WO2007004733A1 - ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 - Google Patents

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WO2007004733A1
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Nobutaka Mochiduki
Rie Takahashi
Toshitake Hirai
Tomio Yamakawa
Seiichiro Masui
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Definitions

  • the present invention relates to an activator of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) ⁇ .
  • PPAR peroxisome proliferator activated receptor
  • P PAR Peroxisome proliferator-activated receptor
  • Patent Document 1 describes the use of L— 1 6 5 04 1 (Merck) as an anti-obesity agent for diabetes
  • WO 9 9/04 8 1 5 describes that YM-1 6 6 3 8 (Yamanouchi) has a serum cholesterol-lowering action and LD L-cholesterol-lowering action
  • Patent Document 2 describes that WO 2004/00 743 9 (Patent Document) 3) describes the use of biaryl derivatives as drugs that increase blood HDL, and WO 0 1/40 20 7 (Patent Document 4 GW-5 9 0 7 3 5, GSK), WO 2004/6 3 1 6 6 (Patent Document 5 Pyrazole Derivative, Lily), WO 0 2/0 9 2 5 90 (Patent Document 6 Thiophene Derivative, G SK), WO 0 2/0 9 2 5 90 (Patent Document 6 Thiophene Derivative, G SK), WO 0 2/0 9 2 5 90 (Patent Document 6 Thiophene Derivative, G SK),
  • Patent Document 9
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formulas (I) and (I I) having an action of activating the peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ .
  • the present invention provides the following general formula (1).
  • W 1 and W 2 may be the same or different and each represents a nitrogen atom or CH; X represents a nitrogen atom or CH; Y represents an oxygen atom or a sulfur atom,
  • ⁇ represents a bond, oxygen atom, sulfur atom or NR 5
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 1 and R 2 may be the same or different and may be a hydrogen atom, a halogen atom, or a hydroxyl group
  • the alkylene moiety has 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 5- or 6-membered heterocyclic group,
  • R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom,
  • ⁇ is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a 3 to 7-membered cycloa / rekil group, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, or 2 to 2 carbon atoms.
  • N represents an integer of 0 to 3.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula (11),
  • z 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 11 and R 12 may be the same or different and are substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom.
  • R 13 and R 14 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms,
  • a 1 is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom.
  • Or represents a pyrazole or thiophene optionally having a C1-C8 alkoxy group substituted with a halogen atom,
  • the present invention relates to an activator for peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ containing the compound represented by the above general formula (I) or (II) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 A 5-membered ring which may have a hetero ring and an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms in B
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a methyl group, an ethyl group, a propylene group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, or Includes a hexyl group and the like.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms as the substituent which the 5-membered ring of R 1 , R 2 and A may have include a vinyl group and an aryl group.
  • Examples of the alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms of the substituent which the 5-membered ring of R 1 , R 2 and A may have include a propargyl group.
  • a heterocycle of R 1 , R 2 , and A may be a 3-membered ring of a substituent that the 5-membered ring may have and a substituent that the alkylene chain of B 1 to 8 carbon atoms may have.
  • the mouth alkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • R 1 , R 2 , A hetero 5-membered ring may have a good substituent and a B 1-C 8 alkylene chain may have a C 1-C 8 substituent
  • alkoxy group examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an i-butoxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • R 1 , R 2 A hetero 5-membered ring which may have a substituent and a halogen atom which may have an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms of B include a fluorine atom Child, chlorine atom, or bromine atom.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the halogen atom of the substituent that the hetero ring of R 1 , R 2 , R 5 and A may have 1 to 3 fluorine atoms And a methyl group substituted by a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or a t-butyl group, preferably a trifluoromethyl group, a chloromethyl group Group, 2-chloroethyl group, 2-promoethyl group or 2-fluoroethyl group.
  • a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or a t-butyl group, preferably a trifluoromethyl group, a
  • R 1 , R 2 and A hetero 5-membered ring which the 5-membered ring may have is substituted with a halogen atom of 1 to 8 carbon atoms as an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a chlorine atom Or a methoxy group substituted by a halogen atom such as a bromine atom, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a ptyloxy group, or a t-butyloxy group, preferably a trifluoromethyloxy group, chloromethyl Examples thereof include an oxy group, a 2-chloroethinoreoxy group, a 2-promochinoleoxy group, and a 2-funoleoloxy group. '
  • Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms of the substituent which the 5-membered ring of R 1 , R 2 and A may have include a phenyl group and the like.
  • Examples of the 5- or 6-membered heterocyclic group of the substituent which the hetero ring of R 1 , R 2 and A may have include a pyridyl group.
  • R 1 , R 2 and A hetero 5 -membered ring aralkyl group which may have a substituent examples thereof include a benzyl group and a phenethyl group.
  • the 5-membered ring may be a pyridyl group
  • examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group, which are substituted with an alkenyl group.
  • the hetero 5-membered ring which may have a substituent of A is preferably a pyrazole or thiophene which may have a substituent, and more preferably a pyrazole which may have a substituent.
  • the alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent of B is preferably an alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms, more preferably an ethylene chain or a propylene chain.
  • n is preferably 0.
  • a halogen atom of R 11 and R 12 in the general formula (II) an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom,
  • examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom include those similar to those exemplified for R 1 and R 2 in the general formula (I).
  • Examples of the alkyl group R 13 and the carbon number of R 14. 1 to 8 include those similar to those exemplified for R 3 and R 4 in the general formula (I).
  • a 1 pyrazole or thiophene may be substituted by a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom.
  • substituted alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms or alkoxy groups having 1 to 8 carbon atoms substituted with halogen atoms include a 5-membered ring of A in the above general formula (I). Examples thereof are the same as those exemplified for the substituents that may be present. Note that the R 1 1 in R 1 and formula in the general formula (I) (II), the benzene ring or the like R 1 or the like is substituted, the same or different ones 1-3 pieces exist You may do it.
  • R 2 in the above general formula (I) and R 1 2 in the general formula (II) As for, one or three identical or different benzene moieties of the benzisoxazole ring substituted by R 2 or the like may be present.
  • W 1 is CH compound or a salt thereof
  • W 2 is a nitrogen atom in formula (I).
  • R 1 and R 2 may be the same or different and are substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom. Or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom.
  • R 3 and R 4 which may be the same or different, are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and the compound according to any one of the above general formulas (I) or (1) to (7) Or a salt thereof.
  • ⁇ is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a 3 to 7-membered cycloalkyl group, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, or 2 to 8 carbon atoms.
  • A is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, Or the general formula (I) or the above (1) to (8), which is a pyrazole which may have one selected from an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom Compound or salt thereof.
  • a 1 is a halogen atom, hydroxyl group, nitro group, amino group, alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom.
  • the general formula (I) X may be a pharmacologically acceptable salt of the compound represented by (II), and examples thereof include alkali metal salts such as sodium, potassium and lithium.
  • the compound of the present invention may contain optical isomers such as optically active substances and racemates, and geometrical isomers of cis and trans, etc., all of which are included in the present invention.
  • optical isomers such as optically active substances and racemates, and geometrical isomers of cis and trans, etc., all of which are included in the present invention.
  • the ester represented by the general formula (c) is prepared by combining the compound represented by the general formula (a) and the compound represented by the general formula (b) in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • a base such as potassium carbonate.
  • -It can be obtained by reacting in a solvent such as butanone that does not participate in the reaction.
  • ester compound represented by the general formula (c) is subjected to a hydrolysis reaction in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium carbonate, lithium hydroxide, etc.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium carbonate, lithium hydroxide, etc.
  • the compound of the present invention represented can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (a) as a raw material can be obtained, for example, by the method shown below.
  • the compound of the present invention can be produced by the methods described in the following synthesis methods 2 and 3. Generation method 2
  • R represents a lower alkyl group
  • WW 2 , A, RRR 3 , R 4 , X, Y, Z and n. are the same as above.
  • the compound of the present invention can also be produced with reference to the above-mentioned patent documents and known documents in addition to the examples described later. Examples of the compounds of the present invention thus obtained are shown in the table.
  • a compound represented by (In the formula, Y, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are those shown in Table 3.
  • position 1 represents the substitution position of ⁇
  • position 2 represents the substitution position of (CH 2 ) 2 .
  • a compound represented by (W, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and m are those described in Table 7.
  • a compound represented by (W, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and n are those described in Tables 8 and 9. In Tables 8 and 9, the position represents the substitution position of O.
  • a compound represented by (W, Z, R 1 N R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and n are those listed in Table 14)
  • the P P AR ⁇ activation action of the compound of the present invention was measured as follows for the test compound (Example compound).
  • Receptor expression plasmid (pSG 5—GA L 4—h PP AR aor ⁇ or 5 (LBD)), luciferase expression plasmid (p UC 8 -MH 100 M 4 100) in C V-1 cells (AT CC) — TK-Luc) and] 3-galactosidase expression plasmid (p CMX—0-GAL) (K 1 iewer, S. A. et. A 1., (1 9 9 2) Nature, 3 5 8: Introduced 7 7 1-7 7 4) After introducing the gene using Lipofection Reagent DMR IE—C or Lipofectamin 200 (Invitrogen), in the presence of the test compound.
  • the compounds represented by the general formulas (I) and (II) of the present invention have an excellent PP AR ⁇ activating action, they are hypoglycemic agents, obesity, syndrome X, hypercholesterolemia, high Metabolic disorders such as lipoproteinemia, low HD L blood, hyperlipidemia, arteriosclerosis, cardiovascular disease, bulimia, ischemic disease, lung cancer, breast cancer, colon cancer, colon cancer, ovarian cancer It is expected as a preventive or therapeutic agent for malignant tumors such as Alzheimer's disease, skin diseases, and inflammatory diseases.
  • the compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration. 'For formulation, it can be manufactured into dosage forms such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods in the technical field of preparations.
  • excipients for these preparations, usual excipients, disintegrating agents, binders, lubricants, dyes, diluents, etc. are used.
  • excipient lactose, D-manntol, crystalline cellulose, bud sugar, etc.
  • disintegrant starch, carboxymethyl cellulose, calcium (CMC—Ca), etc.
  • lubricant include magnesium stearate and talc
  • binder include hydroxypropyl cellulose (HP C), gelatin, and polypyrrole pyrrolidone (PVP).
  • the dose of the compound of the present invention which is an active ingredient in injections, is approximately 0.1 mg to 10.0 mg, and orally administered is 1 mg to 2000 mg per day, but may be increased or decreased depending on age, symptoms, etc. Can do.
  • the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. It is not something.
  • Example 1
  • N— (3,5-Dimethylbenzisoxazol 6-yl) acetamide (30 Omg, 1.46 6 mm o 1) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (13 mL) and nitrogen atmosphere Then, 2M LD A (1.76 mL, 3.5 18 mm o 1) was added dropwise at 30 ° C. over 30 minutes. After stirring at the same temperature for 30 minutes, 5-chloromethyl-1-1 isopropinole 3- (4 1 trisulfureo-methinorephenol) 1 H-pyrazonole (5 3 2 mg, 1. 7 5 9 mm o 1) An anhydrous tetrahydrofuran solution (4 mL) was added dropwise over 30 minutes.
  • the PPAR activation action of the test compound was measured as follows. Receptor expression plasmid (pSG 5—GA L 4—h PPAR aor ⁇ or ⁇ (LBD)), luciferase expression plasmid (p UC 8 -MH 10 0 X 4) in C V-1 cells (ATC C) — TK-Luc) and 3] -galactosidase expression plasmid (p CMX— J3— GAL) (K liewer, SA et.

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Abstract

次の一般式（ＩＩ）、（式中、Ｗ３は窒素原子又はＣＨを表し、Ｚ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１１及びＲ１２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基等を表し、Ｒ１３及びＲ１４は水素原子又は炭素数１～８のアルキル基を表し、Ａ１は置換基を有していても良いピラゾール若しくはチオフェン等を表し、そして、ｍは２～４の整数を表す。）　で表される化合物又はその塩をＰＰＡＲδの活性化剤として使用する。

Description

明 細 書
ーム増殖剤活性化受容体 δの活性化剤 技術分野
本発明はペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 （P PAR) δの活性化剤に関 する。 背景技術
ペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 （p e r o x i s ome p r o 1 i f e r a t o r a c t i v a t e d r e c e p t o r ： P PAR) fまこれまで 大きく分けて 3つのサブタイプの存在が知られており、 P PAR a、 P PAR y 及び P PAR δ と称せられている。 （P r o c . N a t l . A c a d. S c i . USA, 9 1 , 7 3 3 5 - 7 3 5 9, 1 9 94 (非特許文献 1 ) )
そして、 これまで種々の化合物について、 P PAR各サブタイプの転写活性化 作用、 さらには血糖降下、 脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。 たとえば、 WO 9 7/28 1 1 5 (特許文献 1 ) には、 L— 1 6 5 04 1 ( メルク） の糖尿病治療剤ゃ抗肥満薬としての使用が記載され、 WO 9 9/04 8 1 5 (特許文献 2) には、 YM— 1 6 6 3 8 (山之内） が血清コレステロール 低下作用、 LD L—コレステロール低下作用を有する旨の記載がなされており、 WO 2004/00 743 9 (特許文献 3) では、 ビアリール誘導体の血中 H D Lを上昇させる薬物としての使用が記載され、 その他、 WO 0 1/40 20 7 (特許文献 4 GW- 5 9 0 7 3 5、 G S K) 、 WO 2004/6 3 1 6 6 (特許文献 5 ピラゾール誘導体、 リリー） 、 WO 0 2/0 9 2 5 9 0 (特許 文献 6 チォフェン誘導体、 G SK) 、 WO 0 3/0 9 9 7 9 3 (特許文献 7 ァゾール誘導体、 武田） 、 WO 2004/06 3 1 90 (特許文献 8 シン ドローム Xの治療に用いるベンゾチォフェン誘導体、 ィーライ、 リリー） 他'多数 の特許が出願されている。
そして WO 0 1/6 0 3 (特許文献 9) 記載の次式、
Figure imgf000004_0001
で表される GW— 50 1 5 1 6 (G S K) については、 現在、 脂質代謝改善剤と して開発が進行中である旨の報告がなされている。
一方、 本発明者らも既にべンズィソキサゾール環を有する P P AR δの転写活 性化作用を有する化合物等につき、 特許出願している。 （WO 0 1/7 9 1 9 7 (特許文献 1 0) 、 WO 0 3/0 3 34 9 3 (特許文献 1 1) 他） 後記一般式 （ I ) 及び （ I I ) で表される本発明化合物と上記 GW— 5 0 1 5 1 6とは、 構造上の明確な相違があり、 また上述した公知文献には明確にはこれ らの化合物の記載はなされていない。 発明の開示
本発明の目的はペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 δの活性化作用を有する 下記一般式 （ I ) 及び （ I I ) で表される化合物を提供するこどにある。
即ち、 本発明は、 次の一般式 （ 1 ).、
Figure imgf000004_0002
)
(式中、 W1及び W2は、 同一又は異なっていても良く窒素原子又は CHを表し Xは窒素原子又は CHを表し、 Yは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ζは結合手、 酸素原子、 硫黄原子又は N R 5を表し、
ここで、 R 5は水素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
R 1及ぴ R 2は、 同一又は異なっていても良く水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基
、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8のアルキル基、 3 ~ 7員環のシクロアルキ ル基、 炭素数 2〜 8のァルケエル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜
8のアルコキシ基、 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8の アルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原 子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 5 若しくは 6員環の複素環基、 ァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で
、 アルキレン部分の炭素数は 1 ~ 8 ) 又は 5若しくは 6員環の複素環基で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
R 3及び R 4は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜8のアルキ ル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8めアルキル基を表し、
Αは置換基として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 3〜 7員環のシクロア/レキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜7員環のシク 口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 &のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコ キシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 5若しくは 6員環の複素環基、 ァラルキ ル基 （ァリール,部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 又は 5若しくは 6員環の複素環基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基から選 ばれるものを有していても良いピラゾール、 チォフェン、 フラン、 ィソキサゾー ル、 ィソチアゾール若しくはピロールから選ばれるヘテロ 5員環を表し、 Bは結合手、 又は置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロ アルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基若しくはハロゲン原子から選ばれるも のを有していても良く、 更に二重結合若しくは三重結合を有していても良い炭素 数 1〜 8のアルキレン鎖を表し、
そして、 nは 0〜3の整数を表す。 ） で表される化合物又はその塩に関する また、 本発明は、 次の一般式 （ 1 1 ) 、
Figure imgf000006_0001
(Π)
(式中、 W3は窒素原子又は CHを表し、
z 1は酸素原子又は硫黄原子を表し、
R11及び R 12は同一又は異なっていても良く水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基 、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ 基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基を表し、
R13及び R 14は同一又は異なっていても良く、 水素原子又は炭素数 1〜 8のァ ルキノレ基を表し、
A 1は置換基として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキ 基、 ハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ 基を有していても良いピラゾール若しくはチォフェンを表し、
そして、 mは 2〜4の整数を表す。 ）
で表される化合物又はその塩に関する。 更にまた、 本発明は上記一般式 （ I ) 又は （ I I ) で表される化合物又はその 塩を有効成分として含有するペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 δの活性化剤 に関する。 発明を実施するための最良の形態 次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式 （ I ) において R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 Aのへテロ 5員環 が有していても良い置換基及ぴ Bの炭素数 1〜 8のアルキレン鎖が有していても 良い置換基の炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピ ノレ基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i 一ブチル基、 t—プチル基、 ペンチル基又 はへキシル基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 及ぴ Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基の炭素数 2〜 8のァ ルケニル基としては、 ビニル基又はァリル基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 及び Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基の炭素数 2〜 8のァ ルキニル基としては、 プロパルギル基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 、 Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基及び Bの炭素数 1〜8 のアルキレン鎖が有していても良い置換基の 3〜 7員環のシク口アルキル基とし ては、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基等が挙げられ る。
R 1 、 R 2 、 Aのへテロ 5員環が有していても,良い置換基及び Bの炭素数 1〜 8のアルキレン鎖が有していても良い置換基の炭素数 1〜 8のアルコキシ基とし ては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基 、 i 一ブトキシ基、 t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等 が挙げられる。
R 1 、 R 2 、 Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基及び Bの炭素数 1〜 8のアルキレン鎖が有していても良い置換基のハロゲン原子としては、 フッ素原 子、 塩素原子、 又は臭素原子等が挙げられる。 R 1 、 R 2 、 R 5及び Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基のハロゲン 原子により置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 1〜 3個のフッ素原 子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基又は t一プチル基等が挙げられ 、 好ましくはトリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 2 一プロモェチル基又は 2 _フルォロェチル基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 及び Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基のハロゲン原子で置 換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子 若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキシ基又は t一プチルォキシ基 等が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチルォキシ基、 クロロメチルォキシ基 、 2—クロロェチノレオキシ基、 2—プロモェチノレオキシ基又は 2—フノレオロェチ ルォキシ基等が挙げられる。 '
R 1 、 R 2 及ぴ Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基の炭素数 6〜 1 0の ァリール基としては、 フエニル基等が挙げられる
R 1 、 R 2 及び Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基の 5若しくは 6員環 の複素環基としては、 ピリジル基等が挙げられる。
R 1 、 R 2 及び Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基の 3〜 7員環のシク 口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基と しては、 シク口プロピル 基、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基等で置換されたメチル基、 ェチル基 、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 i一プチル基、 t一ブチル基、 ペン チル基又はへキシル基等が挙げられる。
R 1 , R 2 及び Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基のァラルキル基 （ァ リール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1 ~ 8 ) としては 、 ベンジル基又はフエネチル基等が挙げられる。 R1 、 R2 及ぴ Aのへテロ 5員環が有していても良い置換基の 5若しくは 6員環 の複素環基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基としては、 ピリジル基等で置 換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i ーブ チル基、 t一ブチル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。
Aの置換基を有していても良いヘテロ 5員環としては、 置換基を有していても 良いピラゾール又はチォフェンが好ましく、 より好ましくは置換基を有していて も良いピラゾールが挙げられる。
Bの置換基を有していても良い炭素数 1〜 8のアルキレン鎖としては、 炭素数 1 ~4のアルキレン鎖が好ましく、 より好ましくはエチレン鎖、 プロピレン鎖が 挙げられる。 nは 0が好ましい。 一般式 （ I I ) 中の R 11及び R 12のハロゲン原子、 炭素数 1〜8のアルキル基 、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアル キル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基の例として は、 上記一般式 （ I ) 中の R1及ぴ R 2で例示したものと同様なものが挙げられ る。
R 13及び R 14の炭素数 1〜 8のアルキル基の例としては、 上記一般式 （ I ) 中 の R 3及び R 4で例示したものと同様なものが挙げられる。
一般式 （ I I ) 中の A1のピラゾール若しくはチォフェンが有していても良い置 換基であるハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキ シ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基の例としては、 上記一般式 （ I ) 中の A のへテ口 5員環が有していても良い置換基で例示したものと同様なものが挙げら れる。 なお、 上記一般式 （ I ) 中の R1 及び一般式 （I I ) 中の R1 1 については、 R 1 等が置換しているベンゼン環等に、 同一又は異なったものが 1〜 3個存在し ていても良い。
(即ち、 ベンゼン環等には水素原子以外の置換基が 1〜 3個存在していても良い 。 ) また、 上記一般式 （ I ) 中の R2 及び一般式 （ I I ) 中の R1 2 については、 R 2 等が置換しているべンズイソキサゾール環のベンゼン部分等に、 同一又は異な つたものが 1〜 3個存在していても良い。
(即ち、 ベンズイソキサゾール環のベンゼン環等には水素原子以外の置換基が 1 〜 3個存在していても良い。 ） 更にまた上記一般式 （ I ) 中の Aで表されるヘテロ 5員環が有していても良い置 換基、 並びに一般式 （ I I ) 中の A1のピラゾール、 チォフェンが有していても 良い置換基ついても、 これらのヘテロ環の置換基は、 同一又は異なったものが 1又は 2個存在していても良い。 さらに、 本発明化合物としては、 次に示す化合物が好ましい。
( 1)
W1及ぴ W2が共に CHである上記一般式 （ I ) の化合物又はその塩。
(2)
W1が CHである上記一般式 （ I ) の W2が窒素原子である化合物又はその塩。
(3)
Xが窒素原子である上記一般式 （ I ) 又は上記 （1) 若しくは （2) の何れかに 記載の化合物又はその塩。
(4)
Xが窒素原子で、 Yが酸素原子である上記一般式 （ I ) 又は上記 （1) 若しくは (2) の何れかに記載の化合物又はその塩。 (5)
Xが CHで、 Yが酸素原子ある上記一般式 （ I ) 又は上記 （1) 若しくは （2) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(6)
Ζが酸素原子又は硫黄原子である上記一般式 （ I ) 又は上記 （ 1) 〜 （5) の何 れかに記載の化合物又はその塩。
(7)
R1及び R 2が同一又は異なっていても良く水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1 ~ 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置 換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基である上記一般式 （ I ) 又は上記 （1) 〜
(6) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(8)
R 3及び R4が同一又は異なっていても良く、 水素原子又は炭素数 1〜 8のアル キル基である上記一般式 （ I ) 又は上記 （1) 〜 （7) の何れかに記載の化合物 又はその塩。
(9)
Αが置換基として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキ-ル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 3〜7員環のシク 口アルキル基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコ キシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 5若しくは 6員環の複素環基、 ァラルキ ル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜： L 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 又は 5若しくは 6員環の複素環基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基から選 ばれるものを有していても良いピラゾール、 チォフェン若しくはフランである上 記一般式 （ I ) 又は上記 （1 ) 〜 （8) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(1 0)
Aが置換基として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ 基から選ばれるものを有していても良いピラゾール、 チォフェン若しくはフラン である上記一般式 （ I ) 又は上記 （1) 〜 （8) の何れかに記載の化合物又はそ の塩。
(1 1)
Aが置換基として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ 基から選ばれるものを有していても良いピラゾールである上記一般式 （ I ) 又は 上記 （1) 〜 （8) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(1 2)
Bが炭素数 2〜4のアルキレン鎖である上記一般式 （ I ) 又は上記 （ 1) 〜 （1 1) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(1 3)
nが 0である上記一般式 （ I ) 又は上記 （1) 〜 (1 2) の何れかに記載の化合 物又はその塩。
( 1 4) .
W3が CHである上記一般式 （ I I ) の化合物又はその塩。
(1 5)
A1が置換基として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1 〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭 素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1 ~ 8のアルコ キシ基を有していても良いピラゾールである上記一般式 （ I I ) 又は上記 （1 4 ) の何れかに記載の化合物又はその塩。
(1 6)
mが 2又は 3である上記一般式 （ I I ) 又は上記 （14) 若しくは （ 1 5) の何 れかに記載の化合物又はその塩。 上記一般式 （ I ) Xは （ I I) で表される化合物は、 薬理学的に許容される塩 であってもよく、 例えばナトリウム、 カリウム、 リチウム等のアルカリ金属塩が 挙げられる。
本発明化合物には、 光学活性体、 ラセミ体等の光学異性体やシス、 トランスの 幾何異性体等が存在する場合もあるが、 何れも本発明に含まれる。 次に上記一般式 （ I ) で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。 合成方法 1 COゥ R
4
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
加水分解
Figure imgf000013_0003
(式中、 Q1は、 臭素等のハロゲンを表し、 Rは低級アルキル基を表し、 そし て W1 W2、 A、 B、 R R2、 R3、 R4、 X、 Y、 Z及び nは前記と同じ） 一般式 （c ) で表されるエステル体は、 一般式 （a) で表される化合物と一般 式 （b) で表される化合物を炭酸カリウム等の塩基の存在下、 2—ブタノン等の 反応に関与しない溶媒中で、 反応させることでえることができる。
ここで、 得られた一般式 （c ) で表されるエステル化合物を、 水酸化ナトリウム 、 炭酸カリウム、 水酸化リチウム等の塩基の存在下、 加水分解反応に付すことに より一般式 （d) で表される本発明化合物を得ることができる。 原料である一般式 （a) で表される化合物は、 例えば下記に示す方法により得 ることができる。 原料の合成方法 (B=エチレン、 Z=酸素原子)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
NaN02,H2S04
Figure imgf000015_0004
2は、 塩素等のハロゲン原子を表し、 Acはァセチルを表し、 そし A、 R R2、 X、 Y及び nは前記と同じ）
本発明化合物は以下の合成方法 2, 3に記載の方法で製造することができる。 鱼成方法 2
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0004
(式中、 Q1は、 臭素等のハロゲンを表し、 Rは低級アルキル基を表し、 そし て W W2、 A、 R x s R2、 R3、 R4、 X、 Y、 Z及び nは前記と同じ） 合成方法 3
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
加水分角 I牛
Figure imgf000017_0004
Figure imgf000017_0005
(式中、 Rは低級アルキル基を表し、 そして W W2、 A、 R R R3、 R4、 X、 Y、 Z及び n.は前記と同じ） また上記一般式 （ I ) 又は （ I I ) で表される本発明化合物は、 後記の実施例 の他、 前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。 斯く して得られた本発明化合物例を表に示す。
( 1 ) 次の一般式、
Figure imgf000018_0001
で表される化合物。 （式 R R R4、 R 5及び nは表 1及び 2記載のもの）
【表 1】
Figure imgf000018_0002
【表 2】
Figure imgf000019_0002
(2) 次の一般式、
Figure imgf000019_0001
で表される化合物。 （式中、 Y、 R1、 R2、 R3、 R4及び R5 は表 3記載の もの。
表 3中、 位置 1は Οの置換位置、 位置 2は （CH2) 2の置換位置を表す。 ）
Figure imgf000020_0002
(3) 次の一般式、
Figure imgf000020_0001
で表される化合物。 （式中、 W、 Z、 R1、 R2、 R3、 R4、 R 5 及び mは表 4記載のもの）
【表 4】
Figure imgf000021_0002
(4) 次の一般式、
Figure imgf000021_0001
で表される化合物。 （式中、 Y、 Z、 R1 , R2、 R3、 R4、 R 5 及び nは表 5記載のもの）
【表 5】
Figure imgf000022_0002
(5) 次の一般式、
Figure imgf000022_0001
で表される化合物。 （式中、 Y、 Z、 R1 、 R2、 R3、 R4 、 及び R5 は表 6 記載のもの。 表 6の位置は （CH2) 2の置換位置を表す。 ） 【表 6】
Figure imgf000023_0002
(6) 次の一般式、
Figure imgf000023_0001
で表される化合物。 （式中、 W、 Z、 R1 、 R2、 R3、 R4、 R5及ぴ mは表 7記載のもの。
【表 7】
Figure imgf000024_0002
(7) 次の一般式、
Figure imgf000024_0001
で表される化合物。 （式中、 W、 R1 、 R2、 R3、 R4、 R5及び nは表 8及 び 9記載のもの。 表 8及び 9中、 位置は Oの置換位置を表す。 ）
【表 8】
Figure imgf000025_0001
【表 9】
Figure imgf000025_0002
(8) 次の一般式、
で表される化合物。 （式中 W、 R1 、 R2 、 R 記載の
もの。 表 10中、 位置は Oの置換位置を表す。 ）
【表 1 0】
Figure imgf000026_0002
次の一般式、
Figure imgf000026_0001
で表される化合物。 （式中、 W、 Z、 R 1 , R2、 R3、 R4、 R5及び nは表 1 1記載のもの）
【表 1 1】
Figure imgf000027_0002
0) 次の一般式、
Figure imgf000027_0001
で表される化合物。 （式中、 W、 Z、 R 1 , R2、 R3、 R4、 R 5 及ぴ 2記載のもの）
【表 1 2】
Figure imgf000028_0002
(1.1) 次の一般式、
Figure imgf000028_0001
で表される化合物。 （式中、 W、 Z、 R 1、 R2、 R3、 R4、 R 5 及び nは表 1 3記載のもの） 【表 1 3】
Figure imgf000029_0002
(1 2) 次の一般式、
Figure imgf000029_0001
で表される化合物。 （式中、 W、 Z、 R1 N R2、 R3 、 R4、 R 5 及び nは表 1 4記載のもの）
【表 1 4】
Figure imgf000030_0002
(1 3) 次の一般式、
Figure imgf000030_0001
で表される化合物。 （式中、 W、 Z、 R1 N R2、 R3、 R4、 R5 及び nは表 1 5記載のもの） 【表 1 5】
Figure imgf000031_0002
(14) 次の一般式、
Figure imgf000031_0001
で表される化合物。 (式中、 W、 Z、 R 1、 R R R4、 R5 及び nは表 1 6記載のもの）
【表 1 6】
Figure imgf000032_0001
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物の P P AR δ活性化作用は、 試験化合物 （実施例化合物） の Ρ Ρ A R活性化作用を以下のように測定した。
C V- 1細胞 （AT C C) に受容体発現プラスミ ド （p S G 5— GA L 4— h P P AR a o r γ o r 5 ( L B D ) ， ルシフェラーゼ発現プラスミ ド （ p U C 8 -MH 1 0 0 X 4— T K一 L u c ) 及び ]3—ガラク トシダーゼ発現プラス ミ ド （p CMX— 0—GA L) (K 1 i e w e r , S . A. e t . a 1 . , ( 1 9 9 2 ) N a t u r e , 3 5 8 ： 7 7 1 - 7 7 4) を導入した。 リポフエクシ ヨ ン試薬 DMR I E— C又は L i p o f e c t a m i n 2 0 0 0 ( I n v i t r o g e n ) を用いて遺伝子導入を行った後， 供試化合物存在下で 4 2時間培養 した。 可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及び _GA L活性測定に用いた。 ルシ フェラーゼ活性は j3 —GA L活性で補正し， P P AR αは GW— 5 9 0 7 3 5 ( P P AR α選択的 a g o n i s t) を、 P PAR yは R o s i g l i t a z o n eを、 P P AR δは GW— 5 0 1 5 1 6で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値 を 1 00%として， 相対的なリガンド活性を算出した。 （後記の実施例 4) 表 1 7から明らかなように本発明化合物は優れた P PAR S活性化作用を示し た。
従って、 本発明の一般式 （ I ) 及び （ I I ) で表される化合物は、 優れた P P AR δ活性化作用を有することから、 血糖降下剤、 肥満、 シンドローム X， 高コ レステロール血症、 高リポ蛋白血症、 低 HD L血症等の代謝異常疾患、 高脂血症 、 動脈硬化症、 循環器系疾患、 過食症、 虚血性疾患、 肺ガン、 乳がん、 結腸ガン 、 大腸ガン、 卵巣ガン等の悪性腫瘍、 アルツハイマー病、 皮膚疾患、 炎症性疾患 等の予防、 あるいは治療剤として期待される。 本発明化合物は、 ヒ トに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当 な投与方法によって投与することができる。 ' 製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、 通常の賦形剤、 崩壌剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤な どが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マン-トール、 結晶セル ロース、 ブ.ドウ糖などが、 崩壌剤としては、 デンプン、 カルボキシメチルセル口 ースカルシウム- (CMC— C a ) などが、 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネ シゥム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HP C) 、 ゼラチン、 ポリ ビュルピロリ ドン （PVP) などが挙げられる。 投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明化合物を 1 曰約 0. lmg〜 1 0.0mg, 経口投与で 1 日 lmg〜2000mgであるが、 年齢 、 症状等により増減することができる。 次に、 実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定され るものではない。 実施例 1
2 - [ 3 - [2— [ 1—イソプロピル一 3— （4一トリフルォロメチノレフェニ ル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル] ェチル] _ 5—メチノレベンズイソキサゾ一 ルー 6—ィルォキシ] — 2—メチルプロピオン酸
(1) N— [3— [2— [ 1一イソプロピル一 3 - (4一 ト リ フノレオ口メチノレフ ェニル） — 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィル] ェチル] - 5—メチノレベンズィソキサ ゾールー 6—ィル] ァセトアミ ド
N— （3， 5—ジメチルベンズイソキサゾ一ルー 6—ィル） ァセトアミ ド （3 0 Omg、 1. 4 6 6 mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン （1 3mL) に懸濁さ せ、 窒素雰囲気下、 一 78 °Cにて 2Mの LD A ( 1. 7 6mL、 3. 5 1 8 mm o 1 ) を 3 0分かけて滴下した。 同温で 30分撹拌後、 5—クロロメチルー 1一 イソプロピノレー 3— (4一 ト リ フスレオ口メチノレフェェノレ) 一 1 H—ピラゾーノレ ( 5 3 2mg、 1. 7 5 9 mm o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン溶液 （ 4 mL) を 30分かけて滴下した。 同条件下で 1時間撹拌した後、 室温に戻し、 飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液及び酢酸ェチルを加えた。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 得られた残留物をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 ク口口ホルム ： メタノール (20 : 1， vZv) 流分より表題化合物 （26 8mg， 収率 3 2. 4%) を黄色結晶と して得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400 MH z ) ： δ =
1. 4 7 ( 6 H, d , J = 7 H z )
2. 2 6 ( 3 H, s )
2. 3 1 ( 3 H， s )
3. 2— 3. 3 ( 2 H, m)
3. 3— 3. 4 ( 2 H, m) 4. 3一 4. 5 ( 1 H , m)
6. 44 ( 1 H, s )
6. 84 ( 1 H， s )
7. 2 5 ( 1 H, s )
7. 6 3 (2H, d， J = 8 H z)
7. 8 8 (2H， d, J = 8 H z)
8. 40 ( 1 H, b r s )
(2) 6—アミノー 3— [2— [ 1一イソプロピルー 3— （4—ト リ フルォロメ チノレフエ-ノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] ェチ 7レ] 一 5—メチノレベンズィ ソキサゾーノレ 上記で得た N— [3— [2— [1一イソプロピル一 3— （4一トリフルォロメチ ノレフエ二ノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレベンズイソ キサゾ一ルー 6—ィル] ァセトアミ ド （2 6 8mg、 0. 5 70 mm o 1 ) を酢 酸 （1 5mL) 及び 1. 2N塩酸 （7m ) に溶解後、 1 5時間加熱還流した。 室温まで放冷した後、 4N水酸化ナトリウム水溶液 （20mL) を加え、 畔酸ェ チルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 得られた残 留物をシリカゲル力.ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン：酢酸ェチル ( 2 : 1 , v/v) 流分より、 表題化合物 （1 3 6mg， 収率 5 6%) を淡黄色ァモ ルファスと して得た。
aH NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) ： β =
1. 48 ( 6 Η, d， J = 7 Η ζ )
2. 20 ( 3 Η， s )
3. 1 - 3. 2 ( 2 Η, m)
3. 2 - 3. 3 ( 2 Η， m)
4. 02 (2Η, b r s )
4. 3 - 4. 5 ( 1 Η, m) 6. 4 5 ( 1 H s )
6. 7 5 ( 1 H s )
7. 1 3 ( 1 H s )
7. 6 1 ( 2 H d， 8 H z )
7 - 8 9 ( 2 H d , 8 H z )
( 3 ) 3— [ 2 - [ 1一イソプロピル一 3— （4一トリ フルォロメチルフエニル ) 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] — 6—ヒ ドロキシー 5—メチノレベン ズィソキサゾーノレ 上記で得た 6—ァミノ一 3— [ 2— [ 1一イソプロピル一 3— （4一トリフルォ ロメチノレフエ-ノレ） 一 1 H—ピラゾールー 5—ィノレ] ェチズレ] 一 5—メチノレベン ズィソキサゾール （ 1 3 0 m g， 0. 3 0 3 mm o 1 ) を 2 5 °/o硫酸水溶液 （ 2 . 3 mL) に懸濁させ氷冷下で、 亜硝酸ナトリウム （3 l m g， 0. 4 5 5 mm o 1 ) の水溶液 （l mL) を滴下した後、 1時間撹拌した。 これを 1 2 0°Cに加 熱した 7 5 %硫酸水溶液に 5分かけて滴下し、 同温で 2. 5時間加熱した。 室温 まで放冷後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水及 び水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 得ら れた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロロホルム流分よ り、 表題化合物 （8 3 m g , 収率 6 4 %) を黄色結晶として得た。
NMR (C D C 1 3, 0 OMH
1 . 4 8 ( 6 Η、 d , J = 6 H z )
2 · 3 0 ( 3 Η, s )
3. 1一 3. 2 ( 2 H, m)
3. 2— 3. 3 ( 2 H， m)
4. 3— 4. 5 ( 1 H, m)
5. 5 4 ( 1 Η, b r s )
6. 4 6 ( 1 Η, s )
6. 9 4 ( 1 Η, s ) 2 2 ( 1 H， s )
6 1 ( 2 H, d, J = 8 H z )
8 8 (2H， d , J = 8 H z )
(4) 2 - [3— [2— [1一イソプロピル一 3— （4—トリフルォロメチルフ ェ-ノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] ェチ /レ] 一 5—メチノレベンズイソキサ ゾールー 6—ィルォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸ェチル 上記で得られた 3— [2— [ 1—イソプロピル一 3— （4一トリフルォロメチル フエ二ノレ） _ 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 6—ヒ ドロキシ _ 5—メ チノレベンズィソキサゾーノレ ( 40 m g , 0. 0 9 3 1 mm o 1 ) 及ぴ炭酸力リ ゥ ム （64mg， 0. 46 3 mm o 1 ) を 2—プタノン （2mL) に懸濁させ、 2 一プロモー 2—メチノレプロピオン酸ェチノレ （0. 0 7mL， 0. 46 6 mm o 1 ) を加えて 1 6時間加熱還流した。 室温まで放冷し、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥し溶媒を留去した。 得られた残留物をシ IJ力ゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 へキサン：酢酸ェチル （8 ： 1→ 5 ： 1 , vZv) 流 分より、 表題化合物 （34m g， 収率 6 7%) を無色油状物として得た。
XH NMR (CDC 1 3 , 40 0 MH
1. 24 (3 H, t， J = 7 H z)
1. 48 (6H, d, J = 6 H z)
1. 6 8 (6 H, s )
2. 2 7 (3 H, s )
3 · 1一 3. 2 (2H， m)
3. 2一 3. 3 (2H, m)
4. 2 5 (2H, q, J = 7 H z) .
4. 3一 4. 5 ( 1 H, m)
6. 4 5 ( 1 H, s )
6. 78 ( 1 H, s ) 2 2 ( 1 H， s )
6 1 ( 2 H, d， J = 8 H z )
8 9 (2H， d , J = 8 H z )
(5) 2― [ 3一 [ 2 - [1一イソプロピル一 3— (4一トリフルォロメチルフ ェェノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレベンズイソキサ ゾールー 6—ィルォキシ] — 2—メチルプロピオン酸 上記で得た 2— [3— [2— [1一イソプロピル一 3— (4—トリフルォロメチ ルフエ-ル） 一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ェチル] — 5—メチルベンズイソ キサゾ一ノレ一 6 _イノレオキシ] 一 2—メチノレプロピオン酸ェチノレ (3 0 m g , 0 . 05 5 2mm o 1 ) をエタノール （2niL) 及び水 （ lmL) 混液に懸濁させ 、 水酸化リチウム一水和物 （ 7m g , 0. 1 6 6 mm o 1 ) を加え、 1時間加熱 還流した。 室温まで放冷後、 氷水及び 1 N塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し て減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を減圧乾燥し、 表題化合物 （34mg, 収率〉 9 9%) を無色アモルファスとして得た。
Figure imgf000038_0001
αΗ NMR (CD C 1 3 , 400MH z) ： δ =
1. 4 6 (6 Η、 d, J = 6
1. 6 9 (6 Η， s)
2. 2 7 (3 Η， s)
3. 1一 3. 2 (2H, m)
3. 2一 3. 3 (2H, m)
4. 3一 4. 5 ( 1 H, m)
6. 44 (1 Η, s )
6. 9 1 ( 1 Η， s )
7. 24 (1 Η, s)
36 3636
6 0 ( 2 H, 8 H z )
8 7 ( 2 H, 8 H z ) 実施例 2
3— 「2— 「1一イソプロピル一 3— （4一 トリ フルォロメチルフェ^ル） 一 1 H—ピラゾー 7レー 5ーィノレ Ί ェチノレ]—一 5—メチノレベンズィソキサゾーゾレー 6一 ィルォキシ酢酸
(1) 3— [2— [1—イソプロピル一 3— （4一 ト リフルォロメチルフエ-ル ) 一 1 H—ピラゾーノレ _ 5—ィル] ェチノレ] 一 5—メチノレベンズイソキサゾ一ノレ 一 6ーィルォキシ酢酸ェチル 実施例 1 (3) で得られた 3— [2— [ 1—イソプロピル一 3— （4一トリフル ォロメチルフエニル） - 1 H—ビラゾールー 5—ィル] ェチル] 一 6—ヒ ドロキ シー 5—メチノレベンズィソキサゾーノレ ( 40 m g , 0. 0 9 3 1 mm o 1 ) 及び 炭酸力リウム （40mg， 0. 2 7 9 mm o 1 ) をアセ トン （2mL) に懸濁さ せた後、 氷冷下でブロモ酢酸ェチル （0. 0 3mL， 0. 2 7 9 mm o 1 ) を加 えた。 同条件下で 3. 5時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 へキサン：酢酸ェチル （7 : 1→4 : 1， v/v) 流分より、 表 題化合物 （30mg, 収率 6 3%) を白色結晶として得た。
XH NMR (CDC 1 3 , 400MH z) ： δ =
1. 3 1 ( 3 H, t , J = 7 Η ζ )
1. 4 9 ( 6 Η, d， J = 7 Η ζ )
2. 3 3 ( 3 Η, s )
3. 1 - 3. 3 ( 2 Η, m)
3. 3— 3. 4 ( 2 Η, m)
4. 2 9 ( 2 Η, q , J = 7 Η ζ ) 4. 4一 4. 5 ( 1 H ' m)
4. 7 2 (2 H, s )
6. 4 5 ( 1 H， s )
6. 8 4 ( 1 H， s )
7. 2 5 ( 1 H, s )
7. 6 1 (2 H， d， J = 8 H z )
7 · 8 9 ( 2 H， d , J = 8 H z )
(2) 3 - [ 2 - [ 1一イソプロピゾレー 3— (4一ト リ フルォロメチルフエニル ) 一 1 H—ピラゾーノレ一 5—ィノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレベンズイソキサゾ一ノレ 一 6—ィルォキシ酢酸 実施例 1 ( 5) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
白色結晶
収率 8 8 %
FAB— MS (m/ e ) : 4 8 8 (M+ 1 )
NMR (C D C 1 a, 4 0 OMH
1. 4 8 (6 H, d， J = 6 H z )
2. 3 3 ( 3 H, s )
3. 1 - 3. 2 ( 2 H, m)
3. 2一 3. 3 (2 H, m)
4. 4一 4. 5 ( 1 H; m)
4. 7 2 ( 2 H, s )
6. 4 5 ( 1 H, s )
6. 8 8 ( 1 H, s )
7. 2 6 ( 1 H, s )
7. 6 2 (2 H, d , J = 8 H z )
7. 8 8 ( 2 H, d， J = 8 H z ) 実施例 3
2— [ 3— 「 2— [ 3—イソプロピノレー 1一 ( 4一 ト リフノレオ口メチノレフェニ ノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4ーィノレ] ェチノレ〕 一 5—メチノレベンズイソキサゾ一 ルー 6—イノレオキシ] 一 2 _メチルプロピオン酸
( 1 ) N— [ 3 — [ 2— [ 3—イソプロピル一 1 — ( 4一トリフルォロメチルフ ェエル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル] ェチル] 一 5—メチルベンズイソキサ ゾールー 6 _ィル] ァセ トアミ ド
4一クロロメチノレー 3ーィソプロピノレー 1 - (4一 ト リフノレオ口メチノレフェェ ル） 一 1 H—ピラゾールを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様の手法を用いて表題化合 物を得た。 淡黄色アモルファス
収率 1 6 %
NMR (C D C 1 3 , 4 0 OMH
1. 3 4 ( 6 H、 d， J = 7 H z )
2. 2 6 ( 3 H, s )
2. 3 1 ( 3 H， s )
3. 0一 3. 1 ( 3 H, m)
3. 2一 3. 3 ( 2 H, m)
7. 0 8 ( 1 H， s )
7. 2 7 ( 1 H, s )
7. 6 4 ( 2 H, d , J = 9 H z )
7. 6 8 ( 1 H, s )
7. 7 1 ( 2 H, d， J = 9 H z )
8. 3 9 ( 1 H, b r s )
( 2 ) 6—アミノー 3 — [ 2— [ 3 _イ ソプロピル一 1一 （4一トリフルォロメ 006/3麵 チノレフェニノレ） 一 1 H—ピラゾール一 4一ィル] ェチル] 一 5—メチルベンズィ ソキサゾーノレ 上記で得られた N— [3— [2— [3—イソプロピル一 1— (4一トリフルォ ロメチルフエニル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル] ェチル] 一 5—メチルベン ズイソキサゾ一ルー 6—ィル] ァセトアミ ドを用い、 実施例 1 (2) と同様の手 法を用いて表題化合物を得た。 薄茶色アモルファス
収率 74 %
1 H NMR (CD C 1
1. 3 3 (6 H、 d, J = 7 H z)
2. 2 1 (3 H, s )
3. 0一 3. 1 (3 H, m)
3 · 1一 3. 2 (2 H, m)
3 · 9 9 (2H, b r s)
6. 7 6 ( 1 H， s )
7. 1 6 ( 1 H, s )
7. 6 4 (2 H, d, J = 8 H z)
7. 7 1 ( 1 H， s )
7. 7 2 (2H, d, J = 8 H z)
(3) 3— [2— [3—イソプロピル一 1一 （4一トリフルォロメチルフエニル ) — 1 H—ピラゾーノレ一 4ーィノレ] ェチノレ] 一 6—ヒ ドロキシ一 5—メチノレベン ズィソキサゾーノレ 上記で得られた 6—アミノー 3— [2— [ 3—イソプロピル一 1一 （4一トリ フルォロメチノレフェニル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル] ェチル] _ 5—メチ ルベンズイソキサゾールを用い、 実施例 1 (3) と同様の手法を用いて表題化合 6313636 物の粗体を得た。 aH NMR (CDC 1 a, 400MH z)
1. 3 3 (6 H、 d， J = 7 H
2. 3 0 (3 H, s)
2. 9一 3. 1 ( 3 H m)
3. 2.一 3. 3 ( 2 H m)
5. 5 8 ( 1 H, b r s )
6. 9 3 ( 1 H, s )
7. 2 4 ( 1 H, s)
7. 6 3 (2H, d， J = 8 H
7. 7 2 (1 H, s)
7. 7 3 (2H, d, J = 8 H
(4) 2― [3— [ 2一 [ 3—イソプロピル一 1一 (4一トリフルォロメチルフ ェェノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4ーィノレ] ェチノレ] 一 5—メチルベンズイソキサ ゾールー 6—ィルォキシ] 一 2 _メチルプロピオン酸ェチル 上記で得られた 3— [2 - [3—イソプロピル一 1一 （4一トリフルォロメチ ノレフエ二ノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ一 4一イスレ] ェチノレ] 一 6—ヒ ドロキシ _ 5— メチルベンズイソキサゾ一ルの粗体を用い、 実施例 1 (4) と同様の手法を用い て表題化合物を得た。 無色油状物
収率 3 5 % ( 2工程）
XH NMR (CDC 1 a, 40 OMH z )
1. 24 (3H， t， J = 7 H z )
1. 3 3 (6 H、 d, J = 7 H z )
1. 6 7 ( 6 H， s ) 2. 26 (3Η' s)
2. 9一 3. 1 ( 3 H ， m)
3. 1一 3. 3 ( 2 H ， m)
4. 2 5 (2Η， q， J = 7 H z)
6. 7 7 (1 Η, s)
7. 2 4 ( 1 Η， s)
7. 6 4 (2Η, d, J = 8 H z)
7. 7 1 (1 Η, s)
7. 7 2 (2Η, d, J = 8 H z)
(5) 2— [3— [2— [3—イソプロピル一 1 _ (4一トリフルォロメチルフ ェニル） 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル] ェチル] 一 5—メチ /レベンズイソキサ ゾール一 6—ィルォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸 実施例 1 (5) と同様の手法を用いて表題化合物を得た。 淡黄色アモルファス
定量的収率
FAB— MS (m/e) : 5 1 6 (M+ 1 )
NMR (CD C 1 ■ 3 ,, 400 MH
1. 3 2 (6 H、 d， J = 7 H z )
1. 72 (6 H， s)
2. 27 (3 H, s)
2. 9一 3. 1 (3 H; m)
3. 1一 3. 3 (2H: ， m)
6. 92 (1 H， s)
7. 26 (1 H, s)
7. 64 (2 H， d, J = 9 H z )
7. 71 (2 H， d， J = 9 H z ) 7. 7 0 ( 1 H, s ) 実施例 4 薬理実験
I . 試験方法
試験化合物 （実施例化合物） の P PAR活性化作用を以下のように測定した。 C V- 1細胞 （ATC C) に受容体発現プラスミ ド （p S G 5— GA L 4— h P PAR a o r γ o r δ ( L B D ) ， ルシフェラーゼ発現プラスミ ド （ p U C 8 -MH 1 0 0 X 4— TK一 L u c ) 及ぴ ]3—ガラク トシダーゼ発現プラス ミ ド （p CMX— J3— GAL) (K l i e w e r , S. A. e t . a 1 . ， ( 1 9 9 2) N a t u r e , 3 5 8 : 7 7 1— 7 7 4) を導入した。 リポフエクシ ヨン試薬 （DMR I E— C又は L i p o f e c t a m i n 2 0 0 0 ( I n v i t r o g e n) ) を用いて遺伝子導入を行った後， 供試化合物存在下で約 4 0時 間培養した。 可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及び )3— GAL活性測定に用いた 。 ルシフェラーゼ活性は 一 GAL活性で補正し， P P AR αは GW— 5 9 0 7 3 5 (P PAR 選択的 a g o n i s t ) を、 P PAR yは R o s i g l i t a z o n eを、 P PAR Sは GW— 5 0 1 5 1 6で処理した細胞のルシフェラーゼ 活性値を 1 0 0 %として， 相対的なリガンド活性を算出した。
I . 試験結果
試験結果を表 1 7に示す
【表 1 7】
Figure imgf000045_0001
P PAR活性：対照薬を 1 0 0 %とした時の試験化合物 1 0— 6 Mでの相対値 （ %)
a GW- 5 9 0 7 3 5 1 0— 6 M v : R o s i g l i t a z o n e 1 0一 5 M
δ ： GW- 50 1 5 1 6 1 0一 7 M 表 1 7から明らかなように、 実施例化合物は優れた P P A R δの活性化作用を 示した。

Claims

請求の範囲
1 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
(式中、 W1 及ぴ W2 は、 同一又は異なっていても良く窒素原子又は CHを表し
Xは窒素原子又は CHを表し、
Yは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Zは結合手、 酸素原子、 硫黄原子又は NR 5 を表し、
ここで、 R5 は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
R1及び R2 は、 同一又は異なっていても良く水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基
、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1 ~ 8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキ ル基、 炭素数 2〜 8のァルケ-ル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜
8のアルコキシ基、 3〜7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜8の アルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、'ハロゲン原 子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 6〜 10のァリール基、 5 若しくは 6員環の複素環基、 ァラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6~ 10で
、 アルキレン部分の炭素数は 1〜8) 又は 5若しくは 6員環の複素環基で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
R3 及び R4 は同一又は異なっていても良く、 水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキ ル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、 Aは置換基として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 8のァルケ-ル基、 炭素数 2〜8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜 7員環のシク 口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハ口ゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコ キシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 5若しくは 6員環の複素環基、 ァラルキ ル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1〜 8 ) 又は 5若しくは 6員環の複素環基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基から選 ばれるものを有していても良いピラゾール、 チォフェン、 フラン、 イソキサゾ一 ル、 ィソチアゾール若しくはピロールから選ばれるヘテロ 5員環を表し、 Bは結合手、 又は置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロ アルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基若しくはハロゲン原子から選ばれるも のを有していても良く、 更に二重結合若しくは三重結合を有していても良い炭素 数 1〜 8のァノレキレン鎖を表し、
そして、 nは 0〜3の整数を表す。 ）
で表される化合物又はその塩。
2 W 1 及び W 2 が共に C Hである請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩
3 W 1 が C Hで、 W 2 が窒素原子である請求の範囲第 1項に記載の化合物又は その塩。
4 Xが窒素原子である請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項に記載の化合物又は その塩。
5 Xが窒素原子で、 Yが酸素原子である請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項に 記載の化合物又はその塩。
6 Xが C Hで、 Yが酸素原子ある請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項に記載の 化合物又はその塩。
7 Zが酸素原子又は硫黄原子である請求の範囲第 1〜 6項の何れかの項に記載 の化合物又はその塩。
8 R 1及び R 2 が同一又は異なっていても良く水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキ シ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子 で置換ざれた炭素数 1〜 8のアルコキシ基である請求の範囲第 1〜 7項の何れか の項に記載の化合物又はその塩。
9 R 3 及び R 4 が同一又は異なっていても良く、 水素原子又は炭素数 1〜8項 のアルキル基である請求の範囲第 1〜 8の何れかの項に記載の化合物又はその塩
1 0 Aが置換基として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 2〜8のァルケ二 ル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 3〜 7員環 のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置 換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8の アルコキシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 5若しくは 6員環の複素環基、 ァ ラルキル基 （ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0で、 アルキレン部分の炭素数は 1 〜8 ) 又は 5若しくは 6員環の複素環基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基 から選ばれるものを有していても良いピラゾール、 チォフェン若しくはフランで ある請求の範囲第 1〜 9項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
1 1 Aが置換基として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1 ~ 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された 炭素数 1〜8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアル コキシ基から選ばれるものを有していても良いピラゾール、 チォフェン若しくは フランである請求の範囲第 1〜 9項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
1 2 Aが置換基として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された 炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアル コキシ基から選ばれるものを有していても良いピラゾールである請求の範囲第 1
〜 9項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
1 3 Bが炭素数 2〜4のアルキレン鎖である請求の範囲第 1〜 1 2項の何れか の項に記載の化合物又はその塩。 1 4 nが 0である請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項に記載の化合物又はそ の塩。
1 5 次の一般式 （ 1 1 ) 、
Figure imgf000050_0001
(Π)
(式中、 ず は窒素原子又は CHを表し、
Z1 は酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1 1 及び R1 2 は同一又は異なっていても良く水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキ シ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 又はハロゲン原子 で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基を表し、
R1 3 及び R1 4 は同一又は異なっていても良く、 水素原子又は炭素数 1〜 8の アルキル基を表し、
A1 は置換基として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ 基を有していても良いピラゾール若しくはチォフェンを表し、
そして、 mは 2〜4の整数を表す。 ）
で表される化合物又はその塩。
1 6 W3 が CHである請求の範囲第 1 5項に記載の化合物又はその塩。
1 7 A1 が置換基として、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素 数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァ ルコキシ基を有していても良いピラゾールである請求の範囲第 1 5項又は 1 6項 の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
1 8 mが 2又は 3である請求の範囲第 1· 5〜 1 7項の何れかの項に記載の化合 物又はその塩。
1 9 請求の範囲第 1〜 1 8項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成 分として含有するペルォキシソーム増殖剤活性化受容体 δの活性化剤。
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