WO2006104141A1 - ３－プロペニルセフェム誘導体 - Google Patents

３－プロペニルセフェム誘導体 Download PDF

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WO2006104141A1
WO2006104141A1 PCT/JP2006/306280 JP2006306280W WO2006104141A1 WO 2006104141 A1 WO2006104141 A1 WO 2006104141A1 JP 2006306280 W JP2006306280 W JP 2006306280W WO 2006104141 A1 WO2006104141 A1 WO 2006104141A1
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WO
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compound
mmol
group
optionally substituted
single bond
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2006/306280
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English (en)
French (fr)
Inventor
Koji Ishikura
Kenji Yamawaki
Katsuki Yokoo
Shuji Yonezawa
Makoto Kii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a broad-spectrum compound exhibiting a broad antibacterial spectrum against various pathogenic bacteria and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Patent document 1 discloses the following compounds.
  • Patent Document 2 discloses the following compounds.
  • R1-R3 Lower alkyl
  • R4 Re, R, 5-membered heterocyclic lower alkyl having substituent
  • Patent Document 3 discloses the following compounds.
  • Patent Document 4 discloses the following compounds.
  • R1 amino group or acylamino group
  • R2, R3 lower alkyl
  • R4 strong rumoyl lower alkyl group
  • Patent document 5 discloses the following compounds.
  • R3 acetyl group, having an appropriate substituent, may be, an amino group, an optionally substituted rubamoyl group, ureido, having an appropriate substituent Good heterocyclic group etc.
  • Patent document 7 discloses the following compounds.
  • R3 hydrogen, lower alkyl, (protected) carboxy
  • R4 hydrogen, lower alkyl A: Methylene, propenylene
  • Patent document 8 discloses the following compounds.
  • A Quaternary nitrogen atom and the like.
  • R2, R3 and R4 together with the N atom contain an additional 5- or 6-membered aromatic heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen. (Represents a heterocycle that is condensed in some cases)
  • Cefmium compounds having a CONHCN group at the end of the 3-position side chain are known in the art. It is a len type (see: Patent Document 9).
  • Het contains one or more of the same or different atoms selected from N, 0 and S, monocyclic or polycyclic heterocycles;
  • R1 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, or Substituted, ret or alk represents lower alkenyl, A is substituted, ret, may ele, lower alkylene, substituted les, pos, lower alkenylene or single bond;
  • B is substituted Represents an imino or single bond, D is a single bond or
  • ceftriaxone sodium (trade name: Rocephine) is known as a continuous injection cefme for once or twice daily administration.
  • Patent Document 1 JP-A 59-172493
  • Patent Document 2 JP-A 62-195386
  • Patent Document 3 JP-A-1-156984
  • Patent Document 4 JP-A-5-339274
  • Patent Document 5 JP-A-5-59065
  • Patent Document 6 JP-A-7-41484
  • Patent Document 7 JP-A-9-110877
  • Patent Document 8 WO 99/67255
  • Patent Document 9 WO 97/37996
  • Acyl is an amino group that can be used in the field of ⁇ -ratata
  • ⁇ is S, SO or O
  • a group represented by is a heterocyclic group optionally having a thione N atom in the ring, which may be substituted with a substituent other than “one Y 1 —Ar 1 —Y 2 —R 1 ”;
  • Y 1 and Y 2 are each independently 1) a single bond, 2) — NR 2 , —CO ⁇ , — NR 2 C ⁇ —, one CONR 2 —, one NR 2 CONR 3 —, one NR 2 S ⁇ One, one SO NR 2 —, one NR 2 S ⁇ NR 3-
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • N-, _N , -O_, _S-, -SO-, and a heteroatom selected from the group consisting of 1 SO- Contains
  • a group, or 3) a heteroatom-containing group of 2) may be interposed, lower alkylene or lower alkenylene;
  • Ar 1 represents a single bond or an optionally substituted carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group
  • Wavy line means cis, trans or a mixture thereof
  • a heterocyclic group having a cationic N atom in the ring is a bicyclic heterocyclic group, Ar 1 is a single bond, and R 1 is —CONHCN or —C (OH) ⁇ NCN If either not name, "a Y 1 - Ar 1 - Y 2 - R 1" group represented by the have a bond to cephem 3-position side chain moiety in said bicyclic heterocyclic group Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • X is N or CY (Y is hydrogen or halogen);
  • R 1 is COOH or a biologically equivalent acidic group thereof, and the acidic group is CONHR 4 -SO H -SO NHR 5 (R 4 and R 5 are each independently an amino residue)
  • COMe or a compound as described in the above (1), which is a 5- to 6-membered heterocyclic group which may be substituted and has NH_ and other heterocyclic atoms as a ring-constituting atom, its pharmaceutically acceptable Salts or solvates thereof.
  • X is N or CY (Y is hydrogen or halogen);
  • Y 1 and Y 2 are each independently 1) a single bond, 2) -CO-, _NR 2 C ⁇ _, one CONR 2 —, one NR 2 CONR 3 —, one NR 2 S ⁇ one, one SO NR 2 —, one NR 2 S ⁇ NR 3-
  • a group, or 3) a heteroatom-containing group of 2) may be interposed, lower alkylene or lower alkenylene;
  • Ar 1 represents a single bond or an optionally substituted carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group
  • Wavy line means cis, trans or a mixture thereof
  • Y 1 is a single bond; Ar 1 is an optionally substituted heteroaryl; Y 2 is a single bond; R 1 is —CONHCN or —C (OH) ⁇ NCN, according to (12) above Compound, its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • X is N or CY (Y is hydrogen or halogen);
  • Y 1 and Y 2 are each independently 1) a single bond, 2) -CO-, _NR 2 C ⁇ _, one CONR 2 —, one NR 2 CONR 3 —, one NR 2 S ⁇ one, one SO NR 2 —, one NR 2 S ⁇ NR 3-
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or lower alkyl), a heteroatom-containing group selected from the group consisting of _ ⁇ _, —S—, —S ⁇ _, and —S ⁇ —, or 3)
  • a hetero atom-containing group may be present, lower alkylene or lower alkenylene;
  • Ar 1 is a single bond, an optionally substituted carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group ;
  • Wavy line means cis, trans or a mixture thereof
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) to (23) above, any one of the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Ar 1 represents a single bond or an optionally substituted carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group
  • Y 1 and Y 2 are a single bond and Ar 1 is pyrrolyl, pyrazolyl, or chenyl), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the ring represented by (Q) is a bicyclic pyridine ring optionally substituted with a substituent other than “one Y 1 —Ar 1 —Y 2 —R 1 ”; Y 1 and Y 2 are each independently 1) single bond, 2) — NR 2 —CO ⁇ , — NR 2 C ⁇ —CONR 2 NR 2 CONR 3 NR 2 S ⁇ 1, SO NR 2 NR 2 S ⁇ NR 3 —
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • a heteroatom-containing group selected from the group consisting of O—, —S—, —S 0 —, and —S 0 —, or 3 2
  • a hetero atom-containing group may be present, lower alkylene or lower alkenylene;
  • Ar 1 is a single bond, an optionally substituted carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group ;
  • Ar 1 and ⁇ 2 are a single bond;
  • R 1 is —CONHCN or —C (OH) ⁇ NCN, the compound according to (28) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof .
  • Y 1 is a single bond; Ar 1 is substituted, may, allyl or substituted, may be heteroaryl; R 1 is COOH, described in (12) above Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Y 1 is a single bond; Ar 1 is optionally substituted heteroaryl; Y 2 is a single bond; R 1 is a biologically equivalent acidic group of COOH, (12) Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Y 1 is a single bond; Ar 1 is a substituted, substituted, aryl, or substituted heteroaryl; R 1 is —COOH biologically equivalent
  • ⁇ is a single bond
  • Ar 1 is an optionally substituted heteroaryl
  • Y 2 is a single bond
  • This compound exhibits a strong antibacterial action against various bacteria.
  • Preferred compounds are particularly effective against gram-positive bacteria such as staphylococci and pneumococci and gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Haemophilus influenzae.
  • AUC blood concentration-time curve bottom area
  • Acyl means an asinole group that can be used in the field of ⁇ -ratata.
  • the amino group at position 6 of a penicillin derivative that has been conventionally known is substituted with an amino group at the 6-position of the penicillin derivative.
  • Substituting with the 7-position amino group in means a ruyl group.
  • acyl groups include organic carboxylic acid-derived acyl groups such as formyl groups, alkylcarbonyl groups (alkanoyl groups), preferably (C1-C6) alkyl-carbonyl groups (eg, acetylenoles).
  • asinole groups include amino-containing nitros, halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxynoles, oxo, rubamoyl, (C1-C4) alkyl (eg, methinole, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.), (C1-C4) substituted with alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), optionally esterified carboxyl (eg, C16 alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), carboxyl or halogen, etc.
  • (C1-C4) alkoxyimino eg, methoxyimino, ethoxyimino, carboxymethoxyimino, 1-carboxy 1-methylethoxyimino, fluoromethoxyimino, fluoroethoxyimino, etc.
  • Said Acyl is preferably of the formula:
  • X is N or CY (Y is hydrogen or halogen), preferably CY (Y is hydrogen or halogen), more preferably CH.
  • the configuration is preferably a thin body.
  • the lower alkyl group is a linear or branched alkyl group having preferably 1 to 6 carbon atoms and the like, such as methinole, ethyl, n-propyl, isopropinole, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert —Butyl, n_pentyl, n_hexyl and the like.
  • the lower alkenyl group is a straight chain or branched, preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include aryl, propenyl, butyr, and pentul.
  • Cycloalkyl is an alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, etc. Examples include til, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • the above substituted les may les, lower alkyls, substituted les, may les, lower alkenyls, optionally substituted cycloalkyls, optionally substituted aryls or substituted
  • Suitable substituents for the heterocyclic group include a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), a strong rubamoyl group, a lower alkylthio (eg, methylthio, ethylthio), a sulfamoyl group, an amino group, Examples include a hydroxyl group, a cyano group, a strong ruberamoyloxy group, a halogen (eg, F, C1), an optionally substituted heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered ring, eg: thiazolyl, chenyl), lower alkyl, etc.
  • the Preferred is halogen (eg, F, C1)
  • Heterocyclic group means “heterocycloalkyl” or “heteroaryl”. “Heterocycloalkyl” is a non-aromatic heterocyclic group having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring and having a bond at any substitutable position (preferably Is a 5- to 7-membered ring), for example, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolininole, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolininole, 4-imidazolinyl , 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidininole, 1- virazolinyl, 3- virazolinyl, 4- virazolinyl, 1- virazolidinyl, 3-virazolidinyl, 4- virazolidinyl, piperidino, 2-piperidy
  • Heteroaryl means monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring, any substitutable atom derived from a 5 to 8 membered aromatic ring. It means a group that has a bond at the position.
  • the fused aromatic heterocyclic group may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring 5 to 8 membered aromatic ring force S,:! To 4 5 Bonded to any substitutable position fused to an 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle. It means a group that has a joint and is a group.
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), cheryl (eg, 2-chenyl, 3-phenyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1_imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4_pyrazolyl), triazolyl (eg, 1, 2, 4 -Triazolol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl) ), Oxazolyl (eg 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazolyl), e
  • T is S, S 0 or O, preferably S.
  • the group represented by is a heterocyclic group having a force thionic N atom (N + ) in the ring, which may be substituted with a substituent other than “one Y 1 —Ar 1 —Y 2 —R 1 ”. It is.
  • the heterocyclic group means the above-mentioned heterocyclic group containing at least one N atom, for example:! -4, and represents a monocyclic or condensed polycyclic group. means.
  • the cationic N atom may be present at any position on the ring, it is preferably present at the position where the cenyl 3-position side chain is bonded to propenyl and is represented by the following formula. It is.
  • the cation is preferably a counter ion of the 4-position carboxion.
  • the heterocyclic group having a cationic N atom in the ring is preferably a pyridinium group or a bicyclic heterocyclic group having a cation.
  • the bicyclic heterocyclic group having a cation is preferably a group represented by the following formula.
  • each of A ring and B ring independently represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered ring which may be substituted, and includes 1 to 3 heteroatoms as ring-constituting atoms. It's okay.
  • the bicyclic heterocyclic group is more preferably a bicyclic pyridine cyclic group in which either the ring A or B is a pyridine ring, and particularly preferably, the A ring is a pyridine ring, Ring B is a benzene ring, cyclopentene, cyclohexene, or the aforementioned 5- to 6-membered heterocyclic ring (eg, thiophene, pyrrole, imidazole, oxazole, thiazole).
  • heterocyclic group having the cationic N atom represented by (Q) in the ring examples are shown below.
  • Group C A heterocyclic group having a cationic N atom represented by (Q) in the ring is more preferable. Is selected from group c above.
  • Substituents other than “one Y 1 —Ar 1 —Y 2 —R 1 ” are the same or different 1 to 4 and preferably 1 to 2 substituents selected from the following substituent group D: Exemplary force S, preferably lower alkyl. These substituents are preferably present on the ring (eg, ring A) bonded to the side chain moiety of the cepheme when the heterocyclic group is a condensed bicyclic group.
  • the group represented by “one Y 1 —Ar 1 —Y 2 —R 1 ” may be present at any position of the heterocyclic group having a cationic N atom represented by (Q) in the ring, In the case of a bicyclic heterocyclic ring, it is preferably present on the ring that is not bonded to the propenyl moiety of the cefme 3-position side chain (eg, ring B above).
  • Y 1 and Y 2 are each independently 1) single bond, 2) —NR 2 , —CO—, —NR 2 CO CONR 2 NR 2 CONR 3 NR 2 S ⁇ 1, SO NR 2 NR 2 S ⁇ NR 3 —
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or lower alkyl
  • N—, _N , _O —, _S—, _SO _, and S1 Terror atom-containing groups
  • Lower alkyl includes linear or branched C1-C6 alkyl, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, t-butyl, n-pentyl, and n-hexyl.
  • Lower alkylene means a divalent group derived from lower alkyl, preferably one (CH 3) m
  • Lower alkenylene means a straight or branched lower alkenylene group having 26 carbon atoms and having one or more double bonds in the lower alkylene, and examples thereof include vinylene, propenylene. Or butenylene is mentioned. Preferred is a straight chain lower alkenylene having 23 carbon atoms, and examples thereof include vinylene and propenylene.
  • the term “intervening” in “optionally containing a heteroatom-containing group” means that the heteroatom-containing group is present between 1) a carbon atom constituting a lower alkylene or a lower alkenylene, or 2) a lower group.
  • the heteroatom-containing group (M) may be the same or different and one or more groups. For example, when a hetero atom group is present in lower alkylene, -M -CH -CH -M-CH -CH- M CH- M- M- CH-
  • Y 1 and Y 2 are each independently, preferably a single bond, NR 0—, —CONR 2 —, —NR 0 NR 3 — (R 2 and R 3 are each independently preferably hydrogen), NH Or it is a lower alkylene, More preferably, it is a single bond.
  • Ar 1 is a single bond or an optionally substituted carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group. These may be either saturated or unsaturated.
  • N atom-containing heterocyclic group represented by (Q) to which “one Y 1 —Ar 1 —Y 2 —R 1 ” is bonded is a monocyclic group (eg, pyridine) (eg, compound) (I a))
  • Ar 1 is preferably a substituted, may, carbocyclic group or a substituted, may,, heterocyclic group. More preferred is an unsaturated ring.
  • the N atom-containing heterocyclic group represented by (Q) to which “one Y 1 —Ar 1 —Y 2 —R 1 ” is bonded is a polycyclic group (eg, bicyclic group such as condensed pyridine) (Example: Compound (I_b)), Ar 1 is preferably a single bond.
  • the saturated or unsaturated carbocyclic group in Ar 1 is preferably a 3- to 10-membered ring and is a C3 C7 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloto Xyl, cycloheptyl), C5-C7 cycloalkenyl (eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl) and aryl (eg, phenyl, naphthyl).
  • C3 C7 cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloto Xyl, cycloheptyl
  • C5-C7 cycloalkenyl eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl
  • aryl eg, phenyl, naphthyl
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group in Ar 1 means the aforementioned heterocycloalkyl or heteroaryl, preferably heteroaryl. More preferably, it is a monocyclic aromatic heterocyclic group. Specifically, it contains an oxygen atom, a sulfur atom, and a Z or nitrogen atom in the ring:!
  • To 4 5 to 8 member, preferably 5 to 6 member cyclic More preferred are furyl, phenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolinole, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinole, pyridazinyl, pyrimidinole, pyrajur, triazolyl and the like.
  • pyrazolyl imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl and isothiazolyl.
  • Ar 1 is thiazolyl
  • 1 Y 2 —! ⁇ Is preferably bonded to the 2-position of the thiazole ring.
  • the substituent in “optionally substituted” of Ar 1 is selected from the substituent group D, and is preferably OH, halogen, or lower alkyl (eg, methyl).
  • R 1 is important for the compounds of the present invention to exhibit high water solubility and excellent pharmacokinetics (eg, AUC, half-life) in addition to strong antibacterial activity. For example, when the compound of the present invention is used as an injection, it can be easily dissolved in water as an alkali metal salt (eg, Na salt).
  • an alkali metal salt eg, Na salt
  • the biologically equivalent acidic group of “COOH” generally means a so-called bioisosteric group that one skilled in the art can substitute in the hope of bioequivalence instead of “COOH”.
  • the chemical structure is relatively similar to “_COOH”, and it is expected to have the same tendency as “one COOH” in terms of physical properties such as acidity, water solubility, and Z or pharmacokinetics.
  • a group having an acidic proton, wherein the acidic proton moiety may form a salt (eg, alkali metal salt (eg, Na salt)), for example, J. Med. em. 1992, 35, 1176-1183, J Med. Chem. 1993, 36, 2485-2493, J Med. Chem. 1992,
  • R 4 and R 5 are each independently an amino residue (eg hydrogen, OH, lower
  • Norequinole substituted sulfonyl (eg, lower alkylsulfonyl, aminosulfonyl, halogenated lower alkylsulfonyl), aryl or heteroaryl)), -PO H, - ⁇ H,
  • R 1 represents a biologically equivalent acidic group of COOH
  • the following structure is preferably exemplified as the 3-position pyridine side chain moiety.
  • the moiety may be isomerized, and may form a salt within or between molecules.
  • the present invention also provides the intermediate of the above-mentioned 3-position pyridine side chain.
  • the wavy line is a force that means cis, trans or a mixture thereof, preferably trans.
  • Compound (I) is basically composed of a 7-amino-3-propenyl-type cephem compound as a raw material. 1) Asinoleation reaction at the 7-position, 2) At least “1 ⁇ 1 — Ar 1 — It can be synthesized by appropriately combining the reaction of forming the 3-position side chain by nucleophilic reaction of the cyclic amine having the ⁇ 2 — R 1 ′′ group and 3) the desired deprotection reaction. Preferably, the cyclic amine is reacted at the 3-position of 7-acylamino-1-propenyl-type cefme and then deprotected if desired. Further, as exemplified in Example 68 and the like, the 7-position asylation reaction may be carried out after forming the 3-position side chain. Is shown by (Acyl_ l) The case will be described below as an example.
  • the compound (II) can be synthesized according to the method described in JP-A-59-172493, JP-A-1-156984, JP-A-5-339274, JP-A-7-41484, W099 / 67255, and the like.
  • Compound (III) in which R 1 is —C 4 NHCN or 1 C (OH) ⁇ NCN can be synthesized according to the method described in W097 / 37996.
  • R 6 is a hydrogen or amino protecting group
  • R 7 is a hydrogen or carboxy protecting group
  • Y is a leaving group (eg, hydroxy, halogen (Cl, Br, I, etc.), force ruberamoyloxy, substitution force ruberamoyloxy, (Siloxy, methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy, etc.))
  • Compound (IV) is obtained by reacting compound (IV) with compound (III) or a salt thereof (eg, alkali metal salt).
  • compound (III) or a salt thereof eg, alkali metal salt.
  • R 6 is an amino protecting group
  • R 7 is a carboxy protecting group.
  • the amount of compound ( ⁇ ) to be used is generally about:! -10 mol, preferably about:!-2 monolayer, per 1 mol of compound (11).
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, jetyl). Ethers, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg dichloromethane, chlorophenol, carbon tetrachloride), hydrocarbons (Example: n-hexane, benzene, toluene), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol), amides (example: formamide, N, N_dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -Methylpyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethyl s
  • the reaction temperature is usually about _20-100 ° C, preferably about 0-50 ° C.
  • the reaction time is several hours to several tens of hours.
  • Nal, NaBr, KI, etc. may be used as a reaction accelerator.
  • Compound (I) can be obtained by deprotecting compound (IV) by a method well known to those skilled in the art, if desired.
  • reaction solvent examples include ethers (eg, anisole, dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), Halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chlorophenol, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene), amides (eg, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylpyrrolidone), ketones (eg acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg MeCN, propionitrile), nitros (eg nitromethane, nitrogen, nitrobenzene) , Dimethyl sulfox
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 70 to 50 ° C., preferably about ⁇ 50 to 0 ° C.
  • Catalysts include Lewis acids (eg: 8 SnCl, TiCl), proton acids (eg: HC1, H 2 SO, HC10
  • anisole is used in combination.
  • the obtained compound (I) can be further chemically modified to synthesize another compound (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts include inorganic bases, ammonia, organic bases, inorganic acids, organic acids And salts formed by basic amino acids, halogen ions, etc., or inner salts.
  • the inorganic base include alkali metals (Na, K, etc.), alkaline earth metals (Mg, etc.), and examples of the organic base include pro-power-in, 2-phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine. , Ethanolamine, diethanolamine, trishydroxymethylaminomethane, polyhydroxyalkylamine, N-methyldarcosamine and the like.
  • Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Examples of the organic acid include p_toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and the like.
  • Examples of basic amino acids include lysine, arginine, ornithine, histidine and the like.
  • Examples of the solvate solvent include water and alcohol.
  • the present invention further provides compound (I) as an intermediate for the production of compound (I), a compound in which the amino and Z or carboxy moieties at the 7-position side chain end of compound (I) are protected, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • solvates are also provided.
  • the compound in which the amino group at the 7-position side chain end is protected means, for example, the compound (IV) in which R 6 is an amino protecting group.
  • the amino protecting group include lower alkoxycarbonyl (eg, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl), (substituted) aralkanol (eg, p-nitrobenzoyl), and acyl (eg: Examples include formyl, chloroacetyl), (substituted) aralkyl (eg, trityl), and the like.
  • the compound in which the carboxy moiety is protected means a compound in which the compound (IV) is protected when R 7 is a carboxy protecting group and / or R 1 is carboxy.
  • the carboxy protecting group include lower alkyl (eg, methyl, ethyl, t-butyl), lower alkenyl (eg, allyl, prenyl), (substituted) aralkyl (eg, benzyl, benzhydryl, p methoxybenzyl, p nitro).
  • Benzyl a silinore protecting group (t-butyldimethylsilyl, diphenyl t-butylsilyl) and the like.
  • the heterocyclic group represented by (Q) in the 3-position side chain has a counter ion (eg, halogen). ,.
  • the present invention further provides the compound ( ⁇ ), particularly the compounds ( ⁇ ⁇ -1) and ( ⁇ -2) as production intermediates of the compound (I).
  • the present invention further provides the following production intermediate of compound (II) and crystals thereof: [Chemical 280]
  • Compound (G-1) is preferably crystallized as an amine salt, more preferably a trialkylamine salt, and even more preferably a triethylamine salt.
  • the ammine salt may contain a solvent (eg, water, alcohol).
  • the crystal of tolylamine salt preferably shows typical peaks at least in the following positions in the powder X-ray diffraction pattern (X-ray measurement conditions: tube CuKa line, tube voltage 40 kV, tube current 50 mA). .
  • the triethylamine salt is preferably prepared by dissolving compound (G-1) in a soluble solvent (eg, dimethylacetamide) and then adding triethylamine preferably at 10 to 30 ° C. Drops over time (Reference: Reference Example 10).
  • a soluble solvent eg, dimethylacetamide
  • Compound (G-2) is preferably crystallized as an inorganic acid salt, more preferably as a hydrochloride.
  • the hydrochloride may contain a solvent (eg, water, alcohol).
  • the hydrochloride crystal preferably has typical peaks at least at the following positions in the powder X-ray diffraction pattern (X-ray measurement conditions: tube CuK a line, tube voltage 40 kV, tube current 50 mA, and so on). Show.
  • the hydrochloride is preferably the compound (G -1) is reacted with oxalyl chloride in an organic solvent (eg, dimethylformamide, methylene chloride or a mixture thereof) for several hours under ice-cooling at -40 ° C (Reference: Reference) Example 2).
  • an organic solvent eg, dimethylformamide, methylene chloride or a mixture thereof
  • Compound (G-3) is preferably crystallized as an inorganic acid salt, more preferably as a hydrochloride.
  • the hydrochloride may contain a solvent (eg, water, alcohol).
  • the hydrochloride crystals preferably have representative peaks at least at the positions shown below. Show.
  • the hydrochloride is preferably prepared by reacting compound (G-3) with hydrochloric acid in an organic solvent (eg, ethyl acetate), concentrating and stirring for several tens of minutes under ice cooling ( Reference: Reference Example 1 (4) Crystal of compound (G-4)
  • Compound (G-4) is preferably crystallized as an inorganic acid salt, more preferably as a hydrochloride.
  • the hydrochloride may contain a solvent (eg, water, alcohol).
  • the hydrochloride crystal preferably has typical peaks at least at the following positions in the powder X-ray diffraction pattern (X-ray measurement conditions: tube CuK a line, tube voltage 40 kV, tube current 50 mA, and so on). Show.
  • the hydrochloride is preferably compound (G- It is prepared by reacting 4) with hydrochloric acid in an organic solvent (eg, ethyl acetate, methanol) and then concentrating (Reference: Reference Example 2).
  • an organic solvent eg, ethyl acetate, methanol
  • Each of the above crystals has advantages such as being stable with few impurities and having good Z or handleability. Therefore, it is useful as a synthetic intermediate for the cephem compound of the present invention.
  • the production intermediate of the present invention contributes to the excellent antibacterial action and Z or pharmacokinetics of Compound (I).
  • the compound of the present invention has a broad antibacterial activity of Specetanol, and various diseases caused by pathogenic bacteria in various mammals including humans such as respiratory tract infections, urinary tract infections, respiratory infections, sepsis , Nephritis, cholecystitis, oral infection, endocarditis, pneumonia, osteomyelitis, otitis media, enteritis, pus, wound infection, opportunistic infection, etc.
  • the compounds of the present invention are particularly effective against gram-positive bacteria such as staphylococci and pneumococci and gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Haemophilus influenzae.
  • resistant strains of pneumococci and Haemophilus influenzae particularly penicillin-resis tant Streptococcus pneumoniae (PRSP) and non-lactamase non-producing ampicillin resistant It is also effective against Infnorensa (beta_lactamase_negative, ampicillin-resistant Haemophilus influenzae: BLNAR).
  • PRSP penicillin-resis tant Streptococcus pneumoniae
  • BLNAR ampicillin-resistant Haemophilus influenzae
  • preferred compounds are suitable as long-lasting injections because they have good water solubility and good pharmacokinetics such as the area under the blood concentration one hour curve (AUC) and clearance.
  • the compound of the present invention can be administered parenterally or orally as an injection, capsule, tablet or granule, but is preferably administered as an injection.
  • the dosage is usually about 0.1 to: OOmg / day, preferably about 0.5 to 50mg / day per kg of patient or animal body weight, divided into 2 to 4 times a day as desired. What is necessary is just to administer.
  • the carrier is, for example, distilled water, physiological saline or the like, and a base for adjusting pH may be used.
  • Carriers when used as capsules, granules, and tablets are known excipients (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cell) Mouth, hydroxypropyl cell, crystal cell, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.).
  • excipients eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.
  • binders eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cell
  • Mouth hydroxypropyl cell, crystal cell, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • Me Methyl
  • Et Ethyl
  • iPr Isopropyl
  • Bu t-Butinole
  • Ac Acetyl
  • DMF Dimethylformamide
  • THF Tetrahydrofuran
  • PMB p_Methoxybenzyl
  • Fig. 3 shows the powder X-ray diffraction pattern of compound g (hydrochloride crystals).
  • Trifluoroacetic acid (3 ml) was cooled on ice, and compound 4 (946 mg, 3 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 10 minutes, and then added to a solution of 4N HCl / EtOAc (0.9 ml, 3.6 mmol) in ethyl acetate (10 ml) that had been ice-cooled in advance. The mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain Compound 5. Yield 706 mg (94%). In the NMR analysis of this product, no anti-isomer at the oxime site was found.
  • Ogitalyl chloride (4.8 ml, 55 mmol) was added dropwise to a mixture of ice-cooled dimethylformamide (4.64 ml, 60 mmol) and methylene chloride (250 ml), and the mixture was stirred for 20 minutes under ice cooling. After cooling to _40 ° C, compound 5 (12.6g, 50mmol) was added and stirred at -30 ° C for 4 hours. Further, a methylene chloride solution of Vilsmeier reagent prepared from dimethylformamide (0.85 ml) and oxalyl chloride (0.87 ml) was added.
  • Fig. 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of Compound 8 (hydrochloride crystals).
  • Fig. 4 shows the powder X-ray diffraction pattern of Compound 10 (hydrochloride crystals).
  • Reference example 3 shows the powder X-ray diffraction pattern of Compound 10 (hydrochloride crystals).
  • reaction solution was acidified with dilute hydrochloric acid, washed with brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate-toluene) to obtain compound l_ll (3.49 g: yield; 97%).
  • Acid was added to adjust the pH to 2 or less, and the aqueous layer was separated. Add NaHCO to pH 7 or higher.
  • IR (KBr) cm _1 3417, 2982, 2177, 1762, 1634, 1602, 1538, 1470, 1434, 1382, 1353, 1251, 1204.
  • i-Pr NH (1.40 ml, 10 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and n-butyllithium hexane solution (6 M / L, 6.24 ml) was stirred with ice-cooling for 30 minutes under ice-cooling. The solution was cooled to ⁇ 78 ° C., and a solution of Compound 29 (1.08 g, 6.66 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was prepared. After stirring for 15 minutes, C1C OOMe (1.03 ml, 13.3 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 20 minutes.
  • HP-20SS was added to the aqueous layer, concentrated, subjected to HP-20SS column chromatography, and eluted with water-acetonitrile. Fractions containing the desired compound were collected and 2N-NaOH was carefully added while stirring, and when the pH exceeded 10, dry ice was added to bring the pH to 5 or less. Reduce solution Concentration under pressure and lyophilization gave compound 33 as a powder. Yield 85 mg (13%)
  • i-Pr NH (1.21 ml, 8.63 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and n-butyllithiate was cooled with ice.
  • IR (KBr) cm _1 3399, 2966, 1761, 1632, 1577, 1528, 1498, 1468, 1418, 1366, 1330, 1214.
  • Compound 74 was obtained as an amorphous powder in the same manner as in Example 7, (3) using Compound 21 (721 mg, 1 mmol) and Compound 73 (275 mg, 1 mmol). Yield 980 mg (94%). From this compound 74 (960 mg, 0.92 mmol), 1 M / ⁇ A 1 / CH NO (9.2 ml, 9.2 mmol) was used, and compound 68 was obtained as a powder in the same manner as in Example 7, (4). . Yield 293 mg (42%)
  • Compound 77 was obtained as an amorphous powder in the same manner as in Example 7, (3) using Compound 76 (640 mg, 0.87 mmol) and Compound 59 (335 mg, 0.87 mmol). Yield 953 mg (94%). From this compound 77 (9 36 mg, 0.80 mmol), 1 M / ⁇ A 1 / CH NO (8.0 ml, 8.0 mmol) was used, as in Example 7, (4).
  • Compound 87 was obtained as an amorphous powder in the same manner as in Example 1, (5) using Compound 21 (721 mg, 1 mmol) and Compound 86 (248 mg, 1 mmol). Yield 810 mg (89%). From this compound 87 (800 mg, 0.88 mmol), 1 M / ⁇ A 1 / CH NO (8.8 ml, 8.8 mmol) was used, and compound 85 was obtained as a powder in the same manner as in Example 7, (4). It was. Yield 214 mg (32%)
  • Compound 108 was obtained as an amorphous powder in the same manner as in Example 1, (5) using Compound 21 (721 mg, 1 mmol) and Compound 107 (265 mg, 1 mmol). Yield 805 mg (87%). From this compound 108 (791 mg, 0.85 mmol), 1 M / ⁇ A 1 / CH NO (8.5 ml, 8.5 mmol) was used, as in Example 7 (4).
  • IR (KBr) cm _1 3408, 2966, 2168, 2144, 1761, 1633, 1541, 1456, 1437, 1388, 1348, 1246.
  • the compound 109 was obtained as a powder by the method. Yield 261 mg (39%)
  • This compound 121 (798 mg, 0.85 mmol) is dissolved in methylene chloride (10 ml) and anisol (0.58 ml), and 2M / to 8 / CH NO (2.56 ml, 5.12 mmol) is added at -20 ° C. It was. The mixture was stirred at _20 ° C for 20 minutes, and then poured into 0.3N hydrochloric acid (25 ml) and acetonitrile (30 ml) with stirring under ice-cooling. Further, ethyl ether (25 ml) was separated from the aqueous layer.

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Description

明 細 書
3 -プロぺニルセフヱム誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、種々の病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示す広域セフエム 化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有する注射用の広域セフ ェム化合物として、近年、セフエム骨格の 3位側鎖上に 4級アンモニゥム基を有する化 合物が注目されている。その中で、 3—プロぺニル型の側鎖を有するセフヱムが公知 である（例：特許文献：!〜 8)。
特許文献 1は以下の化合物を開示する。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
[化 2]
Figure imgf000003_0002
は第 4級アンモニォ基 (例:
Figure imgf000004_0001
等) 特許文献 2は以下の化合物を開示する。
Figure imgf000004_0002
R1〜R3 :低級アルキル
R4：置換基有してレ、レ、5員複素環低級アルキル
(具体例）
[化 5]
Figure imgf000004_0003
特許文献 3は以下の化合物を開示する。
[化 6]
Figure imgf000005_0001
A:環状又は非環状アンモニォ基
環状アンモニォ基の例：
[化 7]
Figure imgf000005_0002
特許文献 4は以下の化合物を開示する。
[化 8]
Figure imgf000005_0003
R1：アミノ基またはァシルァミノ基； R2、 R3 :低級アルキル； R4 :力ルバモイル低級ァ ルキル基
特許文献 5は以下の化合物を開示する。
[化 9]
Figure imgf000006_0001
or acetyl 特許文献 6は以下の化合物を開示する。
[化 10]
Figure imgf000006_0002
R3： ァセチル基、適当な置換基を有してレ、てもよレ、ァミノ基、適当な置換基を有し ていてもよい力ルバモイル基、ウレイド、適当な置換基を有していてもよい複素環基 等。
(具体例）
[化 11]
Figure imgf000006_0003
特許文献 7は以下の化合物を開示する。
[化 12]
Figure imgf000006_0004
R3：水素、低級アルキル、（保護）カルボキシ； R4：水素、低級アルキル A:メチレン、プロぺニレン
(具体例）
[化 13]
Figure imgf000007_0001
特許文献 8は以下の化合物を開示する。
[化 14]
Figure imgf000007_0002
A:第四級窒素原子等。
特許文献 8において「第四級窒素原子」とは以下を意味する c
[化 15]
Figure imgf000007_0003
(式中、 R2、 R3および R4は、 N原子と一緒になつて、芳香族の 5もしくは 6員の、酸素、 硫黄および窒素から選択される追加のへテロ原子を含有してレ、てよレ、場合により縮 合している複素環等を表す）
3位側鎖末端に CONHCN基を有するセフヱム化合物は公知である力 3—メチ レン型である（参照：特許文献 9)。
[化 16]
Figure imgf000008_0001
(式中、 Hetは N、 0及び Sから選択される同一又は異なる原子を一個以上含有する、 単環式又は多環式複素環； R1は水素、置換されていてもよい低級アルキル、又は置 換されてレ、てもよレ、低級アルケニルを表し、 Aは置換されてレ、てもよレ、低級アルキレ ン、置換されてレ、てもよレ、低級アルケニレン又は単結合； Bは置換されてレ、てもよレ、ィ ミノ又は単結合を表し、 Dは単結合又は
[化 17]
Figure imgf000008_0002
を表す）
また 1日 1回または 2回投与用の持続性注射用セフエムとしては、セフトリアキソンナ トリウム（販売名：ロセフイン（Rocephine) )が公知である。
特許文献 1 :特開昭 59— 172493
特許文献 2 :特開昭 62— 195386
特許文献 3：特開平 1— 156984
特許文献 4 :特開平 5— 339274
特許文献 5：特開平 5— 59065
特許文献 6 :特開平 7— 41484
特許文献 7 :特開平 9—110877
特許文献 8 :WO 99/67255
特許文献 9 : WO 97/37996
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0003] 従来のセフエム化合物に比べて、さらに強力な抗菌活性を示す力、または異なる抗 菌パターンを示す新規な広域セフェム化合物の開発が要望されていた。特に、薬剤 耐性や院内感染等が問題になっている肺炎球菌やインフルエンザ菌等の耐性菌に 対しても有効な抗菌剤の開発が望まれている。より好ましくは、体内動態の良い持続 性の注射用抗菌剤の開発が望まれている。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは鋭意検討した結果、セフエムの 3位に、代表的にはピリジン環等の環 状 4級アンモニゥム基等を有する 3—プロぺニル型側鎖を採用し、かつ 3位側鎖末端 の置換基として酸性基 (例： _C〇NHCN、 _CO〇H)を導入すれば、優れた抗菌 活性を示しかつ体内動態の良いセフエム化合物が得られることを見出し、以下に示 す本発明を完成した。さらに本発明は、該セフエム化合物の中間体の結晶も提供す る。
[0005] (1)式：
[化 18]
Figure imgf000009_0001
(式中、
Acylは、 β ラタタムの分野で使用可能なアシノレ基;
Τは、 S、 SOまたは O ;
式：
Figure imgf000009_0002
で示される基は、 "一 Y1— Ar1— Y2— R1"以外の置換基で置換されていてもよい、力 チオン性 N原子を環内に有する複素環式基；
Y1および Y2はそれぞれ独立して、 1)単結合、 2)— NR2、 -CO - ,— NR2C〇—、 一 CONR2—、一 NR2CONR3—、一 NR2S〇 一、一 SO NR2—、一 NR2S〇 NR3-
2 2 2
、（R2および R3はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、 =N―、 _N =、 - 〇_、 _S―、 - SO- ,および一SO—からなる群から選択されるへテロ原子含有
2
基、または 3) 2)のへテロ原子含有基が介在していてもよレ、、低級アルキレンまたは 低級アルケニレン；
Ar1は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよ い複素環式基；
R1は、 _CONHCN、 _C (〇H) =NCN、または _C〇OHもしくはその生物学的に 等価な酸性基；
波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する；
但し、
1)カチオン性 N原子を環内に有する複素環式基がピリジニゥム基であり、かつ Ar1が 単結合である場合、 R1は、 CONHCNまたは一 C (OH) =NCNであるものとする；
2)カチオン性 N原子を環内に有する複素環式基が 2環性の複素環式基であり、 Ar1 が単結合であり、かつ R1は— CONHCNまたは— C (OH) =NCNのいずれでもな い場合、 "一 Y1— Ar1— Y2— R1"で示される基は、該 2環性の複素環式基において セフエム 3位側鎖部分との結合手を有していない方の環上に存在するものとする） で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[0006] (2)Tは、 Sである、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[0007] (3)Acylが式：
[化 20]
Figure imgf000010_0001
(式中、
Xは、 Nまたは CY (Yは水素またはハロゲン）；
Rは、 =CHZ (Zは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基）または = NOR° (R°は、 水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、 置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換され ていてもよい複素環式基）
で示される基である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
(4) Xが CH、及び/又は I^ = NOR° (R°は水素もしくは置換されていてもよい低級 アルキル)である、上記（3)記載の化合物。
(5)式：
[化 21]
Figure imgf000011_0001
で示される基は、 "一 Y1— Ar1— Y—R1"以外の置換基で置換されていてもよい、ピ リジニゥム基、またはカチオンを有する 2環性の複素環式基である、上記（1)記載の 化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(6) Y1及び/又は Y2は、単結合である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物。
(7) Ar1tt,単結合、置換されていてもよいァリール、または置換されていてもよいへ テロアリールである、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
(8) 1^は、 CONHCN C (〇H) =NCNまたは COOHである、上記（1)記載 の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(9) は、— CONHCNまたは— C (OH) =NCNである、上記（1)記載の化合物、 その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 (10) R1は、 COOHまたはその生物学的に等価な酸性基であり、該酸性基は、 CONHR4 - SO H - SO NHR5 （R4および R5はそれぞれ独立してァミノ残基）
3 2
-PO H OH COCH = C (〇H) CF NHSO CF CONHSO CF
3 2 3 2 3 2 £
-NHSO Me、 -CONHSO Me _NHC〇Me _C〇NHCOMe -COCH
、 2 2 2
COMe、または置換されていてもよく環構成原子として— NH_およびその他のへテ 口原子を有する 5〜6員の複素環式基である、上記（1)記載の化合物、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(11)式:
[化 22]
Figure imgf000012_0001
で示される基は、 "一 Y1— Ar1— Y一 R1"以外の置換基で置換されていてもよい、ピ リジニゥム基; Y1及び Y2は、単結合; Ar1は、置換されていてもよいァリール、または 置換されていてもよいへテロアリール； R1は、一 CONHCNまたは一 C (〇H) =NCN である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 (12)式：
[化 23]
Figure imgf000012_0002
(式中、
Xは、 Nまたは CY (Yは水素またはハロゲン）；
Rは、 =CHZ (Zは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基） または = NOR° (R。は、 水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、 置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換され ていてもよい複素環式基）
で示される基；
Y1および Y2はそれぞれ独立して、 1)単結合、 2)
Figure imgf000013_0001
- CO - , _NR2C〇_、 一 CONR2—、一 NR2CONR3—、一 NR2S〇 一、一 SO NR2—、一 NR2S〇 NR3-
2 2 2
、（R2および R3はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、 =N―、 _N =、 - 〇_、 _ S―、 - SO - ,および一SO—からなる群から選択されるへテロ原子含有
2
基、または 3) 2)のへテロ原子含有基が介在していてもよレ、、低級アルキレンまたは 低級アルケニレン；
Ar1は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよ い複素環式基；
R1は、 _ CONHCN、 _ C (〇H) =NCN、または _ C〇OHもしくはその生物学的に 等価な酸性基；
波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する；
但し、 Ar1が単結合である場合、 R1は、― CONHCNまたは— C (〇H) =NCNであ るものとする。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(13) 1^は、—CONHCNまたは C (OH) =NCNである、上記（12)記載の化合物 、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(14) Y1は単結合; Ar1は置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよい ヘテロァリール； Y2は単結合； R1は、 CONHCNまたは一 C (〇H) =NCNである、 上記（12)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(15) Y1は単結合； Ar1は置換されていてもよいへテロアリール; Y2は単結合； R1は、 — CONHCNまたは— C (OH) =NCNである、上記（12)記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(16) Xは CH； Rは = CHZ (Zは、置換されてレ、てもよレ、低級アルキル）または = NO R° (R。は水素、置換されてレ、てもよレ、低級アルキルまたは置換されてレ、てもよレヽァリ ール）； Y1は単結合; Ar1は置換されていてもよいへテロアリール; Y2は単結合； R1は 、—CONHCNまたは— C (OH) =NCNである、上記（12)記載の化合物、その製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(17) Xは CH； Rtt = NOR° (R°は水素、置換されてレ、てもよレ、低級アルキルまたは 置換されていてもよいァリール）； Y1は単結合; Ar1は、置換されていてもよぐ〇、 Sお よび Nからなる群から選択される同一又は異なる 1〜4個のへテロ原子を含有する 5ま たは 6員のへテロアリーノレ; Y2は単結合； R1は、一CONHCNまたは一 C (OH) =N CNである、上記（12)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物。
(18) Xは CH； Rは = N〇R° (R°は低級アルキルまたは置換されてレ、てもよぃァリー ル）； Y1は単結合; Ar1は〇、 Sおよび Nからなる群から選択される同一又は異なる 1〜 4個のへテロ原子を含有する 5または 6員のへテロアリール； Y2は単結合； R1は— CO NHCNまたは _C (〇H) =NCNである、上記（12)記載の化合物、その製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物。
(19)式:
[化 24]
Figure imgf000014_0001
(式中
[化 25]
Figure imgf000014_0002
で示される基は、カチオン性 N原子を有する 2環性の複素環式基；
Xは、 Nまたは CY (Yは水素またはハロゲン）；
Rは、 =CHZ (Zは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基）または = NOR° (R。は、 水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、 置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは複素環 式基)で示される基；
Y1および Y2はそれぞれ独立して、 1)単結合、 2)
Figure imgf000015_0001
-CO - , _NR2C〇_、 一 CONR2—、一 NR2CONR3—、一 NR2S〇 一、一 SO NR2—、一 NR2S〇 NR3-
2 2 2
、（R2および R3はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、 _〇_、—S―、 - S 〇_、および— S〇—からなる群から選択されるへテロ原子含有基、または 3) 2)の
2
ヘテロ原子含有基が介在していてもよレ、、低級アルキレンまたは低級アルケニレン； Ar1は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよ い複素環式基；
R1は、 _CONHCN、 _C (〇H) =NCN、または _C〇OHもしくはその生物学的に 等価な酸性基；
波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する；
但し、 Ar1が単結合であり、かつ R1は、 CONHCNまたは— C (OH) =NCNのい ずれでもない場合、 " Y1— Ar1— Y2— R1"で示される基は、該 2環性の複素環式基 においてセフヱム 3位側鎖部分との結合手を有していない方の環上に存在するものと する）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(20) 1^は、—CONHCNまたは C (OH) =NCNである、上記（19)記載の化合物 、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
( 21 ) Y1は単結合； Ar1は単結合； Y2は単結合； R1は、— CONHCNまたは _ C (OH ) =NCNである、上記（19)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
(22) Xは CH ;Rは、 =CHZ (Zは、置換されていてもよい低級アルキル）または =N OR° (R。は水素、置換されてレ、てもよレ、低級アルキルまたは置換されてレ、てもよレヽァ リール）； Y1は単結合； Ar1は単結合； Y2は単結合； R1は、—CONHCNまたは— C ( OH) =NCNである、上記（19)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物。
(23) 2環性の複素環式基が以下に示すいずれかである、上記（19)〜（22)のいず れかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[化 26]
Figure imgf000016_0001
(24)上記（1)〜（23)のレ、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(25)上記（1)〜（23)のレ、ずれかに記載の化合物の 7位側鎖末端のァミノ及び Z又 はカルボキシ部分が保護された化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
(26)式：
[化 27]
Figure imgf000016_0002
(式中、
Y1および Y2はそれぞれ独立して、 1)単結合、 2) _NR2、 -CO - , _NR2C〇_、 一 CONR2—、一 NR2CONR3—、一 NR2S〇 一、一 SO NR2—、一 NR2S〇 NR3_ （Rおよび Rはそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、 = N― — N = - O S SO—、および SO—からなる群から選択されるへテロ原子含有
2
基、または 3) 2)のへテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは 低級アルケニレン；
Ar1は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよ い複素環式基；
R1は、一CONHCNまたは一 C (OH) = NCN ;
但し、 Y1および Y2が単結合でありかつ Ar1がピロリル、ピラゾリル、またはチェニルで ある場合を除く）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。
(27) Y1および Y2が単結合； R1は、— CONHCNまたは—〇（〇Η) = Ν〇Ν ;Α が 以下に示すいずれかの複素環由来の基である、上記（26)記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[化 28]
Figure imgf000017_0001
(28)式:
[化 29]
Figure imgf000017_0002
(式中、式：
[化 30] ) (Q) で示される環は、 "一 Y1— Ar1— Y2— R1"以外の置換基で置換されていてもよい、 2 環性ピリジン環； Y1および Y2はそれぞれ独立して、 1)単結合、 2)— NR2 -CO - ,— NR2C〇— CONR2 NR2CONR3 NR2S〇 一、 SO NR2 NR2S〇 NR3—
2 2 2
、（R2および R3はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、 O—、— S―、— S 〇_、および— S〇—からなる群から選択されるへテロ原子含有基、または 3) 2)の
2
ヘテロ原子含有基が介在していてもよレ、、低級アルキレンまたは低級アルケニレン； Ar1は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよ い複素環式基；
R1は、一CONHCNまたは _C (OH) =NCN)
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(29) Ar1および Υ2は単結合； R1は、—CONHCNまたは— C (OH) =NCNで ある、上記（28)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(30) Y1は単結合; Ar1は、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換されてレ、てもよ いへテロァリール; R1は、 COOHである、上記（12)記載の化合物、その製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
( 31 ) Y1は単結合； Ar1は、置換されてレ、てもよいへテロァリール; Y2は単結合； R1は COOHの生物学的に等価な酸性基である、上記（12)記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(32) Y1は単結合; Ar1は、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換されてレ、てもよ いへテロァリール; R1は、—COOHの生物学的に等価な酸性基である、上記（12)記 載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(33) Υは単結合; Ar1は、置換されていてもよいへテロアリール; Y2は単結合; は
、一 COOHの生物学的に等価な酸性基である、上記（12)記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(S^ Y1は単結合； Ar1は、置換されていてもよいへテロアリール; Y2は単結合； R1は 、置換されていてもよぐ環構成原子として _NH_およびその他のヘテロ原子を有 する 5 6員の複素環式基である、上記（12)記載の化合物、その製薬上許容される 塩またはそれらの溶媒和物。
(35)式： [化 273]
Figure imgf000019_0001
で示される部分が以下のいずれかの構造である、上記（12)記載の化合物、その製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[化 274]
Figure imgf000019_0002
(36)以下のいずれかの化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
[化 275]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
で示される化合物のトリェチルァミン塩の、結晶 c
(38)式:
[化 277]
(G-2)
Figure imgf000020_0003
で示される化合物の塩酸塩の、結晶。
(39)式:
[化 278]
Figure imgf000021_0001
(式中、 BHはべンズヒドリル）
で示される化合物の塩酸塩の、結
(40)式：
[化 279]
Figure imgf000021_0002
(式中、 BHはべンズヒドリル）
で示される化合物の塩酸塩の、結晶。
発明の効果
本化合物は、種々の細菌に対して強い抗菌作用を示す。好ましい化合物は、特に ブドウ球菌や肺炎球菌等のグラム陽性菌および大腸菌、緑膿菌、インフルエンザ菌 等のグラム陰性菌に対して効果がある。さらに好ましくは、肺炎球菌やインフルエンザ 困の [Ιϋί十生菌、特 (こへニシリン耐十生月市炎球困 (penicillin— resistant Streptococcus pneu moniae: PRSP)や /3—ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌（beta- 1 actamase-negative, ampicillin-resistant Haemophilus influenzae： BLNAR)に対して も有効である。またより好ましいィ匕合物は、水溶性が高ぐ血中濃度—時間曲線下面 積 (AUC)、クリアランス、半減期等の体内動態も良いので、持続性の注射薬として好 適である。
発明を実施するための最良の形態 本発明書中、各用語は特に断らない限り、単独、併用のいずれの場合も以下の意 味を有する。
Acylは、 β ラタタムの分野で使用可能なアシノレ基を意味し、例えば、従来から知 られてレ、るペニシリン誘導体の 6位のアミノ基に置換してレ、るァシル基や、セフヱムィ匕 合物の 7位ァミノ基に置換してレ、るァシル基等を意味する。そのようなァシル基の例と して、有機カルボン酸力 誘導されるァシル基、例えばホルミル基、アルキルカルボ ニル基（アルカノィル基)、好ましくは（C1〜C6)アルキル—カルボニル基（例、ァセチ ノレ、プロピオニル、ブチリノレ、イソブチリル、バレリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキ サノィル等)、 C3— 5アルケノィル基（例、アタリロイノレ、クロトノィノレ、マレオイル等)、 c 3— 10シクロアルキル—カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロプチノレ カルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル、シクロへプチル カルボニル、ァダマンチルカルボニル等)、 C5— 6シクロアルケニル—カルボニル基（ 例、シクロペンテニノレカノレボニノレ、シクロペンタジェ二ノレカノレボニノレ、シクロへキセニ ルカルボニル、シクロへキサジェニルカルボニル等)、ァリールカルボニル基（ァロイ ル基)、好ましくは（C6〜C14)ァリール カルボニル基（例、ベンゾィル、 1一又は 2 ナフトイル等)、ァラルキルカルボニル基、好ましくは（C7〜C19)ァラルキル カル ボニル基（例、フエ二ルァセチル、フエニルプロピオニル、 α， α， α トリフエ二ルァセ チル、 2—フエネチルカルボニル、 1一又は 2—ナフチルメチルカルボニル、ベンズヒ ドリルカルボニル等)、 5〜6員芳香族複素環カルボニル基（例、 2 又は 3 テノィル 、 2 又は 3 フロイル、ニコチノィル、イソニコチノィル、 4一又は 5 チアゾリルカル ボニル、 1 , 2,4 チアジアゾールー 3 又はー5—ィルカルボニル等)、 5〜6員芳香 族複素環ァセチル基（例、 2 _又は 3 _チェ二ルァセチル、 2 _又は 3 _フリルァセチ ル、 4_チアゾリノレァセチル、 1 , 2, 4_チアジアゾーノレ一 3—イノレアセチノレ、 1，3 _チ ァゾール _4—ィルァセチル、 1—テトラゾリルァセチル等)、アルコキシカルボニル基 、好ましくは（C1〜C6)アルコキシ—カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシ カノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、イソプロポキシカノレボニノレ、ブトキシカノレボニノレ 、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等)、ァリールォキシカルボニル 基、好ましくは（C6〜C14)ァリールォキシ—カルボニル基（例、フエノキシカルボ二 ル、 1一又は 2—ナフトキシカルボニル等)、ァラルキルォキシカルボニル基、好ましく は（C7〜C19)ァラルキルォキシ カルボニル基（例、ベンジルォキシカルボニル等) 、アミノアルキルカルボニル基（例、グリシノレ、ァラニル、バリル、ロイシル、イソ口イシ ノレ、セリノレ、スレオニル、システィニル、シスチュル、メチォニル、ァスパラギル、グルタ ミル、リジノレ、アルギニル、フヱニルダリシル、フヱニルァラニル、チロシル、ヒスチジル 、トリプトファニノレ、プロリル、 2 _アミノエチルカルボニル、 3—ァミノプロピルカルボ二 ル等のアミノ C1— 6アルキル—カルボニル基等)、モノアルキルアミノアルキルカルボ ニル基 (例、メチルァミノメチルカルボニル、 2 _ェチルアミノエチルカルボニル等のモ ノ C1— 6アルキルアミノ C1— 6アルキル—カルボニル基等)、ジアルキルアミノアルキ ルカルボニル基（例、ジメチルァミノメチルカルボニル、ジェチルァミノメチルカルボ二 ル等のジ C 1一 6ァノレキノレアミノ C 1 _ 6アルキル一カルボニル基等)を挙げることがで きる。
これらアシノレ基はアミ入ニトロ、ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素等)、ヒドロキシノレ、 ォキソ、力ルバモイル、 （C1〜C4)アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル等)、（C1〜C4)アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ 等)、エステル化されていてもよいカルボキシル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル等の C1 6アルコキシカルボニル等)、カルボキシル又はハロゲン等で置換さ れていてもよい（C1〜C4)アルコキシィミノ（例、メトキシィミノ、エトキシィミノ、カルボ キシメトキシィミノ、 1 カルボキシ 1 メチルエトキシィミノ、フルォロメトキシィミノ、 フルォロエトキシィミノ等)、ヒドロキシィミノ、 4ーェチルー 2,3 ジォキソピペラジノカ ノレボニルァミノ、後記 R ( = CHZ (Zは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、 置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換され ていてもよい複素環式基）、または = N〇R° (R°は、水素、置換されていてもよい低級 アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいァリールまたは複素環式基））等で、任意の位置が 1ないし 3個置換されていてもよい。
上記 Acylは、好ましくは、式：
[化 31] (Acyl-1 )
Figure imgf000024_0001
で示されるァシル基である。
Xは、 Nまたは CY(Yは水素またはハロゲン）であり、好ましくは CY (Yは水素または ハロゲン）、より好ましくは CHである。
Rは、 =CHZ (Zは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても ょレヽシクロアルキル、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換されてレ、てもよレ、複素 環式基（好ましくは 5〜6員環））、または = N〇R° (R。は、水素、置換されていてもよい 低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは複素環式基（好ましくは 5〜6員環） ) である。
Rは好ましくは、 =CHZ (Zは、置換されていてもよい低級アルキル (例：ェチル））ま たは = N〇R。であり、より好ましくは = N〇R。である。 R。は、好ましくは水素、置換され てレ、てもよレ、低級アルキルまたは置換されてレ、てもよレ、ァリールであり、より好ましくは 置換されてレ、てもよレ、低級アルキル（置換基の例：ハロゲン、置換されてレ、てもよレヽ複 素環式基 (好ましくは 5〜6員環）、または置換されてレ、てもよレ、ァリール (例：ヒドロキ シ等で置換されてレ、てもよレ、フエニル)）であり、特に好ましくは低級アルキル (例：ェ チル、プロピノレ（好ましくはイソプロピル））または置換されてレ、てもよレ、ァラルキル（例 ：ベンジル）である。また = CHZまたは = NOR。部分の Zや OR。の立体配置は好まし くは、シン体である。
低級アルキル基は、直鎖状又は分枝状の好ましくは炭素数 1から 6のアルキル基等 であり、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、イソプロピノレ、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブ チル、 tert—ブチル、 n_ペンチル、 n_へキシル等が挙げられる。
低級アルケニル基は、直鎖状又は分枝状の好ましくは炭素数 2から 6のアルケニル 基等であり、ァリル、プロぺニル、ブテュル、ペンテュル等が例示される。
シクロアルキルは、炭素数 3から 6のアルキル基等であり、シクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。
上記の置換されてレ、てもよレ、低級アルキル、置換されてレ、てもよレ、低級アルケニル 、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリールまたは置換さ れていてもよい複素環式基の置換基としては、カルボキシル基、低級アルコキシカル ボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、力ルバモイル基、低級アルキ ルチオ（例：メチルチオ、ェチルチオ）、スルファモイル基、アミノ基、水酸基、シァノ基 、力ルバモイルォキシ基、ハロゲン (例： F、 C1)、置換されていてもよい複素環式基（ 好ましくは 5〜6員環、例：チアゾリル、チェニル）、低級アルキル等が例示される。好 ましくは、ハロゲン (例： F、 C1)または水酸基である。
複素環式基とは、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロァリール」を意味する。 「ヘテロシクロアルキル」は、窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくと も 1個以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素 環式基（好ましくは 5〜7員環）を意味し、例えば、 1-ピロリニル、 2-ピロリニル、 3-ピロ リニノレ、 1-ピロリジニル、 2-ピロリジニル、 3-ピロリジニル、 1-イミダゾリニル、 2-イミダゾ リニノレ、 4-イミダゾリニル、 1-イミダゾリジニル、 2-イミダゾリジニル、 4-イミダゾリジニノレ 、 1-ビラゾリニル、 3-ビラゾリニル、 4-ビラゾリニル、 1-ビラゾリジニル、 3-ビラゾリジニル 、 4-ビラゾリジニル、ピペリジノ、 2-ピペリジル、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、 1-ピペラ ジニル、 2-ピペラジニル、 2-モノレホリニノレ、 3-モノレホリニノレ、モルホリノ、テトラヒドロピ ラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和 であってもよぐ不飽和であってもよい。
「ヘテロァリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味 する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内 に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位 置に結合手を有してレ、てもよレ、基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内 に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環力 S、：!〜 4個の 5〜8員の芳香族炭素環 もしくは他の 5〜8員の芳香族へテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結 合手を有してレ、てもよレ、基を意味する。
「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例えば、 2-フリル、 3-フリル）、チェ二ル（ 例えば、 2-チェニル、 3-チェ二ル）、ピロリル（例えば、 1-ピロリル、 2-ピロリル、 3-ピロ リル）、イミダゾリル（例えば、 1_イミダゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダゾリル）、ピラゾリ ル（例えば、 1-ピラゾリル、 3-ピラゾリル、 4_ピラゾリル）、トリァゾリル（例えば、 1 , 2, 4- トリァゾーノレ- 1-ィノレ、 1 , 2， 4-トリァゾール- 3-ィル、 1， 2, 4-トリァゾール -4-ィル）、テ トラゾリル（例えば、 1-テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 5-テトラゾリル）、ォキサゾリル（例 えば、 2-ォキサゾリル、 4 -ォキサゾリル、 5 -ォキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3- イソキサゾリル、 4_イソキサゾリル、 5_イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2_チアゾリ ル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、 3_イソチ ァゾリル、 4-イソチアゾリル、 5_イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、 2_ピリジル、 3_ピリ ジル、 4-ピリジル）、ピリダジニル（例えば、 3-ピリダジニル、 4_ピリダジニル）、ピリミジ ニル（例えば、 2-ピリミジェノレ、 4-ピリミジェノレ、 5-ピリミジェル）、フラザニル（例えば、 3-フラザ二ル）、ビラジニル（例えば、 2-ピラジ二ル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1 , 3 , 4-ォキサジァゾール -2-ィル）、ベンゾフリル（例えば、 2-ベンゾ [b]フリル、 3-ベンゾ[ b]フリル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 7_ベンゾ [b]フリ ル）、ベンゾチェニル（例えば、 2-ベンゾ [b]チェニル、 3-ベンゾ [b]チェニル、 4-ベン ゾ [b]チェニル、 5-ベンゾ [b]チェニル、 6-ベンゾ [b]チェニル、 7-ベンゾ [b]チェニル） 、ベンズイミダゾリル（例えば、 1-ベンゾイミダゾリル、 2-ベンゾイミダゾリル、 4-ベンゾ イミダゾリノレ、 5-ベンゾイミダゾリノレ）、ジベンゾフリノレ、ベンゾォキサゾリノレ、キノキサリ ル（例えば、 2-キノキサリニル、 5-キノキサリニル、 6-キノキサリニル）、シンノリニル（例 えば、 3-シンノリニル、 4_シンノリニル、 5_シンノリニル、 6-シンノリニル、 7-シンノリ二 ル、 8-シンノリ二ル）、キナゾリル（例えば、 2 -キナゾリニル、 4 -キナゾリニル、 5-キナゾ リニノレ、 6-キナゾリニル、 7-キナゾリニル、 8 -キナゾリニル）、キノリル（例えば、 2-キノリ ル、 3-キノリル、 4-キノリル、 5-キノリル、 6_キノリル、 7_キノリル、 8_キノリル）、フタラジ ニル（例えば、 1_フタラジュル、 5-フタラジュル、 6_フタラジュル）、イソキノリル（例え ば、 1-イソキノリル、 3_イソキノリル、 4-イソキノリル、 5-イソキノリル、 6_イソキノリル、 7- イソキノリル、 8_イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、 2-プテリジニル、 4 -プテ リジニノレ、 6-プテリジニル、 7-プテリジニル）、カノレバゾリノレ、フエナントリジニル、アタリ ジニル（例えば、 1-アタリジニル、 2-アタリジニル、 3-アタリジニル、 4-アタリジニル、 9- アタリジニル）、インドリル（例えば、 1-インドリル、 2-インドリル、 3-インドリル、 4-インドリ ノレ、 5-インドリル、 6-インドリル、 7-インドリル）、イソインドリル、フアナジニル（例えば、 1-フエナジニル、 2_フエナジニル）又はフエノチアジニル（例えば、 1-フエノチアジ二 ノレ、 2-フエノチアジニル、 3-フエノチアジニル、 4 -フエノチアジニル）等が挙げられる。
Tは、 S、 S〇または Oであり、好ましくは Sである。
式：
[化 32]
Figure imgf000027_0001
で示される基は、 "一 Y1— Ar1— Y2— R1"以外の置換基で置換されていてもよい、力 チオン性 N原子 (N+)を環内に有する複素環式基である。該複素環式基とは、 N原 子を少なくとも 1個、例えば:!〜 4個含有する前記の複素環式基を意味し、単環性ま たは縮合している多環性の基を意味する。カチオン性 N原子は、環上のいずれの位 置に存在していてもょレ、が、好ましくはセフヱム 3位側鎖のプロぺニルとの結合する位 置に存在し、以下の式で示される。
[化 33]
Figure imgf000027_0002
該カチオンは、好ましくは 4位カルボキシァ二オンの対イオンである。該カチオン性 N原子を環内に有する複素環式基は好ましくは、ピリジニゥム基、またはカチオンを 有する 2環性の複素環式基である。カチオンを有する 2環性の複素環式基は、好まし くは以下の式で示される基である。
[化 34]
Figure imgf000028_0001
(式中、 A環および B環は、それぞれ独立して、置換されていてもよい飽和または不 飽和の 5〜7員環を示し、環構成原子としてへテロ原子が 1〜3個含まれていても良 い。）
該 2環性の複素環式基は、より好ましくは、 Aまたは Bのいずれかの環がピリジン環で ある 2環性ピリジン環式基であり、特に好ましくは、 A環がピリジン環であり、 B環はべ ンゼン環、シクロペンテン、シクロへキセン、または前記の 5〜6員の複素環（例：チォ フェン、ピロール、イミダゾール、ォキサゾール、チアゾール）である。
前記（Q)で示されるカチオン性 N原子を環内に有する複素環式基を以下に例示す る。
[化 35]
Figure imgf000029_0001
[化 36]
Figure imgf000030_0001
(Bグループ)
[化 37]
Figure imgf000030_0002
(Cグループ） 前記（Q)で示されるカチオン性 N原子を環内に有する複素環式基は、より好ましく は上記 cグループから選択される。
"一 Y1— Ar 1— Y2— R1 "以外の置換基としては、以下の置換基群 Dから選択される 、同一または異なる 1〜4個、好ましくは 1〜2個の置換基が例示される力 S、好ましくは 低級アルキルである。これらの置換基は、好ましくは前記複素環式基が縮合型の 2環 性基である場合、セフエム 3位側鎖部分と結合してレ、る環 (例：前記 A環）上に存在す る。
(置換基群 D)
低級アルキル、低級アルケニル、 C3〜C7シクロアルキル、置換されていてもよい低 級アルキル (置換基：アミ人低級アルキルアミノ（例：— NHCH )、置換されていても
3
よい低級アルキルアミノ（例：一 NHCH CH〇H)、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン
2 2
)、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低 級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルァミノ、低級ァ ルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルアミ入置換されていてもよいアミノ（置 換基：低級アルキル、ァミノ低級アルキル）、低級アルキルチオ、シァ入複素環式基 、ォキソ。
"一 Y1— Ar1— Y2— R1"で示される基は、前記（Q)で示されるカチオン性 N原子を 環内に有する複素環式基の任意の位置に存在し得るが、 2環性の複素環の場合に は、好ましくは、セフエム 3位側鎖のプロぺニル部分と結合していない方の環（例：前 記 B環）上に存在する。
Y1および Y2はそれぞれ独立して、 1 )単結合、 2)—NR2、—CO—、—NR2CO CONR2 NR2CONR3 NR2S〇 一、 SO NR2 NR2S〇 NR3—
2 2 2
、（R2および R3はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、 =N―、 _N =、 _〇 ―、 _ S―、 _ SO _、および一 S〇一からなる群から選択されるへテロ原子含有基、
2
または 3) 2)のへテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは低級 ァノレケニレンである。
低級アルキルは、直鎖又は分枝状の C1〜C6アルキルを包含し、例えばメチル、ェ チル、 n—プロピル、 i—プロピル、 t—ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシルが例示さ れる。 低級アルキレンは、低級アルキル由来の 2価の基を意味し、好ましくは一（CH ) m
2
- (mは:!〜 6、好ましくは 1 3の整数）で示される。
低級アルケニレンは、上記低級アルキレンに 1個又はそれ以上の二重結合を有す る炭素数 2 6個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば、ビニ レン、プロぺニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数 2 3個の直鎖 状の低級アルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロぺニレンが挙げられる。 「ヘテロ原子含有基が介在していてもよい」における「介在」とは、該ヘテロ原子含 有基が、 1)低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子間に存在 する場合、または 2)低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子と 、隣接する N原子含有複素環式基および Zまたは Ar1との間に存在する場合を意味 する。また該ヘテロ原子含有基 (M)は、同一または異なる、 1個またはそれ以上の基 であってよい。例えば、低級アルキレンにヘテロ原子基が介在する場合として、 -M -CH -CH -M-CH -CH— M CH— M— M— CH—などが
2 2 2 2 2 2 例示される。
Y1および Y2はそれぞれ独立して、好ましくは単結合、 NR 〇—、 -CONR2- 、— NR 〇NR3— (R2および R3はそれぞれ独立して、好ましくは水素）、 NH ま たは低級アルキレンであり、より好ましくは単結合である。
Ar1は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていても よい複素環式基である。これらは飽和または不飽和のいずれでもよい。
"一 Y1— Ar1— Y2— R1"が結合する、前記（Q)で示される N原子含有複素環式基 が単環性式基 (例：ピリジン)である場合 (例：化合物（I a) )、 Ar1は好ましくは、置換 されてレ、てもよレ、炭素環式基もしくは置換されてレ、てもよレ、複素環式基である。より好 ましくは不飽和の環である。
"一 Y1— Ar1— Y2— R1"が結合する、前記（Q)で示される N原子含有複素環式基 が多環性式基 (例：縮合ピリジン等の 2環性基)である場合 (例：化合物 (I_b) )、 Ar1 は好ましくは、単結合である。
Ar1における飽和または不飽和の炭素環式基は、好ましくは 3〜： 10員環であり、 C3 C7のシクロアルキル（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ キシル、シクロへプチル）、 C5〜C7のシクロアルケニル（例：シクロペンテニル、シクロ へキセニル）およびァリール（例：フエニル、ナフチル）が例示される。
Ar1における飽和または不飽和の複素環式基は、前記のへテロシクロアルキルまた はへテロァリールを意味し、好ましくはへテロァリールである。より好ましくは単環芳香 族複素環式基であり、詳しくは酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内 に:!〜 4個含む 5〜8員、好ましくは 5〜6員環式基であり、より好ましくは、フリル、チ ェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリノレ、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリ ル、イソチアゾリル、ピリジノレ、ピリダジニル、ピリミジェノレ、ピラジュル、トリァゾリル等 である。特に好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チ ァゾリル、イソチアゾリルである。例えば、 Ar1がチアゾリルの場合、一Y2— !^は好まし くはチアゾール環の 2位に結合する。
Ar1の"置換されていてもよい"における置換基は、前記置換基群 Dから選択される 、好ましくは OH、ハロゲン、低級アルキル（例：メチル）である。
R1は、 CONHCN C (〇H) =NCN、または一 C〇〇Hもしくはその生物学的 に等価な酸性基を示す。 R1は、好ましくは、 CONHCNまたは C (〇H) =NCN であり、両者は異性体の関係にある。 R1は、本発明化合物が強い抗菌活性に加えて 、高い水溶性および優れた体内動態（例: AUC、半減期）を発揮するのにも重要で ある。例えば、本発明化合物を注射薬として使用する場合、アルカリ金属塩 (例: Na 塩)等として容易に水に溶解できる。
COOH"の生物学的に等価な酸性基とは、一般に当業者が" COOH"の代 わりに生物学的同等性を期待して置換し得る、いわゆるバイオアイソステリック（bioiso steric)な基を意味し、具体的には、 " _ COOH"と化学構造が比較的近似し、かつ酸 性度、水溶性、および Zまたは体内動態等の物性面で "一 COOH"とほぼ同等の傾 向が期待され、かつ酸性プロトンを有する基を意味する。該酸性プロトン部分は、塩（ 例：アルカリ金属塩（例： Na塩））を形成していてもよレ、。それらは例えば、 J. Med. Ch em. 1992, 35, 1176-1183， J Med. Chem. 1993， 36， 2485-2493, J Med. Chem. 1992,
35， 3691-3698, J Med. Chem. 1995, 38， 617-628, Med. Res. Rev. 1983， 3, 91-118 ， J Med. Chem. 2001, 44, 1560—1563, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, V ol. 4, No. 1, 41-44, 1994等に紹介されている。好ましくは、 CONHR4 SO H
3
- SO NHR5 （R4および R5はそれぞれ独立してァミノ残基（例：水素、 OH、低級ァ
2
ノレキノレ、置換スルホニル（例：低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロゲン 化低級アルキルスルホ二ル）、ァリールまたはへテロアリール））、 -PO H、—〇H、
3 2 一 C〇CH = C (〇H) CF、 -NHSO CF、一 C〇NHS〇 CF 一 NHS〇 Me、一
3 2 3 2 3、 2
C〇NHC〇Me、 -CONHSO Me、一 NHC〇Me、一 C〇CH C〇Me、または置
2 2
換されていてもよく（置換基の例； =〇、 = S、 _〇H等の電子吸引性基、低級アルキ ル (例：メチル））、環構成原子として— NH_およびその他のヘテロ原子（例： N、 NR' (Ra =水素、低級アルキル等）、〇、 S)を有する前記の複素環式基であり、より好まし くは 5〜6員の複素環式基である。詳しくは、—NH—の隣接部分に C = N、 N = N、 = 0、 =S等の構造を有する。該複素環式基は、テトラゾールやその誘導基、または その他の複素環式基で、以下に例示される。これらの異性体も本発明の範囲内であ る。
[化 38]
Figure imgf000034_0001
R1が、上記 COOHの生物学的に等価な酸性基を示す場合、 3位ピリジン側鎖部 分として好ましくは以下の構造が例示される。当該部分は異性化されていてもよぐま た分子内または分子間で塩を形成していてもよい。
[化 179]
Figure imgf000035_0001
本発明は、上記の 3位ピリジン側鎖の中間体も提供する。これらの中間体は、例え ば、ピリジン環— Ar1— Y^Ar1 :ヘテロ環基； Y3=— CN, — CONHNH , — C (NH
2
) =NOH等）で示される化合物の Y3部分を環形成反応に付すことにより合成される
2 化合物（I)において波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する力 好ましくは トランスである。
化合物（I)の製法を以下に例示する。化合物（I)は基本的には、 7—ァミノ— 3—プ ロぺニル型セフヱム化合物を原料に使用して、 1) 7位のアシノレ化反応、 2)少なくとも "一 Υ1— Ar1— Υ2— R1"基を有する環状ァミンの求核反応による 3位側鎖の形成反 応、および 3)所望による脱保護反応、を適宜組合わせることにより合成できる。好ま しくは、 7—ァシルァミノ一 3 -プロぺニル型セフヱムの 3位に該環状アミンを反応させ た後、所望により脱保護すればよい。また実施例 68等に例示されるように、 3位側鎖 を形成した後、 7位ァシル化反応を行ってもよい。ァシルが前記 (Acyl_ l)で示され る場合を例に、以下に説明する。
ィ匕合物（II)は、特開昭 59— 172493、特開平 1— 156984、特開平 5— 339274、 特開平 7— 41484、 W099/67255等に記載の方法に準じて合成できる。 R1が— C ◦NHCNや一 C (OH) =NCNである化合物（III)は、 W097/37996に記載の方法に 準じて合成できる。
[化 39]
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
(式中、 R6は水素またはァミノ保護基; R7は水素またはカルボキシ保護基; Yは脱離 基（例：ヒドロキシ、ハロゲン（Cl、 Br、 I等）、力ルバモイルォキシ、置換力ルバモイル ォキシ、ァシルォキシ、メタンスルホニルォキシ、トルエンスルホニルォキシ等）） (1)化合物 (IV)の製法
化合物（Π)と化合物（III)またはその塩 (例：アルカリ金属塩）を反応させることにより 化合物（IV)が得られる。この場合、好ましくは R6はァミノ保護基; R7はカルボキシ保護 基である。
化合物（ΠΙ)の使用量は、化合物（11) 1モルに対して通常、約:!〜 10モル、好ましく は約：!〜 2モノレである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチル エーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例： ギ酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタ ン、クロロホノレム、四塩化炭素）、炭化水素類（例： n—へキサン、ベンゼン、トルエン） 、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アミド類（例：ホルム アミド、 N，N_ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルピロリド ン）、ケトン類（例：アセトン、メチルェチルケトン）、二トリル類（例： MeCN、プロピオ二 トリル）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用して も、 2種以上を混合して使用してもよい。
反応温度は、通常、約 _ 20〜100°C、好ましくは約 0〜50°Cである。
反応時間は、数時間〜数十時間である。
反応促進剤として、 Nal、 NaBr、 KI等を使用してもよい。
(2)化合物 (IV)を所望により、当業者周知の方法で脱保護することにより化合物 (I) が得られる。
反応溶媒としては、例えばエーテル類 (例：ァニソール、ジォキサン、テトラヒドロフラ ン、ジェチルエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、ェ ステル類（例：ギ酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（ 例：ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素）、炭化水素類（例： n—へキサン、ベン ゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメ チルァセトアミド、 Ν—メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルェチルケトン）、 二トリル類（例： MeCN、プロピオ二トリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロェタン、二 トロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使 用しても、 2種以上を混合して使用してもよい。
反応温度は通常、約— 70〜50 °C、好ましくは約— 50〜0°Cである。
触媒としては、ルイス酸（例：八 1 SnCl， TiCl )、プロトン酸（例： HC1， H SO， HC10
3, 4 4 2 4
, HCOOH,フヱノール）等が使用でき、所望によりァニソールを併用する。
4
なお得られた化合物 (I)を更に化学修飾して別の化合物 (I)、その製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物を合成することもできる。
製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸 、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。 該無機塩基としては、アルカリ金属（Na， K等）、アルカリ土類金属（Mg等）、有機塩 基としては、プロ力イン、 2—フエニルェチルベンジルァミン、ジベンジルエチレンジァ ミン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリスヒドロキシメチルァミノメタン、ポリヒド ロキシアルキルァミン、 N メチルダルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩 酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、 p_トルエン スルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルォロ酢酸、マレイン酸等が例示される。 塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オル二チン、ヒスチジン等が例示される。 溶媒和物の溶媒としては水やアルコールが例示される。
本発明はさらに化合物 (I)の製造中間体として、化合物 (Π)、および化合物 (I)の 7 位側鎖末端のァミノおよび Zまたはカルボキシ部分が保護された化合物、その製薬 上許容される塩もしくは溶媒和物も提供する。
7位側鎖末端のァミノが保護された化合物とは、例えば、前記化合物（IV)で R6がァ ミノ保護基である化合物を意味する。該ァミノ保護基としては、低級アルコキシカルボ ニル（例： t—ブトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、 p 二トロベンジルォ キシカルボ二ル）、 （置換）ァラルカノィル（例： p 二トロべンゾィル）、ァシル（例：ホル ミル、クロロアセチル）、（置換）ァラルキル (例：トリチル）等が例示される。
カルボキシ部分が保護された化合物とは、前記化合物（IV)で R7がカルボキシ保護 基であり、および/または R1がカルボキシである場合に、それが保護されている状態 の化合物を意味する。該カルボキシ保護基としては、低級アルキル (例:メチル、ェチ ル、 t ブチル）、低級アルケニル（例：ァリル、プレニル）、（置換）ァラルキル（例：ベ ンジル、ベンズヒドリル、 p メトキシベンジル、 p ニトロべンジル）、シリノレ型保護基（ t—ブチルジメチルシリル、ジフエニル t—ブチルシリル）等が例示される。また化合物 (IV)で R7がカルボキシ保護基である場合、 3位側鎖の（Q)で示される複素環式基は 、対イオン（例：ハロゲン）を有してレ、てもよレ、。
本発明はさらに化合物 (I)の製造中間体として、化合物 (ΠΙ)、特に前記化合物 (ΠΙ- 1)および (ΠΙ-2)を提供する。
本発明はさらに以下に示す、化合物 (II)の製造中間体およびその結晶も提供する [化 280]
Figure imgf000039_0001
( 1 ) 化合物 (G-1)の結晶
[化 281]
Figure imgf000039_0002
化合物（G-1)は、好ましくはァミン塩、より好ましくはトリアルキルアミン塩、さらに好 ましくはトリエチルァミン塩として結晶化する。該ァミン塩は溶媒 (例：水、アルコール) を含有していてもよい。トリェチルァミン塩の結晶は、粉末 X線回折パターン (X線測 定条件：管球 CuK a線、管電圧 40kV、管電流 50mA)において、好ましくは、少なく とも以下に示す位置に代表的なピークを示す。
2 Θ = 8. 9、 12. 2、 15. 6、 16. 5、 18. 3、 19. 4、 20. 2、 24. 1、 24. 7、 25. 2、 2
6. 4 (単位:度） 該トリエチルァミン塩は、好ましくは化合物（G-1)を可溶性溶媒 (例：ジメチルァセト アミド）に溶解させた後、トリェチルァミンを好ましくは 10〜30°Cで、数時間かけて滴 下することにより調製される（参考:参考例 10)。
(2) 化合物 (G-2)の結晶
[化 282]
Figure imgf000040_0001
化合物（G-2)は、好ましくは無機酸塩、より好ましくは塩酸塩として結晶化する。該 塩酸塩は溶媒 (例：水、アルコール)を含有していてもよい。塩酸塩の結晶は、粉末 X 線回折パターン (X線測定条件：管球 CuK a線、管電圧 40kV、管電流 50mA、以下 同様）において、好ましくは、少なくとも以下に示す位置に代表的なピークを示す。 2 Θ = 5. 9、 9. 9、 11. 6、 13. 9、 23. 4、 23. 9、 27. 5、 27. 8 (単位：度） 該塩酸塩は好ましくは、前記化合物（G-1)を有機溶媒 (例：ジメチルホルムアミド、 塩化メチレンまたはその混合液）中、ォキザリルクロライドと、氷冷下〜— 40°Cで数時 間反応させることにより調製される（参考：参考例 2)。
(3)化合物 (G-3)の結晶
[化 283]
Figure imgf000040_0002
(式中、 BHはべンズヒドリル）
化合物（G-3)は、好ましくは無機酸塩、より好ましくは塩酸塩として結晶化する。該 塩酸塩は溶媒 (例：水、アルコール)を含有していてもよい。塩酸塩の結晶は、粉末 X 線回折パターン (X線測定条件：管球 CuKひ線、管電圧 40kV、管電流 50mA、以下 同様）において、好ましくは、少なくとも以下に示す位置に代表的なピークを示す。
2 Θ =4. 0、 16. 1、 19. 6、 20. 2、 21. 2 (単位：度）
該塩酸塩は好ましくは、化合物 (G-3)を有機溶媒 (例：酢酸ェチル）中、塩酸と反 応させた後、濃縮し、氷冷下で数十分攪拌することにより調製される (参考:参考例 1 (4)化合物（G-4)の結晶
[化 284]
Figure imgf000041_0001
(式中、 BHはべンズヒドリル）
化合物（G-4)は、好ましくは無機酸塩、より好ましくは塩酸塩として結晶化する。該 塩酸塩は溶媒 (例：水、アルコール)を含有していてもよい。塩酸塩の結晶は、粉末 X 線回折パターン (X線測定条件：管球 CuK a線、管電圧 40kV、管電流 50mA、以下 同様）において、好ましくは、少なくとも以下に示す位置に代表的なピークを示す。
2 Θ = 6. 8、 8. 3、 11. 0、 15. 7、 18. 3、 21. 6、 23. 5、 23. 7 (単位：度） 該塩酸塩は好ましくは、化合物（G-4)を有機溶媒 (例：酢酸ェチル、メタノール）中 、塩酸と反応させた後、濃縮することにより調製される (参考:参考例 2)。
上記の各結晶は、不純物が少なぐ安定であり、および Zまたは取り扱い性がよい 等の利点を有する。よって本発明のセフエム化合物等の合成中間体として有用であ る。
本発明の製造中間体は、化合物 (I)が優れた抗菌作用および Zまたは体内動態を 示すのに寄与している。
本発明化合物はスぺタトノレの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物におけ る病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感 染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、 口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎 、腸炎、畜膿、創傷感染、 日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。 本発明化合物は、特にブドウ球菌や肺炎球菌等のグラム陽性菌および大腸菌、緑 膿菌、インフルエンザ菌等のグラム陰性菌に対して効果がある。さらに好ましくは、肺 炎球菌やインフルエンザ菌の耐性菌、特にペニシリン it性肺炎球菌（penicillin-resis tant Streptococcus pneumoniae： PRSP)や ーラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性 インフノレェンサ困 beta_lactamase_negative， ampicillin-resistant Haemophilus influe nzae: BLNAR)に対しても有効である。また好ましいィ匕合物は、水溶性が高ぐ血中濃 度一時間曲線下面積 (AUC)やクリアランス等の体内動態も良いので、持続性の注 射薬として好適である。
本発明化合物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的 に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動 物の体重 lkg当たり、約 0. 1〜： !OOmg/日、好ましくは約 0. 5〜50mg/日を、所望 により 1日 2〜4回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体 は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、また pH調節のための塩基等を使用し てもよレ、。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤 ( 例：デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤 (例：デン プン、アラビアゴム、カルボキシメチルセル口一ス、ヒドロキシプロピルセル口一ス、結 晶セル口—スなど)、滑沢剤 (例:ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。
[0018] 以下に実施例を示す。
(略号）
Me:メチル； Et :ェチル； iPr:イソプロピル； Bu :t—ブチノレ； Ac:ァセチル； DMF:ジ メチルホルムアミド； THF:テトラヒドロフラン； Bo t-ブトキシカルボニル； PMB:p_ メトキシベンジル； BH:ベンズヒドリノレ
参考例 1
[0019] [化 40]
Figure imgf000043_0001
(1) a→b→c
ィ匕合物 a(266.5g，0.5mol)をテトラヒドロフラン (1.51)に溶解させ、 NaI(225g，1.5mol)を加 えた。反応液は室温で 30分攪拌し、酢酸ェチル (1.51)と水 (1.51)中に注加した。有機 層を分取し、 5%Na S 0水溶液、ブラインの順に洗浄した。 MgSO乾燥し、減圧下濃 縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解させ、氷冷下で PPh (1 57g，0.6mol)を加えた。室温 で 1時間 40分攪拌し、氷冷し、更に 20分攪拌した。析出した沈殿を濾取し、減圧下乾 燥して化合物 cを得た。淡黄色粉末。収量 440g(99%)
(2) c→d
化合物 c(440g，0.496mol)を塩化メチレン (2.51)に溶解させ、氷冷化で 2N-NaOH(298 ml，0.595mol)をカ卩えた。反応液は室温で 35分攪拌し、塩化メチレン層を分取し、ブラ インで洗浄した。 MgSO乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン (375ml)に溶解 させ、酢酸ェチル (750ml)をカ卩えた後、氷冷で 30分攪拌した。析出した沈殿を濾取し、 減圧下乾燥して化合物 dを得た。茶褐色粉末。収量 314g(83%)
(3) d→e
化合物 d(156g,206mmol)をテトラヒドロフラン (1.41)及びジメチルスルホキシド (160ml) に懸濁させ、 BSA(25.46ml，103mmol)に次ぃで19.6%-ClCH2CHO/CHC13(247g,616m mol)を加えた。反応液は室温で 2時間 30分攪拌した後、酢酸ェチル (1.51)と水 (1.51)を 加えた。有機層を分取し、水、ブラインの順で洗浄した。 M gSO乾燥し、減圧下濃縮 した。残渣にイソプロパノール (1.01)を加えた後、室温で 20分攪拌した。析出した沈殿 を濾取し、減圧下乾燥して化合物 eを得た。淡黄色粉末。収量 103.9g(90%)
(4) e→f
化合物 e(103.8g，186mmol)を塩化メチレン (690ml)に溶解させ、 4-クロロチオフヱノー ル (9.4g，65mmol)に次いで AVN*(16.1g，65mmol)を加えた。反応液は還流下で 3時間 4 5分攪拌した後、イソプロパノール (250ml)をカ卩ぇ半分の体積まで濃縮した。更にイソ プロパノール (350ml)をカ卩えて析出した沈殿を濾取し、減圧乾燥して化合物 f¾r得た。 淡黄色粉末。収量 74.09g(72%)
(5) f→g
PCI (55.2g，265mmol)を塩化メチレン (670ml)に懸濁させ氷冷下でピリジン (23.6ml,29
2mmol)を 5分かけて滴下した。混合液に化合物 i(74.08g, 133mmol)を加え、室温で 20 分攪拌した後、 _40°Cに下げメタノール (265ml)を加えた。反応液は氷冷下で 15分攪 拌し、水 (690ml)を加えた。塩化メチレン層を分取し、水、 NaHCO水溶液 (23.5g/294 ml)、ブラインの順に洗浄した。溶液は MgSO乾燥した後、 4N-HCl/EtOAc(66.3ml,26
5mmol)及び酢酸ェチル (330ml)を加えて濃縮した。 400mlの体積に濃縮し、氷冷下で 30分攪拌した。析出した結晶を濾取し減圧乾燥して化合物 gを得た。 白色結晶。収量 54.2g(86%)
'H-NMR (d -DMSO)： 3.76,3.98(2H, Abq, J = 17.1Hz)， 4.24(2H, d, J = 6.3Hz), 5.23
(1H， q, J = 4.8Hz), 5.31(1H, d, J = 5.1Hz), 5.38(1H, m)， 6.90(1H, d, J = 15.6Hz), 6. 99(1H， s), 7.28— 7.50(10H, m), 9.22(3H, br- s).
化合物 g (塩酸塩結晶）の粉末 X線回折パターンを図 3に示す。
(6) g + h→ 8
化合物 g(17.36g，36.4mmol)、及び化合物 h(12.62g，40mmol)を酢酸ェチル (200ml)に 懸濁させ、 PhOP(0)Cl (4.31ml，47.3mmol)を加えた。混合液を- 30°Cに冷却し、 N-Met hylmo卬 holine(18ml,164mmol)を 15分かけて滴下した。反応液は 10分攪拌し希塩酸を 加え、有機層を分取した。有機層は 5%NaHC03、水、ブラインの順に洗浄し、 MgS04 乾燥した。減圧下で濃縮して化合物 8を得た。収量 17.52g(102%) Ή-NMR (CDC1 )： 1.35(3H, t, J = 6.9Hz), 1.52(9H, s)， 3.55,3.63(2H, Abq, J = 17.7
3
Hz), 4.00(2H, d, J = 6.6Hz), 4.36(2H, q, J = 6.9Hz), 5.12(1H, d, J = 5.1Hz), 5.99(1 H, m), 6.02(1H, dd， J = 4.8, 9.0Hz), 6.93(1H, d, J = 15.9Hz), 7.00(1H, s), 7.26-7.4 6(12H, m).
参考例 2
[化 41]
Figure imgf000045_0001
(1) 1→2→3
化合物1(25(¾，1.2511101)を塩化メチレン(2.51)に懸濁させ、 Boc20(381.5g, 1.75mol)に 次いで DABCO(0.14g, 1.25mmol)をカ卩えた。室温で 3日間攪拌し、減圧下で濃縮した 。残渣をエタノール (190ml)に溶解させ、氷冷しておいた NaOH(200g，5.0mol)の水 (1.1 31)溶液に加えた。混合液を 50分攪拌した後に水 (41)で薄め、 2N-塩酸 (2.61)を加えた 。析出した結晶を濾取して、化合物 3を得た。収量 343.2g(100%) Ή-NMR (d -DMSO)： 1.48(9H, s), 7.90(1H, s).
(2) 3→4
化合物 3(100.5g，369mmol)をメタノール (300ml)に溶解させ、 NH2OEt 'HCl(40g,406m mol)と Et3N(56.6ml,406mmol)のメタノール (600ml)溶液を加えた。室温で 2時間 30分攪 拌した後に減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層は MgS04乾燥後、減圧下濃縮した。結晶性の残渣に酢酸ェチルとェチルエーテルを 加え濾取して化合物 4を得た。収量 99.7g(86%)。本品の NMR解析において、才キシム 部位のアンチ異性体は認められな力、つた。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.21(3H， t， J = 6.9Hz), 1.47(9H, s), 4.11(2H, q, J = 6.9Hz)， 7
• 34(1H, s).
(3) 4→5
トリフルォロ酢酸 (3ml)を氷冷しておき、化合物 4(946mg,3mmol)を加えた。室温で 2時 間 10分攪拌した後、あらかじめ氷冷しておいた 4N-HCl/EtOAc(0.9ml，3.6mmol)の酢 酸ェチル (10ml)溶液に加えた。氷冷下で 30分間攪拌し、析出晶を濾取して化合物 5 を得た。収量 706mg(94%)。本品の NMR解析において、ォキシム部位のアンチ異性体 は認められなかった。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 7.00(1H, s).
(4) 6→7
化合物 6(108g，0.5mol)をジメチルホルムアミド (375ml)に懸濁させ、氷冷下で Etl(60ml ，0.75mol)、次いで DBU(112ml，0.75mmol)を加えた。氷冷下で 30分間攪拌し、室温ま で昇温させ更に 1時間 30分攪拌した。反応液に氷水 (21)を加え室温で 30分攪拌し、析 出した沈殿を濾取した。沈殿をエタノール (400ml)に懸濁させ、 4N_NaOH(400ml，1.6 mol)を加えた。混合液を 40°Cで 2時間攪拌した後、氷冷下で 6N-HCl(270ml,1.6mol)を 加えた。氷冷で 2時間攪拌して析出した結晶を濾取し、化合物 7を得た。収量 43.6g(4 1%)。本品の NMR解析において、ォキシム部位のアンチ異性体は認められなかった。 'H-NMR (d -DMSO)： 1.20(3H， t， J = 6.9Hz), 4.11(2H, q, J = 7.2Hz), 6.84(1H, s)， 7
• 23(2H, s).
(5) 7→5 化合物 7(19.4g，83mmol)は酢酸 (100ml)に懸濁させ、 90°Cに加温し完全に溶解させ た。室温まで徐々に室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。結晶を酢酸ェチル に懸濁させて 4N-HCl/EtOAc(27ml，108mmol)を加えた。析出した油状沈殿を結晶化 させ濾取し、化合物 5を得た。収量 18.5g(89%)。本品の NMR解析において、上記 (3)と 同様のスペクトルパターンを示した。またォキシム部位のアンチ異性体は認められな かった。
(6) 5→8
氷冷されたジメチルホルムアミド (4.64ml,60mmol)と塩化メチレン (250ml)の混合液に オギザリルクロリド (4.8ml,55mmol)を滴下し、氷冷下で 20分間攪拌した。 _40°Cまで冷 却して化合物 5(12.6g，50mmol)を加え- 30 °Cで 4時間攪拌した。更にジメチルホルムァ ミド (0.85ml)とオギザリルクロリド (0.87ml)より調整した Vilsmeier試薬の塩化メチレン溶 液を追加した。反応液は _30°Cで更に 1時間 20分攪拌し、析出晶を濾取して化合物 8 を得た。収量 11.2g(83%)。本品の NMR解析において、ォキシム部位のアンチ異性体 は認められなかった。
'H-NMR (CD OD)： 1.34(3H, t, J = 7.2Hz), 4.33(2H, q, J = 7.2Hz)， 7.14(1H, s). [as
3
CD ester]
3
化合物 8 (塩酸塩結晶）の粉末 X線回折パターンを図 2に示す。
(7) 8+9→10
化合物 9(2.39g，5mmol)は酢酸ェチル (50ml)に懸濁させ、 _30°Cで N-メチルモルホリ ン (2.20ml,20mmol)、次いで化合物 8(1.55g,5.74mmol)を加えて- 30°Cで 1時間攪拌し た。反応液に希塩酸を加え中和した後、有機層を分取して、水、 NaHC03水溶液、ブ ラインの順に洗浄した。 MgSOで乾燥後、 3.4N_HCl/MeOH(2.21ml,7.5mmol)を加え
4
減圧下で濃縮して化合物 10を結晶として得た。収量 3.36g(100%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.27(3H, t， J = 6.9Hz), 3.66， 3.91(2H, ABq, J = 17.9 Hz), 4.
6
11-4.22(4H, m), 5.29(1H， d, J = 4.8Hz), 5.91(1H, dd. J = 5.1, 8.1Hz), 6.27(1H, m), 6.73(1H, d， J = 15.3Hz)， 6.88(1H， s)， 6.98(1H， s), 7·29_7·51(10Η, m), 9.80(1H， d, J = 8.4Hz).
化合物 10 (塩酸塩結晶）の粉末 X線回折パターンを図 4に示す。 参考例 3
[化 42]
Figure imgf000048_0001
ι-'
(1) 1-1→1-2
化合物 l_l(173mg，0.31mmol)をジクロロメタン (1.6ml)に溶解して、氷冷攪拌下にてピ リジン(45 /1 1，0.5611111101)、五塩化リン (116mg,0.56mmol)加える。 30分間攪拌した後、あ らカじめ氷冷されたメタ一ノル (2.4ml)をカ卩ぇ 30分間攪拌した。反応液は水中に注加し て、ジクロロメタンで抽出し、重曹水、食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残 渣を酢酸ェチル (1.5ml)に溶かし、氷冷攪拌下にて 4N-塩酸の酢酸ェチル溶液 (77 /i 1 )を滴下した。次いで減圧下濃縮して残渣を酢酸ェチル (2ml)に溶解し、ェチルエー テル (2ml)を徐々に加えた。析出晶を濾取し、乾燥して化合物 l_2(80mg :収率； 54%)を 得た。
'H-NMR (CDC1 )： 3.50— 4· 10(4Η， m), 5.00(1H, d, J = 4.7Hz), 5.17(1H, d, J = 4.7Hz
3
)， 5.76(1H, m), 6.48(0.9H， d， J = 11.3Hz), 6.92及び 6.98 (合わせて 1H, s), 7.18(0.1 H， d, J = 16.1Hz), 7.21-7.50(10H, m)
(2) l-2→l-4
化合物 1-2(1.56g,3.3mmol)、化合物 l_3(1.43g,4.25mmol)をテトラヒドロフラン (33ml) に懸濁し、 _30°Cに冷却して N-メチルモルホリン (l. lml,9.8mmol)を加え次いでジフヱ ニールリン酸ジクロリド (685 μ l,4.58mmol)を加えた。反応液は 1時間 10分攪拌し、 2N- 塩酸で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出し、食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物ト 4(2.0g :収率; 81%)を得た 本品の NMR解析において、セフヱムの 3位のプロぺニル基の二重結合部位は E:Z= 16:84であった。
'H-NMR (DMSO-d6)： 1.47(9H, s), 3.40— 4.00(4H， m), 3.92(3H, s), 5.25(0.16H, d， J = 4.9Hz), 5.30(0.84H, d， J = 4.9Hz), 5.56(1H， m)， 5.94(1H, m), 6.28(0.84H, d， J = 11.0Hz), 6.70(0.16H, d, J = 15.5Hz), 6.88及び 6.99 (合わせて 1H, s)， 7.20-7.60(10 H， m), 9.72(1H, d， J = 8.5Hz), 12.09(1H， brs).
MS(ESI): 758+ (M+H)+
参考例 4
[化 43]
Figure imgf000049_0001
(1) l-2→l-6
化合物 l-2(1.95g,4.1mmol)、化合物 l-5(1.68g,5.3mmol)をテトラヒドロフラン (41ml)に 懸濁し、 -40°Cに冷却して N-メチルモルホリン (1.34ml，12.2mmol)を加え次いでジフエ ニールリン酸ジクロリド (854 μ l,5.71mmol)を加え 1時間攪拌した。更に N-メチルモルホ リン(0.45011，4.11!111101)を加ぇ次ぃでジフェニールリン酸ジクロリド(305 1,211111101)を加ぇ 40分間攪拌した。反応液は 2N-塩酸で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出し、食塩水 で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル -nへキサン）に付し、化合物 l_6(2.7g:収率； 88%)を得た。
本品の NMR解析において、セフヱムの 3位のプロぺニル基の二重結合部位は E:Z= 17:83であった。
'H-NMR (DMSO-d6)： 1.27(3H, t, J = 7.1Hz), 1.51(9H, s)， 3.41— 4.10(4H， m), 4.22( 2H, q, J = 7.1Hz), 5.27(0.17H, d， J = 5.0 Hz), 5.33(0.83H, d， J = 5.0Hz), 5.58(1H， m), 5.98(1H， m)， 6.27(0.83H, d, J = 10.2Hz), 6.70(0.17H, d， J = 15.5Hz), 6.88及び 6 .99 (合わせて 1H, s), 7.20-7.50(10H, m), 9.70(1H, d, J = 8.7Hz)， 12.60(1H, brs). MS(ESI): 739+ (M+H)+
参考例 5
[化 44]
Figure imgf000050_0001
(1) l-2→l-8
ィ匕合物 l_2(1.64g,3.4mmol)、化合物 l_7(1.41g,4.5mmol)をテトラヒドロフラン (34ml)に 懸濁し、 -30°Cに冷却して N-メチルモルホリン (1.13ml，12.2mmol)を加え次いでジフヱ ニールリン酸ジクロリド (721 x l,4.82mmol)を加え 1時間 40分攪拌した。反応液は 2N- 塩酸で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出し、食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル _nへキサン）に付し、化合物ト 8(2.19g:収率； 86%)を得た。
本品の NMR解析において、セフヱムの 3位のプロぺニル基の二重結合部位は E:Z= 16:84であった。
'H-NMR (CDC1 )： 1.37(3H, t, J = 7.1Hz), 1.54(9H, s)， 3.30— 3·90(4Η， m)， 4.38(2H,
3
q, J = 7.1Hz), 5.12(0.16H, d, J = 4.9 Hz), 5.16 (0.84H, d, J = 4.9Hz), 5.64(1H, m), 6.06(1H, m)， 6.23(0.84H, d, J = 11.4Hz), 6.93及び 6.99 (合わせて 1H， s)， 7.00(0.16 H， d, J = 15.0Hz), 7.20— 7.50(11H, m)
参考例 6
[化 45]
Figure imgf000050_0002
1-9
(1) 1-9→1-11 化合物 l-10(1.64g,5.5mmol)を酢酸ェチル (40ml)に懸濁し、 _20°Cに冷却してトリエ チノレアミン (0.98ml，7mmol)、メタンスルホニルクロリド (503 β 1，5.1311111101)を加ぇ_20°〇〜 -10°Cで 1時間攪拌した。次いで- 20°C冷却下、 N-メチルモルホリン (1.37ml, 12.5mmol )と化合物 l-9(2.39g，5mmol)を順次加えて 15分間攪拌した。反応液は希塩酸で酸性 にした後、食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー（酢酸ェチル -トルエン）に付し、化合物 l_ll(3.49g:収率； 97%)を得た。
'H-NMR (CDC1 )： 1.13(3H, t, J = 7.5Hz), 1.46(9H, s)， 2.57(2H, m), 3.14,3.33(2H,
Abq, J = 16.5Hz), 3.97-4.08(2H, m), 5.02(1H， d, J = 4.8Hz), 5.72(1H, m), 5.87(1H， m), 6.44(3H, t， J = 7.5Hz), 6.76(1H， s), 6.85(1H, s), 6.99(1H, d， J = 15.9Hz), 7.13- 7.41(10H, m), 7.95(1H, d, J = 8.1Hz).
参考例 7
[0025] [化 46]
Figure imgf000051_0001
1-9 1-13
(1) 1-9→1-13
化合物 1-9(1.91g, 4mmol)、化合物 l_12(1.25g,4mmol)を酢酸ェチル (20ml)に懸濁し 、 -50°Cに冷却してジフェニールリン酸ジクロリド (717 μ l,4.8mmol)を加え次いで Ν-メ チルモルホリン (1.76ml,16mmol)を加え 30分攪拌した。反応液は 2N-塩酸で酸性にし た後、酢酸ェチルで抽出し、水、重曹水、食塩水で順次洗浄後、乾燥して減圧下濃 縮して、化合物 l_13(3.06g)を得た。
'H-NMR (CDC1 )： 0.99(3H, t, J = 7.2Hz), 1.53(9H, s)， 1.50- 1·58(2Η， m)， 2.56(2H, m), 3.17,3.35(2H, Abq, J = 17.4Hz), 3.99— 4.06(2H, m)， 5.03(1H, d, J = 4.5Hz), 5.74 (1H， m)， 5.87(1H, m), 6.47(3H, t, J = 7.5Hz), 6.77(1H, s)， 6.90(1H, s)， 6.99(1H, d, J = 15.9Hz), 7.25-7.44(10H, m), 7.90(1H, d, J = 8.1Hz).
参考例 8
[0026] [化 47]
Figure imgf000052_0001
1-9 1-15
(1) 1-9→1-15
化合物 l-9(1.43g, 3mmol)、化合物 l_14(988mg, 3mmol)から、参考例 7と同様の方 法により化合物 l-15(2.5g)を得た。
'H-NMR (CDC1 )： 1.36(6H, m), 1.53(9H, s), 3.55,3.64(2H, Abq, J = 17.9Hz), 4.01(
3
2H， d, J = 6.9Hz), 4.66(1H, m), 5.11(1H, d, J = 4.8Hz), 5.94_6·04(2Η， m), 6.93(1H, d, J = 15.9Hz), 7.02(1H, s), 7.26_7.46(11H, m), 7.56(1H, d, J = 9.3Hz).
参考例 9
[化 48]
Figure imgf000052_0002
1-9 1-17
(1) 1-9→1-17
化合物 1-9(1.38g, 2.9mmol)、化合物 l_16(965mg, 2.9mmol)から、参考例 7と同様の 方法により化合物 l-17(2.3g)を得た。
'H-NMR (CDC1 )： 1.52(9H, s)， 3·53,3·60(2Η， Abq, J = 17.7Hz)， 4.01(2H， d, J = 7.2
3
Hz), 4.46-4.78(4H, m), 5.12(1H, d, J = 4.8Hz), 5.94-6.04(2H, m)， 6.96(1H, d, J = 1 6.8Hz)， 6.99(1H, s)， 7.26- 7.47(11H, m)， 7.52(1H, d, J = 8.7Hz).
参考例 10
[化 176] ,s、 (C2H5)3N S-
H2N 、 TEA H2N 、
N C02H Ν' ,C02H
N DMA
'.,OEt ■OEt
ィ匕合物 l (9g、 41. 8mmol)をジメチノレアセトアミド 45mLに溶角军させ、トリェチノレアミ ン（6. 4mL、 45. 98mL)を 10〜30°Cで滴下し、 2時間反応させた。得られた結晶を ろ過、酢酸塩チル 27mLで洗浄後、化合物 2 (トリエチルァミン塩結晶）を得た。収量 6 . 85g (90. 0%)。
化合物 2の粉末 X線回折パターンを図 1に示す。
参考例 11
[化 177]
Figure imgf000053_0001
,S、 TEA
H2NH
Figure imgf000053_0002
4 (EIA-TEA)
(1)五塩化リン（2· 8g、 13. 415mmol)をジクロロメタン 15mLに溶解させた後、 5 °Cまで冷却し、ピリジン（1. 25mL、 15. 203mmol)を滴下した。この液に、化合物 1 (5. 00g、 8. 943mmol)をジクロロメタン 45mLに溶解させた液を一 5°Cで滴下した 後、 -5°Cで 1. 5時間反応させた。この反応液を、メタノーノレ 5. 45mL、ジクロロメタン 20mLを _ 15°Cまで冷却した混液中に滴下し後、 _ 15〜一 5°Cで 1時間反応させた 。その後、反応液を冷水 25mL中に流入分液後、有機層を 20%NaCl水溶液および 臭化テトラ n-プチルアンモニゥムにて洗浄した。
(2)ィ匕合物 4 (2. 83g、 8. 943mmol)をジメチノレアセトアミド 8mLに溶角军させ、 - 15 〜一 10。Cまで冷却した。ここにメシルクロリド（0. 76mL、 9. 837mmol)を滴下し、 - 15〜 _ 10°Cで 2時間反応させた。 (3)— 15〜― 10°Cまで冷却させた化合物 2を含む（1)の液中に、（2)の反応液を流 人し、 N—メチノレモノレフォリン (0. 98mL、 8. 943mmol)を滴下後、 15〜一 5°Cで 1. 5時間反応させた。この反応液を 0. 5N塩酸水 25mL中に流入分液後、有機層を濃 縮、酢酸ェチル 50mLを加え濃縮し、再度酢酸ェチルを 50mL加え濃縮を行った。こ の濃縮液に酢酸ェチル 10mLを加え 5%NaCl水溶液 25mLにて 4回洗浄後、再び有 機層を濃縮した。この濃縮液にエタノール 2. 5mLを 20_ 25°Cで加え種晶を加えた 後 0〜5°Cに冷却し、 4N塩酸一酢酸ェチルを 2mLカ卩ぇ 5°Cにて 15時間静置し、化合 物 3を白色結晶として得た。収量 4. 12g。
実施例 1
[化 49]
Figure imgf000054_0001
2
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0003
(1) 2→3
硝酸銀 (13.8g，81.2mmol)を水 (50ml)に溶液し水酸化ナトリウム (6.48g,162mmol)を加 えた。得られた懸濁液に氷冷下 2(5.73g,30mmol)を加え、混合液を氷冷下で 1時間 20 分攪拌した。不溶物をセライトパッドを通して濾過し、水で洗浄した。濾液に濃塩酸を 加えると結晶が析出し、これを濾取して水で洗浄した。この結晶を減圧下で乾燥して 化合物 3を得た。収量 5.71g(92%) Ή-NMR (CDC13)： 7.54(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.78(1H, d, J = 1.5Hz)
(2) 3→4
化合物 3(5.64g，27.2mmol)をメタノール (50ml)に溶解し、氷冷下チォニルクロライド (3. 97ml，54.4mmol)を滴下した。混合液は室温で 25時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を 酢酸ェチルで希釈し、 NaHCO水溶液、水、及びブラインの順に洗浄した。溶液を無
3
水 MgSOで乾燥し、減圧下で濃縮して化合物 4が結晶として得た。収量 5.23g(87%)
4
'H-NMR (CDC13)： 3.93(3H， s), 7.44(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.69(1H, d, J = 1.5Hz).
(3) 5+4→6
化合物 4(l.llg，5mmol)、及び化合物 5(738mg，6mmol)をジォキサン (25ml)と水 (5ml) の混合溶媒に懸濁させ、次いで 5N_Na CO水溶液を加えた。混合液にテトラキストリ
2 3
フエニルホスフィンパラジウム (289mg,0.25mmol)を加えた後、窒素気流下 100。Cで 1時 間 30分攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水 2回、ブラインの順に洗浄した。 溶液は無水 MgSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体の残渣に酢酸ェチル
4
、及び NaHCO水溶液を加え、析出した沈殿物を濾過により除去した。濾液は 2N-塩
3
酸を加え pHを 2以下として、水層を分取した。水溶液は NaHCOを加え pHを 7以上とし
3
た後酢酸ェチルで抽出した。有機層は無水 MgSOで乾燥した後減圧下で濃縮して
4
化合物 6が無色結晶として得た。収量 551mg(50%)
'H-NMR (CDC13)： 3·90(3Η， s), 7.49(2H, dd, J = 1.5 Hz, 4.5Hz), 7.85(1H, d, J = 1. 8Hz)， 8.12(1H, d, J = 1.8Hz), 8.65(2H， d, J = 6Hz).
(4) 6→7
化合物 6(532mg，2.43mmol)をメタノール (10ml)に溶解し、シアナミド (102mg,2.43mmol )と 1.02N_MeONa/MeOH(2.38ml，2.43mmol)を加えた。 50°Cで 20時間攪拌した後、シ アナミド (204mg,4.85mmol)と 1.02N_MeONa/MeOH(4.76ml,4.86mmol)を追加して、更 に 50°Cで 15時間攪拌した。反応液は減圧下で濃縮後、水で希釈し 2N-HC1で pHを 6. 0に調整して沈殿を析出させた。この沈殿を濾取し、メタノールに懸濁させた。この懸 濁液は lN_Me〇Na/Me〇Hを加え pHを 7.3に調整し溶解させた後、溶液を減圧下で 濃縮して化合物 7が薄茶色粉末として得た。収量 333mg(55%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.71(2H, d, J = 6.3Hz), 7.90(1H, d， J = 1.5 Hz), 8.12(1H, d,
6 J = 1.8Hz), 8.55(2H, d, J = 6.0Hz).
(5) 8+7→9
化合物 8(738mg， lmmol)と化合物 7(25 lmg， lmmol)をジメチルホルムアミド (2ml)中に 懸濁し、臭化ナトリウム (309mg,3mmol)をカ卩ぇ室温で 4時間 20分攪拌した。反応液を 5 %食塩水 (30ml)攪拌中に注カ卩し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を水で懸濁させ、 凍結乾燥して化合物 9を無定形粉末として得た。収量 851mg(102%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.24(3H, t， J = 7.2Hz), 1.47(9H, s), 3.66, 3.90(2H, ABq, J =
17.7 Hz), 4.14(2H, q, J = 7.2Hz), 5.21(2H, d， J = 6.3Hz), 5.30(1H， d, J = 5.1Hz), 5. 95(1H， dd. J = 4.8, 8.4Hz), 6.42(1H, m)， 6.87(1H, d, J = 15.9Hz), 6.91(1H, s), 7.27 -7.50(11H, m), 8.20(1H, d, J = 1.5Hz)， 8.48(2H, d， J = 6.9Hz), 8.67(1H， d, J = 1.5 Hz), 8.87(2H, d， J = 9 .0Hz), 9.73(1H, d， J = 7.2Hz), 11.80(1H， s)
(6) 9→1
化合物 9(845mg，lmmol)を塩化メチレン (5ml)とァニソール (lml)に溶解し、 _30°Cにて 2M/l-TiCl /CH CI (3ml,6mmol)を加えた。混合液を- 30°Cで 1時間 30分攪拌した後、
0.3N-塩酸 (30ml)とイソプロピルエーテル (30ml)に氷冷下で攪拌しながら注加した。析 出した沈殿物を濾取し、希塩酸とァセトニトリルの混合溶媒で溶解させた。溶液に HP -20SSを加え濃縮し、 HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセトニトリルで溶 離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、得られた残渣 (266mg)を水 (7ml)に懸濁させ NaHCO (34mg,0.40mmol)を加え溶解させた。溶液を凍結乾燥して 化合物 1を粉末として得た。収量 272mg(35%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.43, 3.49(2H, ABq, J = 17.1 Hz), 4.
09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.05(1H, d， J = 4.8Hz), 5.21(2H, d, J = 7.2Hz)， 5.60(1H， dd. J = 4.8, 8.1Hz), 5.87(1H， m)， 6.72(1H, s)， 7.22(2H, s), 7.29(1H, d, J = 15.9Hz)， 8.1 7(1H， d, J = 1.8Hz)， 8.48(2H, d， J = 6.9Hz), 8.65(1H， d, J = 1.5Hz)， 8.93(2H, d， J = 7.2Hz), 9.54(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3417, 2982, 2177, 1762, 1634, 1602, 1538， 1470, 1434, 1382, 1353, 1251, 1204.
MS(ESI): 709+ (M+H)+ 元素分析 C H N O S Na-4.5 H O - 0.2NaHCO
30 25 8 6 2 2 3
計算値： C,46.59; H,4.43； N,14.39； S,8.24； Na,3.54 (%)
実験値： C,46.60； Η，4·43； Ν, 14.63； SJ.45； Na,3.48 (%)
実施例 2
[化 50]
Figure imgf000057_0001
(1) 11→12
化合物 l l(4.02g，20mmol)をテトラヒドロフラン (30ml)に溶解し、ジフエニルジァゾメタ ン (3.88g，54.4mmol)のテトラヒドロフラン (30ml)溶液を滴下した。混合液は室温で 27時 間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にへキサンを加え析出した結晶を濾取し化合物 12を 得た。収量 7.07g(96%)
'H-NMR (CDC13)： 7.09(1H, s), 7.25-7.43(10H, m), 7.59(2H, d, J = 9.0Hz), 7.99(2 H， d, J = 8.7Hz)
(2) 12+13→14
化合物 12(2.94g，8mmol)、及び化合物 13(1.64g，8mmol)をジォキサン (70ml)に溶解さ せ、次いで K PO (8.49g,40mmol)を加えた。混合液にテトラキストリフエニルホスフィン
3 4
パラジウム (462mg，0.4mmol)を加えた後、窒素気流下 100°Cで 4時間攪拌した。反応液 を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチルで希釈し無水 MgSOを加え 再度濾過した。濾液を減圧下で濃縮して化合物 14を得た。収量 1.74g(60%)
'H-NMR (CDC13)： 7.15(1H, s), 7.26- 7.47(10H, m)， 7.54(2H, d, J = 5.4Hz), 7.72(2 H， d, J = 8.1Hz), 8.25(2H, d， J = 6.9Hz), 8.71(2H, d, J = 4.5Hz).
(3) 14→15
化合物 14(1. lg，3mmol)をテトラヒドロフラン (5ml)とメタノール (10ml)に溶解し、 2N_Na 〇H(4.5ml，9mmol)を加えた。反応液は 60。Cで 30分間攪拌し、 2N_HClを加ぇpHを3.5 に調整して結晶を析出させた。懸濁液を減圧下濃縮し水と酢酸ェチルを加え結晶を 濾取し、化合物 15を得た。収量 502mg(84%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.78(2H, d, J = 6.0Hz), 7.87(2H, d， J = 8.7Hz), 8.07(2H, d, J
= 8.7Hz), 8.69(2H, d, J = 6.3Hz).
(4) 15→16
化合物 15(489mg，2.45mmol)をジメチルホルムアミド (5ml)に懸濁し、 Im CO(753mg,3.
92mmol)を加えた。 50°Cで 30分間攪拌した後、 NaNHCN(314mg，4.9mmol)を加え、室 温で 16時間攪拌した。反応液は水で希釈し 2N-HC1で pHを弱酸性に調整して沈殿を 析出させた。この沈殿を濾取し、メタノールに懸濁させた。この懸濁液は lN_MeONa/ MeOHを加え pHを 7.5に調整し溶解させた後、減圧下で濃縮して化合物 16を白色粉 末として得た。収量 654mg(108%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.73(2H, d, J = 6.6Hz), 7.76(2H, d, J = 8.7 Hz), 8.03(1H， d,
J = 8.1Hz), 8.63(2H, d, J = 6.3Hz).
(5) 8+16→17→10
化合物 8(738mg， lmmol)と化合物 16(245mg， lmmol)を用レ、、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 17を無定形粉末として得た。収量 843mg(91%)。この化合物 17(828mg,0 • 90mmol)を 2M/卜 TiCl /CH CI (2.7ml,5.4mmol)を用レヽ、実施例 1の (6)と同様の方法 で化合物 10を粉末として得た。収量 326mg(47%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 6.9Hz), 3.44, 3.50(2H, ABq, J = 16.2 Hz), 4.
09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.05(1H, d， J = 4.8Hz), 5.29(2H, d, J = 6.6Hz)， 5.60(1H， dd. J = 4.5, 8.1Hz), 5.88(1H， m)， 6.72(1H, s)， 7.22(2H, s), 7.32(1H, d, J = 15.9Hz)， 8.0 2(2H， d, J = 8.4Hz), 8.11( 2H， d, J = 9.0Hz), 8.51(2H, d, J = 6.6Hz)， 8.93(2H, d, J = 6.6Hz)， 9.53(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm— 3409, 2983， 2151, 1763， 1634, 1599, 1563， 1531, 1462, 1364, 1306, 1200.
MS(FAB+): 681+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.1 H O - 0.17NaHCO
28 23 8 6 3 2 3
計算値： C,43.67； H,4.08； N, 14.46； S, 12.42； Na,3.47 (%)
実験値： C,43.59； H,4.10； N, 14.50； S,12.11； Na,3.47 (%)
実施例 3
[化 51]
Figure imgf000059_0001
19
(1) 17→18
化合物 17(563mg，2.74mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に懸濁し、 Im CO(631mg,
2
3.28mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。また、 4 -メトキシベンジルアルコール (0.51 3ml,4.11ml)をジメチルホルムアミド (5ml)に溶解させ、 NaH(164mg，4. Immol)を加えて 1 5分間攪拌した。この溶液を前記の反応液に注加し、室温で 1時間攪拌した。残渣を 酢酸ェチルで希釈し、水で 2回洗浄した。有機層は無水 MgSOで乾燥した後減圧下
4
で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しトルエン-酢酸ェチル (2: 1)で溶離した。溶離液を減圧下濃縮し化合物 18を白色結晶で得た。収量 882mg(92%) Ή-NMR (CDC13)： 3·82(3Η， s), 5·30(2Η， s), 6.92(2Η, d, J = 8.7Hz)， 7.39(2H, d, J = 8.7Hz), 7.47(2H, d, J = 6.3Hz), 7.84(1H, d, J = 1.5Hz), 8.10(1H, d, J = 1.8Hz), 8.6 3(2H， d, J = 6.0Hz)
(2) 8+18→19→16
化合物 8(738mg， lmmol)と化合物 18(325mg， lmmol)を用レ、、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 19を無定形粉末として得た。収量 985mg(89%)。この化合物 19(973mg,0 .88mmol)を 2M/卜 TiCl /CH CI (4.4ml,8.8mmol)を用レヽ、実施例 1の (6)と同様の方法 で化合物 16を粉末として得た。収量 lllmg(15%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 7.2Hz), 3.42, 3.48(2H, ABq, J = 17.1 Hz), 4.
09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.04(1H, d， J = 4.8Hz), 5.20(2H, d, J = 6.3Hz)， 5.59(1H， dd. J = 4.8, 8.4Hz), 5.85(1H， m)， 6.71(1H, s)， 7.22(2H, s), 7.27(1H, d, J = 15.9Hz)， 7.9 0(1H， d, J = 1.5Hz)， 8.42(2H, d， J = 6.9Hz), 8.53(1H， d, J = 1.5Hz)， 8.88(2H, d， J = 6.9Hz)， 9.52(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3409, 2982， 1763, 1634, 1598， 1536, 1470, 1434, 1362， 1203.
MS(ESI): 641+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na-6.0H O - 1.0NaHCO
計算値： C,39.34； H,4.25； N,9.83； S, 11.25； Na,5.38 (%)
実験値： C，39.34； H,4.22； N, 10.09； S, 11.77； Na,5.31 (%)
実施例 4
[化 52]
Figure imgf000060_0001
(1) 2 1+18→22→20 化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 18(325mg，lmmol)を用い、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 22を無定形粉末として得た。収量 999mg(88%)。この化合物 22(983mg,0 .86mmol)を 2M/卜 TiCl /CH CI (4.3ml,8.6mmol)を用レヽ、実施例 1の (6)と同様の方法
4 2 2
で化合物 20を粉末として得た。収量 98mg(12%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.00(3H， t， J = 7.5Hz), 2.18(2H, m)， 3.44, 3.50(2H, ABq, J =
16.4 Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.20(2H， d， J = 5.7Hz) , 5.59(1H, dd. J = 5.1, 8.1 Hz), 5.84(1H, m), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, J = 8.1Hz), 7.00(2H, s)， 7.28(1H, d， J = 15.9Hz)， 7.90(1H, s)， 8.4 2(2H, d, J = 6.6Hz)， 8.53(1H， s)， 8.88(2H, d, J = 6.6Hz), 9.22(1H, d， J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm_1:3409, 2969, 1761, 1633， 1602, 1536, 1470, 1435, 1362, 1252, 1223. MS(ESI): 624+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-6.0H O - 0.7NaHCO
28 24 5 6 3 2 3
計算値： C,42.51； Η，4·35； Ν,8.64； S, 11.86； Na,4.82 (%)
実験値： C,42.38； Η，4·59； Ν,8.75； S, 11.73； Na,4.76 (%)
実施例 5
[化 53]
Figure imgf000061_0001
(1) 21+24→25→23
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 24(236mg，lmmol)を用い、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 25を無定形粉末として得た。収量 919mg(102%)。この化合物 25(907mg, l.Olmmol)を 2M/卜 TiCl /CH CI (3.0ml,6.0mmol)を用レヽ、実施例 1の (6)と同様の方法
4 2 2
で化合物 23を粉末として得た。収量 246mg(32%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1·00(3Η， t, J = 7.5Hz)， 2.16(2H, m)， 3.43, 3.49(2H, ABq, J = 16.8 Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8Hz), 5.31(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.59(1H, dd. J = 4.5, 7.8 Hz), 5.85(1H, m), 6.19(1H, s), 6.21(1H, t, J = 7.8Hz), 6.98(2H, s)， 7.30(1H, d, J = 15.9Hz)， 7.69(1H, s)， 8.61(2H, d, J = 7.2Hz),9.15(2H, d, J = 7.2Hz)， 9.20(1H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm" ':3420, 2969, 2171, 1761, 1610， 1530, 1475, 1437, 1359, 1256.
MS(FAB): 655+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.3H O - 0.25NaHCO
28 23 8 6 2 2 3
計算値： C,45.05； H,4.26； N, 14.88； S,8.52； Na,3.82 (%)
実験値： C44.38； H,4.23； N, 15.19； S,8.39； Na,3.85 (%)
実施例 6
[化 54]
Figure imgf000062_0001
32
(1) 27
化合物 27は文献記載 (J.Heterocycl.Chem. l971,8，571〜580)の方法で合成した。
(2) 27→28
化合物 27(3.03g，30mmol)と POBr (8.60g,33mmol)を 100°Cで 1時間攪拌した。室温に
3
冷却後、氷水についで炭酸ナトリウムをカ卩ぇ pHを 7以上にした。混合液に塩化メチレ ンを加え活性炭処理をした。濾液から塩化メチレン層を分取し MgS04乾燥後、減圧 下 (300mmHg，40°C)濃縮しィ匕合物 28を黄色オイルとして得た。収量 3.4g(69%)
'H-NMR (CDC13) :7.19(1H, d, J = 5.4Hz), 8.58(1H, d, J = 5.1Hz)
(3) 28+13→29
化合物 28(1.64g，10mmol)、及び化合物 13(2.05g，10mmol)を用レ、、実施例 2の (2)と同 様の方法で化合物 29を得た。黄色結晶。収量 1.20g(74%)
'H-NMR (CDC13)： 7.71(1H, d, J = 4.8Hz), 7·88(2Η, d， J = 6.0Hz), 8.73(2H, d, J = 5.7Hz)， 8.80(1H， d, J = 4.8Hz).
(4) 29→30
i-Pr NH(1.40ml，10mmol)をテトラヒドロフラン (10ml)に溶解し、氷冷下 n -ブチルリチウ ムへキサン溶液ひ .6M/L， 6.24ml)を力卩ぇ氷冷で 30分間攪拌した。その溶液を- 78°Cに 冷却しィ匕合物 29(1.08g,6.66mmol)のテトラヒドロフラン (10ml)溶液をカ卩えた。 15分間攪 拌した後に C1C OOMe(1.03ml,13.3mmol)を加え更に 20分間攪拌した。混合液に 2N- HC1を加え室温に戻した後 Na2C03を加え pHを 7以上とした。酢酸ェチルにて抽出し 、有機層を水、ブラインの順に洗浄した。有機層は MgS04乾燥し、減圧下で濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しトルエン-酢酸ェチル (3:1)で溶離し た。溶離液を減圧下濃縮し化合物 30を白色結晶で得た。収量 450mg(31%)
'H-NMR (CDC13)： 3·99(3Η， s), 7.88(2H, d, J = 6.3Hz), 8.02(1H, s)， 8.76(2H, d, J = 6.0Hz).
(5) 30→31
化合物 30(437mg，1.98mmol)をメタノール (8ml)に溶解し、 NaNHCN(139mg,2.17mmol )を加えた。室温で 1時間 30分攪拌した後、 NaNHCN(127mg，1.98mmol)を追加して、 更に室温で 40分攪拌した。反応液は減圧下で濃縮後、水で希釈し 2N-HC1で pHを 2. 0に調整して沈殿を析出させた。この沈殿を濾取し、メタノールに懸濁させた。この懸 濁液は lN_Me〇Na/Me〇Hを加え pHを 7.7に調整し溶解させた後、溶液を減圧下で 濃縮して化合物 31が薄茶色粉末として得た。収量 501mg(100%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.97(2H, d, J = 6.3Hz), 8.17(1H, s)， 8.65(2H, d， J = 6.3Hz).
(6) 8+31→32→26 化合物 8(738mg， Immol)と化合物 3 l(252mg， Immol)を用い、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 32を無定形粉末として得た。収量 871mg(93%)。この化合物 32(854mg,0 .92mmol)を 2M/卜 TiCl /CH CI (2.8，5.6mmol)を用レ、、実施例 1の (6)と同様の方法で
4 2 2
化合物 26を粉末として得た。収量 304mg(41%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 6.9Hz), 3.44, 3.49(2H, ABq, J = 16.8 Hz), 4.
6
09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.05(1H, d， J = 4.8Hz), 5.30(2H, d, J = 6.9Hz)， 5.60(1H， dd. J = 4.8, 8.4Hz), 5.87(1H， m)， 6.72(1H, s)， 7.22(2H, s), 7.31(1H, d, J = 15.6Hz)， 8.5 3(1H， s), 8.72(2H, d， J = 6.9Hz)， 9.09(2H, d, J = 7.2Hz), 9.53(1H, d， J = 8.1Hz). IR (KBr) cm_1:3430, 2981, 2930, 2174, 1762, 1635, 1606， 1531, 1467, 1401, 1341, 1202.
MS(FAB): 688+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.7H O - 0.35NaHCO
27 22 9 6 3 2 3
計算値： C,40.97； Η，3·99； Ν, 15.72; S,12.00； Na,3.87 (%)
実験値： C,40.96； H,3.73； N, 15.90； S, 11.99； Na,3.91 (%)
実施例 7
[化 55]
Figure imgf000064_0001
(1) 34→35
化合物 34(1.49g，6mmol)を 2N-NaOH(4.8ml,9.6mmol)に懸濁させ、室温で 45分間攪 拌した。反応液に 2N-HCl(4.8ml,9.6mmol)をカ卩ぇ結晶を析出させた。結晶を濾取して 化合物 35を得た。 白色結晶。収量 1.24g(98%)
'H-NMR (d -DMSO)： 8.11(2H, d, J = 5.4Hz), 8.76(2H, d, J = 5.4Hz), 8.92(1H, s).
(2) 35→36
化合物 35(1.24g，6.0mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に懸濁し、 Im CO(1.39g,7.2 mmol)を加えた。室温で 2時間攪拌した後、 t_BuOH(2.87ml,30mmol)と t-BuOK(67mg, 0.6mmol)をカ卩え、 50°Cで 4時間攪拌した。反応液は水で希釈し酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水、ブラインで洗浄し MgSO乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣から へキサンで結晶化させ、濾取して化合物 36を得た。淡黄色結晶。収量 1.04mg(66%) H-NMR (CDC1 )： 1.66(9H， s), 7.88(2H, d, J = 6.3Hz)， 7.95(1H, s)， 8.70(2H, br-s).
(3) 21+36→37
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 36(262mg，lmmol)をジメチルホルムアミド (2m 1)中 に溶解し、臭化ナトリウム (309mg，3mmol)をカ卩ぇ室温で 4時間攪拌した。反応液は水で 希釈し酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し MgSO乾燥した後、減 圧下で濃縮して化合物 37を得た。収量 899mg(87%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1·03(3Η， t, J = 7.2Hz), 1.48(9H, s), 1.61(9H, s), 2.23(2H, m)
， 3.68, 3.93(2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.33(3H, m)， 5.90(1H, dd. J = 4.8, 7.8Hz)， 6.36 (1H， t, J = 8.1Hz), 6.42(1H, m)， 6.78(1H, s)， 6.92(1H， d, J = 15.6Hz), 6.92(1H, s)， 7.27- 7.51(10H, m), 8.64(2H, d, J = 6.9Hz), 8.82(1H, s)， 9.05(2H, d, J = 6.9Hz), 9.4 1(1H， d, J = 7.8Hz), 11.54(1H, s)
(4) 37→33
化合物 37(879mg，0.86mmol)を塩化メチレン (10ml)とァニソール (0.86ml)に溶解し、 -3 0。Cにて 1M/卜 Aに 1 /CH NO (8.6ml，8.6mmol)を加えた。混合液を _30°Cで 30分攪拌 した後、 0.3N -塩酸 (70ml)とァセトニトリル (70ml)に氷冷下で攪拌しながら注加した。溶 液にイソプロピルエーテル (50ml)とへキサン (25ml)を加え水層 (下層)を分取した。水層 に HP-20SSを加え濃縮し、 HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセトニトリル で溶離した。所望の化合物を含むフラクションを集め攪拌しながら 2N-NaOHを注意 深く加え、 pHが 10を超えた時点でドライアイスを投入し、 pHを 5以下にした。溶液を減 圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物 33を粉末として得た。収量 85mg(13%)
'H-NMR (D O)： 1·05(3Η， t, J = 7.5Hz)， 2.22(2H, m), 3.66(2H, s)， 5.27(3H, m), 5.8
0(1H， d, J = 4.8Hz), 6.12(1H, m), 6.32(1H, t, J = 7.8Hz), 6.46(1H, s), 6.96(1H, d, J = 15.6Hz), 8.47(2H, d, J = 6.9Hz)， 8.64(1H, s)， 8.81(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm_1:3409, 2967, 2872, 1762, 1634, 1529, 1489, 1457, 1368， 1286, 1212. MS(ESI): 625+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.2 H O - 0.45NaHCO
計算値： C,43.37; H,4.22； N,11.06； S，12.66； Na,4.39 (%)
実験値： C,43.67； H,4.11； N, 10.76； S,11.83； Na,4.42 (%)
実施例 8
[化 56]
Figure imgf000066_0001
39 40 41 42
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0003
(1) 39+40→41
化合物 39(1.48g，10mmol)と化合物 40(2.39g，15mmol)を酢酸 (20ml)に溶解し、 Zn粉末 (2.45g，38mmol)をカ卩えた。反応液は室温で 2時間攪拌した後、還流下、 1時間 40分攪 拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチルと水で懸濁し pHが 8以上になるまで Na COをカ卩えてセライトパッドを通して濾過した。濾液から有機層を分取し、ブラインで 洗浄後、 MgSO乾燥した。溶液を減圧下濃縮し、残渣からェチルエーテルにより結晶 化させ、濾取して化合物 41を得た。淡黄色結晶。収量 1.19g(52%)
'H-NMR (CDC13)： 1.40(3H, t， J = 7.2Hz), 2.52(3H, s), 4.37(2H, q, J = 7.2Hz), 7.1
4(1H, d, J = 3.0Hz), 7.38(2H, d， J = 6.9Hz), 8.59(2H, d, J = 6.9Hz).
(2) 41→42
化合物 41(1.38g，6mmol)をメタノール (200ml)に溶解し、 2N-NaOH(15ml,30mmol)を 加えた。反応液は還流下で 2時間攪拌し、減圧下でメタノールを濃縮後、 2N-HCK15 ml，30mmol)をカ卩ぇ結晶を析出させた。結晶を濾取して化合物 42を得た。 白色結晶。 収量 1.19g(98%)
'H-NMR (d -DMSO)： 2.47(3H, s), 7.44(1H, s), 7.56(2H, d， J = 6.3Hz)， 8.55(2H, d,
J = 6.3Hz).
(3) 42→43
化合物 42(880mg，4.4mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に懸濁し、 Im CO(l. lg，5.72 mmol)を加えた。室温で 2時間 30分攪拌した後、 t-BuOK(2.97g，26mmol)を加え、 60°C で 5時間攪拌した。反応液は水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、ブライ ンで洗浄し MgSO乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣からイソプロピルエーテルで 結晶化させ、濾取して化合物 43を得た。淡黄色結晶。収量 364mg(32%)
'H-NMR (CDC13)： 1·60(9Η， s), 2.47(3H, s), 7.07(1H, d, J = 3.3Hz)， 7.33(2H, d, J = 6.3Hz)， 8.58(2H, d, J = 6.3Hz).
(4) 21+43→44→38
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 43(258mg，lmmol)を用レ、、実施例 7の (3)と同様の 方法で化合物 44を無定形粉末として得た。収量 962mg(94%)。この化合物 44(947mg,0 • 92mmol)を 1M/卜 Aに 1 /CH NO (9.2ml，9.2mmol)を用レヽ、実施例 7の (4)と同様の方法 で化合物 38を粉末として得た。収量 282mg(42%)
'H-NMR (d -DMSO+D〇）： 1·00(3Η, t, J = 7.5Hz), 2.18(2H, m), 3.46, 3.53(2H, AB q, J = 16.8 Hz), 5.05(1H， d, J = 5.1Hz), 5.09(2H, d， J = 6.6Hz) , 5.62(1H, d. J = 4.8 Hz), 5.84(1H, m), 6.22(1H, s), 6.24(1H, t, J = 7.8Hz), 7.23(1H, d， J = 16.2Hz), 7.61 (1H， s), 8.04(2H, d, J = 7.2Hz)， 8.63(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm— 3407, 2966， 1761, 1633， 1565， 1533, 1472, 1442, 1402, 1334, 1216. MS(ESI): 621+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.5H O - 0.1NaHCO
29 27 6 6 2 2 3
計算値： C,47.74； H,4.97； N, 11.48； S,8.76； Na,3.45 (%)
実験値： C47.56； H,4.75； N,11.62； S,8.73； Na,3.43 (%)
実施例 9
[化 57]
Figure imgf000068_0001
(1) 46→47
i-Pr NH(1.21ml，8.63mmol)をテトラヒドロフラン (10ml)に溶解し、氷冷下 n -ブチルリチ
2
ゥムへキサン溶液 (2.7M/L, 3.19ml)を力卩ぇ氷冷で 30分間攪拌した。その溶液を- 78°C に冷却し化合物 46(1.08g，6.66mmol)のテトラヒドロフラン (10ml)溶液を加えた。 15分間 攪拌した後にドライアイス粉碎品を加え更に室温で 1時間 20分間攪拌した。酢酸ェチ ル及び水を加え NaHC03を加え pHを 7以上とした。水層を分取し、 2N-塩酸を加え pH を 2.1に調整して結晶を析出させた。濾取して化合物 47を白色結晶で得た。収量 812 mg(68%)
'H-NMR (d -DMSO)： 8·06(2Η， d, J = 6.0Hz), 8.58(1H, s)， 8.73(2H, d, J = 6.0Hz).
6 (2) 47→48
化合物 47(412mg，2mmol)を用い、実施例 7の (2)と同様の方法で化合物 48を白色結 晶として得た。収量 313mg(60%)
'H-NMR (CDC13)： 1.62(9H, s), 7.85(2H, d, J = 6.3Hz)， 8.10(1H, s)， 8.74(2H, d, J = 6.0Hz)
(3) 21+48→49→45
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 48(262mg，lmmol)を用レ、、実施例 7の (3)と同様の 方法で化合物 49を無定形粉末として得た。収量 998mg(97%)。この化合物 49(980mg,0 .95mmol)lM/l-AlCl /CH NO (9.5ml，9.5mmol)を用レ、、実施例 7の (4)と同様の方法で 化合物 45を粉末として得た。収量 152mg(21%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.00(3H， t， J = 7.5Hz), 2.17(2H, m)， 3.47, 3.54(2H, ABq, J =
17.4 Hz), 5.08(1H, d, J = 5.1Hz), 5.30(2H， d， J = 6.6Hz) , 5.62(1H, dd. J = 4.8, 7.8 Hz), 5.91(1H, m), 6.21(1H, s), 6.23(1H, t, J = 7.8Hz), 7.00(2H, s)， 7.29(1H, d, J = 16.2Hz)， 8.25(1H, s)， 8.67(2H, d, J = 6.3Hz)， 9,07(2H, d, J = 6.3Hz), 9.23(2H, d, J
= 8.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3409, 2968， 1763, 1605， 1526， 1467, 1397， 1344, 1217.
MS(ESI): 625+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na-4.4H O - 0.25NaHCO
計算値： C,43.82； Η，4·33； Ν, 11.25； S, 12.88； Na,3.85 (%)
実験値： C,43.56； Η，3·94； Ν, 11.63； S, 12.69； Na,3.92 (%)
実施例 10
[化 58]
Figure imgf000070_0001
(1) 51→52
化合物 51(497mg，2.61mmol)を用レ、、実施例 7の (2)と同様の方法で化合物 52を白色 結晶として得た。収量 161mg(25%)
'H-NMR (CDC13)： 1.64(9H, s), 7.21(1H, s), 7.76(2H, d, J = 4.8Hz), 8.77(2H, d, J = 6.3Hz)
(2) 21+52→53→50
化合物 21(426mg，0.59mmol)と化合物 52(146mg，0.59mmol)を用い、実施例 7の (3)と 同様の方法で化合物 53を無定形粉末として得た。収量 564mg(94%)。この化合物 53(5 45mg,0.54mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (5.4ml,5.4mmol)を用レヽ、実施例 7の (4)と同
3 3 2
様の方法で化合物 50を粉末として得た。収量 41mg(10%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.00(3H, t, J = 7.2Hz), 2.18(2H, m)， 3.44, 3.49(2H, ABq, J =
6
16.6 Hz), 5.05(1H, d, J = 4.2Hz), 5.32(2H， d， J = 6.9Hz) , 5.60(1H, dd. J = 5.1, 7.5 Hz), 5.84(1H, m), 6.21(1H, s), 6.22(1H, t, J = 8.1Hz), 7.05(2H, s)， 7.32(1H, d， J = 15.9Hz)， 7.38(1H, s)， 8.60(2H, d, J = 6.3Hz), 9.13(2H, d， J = 6.6Hz), 9.22(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm— 3419, 2967, 1762, 1634, 1527, 1474, 1431, 1359, 1249.
MS(ESI): 609+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na- 3.6H O - 0.7NaHCO 計算値： C44. ll； Η，4·13； Ν, 11.14； S,8.50； Na,5.18 (%)
実験値： C,43.81； Η，4·01； Ν, 11.47； S,8.41； Na,5.24 (%)
実施例 11
[化 59]
Figure imgf000071_0001
60
(1) 55→56
化合物 55(6.31g，50mmol)を酢酸 (50ml)に溶解し、 Br (3.07ml,60mmol)の酢酸 (25ml) 溶液を加えた。反応液は室温で 75時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣に水を加え ェチルエーテルで抽出した。有機層を NaHC03水溶液、ブラインの順に洗浄し、 MgS 04乾燥した後、減圧下濃縮した。結晶性残渣にへキサンを加え濾取して化合物 56を 白色結晶として得た。収量 5.86g(57%)
'H-NMR (CDC13)： 2.49(3H, s), 7.59(1H, s), 9.78(1H, s).
(2) 56→57
化合物 56(5.13g，25mmol)を用レ、、実施例 1の (1)と同様の方法で化合物 57を白色結 晶として得た。収量 3.13g(57%)
'H-NMR (CDC13)： 2.46(3H, s), 7.69(1H, s).
(3) 57→58 化合物 57(3.07g，13.9mmol)を塩化メチレン (30ml)に溶解し、ジフエニルジァゾメタン（ 3.51g, 18.1mmol)の塩化メチレン (20ml)溶液を滴下した。混合液は室温で 1時間攪拌 し、減圧濃縮した。残渣にへキサンを加え析出した結晶を濾取し化合物 58を得た。収 量 4. 14g(77%)
'H-NMR (CDC13)： 2.44(3H, s), 7.02(1H, s), 7·25_7·67(10Η, m), 7.68(1H, s).
(4) 13+58→59
化合物 13(2.05g，10mmol)、及び化合物 58(3.87g，10mmol)を用レ、、実施例 2の (2)と同 様の方法で化合物 59を得た。無色オイル。収量 3.57g(92%)
'H-NMR (CDC13)： 2.59(3H， s); 7.07(1H, s); 7.25-7.43(12H, m), 7.84(1H, s), 7.67( 2H, d, J = 5.4Hz).
(5) 21+59→60→54
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 59(385mg，lmmol)を用レ、、実施例 7の (3)と同様の 方法で化合物 60を無定形粉末として得た。収量 1.10g(96%)。この化合物 60(1.09g,0.9 5mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (9.5ml,9.5mmol)を用レ、、実施例 7の (4)と同様の方法
3 3 2
で化合物 54を粉末として得た。収量 91mg(17%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1·00(3Η， t, J = 7.8Hz)， 2.18(2H, m)， 3.45, 3.51(2H, ABq, J =
6
16.8 Hz), 5.06(1H, d, J = 4.8Hz), 5.25(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.60(1H, dd. J = 5.1， 8.1 Hz), 5.86(1H, m), 6.21(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.00(2H, s)， 7.30(1H, d, J = 15.9Hz)， 7.49(1H, s)， 8.19(2H, d, J = 6.9Hz), 8.92(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.21(2H, d, J = 7.5Hz).
IR (KBr) cm— 3409, 2966， 1762, 1633， 1599， 1535, 1456, 1437, 1386， 1355， 1295. MS(ESI): 638+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na- 5.1H O - 0.1NaHCO
29 26 5 6 3 2 3
計算値： C,45.99； H,4.81 ； N,9.22； S, 12.66； Na,3.33(%)
実験値： C,45.94； H,4.50； N,9.31 ； S, 12.62； Na,3.44 (%)
実施例 12
[化 60]
Figure imgf000073_0001
67
(1) 62→63,13+63→64
化合物 62(2.46g，10mmol)をジメチルホルムアミド (20ml)に溶解し、 NaH in MineraloiK 480mg, 12mmol)を加えた。室温で 30分攪拌した後、 POM_I(1.94ml,12mmol)を加え、 室温で 30分攪拌した。反応液は水で希釈し酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、ブ ラインで洗浄し MgSO乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣 (63)と化合物 13(2.05g，10
4
mmol)を用い、実施例 2の (2)と同様の方法で化合物 64を得た。収量 1.60g(45%) 'H-NMR (CDC13)： 1·20(9Η， s), 1·38(3Η， t, J = 7.2Hz), 2.28(6H, s), 4.35(2H, q, J = 7.2Hz), 6.28(2H, s), 7.21(2H, d, J = 6.3Hz)， 8.64(2H, d, J = 6.0Hz).
(2) 64→65
化合物 64(1.59g，4.44mmol)を用い、実施例 8の (2)と同様の方法で化合物 65を茶褐 色結晶として得た。収量 643mg(67%)
'H-NMR (d -DMSO)： 2.24(3H, s), 2.27(3H, s), 7.28(2H, d, J = 6.0Hz), 8.55(2H, d,
6
J = 6.3Hz), 11.55(1H, s)， 12.2(1H， br_s).
(3) 65→66
化合物 65(640mg，2.96mmol)を用レ、、実施例 8の (3)と同様の方法で化合物 66を白 色結晶として得た。収量 242mg(30%) Ή-NMR (CDC13)： 1·59(9Η， s), 2.32(6Η, s), 7.25(2Η, d, J = 6.3Hz)， 8.62(2H, d, J = 6.0Hz), 8.86(1H, br- s).
(4) 21+66→67→61
化合物 21(620mg，0.86mmol)と化合物 66(234mg，0.86mmol)を用レ、、実施例 7の (3)と 同様の方法で化合物 67を無定形粉末として得た。収量 824mg(92%)。この化合物 67(8 07mg,0.78mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (7.8ml,7.8mmol)を用レヽ、実施例 7の (4 )と同 様の方法で化合物 61を粉末として得た。収量 244mg(41%)
'H-NMR (D O)： 1.03(3H， t， J = 7.5Hz)， 2.20(2H, m), 2.38(6H, s)， 3.64(2H, s)， 5.17
(2H, d, J = 6.6Hz)， 5.24(1H, d， J = 4.8Hz) , 5.78(1H, d. J = 4.5Hz), 6.08(1H， m), 6. 31(1H， t， J = 8.1Hz), 6.44(1H, s), 6.93(1H, d， J = 15.6Hz)， 7.82(2H, d, J = 6.6Hz), 8.58(2H, d， J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm_1:3399, 2966, 1761, 1632, 1577， 1528, 1498, 1468, 1418, 1366， 1330, 1214.
MS(ESI): 635+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na-4.7H O - 0.2NaHCO
計算値： C,47.84； Η，5· 13； Ν, 11.08； S,8.46； Na,3.64(%)
実験値： C,47.80； H,4.92； N, 11.15； S,8.39； Na,3.58 (%)
実施例 13
[化 61]
Figure imgf000075_0001
(1) 69→70
化合物 69(4.27g，30mmol)をジメチルホルムアミド (30ml)に溶解し、 K CO (5.38g,39m
2 3 mol)、次いで Etl(4.80ml,60mmol)を加えた。室温で 16時間攪拌した後、水で希釈しジ ェチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し MgSO乾燥した後、減圧
4
下で濃縮した。残渣を酢酸 (20ml)に溶解し、 AcONa(6.40g,78mmol)を加えた。混合液 は 60°Cに加温し Br (3.84ml，75mmol)を加えた後、 85°Cで 6時間攪拌した。反応液は 50
2
°Cまで下げ、 Zn粉末 (3.92g,60mmol)を加えて更に 85°Cで 50分攪拌した。不溶物をセ ライトパッドを通して濾過し、濾液に水を加えへキサンで抽出した。有機層を水、 NaH C03水溶液の順に洗浄し、減圧下、濃縮して化合物 70を得た。収量 5.65g(76%) 'H-NMR (CDC13)： 1.38(3H, t, J = 7.2Hz), 2.55(3H, s), 4.35(2H, q, J = 7.2Hz), 7.4 2(1H， s).
(2) 13+70→71
化合物 13(2.05g，10mmol)、及び化合物 70(2.49g，10mmol)を用レ、、実施例 2の (2)と同 様の方法で化合物 71を得た。 白色結晶。収量 2.08g(84%)
'H-NMR (CDC13)： 1.40(3H, t， J = 6.9Hz), 2.55(3H， s), 4.38(2H, q, J = 7.2Hz), 7.3 1(2H, d, J = 6.0Hz), 7.47(1H, s)， 8.68(2H, d, J = 6.3Hz).
(3) 71→72 化合物 71(2.04g，8.25mmol)を MeOH(20ml)に溶解させ、 2N-NaOH(12.4ml,24.8mmol )を加えた。室温で 2時間 40分間攪拌して減圧下で濃縮した後、 2N-HCl(12.4ml,24.8 mmol)を加え結晶を析出させた。結晶を濾取して化合物 72を得た。 白色結晶。収量 1. 71g(95%)
'H-NMR (d -DMSO)： 2.49(3H, s), 7.45(2H, d, J = 6.0Hz), 7.96(1H, s)， 8.64(2H, d,
J = 6.0Hz).
(4) 72→73
化合物 72(822mg，3.75mmol)を用レ、、実施例 7の (2)と同様の方法で化合物 73を白色 結晶として得た。収量 1.04g(100%)
'H-NMR (CDC13)： 1.60(9H， s),2.52(3H，s)， 7.29(2H, d, J = 6.3Hz), 7.42(1H, s)， 8.6 6(2H, d, J = 6.3Hz)
(5) 21+73→74→68
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 73(275mg，lmmol)を用い、実施例 7の (3)と同様の 方法で化合物 74を無定形粉末として得た。収量 980mg(94%)。この化合物 74(960mg,0 .92mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (9.2ml,9.2mmol)を用レヽ、実施例 7の (4)と同様の方 法で化合物 68を粉末として得た。収量 293mg(42%)
'H-NMR (D O)： 1·03(3Η， t, J = 7.5Hz)， 2.21(2H, m), 2.51(3H, s)， 3.65(2H, s)， 5.25
(1H， d, J = 4.8Hz), 5.27(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.78(1H, d. J = 4.8Hz), 6.11(1H, m), 6. 31(1H， t, J = 8.1Hz), 6.45(1H, s), 6.96(1H, d, J = 15.9Hz)， 7.91(1H, s)， 8.05(2H, d, J = 6.9Hz)， 8.77(2H, d, J = 6.6Hz).
IR (KBr) cm— 3409, 2965， 1762, 1633， 1528， 1462, 1378， 1351, 1218.
MS(ESI): 638+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.2H O - 0.2NaHCO
計算値： C,46.63； H,4.64； N,9.31； S, 12.79； Na,3.67(%)
実験値： C46.48； H,4.56； N,9.52； S, 12.70； Na,3.61 (%)
実施例 14
[化 62]
Figure imgf000077_0001
(1) 76+59→77→75
化合物 76(640mg，0.87mmol)と化合物 59(335mg，0.87mmol)を用い、実施例 7の (3)と 同様の方法で化合物 77を無定形粉末として得た。収量 953mg(94%)。この化合物 77(9 36mg,0.80mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (8.0ml,8.0mmol)を用レヽ、実施例 7の (4)と同
3 3 2
様の方法で化合物 75を粉末として得た。収量 115mg(18%)
'H-NMR (D O)： 0·89(3Η， t, J = 7.5Hz)， 1.45(2H, m), 2.18(2H, m), 2.63(3H, s), 3.6
2
5(2H， s), 5.25(3H, m)， 5.77(1H, d. J = 4.5Hz), 6.10(1H, m), 6.31(1H, t, J = 8.1Hz), 6.43(1H, s), 6.96(1H, d, J = 15.6Hz)， 7.68(1H, s), 8.03(2H, d, J = 6.6Hz), 8.73(2H, d, J = 6.0Hz).
IR (KBr) cm— 3409, 2968， 2929, 2870， 1762， 1632, 1600， 1535, 1456, 1437, 1385, 1357， 1294, 1224.
MS(ESI): 652+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na- 3.7H O - 0.5NaHCO
30 28 5 6 3 2 3
計算値： C,46.82； H,4.63； N,8.95； S, 12.30； Na,4.41(%)
実験値： C,46.65； H,4.43； N,9.20； S, 11.64； Na,4.22 (%)
実施例 15
[化 63]
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
(1) 76+48→79→78
化合物 76(735mg，lmmol)と化合物 48(262mg，lmmol)を用レ、、実施例 7の (3)と同様の 方法で化合物 79を無定形粉末として得た。収量 985mg(95%)。この化合物 79(968mg,0 • 93mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (9.3ml,9.30mmol)を用レヽ、実施例 7の (4)と同様の方
3 3 2
法で化合物 78を粉末として得た。収量 151mg(22%)
'H-NMR (D O)： 0.89(3H， t， J = 7.5Hz)， 1.45(2H, m), 2.17(2H, m), 3.65(2H, s), 5.2
2
5(1H， d, J = 4.5Hz), 5.31(1H, d, J = 6.6Hz), 5.77(1H, d. J = 4.5Hz), 6.11(1H, m), 6. 28(1H， t, J = 7.5Hz), 6.41(1H, s), 6.99(1H, d, J = 15.6Hz)， 8.17(1H, s)， 8.49(2H, d, J = 6.3Hz)， 8.89(2H， d, J = 6.3Hz).
IR (KBr) cm"1:3410, 2958， 2930, 2870， 1763， 1608, 1527， 1466, 1396， 1344, 1293, 1217.
MS(ESI): 639+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na- 3.2H O - 0.2NaHCO
28 25 6 6 3 2 3
計算値： C,46.07； Η，4·33； Ν, 11.43； S, 13.09； Na,3.75(%)
実験値： C,46.19； H,4.49； N,11.17； S, 12.04； Na,3.79 (%)
実施例 16
[化 64]
Figure imgf000079_0001
(1) 76+36→81→80
化合物 76(735mg，lmmol)と化合物 36(262mg，lmmol)を用い、実施例 7の (3)と同様の 方法で化合物 81を無定形粉末として得た。収量 954mg(92%)。この化合物 81(937mg，0 •90mmol)から 1M/卜 A1C1 /CH NO (9.0ml，9.0mmol)を用い、実施例 7の (4)と同様の方
3 3 2
法で化合物 80を粉末として得た。収量 177mg(26%)
'H-NMR (D O)： 0·90(3Η， t, J = 7.2Hz)， 1.46(2H, m), 2.19(2H, m), 3.65(2H, s), 5.2
2
6(3H， m, ), 5.78(1H, d. J = 4.8Hz), 6.11(1H, m), 6.31(1H, t, J = 7.5Hz), 6.44(1H, s) ， 6.96(1H, d, J = 15.9Hz), 8.46(2H, d, J = 6.6Hz)， 8.62(1H, s)， 8.80(2H, d, J = 6.6H z).
IR (KBr) cm"1:3418, 2958， 2930, 2870， 1763， 1635, 1530， 1489, 1458, 1367， 1288, 1216.
MS(ESI): 639+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.1H O - 0.2NaHCO
28 25 6 6 3 2 3
計算値： C,45.08； H,4.48； N,11.19； S, 12.80； Na,3.67(%)
実験値： C,45.10； H,4.18； N,11.04； S,11.84； Na,3.67 (%)
実施例 17
[化 65]
Figure imgf000080_0001
(1) 83+36→84→82
化合物 83(752mg，lmmol)と化合物 36(262mg，lmmol)を用レ、、実施例 7の (3)と同様の 方法で化合物 84を無定形粉末として得た。収量 990mg(93%)。この化合物 84(974mg,0 .92mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (9.2ml,9.2mmol)を用レヽ、実施例 7の (4)と同様の方 法で化合物 82を粉末として得た。収量 139mg(19%)
'H-NMR (D O)： 1.29(6H, m), 3.66(2H, s)， 4.48(1H, m), 5.26(3H, m)， 5.80(1H, d. J
= 4.5Hz), 6.12(1H, m)， 6.92(1H, s)， 6.97(1H, d, J = 15.3Hz), 8.45(2H, d, J = 6.6Hz) ， 8.62(1H, s)， 8.80(2H, d, J = 6.6Hz).
IR (KBr) cm— 3410, 2977， 1764, 1635， 1532， 1488, 1456, 1368, 1292， 1210.
MS(ESI): 656+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na-4.5H O - 0.25NaHCO
計算値： C,41.97； H,4.30； N, 12.57； S, 12.34； Na,3.69(%)
実験値： C41.97； H,4.25； N, 12.64； S,11.80； Na,3.76 (%)
実施例 18
[化 66]
Figure imgf000081_0001
87
(1) 41→86
化合物 41(1.16g，5.74mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に懸濁し、 Im CO(753mg,3.
92mmol)を加えた。室温で 40分間攪拌した後、 NaNHCN(845mg，13.1mmol)をカロえ、室 温で 1時間攪拌した。反応液は水で希釈し 2N-HC1で pHを 6.1に調整して沈殿を析出 させた。この沈殿を濾取し、メタノールに懸濁させた。この懸濁液は lN-MeONa/MeO Hをカ卩ぇ pHを 8.6に調整し溶解させた後、減圧下で濃縮して化合物 86を白色粉末とし て得た。収量 1.33g(93%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.73(2H, d, J = 6.6Hz), 7.76(2H, d， J = 8.7 Hz), 8.03(1H， d,
J = 8.1Hz), 8.63(2H, d， J = 6.3Hz).
(2) 21+86→87→85
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 86(248mg，lmmol)を用い、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 87を無定形粉末として得た。収量 810mg(89%)。この化合物 87(800mg,0 .88mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (8.8ml,8.8mmol)を用レ、、実施例 7の (4)と同様の方 法で化合物 85を粉末として得た。収量 214mg(32%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1·00(3Η， t, J = 7.2Hz), 2.18(2H, m)， 2.63(3H, s)， 3.44, 3.50(
2H， ABq, J = 17.0 Hz), 5.06(1H, d, J = 4.8Hz), 5.12(2H, d, J = 6.6Hz) , 5.60(1H, d d. J = 5.1， 7.8Hz), 5.82(1H, m), 6.21(1H, s), 6.23(1H, t, J = 7.5Hz), 7.00(2H, s), 7. 27(1H， d, J = 15.9Hz), 7.64(1H, s)， 8.08(2H, d, J = 6.3Hz), 8.65(2H, d, J = 5.4Hz), 9.22(2H, d, J = 7.8Hz)， 11.75(1H， br-s).
IR (KBr) cm— 3397, 2967， 2153, 1761， 1633， 1565, 1535， 1442, 1393， 1329， 1220. MS(FAB): 689+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.3H O - 0.15NaHCO
計算値： C,47.85； H,4.76； N, 14.81； S,8.47； Na,3.49(%)
実験値： C47.70； H,4.66； N, 14.87； S,8.66； Na,3.44 (%)
実施例 19
[化 67]
Figure imgf000082_0001
(1) 89
化合物 89は文献記載 (J.Org.Chem. l996,61,9068〜9069)の方法で合成した。
(2) 89→90
化合物 89(4.38g，28.6mmol)をクロ口ホルム (50ml)に溶解させ、 NBS(5.09g，28.6mmol) をカロえた。室温で 90分間攪拌した後、 Na S 0の水溶液、次いで 4N-NaOH(10ml)を 加えた。有機層を分取し MgSO乾燥した後、減圧下で濃縮して化合物 90を白色結晶 として得た。収量 6.53g(98%)
'H-NMR (CDCl )： 1.35(3H, t, J = 7.2Hz), 2.28(3H, s)， 4.30(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.8
3(1H， d, J = 2.7Hz), 9.12(1H, br-s). (3) 90→91,13+91→92→93
化合物 90(2.32g，10mmol)をジメチルホルムアミド (20ml)に溶解し、 NaH in MineraloiK 440mg, l lmmol)を加えた。室温で 15分攪拌した後、 POM-Cl(1.59ml，l lmmol)を加え、 室温で 30時間攪拌した。反応液に NaH in Mineraloil(0.12g，3mmol)と POM_Cl(0.43ml， 3mmol)を追加し、更に 17時間攪拌した。反応液は水で希釈し酢酸ェチルで抽出した 。有機層を水、ブラインで洗浄し MgSO乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣 (91)と 化合物 13(2.05g，10mmol)を用レ、、実施例 2の (2)と同様の方法で化合物 92収量 2.41g( 70%)。この化合物 92(2.4g,6.97mmol)を用い、実施例 8の (2)と同様の方法で化合物 93 を淡黄色結晶として得た。収量 1.33g(94%)
'H-NMR (d -DMSO)： 2.45(3H, s), 7.09(1H, d, J = 2.7Hz)， 7.46(2H, d， J = 6.0Hz),
8.49(2H, d， J = 6.3Hz)， 11.93(1H， s)， 12.33(1H， br-s).
(4) 93→94
化合物 93(809mg，4mmol)を用い、実施例 18の (1)と同様の方法で化合物 94を淡黄色 結晶として得た。収量 812mg(82%)
'H-NMR (d -DMSO)： 2.40(3H, s), 6.72(1H, d, J = 2.7Hz), 7.37(2H, d, J = 6.3Hz),
8.42(2H, d, J = 6.3Hz)， 11.20(1H, s).
(5) 21+94→95→88
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 94(248mg，lmmol)を用い、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 95を無定形粉末として得た。収量 811mg(89%)。この化合物 95(800mg,0 .88mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (8.8ml,8.8mmol)を用レ、、実施例 7の (4)と同様の方 法で化合物 88を粉末として得た。収量 244mg(37%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.00(3H， t， J = 7.5Hz), 2.17(2H, m)， 2.51(3H, s)， 3.44, 3.50(
2H, ABq, J = 16.6 Hz), 5.05(1H， d, J = 4.8Hz), 5.10(2H, d， J = 6.6Hz) , 5.59(1H， d d. J = 4.8, 7.8Hz), 5.81(1H, m), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.00(2H, s)， 7. 06(lH，s), 7.26(1H, d, J = 15.9Hz)， 8.00(2H, d， J = 7.2Hz), 8.62(2H, d, J = 7.2Hz), 9 • 21(2H, d， J = 8.1Hz), 11.82(1H, s).
IR (KBr) cm_1:3399, 2967, 2152, 1761， 1633， 1578, 1525, 1497, 1464, 1365， 1319, 1222. MS(FAB): 667+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na-4.7H O - 0.05NaHCO
計算値： C,47.77； Η，4·86； Ν, 14.83； S,8.49； Na,3.20(%)
実験値： C,47.74； H,4.61； N, 14.79； S,8.92； Na,3.17 (%)
実施例 20
[化 68]
Figure imgf000084_0001
104
(1) 97→98
化合物 97(24.2g，0.2mol)とシユウ酸ジェチル (27.2ml,0.2mol)をテトラヒドロフラン (200 ml)に溶解させ- 78°Cに冷却した後、 LiN(TMS) /THF(1M/L，200ml)を 30分かけて滴下 した。反応液は _78°Cで 10分間攪拌した後、徐々に室温まで昇温させながら 1時間 30 分攪拌した。反応後、 _78°Cに冷却して 6N- HCl(60ml)をカ卩え、室温に昇温させなが ら攪拌した。減圧下、濃縮して lN-NaOH(120ml)と酢酸ェチル、及びジェチルエーテ ルをカ卩ぇ析出した沈殿を濾取した。沈殿は氷水で洗浄した後風乾して、化合物 98を 得た。淡黄色色粉末。収量 47.01g水分含 (106%)
'H-NMR (CDC1 )： 1.26(3H, t, J = 6.9Ηζ)， 4· 16(2Η, q, J = 7.2 Hz), 6.41(1H, s), 7.6
9(2H, br-d, J=4.2Hz), 8.65(1H, br_d, J=4.2Hz). (2) 98→99
あらかじめ- 30°Cに冷却した 4N-HCl(36ml)に実施例 20の (1)で得た化合物 98(23.5g, O. lmol相当)とヒドラジン 1水和物 (4.4ml，90mmol)を加え、 80°Cで 1時間攪拌した。反応 液を氷冷にして lN-Na〇H(65ml)加えた。析出した沈殿を濾取しィ匕合物 99を得た。淡 黄色結晶。収量 16.89g(78%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.33(3H， m)， 4.35(2H, m), 7.47+7.53(lH, s+s), 7.84(2H, m)，
8.64(2H, m).
(3) 99→100→101
化合物 99(4.34g，20mmol)をエタノール (80ml)に懸濁させ、 lN-NaOH(100ml, 100mmo 1)を加えた。反応液は 60°Cで 2時間攪拌し、減圧下でエタノールを濃縮除去後、氷冷 下 2N-HCl(50ml, 100mmol)を加え結晶を析出させた。結晶を濾取して化合物 100を得 た。収量 3.90g(103%)。この化合物 100(946mg，5mmol)をジメチルホルムアミド (6ml)に懸 濁し、 Im CO(973mg,6mmol)をカロえた。室温で 1時間 45分攪拌した後、酢酸ェチル (15 ml)を加え結晶を析出させた。この結晶を濾取し、化合物 101を得た。収量 1.05g(88% )
'H-NMR (d -DMSO)： 7.17(1H, s), 7.82(1H, s), 7.93(2H, d, J = 6.3Hz)， 8.04(1H, s)，
8.70(2H, d, J = 6.0Hz), 8.83(1H, s).
(4) 101→102
NaNHCN(141mg,2.2mmol)をジメチルホルムアミド (lml)に懸濁し、 101(239mg, lmmol )を加えた。反応液は室温で 1時間 10分攪拌した後、水 (4ml)で希釈し、 2N-HC1により pHを 3に調整し結晶を析出させた。この結晶を濾取し、化合物 102を得た。収量 165m g(77%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.49(1H, s), 8.19(2H, br-s), 8.79(2H, d， J = 6.6Hz).
(5) 102→103
化合物 102(2.2g，10.3mmol)をメタノール (20ml)に懸濁し、氷冷下で lN_MeoNa/Me〇 H(10ml)をカ卩えた。混合液は室温で 1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣にィ ソプロパノールをカ卩ぇ析出した沈殿を濾取して化合物 103を得た。収量 2.40g(102%) 'H-NMR (d -DMSO)： 7.08(1H, s), 7.79(2H, d, J = 6.0 Hz), 8.56(1H， d, J = 6.3Hz). (6) 21+103→104→96
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 103(235mg，lmmol)を用い、実施例 1の (5)と同様 の方法で化合物 104を無定形粉末として得た。収量 782mg(87%)。この化合物 104(770 mg,0.86mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (8.6ml,8.6mmol)を用レヽ、実施例 7の (4)と同様 の方法で化合物 96を粉末として得た。収量 208mg(32%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.00(3H， t， J = 7.5Hz), 2.17(2H, m)， 3.45, 3.52(2H, ABq, J =
17.1 Hz), 5.06(1H, d, J = 5.1Hz), 5.22(2H， d， J = 6.9Hz) , 5.61(1H, dd. J = 4.8, 7.8 Hz), 5.86(1H, m), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.5Hz), 7.00(2H, s)， 7.28(1H, d， J = 15.9Hz)， 7.44(1H, s)， 8.45(2H, d, J = 6.9Hz), 8.91(2H, d， J = 6.9Hz), 9.22(2H, d, J = 8.1Hz), 14.04(1H, br-s).
IR (KBr) cm_1:3409, 2967, 2165, 1762, 1636， 1604, 1530， 1473, 1437, 1398， 1347, 1214.
MS(ESI): 632+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na-4.8H O - O. lNaHCO
計算値： C,45.09； H,4.54； N, 16.84； S,8.57； Na,3.38(%)
実験値： C,45.26； Η，4·39； Ν, 15.71； S,8.57； Na,3.36 (%)
実施例 21
[化 69]
Figure imgf000086_0001
108 (1) 59→106
化合物 59(2.17g，5.64mmol)をテトラヒドロフラン (10ml)とメタノール (20ml)に溶解し、 2 N-NaOH(8.5ml，17mmol)を加えた。反応液は室温で 2時間 20分間攪拌し、ェチルェ 一テルに次いで 2N_HCl(8.5ml，17mmol)を加え pHを 7に調整して結晶を析出させた。 結晶を濾取し、化合物 106を得た。 白色結晶。収量 1.16g(94%)
'H-NMR (d -DMSO)： 2.58(3H， s), 7.52(2H, d, J =6.3Hz), 7.81(1H, s)， 8.63(2H, d，
6
J = 6.0Hz).
(2) 106→107
化合物 106(1.14g，5.2mmol)を用レ、、実施例 18の (1)と同様の方法で化合物 107を白 色結晶として得た。収量 1.38g(100%)
'H-NMR (d -DMSO)： 2.49(3H, s),7.46(2H, d, J =6.0Hz), 7.46(1H, s), 8.59(2H, d， J
6
= 6.0Hz).
(3) 21+107→108→105
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 107(265mg，lmmol)を用い、実施例 1の (5)と同様 の方法で化合物 108を無定形粉末として得た。収量 805mg(87%)。この化合物 108(791 mg,0.85mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (8.5ml,8.5mmol)を用レヽ、実施例 7の (4)と同様
3 3 2
の方法で化合物 105を粉末として得た。収量 225mg(34%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1·00(3Η， t, J = 7.5Hz)， 2.17(2H, m)， 2.63(3H, s)， 3.45, 3.51(
6
2H， ABq, J = 17.0 Hz), 5.06(1H, d, J = 4.8Hz), 5.26(2H, d, J = 6.6Hz) , 5.60(1H, d d. J = 5.1， 7.8Hz), 5.86(1H, m), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.00(2H, s)， 7. 30(1H， d, J = 15.9Hz), 7.73(1H, s)， 8.24(2H, d, J = 6.9Hz), 8.94(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.22(2H, d， J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm_1:3408, 2966, 2168, 2144, 1761， 1633, 1541, 1456, 1437, 1388， 1348, 1246.
MS(ESI): 662+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.6H O - O .2NaHCO
30 26 7 5 3 2 3
計算値： C,46.30； H,4.55； N, 12.52； S, 12.28； Na,3.52(%)
実験値： C,46.27； H,4.44； N, 12.61； S, 12.22； Na,3.50 (%) 実施例 22
[0049] [化 70]
Figure imgf000088_0001
(1) 21+7→110→109
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 7(251mg，lmmol)を用レ、、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 110を無定形粉末として得た。収量 783mg(86%)。この化合物 110(773m g,0.85mmol)力ら 1M - A 1 /CH NO (8.5ml,8.5mmol)を用レ、、実施例 7の (4)と同様の
3 3 2
方法で化合物 109を粉末として得た。収量 261mg(39%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.00(3H， t， J = 7.5Hz), 2.18(2H, m)， 3.44, 3.50(2H, ABq, J =
17.0 Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.21(2H, d, J = 7.2Hz) , 5.60(1H, dd. J = 5.1， 7.8 Hz), 5.85(1H, m), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, J = 8.1Hz), 7.00(2H, s)， 7.28(1H, d, J = 15.6Hz)， 8.17(1H, d, J = 1.5Hz), 8.48(2H, d, J = 6.9Hz)， 8.64(1H, d, J = 1.5Hz), 8. 92(2H， d, J = 6.6Hz), 9.22(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm_1:3408, 2967， 2172, 1761， 1634, 1539, 1469, 1435, 1351， 1250， 1223. MS(ESI): 648+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na-4.0H O - O. lNaHCO
29 24 7 5 3 2 3
計算値： C,46.59； Η，4·31； Ν, 13.07； S, 12.82； Na,3.37(%)
実験値： C,46.55； Η，4·15； Ν, 13.28； S, 12.59； Na,3.40 (%)
実施例 23
[0050] [化 71]
Figure imgf000089_0001
(1) 21+112→113→111
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 112(345mg，lmmol)を用レ、、実施例 1の (5)と同様 の方法で化合物 113を無定形粉末として得た。収量 778mg(85%)。この化合物 113(759 mg,0.83mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (8.3ml,8.3mmol)を用レヽ、実施例 7の (4)と同様
3 3 2
の方法で化合物 111を粉末として得た。収量 191mg(30%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.00(3H， t， J = 7.5Hz), 2.18(2H, m)， 3.43, 3.51(2H, ABq, J =
13.4 Hz), 5.07(1H, d, J = 5.1Hz), 5.31(2H， d， J = 6.0Hz) , 5.61(1H, dd. J = 4.8, 8.1 Hz), 5.86(1H, m), 6.21(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.01(2H, s)， 7.32(1H, d， J = 15.6Hz)， 8.46(1H, s)， 8.59(2H, d, J = 5.7Hz), 9.07(2H, d, J = 6.3Hz)， 9.23(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm"1:3416, 2966， 2159, 1761， 1634, 1604, 1523， 1468, 1354, 1299， 1215. MS(FAB): 671+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na-4.2H O - 0.25NaHCO
28 23 8 5 3 2 3
計算値： C,44.22； Η，4·16； Ν, 14.60； S, 12.54； Na,3.75(%)
実験値： C,44.26； Η，4·11； Ν, 14.56； S, 12.51； Na,3.71 (%)
実施例 24
[化 72]
Figure imgf000090_0001
116
(1) 21+115→116→114
化合物 21(721mg，lmmol)と化合物 115(252mg，lmmol)を用レ、、実施例 1の (5)と同様 の方法で化合物 116を無定形粉末として得た。収量 829mg(91%)。この化合物 116(817 mg,0.89mmol)から 1M/卜 A 1 /CH NO (8.9ml,8.9mmol)を用レヽ、実施例 7の (4)と同様
3 3 2
の方法で化合物 114を粉末として得た。収量 171mg(25%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1·00(3Η， t, J = 7.2Hz), 2.18(2H, m)， 3.45, 3.51(2H, ABq, J =
6
16.7 Hz), 5.06(1H, d, J = 5.1Hz), 5.27(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.60(1H, dd. J = 4.8, 7.8 Hz), 5.86(1H, m), 6.21(1H, s), 6.23(1H, t, J = 7.5Hz), 7.00(2H, s)， 7.31(1H, d, J = 15.9Hz)， 8.59(2H, d, J = 6.9Hz), 8.97(1H, s), 9.02(2H, d, J = 6.3Hz)， 9.22(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm— 3419, 2966， 2179, 2153， 1762， 1635, 1605， 1530, 1492, 1458, 1361, 1216.
MS(FAB): 671+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.1H O - 0.4NaHCO
28 23 8 5 3 2 3
計算値： C,43.83； H,4.09； N, 14.40； S, 12.36； Na,4.14(%)
実験値： C,43.69； H,4.07； N, 14.64； S, 12.49； Na,4.12 (%)
実施例 25
[化 73]
Figure imgf000091_0001
(1) 21+31→118→117
化合物 21(635mg，0.88mmol)と化合物 31(224mg，0.88mmol)を用い、実施例 1の (5)と 同様の方法で化合物 118を無定形粉末として得た。収量 687mg(85%)。この化合物 118 (6777mg，0.74mmol)から 1M/ト A 1 /CH NO (7.4ml,7.4mmol)を用レヽ、実施例 7の (4)と 同様の方法で化合物 117を粉末として得た。収量 88mg(16%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.00(3H， t， J = 7.5Hz), 2.17(2H, m)， 3.45, 3.51(2H, ABq, J =
17.4 Hz), 5.06(1H, d, J = 4.8Hz), 5.30(2H， d， J = 6.9Hz) , 5.61(1H, dd. J = 4.8, 7.8 Hz), 5.87(1H, m), 6.21(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.5Hz), 7.01(2H, s)， 7.31(1H, d， J = 16.5Hz)， 8.53(1H， s)， 8.72(2H, d, J = 6.9Hz), 9.09(2H, d， J = 7.2Hz), 9.23(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm"1:3417, 2966， 2172, 1761， 1635， 1604, 1527， 1466, 1400, 1337
MS(FAB): 671+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na- 3.5H O
計算値： C,45.83； H,4.12； N, 15.27； S, 13.11； Na,3.13(%)
実験値： C,45.64； Η，4· 13； Ν, 15.39； S, 12.91； Na,3.12 (%)
実施例 26
[化 74]
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
121
(1) 120+103→121→119
化合物 120(700mg，0.92mmol)と化合物 103(239mg，1.01mmol)をジメチルァセトアミド、（ 1.8ml)中に懸濁し、氷冷下臭化ナトリウム (949mg,9.2mmol)をカ卩えた。反応液は氷冷 で 4時間 20分攪拌した後、水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿 をェチルエーテルで洗浄、減圧下で乾燥して化合物 121を無定形粉末として得た。 収量 798mg(92%)。この化合物 121(798mg，0.85mmol)を塩化メチレン (10ml)とァニソ一 ル (0.58ml)に溶解し、 -20°Cにて 2M/ト八 1 /CH NO (2.56ml，5.12mmol)を加えた。混 合液を _20°Cで 20分間攪拌した後、 0.3N -塩酸 (25ml)とァセトニトリル (30ml)中に氷冷 下で攪拌しながら注カ卩した。更にェチルエーテル (25ml)を力卩ぇ水層を分取した。水層 に 0.3N -塩酸 (25ml)とァセトニトリル (25ml)を追加し完全に溶解させた。 HP-20SSをカロ え濃縮し、 HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水 -ァセトニトリルで溶離した。所 望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、析出した沈殿を濾取した。この沈殿 物 (184mg)を水 (5ml)とァセトニトリル (2.51111)に懸濁させ^^^0 (23mg，0.28mmol)を加 え溶解させた。溶液を濃縮後、凍結乾燥して化合物 119を粉末として得た。収量 185m g(25%)。本品の NMR解析において、セフヱムの 3位のプロぺニル基の二重結合部位 は E:Z=55:45であった。
'H-NMR (D O)： 3.39-3.74(2H, m)， 3.97及び4.00(合ゎせて3^ s)， 5.1ト 5·38(3Η， m )， 5.80及び 5·84(合わせて 1H， d, J = 4.8Hz) , 5.89及び6.13(合ゎせて1^ m), 6.53(0. 45H, d, J = 11.4Hz)， 7.00(0.55H, d, J = 16.2Hz), 7.22及び7.25(合ゎせて1^ s), 8. 25(2H， m)， 8.71及び 8.76(合わせて 1H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm_1:3410, 2165, 1762, 1637， 1605， 1538, 1472, 1437, 1399， 1349, 1216. MS(ESI): 669+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S ClNa- 5.1H O - O. lNaHCO
計算値： C，39.61； H，3.86； N, 17.70； S,8.10； Cl,4.48； Na,3.20 (%)
実験値： C39.69； H,3.72； N, 17.47； S,8.62； Cl;4.66； Na,3.22 (%)
実施例 27
[化 75]
Figure imgf000093_0001
(1) 123+103→124→122
化合物 123(690mg，0.93mmol)と化合物 103(241mg，1.03mmol)を用い、実施例 7の (4) と同様の方法で化合物 122を粉末として得た。収量 184mg(24%)。本品の NMR解析に おいて、セフエムの 3位のプロぺニル基の二重結合部位は E:Z=35:65であった。
'H-NMR (D O)： 1.17(3H, m), 3·26_3·56(2Η, m), 4.20(2H, m)， 4.97—5.17(3H， m)， 5.
69及び 5.73(合わせて 1H， d, J =4 .5Hz)， 5.76及び6.02(合ゎせて1^ m), 6.39(0.65H ， d, J = 11.1Hz) , 6.85(0.35H， d， J = 15.6Hz), 7.11及び7.15(合ゎせて1 s), 8.13(2 H, m), 8.57及び8.63(合ゎせて1 d, J = 6.3Hz).
IR (KBr) cm— 3417, 2983， 2165, 1762， 1637， 1602, 1533， 1473, 1401, 1351， 1216.
MS(ESI): 650+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S ClNa-4.7H O
26 22 11 6 2 2
計算値： C,41.29； H,4.18； N,20.37； S,8.48； Na,3.04 (%)
実験値： C,41.12； H,4.07； N,20.13； S,8.37； Na,3.31 (%)
実施例 28
[化 76]
Figure imgf000094_0001
1 27
(1) 126+103→127→125
化合物 126(700mg，0.95mmol)と化合物 103(245mg，1.04mmol)を用レ、、実施例 7の (4) と同様の方法で化合物 125を粉末として得た。収量 225mg(27%)。本品の NMR解析に おいて、セフエムの 3位のプロぺニル基の二重結合部位は E:Z=36:64であった。
-NMR (D 0)： 1· 18(3Η， m)， 3.28- 3·61(2Η， m)， 4.14(2H, m), 4.96— 5.19(3H, m)， 5.68
2
及び 5.72(合わせて 1H， d, J =4 .5Hz)， 5.79及び 6.04(合わせて 1H， m), 6.41(0.64H, d, J = 10.8Hz), 6.82及び 6.83(合わせて 1H， s)， 6.92(0.36H, d, J = 17.7Hz)， 7.07及び 7.10(合わせて 1H， s), 8.13(2H, m)， 8.57及び 8·63(合わせて 1H， d, J = 6.6Hz).
IR (KBr) cm"1:3418, 2979， 2164, 1763， 1637， 1603, 1532， 1473, 1439, 1396， 1348, 1207.
MS(FAB): 649+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S ClNa- 3.9H O
26 22 11 6 2 2
計算値： C,43.77； H,4.19； N, 18.90； S,8.66； Na,3.10 (%)
実験値： C43.73； H，3.95； N,29.18； S,8.43； Na,3.36 (%))
実施例 29
(1) 125→128
[化 77]
Figure imgf000095_0001
化合物 125(E:Z=36:64)を Na塩の状態で HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水 -ァセトニトリルで溶離した。 Z体のみを含むフラクションを集め減圧下濃縮し、凍結乾 燥して化合物 128を粉末として得た。収量 39mg(3%)
H-NMR (d -DMSO)： 1.30(3H, t, J = 7.2Hz), 3.43, 3.67(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.2
6
6(2H， q, J = 7.5Hz), 5.06- 5·29(2Η， m), 5.30(1H, d, J = 2.7Hz) , 5.83(1H, m)， 5.90(1 H, m), 5.51(1H, d, J = l l. lHz), 6.98(1H, s), 7.32(1H, s), 8.29(2H, m)， 8.69(2H, d, J = 5.7Hz).
IR (KBr) cm— 3421, 2980， 2550, 2165， 1925， 1763, 1667， 1636, 1534, 1473, 1398, 1352， 1210.
MS(FAB): 649+ ( M-Na+2H)+
元素分析 C H N〇 S Na-4.5H 0+1.8NaHCO +0.3CitricacidNaSalt
28 23 8 5 3 2 3
計算値： C,37.49； H，3.63； N, 14.29； S,6.54； Na,8.68(%)
実験値： C37.10； H，3.55； N, 14.69； S,6.44； Na,8.88 (%)
(2) 127→190
[化 78]
Figure imgf000096_0001
化合物 127(4.6g，5mmol)力 2M/TiCl /CH CI (15ml，30mmol)を用い、実施例 1 (6)と
4 2 2
同様の方法で化合物 190を粉末として得た。収量 0.61g(19%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.00(3H， t， J = 7.2Hz), 2.18(2H, m)， 3.44, 3.49(2H, ABq, J =
6
16.6 Hz), 5.05(1H, d, J = 4.2Hz), 5.32(2H， d， J = 6.9Hz) , 5.60(1H, dd. J = 5.1, 7.5 Hz), 5.84(1H, m), 6.21(1H, s), 6.22(1H, t, J = 8.1Hz), 7.05(2H, s)， 7.32(1H, d， J = 15.9Hz)， 7.38(1H, s)， 8.60(2H, d, J = 6.3Hz), 9.13(2H, d， J = 6.6Hz), 9.22(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm— 3419, 2967, 1762, 1634, 1527, 1474, 1431, 1359, 1249.
MS(ESI): 609+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na- 3.6H O -0.7NaHCO
27 2 3 6 7 2 2 3
計算値： C，44.11； H,4.13； N,11.14； S,8.50； Na,5.18 (%)
実験値： C,43.81； Η，4·01； Ν, 11.47； S,8.41； Na,5.24 (%)
実施例 30
[化 79]
Figure imgf000096_0002
(1) 8+130→131→129 化合物 8(738mg，lmmol)と化合物 130(234mg，lmmol)を用い、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 131を無定形粉末として得た。収量 795mg(87%)。この化合物 131(790mg ，0.86mmol)力 2M /卜 TiCl /CH CI (2.5ml,5mmol)を用レ、、実施例 1の (6)と同様の方法 で化合物 129を粉末として得た。収量 210mg(29%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 6.9Hz), 3.42, 3.49(2H, ABq, J = 16.5 Hz), 4.
09(2H, q, J = 6.9Hz)， 5.04(1H, d， J = 4.8Hz), 5.08(2H, d, J = 6.9Hz)， 5.59(1H， dd, J = 4.8, 8.1Hz), 5.83(1H， m)， 6.72(1H, s)， 7.17(1H, s), 7.23-7.26(3H, m), 7.86(1H, s)， 8.18(2H, d， J = 7.2Hz), 8.64(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.54(1H, d， J = 8.1Hz), 12.03(1H , s).
IR (KBr) cm_1:3398, 2984, 2154, 1761， 1635， 1572, 1530， 1475, 1393， 1335， 1296, 1219.
MS(FAB): 648+ (M- Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-6.5 H O
計算値： C,42.74； H,4.74； N, 16.02； S,8.15； Na,2.92 (%)
実験値： C,43.00； H,4.24； N, 15.90； S,8.10； Na,2.94 (%)
実施例 31
[化 80]
Figure imgf000097_0001
86 133
(1) 8+86→133→132
化合物 8(738mg，lmmol)と化合物 86(248mg，lmmol)を用い、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 133を無定形粉末として得た。収量 847mg(91%)。この化合物 133(840mg ，0.91mmol)力 2M/卜 TiCl /CH CI (2.5ml,5mmol)を用レヽ、実施例 1の (6)と同様の方法 で化合物 132を粉末として得た。収量 284mg(36%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 2.62(3H, s), 3.42, 3.49(2H, ABq, J =
17.1 Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d, J = 5.1Hz), 5.12(2H, d, J = 7.2Hz)， 5 • 60(1H, dd， J = 4.5, 8.1Hz), 5.83(1H, m), 6.72(1H, s), 7·23_7·28(3Η, m), 7.65(1H, s )， 8.08(2H, d, J = 7.2Hz), 8.66(2H, d， J = 7.2Hz), 9.54(1H, d, J = 8.1Hz), 11.76(1H, s).
IR (KBr) cm_1:3398, 2154, 1762, 1633， 1604, 1565, 1537， 1487, 1471, 1442, 1392,
1329, 1220.
MS(FAB): 684+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na-6.0 H O
計算値： C,43.99； H,4.84； N, 15.92； S,8.10； Na,2.90 (%)
実験値： C,44.12； H,4.42； N, 15.85； S,8.07； Na,2.82 (%)
実施例 32
[化 81]
Figure imgf000098_0001
136
(1) 8+135→136→134
化合物 8(738mg，lmmol)と化合物 135(188mg，lmmol)を用レ、、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 136を無定形粉末として得た。収量 796mg(82%)。この化合物 136(790mg ，0.82mmol)力、ら 2M/ト Aに 1 /CH NO (2.5ml,5mmol)を用レ、、実施例 7の (4)と同様の方 法で化合物 134を粉末として得た。収量 242mg(38%)
'H-NMR (D O)： 1.30(3H， t， J = 7.2Hz), 3.65(2H, s)， 4.25(2H, q, J = 6.9Hz), 5.17(2
H， d, J = 6.0Hz), 5.26(1H, d， J = 5.1Hz) , 5.82(1H, d, J = 4.8Hz), 6.10(1H, m), 6.64 (1H， s), 6.93(1H, d, J = 15.6Hz)， 6.97(1H, s)， 7.01(1H, s), 8.20(2H， d, J = 7.2Hz), 8 .54(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm— 3407, 2981， 1762, 1633， 1592， 1537, 1518， 1468, 1409, 1352， 1298, 1217.
MS(FAB): 646+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na- 6.5 H O
計算値： C,42.52； H,4.89； N, 12.85； S,8.41； Na,3.01 (%)
実験値： C,42.82； H,4.68； N, 12.90； S,8.17； Na,3.20 (%)
実施例 33
[化 82]
Figure imgf000099_0001
139
(1) 8+138→139→137
化合物 8(370mg，0.5mmol)と化合物 138(177mg，0.5mmol)を用レ、、実施例 1の (5)と同 様の方法で化合物 139を無定形粉末として得た。収量 509mg(89%)。この化合物 139(5 00mg,0.44mmol)から 2M/卜 A 1 /CH NO (2.0ml,4mmol)を用レヽ、実施例 7の (4)と同様 の方法で化合物 137を粉末として得た。収量 185mg(67%)
'H-NMR (D O)： 1.28(3H, t, J = 7.2Hz)， 3.63, 3,67(2H, Abq, J = 17.6Hz), 4.22(2H, q, J = 7.2Hz)， 5.05(2H, d, J = 6.9Hz), 5.24(1H, d, J = 4.8Hz) , 5.79(1H, d, J = 4.8H z)， 6.06(1H, m), 6.90_6.95(3H, m)， 7.08(1H, s), 7.66(1H, s), 7.88(2H, d, J = 6.3Hz), 8.41(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm_1:3398, 2984, 1762, 1634, 1569， 1533, 1476, 1398, 1341, 1296， 1217. MS(FAB): 624+ (M_Na+2H)+ 元素分析 C H N O S Na- 7.0 H O
計算値： C,42.02； Η，4·96； Ν, 12.70； S,8.31； Na,2.98 (%)
実験値： C,42.05； H,4.74； N, 12.71； S,8.36； Na,3.35 (%)
実施例 34
[化 83]
Figure imgf000100_0001
(1) 141→142
化合物 141(2.58，12.911111101)とジメチルホルムァミドジメチルァセタール(1.7(¾，14.2111 mol)をジメチルホルムアミド (20ml)に溶解させ、 90°Cで 3時間攪拌した後、減圧濃縮し た。残渣をトルエン (20ml)に溶解させ 100°Cで 2時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエン-酢酸ェチルで溶離させた。溶離液 を減圧濃縮して化合物 142を得た。収量 2.25g(70%)
'H-NMR (CDCl )： 0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86(3H, br— s), 3.28(3H, br- s)， 3.93(2H, q, J = 7.2Hz), 7.50(2H, br— d， J = 4.2Hz), 7.75(1H, s), 8.68(2H， d, J = 5.7Hz).
(2) 142→143
化合物 142(2.24g，9.0mmol)と H NNH ·Η 0(474mg，9.47mmol)をエタノール (10ml)に 溶解させ、 2N-HCl(0.45ml)を加えた後 80°Cで 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 析出した結晶を濾取し、水で洗浄して化合物 143を得た。収量 1.71g(87%) Ή-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 4.19(2H, q, J = 6.9Hz), 7.74(2H, d, J
= 6.0Hz), 8.35(1H, s), 8.62(2H, d, J = 5.7Hz).
(3) 143→144
化合物 143(888mg，4.1mmol)を4N-NaOH(10ml,40mmol)に溶解させ還流下で3時間 攪拌した。室温に戻した後 2N-HC1を加え pHを 3.5に調整し、析出した結晶を濾取し て化合物 144を得た。収量 366mg(47%)
'H-NMR (d -D MSO)： 7.79(2H, br-d, J = 4.5Hz), 8.38(1H， br-s), 8.62(2H, br_d, J
= 3.9Hz).
(4) 144→145
化合物 144(366mg，1.93mmol)を用レ、、実施例 18の (1)と同様の方法で化合物 145を 得た。収量 402mg(89%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.95(2H, d, J = 4.2Hz), 8.01(1H, s)， 8.51(2H, d， J = 4.8Hz).
(5) 8+145→146
化合物 8(672mg，0.77mmol)と化合物 145(180mg，0.77mmol)を用い、実施例 1の (5)と 同様の方法で化合物 146を無定形粉末として得た。収量 714mg(101%)
(6) 146→147
化合物 146(714mg，0.78mmol)を塩化メチレン (10ml)とァニソール (0.8ml)に溶解し、 -2 0°Cにて 2M/卜 TiCl /CH CI (2.4ml,4.8mmol)を加えた。混合液を- 20°Cで 30分間攪拌 した後、 0.3N-塩酸 (30ml)とイソプロピルエーテル (30ml)に氷冷下で攪拌しながら注加 した。析出した沈殿物を濾取し、希塩酸とァセトニトリルの混合溶媒に溶解させた。溶 液に HP-20SSを加え濃縮し、 HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセトニトリ ルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物 147を得た 。収量 72mg(14%)
(7) 147→140
化合物 147(51.8mg，0.08mmol)を水 (10ml)とァセトニトリル (10ml)に懸濁させ、 NaHCO 3(6.7mg，0.08mmol)を加えた。完全に溶解させて減圧濃縮後、凍結乾燥し化合物 140 を得た。収量 53mg(86%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.21(3H， t， J = 7.2Hz), 3.42, 3,48(2H, Abq, J = 16.7Hz), 4.0 7(2H， q, J = 7.2Hz), 5.02(1H, d, J = 4.8Hz), 5.22(2H, d, J = 6.9Hz)， 5.56(1H, dd, J = 5.1, 8.4 Hz), 5.84(1H, m)， 6.70(1H, s)， 7.19(2H, s)， 7.28(1H, s, J = 15.9Hz), 8.13 (1H， s), 8.84(2H, d, J = 7.2Hz)， 8.89(2H, d, J = 7.2Hz), 9.51(1H, d, J = 8.1Hz). IR (KBr) cm_1:3410, 2981, 2225, 2160, 1764, 1659, 1636， 1600, 1532, 1464, 1369, 1297, 1238.
MS(ESI): 649+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.0 H O - 0.1 NaHCO
計算値： C,42.32； H,4.34； N, 18.21； S,8.34； Na,3.29 (%)
実験値： C41.89； H,4.23； N, 17.88； S,8.18； Na,3.58 (%)
実施例 35
[化 84]
Figure imgf000102_0001
(1) 149→150
化合物 149(5.0g，36.2mmol)をメタノール (40ml)に懸濁させ、チォユルク口ライド (8.61g ，72.4mmol)を滴下した。混合液は室温で 3日間攪拌した後、更に還流下で 3時間攪拌 した。混合液にトルエンをカ卩ぇ減圧濃縮した。残渣を水に溶解させ NaHCOで中和し
、析出した結晶を濾取して化合物 150を得た。収量 4.58g(83%)
'H-NMR (d -DMSO)： 3.74(3H, s), 6.43(1H, d, J = 8.7Hz)， 6.80(2H, s)， 7.80(1H, dd
， J = 2.4, 8.7Hz), 8.48(1H, d， J = 2.1Hz). (2) 150→151
BrCH CH(OMe) (10.65g，63mmol)を希塩酸（濃塩酸 1.5mlと水 70ml)に溶解させ、 90
°Cで 1時間 30分攪拌した。混合液は室温に戻した後に化合物 150(3.3g,21.7mmol)と N aHCO (5g，60mmol)を加えた。 60°Cで 30分間攪拌した後、 K COで pH=10にして酢酸 ェチルで抽出した。有機層はブラインで洗浄して MgSOで乾燥した後に減圧下で濃 縮した。残渣をエタノール (40ml)に溶解させた後、濃硫酸 (1.2ml)をカ卩えた.析出した 結晶を濾取して化合物 151を得た。収量 3.3g(55%)
'H-NMR (d -DMSO)： 3.97(3H, s), 8.07(1H， d, J = 9.3Hz)， 8.27(1H, dd， J = 1.8, 9.6
Hz), 8.28(1H, d， J = 2.4Hz), 8.47(1H, d, J = 2.1Hz), 9.64(1H, m).
(3) 151→152
化合物 151(3.27g，11.9mmol)をメタノール (50ml)とテトラヒドロフラン (50ml)の混合溶媒 に懸濁させ 4N-Na〇H(12ml，48mmol)をカ卩えた。還流下で 2時間攪拌し、室温に戻した 後 2N-HC1)を加え pHを 3.5とした。析出した結晶を濾取して化合物 152を得た。収量 1. 61g(83%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.59(2H, m)， 7.65(1H, m), 8.08(1H, s), 9.26(1H, m).
(4) 152→153
化合物 152(1.61g，9.93mmol)を用い、実施例 18の (1)と同様の方法で化合物 153を得 た。収量 525mg(25%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.42(1H, d, J = 9.3Hz), 7.54(1H, d, J = 1.2Hz)， 7.69(1H, dd,
J = 1.5, 9.3Hz), 8.00(1H, d, J = 1.2Hz), 9.04(1H, m).
(5) 8+153→154→155→148
化合物 8(738mg，lmmol)と化合物 153(208mg，lmmol)を用レ、、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 154を無定形粉末として得た。収量 791mg(97%)。この化合物 154(791mg ，0.97mmol)力、ら 2 M/l-TiCl /CH CI (3.0ml,6mmol)を用レヽ、実施例 34の (6)と同様の方 法で化合物 155を粉末として得た。収量 92mg(15%)。更にこの化合物 155(90.1mg，0.14 5mmol)から実施例 34の (7)と同様の方法で化合物 148を粉末として得た。収量 95mg(8 6%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.21(3H， t， J = 6.9Hz), 3.38， 3,45(2H, Abq, J = 17.4Hz), 4.0 8(2H， q, J = 6.6Hz), 5.01(1H, d, J = 4.8Hz), 5.12(2H, d, J = 6.3Hz)， 5.57(1H, m), 5 .75(1H, m)， 6.71(1H, s), 7.18— 7.22(3H, m)， 8.12(1H, d, J = 9.3Hz), 8.21(1H, d, J = 2.1Hz), 8.37(1H, d, J = 8.1Hz), 8.41(1H, s), 9.41(1H, s)， 9.52(1H, d, J = 7.5Hz). IR (KBr) cm— 3419, 2983, 2157, 1761, 1649, 1601, 1530， 1445, 1385, 1294, 1237. MS(FAB): 622+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na- 6.0 H O - 0.1 NaHCO
計算値： C,41.24； H,4.52； N, 16.58； S,8.44； Na,3.33 (%)
実験値： C，41.26； H,4.10； N, 16.49； S,8.55； Na,3.73 (%)
実施例 36
[化 85]
Figure imgf000104_0001
(1) 157→158
化合物 157(2.07g，14.61mmol)とチォグリコール酸メチル (1.55g, 14.61mmol)および K
CO (2.42g, 17.53mmol)をジメチルホルムアミド (15ml)に加え、 50。Cで 3時間攪拌した。 反応液を室温に戻し不溶物を濾去し、濾液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機 層は水、ブラインの順に洗浄し、 MgSOで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣にへ キサン-酢酸ェチル (4: 1)を加え結晶化させ、濾取して化合物 158を得た。収量 842mg( 30%)
'H-NMR (CDCl )： 3.98(3H, s)， 7.37(1H, m), 8.02(1H, s), 8.17(1H, m), 8.69(1H， m). (2) 158→159
化合物 158(842mg，4.36mmol)と NaNHCN(279mg,4.36mmol)をメタノール (10ml)に懸 濁させ、室温で 3日間攪拌した。反応液にイソプロパノールを加え析出晶を濾取して 化合物 159を得た。収量 597mg(61%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.23(1H, dd, J = 4.8, 8.1Hz), 7.55(1H, s), 8.07(1H, dd, J = 1.
6
5， 8.1Hz), 8.38(1H, dd, J = 1.5, 4.5Hz).
(3) 8+159→160→161→156
化合物 8(738mg，lmmol)と化合物 159(225mg，lmmol)を用レ、、実施例 1の (5)と同様の 方法で化合物 160を無定形粉末として得た。収量 87 8mg(97%)。この化合物 160(878m g,0.97mmol)力ら 2M/卜 TiCl /CH CI (2.9ml，5.8mmol)を用レ、、実施例 34の (6)と同様の
4 2 2
方法で化合物 161を粉末として得た。収量 72mg(12%)。更にこの化合物 161(50.9mg，0. 079mmol)から実施例 34の (7)と同様の方法で化合物 156を粉末として得た。収量 52mg (86%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 6.9Hz)， 3.42, 3,49(2H, Abq, J = 17.1Hz), 4.0
6
9(2H， q, J = 6.9Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.48(2H, d, J = 7.2Hz)， 5.58(1H, dd, J = 4.2, 8.1Hz), 5.85(1H, m), 6.72(1H, s)， 7.20(2H, s)， 7.37(1H, d, J = 15.6Hz), 8.04 -8.09(2H, m)， 8.98(1H, d, J = 8.1Hz), 9.15(1H, d, J = 6.3Hz)， 9.52(1H, d, J = 8.4Hz ).
IR (KBr) cm"1:3418, 2983， 2173, 1764, 1602， 1536, 1472, 1363, 1200.
MS(FAB): 639+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.0 H O - 0.2 NaHCO
26 21 8 6 3 2 3
計算値： C,41.00； H,4.10； N, 14.60； S, 12.53； Na,3.59 (%)
実験値： C， 41.26； H,4.05； N,15.11； S, 11.86； Na,3.89 (%)
実施例 37
[化 86]
Figure imgf000106_0001
(1) 163→164
化合物 163(3.15g，20mmol)と Et N(2.02g，20mmol)をテトラヒドロフラン (35ml)に溶解さ
3
せ、 -15°Cで C :OOEt(2.39g，22mmol)を加え 15分間攪拌した。この溶液を _15°Cに冷 却して NaBH (2.01g,53mmol)の水 (18ml)溶液を加えて更に 30分間攪拌した。反応液
4
は水をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出した。有機層はブライン洗浄の後、 MgSOで乾燥して
4
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン-酢酸 ェチルで溶離させた。溶離液を減圧濃縮して化合物 164を得た。収量 2.32g(81%) 'H-NMR (CDCl )： 4.80(2H, s)， 7.29(1H, m), 7.92(1H, m), 8.30(1H， m).
3
(2) 164→157
C :〇COCl(4.10g,32.2mmol)を塩化メチレン (50ml)に溶解させ、 _78°Cでジメチルス ルホキシド (2.74ml,38.6mmol)の塩化メチレン (30ml)溶液を加え、同温度で 15分間攪 拌した。次いで化合物 164(2.32g，16.1mmol)と Et N(8.91ml，64.4mmol)の塩化メチレン (
3
30ml)溶液を上記の反応液に注加した。反応液は _15°Cに昇温させ 20分間攪拌した 後、飽和 NH C1水溶液を加えた。有機層を分取し、ブライン洗浄の後、 MgSOで乾燥
4 4 して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン- 酢酸ェチルで溶離させた。溶離液を減圧濃縮して化合物 157を得た。収量 2.07g(91% ) Ή-NMR (CDC1 )： 7.43(1H, dd， J = 4.8, 7.8Hz), 8.24(1H, dd， J = 2.1, 7.8Hz)， 8.62(
1H， dd, J = 2.1, 4.5Hz), 10.46(1H, m).
(3) 157→165
化合物 157(1.26g，8.93mmol)をテトラヒドロフラン (20ml)に溶解させ、 _40°Cで 3mol/L_ MeMgCl/THFを加え 5分間攪拌した。反応液に 2N-塩酸を加えた後、 5%NaHC〇水 溶液で中和して酢酸ェチルで抽出した。有機層はブライン洗浄の後、 MgSOで乾燥 して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン- 酢酸ェチルで溶離させた。溶離液を減圧濃縮して化合物 165を得た。収量 1.33g(95% )
'H-NMR (CDCl )： 1·52(3Η, d， J = 6.3Hz), 5.24(2H, q, J = 6.3Hz)， 7.29(1H, m), 7.9
7(1H， m)， 8.29(1H， m).
(4) 165→166
C :〇COCl(2.15g, 16.9mmol)を塩化メチレン (25ml)に溶解させ、 _78°Cでジメチルス ルホキシド (1.44ml,20.3mmol)を加え、 _78°Cで 15分間攪拌した。次に化合物 165(1.33 g,8.46mmol)と Et N(4.7ml,33.8mmol)の塩化メチレン (15ml)溶液を上記の反応液に注 加した。反応液は- 15°Cに昇温させ 30分間攪拌した後、飽和 NH C1水溶液をカ卩えた。 有機層を分取し、水、ブラインの順に洗浄した後、 MgSOで乾燥して減圧下で濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン-酢酸ェチルで溶離さ せた。溶離液を減圧濃縮して化合物 166を得た。収量 1.17g(89%)
'H-NMR (CDCl )： 2.71(3H, s)， 7.35(1H, dd, J = 4.5, 7.5Hz)， 7.92(1H, dd, J = 1.8,
7.5Hz)， 8.50(1H, dd, J = 1.8, 4.5Hz).
(5) 166→167
化合物 166(707mg，4.54mmol)から、実施例 36の (1)と同様の方法で化合物 167を得 た。収量 850mg(90%)
'H-NMR (CDCl )： 2.77(3H, s)， 3.95(3H， s)， 7.38(1H, dd, J = 4.5, 8.1Hz), 8.12(1H, m), 8.70(1H， d, J = 4.2Hz).
(6) 167→168
化合物 167(850mg，4.1mmol)から、実施例 35の (3)と同様の方法で化合物 168を得た 。収量 699mg(88%)
'H-NMR (d -DMSO)： 2.72(3H, s), 7.54(1H, m)， 8.38(1H, m), 8.71(1H, m).
(7) 168→169
化合物 168(493mg，2.55mmol)をジメチルホルムアミド (5ml)に懸濁させ、カルボニル ジイミダゾール (828mg,5.1mmol)を加えた。室温で 1時間攪拌した後、 NaNHCN(392m g,6.1mmol)をカ卩え、更に室温で 2時間攪拌した。反応液を水で希釈し 2N-HC1で pHを 6.1に調整して沈殿を析出させた。この沈殿を濾取し、減圧下で乾燥して化合物 169 を得た。収量 399mg(72%)
'H-NMR (d -DMSO)： 2.67(3H, s), 7.49(1H, m)， 8.29(1H， m), 8.65(1H, m).
(8) 169→170,8+170→171→172→162
化合物 169(483mg，2.22mmol)をメタノール (5ml)に懸濁させ、 lN_MeONa/MeOH(2.0 ml，2mmol)を加えた。混合液を減圧下で濃縮して化合物 170を得た。収量 477mg(100% )。この化合物 170(468mg,1.96mmol)と化合物 8(1.45g,1.96mmol)を用レ、、実施例 1の (5 )と同様の方法で化合物 171を無定形粉末として得た。収量 1.67g(85%)。この化合物 17 l(1.67g，1.67mmol)力ら 2M/ト TiCl /CH CI (5.0ml,10mmol)を用レヽ、実施例 34の (6)と 同様の方法で化合物 172を粉末として得た。収量 233mg(21%)。更にこの化合物 172(2 33mg,0.356mmol)から実施例 34の (7)と同様の方法で化合物 162を粉末として得た。収 量 245mg(90%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 6.9Hz)， 2.79(3H, s), 3.42, 3,50(2H， Abq, J =
17.0Hz)， 4.09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.06(1H, d, J = 4.8Hz), 5.46(2H, d, J = 7.2Hz)， 5. 60(1H， dd, J = 4.8, 8.4Hz), 5.88(1H, m)， 6.71(1H, s)， 7.32(2H, s), 7.37(1H, d, J = 1 5.9Hz)， 8.06(1H， dd, J = 6.0, 8.1Hz), 8.94(1H, dd, J = 1.2， 8.1Hz), 9.15(1H, d, J = 6.0Hz), 9.52(1H， d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3420, 2983, 2166, 1764, 1664, 1601, 1534, 1383, 1331， 1200.
MS(FAB): 675+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.0 H O
計算値： C,42.40； H,4.35； N, 14.65； S, 12.58； Na,3.01 (%)
実験値： C,42.40； H,4.29； N, 14.72； S, 12.44； Na,3.37 (%) 実施例 38
[化 87]
Figure imgf000109_0001
(1) 174→175
KHCO3(2.0g,20mmol)を水に溶解させ、氷冷下で化合物 174(1.26g,8.93mmol)を加 えた。塩化メチレンで抽出し、有機層を MgSOで乾燥して減圧下で濃縮した。残渣を
4
テトラヒドロフラン (10ml)で溶解し、 _78°Cに冷却された LDA(i-Pr2NH3.5ml,25mmol+2. 6MnBuLi 9.2ml，24mmol)のテトラヒドロフラン (12ml)溶液に加えた。反応液は 1時間攪 拌し、ジメチルホルムアミド (2.5ml，32mmol)を加えた。反応液を室温まで昇温させなが ら攪拌した後、水を加えた。減圧下で低沸点溶媒を濃縮した後、酢酸ェチルで 3回抽 出した。有機層はブラインで洗浄し、 MgS〇4で乾燥後、減圧濃縮した。
残渣はチォグリコール酸メチル (1.94g，18.3mmol)および K2C03(2.75g, 19.9mmol)と 共にジメチルホルムアミドに懸濁させ、 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷 却し、水をカ卩え、析出した沈殿を濾取して化合物 175を得た。収量 725mg(19%) 'H-NMR (CDCl )： 3.98(3H, s)， 7.81(1H, m), 8.16(1H, s), 8.55(1H, d, J = 5.7Hz), 9.
3
19(1H, s).
(2) 175→176
化合物 175(730mg，3.8mmol)から、実施例 35の (3)と同様の方法で化合物 176を得た 。収量 498mg(68%) Ή-NMR (d -DMSO)： 7.89(1H, m)， 8.02(1H, s)， 8.29(1H, d, J = 5.7Hz), 9.03(1H, s)
(3) 176→177
化合物 176(498mg，2.78mmol)から、実施例 37の (7)と同様の方法で化合物 177を得 た。収量 560mg(99%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.97(1H, s), 8.45(2H, s), 9.30(1H, s).
(4) 177→178,8+178→179→180→173
化合物 177(560mg，2.75mmol)をメタノール (10ml)に懸濁させ、 ΙΝ-MeONa/MeOH ( 2.48ml,2.48mmol)を加えた。混合液を減圧下で乾燥して化合物 178を得た。収量 602 mg(97%)。この化合物 178(602mg,2.68mmol)と化合物 8(1.97g,2.68mmol)を用レヽ、実施 例 1の (5)と同様の方法で化合物 179を無定形粉末として得た。収量 2.44g(92%)。次い でこの化合物 179(2.43g，2.46mol)から 2M/卜 TiCl /CH CI (7.4ml, 14.8mmol)を用レヽ、 実施例 34の (6)と同様の方法で化合物 180を粉末として得た。収量 713mg(45%)。更に この化合物 180(720mg，1.13mmol)力 実施例 34の (7)と同様の方法で化合物 173を粉 末として得た。収量 741mg(87%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 6.9Hz)， 3.43, 3,49(2H, Abq, J = 16.8Hz), 4.0
9(2H， q, J = 6.6Hz), 5.04(1H, d, J = 4.5Hz), 5.34(2H, d, J = 6.9Hz)， 5.60(1H, dd, J = 4.8, 8.4Hz), 5.88(1H, m), 6.71(1H, s)， 7.22(2H, s)， 7.33(1H, d, J = 15.6Hz), 8.13 (lH，s), 8.71(2H, s), 9.53(1H, d, J = 8.1Hz), 9.63(1H， s).
IR (KBr) cm— 3425, 2173， 1761, 1604, 1531， 1483, 1457, 1360, 1199.
MS(FAB): 639+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.0 H O
計算値： C,41.60； H,4.16； N, 14.93； S, 12.81； Na,3.06 (%)
実験値： C,41.75； H,4.22； N, 15.01； S, 12.25； Na,3.43 (%)
実施例 39
[化 88] の 体)
Figure imgf000111_0001
(1) 8+182→183→184→181
化合物 8(738mg，lmmol)と化合物 182(202mg，lmmol)をジメチルホルムアミド (5ml)とジ メチルスルホキシド (5ml)中に懸濁させ、臭化ナトリウム (309mg，3mmol)を加え室温で 4 時間攪拌した。反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した 。沈殿を減圧下で乾燥して化合物 183を無定形粉末として得た。収量 952mg(97%)。こ の化合物 183(952mg,0.97mol)力ら 2M/ト TiCl /CH CI (2.9ml,5.8mmol)を用い、実施 例 34の (6)と同様の方法で化合物 184を粉末として得た。収量 63mg(10%)。更にこのィ匕 合物 184(59mg，0.092mmol)力 実施例 34の (7)と同様の方法で化合物 181を粉末とし て得た。収量 62mg(88%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.42, 3,47(2H, Abq, J = 16.5Hz), 3.8
9(3H， s), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz)， 5.03(1H, d, J = 5.1Hz), 5.05(2H, d, J = 6.6Hz)， 5. 58(1H， dd, J = 4.8, 8.4Hz), 5.80(1H, m)， 6.71(1H, s)， 7.02(1H, d, J = 2.1Hz), 7.21- 7.25(3H, m), 7.78(1H, d, J = 2.1Hz), 8.03(1H, d， J = 6.9Hz), 8.59(1H， d, J = 7.2Hz) ， 9.52(1H， d， J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3420, 2984, 1763, 1634, 1604, 1561, 1499, 1472, 1405, 1336， 1298, 1221.
MS(FAB): 638+ (M- Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-6.0 H O
計算値： C,43.80； H,4.99； N, 12.77； S,8.35； Na,2.99 (%)
実験値： C,43.41； H,4.82； N, 12.64； S,8.23； Na,3.04 (%)
実施例 40 [化 89]
Figure imgf000112_0001
(1) 182→186→187
化合物 182(408mg，2.02mmol)から、実施例 37の (7)と同様の方法で化合物 186を得 た。収量 323mg(71%)。この化合物 186(323mg, 1.43mmol)をメタノール (5ml)に懸濁させ 、 ΙΝ-MeONa/MeOH (1.35ml，1.35mmol)を加えた。混合液を減圧下で乾燥して化合 物 187を得た。収量 342mg(96%)
'H-NMR (d -DMSO)： 4.88(1H, s), 6.99(1H， d, J = 2.1Hz), 7.46(3H, m), 8.40(2H, d,
J = 6.0Hz).
(2) 8+187→188→189→185
化合物 8(1.0111¾，1.3711111101)と化合物187(34111¾, 1.3711111101)を用ぃ、実施例 1の (5)と 同様の方法で化合物 188を無定形粉末として得た。収量 1.04g(75%)。この化合物 188( 1.04g, 1.03mmol)から 2M/卜 TiCl /CH CI (3.1ml，6.2mmol)を用い、実施例 34の (6)と同 様の方法で化合物 189を粉末として得た。収量 26mg(4%)。更にこの化合物 189(25mg, 0.038mmol)から実施例 34の (7)と同様の方法で化合物 185を粉末として得た。収量 27 mg(91%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 6.3Hz)， 3.35— 3.48(2H, m)， 3.92(3H, s)， 4.09(
2H， q, J = 6.3Hz), 5.03(1H, d, J = 4.8Hz), 5.07(2H, m)， 5.58(1H, m), 5.81(1H, m)， 6.72(1H, s), 7.21-7.28(4H, m), 7.92(1H, m), 8.11(1H, d, J = 6.6Hz), 8.66(1H, d, J = 7.5Hz), 9.53(1H, d, J = 8. 4Hz).
IR (KBr) cm— 3420, 2983， 2181, 2146, 1763， 1634， 1604, 1561, 1496, 1469, 1433,
1402， 1334， 1220.
MS(FAB): 662+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.0 H O - 0.1NaHCO
計算値： C,44.68； H,4.65； N, 16.12； S,8.20； Na,3.23 (%)
実験値： C,44.74； H,4.67； N, 15.85； S,8.15； Na,3.50 (%)
実施例 41
[化 90]
Figure imgf000113_0001
(1) 2+3→4
化合物2(83911¾，1.5011111101)と化合物3(33111¾，1.5011111101)をジメチルホルムァミド(2.5 ml)中に懸濁し、臭化ナトリウム (463mg,4.50mmol)を加え室温で 3時間攪拌した。反応 液を 5%食塩水 (75ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥し て化合物 4を無定形粉末として得た。収量 1.047g(98%)
'H-NMR (d -DMSO)： 3.49, 3.55(2H, ABq, J = 14.1 Hz), 3.60, 3.88(2H， ABq, J = 1 8.2 Hz), 5· 18(1Η， d, J = 4.8Hz), 5.30(2H, d, J = 6.2Hz), 5.76(1H, dd. J = 8.3, 4.8H z)， 6.40(1H, dt, J = 15.9, 6.2Hz), 6.79(1H, d, J = 15.9Hz)， 6.91(1H, s)， 7.20-7.50(1 6H， m), 7.65(1H, dd, J = 8.1, 6.0Hz), 8.42(1H, d, J = 8.1Hz), 8.66(1H, d, J = 6.0Hz )， 9.17(1H, d, J = 8.3Hz), 13.1(1H, brs)
(2) 4→1
化合物4(68½¾，0.9651!111101)を塩化メチレン(4.11111)とァニソール(0.681111)に溶解し、 0 °Cに冷却し、 TFA (トリフルォロ酢酸) 2.0mlをカ卩えた。混合液を 0°Cで 35分攪拌した後 、 IPA40mlに氷冷下で攪拌しながら注カ卩した。析出した沈殿物を濾取し、飽和 NaHC 〇水で溶解させた。溶液を HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセトニトリ
3
ルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥 して化合物 1を粉末として得た。収量 342mg(56%)
'H-NMR (D20)： 3.50, 3.58(2H, ABq, J = 17.4 Hz), 3.61, 3.67(2H, ABq, J = 15.2 H z)， 5.05(1H, d, J = 4.5Hz), 5.41(2H, d, J = 6.6Hz), 5.59(1H, d. J = 4.5Hz), 6.12(1H, dt, J = 15.9, 6.6Hz), 6.85(1H, d, J = 15.9Hz)， 7.19(1H, s)， 7.26-7.40(5H, m)， 7.70( 1H， dd, J = 8.1, 6.0Hz), 8.47(1H, d, J = 8.1Hz), 8.59(1H, d, J = 6.0Hz).
IR (KBr) cm_1:3427, 2165， 1761, 1658， 1594, 1540, 1399， 1337, 1200， 766.
MS(FAB): 565+ (M+H)+
元素分析 C H N O SNa- 3.9 H O
27 21 6 5 2
計算値： C,51.08; H,4.57; N, 13.24; S，5.05; Na,3.62 (%)
実験値： C,51.07; H,4.44; N, 13.23; S，5.06; Na,3.78 (%)
実施例 42
[化 91]
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
(1) 2+6→7
化合物 2(839mg， 1.50mmol)と化合物 6(339mg, 1.50mmol)をジメチルスルホキシド (2.5 ml)中に懸濁させ、臭化ナトリウム (463mg，4.50mmol)を加えて、実施例 41の (1)と同様 の手法にて化合物 7を無定形粉末として得た。収量 1.123g(103%)
'H-NMR (d -DMSO)： 3.50, 3.57(2H, ABq, J = 14.0 Hz), 3.63, 3.88(2H, ABq, J = 1
7.7 Hz), 5.20(1H, d, J = 4.8Hz), 5.39(2H， d， J = 6.3Hz), 5.78(1H, dd. J = 8.0, 4.8H z)， 6.43(1H, dt, J = 15.6， 6.3Hz), 6.93(1H, d, J = 15.6Hz), 6.93(1H， s)， 7.15-7.52(1 5H， m), 8.78(1H, d， J = 6.9Hz), 8.82(1H, d, J = 6.9Hz)， 9.18(1H, d， J = 8.0Hz), 9.9 5(1H， s).
(2) 7→5
化合物 7(1.114g，1.532mmol)を塩化メチレン (7ml)とァニソール (1.1ml)に溶解し、 0°C に冷却し、 TFA 3.3mlを加え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 5を粉末とし て得た。収量 482mg(48%)
'H-NMR (d -DMSO)： 3.41, 3.50(2H, ABq, J = 16.8 Hz), 3.49, 3.57(2H, ABq, J = 1
1.1 Hz), 4.96(1H, d, J = 4.8Hz), 5.42(2H, d, J = 6.9Hz), 5.47(1H, dd. J = 8.1， 4.8H z)， 5.91(1H, dt, J = 15.8, 6.9Hz), 7.15- 7.30(6H, m)， 7.34(1H, d, J = 15.8Hz), 8.83(1 H, d, J = 6.6Hz), 8.87(1H, dd, J = 6.6， 1 .2Hz)， 9.05(1H, d, J = 8.1Hz), 9.99(1H, d, J = 1.2Hz).
IR (KBr) cm— 3433, 2178， 1760, 1606， 1542, 1512, 1362， 1123, 856. MS(ESI): 561 (M-Na+2H)
元素分析 C H N O S Na- 3.8 H O
計算値： C,47.97; H,4.12; N，12.91; S，9，85; Na,3.53 (%)
実験値： C48.01; H,4.19; N,12.71; S，9，80; Na,3.73 (%)
実施例 43
[化 92]
Figure imgf000116_0001
10 11 12
Figure imgf000116_0002
(1) 10→11
化合物 10(3.04g，16.0mmol)を 28%アンモニア水 (40ml)中に懸濁させ、 60°Cにて 7時間 攪拌した。水を加え、析出物をろ過し、乾燥して化合物 11を褐色結晶として得た。収 量 1.60g(62%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.18(1H, dd, J = 8.9, 4.5Hz), 7.26(1H, s), 7.54(1H, s), 7.77(1
H， d, J = 8.9Hz), 8.11(1H, s)， 8.38(1H, d， 4.5Hz), 11.74(1H, s).
(2) 11→12
化合物 11(1.58g、 9.80mmol)をピリジン (19ml)に溶解し、メタンスルホユルクロリド (4.5 5ml、 58.8mmol)を加えて 60°Cにて 2時間 20分攪拌した。ピリジンを減圧留去し、水、酢 酸ェチルを加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去して得られた結晶をメタノール (16ml)で溶解し、氷冷下 2N Na〇H水溶液 を注加し、 1時間 45分攪拌した。 2規定塩酸をカ卩えて pH=6とし、析出物を濾過して、化 合物 12を褐色粉末として得た。収量 281mg(20%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.36(1H, dd, J = 8.4, 4.5Hz), 7.52(1H, s), 7.93(1H, d, J = 8.4
6
Hz), 8.54(1H, d， 4.5Hz), 12.69(1H, s).
(3) 12→13
化合物 12(27 4mg，1.91mmol)、アジ化ナトリウム (137mg、 2.10mmol)、塩化アンモニゥ ム (112mg、 2. lOmmol)をジメチルホルムアミド (3ml)中に懸濁させ、 115°Cにて 3時間 45 分攪拌した。反応液に冷却後水を加えて、析出物をろ過し、化合物 13を淡褐色結晶 として得た。収量 225mg(63%)
(DMSOに不溶で、 NMRデータ-なし）
(4) 13→14
化合物 13(216mg，1.16mmol)をジメチルホルムアミド (3ml)中に溶解し、氷冷下にて水 素化ナトリウム (46mg、 1.1 6mmol)、トリフエニルメチルクロリド (323mg、 1.16mmol)を順 に加え、室温で 2時間攪拌した。水、酢酸ェチルを加え、不溶物を濾去して、濾液を 酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留 去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2:1〜1:1)、化合 物 14を無色結晶として得た。収量 101mg (20%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.10-7.24(m, 8H)， 7.40- 7.48(m， 9H)， 7.82(1H, d, J = 8.1Hz),
6
8.40(1H, dd, 8.1, 1.1Hz), 12.23(1H, s).
(5) 14→8
化合物 9(153mg、 0.221mmol)をジクロロメタン (4ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナト リウム水溶液 (28mg、 0.332mmolを水 4mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかに化合物 14(95mg、 0.221mmol)を加 えて、ジメチルホルムアミド (1.8ml)に溶解し、臭化ナトリウム (68mg、 0.664mmol)を加え て、室温で 16時間攪拌した。反応液を 5%食塩水 (20ml)攪拌中に注加し、析出した沈 殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して 4級塩を無定形粉末として得た。これを塩化メチ レン (l. lml)、ァニソール (0.19ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、 TFA 0.56mlを加え、実施 例 41の (2)と同様の手法にて化合物 8を粉末として得た。収量 13mg(7%) Ή-NMR (D20)： 1.28(3H, t, J = 6.9Hz), 3.59， 3.66(2H, ABq, J = 17.3 Hz), 4.23(2H ， q, J = 6.9 Hz), 5.22(1H, d, J = 4.8Hz), 5.42(2H, d, J = 6.0Hz), 5.80(1H, d. J = 4.8 Hz), 6.17(1H, dt, J = 15.8， 6.0Hz), 6.84(1H, d, J = 15.8Hz)， 6.97(1H, s)， 7.32 (2H, s)， 7.57(1H, dd， J = 8.4, 6.0Hz), 8.43(1H, d, J = 8.4Hz), 8.44(1H, d， J = 6.0Hz). IR (KBr) cm— 3419, 1760， 1616, 1532, 1384, 1358, 1202, 1037.
MS(FAB): 644+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.3 H 0 - 1.9NaHCO
25 11 11 5 2 2 3
計算値： C，35.95; H,3.87; N,17.14 (%)
実験値： C, 36.25; H,4.15; N,16.76 (%)
実施例 45
[化 93]
Figure imgf000118_0001
19
Figure imgf000118_0002
(1) 20→19
化合物 20(156mg，1.50mmol)、アジ化ナトリウム (107mg、 1.65mmol)、塩化アンモニゥ ム (88mg、 1.65mmol)をジメチルホルムアミド (1.5ml)中に懸濁させ、 115°Cにて 2時間攪 拌した。無機塩をろ過し、ジメチルホルムアミド (1.5ml)で洗浄して、化合物 21のジメチ ルホルムアミド溶液を得た。化合物 9(1.038g、 1.50mmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁 させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液 (189mg、 2.25mmolを水 10mlに溶解)を加え、 ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメ チルホルムアミド (3ml)に溶解し、化合物 21のジメチルホルムアミド溶液と混合して、臭 化ナトリウム (463mg、 4.50mmol)を加えて、室温で 5時間攪拌した。反応液を 5%食塩 水 (50ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して 4級塩を無 定形粉末として得た。これを塩化メチレン (5.6ml)、ァニソール (0.939ml)に溶解し、 0°C に冷却し、 TFA 2.8mlを加え、実施例 41の (2)と同様の手法にて化合物 19を粉末とし て得た。収量 45mg(4%)
'H-NMR (D20)： 1.29(3H, t， J = 7.1Hz), 3·66(2Η, s), 4.25(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.27( 1H， d, J = 4.5Hz), 5.31(2H, d， J = 6.9Hz), 5.82(1H， d, J = 4.5Hz), 6.12(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz), 6.97(1H, s)， 6.98(1H, d， J = 15.9Hz), 8.51(2H, d, J = 7.1Hz), 8.88(2H ， d, J = 7.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3419, 1761， 1637, 1611， 1536， 1389, 1038.
MS(FAB): 605+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na- 6.0 H O - 1.0NaHCO
23 21 10 5 2 2 3
計算値： C, 36.18; H,4.30; N，17.58; S， 8.05; Na, 5.77 (%)
実験値： C, 36.10; H,4.37; N，17.58; S, 8.63; Na, 5.60 (%)
実施例 46
[化 94]
Figure imgf000119_0001
23 24 25
Figure imgf000119_0002
(1) 23→24
化合物 23(318mg，1.50mmol)をテトラヒドロフラン (3ml)中に溶解し、室温にてメタンス ルホンアミド (143mg,1.50mmol)、次いで DBU(0.224ml，1.50mmol)を加えた。室温で 2時 間攪拌した後、減圧濃縮し、水、 2規定塩酸で PH=4とした。さらに減圧濃縮して生じ た析出物をろ過、水洗して、化合物 24を淡褐色結晶として得た。収量 311mg(87%) 'H-NMR (d -DMSO)： 3.33(3H， s), 7.36(1H, dd, J = 8.4, 4.8Hz), 7.52(1H, s), 7.97(1
6
H， d, J = 8.4Hz), 8.51(1H, dd, J = 4.8, 1.4Hz), 12.27(1H, brs).
(2) 24→25
化合物 24(286mg，1.20mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール 溶液を pH=7.3となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、化合物 25を褐色 粉末として得た。収量 323mg(103%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 2.92(3H， s), 6.82(1H, s), 7.09(1H, dd, J = 8.3, 4.5Hz), 7.73(1
6
H, d, J = 8.3Hz), 8.30(1H, dd, J = 4.5, 1.5Hz), 11.33(1H, brs).
(3) 25→26
化合物 9(809mg、 1.20mmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナト リウム水溶液 (151mg、 0.332mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (2.4ml)に 溶解し、化合物 25(312mg、 1.20mmol)と混合し、臭化ナトリウム (370mg、 3.60mmol)を 加えて、室温で 2時間 30分攪拌した。反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析 出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 26を無定形粉末として得た。収 量 857mg(85%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.21(3H， t， J = 6.9Hz), 2.94(3H, s), 3.61, 3.89(2H, ABq, J =
6
17.7 Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9 Hz), 5.26(1H， d, J = 5.0Hz), 5.46(2H, d， J = 5.7Hz), 5.89(1H, dd, J = 8.3, 5.0Hz), 6.43(1H, dt, J = 16.2, 5.7Hz), 6.74(1H, s), 6.76(1H, d ， J = 16.2Hz), 6.91(1H, s), 7.20_7.53(m, 13H)， 7.65(1H, dd, J = 8.1, 5.9Hz), 8.43(1 H， d, J = 8.1Hz), 8.66(1H, d， J = 5.9Hz), 9.64(1H, d, J = 8.3Hz), 13.0(1H, brs).
(4) 26→22
化合物 26(844mg，1.00mmol)を塩化メチレン (5ml)とァニソール (0.84ml)に溶解し、 0°C に冷却し、 TFA 2.5mlを加え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 22を粉末とし て得た。収量 479mg(59%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.21(3H, t, J = 6.9Hz), 2.94(3H, s), 3.61， 3.89(2H, ABq, J =
17.7 Hz), 4.08(2H, q, J = 6.9 Hz), 5.02(1H， d, J = 5.0Hz), 5.43(2H, d， J = 7.2Hz), 5.57(1H, dd， J = 8.0, 5.0Hz), 5.87(1H, dt, J = 15.6, 7.2Hz), 6.71(1H， s), 7.21(2H, s) ， 7.27(1H, d， J = 15.6Hz), 7.30(1H, s), 7.70(1H, dd， J = 8.1, 6.0Hz), 8.42(1H, d， J = 8.1Hz), 8.73(1H， d, J = 6.0Hz), 9.51(1H, d， J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm_1:3417, 1764, 1666, 1594, 1533， 1389, 1362, 1300, 1115.
MS(FAB): 697+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na- 5.4 H O - 0.1NaHCO
計算値： C,39.07; H,4.51; N，13.96; S， 11.99; Na 3.27 (%)
実験値： C，39.02; H,4.22; N,13.94; S， 12.09; Na 3.22 (%)
実施例 47
[化 95]
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0003
(1) 23→28
化合物 23(340mg，1.60mmol)をテトラヒドロフラン (4ml)中に溶解し、室温にて Boc_sulf amide(315mg, 1.60mmol)、次いで DBU(0.240ml，1.60mmol)を加えた。室温で 1時間 30 分、 50°Cで 15時間攪拌した後、減圧濃縮し、水、 2規定塩酸で pH=4とした。溶液を HP -20SSカラムクロマトグラフィーに付し、望むフラクションを減圧濃縮、次いで凍結乾燥 し、化合物 28を無色粉末として得た。収量 106mg(20%)
(2) 28→29
化合物 28(101mg，0.296mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール 溶液を pH=7.7となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、 28のナトリウム塩を 得た。化合物 9(199mg、 0.296mmol)をジクロロメタン (6ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水 素ナトリウム水溶液 (37.3mg、 0.443mmolを水 6mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (lml) に溶解し、 28のナトリウム塩と混合し、臭化ナトリウム (208mg、 0.887mmol)を加えて、室 温で 2時間 35分攪拌した。反応液を 5%食塩水 (15ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿 を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 29を無定形粉末として得た。収量 208mg(75 %)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.21(3H， t， J = 7.1Hz), 1.34(9H, s), 3.61 , 3.88(2H, ABq, J =
17.3 Hz), 4.08(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.25(1H， d, J = 4.8Hz), 5.45(2H, d， J = 6.0Hz), 5.87(1H, dd， J = 8.1, 4.8Hz), 6.42(1H, dt, J = 15.9, 6.0Hz), 6.73(1H， s), 6.75(1H, d ， J = 15.9Hz), 6.90(1H， s), 7.15_7.53(m, 13H)， 7.66(1H, dd, J = 8.3, 5.7Hz), 8.44(1 H， d, J = 8.3Hz), 8.66(1H, d， J = 5.7Hz), 9.61( 1H， d, J = 8.1Hz), 9.66(1H, s). (3) 29→27
化合物 29(201mg，0.214mmol)を塩化メチレン (1.2ml)とァニソール (0.20ml)に溶解し、 -30°Cに冷却し、 2M塩化アルミニウムニトロメタン溶液 0.5mlを加えた。混合液を _30°C で 45分攪拌した後、ジイソプロピルエーテル 10ml/0.2N塩酸 10mlに氷冷下で攪拌し ながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、 NaHCO水で溶解させた。溶液を HP-20S
Sカラムクロマトグラフィーに付し、水 -ァセトニトリルで溶離した。また濾液の水層も同 様に精製した.両者を併せて NaHCO水に溶解させ、再度 HP-20SSカラムクロマトグ ラフィ一に付し、水 -ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減 圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 27を粉末として得た。収量 30mg(17%) 'H-NMR (d -DMSO)： 1.21(3H, t, J = 6.9Hz)， 3.43, 3.49(2H, ABq, J = 16.5 Hz), 4.
08(2H， q, J = 6.9 Hz), 5.01(1H, d, J = 4.8Hz), 5.36(2H, d, J = 6.0Hz), 5.57(1H, dd, J = 8.1, 4.8Hz), 5.77(2H, s), 5.86(1H, dt, J = 16.1, 6.0Hz), 6.70(1H, s), 7.21(2H, s) ， 7.26(1H, d, J = 16.1Hz), 7.52(1H, brs), 8.34(1H, d, J = 7.2Hz), 8.59(1H, brs), 9.5 2(1H, d， J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm— 3418, 1761， 1595, 1533， 1388， 1305, 1300， 1127, 1036， 770.
MS(FAB): 698+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na- 5.0 H O - 0.6NaHCO
計算値： C, 36.68; H,4.16; N, 15.04; S， 11.48; Na 4.39 (%)
実験値： C, 36.67; H,4.04; N，15.15; S， 11.56; Na 4.22 (%)
実施例 49 [化 96]
Na+
Figure imgf000124_0001
41
(1) 31→38
化合物 31(1.28g，5.46mmol)をエタノール (10ml)中に懸濁し、室温にて 2N水酸化ナト リウム水溶液 (13.7ml，27.4mmol)を滴下した。室温にて 1時間 20分攪拌し、濃塩酸を加 えて pH=3.5に調整した。析出物を濾取し、減圧乾燥して化合物 38を淡褐色結晶とし て得た。収量 986mg(88%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.96(2H, d, J = 5.6 Hz), 8.68(2H, d, J = 5.6 Hz), 8.79(1H, s).
(2) 38→39
化合物 38(975mg，4.73mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に懸濁させ、室温にて力 ルポニルジイミダゾール (l. l lg，5.23mmol)を加えた。室温で 3時間攪拌し、反応液を 酢酸ェチル (30ml)に注加した。氷冷下撹拌し、生じた沈殿を濾取して、減圧乾燥し、 化合物 39を淡褐色結晶として得た。収量 937mg(77%) Ή-NMR (d -DMSO)： 7.23(1H, s), 8.06(2H, d, J = 6.0 Hz), 8.19(1H, s)， 8.74(2H, d,
6
J = 6.0 Hz), 9.08(1H, s), 9.11(1H, s).
(3) 39→40
化合物 39(30611¾，1.2011111101)ょり実施例46の(1)と同様の手法にて化合物40を淡褐 色結晶として得た。収量 282mg(83%)
'H-NMR (d -DMSO)： 3 .37(3H， s), 8·37(2Η, d， J = 5.6 Hz), 8.83(2H, d, J = 5.6 Hz)
6
， 8.79(1H, s).
(4) 40→41
化合物 40(276mg，0.976mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール 溶液を pH=7.5となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、 40のナトリウム塩を 得た。化合物 9(658mg、 0.976mmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水 素ナトリウム水溶液 (123mg、 1.46mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (2ml) に溶解し、 40のナトリウム塩と混合し、臭化ナトリウム (301mg，2.92mmol)を加えて、室 温で 2時間 10分攪拌した。反応液を 5 %食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿 を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 41を無定形粉末として得た。収量 783mg(91 %)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.21(3H, t, J = 7.2Hz), 2.89(3H, s), 3.63， 3.89(2H, ABq, J =
6
17.9 Hz), 4.08(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25(2H, d, J = 6.9Hz), 5.27(1H, d, J = 5.1Hz), 5.90(1H, dd， J = 8.4, 5.1Hz), 6.41(1H, dt, J = 15.8, 6.9Hz), 6.73(1H, s), 6.86(1H, d ， J = 15.8Hz)， 6.90(1H, s ), 7.21(2H, s), 7.23- 7.50(m， 10H), 8.57(2H, d, J = 7.1Hz), 8.95(2H, d， J = 7.1Hz), 9.00(1H， s), 9.62(1H, d, J = 8.4Hz).
(5) 41→37
化合物 41(773mg，0.873mmol)を塩化メチレン (4.6ml)とァニソール (0.77ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、 TFA 2.3mlをカ卩え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 37を粉末 として得た。収量 387mg(54%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 7.1Hz), 2.90(3H， s), 3.43, 3.51(2H, ABq, J =
6
16.4 Hz), 4.09(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.05(1H， d, J = 4.8Hz), 5.26(2H, d， J = 6.9Hz), 5.60(1H, dd， J = 8.4, 4.8Hz), 5.87(1H, dt, J = 16.1, 6.9Hz), 6.72(1H, s), 7.21(2H, s) ， 7.30(1H, d, J = 16.1 Hz), 8.58(2H, d, J = 7.2Hz)， 8.98(1H, s), 9.02(2H, d, J = 7.2 Hz), 9.53(1H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) cm_1:3410, 1765， 1636, 1601， 1531， 1387, 1345, 1257, 1125, 1034, 969.
MS(ESI): 719+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.4 H O
計算値： C,39.54; H,4.15; N，13.66; S， 15.64; Na 2.80 (%)
実験値： C39.54; Η，3·99; N,13.79; S， 15.52; Na 3.01 (%)
実施例 50
[化 97]
Figure imgf000126_0001
(1) 43→44
化合物 9(675mg、 l.OOmmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナト リウム水溶液 (126mg、 1.50mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (2ml)に溶 解し、化合物 43(455mg、 l.OOmmol)と混合し、臭化ナトリウム (309mg、 3.00mmol)を加 えて、室温で 5時間 30分攪拌した。反応液を 5%食塩水 (40ml)攪拌中に注加し、析出 した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 44を無定形粉末として得た。収量 9 61mg(84%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H, t, J = 6.9Hz)， 3.64, 3.90(2H, ABq, J = 17.1 Hz), 3.
74(3H, s), 3.76(3H, s), 4.10(2H, q, J = 6.9Hz)， 5.18- 5.30(7H, m)， 5.91(1H, dd, J = 8.3, 4.8Hz), 6.42(1H, dt, J = 16.2, 7.2Hz), 6.74(1H, s), 6·86_6·94(7Η, m), 7.20-7.5 4(16H, m)， 8.28(1H， dd, J = 8.9, 2.3Hz), 8.33(1H， d, J = 2.3H z), 8.49(2H, d， J = 7. 2Hz), 8.92(2H, d， J = 7.2Hz), 9.64(1H, d, J = 8.3Hz).
(2) 44→42
化合物 44(945mg，0.831mmol)を塩化メチレン (10ml)とァニソール (0.945ml)に溶解し、 -30°Cに冷却し、 2M塩化アルミニウムニトロメタン溶液 4.2mlを加えた。混合液を _30°C で 45分攪拌した後、ジイソプロピルエーテル 50ml/0.2N塩酸 50mlに氷冷下で攪拌し ながら注加した。析出した沈殿物と、濾液の水層を混合し、ァセトニトリルをカ卩えて溶 解させた。 HP-20SSを加えて減圧濃縮し、 HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付して 、水-ァセトニトリルで溶離した。 目的のフラクションを減圧濃縮し、 NaHCO水で pH=7
.8として溶解した。これの溶液を再び HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァ セトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を 凍結乾燥して化合物 42を粉末として得た。収量 274mg(43%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 6.9Hz)， 3.42, 3.49(2H, ABq, J = 17.1Hz), 4.1
9(2H， q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d , J = 4.8Hz), 5.16(2H, d, J = 7.1Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.0, 4.8Hz), 5.83(1H, dt, J = 15.9， 7.1Hz), 6.71(1H, s)， 6.78(1H, d, J = 8.7Hz), 7 .21(2H, s), 7.27(1H, d, J = 15.9Hz)， 7.95(1H, dd, J = 8.7, 2.7Hz), 8.30(2H, d, J = 7. 2Hz)， 8.38(1H, d, J = 2.7Hz), 8.74(2H, d, J = 7.2Hz), 9.53(1H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm— 3421, 1764, 1627, 1601， 1533， 1488, 1387， 1300, 1159， 1036， 829. MS(FAB): 673+ (M- Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na-4.7 H O - 0.2NaHCO
計算値： C,39.47; H,4.16; N，15.22; S， 13.06; Na 3.75 (%)
実験値： C39.44; H,4.01; N,15.17; S， 13.00; Na 3.78 (%)
実施例 52
[化 98]
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
(1) 43→51
化合物 50(765mg，1.06mmol)、化合物 43(483mg，1.06mmol)をジメチルホルムアミド (2. 3ml),ジメチルスルホキシド (2.3ml)の混液に懸濁させ、臭化ナトリウム (328mg,3.18mm ol)を加えた。室温で 5時間 40分撹拌後、反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、 析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 51を無定形粉末として得た。 収量 1.22g(94%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.03(3H， t， J二 7.2Hz), 1.47(9H, s), 2.22(2H, sept, J = 7.2Hz
6
)， 3.66, 3.91(2H, ABq, J = 17.4 Hz), 3.75(3H, s)， 3.76(3H, s)， 5.15_5.30(7H, m)， 5. 88(1H， dd， J = 7.2, 5.4Hz), 6.30 - 6.45(1H, m), 6.36(1H， t， J = 7.2Hz), 6.77(1H, s)， 6.86-6.94(7H, m), 7.20-7. 58(14H, m), 8.28(1H, dd, J = 9.0， 2.4Hz), 8.34(1H, d, J = 2.4Hz)， 8.49(2H， d, J = 7.2Hz), 8.93(2H, d, J = 7.2Hz), 9.39(1H, d, J = 7.2Hz), 1 1.5(1H, brs).
(2) 51→49
化合物 51(1.21g，0.994mmol)を塩化メチレン (12ml)とァニソール (1.2ml)に溶解し、 -3 0°Cに冷却し、 2M塩化アルミニウムニトロメタン溶液 5.4mlを加え、実施例 50の (2)と同 様の手法にて化合物 49を無定形粉末として得た。収量 197mg(26%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1·00(3Η， t, J = 7.6Hz)， 2.18(2H, sept, J = 7.6Hz), 3.43, 3.50(
6
2H， ABq, J = 16.8Hz), 5.05(1H, d , J = 4.8Hz), 5.16(2H, d, J = 7.2Hz)， 5.60(1H, dd ， J = 8.0， 4.8Hz), 5.82(1H, dt, J = 15.6, 7.2Hz), 6.21(1H, s), 6.22(1H, t, 7.6Hz)， 6.7 8(2H， d, J = 8.4Hz), 6.98(2H, s)， 7.28(1H, d, J = 15.6Hz), 7.94(1H, dd， J = 8.4, 2.8 Hz), 8.30(2H, d, J = 7.2Hz), 8.39(1H， d, J = 2.8Hz), 8.74(2H, d, J = 7.2Hz), 9.20(1 H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm_1:3399, 1763， 1600, 1526, 1488, 1470, 1388， 1300, 1157， 829.
MS(FAB): 656+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.4 H O - 0.2NaHCO
30 26 5 7 2 2 3
計算値： C,48.25; H,4.69; N，9.32; S， 8.53; Na 3.67 (%)
実験値： C48.17; H,4.58; N,9.73; S， 8.72; Na 3.73 (%)
実施例 53
[化 99]
Na+
Figure imgf000129_0001
33 53
( 1) 33→53
化合物 33(562mg，3.00mmol)、アジ化ナトリウム (215mg、 3.30mmol)、塩化アンモニゥ ム (177mg、 3.30mmol)をジメチルホルムアミド (6ml)中に懸濁させ、 115°Cにて 2時間 25 分攪拌した。室温に冷却後水、次いで 2N-HC1をカ卩えて pH=4とし、析出物を濾取して 、化合物 53を無色結晶として得た。収量 764mg(lll%)
'H-NMR (d -DMSO)： 8·13(2Η， d, J = 6.0Hz), 8.78(2H, d, J = 6.0Hz), 8.83(1H, s).
6
(2) 53→52
化合物 9(1.349g、 2.00mmol)をジクロロメタン (15ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナ トリウム水溶液 (252mg、 3.00mmolを水 15mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (4ml)に溶 解し、化合物 53(461mg，2.00mmol)と混合し、ジメチルスルホキシド (12ml)、臭化ナトリ ゥム (617mg、 6. OOmmol)を加えて、室温で 7時間攪拌した。反応液を 5%食塩水 (80ml) 攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して 4級塩を無定形粉 末として得た。これを塩化メチレン (16ml)、ァニソール (1.6ml)に溶解し、 _30°Cに冷却 し、 2M塩化アルミニウムニトロメタン溶液 4.8mlを加え、実施例 50の (2)と同様の手法に て化合物 52を粉末として得た。収量 122mg(8%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 6.8Hz), 3.46, 3.54(2H, ABq, J = 17.0Hz), 4.0
6
8(2H, q, J = 6.8 Hz), 5.08(1H， d, J = 4.6Hz), 5.29(2H, d， J = 6.8Hz), 5.63(1H， dd, J = 7.6, 4.6Hz), 5.93(1H， dt， J = 16.0, 6.8Hz), 6.72(1H, s)， 7.25(2H, s)， 7.34(1H, d, J = 16.0Hz), 8.62(2H, d， J = 6.2Hz), 8.97(1H， s), 9.05(2H, d, J = 6.2Hz), 9.56(1H， d ， J = 7.6Hz).
IR (KBr) cm_1:3398, 1762, 1635, 1530， 1388， 1300, 1155， 1036, 990.
MS(ESI): 666+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 4.6 H O - 0.2NaHCO
26 22 11 5 3 2 3
計算値: C,39.97; H,4.02; N, 19.57; S, 12.22; Na 3.50 (%)
実験値： C,40.08; H，3.94; N，19.36; S, 12.04; Na 3.59 (%)
実施例 54
[化 100]
Figure imgf000130_0001
56
(1) 55→56
化合物 50(659mg，0.913mmol)、化合物 55(350mg，0.913mmol)をジメチルホルムアミド (3ml)に懸濁させ、臭化ナトリウム (282mg,2.74mmol)を加えた。室温で 7時間撹拌後、 反応液を 5%食塩水 (40ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧 乾燥して化合物 56を無定形粉末として得た。収量 936mg(89%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.03(3H， t， J = 7.7Hz), 1.47(9H, s), 2.23(2H, sept, J = 7.7Hz
)， 3.67, 3.91(2H, ABq, J = 17.8 Hz), 5.32(1H, d， J = 4.8Hz), 5.35(2H, d, J = 6.2Hz) ， 5.89(1H， dd， J = 7.6, 4.8Hz), 6.36(1H， t， J = 7.7Hz)， 6.45(1H, dt， J = 15.8, 6.2Hz) ， 6.77(1H, s)， 6.92(1H， s), 6.97(1H， d, J = 15.8Hz)， 7.28— 7.58(20H， m), 7.80-8.28(3 H， m), 8.62(1H, d， J = 6.6Hz), 9.12(2H, d, J = 6.6Hz)， 9.39(1H, d， J = 7.6Hz).
(2) 56→54
化合物 56(933mg，0.812mmol)を塩化メチレン (9ml)とァニソール (0.933ml)に溶解し、 - 30。Cに冷却し、 2M塩ィ匕アルミニウムニトロメタン溶液 4. lmlをカ卩え、実施例 50の (2)と同 様の手法にて化合物 54を無定形粉末として得た。収量 199mg(33%)
'H-NMR (d -DMSO)： 0.99(3H, t, J = 7.6Hz), 2.17(2H, sept, J = 7.6Hz), 3.44, 3.51(
2H， ABq, J = 17.8Hz), 5.06(1H, d , J = 4.8Hz), 5.29(2H, d, J = 7.2Hz)， 5.60(1H, dd ， J = 7.4, 4.8Hz), 5.87(1H, dt, J = 16.0, 7.2Hz), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.6Hz), 7.00(2H, s)， 7.32(1H, d, J = 16.0Hz), 7.64(1H, t, J = 7.2Hz), 7.76(1H, d, J = 7.2Hz )， 7.79(1H, d, J = 12.0Hz), 8.48 (1H, d, J = 6.4H z), 9.03(2H, d, J = 6.4Hz), 9.21(1 H, d, J = 7.4Hz).
IR (KBr) cm_1:3408, 1763， 1603, 1526， 1406, 1371, 1155.
MS(FAB): 636+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H FN O S Na-4.0 H O - O. lNaHCO
計算値： C,48.98; H,4.52; F, 2.57; N,9.49; S, 8.69; Na 3.43 (%)
実験値： C48.83; H,4.36; F, 2.52; N,9.67; S, 8.77; Na 3.60 (%)
実施例 55
[化 101]
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0002
(1) 58→59
化合物 58(2.130g，6.862mmol)をメタノール (21ml)に溶解し、過塩素酸銀 (1.56g，7.55 mmol)のメタノール溶液 (16ml)を室温にて滴下した。 50分撹拌後、析出物を濾取し、 化合物 59を淡黄橙色結晶として得た。収量 2.112g(104%)
(2) 59→60
4-ブロモピリジン塩酸塩 (1.334g,6.862mmol)をジェチルエーテル /2N NaOHに溶解 し、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥した。ジメチルホルムアミド (13ml)を加えてジェチルエーテルを減圧留去し、 化合物 59(2.112g，6.862mmol)を加えて 70°Cにて 1時間撹拌した。酢酸ェチルを加え、 不溶物をセライトパッドろ過した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルクロマトグラフィーに付しへキサン:酢酸ェ チル = 1 :3で溶出した。 目的のフラクションを濃縮して、化合物 60を油状物質として得 た。収量 812mg(44%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.34(3H, t， J = 7.2Hz), 4.43(2H, t， J = 7.2Hz), 7.65(2H, d, J
= 4.8Hz), 8.65(2H, d, J = 4.8Hz).
(3) 60→61 化合物 60(298mg，1.21mmol)をメタノール (3ml)に懸濁させ、シァナミドナトリウム塩 (81 mg, 1.27mmol)をカ卩えて 50分撹拌した。溶液を半分濃縮し、ジェチルエーテルをカロえ て、生じた沈殿物をろ過し、減圧乾燥して、化合物 61を無色結晶として得た。収量 25 6mg(65%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.54(2H, d, J = 4.6Hz), 8.60(2H, d， J = 4.6Hz).
(4) 61→62
化合物 9(522mg、 0.773mmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナ トリウム水溶液 (97mg、 1.16mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (2ml)に溶 解し、化合物 61(254mg，0.773mmol)と混合し、臭化ナトリウム (239mg、 2.32mmol)を加 えて、室温で 5時間攪拌した。反応液を 5%食塩水 (25ml)攪拌中に注加し、析出した 沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 62を無定形粉末として得た。収量 553m g(83%)
JH-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H, t, J = 7.0Hz), 3.63, 3.86(2H, ABq, J = 17.6Hz), 4.0
9(2H， q, J = 7.0 Hz), 5.20(2H, d, J = 6.0Hz), 5.29(1H, d, J = 4.8Hz), 5.92(1H, dd, J = 7.0, 4.8Hz), 6.35(1H, dt, J = 16.0， 6.0Hz), 6.76(1H, s)， 6.90 (1H， d, J = 16.0Hz), 6.94(1H, s)， 7.26-7.43(m, 12H), 8.02(2H, d, J = 5.8Hz)， 8.77(2H, d, J = 5.8Hz), 9.
65(1H， d, J = 7.0Hz).
(5) 62→57
化合物 62(539mg，1.04mmol)を塩化メチレン (3.2ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、 TFA 1. 6mlを加え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 57を粉末として得た。収量 195 mg(39%)
'H-NMR (DMSO)： 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.40, 3.47(2H, ABq, J = 16.8Hz)， 4.09(2 H， q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d， J = 4.8Hz), 5.19(2H, d, J = 6.6Hz), 5.59(1H, dd， J = 8 • 4， 4.8Hz), 5.78(1H, dt, J = 16.2, 6.6Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.26(1H, d， J = 16.2Hz), 8.02(2H, d, J = 7.2Hz), 8.81(2H, d， J = 7.2Hz), 9.54(1H, d, J = 8.4Hz). IR (KBr) cm_1:3417, 2179, 2158, 1763， 1624, 1531, 1356， 1036.
MS(ESI): 699+ (M-Na+2H)+ 元素分析 C H N O S Na- 3.1H O - 0.2NaHCO
26 21 10 6 4 2 3
計算値: C, 39.66; H, 3.48; N, 17.65; S, 16.17; Na, 3.48 (%)
実験値： C, 39.62; H, 3.47; N, 17.64; S, 16.13; Na, 3.59 (%)
実施例 56
[化 102]
Figure imgf000134_0001
(1) 64→65
化合物64(33011¾，1.5011111101)をテトラヒドロフラン(3.31111)中に懸濁させ、ジフヱニルジ ァゾメタン (320mg，1.65mmol)を加えて還流下 2時間撹拌した。酢酸ェチル、水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、へキサン:酢酸ェチル = 1 :4で溶出した。 目的のフラクションを減圧濃縮して、化合物 65を淡橙色泡状物質とし て得た。収量 348mg(60%)
'H-NMR (d -DMSO)： 2.60(3H, s), 7.12(1H, s), 7.30— 7.53(10H, m), 7.64(2H, d, J =
6
6.0Hz), 8.72(2H, d, J = 6.0Hz).
(2) 65→66
化合物 50(614mg，0.851mmol)、化合物 65(329mg，0.851mmol)をジメチルホルムアミド (2.4ml)に懸濁させ、臭化ナトリウム (263mg,2.55mmol)を加えた。室温で 7時間撹拌後 、反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧 乾燥して化合物 66を無定形粉末として得た。収量 883mg(90%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.03(3H， t， J = 7.6Hz), 1.47(9H, s), 2.24(2H, sept, J = 7.6Hz
)， 2.71(3H, s), 3.68， 3.91(2H， ABq, J = 17.6 Hz), 5.33(1H， d, J = 4.8Hz), 5.39(2H, d， J = 6.6Hz), 5.89(1H， dd, J = 7.6, 4.8Hz), 6.37(1H， t， J = 7.6Hz), 6.48(1H, dt， J = 15.2, 6.2Hz), 6.78(1H, s)， 6.93(1H， s)， 6.94(1H, d, J = 15.2Hz), 7.12(1H, s)， 7.25- 7.54(20H, m), 8.39(1H， d, J = 6.2Hz), 9.11(2H, d， J = 6.2Hz), 9.40(1H, d, J = 7.6Hz )， 11.5(1H， brs).
(3) 66→63
化合物 66(872mg，0.756mmol)を塩化メチレン (4.4ml)とァニソール (0.872ml)に溶解し 、 0°Cに冷却し、 TFA 4.4mlをカ卩え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 63を粉 末として得た。収量 146mg(26%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1·00(3Η， t, J = 7.5Hz)， 2.17(2H, sept, J = 7.5Hz), 3.43, 3.51(
2H， ABq, J = 17.1Hz), 5.06(1H, d , J = 4.8Hz), 5.27(2H, d, J = 6.9Hz)， 5.60(1H, dd ， J = 8.0， 4.8Hz), 5.84(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, 7.5Hz)， 7.0 1(2H， s), 7.30(1H, d, J = 15.9Hz)， 8.20(1H, d, J = 7.2Hz), 8.95(2H, d, J = 7.2Hz)， 9 .23(1H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm_1:3408, 1763， 1631, 1526， 1360， 1158.
MS(ESI): 639+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 3.4 H O - 0.2NaHCO
計算値： C，44.76; H,4.53; Ν, Ι Ι.10; S， 12.71; Na 3.65 (%)
実験値： C,44.78; H,4.41; N，11.02; S， 12.76; Na 3.72 (%)
実施例 57
[化 103]
Figure imgf000136_0001
67
Figure imgf000136_0002
~ 67
(1) 40→68
化合物 40(308mg，1.08mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール 溶液を pH=7.5となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、 40のナトリウム塩を 得た。これに化合物 50 (782mg, 1.08mmol)を加え、ジメチルホルムアミド (3m 1)に溶解 し、次いで臭化ナトリウム (335mg，3.25mmol)を加えて、室温で 5時間攪拌した。反応液 を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して 化合物 68を無定形粉末として得た。収量 949mg(90%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.03(3H， t， J = 7.2Hz), 1.48(9H, s), 2.23(2H, sept, J = 7.2Hz
)， 2.89(3H, s), 3.67, 3.91(2H, ABq, J = 17.6 Hz), 5.27(2H, d, J = 6.8Hz), 5.32(1H, d, J = 5.2Hz)， 5.89(1H, dd, J = 8.0, 5.2Hz), 6.36(1H, t, J = 7.2Hz), 6.43(1H, dt, J = 16.4, 6.8Hz), 6.77(1H, s)， 6.91(1H, d, J = 16.4Hz), 7.10— 7.52(m, 10H), 8.58(2H, d, J = 6.0Hz), 8.96(2H, d, J = 6.0Hz), 9.00(1H, s)， 9.38(1H, d, J = 8.0Hz), 11.5(1H, brs).
(2) 68→67
化合物 68(949mg，0.980mmol)を塩化メチレン (4.7ml)とァニソール (0.949ml)に溶解し 、 0°Cに冷却し、 TFA 4.7mlをカ卩え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 67を粉 末として得た。収量 239mg(30%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.00(3H， t， 7.5Hz), 2.17(2H, sept, 7.5Hz), 3.43, 3.51(2H, A Bq, J = 17.1Hz)， 5.06(1H, d , J = 4.8Hz), 5.27(2H, d, J = 6.9Hz), 5.60(1H, dd, J = 8 .0， 4.8Hz), 5.84(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, 7.5Hz), 7.01(2H, s)， 7.30(1H, d, J = 15.9Hz ), 8.20(1H, d, J = 7.2Hz), 8.95(2H, d, J = 7.2Hz), 9.23(1 H， d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm_1:3408, 1763， 1631, 1526, 1360， 1158.
MS(ESI): 639+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na- 3.4 H O - 0.2NaHCO
計算値： C，44.76; H,4.53; Ν,Ι Ι.10; S， 12.71; Na 3.65 (%)
実験値： C,44.78; H,4.41; N，11.02; S， 12.76; Na 3.72 (%)
実施例 58
[化 104]
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0002
(1) 70→71
化合物 70(496mg，3.00mmol)より実施例 55の (3)と同様の手法にて化合物 71を無色 結晶として得た。収量 398mg(72%)
'H-NMR (d -DMSO)： 3.28(2H, s), 7.21(2H, d, J = 4.4Hz), 8.41(2H, d， J = 4.4Hz).
(2) 71→69
化合物 71(183mg，1.00mmol)をジメチルホルムアミド (2ml)中に懸濁し、クロロトリメチ ルシラン (0.133ml，1.05mmol)を室温にて滴下した。一方、化合物 9(674mg、 l.OOmmol) をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液 (126mg、 1.50m molを水 10mlに溶解)をカ卩え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、速やかに先の懸濁液と混合 (ジメチルホルムアミド 2mlで洗いこみ)し、 臭化ナトリウム (309mg、 3.00mmol)を加えて、室温で 3時間 20分攪拌した。反応液を 5 %食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して 4級 塩を含む無定形粉末を得た。これを塩ィ匕メチレン (3.6ml)、ァニソール (0.605ml)に溶 解し、 0°Cに冷却し、 TFA 1.8mlを加え、実施例 41の (2)と同様の手法にて化合物 69 を粉末として得た。収量 44mg(6%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 7.1Hz), 3.34(2H, s), 3.41, 3.49(2H, ABq, J =
15.9Hz)， 4.09(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.03(1H, d， J = 4.7Hz), 5.22(2H, d, J = 7.7Hz), 5. 59(1H， dd, J = 8.1， 4.7Hz), 5.83(1H, dt， J = 15.8, 7.7Hz)， 6.72(1H, s)， 7.22(2H, s), 7.27(1H, d， J = 15.8Hz)， 7.95(2H, d, J = 6.9Hz), 8.83(2H, d， J = 6.9Hz), 9.53(1H， d， J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3418, 2162, 1762, 1604, 1533， 1364, 1291, 1036.
MS(ESI): 597+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 3.5 H O - 0.4NaHCO
計算値: C, 42.65; H, 4.28; N, 15.67; S, 8.97; Na 4.50 (%)
実験値： C, 42.67; H, 4.45; N, 15.59; S, 9.13; Na 4.58 (%)
実施例 59
[化 105]
Figure imgf000138_0001
74
(1) 73→74
化合物 9(675mg、 l.OOmmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナト リウム水溶液 (126mg、 1.50mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (3ml)に溶 解し、化合物 73(365mg，1.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム (309mg、 3.00mmol)を加え て、室温で 4時間 20分攪拌した。反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出し た沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 74を無定形粉末として得た。収量 954 mg(91%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 7.2Hz), 3.65， 3.90(2H, ABq, J = 17.9Hz), 4.1
6
0(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.29(1H， d, J = 4.8Hz), 5.33(2H, d， J = 6.6Hz), 5.93(1H， dd, J = 8.4, 4.8Hz), 6.44(1H, dt， J = 15.8, 6.6Hz), 6.75(1H, s)， 6.93(1H, s)， 6.94(1H, d, J = 15.8Hz), 7.11(1H, s)， 7.20— 7.60(m， 22H), 8.22(2H, d， J = 8.7Hz), 8.34(2H, d, J = 8.7Hz), 8.58(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.07 (2H， d， J = 6.9Hz), 9.66(1H, d, J = 8.4Hz). (2) 74→72
化合物74(94611¾，0.90311111101)を塩化メチレン(5.71111)とァニソール(0.9461111)に溶解し 、 0°Cに冷却し、 TFA 2.9mlをカ卩え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 72を粉 末として得た。収量 243mg(36%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 6.9Hz)， 3.42, 3.50(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.0
6
9(2H， q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d, J = 4.9Hz), 5.28(2H, d, J = 7.8Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.0, 4.9Hz), 5.87(1H, dt, J = 15.8, 7.8Hz), 6.72(1H, s), 7.24(2H, s)， 7.30(1H, d, J
= 15.8Hz), 7.97(2H, d, J = 8.3Hz)， 8.02(2H, d, J = 8.3Hz), 8.50(2H, d, J = 6.8Hz)，
9.01(2H, d, J = 6.8Hz)， 9.54(1H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm— 3408, 1763， 1631, 1526， 1360， 1158.
MS(ESI): 639+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na- 3.4 H O - 0.2NaHCO
28 25 6 6 3 2 3
計算値： C，44.76; H,4.53; Ν, Ι Ι.10; S， 12.71; Na 3.65 (%)
実験値： C,44.78; H,4.41; N，11.02; S， 12.76; Na 3.72 (%)
実施例 60
[化 106]
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000140_0003
Figure imgf000140_0004
81
(1) 76+77→78
4-ブロモピリジン塩酸塩 76(1.95g, 10.0mmol)をジェチルエーテル /2N NaOHに溶解 し、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥した。ジメチルホルムアミド (14ml)を加えてジェチルエーテルを減圧留去し、 氷冷下にて化合物 77(1.66g，10.0mmol)、 LiBHEt 1Mテトラヒドロフラン溶液 (11. Oml)を 加えて 80°Cにて 16時間撹拌した。酢酸ェチル、水中に反応液を注加し、酢酸ェチル で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、へキサン：酢酸ェチル = 1 :3で溶 出した。 目的のフラクションを濃縮し、化合物 78を油状物質として得た。収量 2.00g(82 %)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.33(3H, t， J = 7.2Hz), 4.33(2H, q, J = 7.2 Hz), 7.07(2H, d， J
= 5.3Hz), 7.30(2H, d， J = 8.7Hz), 8.06(2H， d， J = 8.7Hz), 8.54(2H, d, J = 5.3Hz).
(2) 78→79
化合物 78(817mg，3.36mmol)より実施例 49の (1)と同様の手法にて化合物 79を無色 結晶として得た。収量 523mg(72%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.24(2H, d, J = 5.6Hz), 7.38(2H, d, J = 8.4Hz), 8.07(2H, d, J
= 8.4Hz), 8.65(2H, d, J = 5.6Hz).
(3) 79→80
化合物 79(323mg，1.50mmol)より、実施例 56の (1)と同様の手法にて化合物 80を無色 結晶として得た。収量 436mg(76%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.06(2H, d, J = 6.0Hz), 7.07(1H, s)， 7.28— 7.42(8H， m), 7.53 ( d， 4H, J = 7.2Hz), 8.21(2H, d， J = 8.8Hz), 8.53(2H, d, J = 6.0Hz).
(4) 80→81
化合物 9(675mg、 l.OOmmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナト リウム水溶液 (126mg、 1.50mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (3ml)に溶 解し、化合物 80(381mg，1.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム (309mg、 3.00mmol)を加え て、室温で 4時間攪拌した。反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈 殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 81を無定形粉末として得た。収量 919mg( 86%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H, t,J = 7.2Hz), 3.62, 3.88(2H, ABq, J = 17.0Hz), 4.1
0(2H， q, J = 7.2 Hz), 5.20(2H, d, J = 6.9Hz), 5.29(1H, d, J = 5.1Hz), 5.92(1H, dd, J = 8.3, 5.1Hz), 6.37(1H, dt, J = 15.9， 6.9Hz), 6.75(1H, s)， 6.87(1H, d, J = 15.9Hz), 6.93(1H, s), 7.09(1H, s)， 7.20-7.85(m, 26H), 8.32(2H, d, J = 8.7Hz)， 8. 84(2H, d, J = 7.5Hz)， 9.65(1H, d, J = 8.3Hz).
(5) 81→75
化合物81(91111¾，0.85611111101)を塩化メチレン(5.51111)とァニソール(0.9111111)に溶解し 、 0°Cに冷却し、 TFA 2.7mlをカ卩え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 75を粉 末として得た。収量 252mg(39%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 6.9Hz), 3.39， 3.46(2H, ABq, J = 18.0Hz), 4.0
9(2H, q, J = 6.9Hz)， 5.03(1H, d， J = 5.0Hz), 5.17(2H, d, J = 7.2Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.0, 5.0Hz), 5.79(1H, dt, J = 15.6， 7.2Hz), 6.72(1H, s), 7.18(2H, d， J = 8.7Hz), 7. 22(1H， d, J = 15.6Hz), 7.24(2H, s)， 7.53(2H, d, J = 7. 5Hz), 8.00(2H, d, J = 8.7Hz) 8.85(2H, d, J = 7.5Hz)， 9.53(1H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm— 3398, 1765， 1639, 1604, 1560， 1534, 1511， 1383, 1292， 1200， 1159, 1035.
MS(ESI): 651+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.4 H O
計算値： C,46.32; H,4.53; N，11.18; S， 8.53; Na 3.06 (%)
実験値： C46.27; H,4.43; N，11.33; S， 8.66; Na 3.31 (%)
実施例 61
[化 107]
Figure imgf000142_0001
84
(1) 43→84
化合物 83(736mg，1.00mmol)、化合物 43(483mg，1.06mmol)をジメチルホルムアミド (4. 5ml),に懸濁させ、臭化ナトリウム (309mg,3.00mmol)をカ卩えた。室温で 4時間 35分撹拌 後、反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減 圧乾燥して化合物 84を無定形粉末として得た。収量 1.322g(94%)
'H-NMR (d -DMSO)： 0.90(3H， t， J = 7.5Hz), 1.44 (2H, sext, J = 7.5Hz), 1.47(9H, s)， 2.20(2H, q, J = 7.2Hz), 3.66, 3.92(2H, ABq, J = 18.0Hz)， 3.75(3H, s)， 3.76(3H, s)， 5.12— 5.30(6H， m), 5.32(1H, d， J = 4.8Hz), 5.88(1H， dd, J = 7.8, 4.8Hz), 6.38(1H , t, J = 7.5Hz)， 6.40-6.60(1H, m)， 6.77(1H, s)， 6.86_6.95(7H， m)， 7.15- 7·60(14Η， m )， 8.28(1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz)， 8.34(1H, d, J = 2.4Hz), 8.49(2H, d, J = 7.2Hz), 8.93 (2H， d, J = 7.2Hz)， 9.39(1H, d, J = 7.8Hz), 11.5(1H, brs).
(2) 84→82
化合物 84(1.31g，0.987mmol)を塩化メチレン (13ml)とァニソール (1.31ml)に溶解し、 - 30°Cに冷却し、 2M塩ィ匕アルミニウムニトロメタン溶液 5.0mlをカ卩え、実施例 50の (2)と同 様の手法にて化合物 82を無定形粉末として得た。収量 98mg(12%)
'H-NMR (d -DMSO)： 0.87(3H, t， J = 7.5Hz), 1.40(2H, sept, J = 7.5Hz), 3.41, 3.49(
2H, ABq, J = 17.4Hz), 5.04(1H, d , J = 5.0Hz), 5.14(2H, d， J = 6.9Hz)， 5.58(1H， dd ， J = 7.7, 5.0Hz), 5.81(1H, dt, J = 15.3， 6.9Hz), 6.18(1H, s), 6.23(1H, t, 7.5Hz)， 6.7 6(2H, d, J = 8.9Hz)， 6.9 8(2H, s)， 7.26(1H, d, J = 15.3Hz), 7.93(1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 8.28(2H, d， J = 6.9Hz), 8.37(1H， d, J = 2.7Hz)， 8.72(2H, d， J = 6.9Hz), 9.18(1 H, d, J = 7.7Hz).
IR (KBr) cm_1:3408, 1762， 1626, 1601， 1527， 1489, 1389， 1301, 1158.
MS(ESI): 648+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.5 H O - 0.6NaHCO
計算値： C,47.37; H,4.73; N， 8.74; S, 8.00; Na 4.59 (%)
実験値： C,47.22; H,4.64; N， 8.99; S, 8.41; Na 4.74 (%)
実施例 62
[化 108]
Figure imgf000144_0001
85
Figure imgf000144_0002
86 87 88
Figure imgf000144_0003
90
89
Figure imgf000144_0004
(1) 86→87
化合物 86(1.54g，10.0mmol)をエタノール (15ml)に懸濁させ、濃硫酸 (0.15ml)を加え て還流下 22時間撹拌した。エタノールを減圧留去し、水、酢酸ェチルを加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒 を減圧留去して、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1 で溶出し、 目的のフラクションを濃縮して、化合物 87を油状物質として得た。収量 1.72 g(94%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.3K3H, t, J = 7.2Hz)， 4.29(2H， q, J = 7.2 Hz), 6.05(1H, s)，
6
7.43(2H, d, J = 8.2Hz)， 7.81(2H, d, J = 8.2Hz).
(2) 76+87→88
4 -ブロモピリジン塩酸塩 76(2.21g, 11.4mmol)をジェチルエーテル /2N NaOHに溶解 し、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥した。ジメチルホルムアミド (15ml)を加えてジェチルエーテルを減圧留去し、 氷冷下にて化合物 87(2.07g, 11.4mmol)、 LiBHEt 1Mテトラヒドロフラン溶液 (12.6ml)を 加えて室温にて 50分撹拌した。酢酸ェチル、水中に反応液を注加し、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1で溶出 した。 目的のフラクションを濃縮し、化合物 88を油状物質として得た。収量 2.00g(82%) 'H-NMR (d -DMSO)： 1.42(3H, t， J = 7.2Hz), 4.41(2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05(2H, d， J
= 6.3Hz), 7.58(2H, d, J = 8.7Hz)， 8.09(2H， d， J = 8.7Hz), 8.42(2H, d, J = 6.3Hz).
(3) 88→89
化合物 88(1.06g，4.10mmol)より実施例 49の (1)と同様の手法にて化合物 89を無色結 晶として得た。収量 717mg(76%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.17(2H, d, J = 6.0Hz), 7.64(2H, d， J = 8.4Hz), 8.02(2H, d, J
= 8.4Hz), 8.44(2H, d, J = 6.0Hz), 13.0(1H， brs).
(4) 89→90
化合物 89(578mg，2.50mmol)より、実施例 56の (1)と同様の手法にて化合物 90を淡褐 色結晶として得た。収量 892mg(90%)
'H-NMR (d -DMSO)： 6·99(1Η， s), 7.20(2Η, d, J = 6·2Ηζ)， 7.29_7·56(10Η， m), 7.69
(d, 2H, J = 8.4Hz), 8.18(2H, d, J = 8.4Hz), 8.45(2H, d, J = 6.2Hz).
(5) 90→91
化合物 9(675mg、 l.OOmmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナト リウム水溶液 (126mg、 1.50mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (3ml)に溶 解し、化合物 90(398mg，1.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム (309mg、 3.00mmol)を加え て、室温で 8時間 30分攪拌した。反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出し た沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 91を無定形粉末として得た。収量 970 mg(90%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H， t， J = 7.2Hz), 3.61， 3.85(2H, ABq, J = 17.6Hz), 4.1
0(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.14(2H, d, J = 6.9Hz), 5.28(1H, d， J = 5.1Hz), 5.92(1H， dd, J = 8.1, 5.1Hz), 6.32(1H， dt， J = 15.9, 6.9Hz), 6.75(1H, s)， 6.86(1H, d， J = 15.9Hz), 6.92(1H, s), 7.11(1H, s)， 7.24— 7.58(m， 22H), 7.70(2H, d， J = 7.4Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.31(2H, d, J = 8.7Hz), 8.61(2H, d, J = 7.4Hz), 9.65(1H, d, J = 8.1Hz).
(6) 91→85
化合物 91(958mg，0.888mmol)を塩化メチレン (5.8ml)とァニソール (0.958ml)に溶解し 、 0°Cに冷却し、 TFA 2.9mlをカ卩え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 85を粉 末として得た。収量 228mg(33%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 7.0Hz), 3.37， 3.45(2H, ABq, J = 17.1Hz), 4.0
6
9(2H, q, J = 7.0Hz), 5.01(1H, d， J = 4.8Hz), 5.17(2H, d, J = 6.9Hz)， 5.58(1H, dd， J
= 8.1, 4.8Hz), 5.75(1H, dt, J = 15.9， 6.9Hz), 6.71(1H, s), 7.21(1H, d， J = 15.9Hz),
7.22(2H, s), 7.56(2H, d， J = 8.4Hz), 7.58(2H, d, J = 7.2Hz), 8.03(2H， d， J = 8.4Hz)
， 8.64(2H, d， J = 7.2Hz), 9.51(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3398, 1764, 1625, 1594, 1560， 1538, 1384, 1105, 1036.
MS(ESI): 667+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.5 H O - O. lNaHCO
29 25 6 7 3 2 3
計算値: C,44.91; H,4.42; N，10.80; S, 12.36; Na 3.25 (%)
実験値： C,44.95; H,4.38; N，10.95; S, 12.19; Na 3.25 (%)
実施例 63
[化 109]
la+
Figure imgf000146_0001
94 (1) 39→93
化合物 39(308mg，1.20mmol)、エタンスルホンアミド (131mg，1.20mmol)より実施例 46 の (1)と同様の手法にて化合物 93を無色結晶として得た。収量 282mg(83%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.28(3H， d, J = 7.2Hz), 3.47(2H, q, J = 7.2Hz), 8.22(2H, d, J
6
= 5.6 Hz), 8.76(2H, d， J = 5.6 Hz), 8.91(1H， s).
(2) 93→94
化合物 93(333mg，1.12mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール 溶液を pH=8.9となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、 93のナトリウム塩を 得た。化合物 9(756mg、 1.12mmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水 素ナトリウム水溶液 (141mg、 1.68mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (4ml) に溶解し、 93のナトリウム塩と混合し、臭化ナトリウム (346mg，3.36mmol)を加えて、室 温で 4時間 15分攪拌した。反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿 を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 94を無定形粉末として得た。収量 836mg(83 %)
'H-NMR (d -DMSO)： 1·13(3Η， t, J = 7.4Hz)， 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.10(2H, q, J
6
= 7.4 Hz), 3.65， 3.91(2H, ABq, J = 17.6Hz), 4.10(2H, q, J = 7.2Hz), 5.27(2H, d, J = 6.6Hz)， 5.29(1H, d, J = 4.8Hz), 5.92(1H, dd， J = 8.3, 4.8Hz), 6.43(1H, dt, J = 15.8 ， 6.6Hz), 6.75(1H, s), 6.87(1H, d, J = 15.8Hz)， 6.92(1H, s), 7.24(2H, s), 7.24— 7.52( m， 10H), 8.59(2H, d, J = 6.9Hz), 8.97(2H, d, J = 6.9Hz), 9.01(1H, s)， 9.65(1H, d, J = 8.3Hz).
(3) 94→92
化合物 94(829mg，0.873mmol)を塩化メチレン (5 ml)とァニソール (0.83ml)に溶解し、 0 °Cに冷却し、 TFA 2.5mlを加え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 92を粉末 として得た。収量 386mg(50%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.13(3H， t， J = 7.5Hz), 1.22(3H, t， J = 6.9Hz), 3.09(2H, q, J
6
= 7.5Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.5Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz)， 5.05(1H， d, J = 5.0Hz), 5.27(2H, d, J = 7.2Hz), 5.60(1H, dd， J = 8.1, 5.0Hz), 5.87(1H, dt, J = 15.9， 6.9Hz)， 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.9Hz)， 8.59(2H, d, J = 7.1Hz), 9.02(2H, d, J = 7.1Hz), 8.98(1H, s)， 9.54(1H, d, J = 8.1Hz).
I R (KBr) cm— 3422， 1764, 1636, 1600， 1531, 1388， 1341, 1255, 1218， 1113, 1035 827.
MS(ESI): 733+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na- 3.8 H O - 0.1NaHCO
計算値： C， 40.58; H， 4.21; N, 13.47; S, 15.42; Na, 3.04 (%)
実験値： C， 40.71; H， 4.15; N, 13.60; S, 15.15; Na, 3.08 (%)
実施例 64
[化 110]
Na+
Figure imgf000148_0001
97
(1) 39→96
化合物 39(308mg，1.20mmol)、トリフルォロメタンスルホンアミド (179mg，1.20mmol)より 実施例 46の (1)と同様の手法にて化合物 96を無色結晶として得た。収量 282mg(90%) 'H-NMR (d -DMSO)： 8·55(2Η， d, J = 6·4Ηζ), 8.97(2H, d, J = 6.4Hz), 9.02(1H, s).
(2) 96→97
化合物 96(358mg，1.06mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール 溶液を pH=8.2となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、 96のナトリウム塩を 得た。化合物 9(715mg、 1.06mmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水 素ナトリウム水溶液 (134mg、 1.59mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (4ml) に溶解し、 96のナトリウム塩と混合し、臭化ナトリウム (327mg，3.18mmol)を加えて、室 温で 4時間 35分攪拌した。反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿 を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 97を無定形粉末として得た。収量 943mg(95 %)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 7.0Hz), 3.65， 3.90(2H, ABq, J = 17.6Hz), 4.1
0(2H, q, J = 7.0Hz), 5.28(2H, d， J = 6.9Hz), 5.29(1H, d, J = 4.7Hz), 5.92(1H, dd， J = 8.3, 4.7Hz), 6.42(1H, dt, J = 16.1， 6.9Hz), 6.75(1H, s), 6.87(1H, d， J = 16.1Hz), 6.92(1H, s), 7.24(2H, s)， 7.24— 7.53(m， 10H), 8.60(2H, d， J = 7.1Hz), 8 .98(2H, d, J = 7.1Hz), 9.10(1H， s), 9.65(1H, d, J = 8.3Hz).
(3) 97→95
化合物 97(933mg，0.994mmol)を塩化メチレン (5.6 ml)とァニソール (0.93ml)に溶解し 、 0°Cに冷却し、 TFA 2.8mlをカ卩え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 95を粉 末として得た。収量 270mg(31%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 6.9Hz)， 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.5Hz), 4.0
9(2H， q, J = 6.9Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.28(2H, d, J = 7.0Hz), 5.60(1H, dd， J = 8.3, 4.8Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.8, 7.0Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s)， 7.31(1H, d, J = 15.8Hz), 8.61(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.04( 2H， d, J = 6.9Hz), 9.08(1H, s)， 9.54(1H, d ， J = 8.3Hz).
IR (KBr) cm— 3422, 1764, 1636, 1600， 1531， 1388, 1341, 1255, 1218, 1113， 1035, 827.
MS(ESI): 773+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H F N O S Na- 3.8 H O - 0.3NaHCO
計算値： C， 37.52; H， 3.26; F， 6.52; N， 12.82; S, 14.67; Na， 3.42 (%)
実験値： C， 37.71; H， 3.37; F， 6.14; N， 13.02; S, 14.79; Na， 3.29 (%)
実施例 65 [化 111]
Figure imgf000150_0001
9
^ ·► 98
(1) 34→99
化合物 34(1.758g，7.98mmol)をジメチルホルムアミド (18ml)中に懸濁させ、 1,1 ' -チォ カルボニルジイミダゾール (1.56g，8.78mmol)を加え、 1時間 20分撹拌した。水を加え、 析出した沈殿をろ過し、減圧乾燥して化合物 99を淡褐色結晶として得た。収量 2.44g( 93%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.13(1H, dd, J = 1.7, 1.2Hz), 7.84(2H, s), 8.05(1H, t, J = 1.7
6
Hz), 8.08(2H, d, J = 6.3Hz), 8.67— 8.74(4H, m).
(2) 99→100
化合物 99(2.428g，7.349mmol)より、テトラヒドロフラン (24ml)中に懸濁させ、三フッ化 ホウ素ジェチルエーテル錯塩 (4.62ml，36.7mmol)を室温で滴下し、室温で 1時間 45分 、 70°Cで 1時間撹拌した。半量になるまで減圧濃縮し、水、ついで飽和 NaHCO水を
3 加えて pH=3.5とした。生じた沈殿をろ過し、減圧乾燥して化合物 100を淡黄色結晶と して得た。収量 2.07g(107%)
'H-NMR (d -DMSO)： 8.34(2H, d, J = 5.6Hz), 8.88(2H, d， J = 5.6Hz), 8.97(1H， s).
6
(3) 100→98
化合物 100(394mg，1.50mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール 溶液で pH=8.3に調整し、得られた溶液を減圧濃縮して、 100のナトリウム塩を得た。化 合物 9(1.012mg、 1.50mmol)をジクロロメタン (15ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 (189mg、 1.80mmolを水 15mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (5ml)に溶解 し、 100のナトリウム塩と混合し、臭化ナトリウム (463mg，4.50mmol)を加えて、室温で 3 時間 20分攪拌した。反応液を 5%食塩水 (45ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾 取した。沈殿を減圧乾燥して 4級塩を含む無定形粉末を得た。これを塩化メチレン (7. 2ml)とァニソール (1.20ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、 TFA 3.6mlを加え、実施例 41の (2) と同様の手法にて、化合物 98を粉末として得た。収量 46mg(4%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 7.2Hz), 3.42, 3.50(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.0
9(2H, q, J = 7.2Hz), 5.04(1H, d， J = 4.8Hz), 5.27(2H, d, J = 6.3Hz)， 5.59(1H, dd， J = 8.4, 4.8Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.6， 6.3Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s)， 7.30(1H, d， J = 15.6Hz), 8.60(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.04(2H, d， J = 6.9Hz), 9.54(1H, d, J = 8.4Hz). IR (KBr) cm"1:3419, 1762， 1633, 1604, 1532， 1387, 1158， 1036.
MS(ESI): 698+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.2 H O - 0.4NaHCO
計算値: C, 38.85; H, 3.90; N, 14.88; S, 15.14; Na, 3.80 (%)
実験値： C, 39.06; H, 3.95; N, 14.73; S, 14.64; Na, 3.81 (%)
実施例 66
[化 112]
Figure imgf000152_0001
106
(1) 102→103
化合物 102(789mg，3，35mmol)をジメチルホルムアミド (8ml)中に溶解し、炭酸カリウム ( 509mg,3.69mmol)、さらに p-メトキシベンジルブロミド (741mg，3.69mmolのジメチルホル ムアミド (2ml)溶液)を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を水、酢酸ェチル中 にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物 103を液状物質として得た。収量 1.18g(9 9%)
'H-NMR (CDCl )： 3.82(3H, s)， 5.30(2H, s)， 6.91(2H, d, J = 8.7Hz), 7.38(2H, d, J =
8.7Hz), 7.42(1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 7.63(1H, d, J = 2.1Hz), 7.71(1H, d, J = 8.4H z).
(2) 103→105
化合物 103(1.154g，3,439mmol)、化合物 104(917mg， 4.47mmol)、燐酸カリウム (2.19g ，10.3mmol)をジォキサン (12ml)中に懸濁させ、テトラキストリフエニルホスフィンパラジ ゥム (199mg，0.172mmol)を加え、マイクロウエーブ照射した (120°Cxl5分)。反応液を水 、酢酸ェチル中にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルクロマトグラフィー に付し、へキサン:酢酸ェチル = 1 :3で溶出した。 目的のフラクションを濃縮し、化合 物 105を無色結晶として得た。収量 787mg(65%)
'H-NMR (CDCl )： 3.83(3H, s)， 5.34(2H, s)， 6.93(2H, d, J = 8.7Hz), 7.42(2H, d, J =
8.7Hz), 7.48(2H, d, J = 6.2 Hz), 7.54(1H, dd， J = 8.3, 1.8Hz)， 7.71(1H, d, J = 1.8H z)， 7.95 (1H， d， J = 8.3Hz), 8.71(2H, d, J = 6.2 Hz).
(3) 105→106
化合物 9(675mg、 l.OOmmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナト リウム水溶液 (126mg、 1.50mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (4ml)に溶 解し、化合物 105(354mg，1.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム (309mg、 3.00mmol)を加 えて、室温で 2時間 20分攪拌した。反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出 した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 106を無定形粉末として得た。収量 874mg(84%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.64, 3.90(2H, ABq, J = 17.4Hz), 3.7
7(3H， s), 4.10(2H, q, J = 6.9 Hz), 5.29(1H, d, J = 5.1Hz), 5.32(2H, d, J = 6.6Hz)， 5. 34(2H, s), 5.92(1H, dd， J = 8.1， 5.1Hz), 6.43(1H, dt, J = 15.9, 6.6Hz)， 6.75(1H, s), 6.92(1H, d, J = 15.9Hz)， 6.92(1H， s), 6.98(2H, d, J = 8.7Hz)， 7.21-7.58(15H, m), 8 .12(1H, dd， J = 8.4, 1.8Hz), 8.31(1H, d, J = 1.8Hz)， 8.61(2H, d, J = 7.1Hz), 9.09(2 H， d, J = 7.1Hz), 9.65(1H, d, J = 8.1Hz).
(4) 106→101
化合物 106(868mg，0.837mmol)を塩化メチレン (5.2 ml)とァニソール (0.87ml)に溶解し 、 0°Cに冷却し、 TFA 2.6mlをカ卩え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 101を 粉末として得た。収量 167mg(26%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 7.1Hz), 3.41, 3.49(2H, ABq, J = 17.1Hz), 4.0
9(2H, q, 7.1Hz), 5.04(1H, d, J = 5.1Hz), 5.27(2H, d， J = 7.2Hz), 5.60(1H， dd, J = 8. 3， 5.1Hz), 5.86(1H, dt, J = 16.1, 7.2Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.30(1H, d, J = 1 6.1Hz), 7.44(1H, d, J = 8.1Hz), 7.88(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 8.00(1H, d， J = 1.7Hz )， 8.10(2H, d, J = 6.8Hz), 9.01(2H, d， J = 6.8Hz), 9.54(1H, d, J = 8.3Hz).
IR (KBr) cm_1:3418, 1764, 1634, 1598， 1531， 1386, 1298, 1158, 1035. MS(ESI): 669 (M-Na+2H)
元素分析 C H C1N O S Na-4.8 H O
29 24 6 7 2 2
計算値: C, 44.79; H, 4.36; N, 10.81; S, 8.25; Na, 2.96 (%)
実験値： C， 44.83; H， 4.24; N, 10.90; S, 8.27; Na, 3.21 (%)
実施例 67
[化 113]
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
(1) 108→109
化合物 108(645mg，3.00mmol)より実施例 66の (1)と同様の手法にて化合物 109を液 状物質として得た。収量 923mg(92%)
'H-NMR (CDCl )： 2.57(3H, s)， 3.82(3H, s)， 5.26(2H, s), 6.91(2H, d, J = 8.7Hz), 7.
3
33-7.4K4H, m)， 7.78(1H, d, J = 8.4Hz).
(2) 109→110
化合物 109(874mg，2.60mmol)より、実施例 66の (2)と同様の手法にて化合物 110を無 色結晶として得た。収量 721mg(83%)
'H-NMR (CDCl )： 2.68(3H, s)， 3·83(3Η， s)， 5· 33(2Η， s), 6·93(2Η， d, J = 8.9Hz), 7.
3
41(2H, d, J = 8.9Hz)， 7.45— 7.53(4H， m), 7.94 (1H, d， J = 8.7Hz), 8.68(2H, d, J = 6. 0 Hz). (3) 110→111
化合物 9(675mg、 l.OOmmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナト リウム水溶液 (126mg、 1.50mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (4ml)に溶 解し、化合物 110(333mg，1.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム (309mg、 3.00mmol)を加 えて、室温で 4時間攪拌した。反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した 沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 111を無定形粉末として得た。収量 877 mg(86%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 7.1Hz), 2.63(3H， s), 3.64, 3.90(2H, ABq, J =
18.2Hz), 3.77(3H, s)， 4.10(2H, q, J = 7.1Hz), 5.27— 5.37(5H， m), 5.92(1H, dd， J = 8. 3， 4.8Hz), 6.44(1H, dt, J = 15.3, 6.6Hz)， 6.75(1H, s), 6.92(1H, d, J = 15.3Hz)， 6.92 (1H， s), 6.98(2H, d， J = 8.7Hz)， 7.22— 7.57(15H， m)， 7.95— 8.07(2H， m), 8.56(2H, d， J = 7.1Hz), 9.05(2H, d, J = 7.1Hz), 9.65(1H, d, J = 8.3Hz).
(4) 111→107
化合物 l l l(868mg，0.855mmol)を塩化メチレン (5.2 ml)とァニソール (0.87ml)に溶解し 、 0°Cに冷却し、 TFA 2.6mlをカ卩え、実施例 41の (2)と同様の手法にて、化合物 107を 粉末として得た。収量 248mg(38%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 2.52(3H, s), 3.41, 3.49(2H, ABq, J =
17.1Hz)， 4.09(2H, q, J = 7.1Hz), 5.04(1H, d, J = 5.0Hz), 5.26(2H, d, J = 6.8Hz), 5. 59(1H， dd, J = 8.0, 5.0Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.6, 6.8Hz)， 6.72(1H, s)， 7.23(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.6Hz)， 7.53(1H, d, J = 7.8Hz), 7.72- 7.78(2H, m), 8.45(2H, d, J = 7.2Hz), 8.96(2H, d, J = 7.2Hz), 9.54(1H, d， J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm_1:3408, 1765， 1633, 1586， 1531， 1385, 1159， 1035.
MS(ESI): 649+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.7 H O
計算値： C， 47.70; H， 4.86; N, 11.13; S, 8.49; Na, 3.04 (%)
実験値： C， 47.66; H, 4.63; N, 11.36; S, 8.28; Na, 2.85 (%)
実施例 68
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0002
化合物5(13011¾，カ価0.19511111101)を水(5.21111)に溶解し、 5%NaHCO水で pH=7.2に調 整した。これに Penicillin G amidase (carrier fixed, 146U)(44.5mg)を加え、 5%NaHCO 水で pHを 7-8に調整しながら、室温で 3時間撹拌した。 Amidaseを濾別し、水 (3ml)洗 いしたのち、 0.2N HC1で ρΗ=6·5とし、ァセトニトリル (4ml)を添加した。これに化合物 11 3(79.0mg，0.293mmol)を 10分毎に 15.8mgずつ 5回に分けて加えた。ァセトニトリルを減 圧留去し、 HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付して、水-ァセトニトリルで溶離した。 所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 114 を粉末として得た。収量 104mg (見かけ 81%)
実施例 69
[化 115]
Figure imgf000157_0001
(1) 1→2
1(27.6 g)のメタノール (500 mL)溶液に氷浴撹拌下ヒドロキシルァミン塩酸塩 (17.9 g) を加えた。室温まで自然昇温させ、さらに室温で 2時間撹拌した。終夜静置後メタノ ールを減圧留去し Et 0(400 mL)を加えて結晶性の沈殿を吸引濾取した。減圧乾燥 後化合物 2(39.6g，収率 100%)を淡桃色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO) δ： 8.11 (2Η, d, J = 6.9 Hz), 8.41 (2H, s)， 8.87 (2H,q, J = 6.9 Hz) ， 12.7 (1H， brs).
(2) 2→3
2(39.8 g)の DMF(500 mL)溶液に室温で N_クロロコハク酸イミド (33.4 g)を加えた。室 温で 3時間撹拌後、 _20°C庫で終夜静置した。 DMFを減圧留去し水 (500 mL)加えて 氷浴にて冷却した。 pHを 3.5付近に調整し沈殿を吸引濾取した。減圧乾燥後化合物 3(30.9 g，収率 79%)を淡黄色の粉末として得た。
'H-NMR (d -DMSO) δ： 7.77 (2Η, d, J = 5.1 Hz), 8.71 (2H, brs), 13.0 (1H， s).
(3) 3→4
3(34.91 g)の THF(400 mL)溶液に氷浴撹拌下プロピオール酸ェチル (45.2 mL)をカロ えた後、トリェチルァミン (37.3 mL)の THF(300 mL)を 5時間かけて滴下した。氷冷で 1 時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水 (100 mL)、水 (200 mL)、酢酸ェチル (500 mL) をカ卩えて減圧下有機層を約 300mL (有機層として）まで濃縮した。酢酸ェチル (300 m L)を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層は無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 (へ キサン-酢酸ェチル)しィ匕合物 4(28.0 g,収率 57%)を淡茶色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.45 (3H， t， J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H， s)
， 7.73 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.77 (2H, d, J = 6.0 Hz).
(4) 4→5
4(27.96 g)のメタノール (300 mL)溶液に氷浴撹拌下シアナミドのモノナトリウム塩 (9.8 4 g)をカ卩えた。室温で 1.5時間撹拌後、メタノールを約 50mLまで減圧濃縮した。イソプ ロパノール (300 mL)をカ卩えて沈殿を吸引濾取した。減圧乾燥後、化合物 5(31.5 g，収 率 82%)を淡茶色の粉末として得た。
'H-NMR (d -DMSO) δ： 7.43 (1Η， s), 7.89 (2Η, d， J = 6.0 Hz), 8.73 (2H, d， J = 6.0
Hz).
(5) 6→7→8
窒素雰囲気下、化合物 6 (4.36 g, 5.0 mmol)のジメチルホルムアミド（15 mL)溶液に 臭化ナトリウム（2.57 g， 25 mmol)を加え、室温下 6時間攪拌した。この反応液に化合 物 5(984 mg， 4.17 mmol)を加えさらに 6時間攪拌した。ジメチルホルムアミド (10 mL)を 加えて希釈しあら力じめ氷浴にて冷却した撹拌下の 5%食塩水 (180 mL)に注加した。 同温で 20分撹拌後、沈殿を吸引濾取し、減圧下五酸化リンを用いて乾燥して、黄土 色粉末状の粗生成物 7(4.57 g)を得た。この粗生成物を塩化メチレン (60 mL)に溶解し 、窒素雰囲気下ァニソール（3.26 mL, 30 mmol)を加え- 4 0°Cに冷却した。 _40°C下、 塩化チタニウム (IV) (2.0M塩化メチレン溶液， 15 mL, 30 mmol)を滴下した後、 - 20°C で 1時間攪拌した。この反応液を氷浴攪拌下の水（200 mL)に注ぎ、ジイソプロピルェ 一テル (150 mL)をカ卩えた。析出物を吸引濾取して得られた沈殿を重曹水で溶解させ HP20ssカラムクロマトグラフィーに付して集めた分画 (水一ァセトニトリル)を減圧濃縮 し、さらに ODSカラムクロマトグラフィーにより精製、濃縮、凍結乾燥した。化合物 8 (52 0 mg,収率 14%)を粉末として得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.27 (3H， t， J = 7.1), 3.67 (2H, s)， 4.22 (2H,q, J = 7.1), 5.26 (1 H， d, J = 4.5 Hz), 5.37 (1H， d, J = 6.9 Hz), 5.80 (1H， d, J = 4.5 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.47 (1H, s)， 8.47 (2H， d, J = 6.6 Hz), 8.99 (2H， d, J = 6.6).
IR (KBr) cm—1: 3411, 2982, 2171, 1763， 1607, 1561， 1532, 1475, 1439, 1389, 1357,
1299, 1201, 1150, 1091， 1034, 1000.
MS(ESI): 650+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S -4.9 H O
27 22 9 7 2 2
計算値： C,42.67； H,4.22； N, 16.59； S,8.44； Na,3.03 (%)
実験値： C42.60； H,4.03； N, 16.41 ； S,9.04； Na,3.46 (%)
実施例 70
[化 116]
Figure imgf000159_0001
10 11
Figure imgf000159_0002
13
(1) 9→10
化合物 9(14.9 g, 67.4 mmol)のメタノーノレ (180 mL)溶液にヒドロキシルァミン塩酸塩 ( 97 %)(9.96g, 134.7 mmol)を加え、室温にて 1時間撹拌した。メタノールを減圧留去し た後に 2規定水酸化ナトリウムを加えて pHを 3付近に調整した。酢酸ェチルで 2回抽 出し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。化合物 10(13.68g ，収率 86%)を橙色油状物質として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.37 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 3.24 and 3.54 (2H, ABq, J = 18.3 Hz
)， 4.36 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.45 (2H, d, J = 4.8 Hz).
(2) 10→11
化合物 10(13.9 g, 56.1 mmol)の酢酸ェチル (100 mL)溶液に 4規定 HC卜 AcOEt(14 mL, 56.1 mmol)を加えた。酢酸ェチルを減圧留去し、残渣にジメチルァセトアミド (150 mL)をカ卩ぇ 150°Cにて 3時間撹拌した。室温まで冷却後、終夜静置した。ジメチルァ セトアミドを減圧留去し酢酸ェチル-飽和重曹水で抽出した。有機層を水で 2回、飽 和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル)で精製しィ匕合物 11(6.33 g，収 率 52%)を無色の結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.46 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.13 (1H， s)
， 7.69 (2H， d, J = 6.0 Hz), 8.80 (2H， d, J = 6.0 Hz).
(3) 11→12
化合物 11(6.33g， 29 mmol)のメタノール (45 mL)溶液にシァナミド (1.28 g， 30.5 mmol )をカロえ、氷浴下、 1.0N NaOMe/MaOH(30.5 mL, 30.5 mmol)を加えて室温まで昇温 後、同温にて 1時間撹拌した。減圧下メタノールを留去し、水 (80 mL)をカ卩え、 IN HC1 で pHを 3付近に調整した。沈殿を吸引濾取して減圧乾燥し、淡黄土色の粉末 (4.32 g )を得た。この粉末にメタノール (70 mL)を加えた懸濁液に IN NaOMe/MeOH(29 mL) を pHを注意深く確認しながら加えた。メタノールを減圧濃縮し Et 0を加えて沈殿を吸 引濾取し、化合物 12(6.55 g，収率 96%)を無色の無定形粉末として得た。
'H-NMR (d -DMSO) δ： 7.43 (1Η， s), 7.89 (2Η, d， J = 6.3 Hz), 8.72 (2H, d， J = 6.3
Hz).
(4) 6→13
化合物 6(4.3 g)と 12(708mg, 3.0 mmol)を用レ、、実施例 69の (5)と同様の方法で化合 物 13(405 mg，収率 18%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.27 (3H， t， J = 7.1 Hz), 3.67 (2H, s)， 4.22 (2H,q, J = 7.1 Hz), 5 .26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.11 (1H , dt, J = 6.6， 15.6 Hz), 6.93 (1H， s ), 7.00 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.51 (1H, s), 8.42 ( 2H， d, J = 6.9 Hz), 8.97 (2H， d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3424, 2980, 2171, 1763， 1606, 1532, 1468, 1387, 1338， 1200, 1150, 1091， 1035.
MS(ESI): 650+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S -4.9 H O
計算値： C,43.71； H,4.05； N, 16.99； S,8.64； Na,3.10 (%)
実験値： C43.64； H，3.93； N, 16.87； S,8.79； Na,3.35 (%)
実施例 71
[化 117]
Figure imgf000161_0001
化合物 14(1.26g)と 5(354 mg)を用レ、、実施例 69の (5)と同様の方法で化合物 15(152 mg,収率 14%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 3.67 (2Η, s), 3.95 (3H, s), 5.26 (1H， d， J = 4.8 Hz), 5.37 (1H, d，
J = 6.6 Hz), 5.80 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.13 (1H， dt, J = 6.6, 15.9 Hz), 6.95 (1H， s ), 7.01 (1H， d， J = 15.9 Hz), 7.48 (1H, s)， 8.48 (2H, d, J = 6.9 Hz), 9.00 (2H, d, J = 6 • 9 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3481, 2940, 2170, 1763， 1608, 1561， 1532, 1474, 1439 1356， 1212, 1175， 1149, 1036, 1001.
MS(ESI): 636+ (M - Na + 2H)+ 元素分析 C H N NaO S -4.4 H O
計算値: C,42.38； H，3.94； N, 17.11； S,8.70 ； Na，3.12 (%)
実験値： C,42.30； H，3.91； N, 17.04； S,8.92； Na,3.48 (%)
実施例 72
[0096] [化 118]
Figure imgf000162_0001
化合物 14(1.26 g)と化合物 12(354 mg)を用レ、、実施例 69の (5)と同様の方法で化合 物 16(118 mg,収率 11%)を得た。
H-NMR (D O) δ： 3.67 (2Η, s), 3.95 (3H, s), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.35 (1H， d,
J = 6.6 Hz), 5.79 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.11 (1H， dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.95 (1H, s )， 7.00 (1H， d, J = 15.6 Hz), 7.52 (1H, s)， 8.42 (2H， d， J = 6.9 Hz), 8.97 (2H， d， J = 6 .9 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3422, 2940, 2171, 1763， 1606, 1532, 1467, 1389, 1338， 1214, 1179,
1149, 1036, 1000.
MS(ESI): 636+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S · 3.2 H O
計算値： C,43.66； H，3.72； N, 17.62； S,8.97； Na，3.21 (%)
実験値： C43.72； H，4.02； N, 17.62； S,9.24； Na，3.32 (%)
実施例 73
[0097] [化 119]
Figure imgf000163_0001
19
(1) 17→18
Heterocycles 1998， 48, 1237の方法に従い合成した 17(2.70 g)より、実施例 69の (4) と同様の方法で化合物 18(2.47 g,収率 84 %)を得た。
'H-NMR (d -DMSO) δ： 1.97 (2Η, m)， 2.86 (2H, t， J = 7.5 Hz), 3.14 - 3.19 (4H, m)
6
， 7.41 (1H， d, J = 5.1 Hz), 8.22 (1H， d, J = 5.1 Hz).
(2) 6+18→19
6(1.31 g)と 18(313 mg)を用いて実施例 69の (5)と同様の方法で化合物 19(122 mg, 11
%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.29 (3H， t, J = 6.9 Hz), 2.30 (2H, m), 3.30 - 3.40 (4H, m), 3.6
2
2 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 6.9), 5.21 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5 .81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.00 (1H, dt, J = 6.3, 15.9 Hz), 6.98 (1H, s )， 7.93 (1H， d, J = 6.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.3 Hz).
IR(KBr) cm—1: 3424, 2976， 2164, 1763， 1607， 1568, 1532， 1444, 1374, 1297， 1198,
1165， 1090, 1035.
MS(ESI): 645+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S - 3.7 H O
27 25 8 6 2 2
計算値： C,45.59； H,4.59； N, 15.75； S,9.02； Na,3.23 (%) 実験値： C,45.54； Η，4·58； Ν, 15.65； S,9.20； Na,3.46 (%)
実施例 74
[化 120]
Figure imgf000164_0001
(1) 19→20
化合物 19(2.0 g, 10.5 mmol)の EtOH(30 mL)溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 (26. 3 mL)を加えて室温で 2時間撹拌した。 5N塩酸水溶液 (10.5 mL)を加えた後、 Et〇H を減圧留去した。残渣に水 (30 mL)を加えて氷冷し 1N塩酸水溶液を加えて pHを 3付 近に調整した。沈殿を吸引濾取、減圧乾燥し 20(1.76 g,収率 100%)を淡茶色の粉末と して得た。
'H-NMR (d -DMSO) δ： 7.15 (1Η， s), 7.26 (1Η, dd， J = 4.5, 8.4 Hz), 7.80 - 7.84 (1
6
H, m), 8.44 (1H， brs), 12.0 (1H, brs).
(2) 20→21
化合物 20(1.76 g, 10.9 mmol)の DMF(20 mL)溶液にカルボニルジイミダゾール (1.94 g, 11.9 mmol)を加え、室温で 1時間撹拌後、氷冷した。シアナミド (958mg, 22.8 mmol )の DMF(10 mL)溶液に氷冷下水素化ナトリウム (60%w/w, 912mg, 22.8mmol)を加え同 温で 20分撹拌した懸濁液を先の反応液に注加した。室温にて 1時間撹拌後 2N塩酸 (11.4 mL)を加え、減圧下 DMFを留去した。残渣に水 (60 mL)を加えて氷冷下撹拌し、 IN塩酸水溶液を加えて pHを 3付近に調整した。析出した沈殿を吸引濾取、減圧乾 燥し 21(1.18 g， 58 %)を得た。
'H-NMR (d -DMSO) δ： 7.01 (1Η， s), 7.63 (1Η, dd， J = 5.7, 8.1 Hz), 8.40 (1H， d, J
= 8.1 Hz), 8.65 (1H, d， J = 5.7 Hz), 12.8 (1H, brs).
(3) 21→22
化合物 21(1.18 g)のメタノール (7 mL)溶液に 1.0N NaOMe/MeOH(4.5 mL)を加え濃 縮乾固した。得られた淡桃色の粉末 22を次反応に用いた。
(4) 6+22→23
化合物 6(872 mg)と 22(208 mg)を用いて、実施例 69の (5)と同様の方法で化合物 23(8 7mg,収率 12%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.27 (3H， t， J = 6.9 Hz), 3.62 (2H, s)， 4.22 (2H,q, J = 6.9 Hz), 5
.22 (1H, d， J = 4.8 Hz), 5.43 (2H, d， J = 6.3 Hz), 5.79 (1H, d， J = 4.8 Hz), 6.15 (1H
, dt, J = 6.3， 15.9 Hz), 6.87 (1H， d, J = 15.9 Hz), 6.93 (1H， s)， 7.23 (1H， s), 7.69 (1
H, dd, J = 6.0, 8.5 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3409, 2984, 2164, 1762， 1664, 1592， 1532， 1460, 1335， 1201, 1160,
1122， 1091, 1036.
MS(ESI): 644+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.3 H O - 0.2 NaHCO
計算値： C,42.65； H,4.21； N, 17.08； S,8.69； Na,3.74 (%)
実験値： C,42.66； Η，4· 13； Ν, 16.87； S,9.18； Na,3.77 (%)
実施例 75
[化 121]
Figure imgf000166_0001
24 25 26 27
Figure imgf000166_0002
(1) 24→25
化合物 24(2.57 g, 20 mmol)の THF(40 mL)溶液にトリェチルァミン (2.79 mL, 20 mmo 1)を加え氷浴にて冷却し撹拌した。この溶液にクロログリオキシノレ酸ェチル (2.23 mL, 20 mmol)の THF(20 mL)溶液を 10分間かけて滴下した。室温まで昇温し、さらに同温 で 30分間撹拌後、酢酸ェチルー水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮、減圧乾燥した。化合物 25(4.62g,収率 100%)を 淡黄土色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.46 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.41 (1H， d
, J = 5.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.34 (1H, brs), 9.64 (1H， s).
(2) 25→26
化合物 25(1.14g， 5.0 mmol)のトルエン (10 mL)溶液に Lawesson試薬 (2.43g， 6.0 mm ol)を加え 1時間還流した。室温まで冷却後、酢酸ェチル-重曹水で抽出し、有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル)により精製し、化合物 26(534 mg，収率 51%)を黄 土色結晶として得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 1.39 (3Η, t, J = 6.9). 4.46 (2H, q, J = 6.9 Hz), 8.32 (1H， dd
， J = 0.9, 5.7 Hz), 8.67 (1H， d, J = 5.7 Hz), 9.51 (1H， d, J = 0.9 Hz).
(3) 26→27
化合物 26(18.25 g, 87.6 mmol)のメタノール (300 mL)溶液に氷浴撹拌下、 NaNHCN( 5.89 g， 90.2 mmol)を加えた後、室温で 2時間撹拌した。析出物を吸引濾趣しイソプロ パノール一エタノール混液で洗浄した。濾取物を減圧乾燥し化合物 27(9.75g，収率 4 9%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 8.13 (1H, dd， J = 0.9, 5.4 Hz), 8.52 (1H， d, J = 5.4 Hz), 9.2
9 (1H, d, J = 0.9 Hz).
(4) 6+27→28
6(689 mg)と 27(149 mg)を用いて、実施例 69の (5)と同様の方法で化合物 28(35 mg, 収率 7%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.28 (3H， t， J = 7.2 Hz), 3.67 (2H, s)， 4.22 (2H,q, J = 7.2 Hz), 5
.26 (1H, d， J = 4.5 Hz), 5.47 (1H, d， J = 6.6 Hz), 5.80 (1H, d， J = 4.8 Hz), 6.17 (1H ， dt， J = 6.6, 15.6 Hz), 6.93 (1H， s), 7.03 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.67 (1H， d, J = 6.6 Hz), 8.74 (1H， d, J = 6.6 Hz), 9.72 (1H， s).
IR (KBr) cm"1: 3425, 2180, 1762, 1606， 1532, 1363， 1304, 1200, 1166， 1123, 1084, 1036.
MS(ESI): 662+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 3.9 H O
計算値： C,41.02； Η，3·83； Ν, 17.22； S, 13.14； Na,3.14 (%)
実験値： C,40.98； H,3.72； N, 17.21； S, 13.11； Na,3.47 (%)
実施例 76
[化 122]
Figure imgf000167_0001
(1) 29→30, 31
濃塩酸 (2 mL)、水 (4 mL)の混合溶液を- 30°Cに冷却し、化合物 29(2.21g， 10 mmol) 、メチルヒドラジン (0.51 mL, 9.5 mmol)を順次加えた。室温まで昇温後 80°Cで 1時間 撹拌した。氷浴で冷却し IN NaOH水溶液を用いて pHを 5付近に調整した。酢酸ェチ ル (100 mL)、クロ口ホルム (50 mL)を加えて抽出した。水層を再度クロ口ホルムで抽出 し、有機層は合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物 30(509 mg，収率 22%)、化合物 31(591 m g,収率 26%)をそれぞれ無色の結晶として得た。
30: 'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.42 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.25 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2
Hz), 7.21 (1H， s)， 7.68 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.63 (2H， dd， J = 1.8, 4.8 Hz). 31 : JH-NMR (CDC1 ) δ： 1.42 (3H， t， J = 7.2 Hz), 4.03 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.2
Hz), 6.97 (1H， s)， 7.37 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.74 (2H， dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
(2) 30→32
化合物 30(505 mg， 2.18 mmol)のメタノール (4 mL)溶液に氷浴撹拌下、シアナミド (96 mg， 2.19 mmol), 1.0N NaOMe/MeOHを順次加え室温まで昇温した。室温で 3時間 撹拌した後 50°Cで 6時間撹拌し、室温下で一夜静置した。シァナミド (96 mg, 2.19 mm ol)及び 1.0N NaOMe/MeOHを追加し 50°Cで 8時間撹拌した。室温で一夜終夜静置 した後、メタノールを減圧留去し、水 (5 mL)を加え氷冷、撹拌した。 2N HC1で pHを 3 付近に調整し沈殿を吸引濾取した。濾取物を減圧乾燥して化合物 32(369mg，収率 7 4%)を得た。
'H-NMR (d -DMSO) δ： 4.20 (3Η， s), 7.50 (1Η, s)， 8.29 (2H， brs), 8.81 (2H, brs).
(3) 32→33
化合物 32(369mg， 1.62 mmol)のメタノール (3 mL)懸濁液に 1.0N NaOMe/MeOH(1.6 2 mL)を加え溶液とした後に濃縮乾固して白色粉末の化合物 33(455 mg)を得た。
(4) 6+33→34
化合物 6(1.08g)と化合物 33(258 mg)を用いて、実施例 69の (5)と同様の方法で化合 物 34(120 mg,収率 15%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.28 (3H， t， J = 7.2 Hz), 3.64 (1H, d， J = 17.7 Hz), 3.71 (1H, d， J = 17.7 Hz), 4.11 (3H， s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 - 5.26 (2H， m), 5.80 (1H d, J = 4.5 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.91 (1H, s )， 6.99 (1H， d, J = 15.6
Hz), 7.23 (1H， s)， 8.22 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.97 (2H， d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3419, 2980, 2186, 2151, 1764, 1636， 1604, 1522, 1475, 1437, 1388
1347, 1301, 1201, 1155， 1035, 1001.
MS(ESI): 663+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S - 4.6 H O
計算値： C,43.81； H,4.49； N, 18.25； S,8.36； Na,3.00 (%)
実験値： C,43.81； H,4.28； N, 18.15； S,8.24； Na,3.26 (%)
実施例 77
[化 123]
Figure imgf000169_0001
38-2
(1) 35→36
化合物 35(10.0 g, 72.4 mmol)のエタノール (145 mL)溶液にブロモピルビン酸ェチル エステル (90%w/w, 12.1 mL, 86.8 mmol)を加え、還流下 1.5時間撹拌した。エタノール を半量減圧留去し、析出した沈殿を吸引濾取した。この粉末に酢酸ェチル (200 mL) 、飽和重曹水 (200 mL)を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え沈殿を 吸引濾取して化合物 36(8.45 g，収率 50%)を桃色結晶として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ： 1.45 (3H， t, J = 6.9 Hz), 4.47 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.89 (2H， d d, J = 1.5， 4.5 Hz), 8.28 (1H， s), 8.75 (2H, d, J = 5.4 Hz).
(2) 36→37-l→37-2
化合物 36(8.44g， 36 mmol)をメタノール (100 mL)で懸濁させ NaNHCN(3.53 g， 54 m mol)を加えた。 50°Cで 30分間撹拌し、メタノールを減圧留去した。エタノールを加えて 、不溶物を濾取し、化合物 37-l(7.82g，収率 86%)を淡黄土色粉末として得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.89 (2Η, dd， J = 1.8, 4.5 Hz), 8.18 (1H， s), 8.70 (2H, dd， J
= 1.8, 4.5 Hz).
化合物 37-1(1.26g， 5 mmol)を水 15mlに溶解して 2NHCl(2.5mL)を加えて中和した。析 出物を濾取、乾燥して 1.2gの粉末を得た。このうち 0.6gをメタノール (lOmL)に懸濁して 、 1Mテトラメチルダァニジンのメタノール溶液を加えて、 pH5.7に調製した。反応液を 濃縮して、イソプロピルエーテルから結晶化して化合物 37_2(698mg)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 2.89 (12H, s)， 7.78 (1H， s), 7.88 (2H, dd， J = 1.5， 4.5 Hz),
8.70 (2H, dd， J = 1.5, 4.5 Hz).
(3) 6+37-l→38-l
化合物 6(806 mg)と化合物 37-1(202 mg)を用いて、実施例 69の (5)と同様の方法で 化合物 38-l(41mg，収率 7%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.28 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.71 (1H, d,
J = 17.4 Hz), 4.22 (2H,q, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.9
Hz), 5.80 (1H， d, J = 4.5 Hz), 6.14 (1H， dt， J = 6.9， 15.3 Hz), 6.93 (1H， s)， 7.01 (1
H， d, J = 15.3 Hz), 8.40 (1H， s)， 8.47 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.91 (2H， d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3846, 3418, 3055, 2984, 2162, 1762, 1635， 1598, 1532, 1469, 1440,
1357， 1300, 1203, 1156， 1124, 1091， 1037， 1002.
MS(ESI): 688+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 5.3 H O
計算値： C,41.41； H,4.20； N,16.10； S, 12.28； Na,2.94 (%)
実験値： C,41.31； H,4.20； N, 16.08； S, 12.36； Na,3.24 (%)
(4) 6- 2+37- 2→38- 2 化合物 6_2(674mg、 l.OOmmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素 ナトリウム水溶液 (126mg、 1.50mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (2ml)に 溶解し、化合物 37-2(345mg，1.00mmol)と混合し、ヨウ化ナトリウム (450mg、 3.00mmol) を加えて、室温で 2時間 30分攪拌した。反応液を 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、 析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末 (874mg)を得た。この無定 形粉末 (874mg)を塩化メチレン (5 ml)とァニソール (0.97ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、 TF A (トリフルォロ酢酸） 5mlをカ卩え、 45分間攪拌した後濃縮した。残渣をイソプロピルェ 一テルで洗浄した後、水とァセトニトリルの混合液に溶解して、 HP-20SSカラムクロマト グラフィ一に付して、水 -ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクション を減圧下濃縮して化合物 38— 2を粉末として得た。収量 286mg(41%)
'H-NMR (d -DMSO) δ： 1.22 (3H， t， J = 6.9 Hz), 3.65,3.71 (2H, ABq, J = 17.6 Hz)
， 4.10 (2H,q, J = 6.9 Hz), 5.22 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.4 (1H, m), 5.81 (1H, dd， J = 5. 1 Hz，8.1 Hz), 6.33 (1H, m)， 6.74 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.22 (2H, s)， 8. 48 (1H, s), 8.61 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.91 (2H, d, J = 6.9 Hz), 9.60 (1H, d, J = 8.1 Hz).
元素分析 C H N O S - 3.8 H O
計算値： C，44.17； H,4.20； N, 17.17； S, 13.10 (%)
実験値： C，44.24； H,4.32； N, 17.10； S, 13.26 (%)
実施例 78
[化 124]
Figure imgf000171_0001
43 (1 ) 39→40
ァセチルビリジン 39(22.1 g, 200 mmol)を 30%HBr-AcOH(225 mL)に溶解し氷浴にて 冷却した。臭素 (11.3 mL, 220 mmol)を滴下し、室温まで昇温後同温で 2時間撹拌し た。さらに 60°Cに加熱し 1時間撹拌した。室温まで冷却後この反応液を氷冷撹拌下 のジェチルエーテル (1 L)中に注加した。析出した沈殿を濾取しジェチルエーテル、 アセトンで洗浄した。得られた粉末を減圧乾燥し化合物 40(53.8 g, 96%)を淡黄色粉 末として得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 5.04 (2Η, s)， 8.06 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.95 (2H, dd， J
= 1.5, 4.8 Hz).
(2) 40→41
化合物 40(53.8g， 192 mmol)をエタノール (500 mL)に懸濁させ ethyl thioozamate(26. 8 g, 201 mmol)をカ卩え、 60°Cで 4時間撹拌した。反応液を氷冷下で 30分間撹拌し、析 出物を濾取した。得られた粉末を酢酸ェチル (500 mL)、 NaHCO (19.3 g)/H 0( 500 mL)で撹拌、溶解し、有機層は水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。減圧濃縮後得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して 化合物 41(30.7g，収率 68%)を茶褐色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.48 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.93 (2H， d d, J = 1.5， 4.5), 7.99 (1H， s), 8.70 (2H, d, J = 6.0 Hz).
(3) 4 1→42
化合物 41(2.38g， 10.2 mmol)のメタノール (30 mL)溶液に NaNHCN(650 mg, 10.2 mm ol)を加え室温にて 1時間撹拌した。 NaNHCN(195 mg)を追加し 40°Cで 1時間撹拌した 。反応液を氷冷し、析出した沈殿を濾取して減圧乾燥することにより化合物 42(1.30 g ，収率 51%)を無色の粉末として得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.91 (2Η, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.43 (1H， s), 8.63 (2H, dd, J
= 1.5, 4.5 Hz).
(4) 6+42→43
化合物 6(1.05 g)と化合物 42(252 mg)を用いて、実施例 69の (5)と同様の方法で化合 物 43(31 mg,収率 4%)を得た。 Ή-NMR (D O) δ： 1.27 (3H， t, J = 6.9 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.72 (1H, d,
2
J = 17.4 Hz), 4.22 (2H,q, J = 6.9 Hz), 5.25 - 5.30 (2H, m)， 5.80 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.14 (1H， dt, J = 7.2， 15.3 Hz), 6.92 (1H， s), 7.00 (1H， d, J = 15.3 Hz), 8.39 (1H， d ， J = 6.9 Hz), 8.56 (1H, s), 8.81 (2H， d， J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3419, 2983, 2183, 2154, 1763, 1636， 1602, 1532, 1491, 1461, 1364, 1291, 1203, 1155, 1090， 1036, 1001.
MS(ESI): 688+ (M + H)+
元素分析 c H N NaO S -4.9 H O - 0.1 NaHCO
27 22 9 6 3 2 3
計算値： C,41.50； H,4.10； N, 16.07； S, 12.26； Na,3.22 (%)
実験値： C,41.40； H，3.96； N, 16.22； S, 12.31； Na,3.42 (%)
実施例 79
[化 125]
Figure imgf000173_0001
(1) 31→45
実施例 76の (2)と同様の方法で化合物 31(586 mg)力 化合物 44(503 mg)を得た。 H-NMR (d -DMSO) δ 4.04 (3Η, s)， 7.23 (1H， brs), 7.67 (2H, brs), 8.75 (2H, brs).
6
(2) 44→45
実施例 76の (3)と同様の方法で化合物 44(500 mg)から化合物 45(568 mg)を得た。 (3) 45+46→47→48
化合物 45(180 mg， 0.722 mmol)の DMF(3.0 mL)溶液に 46(664 mg， 0.90 mmol),臭 化ナトリウム (278 mg, 2.7 mmol)を加えて室温で 6時間撹拌した。 DMF(3 mL)を加えて 希釈し氷冷撹拌下の 5%食塩水 (80 mL)に注加した。同温で 20分間撹拌後沈殿を濾 取し、減圧下五酸化リンを用いて乾燥した。黄土色粉末状の粗成生物 47(777 mg)を 得た。この粗生成物を塩化メチレン（15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下ァニソール（0.4 7 mL, 4.32 mmol)を加え- 40°Cに冷却した。 _40°C下、塩化チタニウム (IV) (2.0M塩化 メチレン溶液， 2.16 mL, 4.32 mmol)を滴下した後、 - 20°Cで 1時間攪拌した。この反 応液を氷浴撹拌下の水（40 mL)に注ぎ、ジイソプロピルエーテル (80 mL)を加えた。 析出物を吸引濾取して得られた沈殿を重曹水で溶解させ ODSカラムクロマトグラフィ 一に付して集めた分画 (水—ァセトニトリル)を減圧濃縮し、凍結乾燥した。化合物 48 ( 62 mg,収率 10%)を粉末として得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.28 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.67 (2H, brs), 4.08 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.80 (1H， d, J = 4
.5 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.94 (1H, s )， 6.99 (1H， d, J = 15.6 Hz), 7.1
4 (1H, s), 8.19 (2 H， d, J = 6.9 Hz), 8.89 (2H， d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3427, 2168， 1762, 1636， 1606, 1536， 1475, 1388, 1368， 1338, 1294,
1201， 1157, 1090, 1038.
MS(ESI): 707+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 6.0 H O -0.4 NaHCO
計算値： C,41.28； Η，4·56； Ν, 16.95； SJ.76； Na,3.89 (%)
実験値： C41.14； H,4.26； N,17.13； SJ.90； Na,3.98 (%)
実施例 80
[化 126]
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000175_0002
52
(1) 48→49
化合物 48(1.48g， 4.90 mmol)のメタノール (20 mL)溶液を氷浴にて冷却し 5N水酸化 ナトリウム水溶液 (3.9 mL)をカ卩えた。室温で 1時間撹拌後、 5N水酸化ナトリウム水溶液 (0.98 mL)を追加し、さらに 1.5時間撹拌した。再度氷冷し 5N塩酸水溶液 (4.8 mL)を 加えて、メタノールを減圧留去した。残渣の pHを 3.5付近に調整し、析出物を濾取し、 減圧乾燥して化合物 49(580 mg,収率 66%)を黄土色粉末として得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.42 (1H, s)， 7.65 (1H， d, J = 6.0 Hz), 8.38 (1H， d, J = 6.0
Hz), 9.20 (1H， brs), 12.8 (1H, brs).
(2) 49→50
実施例 74の (2)と同様の方法で行い、化合物 49(580 mg)から化合物 50(578 mg,収 率 87%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.24 (1H, s)， 7.79 (1H， d, J = 6.9 Hz), 8.37 (1H， d, J = 6.9
Hz), 9.25 (1H， s)， 12.9 (1H, brs).
(3) 50→51
実施例 74の (3)と同様の方法で化合物 51を淡黄土色粉末として得、そのまま次反応 に用いた。
(4) 46+51→52
化合物 46(738 mg)と化合物 51(208 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 52(69 mg,収率 9%)を得た。
H-NMR (D O) δ： 1.28 (3H， t, J = 6.9 Hz), 3.65 (2H, ABq, J = 17.8 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.24 (3H, d, J = 4.8 Hz), 5.79 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.13 (1H， dt, J = 6.9， 15.9 Hz), 6.89 - 6.94 (2H, m)， 7.27 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3425, 2160， 1762, 1598， 1535, 1372， 1333， 1202, 1165， 1120, 1092 1036， 1003.
MS(ESI): 644+ (M + H)+
元素分析 c H N NaO S - 5.3 H O - 0.2 NaHCO
26 22 9 6 2 2 3
計算値： C,41.63； H,4.37； N, 16.68； S,8.48； Na,3.65 (%)
実験値： C41.76； H,4.33； N, 16.16； S,8.88； Na,3.85 (%)
実施例 81
[化 127]
Figure imgf000176_0001
55
(1) 53→54
化合物 53(1.37 g)から実施例 75の (3)と同様の方法で化合物 54(1.04 g,収率 61%)を 得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.30 - 7.34 (1H， m)， 8.14 - 8.18 (1H, m), 8.52 - 54 (1H， m
6
)， 9.00 (1H， m).
(2) 46+54→55
化合物 46(1.86 g)と化合物 54(338 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 55(236 mg, 18%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.30 (3H， t， J = 7.2 Hz), 3.65 (2H, s)， 4.25 (2H,q, J = 7.2 Hz), 5
2
.26 (1H, d， J = 4.8 Hz), 5.36 (2H, d， J = 6.9 Hz), 5.82 (1H, d， J = 4.8 Hz), 6.11 (1H ， dt， J = 6.9, 13.5 Hz), 6.96 (1H， d, J = 13.5 Hz), 6.99 (1H， s)， 8.10 (1H， t， J = 7.2 Hz), 8.51 - 8.94 (2H, m), 9.29 (1H, s). IR (KBr) cm : 3418, 2984, 2168, 1763， 1636, 1601， 1533， 1380, 1304, 1203, 1166
1136， 1037, 1002.
MS(ESI): 605+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 3.7 H O
24 21 8 6 2 2
計算値： C,42.94； H,4.26； N, 16.69； S,9.55； Na,3.42 (%)
実験値： C42.99； H,4.14； N, 16.61； S,9.36； Na,3.49 (%)
実施例 82
[化 128]
Figure imgf000177_0001
(1) 56→57
化合物 56(1.51 g)から実施例 75の (3)と同様の方法で化合物 57(939 mg,収率 56%)を 得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.74 (2Η, dd， J = 1.5, 4.5 Hz), 8.55 (2H, dd, J = 1.5， 4.5 H
6
z).
(2) 4 6+57→58
化合物 46(1.86 g)と化合物 57(338 mg)を用いて化合物 58(253 mg,収率 19%)で得た 'H-NMR (D O) δ： 1.30 (3H， t， J = 7.2 Hz), 3.64 (2H, s)， 4.25 (2H,q, J = 7.2 Hz), 5
2
.26 (1H, d， J = 4.8 Hz), 5.34 (2H, d， J = 7.2 Hz), 5.82 (1H, d， J = 4.8 Hz), 6.09 (1H ， dt， J = 7.2, 15.6 Hz), 6.97 (1H， d, J = 15.6 Hz), 6.98 (1H， s)， 8.37 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.91 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3420, 3055， 2982, 2160， 1762, 1605， 1561， 1533, 1457, 1367, 1301, 1200， 1150, 1122, 1036, 1001.
MS(ESI): 605+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 3.6 H O
計算値： C，43.06； H,4.25； N, 16.74； S,9.58； Na,3.43 (%)
実験値： C，43.09； H,4.22； N, 16.73； S,9.48； Na,3.64 (%)
実施例 84
[化 129]
Figure imgf000178_0001
(1) 20→63
化合物 20(1.62, 10 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL)懸濁液にジフヱニルジァゾメタ ン（ 2.14 g, 11 mmol)をカ卩ぇ 3時間還流した。室温まで冷却後テトラヒドロフランを減圧 留去し、残渣にジェチルエーテル、へキサンを加えて沈殿を濾取、減圧乾燥した。化 合物 63(2.70 g，収率 82%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 7.14 (1H, s)， 7.27 - 7.46 (11H, m), 7.55 (1H, s)， 7.76 (1H， d,
J = 8.4 Hz), 8.58 (1H， brs), 9.11 (1H, brs).
(2) 46+63→64
化合物 46(1.24 g)と化合物 63(493 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 64(487 mg,収率 46%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.29 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.62 (2H, s)， 4.24 (2H， q, J = 7.2 Hz),
5.23 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.45 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.15 (1 H， dt， J = 6.6, 15.9 Hz), 6.83 (1H， d, J = 15.9 Hz), 6.96 (1H， s)， 7.23 (1H, brs), 7.6 8 (1H, dd， J = 5.7, 8.4 Hz), 8.50 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H， d， J = 5.7). IR (KBr) cm : 3407, 1763， 1604, 1532， 1460, 1390， 1336， 1201, 1161， 1123, 1035.
MS(ESI): 620+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.8 H O
計算値： C,42.53； H,4.51； N, 13.89； S,9.08； Na,3.26 (%)
実験値： C,42.49； H,4.25； N, 14.01； S,8.80； Na,3.29 (%)
実施例 85
[化 130]
Figure imgf000179_0001
(1) 65→66
化合物 65(832 mg, 4.0 mmol)の DMF(10 mL)溶液にメタノール (2 mL)、酢酸パラジゥ ム (11)、 dppp(412 mg, 1.0 mmol),トリェチルァミン (5.6 mL, 40 mmol)を加え一酸化炭 素雰囲気下 80°Cで 14時間撹拌した。反応液は室温まで冷却後酢酸ェチル (100 mL) 、水 (20 mL)を加え抽出し、有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄した。無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 した。化合物 66(621 mg,収率 83%)を結晶として得た。 dppp:l,3-Bis(diphenyl phospino )propane
JH-NMR (CDC1 ) δ 4.03 (3H， s)， 7.66 (1H， dd, J = 7.5, 8.4 Hz), 8.18 (1H, m), 8.4
6 (1H, dd, J = 1.5， 7.5 Hz), 8.65 (1H， d, J = 6.3 Hz), 8.78 (1H， m), 9.302 (1H, s).
(2) 66→67
化合物 66(620 mg)から実施例 75の (3)と同様の方法で化合物 67(544 mg, 75%)を粉 末として得た。
(3) 46+67→68 化合物 46(830 mg)と化合物 67(219 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 68(49 mg,収率 6%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.29 (3H， t, J = 6.9 Hz), 3.67 (2H, s)， 4.24 (2H， q, J = 6.9 Hz),
5.27 (1H, d， J = 4.8 Hz), 5.44 (2H, d， J = 6.9 Hz), 5.82 (1H, d， J = 4.8 Hz), 6.17 (1 H， dt， J = 6.9, 15.6 Hz), 6.96 (1H， s), 7.04 (1H, d， J = 15.6 Hz), 8.01 (1H, t, J = 7. 8 Hz), 8.45 - 8.48 (2H, m), 8.54 (1H, d， J = 7.2 Hz), 8.95 (1H, d， J = 7.2 Hz), 9.73 (1H， s).
IR (KBr) cm—1: 3418, 2984, 2162, 1763， 1607, 1535， 1474, 1456, 1390， 1365, 1293, 1243, 1202, 1168, 1133， 1090, 1037， 1001.
MS(ESI): 655+ (M + H)+
元素分析 c H N NaO S - 2.8 H O - 0.6 NaHCO
計算値： C,45.47； H，3.90； N, 14.83； S,8.49； Na,4.87 (%)
実験値： C,45.36； Η，4· 11； Ν, 15.01； S,8.91； Na,4.73 (%)
実施例 86
[化 131]
Figure imgf000180_0001
(1) 69→71 アミノビリジン 69(1.15g， 12.2 mmol)の酢酸 (11 mL)溶液に化合物 70(2.0 g， 11.1 mmo
1)を加え、 3時間還流した。反応液を室温まで冷却後酢酸を減圧留去し飽和重曹水 をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化 合物 71(964 mg,収率 46%)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 6.88 (1H， m), 7.24 (1H, m), 7.38 (2H, dd， J = 1.8, 4.8 Hz), 7.
3
82 (1H, m), 8.72 (2H, dd, J = 1.8， 4.8 Hz), 9.90 (1H, s).
(2) 71→72
NaCIO (1.39g， 12.3 mmol)と NH SO H(1.19g, 12.3 mmol)を水 (13 mL)に溶角军し氷浴
2 2 3
にて冷去 P、撹拌下、化合物 71(960 mg, 5.58 mmol)のメタノール (13 mL)溶液を滴下し た。氷浴にて 1.5時間撹拌した後 NaCIO (315 mg)及び NH SO H(271 mg)を追加してさ
2 2 3
らに 1時間撹拌した。 Na2S2〇3 ' 5H20(4.15 g)をカ卩え、さらに 20分撹拌後メタノールを 減圧留去し 1N塩酸をカ卩えて pHを 3付近に調整した。沈殿を濾取し減圧乾燥して化合 物 72(1.07 g，収率 100%)を淡黄色粉末として得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 6.67 (1H, m), 7.71 (1H, m)， 7.82 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.22 (
6
1H， m), 8.64 (1H， d, J = 6.3 Hz).
(3) 72→73
実施例 74の (2)と同様の方法で行い、化合物 72(1.06 g)力 化合物 73(1.20 g,収率 1 00%)を白色粉末として得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 6.84 (1H, m), 7.74 - 7.78 (3H, m)， 8.38 (1H， m), 8.67 (2H,
6
d, J = 6.3 Hz).
(4) 73→74→75
化合物 73(212 mg, 1.0 mmol)の DMF(3.0 mL)懸濁液に N, O-ピストリメチルシリルァ セトアミド (0.49 mL, 2.0 mL)をカ卩えて激しく撹拌し溶液とした。この溶液に化合物 46(8 30 mg, 1.0 mmol, f = 0.89)、臭化ナトリウム (309 mg, 3.0 mmol)を加え室温で 8時間撹 拌した。 DMF(3 mL)を加えて希釈し、氷冷撹拌下の 5%食塩水 (80 mL)中に注加した。 同温で 20分間撹拌後沈殿を濾取し、減圧下五酸化リンを用いて乾燥して黄土色粉 末状の粗成生物 74(996 mg)を得た。この粗生成物を塩化メチレン (15 mL)に溶解し、 窒素雰囲気下ァニソール（0.65 mL, 6.0 mmol)を加え- 40°Cに冷却した。 _40°C下、塩 化チタニウム (IV) (2.0M塩化メチレン溶液， 3.0 mL, 6.0 mmol)を滴下した後、 - 20°C で 1時間攪拌した。この反応液を氷浴撹拌下の水（50 mL)に注ぎ、ジイソプロピルェ 一テル (60 mL)をカ卩えた。析出物を吸引濾取して得られた沈殿を重曹水で溶解させ〇 DSカラムクロマトグラフィーに付して集めた分画 (水一ァセトニトリル)を減圧濃縮し、凍 結乾燥した。化合物 75 (263 mg,収率 34%)を粉末として得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.28 (3H， t, J = 6.9 Hz), 3.65 and 3.73 (2H， ABq, J = 17.4 Hz),
4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.21 (2H, d， J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, d， J = 4.8 Hz), 5.80 (1 H， d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H， dt， J = 7.2, 15.9 Hz), 6.60 (1H， m), 6.93 (1H， s)， 6.97 ( 1H， d, J = 15.9 Hz), 7.42 (1H， m), 7.97 (2H, d， J = 7.2 Hz), 8.73 (2H, d， J = 7.2 Hz)
IR (KBr) cm"1: 3418, 2983, 2154, 1762, 1639, 1587， 1558， 1529, 1496, 1389, 1333,
1254, 1215, 1160, 1089， 1037, 1002.
MS(ESI): 670+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 5.3 H O
計算値： C,43.95； Η，4·56； Ν, 16.48； S,8.38； Na,3.00 (%)
実験値： C,44.00； Η，4·60； Ν, 16.57； S,8.27； Na,3.10 (%)
実施例 87
[化 132]
Figure imgf000183_0001
(1) 76→77
実施例 91の (1)と同様の方法で、 76(4.74 mL)から化合物 77(8· 15 g)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 5.24 (2Η, s)， 7.29 (1H， dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J =
3
1.2, 4.8 Hz), 7.42 - 7.44 (1H, m), 7.72 - 7.76 (2H, m), 7.78 - 7.82 (2H, m).
( 2) 77→79
実施例 91の (2)と同様の方法で、化合物 77(11.2 g)と化合物 78(12.7 g)から化合物 79 (14.3 g)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.54 (9H， s)， 5.26 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.22
3
一 7.25 (1H， m), 7.29 - 7.33 (2H, m).
(3) 79→81
実施例 91の (3)と同様の方法で、化合物 79(3.07 g)と化合物 80(3.82 g)から化合物 81 (5.71 g)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.53 (9H， s)， 3.45 (2H, s), 4.01 (2H, d， J = 6.9 Hz), 5.06 (1H,
3
d, J = 5.1 Hz), 5.32 (2H, t- like), 5.91 - 6.01 (2H, m)， 6.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.0 0 (1H, s), 7.13 (1H， d， J = 5.1 Hz), 7.22 - 7.45 (13H, m). (4) 81+57→82
化合物 81(888 mg)と化合物 57(169 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 82(212 mg)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 3.50 and 3.57 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.18 (1H, d， J = 4.8 Hz),
5.30 (2H, d， J = 6.9 Hz), 5.37 (2H, s)， 5.73 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.02 (1H， dt, J = 6. 9， 15.9 Hz), 6.94 - 7.04 (3H, m)， 7.19 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H， d, J = 5.1 Hz): 8.32 (2H， d， J = 6.9 Hz), 8.86 (2H, d， J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3418, 2159, 1764, 1667， 1604, 1561， 1533， 1457, 1368， 1302, 1198,
1148, 1060, 1047.
MS(ESI): 673+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 3.5 H O
計算値： C,44.08； H,3.84； N, 15.23； S, 13.07； Na,3.12 (%)
実験値： C,43.98； Η，3·69； Ν, 15.49； S, 12.81； Na,3.18 (%)
実施例 88
[化 133]
Figure imgf000184_0001
化合物 81(888 mg)と化合物 5(236 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 83(253 mg)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 3.50 and 3.58 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz),
5.31 (3H, m), 5.70 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.00 (1H, dt, J = 7.2, 15.6 Hz), 6.85 (1H, s) ， 7.15 (1H， m), 7.38 - 7.42 (2H, m)， 8.67 (2H， d, J = 6.9 Hz), 8.89 (2H， d, J = 6.9 H z).
IR (KBr) cm—1: 3420, 2170， 1764, 1608， 1561, 1532， 1474, 1438, 1357， 1300, 1257, 1199， 1149, 1059.
MS(ESI): 740+ (M + H)+ 元素分析 C H N NaO S -4.1 H O
計算値： C,44.29； H,3.74； N, 15.49； S, 11.82； Na,2.83 (%)
実験値： C,44.16； Η，3·68； Ν, 15.49； S, 12.18； Na,2.83 (%)
実施例 89
[化 134]
Figure imgf000185_0001
(1) 26→84
化合物 26(2.0 g, 9.6 mmol)の THF(15 mL)溶液に 5N NaOH水溶液(3.9 mL, 19.5 m mol)をカ卩ぇ室温にて撹拌した。 1時間後 5N NaOH7]溶液 (8.0 mL)を追加しさらに室 温にて 2時間撹拌した。 THFを減圧留去し 5N塩酸をカ卩えて pHを 1.5に調整した。析出 した沈殿を濾取し、減圧乾燥して化合物 84(1.60 g，収率 92%)を得た。
(2) 84→85
化合物 84(1.47 g, 8.17 mmol)の塩化メチレン (15 mL)溶液にジフヱニルジァゾメタン ( 1.62 g， 8.32 mmol),メタノール (5 mL)、 THF(15 mL)を加え 70°Cで 1時間撹拌した。ジ フエニルジァゾメタン (1.08 g)を追加し 70°Cでさらに 1時間撹拌した。室温めで冷却後 減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物 85(2.7 5 g,収率 97%)を得た。
(3) 81+85→86
化合物 81(888 mg)と化合物 85(346 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 86(265 mg)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 3.52 and 3.60 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 5.18 (1H, d， J = 4.8 Hz),
5.35 (2H, s)， 5.43 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.72 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H， dt, J = 6. 9， 15.6 Hz), 6.89 (IH, s), 7.00 - 7.05 (2H, m), 7.18 (IH, m), 7.42 (IH, m)， 8.60 (1 H， d, J = 6.9 Hz), 8.63 (1H， d, J = 6.9 Hz), 9.66 (1H， s).
IR (KBr) cm—1: 3417, 1764, 1637, 1532， 1506, 1465, 1362， 1303, 1197， 1118, 1058.
MS(ESI): 684+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S -4.4 H O
計算値： C,41.31； H,3.70； N, 12.49； S, 16.34； Na,2.93 (%)
実験値： C41.23； H,3.64； N, 12.56； S, 16.45； Na,3.13 (%)
実施例 90
[0113] [化 135]
Figure imgf000186_0001
化合物 81(888 mg)と化合物 27(226 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 87(171 mg)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 3.51 and 3.58 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.15 (IH, d， J = 4.5 Hz),
5.29 (2H, s)， 5.42 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.69 (1H， d, J = 4.5 Hz), 6.07 (1H， dt, J = 6. 9， 15.6 Hz), 6.82 (IH, s)， 6.96 - 6.99 (IH, m), 7.06 (IH, d， J = 15.6 Hz), 7.14 (IH, m), 7.36 - 7.38 (1H， m), 8.57 (IH, d， J = 6.6 Hz), 8.63 (IH, d， J = 6.6 Hz), 9.66 (1 H， s).
IR (KBr) cm"1: 3420, 3111， 2178, 1763， 1606, 1532, 1465, 1363, 1196， 1171, 1123,
1082， 1062.
MS(ESI): 730+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.1 H O
計算値： C,41.85； Η，3·54； Ν, 15.69； S, 15.96； Na,2.86 (%)
実験値： C,41.80； Η，3·40； Ν, 15.76； S, 15.79； Na,2.41 (%)
実施例 91
[0114] [化 136]
Figure imgf000187_0001
(1) 88→89
化合物 88(2.36 g, 20 mmol)の THF(35 mL)溶液に N_ヒドロキシフタルイミド (3.26g, 20 mmol),トリフエニルホスフィン (5.25 g)を加えて氷浴にて冷却撹拌した。この溶液に D EADのトルエン溶液 (11.1 mL)を滴下し、室温まで昇温後同温で 3時間撹拌した。 TH Fを減圧留去し、トルエンを加えて不溶物を濾去した。トルエンを減圧留去し残渣をシ リカゲルカラムクロマーにより精製しィ匕合物 89(4.42 g，収率 84%)を結晶で得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 2.04 - 2.15 (2Η, m), 2.23 - 2.32 (2H， m), 2.52 - 2.61 (2H, m)
3
， 2.96 - 3.03 (2H, m), 4.22 - 4.28 (1H， m), 7.74 - 7.79 (2H, m), 7.81 - 7.86 (2H， m )·
(2) 78→90
化合物 89(4.42g， 16.8 mmol)の塩化メチレン (30 mL)溶液を氷冷し、メチルヒドラジン (0.89 mL, 16.8 mmol)をカ卩えた。同温で 1.5時間撹拌し析出した沈殿を濾去した。塩 化メチレンを約 20 mLまで減圧留去し、メタノールを加え氷冷した。この溶液に化合物 78(4.57 g， 16.8 mmol)を加え室温まで昇温後 2時間撹拌した。メタノールを減圧留去 し、酢酸ェチル (120 mL)を加え、 0.2N塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水 硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。ジェチルエーテルとへキサンをカ卩えて析出した 沈殿を濾取し、減圧乾燥して化合物 90(4.95 g，収率 76%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.98 - 2.09 (2Η, m)， 2.16 - 2.25 (2H, m), 2.46 - 2.54 (2H, m)
， 2.77 - 2.86 (2H, m), 4.37 (1H, m), 7.33 (1H， s).
(3) 90→91
化合物 90(2.32g， 6.0 mmol)の塩化メチレン (30 mL)溶液を _30°Cに冷却し化合物 80( 2.86 g， 6.0 mmol),フエ二ルリン酸ジクロライド (1.08 mL, 7.2 mmol), N_メチルモルホリ ン (1.98 mL)を順に加え- 20°Cで 2時間撹拌した。 10%クェン酸水溶液 (30 mL)を加え 室温まで昇温した後、塩ィ匕メチレンを約 20mLまで濃縮した。酢酸ェチル (100 mL)を 加えて抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。濃縮によって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、化合物 91(2.88 g，収率 56%)を淡褐色泡状で得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.54 (9Η, s)， 1.92 - 2.05 (2H, m), 2.26 - 2.34 (2H， m)， 2.56 -
2.65 (2H, m), 2.78 - 2.88 (2H， m)， 3.56 and 3.68 (2H, ABq, J = 17.8 Hz), 4.00 (2H ， d, J = 7.3 Hz), 4.36 (1H， m), 5.12 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.96 - 6.06 (2H， m)， 6.91 ( 1H， d, J = 15.9 Hz), 7.02 (1H， s)， 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 - 7.45 (11H, m).
(4) 91→92
化合物 91(863 mg)と化合物 27(226 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 92(382 mg,収率 47%)を得た。
'H-NMR (D O) 5： 1.91 - 1.97 (2Η, m), 2.11 - 2.21 (2H， m)， 2.53 - 2.60 (2H, m)， 2
.78 - 2.84 (2H， m)， 3.64 and 3.72 (2H， ABq, J = 17.7 Hz), 4.29 (1H, m)， 5.27 (1H， d， J = 4.8 Hz), 5.47 (2H, d， J = 6.9 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.17 (1H， dt， J = 6.9, 15.6 Hz), 6.89 (1H， s), 7.05 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.66 (1H， d, J = 6.9 Hz), 8.7 4 (1H, d， J = 6.9 Hz), 9.71 (1H, s).
IR (KBr) cm—1: 3410, 2940, 2178, 1764, 1604, 1531， 1362, 1190, 1122, 1081, 1061, 1022.
MS(ESI): 712+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S -4.7 H O 計算値： C,41.09； Η，4· 11； Ν, 15.40； S, 15.67； Na,2.81 (%)
実験値： C,40.91； Η，3·98； Ν, 15.34； S, 15.77； Na,3.11 (%)
実施例 92
[0115] [化 137]
Figure imgf000189_0001
(1) 91→93
化合物 91(863 mg)と化合物 85(341 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 9 3(259 mg,収率 32%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.95 - 2.04 (2Η, m), 2.12 - 2.22 (2H, m)， 2.53 - 2.62 (2H, m), 2
.80 - 2.88 (2H， m)， 3.64 and 3.71 (2H， ABq, J = 17.7 Hz), 4.29 - 4.35 (1H， m), 5.2 8 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.46 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.83 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.16 (1H， dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.94 (1H, s)， 7.02 (1H， d, J = 15.6 Hz), 8.66 (1H， d, J = 6.9 H z)， 8.71 (1H， d, J = 6.9 Hz), 9.69 (1H, s).
IR (KBr) cm"1: 3399， 2938， 1765, 1636， 1531, 1362， 1191， 1118, 1058， 1022.
MS(ESI): 688+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S -4.1 H O - 0.3 NaHCO
計算値： C,40.54； Η，4·05； Ν, 12.12； S, 15.86； Na,3.70 (%)
実験値： C,40.52； Η，4·03； Ν, 11.99； S, 15.90； Na,3.66 (%)
実施例 93
[0116] [化 138]
Figure imgf000189_0002
化合物 91(863 mg)と化合物 57(169 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 94(272 mg,収率 36%)を得た。
'H-NMR (D O) 5： 1.94 - 2.05 (2Η, m), 2.13 - 2.23 (2H， m)， 2.54 - 2.62 (2H, m)， 2
2
• 80 - 2.87 (2H, m)， 3.62 and 3.69 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.30 - 4.37 (1H， m), 5.2 7 (1H, d， J = 4.5 Hz), 5.33 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.83 (1H， d, J = 4.5 Hz), 6.09 (1H， dt, J = 6.9, 15.9 Hz), 6.95 - 6.99 (2H, m)， 8.36 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.91 (1H， d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3410, 3055， 2940, 2159, 1764, 1667， 1604, 1561, 1532, 1455, 1365, 1240, 1196, 1146, 1060， 1022.
MS(ESI): 677+ (M + H)+
元素分析 c H N NaO S -4.0 H O - 0.1 NaHCO
27 25 8 6 3 2 3
計算値： C,42.99； H,4.41； N, 14.80； S, 12.70； Na,3.34 (%)
実験値： C,42.74； H,4.26； N, 14.79； S, 12.98； Na,3.47 (%)
実施例 94
[化 139]
Figure imgf000190_0001
(1) 41→95
実施例 74の (1)と同様の方法で化合物 41(2.34 g)力 化合物 95(1.92 g,収率 93%)を 得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.96 (2Η, dd， J = 1.8, 4.8 Hz), 8.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.7
6
8 (1H, s).
(2) 95→96
実施例 84の (1)と同様の方法で化合物 95(1.92 g)から化合物 96(3.08 g,収率 88%)を 得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 7.20 (1H， s)， 7.31 - 7.49 (10H, m), 7.92 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8
.02 (1H, s)， 8.72 (2H， d, J = 4.8 Hz).
(3) 81+96→97
化合物 81(888 mg)と化合物 96(372 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 97(145 mg,収率 18%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 3.46 and 3.57 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 5.15 - 5.20 (3H， m)， 5.33 and 5.38 (2H, ABq, J = 13.2 Hz), 5.69 (1H， d， J = 4.5 Hz), 5.95 (1H, dt, J = 6.9， 1 5.6 Hz), 6.81 (1H, s), 6.97 - 7.02 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 2.7 Hz), 7.39 (1H， dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 8.33 (2H, d， J = 6.6 Hz), 8.54 (1H, s)， 8.67 (2H, d, J = 6.6 Hz). IR (KBr) cm"1: 3408, 1763， 1635, 1532, 1487, 1458, 1367， 1292, 1200, 1156, 1109, 1064.
M S(ESI): 710+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S -4.4 H O
計算値： C,42.95； Η，3·83； Ν, 12.09； S, 15.81； Na,2.83 (%)
実験値： C,42.74； Η，3·65； Ν, 11.80； S, 15.72； Na,2.74 (%)
実施例 95
[化 140]
Figure imgf000192_0001
(1) 98→99
実施例 91の (1)と同様の方法で化合物 98(2.28g)から化合物 99(2.06g，収率 57%)を得 た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 5.24 (2Η, s)， 7.29 (1H， dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.33 (1H, dd， J =
1.2， 4.8 Hz), 7.42 - 7.44 (1H, m), 7.72 - 7.76 (2H， m), 7.78 - 7.82 (2H, m).
(2) 78→100
実施例 91の (2)と同様の方法で化合物 93(2.95 g)と化合物 78(3.25 g)から化合物 100( 4.33 g，収率 99%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.54 (9H， s), 5.26 (2H, s), 7.09 (1H， dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.2
2 - 7.25 (1H， m), 7.29 - 7.33 (2H, m).
(3) 100→101
実施例 91の (3)と同様の方法で化合物 100(4.33 g)と化合物 80(5.39 g)から化合物 10 1(7.92 g，収率 81%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.53 (9H， s)， 3.45 (2H, s), 4.01 (2H, d， J = 6.9 Hz), 5.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.32 (2H, t- like), 5.91 - 6.01 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.0 0 (1H, s), 7.13 (1H， d, J = 5.1 Hz), 7.22 - 7.45 (13H, m). (4) 101+96→102
化合物 101(860 mg)と化合物 96(372 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で 化合物 102(315 mg,収率 39%)を得た。
'Η -NMR (D O) δ： 3.46 and 3.55 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.15 (1H, d， J = 9.5 Hz),
2
5.17 (2H， s)， 5.22 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.70 (1H， d, J = 4.5 Hz), 5.99 (1H， dt， J = 6. 9， 15.6 Hz), 6.82 (1H, s)， 6.99 (1H， d, J = 15.6 Hz), 7.16 (1H， m), 7.37 (1H， m), 7.4 4 (1H, m), 8.36 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.55 (1H， s), 8.70 (2H, d， J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3399， 1764, 1635, 1531， 1487, 1458, 1365， 1199, 1155， 1109, 1063, 1001.
MS(ESI): 710+ (M -Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S -4.5 H O
29 22 7 7 4 2
計算値: C,42.85； H,3.84； N, 12.06； S, 15.78； Na,2.83 (%)
実験値: C,42.69； Η，3·49； Ν, 12.24； S, 15.79； Na,2.95 (%)
実施例 96
[化 141]
Figure imgf000193_0001
【化 1 4 2
Figure imgf000193_0002
(1) 36→103
実施例 74の (1)と同様の方法で化合物 36(5.21 g)から化合物 103(4.47 g，収率 97%)を 得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.76 (2H, dd， J = 1.5, 4.8 Hz) , 8.46 (1H, s), 8.57 (2H, d, J
= 1.5, 4.8 Hz).
(2) 103→104
実施例 84の (1)と同様の方法で化合物 103(2.06 g)から化合物 104(3.49 g,収率 94%) を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 7.18 (1H， s)， 7.25 - 7.47 (10H, m), 7.94 (2H, dd， J = 1.8, 4.5
Hz), 8.37 (1H， s), 8.75 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz).
(3) 101+104→105
化合物 101(860 mg)と化合物 104(372 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で 化合物 105(329 mg,収率 40%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 3.49 and 3.57 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 5.17 (1H, d， J = 4.8 Hz),
5.20 (2H, s)， 5.28 (2H， d, J = 6.9 Hz), 5.72 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.02 (1H， dt, J = 6. 9， 15.6 Hz), 6.87 (1H, s), 7.00 (1H， d, J = 15.6 Hz), 7.19 (1H， dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 3.0, 5.1 Hz), 7.46 (1H， m)， 8.37 (1H， s)， 8.45 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3399， 1763， 1634, 1599， 1531, 1466, 1437, 1357, 1294, 1199, 1155, 1060， 1011.
MS(ESI): 710+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.3 H O - 0.2 NaHCO
計算値： C,42.46； H,3.76； N, 11.87； S, 15.53； Na,3.34 (%)
実験値： C,42.42； H,3.72； N, 11.68； S, 15.60； Na,3.34 (%)
実施例 97
[化 142]
Figure imgf000195_0001
【化 1 4 2
Figure imgf000195_0002
化合物 81(1.05 g)と化合物 104(440 mg)を用いて実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 106(230 mg,収率 23%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 3.51 and 3.59 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz),
2
5.27 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.34 (2H, s)， 5.72 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.02 (1H， dt, J = 6. 9， 15.6 Hz), 6.89 (1H, s)， 6.98 - 7.04 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 3.0), 7.43 (1H, dd， J = 1.2, 5.1 Hz), 8.38 (1H, s), 8.44 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.81 (2H, d, J = 6.9 Hz). IR (KBr) cm"1: 3408, 1763， 1633, 1602， 1531, 1467, 1436, 1358, 1295， 1200, 1156, 1061， 1010.
MS(ESI): 710+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S - 5.2 H O - 0.1 NaHCO
29 22 7 7 4 2 3
計算値： C,41.91； H，3.93； N, 11.76； S, 15.38； Na,3.03 (%)
実験値： C41.86； H,3.70； N, 11.94； S, 15.38； Na,3.12 (%)
実施例 99
[化 144]
Figure imgf000196_0001
(1) 110→111
アルデヒド体 110(3.87 g， 34.2 mmol)のエタノール (40 mL)溶液に氷冷撹拌下、 NaB H4(92%w/w, 1.41g, 34.2 mmol)を加え、室温まで昇温した。同温で 1時間撹拌した後 水 (50 mL)を加えてクロ口ホルムで 4回抽出し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮、減圧乾燥した。化合物 111(2.96 g，収率 99%)を油状物質として得た
'H-NMR (CDC1 ) δ： 4.98 (2Η, s)， 7.34 (1H， d, J = 3.3 Hz), 7.76 (1H， d, J = 3.3 Hz
)·
(2) 111→112
実施例 91の (1)と同様の方法で化合物 lll(3.90g)から化合物 112(6.98g,収率 79%) を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 5.49 (2H， s)， 7.49 (1H， d, J = 3.3 Hz), 7.73 - 7.83 (5H, m).
(3) 112→113
実施例 91の (2)と同様の方法で化合物 112(3.12 g)と化合物 78(3.43 g)から化合物 11 3(5.24 g，収率 99%)を得た。 JH-NMR (CDC1 ) δ 1.53 (9H， s)， 5.62 (2H， s), 7.36 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.40 (1H,
3
s)， 7.76 (1H， d, J = 3.3 Hz).
[0123] (4) 113→114
実施例 91の (3)と同様の方法で化合物 113(5.24 g)と化合物 80(5.69 g)から化合物 11 4(7.94 g，収率 78%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.52 (9H， s)， 3.50 and 3.58 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 4.00 (2H,
3
d， J = 6.9 Hz), 5.13 (1H, d， J = 4.9 Hz), 5.64 and 5.71 (2H， ABq, J = 15.3 Hz), 5.9 2 - 6.02 (2H, m), 6.88 (1H， d， J = 15.6 Hz), 7.01 (1H, s)， 7.25 - 7.46 (12H, m), 7.6 9 (1H, d， J = 3.4 Hz), 9.59 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[0124] (5) 114+96→115
化合物 114(857 mg)と化合物 96(372 mg)を用いて実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 115(408mg，収率 50%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 3.57 (2H， brs), 5.20 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.25 (2H, d, J = 6.6 Hz
2
)， 5.47 (2H， s), 5.76 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.06 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.95 (1H, s)， 6.98 (1H， d, J = 15.6 Hz), 7.57 (1H， d, J = 3.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.4
2 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.59 (1H, s), 8.77 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3408, 1764, 1635, 1533， 1488, 1458, 1366， 1293, 1200， 1153, 1110,
1064, 1023, 1001.
MS(ESI): 711+ (M -Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S - 5.0 H O
28 21 8 7 4 2
計算値： C,40.87； Η，3·80； Ν, 13.62； S, 15.59； Na,2.79 (%)
実験値: C40.79； H,3.64； N, 13.71； S, 15.59； Na,2.94 (%)
実施例 101
[0125] [化 146]
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000198_0002
(1)化合物 117(721 mg)と化合物 57(169 mg)を用いて実施例 79の (3)と同様の方法で 化合物 118(127mg，収率 18%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.05 (3H， t， J = 7.5 Hz), 2.23 (2H, m), 3.64 (2H, s), 5.26 (1H, d
, J = 4.8 Hz), 5.34 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.09 (1H， dt, J = 7. 2， 15.9 Hz), 6.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.48 (1H, s)， 6.96 (1H， d, J = 15.9 Hz), 8.37 ( 2H， d, J = 6.9 Hz), 8.91 (2H， d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3418, 3056， 2967, 2160， 1761, 1607， 1562， 1528, 1456, 1368, 1145, 1063， 1003.
MS(ESI): 588+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 3.7 H O - 0.4 NaHCO
計算値： C,44.35； H,4.37； N, 14.25； S,9.32； Na,4.68 (%)
実験値： C,44.35； Η，4· 16； Ν, 14.08； S,9.53； Na,5.01 (%)
実施例 103
[化 148]
Figure imgf000199_0001
(1) 125→126
化合物 125(589 mg, 3.0 mmol)のメタノーノレ (3.0 mL)溶液にシァナミド (126 mg, 3.0 m mol)を加え氷冷し、 IN NaOMe(3.0 mL)を滴下した。室温まで昇温後、同温にて 2時 間撹拌しメタノールを減圧留去した。水 (6 mL)をカ卩えて氷冷し 5N塩酸、 1N塩酸を用 いて pHを 3.5付近に調整した。析出した沈殿を濾取し、五酸化リンを用いて減圧乾燥 して化合物 126(535 mg,収率 93%)を淡黄色固体として得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.76 (1H, s)， 8.08 (1H， s), 9.74 (1H, s).
(2) 46→127
化合物 46(803 mg)と化合物 126(192 mg)を用いて、実施例 86の (4)と同様の方法で化 合物 127(195 mg,収率 33%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.29 (3H， t, J = 6.9 Hz), 3.66 (2H, s)， 4.25 (2H， q, J = 6.9 Hz),
5.11 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.40 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.09 (1 H, dt, J = 6.6， 15.9 Hz), 6.88 (1H， d, J = 15.9 Hz), 6.97 (1H， s)， 7.72 (1H, d, J = 1. 5 Hz), 8.12 (1H， s), 9.69 (1H, d, J = 1.5 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3426, 2980， 2167, 1763， 1606, 1576， 1534, 1369, 1311， 1237, 1163,
1111， 1092, 1036.
MS(ESI): 628+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.8 H O
計算値： C，39.16； H,4.05； N, 17.12； S, 13.07； Na,3.12 (%)
実験値： C39.08； H，3.55； N, 17.21； S, 12.88； Na,3.30 (%)
実施例 104 [化 149]
Figure imgf000200_0001
(1) 128→130
化合物 128(19.9 g, 133 mmol)の DMF(40 mL)溶液を氷冷し，水素化ナトリウム (60%w/ w, 5.3g, 132 mmol)を加えた。一方、化合物 129(6.2 g， 44.2 mmol)の DMF(30 mL)溶 液は氷冷し、水素化ナトリウム (60%w/w， 1.77g, 44.2 mmol)を加え氷冷で 30分撹拌し た後、先の溶液に加えた。反応液は 130°Cに加熱し 8時間撹拌した。室温まで冷却後 、 DMFを減圧留去し、水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、化合物 130(1.34g，収率 14%)を淡黄色結晶として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ 1.44 (3H， t， J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05 (1H， d
, J = 2.7 Hz), 7.76 (2H, dd， J = 1.5, 4.5 Hz), 8.72 (2H, d, J = 2.7 Hz), 8.72 (1H， d， J = 5.4 Hz).
(2) 130→131
実施例 74の (1)と同様の方法で化合物 130(1.34 g)から化合物 131(1.36 g,収率 99%) を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (2H, dd， J = 1.8， 4.8 Hz), 8.7
6 (2H, dd， J = 1.8， 4.8 Hz), 8.81 (1H， d, J = 2.7 Hz).
(3) 131→132
実施例 74の (2)と同様の方法で行い、化合物 131(1.36 g)から化合物 132(1.50 g,収 率 98%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.17 (1Η, d, J = 2.7 Hz), 8.05 (2H, dd， J = 1.5， 4.8 Hz), 8.7
6
8 (2H, dd， J = 1.8， 4.8 Hz), 8.90 (1H， d, J = 2.7 Hz).
(4) 46→133
化合物 46(803 mg)と化合物 132(213 mg)を用いて、実施例 86の (4)と同様の方法で 化合物 133(215 mg,収率 27%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.29 (3H， t， J = 6.9 Hz), 3.67 (2H, s)， 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz),
2
5.26 - 5.28 (3H， m)， 5.81 (1H， d, J = 4.5 Hz), 6.07 - 6.17 (1H, m), 6.95 - 6.99 (3H， m), 8.31 (2H, d， J = 7.2 Hz), 8.49 (1H, d， J = 2.7 Hz), 8.85 (2H, d, J = 7.2 Hz). IR (KBr) cm—1: 3420, 2981, 2162, 1764, 1638, 1599， 1536， 1475, 1446, 1384, 1332, 1203, 1158, 1036.
MS(ESI): 649+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S - 6.5 H O
27 23 10 6 3 2
計算値： C,41.17； Η，4·61； Ν, 17.78； S,8.14； Na,2.92 (%)
実験値： C,41.04； Η，4·09； Ν, 17.77； S,8.31； Na,3.06 (%)
実施例 105
[化 150]
Figure imgf000201_0001
(1) 134→137
化合物 134(1.46 g, 10 mmol)の THF(50 mL)溶液を- 70。Cに冷却し n_ブチルリ (1.58 Mへキサン溶液， 6.96 mL, 11 mmol)を滴下した。同温で 1時間撹拌後、ェチル シァノホルメート (0.87 mL, 11 mmol)を滴下し- 70°Cで 1時間撹拌後室温まで昇温した 。飽和塩化アンモニゥム水溶液 (20 mL)を加えてタエンチし、水を加え酢酸ェチルで 抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、減圧乾燥して化合 物 135と化合物 134の混合物 (1.94 g)として得た。この残渣はそのまま次の反応に使用 した。
この混合物をメタノール (20 mL)に溶かして、氷冷下 2N NaOH水溶液 (9.5 mL)をカロ えて、 1.5時間撹拌した。 5N塩酸をカ卩えて中和した。メタノールを減圧留去して氷冷下 、 1N塩酸で pHを 3.5付近に調整した。析出した沈殿を濾取し減圧乾燥して化合物 136 と化合物 134の混合物 (1.25 g)として得た。
この混合物の DMF(15 mL)懸濁液にカルボニルジイミダゾール (1.59 g, 9.86 mmol) を加えて終夜で撹拌した。シアナミド (690 mg， 16.4 mmol)の DMF(10 mL)溶液に氷冷 撹拌下水素化ナトリウム (60%w/w， 526 mg， 13.1 mmol)を加え同温で 30分撹拌した。こ の溶液を先の反応液に氷冷下加え、室温まで昇温して 2時間撹拌した。 DMFを減圧 留去し水 (20 mL)をカ卩ぇ 1N塩酸を用いて pHを 3.5付近に調整した。析出した沈殿を濾 取し五酸化リンを用いて減圧乾燥しィヒ合物 137(1.19 g， 134より収率 56%)を黄土色粉 末として得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 8.04 (2Η, d, J = 6.6 Hz), 8.27 (1H, s)， 8.83 (2H， d, J = 6.6
Hz).
(2) 137→138
化合物 46(803 mg)と化合物 137(214 mg)を用いて、実施例 86の (4)と同様の方法で 化合物 138(246 mg,収率 31%)を得た。
H-NMR (D O) δ： 1.28 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.66 (2H, s)， 4.22 (1H， d, J = 7.2 Hz),
5.26 (1H, d， J = 4.8 Hz), 5.29 (2H, d， J = 6.9 Hz), 5.79 (1H, d， J = 4.8 Hz), 6.10 (1 H， dt， J = 6.9, 15.6 Hz), 6.92 (1H， s), 6.98 (1H, d， J = 15.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.29 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.85 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3424, 2981, 2169, 1764, 1637, 1607， 1531， 1496, 1463, 1382, 1334,
1291, 1201, 1146, 1035，.
MS(ESI): 650+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S - 6.1 H O 計算値： C,41.49； Η，4·41； Ν, 16.13； S,8.21； Na,2.94 (%)
実験値： C,41.38； Η，4·86； Ν, 16.35； S,8.21； Na,3.08 (%)
実施例 107
[0130] [化 152]
Figure imgf000203_0001
(1) 144→146
化合物 144(986 mg)と化合物 104(372 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で 化合物 146(172 mg,収率 19%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 3.59 and 3.66 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 5.10 (2H, s)， 5.21 (1H， d，
2
J = 4.8 Hz), 5.31 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.78 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H， s), 6.13 ( 1H， dt， J = 6.6, 15.9 Hz), 6.97 (1H， d, J = 15.9 Hz), 7.01 (1H， s), 8.39 (1H, s), 8.52 (2H, d， J = 6.9 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3419, 1762, 1631, 1522, 1468, 1359， 1295, 1200, 1156， 1062, 1011. MS(ESI): 711+ (M + H)+
元素分析 c H N Na O S - 5.8 H O - 0.3 NaHCO
28 20 8 2 9 3 2 3
計算値： C,38.43； Η，3·64； Ν, 12.67； S, 10.88； Na,5.98 (%)
実験値： C，38.61； Η，3·51； Ν, 12.85； S, 10.58； Na,6.19 (%)
実施例 108
[0131] [化 153]
Figure imgf000203_0002
147
(1) 144→147 化合物 144(986 mg)と化合物 27(226 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で 化合物 147(394 mg,収率 43%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 3.59 and 3.66 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.09 (2H, s)， 5.20 (1H， d,
2
J = 4.8 Hz), 5.47 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.78 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H， s), 6.18 ( 1H， dt， J = 6.6, 15.9 Hz), 6.98 - 7.03 (2H, m), 8.67 (1H, d， J = 6.6 Hz), 8.72 (1H, d ， J = 6.6 Hz), 9.72 (1H, s).
IR (KBr) cm—1: 3419, 2182, 1763, 1610， 1510, 1363， 1120, 1028, 1001.
MS(ESI): 709+ (M + H)+
元素分析 C H N Na O S - 9.0 H O - 0.1 NaHCO
27 18 10 2 8 3 2 3
計算値： C，35.26； H,3.94； N, 15.17； S, 10.42； Na,5.23 (%)
実験値： C, 34.99； H，3.13； N, 15.08； S, 10.17； Na,5.38 (%)
実施例 109
[化 154]
Figure imgf000204_0001
(1) 148→149
化合物 148(2.07 g, 10 mmol)の THF(20 mL)溶液にジフヱニルジァゾメタン (2.33 g， 1 2 mmol)を加え室温で 30分撹拌した。ジフエニルジァゾメタン (388 mg)を追加しさらに 1時間撹拌した。 THFを減圧留去しへキサンを加えて析出物を濾取、減圧乾燥し、化 合物 149(790 mg,収率 21%)を得た。さらに濾液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し化合物 149(合計 2.95 g，収率 79%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 7.03 (1H， s), 7.09 (1H, d， J = 3.9 Hz), 7.29 - 7.41 (10H, m),
3
7.62 (1H, d, J = 3.9 Hz).
(2) 149→150 化合物 149(1.87 g, 5.0 mmol)のトルエン (50 mL)溶液に、 4_アミノビリジン (565 mg, 6 .0 mmol), BINAP(311 mg, 0.5 mmol),炭酸セシウム (2.28 g, 7.0 mmol)を加えた。脱 気、窒素置換の後、酢酸パラジウム (IIX112 mg, 0.5 mmol)を加えて 110°Cで 15時間撹 拌した。室温まで冷却後セライトを通してろ過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物 150(291 mg,収率 15%)を与 えた。
'H-NMR (CDC1 ) δ 7.03 - 7.46 (15H, m), 7.62 (1H， d, J = 4.2 Hz).
3
(3) 150→151
化合物 46(605 mg)と化合物 150(291 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で 化合物 151(350 mg,収率 62%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.29 (3H， t， J = 6.9 Hz), 3.63 (2H, s)， 4.25 (2H, q, J = 6.9 Hz),
2
4.91 (2H, d， J = 6.3 Hz), 5.24 (1H, d， J = 4.8 Hz), 5.80 (1H, d， J = 4.8 Hz), 6.03 (1 H, dt, J = 6.9， 15.9 Hz), 6.79 (1H， d, J = 15.9 Hz), 6.97 (1H， m), 7.18 (2H, d, J = 7. 2 Hz), 7.45 (1H， d, J = 3.9 Hz), 8.15 (2H， d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3409, 2978， 1763, 1645, 1602, 1528， 1461, 1361, 1209， 1167, 1034"
MS(ESI): 656+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S -4.1 H O
27 24 7 7 3 2
計算値： C,43.15； H,4.32； N, 13.05； S, 12.80； Na,3.06 (%)
実験値： C,43.16； H,4.25； N, 13.11； S, 12.71； Na,3.21 (%)
実施例 110
[化 155]
Figure imgf000205_0001
(1) 152→153 チォゥレア体 152(2.30 g, 15 mmol)のエタノール (30 mL)溶液にブロモピルビン酸ェ チルエステル (90%w/w, 2.92 mL, 16.5 mmol)を加え 1.5時間還流した。エタノールを減 圧留去し、ジェチルエーテルを加えて析出してくる沈殿を濾取し、減圧乾燥して化合 物 153(3.83 g，収率 77%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 1.30 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.05 (2H
， brs), 8.18 (1H, s)， 8.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 12.1 (1H， brs).
(2) 153→154
実施例 74の (1)と同様の方法で化合物 153(3.83 g)から化合物 154(2.58 g，収率 100
%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.62 (2Η, dd， J = 1.5, 4.8 Hz), 8.40 (2H, dd, J = 1.5， 4.8 H z).
(3) 154→155
化合物 154(1.11 g, 5.0 mmol)の DMF(10 mL)溶液にカルボニルジイミダゾール (973 mg, 6.0 mmol)を加え室温で 2時間撹拌した。カルボニルジイミダゾール (639 mg)を追 加しさらに 1時間撹拌した。 t-ブタノール (2.4 mL)、 KOBu (56 mg)を加えて室温で 1時 間撹拌後さらに ΚΟΒι (560 mg)を追加した。 30分間撹拌の後、飽和塩化アンモニゥム をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧濃縮して得られた析出物をへキサンと酢酸ェチルを用いて濾 取した。減圧乾燥の後、化合物 155(258 mg,収率 19%)を得た。
H-NMR (CDC1 ) δ 1.60 (9Η, s)， 7.49 (2H， d, J = 6.6 Hz), 7.60 (1H， s), 8.42 (1H, d, J = 6.6 Hz).
(4) 46→156
化合物 46(746 mg)と化合物 155(258 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で 化合物 156(101 mg,収率 13%)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.29 (3H， t， J = 6.9 Hz), 3.65 (2H, brs), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz)
， 5.02 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.25 (1H， d, J = 4.5 Hz), 5.81 (1H， d， J = 4.5 Hz), 6.07 ( 1H， dt， J = 6.9, 15.9 Hz), 6.84 (1H， d, J = 15.9 Hz), 6.97 (1H， s)， 7.70 (1H, s), 7.97 (2H, brs), 8.37 (2H, d, J = 7.8 Hz). IR (KBr) cm : 3417, 2979, 1763， 1642, 1604， 1517， 1440, 1385， 1281, 1177， 1118 1037，.
MS(ESI): 657+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S - 7.0 H O
計算値： C，38.80； Η，4·63； Ν，13·92； S，11.95； Na，2.86 (%)
実験値： C38.68； Η，3·94； Ν，13·85； S，12.03； Na，2.95 (%)
実施例 111
[化 156]
,NH2 OH
HO H
NH2 0 - 、f N
157 158 159 160
Figure imgf000207_0001
(1) 157→159
ジァミノピリジン 157(20.23 g， 185 mmol)とグリコール酸 (31g， 407 mmol)を混合し 150 °Cで 64時間撹拌した。室温まで冷却後、重曹水を加えて CHC1 -MeOH-THF(10:l:2) の混合液で洗浄してた水層は減圧下濃縮乾固した.残渣に水を加えて不溶性の結 晶を濾取し、減圧乾燥して化合物 159(19.2 g，収率 70%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 4.71 (2Η, s)， 7.17 (1H， dd, J = 4.2, 7.2 Hz), 7.88 (1H, dd， J
= 1.5, 7.2 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 1.5, 4.2 Hz).
(2) 159→160
過マンガン酸カリウム (9 g)の水 (190 mL)溶液を沸騰させ、この溶液に化合物 159(5 g )と炭酸ナトリウム (3.8 g)の沸騰水 (120 mL)溶液をカ卩えた。 5時間還流後 60°Cまで冷却 しセライトを通して濾過した。濾液に濃塩酸を加えて pH2とし、析出物を濾取、減圧乾 燥して化合物 160(3.49 g，収率 64%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.37 (1H, dd， J = 4.8, 8.1 Hz), 8.10 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.5
6
2 (1H, d, J = 4.8 Hz).
(3) 160→161
実施例 74の (1)と同様の方法で行レ、、化合物 160(1.63 g)力 化合物 161(2.03 g,収 率 100%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.57 (1H, dd， J = 4.8, 8.1 Hz), 8.17 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.6
6
4 (1H, d， J = 4.8 Hz).
(4) 161→162
化合物 161(2.18g， 11.6 mmol)のメタノーノレ (100 mL)懸濁液に 1.0 M NaOMe/MeOH (11 mL)を室温滴下しメタノールを減圧濃縮した。化合物 162(2.2 g,収率 95%)を得た。 H-NMR (d -DMSO) δ 7.21 (1H, dd， J = 4.5, 7.8 Hz), 7.89 (1H， brs Hz), 8.35 (1H
6
, d, J = 4.5Hz).
(5) 162→163
化合物 46(2.28 g)と化合物 162(627 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 163(229 mg,収率 10%)を得た。
'H-NMR (d -DMSO) δ： 1.21 (3Η， t, J = 6.9), 3.37 and 3.48 (2H， ABq, J = 16.8 Hz)
6
， 4.07 (2H， q, J = 6.9 Hz), 5.01 (1H， d, J = 5.1 Hz), 5.28 (1H， dd， J = 6.6, 14.7 Hz), 5.49 - 5.61 (2H, m)， 5.85 (1H， m)， 6.70 (1H， s), 7.25 - 7.35 (4H, m), 8.29 (1H， d, J = 7.2 Hz), 9.51 (1H， d, J = 8.5 Hz),.
IR (KBr) cm—1: 3418, 2981， 2341, 2260， 2168, 1762， 1585， 1532, 1482, 1440, 1370,
1300， 1201, 1162, 1121, 1090, 1036.
MS(ESI): 667+ (M + H)+
元素分析 C H N Na O S - 6.7 H O
25 20 10 2 6 2 2
計算値： C,38.14； H,4.28； N, 17.79； S,8.15； Na,5.84 (%)
実験値： C38.10； H,3.94； N, 17.75； S,8.34； Na,5.98 (%)
実施例 112
[化 157] - OH 0' O O Na+
EtO、 一
OEt ^— C02Et
NH2 EtO"
OEt 、N
164a 173 164 165
Figure imgf000209_0001
(1) 164a→164
化合物 164a(3.0 g， 27.2 mmol)と化合物 173(24 g, 109 mmol)を混合し 100°Cで 30時 間撹拌した。室温まで冷却後酢酸ェチルを加え不溶物を濾去し、濾液を水洗した後 硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して化合物 164(748 mg,収率 14%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.52 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 4.59 (2H,d, J = 6.9 Hz), 7.66 (1H， dd
， J = 1.2， 5.7 Hz), 8.74 (1H， d, J = 5.7 Hz), 9.26 (1H， d, J = 1.2 Hz).
(2) 164→165
化合物 164(430 mg)から実施例 75の (3)と同様の方法で化合物 165(385 mg)を得た。 H-NMR (d -DMSO) δ 7.85 (1H, dd, J = 1.2, 5.7), 8.60 (1H， d, J = 5.7 Hz), 9.09 (
1H, d, J = 1.2 Hz).
(3) 165→166
化合物 46(1.35 g)と化合物 165(385 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 166(89 mg,収率 26%)を得た。
'H-NMR (d -DMSO) δ： 1.22 (3Η， t， J = 6.9 Hz), 3.42 and 3.49 (2H, ABq, J = 17.4
Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.04 (1H， d， J = 5.1 Hz), 5.40 (2H, d， J = 6.9 Hz), 5. 60 (1H, dd, J = 5.1, 8.4 Hz), 5.91 (1H， m), 6.71 (1H, s)， 7.21 (2H, brs), 7.30 (1H， d ， J = 15.9 Hz), 8.58 (1H, d， J = 6.9 Hz), 9.05 (1H, dd, J = 1.2, 6.9 Hz), 9.52 (1H， d， J = 8.1 Hz), 9.88 (1H， brs).
IR (KBr) cm—1: 3426, 2174, 1762, 1615， 1532, 1474, 1442, 1369, 1286, 1255, 1187, 1151， 1118, 1092, 1036， 1002.
MS(ESI): 624+ (M - Na + 2H)+ 元素分析 C H N NaO S 5.8 H O
：
計算値: C,40.03； H,4.25 N, 16.81； S,8.55 Na,3.06 (%)
実験値： C，39.90 H,3.86 N, 16.61； S,8.26 Na,3.00 (%)
実施例 113
[0136] [化 158]
Figure imgf000210_0001
(1) 85→167
化合物 46(599 mg)と化合物 85(281 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 167(281 mg,収率 14%)を得た。
'H-NMR (d -DMSO) δ： 1.22 (3Η， t, J = 6.9 Hz), 3.42 and 3.50 (2H， ABq, J = 16.8
Hz), 4.09 (2H， q, J = 6.9), 5.02 - 5.05 (IH, m)， 5.40 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.57 - 5.6 2 (IH, m), 5.87 - 5.96 (1H， m), 6.72 (IH, s)， 7.21 (2H, brs), 7.32 (IH, d， J = 15.9 Hz), 8.76 - 8.82 (2H, m), 9.53 (IH, d, J = 8.1 Hz), 9.88 (IH, s).
IR (KBr) cm—1: 3418, 2158, 1763, 1638， 1533, 1506， 1363， 1303, 1200, 1166, 1119, 1036， 1002.
MS(ESI): 616+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S -4.7 H O
計算値： C，39.91； H,4.10； N, 13.57； S, 13.32； Na,3.18 (%)
実験値： C39.87； H，3.99； N, 13.69； S,13.13； Na,3.29 (%)
実施例 114
[0137] [化 159]
Figure imgf000211_0001
(1) 168→169
実施例 74の (1)と同様の方法で行レ、、化合物 168(942 mg, 5.77 mmol)力、ら化合物 16 9(1.02 g，収率 95%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.90 (1H, d， J = 6.3 Hz), 8.51 (1H, d， J = 6.3 Hz), 9.34 (1H
， brs).
(2) 169→170
化合物 169(1.02 g, 5.46 mmol)のメタノール (50 mL)懸濁液に IN NaOMe/MeOH(5.5 mL)を加え濃縮乾固後、イソプロパノール、エタノールを加えて不溶の沈殿を濾取、 減圧乾燥した。化合物 170(1.08 g,収率 87%)を得た。
H-NMR (d - DMSO) δ： 7.39 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.79 (1
H, brs).
(3) 170→171
化合物 46(2.21 mg)と化合物 170(679 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で 化合物 171 (70 mg,収率 4%)を得た。
'H-NMR (d -DMSO) δ： 1.21 (3Η， t, J = 7.2 Hz), 3.42 and 3.49 (2H， ABq, J = 17.4
Hz), 4.08 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.03 (1H， d, J = 5.1 Hz), 5.23 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5. 59 (1H, dd， J = 4.8, 8.4 Hz), 5.89 (1H， m), 6.71 (1H, s)， 7.20 - 7.25 (3H, m), 7.86 ( 1H， d, J = 6.6 Hz), 8.27 (1H， d, J = 6.6 Hz), 9.17 (1H， s)， 9.52 (1H， d, J = 8.1 Hz). IR (KBr) cm—1: 3433, 2170, 1761, 1617， 1532, 1473, 1364, 1313, 1243, 1201, 1160, 1120, 1035.
MS(ESI): 645+ (M + H)+
元素分析 Q.6(C H N NaO S ) - 0.4(C H N NaO S ) - 6.0 H O 計算値： C,39.43； H,4.32； N, 18.39； S,8.42； Na,4.23 (%)
実験値： C，39.34； Η，3·94； Ν, 18.20； S,8.48； Na,4.53 (%)
実施例 115
[化 160]
Figure imgf000212_0001
(1) 172→174
化合物 172(7.76 g, 63 mmol)に化合物 173(41.63 g， 189 mmol)を加え 100°Cで 7時間 加熱した。室温まで冷却し水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物 1 74(900 mg，収率 7%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.51 (3H， t， J = 6.9 Hz), 3.70 (3H,s), 4.59 (2H, q, J = 6.9 Hz),
7.15 (1H， d， J = 5.7 Hz), 8.52 (1H, d， J = 5.7 Hz), 8.85 (1H, s).
(2) 174→175
化合物 174(884 mg， 4.3 mmol)のメタノール (8 mL)溶液に NaNHCN(296 mg, 4.53mm ol)を加えて 50°Cで 14時間撹拌した。室温まで冷却後沈殿を濾取した。得られた固体 を水に懸濁させ 6N塩酸で pHを 2付近に調整した。析出した沈殿を濾取し、減圧乾燥 によって化合物 175(539 mg,収率 62%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 3.53 (3Η, s)， 7.48 (1H， d, J = 5.7 Hz), 8.38 (1H， d, J = 5.7
Hz), 8.59 (1H， brs).
(3) 175→176
化合物 46(738 mg)と化合物 175(201 mg)を用いて、実施例 86の (4)と同様の方法で 化合物 176(370mg，収率 25%)を得た。 Ή-NMR (d -DMSO) δ： 1.22 (3H， t, J = 6.9 Hz), 3.40 and 3.48 (2H， ABq, J = 17.1
6
Hz), 3.55 (3H， s)， 4.09 (2H, q, J = 6.9)， 5.04 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.14 (1H， d, J = 6. 6 Hz), 5.58 (1H， dd, J = 4.5, 8.1 Hz), 5.82 - 5.92 (1H， m)， 6.71 (1H， s), 7.21 (2H, b rs), 7.25 (1H， d, J = 16.5 Hz), 7.69 (1H， d, J = 6.6 Hz), 8.34 (1H， d, J = 6.6 Hz), 8. 71 (1H, brs), 9.52 (1H， d, J = 8.1 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3417, 2983, 2151, 1763， 1683, 1626, 1570， 1517, 1485, 1394, 1291,
1185， 1143, 1084, 1034, 1002.
MS(ESI): 659+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 4.5 H O
26 23 10 6 2 2
計算値： C,42.22； H,4.36； N, 18.94； S,8.67； Na,3.11 (%)
実験値： C42.25； H,4.40； N, 18.98； S,8.83； Na,3.13 (%)
実施例 116
[化 161]
Figure imgf000213_0001
(1) 177→178
化合物 177(2.50 g, 21.2 mmol)の塩化メチレン (40mL)溶液にベンジルトリェチルアン モニゥムクロライド (0.13g, 0.55 mmol)を加え氷浴にて冷却した。この溶液に NaOH(po wder, 2.54g)、ベンゼンスルホユルク口ライド (3.4 mL)を加え氷浴で 15分間攪拌した後 、更に室温で 2.5時間撹拌した。反応液中の不溶物ををセライトを通して濾去した。濾 液は濃縮し、析出してきた結晶をへキサン—酢酸ェチルを用いて濾取した。減圧乾 燥して化合物 178(4.58g，収率 84%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 6.59 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.17 (1H, dd， J = 4.8, 7.8 Hz), 7.44
- 7.59 (3H， m), 7.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.84 (1H, dd， J = 1.2， 7.8 Hz), 8.17 - 8.20 (2H, m), 8.42 (1H， dd, J = 1.2, 4.8).
(2) 178→179
ジイソプロピルアミン (4.9 mL)の THF(10 mL)溶液を氷冷し、窒素雰囲気下 n_ブチル リチウム (1.6 Mへキサン溶液， 19.8 mL)を 15分かけて滴下した後、同温で 40分間撹拌 した。この溶液は窒素雰囲気下、予め _70°Cに冷却された化合物 178(4.55 g)の THF( 35 mL)溶液中に滴下した。 _70°Cで 1.5時間撹拌後、ドライアイス力ら COガス発生さ せ 10分間反応液に吹き込んだ。 -5°Cまで昇温後 2N HC1(9 mL)をカ卩えた。 THFを減 圧留去し残渣に 2N塩酸をカ卩えて pHを 4付近に調整した。酢酸ェチルを加えて抽出し 、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得ら れた結晶性の固体にジェチルエーテルを加えて洗浄、濾取して化合物 179(4.19g, 収率 79%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 7.11 (1H, s)， 7.25 (1H， dd, J = 4.8, 7.8 Hz), 7.51 - 7.64 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J = 1.8， 7.8 Hz), 8.40 - 8.43 (2H, m)， 8.55 (1H， dd, J = 1.8, 4.8 H z).
(3) 179→180
実施例 74の (1)と同様の方法で行い、化合物 179(1.56 g, 5.0 mmol)から化合物 180( 1.44 g，収率 88%)を得た。
H-NMR (CDC1 ) δ： 7.08 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 4.2, 7.8 Hz), 7.45 - 7.57 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.52 (1H， d, J = 4.2 Hz).
(4) 180→181
化合物 180(1.41 g)のエタノール (14 mL)溶液に 2N (^水溶液(10.8 mL)を加え室 温で 4時間撹拌した。氷浴にて冷却し 2N塩酸 (14 mL)をカ卩え、析出した沈殿を濾取し た。減圧乾燥して化合物 181(567 mg,収率 70%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.20 (1H, dd, J = 4.5, 7.8 Hz), 7.33 (1H， s) , 8.20 (1H, dd,
J = 1.8， 7.8 Hz), 8.44 (1H, brd, J = 4.5 Hz). (5) 181→182
化合物 1 81(448 mg)のメタノール (9 mL)懸濁液に IN NaOMe/MeOH(2.4 mL)を加え 濃縮乾固して化合物 182(552 mg)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 6.76 (1H, s)， 7.03 (1H， dd, J = 4.5, 7.8 Hz), 7.94 (1H, d， J
6
= 7.8 Hz), 8.22 (1H, d， J = 4.5 Hz), 11.6 (1H, brs).
(6) 182→183
化合物 46(1.52 g)と化合物 182(460 mg)を用いて、実施例 79の (3)と同様の方法で化 合物 183 (120mg，収率 7%)を得た。
'H-NMR (d -DMSO) δ： 1.21 (3Η， t， J = 6.9 Hz), 4.08 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.01 (1
6
H， d, J = 5.1 Hz), 5.24 (1H， dd, J = 6.3, 14.4 Hz), 5.52 - 5.62 (2H, m), 5.90 (1H， m
)， 6.71 (1H， s), 7.02 - 7.07 (2H, m)， 7.21 (2H, brs), 7.31 (1H, d， J = 15.6 Hz), 8.18
(1H， d, J = 6.3 Hz), 8.28 (1H， d, J = 7.8 Hz), 9.53 (1H， d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3409, 2981， 2286, 2153， 1762, 1611， 1533， 1475, 1456, 1394, 1365,
1301， 1259, 1200, 1163， 1122, 1089， 1037.
MS(ESI): 622+ (M - 2Na + 3H)+
元素分析 C H N Na O S - 4.7 H O
26 21 9 2 6 2 2
計算値： C,41.62； Η，4·08； Ν, 16.08； S,8.55； Na,6.13 (%)
実験値： C,41.47； H,3.75； N, 16.86； S,8.52； Na,6.18 (%)
実施例 117
[化 162]
Figure imgf000216_0001
(1) 184→185
実施例 78の (1)と同様の方法で化合物 184(4.06 g)から化合物 185(7.45 g，収率 84%) を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ： 1 .86 (3H， d, J = 6.3 Hz), 5.92 (2H, q, J = 5.9 Hz), 8.26 (2
6
H, d， J = 6.3 Hz), 9.06 (2H， brs).
(2) 185→186
実施例 78の (2)と同様の方法で化合物 185(6.78 g)力 化合物 186(4.41 g,収率 77%) を得た。
H-NMR (CDC1 ) δ： 1.45 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 2.70 (3H, s), 4.49 (2H， q， J = 7.2 Hz),
3
7.64 (2H， dd， J = 1.5, 4.8 Hz), 8.72 (2H, brs).
(3) 186→187a
実施例 78の (3)と同様の方法で化合物 186(2.20 g)から化合物 187a(703 mg,収率 30
%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 2.61 (3Η, s), 7.69 (2H, dd, J = 1.5, 4.2 Hz), 8.64 (2H, dd， J
6
= 1.5, 4.2 Hz). (4) 187a→187b
化合物 187a(455 mg， 1.71mmol)を水 6mlに溶かし 2N_塩酸で 0.86ml(1.71mmol)を加 える.析出晶を濾取し、乾燥する.得られた結晶はメタノール 7mlに懸濁させ、 1M -テ トラメチルダァニジンのメタノール溶液を加えて PH6.2に調整した.反応液は十分に減 圧下、乾固して化合物 187b(681mg)を得て、そのまま次の反応に用いた。
(5) 187b→189(ATZァミン free、 TFA脱保護法）
化合物 188(1.15g、 lJlmmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナ トリウム水溶液 (216mg、 2.57mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかに化合物 187b(663mg、 1.71mmol) を加えて、ジメチルスルホキシド (5ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム (769mg、 5.13mmol)を 加えて、室温で 3時間攪拌した。反応液を 5%食塩水 (80ml)攪拌中に注加し、析出し た沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して 4級塩を無定形粉末として得た。これを塩化 メチレン (10ml)、ァニソール (1.6ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、 TFA 5mlを加えた。混合 液を 0°Cで 1時間攪拌した後、 IPA50mlに氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈 殿物を濾取し、飽和 NaHCO水で溶解させた。溶液を HP-20SSカラムクロマトグラフィ 一に付し、水-ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下 濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 189を粉末として得た。収量 145mg(9%) 'H-NMR (D20)： 1.27 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.70 (3H， s)， 3.73, 3.99 (2H， ABq, J = 17 .3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.26 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.27-5.30 (2H, m)， 5.79 ( 1H， d, J = 4.8 Hz), 6.14 (1H， dt, J = 15.5， 7.2 Hz), 6.89 (1H， s)， 7.04 (1H, d, J = 15 .5 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.80 (2H， d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3408, 2981, 2153, 1763， 1635, 1598， 1530， 1463, 1366， 1295, 1200,
1148, 1090, 1035, 1002.
MS(ESI): 702+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 5.2 H O
計算値： C,42.28； H,4.36； N, 15.85； S, 12.09； Na,2.89 (%)
実験値： C,42.17； H,4.17； N, 15.85； S, 12.07； Na,3.24 (%)
実施例 118 [化 163]
Figure imgf000218_0001
(1) 186→190
実施例 74の (1)と同様の方法で化合物 186(825 mg)から化合物 190(661 mg,収率 10 0%)を得た。
H-NMR (D 0-DC1) δ： 2.88 (3Η, s), 8.39 (2H, dd， J = 1.2, 5.4 Hz), 8.87 (2H, d, J
= 1.2, 5.4 Hz).
(2) 19 0→191
化合物 190(230 mg)のメタノール (2 mL)溶液に 1.0M NaOMe/MeOH(1.0 mL)を加え 室温にて撹拌後濃縮乾固して化合物 191(250mg)を得た。
(3) 191→192(ATZァミン free、 TFA脱保護法）
化合物 188(702 mg)と化合物 191(250 mg)を用いて、実施例 117の (5)と同様の方法 で化合物 192 (114 mg,収率 13%)を得た。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22 (3H， t, J = 6.9 Hz), 2.73 (3H, s)， 3.45—3.53 (2H， m)， 4.0
9 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.29 (2H， d, J = 6.6 Hz), 5.60 (1H， dd， J = 5.1， 8.4 Hz), 5.87 (1H， dt, J = 15.6， 6.6 Hz), 6.72 (1H， s), 7.23 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 15.6 Hz ), 8.38 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.99 (2H, d, J = 6.9 Hz), 9.55 (1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3410, 2982， 1763, 1635， 1531, 1458, 1371， 1298, 1200， 1152, 1115, 1037.
MS(ESI): 700+ (M + Na)+
元素分析 c H N NaO S - 6.6 H O - 0.4NaHCO 計算値： C,39.64； Η，4·56； Ν, 11.81； S, 11.59； Na,3.88 (%)
実験値： C，39.33； Η，4·18； Ν, 12.05； S, 11.98； Na,4.08 (%)
実施例 119
[化 164]
Figure imgf000219_0001
193 194 195 196
Figure imgf000219_0002
(1) 193, 194→195
化合物 194(6.66g， 50 mmol)のエタノール (50 mL)溶液に氷冷撹拌下、ブロモアセト ン 193(4.25 mL, 50.5 mmol)を加え 50°Cに加温して 1時間撹拌した。ブロモアセトン (0. 85 mL)を追加しさらに 1時間撹拌した後室温まで冷却した。この反応液を 10%炭酸ナ トリウム水溶液 (100 mL)に注加しエタノールを減圧留去して酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。減圧乾燥して化合 物 195(8.60 g，収率 100%)を得た。
H-NMR (CDC1 ) δ： 1.44 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.55 (3H, s)， 4.48 (2H， q, J = 6.9 Hz)
3
7.19 (1H， s).
(2) 195→19 6
化合物 195(8.60g， 50 mmol)の四塩化炭素 (80 mL)溶液に鉄粉 (279 mg， 5.0 mmol), 臭素 (6.41 mL， 125 mmol)を加え窒素雰囲気下室温で 21時間撹拌した。 1M Na S 0 水溶液 (500 mL)に反応液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽 和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、化合物 196(4.07g,収率 33%)を得た。
H-NMR (CDC1 ) δ： 1.44 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s)， 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz).
(3) 196→198
化合物 196(1.97 g, 7.89 mmol)のトルエン (70 mL)溶液に化合物 197(2.29 g, 9.47 m mol)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (913 mg, 0.79 mmol)を加え 120°Cで 2 4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製しィ匕合物 198(2.17 g)を得た。
H-N MR (CDC1 ) δ 1.35 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H， s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz)
， 7.62 (2H, dd, J = ), 8.71 (2H， dd， J = 1.8, 4.8 Hz).
(4) 198→199
実施例 74の (1)と同様の方法で化合物 198(825 mg)から化合物 199(757 mg)を得た。 H-NMR (D 0-DC1) δ： 8.25 (2Η, d, J = 6.9 Hz), 8.87 (2H， d, J = 6.9 Hz).
(5) 199→200
化合物 199(379 mg)のメタノール (3 mL)溶液に 1.0M NaOMe/MeOH(1.5 mL)を加え 室温にて撹拌後濃縮乾固して化合物 200(364mg)を得た。
(6) 200→201
化合物 188(1.01 g)と化合物 200(364 mg)を用いて、実施例 117の (5)と同様の方法で 化合物 201 (77 mg,収率 6%)を得た。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22 (3H， t, J = 6.9 Hz), 2.62 (3H, s)， 3.42 - 3.47 (2H, m), 4
• 09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.04 (1H, d， J = 5.1 Hz), 5.27 (2H, d， J = 6.6 Hz), 5.60 (1H ， dd, J = 5.1, 8.4 Hz), 5.86 (1H, dt, J = 15.9, 6.6 Hz), 6.71 (1H, s), 7.22 (2H， s)， 7. 30 (1H, d， 15.9 Hz), 8.19 (2H， d， J = 6.6 Hz), 8.95 (2H, d， J = 6.6Hz), 9.55 (1H, d， J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3409, 2982, 1762, 1632, 1531, 1434, 1361， 1298, 1200, 1160, 1120, 1037. MS(ESI): 656+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S -8.0 H O - O. lNaHCO
計算値： C,39.20； H,4.87； N, 11.81； S, 11.59； Na,3.05 (%)
実験値： C38.94； H，5.55； N,12.18； S,11.65； Na,3.02 (%)
実施例 120
[化 165]
Figure imgf000221_0001
206
(1) 202→203
化合物 202(3.40 g, 15.5 mmol)のジォキサン (100 mL)溶液に化合物 197(3.18 g， 15. 5 mmol), K Ρ〇 (16.5 g, 77.5 mmol),テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (896 mg, 0.775 mmol)を加え窒素雰囲気下 100°Cで 1時間撹拌した。反応液を氷冷撹拌下 の 5%クェン酸水溶液 (200 mL)中に加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しィ匕合物 203(3.43 g,収率 96%)を得た。 H-NMR (d -DMSO) δ 3.90 (3Η, s)， 7.80 - 7.91 (4H, m), 8.03 (1H, t, J = 8.1 Hz),
8.71 (2H, dd， J = 1.8, 4.8 Hz).
(2) 203→204
実施例 74の (1)と同様の方法で化合物 203(1.39 g)から化合物 204(938 mg)を得た。 H-NMR (d -DMSO) δ 7.74 - 7.91(4H, m)， 7.84 (1H， m), 7.98 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.70 (2H, brs).
(3) 204→205
実施例 84の (1)と同様の方法で化合物 204(938 mg)力 化合物 205(1.45 g,収率 88%
)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.09 (1H, s)， 7.29 - 7.34 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.5 Hz),
7.54 (4H, d， J = 7.5 Hz), 7.83 (2H, dd， J = 2.1, 3.6 Hz), 7.92 (1H， d, J = 12.6 Hz), 8.15 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.72 (2H, dd, J = 2.1, 3.6 Hz).
(4) 205→206
化合物 188(1.88 g)と化合物 205(1.07 g)を用いて、実施例 117の (5)と同様の方法で 化合物 206 (724 mg，収率 33%)を得た。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.21 (3H， t， J = 6.9Hz), 3.46 (2H, Abq, J = 16.5 Hz), 4.09 (2
H， q, J = 6.9Hz), 5.04 (1H, d， J = 4.8Hz), 5.28 (2H, d， J = 6.9Hz)， 5.60 (1H， dd, J = 4.8, 7.8Hz), 5.88 (1H， dt, J = 15.9， 6.9 Hz), 6.71 (1H， s), 7.24 (2H, s), 7.30 (1H, d ， 15.9 Hz), 7.61-7.83 (3H， m) 8.50 (2H, d, J = 6.9Hz)， 9.03 (2H， d, J = 6.9 Hz), 9.5 4 (1H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm"1: 3399， 2982， 1763, 1601， 1530, 1463, 1376， 1306, 1200， 1157, 1110, 1036.
MS(ESI): 653+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H FN NaO S -4.7 H O - 0.2NaHCO
計算値： C,45.19； Η，4·36； Ν, 10.83； S,8.26； F,2.45； Na,3.55 (%)
実験値： C,44.96； Η，4·06； Ν, 10.96； S,8.55； F,2.27； Na,3.77 (%)
実施例 121
[化 166]
Figure imgf000223_0001
209
(1) 198→207
実施例 78の (3)と同様の方法で化合物 198(877 mg)から化合物 207(458 mg,収率 49
%)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 2.50 (3Η, s)， 7.53 (2H， dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.64 (2H, dd， J
6
= 1.5, 4.5 Hz).
(2) 207→208
化合物 207(455 mg, 1.71 mmol)の水 (6 mL)懸濁液に 2N塩酸 (0.86 mし, 1.71 mmol) をカ卩ぇ析出した沈殿を濾取した。この固体にメタノール (7 mL)を加え 1Mのテトラメチ ルグァ二ジンのメタノール溶液を (1.71 mL)加えた。この反応液を濃縮し化合物 208(6 81 mg)を得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 2.51 (3Η, s)， 2.89 (12H, s), 3.37 (3H, s), 7.54 (2H, brs), 7.
6
79 (2H, brs), 8.66 (2H， brs).
(3) 208→209
化合物 188(1.15 g)と化合物 208(663 mg)を用いて、実施例 117の (5)と同様の方法で 化合物 209 (145 mg,収率 9%)を得た。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.63 (3H, s)， 3.46 (2H, ABq, J = 16.
6
5 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.04 (1H， d, J = 5.1 Hz), 5.28 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.60 (1H, dd, J=5.1， 8.1 Hz), 5.86 (1H, dt, J = 16.2, 6.9 Hz), 6.72 (1H, s)， 7.22 (2H ， s)， 7.30 (1H, d, J = 16.2 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.98 (2H, d, J = 6.6 Hz)， 9 .54 (1H, d， J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm"1: 3425, 2982, 2163, 1763， 1632, 1530， 1442, 1358, 1200, 1160, 1090, 1036, 1001.
MS(ESI): 680+ (M - Na + 2H)+
元素分析 C H N NaO S - 6.0 H O - 1.0NaHCO
28 24 9 6 3 2 3
計算値： C，38.97； H,4.17； N, 14.10； S, 10.76； Na,5.15 (%)
実験値： C,38.87； H，3.82； N, 14.11； S, 10.92； Na,4.94 (%)
実施例 122
[化 167]
Figure imgf000224_0001
(1) 3→4
化合物 3(2.17g, 10.0mmol)を 28%アンモニア水（25ml)に懸濁させ、 60°Cに加熱し、 8 時間攪拌した。固体をろ取し 4を固体として得た。収量 1.41g(75%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 7.36(1H, s),7.50(lH, bs),7,73(2H, d, J = 4.5Hz),7.87(lH, bs),
6
8.63(2H, d, J = 4.5Hz).
(2) 4→5
化合物 4(188mg，lmmol)をテトラヒドロフラン 5mlに懸濁させ、無水トリフルォロ酢酸 (14 1 μ L，lmmol)とピリジン (81 a L, lmmol)を滴下し一夜攪拌し減圧留去した。精製水を 加え、炭酸水素ナトリウムで中和して 5を固体として得た。収量 170mg
'H-NMR (d -DMSO)： 7.70(1H, s),7.80(2H, d, J = 5.4Hz), 8.71(2H, d, J = 5.4Hz).
(3) 5→6
化合物 5(492mg，2.89mmol)、アジ化ナトリウム (207mg、 3.18mmol)、塩化アンモニゥム (170mg、 3.18mmol)をジメチルホルムアミド (5ml)中に懸濁させ、 115°Cにて 1時間 35分 攪拌した。室温に冷却後水をカ卩えて、 2N HC1で pH=3.5とし、析出物をろ過して、化合 物 6を無色結晶として得た。収量 553mg(90%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 7.59(1H, s), 7.89(2H, d, J = 4.4Hz), 8.71(2H, d， J = 4.4Hz),l
4.4(1H, br s).
(4) 6→7
化合物 2(1.387g、 2.06mmol)をジクロロメタン (20ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナ トリウム水溶液 (259mg、 3.08mmolを水 20mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (4ml)に溶 解し、化合物 6(438mg、 1.20mmol)と混合し、さらにジメチルスルホキシド (3ml)、次いで 臭化ナトリウム (635mg、 6.17mmol)を加えて、室温で 5時間攪拌した。反応液を 5%食 塩水 (60ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 7 を無定形粉末として得た。収量 1.799g(107%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H, t, J = 7.1Hz), 3.66, 3.91(2H, ABq, J = 18.2Hz), 4.1
0(2H， q, J = 7.1Hz), 5.28(2H, d, J = 7.7Hz), 5.29(1H, d, J = 4.8Hz), 5.93(1H, dd， J = 8.1, 4.8Hz), 6.44(1H, dt, J = 15.3, 7.7Hz), 6.75(1H, s), 6.91(1H, d, J = 15.3Hz)， 6.93(1H, s), 7.20-7.55(m, 12H), 8. 00(1H, br s), 8.60(2H, m)， 9.02(2H, m), 9.66(1H ， d, J = 7.7Hz).
(5) 7→1
化合物 7(1.782g,2.19mmol)を塩化メチレン (11ml)とァニソール (1.78ml)に溶解し、 0 °Cに冷却し、無水トリフルォロ酢酸 5.3mlを加えた。混合液を 0°Cで 55分攪拌した後、 イソプロパノール 80mlに氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、 飽和 NaHCO水で溶解させた。溶液を HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水- ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液 を凍結乾燥して化合物 1を粉末として得た。収量 133mg(8%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.0
9(2H， q, J = 7.1 Hz), 5.05(1H, d, J = 5.0Hz), 5.24(2H, d, J = 6.8Hz)， 5.60(1H, dd, J = 8.0, 5.0Hz), 5.86(1H， dt， J = 16.1, 6.8Hz), 6.72(1H, s)， 7.23(2H, s)， 7.30(1H, d, J = 16.1Hz), 7.51(1H, s)， 8.52(2H， d， J = 7.1Hz), 8.93(2H, d, J = 7.1Hz), 9.54(1H, d ， J = 8.0Hz), 14.2(1H, br s).
IR (KBr) cm_1:3408, 1763， 1636, 1535， 13899， 1369, 1036， 970.
MS(ESI): 649+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.2H O -O.lNaHCO
計算値： C,40.57; H,4.37; N,21.75; S，8.30; Na,3.27 (%)
実験値： C40.60; H,4.34; N,21.50; S,8.45; Na,3.26 (%)
実施例 123
[化 168]
Figure imgf000226_0001
10
Figure imgf000226_0002
(1) 9→10
化合物 9(4.69g,20.0mmol)を 28%アンモニア水（71ml)に懸濁させ、 60°Cに加熱し、 1 時間 30分攪拌した。固体をろ取し 10を固体として得た。収量 3.1g(76%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 7.74(1H, br),8.01(3H, dd, J = 1.8, 4.8Hz), 8.45(1H, s)， 8.75(
2H, dd, J = 1.8, 4.8Hz). (2) 10→11
化合物 10(3.0g,14.6mmol)をピリジン (36.5mL)に溶解させ、無水トリフルォロ酢酸 (6.7 5g, 32.1mmol)を滴下した。 60°Cで 2時間攪拌後、トルエン (35ml)を加えピリジンを減圧 留去した。精製水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を精製水、飽和食塩水に より洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留居し、粗生成物をジイソ プロピルエーテルで洗浄し 11を褐色固体として得た。収量 2.50g(92%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.96(2H, dd, J = 1.5, 4.5Hz),8.77(2H, dd, J = 1.5, 4.5Hz), 9.
07(1H， s).
(3) 11→12
化合物 ll(562mg，3.00mmol)、アジ化ナトリウム (215mg, 3.30mmol)と塩化アンモニゥ ム (177mg， 3.30mmol)をジメチルホルムアミド (6.00mL)に溶解させ、 110°Cで 2時間攪 拌した。 0°Cに冷却後、精製水 (10ml)をカ卩え， 2M塩酸により pHを 3.5とした。析出した 固体をろ取し、 12を黄白色固体として得た。収量 669mg(97%)
'H-NMR (d -DMSO)： 8.02(2H, dd, J = 1.8, 4.5Hz), 8.74 (1H, s), 8.81(2H, dd, J = 1
.8， 4.5Hz), 9.07(1H, s).
(4) 12→8
実施例 122の化合物 2(1.68g、 2.50mmol)をジクロロメタン (20ml)に懸濁させ、氷冷下 炭酸水素ナトリウム水溶液 (315mg、 3.75mmolを水 20mlに溶解)を加え、ジクロロメタン で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルスルホキ シド (10ml)に溶解し、化合物 12(576mg,2.50mmol)と混合し、ヨウ化ナトリウム (1.10g、 7. 50mmol)を加えて、室温で 4時間半攪拌した。反応液を冷却下、 5%食塩水 (100ml)攪 拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末 (2.48g)を 得た。無定形粉末 (2.48g)をジクロロメタン (25.0ml)に溶解し、ァニソール (2.50ml)を加 え、 -30°Cに冷却した。 2M四塩化チタン（ジクロロメタン溶液 5.24ml)を滴下し、混合 液を _20°Cで 2時間 15分攪拌した。水（120ml)に氷冷下で攪拌しながら注加した後、 ジイソプロピルエーテル 120mlを加えて、析出した沈殿物を濾過した。濾取物を水中 に懸濁させ、飽和重曹水を加えて pH=7.5とし、さらにァセトニトリルをカ卩えて不溶物を 濾去した。得られた濾液に HP-20SSを加えて減圧濃縮し、 HP-20SSカラムクロマトダラ フィ一に付して、水 -ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減 圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 8を粉末として得た。収量 103mg(4.9% in 2 steps)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 6.9Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 17.1Hz), 4.0
6
9(2H, q, 6.9Hz), 5.06(1H， d, J = 4.8Hz), 5.33(2H, d， J = 6.9Hz), 5.60(1H， dd, J = 8. 7， 4.8Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz)， 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.27(1H, d, J = 1 5.9Hz)， 7.44(1H, d, J = 8.1Hz), 8.37(1H, s), 8.63(2H, d， J = 6.9Hz), 9.09 (2H, d, J = 6.9Hz), 9.55(1H, d, J = 8.7Hz).
IR (KBr) cm_1:3408, 1761， 1634, 1532
MS(ESI): 667+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.7 H O - 0.5(NaHCO )
26 22 11 5 3 2 3
計算値： C， 38.24; H， 4.10; N, 18.51 ; S, 11.56; Na, 4.14 (%)
実験値： C, 38.27; H, 4.13; N, 18.36; S, 11.50; Na, 4.27 (%)
実施例 124
[化 169]
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000229_0002
Figure imgf000229_0003
(1) 14→15
化合物 14(562mg，3.00mmol)をピリジン (6.8ml)に懸濁させ、トリフルォロ酢酸無水物（ 0.847ml,6.00mmol)を加えて 60°Cにて 4時間攪拌した。トルエンを加えて減圧濃縮し、 水、酢酸ェチルを加え、酢酸ェチルで抽出した。水層を 2N Na〇Hでアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。全ての有機層を併せて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し て、化合物 15を淡褐色結晶として得た。収量 264mg(52%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 7.56(1H, t， J = 1.8Hz), 7.62(2H, d, J = 6.3Hz), 7.91(1H, dd，
J = 3.0， 1.8Hz), 8.50(2H, d, J = 6.3Hz)， 12.4(1H, br s).
(2) 15→16
化合物 15(346mg，2.05mmol)、アジ化ナトリウム (146mg、 2.25mmol)、塩化アンモニゥ ム (120mg、 2.25mmol)より、実施例 122(3)と同様の手法にて化合物 16を無色結晶とし て得た。収量 346mg(80%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 7.47(1H, t, J = 1.8Hz)， 7.93(2H, d, J = 6.6Hz), 8.06(1H, dd， J = 3.0, 1.8Hz), 8.63(2H, d, J = 6.6Hz), 12.8(1H, br s).
(3) 16+2→17
実施例 122の化合物 2(1.082g、 1.60mmol)をジクロロメタン (15ml)に懸濁させ、氷冷 下、炭酸水素ナトリウム水溶液 (202mg、 2.41mmolを水 15mlに溶解)を加え、ジクロロメ タンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルスル ホキシド (6ml)に溶解し、化合物 16(340mg、 1.60mmol)と混合し、次いでヨウ化ナトリウ ム (720mg、 4.81mmol)をカ卩えて、室温で 4時間攪拌した。反応液を 5%食塩水 (50ml)攪 拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 17を無定形粉 末として得た。収量 1.544g。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H， t， J = 7.2Hz), 3.65， 3.91(2H, ABq, J = 18.0Hz), 4.1
1(2H, q, J = 7.2Hz), 5.16(2H, d， J = 6.0Hz), 5.29(1H, d, J = 4.8Hz), 5.92(1H, dd， J = 8.4, 4.8Hz), 6.41(1H, dt, J = 15.5， 6.0Hz), 6.75(1H, s), 6.86(1H, d， J = 15.5Hz), 6.92(1H, s), 7.25-7.60(m, 12H), 8.21(1H, m) , 8.25(2H, d, J = 6.9Hz), 8.32(1H, m), 8.74(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.76(1H, d, J = 8.4Hz), 13.1(1H, brs).
(4) 17→13
化合物 17(1.532g,1.882mmol)を塩化メチレン (15ml)とァニソール (1.53ml)に溶解し、 -30°Cに冷却し、 2M四塩ィヒチタンジクロロメタン溶液 7.5mlを加えた。混合液を- 30°C で 15分攪拌した後、ニトロメタン (6ml)を加えて、さらに 45分撹拌後、水 (40ml)に氷冷 下で攪拌しながら注加した。ジイソプロピルエーテル 40mlを加えて、析出した沈殿物 を濾過した。濾取物を水中に懸濁させ、飽和重曹水をカ卩えて pH=7.5とし、さらにァセ トニトリルを加えて不溶物を濾過した。得られた濾液に HP-20SSを加えて減圧濃縮し 、 HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付して、水-ァセトニトリルで溶離した。所望の化 合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 13を粉末とし て得た。収量 308mg(2より通算 25%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 7.1Hz), 3.42, 3.56(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.0
9(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.04(1H, d, J = 5.1Hz), 5.09(2H, d， J = 7.5Hz)， 5.59(1H， dd, J = 8.1, 5.1Hz), 5.83(1H， dt, J = 15.6, 7.5Hz), 6.72(1H, s)， 7.11(1H, d， J = 1.8Hz), 7 • 23(2H, s), 7.25(1H, d， J = 15.6Hz), 7.95(1H, d, J = 1.8Hz), 8.20(2H, d， J = 6.9Hz), 8.63(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.54(1H， d, J = 8.1Hz), 12.3(1H， br s).
1R (KBr) cm— 3398, 1762, 1634, 1612， 1549, 1385， 1357, 1166, 1143, 1035.
MS(ESI): 648+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.0H O - 0.2NaHCO
27 24 11 5 2 2 3
計算値： C,42.07; H,4.44; N, 19.84; S,8.24; Na,3.55 (%)
実験値: C42.08; H,4.46; N, 19.64; S,8.44; Na,3.61 (%)
実施例 125
[化 170]
Figure imgf000231_0001
23
(1) 5→20
塩化ヒドロキシアンモユウム（2.78g， 40.0mmol)をジメチルスルホキシド (8ml)に溶解 し、トリェチルァミン (4.04g, 40.0mmol)を加えた。不溶物を濾去し、化合物 5を加え、 75 °Cで一晩攪拌した。精製水を加え、 pHを 5.1に調整し、析出物をろ取し 20を褐色粉末 として得た。収量 (1.20g， 68%)
(2) 20→21
化合物 20(610mg， 3. OOmmol)をジメチルホルムアミド (6ml)に懸濁させ、チォカルボ二 ルジイミダゾール (588mg, 3.30mmol)を加え、 1時間半攪拌し、精製水（10mL)を加え た。析出した固体をろ取し、 21を得た。収量 (723mg, 77%) (3) 21→22
化合物 21(723mg， 2.3111111101)をジメチルホルムァミド(7.51111)に懸濁させ、三フッ化ホ ゥ素エーテル錯体 (1.64g， 11.2mmol)を滴下し、室温で 6時間攪拌後、 60°Cで 1時間攪 拌した。反応液に精製水（7.5ml)を加え、 pHを 3.5とし、析出した固体をろ取し 22を得 た。収量 (353mg, 62%)
(4) 22+19→23
化合物 19(1.24g、 1.31mmol)と化合物 22(328mg, 1.34mmol)をジメチルスルホキシドズ 2.6ml)に溶解させ、ヨウ化ナトリウム (601mg, 4.01mmol)を加え、遮光下、室温で 6時間 半攪拌した。反応液を冷却下、 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾 取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末として 23を得た (1.27g)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.25(3H， t， J = 7.2Hz), 1.45(9H, s), 3.66, 3.91(2H, ABq, J =
18.0Hz)， 4.14(2H, q, J = 7.2Hz), 5.26_5.31(3H, m), 5.95(1H, dd, J = 8.1， 4.8Hz), 6. 42(1H, dt, J = 15.1, 6.6Hz)， 6.92(1H, s)， 7.29-7.50(13H, m).7.86(lH, s)， 8.46(1H, br), 9.05(2H, d, J = 7.1Hz), 9.73(1H, d, J = 8.1Hz).
(5) 23→18
無定形粉末 23(1.24g)をジクロロメタン (12.5ml)に溶解し、ァニソール (1.25ml)を加え、 -30°Cに冷却した。 2M四塩ィ匕チタン (ジクロロメタン溶液）を滴下し (5.24ml)、実施例 1 23(3)と同じ方法で化合物 18を粉末として得た。収量 273mg(25% in 2 steps)
JH-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.44, 3.51(2H, ABq, J = 17.1Hz), 4.0
9(2H， q, J = 7.2Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.23(2H, d, J = 7.2Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.1, 4.8Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.6, 7.2Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s)， 7.30(1H, d, J = 15.6Hz), 7.48(1H, s), 8.48(2H, d， J = 6.6Hz), 8.92 (2H, d, J = 6.6Hz)， 9.54(1H, d， J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3397, 1761， 1636, 1603， 1535， 1391
MS( ESI): 681+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.4 H O -0.5(NaHCO )
計算値： C， 40.08; H， 3.95; N, 17.00; S, 11.67; Na, 4.19 (%)
実験値： C， 40.09; H， 4.10; N, 17.17; S, 11.52; Na, 4.26 (%) 実施例 126
[化 171]
Figure imgf000233_0001
2S
(1) 25→26
化合物 25(1.17g,5.0mmol)をエタノール (12ml)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物 (1.30g ， 25.0mmol)を加え、 1時間攪拌した。析出物をろ取し 26を固体として得た。収量 890m g(81%)。
JH-NMR (d -DMSO)： 8·04(2Η， d, J = 6·0Ηζ),8.69(2Η, d, J = 6.0Hz), 8.72(1H, s).
6
(2) 26→27
化合物 26(853mg，3.89mmol)をテトラヒドロフラン (100ml)に懸濁させ、トリェチルァミン (433mg, 4.28mmol)を加え、 0°Cに冷却した。反応液にカルボニルジイミダゾール（883 mg, 5.44mmol)をカ卩ぇ室温で 4時間半攪拌した。テトラヒドロフランを 90ml留去し、精製 水を加え pHを 3.5とし、析出した固体をろ取し、 27を得た。収量 901mg(94%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 7.97(2H, d, J = 4.5Hz),8.70(2H, d, J = 4.5Hz), 8.77(1H, s).
6
(3) 27→28
実施例 122の化合物 2(1.01g、 1.50mmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下 炭酸水素ナトリウム水溶液 (189mg、 3.75mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタン で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルスルホキ シド (6ml)に溶解し、化合物 27(369mg,1.50mmol)と混合し、ヨウ化ナトリウム (675mg、 4. 50mmol)を加えて、室温で 5時間半攪拌した。反応液を冷却下、 5%食塩水 (45ml)攪 拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末として 28( 1.21g)を得た。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H， t， J = 7.2Hz), 3.65， 3.90(2H, ABq, J = 17.7Hz), 4.1
0(2H, q, J = 7.2Hz), 5.29(1H, d， J = 5.1), 5·839_5·941(1Η, m), 6.43(1H, m)， 6.75—7. 50(14H, m)， 7.97(1H, d， J = 6.0Hz), 8.70(1H, d, J = 6.0Hz), 8.76(1H, s)， 9.63(1H， d , J = 8.1Hz).
(4) 28→24
化合物 28(1.21g)をジクロロメタン (7.20ml)に溶解し、ァニソール (1.21ml)を加え、 -30 °Cに冷却した。トリフルォロ酢酸 (3.6ml)を滴下し、実施例 123(3)と同じ方法で化合物 24を粉末として得た。収量 184mg(15.0% in 2steps)
JH-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 6.9Hz)， 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.5Hz), 4.0
9(2H， q, J = 6.9Hz), 5.05(1H, d, J = 5.1Hz), 5.27(2H, d, J = 6.0Hz), 5.59(1H, dd， J = 8.4, 5.1Hz), 5.87(1H, dt, J = 16.2, 6.9Hz), 6.72(1H, s), 7.27(2H, s)， 7.30(1H, d, J = 16.2Hz), 8.58(2H, d, J = 6.0Hz), 8.92(1H, s), 9.03 (2H, d, J = 6.0Hz), 9.54(1H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) cm"1:3419, 1762， 1667, 1634, 1531， 1387
MS(ESI): 682+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.8 H O - 0.3(NaHCO )
計算値: C, 40.21; H, 3.94; N, 15.46; S, 11.80; Na, 3.67 (%)
実験値： C， 40.40; H， 3.99; N, 15.39; S, 11.50; Na, 3.61 (%)
実施例 127
[化 172]
Figure imgf000235_0001
Figure imgf000235_0002
31
(1) 6+30→31
化合物 30(802mg、 1.07mmol)と化合物 6(227mg, 1.07mmol)をジメチルスルホキシド (1 • 5ml)とジメチルホルムアミド (2. Oml)に溶解させ、臭化化ナトリウム (269mg， 3.20mmol) を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液を冷却下、 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注カロ し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末として 31を得た (959m g)。
JH-NMR (d -DMSO)： 1.24(6H, m)， 3.66, 3.92(2H， ABq, J = 18.0Hz)， 4.35(2H, m, J
= 6.3Hz), 5.23(1H, d, J = 6.3Hz)， 5.31(2H, d, J = 5.1Hz), 5.95(1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 6.43(1H, m), 6.93(2H, s), 7.28- 7.48(14H, m), 8.52(2H, d, 6.9Hz), 8.89(2H, d, J = 6.9Hz), 9.69(1H, d, J =8.4Hz), 11.81(1H, s).
(2) 31→29
化合物 31(959mg)をジクロロメタン (10.0ml)に溶解し、ァニソール (1.00ml)を加え、 -30 °Cに冷却した。四塩ィ匕チタン (2Mジクロロメタン溶液， 4.1ml)を加え、実施例 123(3) と同じ方法で化合物 29を粉末として得た。収量 (248mg， 29.0% in 2 steps)
'Η- NMR (d -DMSO)： 1.20(6H, m)， 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.30(1H, m,
J = 6.3Hz), 5.05(1H, d， J = 5.1Hz), 5.23(2H, d, J = 7.2Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.1, 6. 3Hz)， 5.89(1H, dt, J = 15.9, 5.1Hz), 6.70(1H, s), 7.22(2H, s)， 7.30(1H, d， J = 15.9H z)， 8.50(2H, d， J = 6.9Hz), 8.92(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.47(1H, d， J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3408, 1761， 1636, 1535， 1371
MS(ESI): 663+ (M-Na+2H)+ 元素分析 C H N O S Na- 5.2 H O - 0.3(NaHCO )
計算値: C, 40.80; H, 4.48; N, 20.92; S, 7.98; Na, 3.72 (%)
実験値： C, 40.89; H, 4.55; N, 20.65; S, 8.21 ; Na, 3.78 (%)
実施例 128
[化 173]
Figure imgf000236_0001
38
35
(1) 3→36
化合物 3(869mg、 4.00mmol)をエタノール (9ml)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物 (0.62 3ml、 20.0 mmol)をカ卩えて室温で 5時間、次いで 70°Cにて 17時間 40分攪拌した。氷冷 し、析出物を濾過して、化合物 36を無色粉末として得た。収量 715mg(88%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 4.51(2H, br s)， 7.34(s, 1H)， 7.72(2H, d, J = 6.0Hz), 8.63(2H, d, J = 6.0Hz), 9.73(1H, br s)， 13.9(1H, br s).
(2) 36→37
化合物 36(699mg，3.44mmol)をテトラヒドロフラン (7ml)に懸濁させ、トリェチルァミン (0. 671ml、 4.82mmol)、 1,1， -カルボニルジイミダゾール (803mg、 3.78mmol)を加えた。室 温にて 2時間 50分、 60°Cにて 15分攪拌し、室温に冷却後水を加え、 2N HC1で pH=3.5 に調整した。析出物をろ過し、化合物 37を淡褐色結晶として得た。収量 739mg(93%)。 'H-NMR (d -DMSO)： 7.50(1H, s), 7.89(2H, m)， 8.69(2H， d， J = 6.3Hz), 12.6(1H, b
6
r s), 14.4(1H, br s).
(3) 37+20→38
化合物 20(1.698g、 2.00mmol)、化合物 37(458mg、 2.00mmol)をジメチルホルムアミド（ 6ml)に溶解し、臭化ナトリウム (617mg,6.00mmol)をカ卩えて、室温で 4時間 35分攪拌した 。反応液を 5%食塩水 (60ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧 乾燥して化合物 38を無定形粉末として得た。収量 2.107g。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.24(3H, t， J = 7.2Hz), 3.66， 3.79(2H, ABq, J = 17.6Hz), 4.1
6
7(2H, q, J = 7.2Hz), 5.28(2H, d， J = 8.1Hz), 5.31(1H， d, J = 5.0Hz), 5.95(1H, dd， J = 8.1, 5.0Hz), 6.43(1H, dt, J = 16.5, 8.1Hz), 6.90(1H, d, J = 16.5Hz)， 6.92(1H, s)， 7.28— 7.54(m, 10H), 7.29(s, 1H), 8.58(2H, m)， 8.97(2H, m)， 9.75(1H, d, J = 8.1Hz), 11.8(1H, br s).
(4) 38→35
化合物 38(2.098g,2.253mmol)を塩化メチレン (21ml)とァニソール (2.10ml)に溶解し、 -30°Cに冷却し、 2M四塩ィヒチタンジクロロメタン溶液 11.3mlを加えた。混合液を- 30°C で 45分攪拌した後、氷冷下にて水 80mlに注加し、実施例 123(3)と同様の手法にて化 合物 35を粉末として得た。収量 129mg(20より通算 7%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.0
6
9(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.04(1H, d, J = 5.1Hz), 5.08(2H, d， J = 7.5Hz)， 5.60(1H， dd, J = 8.3, 5.1Hz), 5.84(1H, dt, J = 15.6, 7.5Hz), 6.72(1H, s)， 7.18(1H, s)， 7.22(2H, s)， 7.27(1H, d， J = 15.6Hz)， 8.24(2H, d, J = 6.8Hz), 8.60(2H, d， J = 6.8Hz)， 9.54(1H, d ， J = 8.3Hz).
IR (KBr) cm_1:3418, 1762, 1633, 1535， 1389， 1164, 1037.
MS(ESI): 665+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 6.2H O -0.9NaHCO 計算値: C,38.34; H,4.19; N，16.03; S,7.34; Na,5.00 (%)
実験値： C,38.27; H,4.34; N，15.85; S，7.89; Na,4.93 (%)
実施例 129
[化 174]
Figure imgf000238_0001
(1) 9→40
化合物 9(937mg、 4.00mmol)をエタノール (9ml)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物 (0.62 3ml、 20.0 mmol)を加えて室温で 2時間、次いで 70°Cにて 2時間攪拌した。氷冷し、析 出物を濾取して、化合物 40を無色粉末として得た。収量 7 98mg(91%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 4.61(2H, brs), 8·02(2Η, d， J = 6.2Hz), 8.44(s, 1H), 8.75(2H,
6
d， J = 6.2Hz), 9.88(1H， brs).
(2) 40→41
化合物 40(786mg，3.57mmol)をテトラヒドロフラン (8ml)に懸濁させ、氷冷下にてトリエ チルァミン (0.700ml、 4.99mmol)、 1， -カルボニルジイミダゾール (833mg、 3.92mmol) をカロえた。室温にて 2時間 45分攪拌し、氷冷下にて水を加え、 2N HC1で pH=3.5に調 整した。析出物をろ過し、化合物 41を淡褐色結晶として得た。収量 739mg(93%)。 Ή-NMR (d -DMSO)： 7.95(2H, d, J = 6.0Hz), 8.56(1H, s)， 8.77(2H, d, J = 6.0Hz),
6
12.8(1H, brs).
(3) 41+19→42
ィ匕合物 19(1.698g、 2.00mmol)、化合物 41(492mg、 2.00mmol)をジメチルホルムアミド（ 6.8ml)に溶解し、臭化ナトリウム (617mg,6.00mmol)をカ卩えて、室温で 9時間 35分攪拌し た。反応液を 5%食塩水 (50ml)攪拌中に注カ卩し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減 圧乾燥して化合物 42を無定形粉末として得た。収量 2.078g。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.24(3H, t， J = 7.0Hz), 3.66， 3.91(2H, ABq, J = 17.7Hz), 4.1
6
4(2H, q, J = 7.0Hz), 5.31(1H, d， J = 4.8Hz), 5.37(2H, d, J = 8.4Hz), 5.95(1H, dd， J = 8.1, 4.8Hz), 6.44(1H, dt, J = 16.1， 8.4Hz), 6.92(1H, d， J = 16.1Hz)， 6.92(1H， s)， 7.27-7.52(m, 10H), 8.68(2H, d, J = 7.1Hz), 8.84(s, 1H)， 9 . l l(2H, d, J = 7.1Hz), 9. 74(1H, d, J = 8.1Hz), 11.9(1H, brs), 12.9(1H， brs).
(4) 42→39
化合物 42(2.066g,2.179mmol)を塩化メチレン (20ml)とァニソール (2.07ml)に溶解し、 -30°Cに冷却し、 2M四塩ィヒチタンジクロロメタン溶液 11.3mlを加えた。混合液を- 30°C で 45分攪拌した後、氷冷下にて水 80mlに注加し、実施例 123(3)と同様の手法にて化 合物 39を粉末として得た。収量 509mg(19より通算 31%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.42, 3.50(2H, ABq, J = 16.2Hz), 4.0
6
9(2H， q, J = 7.2 Hz), 5.05(1H, d, J = 5.0Hz), 5.33(2H, d, J = 6.9Hz)， 5.60(1H, dd, J = 8.1, 5.0Hz), 5.87(1H, dt, J = 15.9， 7.5Hz), 6.72(1H, s)， 7.22(2H, s)， 7.32(1H, d, J = 15.9Hz), 8.25(1H, s)， 8.61(2H, d, J = 6.9Hz), 9.09(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.54(1H, d , J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3410, 1764, 1664, 1634, 1531， 1389, 1363， 1037.
MS(ESI): 682+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na- 5.3H O - 0.2NaHCO
27 22 9 7 3 2 3
計算値： C,40.04; H,4.05; N,15.45; S，11.79; Na,3.38 (%)
実験値： C,40.04; H,4.10; N,15.47; S，11.86; Na,3.29 (%)
実施例 130 [化 175]
Figure imgf000240_0001
43
(1) 44→45
化合物 44(1.00g,4.27mmol)を 28%アンモニア水 (15ml)中に懸濁させ、実施例 122(2) と同様の手法にて化合物 45を淡橙色結晶として得た。収量 715mg(82%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 8·00(1Η， s), 8·03(2Η， d, J = 6.0Hz), 8.34(1H, s)， 8.69(2H, d,
J = 6.0 Hz), 8.73(1H, s).
(2) 45→46
化合物 45(715mg，3.48mmol)をピリジン (8.5ml)に懸濁させ、トリフルォロ酢酸無水物 (0.984ml,6.91mmol)を加えて 60°Cにて 5時間攪拌した。トルエンを加えて減圧濃縮し、 水、酢酸ェチルをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶をジイソプロピ ルエーテルで洗浄して、化合物 46を黄褐色結晶として得た。収量 583mg(89%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 7.98(2H, d, J = 6.3Hz), 8.71(2H, d， J = 6.3 Hz), 8.99(1H， s).
(3) 46→47
塩酸ヒドロキシルァミン (1.42g，20.4mmol)をジメチルスルホキシド (5m 1)に溶解し、室 温にてトリエチルァミン (2.85ml,20.4mmol)を滴下した。生じた析出物をろ過し、テトラヒ ドロフランで洗浄後、濾液中のテトラヒドロフランを減圧濃縮した。得られた溶液に化 合物 46(765mg，4.09mmol)を加え、 75°Cにて 13時間 30分攪拌し、室温に冷却後、水を 加え析出物を濾取し、次いで減圧乾燥して化合物 47を無色結晶として得た。収量 78 7mg(87%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 6.14(2H, s), 8.01(2H, d, J = 6.3Hz)， 8.44(1H, s)， 8.66(2H, d,
J = 6.3 Hz), 10.24(1H, s).
(4) 47→48
化合物 47(768mg，3.45mmol)をジメチルホルムアミド (6ml)に溶解し、氷冷下にてピリ ジン (0.31ml，3.8mmol)、クロ口ぎ酸 2_ェチルへキシル (0.75ml,3.8mmol)を加え 1時間攪 拌した。酢酸ェチル、水を加え酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、キシレン (8ml)に溶解し、 150°Cにて 2時間攪拌した。室温に冷却後、析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、 化合物 48を淡褐色粉末として得た。収量 717mg(84%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 8.02(2H, d, J = 6.2Hz), 8.72(2H, d, J = 6.2 Hz), 8.82(1H， s).
(5) 48+2→49→43
化合物 48(369mg，1.50mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール 溶液を pH=7.8となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、 48のナトリウム塩を 得た。実施例 122の化合物 2(1.012g、 1.50mmol)をジクロロメタン (12ml)に懸濁させ、 氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液 (189mg、 2.25mmolを水 12mlに溶解)をカ卩え、ジクロ ロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホ ルムアミド (3ml)に溶解し、 48のナトリウム塩と混合し、臭化ナトリウム (463mg、 4.50mmol )を加えて、室温で 2時間攪拌した。反応液を 5%食塩水 (40ml)攪拌中に注加し、析出 した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 49の無定形粉末を得た。これを塩 化メチレン (6.6ml)、ァニソール (1.1ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、トリフルォロ酢酸 3.3ml をカロえた。混合液を 0°Cで 45分攪拌した後、イソプロパノール 60mlに氷冷下で攪拌し ながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、飽和 NaHCO水で溶解させた。溶液を HP
-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を 含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 43を粉末として得た 。収量 184mg(17%)。 Ή-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.5 Hz), 4.
09(2H， q, J = 7.1 Hz), 5.05(1H, d, J = 5.0Hz), 5.28(2H, d, J = 6.9Hz)， 5.60(1H, dd, J = 8.1, 5.0Hz), 5.87(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz)， 6.72(1H, s)， 7.23(2H, s), 7.30(1H, d J = 15.9Hz)， 8.60(2H， d， J = 6.9Hz), 9.05(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.05(1H， s)， 9.54(1H, d， J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm— 3418, 1763， 1672, 1635， 1529, 1387, 1364, 1036.
MS(FAB): 704+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.8 H O - 0.3NaHCO
計算値： C,40.21; H,3.94; N,15.46; S， 11.80; Na 3.67 (%)
実験値： C40.21; H,3.87; N,15.40; S， 11.75; Na 3.93 (%)
実施例 131
[化 178]
Figure imgf000242_0001
(1) 3→4
化合物 3(5.19g，30mmol)をジメチルホルムアミド（30ml)に溶解して、炭酸カリウム（4.97 g, 36mmol)と臭化パラ-メトキシベンジル (4.76ml，3.3mmol.)を加え室温で一夜攪拌し た。反応液に水をカ卩ぇェチルエーテルで抽出し、水洗、乾燥した後、濃縮して 4を結 晶として得た。収量 6.47g(74%)。
'H-NMR (CDC13)： 3·82(3Η， s), 5·31(2Η， s), 6.92(2Η, d, J = 8.7Hz)， 7.37(2H, d, J = 8.7Hz), 7.68(1H, d, J = 5.1Hz), 7.85(1H, d, J = 5.1Hz). (2) 4→5
化合物 4(6.42g，22mmol)を EtOH200mlに溶解して、塩化アンモニゥム (3.5g,66mmol)の 水溶液（10ml)を加え還流した。次いで鉄粉 (l lg, 198mmol)を少量づつに分けて加え 、 4.5時間還流した。不溶物を濾去して濃縮した。残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出 し、水洗、乾燥して 4NHC1の酢酸ェチル溶液 (6.7ml)をカ卩え,濃縮して 5を結晶として 得た。収量 4.04g(62%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.75(3H, s), 5.11(2H, s), 5.89(1H, d， J = 3.9Hz)， 6.93(2H, d,
J = 8.7Hz), 7.33(2H, d，J = 9.0Hz), 7.35(1H, d, J = 4.2Hz).
( 3) 5+6→7
化合物 5(1.80g， 6mmol)をジメチルホルムアミド（5ml)に溶解して、トリェチルァミン (0.9 lml, 6.5mmol)と化合物 6(601mg, 5mmol)を加えて室温で 1.5時間攪拌した。反応液に 酢酸ェチルと水を加えて抽出し、水洗、乾燥、濃縮して 7を結晶として得た。収量 965 mg(50%
)。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.76(3H, s), 5.20(2H, s), 6.66(1H, d, J = 4.2Hz) ,6.96(2H, d,
J = 8.7Hz), 7.37(2H, d, J = 8.7Hz), 7.46(2H, d, J =6.3Hz), 7.59(1H, d, J = 4.2Hz), 8.39(2H, d, J = 6.3Hz)， 9.45(1H, bs)， 10.51(1H, bs).
(4) 7 + 2→8
化合物 7(383mg、 lmmol)と化合物 2(738mg、 lmmol)をジメチルホルムアミド (2ml)に溶 解した。次いで NaBr(309mg、 3mmol)を加えて、室温で 6時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルと水の混合液に注加した。有機層を水洗、乾燥、濃縮して化合物 8(969mg) を粉末として得た。
(5) 8→1
化合物 8(957mg)を塩化メチレン (10ml)とァニソール (0.82ml)に溶解し、 _30°Cに冷却し た。 1MA1C1のニトロメタン溶液 (8.2ml)をカ卩ぇ 40分間攪拌した。反応液を希塩酸-ァ セトニトリルの混合液に氷冷下で攪拌しながら注カ卩した。水層をイソプロピルエーテル —へキサン混合液で洗浄した後、 HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、希 NaHC 〇水 -ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、 2 NHC1で中和して析出物を濾取した。析出物は希 NaOH水溶液に溶解し、凍結乾燥 して化合物 1を粉末として得た。収量 367mg(48%)
'H-NMR (D O)： 1.25(3H, t, J = 7.2Hz)， 3.61, 3.68(2H, ABq, J = 17.8Hz), 4.19(2H,
2
q, J = 7.2 Hz), 4.91(2H, m), 5.23(1H, d, J = 4.8Hz), 5.78(1H, d J = 5.1Hz), 6.01(1 H， m), 6.45(1H, m), 6.81(1H, d, J = 15.6Hz)， 6.91(1H， s), 7.16(1H, m)， 7.65(2H, d J = 5.1Hz), 8.20(2H， d， J = 7.2Hz).
IR (KBr) cm—1: 3407, 2981, 1763, 1715， 1609, 1531， 1459, 1374, 1304.
MS(ESI): 699+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na- l. lNaCl-0.4NaHCO -6H O
28 25 8 8 3 3 2
計算値： C, 36.81; H,4.07; N,12.09; S, 10.38; Cl,4.21; Na,6.20 (%)
実験値： C, 36.83; H,4.08; N,12.32; S, 10.63; Cl,4.25; Na,6.11 (%)
実施例 132
[化 179]
Figure imgf000244_0001
(6) 10→11
化合物 10(5.73g，30mmol)をトルエン (50ml)に溶解してエチレングリコール (10ml)と p-ト ルエンスルホン酸 (571mg, 3mmol)を加え、 6.5時間還流した。反応液を水洗、乾燥後 濃縮して 11を得た。収量 7.08g。 JH-NMR (CDC1 )： 3.97— 4·13(4Η， m), 6.02(1H, s), 6.90(1H, d, J = 4.5Hz), 6.93(1H, d, J = 3.6Hz).
(7) 11 + 12→13
化合物 l l(3.53g，15mmol)をテトラヒドロフラン (30ml)に溶解する。 _78。Cにて 2.7Nn_ブ チルリチウム-へキサン溶液 (5.8ml)をカ卩えて 30分間攪拌して、予め _78°Cに冷却され た化合物 12(1.86ml，19.5mmol)のテトラヒドロフラン (30ml)溶液の中に注加した。同温 で 45分間攪拌した後、塩ィ匕アンモニゥム水溶液、次いで酢酸ェチルを加えて抽出し た。有機層を水洗、乾燥、濃縮して 13を結晶として得た。収量 1.79g(45%)
'H-NMR (CDCl )： 3.97-4.13(4H, m), 6·01(1Η, s), 6·03(1Η, s)， 6.85(1H， d， J = 4.2
Hz), 7.02(1H, d， J = 4.2Hz) , 7.41(2H, d， J = 6.9Hz)， 8.54(1H, d, J = 6.0Hz).
(8) 13→14
化合物 13(1.77g、 6.7mmol)をクロ口ホルム (30ml)に懸濁させ、二酸化マンガン（5.84g、 67mmol)を加え、室温で 2.5時間攪拌した。反応液中の不溶物を濾去し、濃縮して化 合物 14(1.74g)を結晶として得た。
'H-NMR (CDCl )： 4.04-4.18(4H, m), 6.16(1H, s), 7.22(1H, d, J = 4.5Hz), 7.54(1H, d, J = 3.9Hz) , 7.66(2H, d, J = 6.0Hz), 8.82(2H, d, J = 6.0Hz).
(9) 14→15
化合物 14(1.66g，6.4mmol.)を 2NHCl(9.5ml)を加えて、室温で 2時間攪拌した。反応液 を NaHCOで中和して、酢酸ェチルで抽出して化合物 15を結晶として得た。収量 1.33 g(96%)
'H-NMR (CDCl )： 7.69(2H, d, J = 6.0Hz), 7.72(1H, d, J = 3.9Hz)， 7.82(1H, d, J =
3.9Hz)， 8.87(2H, d, J = 6.0Hz), 10.04(1H, s).
(10) 15→16
硝酸銀 (2.93g)を水 (6ml)に溶解して、 8NNaOH(3.5ml)をカ卩えて攪拌した。反応液を氷 冷して化合物 15(1.22g，5.6mmol.)を加えて 2時間攪拌した。不溶物を濾去し、 6NHC1 で中和して、析出物を濾取、乾燥して化合物 16を得た。収量 265mg(20%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.76-7.82(4H, m)， 8.86(2H， d， J = 7.5Hz).
(12) 16→17 化合物 16(265mg，l. lmmol.)をジメチルホルムアミド (2ml)に溶解して、カルボニルジイミ ダゾール (370mg，2.2mmol.)を加えて 30分間攪拌した。次いで tーブタノール (0.55ml)と t—ブトキシカリウム (265mg，0.1mmol.)を加えて、 50°Cで 30分間攪拌した。反応液を冷 却して塩化アンモニゥム水溶液、次いで酢酸ェチルをカ卩えて抽出した。有機層を水 洗、乾燥、濃縮して 17を結晶として得た。収量 201mg(63%)
'H-NMR (CDCl )： 1·60(9Η, s)， 7.58(1H, d， J = 3.9Hz), 7.69(2H, d, J = 6.0Hz)， 7.7
3(1H， d, J = 3.9Hz)， 8.85(2H, d， J = 5.7Hz).
(13) 17 + 2→18
化合物 17(199mg、 0.69mmol)と化合物 2(509mg、 0.69mmol)から（4)と同様して化合物 18(663mg)を粉末として得た。
(14) 18→9
化合物 18(957mg)から（5)と同様して化合物 9を粉末として得た。収量 247mg(52%) 'H-NMR (D O)： 1.29(3H, t, J = 7.2Hz)， 3.67(2H, bs)， 4.25(2H, q, J = 7.2 Hz)， 5.2
7(1H， d, J = 4.5Hz), 5.43(2H, d, J = 7.2Hz), 5.82(1H， d J =4.8Hz), 6.14(1H, dt, J = 15.6， 7.2Hz)， 6.97(1H, s)， 7.02(1H, d, J = 15.6Hz), 7.58(1H, d, J = 3.9Hz)， 7.67(2 H， d, J = 4.2Hz), 8.39(2H, d, J = 6.6Hz) , 9.10(2H, d, J = 6.6Hz).
IR (KBr) cm"1: 3410, 2982， 1765, 1603， 1532, 1454, 1365， 1333.
MS: 669+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na-0.3NaHCO -4H O
計算値： C,43.14; H,4.00; N,10.67; S，12.21; Na,3.79 (%)
実験値： C,43.42; H，3.95; N,10.32; S, 12.39; Na,3.81 (%)
実施例 133
[化 180]
Figure imgf000247_0001
24
(15) 20→21
化合物 20(5.35g，29mmol)を塩化メチレン（50ml)に溶解して、ジフヱニルジァゾメタン を加え室温で攪拌した。反応液を濃縮して 21を得た。収量 10.5g
'H-NMR (CDCl )： 7.16(1H, s)， 7.29- 7·47(11Η， m), 8.39- 8·44(1Η， m), 8.88-8.91(1
3
H, m).
(16) 21→22
化合物 21(10.5g，29mmol)を（2)と同様にして 22を結晶として得た。収量 6.28g(68%)。 'H-NMR (CDCl )： 6.95-7.09(2H, m), 7·08(1Η, s), 7.23— 7.45(10H， m), 7.52-7.55(1
3
H， m).
(17) 22+6→23
化合物 22(1.93g， 6mmol)を（3)と同様にして 23を得た。収量 1.66g(75%)
'H-NMR (CDCl )： 7.01-7.07(2H, m), 7· 18_7·43(10Η, m), 7.50(2H, d, J = 6.6Hz)， 7
3
• 70(1H, m), 7.91(1H, m)， 8.20(2H, d， J = 6.3Hz), 8.58(1H， bs), 9.20(1H, bs).
(18) 23 + 2→24
化合物 23(383mg、 Immol)と化合物 2(738mg、 Immol)力、ら（4)と同様して化合物 24(1 .18g)を粉末として得た。
(19) 24→19
化合物 24(1.16g)から（5)と同様して化合物 19を粉末として得た。収量 530mg(56%) 'H-NMR (D O)： 1.27(3H, t, J = 7.2Hz)， 3.63(2H, m), 4.22(2H, q, J = 6.9Hz)， 5.02( 2H， d, J = 6.6Hz), 5.25(1H, d, J = 4.5Hz), 5.80(1H, d J = 4.8Hz), 6.03(1H, dt, J = 1 6.2， 6.6Hz), 6.83(1H, d, J = 15.3Hz)， 6.94(1H, s), 7.10(1H, m)， 7.44-7.53(2H, m)， 7 .79(2H, d, J = 6.6Hz)， 8.37(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm—1: 3407, 2980, 1764, 1725, 1609, 1530， 1490, 1374, 1313.
MS: 711+ (M+H)+
元素分析 c H F N O S Na- 2.6NaCl- 6H O
30 26 1 8 8 2 2
計算値： C, 36.30; Η，3·86; Ν，11·29; S,6.46; F,1.91; Cl,9.29; Na,8.34 (%)
実験値： C, 36.31; H，3.69; N，11.33; S,6.49; F,1.80; Cl,9.15; Na,8.64 (%)
実施例 134
[化 181]
Figure imgf000248_0001
(20) 26→27
化合物 26(6.31g，50mmol)を酢酸 (50ml)に溶解して臭素 (3.07ml)の酢酸 (25ml)溶液を 滴加
した後、一夜攪拌した。反応液を濃縮して、ェチルエーテルと水をカ卩え、有機層を水 洗、乾燥、濃縮して化合物 27を結晶として得た。収量 5.86g(57%)。
'H-NMR (CDCl )： 2.49(3H, s)， 7.59(1H, s)， 9.77(1H, s).
3
(21) 27→28
硝酸銀 (11.47g)を水に溶解して、 NaOH(5.4g)をカ卩えて攪拌した。反応液を氷冷して 化合物 27(5.13g，25mmol.)をカ卩えて 3時間攪拌した。不溶物を濾去し、 HC1で中和して 、析出物を濾取、乾燥して化合物 28を得た。収量 265mg(57%)
'H-NMR (CDCl )： 2.46(3H, s)， 7.69(1H, s).
3
(22) 28→29
化合物 28(3.07g，13.9mmol.)を（15)と同様にして化合物 29を結晶として得た。収量 4. 14g(77%)
'H-NMR (CDCl )： 2.44(3H, s)， 7.02(1H, s)， 7.25— 7.41(10H， m)， 7.68(1H, s).
3
(23) 29 + 30→31
化合物 29(3.87g，10mmol.)と化合物 30(2.05g，10mmol.)をジォキサン (80ml)に溶解する 。 K PO (10.61g，50mmol.)と Pd(PPh )を加えて、 100°Cで 5時間攪拌する。反応液は冷
3 4 3 4
却して不溶物を濾去した後、濃縮する。残渣をカラムクロマトで精製して化合物 31を 得た。収量 3.57g(85%)
'H-NMR (CDCl )： 2.59(3H, s)， 7.07(1H, s)， 7.16— 7.43(12H， m)， 7.84(1H, s)， 8.67(2
3
H, d, J = 5.4Hz).
(24) 31 + 33→32
化合物 31(340mg、 0.88mmol)と化合物 33(662mg、 0.88mmol)から（4)と同様して化合 物 32(1.0g)を粉末として得た。
(25) 32→25
化合物 32(957mg)から（5)と同様して化合物 25を粉末として得た。収量 334mg(48%) 'H-NMR (D O)： 1.28(6H, bd, J = 6.0Hz), 2.63(3H, s), 3.67(2H, m), 4.47(1H, m)， 5.
2
21-5.27(3H, m)， 5.79(1H, d J = 4.5Hz), 6.11(1H, m) , 6.90(1H, s), 6.98(1H, d, J = 1 5.6Hz)， 7.66(1H, s),8.02(2H, bd, J = 5.1Hz), 8.73(2H, bd, J = 5.7Hz).
IR (KBr) cm—1: 3399, 2976, 1762, 1634, 1596, 1537， 1437, 1386, 1356.
MS: 669+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-0.5NaHCO -4.7H O
29 27 6 7 3 3 2
計算値： C,43.36; H,4.51; N，10.29; S，11.77; Na,4.22 (%)
実験値： C43.53; H,4.54; Ν,ΙΟ.01; S，11.17; Na,4.39 (%)
実施例 135
[化 182]
Figure imgf000250_0001
(26) 35→36
化合物 35(946mg，5mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に溶解して p—メトキシベンジ ルアルコール (0.62ml,5mmol)を加えた後、ェチルジメチルァミノプロピルカルボジイミ ド塩酸塩 (1.15g，6mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン (183mg，0.15mmol)を加えて室温か ら 50°Cで 3.5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル -水を加え、有機層を水洗、乾燥後 、濃縮して 36を結晶として得た。収量 878mg(57%)。
'H-NMR (CDCl )： 3·82(3Η, s)， 5.33(2H， s)， 6.92(2H, d, J = 8.7Hz), 7.25(1H, s)， 7.
39(2H, d, J = 8.7Hz)， 7.75(2H, d， J = 6.0Hz), 8.70(2H, d, J = 6.3Hz).
(27) 36 + 33→37
化合物 36(309mg、 Immol)と化合物 33(752mg、 Immol)から（4)と同様して化合物 37(1 .0g)を粉末として得た。
( 28) 37→34
化合物 37(1.0g)から（5)と同様して化合物 34を粉末として得た。収量 374mg(54%) 'H-NMR (D O)： 1.28(6H, d, J = 6.0Hz), 3.65， 3.68(2H, ABq, J = 17.3Hz), 4.47(1H, m), 5.26(3H, m)， 5.80(1H, d J = 4.5Hz), 6.11(1H, dt, J = 7.2, 15.6Hz)， 6.90(1H, s) ， 6.98(1H, d, J = 15.9Hz), 7.28(1H, s), 8.28(2H, d, J = 6.0Hz), 8.75(2H, d, J = 5.7H z).
IR (KBr) cm"1: 3409, 2977， 1763, 1635， 1604, 1532， 1472, 1438, 1398， 1347, 1301. MS: 639+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na- 0.3NaHCO -4.7H O
計算値: C,42.56; H,4.54; N, 14.54; S，8.32; Na,3.88 (%) 実験値: C,42.53; H,4.67; N,14.56; S，8.30; Na,3.70 (%)
実施例 136
[化 183]
Figure imgf000251_0001
(29) 39→40
化合物 39(1.37g，10mmol)をテトラヒドロフラン (30ml)に溶解してトリェチルァミン (1.67ml ，12mmol)を加えた後、。 :θ。ΟΟΒι (1.8^，11πΐΓηο1)を加えて 5時間還流した。反応液 に酢酸ェチル -水を加え、有機層を水洗、乾燥後、濃縮して、析出晶をイソプロピル エーテルとへキサン混液で洗浄して 40を結晶として得た。収量 1.54g(62%)。
'H-NMR (CDCl )： 1·69(9Η, s)， 8.05(2H， d， J = 5.7Hz), 8.82(2H, d, J = 6.0Hz).
3
(30) 40 + 33→41
化合物 40(247mg、 Immol)と化合物 33(752mg、 Immol)から（4)と同様して化合物 41(0· 91g)を粉末として得た。
(31) 41→38
化合物 41(0.91g)から（5)と同様して化合物 38を粉末として得た。収量 189mg(28%) 'H-NMR (D O)： 1.28(6H, d, J = 6.0Hz), 3.67(2H, m)， 4.48(1H, m)， 5.27(1H, d, J =
2
4.5Hz), 5.40(2H, d, J = 6.3Hz), 5.81(1H, d J = 4.8Hz), 6.13(1H, dt, J = 6.9， 15.6Hz ) , 6.93(1H, s), 7.02(1H, d, J = 15.3Hz)， 8.65(2H, d, J = 6.9Hz), 9.06(2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3410, 2978, 2935, 2170, 1764, 1669， 1610， 1533, 1456, 1384, 1347. MS: 641+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na-0.3NaHCO -4.3H O 計算値： C，41.20; H,4.20; N, 14.64; S，8.38; Na,3.91 (%)
実験値： C,41.26; H,4.29; N, 14.78; S，8.57; Na,3.84 (%)
実施例 137
[化 184]
Figure imgf000252_0001
(32) 43 + 45→44
化合物 43(291mg、 0.78mmol)と化合物 45(618mg、 0.78mmol)から（4)と同様して化合 物 44を粉末として得た。
(33) 44→42
化合物 44から（5)と同様して化合物 42を粉末として得た。収量 204mg(31%)
'H-NMR (D O)： 3·66(2Η， m), 4.64-4.72(1Η, m), 5.26(3Η, m)， 5.79(1Η, d J = 3.9Hz
2
)， 6.11(1H, dt, J = 8.1， 15.0Hz), 7.00(1H, d, J = 15.6Hz), 7.02(1H, s), 8.43(2H, d, J = 6.3Hz), 8.60(1H, s), 8.79(2H, d, J = 5.7Hz).
IR (KBr) cm"1: 3408, 1764, 1636, 1533， 1488, 1458, 1368， 1301.
MS: 696+ (M+H)+
元素分析 C H F N O S Na- 0.2NaHCO - 5.5H O
26 19 3 7 7 3 3 2
計算値： C,37.75; Η，3·65; Ν，11·76; S, 11.54; F,6.84; Na，3.31 (%)
実験値： C，37.71; H，3.23; N，11.50; S，11.16; F,6.46; Na，3.23 (%)
実施例 138
[化 185]
Figure imgf000253_0001
(34) 47→48
化合物 47(8.24g，50mmol)をジメチルホルムアミド (50ml)に溶解してトリフヱニルホスフ イン (13.2g,50mmol)を加え 80°Cにて 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え析 出晶を濾取して 48を得た。収量 14.9g(69%)。
'H-NMR (d -DMSO) ： 5·69(2Η， d, J=17.1Hz), 7.47(2H, d, J = 6.6Hz), 7.76-7.97(15
H, m), 8.70(2H, d, J = 6.3Hz).
(35) 48 + 49→50
化合物 48(1. lg、 2.6mmol)と化合物 49(647mg、 2mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に 溶解する。 DBU(0.9ml、 6mmol)を加えて、室温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチ ルをカ卩ぇ水洗、乾燥、濃縮した後カラムクロマト精製して 50(E/Z混合物)を得た。収量 402mg(48%)o
(36) 50→51
化合物 50(391mg，0.94mmol)を塩化メチレン (5ml)に溶解する。 2，2 ' -ァゾビス (2,4-ジメ チルバレロニトリル) (117mg,0.47mmol)と 4_クロロチオフエノーノレ (68mg,0.47mmol)を 加えて 5時間還流した。反応液に少量の活性炭を加えて、濾過した。濾液を濃縮した 後カラムクロマト精製して化合物 51を得た。収量 156mg(40%)
'H-NMR (CDCl ) ： 7.17-7.57(16H, m), 8· 59(2Η, d， J = 5.1Hz).
(37) 51 + 2→52
化合物 51(156mg、 0.38mmol)と化合物 2(281mg、 0.38mmol)から（4)と同様して化合物 52を粉末として得た。
(38) 52→46
化合物 52から（5)と同様して化合物 46を粉末として得た。収量 127mg(41%)
'H-NMR (D O)： 1.27(3H, t， J = 7.2Hz), 3.66(2H, m), 4.22(2H, q, J = 7.2Hz) , 5.19(
2H, d, J = 6.6Hz), 5.26(1H, d， J = 5.1Hz), 5.80(1H， d J = 5.1Hz), 6.07(1H, dt, J = 7 • 5， 15.6Hz)， 6.94(1H, s)， 6.95(1H， d, J = 15.9Hz), 7.41(1H, d， J = 16.2Hz), 7.69(1 H， d, J = 15.9Hz), 7.89(lH,s), 8.00(2H, d， J = 6.3Hz), 8.61(2H, d, J = 6.3Hz).
IR (KBr) cm—1: 3408, 2981, 1763, 1621, 1532, 1470, 1367.
MS: 668+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na-0.2NaHCO -6H〇
計算値： C,41.58; H,4.48; N,12.04; S，11.81; Na,3.39 (%)
実験値： C41.18; H,4.38; N，11.96; S,11.82; Na,3.33 (%)
実施例 139
[化 186]
Figure imgf000254_0001
(39) 54 + 55→56
化合物 54(1.78g，10mmol)を塩化メチレン (20ml)に溶解して化合物 55(1.29ml, 10mmol) をカロえ、次いでピリジン (1.71111，2111111101)を加ぇて氷冷下1時間攪拌した。さらに室温で 1時間攪拌した後、反応液に酢酸ュチルを加え、水洗、乾燥、濃縮した。析出晶をィ ソプロピルエーテルで洗浄しながら濾取して 56を得た。収量 2.07g(81%)。
'H-NMR (CDCl )： 3·99(3Η, s)， 7.19(1H, m), 7.64(1H, m),7.92(2H, d, J = 6.9Hz), 8. 12(1H， m)， 8.85(2H, d, J = 6.0Hz), 8.90(1H, d, J = 8.4Hz).
(40) 56→57→58
化合物 56(1.99g、 7.8mmol)をメタノール (10ml)に溶解して、 2NNaOH(8.5ml)を加えて、 室温で 45分間攪拌した。反応液を 2NHCl(8.5ml)で中和して、析出晶を濾取して 57を 得た。
次いでクロ口ホルム (30ml)に溶解してジフヱニルジァゾメタンを加えて化合物 58を結 晶として得た。収量 3.08g(97%)。
'H-NMR (CDCl )： 7.18— 7.46(12H， m), 7·66(1Η, m), 7.86(2H, d, J = 6.0Hz), 8.32(1
H， m), 8.82(2H, d， J = 6.3Hz), 8.90(1H， d, J = 8.7Hz).
(41) 58 + 2→59
化合物 58(613mg、 1.5mmol)と化合物 2(l.llg、 1.5mmol)から（4)と同様して化合物 59 を粉末として得た。
(42) 59→53
化合物 59から（5)と同様して化合物 53を粉末として得た。収量 127mg(41%)
'H-NMR (D O)： 1.29(3H, t, J = 7.2Hz)， 3.68(2H, m), 4.24(2H, q, J = 7.2Hz) , 5.28(
1H， d, J = 4.8Hz), 5.35(2H, d, J = 6.3Hz)， 5.83(1H, d, J = 4.8Hz), 6.10(1H, dt, J = 6.9， 15.9Hz)， 6.96(1H, s)， 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.22(1H, m)， 7.50(1H, m)， 7.92 (1H， m)， 8.31(2H, d , J = 6.9Hz), 8.33(1H, m), 8.98(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm"1: 3408, 3055， 2981, 1765， 1668, 1586， 1505， 1439, 1371， 1307.
MS: 678+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na-0.6NaHCO -2H O
計算値： C,46.75; Η，3·92; N,12.47; S，8.16; Na,4.68 (%)
実験値： C47.86; H,4.31; N，11.86; S，5.93; Na,4.56 (%)
実施例 140
[化 187]
Figure imgf000256_0001
(43) 61→62
化合物 61(1.83g，10mmol)をジメチルホルムアミド (30ml)に溶解して炭酸カリウム（3.45g ， 25mmol)と臭化 P-メトキシベンジル (3.03ml,21mmol)を加え室温で一夜攪拌した。反 応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、水洗、乾燥した後、濃縮して 62を結晶として得 た。収量 1.58g (37%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.75(3H, s), 3.77(3H， s), 5.24(2H, s), 5.27(2H, s)， 6.89(2H, d
， J = 8.7Hz) , 6.93(2H, d, J = 9.0Hz)， 7.31(2H, d, J = 8.7Hz)， 7.37(2H, d， J = 8.7H z)， 7.49(1H, d， J = 9.6Hz), 8.41(1H, dd, J = 3.0, 9.3Hz), 8.47(1H, d， J = 2.7Hz).
(44) 62→63
化合物 62(1.56g，3.68mmol)を（2)と同様にして 63を結晶として得た。収量 1.50g 'H-NMR (CDCl )： 3·80(6Η, s)， 4.97(2H, s)， 5.25(2H, s), 6.77(1H， dd, J = 2.4, 8.4H z)， 6.85(5H, m) , 7.16(1H, d， J = 2.7Hz) , 7.31(4H, m).
(45) 54 + 63→64
化合物 54(765mg，10mmol)と化合物 63(1.46g,3.6mmol)を（39)と同様にして 64を得た 。収量 1.57g(88%)。
'H-NMR (CDCl )： 3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 5.08(2H, s), 5.25(2H, s), 6.83— 6.88(4H
， m)， 7.04(1H, d, J = 9.0Hz), 7.29- 7.35(4H, m)， 7.69(2H, d, J = 5.7Hz)， 7.83(1H, d, J = 3.0Hz) , 7.97(2H, m)， 8.77(2H, d, J = 5.7Hz).
(46) 64 + 2→65 化合物 64(748mg、 1.5mmol)と化合物 2(l. l lg、 1.5mmol)から（4)と同様して化合物 65 を粉末として得た。
(47) 65→60
化合物 65から（5)と同様して化合物 60を粉末として得た。収量 618mg(50%)
'H-NMR (D O)： 1.29(3H， t， J = 7.2Hz), 3.66(2H, m), 4.24(2H, q, J = 7.2Hz) , 5.26(
2
1H， d, J = 4.5Hz), 5.38(2H, d， J = 6.9Hz), 5.82(1H， d, J = 4.5Hz), 6.11(1H, dt, J = 6.9， 15.6Hz), 6.90(1H, d， J = 9.0Hz), 6.97(1H, s), 7.00(1H, d, J = 15.3Hz)， 7.60(1H ， dd, J = 2.7, 8.7Hz), 7.87(1H, d, J = 2.7Hz), 8.33(2H, d， J = 6 .6Hz), 8.99(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm—1: 3420, 3056， 2982, 1764, 1633, 1538， 1492, 1436, 1377， 1316.
MS: 694+ (M+H)+
元素分析 c H N O S Na- 0.3NaHCO - 5H O
30 26 7 9 2 3 2
計算値： C,43.88; H,4.41; N, 11.82; S，7.73; Na,3.60 (%)
実験値： C,43.98; H,4.33; N，11.60; S，7.15; Na,3.59 (%)
実施例 141
[化 188]
Figure imgf000257_0001
(48) 67→68
化合物 67(2.21g，10mmol)をテトラヒドロフラン (50ml)に溶解してジフエニルジァゾメタン を加えて攪拌した後、濃縮して 68を結晶として得た。収量 3.99g Ή-NMR (CDC1 )： 7.15(1H, s)， 7.31— 7·44(10Η， m), 8.13(2H d, J = 8.7Hz)， 8.36(2H, d, J = 9.0Hz).
(49) 68→69
4—ァミノピリジン (1.24g, 13.2mmol)をピリジンに溶解して、化合物 68(3.41g,8.8mmol)を 加えて 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出 し、水洗、乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトで精製して 69を結晶として得 た。収量 645mg (16%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 6.93(2H, d, J = 7.2Hz), 7.05(1H, s)， 7.27- 7.53(10H， m), 7.95
(4H, m)， 8.20(2H， d， J = 8.4Hz).
(50) 69 + 2→70
化合物 69(595mg、 0.98mmol)と化合物 2(724mg、 0.98mmol)から（4)と同様して化合 物 70を粉末として得た。
(51) 70→66
化合物 70から（5)と同様して化合物 66を粉末として得た。収量 171mg(20%)
'H-NMR (D O)： 1.29(3H, t, J = 7.2Hz)， 3.60(2H, m), 4.26(2H, q, J = 7.2Hz), 4.82(
2H， d, J = 6.6Hz), 5.24(1H, d, J = 4.2Hz), 5.82(1H, d, J = 5.4Hz), 5.95(1H, dt, J = 6.9， 16.5Hz), 6.80(1H, d, J = 16.2Hz)， 6.99(1H, s), 7.05(2H, d, J = 6.3Hz), 7.94(4H ， s)， 8.00(2H, d, J = 6.6Hz).
IR (ATR) cm—1: 3333, 2324, 2050， 1759, 1635， 1596, 1531， 2504, 1380, 1353.
MS: 714+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na - 7H O
計算値： C,39.37; H,4.57; N，11.08; S, 10.87; Na,5.20 (%)
実験値： C,49.19; H,4.31; N，11.21; S, 10.71; Na,5.21 (%)
実施例 142
[化 189]
Figure imgf000259_0001
(1) 3→4
化合物 3(886mg，5mmol)をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解して、モノ- 1_ブチルマロ ン酸エステル (927mg， 5.5mmol)とェチルジメチルァミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ 1.15g,6mmol)を加えて室温で一夜攪拌した。反応液を 5%食塩水に注加して、析出し た沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 4を粉末として得た。収量 1.37g(86%) 'H-NMR (CDCl )： 1.54 (9H， s)， 3.52 (2H,s),7.43 (1H， s), 7.79 (2H, dd， J = 1.8, 4.8
3
Hz), 8.65 (2H, dd, J = 1.8， 4.8 Hz), 11.0 (1H, s).
( 2) 4 + 2→5
化合物 4(479mg、 1.5mmol)をジメチルホルムアミド (5ml)に溶解した。次いで化合物 2( 1.20g、 1.5mmol)と NaBr(463mg、 4.5mmol)を加えて、室温で一夜攪拌した。反応液を 5 %食塩水攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物 5(1.60g)を粉末として得た。
(3) 5→1
化合物 5(1.60g)を塩化メチレン (20ml)、ァニソール (0.98ml)に溶解し、 _40°Cに冷却し た。 2MTiClの塩化メチレン溶液 (4.5ml)をカ卩えた後、氷冷下、 45分間攪拌した。反応
4
液に 2NHC1 (5ml) -イソプロピールエーテル (60ml)を加えて攪拌した。反応液を静置 して後、上澄み液を傾斜して、さらにイソプロピールエーテルで沈殿物を洗浄した。 沈殿物は 0.5NHC1—ァセトニトリルに溶解して HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付 し、水 -ァセトニトリルで溶離した。溶離液はさらに 0.2NNaOHで中和し濃縮した後、 0 DSカラムクロマトに付し、水 -ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクシ ヨンを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 1を粉末として得た。収量 515mg( 41%)
'H-NMR (D O) δ： 1.26 (3Η， t, J = 7.2 Hz), 3.50 (2H, brs), 3.66 (2H, brs), 4.20 (2
2
H， q, J = 7.2 Hz), 5.22 - 5.26 (3H, m), 5.78 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H， dt， J = 6. 9， 15.6 Hz), 6.90 (1H, s)， 6.97 (1H， d, J = 15.6 Hz), 8.13 (1H， s), 8.32 (2H, d， J = 6 • 9 Hz), 8.73 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1 : 3309, 2324, 1756, 1634, 1593, 1538, 1458, 1371, 1216, 1154, 1034. MS(ESI): 699+ (M + H)+
元素分析 c H N NaO S -6.9 H O - 0.1 NaHCO
28 25 8 8 3 2 3
計算値： C，39.55 ； H,4.59 ； N,13.13 ； S,11.27 ； Na,2.96 (%)
実験値： C39.54 ； H,4.23 ； N, 13.23 ； S, 10.96 ； Na,3.09 (%)
実施例 143
[化 190]
Figure imgf000260_0001
(4) 7→8
化合物 7(1.03g， 5mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に溶解して、グリシン- 1_ブチノレ エステル (923mg，5.5mmol)、ェチルジメチルァミノプロピルカルボジイミド塩酸塩 (1.15g ，6mmol)とトリエチルァミン (0.77ml, 5.5mmol)を加え、 0°C〜室温で一夜攪拌した。反 応液に水-酢酸ェチルを加えて抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮後、カラムクロ マト精製して 8を得た。収量 548mg(34%)
'H-NMR (CDCl )： 1.53 (9H， s)， 4.19 (2H，d, J = 5.4 Hz), 7.79 (1H, brs), 7.86 (2H, d ， J = 6.3 Hz), 7.97 (lH,s), 8.71 (2H, d, J = 6.3 Hz).
(5) 8 + 2→9
ィ匕合物 2(1.20g，1.5mmol)と化合物 8(479mg，1.5mmol)力も（2)と同様にして 9を得た。 収量 1.70g
(6) 9→6
化合物 9(1.70g)を塩化メチレン (20ml)、ァニソール (0.98ml)に溶解し、 _40°Cに冷却し た。 2MTiClの塩化メチレン溶液 (4.5ml)をカ卩えた後、氷冷下、 45分間攪拌した。反応 液に 2NHCl (5ml) -イソプロピールエーテル (60ml)をカ卩えて攪拌した。反応液を静置 して後、上澄み液を傾斜して、さらにイソプロピールエーテルで沈殿物を洗浄した。 沈殿物は 0.5NHC1—ァセトニトリルに溶解して HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付 し、水-ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、 濃縮液を凍結乾燥して化合物 6を粉末として得た。収量 739mg(60%)
'H-NMR (D O) δ： 1.27 (3Η， t, J = 6.9 Hz), 3.67 (2H, brs), 4.01 (2H, brs), 4.22 (2
H， q, J = 6.9 Hz), 5.25 - 5.30 (3H, m)， 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H， dt, J = 6. 9， 15.9 Hz), 6.91 (1H, s)， 6.98 (1H， d, J = 15.9 Hz), 8.50 (2H， d, J = 6.9 Hz), 8.76 ( 1H， s), 8.83 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3362, 29970， 1751, 1634, 1593, 1531, 1456, 1377, 1216， 1156， 1034 MS(ESI): 699+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 5.4 H O - 0.1 NaHCO
計算値： C,40.84； Η，4·38； Ν, 13.56； S, 11.64； Na,3.06 (%)
実験値： C40.85； H,4.33； N, 13.67； S,11.36； Na,3.23 (%)
実施例 144
[化 191]
Figure imgf000262_0001
(7) 7→11
化合物 7(1.03g， 5mmol)にチォニルクロリド (12ml)を加えて、 1時間加温還流した。反 応液にェチルエーテルをカ卩えて、析出晶を濾取した。この析出晶に塩化メチレン (15 ml)を加えて、ァラニン一 t_ブチルエステル塩酸塩 (999mg,5.5mmol)とピリジン (1.5ml, 15.5mmol)をカ卩えて、 0°Cで攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え、有機層を水 洗、乾燥、濃縮して結晶性残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテルとへキサンをカロ えて濾取して 11を得た。収量 1.06g(64%)
'H-NMR (CDCl )： 1.52 (9H， s)， 1.56 (3H， d, J = 6.9 Hz), 4.68 (1H， m)， 7.89 (2H, d
， J = 6.3 Hz), 7.98 (lH,s), 8.71 (2H, d， J = 6.3 Hz).
(8) 11 + 2→12
ィ匕合物 2(1.20g，1.5mmol)と化合物 ll(500mg，1.5mmol)から（2)と同様にして 12を得 た。収量 1.67g
(9) 12→10
化合物 12(1.67g)力も（6)と同様にして化合物 10を粉末として得た。収量 719mg(58%) 'H-NMR (D O) δ： 1.28 (3Η， t, J = 6.9 Hz), 1.51 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.67 (2H, brs)
， 4.22 (2H， q, J = 6.9 Hz), 5.25 - 5.30 (3H, m)， 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H， dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.92 (1H, s)， 6.98 (1H， d, J = 15.6 Hz), 8.51 (2H, d, J = 6.9 H z)， 8.76 (1H， s), 8.83 (2H， d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1 : 3360, 2970， 1750, 1635， 1590, 1531, 1456, 1365, 1217， 1158， 1034. MS(ESI): 713+ (M + H)+ 元素分析 C H N NaO S - 5.0 H O - 0.1 NaHCO
計算値： C,41.95； H,4.49； N, 13.45； S, 11.54； Na,3.04 (%)
実験値： C,41.96； H,4.54； N, 13.51； S, 11.52； Na,3.05 (%)
実施例 145
[化 192]
Figure imgf000263_0001
(10) 14→15
化合物 14(2.16 g， 5mmol)から（4)と同様にして 15を結晶として得た。収量 1.77g(65%) 'H-NMR (CDCl )： 1.45 (9H， s)， 3.39 (2H， d, J = 4.8 Hz), 5.77 (1H， t, J = 4.8 Hz),
6.97 (1H, s)， 7.16 - 7.33 (15H, m), 7.59 (2H, dd， J = 1.5， 4.5 Hz), 8.57 (2H， dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
(11) 15 + 2→16
化合物 2(1.20g，1.5mmol)と化合物 15(817mg，1.5mmol)から（2)と同様にして 16を得 た。収量 1.91g
(12) 16→13
化合物 16(931mg，5mmol)力、ら（6)と同様にして 13を粉末として得た。収量 512mg(41%) 'H-NMR (D O) δ： 1.28 (3Η， t， J = 7.2 Hz), 3.66 (2H, brs), 3.96 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.23 - 5.26 (3H， m), 5.80 (1H， d， J = 4.8 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.93 (1H, s), 6.96 (1H, d， J = 15.6 Hz), 7.47 (1H, s)， 8.28 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.73 (2H, d, J = 6.9 Hz). IR (KBr) cm : 3323, 1755， 1634, 1587， 1532, 1474, 1385， 1295, 1216， 1154, 1034. MS(ESI): 682+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.8 H O - 0.4 NaHCO
計算値: C41.41； H,4.40； N, 15.30； SJ.79； Na,3.91 (%)
実験値： C41.20； H,4.59； N, 15.34； SJ.79； Na,4.21 (%)
実施例 146
[化 193]
Figure imgf000264_0001
(13) 18→19
化合物 18(579mg，2.1mmol)とモノ- 1-ブチルマロン酸エステル (368mg， 2.3mmol)力、ら（ 1)と同様にして化合物 19を得た。収量 612mg(72%)
'H-NMR (CDCl )： 1.51 (9H， s)， 3.37 (2H， s), 3.78 (3H， s)， 5.33 (2H, s)， 6.85 (2H， dd， J = 2.1, 6.6 Hz), 6.97 (1H， s)， 7.24 (2H, dd， J = 2.1, 6.6 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 9.94 (1H, brs).
(14) 19 + 2→20
ィ匕合物 2(1.20g，1.5mmol)と化合物 19(612mg，1.5mmol)力 （2)と同様にして 20を得 た。収量 1.70g
(15) 20→17
化合物 20(1.70g)から（6)と同様にして 17を粉末として得た。収量 271mg(23%)。
'H-NMR (D O) 5： 1.27 (3Η， t, J = 6.9 Hz), 3.40 (2H, s), 3.66 (2H， s)， 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.23 - 5.28 (3H， m), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.09 (1H, dt, J = 6.9, 15 .6 Hz), 6.92 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.22 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.75 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1 : 3291, 1752, 1636, 1586， 1533, 1475, 1373， 1216, 1155， 1034.
MS(ESI): 682+ (M + H)+
元素分析 c H N NaO S -4.6 H O - 0.1 NaHCO
計算値： C,42.46； H,4.48； N, 15.86； S,8.07； Na,3.18 (%)
実験値： C42.48； H,4.55； N, 15.69； SJ.96； Na,3.43 (%)
実施例 147
[化 194]
Figure imgf000265_0001
(16) 22→23
化合物 22(1.21g，3mmol)を塩化メチレン (12ml)に溶解して、氷冷下でピリジン (0.26ml，3 .15mmol)と t_ブチル蓚酸クロリド (518mg， 3.15mmol)を加えて、 1時間攪拌した。反応 液に酢酸ェチルと水を加え、有機層を水洗、乾燥、濃縮して結晶性残渣を得た。残 渣にイソプロピルエーテルを加えて濾取して 23を粉末として得た。収量 1.37g(86%) 'H-NMR (d -DMSO)： 1.29 (9H， s), 7.13 - 7.16 (6H， m)， 7.23 (1H， s), 7.36 - 7.44 (
9H， m), 7.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.26 (1H, brs), 8.58 (2H, d, J = 5.7 Hz).
(17) 23 + 2→24
化合物 2(1.20g，1.5mmol)と化合物 23(796mg，1.5mmol)から（2)と同様にして 24を得 た。収量 1.86g (18) 24→21
化合物 24(1.86g)力も（6)と同様にして 21を粉末として得た。収量 291mg(16%)。
'H-NMR (D O) δ： 1.28 (3Η， t, J = 6.9 Hz), 3.66 (2H, brs), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz)
， 5.25 (3H， m), 5.80 (1H， d， J = 4.5 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.6, 15.9 Hz), 6.93 (1H， s)， 6.96 (1H， d, J = 15.9 Hz), 8.24 (2H， d， J = 6.9 Hz), 8.77 (2H, d， J = 6.9 Hz). IR (KBr) cm—1 : 3284, 1753， 1636, 1595， 1531, 1366, 1205, 1154, 1033.
MS(ESI): 668+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -6.8 H O
計算値： C，39.93； H,4.67； N, 15.52； SJ.90； Na,2.83 (%)
実験値： C39.95； H,4.38； N, 15.39； SJ.83； Na,3.12 (%)
実施例 148
[化 195]
Figure imgf000266_0001
(19) 26 + 2→27
ィ匕合物 2(1.20g，1.5mmol)と化合物 26(463mg，1.5mmol)から（2)と同様にして 27を得 た。収量 1.70g
(20) 27→25
化合物 27(1.70g)力も（6)と同様にして 25を粉末として得た。収量 250mg(34%)。
'H-NMR (D O) δ： 1.29 (3Η， t， J = 6.9 Hz), 3.67 (2H, brs), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz)
， 5.26 (1H， d, J = 4.5 Hz), 5.32 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.81 (1H， d， J = 4.5 Hz), 6.12 ( 1H， dt, J = 7.2, 15.9 Hz), 6.95 (1H， s), 6.99 (1H, d， J = 15.9 Hz), 8.38 (1H, s), 8.52 (2H, d， J = 6.9 Hz), 8.75 (2H, d, J = 6.9 Hz). IR (KBr) cm ： 3309, 1752， 1590, 1523, 1466, 1352, 1216， 1156,
MS(ESI): 642+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.1 H O - O. l NaHCO
計算値： C,42.02； H,4.09； N,13.14； S, 12.90； Na,3.39 (%)
実験値： C41.95； H,4.15； N,13.18； S, 12.97； Na,3.72 (%)
実施例 149
[化 196]
Figure imgf000267_0001
(37) 48+49→50
化合物 48(6.59g，70mmol)と化合物 49(16.6g，77mmol)を混合して、 110°Cにて 3時間加 温攪拌した。生成したエタノールを留去し、残渣をカラムクロマト精製して 50を結晶と して得た。収量 17.9g(97%)
'H-NMR (CDCl )： 1.32 - 1.41 (6H， m), 4.24 - 4.36 (4H， m)， 7.02 (2H, dd， J = 1.5，
4.5 Hz), 8.49 - 8.54 (3H， m), 10.9 (1H, d， J = 13.2 Hz).
(38) 50→51
化合物 50(5.29g，20mmol)をジフヱニルエーテル (20ml)と共に 240°Cにて 20分間加温 攪拌した。反応液にイソプロピルエーテルを加えて、析出物として 51を得た。収量 990 mg
1H-NMR (CDCl )： 1.28 (3H， t， J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.51 (2H, d， J
= 5.4 Hz), 8.63 - 8.65 (2H, m)， 9.24 (1H， s).
(39) 51→52 化合物 51(1.0g，4.5mmol)をエタノール (10ml)に溶解して、 2NNaOH(6.5ml)を加えて、 7 0°Cにて 1.5時間攪拌した。反応液を 6NHC1で中和した後エタノールを留去した。水溶 液の残渣を PH2.6に調製して析出物を濾取、乾燥して化合物 52を得た。収量 544mg( 64%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.72 (1H， d, J = 6.0 Hz), 8.84 (1H， d, J = 6.0 Hz), 9.01 (1H， s)， 9.46 (1H， s)， 13.5 (1H, brs), 14.7 (1H， brs).
(40) 52→53
化合物 52(544mg，2.9mmol)をテトラヒドロフラン (10ml)に溶解して、ジフヱニルジァゾメ タン (1.95g)をカ卩えて還流攪拌した。反応液を濃縮して、残渣にイソプロピルエーテル を加えて析出晶を濾取、乾燥して化合物 53を得た。収量 654mg(64%)
'H-NMR (d -DMSO)： 7.00 (1H， s), 7.24 - 7.60 (11H, m)， 7.19 (1H， d, J = 6.0 Hz),
8.74 (1H, s)， 9.32 (1H， s).
(41) 53 + 2→54
ィ匕合物 2(1.20g，1.5mmol)と化合物 54(535mg，1.5mmol)から（2)と同様にして 54を得 た。収量 1.67g
(42) 54→47
化合物 54(1.67g)力も（6)と同様にして 47を粉末として得た。収量 241mg(21%)。
'H-NMR (D O) δ： 1.30 (3Η， t, J = 7.8 Hz), 3.66 (2H, brs), 4.25 (2H, q, J = 7.8 Hz)
， 5.23 - 5.27 (3H, m), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 13.8 Hz), 6.9 6 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.99 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.33 (1H, dd， J = 1.5, 7.2 Hz), 8.70 (1H, s)， 9.39 (1H， d, J = 1.5 Hz).
IR (KBr) cm—1 : 3315, 1750， 1650, 1587， 1536, 1474, 1366， 1314, 1201, 1173， 1114, 1034.
MS(ESI): 626+ (M + H)+
元素分析 c H N Na O S - 4.5 H O - 0.1 NaHCO
計算値： C,41.30； H,4.00； N, 12.92； S,8.45； Na,6.36 (%)
実験値： C41.33； H，3.91； N, 12.76； S,8.40； Na,6.52 (%)
実施例 150 [化 197]
Figure imgf000269_0001
(1) 3+4→5
化合物 4(1.63g，10.8mmol)をジメチルホルムアミド（9ml)に溶解して、化合物 3(1.08g， 9 mmol)をカ卩えて室温にて 1時間攪拌後、一夜放置した。反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出し、水洗、乾燥した後、シリカゲルクロマトで精製して 5を結晶として得た。収 量 1.8g(74%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.69(3H， s),7.25— 7.31(2H，m),7.4_7.5(2H, m),8.03(lH, m)，
8.18-8.21(2H, m),8.99(lH, bs).
( 2) 5→6
化合物 5(1.76g，6.5mmol)を EtOHlOml懸濁させ、 2N NaOH 7mlを滴下し 4.5時間攪 拌した。反応液に 2N HC1 7mlで中和した後、さらに水 40mlを追加した。析出物を濾取 、乾燥して 6を固体として得た。収量（1.75g)
( 3) 6→7
化合物 6(1.75g，6.5mmol)にジメチルホルムアミド (10ml)溶解した後、カルボニルジイミ ダゾール (2.1g，13mmol)を加えて 40°Cで 30分間攪拌した。次いでプレニルアルコール 6.7ml、 4ージメチルァミノピリジン 5mgを加えて、 60°Cで 3.5時間攪拌した。反応液を冷 却後、酢酸ェチルと水を加えて抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗 浄後、乾燥して濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製して 7を得た。収量 l. lg(52%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.75(6H, m)， 4.79(2H,d,J=7.2Hz), 5.44(1H, m),7.4-7.47(2H, m), 7.6-7.7.7(2H, m), 8.15(H, m)， 8.36- 7·38(2Η， m) 9.19(1H, bs).
(4) 7 + 2→8
化合物 2(674mg、 lmmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (126mg、 1.5mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (2ml)に溶解し、化合 物 7(325mg、 l.Ommol)と混合し、臭化ナトリウム (309mg、 3mmol)を加えて、室温で 4時 間攪拌した。反応液を 5%食塩水 (40ml)攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した 。沈殿を減圧乾燥して化合物 8(896mg)を粉末として得た。
(5) 8→1
化合物 8(896mg)を塩化メチレン (5ml)とァニソール (0.8ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、 TF A 2.4mlを加えた。混合液を 0°Cで 2時間攪拌した後、イソプロピールエーテル 50ml に氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、飽和 NaHCO水で溶 解させた。溶液を HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセトニトリルで溶離し た。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 1を粉末として得た。収量 361mg(45%)
'H-NMR (D O)： 1·16(3Η， t, J = 7.2Hz)， 3.52(2H, ABq, J = 18.3Hz), 4.11(2H, q, J =
7.2 Hz), 4.89(2H, d, J = 6.6Hz)， 5.13(1H, d, J = 4.8Hz), 5.69(1H, d J =4.8Hz), 5.9
1(1H， dt, J = 15.9, 6.6Hz)， 6.70(1H, d, J = 15.9Hz) 6.84(1H, s), 7.29(1H, m)， 7.4-7.
5(2H， m)， 7.64(lH,m),7.68(2H, d, J = 7.2Hz), 8.24(2H, d, J = 7.2Hz).
IR (KBr) cm—1: 1766， 1725, 1614, 1522.
MS: 693+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.5H O
計算値： C,45.28; H,4.56; N,14.08; S，8.06; Na,2.87 (%)
実験値： C,45.43; H,4.46; N,14.04; S，8.15; Na,3.28 (%)
実施例 151
[化 198]
Figure imgf000271_0001
14
(6) 3+10→l l
化合物 10(1.63g，10.8mmol)と化合物 3(1.08g， 9mmol)から（1)と同様にして 11を結晶と して得た。収量 1.76g(72%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.38(3H， s), 7.42-7.44(2H, m)，7，58(2H, d， J =9Hz)， 7，89(2H,
6
d, J =9Hz)8.35-8.37(2H,m), 9.25(1H, bs) , 9.29(1H, bs).
(7) 11→12
化合物 l l(1.48g，5.5mmol)から（2)と同様にして 12を固体として得た。収量（1.30g)
(8) 12→13
化合物 12(1.2g，4.6mmol)を（3)と同様にして 13を得た。収量 1.18g(72%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.74(6H, m)， 4.75(2H,d,J=7.2Hz), 5.43(1H, m),7.44-7.46(2H,
6
m), 7.59(2H, J=8.7Hz), 7.89(2H, J=8.7Hz), 8.36- 7·38(2Η， m) 9.27(2H, bs).
(9) 13 + 2→14
化合物 2(674mg、 lmmol)と化合物 13(325mg、 l.Ommol)から（4)と同様にして化合物 1 4(914mg)を得た。
(10) 14→9
化合物 14(914mg)を（5)と同様にして化合物 9を粉末として得た。収量 410mg(51%) 'H-NMR (D O)： 1.27(3H, t， J = 6.9Hz)， 3.65(2H, bs), 4.21(2H, q, J = 6.9 Hz), 5.00
2
(2H, d, J = 6.9Hz)， 5.25(1H, d， J = 4.2Hz), 5.81(1H， d J =4.8Hz), 6.05(1H, dt, J = 1 6.2， 6·9Ηζ)， 6.80(1H, d, J = 16.2Hz) 6.95(1H， s)， 7.41(1H, bd， J=8.1Hz), 7.78(4H, b d+bd, J= 6.9Hz ,8.1Hz),8.35(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm—1: 1765， 1601, 1518.
MS: 693+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.6H O
計算値： C，45.18; H,4.57; N,14.05; S,8.04; Na,2.88 (%)
実験値： C,44.94; H,4.38; N,14.14; SJ.98; Na,3.19 (%)
実施例 152
[化 199]
Figure imgf000272_0001
(11) 16+4→17
化合物 16(1.23g,l lmmol)をジメチルホルムアミド（10ml)に懸濁して、カルボニルジイミ ダゾール (1.62g，10mmol)を加えて攪拌する。次いで化合物 4(1.69g，llmmol)を加え室 温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル-水-重炭酸ナトリウムを加え攪拌した。析 出物を濾取、乾燥して 17を得た。収量 0.70g(27%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.88(3H， s),7.54(lH, t),7.74(lH, d),7.89(2H, m), 8.07(1H, m)
,8.46(1H, m),8.8l(2H, m).
(12) 17→18
化合物 17(927mg，3.62mmol)力も（2)と同様にして 18を得た。収量 813mg(93%)。 (13) 18→19
化合物 18(813mg，3.36mmol)を（3)と同様にして 19を得た。収量 926mg(90%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.76(6H, m)， 4.81(2H,d,J=7.2Hz), 5.45(1H, m),7.53(lH, m)
7.72(1H, m), 7.89(2H, m)， 8.09(1H, m), 8.40(1H, m) 8.80(2H, m).
(14) 19 + 2→20
化合物 2(674mg、 lmmol)と化合物 19(310mg、 l.Ommol)から（4)と同様にして化合物 2 0(918mg)を粉末として得た。
(15) 20→15
化合物 20(918mg)を（5)と同様にして化合物 15を粉末として得た。収量 175mg(20%) 'H-NMR (D O)： 1.18(3H， t， J =7.2Hz), 3.54(2H, bs)， 4.13(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.15(
1H， d, J = 4.8Hz), 5.28(2H, d， J = 6.6Hz), 5.70(1H, d J =4.8Hz), 6.00(1H， dt， J = 1
5.6, 6.6Hz), 6.85(1H, d， J = 15.6Hz) 6.86(1H， s)， 7.41(1H, m), 7.62— 7.68(4H， m),8.
32(2H， d, J = 6.9Hz), 8.93(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm"1: 1765， 1667， 1608, 1557.
MS: 678+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.5H O
計算値： C,46.15; H,4.52; N，12.56; S，8.21; Na,2.94 (%)
実験値： C,45.94; H,4.24; N，12.58; S,8.04; Na,3.48 (%)
実施例 153
[化 200]
Figure imgf000273_0001
(16) 22+4→23
窒素雰囲気下、ジォキサン 45mlに Pd(dba) 169mg、 l,3-Bis(2,6-diisopripylphenyl) imi dazolium chloride 126mg、カリウム t—ブトオキサイド 166mg、炭酸セシウム 9.64g 加えた後、化合物 22(1.68g,14.8mmol)と化合物 4(2.68g,17.7mmol)を加えて 100°Cで 8 時間攪拌した。反応液を冷却後、 1NHC1 30mlと水、酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を水洗後、乾燥して濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製して 23 を結晶として得た。収量 1.04g(31%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.86(3H， s),6.93(2H, m),7.48(2H, m),7.59(lH, m), 7.75(1H, m),8.23(2H, m),9.01(lH, s).
(17) 23→24
化合物 23( 1.04g,4.5mmol)から（2)と同様にして 24を得た。収量 949mg(98%)。
(18) 24→25
化合物 24(914mg，4.3mmol)を（3)と同様にして 25を得た。収量 803mg(67%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.73(6H, m)， 4.77(2H,d,J=7.2Hz), 5.42(1H, m)， 6.91(2H, m),
7.46(2H, m),7.56(lH, m), 7.71(1H, m),8.21(2H, m),8.99(lH, s).
(19) 25 + 2→26
化合物 2(675mg、 lmmol)と化合物 25(282mg、 l.Ommol)から（4)と同様にして化合物 2 6(873mg)を粉末として得た。
(20) 26→21
化合物 26(873mg)を（5)と同様にして化合物 21を粉末として得た。収量 307mg(32%) 'H-NMR (D O)： 1·18(3Η， t, J =6·9Ηζ)， 3.51(2H, ABq, J = 18.5Hz), 4.13(2H, q, J =
6.9Hz)， 4.75(2H, d, J = 6.3Hz), 5.12(1H, d， J = 4.8Hz), 5.69(1H， d J =4.8Hz), 5.90(
1H， m), 6.65(1H, d， J = 15.6Hz), 6.86(1H， s), 6.97(2H, J = 7.5Hz), 7.33(1H, m), 7.4
0(lH，m), 7.65(2H,m),7.95(2H, d， J = 7.5Hz).
IR (KBr) cm—1: 1763， 1647, 1606, 1541.
MS: 650+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4H O
計算値： C,46.83; H,4.61; N，13.18; S,8.62; Na,3.09 (%) 実験値： C,46.81; H,4.54; N，13.31; S，8.80; Na,3.35 (%)
実施例 154
[化 201]
Figure imgf000275_0001
32
(21) 3+28→29
化合物 28(1.78g，10.8mmol)と化合物 3(1.08g， 9mmol)から（1)と同様にしてして 29を結 晶として得た。収量 565mg(81%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 2.35(3H, s),3.82(3H, s),7.27(lH, m),7.42(2H, m),7.46(lH, m)
，7.84(1H, m),8.30(lH, bs), 8.34(2H, m)，9.43(lH, bs).
(22) 29→30
化合物 29(2.07g，7.3mmol)力 （2)と同様にして 30を得た。収量 1.79g(91%)。
(23) 30→31
ィ匕合物 30(1.79g，6.6mmol)を（3)と同様にして 31を得た。収量 1.88g(84%)。
'H-NMR (CDCl )： 1.76(6H, m), 2.41(1H, s),4.77(2H,d,J=6.9Hz), 5.43(1H, m),
7.23(lH,m)， 7.43(2H, m),7.47(lH,bs),7.63(lH,m),7.72(lH, m)， 8.33(2H, m),8.77(lH , s).
(24) 31 + 2→32
化合物 2(675mg、 lmmol)と化合物 31(339mg、 l.Ommol)から（4)と同様にして化合物 3 2(936mg)を粉末として得た。 (25) 32→27
化合物 32(936mg)を（5)と同様にして化合物 27を粉末として得た。収量 437mg(51%) H-NMR (D 0)： 1·30(3Η， t, J=7.2Hz),2.26(3H,s), 3.64(2H, bs), 4.25(2H, q, J =7.2
Hz), 5.06(2H, d， J = 6.6Hz), 5.25(1H, d, J = 4.8Hz), 5.81(1H， d J =4.8Hz), 6.06(1H: m), 6.83(1H, d, J = 15.6Hz)， 6.99(1H， s)，7.25— 7.38(3H， m)， 7.88(2H, d,J=7.2Hz), 8 .44(2H, d， J = 7.2Hz).
I R (KBr) cm—1: 1765， 1723, 1604, 1519.
MS: 707+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4H O
計算値： C,46.50; H,4.66; N，13.99; S，8.01 ; Na,2.87 (%)
実験値： C46.47; H,4.56; N, 13.97; SJ.71 ; Na,3.24 (%)
実施例 155
[化 202]
Figure imgf000276_0001
(26) 22+10→34
化合物 22(897mg，7.9mmol)と化合物 10(1.43g，9.5mmol)から（16)と同様にして 34を結 晶として得た。収量 1.06g(59%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.82(3H， s),7.06(2H, m),7.27(2H, d， J =8.7Hz)， 7.90(2H, d， J
=8.7Hz),8.30(2H,m), 9.25(1H, bs)， 9.27(1H, bs).
(27) 34→35 化合物 34(1.05g，4.6mmol)力 （2)と同様にして 3 5を得た。収量 824mg(84%)。
(28) 35→36
化合物 35(817mg，3.8mmol)を（3)と同様にして 36を得た。収量 772mg(72%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.74(6H, m)， 4.75(2H,d,J=6.9Hz), 5.43(1H, m),7.06(2H, m),
7.27(2H, J=9Hz), 7.89(2H, J=9Hz), 8.30(2H, m) 9.27(1H, bs).
(29) 36 + 2→37
化合物 2(675mg，lmmol)と化合物 36(282mg，1.0mmol)から（4)と同様にして化合物 37( 859mg)を粉末として得た。
(30) 37→33
化合物 37(859mg)を（5)と同様にして化合物 33を粉末として得た。収量 351mg(43%) 'H-NMR (D O)： 1.29(3H， t， J = 6.9Hz)， 3.64(2H, bs), 4.25(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.88
(2H,dJ=6Hz),5.24(lH, d， J = 4.8Hz), 5.80(1H， d, J = 4.8Hz), 6.03(1H, m，)， 6.77(1H
， d,J=15.6Hz)， 6.97(1H, s)， 7.16(2H, d, J = 6Hz), 7.36(2H, d, J = 8.4Hz), 7.92(2H, d
， J = 8.4Hz), 8.09(1H, d, J =7Hz).
IR (KBr) cm"1: 1762， 1648, 1602, 1536.
MS: 650+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.5H O
計算値: C,46.27; H,4.69; N，13.03; S，8.52; Na,3.05 (%)
実験値： C,46.14; H,4.58; N，13.08; S，8.60; Na,3.06 (%)
実施例 156
[化 203]
Figure imgf000278_0001
(31) 4+39→40
化合物 4(1.51g，10mmol)を酢酸ェチル（30ml)に懸濁して、トリェチルァミン 3. lmlを加 え、次いで化合物 39(1.78g, 10mmol)を加え室温で攪拌した。一夜放置後、反応液に さらに酢酸ェチルを加えて水-重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して 得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製して 40を結晶として得た。収量 1.05g(41%)。 'H-NMR (d -DMSO)： 3.88(3H,s),7.54(lH, m),7.59(lH, m),7.72(lH, m),8.07(lH, m)
， 8.32(1H， m),8.47(lH,m),8.78(lH,m),9.14(lH,m), 10.66(lH,bs).
(32) 40→41
ィ匕合物 40(1.05g，4.1mmol)を（2)と同様にして 41を得た。収量 898mg(91%)。
(33) 41→42
化合物 41(898mg，3.7mmol)を（3)と同様にして 42を得た。収量 1.13g(93%)。
'H-NMR (d -CDC1 )： 1.78(6H， m)， 4.82(2H，d，J=6.6Hz), 5.47(1H, m), 7.47(1H, m)，
7.51(1H, m),7.86(lH, m),8.10(lH, m)，8.16(lH, m),8.30(lH, m)，8.33(lH,bs), 8.79(lH,m)，9.21(lH,bs).
(34) 42 + 2→43
化合物 2(675mg、 lmmol)と化合物 42(310mg、 l.Ommol)から（4)と同様にして化合物 4 3(882mg)を粉末として得た。
(35) 43→38 化合物 43(882mg)を（5)と同様にして化合物 38を粉末として得た。収量 292mg(36%) 'H-NMR (D O)： 1.29(3H, t, J = 6.9Hz)， 3·66(2Η， bs), 4.24(2H, q, J = 6.9Hz)， 5.26(
1H， d, J = 4.5Hz), 5.42(2H, d, J = 6.6Hz)， 5.81(1H, d, J = 4.5Hz),6.14(lH, m)， 6.99
(1H， s), 6.98(1H, d,J=15.9Hz), 7.52(1H, m)，7.7— 7.8(2H， m), 7.96(lH,m)， 8.21(1H, m), 8.97-9.04(2H, m)， 9.39(1H, bs).
IR (KBr) cm—1: 1765， 1670, 1609, 1559.
MS: 678+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.5H O
計算値： C,46.15; H,4.52; N,12.56; S,8.21; Na,2.94 (%)
実験値： C46.29; H,4.37; N,12.73; S,8.21; Na,3.29 (%)
実施例 157
[化 204]
Figure imgf000279_0001
(36) 45+4→46
化合物 45(0.96ml，10mmol)と化合物 4 (1.81g，12mmol)を（16)と同様にして 46を結晶と して得た。収量 375mg(16%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.84(3H,s),7.27-7.53(4H, m),7.65(lH, m)，8.10(lH， m), 8.38(1
H， m), 8.62(1H, s).
(37) 46→47
化合物 46(372mg,1.6mmol)力ら（2)と同様にして 47を得た。収量 338mg(97%)。 (38) 47→48
化合物 47(338mg，1.6mmol)を（3)と同様にして 48を得た。収量 406mg(91%)。
'H-NMR (d -CDC1 )： 1·79(6Η， m)， 4.81(2H,d,J=7.2Hz), 5.46(1H, m), 6.01(lH,bs),
7.20-7.48(3H, m),7.66(lH, m),7.74(lH, m),8.20(lH, m),8.42(lH, m).
(39) 48 + 2→49
化合物 2(675mg、 lmmol)と化合物 48(282mg、 l.Ommol)から（4)と同様にして化合物 4 9(878mg)を粉末として得た。
(40) 49→44
化合物 49(878mg)を（5)と同様にして化合物 44を粉末として得た。収量 352mg(44%) 'H-NMR (D O)： 1.30(3H， t， J = 7.2Hz), 3.63(2H, bs)， 4.25(2H, q, J = 7.2Hz), 5.14(
2H,d,J=7.2Hz),5.26(lH, d， J = 4.8Hz), 5.82(1H， d, J = 4.8Hz),6.07(lH, m)， 6.86(1H
，d，J=15.9Hz), 6.99(1H, s)， 7.38(lH,m),7.48(lH, m)， 7.64—7.75(2H， m), 7.96(1H, m),
8.11(lH,m)，8.30(lH,bs).
I R (KBr) cm"1: 1764, 1565, 1509.
MS: 650+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4H O
計算値： C,46.83; H,4.61; N，13.18; S，8.62; Na,3.09 (%)
実験値： C,46.78; H,4,46; N，13.31; S，8.79; Na,3.31 (%)
実施例 158
[化 205]
Figure imgf000281_0001
(41) 10+39→51
化合物 10(1.51g，10mmol)と化合物 39(1.78g，10mmol)を（31)と同様にして 51を得た。 収量 885mg(35%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.85(3H,s),7.59(lH,m),7.96(2H, m)，8.31(lH, m),8.79(lH, m),
9.12(1H, m).
(42) 51→52
化合物 51(881mg,3.4mmol)を（2)と同様にして 52を得た。収量 777mg(93%)。
(43) 52→53
化合物 52(777mg，3.2mmol)を（3)と同様にして 53を得た。収量 675g(63%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.74(6H, m)， 4.78(2H,d,J=7.2Hz), 5.44(1H, m), 7.59(lH,m),
7.95(4H, m),8.31(lH, m),8.78(lH, m),9.12(lH, m).
(44) 53 + 2→54
化合物 2(675mg，lmmol)と化合物 53(310mg、 l.Ommol)力 （4)と同様にして化合物 54 (896mg)を粉末として得た。
(45) 54→50
化合物 54(896mg)を（5)と同様にして化合物 50を粉末として得た。収量 316mg(40%) 'H-NMR (D O)： 1.28(3H， t, J = 6.9Hz)， 3.66(2H, ABq,J=19.4,17.6Hz), 4.22(2H, q,
J = 6.9Hz), 5.26(1H, d， J = 4.8Hz), 5.41(2H,dJ=6.6Hz), 5.81(1H， d， J = 4.8Hz),6.1 4(1H, m)， 6.96(1H， s)， 6.99(lH，d，J=12.9Hz)， 7.64(2H, d，J=8.1Hz),7.87(2H, d，J=8.1 Hz), 8.19(lH,m), 8.94(1H, d,J=8.1Hz) ,9.03(lH,d,J=6Hz), 9.36(lH,bs).
IR (KBr) cm—1: 1765， 1669， 1603, 1532.
MS: 678+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.5H O
計算値： C,45.11; H,4.67; N,12.27; S，8.03; Na,2.88 (%)
実験値： C,45.15; H,4.44; N,12.44; S,8.28; Na,3.34 (%)
実施例 159
[化 206]
Figure imgf000282_0001
(46) 56→57
化合物 56(1.38g，10mmol)にジメチルホルムアミド (15ml)溶解した後、カルボニルジイミ ダゾール (1.95g，12mmol)を加えて 55°Cで 30分間攪拌した。次いでプレニルアルコー ル 10mlを加えて、 55°Cで 8時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸ェチルと水をカ卩えて 抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄後、乾燥して濃縮して得られ た残渣をシリカゲルクロマトで精製して 57を得た。収量 1.48g(72%)。
'H-NMR (CDCl )： 1.79(6H, m), 4.78(2H, d, J = 7.8Hz), 5.45(1H, m),6.48(lH, d, J
= 8.4Hz)， 8.03(1H, dd, J = 2.4,8.4Hz),8.72(lH, d, J = 2.4Hz).
(47) 3+57→58
化合物 57(1.24g，6mmol)と化合物 3(720mg, 6mmol)から（1)と同様にして 58を結晶と して得た。収量 620mg(32%)。 Ή-NMR (d -DMSO)： 1.74(6H, m)， 4.79(2H,d,J=7.2Hz), 5.44(1H, m)， 7.53(2H,m),
7.73(1H, d, J = 8.7Hz)， 8.24(1H, dd, J = 2.4,8.7Hz), 8.41(2H,m),8.84(lH, dd, J = 0. 6,2.4Hz).
(48) 58 + 2→59
化合物 2(674mg，lmmol)と化合物 58(326mg, lmmol)から（4)と同様にして化合物 59(94 4mg)を得た。
(49) 59→55
化合物 59(944mg)を（5)と同様にして化合物 55を粉末として得た。収量 290mg(36%) 'H-NMR (D O)： 1.27(3H, t， J = 7.2Hz), 3.66(2H, bs)， 4.21(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08
(2H, d, J = 6.9Hz),5.25(lH, d， J = 4.5Hz), 5.81(1H， d, J = 4.5Hz), 6.07(1H, m), 6.8
8(1H， d, J = 15.6Hz)， 6.94(1H, s)， 7.30(1H, d, J =9.3Hz), 7.93(2H, d, J =7Hz), 8.12(
1H， d, J = 8.7Hz), 8.47(2H, d， J = 7Hz)， 8.67(1H, br s).
IR (KBr) cm"1: 1766， 1590， 1516.
MS: 694+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5H O
計算値: C,43.23; H,4.50; N，15.64; S，7.96; Na,2.85 (%)
実験値: C,43.35; H,4.40; N,15.75; S，8.12; Na,3.49 (%)
実施例 160
[化 207]
Figure imgf000284_0001
(50) 56-1 + 57- 1→58- 1
化合物 57-l(1.8g，10mmol)をジメチルホルムアミド（15ml)に懸濁して、カルボエルジイ ミダゾール (1.63g, 10mmol)を加えて攪拌する。次いで化合物 56-l(940mg, 10mmol)を 加え 100°Cで 9時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル -水を加えた。有機層を水洗、乾 燥後濃縮して 58-1を得た。収量 1.21g(47%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.91(3H,s),7.42(lH,m),8.11(4H, m)，8.20(lH, m),8.34(lH, dd,
)，8.93(1H, d,J=2.4Hz).
(51) 58- 1→59-1
化合物 58-1(1.21g，4.7mmol)力 （2)と同様にして 59_1を得た。収量 1.08g(95%)。
(52) 59-1→60-1
化合物 59-1(1.08g，4.5mmol)を（3)と同様にして 60-1を得た。収量 1.23g(84%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.76(6H, m), 4.80(2H，d), 5.46(1H, m),7.42(lH,m),8.09(4H, m
)，8.19(1H, m),8.33(lH, dd),8.92(lH, dd,).
(53) 60-1 + 2→61-1
化合物 2(675mg、 lmmol)と化合物 60_l(310mg、 l.Ommol)力 （4)と同様にして化合 物 61-l(916mg)を粉末として得た。
(54) 61- 1→55_1
化合物 61-l(916mg)を（5)と同様にして化合物 55_1を粉末として得た。収量 346mg(44 %)
'H-NMR (D O)： 1.27(3H, t, J = 7.2Hz)， 3.67(2H, ABq, J = 17.4,20.4Hz), 4.21(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.26(1H, d, J = 4.5Hz), 5.32(2H, d, J = 6.9Hz), 5.80(1H, d, J = 4.5H z)， 6.13(1H, m), 6.95(1H, s), 7.99(1H, dd)， 8.55(1H， d), 8.60(1H, d)， 9.35(lH，s). IR (KBr) cm—1: 1765， 1669， 1594, 1552, 1506.
MS: 678+ (M-Na+2H)+元素分析 C H N O S Na- 5H O
計算値： C,45.62; H,4.59; N,12.41; S,8.12; Na,2.91 (%)
実験値： C45.59; H，4，53; N,12.55; S,8.26; Na,3.27 (%)
実施例 161
[化 208]
Figure imgf000285_0001
(55) 22+61→62
化合物 22(947mg，8.3mmol)と化合物 61(1.58g，9.6mmol)から（16)と同様にして 62を結 晶として得た。収量 1.33g(66%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 2.28(3H,s),3.83(3H,s),6.90(2H,m),7.40(lH,d,J=8.4Hz),7.77(l
H, dd,J=2.1,8.4Hz),7.86(lH, d,J=1.5Hz),8.23(2H, m),8.41(lH,s).
(56) 62→63
化合物 62(1.32g，5.5mmol)力 （2)と同様にして 63を得た。収量 1.19g(96%)。
(57) 63→64 ィ匕合物 35(1.19g，5.2mmol)を（3)と同様にして 64を得た。収量 1.3g(84%)。
'H-NMR (CDCl )： 1.79(6H, m), 2.31(3H,s), 4.81(2H,dJ=7.2Hz), 5.47(1H, m),
6.12(lH,bs),6.83(2H,m),7.37(lH,d,J=8.4Hz),7.89(lH,m),7.94(lH,bs)8.32(2H, m).
(58) 64 + 2→65
化合物 2(675mg，lmmol)と化合物 64(310mg，1.0mmol)から（4)と同様にして化合物 65( 827mg)を粉末として得た。
(59) 65→60
化合物 65(827mg)を（5)と同様にして化合物 60を粉末として得た。収量 339mg(44%) 'H-NMR (D O)： 1.29(3H， t， J = 6.9Hz)， 3.63(2H, bs)， 4.26(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.9(
2H,d,J=6Hz),5.26(lH, d, J = 4.2Hz), 5.80(1H， d， J = 4.2Hz), 6.02(1H, m，)， 6.77(1H， d，J=15.6Hz), 6.92(2H, bd)， 6.99(1H， s), 7.35(lH,d, J = 8.1Hz), 7.76(1H, d， J = 8.1 Hz), 7.85(lH,bs)8.06(lH, d, J =6.6Hz).
IR (KBr) cm"1: 1765， 1647, 1536.
MS: 664+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.5H O
計算値： C,46.99; H,4.86; N,12.79; S，8.36; Na,3.00 (%)
実験値： C,46.77; H,4.81; N，12.84; S，8.21; Na,3.27 (%)
実施例 162
[化 209]
Figure imgf000287_0001
(60) 67→68
化合物 67(7.55g，50mmol)を（3)と同様にして 68を得た。収量 9.4g(88%)。
'H-NMR (CDCl )： 1.78(6H, m),2.19(3H，s)， 4.76(2H, d, J = 7.2Hz), 5.45(1H, m),6.6
5(1H， d, J = 8.4Hz), 7.75(1H, dd， J = 2.1,8.4Hz),7.76(lH, bs).
(61) 16+68→69
化合物 16(369mg，3mmol)をジメチルホルムアミド（3ml)に懸濁して、カルボニルジイミ ダゾール (486mg，3mmol)を加えて攪拌する。次レ、で化合物 68(788mg，3.6mmol)を加え 120°Cで加温攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え水洗、乾燥、濃縮後シリカゲルク 口マトで精製して 69を得た。収量 348mg(36%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.75(6H, m)，，2.33(3H，s) 4.79(2H, d， J = 6.9Hz), 5.45(1H, m)
，7.61(1H, d, J = 8.4Hz)， 7.83(1H, dd, J = 1.8,8.4Hz),7.88(lH, bs). 7.88(2H, m )， 8.8 0(2H， m).
(62) 69 + 2→70
化合物 2(675mg，lmmol)と化合物 69(324mg，1.0mmol)から（4)と同様にして化合物 70( 922mg)を粉末として得た。
(63) 70→66
化合物 70(827mg)を（5)と同様にして化合物 66を粉末として得た。収量 272mg(33%) H-NMR (D O)： 1.30(3H, t, J = 7.1Hz), 2.33(3H,s),3.43, 3.66(2H, bs), 4.25(2H, q,
J = 7.1 Hz), 5.27(1H, d, J = 5.1Hz), 5.42(2H, d, J = 6.3Hz)， 5.83(1H, d, J = 5.1Hz), 6.13(1H, m),6.98(lH,d,J=15.3Hz), 6.99(1H, s)， 7.42(1H, d, J = 8.1Hz), 7.75(lH,dd J=1.2,8.1Hz),7.82(lH, bs), 8.48(2H, m), 8.99(2H, m).
IR (KBr) cm_1:1765, 1666， 1594, 1532.
MS: 692+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.5H O
計算値： C,45.81; H,4.84; N,12.06; SJ.89; Na,2.83 (%)
実験値： C,45.52; H,4.71; N,12.20; S,8.25; Na,3.48 (%)
実施例 163
[化 210]
Figure imgf000288_0001
(64) 22+72→73
化合物 22(908mg，8mmol)と化合物 72(1.78g,9.6mmol)から（16)と同様にして 73を得た 。収量 357mg(17%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.85(3H，s)，7.06(2H， m),7.56(lH, d,J=8.7Hz),7.86(2H, dd, J =
2.1,8.4Hz), 8.00(1H, d,J=2.1Hz), 8.31(2H, m),8.78(lH,bs).
(65) 73→74
化合物 73(349mg，1.3mmol)力 （2)と同様にして 74を得た。収量 257mg(78%)。 (66) 74→75
化合物 74(257mg，1.0mmol)を（3)と同様にして 75を得た。収量 257mg(79%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.75(6H, m),4.78(2H, d, J = 7.2Hz)， 5.43(1H, m),
7.05(2H, m),7.56(lH, d,J=8.7Hz),7.84(2H, dd， J = 2.1,8.7Hz),7.98(lH, d,J=2.1Hz), 8.30(2H, m),8.78(lH,bs).
(67) 75 + 2→76
化合物 2(540mg，0.8mmol)と化合物 75(257mg，0.8mmol)から（4)と同様にして化合物 7 6(718mg)を粉末として得た。
(68) 76→71
化合物 76(827mg)を（5)と同様にして化合物 71を粉末として得た。収量 239mg(38%) 'H-NMR (D O)： 1.29(3H， t， J = 7.2Hz), 3.64(2H, bs)， 4.25(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.91
(2H, d, J = 6.6Hz)， 5.24(1H, d， J = 5.4Hz), 5.81(1H， d, J = 5.4Hz), 5.03(1H, m), 6.7
8(1H， d, J = 15.3Hz), 6.99(lH,bs)，7.06(2H, d, J = 7.2Hz)， 7.53(1H, d, J = 8.1Hz), 7.
85(1H， d, J = 8.1Hz), 8.02(lH,bs),7.86 (2H, d, J = 7.2Hz).
IR (KBr) cm"1: 1764, 1647, 1597, 1534.
MS: 684+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.5H O
計算値: C,44.25; H,4.35; N，12.46; Cl,4.50 S,8.15; Na,3.27 (%)
実験値： C,44.11; H,4.31; N，12.46; Cl,4.44 S,8.24; Na,2.92 (%)
実施例 164
[化 211]
Figure imgf000290_0001
Figure imgf000290_0002
(69) 16+57→78
化合物 16(492mg，4mmol)と化合物 57(824mg,4mmol)から（61)と同様にして 78を得た。 収量 772mg(62%)。
'H-NMR (CDCl )： 1.79(6H,m),4.85(2H,d,J=7.2Hz),5.48(lH,m),7.79(2H,m), 8.38—8.
47 (2H, m), 8.86(2H, m)，8.95(lH, m).
( 70) 78 + 2→79
化合物 2(675mg，lmmol)と化合物 78(311mg，1.0mmol)から（4)と同様にして化合物 79( 887mg)を粉末として得た。
(71) 79→77
化合物 79(887mg)を（5)と同様にして化合物 77を粉末として得た。収量 119mg(15%) 'H-NMR (D O)： 1.28(3H, t, J = 7.2Hz)， 3.65(2H, bs)， 4.22(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.26
(1H， d, J = 4.5Hz), 5.42(2H, d, J = 6.6Hz), 5.51(1H, d, J = 4.5Hz), 6.12(1H, m), 6. 95(lH,bs),6.99(lH, d, J = 15.9Hz), 8.00(1H, d, J = 8.4Hz), 8.31(1H, d, J = 8.4Hz), 8.47(2H, d,J=6.3Hz), 8.79(lH,bs),9.08(2H, d, J = 6.3Hz).
IR (KBr) cm"1: 1765， 1670， 1607, 1532.
MS: 679+ (M_Na+2H)+ 元素分析 C H N O S Na- 5H O
計算値: C,44.05; H,4.46; N,14.17; S，8.11; Na,3.29 (%)
実験値： C,44.26; H,4.36; N,14.24; S，8.07; Na,3.48 (%)
実施例 165
[化 212]
Figure imgf000291_0001
(72) 56-l+81→82
化合物 81(1.58g，8.1mmol)をジメチルホルムアミド（8ml)に懸濁して、 56_l(762mg，8.1 mmol)を加えた。次いでェチルジメチルァミノプロピルカルボジイミド塩酸塩 (1.56g，8.1 mmol)をカ卩えて 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル-水をカ卩え、有機層を水洗、乾 燥後濃縮して 82を得た。収量 1.87g(85%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.37(3H,t,J=6.9Hz),4.41(2H,qJ=6.9Hz),7.40-7.44(lH, m),
8.29-8.36(3H,m),8.55(2H, dd， J = 2.1,8.1Ηζ)，9·08(1Η, m), 9.19(lH，m).
(73) 82→83
化合物 82(1.87g，6.9mmol)力 （2)と同様にして 83を得た。収量 1.55g(93%)。
(74) 83→84
化合物 83(1.55g，6.4mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)溶解した後、プレニルアルコ ール lmlを加えた。次レ、でェチルジメチルァミノプロピルカルボジイミド塩酸塩 (1.46g, 7.6mmol)と 4ージメチルァミノピリジン 233mgを加えて、室温で 5.5時間攪拌した。反応 液に酢酸ェチルと水を加えて抽出した。有機層を水洗後、乾燥、濃縮して得られた 残渣をシリカゲルクロマトで精製して 84を得た。収量 1.55g(73%)。
'H-NMR (CDCl )： 1.81(6H,m),4.90(2H,d,J=7.2Hz),5.49(lH,m),7.38(lH,dd,J=5.1,8.
4Hz), 8.35-8.55 (3H， m)， 8.86(1H, m),9.22(lH, m).
(75) 84 + 2→85
化合物 2(675mg、 lmmol)と化合物 84(311mg、 l.Ommol)から（4)と同様にして化合物 8 5(894mg)を粉末として得た。
(76) 85→80
化合物 85(916mg)を（5)と同様にして化合物 80を粉末として得た。収量 162mg(21%) 'H-NMR (D O)： 1.24(3H, t， J = 7.2Hz), 3.68(2H, bs)，3.98(2H， q, J = 7.2 Hz), 5.26(
1H， d, J = 4.8Hz), 5.35(2H, d， J = 6.3Hz), 5.80(1H， d, J = 4.8Hz), 6.34(1H, m), 6.8
9(1H， s),7.02(lH, d, J = 15.3Hz)， 8.02(1H, dd，)， 8.13(1H, d， J = 8.4Hz), 8.32(2H, d,
J=8.1Hz), 8.63(2H,m),9.00(lH,bs),9.49(lH,bs).
IR (KBr) cm"1: 1765， 1668， 1604, 1532.
MS: 679+ (M_Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.5H O
計算値: C,44.56; H,4.38; N,14.33; S，8.20; Na,2.94 (%)
実験値: C,44.44; H,4,17; N,14.36; S,8.45; Na,3.31 (%)
実施例 166
[化 213]
Figure imgf000293_0001
(1) 3→4
化合物 3(4.7g，20mmol)をジメチルホルムアミド（30ml)に溶解して、炭酸ナトリウム（3.0 4g, 22mmol)をカ卩えて攪拌して、臭化パラ-メトキシベンジノレを加え室温で 1.5時間攪 拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、水洗、乾燥して 4を得た。収量 8.4g
'H-NMR (d -DMSO) ： 3.77(3H, s), 5.34(2H, s), 6·95_6·98(2Η, m), 7.40-7.43(2H, m
)， 8.12(1H， d, J=8.4 Hz), 8.54(1H, d, J=2.4 Hz), 8.61(1H, dd， J=8.4, 2.4 Hz).
(2) 4→5
化合物 4(8.4g，20mmol)をエタノール 160mlに溶解して、塩化アンモニゥム (3.2g，60mmo 1)の水溶液（14ml)をカ卩えた。次いで鉄粉 (10.1g, 180mmol)を加えた後 1.5時間還流し た。不溶物を濾去して濃縮した。残渣に水をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出し、水洗、乾燥し て 5を得た。収量 7.3g。
'H-NMR (d -DMSO) ： 3.76(3H, s), 5· 17(2Η， s), 6.32(2H, s), 6.76(2H, dd， J=8.7, 2.1
Hz), 6.92-6.97(2H, m)， 6.99(1H, d, J=2.1 Hz), 7.34- 7.39(2H, m)， 7.68(1H, d, J=8. 7 Hz).
(3) 5+6→7
化合物 5(1.83g， 5mmol)を塩化メチレン (15ml)に溶解した後、化合物 6(1.18g， 6.6mmo 1)、ピリジン (1.05ml， 13mmol)をカ卩えて 0°Cで 2時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸ェ チルと水を加えて抽出し、水洗、乾燥して 7を得た。収量 2.25g。 Ή-NMR (d -DMSO)： 3.77(3H, s), 5.28(2H, s), 6.97(2H, d, J=8.4 Hz), 7.41(2H, d,
6
J=8.4 Hz), 7.88-7.90(2H, m), 7.95(1H， d, J=8.7 Hz), 8.20(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8. 36(1H， d, J=1.5 Hz), 8.82- 8.84(2H, m), 11.00(1H, s).
(4) 7 + 2→8
化合物 7(646mg、 1.5mmol)をジメチルホルムアミド (5ml)に溶解した。次いで化合物 2( 1.28g、 1.5mmol)と NaBr(463mg、 4.5mmol)を加えて、室温で 18時間攪拌した。反応液 を 5%食塩水攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化 合物 8(1.91g)を粉末として得た。
(5) 8→1
化合物 8(1.88g)を塩化メチレン (19ml)、ニトロメタン (9ml)とァニソール (1.88ml)に溶解し 、 -30°Cに冷却した。 2MTiClの塩ィ匕メチレン溶液（6ml)をカ卩ぇ 1時間攪拌した。反応
4
液を水（40ml) -イソプロピールエーテル (50ml)に氷冷下で攪拌しながら注カ卩した。析 出した沈殿物を濾取し、 NaHCO水で溶解して HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付
3
し、水-ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、 濃縮液を凍結乾燥して化合物 1を粉末として得た。収量 490mg(37%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H, t, J=7.2 Hz), 3.50(2H, m), 4.10(2H, q, J=7.2 Hz), 5.
6
05(1H， d, J=5.1Hz), 5.38(2H, d, J=8.7 Hz), 5.63(1H, dd, J=8.1, 5.1 Hz), 5.92(1H, d t, J=15.9, 8.7 Hz), 6.72(1H, s), 7.23(1H, s), 7.29(1H, d, J=15.9 Hz), 7.45_7.50(1H， m), 7.89-7.9K1H, m)， 8.18(1H, m), 8.63(2H, d, J=6.3 Hz), 9.21(2H, d, J=6.3Hz), 9. 56(1H， d, J=8.1 Hz), 10.87(1H, s).
IR (KBr) cm—1: 3298， 1761， 1588, 1534, 1381, 1320， 1118， 1035.
MS: 746+ (M+H)+
元素分析 c H F N O S Na- 5.4H O - 0.3NaHCO
31 25 3 7 8 2 2 3
計算値： C,42.23; H,4.09; F,6.40; Ν,ΙΙ.01; SJ.20; Na，3.36 (%)
実験値： C,42.02; H,4.00; F,6.15; N,11.31; SJ.48; Na，3.33 (%)
実施例 167
[化 214]
Figure imgf000295_0001
Figure imgf000295_0002
(6) 5→10
CuBr (1.34g，6mmol)をァセトニトリル (7ml)に溶解して、亜硝酸 t_ブチル (891 μ 1,7.5mm ol)と化合物 5(1.83g, 5mmol)を加え、 0°Cで 2時間攪拌した。氷水中に反応液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。水洗、乾燥後濃縮して 10を得た。収量 1.94g。
'H-NMR (d -DMSO)： 3.77(3H, s), 5.28(2H, s), 6.94_6.98(2H, m), 7.37- 7.42(2H, m
)， 7.78(1H, d, J=8.1 Hz), 8.03(1H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 8.07(1H, d, J=2.1 Hz).
(7) 10 + 11→12
化合物 10(1.91g，4.9mmol)と化合物 l l(1.31g，6.38mmol)をジォキサン (20ml)に溶解す る。 K PO (3.12g, 14.7mmol)と Pd(PPh ) (289mg,0.25mmol)を加えて室温で 1時間後、 1
10°Cで 3時間攪拌した。さらに Pd(PPh ) (289mg,0.25mmol)を加えて 120°Cで 1時間攪 拌した。反応液を水に注加して、酢酸ェチルで抽出、水洗、乾燥、濃縮後、カラムク 口マト精製して 12を得た。収量 1.43g(75%)
'H-NMR (d -DMSO)： 3.77(3H, s), 5.32(2H, s), 6·96_6·99(2Η, m), 7.41-7.44(2H, m
)， 7.84-7.86(2H, m)， 7.98(1H, d， J=8.7 Hz), 8.20-8.23(2H, m)， 8.71— 8.73(2H， m).
(8) 12 + 13→14
化合物 13(1.01g、 1.5mmol)を酢酸ェチル (9ml)に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶 液 (252mg、 3mmolを水 16mlに溶解)を加え、酢酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (2ml)に溶解し、化合物 12(581 mg、 1.5mmol)と混合し、臭化ナトリウム (309mg、 3mmol)を加えて、室温で 7時間攪拌し た。反応液を 5%食塩水 (70ml)攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を 減圧乾燥して化合物 14(1.43g)を粉末として得た。
(9) 14→9
化合物 14(1.42g)を（5)と同様にして化合物 9を粉末として得た。収量 301mg(25%) 'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J=6.9 Hz), 3.33, 3.35(2H, ABq, J=16.8 Hz), 4.09(
6
2H, q, J=6.9 Hz), 5.05(1H, d, J=4.8 Hz), 5.30(2H, m), 5.60(1H， dd, J=8.1, 4.8 Hz), 5.88(1H, dt, J=15.6, 7.2 Hz), 6.71(1H, s)， 7.23(1H, s), 7.32(1H, d, 15.6 Hz), 7.54(1 H， d, J=8.4 Hz), 8.15-8.17(2H, m), 8.55(2H, d, J=6.9 Hz), 9.04(2H, d， J=6.9 Hz), 9. 53(1H， d, J=8.1 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3330， 1758， 1592, 1529, 1379, 1331， 1261, 1128, 1038.
MS: 703+ (M+H)+
元素分析 C H F N O S Na- 4.5H O
30 24 3 6 7 2 2
計算値: C,44.72; H,4.13; F,7.07; N, 10.43; SJ.96; Na,2.85 (%)
実験値： C,44.93; H,4.16; F,6.78; N, 10.67; S,8.12; Na,3.12 (%)
実施例 168
[化 215]
Figure imgf000296_0001
(10) 16→17 化合物 16(9.55g，50mmol)とヒドロキシルァミン塩酸塩 (6.25g,90mmol)を N—メチルピロ リジン (70ml)に溶解する。 110°Cで 7時間攪拌した。反応液を水に注加して、酢酸ェチ ルで抽出、水洗、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精製して 17を得た。収量 7.75g(82%) 'H-NMR (d -DMSO)： 8.09-8.10(1H, m)， 8.18— 8.19(1H， m).
(11) 17+11→18
化合物 17(1.88g，10mmol)と化合物 l l(2.67g，13mmol)をジォキサン (30ml)に溶解する。 K PO (6.37g，30mmol)と Pd(PPh ) (578mg,0. 5mmol)を加えて室温で 30分間攪拌した 後、 120°Cで 30分間攪拌した。反応液を水に注加して、酢酸ェチルで抽出、水洗、乾 燥、濃縮後、カラムクロマト精製して 18を得た。収量 1.91g
'H-NMR (d -DMSO)： 7.77-7.79(2H, m)， 8.60— 8.61(2H， m)， 8.64— 8.68(2H， m).
(12) 18→19
化合物 18(93 lmg，5mmol)をジメチルホルムアミド (7ml)に溶解して、 NaN (488mg,7.5mm ol)と塩化アンモニゥム (401mg,7.5mmol)を加えて 115°Cで 2時間攪拌した。反応液を冷 却後水 (10ml)をカ卩え、次いで 2NHC1で中和して析出物を濾取、乾燥して 19を得た。 収量 923mg(81%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 7.80-7.82(2H, m)， 8.31(1H, d, J=1.8 Hz), 8.52(1H, d, J=1.8
Hz), 8.66-8.68(2H, m).
(13) 19+13→20
ィ匕合物 13(1.01g，1.5mmol)と化合物 19(344mg，1.5mmol)から（8)と同様にして 20を得 た。収量 1.45g
'H-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H, t, J=7.2 Hz), 3.66, 3.91(2H, ABq, J=18.0 Hz), 4.10(
2H, q, J=7.2 Hz), 5·27_5·30(3Η, m), 5.92(2H, dd, J=8.4, 4.8 Hz), 6.45(1H, dt， J=16 • 5， 6.6 Hz), 6.75(1H, s)， 6.89(1H， d, J=16.5 Hz), 6.92(1H, s), 7·29_7·50(10Η, m), 8. 49-8.53(2H, m), 8.74 (1H， m)， 9.00— 9.02(3H， m)， 9.65(1H， d, J=8.4 Hz).
(14) 20→15
化合物 20(1.45g)をトリフロロ酢酸 (7.3ml)とァニソール (1.5ml)に溶解し、 0°Cで 1時間 攪拌した。反応液をイソプロピールエーテル 30mlに氷冷下で攪拌しながら注加した。 析出した沈殿物を濾取し、飽和 NaHCO水で溶解させた。溶液を HP-20SSカラムクロ マトグラフィ一に付し、水-ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクション を減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 15を粉末として得た。収量 321mg(27 %)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J=7.2 Hz), 3.43, 3.52(2H, ABq, J=17.1 Hz), 4.09(
6
2H, q, J=7.2 Hz),5.05(lH, d, J=4.8 Hz), 5.23(2H, d， J=6.9 Hz), 5.60(2H, dd， J=8.1, 4.8 Hz), 5.88(1H， dt, J=15.3, 6.9 Hz), 6.72(1H, s)， 7.23(2H, s)， 7.30(1H, d, J=15.3 Ηζ)，8· 15(1Η, m), 8.52(2H, d, J=7.2 Hz), 8.61 (1H, m), 8.95(2H, d, J=7.2 Hz), 9.54( 1H， d, J=8.1 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3326, 1759， 1633, 1599， 1530, 1386， 1297, 1157, 1034.
MS: 665+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na- 6.2H O - O. lNaHCO
27 23 10 5 3 2 3
計算値： C ,40.34; H,4.43; N, 17.36; S，11.92; Na,3.13 (%)
実験値： C,40.32; H,4.45; N，17.33; S, 12.07; Na,3.23 (%)
実施例 169
[化 216]
Figure imgf000298_0001
(15) 22→23
化合物 22(4.78 g，25mmol)力 （10)と同様にして 23を得た。収量 3.79g(81%)
H-NMR (d -DMSO)： 7.46(1H, d, J=4.2 Hz), 7.85(1H, d, J=4.2 Hz).
6 (16) 23+11→24
化合物 23(1.88g，10mmol)力 （11)と同様にして 24を得た。収量 1.69g(91%)
H-NMR (d -DMSO)： 7.75_7.77(2H， m)， 7.97(1H, d, J=3.9 Hz), 8.09(1H, d, J=3.9
Hz), 8.67-8.69(2H, m).
(17) 24→25
化合物 24(931mg，5mmol)力、ら（12)と同様にして 25を得た。収量 l. llg(97%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 7.78-7.80(2H, m)， 7.86(1H, d， J=3.9 Hz), 7.98(1H, d, J=3.9
Hz), 8.65-8.67(2H, m).
(18) 25→26
化合物 25(688mg，3mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に溶解する。氷冷下、水素化 ナトリウム (203mg,5mmol)を加えて攪拌した。次レ、でべンジルォキシメチルクロリド (B〇 M-Cl)(0.42ml，3mmol)を加え、室温で 1.5時間攪拌した。反応液を水中に注加して、 酢酸ェチルで抽出、水洗、乾燥、濃縮して 26を得た。収量 424mg(40%)
'H-NMR (d -DMSO)： 4.72(2H, s), 6· 16(2Η， s), 7.30- 7.36(5H, m), 7.75- 7.77(2H, m
)， 7.91(1H, d, J=3.9 Hz), 7.95(1H, d, J=3.9 Hz), 8.63_8·65(2Η， m).
(19) 26+13→27
化合物 13(810mg，1.2mmol)と化合物 26(420mg，1.2mmol)から（8)と同様にして 27を得 た。収量 1.45g
'H-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H, t, J=6.9 Hz), 3.65, 3.91(2H, ABq, J=17.7 Hz), 4.11(
2H， q, J=6.9 Hz), 4.73(2H, s), 5.27— 5.31(3H, m), 5.93(2H, dd, J=8.4, 4.8 Hz), 6.20( 2H， s), 6.44(1H, dt,』=15.9， 6.3 Hz), 6.81(1H, s)， 6.90(1H, d, J=15.9 Hz), 6.93(1H, s)， 7.28-7.5K15H, m), 8.09(1H, d， J=3.9 Hz), 8.41(1H, d， J= 3.9 Hz), 8.51(2H, d, J =7.2 Hz), 8.97(2H, d, J=7.2 Hz), 9.66(1H, d， J=8.4Hz).
(20) 27→21
化合物 27(1.13g)を（5)と同様にして化合物 21を粉末として得た。収量 268mg(28%) 'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J=6.9 Hz), 3.44, 3.51(2H, ABq, J=16.8 Hz), 4.09(
2H, q, J=6.9 Hz),5.05(lH, d, J=4.8 Hz), 5.18(2H, d， J=6.9 Hz), 5.60(2H, dd, J=8.1, 4.8 Hz), 5.86 (1H, dt, J=15.9, 6.9 Hz), 6.72(1H, s)， 7.21(2H, s)， 7.29(1H, d, J=15.9 Hz)，7.62(lH, d, J=3.9 Hz), 8.21(1H, d, J=3.9 Hz), 8.31(2H, d, J=6.9 Hz), 8.83(2H d, J=6.9 Hz), 9.53(1H, d, J=8.1Hz).
IR (KBr) cm—1: 3312， 1754, 1632, 1523， 1381, 1226， 1160， 1034.
MS: 665+ (M+H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.2H O - 0.3NaHCO
27 23 10 5 3 2 3
計算値： C,40.70; H,4.22; N，17.39; S, 11.94; Na,3.71 (%)
実験値： C,40.63; H,4.29; N，17.38; S, 12.21 ; Na,3.74 (%)
実施例 170
[化 217]
Figure imgf000300_0001
(1) 1→3
化合物 1(890 mg)の DMF(10 mL)溶液を氷冷し、化合物 2(1.50 g)、トリエチルァミン (2. 30 mL)をカ卩えた後、室温で 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル、水で抽出し得ら れた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗精製物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 3(191 mg)を淡茶色結晶で得た。
H-NMR (CDC13) δ 3.82 (3Η, s)， 5.27 (2H, s), 6.78 (1H, d， J = 4.2 Hz), 6.91 (2H, d， J = 2.1, 8.7 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.67 (1H, d， J = 4.2 Hz), 7.73 (2 H， d, J = 6.0 Hz), 8.77 (1H， brs), 8.84 (2H, d， J = 6.0 Hz).
(2) 4→5
化合物 3 (190 mg)の DMF(1.2 mL)溶液に 4(414 mg)、臭化ナトリウム (159 mg)を加えて 室温で 12時間撹拌した。 DMF(3 mL)を加えて希釈し氷冷撹拌下の 5%食塩水 (80 mL) に注加した。同温で 20分間撹拌後沈殿を濾取し、減圧乾燥した。得られた粗成生物 ( 594 mg)を塩化メチレン（8 mL)に溶解し、窒素雰囲気下ァニソール（0.34 mL)を加え- 40°Cに冷却した。 _40°C下、塩化チタニウム (IV) (2.0M塩化メチレン溶液， 1.56 mL)を 滴下した後、氷冷で 1時間攪拌した。この反応液を氷浴撹拌下の水（40 mL)に注ぎ、 ジイソプロピルエーテル (60 mL)をカ卩えた。析出物を吸引濾取して得られた沈殿を重 曹水で溶解させ HP20ssカラムクロマトグラフィーに付して集めた分画を減圧濃縮し、 再度 ODSカラムクロマトグラフィーに付して集めた分画を減圧濃縮し、凍結乾燥した。 化合物 5 (154 mg)を粉末として得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.29 (3H， t， J = 6.9), 3.62 and 3.68 (2H， ABq, J = 6.9 Hz), 4.25
(2H, q, J = 6.9)， 5.26 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.32 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.82 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.90 (1H, d， J = 4.2 Hz), 6.97 (1H, s), 7.43
(1H, d, J = 4.2 Hz), 8.39 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.89 (2H， d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3398, 1762， 1631, 1536， 1454, 1432, 1374, 1330, 1200， 1158， 1118,
1036， 1002.
MS(ESI): 684+ (M + H)+
元素分析 C H N Na O S - 6.2 H O
計算値： C,40.06； H,4.25； N, 11.68； S, 11.46； Na,5.48 (%)
実験値： C,40.02； H,4.02； N, 11.68； S, 11.61； Na,4.69 (%)
実施例 171
[化 218]
Figure imgf000302_0001
(3) 6→8
ィ匕合物 6(1.78 g)の THF(20 mL)懸濁液を氷冷し、化合物 7(2.53 g)、トリエチノレアミン (8 .35 mL)をカ卩えた後、加熱還流下で 14時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル、水で抽 出し得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過、濃 縮して化合物 8(2.79 g)を淡茶色固体で得た。
H-NMR (CDC13) δ 1.35 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.91 (1H， s), 8.89 (2H, d， J = 6.0 Hz).
(4) 8→9
ィ匕合物 8(2.79 g)のエタノール (30 mL)溶液を氷冷し、 2規定水酸化ナトリウム (10 mL)を 加え、同温で 1時間攪拌の後、室温で 1時間攪拌した。 2規定水酸化ナトリウム (5 mL) を追加して室温でー晚静置した。 5規定塩酸で中和しエタノールを減圧留去した。氷 冷下希塩酸で PH3.0にして析出した沈殿を吸引濾取した。得られた固体をイソプロパ ノール、ジェチルエーテル (1 : 1)の混液に懸濁させた後吸引濾取して減圧乾燥した。 ィ匕合物 9(2.60 g)を淡黄色固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ： 8.06 (2H， d, J = 5.4 Hz), 8.11 (1H， s), 8.85 (2H, brs), 13.4 (1H, brs).
(5) 9→10 化合物 9(748 mg)の DMF(6 mL)懸濁液に p-メトキシベンジルアルコール (0.37 mL)、 W SCD(690 mg)、ジメチルァミノピリジン (110 mg)を加え室温で 3時間攪拌した。反応液 を水 (50 mL)に注加し析出した沈殿を吸引濾取した。減圧乾燥して化合物 10(907 mg) を淡桃色結晶として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ： 3.76 (3H， s), 5.23 (2H, s), 6.94 - 6.99 (2H, m), 7.38 - 7.4 2 (2H, m), 7.99 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.19 (1H， s), 8.81 (2H, d， J = 6.0 Hz), 13.3 (1H ， brs).
(6) 4 + 10→l l
化合物 10 (369 mg)の DMF(3.0 mL)溶液に 4(802 mg)、臭化ナトリウム (309 mg)を加え て室温で 14時間撹拌した。 DMF(3 mL)をカ卩えて希釈し氷冷撹拌下の 5%食塩水 (80 m L)に注加した。同温で 20分間撹拌後、沈殿を濾取し減圧乾燥した。得られた粗成生 物 (1.12 g)を塩化メチレン（15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下ァニソール（0.65 mL)を 加え- 40°Cに冷却した。 -40°C下、塩化チタニウム (IV) (2.0M塩化メチレン溶液， 3.0 mL)を滴下した後、氷浴で 1時間攪拌した。この反応液を氷浴撹拌下の水（40 mL)に 注ぎ、ジイソプロピルエーテル (60 mL)を加えた。析出した沈殿を吸引濾取し、 1規定 塩酸、ァセトニトリルを用いて溶解し HP20ssを加えて濃縮した後、 HP20ssカラムクロマ トグラフィ一に付して集めた分画に攪拌下 0.2規定水酸化ナトリウムを滴下し pH9を超 えた時点で微量のドライアイスを投入した。濃縮後凍結乾燥して化合物 11 (227 mg) を粉末として得た。
1H-NMR (D O) δ： 1.29 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (2H， brs), 4.25 (2H, q, J = 6.9 Hz
2
)， 5.02 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.32 (1H， d, J = 6.9 Hz), 5.83 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.10 ( 1H， dt， J = 6.9, 15.6 Hz), 6.98 (1H， s), 6.99 (1H, d， J = 15.6 Hz), 7.66 (1H, s), 8.49 (2H, d， J = 6.6 Hz), 8.88 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm—1 : 3398, 1763， 1586, 1538， 1454, 1382, 1290, 1197, 1157， 1123, 1036, 1001.
MS(ESI): 685+ (M + H)+
元素分析 c H N Na O S -4.4 H O -0.1(NaHCO )
27 22 8 2 8 3 2 3
計算値： C,39.87； H，3.82； N, 13.73； S,11.78； Na,5.91 (%) 実験値: C，39.95； Η，3·89； Ν, 13.61； S, 11.64； Na,6.11 (%)
実施例 172
[化 219]
Figure imgf000304_0001
Figure imgf000304_0002
(7) 13→14
ィ匕合物 12(1.88 g)の DMF(40 mL)溶液を氷冷し、化合物 13(4.56 g)、 WSCD(4.60 g)を 加えた後室温で 6時間攪拌した。 DMFを減圧留去し酢酸ェチル、水で抽出した。有 機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。析出した 固体を酢酸ェチル-ジェチルエーテル混液で洗浄し減圧乾燥して化合物 14(5.09 g) を淡茶色結晶として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ： 7.41 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.74 (2H， dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 7. 91 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.48 (2H, dd, J = 1.5， 4.5 Hz), 10.6 (1H， brs).
(8) 14→15
化合物 14(1.42 g)の DMF(10 mL)溶液に p-メトキシベンジルアルコール (1.25 mL)、 Pd( OAc)(225 mg)、 dppp(412 mg)、トリエチルァミン (5.58 mL)を加え一酸化炭素雰囲気下 80°Cで 7時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル、水で抽出し有機層を水、飽和食塩水 で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗精製物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物 15(631 mg)を乳白色結晶で得た。 H-NMR (d6-DMSO) δ： 3.77 (3Η, s), 5.29 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (2 H， d, J = 9.0), 7.72 (2H， d, J = 6.3 Hz), 7.90 (1H， d, J = 3.9 Hz), 8.08 (1H， d, J = 3. 9 Hz), 8.49 (2H， d, J = 6.3 Hz), 10.8 (1H， brs).
(9) 4 + 15→16
化合物 15 (368 mg)、 化合物 4(802 mg)の DMF(3.0 mL)溶液に、臭化ナトリウム (309 m g)を加えて室温で 12時間撹拌した。 DMF(3 mL)を加えて希釈し氷冷撹拌下の 5%食塩 水 (80 mL)に注加した。同温で 20分間撹拌後、沈殿を濾取し減圧乾燥した。得られた 粗成生物 (1.16 g)を塩化メチレン（15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下ァニソール（0.65 mL)をカ卩え- 40°Cに冷却した。 _40°C下、塩化チタニウム (IV) (2.0M塩化メチレン溶液, 3.0 mL)を滴下した後、氷浴で 1時間攪拌した。この反応液を氷浴撹拌下の水（40 m L)に注ぎ、ジイソプロピルエーテル (80 mL)を加えた。 1規定塩酸 (50 mL)—ァセトニトリ ル (50 mL)をカ卩えて分液し、有機層を 1規定塩酸、ァセトニトリル (1 : 1)で抽出した。合 わせた水層を HP20ssカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセトニトリル- NaHCOで溶 離して集めた分画を濃縮した。濃縮液を ODSカラムクロマトグラフィーに付し水-ァセト 二トリルで溶離して集めた分画を濃縮、凍結乾燥した。化合物 16 (492 mg)を粉末とし て得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.26 (3H， t, J = 6.3 Hz), 3.62 and 3.69 (2H, ABq, J = 17.4 Hz),
4.20 (2H, q, J = 6.3 Hz), 5.13 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.79 (1 H， d, J = 4.5 Hz), 6.08 (1H， dt, J = 6.9， 15.6 Hz), 6.90 (1H， d, J = 15.6 Hz), 6.92 (1 H, s), 7.44 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.18 (2H， d, J = 7.2 Hz)， 8.55 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm—1 : 3398, 1764, 1674, 1596， 1515, 1463, 1365， 1324, 1261， 1204, 1161, 1112, 1034.
MS(ESI): 684+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 5.7 H O
計算値： C,41.60； H,4.41； N, 12.13； S, 11.90； Na,2.84 (%)
実験値： C,41.62； H,4.11； N, 12.20； S, 11.78； Na,2.87 (%)
実施例 173
[化 220]
Figure imgf000306_0001
(10) 12→19
化合物 12(1.41 g)の DMF(30 mL)溶液に化合物 17(2.97 g)、 WSCD(3.45 g)を加え室温 で 12時間攪拌した。反応液を水 (160 mL)に注加し析出した沈殿を吸引濾取し、水及 びエーテルで洗浄して 18を得た。この粗製の 18をエタノール (40 mL)に懸濁させ、氷 冷下 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (22.5 mL)をカ卩えて室温で 2時間攪拌後、 2規定水 酸化ナトリウム (20 mL)をカ卩えて室温で 6時間攪拌した。 5規定塩酸で pH3に調整し沈 殿を吸引濾取した。減圧乾燥の後化合物 19(3.1 g)を無色の固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ： 7.79 (2Η, d, J = 6.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (2 H， d, J = 8.4 Hz), 8.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 10.8 (1H， brs).
(11) 19→20
化合物 19(3.10 g)の DMF(25 mL)懸濁液に p -メトキシベンジルアルコール (1.60 mL)、 WSCD(2.94 g)、ジメチルァミノピリジン (469 mg)をカ卩ぇ室温で 14時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチル-水で抽出し有機層を水、食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し減圧濃縮して得られた固体をエーテル-酢酸ェチルで洗浄、濾取した。減 圧乾燥後、化合物 20(3.17 g)を無色固体として得た。 H-NMR (CDC ) δ： 3.82 (3H, s)， 5.33 (2H， s), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (2H， d, J = 8 .1 Hz), 8.25 (1H, brs), 8.55 (2H， d, J = 5.4 Hz).
(12) 4 + 20→21
化合物 5と同様な方法で化合物 4(802 mg)と化合物 20(362 mg)から化合物 21(445 mg) を得た。
1H-NMR (D O) δ： 1.29 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (2H, brs), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz
)， 5.16 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.25 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.08 ( 1H， dt， J = 6.9, 15.6 Hz), 6.88 (1H， d, J = 15.6 Hz), 6.96 (1H， s)， 7.95 (4H, s), 8.20 (2H, d， J = 7.2 Hz) , 8.61 (2H, d， J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3410, 1765， 1596, 1518， 1459, 1384, 1325, 1256, 1204, 1160， 1089. MS(ESI): 678+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 5.8 H O - 0.2(NaHCO )
計算値: C,44.18； Η，4·64； Ν, 11.94； SJ.81； Na,3.36 (%)
実験値： C,44.06； H,4.47； N, 12.05； SJ.98； Na,3.40 (%)
実施例 174
[化 221]
Figure imgf000308_0001
Figure imgf000308_0002
( 1 3) 22→24
化合物 22(2.05 g)の 1 ,4-ジォキサン (80 mL)溶液に化合物 23(1.99 g)、 K ΡΟ (10.6 g)
3 4 をカ卩えて脱気した後、 Pd(PPh ) (578 mg)を加えて 6時間攪拌した。反応液を室温まで
3 4
冷却後セライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた粗精製物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルで溶離して化合物 24(2.03 g)を無色の結 晶として得た。
H-NMR (CDC13) δ： 2.66 (3Η, s)， 7.62 (2H， dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 7.75 (2H, dd， J = 1.5， 6.0 Hz), 8.09 (2H， dd, J = 1.5, 6.0 Hz), 8.73 (2H, dd, J = 1.5， 4.8 Hz).
( 14) 24→25
化合物 24(1.02 g)の THF(20 mL)溶液を _70°Cに冷却し、リチウムへキサメチルジシラ ジド (1.0 M in THFX5.2 mL)を滴下しながら加えた。同温で 30分攪拌した後トリフルォ 口酢酸ェチル（0.68 mL)を加えて- 50°Cで 3時間攪拌した。 1規定塩酸 (5.2 mL)を加え て THFを減圧留去した。 1規定塩酸を用いて pH3に調整した後エーテルをカ卩えて析 出した沈殿を吸引濾取した。減圧乾燥して化合物 25(1. 13 g)を黄色粉末として得た。 H-NMR (DMSO) δ： 7.02 (1H, brs), 7.85 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (2H， d， J = 5.4 Hz). (15) 4 + 25→26
化合物 25(293 mg)の DMF(2 mL)の懸濁液に N， 0_ビストリメチルシリルァセトアミド (0.4 9 mL)を加えて室温で 15分攪拌した。この反応液に化合物 4(802 mg)、 DMF(1 mL)、 臭化ナトリウム (309 mg)をカ卩えて 6時間攪拌した後、 DMF(3 mL)を加えて希釈し氷冷 攪拌下の 5 %食塩水 (80 mL)に注加した。同温で 20分攪拌した後吸引濾取して減圧 乾燥し淡茶色の固体 (1.07 g)を得た。この固体を塩化メチレン (15 mL)で溶解し、窒素 雰囲気下ァニソール (0.65 mL)を加え _40°Cに冷却した。 _40°C下、塩化チタニウム (I V) (2.0M塩化メチレン溶液， 3.0 mL)を滴下した後、氷浴で 1時間攪拌した。この反応 液を氷浴撹拌下の水（50 mL)に注ぎ、ジイソプロピルエーテル (60 mL)を加えた。析 出物を吸引濾取し重曹水で溶解させ ODSカラムクロマトグラフィー (水-ァセトニトリル） に付して集めた分画を減圧濃縮し、凍結乾燥した。化合物 26 (445 mg)を粉末として 得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.28 (3H， t, J = 6.9 Hz), 3.65 (2H, brs), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz)
， 5.24 - 5.28 (3H, m), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.05 - 6.15 (2H， m), 6.93 (1H, s)， 6 .97 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.88 (4H, s)， 8.26 (2H， d, J = 6.6 Hz)， 8.78 (2H， d, J = 6. 6 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3418, 2982， 1766, 1632， 1576, 1554, 1237， 1175, 1122， 1035， 1011. MS(ESI): 729+ (M + H)+
元素分析 C H F N NaO S - 4.5 H O - 0.2(NaHCO )
計算値： C,45.58； Η，4· 18； F,6.72； N,9.90； SJ.56; Na,3.25 (%)
実験値： C,45.29； Η，3·89； F，6.44； N,9.98； SJ.65; Na,3.33 (%)
実施例 175
[化 222]
Figure imgf000310_0001
Figure imgf000310_0002
(16) 27→28
化合物 27(1.95 g)の DMF(30 mL)懸濁液にトリェチルァミン (1.58 mL)、 N_メトキシ _N_ メチルァミン塩酸塩 (1.11 g)を加え氷冷下 WSCD(2.18 g)を加え室温で 16時間攪拌し た。 DMFを減圧留去し酢酸ェチル -水で抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄して無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮後得られた固体にジイソプロピルエーテ ルを加えて不溶物を濾取し、減圧乾燥した。化合物 28(1.03 g)を淡茶色結晶として得 た。
H-NMR (CDC13) δ： 3.95 (3Η, s)， 7.87 (2H， d, J = 5.4 Hz), 8.00 (1H， s)， 8.70 (2H, brs).
(17) 28→29
化合物 28(1.90 g)の THF(25 mL)懸濁液に氷冷攪拌下メチルマグネシウムクロライド (3
.0 M in THFX3.3 mL)を加えて、同温で 45分攪拌した。 2規定塩酸で中和したのち酢 酸ェチル-水で抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾 燥後濾過、濃縮した。得られた固体をへキサン-ジイソプロピルエーテルを用いて吸 引濾取し減圧乾燥して化合物 29(1.48 g)を淡茶色結晶として得た。
H-NMR (CDC13) δ 2.81 (3Η, s)， 7.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H， s)， 8.74 (2H, brs).
(18) 29→30
化合物 29(1.48 g)の THF(20 mL)溶液を- 50°Cに冷却し、リチウムへキサメチルジシラ ジド (8.0 mL)を滴下した。 -50°Cで 30分攪拌した後、トリフルォロ酢酸ェチル (2.13 mL) をカロえ氷冷で 1時間攪拌した。 1規定塩酸で中和した後 THFを減圧留去し 1規定塩酸 で pH3に調整した。エーテルをカ卩えて析出した沈殿を濾取し減圧乾燥して化合物 30( 1.62 g)を淡黄色固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ： 6.33 (1H， brs), 8.36 (2H， d， J = 5.7 Hz), 8.85 (2H, d， J = 5 • 7 Hz), 9.06 (1H, brs).
(19) 4 + 30→31
化合物 26と同様な方法で化合物 4(802 mg)、化合物 30(300 mg)から化合物 31(162 mg
)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.27 (3H， t， J = 7.2 Hz), 3.64 and 3.71 (2H， ABq, J = 17.4 Hz),
2
4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.24 - 5.27 (3H， m)， 5.79 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.11 (1H， dt ， J = 6.9, 15.6 Hz), 6.43 (1H， s), 6.91 (1H, s), 6.99 (1H， d， J = 15.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.60 (1H, s)， 8.78 (2H， d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3480, 2982， 1633, 1516， 1388, 1392, 1206， 1180, 1131， 1036.
MS(ESI): 758+ (M + Na + H)+
元素分析 C H F N NaO S - 6.1 H O - 0.2(NaHCO )
29 23 3 7 7 2 2 3
計算値： C,39.65； Η，4·03； F，6.44； N, 11.09； S, 10.88; Na,3.12 (%)
実験値： C,39.62； Η，3·40； F,6.20； N, 11.16； S, 10.86; Na,3.29 (%)
実施例 176
[化 223]
Figure imgf000311_0001
(20) 20 + 32→33 化合物 5と同様な方法で化合物 32(752 mg)と化合物 20(362 mg)から化合物 33(319 mg )を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.26 - 1.29 (6Η, m), 3.62 and 3.68 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.47
(1H, m), 5.15 (2H, d， J = 7.2 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.80 (1H， d, J = 4.5 H z)， 6.08 (1H， dt， J = 7.2, 15.6 Hz), 6.89 (1H， d, J = 15.6 Hz), 6.94 (1H， s)， 7.94 (4H ， s), 8.18 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 8.60 (2H, d， J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm—1 : 3417, 2976, 1765, 1596， 1518, 1459, 1383， 1325, 1255, 1204, 1160, 1117， 1090, 1042, 1014.
MS(ESI): 692+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.5 H O
計算値： C,46.85； H,4.69； N, 12.34； S,8.07； Na,2.89 (%)
実験値： C,46.64； H,4.39； N, 12.43； SJ.94； Na,3.13 (%)
実施例 177
[化 224]
Figure imgf000312_0001
34
(21) 10 + 32→34
化合物 11と同様な方法で化合物 32(752 mg)と化合物 10(369 mg)から化合物 34(192 m g)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.27 - 1.31 (6Η, m), 3.54 (2H, brs), 4.37 (1H， m)， 5.27 (1H， d, J
= 6.9 Hz), 5.33 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.11 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.97 (1H, s)， 6.99 (1H， d, J = 15.6 Hz), 7.66 (1H， s)， 8.49 (2H， d, J = 6.3 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6. 3 Hz).
IR (KBr) cm—1 : 3399, 2978, 1763, 1631， 1586, 1540, 1454, 1381, 1290, 1197， 1157, 1119， 1062, 1043.
MS(ESI): 699+ (M + H)+
元素分析 C H N Na O S - 3.3 H O - 0.2(NaHCO )
計算値： C,41.36； H,3.79； N, 13.68； S, 11.75； Na,6.18 (%)
実験値： C，41.56； H,4.12； N, 13.75； S, 11.24； Na,6.25 (%)
実施例 178
[化 225]
Figure imgf000313_0001
32 + 35→36
化合物 11と同様な方法で化合物 32(752 mg)と化合物 35(310 mg)から化合物 36(260 m g)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.27 - 1.30 (6Η, m), 3.62 and 3.69 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.49
(1H, m)， 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.82 (1H， d, J = 4.8 H z)， 6.12 (1H， dt， J = 6.9， 15.6 Hz), 6.96 (1H， s)， 6.97(1H, d, J = 15.6 Hz), 7.67 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.43 (2H, d， J = 6.9 Hz) , 9.05 (2H, d， J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1 : 3418, 3055， 2976, 1765， 1668, 1604, 1532, 1455, 1381， 1326, 1201,
1175， 1117, 1041.
MS(ESI): 692+ (M + H)+
元素分析 c H N NaO S - 5.1 H O - 0.2 NaHCO
計算値： C,45.57； H,4.71； N, 11.92； SJ.80； Na,3.35 (%)
実験値： C45.52； H,4.73； N, 12.05； SJ.81； Na,3.31 (%)
実施例 179 [化 226]
Figure imgf000314_0001
(23) 32 + 37→38
化合物 11と同様な方法で化合物 32(752 mg)と化合物 37(310 mg)から化合物 38(275 m g)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.27 - 1.31 (6Η, m), 3.66 (2H, brs), 4.49 (1H， m)， 5.27 (1H， d,
J = 4.8 Hz), 5.40 (1H， d, J = 6.9 Hz), 5.82 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H， dt， J = 6.9 ， 15.6 Hz), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H， d, J = 15.6 Hz), 7.53 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.74 - 7.98 (2H, m) , 7.97 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.44 (2H， d, J = 7.2 Hz), 9.05 (2H， d, J = 7. 2 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3409, 3057， 2977, 1765， 1669, 1610, 1559， 1455, 1431, 1382， 1300, 1201， 1162, 1118， 1041.
MS(ESI): 692+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.3 H O - 0.2 NaHCO
計算値： C,46.38； H,4.59； N, 12.13； SJ.94； Na,3.41 (%)
実験値： C,46.37； H,4.35； N, 12.02； SJ.74； Na,3.44 (%)
実施例 180
[化 227]
Figure imgf000315_0001
(24) 39→40
ィ匕合物 39(10 g)の THF(50 mL)溶液にジフヱニルジァゾメタン (11.6 g)の THF(50 mL) 溶液を 30分かけて滴下した。反応液を室温で 30分攪拌し減圧濃縮、乾燥することに より化合物 40(20 g)を黄色油状物質として得た。
H-NMR (CDC13) δ： 4.33 (2Η, s), 6.99 (1H, s), 7.30 - 7.41 (10H, m).
(25) 40→42
化合物 40(3.33 g)の THF(20 mL)溶液に化合物 41(95% w/w)(1.40 g)を加えて加熱還 流下 6時間攪拌した。室温まで冷却後酢酸ェチル、重曹水をカ卩えて抽出し、有機層 は食塩水で洗浄した。水層は酢酸ェチルで抽出し、集めた有機層は無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、減圧濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製しィ匕合物 42(1.67 g)をクリーム色の結晶として得た。
H-NMR (CDC13) δ 1.45 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H， s) ， 7.26 - 7.45 (10H, m), 8.45 (1H, s).
(26) 42→43
化合物 42(4.85 g)にァニソール (2.87 mL)、トリフルォロ酢酸 (20 mL)を加えて室温で 45 分間攪拌した。反応液にジェチルエーテルを加えて析出した沈殿を濾取し、減圧乾 燥することにより化合物 43(1.73 g)を無色の結晶として得た。 H-NMR (CDC ) δ 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H， q, J = 7.2 Hz), 8.53 (1H， s)
(27) 43→44
4-アミノピリジン (809 mg)の DMF(17 mL)溶液に化合物 43(1.73 g)を加えて氷冷した。 WSCD(1.98 g)を加えた後室温まで昇温し 12時間攪拌した。酢酸ェチル、水を加え不 溶物を濾取し、減圧乾燥することにより化合物 44(1.08 g)を無色の粉末として得た。先 の有機層は水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥の後濾過、濃縮した 得られた固体状の残渣をエーテル-酢酸ェチルで洗浄、濾取し、減圧乾燥すること により化合物 44(340 mg)を無色の結晶として得た。
H-NMR (CDC13) δ 1.49 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.53 (1H， s), 8.58 (2H, d， J = 6.6 Hz), 9.48 (1H, brs).
(28) 44→45
化合物 44(1.42 g)のエタノール (10 mL)溶液を氷冷し、 2規定水酸化ナトリウム (5.1 mL) をカ卩えて同温で 1.5時間攪拌した。 2規定塩酸 (5.1 mL)を加えて中和し、エタノールを 減圧留去後析出した沈殿を濾取、減圧乾燥して化合物 45(1.29 g)を無色の固体とし て得た。
H-NMR (d -DMSO) δ 7.91 (2Η, d, J = 5.4 Hz), 8.50 (2H, brs), 8.77 (1H, s), 10.7
6
(1H， brs).
(29) 45→46
化合物 45(1.29 g)の DMF(10 mL)懸濁液に p-メトキシベンジルアルコール (0.70 mL)、 WSCD(1.18 g)、 N， N-ジメチルァミノピリジン (188 mg)を順次加えて、 DMF(10 mL)を 追加した後室温で 16時間攪拌した。反応液を氷冷攪拌下の水 (150 mL)に加えて 20 分間攪拌し、析出した不溶物を濾取、減圧乾燥することにより化合物 46(738 mg)を淡 茶色の固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ： 3.75 (3H， s), 5.38 (2H, 2), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.46 (2H， d， J = 6.6 Hz), 8.83 (1H, s).
(30) 4 + 46→47
化合物 5と同様な方法で化合物 4(820 mg)と化合物 46(369 mg)から化合物 47(388 mg) を得た。
Ή-NMR (D O) δ： 1.16 (3H， t, J = 6.9 Hz), 3.54 (2H, brs), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz)
， 5.04 (2H， d, J = 7.2 Hz) 5.14 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.97 (1 H， dt， J = 7.2, 15.9 Hz), 6.80 (1H， d, J = 15.9 Hz), 6.83 (1H， s)， 8.12 (2H, d, J = 7. 5 Hz), 8.46 (1H， s), 8.50 (2H, d， J = 7.5 Hz).
IR (KBr) cm—1： 3412, 2979, 1765, 1631， 1521, 1461, 1363， 1328, 1120, 1161， 1111, 1035.
MS(ESI): 685+ (M + H)+
元素分析 c H N NaO S - 5.6 H O - 0.1 NaHCO
計算値： C，39.89； H,4.24； N, 13.73； S,11.79； Na,3.10 (%)
実験値： C39.86； H,4.04； N, 13.71； S,11.66； Na,3.20 (%)
実施例 181
[化 228]
Figure imgf000317_0001
(31) 48→51
化合物 49(19.8 g)のエタノール (80 mL)溶液に化合物 48(11.1 g)を加え加熱還流下 10 時間攪拌した。エタノールを減圧留去し酢酸ェチルをカ卩えて析出した沈殿を濾取、 乾燥し粗製の 50を得た。得られた 50にエタノール (80 mL)を加えて氷冷し 2規定水酸 化ナトリウム水溶液 (40 mL)をカ卩ぇ室温で 2時間攪拌後、 2規定水酸化ナトリウム水溶 液 (20 mL)を追加して 45°Cで 2時間攪拌した。反応液を氷冷下 5規定塩酸を用いて中 和し、エタノールを減圧留去後、希塩酸で pH2に調整して析出した沈殿を濾取、減圧 乾燥した。化合物 51(8.67 g)をクリーム色の固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ： 2.71 (3H， s), 7.92 (2H, dd， J = 1.8, 4.8 Hz), 8.74 (2H, dd, J = 1.8， 4.8).
(32) 51→52
化合物 51(2.20 g)の THF(30 mL)懸濁液にジフヱニルジァゾメタン (2.33 g)を加え加熱 還流下 4時間攪拌した。室温まで冷却後溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテル -へキサンから再結晶して化合物 52(3.48 g)を得た。
H-NMR (CDC13) δ 2.82 (3Η, s)， 7.08 (1H， s), 7.29 - 7.44 (10H, m), 7.86 (2H， d， J = 6.0 Hz), 8.74 (2H, d, J = 6.0 Hz).
(33) 4 + 52→53
化合物 52 (386 mg)、 化合物 4(820 mg)の DMF(3.0 mL)溶液に、臭化ナトリウム (3 09 mg)をカ卩えて室温で 7時間撹拌した。 DMF(3 mL)を加えて希釈し氷冷撹拌下の 5%食 塩水 (80 mL)に注加した。同温で 20分間撹拌後、沈殿を濾取し減圧乾燥した。得られ た粗成生物 (1.24 g)を塩化メチレン（15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下ァニソール（0.6 5 mL)を加え- 40°Cに冷却した。 -40°C下、塩化チタニウム (IV) (2.0M塩化メチレン溶 液， 3.0 mL)を滴下した後、氷浴中で 1時間攪拌した。この反応液を氷冷撹拌下の水 (40 mL)に注ぎ、ジイソプロピルエーテル (80 mL)を加えた。 1規定塩酸 (50 mL)、ァセト 二トリル (50 mL)を加えて分液し、有機層を 1規定塩酸ーァセトニトリル (1 : 1)で抽出した 。合わせた水層を HP20ssカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセトニトリルで溶離し て集めた分画に 0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を注意深く加え pH力 になった時 点でドライアイスを投入し濃縮後凍結乾燥した。化合物 53 (256 mg)を粉末として得た
1H-NMR (D O) δ： 1.28 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.69 (3H， s)， 3.67 (2H, brs), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.26 (1H, d， J = 4.8 Hz) 5.31 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.77 (1H， d, J = 4 • 8 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.91 (1H, s)， 7.00 (1H， d, J = 15.6 Hz), 8.3 9 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.88 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm—1 : 3426, 1765， 1632, 1602， 1530, 1465, 1360， 1297, 1208， 1156， 1033.
MS(ESI): 656+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.7 H O
27 24 7 7 3 2
計算値： C,42.54； H,4.42； N, 12.86； S, 12.62； Na,3.02 (%)
実験値： C,42.55； H,4.35； N, 12.94； S, 12.59； Na,3.27 (%)
実施例 182
[化 229]
Figure imgf000319_0001
(34) 54→56
化合物 55(13.4 g)のエタノール (50 mL)溶液に化合物 54(6.91 g)を加え 80°Cで 6時間 攪拌した。室温まで冷却後エタノールを減圧留去し酢酸ェチル -重曹水で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後減圧濃縮した。得 られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物 56を淡茶色の 結晶として得た。
H-NMR (CDC13) δ： 1.30 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.82 (2H, s)， 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.77 (2H, dd， J = 1.8, 4.8 Hz), 8.67 (2H， dd, J = 1.8, 4.8 Hz).
(35) 56→57
化合物 56(1.31 g)に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL)を加え室温で 2時間攪拌し た。 2規定塩酸を用いて中和し pH2.7に調整した。氷浴中で 20分攪拌の後不溶物を 濾取、減圧乾燥し化合物 57(1.09 g)を無色の固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ： 2.37 (3Η, s), 3.91 (2H, s), 7.81 (2H, dd， J = 1.5, 4.2 Hz), 8 • 67 (2H, dd， J = 1.5, 4.2).
(36) 57→58
化合物 57(1.09 g)の THF(14 mL)懸濁液にジフヱニルジァゾメタン (1.08 g)を加え加熱 還流下 2.5時間攪拌した。室温まで冷却後溶媒を減圧留去し残渣をジイソプロピルェ 一テル-へキサンから再結晶し、化合物 58(1.78 g)を淡茶色結晶として得た。
H-NMR (CDC13) d:2.42 (3H, s)， 3.93 (2H， s)， 6.92 (1H， s), 7.27 - 7.37 (10H, m)， 7. 75 (2H, dd， J = 1.8, 4.5 Hz), 8.67 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz).
(37) 32 + 58→59
化合物 53と同様な方法で化合物 32(855 mg)と化合物 58(369 mg)から化合物 59(330 m g)を得た。
'H-NMR (D O) 5： 1.27 - 1.30 (6Η, m), 2.43 (3H, s)， 3.66 (2H， brs), 3.80 (2H, brs)
， 4.48 (1H， m), 5.25 - 5.29 (3H, m) 5.80 (1H， d, J = 4.5 Hz), 6.10 (1H， dt, J = 6.9， 16.2 Hz), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 16.2 Hz) , 8.34 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.81 (2 H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3409, 2976， 2932, 1766， 1632, 1599, 1531， 1467, 1371， 1275， 1206, 1152， 1119, 1030.
MS(ESI): 684+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 3.8 H O - 0.3 NaHCO
計算値： C,44.02； H,4.53； N, 12.26； S, 12.03； Na,3.74 (%)
実験値： C,43.76； H,4.60； N, 12.29； S, 12.10； Na,4.04 (%)
実施例 183
[化 230]
Figure imgf000321_0001
(38) 4 + 58→60
化合物 53と同様な方法で化合物 4(869 mg)と化合物 58(400 mg)から化合物 60(317 mg )を得た。
1H-NMR (D O) δ： 1.28 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.43 (3H， s)， 3.66 (2H, brs), 3.80 (2H,
2
s)， 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.25 - 5.28 (3H, m) 5.80 (1H， d, J = 4.5 Hz), 6.10 (1H , dt, J = 6.9， 15.3 Hz), 6.92 (1H， s)， 6.98 (1H, dt, J = 15.3 Hz), 8.34 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.80 (2H， d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3419, 2980， 1765, 1632， 1599, 1532, 1467, 1373, 1276， 1205， 1156, 1090， 1032, 1000.
MS(ESI): 670+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.5 H O - 0.1 NaHCO
28 26 7 7 3 2 3
計算値： C,43.20； Η，4·53； Ν, 12.55； S, 12.31； Na,3.24 (%)
実験値： C,43.23； Η，4·51； Ν, 12.63； S, 12.04； Na,3.26 (%)
実施例 184
[化 231]
Figure imgf000322_0001
(39) 32 + 52→61
化合物 53と同様な方法で化合物 32(855 mg)と化合物 52(309 mg)から化合物 61(330 m g)を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.26 - 1.30 (6Η, m), 2.69 (3H, s)， 3.63 and 3.70 (2H, ABq, J =
17.1 Hz), 4.47 (1H, m)， 5.23 (1H， d, J = 4.8 Hz) 5.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.80 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.11 (1H, dt, J = 7.2, 15.6 Hz), 6.91 (1H, s)， 6.99 (1H， d, J = 15.6 Hz), 8.39 (2H， d, J = 7.2 Hz), 8.88 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3410, 2976， 1765, 1632， 1600, 1529, 1465, 1360, 1296， 1208， 1150, 1119， 1061, 1031.
MS(ESI): 670+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.7 H O - 0.1 NaHCO
計算値： C，43.00； Η，4·56； Ν, 12.49； S, 12.26； Na,3.22 (%)
実験値： C,42.92； Η，4·41； Ν, 12.41； S, 12.46； Na,3.38 (%)
実施例 185
[化 232]
Figure imgf000323_0001
62
(40) 32 + 3→62
化合物 11と同様な方法で化合物 32(855 mg)と化合物 3(368 mg)から化合物 62(148 mg )を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.27 - 1.30 (6Η, m), 3.62 and 3.69 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.49
(1H, m), 5.26 (1H， d, J = 4.8 Hz) 5.32 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.82 (1H， d， J = 4.8 Hz) ， 6.10 (1H， dt， J = 7.2, 15.6 Hz), 6.90 (1H， d, J = 4.2 Hz), 6.96 (1H， s), 6.97 (1H, d ， 15.6 Hz), 7.41 (1H, d， J = 4.2 Hz), 8.38 (2H， d， J = 6.9 Hz), 8.89 (2H, d， J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3398, 2977， 1763, 1631， 1536, 1454, 1433, 1373, 1330， 1201， 1156, 1117， 1038.
MS(ESI): 698+ (M + H)+
元素分析 C H N Na O S - 5.4 H O
計算値： C,41.51； Η，4·30； Ν, 11.69； S, 11.47； Na,5.48 (%)
実験値： C,41.57； H,4.24； N, 11.52； S, 11.50； Na,5.14 (%)
実施例 186
[化 233]
Figure imgf000324_0001
(41) 63→64
化合物 63(3.14 g)の THF(40 mL)溶液にジフヱニルジァゾメタン (4.27 g)を注意深く加 え室温で 30分攪拌した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶をへキサン-ジイソプロピ ルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して化合物 64(7.12 g)を得た。
H-NMR (CDC13) d:7.12 (1H, s)， 7.33 - 7.40 (10H, m)， 7.50 (1H， s), 11.5 (1H, brs).
(42) 64→65
化合物 64(7.12 g)のエタノール (210 mL)溶液に NH4CK3.21 g)の水 (12 mL)溶液、鉄 粉 (10.1 g)を加えて加熱還流下 5時間攪拌した。室温まで冷却後セライト濾過し、濾液 を減圧濃縮した。酢酸ェチル -水を加えて抽出し、有機層を食塩水で洗浄の後無水 硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え、 4規定塩 酸-酢酸ェチル (6 mL)を加えて析出した沈殿を濾取、減圧乾燥した。化合物 65(5.40 g)を無色の粉末で得た。
H-NMR (d6-DMSO) d:6.56 (1H， s)， 7.03 (1H， s), 7.27 - 7.41 (6H， m)， 7.51 - 7.53 ( 4H, m).
(43) 65→66
化合物 6(890 mg)の塩ィ匕メチレン (10 mL)懸濁液を氷冷し、攪拌下、化合物 65(1.65 g) 、トリェチルァミン (2.23 mL)をカ卩えて室温まで昇温した。室温で 3時間攪拌した後酢 酸ェチル -水で抽出し、有機層は食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン (20 mL)を加え氷冷攪拌下、 40%メチルアミ ン -メタノール溶液 (0.255 mL)を加え同温で 10分攪拌し、化合物 6(354 mg)、ピリジン (0 .49 mL)をカ卩えた。氷浴中で 2時間攪拌後、酢酸ェチル -水で抽出し有機層は食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた結晶性残渣 をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥の後、化合物 66(1.23 g)を淡黄色結晶 として得た。
H-NMR (d6-DMSO) d:7.06 (1H， s)， 7.28 - 7.53 (6H， m), 7.53 - 7.55 (4H, m)， 7.91 (2H, dd, J = 1.5， 4.2 Hz), 8.78 (2H, dd， J = 1.5, 4.2 Hz), 11.5 (1H， brs), 13.9 (1H， brs).
(44) 4 + 66→67
化合物 11と同様な方法で化合物 4(869 mg)と化合物 66(398 mg)から化合物 67(201 mg )を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.29 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.65 (2H, brs), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz)
， 5.27 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.38 (2H， d, J = 6.9 Hz), 5.82 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.12 ( 1H， dt, J = 6.9， 15.9 Hz), 6.82 (1H， brs), 6.97 (1H， dt, J = 15.9 Hz), 6.99 (lH，s), 8. 43 (2H, d, J = 6.6 H z), 9.01 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3410, 1764, 1669, 1599， 1534, 1455, 1362， 1342, 1302， 1200， 1164, 1132， 1035.
MS(ESI): 668+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.2 H O - 0.8 NaHCO
計算値： C40. ll； H,4.02； N, 15.14； SJ.70； Na,4.97 (%)
実験値： C ,40.01； H,4.16； N,15.38； SJ.72； Na,5.09 (%)
実施例 187
[化 234]
Figure imgf000326_0001
(45) 32 + 66→68
化合物 11と同様な方法で化合物 32(855 mg)と化合物 66(398 mg)から化合物 68(216 m g)を得た。
1H-NMR (D O) δ： 1.27 - 1.30 (6Η, m)， 3.62 and 3.69 (2H， ABq, J = 17.4 Hz), 4.4
9 (IH, m)， 5.27 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.39 (2H， d, J = 6.9 Hz), 5.82 (1H， d, J = 4.8 H z)， 6.12 (1H， dt， J = 6.9， 15.6 Hz), 6.83 (1H， brs), 6.96 (IH, s)， 6.98 (1H， d, J = 15. 6 Hz), 8.43 (2H， d, J = 6.9 Hz), 9.02 (2H， d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1 : 3408, 2978， 1766, 1596， 1533, 1456, 1397， 1342, 1304, 1200， 1119, 1041.
MS(ESI): 682+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.5 H O - 0.8 NaHCO
計算値： C,40.60； H,4.24； N, 14.80； SJ.53； Na,4.86 (%)
実験値： C,40.46； H,4.31； N, 14.79； SJ.82； Na,4.85 (%)
実施例 188
[化 235]
Figure imgf000327_0001
Figure imgf000327_0002
(46) 69→71
化合物 69(301 mg)の塩化メチレン (3 mL)溶液に氷冷攪拌下、ピリジン (0.144 mL)、化 合物 70(294 mg)の塩ィヒメチレン (2 mL)溶液を加え、同温で 3時間攪拌した。酢酸ェチ ル -水で抽出し有機層は食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、 減圧濃縮した。得られた結晶性残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥 の後、化合物 71(470 mg)をクリーム色の粉末として得た。
H-NMR (CDC13) d: 1.63 (9H, s)， 7.53 (1H， s)， 7.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.68 (1H， br s)， 10.3 (1H， brs).
(47) 4 + 71→72
化合物 71 (458 mg)の DMF(4.5 mL)溶液に 4(1.23 g)、臭化ナトリウム (463 mg)を加えて 室温で 8.5時間撹拌した。 DMF(4 mL)を加えて希釈し氷冷撹拌下の 5%食塩水 (100 m L)に注加した。同温で 20分間撹拌後、沈殿を濾取し減圧乾燥した。得られた粗成生 物 (1.62 g)を塩化メチレン（20 mL)に溶解し、窒素雰囲気下ァニソール（0.98 mL)を 加え- 40°Cに冷却した。 _40°C下、塩化チタニウム (IV) (2.0M塩化メチレン溶液， 4.5 mL)を滴下した後、氷浴で 1時間攪拌した。この反応液に 2規定塩酸 (5 mL)、ジィソプ 口ピルエーテル (40 mL)を加えて 10分攪拌後、デカントによって有機層を除いた。残 渣をジイソプロピルエーテル (20 mL)を用いてデカントにより 3回洗浄した。残渣に 1規 定塩酸、ァセトニトリルを用いて溶解し HP20ssをカ卩えて濃縮した後、 HP20ssカラムクロ マトグラフィ一に付して集めた分画に攪拌下 0.2規定水酸化ナトリウムを滴下し pH9を 超えた時点で微量のドライアイスを投入した。濃縮後凍結乾燥して化合物 72 (453 mg )を粉末として得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.26 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.63 and 3.70 (2H， ABq, J = 17.7 Hz),
4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.22 - 5.26 (3H， m)， 5.79 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.11 (1H， dt ， J = 6.9, 15.3 Hz), 6.89 (1H， s), 6.98 (1H, d， J = 15.3 Hz), 8.16 (1H, s), 8.31 (2H, d， J = 6.9 Hz), 8.73 (2H, d， J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm—1 : 3421, 1762, 1663, 1634, 1451, 1458, 1380， 1274, 1206, 1155， 1035, 1001.
MS(ESI): 685+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.9 H O - 0.2 NaHCO
計算値： C,40.24； H,4.10； N, 13.80； S, 11.85； Na,3.40 (%)
実験値： C,40.28； Η，4· 10； Ν, 13.81； S, 11.64； Na,3.44 (%)
実施例 189
[化 236]
Figure imgf000329_0001
(48) 48→74, 75
化合物 48(6.91 g)のエタノール (70 mL)溶液に化合物 73(11.6 g)のエタノール (30 mL) 溶液をカ卩ぇ加熱還流下 2時間攪拌した。室温まで冷却後エタノールを減圧留去し、 酢酸ェチル -重曹水を加えて抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、濃縮した。クロ口ホルムをカ卩えて不溶物を濾去し、再度濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより化合物 74(2.54 g) 、化合物 75(4.17 g)をそれぞれ淡茶色結晶として得た。
74： H-NMR (CDC13) δ： 1.47 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.68 (3H, s)， 4.52 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.89 (2H， d, J = 6.0 Hz), 8.79 (2H， d, J = 6.0 Hz).
75： H-NMR (CDC13) δ： 1.46 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.88 (3H, s)， 4.46 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.97 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.78 (2H, d, J = 4.8 Hz).
(49) 74→77
化合物 56から化合物 58を得る方法と同様に、化合物 74(2.54 g)から化合物 77(2.15 g) を得た。
76： H-NMR (d6-DMSO) δ： 2.63 (3Η, s)， 7.96 (2H， dd, J = 1.8, 4.5 Hz), 8.78 (2H, dd， J = 1.8, 4.5 Hz).
77： H-NMR (CDC13) δ： 2.45 (3H, s), 7.20 (1H， s)， 7.30 - 7.49 (10H, m), 7.91 (2 H， d, J = 5.7 Hz), 8.80 (2H, brs).
(50) 4 + 77→78
化合物 71と同様な方法で化合物 4(1.22 g)と化合物 77(623 mg)から化合物 78(546 mg) を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.29 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.70 (3H, s)， 3.66 (2H, brs), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.27 (1H, d， J = 4.8 Hz), 5.34 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.81 (1H， d, J = 4 • 8 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 7.2, 15.6 Hz), 6.96 (1H, s), 6.99 (1H, d， J = 15.6 Hz), 8.54 (2H, d， J = 7.2 Hz), 8.96 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3410, 1763， 1633, 1530， 1463, 1359, 1289， 1210, 1153， 1032， 1000. MS(ESI): 684+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 3.1 H O - 0.1 NaHCO
計算値： C,43.83； H,3.97； N, 12.73； S, 12.49； Na,3.28 (%)
実験値： C,43.79； H,4.22； N, 12.87； S, 12.56； Na,3.30 (%)
実施例 190
[化 237]
Figure imgf000331_0001
(51) 75→80
化合物 56から化合物 58を得る方法と同様に、化合物 75(4.17 g)から化合物 80(4.42 g) を得た。
79： H-NMR (d6-DMSO) δ： 2.73 (3Η, s)， 7.97 (2H， d, J = 6.0 Hz), 8.74 (2H， d, J = 6.0 Hz).
80： H-NMR (CDC13) δ： 2.84 (3H， s), 7.04 (1H, s)， 7.30 - 7.47 (10H, m), 7.92 (2H ， dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.76 (2H, dd, J = J = 1.5， 4.8 Hz).
(52) 4 + 80→81
化合物 71と同様な方法で化合物 4(1.22 g)と化合物 80(623 mg)から化合物 81(133 mg) を得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.27 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.76 (3H, s)， 3.67 (2H, brs), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 (1H, d， J = 4.8 Hz), 5.34 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.78 (1H， d, J = 4 • 8 Hz), 6.11 (1H, dt, J = 7.2, 16.2 Hz), 6.89 (1H, s), 7.01 (1H, d， J = 16.2 Hz), 8.50 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.94 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3419, 2982， 1763, 1633， 1531, 1481, 1381， 1325, 1209， 1155， 1034. MS(ESI): 684+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.9 H O - 0.3 NaHCO 計算値： C，41.49 ； H,4.20 ； N, 11.97 ； S, 11.74 ； Na,3.65 (%)
実験値: C,41.37 ； H,4.20 ； N, 12.23 ； S, 11.79 ； Na,3.77 (%)
実施例 191
[化 238]
Figure imgf000332_0001
(53) 82→89
化合物 46を得る方法と同様にして化合物 89を合成した。
83 ： H-NMR (CDC13) δ ： 1.81 (3Η, d, J = 6.9 Hz) 5.16 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.99 (1 H， s), 7.26 - 7.48 (10H, m).
84 ： H-NMR (CDC13) δ ： 1.43 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.82 (3H, s)， 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H， s), 7.27 - 7.47 (10H, m).
85 ： H-NMR (CDC13) δ ： 1.44 (3H， t, J = 6.9 Hz), 2.89 (3H, s)， 4.48 (2H， q, J = 6.9 Hz).
87 ： H-NMR (CDC13) δ ： 1.36 (3H， t, J = 6.9 Hz), 2.84 (3H, s)， 4.42 (2H， q, J = 6.9 Hz), 7.84 (2H， dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.47 (2H, dd， J = 1.5, 4.8 Hz), 10.6 (1H， brs).
88 ： H-NMR (d6-DMS0) δ ： 2.87 (3H, s)， 8.47 (2H， d, J = 7.2 Hz), 8.79 (2H， d, J = 7.2 Hz)11.7 (1H， brs). 89： H-NMR (d6-DMSO) δ： 2.80 (3H, s)， 3.75 (3H， s), 5.35 (2H, s), 6.96 (2H, dd, J = 2.1, 6.6 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 2.1, 6.6 Hz), 7.80 (2H， dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.44 (2H, dd, J = 1.5， 4.8 Hz), 10.6 (1H， brs).
(54) 4 + 89→90
化合物 5と同様な方法で化合物 4(1.27 g)と化合物 89(575 mg)から化合物 90(335 mg) を得た。
1H-NMR (D O) δ： 1.27 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.77 (3H， s)， 3.64 and 3.71 (2H, ABq,
J = 17.4 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.14 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.26 (1H， d， J = 4.8 Hz), 5.81 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H， dt， J = 6.6, 15.6 Hz), 6.91 - 6.96 (2H, m), 8.13 (2H， d， J = 7.5 Hz), 8.57 (2H, d， J = 7.5 Hz).
IR (KBr) cm"1 : 3418, 2981, 1764, 1616， 1519, 1458, 1369， 1328, 1196， 1165， 1108, 1038.
MS(ESI): 699+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S - 5.2 H O
計算値： C,41.29； Η，4·38； Ν, 13.76； S, 11.81； Na,2.82 (%)
実験値： C,41.10； H,4.47； N, 13.69； S, 12.11； Na,2.56 (%)
実施例 192
[化 239]
Figure imgf000333_0001
Figure imgf000333_0002
(55) 91 + 92→93
化合物 91(881 mg)の THF(15 mL)溶液に化合物 92(1.11 g)、カリウム- tert-ブトキシド（ 617 mg)を加え室温で 1.5時間攪拌した。化合物 92(405 mg)、カリウム- tert-ブトキシド (224 mg)を追加しさらに 30分攪拌した後、 THFを減圧留去した。 2規定塩酸を加えて p H3.0に調整し、ジイソプロピルエーテルを加えて氷浴中で 15分攪拌した後不溶物を 濾取、減圧乾燥した。化合物 93(1.53 g)を淡茶色固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ： 1.54 (9H， s), 6.80 (1H, s), 7.92 (2H， dd， J = 1.8, 4.5 Hz), 8 .47 (1H, brs), 8.64 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz).
(56) 4 + 93→94
化合物 93(457 mg)の DMF(4 mL)の懸濁液に N， 0_ビストリメチルシリルァセトアミド (0.3 7 mL)を加えて室温で 15分攪拌した。この反応液に化合物 4(1..22 g)、 DMF(0.5 mL)、 臭化ナトリウム (463 mg)をカ卩えて室温終夜で攪拌した後、 DMF(4 mL)を加えて希釈し 氷冷攪拌下の 5 %食塩水 (80 mL)に注加した。同温で 20分攪拌した後吸引濾取して 減圧乾燥し淡茶色の固体 (1.69 g)を得た。この固体を塩化メチレン (3 mL)で溶解し、 窒素雰囲気下ァニソール (0.98 mL)を加え氷冷し、トリフルォロ酢酸 (7.5 mL)を加えて 同温で 2時間攪拌した。 TFA(5 mL)を追カロしてさらに室温で 2.5時間攪拌した後、溶 媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した沈殿を濾取した。 この固体をァセトニトリル、水、塩酸を用いて溶解し HP20ssを加えて濃縮後、 HP20ss カラムクロマトグラフィーに付し、集めた分画を濃縮した。濃縮液を pH8にし、 ODSカラ ムクロマトグラフィーに付して集めた分画を濃縮後凍結乾燥した。化合物 94 (208 mg) を粉末として得た。
'H-NMR (D O) δ： 1.24 - 1.29 (3Η, m), 3.65 - 3.67 (2H, m)， 4.17 - 4.25 (2H, m), 5
.24 - 5.26 (3H， m)， 5.79 (1H， d, J = 4.8 Hz), 6.07 - 6.14 (1H, m), 6.89 - 7.02 (2H, m), 8.21 - 8.49 (3H， m), 8.71 - 8.77 (2H, m).
IR (KBr) cm—1 : 3408, 1763， 1634, 1605， 1532, 1457, 1389， 1207, 1156， 1090， 1036.
MS(ESI): 684+ (M + H)+
元素分析 C H N NaO S -4.9 H O
計算値： C,42.36； H,4.29； N, 12.35； S, 12.12； Na,2.90 (%) 実験値： C,42.26； Η，4·33； Ν, 12.32； S, 12.33； Na,3.15 (%)
実施例 193
[化 240]
Figure imgf000335_0001
(5) 9→1 0
化合物 9(946mg，5mmol)をジメチルホルムアミド（8ml)に溶解して、カルボニルジイミダ ゾール（1.06g， 6.5mmol)を加えて 3時間攪拌した。次いでトリフロロメタンスルフアミド（ 745mg, 5mmol)と DBU (0.75ml, 5mmol)を加えて 60°Cで 2時間攪拌した。反応液を氷 冷して 6N HC1で中和し、析出物を濾取、乾燥して化合物 10を得た。収量 1.33g(67%) 'H-NMR (d -DMSO)： 7.53(1H, s), 8.44(2H, d, J=6.6Hz), 8.86(2H, d, J=6.6Hz).
(6) 10→11
化合物 10(0.79g，2mmol)をメタノール 8ml懸濁して、 1Mナトリウムメチラート 1.8mlを加え た。反応液を濃縮して 11を得、このまま次の反応に用いた。収量 0.88g。
(7) 11 +8→12
化合物 8(1.7g、 2mmol)をジメチルホルムアミド (6.5ml)に溶解し、化合物 11(0.88g、 2mm ol)と混合し、臭化ナトリウム (617mg、 6mmol)をカ卩えて、室温で 6時間攪拌した。反応液 を 5%食塩水 (60ml)攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥し て化合物 12(2.32g)を粉末として得た。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 1.48(9H, s), 3.67， 3.92(2H, ABq, J = 18.0Hz)， 4·15(2Η， q, J =7.2Hz), 5.26(2H, d, J=6.4Hz), 5.31(1H, d, J=5.2Hz), 5.95(1 H, dd, J =8.0, 5.2Hz)， 6.44(1H, dt, J=15.6, 6.4Hz), 6.89(1H, d, J=15.6Hz), 6.93(1H ， s)， 7.27-7.52(11H, m)， 7.96(1H, s)， 8.51(2H, d, J=6.4Hz), 8.91(2H, d, J=6.4Hz), 9 • 74(1H, d， J= 8.0Hz).
(8) 12→7
化合物 12(2.31g)を塩化メチレン (23ml)とァニソール (2.3ml)に溶解し、 -30°Cに冷却し た。 2MTiClの塩化メチレン溶液（11ml)をカ卩ぇ 1時間攪拌した。反応液を水-イソプロ ピールエーテルに氷冷下で攪拌しながら注カ卩した。析出した沈殿物を濾取し、 NaHC 〇水で溶解して HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセトニトリルで溶離し た。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 7を粉末として得た。収量 0.94g(48%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 6.9Hz), 3.42, 3.50(2H, ABq, J = 16.5Hz), 4.0
9(2H， q, J =6.9Hz), 5.04(1H, d, J=4.8Hz), 5.22(2H, d, J=6.8Hz), 5.59(1H, dd, J =8. 1， 4.8Hz), 5.84(1H, dt, J=15.9, 6.8Hz), 6.72(1H, s)， 7.22(2H, s)， 7.29(1H, d, J=15.9 Hz), 7.52(1H, s), 8.49(2H, d, J=6.8Hz), 8.91(2H, d, J=6.8Hz), 9.53(1H, d, J=8.1Hz)
IR (KBr) cm"1: 3420, 1763， 1636, 1533， 1394, 1299， 1203， 1119, 1035， 963, 819， 60 8.
MS(ESI): 756+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H F N O S Na'4.5H O ' O. lNaHCO
計算値: C,37.53; H,3.73; N,14.54; F,6.57; S, 11.09; Na,2.92 (%)
実験値： C37.45; H,3.84; N,14.56; F,6.40; S,11.36; Na，3.11 (%)
実施例 194
[化 241]
Figure imgf000337_0001
(14) 21→22
化合物 21(3.04g，15mmol)をジメチルホルムアミド (30ml)に懸濁して、カルボニルジイミ ダゾーノレ（3.51g, 21.7mmol)を加えて 2時間攪拌した。反応液を氷冷下で酢酸ェチル に注カ卩して、不溶物を濾去した後、 28%アンモニア水 (15ml)をカ卩えた。反応液に酢酸 ェチルを加え、水洗、乾燥、濃縮して 22を結晶として得た。収量 2.14g(70%)
'H-NMR (d -DMSO)： 2.43(3H, s), 7.06(2H, brs), 7.30(1H, s)， 7.41(2H, d, J=6.0Hz)
， 8.50(2H, d, J=6.0Hz)， 11.5(1H, brs).
(15) 22→23
化合物 22(1.12g，5.6mmol)をピリジン (13ml)に溶解して、無水トリフロロ酢酸（0.91ml， 6. 7mmol)を加えて 1.5時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸ェチルと水の混合液を 加え、不溶物を濾去した後、母液を水洗、乾燥、濃縮して 23を結晶として得た。収量 0 .46g(45%)
'H-NMR (d -DMSO)： 2.35(3H， s), 7.06(2H, brs), 7.48(2H, d， J=6.2Hz), 7.63(1H, s)
， 8.54(2H, d， J=6.2Hz), 12.4(1H, brs).
(16) 23→24
化合物 23(971mg，5.3mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に溶解して、 NaN (379mg,5.8
3mmol)と塩化アンモニゥム (312mg，5.83mmol)を加え、 4時間後にさらに NaN (379mg,5.
83mmol)と塩化アンモニゥム (312mg，5.83mmol)を加えて 115°Cで一夜攪拌した。反応 液を冷却後、 2N HC1で中和して析出物を濾取、乾燥して 24を結晶として得た。収量 8 70mg(73%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 2.48(3H, s), 7.50— 7.56(2H, m)， 8.54(2H, d, J=6.3Hz), 11.9(1
6
H, brs).
(17) 24 + 8→25
化合物 8(1.527g、 1.8mmol)と化合物 24(407mg、 1.8mmol)をジメチルスルホキシド (9ml) に溶解して、ヨウ化ナトリウム (809mg、 5.4mmol)を加えて 5時間攪拌した。反応液を 5% 食塩水 (50ml)攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化 合物 25(2.23g)を粉末として得た。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.24(3H, t， J = 6.9Hz), 1.47(9H, s), 2.54(3H, s), 3.66, 3.92(2
6
H， ABq, J = 17.3Hz), 4.14(2H, q, J =6.9Hz), 5.18(2H, d, J=6.6Hz), 5.30(1H， d, J=4. 8Hz)， 5.95(1H, dd， J =8.3, 4,8Hz), 6.43(1H, dt, J=15.6, 6.9Hz)， 6.87(1H, d, J=15.6 Hz), 6.92(1H, s)， 7.25-7.54(l lH, m)， 8.06(1H, s)， 8.18(2H, d, J=7.1Hz), 8.71(2H, d ， J=7.1Hz), 9.74(1H, d, J=8.3Hz), 11.80(1H, s)， 12.6(1H, brs).
( 18) 25→20
化合物 25(2.22g)を（8)と同様にして化合物 20を粉末として得た。収量 464 mg(28%) 'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 2.69(3H, s), 3.42, 3.51(2H, ABq, J =
6
16.5Hz)， 4.09(2H, q, J =7.2Hz), 5.04(1H, d, J=5.1Hz), 5.11(2H, d, J=6.9Hz), 5.60(1 H, dd, J=8.1, 5.1Hz), 5.84(1H, dt, J=16.1, 6.9Hz)， 6.72(1H, s)， 7.23(2H, s), 7.27(1 H, d, J=16.1Hz), 7.80(1H, s), 8.13(2H, d, J=7.2Hz), 8.64(2H, d, J=7.2Hz), 9.54(1H, d, J=8.1Hz)， 12.K1H, brs).
IR (ATR) cm—1: 3308, 1758， 1633, 1602， 1537， 1385, 1150， 1033.
MS(ESI): 662+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.0H O -O.lNaHCO
28 26 11 5 2 2 3
計算値： C,43.15; H,4.65; N,19.70; S,8.20; Na,3.23 (%)
実験値： C,43.15; H,4.71; N,19.73; S,8.22; Na,3.28 (%)
実施例 195
[化 242]
Figure imgf000339_0001
(19) 27→28
化合物 27(10.37g，71mmol)を酢酸 (12.4ml)に溶解して、氷冷下で亜硝酸ナトリウム (5.6 3g,82mmol)水溶液 (68ml)を滴加する。 1時間攪拌後、反応液にェチルエーテルをカロ えて水洗、乾燥、濃縮する。残渣をへキサンから結晶化させて 28を得た。収量 6.72g( 54%)
'H-NMR (CDCl )： 3.48(3H, s)， 3.92(3H， s)， 4.55(2H, s), 9.97(1H， brs).
(20) 28+29→30
化合物 28(5.5 ，31.511111101)と化合物29(3.1 ，2111111101)を酢酸(441111)に溶解して、亜鉛 末 (3.1g，47mmol)をカ卩える。 2時間攪拌後、反応液に酢酸ェチルと炭酸ナトリウム水溶 液をカ卩えた。不溶物を濾去し、有機層は水洗、乾燥、濃縮する。残渣をカラムクロマト で精製して 30を結晶として得た。収量 1.83g(35%)
'H-NMR (CDCl )： 3.47(3H, s)， 3.93(3H， s)， 4.68(2H, s), 7.20(1H, d, J=3.3Hz), 7.53
(2H, d, J=6.2Hz), 8.60(2H, d, J=6.2Hz), 9.52(1H, brs).
(21) 30→31
化合物 30(1.78g，7.23mmol)をエタノール (14ml)に溶解して、 2NNaOH(18ml)を加えて 7 0°Cで 1.5時間攪拌する。反応液を濃縮して水を加え冷却し、希 HC1で中和する。析 出晶を濾取、乾燥して 31を得た。収量 1.21g(72%)
'H-NMR (d -DMSO)： 3·30(3Η， s), 4·72(2Η， s), 7.67(1Η, d, J=3.3Hz), 7.81(2H, d, J
=6.0Hz)， 8.54-8.75(2H, m)， 12.3(1H, brs). (22) 31+8→32
化合物 31(348mg、 1.5mmol)をジメチルホルムアミド (5ml)に溶解して、 bis-トリメチルシ リルトリフロロァテトアミド（0.4ml、 1.5mmol)を加えて 1時間攪拌する。次いで化合物 8( 1.18g、 1.5mmol)と臭化ナトリウム (463mg、 4.5mmol)を加えて 6時間攪拌した。反応液 を 5%食塩水 (50ml)攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥し て化合物 32(1.36g)を粉末として得、そのまま次の反応に用いた。
(23) 32→26
化合物 32(2.22g)を（8)と同様にして化合物 26を粉末として得た。収量 149mg(13%) 'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 6.9Hz), 3.27(3H, s), 3.41, 3.50(2H, ABq, J =
16.8Hz)， 4.09(2H, q, J =6.9Hz), 5.03(2H, s), 5.04(1H, d， J=5.1Hz), 5.08(2H, d， J=6. 9Hz)， 5.59(1H, dd， J=8.1, 5.1Hz), 5.82(1H, dt, J=15.9, 6.9Hz)， 6.72(1H, s)， 7.23(2 H， s), 7.25(1H, d, J=15.9Hz), 7.67(1H, s), 8.12(2H, d， J=7.2Hz), 8.65(2H, d， J=7.2 Hz), 9.53(1H, d, J=8.1Hz).
IR (ATR) cm—1: 3300, 1760， 1633, 1581， 1537， 1393, 1335， 1152, 1034.
MS(ESI): 667+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5H O -O. lNa HPO
計算値： C,43.87; H,4.84; N，12.35; S，8.08; Na,3.47 (%)
実験値： C,43.78; H,4.71; N，12.43; S,8.14; Na,3.42 (%)
実施例 196
[化 243]
Figure imgf000341_0001
(24) 33→34
化合物 33(14.42g，100mmol)から（19)と同様にして 34を結晶として得た。収量 10.19g( 59%)
H-NMR (CDCl )： 1.13(3H, t, J=7.2Hz), 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 2.82(2H, q, J=7.2Hz
)， 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 9.09(1H， brs).
(25) 34+29→35
化合物 34(6.49g，37.5mmol)と化合物 29(4.14g，25mmol)から（20)と同様にして 35を結 晶として得た。収量 1.35g(22%)
'H-NMR (CDCl )： 1·23(3Η, t, J=7.5Hz), 1.40(3H, t, J=7.4Hz), 2.93(2H, q, J=7.5Hz
)， 4.38(2H, q, J=7.4Hz), 7.09(1H, d, J=3.0Hz), 7.35(2H, d, J=6.2Hz), 8.59(2H, d, J= 6.2Hz), 9.44(1H, brs).
(26) 35→36
化合物 35(1.30g，5.32mmol)から（21)と同様にして 36を結晶として得た。収量 0.84g(73
%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1·13(3Η， t, J=7.5Hz), 2.92(2H, q, J=7.5Hz), 7.36(1H, d, J=3.
3Hz)， 7.49(2H, d, J=6.2Hz), 8.54(2H, d, J=6.2Hz), 11.9(1H, brs), 12.4(1H, brs).
(27) 36→37 化合物 36(0.83g，15mmol)力 （14)と同様にして 37を結晶として得た。収量 0.66g(80% )
'H-NMR (d -DMSO)： 1.10(3H, t, J=7.5Hz), 2.91(2H, q, J=7.5Hz), 7.05(2H, s), 7.2
5(1H， s), 7.38(2H, d， J=6.2Hz), 8.50(2H, d， J=6.2Hz), 11.4(1H, brs).
(28) 37→38
化合物 37(652mg，3mmol)力、ら（15)と同様にして 38を結晶として得た。収量 529mg(89 %)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.13(3H， t， J=7.5Hz), 2.77(2H, q, J=7.5Hz)， 7.45(2H, d， J=5.
9Hz)， 7.55(1H, d， J=3.3Hz), 8.55(2H， d， J=5.9Hz)， 12.5(1H， brs).
(29) 38→39
化合物 38(463mg，2.3mmol)をジメチルホルムアミド (5ml)に溶解して、 NaN (764mg,11.8 mmol)とトリエチルァミン塩酸塩 (1.62g，11.8mmol)を加え、 115°Cで 6時間攪拌した。反 応液を冷却後、 2N HC1で中和して析出物を濾取、乾燥して 39を結晶として得た。収 量 506mg(90%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.11(3H, t, J=7.5Hz), 2.98(2H, q, J=7.5Hz), 7.47(1H, d, J=3.
OHz), 7.50(2H, d, J=6.3Hz), 8.54(2H, d, J=6.3Hz), 11.9(1H, brs).
(30) 39 + 2→40
化合物 2(1.214g、 1.8mmol)を酢酸ェチル (20ml)に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶 液 (227mg、 2.7mmolを水 20mlに溶解)を加え、酢酸ェチルで抽出し、乾燥した。溶媒 を留去後、速やかにジメチルホルムアミド (5ml)に溶解し、化合物 39(432mg、 1.8mmol) と混合し、臭化ナトリウム (556mg、 5.4mmol)をカ卩えて、室温で 7.5時間攪拌した。反応 液を 5%食塩水 (50ml)攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥 して化合物 40(1.492g)を粉末として得た。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.17(3H, t， J=7.2Hz), 1·23(3Η, t, J=7.2Hz), 3.14(2H, q, J=7.
2Hz), 3.65, 3.92(2H, ABq, J=17.7Hz), 4.10(2H, q, J =7.2Hz), 5.18(2H, d, J=6.6Hz), 5.29(1H, d， J=4.8Hz), 5.92(1H, dd， J =8.3, 4,8Hz), 6.43(1H, dt, J=16.5, 6.6Hz)， 6. 75(1H， s), 6.88(1H, d， J=16.5Hz), 6.92(1H, s)， 7.20— 7.55(12H， m), 8.06(1H, d， J=3. 3Hz)， 8.15(2H, d， J=6.6Hz)， 8.73(2H, d， J=6.6Hz)， 9.65(1H， d, J=8.3Hz), 12.7(1H， brs).
(31) 40→32-1
化合物 40(1.48g)を（8)と同様にして化合物 32-1を粉末として得た。収量 460mg(34%) 'H-NMR (d -DMSO)： 1.15(3H， t， J=7.5Hz), 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.24(2H, q, J =
6
7.5Hz)， 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 17.0Hz), 4.09(2H, q, J =7.2Hz), 5.04(1H, d， J=5.1
Hz), 5.11(1H, d， J=5.1Hz), 5.11(2H， d， J=7.2Hz), 5.59(1H， dd, J=8.1, 5.1Hz), 5.84(
1H， dt, J=15.9， 7.2Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.27(1H, d， J=15.9Hz)， 7.76(1H, s
)， 8.08(2H, d, J=7.2Hz), 8.64(2H, d, J=7.2Hz), 9.53(1H， d, J=8.1Hz), 12.0(1H, brs).
IR (ATR) cm—1: 3299, 1758， 1632, 1599， 1533， 1354, 1149, 1033.
MS(ESI): 675+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 0.1NaCl -4.2H O
29 26 11 5 2 2
計算値： C,44.70; H,4.71; N, 19.77; S,8.23; Na,3.25 Cl,0.45(%)
実験値: C,44.75; H,4.61; N, 19.70; S，8.23; Na,3.24 Cl,0.63 (%)
実施例 197
[化 244]
Figure imgf000343_0001
(32) 42→43
化合物 42(4.32g，20mmol)をテトラヒドロフラン (34ml)に溶解して、ジフエニルジァゾメタ ンを加えて、加温攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加えて水洗、乾燥、濃縮する。残 渣をカラムクロマト精製して 43を得た。収量 6.25g(82%)
H-NMR (CDCl )： 5.7(2H, brs), 6·56(1Η， d, J=6.0Hz), 7.05(1H, s), 7.25- 7.45(11H, m), 8· 12(1Η， d, J=2.4Hz).
(33) 43→44
化合物 43(1.5g，3.9mmol)を塩化メチレン (12ml)に溶解して、ピリジン (1.65ml)とメタンス ルフォユルクロリド (1.59ml)を分割して加えて還流下攪拌した。反応液に酢酸ェチルと 2N HC1をカ卩えた後、重曹水で中和して水洗、乾燥、濃縮する。結晶性残渣をへキサ ン-酢酸ェチルで洗浄して 44を結晶として得た。収量 1.56g(86%)
'H-NMR (CDCl )： 3·00(3Η, s)， 7.09(1H, s)， 7.05(1H, s), 7.30-7.46(10H, m), 7.62-
7.70(2H, m), 8.29- 8.33(1H， m)， 10.31(1H， s).
(34) 44 + 45→46
化合物 44(1.40g，3mmol)と化合物 45(811mg,4mmol)をジォキサン (14ml)に溶解する。 K PO (1.93g,9mmol)と Pd(PPh ) (176mg，0.15mmol)を加えて 5時間還流する。反応液に 酢酸ェチルを加えて水洗、乾燥して濃縮する。残渣をカラムクロマトで精製して化合 物 46を結晶として得た。収量 688mg(49%)
'H-NMR (CDCl )： 3.07(3H, s)， 7.15(1H, s)， 7.30-7.46(10H, m)， 7.49(2H, d, J=6，0H z)， 7.81-7.9K2H, m), 8.48(1H, d, J=1.8Hz), 8.70(2H, d, J=6,0Hz)，10.51(lH, s).
(35) 46 + 2→47
化合物 2(919mg、 1.4mmol)と化合物 46(625mg、 1.4 mmol)から（30)と同様にして化合 物 47(1.492g)を粉末として得た。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 3.32(3H, s)， 3.65, 3.91(2H, ABq, J=17.
6Hz)， 4.10(2H, q, J =7.2Hz)， 5.30(1H, d, J=4.8Hz), 5.32(2H, d, J=6.9Hz), 5.93(1H, dd， J =8.4, 4.8Hz), 6.45(1H, dt, J=15.5, 6.9Hz), 6.75(1H, s)， 6.92(1H, s)， 6.92(1H, d， J=15.5Hz), 7.12(1H, s)， 7.23— 7.66(22H， m), 7.85(1H, d， J=9.0Hz)， 8.35(1H, dd， J =9.0, 2.6Hz), 8.56(2H, d， J=6.9Hz), 8.70(1H, d， J=2.6Hz)， 9.01(2H, d， J=6.9Hz)， 9. 65(1H， d, J=8.4Hz), 10.4(1H, s) ·
(36) 47→41
化合物 47(1.5g)を塩化メチレン (8ml)とァニソール (1.5ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、 TFA 7.5mlを加えた。混合液を 0°Cで攪拌した後、イソプロピールアルコール 40mlの混合 液に氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、飽和 NaHCO水で 溶解させた。溶液を HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセトニトリルで溶 離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化 合物 41を粉末として得た。収量 497mg(46%)
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J=6.9Hz)， 2.97(3H, s)， 3.42, 3.50(2H, ABq, J=16.
6
8Hz)， 4.09(2H, q, J=6.9Hz)， 5.05(1H， d， J=5.0Hz), 5.22(2H, d, J=6.9Hz), 5.60(1H， dd， J =8.4, 5.0Hz), 5.85(1H, dt, J=15.9, 6.9Hz)， 6.72(1H, s)， 7.22(2H, s)， 7.29(1H, d， J=15.9Hz), 7.57(1H, d， J=9.0Hz)， 8.07(1H, dd， J=9.0， 2.6Hz), 8.40(2H, d， J=7.2H z)， 8.59(1H, d， J=2.6Hz)， 8.87(2H, d， J=7.2Hz), 9.53(1H， d, J=8.4Hz).
IR (ATR) cm—1: 3315, 1760， 1615, 1531， 1487, 1354, 1298, 1144, 1034, 969.
MS(ESI): 727+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na-O. lNaHCO -0. lNaCl- 3.6H O
30 28 7 9 3 3 2
計算値： C,43.62; H,4.29; N，11.83; S，11.61; Na,3.33 Cl,0.43(%)
実験値： C,43.39; H,4.35; N，11.93; S, 12.24; Na,3.16 Cl,0.54 (%)
実施例 198
[化 245]
Figure imgf000345_0001
(37) 43→49
化合物 43(1.58g，4.1mmol)を塩化メチレン (13ml)に溶解して、ピリジン (0.5ml，6.2mmol) とァセチルクロリド (0.44ml，6.2mmol)を加えて、攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を 加えた後、中和して水洗、乾燥、濃縮する。結晶性残渣をへキサンで洗浄して 49を 結晶として得た。収量 1.56g(89%)
'H-NMR (CDCl )： 2.19(3H, s)， 7.08(1H, s)， 7.28-7.45(10H,m), 7.64(1H, dd, J=9.3,
2.4Hz),8.29(lH, d, J=2.4Hz), 8.65(1H, d, J=9.3Hz), 10.90(1H, s).
(38) 49 + 45→50
化合物 49(1.27g，3mmol)と化合物 45(801mg,4mmol)から（34)と同様にして化合物 50を 結晶として得た。収量 589mg(46%)
'H-NMR (CDCl )： 2.23(3H, s)， 7.14(1H, s)， 7.30— 7.47(10H， m)， 7.50(2H, d， J=6.3H z)， 7.84(1H, dd, J=8.9， 2.3Hz), 8.48(1H, d, J=2.3Hz), 8.68(2H, d， J=6.3Hz), 8.87(1 H， d, J=8.9Hz), 11.04(1H, s).
(39) 50 + 2→51
化合物 2(857mg、 1.3mmol)と化合物 50(537mg、 1.3mmol)力 （30)と同様にして化合 物 51(1.723g)を粉末として得、そのまま次の反応に用いた。
(40) 51→48
化合物 51(1.72g)を（36)と同様にして化合物 48を粉末として得た。収量 419mg(33%) 'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J=6.9Hz), 2.11(3H, s)， 3.42, 3.50(2H, ABq, J=16.
5Hz)， 4.09(2H, q, J=6.9Hz)， 5.05(1H, d, J=5.1Hz), 5.24(2H, d, J=6.8Hz), 5.59(1H, dd, J =8.0， 5.1Hz), 5.86(1H, dt, J=16.1, 6.8Hz), 6.72(1H, s)， 7.23(2H, s)， 7.30(1H, d, J=16.1Hz), 8.07(1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 8.42(2H, d, J=7.2Hz), 8.64(1H, d, J=8.6H z)， 8.65(1H, d, J=2.7Hz), 8.91(2H, d, J=7.2Hz), 9.53(1H, d, J =8.0Hz), .
IR (ATR) cm—1: 3313, 1763， 1584, 1499, 1370， 1288, 1161， 1035, 829.
MS(ESI): 691+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na-0.2NaHCO -4.2H O
計算値： C,46.48; H,4.58; N,12.16; SJ.95; Na,3.42 (%)
実験値： C46.48; H,4.68; N,12.36; S，8.00; Na,3.35 (%)
実施例 199
[化 246]
Figure imgf000347_0001
(1) 3→4
4-ブロモフタル酸 3(735mg， 3. OOmmol)をジメチルホルムアミド (7.50ml)に溶解し、炭酸 カリウム (912mg, 6.60mmol)とパラメトキシベンジルブロマイド (1.33g, 6.60mmol)をカロ え、 3時間撹拌した。精製水 (7.50ml)を加え、酢酸ェチルで有機層を抽出した。抽出 した有機層を精製水、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリ ゥムをろ過し、溶媒を留去し、ジリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン-酢酸ェ チル系で溶離し、化合物 4を得た。 775mg(53%)。
'H-NMR (CDCl )： 3.80 (6H， s)， 5.15 (2H， s), 5.16(2H, s), 6.89(4H, m), 7.29 (4H, m
)， 7.61 (2H， m)， 7.78(1H, m).
(2) 4→5
化合物 4を 1,4-ジォキサンに溶解させ、燐酸三カリウム（987mg, 4.65mmol)、 4_ピリジ ルボロン酸ピナコールエステル（414mg, 2.02mmol)及び、テトラキストリフエニルホスフ インパラジウム（89mg, 0.0775mmol)を加え、マイクロウエーブ照射下、 120°Cで 35分間 攪拌した。精製水を加え、酢酸ェチルにより水層力 抽出し、有機層を精製水、飽和 食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し 、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン-酢酸ェチル系で溶離し、化合物 5を 得た。 501mg(67%)。
'H-NMR (CDCl )： 3.80 (6H， s)， 5.20 (4H, s), 6.89(4H, m), 7.30(4H, m)， 7.29 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 5.1Hz), 7.76(1H, dd， J = 8.1, 1.5Hz)， 7.86(1H, d, J = 8.1Hz), 7.95(1H, d, J = 1.5Hz).
(3) 5 + 2→6→l
化合物 2(1.38g、 2.04mmol)をジクロロメタン (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 (257mg、 3.06mmolを水 10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和 食塩水で脱水後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチル ホルムアミド (6ml)に溶解し、化合物 5(465mg,0.9634mmol)と混合し、臭化ナトリウム (29 7mg、 2.89mmol)をカ卩えて、室温で 4時間攪拌した。反応液を冷却下、 5%食塩水 (30m 1)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末化合 物 6(1.10g)を得た。化合物 6(1.10g)をジクロロメタン (6.0ml)に溶解し、ァニソール (1.00 ml)をカ卩え、 -30°Cに冷却した。トリフルォロ酢酸 (3ml)を滴下し、 1時間 15分攪拌した。 反応液をジイソプロピルエーテル /2-プロパノールの混合溶媒 (1/1， 40ml)に注カロし、 析出した固体をろ取した。この固体を精製水（40ml)に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液にて、 pHを 7.2とした。この溶液をろ過し、 HP-20SSカラムクロマトグラフィ 一及び、 ODSクロマトグラフィーに付し水 -ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を 含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 1を粉末として得た 。収量 273mg(34%)。
JH- NMR (D O)： 1· 17(3Η， t, J = 6.9Hz), 3.54(2H, s), 4.13(2H, q, J = 6.9Hz)， 5.15(
2
1H， d, J = 4.5Hz), 5.16(2H, d, J = 6.9Hz)， 5.70(1H, d, J = 4.5Hz), 6.00(1H, dt, J = 17.1， 6.9Hz), 6.84(1H, s)， 6.86(1H, d, J = 17.1Hz), 7.50(1H, d, J = 6.0Hz), 7.80(1H ， d, J = 6.0Hz), 7.89(1H, s), 8.18(2H, d, J = 7.2Hz), 8.68(2H, d, J = 7.2Hz).
IR (KBr) cm— 3407, 2324, 1762, 1636， 1609， 1584, 1532， 1463, 1396， 1300.
MS(ESI): 679+ (M-2Na+4H)+
元素分析 c H N O S Na - 5.3H O -0.3(NaHCO )
30 24 6 9 2 2 2 3
計算値： C， 43.15; H， 4.17; N, 9.97; S, 7.60; Na, 6.27 (%)
実験値： C， 43.02; H， 4.35; N, 10.43; S, 7.75; Na, 5.92 (%)
実施例 200
[化 247]
Figure imgf000349_0001
(4) 9→10
化合物 9(4.24g， 19.5mmol)をジメチルホルムアミド (42.0ml)に溶解し、炭酸カリウム (5.9 4g, 43.0mmol)とパラメトキシベンジルブロマイド (8.65g, 643.0mmol)を加え、一昼夜 撹拌した。精製水を加え、酢酸ェチルで水層から抽出した。抽出した有機層を精製 水、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶 媒を留去し、ジリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン-酢酸ェチル系で溶離し、 化合物 10を得た。 1.22g(53%)。
'H-NMR (CDCl ) :3.81 (3H, s)， 3.82(3H， s)， 5.05 (2H, s),5.24 (2H, s), 6.82-6.90(4
H， m), 7.11 (1H， dd， J = 1.8, 8.1Hz), 7.18(1H, d, J = 1.8Hz), 7.25-7.34(4H, m), 7.6 9(1H， d, J = 8.1Hz).
(5) 10→11
化合物 10(1.22g， 2.67mmol)を 1，4-ジォキサン (12.0ml)に溶解させ、燐酸三カリウム（9 87mg, 4.65mmol)、 4-ピリジルボロン酸ピナコールエステル（1.22g， 2.67mmol)及び、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（154mg, 0.134mmol)を加え、 2時間加熱還 流した。精製水を加え、酢酸ェチルにより水層力 抽出し、有機層を精製水、飽和食 塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、シ リカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン-酢酸ェチル系で溶離し、化合物 11を得 た。 651mg(54%)。 Ή-NMR (CDC1 ) :3.81 (3H, s), 3.82(3H, s), 5.17 (2H， s),5.29 (2H, s), 6.86(2H, d, J
3
= 9.0Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.24-7.27(2H, m)， 7.32(2H, d, J = 9.0Hz), 7.36( 2H， d, J = 9.0Hz), 7.62(2H, d, J = 6.3Hz)， 7.94(1H, d, J = 8.4Hz), 8.71(2H, d， J = 6 • 3Hz).
(6) 11 + 8→12→7
化合物 8(1.06g、 1.43mmol)と化合物 l l(652mg， 1.43mmol)をジメチルホルムアミド (4.5 ml)に溶解させ、臭化ナトリウム (442mg4.29mmol)をカ卩え、 6時間攪拌した。反応液を冷 却下、 5%食塩水 (45ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥 して無定形粉末として化合物 12 (1.80g)を得た。化合物 12(1.80g)をジクロロメタン (18. 0ml)に溶解し、ァニソール (1.80ml)を加え、 _30°Cに冷却した。 2M四塩化チタン（ジク ロロメタン溶液）を滴下し (5.70ml)、 50分攪拌した。反応液を精製水 (50ml)に注加し、 ジイソプロピルエーテル (50ml)をカ卩ぇ析出した固体をろ取した。この固体を精製水（50 ml)に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて pHを 7.3とし、 HP-20SSカラムクロ マトグラフィ一に付し、水 -ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクション を減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 7を粉末として得た。収量 284mg(26% )。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 6.9Hz)， 3.42, 3.50(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.0
6
9(2H， q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8Hz), 5.27(2H, d, J = 6.9Hz), 5.59(1H, dd， J = 4.8, 8.1Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.3, 4.8Hz), 6.72(1H, s), 7.21(2H, s)， 7.25(1H, dd， J = 1.8, 7.8Hz), 7.31(1H, d, J = 15.3Hz)， 7.32(1H, d, 1.8Hz), 7.84(1H, d, J = 8.1H z)， 8.46(2H, d, J = 6.9Hz), 8.97(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.52(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm— 3418, 2324, 1762, 1634, 1525, 1425, 1376.
MS(ESI): 651+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na-4.3 H O - 0.2(NaHCO )
29 25 6 8 3 2 3
計算値： C， 45.73; H， 4.44; N, 10.96; S, 8.36; Na, 3.60 (%)
実験値： C， 45.64; H， 4.42; N, 11.08; S, 8.64; Na, 3.53 (%)
実施例 201
[化 248]
Figure imgf000351_0001
(7) 14→15
化合物 14(2.37g， lO.Ommol)をジメチルホルムアミド (25.0ml)に溶解し、炭酸カリウム (1. 52g, l l.Ommol)を加え、パラメトキシベンジルブロマイド (2.21g, ll.Ommol)を加え、 2 時間撹拌した。精製水 (25ml)をカ卩え、酢酸ェチルで水層から抽出した。抽出した有機 層を精製水、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ 過し、溶媒を留去し、得られた個体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物 15を 白色個体として得た。 2.51g(70%)。
'H-NMR (CDCl ) :3.82 (3H, s)， 5.32 (2H, s), 6.91 (1H, d， J = 8.7Hz)， 7.14(1H, d, J
3
= 7.2Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7Hz).
(8) 15→16
化合物 15(2.42g， 6.77mmol)を 1,4-ジォキサン (25. Oml)に溶解させ、燐酸三カリウム（4. 31g, 20.4mmol)、 4-ピリジルボロン酸ピナコールエステル（1.80g， 8.80mmol)及び、テ トラキストリフエニルホスフィンパラジウム（391mg, 0.339mmol)を加え、 3時間加熱還流 した。精製水 (25ml)をカ卩え、酢酸ェチルにより水層から抽出し、有機層を精製水、飽 和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去 し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン-酢酸ェチル系で溶離し、化合物 16 を黄白色ガム状物質として得た。 2.35g(98%)。
'H-NMR (CDCl ) :3.82 (3H, s)， 5.36 (2H， s),6.92 (2H， d, J = 8.7Hz), 7.12(2H, d, J = 8.4Hz)， 7.40 (2H, d, J = 8.7Hz)， 7.45(2H, dd， J = 1.8, 4.5Hz), 8.72(2H, dd, J = 1. 8， 4.5Hz).
(9) 16 + 8→17→13
化合物 8(1.48g、 2.00mmol)と化合物 16(711mg， 2.00mmol)をジメチルホルムアミド (6.0 ml)に溶解させ、臭化ナトリウム (617mg， 6.00mmol)をカ卩え、 5時間攪拌した。反応液を 冷却下、 5%食塩水 (80ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾 燥して無定形粉末として化合物 17 (2.19g)を得た。化合物 17 (2.19g)をジクロロメタン（ 22.0ml)に溶解し、ァニソール (2.20ml)を加え、 _30°Cに冷却した。 2M四塩化チタンの ジクロロメタン溶液 (8.00ml)を滴下し、 75分攪拌した。反応液を精製水 (80ml)に注加し 、ジイソプロピルエーテル (80ml)を加え析出した固体をろ取した。この固体を精製水（ 20ml)に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて pHを 7.3とし、 HP-20SSカラム クロマトグラフィーに付し、水 -ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクシ ヨンを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物 13を粉末として得た。収量 274mg (17%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.41, 3.49(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.0
9(2H， q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d, J = 5.1Hz), 5.27(2H, d, J = 6.9Hz), 5.59(1H, dd, J = 5.1, 8.1Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.9, 4.8Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s)， 7.30(1H, d, J = 15.9Hz), 8.53(2H, d, J = 7.2Hz)， 9.05(2H, d, J = 7.2Hz), 9.53(1H, d, J = 8.1Hz). IR (KBr) cm_1:3408, 1763， 1611, 1531， 1411, 1375, 1032.
MS(ESI): 671+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H F N O S Na' 5.2H O ' 0.1(NaHCO )
計算値： C， 43.98; H， 4.25; N, 10.57; S, 8.07; Na, 3.18; F， 4.78 (%)
実験値： C， 43.83; H， 4.23; N, 10.57; S, 8.37; Na, 3.32; F， 4.71 (%)
実施例 202
[化 249]
Figure imgf000353_0001
(10) 18→19
化合物 18(4.98g， 30. Ommol)をジメチルホルムアミド (50. Oml)に溶解し、炭酸カリウム (9. 12g, 66.0mmol)とパラメトキシベンジルブロマイド (13.3g, 66.0mmol)を加え、一昼夜 撹拌した。精製水 (50.0ml)を加え、酢酸ェチルで水層から抽出した。有機層を精製水 、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒 を留去し、得られた個体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物 19を白色個体と して得た。収量 3.22g(91%)。
'H-NMR (d -DMSO) :3.78 (6H， s), 5.23 (4H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.92(2H, d, J =8.7Hz)， 7.31 (2H， d, J = 8.7Hz), 7.36 (2H， d, J = 8.7Hz), 7.46(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.07(1H, dd， J = 2.1, 8.7Hz)， 8.19(1H, d, J = 2.1Hz), 9.90(1H, s).
(11) 19→20
化合物 19(7.84g， 19.3mmol)を 2-メチル -2-プロパノール (60.0ml)に懸濁し、 2_メチル- 2-ブテン (20.0ml)、精製水（25ml)を加えた。反応液を 0°Cに冷却し、亜塩素酸ナトリウ ムを 5分かけて滴下し、 24時間攪拌した。 1Mチォ硫酸ナトリウム水溶液（190ml, 190m mol)と酢酸ェチルをカ卩ぇ攪拌した。析出した固体をろ取し、化合物 20を白色固体とし て得た。収量 5.83g(13.8mmol).
'H-NMR (d -DMSO) :3.76 (6H， s), 5.18 (2H, s), 5.21(2H, s)， 6.89 (2H, d, J = 8.7H z)， 6.92(2H, d， J =8.7Hz)， 7.31 (2H, d, J = 8.7Hz)， 7.35 (1H， d, J = 9.0Hz), 7.36 (2 H， d, J = 8.7Hz), 7.46(1H, d， J = 8.7Hz), 8.06(1H， dd, J = 2.4, 9.0Hz), 8.21(1H, d, J = 2.4Hz).
(12) 20→21
化合物 20(5.83g， 13.8mmol)、 4_アミノビリジン (1.30g， 13.8mmol)、 4_ジメチルァミノピリ ジン（193mg， 15.2mmol)をジクロロメタン（60. Oml)に懸濁させた。 1_ェチル _3_ (ジメチ ルァミノプロピル) -カルポジイミド塩酸塩 (2.91g, 15.2mmol)を加え、 2日間攪拌した。 精製水（60ml)を加え、ジクロロメタンを留去し、析出した固体をろ取し、化合物 21を白 色固体として得た。収量 (6.51g, 95%).
'H-NMR (d -DMSO) :3.76 (6H， s), 5.20(2H, s), 5.23(2H, s), 6.88 (2H， d， J = 8.7Hz
)， 6.91(2H, d, J =8.7Hz), 7.31 (2H, d， J = 8.7Hz), 7.36 (1H, d， J = 8.7Hz)， 7.41 (1H ， d, J = 9.0Hz), 7.76(2H, d， J = 6.3Hz)， 8.17(1H, dd, J = 9.0, 2.1), 8.28(1H, d, J = 2 • lHz)， 8.45(2H, d, J = 6.3Hz).
(13) 21 + 2→22→17-1
化合物 2(2.02g、 3.00mmol)を酢酸ェチル (21ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (378mg、 4.50mmolを水 21mlに溶解)を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食 塩水で脱水後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホ ルムアミド (9ml)に溶解し、化合物 21(1.45g,3.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム (926mg 、 9.00mmol)を加えて、室温で 1時間攪拌した。反応液を冷却下、 5%食塩水 (100ml) 攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末として 化合物 22(3.38g)を得た。化合物 22 (3.38g)にァニソール (3.30ml)をカ卩え、 0°Cに冷却 した。トリフルォロ酢酸 (16.5ml)を滴下し、 2時間攪拌した。反応液を 2-プロパノール/ ジイソプロピルエーテルの混合溶媒 (1/1， 90ml)に注加し、析出した固体をろ取した。 この固体を精製水（20ml)に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、 pHを 7.3 とした。この溶液をろ過し、 HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセトニトリル で溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥し て化合物 17-1を粉末として得た。収量 1.10g(46% in 2steps)0
'H-NMR (d -DMSO)： 1.23(3H， t， J = 7.2Hz), 3.42, 3.51(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.1
5(2H, q, J = 7.2Hz), 5.03(1H, d， J = 4.8Hz), 5.10(2H, d, J = 6.9Hz)， 5.60(1H, dd, J = 4.8, 7.8Hz), 5.81(1H, dt, J = 15.0， 4.8Hz), 6.716(1H, d， J = 8.7Hz)， 6.721(1H, s)， 7.22(2H, s)， 7.25(1H, d, J = 15.0Hz), 7.89(1H, dd, J = 8.7， 2.7Hz), 8.31(2H, d, J = 6.6Hz)， 8.50(1H, d, J = 2.7Hz), 8.72(2H, d, J = 6.6Hz)， 9.54(1H, d, J = 7.8Hz), 11. 52(1H， br).
IR (ATR) cm— 3566, 1749, 1594, 1514, 1375， 1203.
MS(ESI): 694+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na- 3.8 H O - 0.1(NaHCO )
30 26 7 9 2 2 3
計算値： C， 45.62; H， 4.29; N, 12.37; S, 8.09; Na, 3.19 (%)
実験値： C， 45.63; H， 4.34; N, 12.53; S, 8.11; Na, 3.14 (%)
実施例 203
[化 250]
Figure imgf000355_0001
(14) 23→24
化合物 23(4.74g， 20.0mmol)をジメチルホルムアミド (47.0ml)に溶解し、炭酸カリウム (3. 04g, 22.0mmol)を加え、パラメトキシベンジルブロマイド (4.42g, 22.0mmol)を加え、 2 時間撹拌した。精製水 (50.0ml)を加え、酢酸ェチルで水層から抽出した。抽出した有 機層を精製水、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムを ろ過し、溶媒を留去し、化合物 24を緑色油状物質として得た。収量 7.54g(quant.). 'H-NMR (CDCl ) :3.82 (3H, s)， 3.88(3H， s)， 5.14 (2H, s), 6.91 (2H, dd, J = 2.1, 6.
3
6Hz)， 7.39(1H, s)， 7.45 (2H, dd, J = 2.1， 6.6Hz). (15) 24→25
化合物 24(7.54g， 21.1mmol)をメタノール (75. Oml)とテトラヒドロフラン (25.0ml)に溶解し 、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（53ml， 105.5mmol)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。メ タノール及びテトラヒドロフランを留去し、水層を酢酸ェチルで洗浄した。水層の pHを 1とし、酢酸ェチルで水層から抽出し、精製水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム で脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、析出した固体をへキサンで洗浄 し、化合物 25黄色固体として得た。収量 6.20g(86%).
'H-NMR (CDCl ) :3.82 (3H, s)， 5.24 (2H, s), 6.91 (2H, d， J = 8.7Hz)， 7.41(2H, d, J
= 8.7Hz), 7.52(1H, s).
(16) 25→26
化合物 2 5(6.20g, 18.2mmol)をジメチルホルムアミド (60.0ml)に溶解し、炭酸カリウム (2 • 76g, 20.0mmol)を加え、パラメトキシベンジルブロマイド (4.02g, 20.0mmol)を加え、 3 時間撹拌した。精製水 (60.0ml)を加え、酢酸ェチルで水層から抽出した。抽出した有 機層を精製水、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムを ろ過し、溶媒を留去し、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し化合物 26を 茶褐色の固体として得た。収量 4.87g(58%).
'H-NMR (d -DMSO) :3.75 (3H， s), 3.77(3H, s), 5.02(2H, s), 5.26(2H, s)， 6.87 (2H， d, J = 8.7Hz)， 6.96(2H, d, J =8.7Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04(1H, s).
(17) 26→27
化合物 26(2.32g， 5.00mmol)とトリメチル (4-ピリジル)チン (1.45g, 6.00mmol)をトルエン（ 23.0ml)に懸濁させ、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (578mg, 0.50mmol)を 加え、 5時間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合 物 27を黄色油状物質として得た。収量 1.57g(68%).
'H-NMR (d -DMSO) :3.72 (3H， s), 3.77(3H， s), 4.91(2H, s), 5.28(2H, s)， 6.78 (2H, d， J = 8.7Hz), 6.97(2H, d, J =8.7Hz), 7.05 (2H, d， J = 8.7Hz), 7.55 (2H, dd， J = 1. 8， 4.5Hz), 8.24(1H, s), 8.56(2H, dd， J = 1.8, 4.5Hz).
(18) 27 + 2→28→22-l 化合物 2(1.35g、 2.00mmol)を酢酸ェチル (15ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (252mg、 3.00mmolを水 15mlに溶解)を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食 塩水で脱水後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホ ルムアミド (6ml)に溶解し、化合物 27(923mg,2.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム (617m g、 6.00mmol)をカ卩えて、室温で 6時間攪拌した。反応液を冷却下、 5%食塩水 (60ml) 攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末として 化合物 28(2.05g)を得た。化合物 28 (1.91g)にァニソール (2.00ml)を加え、 0°Cに冷却 した。トリフルォロ酢酸 (10.0ml)を滴下し、 1時間攪拌した。反応液を 2_プロパノール/ ジイソプロピルエーテルの混合溶媒 (1/1， 90ml)に注カ卩し、析出した固体をろ取した。 この固体を精製水（60ml)に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、 pHを 7.3 とした。この溶液をろ過し、 HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセトニトリル で溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥し て化合物 22-1を粉末として得た。収量 510mg(32%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.42, 3.50(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.0
9(2H， q, J = 7.2Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8Hz), 5.16(2H, d, J = 6.6Hz), 5.59(1H, dd， J = 4.8, 8.1Hz), 5.81(1H, dt, J = 15.9, 6.6Hz), 6.71(1H, s), 7.21(2H, s)， 7.26(1H, d, J
= 15.9Hz), 8.60(1H, s), 8.75(2H, d, J = 6.9Hz)， 8.84(2H, d, J = 6.9Hz), 9.52(1H, d,
J = 8.1Hz).
IR (ATR) cm_1:3324, 1759， 1633， 1599, 1566， 1538, 1384.
MS(ESI): 656+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.7 H O - 0.11(NaHCO )
計算値： C， 41.18; H， 4.40; N, 10.63; S, 12.17; Na, 3.23 (%)
実験値： C， 40.91; H， 4.47; N, 10.89; S, 12.45; Na, 3.51 (%)
実施例 204
[化 251]
Figure imgf000358_0001
( 19) 30→31
化合物30(6.528，30.011111101)をジメチルホルムァミド(65.01111)に懸濁させ、 t-ブトキシカリ ゥム（4.04g， 36.0mmol)を加え、 25分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（3.69g, 1.62ml) を加え、 1時間撹拌した。反応液に精製水 (65.0ml)をカ卩え、酢酸ェチルで有機層を抽 出した。抽出した有機層を精製水、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し た。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、ジェチルエーテルで洗浄を行い、 31を白 色固体として得た。収量 4.13g(60%)。
'H-NMR (CDCl ) 4.39 (2H, q, J = 7.2Hz)， 7.265(1H, s)， 7.74 (2H, dd, J = 1.8， 4.8H
3
z)，： 8.64 (2H， dd, J = 1.8, 4.8Hz).
(20) 31→32
化合物 31(3.50g， 15.1mmol)をテトラヒドロフラン (16.5ml)とメタノール（16.5ml)に溶解さ せ、水酸化ナトリウム水溶液 (2規定， 23.0ml)を加えて室温で 30分攪拌後、さらに加 熱還流した。反応液を冷却して、 pHを 5.0としテトラヒドロフランとメタノールを留去した 。析出した固体をろ取し、 32を白色固体として得た。収量 2.62g(85%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 4.16 (3H， s), 7·50(1Η, s), 7.74 (2H， dd, J = 1.8, 4.8Hz), 8.60
6
(2H, dd, J = 1.8, 4.8Hz). (21) 32→33
化合物 32(2.36g， 11.6mmol)をジメチルホルムアミド (25.0ml)に懸濁させ、カルボ二ノレ ジイミダゾール (2.10g, 12.8mmolを加え室温で 70分間攪拌した。次いで 28% NH水溶 液（15.0ml)を加え、撹拌した後、精製水 (25ml)を加えた。析出した固体をろ取し、 33 を白色固体として得た。収量（2.0g， 86%)。
'H-NMR (d -DMSO) ： 4.13 (3H， s), 7.43(1H, s), 7.65 (1H， br), 7.69 (2H， dd， J = 1.5
， 4.5Hz), 8.05(1H, br), 8.61 (2H, dd, J = 1.5, 4.5Hz).
(22) 33→34
化合物 33(1.93g， 9.54mmol)をテトラヒドロフラン (20.0ml)に懸濁させ、ピリジン (2.23g, 2 8.6mmol)とトリフルォロ酢酸無水物 (2.60g， 12.4mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した 。精製水 (20.0ml)をカ卩え、酢酸ェチルにより水層から抽出した。有機層を精製水及び 、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより脱水した。硫酸マグネシウムをろ過 し、有機層を濃縮し、 34を得た。収量 (1.72g， 98%)
'H-NMR (d -DMSO) ： 4.10 (3H， s), 7.78 (2H, dd, J = 1.5, 4.8Hz), 7.84(1H, s)， 8.64
(2H, dd, J = 1.5， 4.8Hz).
(23) 34→35
化合物 34(1.70g， 9.22mmol)、塩化アンモニゥム (543mg, lO. lmmol)とアジ化ナトリウム ( 660mg, 10.1mmol)をジメチルホルムアミ (17ml)に懸濁させ、 110°Cで 3時間半攪拌した 。精製水 20mlを加え、 pHを 4.3に調整した。析出した固体をろ取し化合物 35を得た。 収量 2.15g(quant.)。
'H-NMR (d -DMSO) ： 4.28 (3H， s), 7.54 (1H, s)， 7.95 (2H， d, J = 6.0Hz), 8.68 (2H, d， J = 6.0Hz).
(24) 35→36
化合物 35(905mg， 4.00mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に溶解し、水素化ナトリウム (106mg，4.40mmol)を加え、 0°Cで攪拌した。次いでべンジルクロロメチルエーテル (689 mg, 4.40mmol)を加え、 3時間攪拌した。さらに水素化ナトリウム (192mg， 8.00mmol)と ベンジルクロロメチルエーテル (1.25g， 8.00mmol)を加え、 1時間半攪拌した。反応液 に精製水 (10.0ml)を加え、水層から酢酸ェチルで抽出した。有機層を精製水と飽和 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、酢酸ェチルを 留去した。得られたガム状物質をへキサンで洗浄し、化合物 36を得た。収量 763mg(5 5%)。
'H-NMR (d -DMSO)
6
Major isomer :4.27(3H, s), 4.74(2H, s), 6.21(2H, s), 7.30-7.38 (5H， m), 7.66 (IH, s) ， 7.89 (2H, dd, J = 6.0Hz), 8.63 (2H, dd， J = 1.2, 6.3Hz).
Minor isomer： 4.15(3H, s)， 4.69(2H, s)， 6.05(2H, s)， 7.30-7.38 (5H, m), 7.56 (IH, s )， 7.79 (2H, d, J = 4.8Hz), 8.65 (2H, d, J = 4.8Hz).
(25) 36 + 2→37→29
化合物 2(1.38g、 2.04mmol)を酢酸ェチル (10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (257mg、 3.06mmolを水 10mlに溶解)を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食 塩水で脱水後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホ ルムアミド (6ml)に溶解し、化合物 36(709mg,2.04mmol)と混合し、臭化ナトリウム (630m g、 6.12mmol)を加えて、室温で 2時間半攪拌した。反応液を冷却下、 5%食塩水 (100 ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末とし て化合物 37 (1.89g)を得た。化合物 37 (1.88g)をジクロロメタン (20.0ml)に溶解し、ァニ ソール (2.00ml)を加え、 -30°Cに冷却した。 2M四塩化チタンのジクロロメタン溶液 (8.00 ml)を滴下し、 1時間 15分攪拌した。反応液を精製水 (60ml)に注加し、析出した固体を ろ取した。この固体を精製水（6ml)に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、 pHを 7.3とした。この溶液をろ過し、 HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセ トニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍 結乾燥して化合物 29を粉末として得た。収量 239mg(15%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.21(3H， t， J = 6.9Hz), 3.41, 3.50(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.1
6
7(2H, q, J = 6.9Hz)， 4.32(3H, s)， 5.03(1H， d, J = 5.1Hz), 5.22(2H, d， J = 6.6Hz), 5. 57(1H， dd, J = 7.8, 5.1Hz), 5.85(1H, dt， J = 15.9, 5.1Hz), 6.71(1H, s)， 7.21(2H, s), 7.28(1H, d， J = 15.9Hz)， 7.57(1H, s)， 8.48(2H, d, J = 6.0Hz), 8.92(2H, d， J = 6.0Hz) ， 9.47(1H, d， J = 7.8Hz).
IR (ATR) cm_1:3334, 2324, 1757， 1634, 1602, 1537, 1478, 1362. MS(ESI): 662+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 6.6 H O -0.1(NaHCO )
計算値： C， 40.09; H, 4.75; N, 20.70; S， 7.90; Na, 3.11 (%)
実験値： C， 40.16; H， 4.60; N, 20.46; S, 8.14; Na, 3.28 (%)
実施例 205
[化 252]
Figure imgf000361_0001
(26) 39→40
化合物 39(4.69g,20mmol)を 28%アンモニア水 (70ml)に懸濁させ、 60°Cで 1.5時間加温 撹拌した。析出物を濾取、水洗、乾燥して 40を得た。収量 3.1g(76%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 7.74(1H, br),8.01(3H, dd， J = 1.8, 4.8Hz)， 8.45(1H, s)， 8.75(
2H， dd, J = 1.8， 4.8Hz).
(27) 40—41
化合物 40(3.0g, 14.6mmol)をピリジン (36.5ml)に溶解させ、無水トリフロロ酢酸 (4.54ml, 32.1mmol)を滴加した。反応液を 60°Cで 2時間攪拌した後、濃縮した。反応液にクロ 口ホルムと水を加えて抽出した。有機層は水洗、乾燥、濃縮して残渣を得た。イソプロ パノールで洗浄し、固体をろ取して 41を得た。収量 2.50g(92%)。
'H-N R (d -DMSO)： 7.96(2H, dd, J = 1.5, 4.5Hz),8.77(2H, dd, J = 1.5, 4.5Hz), 9.
07(1H， s).
(28) 41→42 化合物 41(562mg， 3mmol)から（23)と同様にして 42を得た。収量 (669mg， 97%) 'H-NMR (d -DMSO)： 8.02(2H, dd， J = 1.8, 4.5Hz), 8.74 (1H， s)， 8.81(2H, dd, J = 1
6
.8， 4.5Hz), 9.07(1H, s).
(29) 42 + 2→43→38
化合物 2(1.68g、 2.5mmol)と化合物 42(576mg，2.5mmol)力、ら (25)と同様にして化合物
43 (2.48g)を得て、次いで化合物 38を粉末として得た。収量 103mg(5%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 6.9Hz), 3.43, 3.51(2H， ABq, J = 17.1Hz), 4.0
6
9(2H, q, 6.9Hz), 5.06(1H， d, J = 4.8Hz), 5.33(2H, d， J = 6.9Hz), 5.60(1H， dd, J = 8. 7， 4.8Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz)， 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.27(1H, d, J = 1 5.9Hz), 7.44(1H, d, J = 8 .1Hz), 8.37(1H, s)， 8.63(2H， d， J = 6.9Hz), 9.09 (2H, d， J = 6.9Hz), 9.55(1H, d, J = 8.7Hz).
IR (KBr) 001_1：3408, 1761， 1634， 1532
MS(ESI): 667+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.7 H O - 0.5(NaHCO )
26 22 11 5 3 2 3
計算値: C, 38.24; H, 4.10; N, 18.51 ; S, 11.56; Na, 4.14 (%)
実験値： C, 38.27; H, 4.13; N, 18.36; S, 11.50; Na, 4.27 (%)
実施例 206
[化 253]
Figure imgf000362_0001
(30) 45→46
化合物 45(5.65g， 30mmol)をピリジン (60ml)に溶解させ、氷冷下、メタンスルホニルクロ リド (13.9ml, 180mmol)を滴加した。反応液を 60°Cで 2時間攪拌した後、濃縮した。反 応液に酢酸ェチルと水を加えて抽出した。有機層は水洗、乾燥、濃縮して残渣を得 た。へキサン-ェチルエーテルで洗浄し、固体をろ取して 46を得た。収量 3.38g(66%)。 'H-NMR (d -DMSO)： 7.70(1H, s), 7.79(2H, dd, J = 1.8， 4.8Hz), 8.71(2H, dd, J = 1.
8， 4.8Hz), 14.8(1H, br).
(31) 46→47
ヒドロキシルァミン塩酸塩 (2.78g， 40mmol)をジメチルスルホキシド (8ml)に溶解し、トリ ェチルァミン (5.57ml， 40mmol)を加えて攪拌した。不溶物を濾去した母液に化合物 46 (1.36g， 8mmol)をカ卩えて、 75°Cで加温攪拌した。反応液に水をカ卩えて中和して、析出 物をろ取、乾燥して 47を得た。収量 1.2g(68%)。
'H-NMR (d -DMSO)ピークが非常にブロード状であり解読不能
(32) 47→48
化合物 47(610mg， 3mmol)をジメチルホルムアミド (6ml)に溶解し、チォカルボエルジイ ミダゾール (588mg, 3.3mmol)をカ卩えて室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加えて、 析出物をろ取、乾燥して 48を得た。収量 773mg(77%)。
'H-NMR (d -DMSO)ピークが非常にブロード状であり解読不能
(33) 48→49
化合物 48(723mg， 2.3mmol)をテトラヒドロフラン (7.5ml)に溶解し、 BF ·Εΐ 0(1.45ml, 1
1.5mmol)をカ卩えて室温から 60°Cで 7時間攪拌した。反応液に水をカ卩えて、析出物を ろ取、乾燥して 49を得た。収量 353mg(62%)。
'H-NMR (d -DMSO)ピークが非常にブロード状であり解読不能
(34) 49 + 8→50→44
化合物 8(987mg、 1.3mmol)と化合物 49(328mg，1.3mmol)から（9)と同様にして化合物
50 (1.27g)を得て、次いで化合物 44を粉末として得た。収量 273mg(25%)。
'H-NMR (d -DMSO)： 1.22(3H， t， J = 7.2Hz), 3.44, 3.51(2H, ABq, J = 17.1Hz), 4.0
9(2H, q, J = 7.2Hz), 5.05(1H, d， J = 4.8Hz), 5.23(2H, d, J = 7.2Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.1, 4·8Ηζ)， 5.86(1H, dt, J = 15.6, 7.2Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s)， 7.30(1H, d, J = 15.6Hz), 7.48(1H, s), 8.48(2H, d, J = 6.6Hz)， 8.92 (2H， d, J = 6.6Hz), 9.54(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3397, 1761， 1636, 1603， 1535， 1391
MS(ESI): 681+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.4 H O -0.5(NaHCO )
計算値： C， 40.08; H， 3.95; N, 17.00; S, 11.67; Na, 4.19 (%)
実験値： C， 40.09; H， 4.10; N, 17.17; S, 11.52; Na, 4.26 (%)
実施例 207
[化 254]
Figure imgf000364_0001
(42) 64→65
化合物 64(615mg， 3mmol)をジメチルホルムアミド (6ml)に懸濁して、カルボニルジイミ ダゾール (535mg， 3.3mmol)を加えた後、ナトリウムシアナミド (21 lmg， 3.3mmol)を加え て室温で 6.5時間攪拌した。反応液に水をカ卩えた後、希塩酸で中和した。析出物をろ 取、乾燥して 65を得た。収量 529mg(77%)。
'H-NMR (d DMSO) - 7.25 (1H, dd， J = 5.1, 3.7 Hz), 7.75 (1H， dd, J = 5.1, 1.2 Hz),
7.79 (1H, dd, J = 3.7, 1.2 Hz), 8.52 (1H， t， J = 2.1 Hz), 8.95 (1H, d， J = 2.0 Hz), 9. 16 (1H, d， J = 2.1 Hz).
(43) 65 + 2→66→63
化合物 2(1.35g、 2mmol)と化合物 65(459mg,2mmol)から（25)と同様にして化合物 66 ( 1.32g)を得て、次いで化合物 63を粉末として得た。収量 322mg(21%)。 Ή-NMR (d DMSO) - 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.44 (2H， ABq, J = 17.4 Hz), 4.08 (2
H， q, J = 7.0 Hz), 5.04 (1H， d, J = 5.0 Hz), 5.38 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.58 (IH, dd， J = 8.1, 5.0 Hz), 5.90 (IH, dt, J = 15.6, 6.6 Hz), 6.71 (IH, s), 7.20 (2H, s)， 7.29 (IH ， dd, J = 3.7, 5.0 Hz), 7.31 (IH, d， J = 15.6Hz)， 7.89 (1H， d d, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.9 7 (IH, dd, J = 3.7, 1.0 Hz), 8.91 (1H， s)， 9.24 (IH, s), 9.43 (IH, s)， 9.52 (1H， d, J = 8.1 Hz).
IR (ATR) cm_1:3325, 2164, 1751， 1582, 1530， 1373.
MS(ESI): 664+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-4.4 H O
計算値： C， 43.90; H， 4.18; N, 14.63; S, 12.56; Na, 3.00 (%)
実験値： C， 43.92; H， 3.95; N, 14.66; S, 12.40; Na, 3.07 (%)
実施例 208
[化 255]
Figure imgf000365_0001
(44) 68→69
化合物 68(621mg， 3mmol)力 （42)と同様にして化合物 69を得た。収量 608mg(96%) 'H-NMR (d DMSO) - 6.37 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.56 (2H, t, J = 2.2 Hz), 8.44 (IH, d d， J = 2.6, 1.9 Hz), 8.88 (1H， d, J = 1.9 Hz), 9.14 (1H， d, J = 2.6 Hz).
(45) 69 + 2→70→67
化合物 2(1.35g、 2mmol)と化合物 69(424mg,2mmol)から（25)と同様にして化合物 70 ( 1.68g)を得て、次いで化合物 67を粉末として得た。収量 343mg(23%)。 H-NMR (d DMSO) -1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.44 (2H， ABq, J = 16.8 Hz), 4.08 (2
H， q, J = 7.0 Hz), 5.04 (1H， d, J = 4.9 Hz), 5.35-5.37 (2H， m)， 5.58 (1H， dd， J = 8.
0， 4.9 Hz), 5.91 (1H, dt, J = 15.9， 7.0 Hz), 6.43 (2H, t, J = 2.1 Hz), 6.71 (1H， s), 7.
20 (2H, s), 7.32 (1H， d， J = 15.9 Hz), 7.71 (2H, t, J = 2.1 Hz), 8.93 (1H， s), 9.21 (1
H， s), 9.46 (1H, s), 9.52 (1H， d， J = 8.0 Hz).
IR (ATR) cm_1:3336, 2167, 1754, 1584, 1530， 1505, 1375.
MS(ESI): 648+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na-4.60 H O-O.l(NaCl)
28 24 9 6 2 2
計算値： C， 44.34; H, 4.41; N, 16.62; S, 8.46; Na, 3.33 (%)
実験値： C， 44.36; H， 4.31; N, 16.39; S, 8.64; Na, 3.60 (%)
実施例 209
[化 256]
Figure imgf000366_0001
(1) 2 + 3→l
化合物 2(802mg， l.OOmmol)と化合物 3(339mg， l.OOmmol)をジメチルホルムアミド (2.0 ml)に溶解させ、臭化ナトリウム (309mg， 3.00mmol)を加え、 3時間攪拌した。反応液を 冷却下、 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾 燥して無定形粉末 (1.1 lg)を得た。無定形粉末 (1.10g)をジクロロメタン (8.0ml)に溶解さ せ、ァニソール (1.00ml)を加え、 -15°Cに冷却した。 2M四塩化チタン（ジクロロメタン 溶液， 4.90ml)をカ卩え、 1.5時間攪拌した。反応液を冷却下、 Et O(30ml)および 0.3N-
2
HCl(30ml)の混合液に滴下し、析出した固体をろ取した。この固体に水、ァセトニトリ ル、 2N-HC1を加えて溶解させ、 HP-20SSを加え濃縮し、 HP-20SSカラムクロマトグラ フィ一に付し、水 -ァセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを集め 攪拌しながら 2N_NaOHを注意深く加え、 pHが 10を超えた時点でドライアイスを加え、 pHを 5以下にした。溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物 1を粉末として得た。 収量 138mg(19%)。
'H-NMR (D O)： 1.29(3H， t， J = 6.6Hz)， 2.28(3H， s)， 3.44, 3.53(2H, ABq, J = 17.7H z)， 4.25(2H, q, J = 6.6Hz), 5.03(2H, d, J = 6.6Hz)， 5.25(1H, d， J = 4.5Hz), 5.81(1H， d， J = 4.5Hz), 6.04(1H, dt， J = 14.1, 6.6Hz)， 6.84(1H, d, J = 14.1Hz), 6.98(1H, s),
7.33(1H, d， J = 7.5Hz)， 7.66(1H, d, J = 7.5Hz), 7.81(2H, d， J = 6.6Hz)， 7.84(1H, s)， 8.38( 2H， d， J = 6.6Hz).
IR (KBr) cm_1:3387, 1764, 1611, 1530， 1382.
MS(FAB): 729+ (M+Na+H)+
元素分析 c H N O S Na- 5.5H O - 0.8NaHCO -0.3NaCl.
計算値： C,41.85; H,4.51; N,12.28; S，7.03; Na,5.29; Cl,1.17 (%)
実験値： C,41.76; H,4.43; N，12.30; S，7.07; Na,5.40; Cl,1.18 (%)
実施例 210
[化 257]
Figure imgf000367_0001
(2) 2 + 5→4
化合物 2(802mg， l.OOmmol)と化合物 5(310mg， l.OOmmol)から（1)と同様にして化合 物 4を粉末として得た。収量 170mg(24%， 2steps)0 Ή-NMR (D O)： 1.29(3H, t, J = 7.2Hz)， 3.65(2H, s)， 4.24(2H, q, J = 7.2Hz), 5.26(1
H， d, J = 4.5Hz), 5.40(2H, d, J = 6.9Hz)， 5.82(1H, d, J = 4.5Hz), 6.12(1H, d， J = 15 .0， 6.9Hz), 6.97(1H, s)， 6.97(1H, d, J = 15.0Hz), 7.66(2H, d, J = 8.1Hz), 7.90(2H, d ， J = 8.1Hz), 8.42(2H, d, J = 5.4Hz), 9.04(2H, d， J = 5.4Hz).
IR (KBr) cm_1:3408, 1764, 1668, 1604, 1532, 1382.
MS(FAB): 722+ (M+2Na)+
元素分析 c H N O S Na-4.9H O - 0.1NaHCO -O. lNaCl.
計算値： C,45.07; H,4.51; N,12.22; SJ.99; Na,3.44; Cl,0.44 (%)
実験値： C,45.15; H,4.45; N,12.28; SJ.64; Na,3.49; Cl,0.51 (%)
実施例 211
[化 258]
Figure imgf000368_0001
(3) 2 + 7→6
化合物 2(802mg， l.OOmmol)と化合物 7(360mg， l.OOmmol)から（1)と同様にして化合 物 6を粉末として得た。収量 459mg(61%， 2steps)0
JH-NMR (D O)： 1.28(3H, t, J = 7.2Hz)， 3.62, 3.66(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.23(2H, q, J = 7.2Hz), 4.96(2H, d, J = 6.9Hz), 5.24(1H, d, J = 4.8Hz), 5.80(1H, d, J = 4.8H z)， 6.02(1H, dt, J = 15.0, 6.9Hz), 6.87(1H, d, J = 15.0Hz)， 6.96(1H, s)， 7.39(1H, d, J = 8.1Hz), 7.53(1H, d, J = 8.1Hz), 7.66(2H, d, J = 6.6Hz), 8.20(1H, s)， 8.27(2H, d,
J = 6.6Hz). IR (KBr) cm :3412, 1765， 1609, 1570， 1520， 1379, 1195， 1165.
MS(FAB): 749+ (M+Na+H)+
元素分析 C H C1N O S Na-4.2H O - 0.3NaHCO .
計算値： C，42.81; H,4.11; N，13.18; SJ.54; Na,3.52; Cl,4.17 (%)
実験値： C,42.86; H,4.12; N,13.25; SJ.45; Na,3.54; Cl,4.02 (%)
実施例 212
[化 259]
Figure imgf000369_0001
(4) 9→10
化合物 9(1.21g， lO.Ommol)に 30%HBr-AcOH(l lml)を加えて溶解させ、冷却下、臭素 ( 564 μ 1， ll.Ommol)を滴下した。室温まで昇温し、 1時間攪拌した。懸濁液をあらかじ め冷却しておいた Et O(60ml)にカ卩え、固体をろ取した。減圧乾燥し、化合物 10を得た
。収量 2.90g(quant)。
'H-NMR (DMSO)： 5.05(2H, s), 7.82(1H, dd， J = 7.8, 5.1Hz), 8.58(1H, d, J = 7.8Hz )， 8.94(1H, d, J = 5.1Hz), 9.28(1H, s)
(5) 10→11
化合物 10(2.80g， lO.Ommol)とェチルチオォキサメート (1.40g， lO.Ommol)を EtOH(45m 1)に懸濁させ 95°Cで 1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣に飽和 NaHCO水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を精製水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルで溶離し、化合物 11を得た。収量 2.06g(88%)
'H-NMR (CDCl )： 1.48(3H, t, J = 7.2Hz), 4.53(2H, q, J = 7.2Hz), 7.42(1H, dd, J =
3
7.9, 5.0Hz), 7.87(1H, s)， 8.33(1H, dd, J = 7.9, 2.1Hz), 8.63(1H， dd, J = 5.0, 2.1Hz), 9.16(1H, d， J = 2.1Hz).
(6) 11→12
化合物 l l(1.95g， 8.32mmol)をエタノール (40ml)に溶解させ、 2N_NaOH(8.3ml)を加え 、 65°Cで 30分間攪拌した。エタノールを留去した後に、 2N_HCl(8.3ml)をカ卩え、析出し たものをろ取し、減圧乾燥して、化合物 12を得た。収量 1.69g(99%)
'H-NMR (DMSO)： 7·53(1Η, m), 8.36(1H， ddd, J = 8.1, 2.4, 1.8Hz). 8.60(1H， dd, J = 4.8, 1.8Hz)， 8.64(1H, s)， 9.21(1H， dd, J = 2.4, 0.9Hz)
(7) 12→13
化合物 12 (1.69g, 8.20mmol)をジメチルホルムアミド (12ml)に溶解させ、パラメトキシべ ンジルアルコール (1.02ml， 8.20mmol)、 WSCD(1.89g, 9.84mmol)、 4_ジメチルアミノビ リジン (301mg, 2.46mmol)を加え、室温で 29時間攪拌した。精製水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を精製水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルー へキサン系で溶離し、化合物 13を得た。収量 1.59g(59%)
'H-NMR (CDCl )： 3.82(3H, s)， 5.42(2H, s)， 6.93(2H, d, J = 6.6Hz), 7.41— 7.47(1H,
3
m), 7.44(2H, d, J = 6.6Hz), 7.87(1H, s)， 8.35(1H, d, J = 6.3Hz), 8.62(1H, d, J = 4.8 Hz), 9.16(1H, s).
(8) 2 + 13→8
化合物 2(722mg， 0.90mmol)と化合物 13(294mg， 0.90mmol)から（1)と同様にして化 合物 8を粉末として得た。収量 202mg(34%)。
'H-NMR (DMSO)： 1.21(3H, t, J = 7.2Hz), 3.42, 3.52(2H, ABq, J = 17.4Hz), 4.08(2 H， q, J = 7.2Hz), 5.04(1H, d， J = 4.8Hz), 5.41(2H, d, J = 6.0Hz), 5.61(1H, dd， J = 8 •1， 4.8Hz), 5.98(1H, J = 15.3， 6.0Hz), 6.71(1H， s), 7.24(2H, s), 7.36(1H, d， J = 15.3 Hz), 8.19(1H, dd, J = 7.8, 5.4Hz), 8.53(1H， s)， 8.98(1H， d, J = 5.4Hz), 9.03(1H, d， J = 7.8Hz), 9.54(1H, d, J = 8.1Hz), 9.66(1H, s).
IR (KBr) cm_1:3407, 1764, 1614, 1531， 1367.
MS(FAB): 664+ (M+Na+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.2H O - 0.06NaHCO .
26 22 7 7 3 2 3
計算値： C,42.05; H,4.12; N,13.17; S, 12.92; Na,3.27 (%)
実験値： C,42.05; H,4.10; N，13.38; S, 12.87; Na,3.27 (%)
実施例 213
[化 260]
Figure imgf000371_0001
(9) 15→16
ジイソプロピルアミン (631 μ ΐ, 4.50mmol)を THF(6ml)に加え、 0。Cで n_BuLi(2.7Mへキ サン溶液， 1.70ml, 4.50mmol)を滴下し、 40分間攪拌した。 - 78°Cとし、上記反応液に 、化合物 15(485mg， 3.00mmol)の THF (6ml)溶液を加えた。 -78度で 20分攪拌した後、 ドライアイス粉をカ卩ぇ 0°Cまで昇温し 1時間攪拌した。酢酸ェチル、飽和重曹水を加え 、水層を分取した。水層に 2N-HC1をカ卩ぇ pH 2とした後、析出するまで減圧濃縮を行 つた。ろ取し、減圧下乾燥をすることで化合物 16を得た。収量 490mg(79%)
'H-NMR (DMSO)： 7.54(1H, dd， J = 7.8, 5.0Hz), 8.46(1H, dd， J = 7.8, 1.8Hz)， 8.54( 1H， s), 8.66(1H， dd, J = 5.0， 1.8Hz), 9.28(1H, d, J = 1.8Hz).
(10) 16→17
化合物 16(480mg， 2.33mmol)を DMF (5ml)に溶解させ、パラメトキシベンジルアルコー ノレ (291 μ 1, 2.33mmol)、 WSCD(536mg, 2.80mmol)、 4_ジメチルァミノピリジン (85mg， 0. 70mmol)を加え、室温で 23時間攪拌した。精製水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を精製水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒 を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル—トルエン系で溶離 し、化合物 17を得た。収量 598mg(59%)
'H-NMR (CDCl ) ： 3· 83(3Η, s)， 5.34(2H, s)， 6.94(2H, d, J = 8.7Hz), 7.40(1H, d， J =
8.7Hz), 7.44(1H, ddd, J = 8.1， 4.8, 0.9Hz)， 8.30(1H， ddd, J = 8.1, 2.1, 2.1Hz), 8.6 7(1H， dd, J = 4.8, 2.1Hz), 9.17(1H, dd, J = 2.1, 0.9Hz).
(11) 2 + 17→14
化合物 2(722mg， 0.90mmol)と化合物 17(294mg， 0.90mmol)から（1)と同様にして化合 物 14を粉末として得た。収量 350mg(59%， 2st印 s)。
JH-NMR (DMSO) ： 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.43, 3.49(2H, ABq, J = 16.5Hz)， 4.09(2 H， q, J = 7.2Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8Hz), 5.38(2H, d, J = 6.9Hz), 5.60(1H, dd, J = 8 .1， 4.8Hz), 5.93(1H, dt, J = 15.6, 6.9Hz), 6.71(1H, s), 7.23(2H, s), 7.33(1H, d, J = 15.6Hz)， 8.14(1H, s)， 8.20(1H, dd, J = 8.1, 6.0Hz), 9.02(1H, d, J = 6.0Hz), 9.11(1H ， d, J = 8.1Hz), 9.54(1H, d, J = 8.1Hz), 9.71(1H, s)
IR (KBr) cm_1:3398, 1763， 1603, 1531， 1398， 1346.
MS(FAB) : 686+ (M+2Na)+
元素分析 C H N O S Na- 3.7H O - 0.21NaHCO .
計算値： C,42.09; H，3.99; N，13.11; S, 12.86; Na,3.72 (%)
実験値： C,42.00; H,4.05; N，13.39; S, 12.94; Na,3.73 (%)
実施例 214
[化 261]
Figure imgf000373_0001
23 24
(12) 20 + 21→22
化合物 20(4.10g， 20. Ommol),化合物 21(3.28g， 20. Ommol)にジォキサン (200ml)を加え 、燐酸カリウム (21.2g, lOOmmol), Pd(PPh ) (1.15g, l.OOmmol)を加え、 100でで2.5時 間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル (70ml)に溶解 させ、無水硫酸マグネシウムをカ卩え、再度ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマト グラフィ一に付し、酢酸ェチル—トルエン系で溶離し、化合物 22を得た。収量 2.17g(6 7%)
'H-NMR (DMSO)： 7.82(2H, d， J = 4.5Hz), 7.94(1H, d, J = 4.8Hz), 8.54(2H, d， J = 4.5Hz), 9.08(1H， d, J = 4.8Hz).
( 13) 22→23
化合物 22(2.16g， 13.3mmol)の THF (25ml)から（9)と同様にして化合物 23を得た。収 量 2.29g(83%)
'H-NMR (DMSO)： 8.08(2H, d, J = 4.5Hz), 8.60(1H, s)， 8.74(2H, d, J = 4.5Hz).
(14) 23→24
化合物 23(2.28g， ll.lmmol)力 （10)と同様にして化合物 24を得た。収量 2.64g(73% )
'H-NMR (CDCl )： 3.83(3H, s)， 5.34(2H, s)， 6.93(2H, d, J = 8.9Hz), 7.40(2H, d, J =
8.9Hz), 7.82(2H, d, J = 6.0Hz), 8.17(1H, s)， 8.73(2H, d， J = 6.0Hz). (15) 19 + 24→18
化合物 19(738mg， l.OOmmol)と化合物 24(326mg， l.OOmmol)から（1)と同様にして化 合物 18を粉末として得た。収量 265mg(39%， 2steps)0
'H-NMR (DMSO)： 1.21(3H, d， J = 5·7Ηζ)，1.23(3Η， d， J = 5.7Hz), 3.43, 3.50(2H, A Bq, J = 16.2Hz), 4.30(lH,m), 5.05(1H, d， J = 4.8Hz), 5.29(2H, d, J = 6.9Hz), 5.61(1 H， dd, J = 8.1, 4.8Hz), 5.88(1H， dt， J = 15.0, 6.9Hz)， 6.70(1H, s)， 7.24(2H, s)， 7.30 (1H， d, J = 15.0Hz)， 8.25(1H, s)， 8.67(2H, d, J = 6.6Hz), 9.06(2H, d， J = 6.6Hz)， 9. 49(1H, d, J = 8.1H z).
IR (KBr) cm_1:3418, 1760， 1607, 1530， 1396， 1344.
MS(FAB): 700+ (M+2Na)+
元素分析 c H N O S Na-4.4H O - 0.2NaHCO -0.4NaCl.
26 22 7 7 3 2 3
計算値： C,40.18; Η，3·99; N,12.52; S, 12.28; Na,4.70; Cl,1.81 (%)
実験値： C,40.49; H,4.26; N，12.13; S，11.77; Na,4.62; Cl,1.80 (%)
実施例 215
[化 262]
Figure imgf000374_0001
(16) 2 + 24→25
化合物 2(738mg， l.OOmmol)と化合物 24(294mg， 0.90mmol)から（1)と同様にして化合 物 25を粉末として得た。収量 121mg(20%， 2st印 s)。
JH-NMR (DMSO)： 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.43, 3.49(2H, ABq, J = 17.0Hz)， 4.09(2 H， q, J = 7.2Hz), 5.05(1H, d， J = 4.8Hz), 5.29(2H, d, J = 6.9Hz), 5.60(1H, dd， J = 8 .1， 4.8Hz), 5.87(1H, dt, J = 15.6, 6.9Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.6Hz)， 8.25(1H, s)， 8.67(2H, d, J = 6.9Hz), 9.06(2H, d, J = 6.9Hz)， 9.54(1H, d, J = 8.1Hz)
IR (KBr) cm— 3398, 1763， 1605, 1530， 1395， 1343.
MS(FAB): 686+ (M+2Na)+
元素分析 c H N O S Na-4.5H O - 0.55NaHCO -0.15NaCl.
計算値： C,39.87; Η，3·98; Ν，12·26; S, 12.03; Na,4.89; Cl,0.66 (%)
実験値： C39.78; Η，3·90; Ν，12·36; S, 12.05; Na,4.92; Cl,0.78 (%)
実施例 216
[化 263]
Figure imgf000375_0001
( 17) 28→29
化合物 28(1.04g， 3.30mmol)に 2N_NaOH(2.5ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。 2N_ HCl(2.5ml)を加え、析出した固体をろ取した。減圧乾燥して、化合物 29を得た。収量 6 65mg (97%)
'H-NMR (CDCl )： 8.27(2H, d， J = 6.0Hz), 8.85(2H, d, J = 6.0Hz), 9.04(1H, s).
( 18) 29→30
化合物 29(650mg， 3.20mmol)力 （10)と同様にして化合物 30を得た。収量 585mg(57
%)
'H-NMR (CDCl )： 3·82(3Η, s)， 5.42(2H, s)， 6.93(2H, d, J = 8.7Hz), 7.43(2H, d， J =
8.7Hz), 7.98(1H, s), 8.70(2H, d, J = 6.0Hz), 7.88(2H, d， J = 6.0Hz).
( 19) 27 + 30→26
化合物 27(677mg， 0.90mmol)と化合物 30(294mg， 0.90mmolから（1)と同様にして化合 物 26を粉末として得た。収量 101mg(17%)。
'H-NMR (DMSO)： 0.88(3H, t, J = 7.5Hz), 1.63(2H, qt, J = 7.5, 6.6Hz), 3.43, 3.49( 2H， ABq, J = 17.1Hz), 3.99(2H, t, J = 6.6Hz)， 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.25(2H, d, J = 7.2Hz), 5.60(1H, dd, J = 7.8， 4.8Hz), 5.88(1H, dt, J = 15.9, 7.2Hz)， 6.70(1H, s),
7.23(2H, s), 7.29(1H, d, J = 15.9Hz)， 8.56(2H, d, J = 6.6Hz), 8.90(1H, s)， 9.01(2H, d， J = 6.6Hz), 9.54(1H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm_1:3407, 1764, 1635, 1532, 1367.
MS(FAB): 678+ (M+Na+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.8H O - 0.35NaHCO -0.25NaCl.
27 24 7 7 3 2 3
計算値： C,40.65; H,4.23; N,12.13; S，11.90; Na,4.55; Cl,1.10 (%)
実験値： C,40.72; H,4.16; N,12.23; S，11.70; Na,4.60; Cl,1.02 (%)
実施例 217
[化 264]
Figure imgf000376_0001
(20) 27 + 24→31
化合物 27(677mg， 0.90mmol)と化合物 24(294mg， 0.90mmol)から（1)と同様にして化 合物 31を粉末として得た。収量 228mg(37%， 2st印 s)。
'H-NMR (DMSO)： 0·89(3Η, t, J = 7.5Hz), 1·63(2Η, qt, J = 7.5, 6.6Hz), 3.43, 3.49( 2H, ABq, J = 17.1Hz), 3.99(2H， t, J = 6.6Hz), 5.05(1H， d， J = 5.4Hz), 5.29(2H, d, J
= 7.5Hz), 5.60(1H, dd, J = 7.8, 5.4Hz), 5.88(1H, dt, J = 15.9, 7.5Hz), 6.71(1H， s), 7.24(2H, s), 7.30(1H, d， J = 15.9Hz), 8.26(1H, s), 8.68(2H, d, J = 6.3Hz)， 9.06(2H, d, J = 6.3Hz), 9.54(1H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm_1:3409, 1763， 1605, 1530， 1395， 1343.
MS(FAB): 678+ (M+Na+H)+ 元素分析 C H N O S Na-4.7H O - O. lNaHCO -0.15NaCl.
計算値： C,41.75; H,4.33; N，12.58; S, 12.34; Na,3.69; Cl,0.68 (%)
実験値： C,41.76; H,4.10; N,12.78; S，12.18; Na,3.60; Cl,0.72 (%)
実施例 218
[化 265]
Figure imgf000377_0001
(21) 33→34
化合物 33(5.73g， 30.0mmol)にトルエン (50ml)、エチレングリコール (4.0ml)、 TsOH(57 lmg, 3.00mmol)を加え 2時間加熱還流した。エチレングリコール (2.0ml)を追加し、さら に 2時間加熱還流した。 2%炭酸ナトリウム水溶液 (50ml)をカ卩え、ジェチルエーテル抽 出を行った。
有機層を精製水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶 媒を減圧留去し、化合物 34を得た。収量 7.68g(quant)
'H-NMR (CDCl )： 4.00-4.16(4H, m), 6.02(1H, s), 6.91(1H, d, J = 3.6Hz), 6.94(1H, d, J = 3.6Hz).
(22) 34 + 35→36
化合物 34(3.53g， 15.0mmol)を THF(30ml)に溶解させ- 78°Cで n-BuLi(1.54Mへキサン 溶液， 10.20ml, 15.8mmol)を滴下し、 30分間攪拌した。続いて反応液に化合物 35(1. 93g, 18.0mmol)の THF (lOml)溶液を加えた。 _78°Cで 1時間攪拌し、飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を精製水、飽和食塩水により 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、化合物 36を得た。 収量 2.60g(66%)
'H-NMR (CDCl ) ： 3.97-4.13(4H, m), 6·01(1Η, s), 6·03(1Η, s)， 6.85(1H， d， J = 3.6
Hz), 7.01(1H, d， J = 3.6Hz), 7.39(2H, d, J = 6.0Hz),8.54(2H, d， J = 6.0Hz).
(23) 36→37
化合物 36(2.60g， 9.87mmol)をクロ口ホルム (45ml)に溶解させ、二酸化マンガン (12.87g ， 148.1mmol)を加え、室温で 1.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮 し、化合物 37を得た。 2.60g(quant)
(24) 37→38
化合物 37(2.60g， 9.87mol)に 2N-HCl(14.7ml)を加え室温で 2時間攪拌した。炭酸水素 ナトリウムを〉 pH 7となるまでカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を精製水、飽和食 塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、シリカ ゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルートルエン系で溶離し、化合物 38を得た。 収量 2.09g(98%)
'H-NMR (CDCl ) ： 7.68-7.73(3H, m), 7.82(1H, d, J = 3.6Hz)， 8.87(2H, d, J = 5.7Hz
)， 10.05(1H, s).
(25) 38→39
NaCIO (2.39g, 21.1mmol)と NH SO H(2.05g， 21.1mmol)に精製水 (50ml)を加え、冷却 し攪拌を行った。化合物 38を加え、 1時間攪拌した。 Na SO (5.32g, 42.2mmol)の水溶 液 (25ml)を反応液にカ卩え、さらに 30分間攪拌した。ろ過し、減圧乾燥することで化合 物 39を得た。収量 1.40g(63%)
'H-NMR (DMSO) ： 7.75-7.8K4H, m), 8.85(2H, d, J = 6.0Hz).
(26) 39→40
化合物 39(1.38g， 5.92mmol)をジメチルホルムアミド (10ml)に溶解させ、パラメトキシべ ンジノレアノレコーノレ (736 μ ΐ, 5.92mmol)、 WSCD(1.36g， 7.08mmol)、 4—ジメチルアミノビ リジン (216mg, 1.77mmol)を加え、室温で 3.5時間攪拌した。精製水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を精製水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチルー トルエン系で溶離し、化合物 40を得た。収量 1.40g(67%)
'H-NMR (CDCl )： 3·82(3Η, s)， 5.31(2H， s)， 6.92(2H, d, J = 8.7Hz), 7.38(2H, d， J =
8.7Hz), 7.59(1H, d, J = 3.9Hz)， 7.65(2H, d， J = 5.7Hz), 7.81(1H, d, J = 3.9Hz)， 8.8 4(2H, d, J = 5.7Hz).
(27) 19 + 40→32
化合物 19(855mg， l.OOmmol)と化合物 40(353mg， l.OOmmol)をジメチルホルムアミド (2. Oml)に溶解させ、臭化ナトリウム (309mg， 3.00mmol)をカ卩え、 5時間攪拌した。反応液を 冷却下、 5%食塩水 (30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾 燥して無定形粉末 (1.23g)を得た。無定形粉末 (1.22g)をジクロロメタン (12.0ml)に溶解 させ、ァニソール (1.0ml)を加え、 -30°Cに冷却した。 1M-塩化アルミ（ニトロメタン溶液 、 10ml)を加え、 _10°Cまで昇温させながら 1時間攪拌した。反応液を、 MeCN(50ml)お よび 0.3N_HCl(50ml)の溶液に氷冷下で攪拌しながら滴下した。 Et 0を加え、水層を 分取した。 HP-20SSを加え濃縮し、 HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-ァセ トニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを集め攪拌しながら 2N_NaOH を注意深く加え、 pHが 10を超えた時点でドライアイスを加え、 pHを 5以下にした。減圧 下濃縮し、凍結乾燥して化合物 32を粉末として得た。収量 284mg(40%， 2steps)0 'H-NMR (D O)： 1.28(3H, d, J = 3.3Hz), 1.30(3H, d, J = 3.3Hz)， 3.66, 3.66(2H, AB q, J = 19.5Hz)， 4.49(1H, m)， 5.27(1H, d, J = 4.5Hz), 5.44(2H, d, J = 6.9Hz), 5.81(1 H， d, J = 4.5Hz), 6.13(1H, dt, J = 15.3, 6.9Hz), 6.94(1H, s), 7.03(1H, d, J = 15.3Hz )， 7.58(1H, d, J = 3.3Hz), 7.66(1H, d， J = 3.3Hz), 8.38(2H, d, J = 5.4Hz), 9.10(2H, d， J = 5.4Hz).
IR (KBr) cm_1:3417, 1765， 1604, 1521, 1366， 1321, 1297.
MS(FAB): 705+ (M+Na+H)+
元素分析 c H N O S Na-4.4H O - 0.2NaHCO .
計算値： C,43.80; H,4.28; N,10.49; S,12.01; Na,3.45 (%) 実験値： C43.96; H,4.13; N,10.42; S,11.64; Na,3.47 (%)
実施例 219
[化 266]
Figure imgf000380_0001
(28) 34 + 42→43→44→45
化合物 34(3.53g, 15.0mmol 42(1.84ml, 19.5mmol)から（22)、 （23)および（24)と同 様にして化合物 43、化合物 44を経て化合物 45を得た。収量 1.44g(44% from34) 'H-NMR (CDCl )： 7.50— 7·54(1Η， m)， 7.73(1H, d, J = 3.9Hz)， 7.83(1H, d, J = 3.9Hz
)， 8.20(1H， ddd, J = 8.1, 2.1, 1.8Hz)， 8.83(1H, br s), 9.12(1H, br s)， 10.04(1H, s).
(29) 45→46
化合物 45(1.43g, 6.58mmol)から (25)と同様にして化合物 46を得た収量 1.15g(75%)。 'H-NMR (CDCl )： 7·63(1Η, dd， J = 7.8, 5.0Hz), 7.78(1H, d， J = 3.9Hz), 7.81(1H， d
， J = 3.9Hz), 8.25(1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 2.1Hz), 8.86(1H, dd， J =5.1, 1.8Hz), 9.01(1 H， d, J = 2.1Hz).
(30) 46→47
化合物 46(1.15g, 4.93mmol)力 （26)と同様にして化合物 47を得た。収量 1.14g(66% )
'H-NMR (CDCl )： 3.83(3H, s)， 5.32(2H, s)， 6.92(2H, d, J = 9.0Hz), 7.39(2H, d, J =
9.0Hz), 7.49(1H, dd, J = 7.8, 4.8Hz), 7.61(1H, d, J = 3.9Hz), 7.82(1H, d, J = 3.9H z)， 8.17(1H, ddd, J = 7.8, 1.5, 1.2Hz), 8.85(1H, dd, J = 4.8, 1.2Hz), 9.09(1H, d, J = 1.5Hz).
(31) 2 + 47→41
化合物 2(812mg、 l. lOmmol)と化合物 47(353mg， l.OOmmol)力 （27)と同様にして化 合物 41を粉末として得た。収量 307mg(44%， 2st印 s)。
'H-NMR (D O)： 1.29(3H, t, J = 7.2Hz), 3.65， 3.65 (2H, ABq, J = 18.3Hz)， 4.21(2H
, q, J = 7.2Hz), 5.26(1H, d, J = 4.8Hz), 5.44(2H， d, J = 7.2Hz), 5.80(1H， d， J = 4.8
Hz), 6.14(1H, dt, J = 15.0, 7.2Hz), 6.96(1H, s)， 7.00(1H, d， J = 15.0Hz), 7.58(1H, d
， J = 4.2Hz), 7.70(1H, d, J = 4.2Hz), 8.26(1H, dd， J = 6.9, 5.7Hz), 8.95(1H, d, J = 6
• 9Hz)， 9.10(1H， d, J = 5.7Hz), 9.34(1H, s).
IR (KBr) cm— 3397， 1764, 1601, 1519， 1362, 1316.
MS(FAB): 713+ (M+2Na)+
元素分析 c H N O S Na- 3.4H O - 0.2NaHCO .
計算値： C,44.06; Η，3·93; N, 10.93; S，12.51; Na，3.59 (%)
実験値： C44.27; H,3.90; N,10.71; S, 12.08; Na,3.65 (%)
実施例 220
[化 267]
Figure imgf000381_0001
(32) 49 + 35→50→51
化合物 49(3.44g， 15.0mmol)を THF(30ml)と化合物 35(1.93g， 18.0mmol)力 （22)と同 様にして化合物 50を得た (4.69g)。
化合物 50 (4.69g)を（23)と同様にして化合物 51を得た。収量 2.24g(59%， 2steps) 'H-NMR (CDCl ) ： 4.03— 4·17(4Η， m), 5.86(1Η, s), 7.55(1Η, dd， J = 7.8, 7.8Hz), 7.6
0(2H, d, J = 6.0Hz), 7.77(1H, d， J = 7.8Hz), 7.82(1H, d, J = 7.8Hz), 7.93(1H, br s), 8.82(2H, d， J = 6.0Hz).
(33) 51→52
化合物 51(2.23g， 8.74mmol)を（24)と同様にして化合物 52を得た。収量 1.72g(93%) 'H-NMR (CDCl ) ： 7·61(2Η, d， J = 5.7Hz), 7.73(1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.11(1H, d， J = 7.8Hz), 8.18(1H， d, J = 7.8Hz), 8.30(1H, s)， 8.86(2H, d， J = 5.7Hz), 10.11(1H , s).
(34) 52→53
化合物 52(1.72g， 8.14mmol)を（25)と同様にして化合物 53を得た。収量 1.73g(93%)。 'H-NMR (DMSO) ： 7.66(2H, d, J = 5.7Hz)， 7.74(1H, d, J = 7.8Hz), 8.04(1H, d, J = 4.8Hz), 8.25-8.28(2H, m)， 8.84(2H, d, J = 5.7Hz).
(35) 53→54
化合物 53(1.72g， 7.57mmol)を（26)と同様にして化合物 54を得た。収量 1.25g(48%) 'H-NMR (CDCl ) ： 3.82(3H, s)， 5.33(2H, s)， 6.91(2H, d, J = 6.6Hz), 7.38(2H, d, J =
6.6Hz)， 7.58-7.63(3H, m)， 8.01(1H, d, J = 8.1Hz), 8.31(1H, d, J = 7.8Hz)， 8.45(1H ， s)， 8.84(2H, d, J = 6.6Hz).
(36) 2 + 54→48
化合物 2(886mg， 1.20mmol)と化合物 54(347mg， l.OOmmol)から（27)と同様にして化 合物 48を粉末として得た。収量 309mg(45%， 2st印 s)。
'H-NMR (D O) ： 1.30(3H， t， J = 6.9Hz)， 3.67(2H, s)， 4.25(2H, q, J = 6.9Hz), 5.27(1
H， d, J = 4.5Hz), 5.44(2H, d， J = 7.2Hz), 5.83(1H， d, J = 4.5Hz), 6.15(1H, dt, J = 1 5.3, 7.2Hz), 6.98(1H, s)， 7.03(1H, d， J = 15.3Hz), 7.67(1H, dd, J = 8.1， 7.8Hz), 7.9 9(1H， d, J = 8.1Hz), 8.22(1H, d， J = 7.8Hz), 8.23(lH，s), 8.33(2H, d, J = 5.1Hz), 9.0 9(2H, d, J = 5.1Hz).
IR (KBr) cm_1:3399, 1765， 1668, 1605， 1564, 1533, 1383. MS(FAB): 685 (M+Na+H)
元素分析 C H N O S Na- 5.3H O - O. lNaHCO .
30 25 6 8 2 2 3
計算値: C,45.85; H,4.56; N，10.66; S，8.13; Na,3.21 (%)
実験値： C45.86; H,4.37; N,10.78; SJ.97; Na,3.14 (%)
実施例 221
[化 268]
Figure imgf000383_0001
(37) 56 + 57→58
化合物 56(1. llg， 7.49mmol)、化合物 57(1.79g， 11.24mmol)に酢酸 (15ml)を加えた。 浴冷却下、亜鉛 (1.84g， 28.1mmol)をゆっくり加え、室温で 30分間攪拌後、 45分間加 熱還流した。溶媒留去後、精製水、酢酸ェチルをカ卩えた後、炭酸ナトリウムを〉 pH 7と なるまで加えた。固形物をろ過により除き、ろ液を酢酸ェチルにより抽出した。有機層 を精製水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減 圧留去し、残渣に Et 0を加えろ取し、化合物 58を得た。収量 1.00g(58%)
2
'H-NMR (CDCl ) ： 1·39(3Η, t, J = 7.0Hz), 2.51(3H, s)， 4.37(2H, q, J = 7.0Hz), 7.12
3
(1H， d, J = 3.3Hz)， 7.35(2H, d， J = 6.0Hz), 8.60(2H, d, J = 6.0Hz), 9.32(1H, br s).
(38) 58→59
化合物 58(1.00g， 4.34mmol)をエタノール (15ml)に溶解させ、 2N_NaOH(10.9ml)を加 え、 70°Cで 2時間攪拌した。エタノールを留去した後に、 2N- HCl(10.9ml)をカ卩え、析 出した固体をろ取し、減圧乾燥して、化合物 59を得た。収量 630 mg(72%) Ή-NMR (CDC1 )： 2.46(3H, s)， 7.35(1H, d, J = 3.3Hz), 7.45(2H, d, J = 6.0Hz), 8.51
3
(2H， br s).
(39) 19 + 59→55
化合物 19(855mg， l.OOmmol)と化合物 59(202mg， l.OOmmol)から（27)と同様にして 化合物 55を粉末として得た。収量 328mg(49%， 2steps)0
'H-NMR (D O)： 1.28(6H， d, J = 3.3Hz), 2.52(3H, s), 3.65, 3.65(2H, ABq, J = 19.5
2
Hz), 4.47(1H, m), 5.13(2H, m), 5.25(1H， m), 5.79(lH,m), 6.08(1H， m)， 6.90(1H, s)， 6.92(1H, d， J = 15.3Hz)， 7.55(1H, s)， 7.93(2H, br s)， 8.47(2H, br s).
IR (KBr) cm_1:3388, 1763， 1633, 1566， 1534, 1403, 1334.
MS(FAB): 674+ (M+Na+H)+
元素分析 c H N O S Na- 5.1H O - 0.17NaHCO .
29 28 7 7 2 2 3
計算値： C,44.93; H,4.96; N,12.57; S,8.22; Na,3.45 (%)
実験値： C,44.89; H,4.82; N,12.52; S，8.17; Na,3.41 (%)
実施例 222
[化 269]
Figure imgf000384_0001
(40) 61 + 57→62
化合物 61(5.28g， 30.0mmol)と化合物 57(7.17g， 45.0mmol)から（37)と同様にして化 合物 62を得た。収量 920mg(12%)
'H-NMR (CDCl )： 1.40(3H, t, J = 7.2Hz), 2.67(3H, s)， 4.39(2H, q, J = 7.2Hz), 7.19 (1H， d, J = 3.6Hz), 7.56(2H, d, J = 5.7Hz), 8.77(2H, d, J = 5.7Hz).
(41 ) 62→63
化合物 62(910mg， 3.50mmol)を（38)と同様にして化合物 63を得た。収量 426mg(53%) 'H-NMR (DMSO)： 2.57(3H, s), 7·25(1Η, d， J = 3.6Hz), 7.58(2H, d, J = 4.5Hz), 8.7 5(2H, br s).
(42) 19 + 63→60
化合物 19(940mg， l. lOmmol)と化合物 63(230mg， l.OOmmol)から（27)と同様にして 化合物 60を粉末として得た。収量 424mg(60%， 2st印 s)。
'H-NMR (D O)： 1.29(6H， d, J = 2.1Hz), 2.57(3H, s), 3.66, 3.66(2H, ABq, J = 18.3
Hz), 4.50(1H, m), 5.26(1H, d， J = 4.2Hz), 5.40(2H, d, J = 7.2Hz), 5.81(1H, d, J = 4. 2Hz), 6.12(1H, dt, J = 14.7, 7.2Hz), 6.95(1H, s), 6.98(1H, d， J = 14.7Hz), 7.26(1H, s)， 8.68(2H, d， J = 3.9Hz), 9.01(2H, d, J = 3.9Hz).
IR (KBr) cm_1:3398, 1765， 1629, 1532， 1403, 1321.
MS(ESI): 680+ (M-Na+2H)+
元素分析 C H N O S Na-6.1H O - O. lNaHCO .
計算値: C,44.09; H,4.95; N，11.96; S，7.82; Na,3.08 (%)
実験値： C,44.00 H,4.60; N, 12.04; S,7.91; Na,3.09 (%)
実施例 223
[化 270]
Figure imgf000385_0001
(43) 65 + 66→67
化合物 65(5.00g， 15.0mmol)、化合物 66(1.35g， 15.0mmol)の THF(60ml)溶液に、ジィ ソプロピルェチルァミン (2.60ml， 15.0mmol)を加え、室温で 1.5時間攪拌した。溶媒を 減圧留去し、残渣に Et 0、精製水を加え懸濁させた後、沈殿をろ取し、カップリング 体を得た (3.06g)。このカップリング体（2.88g, 8.40mmol)を THF(30ml)に溶解させ、 Ts OH - H O(160mg, 0.84mmol)を加え、 60°Cで 2時間加熱攪拌した。減圧濃縮後、 Et 0 を加えろ取し、化合物 67を得た。収量 2.64g(96%)
'H-NMR (CDCl )： 2.97(3H, d， J = 3.0Hz), 6.98(1H， br s)， 7.01(1H, s)， 7.25-7.48(1
OH, m).
(44) 67→68
化合物 67(2.74g， 8.45mmol)、イソニコチン酸クロライド塩酸塩 (1.50g， 8.45mmol)のジ クロロメタン (20ml)溶液に、 Et N(3.53ml， 25.4mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。さ らに 40度で 3時間攪拌した。精製水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を精製水 、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し 、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル—トルエン系で溶離し、化合物 68 を得た。収量 2.9 2g(80%)
'H-NMR (CDCl )： 3.70(3H, s)， 7.14(1H, s)， 7.26-7.46(12H, m)， 8.06(1H, s)， 8.81(2
H, d, J = 6.0Hz).
(45) 2 + 68→64
化合物 2(886mg， 1.20mmol)と化合物 68(429mg， l.OOmmol)から（27)と同様にして化 合物 64を粉末として得た。収量 334mg(46%， 2steps)0
JH-NMR (D O)： 1·30(3Η， t, J = 7.2Hz)， 3.62(3H, s)， 3.66(2H, m)， 4.26(2H, q, J = 7
.2Hz)， 5.27(1H, d, J = 4.8Hz), 5.42(2H, br s), 5.83(1H, d, J = 4.8Hz), 6.12(1H, m),
6.99(1H, s), 7.01(1H, d, J = 14.7Hz), 7.89(1H, s), 8.30(2H, br s)， 9.10(2H, br s).
IR (KBr) cm_1:3408, 1765， 1637, 1599， 1377， 1290.
MS(FAB): 721+ (M+Na+H)+
元素分析 C H N O S Na- 5.7H O.
計算値： C,40.84; H,4.46; N，13.61; S，11.68; Na,2.79 (%)
実験値： C,40.84; H,4.32; N, 13.57; S，11.53; Na,2.72 (%)
実施例 224
[化 271]
Figure imgf000387_0001
(50) 76→77
化合物 76(1.31g， 5.00mmol)とメチルカルバメート (1.13g， 15.0mmol)の THF溶液 (15ml) に、ピリジン (890 μ 1, l l.Ommol)をカ卩え、 4時間加熱還流した。溶媒留去後、精製水、 2 N-HC1、ァセトニトリルを加え、沈殿をろ取し、化合物 77を得た。収量 270mg(40%) 'H-NMR (DMSO)： 3.80(3H, s), 8.72(2H, d, J = 6.6Hz)， 9.01(2H, d, J = 6.6Hz), 9.2 7(1H， s), 11.44(1H, s).
(51) (77→78)+2→75
化合物 77(300mg， l.OOmmol)のメタノール溶液に 1Mテトラメチルダァニジンを (メタノ ール溶液) pH力 を超えるまで加えた後、 1N-HC1で pHを 6.3とし、溶媒を減圧留去し、 化合物 78を得た。化合物 2(811mg， l.OOmmol)と化合物 78(全量， l.OOmmolとした）か ら（27)と同様にして化合物 75を粉末として得た。収量 260mg(37%， 3steps)0
'H-NMR (DMSO) : 1.22(3H， t, J = 6.9Hz), 3.45, 3.52(2H, ABq, J = 17.2Hz), 3.80(3 H, s), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.06(1H, d, J = 5.1Hz), 5.31(2H, d, J = 6.0Hz), 5.61( 1H， dd, J = 7.8, 5.1Hz), 5.94(1H, dt， J = 14.5, 6.0Hz), 6.72(1H, s)， 7.22(3H, m), 8. 87(2H, d, J = 6.6Hz)， 9.16(2H, d， J = 6.6Hz), 9.34(1H, s), 9.54(1H, d， J = 7.8Hz) IR (KBr) cm_1:3389, 1770， 1636, 1605， 1530， 1385, 1304, 1202.
MS(ESI): 699+ (M+H)+
元素分析 C H N O S -4.1H O.
計算値： C,43.53; H,4.46; N,14.50; S, 12.45 (%)
実験値： C,43.50; H,4.41; N,14.54; S, 12.46 (%)
実施例 225 [化 272]
Figure imgf000388_0001
(52) 2 + 59→79
化合物 2(849mg， l.OOmmol)と化合物 59(202mg， l.OOmmolとした）力 （27)と同様にし て化合物 79を粉末として得た。収量 396mg(60%， 2steps)0
JH-NMR (D O) :1.28(3H, t, J = 6.9Hz), 2.50(3H, s)， 3.65, 3.65(2H, ABq, J = 18.5H z)， 4.22(2H, q, J = 6.9Hz), 5.11(2H, d, J = 5.4Hz), 5.24(1H, d, J = 4.5Hz), 5.78(1H, d, J = 4.5H), 6.07(1H, dt, J = 16.5, 5.4Hz), 6.90(1H, s), 6.93(1H, d, J = 16.5Hz)， 7 .52(1H, s), 7.90(2H, d, J = 5.4Hz), 8.45(2H, d, J = 5.4Hz).
IR (ATR) cm— 3309, 1758， 1632， 1561, 1531， 1397, 1332.
MS(ESI): 638+ (M-Na+2H)+
元素分析 c H N O S Na- 5.0H O - 0.2NaHCO .
計算値： C,44.19; H,4.76; N,12.79; S，8.37; Na,3.60 (%)
実験値： C44.14; H,4.78; N,12.86; S，8.55; Na,3.65 (%)
試験例 1
化合物 (I)の抗菌活性について調べた。
(試験方法）
最小発育阻止濃度 (MIC： μ g/ml)の測定は日本化学療法学会標準法に準じ、接 種菌量は 1000 cfu/spot,試験培地は感受性ディスク培地を用いて、寒天平板希釈 法により実施した。対照として、 W097Z37996号記載の実施例 9記載の化合物（化 合物 A)を使用した。また体内動態 (ADME)として、サルに被験化合物を lmg/kg で静脈内投与して AUC等を調べた。
urn Z90C/900Zdf/X3d IQ£ 0Ϊ/900Ζ OAV
Figure imgf000390_0001
Z90C/900Zdf/X3d 68S 0Ϊ/900Ζ OAV
Figure imgf000392_0001
本発明化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌作用を示し 7こ。特 tこへニシリン [Ιϋ十生月—巾炎球菌、 penicillin— resistant Streptococcus pneumoniae： P RSP)や βーラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌（beta-lactamase- negative, ampiciliin-resistant Haemophilus influenzae: BLNAR)等 ίこメ寸しても ¾効て、、 ある。また体内動態も顕著に改善された。なお比較として、化合物（I)の R1に相当す る置換基が、 - COCH、 _ S〇 i _Pr等である化合物についても同様に調べたが、
3 2
体内動態等は好ましくなかった。
図面の簡単な説明
[図 1]図 1は、化合物（G—1)のトリエチルァミン塩結晶の粉末 X線回折パターンを示 す。
[図 2]図 2は、化合物（G— 2)の塩酸塩結晶の粉末 X線回折パターンを示す。
[図 3]図 3は、化合物（G— 3)の塩酸塩結晶の粉末 X線回折パターンを示す。
[図 4]図 4は、化合物（G—4)の塩酸塩結晶の粉末 X線回折パターンを示す。

Claims

請求の範囲
[化 1]
Figure imgf000394_0001
(式中、
Acylは、 β—ラタタムの分野で使用可能なアシノレ基；
Τは、 S SOまたは O ;
式：
[化 2]
\ノ で示される基は、 "一 Y1— Ar1— Y2— R1"以外の置換基で置換されていてもよい、力 チオン性 N原子を環内に有する複素環式基；
Y1および Y2はそれぞれ独立して、 1)単結合、 2)— NR2、 -CO - ,— NR2C〇—、 CONR2 NR2CONR3 NR2S〇 一、 SO NR2 NR2S〇 NR3—
2 2 2 （R2および R3はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、 =N― — N = - O S SO—、および SO—からなる群から選択されるへテロ原子含有
2
基、または 3) 2)のへテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは 低級アルケニレン；
Ar1は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよ い複素環式基；
R1は、 _CONHCN _C (〇H) =NCN、または _C〇OHもしくはその生物学的に 等価な酸性基；
波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する； 但し、
1)カチオン性 N原子を環内に有する複素環式基がピリジニゥム基であり、かつ Ar1が 単結合である場合、 R1は、 CONHCNまたは一 C (OH) =NCNであるものとする;
2)カチオン性 N原子を環内に有する複素環式基が 2環性の複素環式基であり、 Ar1 が単結合であり、かつ R1は— CONHCNまたは _C (OH) =NCNのいずれでもな い場合、 "一 Y1— Ar1— Y2— R1"で示される基は、該 2環性の複素環式基において セフヱム 3位側鎖部分との結合手を有していない方の環上に存在するものとする） で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[2] Tは、 Sである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
[3] Acylが式：
[化 3]
Figure imgf000395_0001
(式中、
Xは、 Nまたは CY (Yは水素またはハロゲン）；
Rは、 =CHZ (Zは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基）または = NOR° (R。は、 水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、 置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換され ていてもよい複素環式基）
で示される基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
[4] Xが CH、及び/又は I^S = NOR° (R。は水素もしくは置換されていてもよい低級アル キル)である、請求項 3記載の化合物。
[5] 式：
[化 4] (Q) で示される基は、 "一 Y1— Ar1— Y2— R1"以外の置換基で置換されていてもよい、ピ リジニゥム基、またはカチオンを有する 2環性の複素環式基である、請求項 1記載の 化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[6] Y1及び/又は Y2は、単結合である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される 塩またはそれらの溶媒和物。
[7] Ar1は、単結合、置換されていてもよいァリール、または置換されていてもよいへテロ ァリールである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物。
[8] R1は、 CONHCN、 -C (OH) =NCNまたは COOHである、請求項 1記載の 化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[9] R1は、 CONHCNまたは— C (OH) =NCNである、請求項 1記載の化合物、その 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[10] R1は、 COOHまたはその生物学的に等価な酸性基であり、該酸性基は、 -CON
HR4、 -SO H、 -SO NHR5、（R4および R5はそれぞれ独立してァミノ残基）、— P
3 2
O H、一 OH、 -COCH = C (OH) CF、 -NHSO CF、 -CONHSO CF 一 N
3 2 3 2 3 2 3、
HSO Me、 -CONHSO Me、 _NHC〇Me、 _C〇NHCOMe、 -COCH CO
2 2 2
Me、または置換されていてもよく環構成原子として— NH_およびその他のヘテロ原 子を有する 5〜6員の複素環式基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物。
[11] 式：
[化 5]
Figure imgf000396_0001
で示される基は、 "一 Y1— Ar1— Y2— R1"以外の置換基で置換されていてもよい、ピ リジニゥム基; Y1及び Y2は、単結合; Ar1は、置換されていてもよいァリール、または 置換されていてもよいへテロアリール； R1は、 CONHCNまたは一 C (〇H) =NCN である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 式：
[化 6]
Figure imgf000397_0001
(式中、
Xは、 Nまたは CY (Yは水素またはハロゲン）；
Rは、 =CHZ (Zは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基）、または = NOR° (R°は、 水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、 置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換され ていてもよい複素環式基）
で示される基；
Y1および Y2はそれぞれ独立して、 1)単結合、 2)— NR2 -CO - ,— NR2C〇— CONR2 NR2CONR3 NR2S〇 一、 SO NR2 NR2S〇 NR3—
2 2 2 （R2および R3はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、 =N― — N = - O S SO—、および SO—からなる群から選択されるへテロ原子含有
2
基、または 3) 2)のへテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは 低級アルケニレン；
Ar1は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよ い複素環式基；
R1は、 -CONHCN, _C (〇H) =NCN、または _C〇OHもしくはその生物学的に 等価な酸性基；
波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する； 但し、 Ar1が単結合である場合、 R1は、 CONHCNまたは— C (〇H) =NCNであ るものとする。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[13] R1は、—CONHCNまたは _C (OH) =NCNである、請求項 12記載の化合物、そ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[14] Y1は単結合; Ar1は置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは置換されてレ、てもよレ、へテ ロアリール； Y2は単結合； R1は、一CONHCNまたは一 C (〇H) =NCNである、請求 項 12記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[15] Y1は単結合; Ar1は置換されていてもよいへテロアリール; Y2は単結合； R1は、 -CO NHCNまたは _C (〇H) =NCNである、請求項 12記載の化合物、その製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物。
[16] は〇1^ ;1は=〇112 は、置換されていてもよい低級アルキル）または = N〇R° (R° は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいァリール）； Y1は単結合; Ar1は置換されていてもよいへテロアリール; Y2は単結合； R1は、 -CO NHCNまたは— C (OH) =NCNである、請求項 12記載の化合物、その製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物。
[17] Xは CH ; = NOR° (R。は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換さ れていてもよいァリール）； Y1は単結合; Ar1は、置換されていてもよぐ〇、 Sおよび N 力 なる群から選択される同一又は異なる 1〜4個のへテロ原子を含有する 5または 6 員のへテロアリーノレ; Y2は単結合； R1は、 CONHCNまたは一 C (OH) =NCNで ある、請求項 12記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[18] Xは CH ;I^i = NOR° (R。は低級アルキルまたは置換されていてもよいァリール）； Y1 は単結合; Ar1は〇、 Sおよび Nからなる群から選択される同一又は異なる 1〜4個の ヘテロ原子を含有する 5または 6員のへテロアリール; Y2は単結合； R1は— CONHC Nまたは— C (〇H) =NCNである、請求項 12記載の化合物、その製薬上許容される 塩またはそれらの溶媒和物。
[19] 式：
[化 7]
Figure imgf000399_0001
(式中、
式：
[化 8]
Figure imgf000399_0002
で示される基は、カチオン性 N原子を有する 2環性の複素環式基；
Xは、 Nまたは CY (Yは水素またはハロゲン）；
Rは、 =CHZ (Zは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基）または = NOR° (R。は、 水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、 置換されてレ、てもよレ、シクロアルキル、置換されてレ、てもよレ、ァリールまたは複素環 式基）で示される基；
Y1および Y2はそれぞれ独立して、 1)単結合、 2)— NR2、 -CO - ,— NR2C〇—、 CONR2 NR2CONR3 NR2S〇 一、 SO NR2 NR2S〇 NR3—
2 2 2
、（R2および R3はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、 O—、— S―、— S O—、および SO—からなる群から選択されるへテロ原子含有基、または 3) 2)の
2
ヘテロ原子含有基が介在していてもよレ、、低級アルキレンまたは低級アルケニレン； Ar1は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよ い複素環式基；
R1は、 _CONHCN、 _C (〇H) =NCN、または _C〇OHもしくはその生物学的に 等価な酸性基；
波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する；
但し、 Ar1が単結合であり、かつ R1は、 CONHCNまたは— C (OH) =NCNのい ずれでもない場合、 "一 Y1— Ar1— Y2— R1"で示される基は、該 2環性の複素環式基 においてセフヱム 3位側鎖部分との結合手を有していない方の環上に存在するものと する）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[20] R1は、—CONHCNまたは _C (OH) =NCNである、請求項 19記載の化合物、そ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[21] Y1は単結合; Ar1は単結合； Y2は単結合； R1は、—CONHCNまたは _C (OH) =N
CNである、請求項 19記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物。
[22] Xは CH ;Rは、 =CHZ (Zは、置換されていてもよい低級アルキル）または = N〇R° ( R°は水素、置換されてレ、てもよレ、低級アルキルまたは置換されてレ、てもよレ、ァリール )； Y1は単結合; Ar1は単結合； Y2は単結合； R1は、—CONHCNまたは _C (OH) = NCNである、請求項 19記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[23] 2環性の複素環式基が以下に示すいずれかである、請求項 19〜22のいずれかに記 載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[化 9]
Figure imgf000400_0001
[24] 請求項 1〜23のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を含有する医薬組成物。
[25] 請求項:!〜 23のいずれかに記載の化合物の 7位側鎖末端のァミノ及び/又はカル ボキシ部分が保護された化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
[26] 式：
[化 10]
Figure imgf000401_0001
(式中、
Y1および Y2はそれぞれ独立して、 1)単結合、 2)— NR2、 -CO - ,— NR2C〇—、 一 CONR2—、一 NR2CONR3—、一 NR2S〇 一、一 SO NR2—、一 NR2S〇 NR3-
2 2 2
、（R2および R3はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、 =N―、 _N =、 - 〇_、 _S―、 - SO- ,および一SO—からなる群から選択されるへテロ原子含有
2
基、または 3) 2)のへテロ原子含有基が介在していてもよレ、、低級アルキレンまたは 低級アルケニレン；
Ar1は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよ い複素環式基；
R1は、一CONHCNまたは一 C (OH) =NCN ;
但し、 Y1および Y2が単結合でありかつ Ar1がピロリル、ピラゾリル、またはチェニルで ある場合を除く）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。
[27] Y1および Y2が単結合； R1は、 CONHCNまたは一 C (〇H) =NCN ;Ar1が以下に 示すいずれかの複素環由来の基である、請求項 26記載の化合物、その製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物。
[化 11]
Figure imgf000402_0001
[28] 式：
[化 12]
Figure imgf000402_0002
(式中、式：
[化 13]
で示される環は、 "一 Y1— Ar1— Y2— R1"以外の置換基で置換されていてもよい、 2 環性ピリジン環；
Y1および Y2はそれぞれ独立して、 1)単結合、 2)— NR2、 -CO - ,— NR2C〇—、 CONR2 NR2CONR3 NR2S〇 一、 SO NR2 NR2S〇 NR3—
2 2 2 （R2および R3はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、 O— — S― — S 〇_、および— S〇—からなる群から選択されるへテロ原子含有基、または 3) 2)の
2
ヘテロ原子含有基が介在していてもよレ、、低級アルキレンまたは低級アルケニレン； Ar1は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよ い複素環式基；
R1は、一CONHCNまたは _C (OH) =NCN)
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[29] Y1 Ar1および Y2は単結合； R1は、一CONHCNまたは一 C (〇H) =NCNである、 請求項 28記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[30] Y1は単結合; Ar1は、置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテ ロアリール; R1は、 COOHである、請求項 12記載の化合物、その製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物。
[31] Y1は単結合; Ar1は、置換されていてもよいへテロアリール; Y2は単結合; R1は、— C
OOHの生物学的に等価な酸性基である、請求項 12記載の化合物、その製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
[32] Y1は単結合; Ar1は、置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテ ロアリール; R1は、 _CO〇Hの生物学的に等価な酸性基である、請求項 12記載の 化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[33] Y1は単結合; Ar1は、置換されていてもよいへテロアリール; Y2は単結合； R1は、—C
OOHの生物学的に等価な酸性基である、請求項 12記載の化合物、その製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
[34] Y1は単結合; Ar1は、置換されていてもよいへテロアリール; Y2は単結合; R1は、置換 されていてもよぐ環構成原子として— NH_およびその他のヘテロ原子を有する 5
〜6員の複素環式基である、請求項 12記載の化合物、その製薬上許容される塩また はそれらの溶媒和物。
[化 14]
Figure imgf000403_0001
で示される部分が以下のいずれかの構造である、請求項 12記載の化合物、その製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[化 15]
Figure imgf000404_0001
[36] 以下のいずれかの化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[化 16]
Figure imgf000405_0001
Figure imgf000405_0002
Figure imgf000405_0003
で示される化合物の塩酸塩の結 式：
[化 19]
Figure imgf000406_0001
(式中、 BHはべンズヒドリル） で示される化合物の塩酸塩の結晶
[40] 式：
[化 20]
Figure imgf000406_0002
(式中、 BHはべンズヒドリル） で示される化合物の塩酸塩の結晶
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