WO2007018242A2 - 中空糸膜型血液浄化装置 - Google Patents

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Toshinori Koizumi
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Asahi Kasei Medical Co Ltd
Ryo Komura
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    • B01D2321/00—Details relating to membrane cleaning, regeneration, sterilization or to the prevention of fouling

Definitions

  • the present invention relates to a hollow fiber membrane blood purification apparatus used for extracorporeal circulation type blood purification therapy. More specifically, it is a blood purification device called semi-dry that is radiation sterilized, and is a hollow fiber membrane type that is lightweight, excellent in handling properties, and has low elution of hydrophilic polymers and excellent blood compatibility.
  • the present invention relates to a blood purification apparatus.
  • the hollow fiber membranes used are roughly classified into cellulose polymers and synthetic polymers, but in recent years, polysulfone resins are widely used as membrane materials among the latter.
  • Polysulfone-based rosin is characterized by excellent biocompatibility and excellent resistance to radiation, heating, and chemicals such as acids and alkalis.
  • hydrophilizing agent a polymer having little irritation to blood, for example, a hydrophilic polymer such as polyvinyl pyrrolidone or polyethylene glycol is used.
  • Hollow fiber membrane blood purification devices are roughly classified into a wet type in which the hollow interior of the hollow fiber membrane and the space between the container are filled with an aqueous medium and a non-wet type in which the aqueous medium is filled with an aqueous medium.
  • the latter is a dry type where the moisture content of the membrane is as low as several percent, and a semi-dry type where the membrane is moderately wetted by moisture or a moisturizing agent (sometimes called a no-wet type).
  • the dry type and semi-dry type are characterized by their lighter product weight and resistance to freezing at low temperatures than the wet type, and are particularly excellent in terms of distribution in terms of transportation and storage.
  • These hollow fiber membrane blood purification devices have the necessary strength S to be completely sterilized before use, and can sterilize an object to be sterilized in a sealed package and have an excellent sterilization effect. Therefore, radiation irradiation is preferred and is adopted as a sterilization method.
  • Patent Document 1 discloses a blood purification device in which a hollow fiber membrane is in a wet state with a saturated water content or higher. It is known that such a wet type hollow fiber membrane blood vessel device can reduce deterioration of the components of the hollow fiber membrane due to radiation irradiation.
  • the weight of the blood purification apparatus naturally increases because the hollow fiber membrane needs to be in a wet state with a saturated water content or higher.
  • the impact on the membrane when falling is greater than the force that increases transportation costs and handling inconveniences, so the membrane has defects and the probability of leakage increases.
  • the risk of freezing there is a risk of freezing, so there was concern about the risk of damage to the hollow fiber membranes and containers and the resulting risks to patients, which was not always satisfactory.
  • Patent Document 2 discloses that the moisture content of the hollow fiber membrane is 5% or less and the hollow fiber membrane Disclosed is a polysulfone-based resin that has been sterilized by irradiation with a relative humidity of 40% or less in the surrounding atmosphere and a hollow fiber membrane-like blood purification device that also has polyvinylpyrrolidone power.
  • the ambient atmosphere force cannot be sufficiently protected, so when the membrane is irradiated with radiation in the presence of air, Chemical modification of the film by excited oxygen radicals is inevitable.
  • the main chain and side chains of the polymer constituting the membrane are cleaved by oxidative degradation, and in particular, hydrophilic polymers lead to elution from the hollow fiber membrane, which may further reduce blood compatibility. there were.
  • Patent Document 3 is given as an example for solving the above problems and protecting the film against radiation irradiation.
  • the moisture content of the hollow fiber membrane is 30% by weight or less of the total amount of the polymer, and the surface portion is coated with 20 to 300% by weight of the protective agent of the hollow fiber membrane material.
  • a hollow fiber membrane-like blood purification device having a polysulfone resin sterilized by irradiation in a state and a polyvinylpyrrolidone strength is disclosed.
  • this blood purification device has a problem in that the concentration of the membrane protective agent is high in spite of the low moisture content of the hollow fiber membrane. In such a state, the coating of the membrane protective agent on the membrane surface and the penetration into the membrane tend to be non-uniform, and uneven coating tends to occur within the membrane.
  • Patent Document 3 also causes an increase in the amount of the hydrophilic polymer eluted from the hollow fiber membrane in a portion where the coating is insufficient, and the resulting decrease in blood compatibility.
  • Patent Document 7 discloses a semi-dry type blood purification device through which a 40% glycerin aqueous solution is passed. However, this also lacks the viewpoint of protecting the membrane, so that the adhesion rate and moisture content are also reduced. The importance was unrecognized.
  • a semi-dry type radiation-sterilized hollow filled with a hydrophobic polymer such as a polysulfone-based resin and a hollow fiber membrane having a hydrophilic polymer force such as polybutyrpyrrolidone is a thread membrane type blood purification device that suppresses membrane damage due to radiation irradiation. From this, hollow fiber membrane type blood purification with suppressed elution of hydrophilic polymer from the membrane and reduced blood compatibility. Until now, the device has not been known.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 55-23620
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-288085
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 6-285162
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-245526
  • Patent Document 5 JP 2001-170167 A
  • Patent Document 6 JP 2001-170172 A
  • Patent Document 7 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-196318
  • an object of the present invention is to provide a hollow fiber membrane type blood purification device that is called a semi-dry type and is filled with a polysulfone resin and a hollow fiber membrane made of polyvinylpyrrolidone and that has excellent handling properties.
  • a hollow fiber membrane blood purification device that can hardly suppress a decrease in blood compatibility even though it is sterilized by radiation and has little elution of polybulurpyrrolidone, which is a hydrophilic polymer.
  • the present inventors have thought that it is important that the hollow fiber membrane is protected against the attack power of radicals generated by radiation sterilization. To that end, it was considered extremely important to use a radical trap material and to coat the radical trap material evenly to the inside of the film. Then, it has been found that it is essential to adjust the amount of the radical trap material and moisture in the membrane to a specific relationship, and in this way, in the semi-dry type hollow fiber membrane blood purification device, from the hollow fiber membrane. The present inventors have succeeded in remarkably suppressing the increase in the amount of the hydrophilic polymer eluted and the accompanying decrease in blood compatibility, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides the following inventions.
  • a hollow fiber membrane bundle composed of polysulfone-based resin and polyvinylpyrrolidone filler is filled in a container, and a space between the bundle end and the container is held by a potting agent, and the hollow fiber membrane inner chamber and the hollow fiber membrane outer side
  • a hollow fiber membrane-type blood purification device that forms a chamber and has a fluid inlet / outlet leading to the inner chamber of the hollow fiber membrane and a fluid inlet / outlet leading to the outer chamber of the hollow fiber membrane, wherein the hollow fiber membrane is a radical relative to the dry weight of the hollow fiber membrane.
  • a hollow fiber membrane-type blood purification apparatus characterized in that the trap material adherence rate is 80% or more and 300% or less, the moisture content is 40% or more and less than 100%, and is sterilized by radiation.
  • the radical trap material solution is passed through the fluid inlet / outlet of the blood purification device.
  • the hollow fiber membrane blood purification device of the present invention is a lightweight and excellent handleability hollow fiber membrane blood purification device called semi-dry, and has little elution of polyvinylpyrrolidone even when sterilized by radiation. It is a hollow fiber membrane blood purification device with excellent blood compatibility and can be usefully used for blood purification therapy.
  • the hollow fiber membrane type blood purification apparatus of the present invention is filled with a hollow fiber membrane bundle, and a space between the bundle end and the container is held by a potting agent to form a hollow fiber membrane inner chamber and a hollow fiber membrane outer chamber. And a fluid inlet / outlet leading to the hollow fiber membrane inner chamber and a fluid inlet / outlet leading to the hollow fiber membrane outer chamber.
  • a commercially available hollow fiber membrane hemodialyzer, blood filter, blood filter dialyzer, plasma separator, plasma component fractionator, and the like correspond to this. This With such a structure, it is suitably used for extracorporeal circulation type blood purification therapy.
  • the hollow fiber membrane referred to herein is not particularly limited in its shape, dimensions, and fractionation characteristics. Appropriate for the purpose such as hemodialysis, blood filtration, plasma separation, protein fractionation, etc. Select it.
  • a polymer blend film having a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer force is optimal because the pore diameter control is thin at the time of film formation and the blood compatibility and the ionic stability are excellent.
  • a polysulfone-based resin is used as the hydrophobic polymer
  • a polyvinylpyrrolidone-resistant membrane is used as the hydrophilic polymer.
  • the polysulfone-based rosin is an aromatic compound, it is particularly excellent in radiation resistance, and also has excellent safety against heat and chemical treatment. Accordingly, various film forming conditions can be adopted and radiation sterilization can be performed, which is particularly preferable as a film material used for a blood purification apparatus.
  • “to system” means that not only homopolymers but also copolymers with other monomers are also included.
  • the polysulfone-based resin (hereinafter sometimes referred to as PSf) as used herein is a general term for polymer compounds having a sulfone bond, and is not particularly defined. Examples thereof include polysulfone polymers represented by formula (1), formula (2), formula (3), formula (4), and formula (5). It may be a modified polymer in which a substituent is introduced into a part of these aromatic rings. Polysulfone having a chemical structure represented by the formula (1) is preferred even though aromatic polysulfone polymers represented by the formula (1), formula (2) and formula (3) are preferred because of their industrial availability. Is particularly preferred ⁇ .
  • This bisphenol type polysulfone resin is sold under the name of “Udel (registered trademark)” by, for example, Solvay Advanced 'Polymer's. is not.
  • polypyrrole pyrrolidone (hereinafter sometimes referred to as PVP) is present in the hollow fiber membrane and is used to impart hydrophilicity to the membrane.
  • PVP polypyrrole pyrrolidone
  • the molecular weight of PVP used in the present invention is 10,000 to 2 million, preferably 50,000 to 1.5 million.
  • the rate is 3 to 20%, preferably 3 to 10% of the total amount of the polymer, and if the content is 3% or less, the effect as a hydrophilizing agent is diminished, and the resulting hollow fiber membrane tends to cause blood coagulation.
  • a known dry / wet film forming technique can be used as a method for producing a polysulfone-based resin and a hollow fiber membrane having a polyvinylpyrrolidone strength. That is, first, PSf and PVP are both dissolved in a common solvent to prepare a uniform spinning dope.
  • Examples of common solvents that dissolve both PSf and PVP include dimethylacetamide (hereinafter referred to as DMAC), dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethylformamide, sulfolane, dioxane, and the like, Alternatively, a solvent having a liquid mixture of two or more of the above solvents can be mentioned.
  • DMAC dimethylacetamide
  • N-methyl-2-pyrrolidone dimethylformamide
  • sulfolane dioxane
  • dioxane dioxane
  • additives such as water may be added to the spinning dope.
  • a tube-in-orifice type spinneret is used, and the spinning stock solution from the spinneret orifice and the inner solution for coagulating the spinning stock solution from the tube are simultaneously used. Discharge into the air.
  • the hollow inner liquid water or a coagulating liquid mainly composed of water can be used, and it is sufficient to determine the composition etc. according to the permeation performance of the target hollow fiber membrane.
  • a mixed solution of the solvent and water used for the spinning dope is preferably used. For example, a 0 to 65% by weight DMAC aqueous solution is used.
  • the spinning stock solution discharged from the spinneret together with the hollow inner liquid travels through the idle running part, and is introduced and immersed in a coagulation bath mainly composed of water installed in the lower part of the spinneret to complete coagulation, and is washed. After passing through a cleaning process and the like, it is wound up by a wet hollow fiber membrane winder to obtain a bundle of hollow fiber membranes and then dried.
  • a wet hollow fiber membrane winder it is not intended to specify a production method in which it is possible to obtain a hollow yarn bundle by performing a washing step and subsequently drying in a dryer.
  • the hollow fiber membrane is usually a cylindrical shape, a hollow fiber membrane having fins on the outer surface can also be used.
  • the film thickness can be 1 to: LOO / z m, preferably 5 to 50 ⁇ m, and the inner diameter force is 0 to 500 ⁇ m, preferably about 100 to 300 ⁇ m.
  • hollow fibers with high permeability from low molecular weight substances to substances with a molecular weight smaller than albumin are used for dialysis or filtration depending on the use, and low molecular weight proteins are used for protein fractionation.
  • a hollow fiber membrane that is difficult to permeate substances such as proteins and immune complexes, and a hollow fiber membrane that can permeate plasma components but not blood cell components are preferably used for plasma separation.
  • a known method may be used as a method for manufacturing the hollow fiber membrane blood purification device.
  • a hollow fiber bundle is inserted into a cylindrical container having a fluid inlet / outlet, and a polyurethane resin is attached to both ends of the bundle. It can be manufactured by injecting a potting agent such as a seal and sealing both ends, cutting off and removing the excess potting agent after curing, opening the end face of the hollow fiber, and attaching a header having a fluid inlet / outlet.
  • the hollow fiber membrane bundle is filled into a container, forming a hollow fiber membrane inner chamber and a hollow fiber membrane outer chamber, a hollow having a fluid inlet / outlet leading to the hollow fiber membrane inner chamber and a fluid inlet / outlet leading to the hollow fiber membrane outer chamber.
  • a thread membrane blood purification device can be manufactured.
  • the radical trap material is a liquid component attached so as to cover the entire surface of the hollow fiber membrane, and constitutes the hollow fiber membrane during radiation sterilization (both radiation irradiation). Te! / Speaks It has a function to protect the degradation power of polyvinylpyrrolidone.
  • the polybrpyrrolidone degradation protection function by the radical trap material is to capture radicals generated in the film by radiation sterilization, or to react with the radicals to suppress or lose the radical reaction activity.
  • an acid-deterrent agent such as ascorbic acid, tocopherol and polyphenols, more specifically vitamin A (its derivative and sodium ascorbate and Vitamins such as palmitolascorbic acid), vitamin C and vitamin E (and their derivatives and salts such as tocopherol acetate and ⁇ -tocotrienol), polyhydric alcohols such as glycerin, mannitol and glycols Glycans, gnolesose, mannose, xylose, ribose, funolectose, trehalose, and other fatty acids including oleic acid, furan fatty acid, titatoic acid, linoleic acid, palmitic acid and their salts and derivatives .
  • an acid-deterrent agent such as ascorbic acid, tocopherol and polyphenols, more specifically vitamin A (its derivative and sodium ascorbate and Vitamins such as palmitolascorbic acid), vitamin C and vitamin E (and their derivatives and salts
  • the radical trap material described above is used in a state where it is dissolved or dispersed in a solvent when the raw material is in the form of powder, and as it is dissolved or dispersed in a force or solvent if it is oily or liquid.
  • the radical trap material including the dissolved or dispersed solution state is generically named.
  • physiological solutions such as physiological saline, dialysis solution, infusion solution and buffer solution, or water or an aqueous alcohol solution are used.
  • the radical trap material is attached so as to cover the entire surface on which the polyvinylpyrrolidone is present in the hollow fiber membrane. Specifically, the inner surface and the outer surface of the hollow fiber membrane and the pores in the thickness portion of the membrane are included. It covers the surface. The inside of the pores may be filled, but it is better not to fill the hollow inside because it causes an increase in weight and liquid leakage.
  • the adhesion state of the radical trap material is not particularly limited. For example, hydrophobic binding to the film surface is possible in the case of a fat-soluble substance, and simple retention on the film surface is conceivable in the case of a water-soluble substance.
  • the radical trap material since the radical trap material is no longer required for use in hospitals, it is preferable that the radical trap material adheres so as to be easily cleaned and removed from the hollow fiber membrane before use. For this purpose, it is preferable that most of the radical trap material is firmly attached to the membrane material by covalent bonds, ionic bonds, or the like, or simply adhered to the membrane surface without being crosslinked and insoluble. .
  • washing and removal refers to a general priming operation performed before use, for example, a washing operation using a physiological aqueous solution such as several hundred milliliters to several liters of physiological saline or dialysate. It means that at least 95% of the protective agent covering the thread membrane is washed to reproduce the membrane surface which also has polysulfone-based rosin and polybulurpyrrolidone.
  • a radical trap material a polysulfone-based resin that has a function of protecting against deterioration of polyvinylpyrrolidone and has an appropriate viscosity and is immediately held on the membrane surface is a strong chemical with polyvinylpyrrolidone. It is more preferable that it does not form a bond and simultaneously satisfies the requirement that the force is easily washed with a physiological aqueous solution.
  • glycerin glycerin, mannitol, glycols (for example, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, tetraethylenedaricol), polyglycols (for example, polyethylene glycol)
  • glycols for example, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, tetraethylenedaricol
  • polyglycols for example, polyethylene glycol
  • the polyhydric alcohols such as are highly capable of capturing radicals per molecule, they are highly soluble in water and physiological solutions. Easy to be. Therefore, even though these aqueous solutions are preferred, glycerin or polyethylene glycol aqueous solution is more preferred because it has a proven track record as a pore diameter retainer and surface modifier for blood purification hollow fiber membranes. Most preferred.
  • the hollow fiber membrane in the hollow fiber membrane blood purification apparatus needs to be covered with a radical trap material of 80% or more and 300% or less with respect to its dry weight. If the adhesion rate exceeds 300%, the weight of the hollow fiber membrane blood purification device becomes heavy, and the advantages of the semi-dry type are impaired, resulting in poor handling.
  • droplets adhere to the inner wall of the container or the sterilization bag at around room temperature (for example, about 20-40 ° C) that is generally stored and distributed. A tendency increases and the appearance as a product worsens.
  • the radical trapping material is a polyvalent alcohol
  • the concentration of the radical trapping material adhering to the membrane surface or inside the membrane increases and becomes viscous, resulting in non-uniform coverage. Therefore, the protective effect of radiation irradiation power is insufficient.
  • the manufacturing method When assembled after adjusting the adhesion rate in a bundle, the adhesiveness of the outer surfaces of the hollow fiber membranes becomes higher and the membranes are more likely to adhere to each other. If the adhesion rate is adjusted before standing, dialysis efficiency may be hindered if sticking occurs. Therefore, the upper limit of the adhesion rate of the radical trap material needs to be 300% or less, more preferably 200% or less, and particularly preferably 160% or less.
  • the radical trap material is a polyvinyl pyrrolidone crosslinking-inhibiting material. It is well known that the polypyrrole pyrrolidone in the membrane is cross-linked by irradiation and becomes insoluble in water, so that the elution of polyvinyl pyrrolidone is improved. On the other hand, it is also known that if the crosslinking proceeds too much, the molecular mobility of polybulurpyrrolidone in an aqueous medium is constrained, so that blood coagulation tends to occur at the time of contact with force blood.
  • the radical trap material is expected to have an effect of inhibiting the crosslinking reaction by radicals.
  • a radical trap material that inhibits the crosslinking of polyvinylpyrrolidone.
  • polyhydric alcohols such as glycerin exhibit a clear crosslinking inhibitory action on polyvinylpyrrolidone, and it is particularly preferable to use them.
  • the lower limit value of the adhesion rate of the radical trap material needs to be 80% or more. More preferably, it is 90% or more, and particularly preferably 100% or more.
  • the adhesion rate of the radical trap material is calculated as the total weight of the radical trap material with respect to the dry weight of the hollow fiber membrane.
  • the measurement method is not particularly limited, but when the radical trap material is fat-soluble, the substance is dissolved, but the membrane material is not dissolved. Extract with a solvent, and quantify using liquid chromatography, a color reagent or the like. In the case of a water-soluble substance, it is extracted with warm water or hot water and quantified in the same manner.
  • the caltrap material is an aqueous solution
  • the moisture content is also calculated separately according to the moisture content measurement procedure described later, and the sum of the adhesion rate of the solute portion and the moisture content.
  • the radical trap material is in the above-mentioned adhesion rate range, and at the same time, the ratio of the moisture content to the dry weight of the hollow fiber membrane, that is, the moisture content is 40% or more and less than 100%. It is. If the water content is 40% or more, platelet activity can be suppressed at the initial contact stage with blood. The detailed reason is not clear, but when the membrane surface is properly wetted, polyvinylpyrrolidone becomes hydrated, resulting in increased wettability at the beginning of use compared to extremely dry membranes. This is presumed to be due to better affinity. This is a very important feature when a semi-dry blood purification device needs to be primed and used immediately.
  • the water content is less than 40%, platelets are activated at the initial contact stage with blood, and blood compatibility tends to be lowered.
  • the detailed reason for this is that, as described above, when the membrane surface is in an extremely dry state, the molecular mobility of the hydrophilic polymer is lowered. It is estimated that it takes time to change to the state.
  • the radical trap material is a polyhydric alcohol
  • the dispersion of the adhesion rate to the hollow fiber membrane increases due to the increase in viscosity, so that a hollow fiber membrane with extremely low hydrophilicity is likely to appear. As a result, it tends to cause a decrease in blood compatibility.
  • the moisture content is preferably 60% or more.
  • the method for setting the adhesion rate and moisture content of the radical trap material to the above ranges is not particularly limited.
  • a sequential method in which a high-concentration solution of a radical trap material is brought into contact with the hollow fiber membrane, and then water is passed through to adjust the adhesion rate and moisture content to a predetermined range.
  • the reverse order may be used.
  • the contact time for bringing the radical trapping material solution into contact with the membrane is performed in one step by optimizing the concentration of the solution, the injection pressure, the flash conditions, and the like. The latter is less complicated in terms of process, and it is not necessary to use a high-concentration aqueous solution, so it is preferable to coat more uniformly.
  • the hollow fiber membrane blood purification device semi-finished product that is, the method of passing the solution of radical trap material solution through the hollow fiber membrane opening force of the potting part without attaching the header in the middle of assembly, inside the hollow fiber membrane
  • a method of passing through the fluid inlet / outlet force of the header after attaching a header having a fluid inlet / outlet communicating therewith, or a method of passing through the fluid inlet / outlet of the cylindrical container for example, dialysate inlet / outlet in the case of a hemodialyzer
  • the adhesion rate and moisture content of the radical trap material are measured by the following methods.
  • Hollow fiber membrane-type blood treatment apparatus 5 g of hollow fiber membrane is taken out and used as a hollow fiber membrane sample. Accurately measure the weight (A) of the hollow fiber membrane sample before drying, then remove only water with a vacuum dryer and measure the weight (B) of the hollow fiber membrane sample after drying.
  • the entire amount of the hollow fiber membrane sample was cut with caution, and then 300 ml of pure water was added and the stopper was plugged for 60 minutes using an ultrasonic cleaning device.
  • the radical trap material such as glycerin, that adheres by washing is extracted.
  • the amount of radical trap material attached is determined by liquid chromatography using the extracted solution after extracting the cut hollow fiber membrane sample with an ultrasonic cleaning device! /, The peak of the standard solution
  • the amount (C) of the radical trap material in the extract is obtained using a calibration curve obtained also for the area force. Further, only the hollow fiber membrane sample cut out from the extraction liquid force was taken out, dried in a vacuum dryer, and then the weight of the dried cut hollow fiber membrane sample was measured. The trap fiber material and moisture are attached, and the hollow fiber membrane weight (D).
  • the value calculated from the following equation (1) is the moisture content
  • the value calculated from the equation (2) force is the adhesion rate of the physical trap material.
  • Moisture content (wt%) ⁇ (A—B) ZD ⁇ X 100 (1)
  • the hollow fiber membrane contains an antioxidant in addition to the radical trap material and moisture.
  • antioxidant refers to a substance that has an acid-proofing effect, such as sodium pyrosulfite and sodium ascorbate.
  • a plug is not attached to at least one fluid inlet / outlet port provided in the hollow fiber membrane blood purification apparatus.
  • a stopper By not attaching a stopper, the oxygen concentration in the internal space of the hollow fiber membrane blood purification device can be reduced more efficiently by the oxygen adjusting method described later, and fluid inlets / outlets other than those described above, preferably hollow fibers, can be used.
  • a plug is fitted to the fluid inlet / outlet leading to the inner chamber, which has the advantage of reducing the chance of foreign matter entering the part that directly contacts the blood.
  • the oxygen concentration in the hollow fiber membrane blood purification apparatus when sterilizing with radiation is less than 0.1%.
  • the oxygen concentration in the hollow fiber membrane blood purification device is the concentration measured in a state where the device is sealed in a sterilization bag, and the oxygen concentration inside and outside the hollow fiber membrane blood purification device is the same. If the oxygen concentration inside and outside the hollow fiber membrane purification device is different, such as by measuring the oxygen concentration in the sterilization bag, or by attaching gas-impermeable plugs to all fluid inlets and outlets, It is obtained by inserting a measuring needle into the stopper and measuring the oxygen concentration in the container.
  • the oxygen concentration in the hollow fiber membrane blood purification device is in a low state, It is possible to suppress acid degradation due to cleavage of the polymer main chain due to generation of oxygen radicals, and as a result, elution of polyvinylpyrrolidone can be suppressed.
  • the oxygen concentration is as high as that in the atmosphere, the film should be sufficiently protected against radiation irradiation if the adhesion rate and moisture content of the radical trap material are not within the scope of the present invention. Therefore, the polyvinyl pyrrolidone constituting the membrane is reversely cross-linked and modified due to a decrease in the oxygen concentration in the hollow fiber membrane atmosphere, resulting in a significant decrease in blood compatibility.
  • the adhesion rate and moisture content of the radical trap material are within the range of the present invention, excessive crosslinking of polyvinylpyrrolidone is suppressed even under oxygen concentration conditions similar to the atmosphere, and good blood compatibility. Can be demonstrated. That is, according to the present invention, it is possible to provide a blood purification apparatus that is stable for a long period of time and does not require strict control of oxygen concentration and has excellent blood compatibility.
  • the oxygen concentration in the hollow fiber membrane atmosphere during radiation sterilization Is less than 0.1%, which is important and more preferable in terms of reducing the amount of eluate.
  • the oxygen concentration is less than 0.1%, it is possible to further suppress the acid degradation of the polyvinyl pyrrolidone that constitutes the hollow fiber membrane, thereby further suppressing the elution of polybulur pyrrolidone and the resulting blood compatibility. It becomes possible to.
  • the oxygen concentration range be 0.01 or more and less than 0.1%.
  • the hollow fiber membrane, its potting agent, container, header, etc. are less likely to be damaged by radiation irradiation than when the oxygen concentration is high, and there are also advantages that coloring and odor are less likely to occur. is there.
  • the hollow fiber membrane blood purification device in the above state is packaged in a sterilization bag.
  • the oxygen concentration inside the sterilization bag and in the hollow fiber membrane blood purification device is set to N, He, CO. ,
  • a method of replacing air with an inert gas such as Ar or He, and also using an oxygen absorbent is not limited to this.
  • an oxygen absorbent it is preferable that other gas components are not generated when oxygen is absorbed, or the activity of the oxygen absorbent is not lost by radiation irradiation.
  • iron, zinc, copper, tin, and the like are preferred as active metals whose active metal is the main component and the reaction rate is controlled by a catalyst.
  • those having active acid pig iron as a main component are preferred.
  • AGELESS registered trademark manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., but it is not particularly limited thereto.
  • the radiation sterilization referred to in the present invention refers to irradiation sterilization using an electron beam, gamma ray or the like, and the dose is preferably 5 to 50 kGy. More preferably, it is 15-30 kGy, and particularly preferably around 25 kGy.
  • Oxygen concentration before and after radiation sterilization was measured using a micro oxygen analyzer RO — 102 manufactured by Iijima Electronics Co., Ltd., with a hollow fiber membrane blood purification device enclosed in a sterilization bag. did.
  • a mini-module was made by capping both ends of the hollow fiber membrane for blood purification collected by disassembling the blood purification device with silicon so that the effective length was 15 cm and the surface area of the membrane was 50 mm 2 .
  • 10 ml of physiological saline manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Otsuka Fresh Food Injection
  • primary a physiological saline
  • heparinized human blood was set in a 7 ml syringe pump. 1. After passing blood through the mini module at a flow rate of 44 ml / min, 10 ml inside and 10 ml outside the mini module with physiological saline.
  • ⁇ 340nm [(absorbance immediately after sample reaction, absorbance after 60 minutes of sample) (absorbance immediately after blank reaction, absorbance after blank 60 minutes)] Z hollow fiber membrane surface area (3)
  • the recovered extract After circulation for 1 hour, the recovered extract is filtered through a filter with a pore size of 0.45 m, and the PVP concentration in the filtrate is measured by HPLC (manufactured by Shimadzu Corporation: LC-10AD / SPD-10AV).
  • HPLC manufactured by Shimadzu Corporation: LC-10AD / SPD-10AV.
  • the HPLC conditions at this time are as follows.
  • the blood purification device Thoroughly clean the blood purification device with 1L or more of water for injection (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Otsuka distilled water) on both the blood side and dialysate side, and blow out with compressed air. Then blood The liquid purification device is disassembled, the hollow fiber membrane is taken out, and the water for injection (Japan) remaining in the hollow fiber membrane is air-flushed using a syringe to sufficiently drain the liquid. Next, the hollow fiber membrane is vertically suspended in an aqueous solution of 1% Congo Red (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the tip is immersed 2 mm.
  • water for injection Rosuka Pharmaceutical Co., Ltd., Otsuka distilled water
  • the suction height of this aqueous dye solution is a value that mainly indicates the hydrophilicity of the inner surface of the hollow fiber membrane. The higher this value, the higher the hydrophilicity and the greater the variation in the hydrophilicity between the hollow fiber membranes. Means things.
  • PSf Solvay 'Advanced' Polymers, P-1700 17 parts by weight, PVP (ISP, K-90) 4 parts, Dimethylacetamide (hereinafter DMAC) 79 parts by weight
  • a uniform spinning stock solution was prepared.
  • a 42% aqueous solution of DMAC was used as the hollow inner solution, and was discharged from the spinneret together with the spinning stock solution. At that time, the discharge amount of the spinning solution and the hollow inner solution was adjusted so that the film thickness after drying was 45 m and the inner diameter was 185 ⁇ m.
  • the discharged spinning stock solution is immersed in a 60 ° C coagulation bath made of water 50 cm below, and after passing through the coagulation process and water washing process at a rate of 30 mZ, it is introduced into a dryer and dried at 160 ° C. Thereafter, the polysulfone-based hollow fiber membrane provided with a crimp was wound up.
  • Example 2 Winding and winding the polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 A bundle of 10,000 hollow fiber membranes is loaded into a plastic cylindrical container designed so that the effective membrane area of the hollow fiber membrane is 1.5 m 2 , and both ends are covered with urethane grease. The adhesive was fixed, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane. An aqueous solution of glycerin having a concentration of 58.7% (special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was injected from the open end into the hollow fiber membrane for 2.9 seconds, and then header caps were attached to both ends.
  • glycerin having a concentration of 58.7% (special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was injected from the open end into the hollow fiber membrane for 2.9 seconds, and then header caps were attached to both ends.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane.
  • An aqueous solution of glycerin having a concentration of 60.7% (special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was injected into the hollow fiber membrane for 4.5 seconds from the open end, and then header caps were attached to both ends.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane. Thereafter, after the same processing as in Example 3, header caps were attached to both ends. After plugging the blood inflow / outlet nozzle, place it in a sterilized bag, adjust the oxygen concentration to 0.10%, and then irradiate with 25 kGy of ⁇ -rays to obtain an effective membrane area of 1.5 m 2 hollow fiber membrane type blood purification. I got a device. In this hollow fiber membrane type blood vessel device, the adhesion rate of glycerin, which is a radical trap material, was 140.4%, and the moisture content was 90.6%. Table 1 shows the results of various performance measurements.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane.
  • An aqueous solution of glycerin having a concentration of 58.5% (special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was injected from the open end into the hollow fiber membrane for 4.7 seconds, and then header caps were attached to both ends. After plugging the blood inflow / outflow nozzle, place it in a sterilization bag, adjust the oxygen concentration to 0.04%, and then irradiate with 25 kGy of ⁇ -rays to obtain an effective membrane area 1.
  • a 5 m 2 hollow fiber membrane blood purification device was obtained.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane.
  • An aqueous solution of glycerin having a concentration of 86.6% manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., special grade
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed in this way is loaded, and both ends of the cover are bonded with urethane resin. The both ends were cut to form the open end of the hollow fiber membrane.
  • a glycerin solution (special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) having a concentration of 76.2% was injected from the open end into the hollow fiber membrane for 7.6 seconds, and then header caps were attached to both ends.
  • the adhesion rate of glycerin which is a radical trap material in this hollow fiber membrane type blood vessel device, was 286.3%, and the moisture content was 89.4%. Table 1 shows the results of various performance measurements.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane.
  • An aqueous solution of glycerin having a concentration of 55.7% (special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was injected into the hollow fiber membrane for 2.0 seconds from the open end, and then header caps were attached to both ends.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane.
  • the opening end force was also polyethylene polyethylene (Katayama Chemical, first grade, PEG600).
  • a 61.0% aqueous solution was injected into the hollow fiber membrane for 4.5 seconds, and then header caps were attached to both ends.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed in this way is loaded, and both ends of the cover are bonded with urethane resin. The both ends were cut to form the open end of the hollow fiber membrane.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane.
  • An aqueous solution of glycerin having a concentration of 60.7% (special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was injected into the hollow fiber membrane for 4.5 seconds from the open end, and then header caps were attached to both ends.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane.
  • Example 2 Winding and winding the polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 A bundle of 10,000 hollow fiber membranes is loaded into a plastic cylindrical container designed so that the effective membrane area of the hollow fiber membrane is 1.5 m 2 , and both ends are covered with urethane grease. The adhesive was fixed, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane. A 31.5% glycerin aqueous solution (special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was poured from the open end into the hollow fiber membrane for 2.6 seconds, and then header caps were attached to both ends.
  • glycerin aqueous solution special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane. Header caps were attached to both ends where radical trapping material and moisture were not applied. After plugging the blood inflow / outflow nozzle, it was placed in a sterilized bag and irradiated with 25 kGy of ⁇ rays to obtain a hollow fiber membrane blood purification device with an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • Table 2 shows the results of measuring various performances of this hollow fiber membrane blood purifier.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane. Header caps were attached to both ends of the radical trapping material and moisture. After applying the stoppered blood outflow inlet side Nozzle, placed in a sterile bag, after adjusting the oxygen concentration to 0.05%, the ⁇ rays shines 25kGy irradiation of effective membrane area 1. 5 m 2 hollow fiber membrane type blood Got a shampoo device. Table 2 shows the results of measuring various performances of this hollow fiber membrane blood purifier.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane. After injecting a 26.8% aqueous solution of glycerin (special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) into the hollow fiber membrane for 0.5 seconds from the open end, header caps were attached to both ends.
  • glycerin special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the adhesion rate of glycerol as a radical trap material was 12.1%, and the moisture content was 33.0%.
  • Table 2 shows the results of various performance measurements. At this time, the LDH activity is high, and there is a portion that is not uniformly coated on the inner surface of the hollow fiber membrane where the amount of glycerin as a radical trap material is small compared to the hollow fiber membrane. It is believed that there is. In addition, the amount of PVP elution increased.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound up, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound up has an effective membrane area of 1.5 m 2 .
  • the plastic cylindrical container designed as described above was loaded, both ends of the cover were bonded and fixed with urethane resin, and both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane.
  • glycerol special grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the adhesion rate of glycerin which is a radical trap material, was 321.5%, and the moisture content was 113.4%.
  • Table 2 shows the results of various performance measurements. At this time, the LDH activity is high, and it is considered that the hollow fiber membrane is not uniformly coated with glycerin. Water droplets were attached.
  • a polysulfone-based hollow fiber membrane spun by the same method as in Example 1 is wound, and a bundle of 10,000 hollow fiber membranes wound is brought into contact with an aqueous solution adjusted to a glycerin concentration of 80% by weight.
  • a drying treatment was performed at 60 ° C.
  • the hollow fiber membrane bundle is loaded into a plastic cylindrical container designed so that the effective membrane area of the hollow fiber membrane is 1.5 m 2 , and both ends that are applied are bonded and fixed with urethane resin, Both ends were cut to form an open end of the hollow fiber membrane, and then header caps were attached to both ends.
  • the adhesion rate of glycerin which is a radical trap material
  • the moisture content was 35.0%.
  • Table 2 shows the results of various performance measurements. At this time, the LDH activity was high, and it was considered that the hollow fiber membrane was not uniformly coated with glycerin, which is a radical trap material, and the hollow fiber membranes adhered to each other.
  • the hollow fiber membrane type blood purification device of the present invention is called semi-dry and is light and excellent in handleability, has little elution of polyvinyl pyrrolidone, and is excellent in blood compatibility, so that safety is not impaired. It can be used for medical purposes such as treatment of various diseases.

Abstract

　ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜を充填した中空糸膜型血液浄化装置であって、放射線で照射滅菌してもポリビニルピロリドンの溶出が少なく、かつ血液適合性の低下をも抑制できる、セミドライと呼ばれる軽量で取扱性に優れた中空糸膜型血液浄化装置を提供することを課題とする。 　ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜束が容器に充填され、束端と容器との間をポッティング剤によって保持されて中空糸膜内側室と中空糸膜外側室を形成し、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸膜外側室に通じる流体出入口を持つ中空糸膜型血液浄化装置であって、該中空糸膜は中空糸膜の乾燥重量に対するラジカルトラップ材料の付着率が８０％以上３００以下％、水分率が４０％以上１００％未満であり、放射線滅菌されていることを特徴とする中空糸膜型血液浄化装置を提供する。

Description

明 細 書
中空糸膜型血液浄化装置
技術分野
[0001] 本発明は、体外循環式の血液浄化療法に用いられる中空糸膜型血液浄化装置に 関するものである。さら〖こ詳しくは、放射線滅菌されたセミドライと呼ばれる血液浄ィ匕 装置であって、軽量で取扱性に優れ、かつ親水性高分子の溶出が少なぐかっ血液 適合性に優れた中空糸膜型血液浄ィ匕装置に関するものである。
背景技術
[0002] 従来、中空糸膜型血液浄化装置は、血液透析、血液濾過、血漿分離、血漿成分分 画等の体外循環式の血液浄化療法に応じて各種のものが開発され、安全性や性能 につ ヽても向上したものが実用化されてきて 、る。
用いられる中空糸膜としては、主としてセルロース系高分子のものと合成高分子の ものとに大別されるが、近年では、後者のうちポリスルホン系樹脂が膜素材として広範 に利用されている。ポリスルホン系榭脂は、生体適合性に優れている点や、放射線、 加熱、および酸、アルカリ等の化学薬品に対し優れた耐性を有する点が特徴である
1S 疎水性榭脂であるため、そのままでは血液との親和性を欠く。そこで、親水化剤 として、血液に対する刺激が少ないポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリェチ レンダリコール等の親水性高分子を添加して用いられて 、る。
中空糸膜型血液浄化装置は、中空糸膜の中空内部や容器との隙間が水性媒体で 満たされたウエットタイプと、水性媒体で満たされて 、な 、非ウエットタイプとに大別さ れる。後者は、さらに膜の含水率が数パーセント程度に低いドライタイプと、膜が水分 や保湿剤等によって適度に湿潤化されて ヽるセミドライタイプ (ノヽーフウエットタイプと 称されることもある）とに区分されることがある。ドライタイプゃセミドライタイプはウエット タイプに比べて製品重量が軽ぐし力も低温でも凍結し難いという特徴を有しており、 運搬や保管という流通面で特に優れた製品形態といえる。
[0003] これら中空糸膜型血液浄ィ匕装置は、使用前には完全に滅菌処理されている必要 力 Sあり、被滅菌物を密封包装状態のまま処理できるとともに滅菌効果が優れているこ とから、放射線照射が好ま 、滅菌方法として採用されて 、る。
しかしながら、中空糸膜型血液浄ィ匕装置に使用されている膜は、該膜に含有され て 、る親水性高分子等が放射線照射により変性劣化し、それに伴 、中空糸膜から該 親水性高分子の溶出が増加し、さらに血液適合性もそれに伴い低下することが知ら れている。このような弊害を防止するために、例えば特許文献 1には、中空糸膜を飽 和含水率以上の湿潤状態にした血液浄ィ匕装置が開示されて 、る。このようなウエット タイプの中空糸膜型血液净ィ匕装置では、放射線照射による中空糸膜構成成分の劣 化を軽減できることが知られて 、る。
ところが、前記の血液浄化装置においては、中空糸膜を飽和含水率以上の湿潤状 態にする必要があるため、血液浄ィ匕装置の重量が当然大きくなる。ゆえに輸送コスト の増加や取扱の不便等が発生するば力りではなぐ落下時の膜に対する衝撃も大き いため膜に欠陥が発生し、リークする確率も増加する。さらに冬季および寒冷地にお いては凍結のおそれもあるため、中空糸膜や容器の破損、それに伴う患者に対する リスクが懸念され必ずしも満足できるものではな力つた。
[0004] この問題、すなわち、飽和含水率以上の湿潤状態を回避しつつ放射線照射による ダメージを防御する例として、特許文献 2には、中空糸膜の含水率が 5%以下、かつ 中空糸膜周辺雰囲気の相対湿度が 40%以下の状態で照射滅菌されたポリスルホン 系榭脂とポリビニルピロリドン力もなる中空糸膜状の血液浄ィ匕装置が開示されている しカゝしながら、ドライタイプと呼ばれる上記の中空糸膜型血液浄化装置では、特許 文献 1に対する問題点は解消されるものの、膜を周囲の雰囲気力 十分に保護でき ないため、空気存在下にて膜に放射線が照射されると、励起した酸素ラジカルによる 膜の化学的変性が避けられない。その結果、酸化分解により膜を構成する高分子の 主鎖や側鎖が切断され、特に親水性高分子においては中空糸膜からの溶出につな がり、さらに血液適合性の低下を起こすこともあった。
[0005] そこで上記問題を解決し、放射線照射に対し膜を保護するための例として、特許文 献 3が挙げられる。本文献には、中空糸膜の水分含有率がポリマー全量の 30重量％ 以下であり、表面部に中空糸膜素材の 20〜300重量％の保護剤が被覆されている 状態で放射線照射滅菌されたポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドン力もなる中空 糸膜状の血液浄ィ匕装置が開示されている。
し力しながら、この血液浄化装置は、中空糸膜の水分率が少ないわりには膜保護 剤の濃度が高い点に問題があった。このような状態では、膜保護剤の膜表面への被 覆や膜内部への浸透が不均一になる傾向にあり、膜内に被覆のムラが発生しやす ヽ
。そのため、特許文献 3においても、被覆が不十分な部分において中空糸膜からの 該親水化高分子の溶出量の増加や、それに伴う血液適合性の低下を起こすことがあ つた o
[0006] 上記以外にも、セミドライタイプにあたる血液浄ィ匕装置がいくつ力検討されており、 例えば、特許文献 4〜6には、中空糸膜の含水率が 4%以上のものや、 100〜600% のものが開示されている。し力しながら、これらはいずれも水分率を適正化しただけで あり、あるいは水分率を適正化しつつ酸素濃度を低濃度にコントロールしたものに過 ぎず、さらに別の成分を用いて膜を確実に保護するという視点を欠いていた。また、 特に含水率が 100%を越えるものは、容器内部に水滴が付着して製品としての外観 が劣ると ヽぅ問題も抱えて ヽた。
さらに、特許文献 7には、 40%グリセリン水溶液を通液したセミドライタイプの血液浄 化装置が開示されているが、これもまた膜を保護するという視点を欠いていたため、 付着率や水分率の重要性は全く認識されていな力つた。
[0007] 以上に述べたように、ポリスルホン系樹脂のような疎水性高分子と、ポリビュルピロリ ドンのような親水性高分子力 なる中空糸膜を充填したセミドライタイプの放射線滅 菌された中空糸膜型血液浄化装置であって、放射線照射による膜のダメージが抑制 されること〖こより、膜からの親水性高分子の溶出や、血液適合性の低下が抑制された 中空糸膜型血液浄ィ匕装置はこれまで知られていなかった。
特許文献 1：特公昭 55 - 23620号公報
特許文献 2：特開 2000 - 288085号公報
特許文献 3：特開平 6 - 285162号公報
特許文献 4：特開 2003— 245526号公報
特許文献 5：特開 2001— 170167号公報 特許文献 6 :特開 2001—170172号公報
特許文献 7 :特開 2000— 196318号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 上記の問題点に鑑みて本発明の目的は、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドン 力 なる中空糸膜を充填したセミドライタイプと呼ばれる軽量で取扱性に優れた中空 糸膜型血液浄ィ匕装置であって、放射線滅菌されているにも関わらず親水性高分子 であるポリビュルピロリドンの溶出が少なく、血液適合性の低下をも抑制できる中空糸 膜型血液浄化装置を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、中空糸膜が放 射線滅菌により発生するラジカルの攻撃力 保護されることが重要と考えた。そのた めには、ラジカルトラップ材料を用いることと、該ラジカルトラップ材が膜表面力も膜内 部まで均一に被覆されていることが極めて重要であると考えた。そして、膜中のラジカ ルトラップ材と水分の量を特定の関係に調節することが不可欠であることを見出し、こ れにより、セミドライタイプの中空糸膜型血液浄ィ匕装置において、中空糸膜からの該 親水性高分子の溶出量の増加、それに伴う血液適合性の低下を著しく抑制すること に成功し、以つて本発明を完成するに至った。
即ち本発明は、以下の発明を提供するものである。
(1)ポリスルホン系榭脂及びポリビニルピロリドンカゝら構成される中空糸膜束が容器に 充填され、束端と容器との間をポッティング剤によって保持されて中空糸膜内側室と 中空糸膜外側室を形成し、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸膜外 側室に通じる流体出入口を持つ中空糸膜型血液浄化装置であって、該中空糸膜は 中空糸膜の乾燥重量に対するラジカルトラップ材料の付着率が 80%以上 300%以 下、水分率が 40%以上 100%未満であり、放射線滅菌されていることを特徴とする 中空糸膜型血液浄化装置。
(2)前記ラジカルトラップ材料がポリビュルピロリドンの架橋阻害材料である前記（1) 記載の中空糸膜型血液浄化装置。 (3)前記ラジカルトラップ材料が多価アルコールである前記（1)又は（2)に記載の中 空糸膜型血液浄化装置。
(4)前記ラジカルトラップ材料がグリセリンである前記（1)〜（3)の 、ずれかに記載の 中空糸膜型血液浄化装置。
(5)ラジカルトラップ材料の付着率が 100%以上 160%以下である前記（1)〜（4)の Vヽずれかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
(6)以下 a)又は b)により、中空糸膜にラジカルトラップ材料が付与された上記（1)〜（ 5)の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
a)中空糸膜束端と容器との間をポッティング剤で保持した後であってヘッダー取り 付け前に、中空糸膜開口部力 ラジカルトラップ材料の溶液を通液する
b)中空糸膜内部に通じる流体出入口を有するヘッダーが装着された後、血液浄化 装置の該流体出入口からラジカルトラップ材料の溶液を通液する
(7)中空糸膜型血液浄化装置内の酸素濃度が 0. 1%未満でガンマ線滅菌された前 記（1)〜（6)の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
(8)前記中空糸膜からのポリビニルピロリドンの溶出量が中空糸膜内表面積 1. 5m2 あたり 5mg以下である前記（1)〜（7)の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。 発明の効果
[0010] 本発明の中空糸膜型血液浄ィ匕装置は、セミドライと呼ばれる軽量で取扱性に優れ た中空糸膜型血液浄化装置であって、放射線滅菌されていてもポリビニルピロリドン の溶出が少なぐかっ血液適合性に優れた中空糸膜型血液浄化装置であり、血液 浄化療法に有用に用いることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の中空糸膜型血液浄化装置は、中空糸膜束が容器に充填され、束端と容 器との間をポッティング剤によって保持されて中空糸膜内側室と中空糸膜外側室が 形成され、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸膜外側室に通じる流 体出入口を有する。例示すると、市販されている中空糸膜型の血液透析器、血液濾 過器、血液濾過透析器、血漿分離器、血漿成分分画器等がこれに相当する。このよ うな構造により、体外循環式の血液浄化療法に好適に用いられる。
[0012] ここで言う中空糸膜は、その形状、寸法、分画特性は特に限定されるものでは無ぐ 血液透析、血液濾過、血漿分離、蛋白分画等その目的に照らして適切なものを選択 すれば良い。但し、材質については、製膜時に孔径制御がしゃすく且つ血液適合性 やィ匕学的安定性に優れる理由から、疎水性高分子と親水性高分子力 なるポリマー ブレンド膜が最適である。本発明では、疎水性高分子としてポリスルホン系榭脂、親 水性高分子としてポリビニルピロリドン力 なる膜が用いられる。
[0013] ポリスルホン系榭脂は、芳香族化合物であることから放射線耐性に特に優れており 、また、熱やィ匕学的処理にも非常に強ぐ安全性にも優れている。従って、様々な製 膜条件を採択できるとともに放射線滅菌が可能となり、血液浄ィ匕装置に用いる膜材 質として特に好ましい。なお、「〜系」とは、ホモポリマーのみではなぐ他のモノマー との共重合体ゃィ匕学修飾された類縁体も含むという意味である。
[0014] ここで言うポリスルホン系榭脂（以下、 PSfと称することがある）とは、スルホン結合を 有する高分子化合物の総称であり、特に規定するものではないが、例えば、繰返し 単位が下記の式（1)、式（2)、式（3)、式 (4)および式（5)で示されるポリスルホン系 ポリマーが挙げられる。これらの芳香環の一部に置換基が導入された修飾ポリマーで あっても構わない。工業的に入手し易い点から、繰返し単位が式（1)、式（2)および 式（3)で示される芳香族ポリスルホン系ポリマーが好ましぐ中でも（1)式で示す化学 構造を持つポリスルホンが特に好まし ヽ。このビスフエノール型ポリスルホン樹脂は、 例えばソルべィ ·アドバンスド 'ポリマーズより「ユーデル (登録商標）」の商品名で巿 販されており、重合度等によっていくつかの種類が存在するが特に限定するもので はない。
[0015] [化 1]
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( 5 本発明において、ポリビュルピロリドン (以下、 PVPと称することがある）は中空糸膜 中に存在し、膜に親水性を施すために用いられている。 PVPは親水化の効果や安 全性の面で優れて!/、る。 PVPにつ!/ヽても分子量等によって 、くつかの種類が存在す る。例えば市販品として PVP K— 15、 30、 90 (いずれもアイ 'エス'ピー（ISP)社製 )等をあげることができる。本発明で使用する PVPの分子量は 1万〜 200万、好ましく は 5万〜 150万の物が使用される。 PVPの膜中の含有率はポリマー全量の 3〜20% 、好ましくは 3〜10%がよい。含有率が 3%以下の場合には、親水化剤としての効果 が薄れ、得られる中空糸膜が血液凝固を起こし易くなり、血液適合性が低下し易くな る。また含有量が 20%を越えた場合には製膜原液の粘度が上がりすぎるため生産 上好ましくない。 [0017] ポリスルホン系榭脂およびポリビニルピロリドン力 なる中空糸膜の製造方法は、公 知の乾湿式製膜技術を利用できる。すなわち、まず、 PSfと PVPを両方に共通の溶 媒に溶解し、均一な紡糸原液を調製する。このような PSf及び PVPを共に溶解する 共通溶媒としては、例えば、ジメチルァセトアミド (以下、 DMACと称する）、ジメチル スルホキシド、 N—メチルー 2—ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジォキ サン等の溶媒、あるいは上記溶媒 2種以上の混合液力 なる溶媒が挙げられる。な お、孔径制御のため、紡糸原液には水などの添加物をカ卩えても良い。
[0018] 中空糸膜を製膜するに際しては、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、該 紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、チューブから該紡糸原液を凝固させる為の中 空内液とを同時に空中に吐出させる。中空内液は水、又は水を主体とした凝固液が 使用でき、目的とする中空糸膜の透過性能に応じてその組成等を決めれば良くー概 には決められないが、一般的には紡糸原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適 に使用される。例えば、 0〜65重量％の DMAC水溶液などが用いられる。
[0019] 紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸 口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させ、洗 浄工程等を経て、湿潤状態の中空糸膜巻き取り機で巻き取り、中空糸膜の束を得、 その後乾燥する。あるいは、洗浄工程を経て、続いて乾燥機内にて乾燥を行い、中 空糸束を得ても良ぐ製造方法を特定するものではない。
[0020] 中空糸膜の形状は通常円筒状の物が用いられるが、円筒の外側面にフィンの付い た形状のものも使用することができる。寸法は膜厚が 1〜： LOO /z m 好ましくは 5〜50 μ m、内径力 0〜500 μ m、好ましくは 100〜300 μ m程度の物が使用できる。分 画特性については、その用途により透析或いは濾過用であれば低分子量物質から アルブミンより小さい分子量の物質の透過性が高い中空糸、蛋白分画用であれば低 分子蛋白が透過し、高分子蛋白や免疫複合体の様な物質が透過し難!ヽ中空糸膜、 血漿分離用であれば血漿成分は透過するが血球成分は透過しない中空糸膜などが 好適に用いられる。
[0021] 中空糸膜型血液浄ィ匕装置の製造方法に関しても公知の方法を利用すればよい。
例えば、中空糸束を流体の出入口を持つ筒状の容器へ挿入し、両束端にポリウレタ ン等のポッティング剤を注入して両端をシールした後、硬化後の余分なポッティング 剤を切断除去し中空糸端面を開口させ、流体の出入口を持つヘッダーを取り付ける ことにより製造できる。この方法により中空糸膜束が容器に充填され、中空糸膜内側 室と中空糸膜外側室を形成し、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸 膜外側室に通じる流体出入口を持つ中空糸膜型血液浄ィ匕装置が製造できる。
[0022] 本発明にお 、て、ラジカルトラップ材料とは、中空糸膜の全体に表面を覆うように付 着した液状成分で、放射線滅菌 (放射線照射とも ヽぅ）時に中空糸膜を構成して!/ヽる ポリビニルピロリドンを劣化力も保護する機能を持つものをいう。
ラジカルトラップ材料によるポリビュルピロリドンの劣化保護機能とは、具体的には 放射線滅菌により膜に発生するラジカルを捕捉する、又は該ラジカルと反応してラジ カルの反応活性を抑制あるいは喪失させることを 、う。
[0023] そのような機能を有する化合物として、代表的には、ァスコルビン酸、トコフエロール およびポリフエノール類などの酸ィ匕防止剤、より具体的にはビタミン A (その誘導体な らびにァスコルビン酸ナトリウムおよびパルミトールァスコルビン酸）、ビタミン Cおよび ビタミン E (およびその誘導体ならびに酢酸トコフエロールおよび α—トコトリェノール などの塩）などのビタミン類、グリセリン、マン-トール、グリコール類などの多価アルコ 一ノレ類、グノレコース、マンノース、キシロース、リボース、フノレクトース、トレハロースな どの糖類、およびォレイン酸、フラン脂肪酸、チォタト酸、リノール酸、パルミチン酸な らびにそれらの塩および誘導体を含めた脂肪酸類などの使用が望ましい。
[0024] 上記のラジカルトラップ材料は、原料が紛末状の場合は溶媒に溶解又は分散させ た状態で、油状又は液状の場合はそのまま力 あるいは溶媒に溶解又は分散させた 状態で用いられる。本発明では、溶解又は分散させた溶液状態も含めてラジカルトラ ップ材料と総称する。溶媒としては、生理食塩水、透析液、輸液および緩衝液等の生 理的溶液、あるいは水又はアルコール水溶液が用いられる。
[0025] ラジカルトラップ材料は、中空糸膜において、ポリビニルピロリドンが存在する表面 を全て覆うように付着しており、具体的には、中空糸膜の内表面と外表面ならびに膜 厚部の細孔表面を覆っている。細孔の内部を満たしてもよいが、重量の増加や液漏 れの原因となるため、中空内部を満たさない方がよい。 ラジカルトラップ材料の付着状態は特に限定されず、例えば、脂溶性物質の場合 は膜表面への疎水的結合が、水溶性物質の場合は膜表面への単なる保持等が考え られる。しかし、ラジカルトラップ材料は病院での使用時にはもはや必要とされないた め、使用前には中空糸膜から容易に洗浄され、除去されるように付着していることが 好ましい。そのためには、ラジカルトラップ材料の大部分が共有結合やイオン結合等 によって膜素材に強固に結合した状態や、膜表面で架橋して不溶ィ匕した状態ではな ぐ単に付着しただけの状態が好ましい。
なお、ここでいう洗浄および除去とは、使用前に行う一般的なプライミング操作、例 えば、数百ミリリットル〜数リットルの生理食塩水や透析液等の生理的水溶液を用い た洗浄操作により、中空糸膜を覆っている保護剤の少なくとも 95%が洗浄され、ポリ スルホン系榭脂とポリビュルピロリドン力もなる膜表面を再現させることをいう。
[0026] 以上のことから、ラジカルトラップ材料としては、ポリビニルピロリドンの劣化保護機 能を有しつつ適度な粘性を帯びて膜表面に保持されやすぐポリスルホン系榭脂ゃ ポリビニルピロリドンとは強固な化学結合を形成せず、し力も生理的水溶液により洗 浄されやすいという要件を同時に満たすものがより好ましい。具体的には、上記の化 合物のうち、グリセリン、マン-トール、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジ エチレングリコーノレ、プロピレングリコール、テトラエチレンダリコール）、ポリグリコール 類（例えば、ポリエチレングリコール）などの多価アルコール類が一分子あたりのラジ カル捕捉能が高いばカゝりではなぐ水や生理的溶液への溶解性も高いので、水溶液 として膜表面を斑なく覆いやすぐし力も洗浄もされやすい。従ってこれらの水溶液が 好ましぐ中でも、血液浄ィ匕用中空糸膜の孔径保持剤や表面改質剤として実績があ る点で、グリセリン又はポリエチレングリコールの水溶液がより好ましぐグリセリン水溶 液が最も好ましい。
[0027] 本発明において、中空糸膜型血液浄化装置内の中空糸膜は、その乾燥重量に対 し 80%以上 300%以下のラジカルトラップ材料で覆われて 、ることが必要である。付 着率が 300%より多くなると、中空糸膜型血液浄化装置の重量が重くなり、セミドライ タイプとしての利点が損なわれ、取扱性に欠ける。また、一般的に保管され流通され る室温付近 (例えば、 20〜40°C程度)では容器内壁や滅菌袋内に液滴が付着する 傾向が高まり、製品としての外観が悪くなる。特に、ラジカルトラップ材料が多価アル コールの場合には、膜表面や膜内部に付着しているラジカルトラップ材料の局所的 な濃度が高まって粘稠になる結果、被覆状態が不均一になりやすいので、放射線照 射力 の保護効果が却って不十分になる。一方、製法上の問題もある。束の状態で 付着率を調製してから組み立てると、中空糸膜の外表面の粘着性が高くなり膜同士 が固着しやすくなるので、ポッティング剤の侵入が妨げられてリークの原因となり、組 み立て前に付着率を調製すると、固着が生じた場合に透析効率に支障をきたすこと もあり得る。従って、ラジカルトラップ材料の付着率の上限は 300%以下であることが 必要であり、より好ましくは 200%以下、特に好ましくは 160%以下である。
[0028] また、本発明では、ラジカルトラップ材料がポリビニルピロリドンの架橋阻害材料で あることが好ましい。膜中のポリビュルピロリドンが放射線照射によって架橋し、水に 不溶ィ匕すると、ポリビニルピロリドンの溶出が改善されるというメリットはよく知られてい る。その一方で、架橋が進みすぎると、ポリビュルピロリドンの水性媒体中での分子運 動性が拘束されるため力 血液との接触時に血液凝固が起こりやすくなることも知ら れている。そこで、ポリビュルピロリドンの架橋を一部阻害することにより、ポリビュルピ 口リドンの完全架橋を抑制することが可能となり、血液適合性の低下を抑制することが できる。一般に、ラジカルトラップ材料はラジカルによる架橋反応の阻害作用が期待 される力 本発明においては、ポリビニルピロリドンの架橋を阻害するラジカルトラップ 材料を用いることが好ましい。先に例示したラジカルトラップ材料のうち、グリセリン等 の多価アルコール類は、ポリビニルピロリドンに対する明確な架橋阻害作用を示すの で、これを用いることが特に好ましい。このように、保護効果の点から、ラジカルトラッ プ材料の付着率の下限値としては 80%以上の付着率が必要である。より好ましくは 9 0%以上であり、特に好ましくは 100%以上である。
[0029] 本発明にお 、て、前記のラジカルトラップ材料の付着率は、中空糸膜の乾燥重量 に対するラジカルトラップ材料の総重量として算出される。測定方法は特に限定され ないが、ラジカルトラップ材料が脂溶性の場合は、その物質を溶解するが膜素材は 溶解しな 、溶媒で抽出し、液体クロマトグラフィーや発色試薬等を用いて定量する。 また、水溶性物質の場合は、温水や熱水により抽出し、同様に定量する。さらにラジ カルトラップ材料が水溶液の場合は、後述する水分率の測定手順により別途水分率 も算出し、溶質部分の付着率と水分率との和とする。
[0030] 本発明においては、ラジカルトラップ材料が前記の付着率の範囲にあると同時に、 中空糸膜の乾燥重量に対する水分量の比率、すなわち水分率が 40%以上 100% 未満であることが必要である。水分率が 40%以上であれば、血液との初期接触の段 階で血小板の活性ィ匕を抑制できる。その詳細な理由は定かではないが、膜表面が適 度に湿潤した状態になるとポリビニルピロリドンが水和状態となり、極度に乾燥した膜 に比較して使用開始初期での濡れ性が高まる結果、血液へ親和性が良くなるからだ と推定される。これは、セミドライタイプの血液浄ィ匕装置をプライミングして直ちに使う 必要がある場合、非常に重要な特徴となる。しかし、水分率が 100%以上になると、 たとえ膜の周囲に水分がない状態であっても、膜の細孔中に含まれる水分が凍結す ることにより、中空糸膜の構造変化を伴うダメージを起こしやすくなる。また、水分率が 膜の平衡水分率を超えると、過剰な水分が水滴となって容器内壁や滅菌袋内に付 着し、製品としての外観が悪くなる。
[0031] 一方、水分率が 40%より少ないと、血液との初期接触の段階で血小板が活性化し 、血液適合性が低下する傾向が高い。その詳細な理由は前記のとおり、膜表面が極 度に乾燥した状態にあると親水性高分子の分子運動性が低下しているため、使用時 に親水性高分子が水に濡れて水和状態に変化するのに時間が力かるからと推定さ れる。特に、ラジカルトラップ材料が多価アルコールの場合には、粘度が高くなること が原因で中空糸膜への付着率のバラツキが大きくなるため、親水性が極めて低い中 空糸膜が現れやすくなり、結果として血液適合性の低下を引き起こす傾向となる。親 水性高分子の粉末や濃厚液は瞬時に水に溶解せず、溶解に時間が掛かることを考 慮すると、この推定根拠は妥当性が高いと思われる。水分率は 60%以上であること 力 り好ましい。
[0032] 本発明においては、ラジカルトラップ材料の付着率および水分率を上記の範囲に 設定する方法は特に限定されない。例えば、中空糸膜にラジカルトラップ材料の高 濃度溶液を接触させた後、通水して付着率や水分率を所定の範囲に調節する逐次 的な方法が挙げられる。勿論、その逆の順番であってもよい。また、別の例としては、 ラジカルトラップ材料溶液を膜に接触させる際の接触時間ゃ該溶液の濃度、注入圧 力、フラッシュ条件等を適正化して一段階で行う方法がある。後者の方がプロセス的 な煩雑性は低ぐまた、高濃度の水溶液を使う必要がないので、より均一に被覆しや す 、と 、う利点があるため好まし 、。
これらの方法は、製膜工程の一部に取り入れて中空糸毎に行ったり、製膜後に集 束した束の状態で行うこともできる。前者では製膜ラインにラジカルトラップ材料溶液 の浴を設けて中空糸膜を浸漬すればよぐ後者では束をラジカルトラップ材料溶液の 浴に浸漬するか、束の端部からラジカルトラップ材料溶液のシャワーをかければょ ヽ 。あるいは、中空糸膜型血液浄化装置の半製品、すなわち組み立てる途中のヘッダ 一を取り付けていない状態で、ポッティング部の中空糸膜開口部力 ラジカルトラップ 材料溶液を通液する方法、中空糸膜内部に通じる流体出入口を有するヘッダーを 取り付けた後、ヘッダーの流体出入口力 通液する方法、筒状容器の流体出入口（ 例えば、血液透析器なら透析液出入口）から通液する方法、の何れでもよい。これら の中では、高粘度の液であっても、血液との接触面である中空内部に確実に通液で きることから、血液浄化装置の半製品の中空糸膜開口部又は血液浄化装置のヘッダ 一の流体出入口力 通液する方法が好ま 、。
ラジカルトラップ材料の付着率および水分率は、以下の方法にて測定される。中空 糸膜型血液処理装置力 5gの中空糸膜を取り出しこれを中空糸膜試料とする。乾燥 前の中空糸膜試料の重量 (A)を正確に測定し、その後、真空乾燥機にて水のみ除 去し、乾燥後の中空糸膜試料の重量 (B)を測定する。
その後、水のみを除去した上記乾燥後の中空糸膜試料を用い、該中空糸膜試料 全量を細力べ裁断した後、純水 300mlを加え栓をして 60分間、超音波洗浄装置にて 洗浄することにより付着して ヽるラジカルトラップ材料、例えばグリセリンを抽出する。 ラジカルトラップ材料の付着量は、裁断された該中空糸膜試料を超音波洗浄装置に て抽出した後の抽出液を用 、て液体クロマトグラフ法により定量を行な!/、、標準溶液 のピーク面積力も得た検量線を用いて、該抽出液中のラジカルトラップ材料の量 (C) を求める。さらに、該抽出液力 裁断された中空糸膜試料のみを取り出し、真空乾燥 機にて乾燥後、乾燥した裁断された該中空糸膜試料の重量を測定し、これをラジカ ルトラップ材料および水分が付着されて ヽな ヽ中空糸膜重量 (D)とする。
以上の測定値に基づいて、下記の式（1)から算出される値が水分率であり、式 (2) 力 算出される値カ^ジカルトラップ材料の付着率である。 水分率 (wt%) ={(A—B) ZD} X 100 (1)
ラジカルトラップ材料付着率 (wt%) = (C/D) X 100 (2)
[0034] また、本発明において、中空糸膜は上記ラジカルトラップ材料と水分の他に抗酸ィ匕 剤を含んでいることも好ましい。ここで言う抗酸化剤とは、例示するとピロ亜硫酸ナトリ ゥム、ァスコルビン酸ナトリウム等、酸ィ匕防止効果を持った物質のことを言う。中空糸 膜が抗酸化剤を含むことにより、放射線照射時に発生する酸素ラジカルによる酸ィ匕 劣化を抑制する効果が高くなる利点が得られる。
[0035] 本発明において、中空糸膜型血液浄ィ匕装置に設けられた少なくとも 1つの流体出 入口には栓が取り付けられていないことが好ましい。栓を付けないことにより、中空糸 膜型血液浄化装置の内部空間の酸素濃度を後述する酸素調整方法により、より効 率的に低下させることができ、そして上記以外の流体出入口、好ましくは中空糸膜内 側室に通じる流体出入口には栓が嵌められており、これによつて、直接血液に接触 する部分に対し異物の混入の機会を低減できる利点がある。
[0036] 本発明では、中空糸膜型血液浄化装置を放射線滅菌する際の該装置内の酸素濃 度を 0. 1%未満にすることが好ましい。この技術を、本発明のラジカルトラップ材料の 付着率と水分率の調整と併用することにより、本発明の効果をより高く発揮することが できる。
ここで、中空糸膜型血液浄化装置内の酸素濃度とは、該装置を滅菌袋内に封入し た状態で測定される濃度を 、、中空糸膜型血液浄化装置内外の酸素濃度が同一 の状態である場合は、滅菌袋内の酸素濃度を測定することにより、また、全ての流体 出入口に気体不透過性の栓体が取り付けられるなど中空糸膜浄化装置内外の酸素 濃度が異なる場合は、測定用の針を栓体内に挿入し、容器内の酸素濃度を測定す ることにより得られる。
[0037] 中空糸膜型血液浄化装置内の酸素濃度が低い状態であると、放射線照射に対し 酸素ラジカル発生に起因する高分子主鎖切断による酸ィヒ分解を抑制することができ 、結果としてポリビニルピロリドンの溶出は抑制できる。しかし、酸素濃度が大気と同 程度に高 、状態であると、前記のラジカルトラップ材料の付着率および水分率が本 発明の範囲に無い場合は、放射線照射に対し、膜を十分に保護することが出来ない ため、該膜を構成しているポリビニルピロリドンが中空糸膜雰囲気の酸素濃度低下に より逆に架橋変性し、血液適合性が大幅に低下することになる。これに対し、ラジカル トラップ材料の付着率および水分率が本発明の範囲にあれば、例え大気と同程度の 酸素濃度条件下においてもポリビニルピロリドンの過剰な架橋が抑止され、良好な血 液適合性が発揮できるようになるのである。つまり、本発明によれば、酸素濃度の厳 密なコントロールを要することなぐ長期間安定して血液適合性に優れた血液浄ィ匕装 置を提供できるのである。
[0038] 本発明にお 、ては、ラジカルトラップ材料の付着率が 80%以上 300%以下、水分 率が 40%以上 100%未満の場合に、放射線滅菌する際の中空糸膜雰囲気の酸素 濃度が 0. 1%未満であることが溶出物低減の点で、重要であり、より好ましい。酸素 濃度が 0. 1%未満の場合は、該中空糸膜を構成するポリビニルピロリドンの酸ィ匕分 解をさらに抑制できるため、ポリビュルピロリドンの溶出をさらに抑制でき、それに伴う 血液適合性も良好にすることが可能となる。また、該酸素濃度を 0. 01%未満にする ことは、実際の工程上酸素濃度が所定の濃度まで低下するのに所要時間がかかる だけではなぐ完全に気体が透過できない滅菌袋を併用することが必須となり、生産 コストが上がり、酸素濃度の過度の低下により、さらにポリビニルピロリドンが架橋変性 し、血液適合性が悪ィ匕する傾向にある。したがって、 0. 01以上 0. 1%未満の酸素濃 度範囲であることがさらに好ましい。
また、この条件下では、酸素濃度が高い場合に比べて中空糸膜やそのポッティング 剤、容器、ヘッダー等が放射線照射によりダメージを受ける割合が低くなり、また着色 や臭気の発生も少なくなる利点もある。
[0039] 本発明では、上記状態の中空糸膜型血液浄化装置を滅菌袋に包装するが、この 滅菌袋の内側内および中空糸膜型血液浄化装置内の酸素濃度を、 N、 He、 CO、
2 2
Ar、 Heなどの不活性ガスにて空気を置換する方法、さらには酸素吸収剤を使用す る方法により調整するが特にこれに限定するものではい。酸素吸収剤を使用する場 合は、酸素の吸収時他のガス成分が発生したり、放射線照射により、酸素吸収剤の 活性を失ったりしないものが好ましい。例えば、活性金属を主成分とし触媒によりその 反応速度がコントロールされるタイプが好ましぐ活性金属としては鉄、亜鉛、銅、錫 等が挙げられる。特に、活性酸ィ匕鉄を主成分とするものが好ましい。このような酸素 吸収剤として市販されている製品として、例えば、三菱ガス化学社製のェ一ジレス（ 登録商標）があるが特にこれに限定するのもではない。
[0040] 本発明で言う放射線滅菌とは、電子線、ガンマ線等を用いた照射滅菌のことを言い 、その線量は 5〜50kGyが好ましく用いられる。より好ましくは 15〜30kGyであり、特 に好ましくは 25kGy付近である。
実施例
[0041] 以下に、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の 実施例に限定されるものではな 、。
(酸素濃度の測定）
放射線滅菌処理前後の酸素濃度は、飯島電子工業 (株)製の微量酸素分析計 RO — 102型を用い、中空糸膜型血液浄ィ匕装置が滅菌袋内に封入されている状態にて 測定した。
[0042] (血小板活性化指標である乳酸脱水素酵素 (LDH)の測定方法）
血液浄化装置を分解して採取した血液浄化用中空糸膜を有効長 15cm、膜内表 面の面積が 50mm2となるように両端をシリコンでカ卩ェし、ミニモジュールを作成した。 このミニモジュールに対し、生理食塩水（大塚製薬 (株)製、大塚生食注） 10mlを中 空糸内側に流し洗浄した (以下、「プライミング」と称す)。その後、へパリン加人血を 7 mlシリンジポンプにセットして、 1. 44ml/minの流速でミニモジュール内に通血した 後、生理食塩水によりミニモジュールの内側を 10ml、外側を 10mlでそれぞれ洗浄し た。洗浄したミニモジュール力も長さ 14cmの中空糸膜を全体の半数本採取後、これ を細断して LDH測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。次に、燐酸 緩衝溶液 (PBS) (和光純薬工業 (株)製）に TritonX— 100け力ライテスタ (株)製） を溶解して得た 0. 5容量 TritonX— 100/PBS溶液を LDH測定用のスピッツ管に 0. 5ml添加後、超音波処理を 60分行って中空糸膜に付着した細胞（主に血小板） を破壊し、細胞中の LDHを抽出した。この抽出液を 0. 05ml分取し、さらに 0.6mM のピルビン酸ナトリウム溶液 2.7ml、 1. 277mgZmlのニコチンアミドアデニンジヌク レオチド（NADH)溶液 0.3mlをカ卩えて反応させ、直ちにその 0. 5mlを分取して 340 nmの吸光度を測定した。残液をさらに 37°Cで 1時間反応させた後に 340nmの吸光 度を測定し、反応直後からの吸光度の減少を測定した。同様に血液と反応させてい ない膜についても吸光度を測定し、下記式 (3)により吸光度の差を算出し、測定した 膜面積で割り返した。本方法では、この減少率が大きいほど LDH活性が高い、すな わち血小板活性ィ匕が大き!/、ことを意味する。
Δ 340nm=〔（サンプル反応直後吸光度 サンプル 60分後吸光度） （ブランク反 応直後吸光度 ブランク 60分後吸光度)〕 Z中空糸膜内表面積 （3)
[0043] (PVP溶出量測定方法）
血液浄化装置を血液側及び透析液側共に 1L以上の注射用水 (大塚製薬 (株)製、 大塚蒸留水)で十分に洗浄し、圧縮空気を吹き込んで十分に液を抜く。その後、血 液浄化装置の透析液側を封止した状態にて、 70°Cに加温された注射用水（大塚製 薬 (株)製、大塚蒸留水）にて血液側に 200ml/minにて 1時間循環する。 1時間循環 後、回収した抽出液をポアサイズ 0. 45 mのフィルタ一にて濾過し、濾液中の PVP 濃度を HPLC (島津製作所製: LC— 10AD/SPD— 10AV)にて測定する。この時 の HPLCの条件は以下のとおりである。
Column : Shoudex Asahipak GF—710HG
Mobile phase : 50mM NaCl水溶液、
Flow rate : 1. 0ml/min、
Temperature： 30。C、
Detection： 220nm、
Injection： 50microlitter。
[0044] (染料水溶液の吸!ヽ上げ高さ測定方法）
血液浄化装置を血液側及び透析液側共に 1L以上の注射用水 (大塚製薬 (株)製、 大塚蒸留水)で十分に洗浄し、圧縮空気を吹き込んで十分に液を抜く。その後、血 液浄化装置を解体し、中空糸膜を取り出し、中空糸膜内に残留している注射用水（日 局)をシリンジを用いてエアフラッシュすることにより充分に液抜きをする。次に、 1%コ ンゴーレッド (和光純薬工業 (株)製)水溶液に該中空糸膜を垂直に垂下し、先端部 を 2mm浸漬させる。水面を吸い上げ高さ Ommの位置とし、浸漬後 30秒後の 1%コン ゴーレッド水溶液の吸い上げ高さを正確に読み取る。測定は室温（25°C)にて実施し 、各試料につき中空糸膜 20本を取り出して測定する。この染料水溶液の吸い上げ高 さは中空糸膜の主に内表面の親水性を示す値であり、この値が大きいほど親水性が 高ぐばらつきが大きいほど中空糸膜間の親水性のばらつきも大きい事を意味する。
[0045] 〔実施例 1〕
PSf (ソルべィ 'アドバンスド 'ポリマーズ社製、 P— 1700) 17重量部、 PVP (アイ'ェ ス'ピー社製、 K— 90) 4重量部、ジメチルァセトアミド（以下、 DMAC) 79重量部から なる均一な紡糸原液を作成した。中空内液には DMACの 42%水溶液を用い、紡糸 原液とともに、紡糸口金から吐出させた。その際、乾燥後の膜厚を 45 m、内径を 1 85 μ mに合わせるように紡糸原液および中空内液の吐出量を調整した。吐出した紡 糸原液を 50cm下方に設けた水よりなる 60°Cの凝固浴に浸漬し、 30mZ分の速度 で凝固工程、水洗工程を通過させた後に乾燥機に導入し、 160°Cで乾燥後、クリン プを付与したポリスルホン系中空糸膜を巻き取った。
次に、巻き取った 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1
. となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、力かる両端部をウレタ ン榭脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から 濃度 61. 1%のグリセリン (和光純薬工業 (株)製 特級)水溶液を中空糸膜内に 5秒 間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を 施した後、滅菌袋に入れ、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1. 5m2の中空糸膜型 血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 146. 6%、水分率は 93. 4%であった。諸性能を測定した結果を表 1に示す。
[0046] 〔実施例 2〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 58. 7%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 2. 9秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅 菌袋に入れ、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装 置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 85. 6%、水分率は 60. 2%であった。諸性能を測定した結果を表 1に示す。
[0047] 〔実施例 3〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 60. 7%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 4. 5秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。その後、血液流出入側ノズルに栓を施し た後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を 0. 05%に調整後、 γ線を 25kGy照射して有効膜 面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 140. 2%、水分率は 90. 8%であった。諸性能を測定した結果を表 1に示す。
[0048] 〔実施例 4〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。その後、実施例 3と同様の処 理後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後 、滅菌袋に入れ、酸素濃度を 0. 10%に調整後、 γ線を 25kGy照射して有効膜面 積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装置を得た。 この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 140. 4%、水分率は 90. 6%であった。諸性能を測定した結果を表 1に示す。
[0049] 〔実施例 5〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 58. 5%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 4. 7秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅 菌袋に入れ、酸素濃度を 0. 04%に調整後、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1.
5m2の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 81. 9%、水分率は 58. 1%であった。諸性能を測定した結果を表 1に示す。
[0050] 〔実施例 6〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 86. 6%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 6. 4秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅 菌袋に入れ、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装 置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 275. 1%、水分率は 42. 5%であった。諸性能を測定した結果を表 1に示す。
[0051] 〔実施例 7〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 76. 2%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 7. 6秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅 菌袋に入れ、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装 置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 286. 3%、水分率は 89. 4%であった。諸性能を測定した結果を表 1に示す。
[0052] 〔実施例 8〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 55. 7%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 2. 0秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。その後、血液流出入側ノズルに栓を施し た後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を 0. 04%に調整後、 γ線を 25kGy照射して有効膜 面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 55. 6%、水分率は 44. 3%であった。諸性能を測定した結果を表 1に示す。
[0053] 〔実施例 9〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端力もポリエチレンダリ コール (片山化学製、一級、 PEG600) 61. 0%の水溶液を中空糸膜内に 4. 5秒間 注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施 した後、滅菌袋に入れ、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1. 5m2の中空糸膜型血 液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるポリエチレンダリ コールの付着率は 142. 4%、水分率は 91. 2%であった。諸性能を測定した結果を 表 1に示す。
[0054] 〔実施例 10〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 60. 5%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 4. 5秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。その後、血液流出入側ノズルに栓を施し た後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を 10. 4%に調整後、 γ線を 25kGy照射して有効膜 面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 143. 3%、水分率は 93. 5%であった。諸性能を測定した結果を表 1に示す。
[0055] 〔実施例 11〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 61. 1%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 4. 4秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。その後、血液流出入側ノズルに栓を施し た後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を 5. 81%に調整後、 γ線を 25kGy照射して有効膜 面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 142. 5%、水分率は 90. 9%であった。諸性能を測定した結果を表 1に示す。
[0056] 〔実施例 12〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 60. 8%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 4. 4秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。その後、血液流出入側ノズルに栓を施し た後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を 0. 93%に調整後、 γ線を 25kGy照射して有効膜 面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 141. 6%、水分率は 91. 4%であった。諸性能を測定した結果を表 1に示す。
[0057] 〔実施例 13〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 60. 7%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 4. 5秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。その後、血液流出入側ノズルに栓を施し た後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を 0. 52%に調整後、 γ線を 25kGy照射して有効膜 面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 144. 3%、水分率は 93. 3%であった。諸性能を測定した結果を表 1に示す。
[0058] [表 1]
Figure imgf000025_0001
[0059] 〔比較例 1〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 86. 9%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 3. 5秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅 菌袋に入れ、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装 置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 156. 3%、水分率は 23. 5%であった。諸性能を測定した結果を表 2に示す。こ のとき、 LDH活性が高くなつている力 この原因としては、中空糸膜に対し、ラジカル トラップ材料であるグリセリンが均一に被覆されていないことが原因として推定される。
[0060] 〔比較例 2〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 90. 4%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 7. 2秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅 菌袋に入れ、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装 置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 315. 2%、水分率は 33. 4%であった。諸性能を測定した結果を表 2に示す。こ のとき、比較例 1と同様に LDH活性が高くなつており、中空膜糸に対しグリセリンが均 一に被覆されて 、な 、ことが示唆される。
[0061] 〔比較例 3〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 31. 5%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 2. 6秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅 菌袋に入れ、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装 置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 42. 5%、水分率は 92. 5%であった。諸性能を測定した結果を表 2に示す。こ のとき、中空糸膜型血液浄化装置内部および袋の内側に多量の水滴が数箇所付着 していた。
[0062] 〔比較例 4〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。ラジカルトラップ材料および 水分は付与することなぐ両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズ ルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1. 5m2の中 空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄ィヒ装置における諸性能を測定した結果を表 2に示す。
[0063] 〔比較例 5〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。ラジカルトラップ材料および 水分を付与することなぐ両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズ ルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を 0. 05%に調整後、 γ線を 25kGy照 射して有効膜面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装置を得た。 この中空糸膜型血液浄ィヒ装置における諸性能を測定した結果を表 2に示す。
[0064] 〔比較例 6〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 26. 8%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 0. 5秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅 菌袋に入れ、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装 置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 12. 1%、水分率は 33. 0%であった。諸性能を測定した結果を表 2に示す。こ のとき、 LDH活性が高くなつており、中空糸膜に対し、ラジカルトラップ材料であるグ リセリンの量が少なぐ中空糸膜内表面に均一に被覆されていない部分が存在して いるためであると考えられる。また、 PVP溶出量も増加していた。
[0065] 〔比較例 7〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるよう に設計したプラスチック製筒状容器に装填し、カゝかる両端部をウレタン榭脂で接着固 定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度 73. 9%の グリセリン (和光純薬工業 (株)製、特級)水溶液を中空糸膜内に 8. 5秒間注入した後 、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅 菌袋に入れ、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1. 5m2の中空糸膜型血液浄ィ匕装 置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 321. 5%、水分率は 113. 4%であった。諸性能を測定した結果を表 2に示す。 このとき、 LDH活性が高くなつており、中空糸膜に対しグリセリンが均一に被覆されて いないことが考えられ、さらに中空糸膜型血液処理装置内部および袋の内側に多量 の水滴が付着していた。
[0066] 〔比較例 8〕
実施例 1と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取つ た 10000本の中空糸膜からなる束にグリセリン濃度を 80重量％に調整した水溶液を 接触させ、その後、 60°Cで、乾燥処理を実施した。次に、前記中空糸膜束を中空糸 膜の有効膜面積が 1. 5m2、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、 力かる両端部をウレタン榭脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を 形成した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施 した後、滅菌袋に入れ、 γ線を 25kGy照射して有効膜面積 1. 5m2の中空糸膜型血 液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液净ィ匕装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着 率は 312. 2%、水分率は 35. 0%であった。諸性能を測定した結果を表 2に示す。こ のとき、 LDH活性が高くなつており、中空糸膜に対し、ラジカルトラップ材料であるグ リセリンが均一に被覆されていないことが考えられ、さらに中空糸膜同士の固着が発 生した。
[0067] [表 2]
Figure imgf000030_0001
[0068] 表 1、 2中の製品外観とは、容器本体内外あるいは、製品袋内に水滴あるいはラジ カルトラップ材料が付着している様子及び、中空糸膜同士の固着の有無を記載した 。また、特に懸念される変化が見られない場合は、良好と記載した。
産業上の利用可能性
[0069] 本発明の中空糸膜型血液浄ィヒ装置はセミドライと呼ばれる軽量で取扱性に優れ、 ポリビニルピロリドンの溶出が少なぐかっ血液適合性に優れることから、安全性を損 なうことなく各種疾患の治療などの医療用途に用いることができる。
また、生体に対する安全性や適合性に優れることから、中でも、高頻度で長い年月 にわたつて治療が継続される血液透析や血液濾過の分野において特に好ましく使 用される。

Claims

請求の範囲
[1] ポリスルホン系榭脂及びポリビニルピロリドンカゝら構成される中空糸膜束が容器に充 填され、中空糸束端と容器との間をポッティング剤によって保持されて中空糸膜内側 室と中空糸膜外側室を形成し、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸 膜外側室に通じる流体出入口を持つ中空糸膜型血液浄ィ匕装置であって、該中空糸 膜は中空糸膜の乾燥重量に対するラジカルトラップ材料の付着率が 80%以上 300
%以下、水分率が 40%以上 100%未満であり、放射線滅菌されていることを特徴と する中空糸膜型血液浄化装置。
[2] 前記ラジカルトラップ材料がポリビュルピロリドンの架橋阻害材料である請求項 1記 載の中空糸膜型血液浄化装置。
[3] 前記ラジカルトラップ材料が多価アルコールである請求項 1又は 2に記載の中空糸 膜型血液浄化装置。
[4] 前記ラジカルトラップ材料がグリセリンである請求項 1〜3のいずれかに記載の中空 糸膜型血液浄化装置。
[5] ラジカルトラップ材料の付着率が 100%以上 160%以下である請求項 1〜4のいず れかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
[6] 以下 a)又は b)により、中空糸膜にラジカルトラップ材料が付与された請求項 1〜5 の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
a)中空糸膜束端と容器との間をポッティング剤で保持した後であってヘッダー取り 付け前に、中空糸膜開口部力 ラジカルトラップ材料の溶液を通液する
b)中空糸膜内部に通じる流体出入口を有するヘッダーが装着された後、血液浄化 装置の該流体出入口からラジカルトラップ材料の溶液を通液する
[7] 中空糸膜型血液浄化装置内の酸素濃度を 0. 1%未満とした状態でガンマ線滅菌 された請求項 1〜6の何れか〖こ記載の中空糸膜型血液浄ィヒ装置。
[8] 前記中空糸膜からのポリビニルピロリドンの溶出量が中空糸膜内表面積 1. 5m2あ たり 5mg以下である請求項 1〜7の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
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