-release preparation of the present invention elutes a drug exhibiting pH-dependent solubility without depending on pH.
  • drug elution is less susceptible to elution properties and composition, and when administered orally to a patient, the elution rate of the drug does not change depending on the nature of the digestive fluid in the gastrointestinal tract.
  • by forming a Hyde mouth gel matrix layer the maximum blood concentration time can be extended without lowering the absorbability.

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Abstract

　ｐＨに依存しない吸収性を有する徐放性医薬製剤の提供。 　医薬活性物質として４－ブロモ－６－[３－（４－クロロフェニル）プロポキシ]－５－（３－ピリジルメチルアミノ）－３（２H）－ピリダジノン又はその塩を含有し、ハイドロゲル基剤、有機酸を含有することを特徴とする徐放性製剤。

Description

明 細 書
徐放性製剤
技術分野
[0001] 本発明は、ハイド口ゲル層から持続的に薬物を放出する pH非依存型徐放性製剤 に関する。
背景技術
[0002] 徐放性製剤は、投与回数を低減できかつ血中での薬物濃度をコントロールして、薬 効を持続できる有用性の高い製剤である。例えば、イブプロフェン (消失半減期 2時 間）や、塩酸フエ-ルプロバノールァミン (消失半減期 4時間）等の 1日あたり 3回服用 することが必要な薬物を 1日 2回服用に変更可能である。また、テオフィリン等の有効 濃度と副作用発現の幅が狭い薬物の血中濃度を所定の濃度にコントロールして副作 用低減と薬効持続を可能とすることができる。
[0003] このような徐放性製剤化の一手法として、水溶性高分子を徐放性基剤として用いた ノ、イド口ゲルマトリックス製剤が提唱されている。例えば、特許文献 1には、薬物と水 溶性高分子物質カゝらなる核を同種の水溶性高分子物質で被覆したハイド口ゲルマト リックス製剤が開示されている。また、特許文献 2には、薬物とハイド口ゲル基剤と腸 溶性コーティング基剤を圧縮成形したものが開示されて 、る。ノ、イド口ゲル基剤は、 ハイド口ゲル形成能のある水溶性高分子で、カルボキシビュルポリマー、ヒドロキシェ チノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレメチノレセノレ口 ース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース 、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキサイド、プルラン、アルギン 酸ナトリウム等が知られて 、る。
[0004] 一方で、本発明者らは、これまでに、 4ーブロモー 6— [3—（4 クロ口フエ-ル）プ 口ポキシ ] 5—（3 ピリジルメチルァミノ） - 3 (2H) ピリダジノン（以下、化合物 A と略する）又はその塩の経口製剤化につき種々検討を行った。その結果、（1)水に対 する溶解性が PH4. 0付近を境にして低下し、腸内 pH付近では極めて難水溶性で あるために、経口投与後の溶出性が低いこと、（2)ィヌにおける吸収性力 絶食時で ノィォアベイラビリティ一 10%前後と低い、との知見を得ている。また、本発明者らは
、これら溶出性や吸収性の問題点を解決する手段として、製剤中にクェン酸、酒石 酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸等の有機酸を含有せしめれ ば、化合物 A又はその塩の即時溶出と吸収性の向上を達成できることを見出してい る (特許文献 3参照)。
特許文献 1：特開昭 63— 215620号公報
特許文献 2：特開昭 62— 120315号公報
特許文献 3：特開平 10— 273440号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 以上の背景技術に鑑み、本発明は化合物 A又はその塩の pH非依存型の徐放性 製剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、化合物 A又はそ の塩を含む徐放性マトリックス製剤中に、カルボキシビ二ルポリマー等のハイド口ゲル 基剤と、化合物の溶解補助剤としてクェン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸 、コハク酸又はマレイン酸等の有機酸を添加することによって、化合物 A又はその塩 を含む医薬活性物質の製剤力 の溶出を PH非依存的に制御できることを見出した。
[0007] 本発明は、上記の新規な知見に基づくものであり、以下を特徴とする要旨からなる
1. 4 ブロモ 6— [3— (4 クロ口フエ-ノレ）プロポキシ ]—5— (3 ピリジルメチル ァミノ） - 3 (2H)—ピリダジノン又はその塩を含有し、ハイド口ゲル基剤、有機酸を含 有することを特徴とする徐放性製剤。
2. 4 ブロモ—6— [3— (4 クロ口フエ-ル）プロポキシ ]—5— (3 ピリジルメチル ァミノ） - 3 (2H) ピリダジノンの塩が塩酸塩である上記 1に記載の徐放性製剤。
3.ハイド口ゲル基剤がカルボキシビュルポリマーである上記 1又は 2に記載の徐放性 製剤。
4.カルボキシビュルポリマーの 0. 2質量％水溶液（20rpm, 25°C)の粘度が 4000 〜40000CPSである上記 3に記載の徐放性製剤。
5.有機酸が、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸及びマレイ ン酸力 なる群力 選択される 1種又は 2種以上の酸である上記 1〜4のいずれか 1 項に記載の徐放性製剤。
6.賦形剤として結晶セルロース、乳糖、白糖、粉糖、ダラ-ユウ糖、ブドウ糖、マン- トール、ソルビトール、デンプン類、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケ ィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム 、合成ケィ酸アルミニウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムカゝらなる群より選ば れる 1種又は 2種以上の混合物を使用した上記 1〜5のいずれ力 1項に記載の徐放 性製剤。
7.滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タ ルク、軽質無水ケィ酸、コロイドシリカ、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸 マグネシウム、リン酸水素カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウム力 なる群より 選ばれる 1種又は 2種以上の混合物を使用した上記 1〜6のいずれ力 1項に記載の 徐放性製剤。
8. 4—ブロモ—6— [3— (4—クロ口フエ-ル）プロポキシ ]—5— (3—ピリジルメチル ァミノ） - 3 (2H) ピリダジノン又はその塩の含量が 1〜10質量％である上記 1〜7 の!、ずれか 1項に記載の徐放性製剤。
9.ハイド口ゲル基剤の配合量が 1〜15質量％である上記 1〜8のいずれ力 1項に記 載の徐放性製剤。
10.有機酸の配合量が 5〜20質量％である上記 1〜9のいずれか 1項に記載の徐放 性製剤。
発明の効果
本発明の徐放性製剤は、 pH依存性の溶解性を示す薬物を pH依存させることなく 溶出させるものである。本発明の製剤を患者に経口投与した際は、その消化管内で の消化液の液性によって薬物の溶出速度が変化せず、血中薬物濃度の個体内及び 個体間でのばらつきを最小限にすることができる。また、ハイド口ゲルマトリックス層を 形成させることにより、吸収性を低下させることなぐ最高血中濃度時間の延長を可能 に優れる効果を奏する。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]比較例 1の化合物 Aの塩酸塩の溶出試験結果を示す。 〇日局第 1液 (pHl.
2) ; ·曰局第 2液（pH6. 8) +0. l%Tween 80
[図 2]比較例 2の通常製剤の溶出試験結果を示す。 〇日局第 1液 (pHl. 2)；參日 局第 2液（pH6. 8) +0. l%Tween 80
[図 3]比較例 3の徐放性製剤（実施例 1のクェン酸を配合して 、な 、処方）の溶出試 験結果を示す。 〇日局第 1液 (pHl. 2)；參日局第 2液 (pH6. 8) +0. l%Tween 80
[図 4]実施例 1に記載の本発明の徐放性製剤の溶出試験結果を示す。〇日局第 1液 (pHl. 2)；參日局第 2液（pH6. 8) +0. l%Tween 80
[図 5]実施例 1の本発明製剤又は比較例 2の通常製剤を経口投与したときの薬物血 漿中濃度を示す。 〇比較例 2の製剤 (通常製剤）；參実施例 1の製剤 (本発明製剤） 発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明のハイド口ゲルマトリックス徐放性製剤は、活性成分である化合物 A又はそ の塩を含有する。化合物 Aの塩としては、化合物 Aの薬効を保持する限り、種々の塩 が含まれるが、好ましくは、塩酸塩である。化合物 A又はその塩は、その薬効を保持 する限り、適宜の置換基を有していてもよい。本発明の徐放性製剤は、化合物 A又は その塩に加えて、ハイド口ゲル基剤及び有機酸が含まれる。また、錠剤、カプセル剤 、顆粒剤、丸剤、散剤等の経口剤とする場合は、更に賦形剤、滑沢剤が適宜含まれ る。
[0011] 化合物 A又はその塩の含量は、本発明の目的を達成する範囲内の量であれば特 に限定されないが、徐放性製剤中、好ましくは 1〜10質量％であり、特に好ましくは 4 〜7質量％である。
[0012] 本発明に用いられるハイド口ゲル基剤は、製薬学的に許容され、本発明の目的を 達成しうるものであれば特に限定されず、 1種又は 2種以上を混合して用いることもで きる。具体的には、カルボキシビュルポリマー、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキ シプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレ セノレロース、メチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレ ロースナトリウム、ポリエチレンオキサイド、プルラン、及びアルギン酸ナトリウムからな る群力も選ばれる 1種又は 2種以上を混合して用いることができる。特に好ましいもの としては、カルボキシビュルポリマーが挙げられる。本発明の製剤に用いるハイドロゲ ル基剤の粘度は、特に限定されることはないが、好ましくは 0. 2質量％水溶液（20rp m、 25。C)の粘度で好ましくは 3000〜80000CPSであり、特に好ましくは 4000〜4 OOOOCPSの粘度を有する。
[0013] ノ、イド口ゲル基剤の配合量は、本発明の目的を達成する範囲内の量であれば特に 限定されないが、徐放性製剤中、好ましくは 1〜15質量％であり、特に好ましくは 1〜 10質量％である。
[0014] 本発明で用いられる有機酸は、製薬学的に許容され、本発明の目的を達成しうるも のであれば特に限定されず、 1種又は 2種以上を混合して用いることもできる。具体 的には、クェン酸、酒石酸、アジピン酸、ァスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン 酸、コハク酸、マレイン酸、ァスパラギン酸、及びグルタミン酸力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上を混合して用いることが挙げられる。好ましい酸として、クェン酸、酒 石酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸等が挙げられる。特に好ま しいものとしてはクェン酸が挙げられる。有機酸の配合量は、本発明の目的を達成す る範囲内の量であれば特に限定されないが、徐放性製剤中、好ましくは 5〜20質量 %であり、特に好ましくは 5〜 15質量％である。
[0015] 本発明の徐放性製剤は、経口投与用として使用する場合、錠剤、カプセル剤、顆 粒剤、丸剤、散剤等の種々の剤形で使用することができる。また、本発明の徐放性製 剤の投与形態は特に制限はなぐ上記の経口剤以外にも坐剤、エアゾール剤等の 非経口剤の中から必要に応じて適宜選択することができる。
[0016] 本発明の徐放性製剤を錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤等の経口剤とする 場合には、これら製剤に適宜用いられる賦形剤は、製薬学的に許容され、本発明の 目的を達成しうるものであれば特に限定されず、 1種又は 2種以上を混合して用いる こともできる。具体的には、結晶セルロース、乳糖、白糖、粉糖、ダラ-ユウ糖、ブドウ 糖、マン-トール、ソルビトール、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、バレ イショデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、アルファ一化デンプン、部分アルファ一 化デンプンなどのデンプン類、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケィ酸 、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、合 成ケィ酸アルミニウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム力 なる群力 選ばれ る 1種又は 2種以上を混合して用いることが挙げられる。賦形剤の配合量は、本発明 の目的を達成する範囲内の量であれば特に限定されないが、徐放性製剤中、好まし くは 53〜93質量％であり、特に好ましくは 70〜85質量％である。
[0017] また、本発明の徐放性製剤を錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤等の経口剤とする 場合には、これら製剤に適宜用いられる滑沢剤は、製薬学的に許容され、本発明の 目的を達成しうるものであれば特に限定されない。具体的には、ステアリン酸マグネ シゥム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケィ酸、コロイドシリ 力、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシゥ ム、及び無水リン酸水素カルシウム力 なる群力 選ばれる 1種または 2種以上の混 合物が挙げられる。滑沢剤の配合量は、本発明の目的を達成する範囲内の量であ れば特に限定されないが、徐放性製剤中、好ましくは 0. 1〜2質量％であり、特に好 ましくは 0. 5〜1質量％である。
[0018] 上記したィ匕合物 A又はその塩、ハイド口ゲル基剤及び有機酸を含む本発明の徐放 性製剤は、種々の既知の方法で調製することができる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、 丸剤、散剤等の経口剤については、それぞれ日本薬局方記載の製造方法で調製す ることができる。例えば顆粒を製する場合、流動層造粒法、攪拌造粒法、押出し造粒 法等が、また、錠剤を製する場合、顆粒圧縮法、直接粉末圧縮法、流し込み成形法 等が挙げられる。
[0019] 本発明の徐放性製剤をエアゾール剤とする場合には、分散剤及び噴射剤は、製薬 学的に許容され、本発明の目的を達成しうるものであれば特に限定されず、 1種又は 2種以上を混合して用いることもできる。具体的には、分散剤としては、大豆レシチン 類、卵黄レシチン類、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸、ソルビタントリオ レート、ソルビタンモノォレート等のソルビタン類力もなる 1種又は 2種以上を混合して 用いることができる。また、噴射剤としては、液化ガス噴射剤、圧縮ガス噴射剤が用い ることができる。液化ガス噴射剤としては、具体的には、 CFC— 11、 CFC— 12、 CF C 114、 HCFC— 123、 HFC— 134a、 HFC— 227等のフッ化炭化水素、液化石 油、ジメチルエーテル等を用いることができる。圧縮ガスとしては、具体的には、炭酸 ガス、亜酸ィ匕窒素ガスなどの可溶性ガス、窒素ガス等の不溶性ガス等を用いることが できる。
[0020] 本発明のエアゾール剤は、 日本薬局方記載の製造方法で調製することができ、例 えば、冷却充てん法、加圧充てん法等を用いることができる。
[0021] 本発明の徐放性製剤を坐剤とする場合には、基剤は、製薬学的に許容され、本発 明の目的を達成しうるものであれば特に限定されず、 1種又は 2種以上を混合して用 いることもできる。具体的には、カカオ脂、ラウリン脂、牛脂もしくは半合成品由来のハ ードフアット、ミツロウ、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の常温で固形状で ある基剤、あるいは常温で液状であるヤシ油、ツバキ油、ォリーブ油、パーム核油、 大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、流動パラフィン、ワセリン、 ラノリン、ミリスチン酸イソプロピル、モノステアリン酸グリセリンなどの油脂 '油剤、ポリ ォキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂 肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、デキストリン脂肪酸ェ ステル、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、ステアリルアルコール、セタノール 等の高級アルコール等の 1種又は 2種以上を混合して用いることができる。
[0022] 本発明の坐剤は、 日本薬局方記載の製造方法で調製することができ、例えば、溶 融法、冷圧法等を用いることができる。坐剤の形状は、坐剤として投与できるものであ れば特に問わないが、例えば円すい形、紡すい形、球形、卵形が挙げられる。
実施例
[0023] 以下に本発明の比較及び実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例 に何ら限定されるものではな 、。
[0024] 比較例 1
化合物 Aの塩酸塩単体の溶出試験の結果を図 1に示す。化合物 Aの塩酸塩は、 日 局崩壊試験第 1液と 0. l%Tween 80を含有する第 2液の間で、溶出速度に大きな 差が認められた。更に、 日局崩壊試験第 2液 +0. l%Tween 80中においては、 6 時間後においても溶出率が 20%までにも到達しておらず、腸内 pH付近では難溶解 性であることが示されている。従って、図 1の結果は、化合物 Aの塩酸塩の溶出が、 溶出環境の液体組成、液性に大きく影響されることを示して 、る。
[0025] 比較例 2
表 1の処方に基づき、化合物 Aの塩酸塩の通常製剤 (錠剤)を調製した。錠剤質量 は 150mg (ィ匕合物 Aの塩酸塩 6mg相当）に調製した。
[0026] 表 1 処方 化合物 Aの塩酸塩 6. Og
結晶セノレロース 108. 9g
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 15. Og
ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 4. 5g
クェン酸 15. Og
ステアリン酸マグネシウム 0. 6g
150. Og
[0027] ただし試験条件は、以下のとおりである。
試験液：日本薬局崩壊試験法第 1液 (pHl. 2) 900mL、同第 2液 900mL (pH6. 8) + 0. l%Tween 80
パドル回転数： 50rpm
液温： 37°C
[0028] 通常製剤の溶出試験の結果を図 2に示す。通常製剤は、 日局崩壊試験第 1液と 0. l%Tween 80を含有する第 2液の間で、溶出速度に大きな差が認められた。更に 、いずれの試験液においても初期の溶出が著しく速いことが認められた。従って、図 2の結果は、通常製剤の溶出が、溶出環境の液体組成、液性に大きく影響され、更 に即時溶出型であることを示して 、る。
[0029] 比較例 3 本発明に含まれるクェン酸の役割を明確にすることを目的とし、以下の処方を調製 した。本処方は、実施例 1のクェン酸を配合していない処方に相当する。
表 2 処方 化合物 Aの塩酸塩 6. Og
カノレボキシビニノレポリマー 15. Og
結晶セノレロース 128. Og
ステアリン酸マグネシウム 1. Og 総コ 150. Og
[0031] 上記処方に基づき、化合物 Aの塩酸塩、結晶セルロースを高速攪拌造粒により混 合 ·造粒した。 60°C、 16〜18時間で送風定温乾燥を行い 30メッシュで篩過を行った 。篩過品にカルボキシビュルポリマー及びステアリン酸マグネシウムを更にカ卩えて混 合し、打錠した。錠剤質量は 150mg (ィ匕合物 Aの塩酸塩 6mg相当）に調製した。この 錠剤について、前記同様に化合物 Aの塩酸塩の溶出試験を行ったところ図 3の結果 を得た。
この試験では、即時溶出が抑制されているものの、日局崩壊試験第 1液と 0. 1%T ween 80を含有する第 2液の間で、溶出速度に大きな差が認められた。従って、図 3の結果は、カルボキシビュルポリマーによる徐放効果が達成されているものの、ィ匕 合物 Aの pH依存的な溶解度のため、溶出環境の液体組成、液性に大きく影響され て 、ることを示している。
[0032] 実施例 1
本発明の徐放性製剤 (錠剤）は以下のように調製した。
[0033] 表 3 処方 化合物 Aの塩酸塩 6. Og
カノレボキシビニノレポリマー 15. Og 結晶セルロース 113. Og
クェン酸 15. Og
ステアリン酸マグネシウム 1. Og
150. Og
[0034] 上記処方に基づき、化合物 Aの塩酸塩、結晶セルロース及びクェン酸を高速攪拌 造粒により混合'造粒した。 60°C、 16〜18時間で送風定温乾燥を行い 30メッシュで 篩過を行った。篩過品にカルボキシビュルポリマー及びステアリン酸マグネシウムを 更に加えて混合し、打錠した。錠剤質量は 150mg (ィ匕合物 Aの塩酸塩 6mg相当）に 調製した。この錠剤について、前記同様に化合物 Aの塩酸塩の溶出試験を行ったと ころ図 4の結果を得た。
この実施例では、化合物 Aの塩酸塩の溶出速度は、日局第 1液及び第 2液で差は みられず、溶出試験の環境組成や液性に影響されないこと、及び即時溶出が抑制さ れており、 6時間まで安定して 0次放出が達成されて 、ることを示して 、る。
[0035] 実施例 2
本発明の徐放効果を確認するため、一夜絶食させたビーグル犬 3頭に、比較試験 での通常製剤及び実施例 1の徐放性製剤をィ匕合物 Aの塩酸塩として 30mgになるよ うにそれぞれ経口投与した。投与後、経時的に前肢静脈から採血し、得られた血液 を遠心分離後、血漿中の化合物 Aを高速液体クロマトグラフ法により測定した。その 結果を図 5に示す。この実施例では、化合物 Aの塩酸塩の徐放性製剤が通常製剤と 比較して、吸収性を低下させることなぐ最高血中濃度時間を著しく延長させ、徐放 効果が認められて 、ることを示す。
産業上の利用可能性
[0036] 本発明の徐放性製剤は、 pH依存性の溶解度を示す薬物を pH依存させることなく 溶出させるものである。これにより、薬物の溶出は溶出液性や組成の影響を受けにく くなり、患者に経口投与した際は、その消化管内での消化液の液性によって薬物の 溶出速度が変化せず、血中薬物濃度の個体内及び個体間でのばらつきを最小限に することができる。また、ハイド口ゲルマトリックス層を形成させることにより、吸収性を 低下させることなぐ最高血中濃度時間の延長を可能にしたものである。 なお、 2005年 8月 23日に出願された日本特許出願 2005— 241776号の明細書 、特許請求の範囲、図面及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開 示として、取り入れるものである。

Claims

請求の範囲
[1] 4 ブロモ—6— [3— (4 クロ口フエ-ル）プロポキシ ]—5— (3 ピリジルメチルァ ミノ） 3 (2H)—ピリダジノン又はその塩、ノ、イド口ゲル基剤、及び有機酸を含有する ことを特徴とする徐放性製剤。
[2] 4 ブロモ 6— [3— (4 クロ口フエ-ル）プロポキシ ]—5— (3 ピリジルメチルァ ミノ） 3 (2H) ピリダジノンの塩が塩酸塩である請求項 1に記載の徐放性製剤。
[3] ノ、イド口ゲル基剤がカルボキシビュルポリマーである請求項 1又は 2に記載の徐放 性製剤。
[4] カルボキシビュルポリマーの 0. 2質量％水溶液（20rpm, 25°C)の粘度力 000〜
40000CPSである請求項 3に記載の徐放性製剤。
[5] 有機酸が、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸及びマレイン 酸力 なる群力 選択される 1種又は 2種以上である請求項 1〜4のいずれ力 1項に 記載の徐放性製剤。
[6] 賦形剤として、結晶セルロース、乳糖、白糖、粉糖、ダラ-ユウ糖、ブドウ糖、マン- トール、ソルビトール、デンプン類、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケ ィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム 、合成ケィ酸アルミニウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムカゝらなる群より選ば れる 1種又は 2種以上の混合物を使用した請求項 1〜5のいずれ力 1項に記載の徐 放性製剤。
[7] 滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タ ルク、軽質無水ケィ酸、コロイドシリカ、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸 マグネシウム、リン酸水素カルシウム、及び無水リン酸水素カルシウム力 なる群より 選ばれる 1種又は 2種以上の混合物を使用した請求項 1〜6のいずれ力 1項に記載 の徐放性製剤。
[8] 4—ブロモ—6— [3— (4—クロ口フエ-ル）プロポキシ ]—5— (3—ピリジルメチルァ ミノ） - 3 (2H) ピリダジノン又はその塩の含量が 1〜10質量％である請求項 1〜7 の!、ずれか 1項に記載の徐放性製剤。
[9] ハイド口ゲル基剤の配合量が 1〜15質量％である請求項 1〜8のいずれ力 1項に記 載の徐放性製剤。
有機酸の配合量が 5〜20質量％である請求項 1〜9のいずれか 1項に記載の徐放 性製剤。
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