WO2018014823A1 - 单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途 - Google Patents

单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2018014823A1
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solvent
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杨玉社
谭亮
寇群欢
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中国科学院上海药物研究所
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention is in the field of pharmaceutical synthesis, and more particularly, the present invention relates to monocyclic ⁇ -lactam-iron carrier conjugates and methods for their synthesis and their use in the treatment of bacterial infectious diseases.
  • Gram-positive bacteria are mainly methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Staphylococcus epidermidis (MRSE), penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP) and vancomycin-resistant enterococci (VRE).
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • MRSE Staphylococcus epidermidis
  • PRSP penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • MRSA and VRE methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • MRSE Staphylococcus epidermidis
  • PRSP penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • a drug that can treat a drug-resistant negative bacterial infection must have the following characteristics: 1) an outer membrane that can pass through the negative bacteria; 2) it is not recognized by the efflux pump; and 3) is not hydrolyzed before reaching the target. Enzymatic hydrolysis. Therefore, it is very difficult to develop drugs for multidrug-resistant negative bacteria. At present, no substantial progress has been made worldwide.
  • the drug candidates in clinical research are new structural derivatives of existing classes of antibiotics such as CAX101.
  • Free iron is almost a nutrient for all microorganisms, but it is extremely low in human plasma and body fluids, only 10 -9 M, far below the needs of bacterial colonization and growth.
  • the bacteria secrete various iron carriers (molecules that can efficiently complex iron) to take iron from the host, transport the iron carrier into the bacterial cells and release iron through the corresponding iron carrier receptor on the outer membrane of the bacteria. Bacterial survival and maintenance of infection toxicity.
  • the antibacterial drug is combined with the iron carrier in an ingenious way, so that the bacteria can actively transport the antibiotic and iron together into the body while obtaining iron, which will effectively overcome the difficulty of transparent the outer membrane of Gram-negative bacteria. The obstacles quickly kill the bacteria.
  • the compound has good antibacterial activity against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii, but cephalosporin The enzyme (AmpC) or some of the resistant Gram-negative bacteria producing Class A or Class D extended-spectrum lactamases (ESBLs) are less active.
  • AmpC The enzyme
  • ESBLs Class D extended-spectrum lactamases
  • BAL30072 and meropenem are used in the treatment of drug-resistant Gram-negative bacteria infection in Phase I clinical stage.
  • Pfizer's 2011 reported Pirazmonam analogue MC-1, multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa MC-1 to MIC 90 was 0.5 ⁇ g / mL, against E.
  • coli MIC 90 was 2 ⁇ g / mL, for Klebsiella
  • the MIC 90 of Klebsiella pneumoniae is 8 ⁇ g/mL, which is unfortunately substantially ineffective against Acinetobacter, with a MIC 90 greater than 64 ⁇ g/mL.
  • MC-1 is chemically unstable and is susceptible to hydrolysis, which limits its further research.
  • Pfizer reported the introduction of compounds 4 and 5 with a hydroxypyridone structure at the 2-position of the ⁇ -lactam ring. The compounds have antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli. The activity is better and the activity against Acinetobacter baumannii is still low (MIC 90 > 64 ⁇ g/mL).
  • the monocyclic ⁇ -lactam-iron carrier conjugates are currently in the preclinical research stage, and only a few individual compounds such as BAL30072 are in the early stages of clinical research.
  • the existing monocyclic ⁇ -lactam-iron carrier conjugate has obvious deficiency, and is ubiquitous (such as the representative compound BAL30072).
  • the antibacterial activity is not strong, and the antibacterial spectrum is not wide enough to cover Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and abalone.
  • the four most important multidrug resistant Gram-negative bacteria, Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa have no antibacterial activity against important Klebsiella pneumoniae [Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 2291-2302 ], is a major obstacle to the clinical application of such compounds.
  • the present invention provides a novel monocyclic ⁇ -lactam-iron carrier conjugate having a novel structure, a stronger antibacterial activity and a broader antibacterial spectrum, and is structurally characterized by introducing a substituent at the alpha position of the oxime ether for the first time.
  • the introduction of the substituent makes the compound of the present invention have stronger activity against Gram-negative bacteria, and more importantly, the compound of the present invention has a broader antibacterial spectrum, and does not move against Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and Bowman.
  • the four most important multidrug resistant Gram-negative bacteria of Bacillus and Pseudomonas aeruginosa have strong activity.
  • a substituted or unsubstituted phenyl group wherein the substituent in the substituted phenyl group is 1-3 substituents independently selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, -R 1 , -OR 1 , -NR 2 R 3 and halogen; or
  • R 1 is a C 1-6 linear alkyl group, a C 3-6 branched alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group;
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, C 1-6 linear alkyl, C 3-6 branched alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • the halogen is F, Cl, Br or I; preferably F, Cl or Br.
  • the stereo configuration of the alpha carbon may be of the S type, the R type or the (R, S) type.
  • Y is H, Cl or Br.
  • R is a mono- or poly-substituted C 1-4 linear alkyl group or a C 3-6 branched alkyl group, wherein the substituent is preferably a hydroxyl group, -OR 1 , -SR 1 , -S (O 2 )R 1 ;
  • R is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, cyclopropyl and vinyl; monosubstituted or polysubstituted C 1-4 linear alkyl and C 3 a -6- branched alkyl group, wherein the substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group, -OR 1 , -SR 1 and -S(O 2 )R 1 ; a phenyl group; a substituted or unsubstituted one or two independently selected a 5- or 6-membered heteroaryl ring group of a hetero atom in N, S and O, wherein the substituent in the 5- or 6-membered heteroaryl ring group is independently selected from a hydroxyl group, a cyano group, -R 1 , -OR 1 , -NR 2 R 3 and halogen.
  • the pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt, a magnesium salt, a calcium salt, an arginine salt.
  • the compounds of formula (I) of the present invention have a thiol configuration which may be "cis” or “trans”, preferably a "cis” configuration. Accordingly, the compound of the formula (I), an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention also includes a cis-trans isomer thereof.
  • the optical isomers include enantiomers, diastereomers, racemates or mixtures thereof.
  • the compound of the formula (I), an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may also exist in the form of a solvate such as a hydrate, an alcoholate, a ketone compound or the like, these solvents Also included within the scope of the invention.
  • the compound of the formula (I) of the present invention may also be a tautomer.
  • tautomer forms exist and such tautomers are also included within the scope of the invention.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the above formula (I), an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable composition Excipients.
  • the monocyclic ⁇ -lactam-iron carrier conjugate represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the preparation of an antibacterial agent, it may be used alone or in combination with pharmaceutically acceptable
  • the excipients (for example, excipients, diluents, and the like) are mixed and formulated into tablets, capsules, granules, or syrups for oral administration, or as an injectable preparation or injection for parenteral administration.
  • Another aspect of the present invention provides a compound represented by the above formula (I), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof
  • the salt is prepared in the treatment of infectious diseases caused by bacteria, especially in the drugs including susceptible and resistant Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae infectious diseases. application.
  • Another aspect of the present invention provides a compound represented by the above formula (I), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition as described above, which is useful for the preparation of an infectious disease caused by a bacterium, particularly Includes sensitive and resistant drugs for Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae infectious diseases.
  • Another aspect of the present invention provides a method of treating an infectious disease caused by bacteria, particularly a susceptible disease comprising susceptible and resistant Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae It comprises the step of administering to a patient a compound represented by the above formula (I), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above pharmaceutical composition.
  • Another aspect of the present invention provides a process for producing the compound of the above formula (I), but the invention is not limited to these specific production methods.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method, however, the conditions of the method, such as the reactant, the solvent, the acid, the base, the amount of the compound used, the reaction temperature, the reaction time and the like are not limited to the following description.
  • the compounds of the invention may also be conveniently prepared by combining, in combination, various synthetic methods described in the specification or known to those skilled in the art.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be produced according to the method of the reaction formula (1).
  • X, R are as defined above;
  • Ra is an amino protecting group selected from the group consisting of: tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyl, diphenylmethyl, triphenyl Base, benzyl, allyl.
  • R 1 is or Wherein Rb is a hydroxy protecting group selected from the group consisting of: a diphenylmethyl group, a p-methoxybenzyl group or a benzyl group.
  • R is a C 1-4 linear alkyl group or a C 1-4 alkenyl group or a C 3-4 cycloalkyl group.
  • Compound a-1 is oxidized by an oxidizing agent in a nonpolar solvent, and reacted for 4-8 hours to obtain a compound a-2.
  • the non-polar solvent may be dichloromethane; the oxidizing agent may be a mixture of sulfur trioxide pyridine/dimethyl sulfoxide or a mixture of oxalyl chloride/dimethyl sulfoxide.
  • the compound a-3 and N-hydroxyphthalimide are subjected to a Mitsunobu reaction in a non-polar solvent to obtain a compound a-4.
  • the non-polar solvent may be tetrahydrofuran or 1,4-dioxane.
  • R is a C 1-4 linear alkyl group or a C 1-4 alkenyl group or a C 3-4 cycloalkyl group.
  • the condensing agent may be: 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluron hexafluorophosphate (HATU) or a mixture of 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI)/1-hydroxybenzotriazole (HOBT);
  • the organic base may be: triethyl An amine or diisopropylethylamine;
  • the inorganic base may be sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate or potassium hydrogencarbonate;
  • the polar aprotic solvent may be: dimethyl sulfoxide or N, N-di Methylformamide.
  • the transition metal catalyst may be dichlorobis(4-methylisopropylphenyl)ruthenium (II) or dichloro(pentamethylcyclopentadienyl)phosphonium (III) dimer;
  • the ligand may be (1R, 2R)-(-)-N-(p-methylbenzenesulfonyl)-1,2-diphenylethylenediamine or (1S,2S)-(-)-N-( p-Methylbenzenesulfonyl)-1,2-diphenylethylenediamine:
  • the hydrogen source may be sodium formate or ammonium formate; the polar solvent may be N,N-dimethylformamide.
  • R is a C 1-6 linear alkyl group, a C 3-6 branched alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group; and R 1 and R 2 are each independently: hydrogen; or a C 1-6 linear alkane a group, a C 3-6 branched alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group.
  • Compound c-2 is hydrolyzed by hydration or a solution of methylamine in a polar protic solvent to give compound c-3.
  • the polar protic solvent may be methanol or ethanol.
  • compound c-1 is reacted in a polar and non-polar mixed solvent at 0 ° C to room temperature in the presence of an inorganic base to give compound c-4, which may be sodium hydroxide or hydrogen.
  • a polar and non-polar mixed solvent at 0 ° C to room temperature in the presence of an inorganic base to give compound c-4, which may be sodium hydroxide or hydrogen.
  • Lithium oxide; the polar solvent may be water or methanol; the non-polar solvent may be tetrahydrofuran.
  • compound c-4 is reacted with diphenyldiazomethane in a polar and non-polar mixed solvent to obtain compound c-5, which may be methanol or ethanol; the non-polar solvent may be Dichloromethane, ethyl acetate or tetrahydrofuran.
  • Compound c-1 is azine-reacted by HNR 1 R 2 in a polar protic solvent or a non-polar solvent to obtain compound c-7
  • the polar protic solvent may be methanol
  • the non-polar solvent may be Tetrahydrofuran.
  • Compound c-4 is reacted with an amine HNR 1 R 2 in the presence of a condensing agent and an organic base in a polar solvent at room temperature to obtain a compound c-7, which may be 2-(7-even) Nitrobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) or 1-hydroxybenzotriazole (HOBT); the organic base may be triethyl Amine or diisopropylethylamine; the polar solvent can be dichloromethane.
  • a condensing agent and an organic base in a polar solvent at room temperature
  • a compound c-7 which may be 2-(7-even) Nitrobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) or 1-hydroxybenzotriazole (HOBT); the organic base may be triethyl Amine or diisopropyle
  • R is a C 1-6 linear alkyl group, a C 3-6 branched alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group.
  • Compound c-9 is oxidized by an oxidizing agent in a non-polar solvent, and reacted for 4-8 hours to obtain compound c-10.
  • the non-polar solvent may be dichloromethane; the oxidizing agent may be a mixture of sulfur trioxide pyridine/dimethyl sulfoxide or a mixture of grass chlorine/dimethyl sulfoxide.
  • Compound c-12 is oxidized by an oxidizing agent in a non-polar solvent to give compound c-13, said non-polar solvent may be dichloromethane; the oxidizing agent may be m-chloroperoxybenzoic acid (mCPBA) or hydrogen peroxide. .
  • mCPBA m-chloroperoxybenzoic acid
  • R is hydroxy, amino, -OR 1 , -NR 2 R 3 ; -R 1 is C 1-6 linear alkyl, C 3-6 branched alkyl or C 3-6 cycloalkyl; 2 and R 3 are each independently: hydrogen or a C 1-6 linear alkyl group, a C 3-6 branched alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group.
  • Compound d-3 is oxidized by an oxidizing agent in a non-polar solvent to give compound d-4.
  • the non-polar solvent may be dichloromethane; the oxidizing agent may be m-chloroperoxybenzoic acid or hydrogen peroxide.
  • compound d-5 is reacted with diphenyldiazomethane in a polar and non-polar mixed solvent to obtain compound d-6
  • the polar solvent may be methanol or ethanol
  • the non-polar solvent may be Dichloromethane, ethyl acetate or tetrahydrofuran.
  • Compound d-1 is oxidized by an oxidizing agent in a non-polar solvent to give compound d-8, said non-polar solvent being dichloromethane; and the oxidizing agent may be m-chloroperoxybenzoic acid or hydrogen peroxide.
  • Compound e-5 is hydrolyzed by hydration in a polar protic solvent or amine hydrolyzed by methylamine to give compound e-6.
  • the polar protic solvent may be methanol or ethanol.
  • the compound f-2 and N-hydroxyphthalimide are subjected to a Mitsunobu reaction in a non-polar solvent to obtain a compound f-3.
  • the non-polar solvent may be tetrahydrofuran or 1,4-dioxane.
  • Compound f-3 is oxidized in a non-polar solvent by an oxidizing agent to give compound f-4.
  • the non-polar solvent may be dichloromethane; the oxidizing agent may be m-chloroperoxybenzoic acid and hydrogen peroxide.
  • Compound f-4 is hydrolyzed by hydration in the polar protic solvent or amine hydrolyzed by methylamine to give compound f-5.
  • the polar protic solvent may be methanol or ethanol.
  • R is a hydroxyl group, an amino group, -OR 1 , -SR 1 , -NR 2 R 3 ;
  • R 1 is a C 1-6 linear alkyl group, a C 3-6 branched alkyl group or a C 3-6 cycloalkane.
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, C 1-6 linear alkyl, C 3-6 branched alkyl or C 3-6 cycloalkyl.
  • Compound f-8 is oxidized by an oxidizing agent in a non-polar solvent to give compound f-9.
  • the non-polar solvent may be dichloromethane; the oxidizing agent may be m-chloroperoxybenzoic acid or hydrogen peroxide.
  • Compound f-9 is hydrolyzed by hydration in a polar protic solvent or amine hydrolyzed by methylamine to give compound f-10.
  • the polar protic solvent may be methanol or ethanol.
  • R is a C 1-6 linear alkyl group, a C 3-6 branched alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group or a substituted or unsubstituted one or more 1-4
  • a 5- or 6-membered heteroaryl ring group independently selected from heteroatoms in N, S and O.
  • Compound f-2 is oxidized in a non-polar solvent by an oxidizing agent to give compound g-1.
  • the non-polar solvent is dichloromethane; the oxidizing agent may be m-chloroperoxybenzoic acid and hydrogen peroxide.
  • compound g-2 is reacted with diphenyldiazomethane in a polar and non-polar mixed solvent to obtain compound g-3
  • the polar solvent may be methanol or ethanol
  • the non-polar solvent may be Dichloromethane, ethyl acetate or tetrahydrofuran.
  • Compound g-3 is oxidized by an oxidizing agent in a non-polar solvent, and reacted for 4-8 hours to obtain compound g-4.
  • the non-polar solvent may be dichloromethane; the oxidizing agent may be a mixture of sulfur trioxide pyridine/dimethyl sulfoxide or a mixture of oxalyl chloride/dimethyl sulfoxide.
  • the compound g-5 or g-6 and N-hydroxyphthalimide are subjected to a Mitsunobu reaction in a non-polar solvent to obtain a compound g-7 or g-8.
  • the non-polar solvent may be tetrahydrofuran or 1,4-dioxane.
  • Compound g-7 or g-8 is hydrolyzed by hydration or methylamine in a polar protic solvent to give a compound G-9 or g-10.
  • the polar protic solvent may be methanol or ethanol.
  • R is -OR 1 , -SR 1 , -NR 2 R 3 ;
  • R 1 is C 1-6 linear alkyl group, C 3-6 branched alkyl group or C 3-6 cycloalkyl group;
  • R 2 And R 3 are each independently hydrogen, C 1-6 linear alkyl, C 3-6 branched alkyl or C 3-6 cycloalkyl.
  • the transition metal catalyst may be dichlorobis(4-methylisopropylphenyl)ruthenium (II) or dichloro(pentamethylcyclopentadienyl)phosphonium (III) dimer;
  • the ligand may be (1R, 2R)-(-)-N-(p-methylbenzenesulfonyl)-1,2-diphenylethylenediamine or (1S,2S)-(-)-N-( p-Methylbenzenesulfonyl)-1,2-diphenylethylenediamine:
  • the hydrogen source may be sodium formate or ammonium formate; the polar solvent may be N,N-dimethylformamide.
  • Compound g-14 or g-15 is hydrolyzed by hydration or methylamine amination in a polar protic solvent to give compound g-16 or g-17.
  • the polar protic solvent may be methanol or ethanol.
  • the inventors have extensively studied and synthesized a series of compounds, and through the screening of antibacterial activity and pharmacokinetic screening, it is first discovered that the following formula (I) indicates that the compound has strong antibacterial activity and good drug metabolism. It is especially suitable as a drug for anti-infective treatment.
  • the inventors have completed the present invention on this basis.
  • the compound a-4-1 (1.03 g, 1.59 mmol) was dissolved in methanol 20 mL, and 85% hydrazine hydrate (0.15 mL, 2.38 mL) was added thereto, and the mixture was reacted at room temperature for 20 min. After the reaction was monitored by TLC, methanol was evaporated under reduced pressure and then added. 50 mL of ethyl acetate and 20 mL of water and 10 mL of saturated sodium hydrogencarbonate were combined to give an organic layer. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 mL). EtOAc (EtOAc m. White solid compound a-5-1 (800 mg, yield 97.1%).
  • the compound d-1 (500 mg, 1.5 mmol) was dissolved in methanol 10 mL, and a solution of 5 M sodium methoxide in methanol (3 mL, 15 mmol) was added dropwise at room temperature overnight, and after the residue disappeared by TLC, water (10 mL), ethyl acetate (50 mL) ⁇ 2) Extraction, washing with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, EtOAcjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj .
  • the thiophene (2.1 mL, 26.3 mmol) was dissolved in 10 mL of dry tetrahydrofuran, cooled to -78 ° C, and a solution of 2.4 M n-butyllithium in n-hexane (3.3 mL, 7.92 mmol) was slowly added dropwise at low temperature, and reacted at low temperature for 30 min. Then, 10 mL of a solution of j-1 (1.0 g, 2.63 mmol) in tetrahydrofuran was slowly added dropwise, and after the completion of the dropwise addition, the reaction was carried out for 3 hours, and the material disappeared by TLC.
  • the compound f-6 (1.64 g, 4.17 mmol) was dissolved in methanol 30 mL, and a 20% aqueous sodium thiomethoxide solution (14 mL, 41.7 mmol) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 1 h, and the starting material disappeared by TLC, and ethyl acetate (100 mL) and water (20 mL) were added. The mixture was extracted with EtOAc (50 mL). :1 to 1:1) An anhydrous oily substance f-7-2 (1.15 g, 62.5%).
  • the compound d-1 (6.6 g, 19.8 mmol) was dissolved in 100 mL of dioxane, and 50 mL of a 2 M aqueous sulfuric acid solution was added dropwise at room temperature. After the completion of the dropwise addition, the mixture was allowed to react at 45 ° C for 8 hours, and the material disappeared by TLC. The mixture was neutralized with aq. EtOAc (EtOAc) (EtOAc) ⁇ 20:1) An oil k-1 (4.3 g, yield 61.8%) was obtained.
  • Example 7 (3S)-3-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((1-(1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-) Preparation of dihydropyridin-2-yl)hydroxyethoxy)imine)acetamido)-2,2-dimethyl-4-oxoazetidine-1-hydrogen sulfate (compound 7)
  • Example 8 (3S)-3-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((1-(1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-) Preparation of dihydropyridin-2-yl)methoxyethoxy)imine)acetamido)-2,2-dimethyl-4-oxoazetidine-1-hydrogen sulfate (compound 8)
  • Example 12 (3S)-3-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((1-(1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-) Preparation of dihydropyridin-2-yl)methylisopropyloxy)imide)acetamido)-2,2-dimethyl-4-oxoazetidine-1-hydrogen sulfate (compound 12)
  • Example 17 (3S)-3-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((1-(1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-) Dihydropyridin-2-yl)-2-(isopropylthio)ethoxy)imine)acetamido)-2,2-dimethyl-4-oxoazetane-1-hydrogen sulfate ( Preparation of compound 17)
  • Example 24 (3S)-3-((Z)-2-(2-Amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-((1-(1,5-dihydroxy-4-oxo-) 1,4-Dihydropyridin-2-yl)-2-methylpropoxy)imine)acetamido)-2,2-dimethyl-4-oxoazetane-1-hydrogen sulfate ( Preparation of compound 24)

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Abstract

提供如下通式(I)所示的单环β-内酰胺-铁载体轭合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，以及其合成方法和其在治疗细菌感染性疾病中的用途。

Description

单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于药物学合成领域，更具体而言，本发明涉及单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其合成方法和其在治疗细菌感染性疾病中的用途。
背景技术
抗生素的发现和使用被认为是现代医学领域最重要的突破之一，对保障人类健康、延长人类寿命起到了极其重要的作用。然而随着抗生素在医学、农业、养殖等领域的广泛应用甚至滥用，近二十年来，细菌的耐药性问题成为了人类健康最为紧迫的重大威胁之一。近十余年来新型抗菌药物研发的滞后以及大型制药公司对新型抗菌药物研发投入的减少加剧了“抗生素危机”的严重程度。2014年世界卫生组织指出全球正走向“后抗生素时代”，如果有效抗生素严重缺乏的问题得不到尽快有效缓解，有可能发生常见感染再度使人丧命的可怕事情。目前，主要的革兰氏阳性菌和阴性菌均对现有抗生素出现了普遍耐药现象。革兰氏阳性菌主要有耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)和耐万古霉素的肠球菌(VRE)，其中危害最大的是MRSA和VRE。对多药耐药阳性菌感染，目前还有少数药物如利奈唑胺、替加环素、糖肽类(万古霉素和替考拉宁)可供选择，因此革兰氏阳性菌耐药性目前依然是可控的危机。而革兰氏阴性菌的耐药性比革兰氏阳性菌更为严重，除不断增加的社区获得性多药耐药(MDR)性革兰氏阴性菌如大肠杆菌和淋球菌外，医院获得性广泛耐药(XDR)和全耐药(TDR)革兰氏阴性菌如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌等极其难治，几乎无药可用，导致医院内XDR和TDR感染死亡率很高。因此革兰氏阴性菌耐药性是一个已经失去控制的危机。由此可见，研发对耐药革兰氏阴性菌有效的药物是摆在科学家面前一个意义重大且迫在眉睫的科学任务。由于革兰氏阴性菌耐药机制比革兰氏阳性菌复杂的多，包括细菌产生β-内酰胺水解酶；表达外排泵将药物泵出细菌体外；膜孔蛋白突变导致通透性下降；结合位点的突变以及耐药基因的横向转移等。能治疗耐药性阴性菌感染的药物必须同时具备如下特点：1)能透过阴性菌的外膜；2)不被外排泵识别排出细菌体外；3)在到达靶标前不被各种水解酶水解。因此研发针对多药耐药阴性菌的药物十分困难，就目前而言，全世界范围内也没有取得实质性进展，处于临床研究的候选药物均是已有类别抗生素的新结构衍生物如CAX101,Avibactam(NXL-104),Plazomicin(ACHN-490)以及Eravacycline (TP-434)等。寻找能以新机制进入细菌体内，克服细菌外排泵和膜孔蛋白突变机制的新化合物是目前研发新型抗多药耐药阴性菌药物的最重要方向。
游离铁几乎是所有微生物的营养成分，但在人体血浆和体液中浓度极低，仅10-9M，远低于细菌建群和生长的需要。细菌为了存活，分泌各种铁载体(能高效络合铁的分子)从宿主体内夺取铁，通过细菌外膜上相应的铁载体受体，将铁载体转运到细菌细胞内并释放铁，以供细菌生存与维持感染毒性。利用细菌摄取铁的原理，将抗菌药物与铁载体巧妙的有机结合，使细菌在获取铁的同时，主动将抗生素和铁一起运输进体内，这将有效克服革兰氏阴性菌外膜难以通透的障碍，迅速杀死细菌。
Figure PCTCN2017093279-appb-000001
利用细菌摄取铁的原理设计全新抗生素的努力其实早在20世纪80年代末就开始了。1985年施贵宝公司报道的化合物Pirazmonam，该化合物对肠杆科菌、铜绿假单胞杆菌以及鲍曼不动杆菌的体内外活性要比同类的氨曲南和头孢他啶更优。2007年，Basilea公司报道了第一个进入临床研究的铁载体抗生素BAL30072，该化合物对多药耐药性铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌有较好抗菌活性，但对产头孢菌素酶(AmpC)或一些产A类或D类超广谱内酰胺酶(ESBLs)的耐药性革兰氏阴性菌活性较低。目前BAL30072与美洛培南联用治疗耐药性革兰氏阴性菌感染正处于I期临床阶段。Pfizer公司2011年报道了Pirazmonam类似物MC-1，MC-1对多药耐药铜绿假单胞菌MIC90为0.5μg/mL，对大肠杆菌的MIC90为2μg/mL，对克雷伯氏肺炎杆菌的MIC90为8μg/mL，遗憾的是对不动杆菌基本无效，其MIC90大于64μg/mL。另外MC-1化学不稳定，容易被水解的问题限制了其进一步研究。2012-2013年Pfizer公司先后报道了在β-内酰胺环2-位引入羟基吡啶酮结构的化合物4和5，这类化合物对铜绿假单胞菌，克雷伯氏肺炎杆菌和大肠杆菌的抗菌活性较好，对鲍曼不动杆菌活性仍然较低(MIC90>64μg/mL)。
总上所述，目前单环β-内酰胺-铁载体轭合物几乎都处于临床前研究阶段，仅有BAL30072等少数个别化合物处于临床研究早期阶段。现有单环β-内酰胺-铁载体轭合物存在明显不足，普遍存在(如代表性化合物BAL30072)抗菌活性不强，抗菌谱不广，不能全部覆盖大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌四种最重要的多药耐药性革兰氏阴性菌，特别对重要的克雷伯氏肺炎杆菌没有抗菌活性[Antimicrob.Agents Chemother.2010,54,2291-2302]，是这类化合物临床应用的主要障碍。
针对上述问题，本发明提供一类结构新颖、抗菌活性更强，抗菌谱更广的单环β-内酰胺-铁载体轭合物，其结构特征是首次在肟醚α位引入取代基。该取代基的引入，使得本发明的化合物具有更强的抗革兰氏阴性菌活性，更重要的是本发明的化合物抗菌谱更广，对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌四种最重要的多药耐药性革兰氏阴性菌均有强大活性。
发明内容
本发明的一个方面，提供了通式(I)所示的单环β-内酰胺铁载体轭合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物或其药学上可接受的盐；
Figure PCTCN2017093279-appb-000002
其中X＝CY或N，Y为H或卤素；
R为
(1)羧基、-COOR1或-CONR2R3；
(2)未取代的C1-6直链烷基、未取代的C3-6支链烷基、C3-6环烷基或未取代的C2-7烯基；
(3)单取代或多取代的C1-4直链烷基或C3-6支链烷基，其中所述取代基为羟基、氨基、氰基、-OR1、-SR1、-S(O2)R1、-NR2R3和卤素；
(4)取代或未取代的苯基，其中所述取代的苯基中的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：羟基、氰基、-R1、-OR1、-NR2R3和卤素；或者
(5)取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂芳环基，其中，所述5元或6元杂芳环基中的取代基为独立地选自下列取代基：羟基、氰基、-R1、-OR1、-NR2R3和卤素；
R1为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
R2和R3各自独立地为氢、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
所述卤素为F、Cl、Br或I；优选为F、Cl或Br。
α碳的立体构型可以为S型、R型或(R,S)型。
优选地，Y为H、Cl或Br。
优选地，当R为单取代或多取代的C1-4直链烷基或C3-6支链烷基时，其中所述取代基优选为羟基、-OR1、-SR1、-S(O2)R1；
优选地，R选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、环丙基和乙烯基；单取代或多取代的C1-4直链烷基和C3-6支链烷基，其中所述取代基选自羟基、-OR1、-SR1和-S(O2)R1；苯基；取代的或未取代的含有1-2个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂芳环基，其中，所述5元或6元杂芳环基中的取代基为独立地选自羟基、氰基、-R1、-OR1、-NR2R3和卤素。
优选地，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或环丙基。
优选地，R2和R3各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或环丙基。
进一步优选地，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基。
进一步优选地，R2和R3各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基。
优选地，本发明的通式(I)代表性化合物选自下列化合物：
Figure PCTCN2017093279-appb-000003
Figure PCTCN2017093279-appb-000004
Figure PCTCN2017093279-appb-000005
Figure PCTCN2017093279-appb-000006
Figure PCTCN2017093279-appb-000007
本发明所述药学上可接受的盐为通式(I)单环β-内酰胺铁载体轭合物与有机碱或无机碱形成的药学上可接受的盐；
优选地，所述药学上可接受的盐为钠盐、镁盐、钙盐、精氨酸盐。
本发明的通式(I)化合物具有肟基，所述肟基构型可为“顺式”或“反式”，优选地为“顺式”构型。因此，本发明的通式(I)化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐还包括其顺反异构体。所述光学异构体包括其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物。此外，本发明的通式(I)化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐还可以以溶剂合物的形式存在，例如水合物、醇合物、酮合物等，这些溶剂合物也包含在本发明的范围内。此外，本发明的通式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物或其药学上可接受的盐还可以以互变异构体的形式存在，这些互变异构体也包含在本发明的范围内。
本发明的另一个方面提供一种药物组合物，其包含上述通式(I)表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的要用辅料。
将本发明的通式(Ⅰ)表示的单环β-内酰胺-铁载体轭合物或其药学上可接受的盐用来制备抗菌药物时，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如，赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂，或者配制成非口服方式给药的搽剂或注射剂等。
本发明的另一个方面提供上述通式(I)表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接 受的盐在制备治疗细菌引起的感染性疾病，特别是包括敏感和耐药的铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
本发明的另一个方面提供上述通式(I)表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物，其用于制备治疗细菌引起的感染性疾病，特别是包括敏感和耐药的铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌引起的感染性疾病的药物。
本发明的另一个方面提供治疗细菌引起的感染性疾病，特别是包括敏感和耐药的铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌引起的感染性疾病的方法，其包括给患者施用上述通式(I)表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物的步骤。
本发明的另一方面提供上述通式(I)所示化合物的制备方法，但本发明不限于这些具体制备方法。
本发明化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下的描述。还可以将在本说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法任选地组合来方便地制得本发明的化合物。
本发明的通式(I)化合物可以按照反应式(1)的方法制备。
反应式(1)：
Figure PCTCN2017093279-appb-000008
上述反应式(1)中，X，R定义如前所述；Ra为氨基保护基，所述保护基选自：叔丁氧羰基、对甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基、苄基、烯丙基。R1为
Figure PCTCN2017093279-appb-000009
或者
Figure PCTCN2017093279-appb-000010
其中Rb为羟基保护基，所述保护基选自：二苯甲基、对甲氧基苄基或者苄基。
(a)化合物I-1与化合物I-2在极性质子溶剂与非极性溶剂的混合溶剂条件下，室温 反应2-6小时得到化合物I-3，所述极性质子溶剂可为甲醇或者乙醇，非极性溶剂可为二氯甲烷。
(b)化合物I-3与化合物I-4在缩合剂和有机碱或无机碱的条件下，以极性非质子溶剂为溶剂，室温反应4-8小时得到化合物I-5，所述的缩合剂可为：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述的有机碱可为：三乙胺、二异丙基乙基胺；所述的无机碱可为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾；所述的极性非质子溶剂可为：二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
(c)化合物I-5在非极性溶剂中，在正离子捕获剂的存在下，经酸脱除保护基得到化合物I。所述的非极性溶剂可为二氯甲烷；所述的正离子捕获剂可为三乙基硅烷、苯甲醚；所述的酸可为三氟乙酸(TFA)或者甲酸。
上述反应路线中的化合物I-1的合成可参考文献(Chemical&Pharmacuetical Bulletin 1990,38(12),3476-3479，Bioorg.Med.Chem.15(2007)6716–6732)；化合物I-4的合成可参考文献(WO2008/116813A2,WO2013/110643A1)；关键中间体I-2的合成方法可选择以下方法的一种：
方法一：
Figure PCTCN2017093279-appb-000011
其中，R为C1-4直链烷基或C1-4烯基或C3-4环烷基。
(a)化合物a-1在非极性溶剂中经氧化剂氧化，反应4-8小时得化合物a-2。所述的非极性溶剂可为二氯甲烷；所述的氧化剂可为三氧化硫吡啶/二甲亚砜的混合物或者草酰氯/二甲亚砜的混合物。
(b)化合物a-2与金属格氏试剂RMgX在非极性溶剂中，低温(-10～-20℃)条件下 反应4-6小时得到化合物a-3。所述的金属格氏试剂可为RMgBr或者RMgCl；所述的非极性溶剂可为四氢呋喃。
(c)化合物a-3与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物a-4。所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
(d)化合物a-4在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物a-5。所述的极性质子溶剂可为甲醇或乙醇。
上述反应路线中的化合物a-1的合成可参考文献US/4883879A。
方法二：
Figure PCTCN2017093279-appb-000012
其中，R为C1-4直链烷基或C1-4烯基或C3-4环烷基。
(a)化合物a-2在水与极性非质子溶剂的混合溶剂中，经氧化剂氧化得到化合物b-1。所述的极性非质子溶剂可为乙腈、丙酮或者1,4-二氧六环；所述的氧化剂可为亚氯酸钠。
(b)化合物b-1与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐在缩合剂和有机碱或无机碱的条件下，以极性非质子溶剂为溶剂，室温反应4-8小时得到化合物b-2，所述的缩合剂可为：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基苯并三唑(HOBT)的混合物；所述的有机碱可为：三乙胺或二异丙基乙基胺；所述的无机碱可为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸氢钾；所述的极性非质子溶剂可为：二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
(c)化合物b-2与金属格氏试剂RMgX在非极性溶剂中，低温(-10～-20℃)条件下 反应4-6小时得到化合物b-3。所述的金属格氏试剂可为RMgBr或者RMgCl；所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或乙醚。
(d)化合物b-3在Ar保护下，经过渡金属催化剂、配体和氢源的作用，在极性溶剂中反应得到化合物b-4或者b-5。所述的过渡金属催化剂可为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)或二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体；所述的配体可为(1R,2R)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺或(1S,2S)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺：所述的氢源可为甲酸钠或甲酸铵；所述的极性溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺。
(e)化合物b-4或者b-5经方法一所述方法可得到化合物b-6或者b-7。
方法三：
Figure PCTCN2017093279-appb-000013
其中，R为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；R1和R2各自独立地为：氢；或者C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基。
(a)化合物c-1与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物c-2。所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
(b)化合物c-2在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物c-3。所述的极性质子溶剂可为甲醇或乙醇。
(c)化合物c-1在无机碱存在条件下，于极性和非极性混合溶剂中，0℃至室温条件下反应得到化合物c-4，所述的无机碱可以为氢氧化钠或氢氧化锂；所述极性溶剂可以为水或甲醇；非极性溶剂可以为四氢呋喃。
(d)化合物c-4在极性与非极性混合溶剂中，与二苯基重氮甲烷反应得到化合物c-5，所述的极性溶剂可为甲醇或乙醇；非极性溶剂可为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
(e)化合物c-5经上述步骤a和步骤b，可制得化合物c-6。
(f)化合物c-1在极性质子溶剂或非极性溶剂中，经HNR1R2胺解反应得到化合物c-7,所述的极性质子溶剂可为甲醇；非极性溶剂可为四氢呋喃。
(g)化合物c-4与胺HNR1R2在缩合剂和有机碱存在下，于极性溶剂中室温条件下反应得到化合物c-7，所述的缩合剂可以为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述的有机碱可以为三乙胺或二异丙基乙基胺；极性溶剂可以为二氯甲烷。
(h)化合物c-7经上述步骤a和步骤b，可制得化合物c-8。
上述反应路线中的起始原料c-1的合成如下：
Figure PCTCN2017093279-appb-000014
其中，R为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基。
(a)化合物c-9在非极性溶剂中经氧化剂氧化，反应4-8小时得化合物c-10。所述的非极性溶剂可为二氯甲烷；所述的氧化剂可为三氧化硫吡啶/二甲亚砜的混合物或者草氯/二甲亚砜的混合物。
(b)化合物c-10在水与非极性混合溶剂中，与氰化钠反应得化合物c-11。所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
(c)化合物c-11在极性质子溶剂中，与盐酸反应得化合物c-12，所述的极性质子溶剂可为醇ROH。
(d)化合物c-12在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物c-13，所述的非极性溶剂可为二氯甲烷；氧化剂可为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)或双氧水。
(e)化合物c-13在非极性溶剂中，在路易斯酸作用下脱除苄基保护基得到化合物c-14，所述的非极性溶剂可为二氯甲烷，所述的路易斯酸可为三氯化硼或三溴化硼。
(f)化合物c-14在极性与非极性混合溶剂中，与二苯基重氮甲烷反应得到化合物c-1，所述的极性溶剂可为甲醇或乙醇；非极性溶剂可为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
上述路线中化合物c-9的合成可参考文献(WO2012073138A1)。
方法四：
Figure PCTCN2017093279-appb-000015
上式中R为羟基、氨基、-OR1、-NR2R3；-R1为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；R2和R3各自独立地为：氢或者C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基。
(a)化合物c-10在极性非质子溶剂中，经三甲基碘化亚砜或者三甲基碘化硫在强碱作用下，反应得到化合物d-1，所述的极性非质子溶剂可为二甲基亚砜或者N,N-二甲基甲酰胺；强碱可为氢化钠或者氢化钾。
(b)化合物d-1与RH在非极性溶剂和强碱的条件下，反应得化合物d-2，所述的非极性溶剂可为四氢呋喃；强碱可为氢化钠、氢氧化钠或者氢氧化钾。
(c)化合物d-2与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物d-3。所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
(d)化合物d-3在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物d-4，所述的非极性溶剂可为二氯甲烷；氧化剂可为间氯过氧苯甲酸或双氧水。
(e)化合物d-4在非极性溶剂中，在路易斯酸作用下脱除苄基保护基得到化合物d-5，所述的非极性溶剂可为二氯甲烷，所述的路易斯酸为三氯化硼或三溴化硼。
(f)化合物d-5在极性与非极性混合溶剂中，与二苯基重氮甲烷反应得到化合物d-6，所述的极性溶剂可为甲醇或乙醇；非极性溶剂可为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
(g)化合物d-6在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物d-7。所述的极性质子溶剂可为甲醇或乙醇。
方法五：
Figure PCTCN2017093279-appb-000016
上式中R为羟基、氨基、-OR1、-SR1、-NR2R3；R1为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；R2和R3各自独立地为：氢或者C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基。
(a)化合物d-1在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物d-8，所述的非极性溶剂为二氯甲烷；氧化剂可为间氯过氧苯甲酸或双氧水。
(b)化合物d-8与RH在非极性溶剂和强碱的条件下，反应得化合物d-9，所述的非极性溶剂可为四氢呋喃；强碱可为氢化钠、氢氧化钠或者氢氧化钾。
(c)化合物d-9在非极性溶剂中，在路易斯酸作用下脱除苄基保护基得到化合物d-10，所述的非极性溶剂可为二氯甲烷，所述的路易斯酸为三氯化硼或三溴化硼。
(d)化合物d-10在极性与非极性混合溶剂中，与二苯基重氮甲烷反应得到化合物d-11，所述的极性溶剂可为甲醇或乙醇；非极性溶剂可为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
(e)化合物d-11与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物d-12。所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
(f)化合物d-12在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物d-13。所述的极性质子溶剂可为甲醇或乙醇。
方法六：
Figure PCTCN2017093279-appb-000017
上式中R为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、取代或未取代的苯基或者取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂芳环基。
(a)化合物c-10在非极性溶剂中与格氏试剂RMgBr或者有机锂试剂RLi反应得到化合物e-1，所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
(b)化合物e-1与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物e-2。所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
(c)化合物e-2在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物e-3，所述的非极性溶剂可为二氯甲烷；氧化剂可为间氯过氧苯甲酸或双氧水。
(d)化合物e-3在非极性溶剂中，在路易斯酸作用下脱除苄基保护基得到化合物e-4，所述的非极性溶剂可为二氯甲烷，所述的路易斯酸可为三氯化硼或三溴化硼。
(e)化合物e-4在极性与非极性混合溶剂中，与二苯基重氮甲烷反应得到化合物e-5，所述的极性溶剂可为甲醇或乙醇；非极性溶剂可为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
(f)化合物e-5在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物e-6。所述的极性质子溶剂可为甲醇或乙醇。
方法七：
Figure PCTCN2017093279-appb-000018
上式中R为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、取代或未取代的苯基或者取代 的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂芳环基。
化合物f-1的合成可参考化合物c-10的方法得到。
(a)化合物f-1在非极性溶剂中与格氏试剂RMgBr或者有机锂试剂RLi反应得到化合物f-2，所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。
(b)化合物f-2与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物f-3。所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
(c)化合物f-3在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物f-4，所述的非极性溶剂可为二氯甲烷；氧化剂可为间氯过氧苯甲酸和双氧水。
(d)化合物f-4在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物f-5。所述的极性质子溶剂可为甲醇或乙醇。
方法八：
Figure PCTCN2017093279-appb-000019
上式中R为羟基、氨基、-OR1、-SR1、-NR2R3；R1为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；R2和R3各自独立地为：氢、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基。
(a)化合物f-1在极性非质子溶剂中，经三甲基碘化亚砜或者三甲基碘化硫在强碱作用下，反应得到化合物f-6，所述的极性非质子溶剂可为二甲基亚砜或者N,N-二甲基甲酰胺；强碱可为氢化钠或者氢化钾。
(b)化合物f-6与RH在非极性溶剂和强碱的条件下，反应得化合物f-7，所述的非极性溶剂可为四氢呋喃；强碱可为氢化钠、氢氧化钠或者氢氧化钾。
(c)化合物f-7与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物f-8。所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
(d)化合物f-8在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物f-9，所述的非极性溶剂可为二氯甲烷；氧化剂可为间氯过氧苯甲酸或双氧水。
(e)化合物f-9在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物f-10。所述的极性质子溶剂可为甲醇或乙醇。
方法九：
Figure PCTCN2017093279-appb-000020
上式中R为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、取代或未取代的苯基或者取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂芳环基。
(a)化合物f-2在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物g-1，所述的非极性溶剂为二氯甲烷；氧化剂可为间氯过氧苯甲酸和双氧水。
(b)化合物g-1在非极性溶剂中，在路易斯酸作用下脱除苄基保护基得到化合物g-2，所述的非极性溶剂可为二氯甲烷，所述的路易斯酸可为三氯化硼或三溴化硼。
(c)化合物g-2在极性与非极性混合溶剂中，与二苯基重氮甲烷反应得到化合物g-3，所述的极性溶剂可为甲醇或乙醇；非极性溶剂可为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
(d)化合物g-3在非极性溶剂中经氧化剂氧化，反应4-8小时得化合物g-4。所述的非极性溶剂可为二氯甲烷；所述的氧化剂可为三氧化硫吡啶/二甲亚砜的混合物或者草酰氯/二甲亚砜的混合物。
(e)化合物g-4在Ar保护下，经过渡金属催化剂、配体和氢源的作用，在极性溶剂中反应得到化合物g-5或者g-6。所述的过渡金属催化剂可为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)或二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体；所述的配体可为(1R,2R)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺或(1S,2S)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺：所述的氢源可为甲酸钠或甲酸铵；所述的极性溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺。
(f)化合物g-5或者g-6与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物g-7或者g-8。所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
(g)化合物g-7或者g-8在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物 g-9或者g-10。所述的极性质子溶剂可为甲醇或乙醇。
方法十：
Figure PCTCN2017093279-appb-000021
上式中R为-OR1、-SR1、-NR2R3；R1为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；R2和R3各自独立地为：氢、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基。
(a)化合物d-11在非极性溶剂中经氧化剂氧化，反应4-8小时得化合物g-11。所述的非极性溶剂可为二氯甲烷；所述的氧化剂可为三氧化硫吡啶/二甲亚砜的混合物或者草酰氯/二甲亚砜的混合物。
(b)化合物g-11在Ar保护下，经过渡金属催化剂、配体和氢源的作用，在极性溶剂中反应得到化合物g-12或者g-13。所述的过渡金属催化剂可为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)或二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体；所述的配体可为(1R,2R)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺或(1S,2S)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺：所述的氢源可为甲酸钠或甲酸铵；所述的极性溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺。
(c)化合物g-12或者g-13与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物g-14或者g-15。所述的非极性溶剂可为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
(d)化合物g-14或者g-15在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物g-16或者g-17。所述的极性质子溶剂可为甲醇或乙醇。
具体实施例
本发明人经过广泛的研究，合成了一系列的化合物，并通过抗菌活性筛选、药物代谢动力学筛选，首次发现以下通式(Ⅰ)表示化合物具有很强的抗菌活性、很好的药物代谢动力学性质，特别适合作为抗感染治疗的药物。本发明人在此基础上完成了本发明。
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。 所有实施例中，1H-NMR用Varian Mercury 300核磁共振仪或Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；低分辨质谱由Finnigan MAT95型质谱仪测定；柱层析用硅胶为200-300目。
中间体的制备
制备1
Figure PCTCN2017093279-appb-000022
步骤1：a-2的制备
将化合物a-1[按照文献US/4883879A得到](15.0g，30.64mmol)溶于二氯甲烷210mL和二甲基亚砜70mL的混合溶剂，加入三乙胺27mL，冰水浴冷却至0℃，分三次加入三氧化硫吡啶(24.4g，153.20mmol)，低温下反应6小时。TLC监测反应结束，减压蒸除二氯甲烷，加入乙酸乙酯(200mL)，水洗(50mL×5)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)，得白色固体化合物a-2(12.0g，收率80.3％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.55(s,1H),7.42–7.30(m,16H),7.13–7.08(m,5H),6.65(s,1H),6.42(s,1H),5.80(s,1H).
MS(ESI):m/z 487[M]+.
步骤2：a-3-1的制备
将化合物a-2(1.66g，3.40mmol)溶于干燥四氢呋喃20mL，冷却至-20℃，低温下滴加甲基溴化镁(3.4mL,10.20mmol)，滴加完毕后，升至室温反应3h，TLC监测原料消失。冰浴下，滴加饱和氯化铵水溶液5mL，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:4)得白色固体化合物a-3-1(1.56g，收率91.1％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54–7.11(m,20H),6.67(s,1H),6.56(s,1H),6.01(s,1H),5.94(s,1H),4.75(q,J＝6.5Hz,1H),1.36(d,J＝6.5Hz,3H).
MS(ESI):m/z 504.0,[M+H]+.
步骤3：a-4-1的制备
将化合物a-3-1(1.2g，2.38mmol)溶于干燥四氢呋喃20mL，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.47g，2.86mmol)和三苯基膦(0.94g，3.58mmol)，冰浴冷却至0℃，将偶氮二甲酸二乙酯(0.56mL，3.58mmol)溶于干燥四氢呋喃5mL，缓慢滴加至上述反应液，滴加完毕后，撤去冰浴，恢复室温反应30min，TLC监测反应完毕后，加入水20mL和饱和碳酸氢钠溶液20mL，乙酸乙酯(30×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:2)得白色固体化合物a-4-1(1.03g，收率66.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.78(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.48–7.30(m,20H),6.82(s,1H),6.44(s,1H),6.36(s,1H),5.98(s,1H),5.28(q,J＝6.8Hz,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 649.0,[M+H]+.
步骤4：a-5-1的制备
将化合物a-4-1(1.03g，1.59mmol)溶于甲醇20mL，加入85％水合肼(0.15mL，2.38mL)，室温反应20min，TLC监测反应结束后，将甲醇减压蒸除，加入乙酸乙酯50mL和水20mL，饱和碳酸氢钠10mL，分得有机层。水相用乙酸乙酯50mL萃取一遍后，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～25:1)得到白色固体化合物a-5-1(800mg，收率97.1％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51–7.21(m,20H),6.60(s,1H),6.47(s,1H),6.15(s,1H),5.79(s,1H),5.39(s,2H),4.73(q,J＝6.6Hz,1H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI):m/z 519.1,[M+H]+.
制备2
Figure PCTCN2017093279-appb-000023
步骤1：a-3-2的制备
将化合物a-2(1.0g，2.05mmol)，1M的乙基溴化镁(10mL，10mmol)，按照制备1中步骤2的类似方法制备，得720mg白色固体化合物a-3-2，收率为67.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),7.45–7.20(m,20H),6.32(s,1H),6.27(s,1H),6.05(s,1H),5.36(d,J＝6.0Hz,1H),4.26(dt,J＝6.7,6.0Hz,1H),1.43–1.33(m,2H),0.70(t,J＝7.3Hz,3H).
MS(ESI):m/z 518.1,[M+H]+.
步骤2：a-4-2的制备
将化合物a-3-2(200mg，0.39mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(78mg，0.46mmol)，三苯基膦(262.3mg，0.97mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.15mL，0.97mmol)，按照制备1中步骤3的类似方法制备，得160mg白色固体化合物a-4-2，收率为61.9％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77–7.68(m,4H),7.36–7.12(m,20H),6.72(s,1H),6.37(s,1H),6.28(s,1H),5.87(s,1H),4.89(t,J＝7.1Hz,1H),1.61–1.40(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI):m/z 663.2,[M+H]+.
步骤3：a-5-2的制备
将化合物a-4-2(160mg，0.24mmol)，85％水合肼(0.03mL，0.48mmol)，按照制备1中步骤4的类似方法制备，得110mg白色固体化合物a-5-2粗产物，直接用于下步反应。
MS(ESI):m/z 533.2,[M+H]+.
制备3
Figure PCTCN2017093279-appb-000024
步骤1：a-3-3的制备
将化合物a-2(1.0g，2.05mmol)，1M的乙烯基溴化镁(10mL，10mmol)，按照制备1中步骤2的类似方法制备，得800mg白色固体化合物a-3-3，收率为75.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.45–7.17(m,20H),6.35(s,1H),6.32(s,1H),5.93(s,1H),5.78(d,J＝6.0Hz,1H),5.58(ddd,J＝17.1,10.3,4.9Hz,1H),5.15–5.11(m,1H),5.11–5.06(m,1H),4.85(t,J＝5.5Hz,1H).
MS(ESI):m/z 516.2,[M+H]+.
步骤2：a-4-3的制备
将化合物a-3-3(800mg，1.55mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(304mg，1.9mmol)，三苯基膦(839mg，3.2mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.5mL，3.2mmol)，按照制备1中步骤3的类似方法制备，得661mg白色固体化合物a-4-3，收率为64.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83–7.73(m,4H),7.40–7.22(m,20H),6.77(s,1H),6.58(s,1H),6.28(s,1H),5.96(dd,J＝10.2,8.0Hz,1H),5.92(s,1H),5.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(dd,J＝17.2,10.2Hz,1H),5.10(d,J＝17.2Hz,1H).
MS(ESI):m/z 661.2,[M+H]+.
步骤3：a-5-3的制备
将化合物a-4-3(660mg，1mmol)，85％水合肼(0.12mL，2mmol)，按照制备1中步骤4的类似方法制备，得479mg白色固体化合物a-5-3粗产物，直接用于下步反应。
MS(ESI):m/z 531.2,[M+H]+.
制备4
Figure PCTCN2017093279-appb-000025
步骤1：a-3-4的制备
将化合物a-2(600mg，1.23mmol)，0.5M的环丙基基溴化镁(9.6mL，4.8mmol)，按照制备1中步骤2的方法制备，得477mg白色固体化合物a-3-4，收率为73.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.43–7.12(m,20H),6.33(s,1H),6.28(s,1H),6.11(s,1H),5.43(d,J＝6.2Hz,1H),3.92(t,J＝6.2Hz,1H),0.94–0.83(m,1H),0.39–0.31(m,1H),0.30–0.23(m,1H),0.22–0.15(m,1H),-0.03–-0.12(m,1H).
MS(ESI):m/z 530.2,[M+H]+.
步骤2：a-4-4的制备
将化合物a-3-4(477mg，0.9mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(440mg，2.7mmol)，三苯基膦(708mg，2.7mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.54mL，2.7mmol)，按照制备1中步骤3的类似方法制备，得290mg淡黄色固体化合物a-4-4，收率为47.7％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84–7.74(m,4H),7.42–7.19(m,20H),6.81(s,1H),6.54 (s,1H),6.42(s,1H),5.91(s,1H),4.22(d,J＝9.7Hz,1H),0.95–0.82(m,1H),0.72–0.61(m,1H),0.54–0.41(m,2H),-0.11–-0.22(m,1H).
MS(ESI):m/z 675.1,[M+H]+.
步骤3：a-5-4的制备
将化合物a-4-4(270mg，0.4mmol)，85％水合肼(0.05mL，0.8mmol)，按照制备1中步骤4的类似方法制备，得200mg白色固体化合物a-5-4粗产物，直接用于下步反应。
MS(ESI):m/z 545.1,[M+H]+.
制备5
Figure PCTCN2017093279-appb-000026
步骤1：b-1的制备
将化合物a-2(3.5g，7.18mmol)溶溶于乙腈50mL，加入磷酸二氢钾(9.6g，71.8mmol)的水溶液40mL和邻苯二酚(4.0g，35.9mmol)，室温搅拌5min。冰浴冷却至0℃，加入亚氯酸钠(1.9g，21.5mmol)的水溶液20mL，缓慢恢复至室温，反应3小时，TLC监测反应完毕。加入水100mL，反应液变澄清，用2N盐酸水溶液调PH为3～5，析出白色固体，搅拌10min，过滤，真空40℃干燥，得化合物b-1(3.5g，收率96.8％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.32(s,1H),7.46–7.20(m,20H),6.54(s,1H),6.34(s,1H),6.01(s,1H),5.52(s,1H).
MS(ESI):m/z 503.9,[M+H]+.
步骤2：b-2的制备
将2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(2.23g，5.96mmol)悬浮于干燥的二氯甲烷30mL，加入三乙胺(2.8mL，19.9mmol)冷却至-20～-25℃。低温下加入化合物b-1(2.0g，3.97mmol)，反应1小时后再加入N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐(1.2g，11.9mmol)，低温下反应8小时，TLC监测反应完毕。加入水30mL，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(乙酸乙酯)得白色固体化合物b-2(1.33g， 收率61.3％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44–7.16(m,20H),6.56(s,1H),6.38(s,1H),6.15(s,1H),5.85(s,1H),3.58(s,3H),3.08(s,3H).
MS(ESI):m/z 547.0,[M+H]+.
步骤3：b-3的制备
将化合物b-2(1.3g，2.38mmol)溶于干燥的四氢呋喃30mL，在-20～-25℃温度下缓慢滴加至3M的甲基溴化镁(4mL，12mmol)的四氢呋喃溶液，低温下反应4小时，TLC监测反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液冰浴下淬灭，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:2)得白色固体化合物b-3(1.05g，收率88％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50–7.08(m,20H),7.01(s,1H),6.52(s,1H),6.26(s,1H),5.84(s,1H),2.16(s,3H).
MS(ESI):m/z 501.9,[M+H]+.
步骤4：b-4的制备
Ar保护下，将二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(18mg，0.03mmol)和(1S,2S)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(22mg，0.06mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺5mL，加入三乙胺(6.19mg)，室温搅拌1小时。同时将甲酸(0.4mL)和三乙胺(0.54mL)混匀，加入b-3(900mg，1.8mmol)的甲基叔丁基醚溶液15mL，搅匀。室温下将上述钌催化剂复合物滴加至底物b-3的反应液中，反应过夜，TLC监测反应完毕后，用乙酸乙酯50mL萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:4)得白色固体化合物b-4(700mg，收率77.3％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45–7.09(m,20H),6.61(s,1H),6.60(s,1H),5.97(s,1H),5.94(s,1H),5.05(s,1H),4.77(q,J＝6.4Hz,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H).
MS(ESI):m/z 504.1,[M+H]+.
b-5的制备
将化合物b-3(1.1g，2.2mmol)，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(22mg，0.036mmol)和(1R,2R)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(26.4mg，0.072mmol)按照上述b-4的制备方法，制得白色固体化合物b-5(850mg，76.8％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49–7.10(m,20H),6.61(s,1H),6.60(s,1H),5.95(s,1H),5.94(s,1H),5.05(s,1H),4.76(d,J＝6.4Hz,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H).
MS(ESI):m/z 504.1,[M+H]+.
步骤5：b-6的制备
将化合物b-5(500mg，0.99mmol)按照制备1中步骤3和4的类似方法制得淡灰色固体化合物b-6(489mg，两步收率94.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.17(m,21H),6.33(s,1H),6.23(s,1H),6.09(s,2H),6.01(s,1H),4.53(q,J＝6.5Hz,1H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H).
MS(ESI):m/z 519.1,[M+H]+.
b-7的制备
将化合物b-4(500mg，0.99mmol)按照制备1中步骤3和4的类似方法制得淡灰色固体化合物b-7(320mg，两步收率61.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.17(m,21H),6.33(s,1H),6.23(s,1H),6.09(s,2H),6.01(s,1H),4.53(q,J＝6.5Hz,1H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H).
MS(ESI):m/z 519.1,[M+H]+.
制备6
Figure PCTCN2017093279-appb-000027
步骤1：c-10的制备
将化合物c-9[根据文献WO2012/073138A1得到](27g，84mmol)溶于二氯甲烷300mL，加入二甲基亚砜100mL和三乙胺(46mL，335mmol)，冷却至0℃，分3次加入三氧化硫吡啶(33.3g，210mmol)，缓慢恢复至室温，反应2小时，TLC监测反应完毕，减压蒸除二氯甲烷，加入乙酸乙酯300mL，1M的稀盐酸水溶液(20mL×5)洗，饱和碳酸氢钠20mL洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，析出固体，石油醚:乙酸乙酯＝4:1的溶液打浆，过滤，干燥得白色固体化合物c-10(25.5g，收率95％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.90(s,1H),8.31(s,1H),7.57(s,1H),7.49–7.31(m,10H),5.32(s,2H),5.27(s,2H).
MS(EI):m/z 319,[M]+.
步骤2：c-11的制备
将化合物c-10(31.8g，99.6mmol)溶于120mL四氢呋喃，加入水350mL，呈悬浮状，加入亚硫酸氢钠(15.5g，149.4mmol)，反应液变澄清后又变浑浊，冰浴下搅拌1小时。在0℃条件下加入氰化钠(7.89g，159.4mmol)，低温下反应过夜，析出固体，过滤，水洗，压干，凉干，真空45℃干燥得浅黄色固体化合物c-11(33g，收率95.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.50–7.34(m,10H),7.06(s,1H),5.48(s,1H),5.27(s,2H),5.24(s,2H).
步骤3：c-12的制备
将化合物c-11(14.1g，40.7mmol)溶于干燥的2M的甲醇盐酸溶液150mL，室温反应10小时，TLC监测原料消失后，将甲醇减压蒸除，加入饱和碳酸氢钠溶液50mL，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～2:1)得到浅黄色固体化合物c-12(14.5g，93.9％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.50–7.28(m,10H),7.08(s,1H),5.26(s,2H),5.23(s,1H),5.21(s,2H),3.73(s,3H).
MS(ESI):m/z 380.1,[M+H]+.
步骤4：c-13的制备
将化合物c-12(5.1g，13.4mmol)溶于二氯甲烷100mL，冷却至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(5.5g，26.8mmol)，缓慢恢复至室温反应1～2小时，TLC监测原料消失后，向反应液中加入水50mL，加入饱和碳酸氢钠溶液20mL和二氯甲烷50mL，分液得二氯甲烷相，用饱和硫代硫酸钠水溶液50mL洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得白色固体化合物c-13(3.79g，71.5％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96(s,1H),7.46–7.35(m,10H),6.96(s,1H),5.25(q,J＝12.0Hz,2H),5.16(s,2H),5.14(s,1H),3.78(s,3H).
MS(ESI):m/z 396.2,[M+H]+.
步骤5：c-14的制备
将化合物c-13(2.5g，6.32mmol)溶于干燥的二氯甲烷20mL，冷却至-10℃，低温下缓慢滴加1M的三氯化硼正己烷溶液(19mL，19mmol)，维持低温下反应3小时，TLC监测原料消失，冰浴下，缓慢滴加甲醇5mL淬灭反应，搅拌10min，减压蒸除溶剂得c-14的粗产物，直接用于下步反应。
MS(ESI):m/z 216.5,[M+H]+.
步骤6：c-1的制备
将上述c-14的粗产物溶于甲醇20mL，冰浴下缓慢滴加二苯基重氮甲烷(6.13g，31.6mmol)二氯甲烷溶液20mL，室温下反应3小时，TLC监测原料消失，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得白色固体化合物c-1(1.84g，53.2％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82(s,1H),7.46-7.28(m,20H),6.78(s,1H),6.30(s,1H),6.19(s,1H),4.93(s,1H),3.68(s,3H).
MS(ESI):m/z 548.1,[M+H]+.
制备7
Figure PCTCN2017093279-appb-000028
步骤1：c-2的制备
将化合物c-1(1.79g，3.26mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.60g，9.8mmol)，三苯基膦(2.58g，9.8mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.6mL，9.8mmol)，按照制备1中步骤3的方法制备，得淡黄色固体化合物c-2(1.5g，收率为66.5％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(s,1H),7.84–7.74(m,4H),7.52–7.26(m,21H),6.50(s,1H),6.21(s,1H),6.09(s,1H),3.72(s,3H).
MS(ESI):m/z 693.4,[M+H]+.
步骤2：c-3的制备
将化合物c-2(500mg，0.72mmol)，85％水合肼(0.04mL，0.72mmol)，按照制备1中步骤4的方法制备，得324mg白色固体化合物c-3粗产物，直接用于下步反应。
MS(ESI):m/z 563.2,[M+H]+
制备8
Figure PCTCN2017093279-appb-000029
步骤1：c-4的制备
将化合物c-1(2.0g，3.65mmol)溶于四氢呋喃25mL，加入水25mL，冰浴下加入氢氧化锂(306mg，7.3mmol)，恢复至室温反应1小时，TLC监测原料消失，用1M的稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至淡黄色固体化合物c-4，未纯化直接用于下步反应。
MS(ESI):m/z 532,[M-H]-.
步骤2：c-5的制备
将上述c-4的粗产物溶于甲醇30mL，冰浴下缓慢滴加二苯基重氮甲烷(2.12g，10.95mmol)乙酸乙酯溶液10mL，室温下反应3小时，TLC监测原料消失，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得白色固体化合物c-5(2.15g，两步收率84.3％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80(s,1H),7.52–7.02(m,30H),6.88(s,1H),6.76(s,1H),6.22(s,1H),6.17(s,1H),4.94(s,1H).
MS(ESI):m/z 700.1,[M+H]+.
步骤3：c-6的制备
将上述c-5(2.15g，3.08mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.51g，9.23mmol)，三苯基膦(2.42g，9.23mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.5mL，9.23mmol)以及85％水合肼(0.17mL，2.84mmol)按照制备1中步骤3和4的类似方法制得白色固体化合物c-6(540mg，粗品，直接用于下步反应)。
制备9
Figure PCTCN2017093279-appb-000030
步骤1：c-7的制备
将化合物c-1(930mg，1.70mmol)溶于甲醇10mL，室温下滴加甲胺的甲醇溶液(4.5mL，34.0mmol)，反应1小时，TLC监测原料消失后，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:2)得到白色固体化合物c-7(553mg，收率为59.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.47–7.27(m,20H),7.12(s,1H),6.33(s,1H),6.19(s,1H),5.45(d,J＝4.1Hz,1H),4.91(d,J＝4.1Hz,1H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 547.1,[M+H]+.
步骤2：c-8的制备
将上述c-7(535mg，0.98mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(480mg，2.94mmol)，三苯基膦(769mg，2.94mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.58mL，2.94mmol)以及85％水合肼(0.17mL，2.84mmol)按照制备1中步骤3和4的类似方法制得白色固体化合物c-8(400mg，粗品，直接用于下步反应)。
制备10
Figure PCTCN2017093279-appb-000031
步骤1：c-15的制备
将化合物c-2(400mg，0.6mmol)溶于四氢呋喃20mL，冷却至0℃，加入硼氢化锂(26mg，1.2mmol)，反应2小时，TLC监测原料消失，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝60:1～20:1)得到白色固体化合物c-15(173mg，收率53.8％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(s,1H),7.46–7.27(m,20H),6.79(s,1H),6.33(s,1H),6.19(s,1H),5.20(t,J＝5.6Hz,1H),3.72(dd,J＝14.8,5.5Hz,2H).
MS(ESI):m/z 534.1,[M+H]+.
制备11
Figure PCTCN2017093279-appb-000032
步骤1：d-1的制备
将三甲基碘化亚砜(2.42g，11mmol)溶于干燥的二甲基亚砜20mL中，加入四氢呋喃10mL，冰浴下加入60％氢化钠(440mg，11mmol)，搅拌1小时。将化合物c-10(3.2g，10mmol)溶于干燥的二甲基亚砜20mL,冰浴下缓慢滴加至上述反应溶液。滴加完毕后，缓慢升至室温，反应2小时，TLC监测到原料消失，冰浴下加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～2:1)得白色固体化合物d-1(1.89g，56.7％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.46–7.29(m,10H),6.78(s,1H),5.20(s,2H),5.18(s,2H),3.91(dd,J＝4.2,2.5Hz,1H),3.11(dd,J＝5.7,4.2Hz,1H),2.78(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H).
MS(ESI):m/z 334.1,[M+H]+.
步骤2：d-2的制备
将化合物d-1(500mg，1.5mmol)溶于甲醇10mL，室温下滴加5M甲醇钠的甲醇溶液(3mL，15mmol)，反应过夜，TLC监测原料消失后，加入水10mL，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得白色固体化合物d-2(494mg，90.2％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.52–7.32(m,10H),7.06(s,1H),5.24(s,2H),5.19(s,2H),4.81(dd,J＝6.6,4.6Hz,1H),4.08(s,1H),3.62(dd,J＝9.8,4.6Hz,1H),3.56(dd,J＝9.8,6.6Hz,1H),3.39(s,3H).
MS(ESI):m/z 366.1,[M+H]+.
步骤3：d-3的制备
将化合物d-2(150mg，0.41mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(80mg，0.49mmol)，三苯基膦(160mg，0.62mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.09mL，0.62mmol)按照制备1中步骤3的制备方法制得化合物浅黄固体化合物d-3(170mg，81.2％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.80(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.73(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.60(s,1H),7.57–7.31(m,10H),5.58(dd,J＝6.9,3.2Hz,1H),5.36(s,2H),5.18(s,2H),3.97(dd,J＝11.5,6.9Hz,1H),3.89(dd,J＝11.5,3.2Hz,1H),3.41(s,3H).
MS(ESI):m/z 511.1,[M+H]+.
步骤4：d-4的制备
将化合物d-3(1.1g，2.15mmol)溶于二氯甲烷50mL，冷却至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(880mg，4.31mmol)，缓慢恢复至室温反应1～2小时，TLC监测原料消失后，向反 应液中加入水50mL，加入饱和碳酸氢钠溶液20mL和二氯甲烷50mL，分液得二氯甲烷相，用饱和硫代硫酸钠水溶液50mL洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得白色固体化合物d-4(1.01g，收率89.2％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(s,1H),7.81–7.72(m,5H),7.57–7.30(m,10H),6.21(dd,J＝5.0,2.5Hz,1H),5.41(s,2H),5.09(s,2H),3.99(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),3.93(dd,J＝11.7,5.0Hz,1H),3.41(s,3H).
MS(ESI):m/z 527.2,[M+H]+.
步骤5：d-5的制备
将化合物d-4(1.01g，1.92mmol)和三氯化硼(4.6mL，4.6mmol)按照制备6中步骤5的方法脱除保护基得目标化合物d-5(1.07g，粗品，直接用于下步反应)。
步骤6：d-6的制备
将上述d-5粗品(1.07g)和二苯基重氮甲烷(1.86g，9.6mmol)按照制备6中步骤6的方法制得白色固体化合物d-6(700mg，两步收率53.7％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.79(s,1H),7.77(s,1H),7.74(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.65–7.56(m,4H),7.48–7.30(m,16H),6.74(s,1H),6.18(s,1H),6.18–6.16(m,1H),3.86(dd,J＝11.9,2.3Hz,1H),3.74(dd,J＝11.9,5.4Hz,1H),3.30(s,3H).
MS(ESI):m/z 679.1,[M+H]+.
步骤7：d-7的制备
将化合物d-6(700mg，1.03mmol)和85％水合肼(0.07mL，1.13mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物d-7(400mg，粗品，直接用于下步反应)。
制备12
Figure PCTCN2017093279-appb-000033
步骤1：d-8的制备
将化合物d-1(3.8g，11.4mmol)和间氯过氧苯甲酸(7.05g，34.2mmol)按照制备13中步骤4的类似方法制得白色固体化合物d-8(3.2g，80.3％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(s,1H),7.45–7.32(m,10H),6.73(s,1H),5.21–5.13(m,2H),5.12(s,2H),4.48(dd,J＝4.2,2.4Hz,1H),3.25(dd,J＝5.6,4.2Hz,1H),2.62(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H).
MS(ESI):m/z 350.1,[M+H]+.
步骤2：d-9-1的制备
将化合物d-8(3.0g，8.58mmol)溶于二氧六环20mL，加入20％的甲硫醇钠水溶液(14.9mL，42.9mmol)，室温下反应过夜，析出白色固体，TLC检测原料消失，过滤，白色固体用水10mL润洗后，再用石油醚5mL润洗，真空50℃干燥10小时，得白色固体化合物d-9-1(1.43g，41.9％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(s,1H),7.46–7.33(m,10H),6.88(s,1H),5.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.22(s,2H),5.12(s,2H),4.83(q,J＝7.0Hz,1H),3.21(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),2.85(dd,J＝13.7,6.5Hz,1H),2.01(s,3H).
MS(ESI):m/z 398.0,[M+H]+.
步骤3：d-10-1的制备
将化合物d-9-1(7.2g，18.11mmol)和三氯化硼(45.3mL，45.3mmol)按照制备6中步骤5的方法脱除保护基得目标化合物d-10-1(8.5g，粗品，直接用于下步反应)。
步骤4：d-11-1的制备
将上述d-10-1粗品(8.5g)和二苯基重氮甲烷(21.1g，108.7mmol)按照制备6中步骤6的方法制得白色固体化合物d-11-1(4.3g，两步收率43.2％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(s,1H),7.45–7.28(m,20H),6.82(s,1H),6.31(s,1H),6.20(s,1H),5.96(s,1H),4.69(t,J＝6.5Hz,1H),3.04(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.76(dd,J＝13.7,5.9Hz,1H),1.83(s,3H).
MS(ESI):m/z 550.0,[M+H]+.
步骤5：d-12-1的制备
将化合物d-11-1(484mg，0.88mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(215mg，1.32mmol)，三苯基膦(461mg，1.76mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.27mL，1.76mmol)按照制备1中步骤3的制备方法制得化合物浅黄固体化合物d-12-1(366mg，59.9％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82(s,1H),7.81–7.77(m,3H),7.76–7.70(m,2H),7.63 –7.27(m,20H),6.73(s,1H),6.18(s,1H),6.14(dd,J＝5.8,3.5Hz,1H),3.16(dd,J＝14.9,3.5Hz,1H),2.90(dd,J＝14.9,5.8Hz,1H),1.88(s,3H).
MS(ESI):m/z 695.1,[M+H]+.
步骤6：d-13-1的制备
将化合物d-12-1(366mg，0.53mmol)和85％水合肼(0.04mL，0.53mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物d-13-1(206mg，69.1％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(s,1H),7.49–7.27(m,20H),6.80(s,1H),6.32(s,1H),6.19(s,1H),5.20(dd,J＝7.3,3.1Hz,1H),5.06(s,2H),2.95(dd,J＝14.2,3.1Hz,1H),2.62(dd,J＝14.2,7.3Hz,1H),2.01(s,3H).
MS(ESI):m/z 565.1,[M+H]+.
制备13
Figure PCTCN2017093279-appb-000034
步骤1：d-9-2的制备
将异丙硫醇(2.66mL，28.6mmol)溶于二氧六环20mL，冰浴冷却至0℃，低温下加入60％氢化钠(1.14g，28.6mmol)反应30min。将化合物d-8(2.0g，5.72mmol)溶于二氧六环10mL，滴加至上述反应液，反应1h，加入水20mL，析出白色固体，继续反应30min后，TLC检测原料消失，过滤，滤饼用水润洗，石油醚润洗后，55℃烘干，得白色固体化合物d-9-2(1.3g，53.4％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88(s,1H),7.48–7.32(m,10H),6.90(s,1H),5.89(d,J＝6.9Hz,1H),5.23(s,2H),5.14(s,2H),4.85(q,J＝6.7Hz,1H),3.32(dd,J＝13.5,6.9Hz,1H),2.95–2.83(m,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI):m/z426.1,[M+H]+.
步骤2：d-10-2的制备
将化合物d-9-2(2.17g，5.1mmol)和三氯化硼(12.7mL，12.7mmol)按照制备6中步 骤5的方法脱除保护基得目标化合物d-10-2(2.5g，粗品，直接用于下步反应)。
步骤3：d-11-2的制备
将上述d-10-2粗品(2.5g)和二苯基重氮甲烷(5.94g，30.6mmol)按照制备6中步骤6的方法制得白色固体化合物d-11-2(1.03g，两步收率34.9％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(s,1H),7.47–7.28(m,20H),6.81(s,1H),6.30(s,1H),6.18(s,1H),4.68(t,J＝6.8Hz,1H),3.13(dd,J＝13.6,7.1Hz,1H),2.83–2.71(m,2H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z578.1,[M+H]+.
步骤4：d-12-2的制备
将化合物d-11-2(1.03g，1.78mmol)，溶于干燥的四氢呋喃20ml，加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(873mg，5.35mmol)和三丁基膦(1.2mL，5.35mmol)，搅拌溶解，冷却至-15～-10℃。将偶氮二甲酸二异丙酯(0.66mL，5.35mmol)溶于干燥四氢呋喃5mL，低温下缓慢滴加至上述反应溶液，反应过夜。TLC检测原料消失后，恢复室温，用乙酸乙酯100mL萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液20mL×3次，水20mL×2次和饱和氯化钠水溶液20mL洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2～1:4)得浅黄固体化合物d-12-2(641mg，49.7％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81–7.76(m,3H),7.75–7.71(m,3H),7.63–7.28(m,20H),6.73(s,1H),6.15(s,1H),6.09(dd,J＝6.2,3.5Hz,1H),3.25(dd,J＝14.7,3.6Hz,1H),2.92–2.81(m,2H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI):m/z 723.2,[M+H]+.
步骤4：d-13-2的制备
将化合物d-12-2(580mg，0.81mmol)和85％水合肼(0.06mL，0.81mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物d-13-2(314mg，66.0％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82(s,1H),7.48–7.27(m,20H),6.78(s,1H),6.31(s,1H),6.18(s,1H),5.14(dd,J＝7.8,3.1Hz,1H),5.04(s,2H),3.05(dd,J＝14.0,3.1Hz,1H),2.88(h,J＝6.6Hz,1H),2.61(dd,J＝14.0,7.8Hz,1H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI):m/z 593.2,[M+H]+.
制备14
Figure PCTCN2017093279-appb-000035
步骤1：e-1的制备
将化合物c-10(320mg，1mmol)溶于干燥四氢呋喃10mL，冷却至-20℃，低温下滴加异丙基溴化镁(2mL,2mmol)，滴加完毕后，升至室温反应3h，TLC监测原料消失。冰浴下，滴加饱和氯化铵水溶液5mL，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:1)得白色固体化合物e-1(223mg，收率61.4％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.46–7.30(m,10H),6.75(s,1H),5.21(s,2H),5.18(s,2H),4.40(d,J＝4.3Hz,1H),3.98(s,1H),1.97–1.84(m,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.72(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 364.2,[M+H]+.
步骤2：e-2的制备
将化合物e-1(1.24g，3.41mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(836mg，5.12mmol)，三苯基膦(2.22mg，8.52mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(1.2mL，8.52mmol)按照制备1中步骤3的制备方法制得浅黄固体化合物e-2(1.0g，57.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.72(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.67(dd,J＝5.4,3.2Hz,2H),7.52(d,J＝7.5Hz,2H),7.48(s,1H),7.43–7.27(m,8H),5.37(s,2H),5.13(s,2H),5.09(d,J＝7.3Hz,1H),2.27–2.14(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 509.3,[M+H]+.
步骤3：e-3的制备
将化合物e-2(1.1g，2.16mmol)和间氯过氧苯甲酸(1.1g，5.41mmol)按照制备13中步骤4的制备方法制得白色固体化合物e-3(0.53g，52.9％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(s,1H),7.75(dd,J＝5.7,3.0Hz,2H),7.70(dd,J＝5.7,3.0Hz,2H),7.62(s,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.44–7.31(m,8H),5.99(d,J＝5.2Hz,1H),5.45(s,2H),5.08(s,2H),2.34–2.19(m,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 525.1,[M+H]+.
步骤4：e-4的制备
将化合物e-3(820mg，1.56mmol)和三氯化硼(3.9mL，3.9mmol)按照制备6中步骤5的方法脱除保护基得目标化合物e-4(880mg，粗品，直接用于下步反应)。
步骤5：e-5的制备
将上述e-4粗品(880mg)和二苯基重氮甲烷(1.51g，7.8mmol)按照制备6中步骤6的方法制得白色固体化合物e-5(650mg，两步收率61.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.75(dd,J＝5.6,3.1Hz,2H),7.73(s,1H),7.70(dd,J＝5.6,3.1Hz,2H),7.59(s,1H),7.59–7.55(m,4H),7.46–7.27(m,16H),6.72(s,1H),6.15(s,1H),5.88(d,J＝6.8Hz,1H),2.11(h,J＝6.9Hz,1H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.64(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 677.3,[M+H]+.
步骤6：e-6的制备
将化合物e-5(340mg，0.50mmol)和85％水合肼(0.04mL，0.60mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物e-6(210mg，粗品，直接用于下步反应)。
制备15
Figure PCTCN2017093279-appb-000036
步骤1：f-2的制备
将化合物f-1(1.5g，3.95mmol)溶于干燥四氢呋喃20mL，冷却至-20℃，低温下滴加2.0M异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(5.9mL,11.8mmol)，滴加完毕后，升至室温反应3h， TLC监测原料消失。冰浴下，滴加饱和氯化铵水溶液5mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:1)得白色固体化合物f-2(1.24g，收率74.1％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(s,1H),7.33(t,J＝8.9Hz,4H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(s,1H),5.12(s,2H),5.08(s,2H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),1.98–1.86(m,1H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.74(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 424.1,[M+H]+.
步骤2：f-3的制备
将化合物f-2(1.23g，2.9mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.71g，4.4mmol)，三苯基膦(1.52g，5.8mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.9mL，5.8mmol)按照制备1中步骤3的制备方法制得浅黄固体化合物f-3(785mg，47.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(s,1H),7.77–7.73(m,2H),7.71–7.67(m,2H),7.50(s,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),5.34(d,J＝11.7Hz,1H),5.25(d,J＝11.6Hz,1H),5.11(d,J＝7.4Hz,1H),5.07(d,J＝11.5Hz,1H),5.05(d,J＝11.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),2.29–2.18(m,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 569.1,[M+H]+.
步骤3：f-4的制备
将化合物f-3(770mg，1.35mmol)和间氯过氧苯甲酸(934mg，4.05mmol)按照制备13中步骤4的制备方法制得白色固体化合物f-4(680mg，86.1％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83(s,1H),7.78–7.74(m,2H),7.72–7.69(m,2H),7.61(s,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),6.00(d,J＝5.3Hz,1H),5.41(d,J＝11.7Hz,1H),5.29(d,J＝11.7Hz,1H),5.00(d,J＝11.5Hz,1H),4.98(d,J＝11.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),2.35–2.23(m,1H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H),1.01(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 585.2,[M+H]+.
步骤4：f-5的制备
将化合物f-4(680mg，1.16mmol)和85％水合肼(0.08mL，1.16mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物f-5(450mg，85.3％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(s,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,4H),6.89(dd,J＝8.8,2.3 Hz,4H),6.79(s,1H),5.18(s,2H),5.17–5.10(m,2H),5.08(d,J＝5.1Hz,1H),5.01(s,2H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),2.17–2.04(m,1H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H),0.82(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 455.0,[M+H]+.
制备16
Figure PCTCN2017093279-appb-000037
步骤1：f-2-1的制备
将化合物f-1(3.5g，9.2mmol)溶于干燥四氢呋喃20mL，冷却至-20℃，低温下滴加苯基氯化镁(14mL,28mmol)，滴加完毕后，升至室温反应3h，TLC监测原料消失。冰浴下，滴加饱和氯化铵水溶液5mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:1)得白色固体化合物f-2-1(3.85g，收率91.4％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.37–7.30(m,5H),7.31–7.19(m,4H),6.90–6.83(m,4H),6.65(s,1H),5.60(s,1H),5.07(s,2H),5.04–4.96(m,2H),3.81(s,3H),3.81(s,3H).
MS(ESI):m/z 458.1,[M+H]+.
步骤2：f-3-1的制备
将化合物f-2-1(3.85g，8.4mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.65g，10.1mmol)，三苯基膦(3.27g，12.6mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(1.8mL，12.6mmol)按照制备1中步骤3的制备方法制得浅黄固体化合物f-3-1(4.07g，80.4％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(s,1H),7.76(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.70(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.45–7.40(m,4H),7.32–7.28(m,5H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.47(s,1H),5.36–5.22(m,2H),5.05(s,2H),3.83(s,3H),3.78(s,3H).
MS(ESI):m/z 603.1,[M+H]+.
步骤3：f-4-1的制备
将化合物f-3-1(4.07g，6.75mmol)和间氯过氧苯甲酸(4.13g，20.26mmol)按照制备11中步骤4的制备方法制得白色固体化合物f-4-1(3.7g，88.5％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(s,1H),7.84(s,1H),7.78(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.71(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.47–7.41(m,4H),7.33–7.26(m,5H),7.07(s,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),5.45–5.29(m,2H),4.98(s,2H),3.83(s,3H),3.78(s,3H).
MS(ESI):m/z 619.2,[M+H]+.
步骤4：f-5-1的制备
将化合物f-4-1(530mg，0.86mmol)和85％水合肼(0.07mL，1.03mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物f-5-1(230mg，粗品，直接用于下步反应)。
MS(ESI):m/z 489.1,[M+H]+.
制备17
Figure PCTCN2017093279-appb-000038
步骤1：f-2-2的制备
将化合物f-1(2.5g，6.59mmol)溶于干燥四氢呋喃20mL，加入2-溴噻唑(3.6mL，39.53mL)，冷却至-78℃，低温下缓慢滴加2.4M正丁基锂的正己烷溶液(2.7mL,6.48mmol)，滴加完毕后反应1h，TLC监测原料消失。冰浴下，滴加饱和氯化铵水溶液5mL，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:2)得浅黄色油状化合物f-2-2(1.68g，收率54.9％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(s,1H),7.74(d,J＝3.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(d,J＝3.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.88(t,J＝8.7Hz,4H),5.96 (s,1H),5.11(s,2H),5.07(s,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H).
MS(ESI):m/z465.1,[M+H]+.
步骤2：f-3-2的制备
将化合物f-2-2(1.68g，3.61mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.77g，10.85mmol)，三苯基膦(4.69g，18.05mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(2.6mL，18.05mmol)按照制备1中步骤3的制备方法制得浅黄固体化合物f-3-2(0.8g，36.3％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),7.77(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(dd,J＝5.6,3.0Hz,3H),7.61(s,1H),7.44(d,J＝3.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(s,1H),5.24(d,J＝11.5Hz,1H),5.21(d,J＝11.5Hz,1H),5.08(s,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H).
MS(ESI):m/z 610.1,[M+H]+.
步骤3：f-4-2的制备
将化合物f-3-2(800mg，1.31mmol)和间氯过氧苯甲酸(825mg，3.93mmol)按照制备13中步骤4的制备方法制得白色固体化合物f-4-2(328mg，40.0％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88(s,1H),7.87(s,1H),7.82(dd,J＝5.5,3.1Hz,1H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(dd,J＝5.5,3.1Hz,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.29–7.26(m,3H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),5.37–5.22(m,1H),5.01(s,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H).
MS(ESI):m/z 626.0,[M+H]+.
步骤4：f-5-2的制备
将化合物f-4-2(340mg，0.54mmol)和85％水合肼(0.04mL，0.60mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物f-5-2(176mg，65.4％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(s,1H),7.77(d,J＝3.3Hz,1H),7.33(d,J＝3.3Hz,1H),7.32–7.27(m,4H),7.07(s,1H),6.90–6.86(m,4H),6.57(s,1H),5.73(s,2H),5.14(d,J＝11.6Hz,1H),5.08(d,J＝11.6Hz,1H),5.01(s,2H),3.80(s,3H),3.79(s,3H).
MS(ESI):m/z 496.1,[M+H]+.
制备18
Figure PCTCN2017093279-appb-000039
步骤1：f-2-3的制备
将噻吩(2.1mL，26.3mmol)溶于干燥的四氢呋喃10mL中，冷却至-78℃，低温下缓慢滴加2.4M正丁基锂的正己烷溶液(3.3mL,7.92mmol)，低温下反应30min后，缓慢滴加j-1(1.0g，2.63mmol)的四氢呋喃溶液10mL，滴加完毕后反应3h，TLC监测原料消失。冰浴下，滴加饱和氯化铵水溶液5mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:1)得浅黄色油状化合物f-2-3(0.99g，收率81.2％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),6.95–6.92(m,2H),6.91–6.85(m,4H),6.81(s,1H),5.88(s,1H),5.08(s,2H),5.05(s,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H).
MS(ESI):m/z464.1,[M+H]+.
步骤2：f-3-3的制备
将化合物f-2-3(3.2g，6.9mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.3g，20.7mmol)，三苯基膦(5.34g，20.7mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(4.1mL，20.7mmol)按照制备1中步骤3的制备方法制得黄色化合物f-3-3(2.0g，47.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(s,1H),7.78–7.75(m,2H),7.72(s,1H),7.72–7.69(m,2H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(ddd,J＝3.6,1.3,0.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.93–6.90(m,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.63(d,J＝0.7Hz,1H),5.33(d,J＝11.7Hz,1H),5.26(d,J＝11.7Hz,1H),5.07(s,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H).
MS(ESI):m/z 609.1,[M+H]+.
步骤3：f-4-3的制备
将化合物f-3-3(2.0g，3.28mmol)和间氯过氧苯甲酸(2.3g，9.8mmol)按照制备11中步骤4的制备方法制得白色固体化合物f-4-3(1.38g，67.4％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86–7.85(m,2H),7.81–7.78(m,2H),7.76–7.71(m,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.31–7.27(m,3H),7.08–7.05(m,1H),6.96–6.92(m,3H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.39(d,J＝11.6Hz,1H),5.30(d,J＝11.6Hz,1H),5.00(s,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H).
MS(ESI):m/z 625.1,[M+H]+.
步骤4：f-5-3的制备
将化合物f-4-3(1.5g，2.45mmol)和85％水合肼(0.18mL，2.57mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物f-5-3(0.98g，82.5％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.35–7.31(m,4H),7.29(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),7.05(dt,J＝3.6,0.9Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.93–6.89(m,4H),6.52(s,1H),5.52(s,2H),5.16(s,2H),5.03(s,2H),3.83(s,6H).
MS(ESI):m/z 495.1,[M+H]+.
制备19
Figure PCTCN2017093279-appb-000040
步骤1：f-6的制备
将化合物f-1(10g，26.4mmol)和三甲基碘化亚砜(6.4g，29.0mmol)，60％氢化钠(1.16g，29.0mmol)按照制备11中步骤1的类似方法制得白色固体化合物f-6(4.7g，45.3％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),5.10(s,2H),5.07(s,2H),3.91(dd,J＝4.1,2.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.11(dd,J＝5.6,4.1Hz,1H),2.79(dd,J＝5.7,2.5Hz, 1H).
MS(ESI):m/z 394.1,[M+H]+.
步骤2：f-7-1的制备
将异丙醇(2.9mL，38mmol)溶于干燥四氢呋喃30mL，冰浴冷却至0℃，加入60％氢化钠(1.5g，38mmol)，反应30min。将化合物f-6(1.5g，3.8mmol)溶于干燥四氢呋喃10mL，缓慢滴加至上述反应液，反应温度升至50℃反应8h，TLC检测原料消失，冰浴下加入水30mL淬灭反应，乙酸乙酯50mL萃取两次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:1)得浅黄色油状物f-7-1(880mg，51.1％)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(s,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.08(s,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),5.12(s,2H),5.07(s,2H),4.75(dd,J＝7.2,4.7Hz,1H),3.89(s,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.66–3.57(m,2H),3.51(dd,J＝9.5,7.3Hz,1H),1.15(d,J＝2.1Hz,3H),1.14(d,J＝2.1Hz,3H).
MS(ESI):m/z 454.1,[M+H]+.
步骤3：f-8-1的制备
将化合物f-7-1(880mg，1.94mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(475mg，2.91mmol)，三苯基膦(756mg，2.91mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.36mL，2.91mmol)按照制备1中步骤3的制备方法制得黄色化合物f-8-1(1.0g，86.1％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(s,1H),7.80–7.77(m,2H),7.72–7.69(m,2H),7.53(s,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.54(dd,J＝6.6,3.4Hz,1H),5.31–5.17(m,2H),5.06(s,2H),3.99–3.89(m,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.60(p,J＝6.1Hz,1H),1.06(d,J＝6.1Hz,3H),1.00(d,J＝6.1Hz,3H).
MS(ESI):m/z 599.1,[M+H]+.
步骤4：f-9-1的制备
将化合物f-8-1(1.0g，1.67mmol)和间氯过氧苯甲酸(1.03g，5.01mmol)按照制备11中步骤4的制备方法制得白色固体化合物f-9-1(900mg，87.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(s,1H),7.81–7.77(m,2H),7.75(s,1H),7.74–7.71(m,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.16(dd,J＝5.2,2.3Hz,1H),5.40–5.24(m,2H),5.07–4.95(m,2H),4.12–4.06(m,1H),3.88(dd,J＝12.0,5.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.73–3.62(m,1H),1.15(d,J ＝6.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.1Hz,3H).
MS(ESI):m/z 615.1,[M+H]+.
步骤4：f-10-1的制备
将化合物f-9-1(900mg，1.46mmol)和85％水合肼(0.10mL，1.61mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物f-10-1(590mg，83.4％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.90(s,1H),7.35–7.29(m,4H),6.92(s,1H),6.91–6.87(m,4H),5.41(s,2H),5.34(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),5.19–5.07(m,2H),5.02(s,2H),3.84(dd,J＝11.1,2.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.61–3.53(m,2H),1.15(d,J＝6.1Hz,3H),1.04(d,J＝6.1Hz,3H).
MS(ESI):m/z 485.0,[M+H]+.
制备20
Figure PCTCN2017093279-appb-000041
步骤1：f-7-2的制备
将化合物f-6(1.64g，4.17mmol)溶于甲醇30mL，加入20％甲硫醇钠水溶液(14mL，41.7mmol)，室温反应1h，TLC检测原料消失，加入乙酸乙酯100mL和水20mL，萃取，水层再用乙酸乙酯50mL萃取，合并有机相，用水20mL洗5次，饱和食盐水20mL洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:1)得无水油状物f-7-2(1.15g，62.5％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(s,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(s,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),5.13(s,2H),5.07(s,2H),4.74(dd,J＝7.7,4.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),2.92(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.73(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),2.04(s,3H).
MS(ESI):m/z 442.1,[M+H]+.
步骤2：f-8-2的制备
将化合物f-7-2(1.08g，2.44mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(517mg，3.17mmol)，三苯基膦(1.28g，4.88mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.75mL，4.88mmol)按照制备1中步骤3的制备方法制得黄色油状物f-8-2(1.2g，83.8％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(s,1H),7.76(dd,J＝5.7,3.0Hz,3H),7.70(dd,J＝5.7,3.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),5.50(s,1H),5.22(s,2H),5.05(s,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.19–3.07(m,2H),2.06(s,3H).
MS(ESI):m/z 587.0,[M+H]+.
步骤3：f-9-2的制备
将化合物f-8-2(1.2g，2.04mmol)和间氯过氧苯甲酸(2.6g，12.3mmol)按照制备11中步骤4的制备方法制得白色固体化合物f-9-2(810mg，62.5％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88(s,1H),7.83–7.80(m,2H),7.78–7.75(m,2H),7.69(s,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),6.29(dd,J＝5.9,4.4Hz,1H),5.34–5.20(m,2H),5.07–4.97(m,2H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.79–3.75(m,2H),3.22(s,3H).
MS(ESI):m/z 635.0,[M+H]+.
步骤3：f-10-2的制备
将化合物f-9-2(970mg，1.53mmol)和85％水合肼(0.11mL，1.68mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物f-10-2(636mg，82.5％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88(s,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(s,1H),6.92–6.88(m,4H),5.67(s,2H),5.45(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),5.20(d,J＝11.8Hz,1H),5.11(d,J＝11.8Hz,1H),5.03(s,2H),3.80(s,6H),3.73(dd,J＝14.9,2.4Hz,1H),3.26(dd,J＝14.8,8.6Hz,1H),3.05(s,3H).
MS(ESI):m/z 505.1,[M+H]+.
制备21
Figure PCTCN2017093279-appb-000042
步骤1：k-1的制备
将化合物d-1(6.6g，19.8mmol)溶于二氧六环100mL，室温下滴加2M硫酸水溶液50mL，滴加完毕后升至45℃反应8小时，TLC监测原料消失。用1M氢氧化钠水溶液调至中性，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得油状物k-1(4.3g，收率61.8％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.49–7.32(m,10H),6.95(s,1H),5.23(s,2H),5.18(s,2H),4.71(dd,J＝5.8,3.9Hz,1H),3.86(dd,J＝11.4,3.9Hz,1H),3.72(dd,J＝11.4,5.8Hz,1H).
MS(ESI):m/z 352.1,[M+H]+.
步骤2：k-2的制备
将化合物k-1(5.0g，14.2mmoL)溶于二氯甲烷80mL，加入咪唑(1.45g，21.3mmoL)，冰浴，加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.27g，14.9mmoL)，冰浴下反应15min后撤去冰浴，恢复室温反应1h，析出固体，TLC监测原料消失。加入水50mL，分液，水层用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并二氯甲烷相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)得胶状化合物k-2(5.9g，收率89.2％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.47–7.29(m,10H),7.08(s,1H),5.21(s,2H),5.17(s,2H),4.66(t,J＝5.8Hz,1H),3.79(dd,J＝10.0,5.2Hz,1H),3.72(dd,J＝10.0,6.4Hz,1H),0.87(s,9H),0.01(s,3H),-0.01(s,3H).
MS(ESI):m/z 466.1,[M+H]+.
步骤3：k-3的制备
将化合物k-2(5.9g，12.67mmoL)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.48g，15.2mmol)，三苯基膦(4.98g，19.0mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(2.99mL，19.0mmol)按照制备1中步骤3的制备方法制得浅黄固体化合物k-3(6.4g，82.7％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.77(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.70(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.57(s,1H),7.54–7.28(m,10H),5.44(dd,J＝5.9,3.3Hz,1H),5.38–5.26(m,2H),5.16(s,2H),4.17(dd,J＝11.8,3.3Hz,1H),4.10(dd,J＝11.8,5.9Hz,1H),0.79(s,9H),-0.05(s,3H),-0.06(s,3H).
MS(ESI):m/z 611.2,[M+H]+.
步骤4：k-4的制备
将化合物k-3(7.7g，12.6mmol)溶于丙酮60mL，加入水30mL，室温下滴加2M盐酸水溶液16mL，反应1.5h，析出白色固体，TLC监测原料消失，过滤，滤饼依次用水20mL和丙酮10mL淋洗后，真空40℃干燥，得白色固体化合物k-4(5.1g，81.5％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.84(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.77(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.54(s,1H),7.52–7.29(m,10H),5.30(s,2H),5.20(d,J＝4.4Hz,1H),5.18(s,2H),4.16–4.05(m,2H),3.83(s,1H).
MS(ESI):m/z 497.0,[M+H]+.
步骤5：k-5的制备
将化合物k-4(3.0g，6.04mmol)溶于二氯甲烷80mL，冰浴冷却至0℃，滴加二乙胺基三氟化硫(1.7mL，12.08mmol)，滴加完毕后，撤去冰浴缓慢恢复至室温，反应18h，TLC监测原料消失，冰浴下缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液10mL，加入水20mL，分层，水相用二氯甲烷30mL萃取后合并二氯甲烷，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～2:1)得化合物k-5(1.54g，51.1％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.84(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.76(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.63(s,1H),7.57–7.31(m,10H),5.62(ddd,J＝19.8,6.0,2.7Hz,1H),5.40–5.30(m,2H),5.20(s,2H),5.05–4.95(m,1H),4.93–4.83(m,1H).
MS(ESI):m/z 499.0,[M+H]+.
步骤6：k-6的制备
将化合物k-5(1.54g，3.09mmol)和间氯过氧苯甲酸(1.92g，9.26mmol)按照制备11 中步骤4的制备方法制得白色固体化合物k-6(1.36g，85.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.89(s,1H),7.81(dd,J＝5.7,3.0Hz,2H),7.79(s,1H),7.75(dd,J＝5.6,3.0Hz,2H),7.55–7.31(m,10H),6.17(ddd,J＝25.4,3.7,1.8Hz,1H),5.46–5.30(m,2H),5.10(d,J＝3.3Hz,2H),5.04–4.81(m,2H).
MS(ESI):m/z 515.1,[M+H]+.
步骤7：k-7的制备
将化合物k-6(1.36g，2.65mmol)和三氯化硼(7.8mL，7.8mmol)按照制备6中步骤5的方法脱除保护基得目标化合物k-7(1.4g，粗品，直接用于下步反应)。
步骤8：k-8的制备
将上述k-7粗品(1.4g)和二苯基重氮甲烷(2.56g，13.25mmol)按照制备6中步骤6的方法制得白色固体化合物k-8(720mg，两步收率40.7％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83–7.79(m,2H),7.78(s,1H),7.75(s,1H),7.75–7.72(m,2H),7.60–7.28(m,20H),6.69(s,1H),6.16(s,1H),6.10(ddd,J＝24.1,4.2,1.9Hz,1H),4.91(ddd,J＝47.6,10.7,2.0Hz,1H),4.67(ddd,J＝47.7,10.7,4.2Hz,1H).
MS(ESI):m/z 667.1,[M+H]+.
步骤9：k-9的制备
将化合物k-8(416mg，0.62mmol)和85％水合肼(0.04mL，0.68mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物k-9(260mg，77.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88(s,1H),7.52–7.29(m,20H),6.82(s,1H),6.34(s,1H),6.21(s,1H),5.27(ddd,J＝24.9,4.6,2.1Hz,1H),4.72(ddd,J＝47.8,10.2,2.1Hz,1H),4.55(ddd,J＝47.8,10.2,4.6Hz,1H),1.77(s,2H).
MS(ESI):m/z 537.2,[M+H]+.
制备22
Figure PCTCN2017093279-appb-000043
步骤1：g-1-1的制备
将化合物f-2(1.5g，3.54mmol)和间氯过氧苯甲酸(2.4g，10.62mmol)按照制备11中步骤4的制备方法制得白色固体化合物g-1-1(1.29g，82.9％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,4H),6.90(dd,J＝8.7,2.2Hz,4H),6.62(s,1H),5.11(s,2H),5.02(s,2H),4.18(d,J＝8.2Hz,1H),3.81(d,J＝0.9Hz,6H),2.41–2.29(m,1H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H),0.74(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI):m/z 440.1,[M+H]+.
步骤2：g-2-1的制备
将化合物g-1-1(6.9g，15.7mmol)和三氯化硼(39mL，39.2mmol)按照制备6中步骤5的方法脱除保护基得目标化合物g-2-1(7.5g，粗品，直接用于下步反应)。
步骤3：g-3-1的制备
将上述g-2-1粗品(7.5g)和二苯基重氮甲烷(15.2g，78.5mmol)按照制备6中步骤6的方法制得白色固体化合物g-3-1(4.26g，两步收率51.0％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96(s,1H),7.49–7.24(m,20H),6.63(s,1H),6.33(s,1H),6.24(s,1H),4.23(t,J＝4.5Hz,1H),3.87(d,J＝5.7Hz,1H),1.76–1.65(m,1H),0.76(d,J＝6.8Hz,3H),0.57(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI):m/z 532.1,[M+H]+.
步骤4：g-4-1的制备
将化合物g-3-1(5.5g，10.3mmol)溶于二氯甲烷60mL和二甲基亚砜60mL的混合溶剂，加入三乙胺11.1mL，冰水浴冷却至0℃，分三次加入三氧化硫吡啶(8.3g，51.7mmol)，低温下反应2小时。TLC监测反应结束，减压蒸除二氯甲烷，加入水40mL，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷: 甲醇＝50:1～20:1)，得白色固体化合物g-4-1(3.58g，收率65.3％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(s,1H),7.45–7.29(m,20H),7.05(s,1H),6.32(s,1H),6.23(s,1H),3.85(p,J＝6.9Hz,1H),1.06(d,J＝6.9Hz,6H).
MS(ESI):m/z 530.2,[M+H]+.
制备23
Figure PCTCN2017093279-appb-000044
步骤1：g-6-1的制备
将化合物g-4-1(640mg，1.2mmol)，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(21.8mg，0.035mmol)和(1S,2S)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(25.8mg，0.069mmol)按照上述b-4的制备方法，制得白色固体化合物g-6-1(600mg，收率94.0％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96(s,1H),7.49–7.24(m,20H),6.63(s,1H),6.33(s,1H),6.24(s,1H),4.23(t,J＝4.5Hz,1H),3.87(d,J＝5.7Hz,1H),1.76–1.65(m,1H),0.76(d,J＝6.8Hz,3H),0.57(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI):m/z 532.1,[M+H]+.
步骤2：g-8-1的制备
将化合物g-6-1(2.75g，5.17mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(844mg，5.17mmol)
溶于超干的四氢呋喃100mL，加入三丁基膦(1.92mL，7.75mmol)，氩气保护，换气三次，冷却至-15～-10℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.04mL，7.75mmol)，低温下反应8小时后，恢复室温，TLC检测原料消失。加入水30mL和饱和碳酸氢钠溶液20mL，乙酸乙酯(50×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:4)得黄色固体化合物g-8-1(2.5g，收率71.4％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77–7.74(m,2H),7.72(s,1H),7.72–7.68(m,2H),7.59(s,1H),7.58–7.26(m,20H),6.71(s,1H),6.14(s,1H),5.88(d,J＝4.3Hz,1H),2.10(pd,J＝7.0,4.3Hz,1H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H),0.63(d,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI):m/z 677.3,[M+H]+.
步骤3：g-10-1的制备
将化合物g-8-1(3.54g，5.23mmol)和85％水合肼(0.34mL，5.75mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物g-10-1(2.36g，收率82.5％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(s,1H),7.48–7.27(m,20H),6.69(s,1H),6.32(s,1H),6.19(s,1H),4.93(d,J＝4.7Hz,1H),1.99(pd,J＝6.9,4.7Hz,1H),0.92(d,J＝6.9Hz,3H),0.66(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 547.1,[M+H]+.
制备24
Figure PCTCN2017093279-appb-000045
步骤1：g-5-1的制备
将化合物g-4-1(580mg，1.15mmol)，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(21.8mg，0.035mmol)和(1R,2R)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(25.8mg，0.069mmol)按照上述b-4的制备方法，制得白色固体化合物g-5-1(520mg，89.8％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96(s,1H),7.49–7.24(m,20H),6.63(s,1H),6.33(s,1H),6.24(s,1H),4.23(t,J＝4.5Hz,1H),3.87(d,J＝5.7Hz,1H),1.76–1.65(m,1H),0.76(d,J＝6.8Hz,3H),0.57(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI):m/z 532.1,[M+H]+.
步骤2：g-7-1的制备
将化合物g-5-1(840mg，1.58mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(258mg，1.58mmol)，三丁基膦(0.58mL，2.37mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.32mL，2.37mmol)按照制备25中步骤2的类似方法制得黄色固体化合物g-7-1(840mg，78.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77–7.74(m,2H),7.73(s,1H),7.72–7.69(m,2H),7.59(s,1H),7.58–7.25(m,20H),6.72(s,1H),6.15(s,1H),5.88(d,J＝4.3Hz,1H),2.11(pd,J＝7.0,4.3Hz,1H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.63(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 677.3,[M+H]+.
步骤3：g-9-1的制备
将化合物g-7-1(840mg，1.24mmol)和85％水合肼(0.08mL，1.36mmol)按照制备1 中步骤4的类似方法制得白色固体化合物g-9-1(600mg，收率88.5％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(s,1H),7.48–7.27(m,21H),6.69(s,1H),6.31(s,1H),6.19(s,1H),4.93(d,J＝4.7Hz,1H),1.99(pd,J＝6.9,4.7Hz,1H),0.91(d,J＝6.9Hz,3H),0.66(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 547.1,[M+H]+.
制备25
Figure PCTCN2017093279-appb-000046
步骤1：g-11-1的制备
将化合物d-11-1(5.4g，9.8mmol)和三氧化硫吡啶(4.7g，29.4mmol)按照制备22中步骤4的类似方法制得黄色固体化合物g-11-1(2.57g，收率47.8％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(s,1H),7.48–7.27(m,21H),6.35(s,1H),6.23(s,1H),4.01(s,2H),1.91(s,3H).
MS(ESI):m/z 548.1,[M+H]+.
步骤2：g-13-1的制备
将化合物g-11-1(1.8g，3.29mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺15mL，依次加入甲基叔丁基醚10mL和(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)(62mg，0.1mmol)，氩气保护，换气三次。将1.48mL三乙胺和1.09mL甲酸混匀，一次性加入上述反应液，换气三次后，室温反应10小时，TLC检测原料消失。用乙酸乙酯100mL萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:4)得黄色固体化合物1.56g，用乙酸乙酯重结晶两次，得白色固体g-13-1(500mg，收率27.7％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76(s,1H),7.45–7.28(m,20H),6.80(s,1H),6.30(s,1H),6.19(s,1H),5.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.73–4.63(m,1H),3.04(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),2.77(dd,J＝13.8,6.3Hz,1H),1.82(s,3H).
MS(ESI):m/z 550.0,[M+H]+.
步骤3：g-15-1的制备
将化合物g-13-1(640mg，1.16mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.9g，11.6mmol)，三丁基膦(1.6mL，6.96mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.86mL，6.96mmol)按照制备23中步骤2的类似方法制得无色油状物g-15-1(341mg，42.3％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(s,1H),7.81–7.78(m,2H),7.74(s,2H),7.74–7.72(m,2H),7.63–7.27(m,20H),6.73(s,1H),6.17(s,1H),6.13(dd,J＝5.8,3.5Hz,1H),3.15(dd,J＝14.9,3.5Hz,1H),2.90(dd,J＝14.9,5.8Hz,1H),1.88(s,3H).
MS(ESI):m/z 695.1,[M+H]+.
步骤4：g-17-1的制备
将化合物g-15-1(439mg，0.63mmol)和85％水合肼(0.05mL，0.65mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物g-17-1(287mg，80.7％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(s,1H),7.49–7.27(m,21H),6.80(s,1H),6.32(s,1H),6.18(s,1H),5.19(dd,J＝7.3,3.1Hz,1H),5.05(s,2H),2.95(dd,J＝14.2,3.1Hz,1H),2.62(dd,J＝14.2,7.3Hz,1H),2.01(s,3H).
MS(ESI):m/z565.1,[M+H]+.
制备26
Figure PCTCN2017093279-appb-000047
步骤1：g-12-1的制备
将化合物g-11-1(1.25g，2.28mmol)和(R,R)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)(44mg，0.07mmol)制备25中步骤2的类似方法制得白色固体g-12-1(300mg，收率23.9％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76(s,1H),7.45–7.29(m,20H),6.80(s,1H),6.30(s,1H),6.19(s,1H),5.97(d,J＝7.8Hz,1H),4.72–4.61(m,1H),3.04(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),2.77(dd,J＝13.8,6.2Hz,1H),1.83(s,3H).
MS(ESI):m/z 550.0,[M+H]+.
步骤2：g-14-1的制备
将化合物g-12-1(848mg，1.54mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.5g，15.4mmol)，三丁基膦(2.1mL，9.24mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.1mL，9.24mmol)按照制备25中步骤2的类似方法制得无色油状物g-14-1(648mg，60.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82–7.77(m,3H),7.76–7.71(m,3H),7.62–7.27(m,20H),6.73(s,1H),6.16(s,1H),6.13(dd,J＝5.7,3.5Hz,1H),3.16(dd,J＝14.9,3.5Hz,1H),2.90(dd,J＝14.9,5.8Hz,1H),1.88(s,3H).
MS(ESI):m/z 695.1,[M+H]+.
步骤3：g-16-1的制备
将化合物g-14-1(583mg，0.84mmol)和85％水合肼(0.06mL，0.84mmol)按照制备1中步骤4的类似方法制得白色固体化合物g-16-1(390mg，82.2％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(s,1H),7.47–7.28(m,20H),6.80(s,1H),6.32(s,1H),6.18(s,1H),5.19(dd,J＝7.3,3.1Hz,1H),5.05(s,2H),2.96(dd,J＝14.2,3.1Hz,1H),2.62(dd,J＝14.2,7.3Hz,1H),2.01(s,3H).
MS(ESI):m/z565.1,[M+H]+.
目标化合物的合成
实施例1：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物1)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000048
步骤1：I-3-1的制备
将化合物a-5-1(800mg，1.54mmol)溶于甲醇与二氯甲烷(体积比1:1)混合溶剂30mL， 加入I-1(620mg，1.46mmol)，室温反应4小时，TLC监测原料a-5-1消失后，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得淡黄色固体化合物I-3-1(1.12g，收率79.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),7.47–7.17(m,35H),6.68(s,1H),6.49(s,1H),6.13(s,1H),6.11(s,1H),5.04(q,J＝6.6Hz,1H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI):m/z 913.2,[M-H]-.
步骤2：I-5-1的制备
将化合物I-3-1(600mg，0.66mmol)和I-4(207mg，0.98mmol)溶于二甲基亚砜15mL，搅匀，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(302mg，0.79mmol)和碳酸氢钠(165mg，1.97mmol)，室温搅拌4小时，TLC监测原料I-3-1消失，加入水30mL，乙酸乙酯(60mL×2)萃取，饱和食盐水洗5次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)得白色固体化合物I-5-1(670mg，收率92.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(d,J＝7.7Hz,1H),8.72(s,1/2H),8.69(s,1/2H),7.72(s,1/2H),7.69(s,1/2H),7.46–7.18(m,35H),6.70(s,1/2H),6.68(s,1/2H),6.39(s,1/2H),6.38(s,1/2H),6.29(s,1/2H),6.16(s,1/2H),5.15–5.01(m,1H),4.50(d,J＝7.8Hz,1/2H),4.46(d,J＝7.5Hz,1/2H),1.40(s,3/2H),1.38(s,3/2H),1.18–1.10(m,6H).
MS(ESI):m/z 1105.1,[M-H]-.
步骤3：化合物1的制备
将化合物I-5-1(300mg，0.27mmol)悬浮于二氯甲烷4mL，加入三乙基硅烷(0.14mL，0.81mmol)，冷却至-15～-20℃，低温下缓慢滴加三氟乙酸(0.95mL，13.6mmol)的二氯甲烷溶液2mL，低温下反应7小时，HPLC监测原料I-5-1消失，缓慢升温至0℃，向反应液滴加正己烷:乙酸乙酯＝1:2的混合溶液20mL，析出固体，搅拌20min后室温快速过滤，乙酸乙酯润洗，真空干燥得白色固体化合物1(117mg，收率81.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(d,J＝7.7Hz,1/2H),9.67(d,J＝7.7Hz,1/2H),8.24(s,1H),7.16(s,1/2H),7.01(s,1/2H),6.86(s,1/2H),6.84(s,1/2H),5.67–5.53(m,1H),4.67(t,J＝7.5Hz,1H),1.53–1.43(m,6H),1.32(s,3/2H),1.29(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 530.9,[M-H]-.
实施例2：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物2)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000049
步骤1：I-3-2的制备
将化合物b-6(480mg，0.92mmol)和I-1(373mg，0.92mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-2(400mg，收率47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.45–7.20(m,35H),6.63(s,1H),6.55(s,1H),6.14(s,1H),6.05(s,1H),5.04(q,J＝6.4Hz,1H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H).
MS(ESI):m/z 913.2,[M-H]-.
步骤2：I-5-2的制备
将化合物I-3-2(400mg，0.44mmol)和I-4(126mg，0.60mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-2(300mg，收率61.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(d,J＝7.5Hz,1H),8.72(s,1H),7.45(s,1H),7.41–7.19(m,35H),6.69(s,1H),6.33(s,1H),6.22(s,1H),5.98(s,1H),5.06(q,J＝6.6Hz,1H),4.46(d,J＝7.5Hz,1H),1.39(s,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H),1.13(s,3H).
MS(ESI):m/z 1105.1,[M-H]-.
步骤3：化合物2的制备
将化合物I-5-2(296mg，0.27mmol)和三氟乙酸(0.95mL，13.6mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物2(136mg，收率94.6％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.70(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(s,1H),6.99(s,1H),6.84(s,1H),5.61(q,J＝6.7Hz,1H),4.66(d,J＝7.5Hz,1H),1.50–1.44(m,6H),1.32(s,3H).
MS(ESI):m/z 530.9,[M-H]-.
实施例3：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物3)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000050
步骤1：I-3-3的制备
将化合物b-7(300mg，0.58mmol)和I-1(240mg，0.58mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-3(300mg，收率57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.43–7.13(m,35H),6.62(s,1H),6.55(s,1H),6.14(s,1H),6.04(s,1H),5.03(q,J＝6.6Hz,1H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI):m/z 913.2,[M-H]-.
步骤2：I-5-3的制备
将化合物I-3-3(290mg，0.32mmol)和I-4(100mg，0.48mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-3(200mg，收率56.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(d,J＝7.8Hz,1H),8.68(s,1H),7.44(s,1H),7.41–7.19(m,35H),6.68(s,1H),6.33(s,1H),6.21(s,1H),6.10(s,1H),5.00(q,J＝6.6Hz,1H),4.51(d,J＝7.8Hz,1H),1.37(s,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(s,3H).
MS(ESI):m/z 1105.1,[M-H]-.
步骤3：化合物3的制备
将化合物I-5-3(150mg，0.14mmol)和三氟乙酸(1mL，14mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物3(60mg，收率83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝7.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.13(s,1H),6.82(s,1H),5.57(q,J＝6.6Hz,1H),4.68(d,J＝7.7Hz,1H),1.51–1.44(m,6H),1.29(s,3H).
MS(ESI):m/z 530.9,[M-H]-.
实施例4：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基) 丙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物4)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000051
步骤1：I-3-4的制备
将化合物a-5-2(250mg，0.47mmol)和I-1(194mg，0.47mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-4(300mg，收率68.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.54(s,1H),7.47–7.18(m,35H),6.81(s,1H),6.29(s,1H),6.27(s,1H),5.93(s,1H),4.81(m,1H),1.33–1.19(m,2H),0.67(t,J＝7.3Hz,3H).
MS(ESI):m/z 927.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-4的制备
将化合物I-3-4(300mg，0.32mmol)和I-4(95mg，0.45mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-4(250mg，收率69.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(d,J＝7.9Hz,1/2H),9.46(d,J＝7.5Hz,1/2H),8.65(s,1/2H),8.62(s,1/2H),7.43–7.19(m,35H),6.71(s,1/2H),6.69(s,1/2H),6.33(s,1H),6.18(s,1/2H),6.17(s,1/2H),6.07(s,1/2H),5.95(s,1/2H),4.85(dd,J＝8.1,4.7Hz,1/2H),4.77(dd,J＝8.6,4.4Hz,1/2H),4.52(d,J＝7.8Hz,1/2H),4.48(d,J＝7.5Hz,1/2H),1.99(dt,J＝13.2,7.0Hz,2H),1.40(s,3/2H),1.38(s,3/2H),1.17(s,3H),0.67(t,J＝7.3Hz,3H).
MS(ESI):m/z 1119.1,[M-H]-.
步骤3：化合物4的制备
将化合物I-5-4(250mg，0.22mmol)和三氟乙酸(0.8mL，11mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物4(75mg，收率61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(d,J＝7.7Hz,1/2H),9.65(d,J＝7.7Hz,1/2H),8.21 (d,J＝1.8Hz,1H),7.35–7.19(m,2H),7.07(s,1/2H),6.99(s,1/2H),6.83(s,1/2H),6.81(s,1/2H),5.49(dd,J＝7.8,4.0Hz,1/2H),5.43(dd,J＝8.3,4.0Hz,1/2H),4.68(d,J＝7.6Hz,1H),1.98–1.85(m,1H),1.80–1.66(m,1H),1.49(s,3/2H),1.47(s,3/2H),1.33(s,3/2H),1.31(s,3/2H),1.01–0.90(m,3H).
MS(ESI):m/z 545.0,[M-H]-.
实施例5：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)烯丙基)氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物5)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000052
步骤1：I-3-5的制备
将化合物a-5-3(450mg，0.85mmol)和I-1(350mg，0.85mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-5(480mg，收率60.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.52–7.15(m,35H),6.66(s,1H),6.52(s,1H),6.11(s,1H),6.04(s,1H),5.68(t,J＝12.6Hz,1H),5.45(d,J＝5.4Hz,1H),5.26–5.14(m,2H).
MS(ESI):m/z 925.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-5的制备
将化合物I-3-5(480mg，0.52mmol)和I-4(163mg，0.78mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-5(300mg，收率51.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(t,J＝8.3Hz,1H),8.79(s,1/2H),8.73(s,1/2H),7.53–7.12(m,35H),6.72(s,1/2H),6.70(s,1/2H),6.32(s,1/2H),6.31(s,1/2H),6.22(s,1/2H),6.18(s,1/2H),5.98(s,1/2H),5.92(s,1/2H),5.69(ddd,J＝17.2,10.7,5.3Hz,1/2H),5.58(ddd,J＝17.5,10.7,5.4Hz,1/2H),5.47(dt,J＝5.4,1.4Hz,1/2H),5.44–5.41(m,1/2H),5.34–5.08(m, 2H),4.52(d,J＝7.9Hz,1/2H),4.48(d,J＝7.5Hz,1/2H),1.37(s,3/2H),1.35(s,3/2H),1.06(s,3/2H),1.03(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 1117.3,[M-H]-.
步骤3：化合物5的制备
将化合物I-5-5(300mg，0.27mmol)和三氟乙酸(1mL，13.5mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物5(100mg，收率68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(d,J＝7.3Hz,1/2H),9.66(d,J＝8.6Hz,1/2H),8.23(s,1H),7.37–7.25(m,1H),7.09(s,1/2H),6.85(s,1/2H),6.15–5.97(m,2H),5.48–5.32(m,2H),4.67(t,J＝7.6Hz,1H),1.45(s,3/2H),1.27(s,3/2H),1.23(s,3H).
MS(ESI):m/z 543.0,[M-H]-.
实施例6：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((环丙基(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物6)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000053
步骤1：I-3-6的制备
将化合物a-5-4(350mg，0.64mmol)和I-1(265mg，0.64mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-6(390mg，收率64.7％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.20(s,1H),6.67(s,1H),6.63(s,1H),6.24(s,1H),5.98(s,1H),4.40(d,J＝7.9Hz,1H),1.07(d,J＝11.7Hz,1H),0.48(s,1H),0.36(s,1H),0.28(d,J＝8.6Hz,1H),0.03(s,1H).
MS(ESI):m/z 939.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-6的制备
将化合物I-3-6(390mg，0.41mmol)和I-4(126mg，0.60mmol)按照实施例1中步骤 2的类似方法制得白色固体化合物I-5-6(340mg，收率73.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(d,J＝7.7Hz,1H),8.63(d,J＝3.3Hz,1H),7.43–7.13(m,35H),6.73(s,1/2H),6.70(s,1/2H),6.34(s,1/2H),6.31(s,1/2H),6.20(s,1/2H),6.16(s,1/2H),6.13(s,1/2H),6.12(s,1/2H),4.53(d,J＝7.8Hz,1/2H),4.48(d,J＝7.6Hz,1/2H),4.39(d,J＝8.1Hz,1/2H),4.32(d,J＝7.9Hz,1/2H),1.37(s,3H),1.14(s,3/2H),1.12(s,3/2H),0.90–0.83(m,1H),0.53–0.44(m,1H),0.42–0.32(m,1H),0.30–0.24(m,1/2H),0.23–0.16(m,1/2H),-0.04–-0.17(m,1H).
MS(ESI):m/z 1131.2,[M-H]-.
步骤3：化合物6的制备
将化合物I-5-6(323mg，0.28mmol)和三氟乙酸(1.1mL，14mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物6(70mg，收率44.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(d,J＝7.7Hz,1H),8.27–8.19(m,1H),7.04(d,J＝18.5Hz,1H),6.82–6.72(m,1H),5.23–5.11(m,1H),4.66(t,J＝7.0Hz,1H),1.48–1.42(m,3H),1.34(d,J＝19.7Hz,3H),0.88–0.82(m,1H),0.58–0.52(m,3H),0.46(s,1H).
MS(ESI):m/z 557.0,[M-H]-.
实施例7：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)羟乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物7)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000054
步骤1：I-3-7的制备
将化合物e-1(570mg，1.07mmol)和I-1(258mg，0.62mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-7(380mg，收率38.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),7.92(s,1H),7.62–7.14(m,35H),7.08– 6.97(m,1H),6.78(s,1H),6.61(s,1H),5.39(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),3.70–3.60(m,2H).
MS(ESI):m/z 929.2,[M-H]-.
步骤2：I-5-7的制备
将化合物I-3-7(380mg，0.41mmol)和I-4(128mg，0.61mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-7(120mg，收率26.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(d,J＝7.5Hz,1/2H),9.68(d,J＝7.2Hz,1/2H),8.91(s,1/2H),8.88(s,1/2H),8.02(s,1/2H),8.01(s,1/2H),7.60–7.11(m,35H),6.83(s,1/2H),6.79(s,1/2H),6.78(s,1/2H),6.76(s,1/2H),6.69(s,1/2H),6.67(s,1/2H),5.50–5.45(m,1H),4.69(t,J＝7.7Hz,1H),3.65–3.47(m,2H),1.54(s,3/2H),1.52(s,3/2H),1.35(s,3/2H),1.34(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 1121.1,[M-H]-.
步骤3：化合物7的制备
将化合物I-5-7(120mg，0.11mmol)和三氟乙酸(0.4mL，5mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物7(46mg，收率76.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(t,J＝7.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.13(s,1/2H),7.02(s,1/2H),6.85(s,1/2H),6.84(s,1/2H),5.62–5.55(m,1H),4.68(dd,J＝7.7,3.4Hz,1H),3.89–3.71(m,2H),1.48(s,3/2H),1.47(s,3/2H),1.33(s,3/2H),1.29(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 547.0,[M-H]-.
实施例8：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物8)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000055
步骤1：I-3-8的制备
将化合物g-7(320mg，0.58mmol)和I-1(230mg，0.55mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得白色固体化合物I-3-8(360mg，收率65.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.01(s,1H),7.58–7.05(m,35H),6.93(s,1H),6.69(s,1H),6.57(s,1H),5.52(d,J＝6.3Hz,1H),3.57(d,J＝11.7Hz,1H),3.48(dd,J＝11.7,6.3Hz,1H),3.14(s,3H).
MS(ESI):m/z 943.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-8的制备
将化合物I-3-8(200mg，0.21mmol)和I-4(67mg，0.31mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-8(204mg，收率84.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(d,J＝7.5Hz,1/2H),9.75(d,J＝7.2Hz,1/2H),8.93(s,1/2H),8.91(s,1/2H),8.03(s,1/2H),8.01(s,1/2H),7.62–7.16(m,35H),6.85(s,1/2H),6.80(s,1/2H),6.79(s,1H),6.71(s,1/2H),6.69(s,1/2H),5.55(t,J＝6.4Hz,1H),5.33(t,J＝4.8Hz,1H),4.73(d,J＝7.5Hz,1/2H),4.66(d,J＝7.2Hz,1/2H),3.08(d,J＝1.7Hz,3H),1.55(s,3/2H),1.52(s,3/2H),1.35(s,3/2H),1.34(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 1135.0,[M-H]-.
步骤3：化合物8的制备
将化合物I-5-8(196mg，0.17mmol)和三氟乙酸(0.6mL，8.6mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物8(80mg，收率82.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(d,J＝7.9Hz,1/2H),9.69(d,J＝8.1Hz,1/2H),8.22(s,1H),7.12(s,1/2H),7.00(s,1/2H),6.85(s,1/2H),6.84(s,1/2H),5.72–5.65(m,1H),4.67(dd,J＝7.7,2.8Hz,1H),3.76–3.65(m,2H),3.28(s,3/2H),3.23(s,3/2H),1.48(s,3/2H),1.47(s,3/2H),1.34(s,3/2H),1.31(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 560.9,[M-H]-.
实施例9：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-(甲氧)-2-氧代乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物9)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000056
步骤1：I-3-9的制备
将化合物c-3(286mg，0.51mmol)和I-1(210mg，0.51mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-9(200mg，收率41.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.20(s,1H),7.95(s,1H),7.62–7.13(m,35H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),6.68(s,1H),5.55(s,1H),3.60(s,3H).
MS(ESI):m/z 956.8,[M-H]-.
步骤2：I-5-9的制备
将化合物I-3-9(320mg，0.33mmol)和I-4(105mg，0.50mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-9(140mg，收率36.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(d,J＝7.4Hz,1/2H),9.67(d,J＝7.3Hz,1/2H),8.97(s,1/2H),8.91(s,1/2H),8.05(s,1H),7.62–7.03(m,35H),6.94(s,1/2H),6.86(s,1/2H),6.79–6.64(m,2H),5.73(s,1/2H),5.69(s,1/2H),4.65(d,J＝7.4Hz,1/2H),4.60(d,J＝7.4Hz,1/2H),3.53(s,3/2H),3.52(s,3/2H),1.46(s,3/2H),1.45(s,3/2H),1.19–1.12(m,3H).
MS(ESI):m/z 1149.1,[M-H]-.
步骤3：化合物9的制备
将化合物I-5-9(220mg，0.19mmol)和三氟乙酸(0.67mL，9.5mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物9(92mg，收率83.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.73(d,J＝7.8Hz,1/2H),9.63(d,J＝7.8Hz,1/2H),8.09(s,1/2H),8.08(s,1/2H),7.15(s,1/2H),7.02(s,1/2H),6.91(s,1/2H),6.89(s,1/2H),6.07(s,1/2H),6.05(s,1/2H),4.63(dd,J＝7.8,4.0Hz,1H),3.70(s,3/2H),3.68(s,3/2H),1.44(s,3/2H),1.42(s,3/2H),1.22(s,3/2H),1.11(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 574.9,[M-H]-.
实施例10：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-(羟基)-2-氧代乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物10)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000057
步骤1：I-3-10的制备
将化合物c-6(340mg，0.48mmol)和I-1(197mg，0.48mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-10(370mg，收率70.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.24(s,1H),8.03(s,1H),7.60–7.13(m,45H),7.02–6.97(m,1H),6.83(s,1H),6.72(s,1H),6.70(s,1H),5.72(s,1H).
MS(ESI):m/z 1109.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-10的制备
将化合物I-3-10(360mg，0.32mmol)和I-4(102mg，0.48mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-10(321mg，收率76.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(d,J＝7.5Hz,1/2H),9.73(d,J＝7.2Hz,1/2H),8.96(s,1/2H),8.92(s,1/2H),8.15(s,1/2H),8.11(s,1/2H),7.64–7.09(m,35H),6.91(s,1/2H),6.83(s,1/2H),6.77(s,1H),6.76(s,1/2H),6.73(s,1/2H),6.69(s,1/2H),6.67(s,1/2H),5.86(s,1H),4.63(d,J＝7.5Hz,1/2H),4.56(d,J＝7.2Hz,1/2H),1.37(s,3H),1.07(s,3/2H),1.02(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 1301.0,[M-H]-.
步骤3：化合物10的制备
将化合物I-5-10(290mg，0.22mmol)和三氟乙酸(0.78mL，11.1mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物10(100mg，收率80.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(d,J＝7.7Hz,1/2H),9.63(d,J＝7.8Hz,1/2H),8.08 (s,1H),7.09(s,1/2H),7.00(s,1/2H),6.88(s,1/2H),6.87(s,1/2H),5.99(d,J＝1.1Hz,1H),4.67(dd,J＝7.8,5.6Hz,1H),1.46(s,3/2H),1.44(s,3/2H),1.29(s,3/2H),1.20(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 561.0,[M-H]-.
实施例11：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-(甲胺)-2-氧代乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物11)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000058
步骤1：I-3-11的制备
将化合物c-8(500mg，0.89mmol)和I-1(277mg，0.67mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得白色固体化合物I-3-11(160mg，收率18.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.65(s,1H),7.95(s,1H),7.72(s,1H),7.46–7.00(m,35H),6.79(s,1H),6.66(s,1H),5.70(s,1H),2.55(d,J＝4.5Hz,3H).
MS(ESI):m/z 956.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-11的制备
将化合物I-3-11(160mg，0.17mmol)和I-4(53mg，0.25mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-11(120mg，收率62.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(d,J＝7.8Hz,1/2H),9.67(d,J＝7.7Hz,1/2H),8.96(s,1/2H),8.92(s,1/2H),8.25(q,J＝4.8Hz,1/2H),8.17(q,J＝4.9Hz,1/2H),8.06(s,1/2H),8.04(s,1/2H),7.59–7.07(m,35H),6.88(s,1/2H),6.84(s,1/2H),6.76(s,1/2H),6.75(s,1/2H),6.73(s,1/2H),6.70(s,1/2H),5.85(s,1H),4.66(dd,J＝7.7,3.9Hz,1H),2.54(t,J＝4.5Hz,3H),1.46(s,3/2H),1.45(s,3/2H),1.20(s,3/2H),1.15(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 1148.0,[M-H]-.
步骤3：化合物11的制备
将化合物I-5-11(110mg，0.10mmol)和三氟乙酸(0.35mL，5.0mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物11(43mg，收率77.8％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.65(t,J＝8.0Hz,1H),8.37–8.30(m,1/2H),8.17(s,3/2H),7.13(s,1/2H),6.98(s,1/2H),6.92(s,1/2H),6.90(s,1/2H),6.04(s,1/2H),6.02(s,1/2H),4.68(d,J＝7.8Hz,1/2H),4.64(d,J＝8.0Hz,1/2H),2.70(d,J＝4.9Hz,3H),1.45(s,3/2H),1.43(s,3/2H),1.19(s,3/2H),1.17(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 574.1,[M-H]-.
实施例12：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基异丙基氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物12)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000059
步骤1：I-3-12的制备
将化合物e-6(210mg，0.38mmol)和I-1(144mg，0.34mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-12(236mg，收率65.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),7.99(s,1H),7.62–7.15(m,35H),6.96(s,1H),6.90(s,1H),6.69(s,1H),6.54(s,1H),5.28(d,J＝3.2Hz,1H),2.12–2.00(m,1H),0.90(d,J＝7.0Hz,3H),0.43(d,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI):m/z 941.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-12的制备
将化合物I-3-12(260mg，0.27mmol)和I-4(87mg，0.41mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-12(294mg，收率94.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(d,J＝7.7Hz,1/2H),9.68(d,J＝7.0Hz,1/2H),8.90(s,1H),8.02(s,1/2H),7.99(s,1/2H),7.63–7.16(m,35H),7.04(s,1/2H),6.87(s,1/2H),6.79(s,1/2H),6.77(s,1/2H),6.74(s,1/2H),6.73(s,1/2H),6.72(s,1/2H),6.70(s,1/2H),5.32(d,J＝3.2Hz,1/2H),5.26(d,J＝3.7Hz,1/2H),4.81(d,J＝7.8Hz,1/2H),4.65(d,J＝7.1Hz,1/2H),2.05–1.93(m,1H),1.57(s,3/2H),1.52(s,3/2H),1.37(s,3/2H),1.34(s,3/2H),0.87(d,J＝6.9Hz,3/2H),0.82(d,J＝7.0Hz,3/2H),0.36(d,J＝7.0Hz,3/2H),0.32(d,J＝7.1Hz,3/2H).
MS(ESI):m/z 1133.1,[M-H]-.
步骤3：化合物12的制备
将化合物I-5-12(294mg，0.26mmol)和三氟乙酸(0.9mL，12.9mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物12(100mg，收率68.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(d,J＝8.0Hz,1/2H),9.65(d,J＝7.5Hz,1/2H),8.24(s,1/2H),8.23(s,1/2H),7.02(s,1/2H),7.00(s,1/2H),6.83(s,1/2H),6.81(s,1/2H),5.44(d,J＝4.8Hz,1/2H),5.37(d,J＝5.4Hz,1/2H),4.71(d,J＝7.9Hz,1/2H),4.68(d,J＝7.6Hz,1/2H),2.23–2.09(m,1H),1.48(s,3/2H),1.47(s,3/2H),1.35(s,3/2H),1.34(s,3/2H),1.00–0.96(m,3H),0.92–0.85(m,3H).
MS(ESI):m/z 559.1,[M-H]-.
实施例13：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)苯基甲氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物13)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000060
步骤1：I-3-13的制备
将化合物f-5-1(448mg，0.92mmol)和I-1(342mg，0.83mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-13(570mg，收率70.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.07(s,1H),7.41–7.15(m,24H),6.97–6.84(m,5H)，6.56(s,1H),5.14(s,2H),5.05(s,2H),3.74(s,3H),3.73(s,3H).
MS(ESI):m/z 883.2,[M-H]-.
步骤2：I-5-13的制备
将化合物I-3-13(300mg，0.34mmol)和I-4(92.6mg，0.44mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-13(240mg，收率65.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(d,J＝7.6Hz,1/2H),9.65(d,J＝8.0Hz,1/2H),8.94(s,1/2H),8.93(s,1/2H),8.07(s,1/2H),8.05(s,1/2H),7.39–7.09(m,24H),6.96(s,1H),6.94(s,1H),6.93(s,1/2H),6.91(s,1/2H),6.88(s,1/2H),6.86(s,1/2H),6.82(s,1/2H),6.78(s,1/2H),6.54(s,1H),5.30–5.17(m,2H),5.10–5.04(m,2H),4.60(dd,J＝7.6,3.5Hz,1H),3.75–3.73(m,6H),1.40(s,3/2H),1.36(s,3/2H),1.11(s,3/2H),0.88(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 1075.3,[M-H]-.
步骤3：化合物13的制备
将化合物I-5-13(230mg，0.21mmol)和三氟乙酸(1.5mL，21mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物13(100mg，收率80.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(d,J＝8.1Hz,1/2H),9.63(d,J＝8.0Hz,1/2H),8.15(s,1/2H),8.14(s,1/2H),7.43–7.31(m,5H),7.20(s,1/2H),7.16(s,1/2H),6.87(s,1/2H),6.84(s,1/2H),6.60(s,1/2H),6.57(s,1/2H),4.62(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),1.37(s,3/2H),1.34(s,3/2H),1.05(s,3/2H),0.80(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 593.1,[M-H]-.
实施例14：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)(噻唑-2-基)甲氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物14)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000061
步骤1：I-3-14的制备
将化合物f-5-2(495mg，1.00mmol)和I-1(370mg，0.90mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-14(400mg，收率44.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.05(s,1H),7.79–7.74(m,1H),7.42–7.20(m,20H),6.96–6.91(m,2H),6.86–6.80(m,2H),6.75(s,1H),6.70(s,1H),5.35–5.10(m,2H),5.07(s,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H).
MS(ESI):m/z 890.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-14的制备
将化合物I-3-14(400mg，0.45mmol)和I-4(141mg，0.67mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-14(230mg，收率47.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(t,J＝7.0Hz,1H),8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(s,1/2H),8.12(s,1/2H),7.82–7.76(m,2H),7.39–7.15(m,20H),6.97–6.92(m,2H),6.92–6.87(m,2H),6.86–6.82(m,2H),5.25–5.05(m,4H),4.57(d,J＝7.6Hz,1/2H),4.54(d,J＝7.6Hz,1/2H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),1.35(s,3H),1.07(s,3/2H),0.88(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 1082.1,[M-H]-.
步骤3：化合物14的制备
将化合物I-5-14(225mg，0.21mmol)和三氟乙酸(1.5mL，21mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物14(94mg，收率75.5％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.76–9.69(m,1H),8.18(s,1/2H),8.15(s,1/2H),7.92(d,J＝3.3Hz,1/2H),7.84(d,J＝3.2Hz,1/2H),7.28–7.23(m,1/2H),7.20–7.17(m,1/2H),7.09 (s,1/2H),6.99(s,1/2H),6.95(s,1/2H),6.93(s,1/2H),4.63(d,J＝8.0Hz,1/2H),4.61(d,J＝8.0Hz,1/2H),1.46(s,3/2H),1.39(s,3/2H),1.26(s,3/2H),0.91(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 599.9,[M-H]-.
实施例15：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)(噻吩-2-基)甲氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物15)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000062
步骤1：I-3-15的制备
将化合物f-5-3(450mg，0.91mmol)和I-1(339mg，0.81mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-15(474mg，收率58.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.12(s,1H),7.54(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.36–7.24(m,18H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.99–6.90(m,4H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(s,1H),5.15–5.04(m,4H),3.75(s,3H),3.73(s,3H).
MS(ESI):m/z 889.0,[M-H]-.
步骤2：I-5-15的制备
将化合物I-3-15(450mg，0.51mmol)和I-4(159mg，0.76mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-15(500mg，收率91.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(d,J＝7.7Hz,1/2H),9.69(d,J＝7.7Hz,1/2H),8.95(s,1H),8.13(s,1/2H),8.10(s,1/2H),7.53(dd,J＝5.1,1.2Hz,1/2H),7.51(dd,J＝5.1,1.3Hz,1/2H),7.40–7.26(m,18H),7.25–7.21(m,2H),7.11(s,1/2H),6.98–6.93(m,2H),6.92(s,1/2H),6.90(s,1/2H),6.88(s,1/2H),6.87–6.84(m,1H),6.83(d,J＝0.7Hz,1/2H),6.79(d,J＝0.7Hz,1/2H),6.78(s,1/2H),6.75(d,J＝0.8Hz,1/2H),5.29–5.14(m,2H),5.09(d,J＝7.4Hz, 2H),4.62(d,J＝7.7Hz,1/2H),4.59(d,J＝7.6Hz,1/2H),3.75(d,J＝1.3Hz,3H),3.74(d,J＝1.1Hz,3H),1.40(s,3/2H),1.39(s,3/2H),1.16(s,3/2H),0.99(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 1081.1,[M-H]-.
步骤3：化合物15的制备
将化合物I-5-15(300mg，0.28mmol)和三氟乙酸(2.0mL，27.7mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物15(73mg，收率43.9％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.70(d,J＝7.7Hz,1/2H),9.66(d,J＝7.9Hz,1/2H),8.15(s,1/2H),8.14(s,1/2H),7.66–7.62(m,2H),7.23(s,1/2H),7.16(s,1/2H),7.12(d,J＝3.5Hz,1/2H),7.09(d,J＝3.6Hz,1/2H),7.05–7.02(m,1H),6.88(s,1/2H),6.86(s,1/2H),6.81(d,J＝1.9Hz,1H),4.65–4.61(m,1H),1.39(s,3/2H),1.37(s,3/2H),1.10(s,3/2H),0.91(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 599.0,[M-H]-.
实施例16：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-(甲硫)乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物16)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000063
步骤1：I-3-16的制备
将化合物d-13-1(290mg，0.51mmol)和I-1(191mg，0.46mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得白色固体化合物I-3-16(380mg，收率77.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.94(s,1H),7.60–7.08(m,35H),7.05(s,1H),6.85(s,1H),6.66(s,1H),5.48(d,J＝7.0Hz,1H),3.00–2.90(m,1H),2.66(dd,J＝14.9,7.1Hz,1H),1.96(s,3H).
MS(ESI):m/z 959.2,[M-H]-.
步骤2：I-5-16的制备
将化合物I-3-16(380mg，0.40mmol)和I-4(124mg，0.59mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-16(310mg，收率65.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,J＝7.8Hz,1/2H),9.78(d,J＝7.7Hz,1/2H),8.92(s,1/2H),8.89(s,1/2H),8.02(s,1/2H),8.01(s,1/2H),7.60–7.18(m,35H),6.83(s,1/2H),6.83(s,1/2H),6.80(s,1/2H),6.77(s,1/2H),6.72–6.70(m,1H),5.57(td,J＝6.8,3.2Hz,1H),4.76(d,J＝7.7Hz,1/2H),4.65(d,J＝7.7Hz,1/2H),2.84(ddd,J＝15.0,7.0,3.2Hz,1H),2.60(dt,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.87(s,3/2H),1.73(s,3/2H),1.54(s,3/2H),1.52(s,3/2H),1.36(s,3/2H),1.32(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 1151.2,[M-H]-.
步骤3：化合物16的制备
将化合物I-5-16(285mg，0.25mmol)和三氟乙酸(1.8mL，25mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物16(140mg，收率90.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(dd,J＝10.0,7.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.13(s,1/2H),7.12(s,1/2H),6.88(s,1/2H),6.87(s,1/2H),5.79–5.73(m,1H),4.68(d,J＝7.8Hz,1/2H),4.66(d,J＝7.9Hz,1/2H),3.08(td,J＝15.2,4.1Hz,1H),2.95(dt,J＝14.9,7.0Hz,1H),2.13(s,3/2H),2.06(s,3/2H),1.47(d,J＝3.4Hz,3H),1.33(s,3/2H),1.30(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 576.9,[M-H]-.
实施例17：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-(异丙基硫)乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物17)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000064
步骤1：I-3-17的制备
将化合物d-13-2(305mg，0.51mmol)和I-1(202mg，0.49mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-17(390mg，收率76.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.01(s,1H),7.60–7.03(m,35H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.57(s,1H),5.48(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),3.00(dd,J＝14.7,2.9Hz,1H),2.84(p,J＝6.7Hz,1H),2.69(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI):m/z 987.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-17的制备
将化合物I-3-17(362mg，0.37mmol)和I-4(115mg，0.55mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得黄色固体化合物I-5-17(400mg，收率92.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86–9.78(m,1H),8.95(s,1/2H),8.91(s,1/2H),8.04(s,1/2H),8.03(s,1/2H),7.62–7.15(m,35H),6.85(s,1/2H),6.83(s,1/2H),6.81(s,1/2H),6.80(s,1/2H),6.72(d,J＝4.0Hz,1H),5.57–5.47(m,1H),4.76(d,J＝7.7Hz,1/2H),4.61(d,J＝7.7Hz,1/2H),2.93–2.79(m,2H),2.67–2.57(m,1H),1.56(s,3/2H),1.53(s,3/2H),1.38(s,3/2H),1.33(s,3/2H),1.02(d,J＝6.8Hz,3/2H),0.99(dd,J＝6.7,2.2Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,3/2H).
MS(ESI):m/z 1179.2,[M-H]-.
步骤3：化合物17的制备
将化合物I-5-17(343mg，0.29mmol)和三氟乙酸(2.1mL，29mmol)按照实施例1 中步骤3的类似方法制得白色固体化合物17(160mg，收率90.9％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.71(d,J＝7.8Hz,1/2H),9.69(d,J＝7.9Hz,1/2H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(s,1/2H),7.09(s,1/2H),6.88(s,1/2H),6.87(s,1/2H),5.72(dd,J＝6.9,4.1Hz,1/2H),5.69(dd,J＝7.2,4.0Hz,1/2H),4.68(d,J＝7.8Hz,1/2H),4.64(d,J＝7.7Hz,1/2H),3.11(dt,J＝14.5,3.9Hz,1H),3.04–2.85(m,2H),1.48(s,3/2H),1.47(s,3/2H),1.33(s,3/2H),1.31(s,3/2H),1.20–1.16(m,9/2H),1.13(d,J＝6.7Hz,3/2H).
MS(ESI):m/z 604.9,[M-H]-.
实施例18：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-异丙氧乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物18)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000065
步骤1：I-3-18的制备
将化合物f-10-1(590mg，1.22mmol)和I-1(479mg，1.16mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-18(990mg，收率92.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.04(s,1H),7.75(s,1H),7.39–7.18(m,19H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),6.72(s,1H),5.59–5.53(m,1H),5.28(d,J＝11.8Hz,1H),5.09(d,J＝11.9Hz,1H),5.05(s,2H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.70–3.63(m,1H),3.62–3.55(m,1H),3.47–3.41(m,1H),1.07(d,J＝6.1Hz,3H),1.00(d,J＝6.0Hz,3H).
MS(ESI):m/z 879.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-18的制备
将化合物I-3-18(490mg，0.56mmol)和I-4(175mg，0.83mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-18(525mg，收率88.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(d,J＝7.4Hz,1/2H),9.70(d,J＝7.8Hz,1/2H),8.91(d,J＝2.9Hz,1H),8.11(s,1/2H),8.09(s,1/2H),7.37–7.16(m,19H),7.09(s,1/2H),6.99(s,1/2H),6.96–6.91(m,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,1/2H),6.85(d,J＝8.7Hz,1/2H),6.80(d,J＝0.7Hz,1/2H),6.74(d,J＝0.7Hz,1/2H),5.67(dd,J＝6.5,2.1Hz,1/2H),5.62(dd,J＝6.1,2.3Hz,1/2H),5.25–5.01(m,4H),4.65(d,J＝7.7Hz,1/2H),4.60(d,J＝7.4Hz,1/2H),3.74(d,J＝1.6Hz,3H),3.71(s,3H),3.70–3.61(m,1H),3.58–3.43(m,2H),3.17(s,3/2H),3.16(s,3/2H),1.47(s,3/2H),1.45(s,3/2H),1.33(s,3/2H),1.31(s,3/2H),1.01(dd,J＝6.1,3.1Hz,3H),0.95(d,J＝6.1Hz,3/2H),0.93(d,J＝6.2Hz,3/2H).
MS(ESI):m/z 1071.2,[M-H]-.
步骤3：化合物18的制备
将化合物I-5-18(350mg，0.33mmol)和三氟乙酸(2.3mL，33mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物18(153mg，收率79.4％)。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.12(s,1/2H),8.11(s,1/2H),7.18(s,1/2H),7.17(s,1/2H),7.14(s,1/2H),7.09(s,1/2H),5.96(dd,J＝5.4,3.0Hz,1/2H),5.89(t,J＝4.6Hz,1/2H),4.87(s,1/2H),4.80(s,1/2H),4.01–3.83(m,2H),3.63(dp,J＝18.5,6.1Hz,1H),1.63(s,3/2H),1.60(s,3/2H),1.49(s,3/2H),1.39(s,3/2H),1.13(dd,J＝6.1,2.9Hz,3H),1.10(d,J＝6.1Hz,3/2H),1.08(d,J＝6.1Hz,3/2H).
MS(ESI):m/z 588.9,[M-H]-.
实施例19：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙氧基)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物19)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000066
步骤1：I-3-19的制备
将化合物f-10-2(636mg，1.26mmol)和I-1(496mg，1.19mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-19(610mg，收率53.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.11(s,1H),7.65(s,1H),7.37–7.34(m,2H),7.33(s,1H),7.32–7.25(m,15H),7.24–7.20(m,2H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(s,1H),5.78(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),5.24–5.03(m,4H),3.74(s,3H),3.70(s,3H),3.67–3.48(m,2H),3.09(s,3H).
MS(ESI):m/z 899.0,[M-H]-.
步骤2：I-5-19的制备
将化合物I-3-19(470mg，0.52mmol)和I-4(165mg，0.78mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-19(390mg，收率68.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(d,J＝8.2Hz,1/2H),9.76(d,J＝7.4Hz,1/2H),8.94(s,1/2H),8.92(s,1/2H),8.19(s,1/2H),8.18(s,1/2H),7.39–7.20(m,19H),7.17(s,1/2H),7.05(s,1/2H),6.96–6.91(m,2H),6.89–6.83(m,2H),5.99(dd,J＝8.3,4.0Hz,1/2H),5.92(dd,J＝10.1,2.5Hz,1/2H),5.28–4.97(m,4H),4.71(d,J＝8.1Hz,1/2H),4.58(d,J＝7.3Hz,1/2H),3.76–3.70(m,6H),3.68–3.47(m,2H),3.08(s,3/2H),3.05(s,3/2H),1.45(s,3/2H),1.44(s,3/2H),1.30(s,3H).
MS(ESI):m/z 1091.1,[M-H]-.
步骤3：化合物19的制备
将化合物I-5-19(370mg，0.34mmol)和三氟乙酸(2.4mL，34mmol)按照实施例1 中步骤3的类似方法制得白色固体化合物19(160mg，收率77.5％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,J＝7.6Hz,1/2H),9.71(d,J＝7.7Hz,1/2H),8.26(s,1H),7.19(s,1/2H),7.07(s,1/2H),6.95(s,1/2H),6.92(s,1/2H),6.05–5.95(m,1H),4.76–4.62(m,1H),3.95–3.79(m,1H),3.71–3.53(m,1H),3.10(s,3/2H),3.07(s,3/2H),1.48(s,3/2H),1.33(s,3/2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
MS(ESI):m/z 608.9,[M-H]-.
实施例20：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-氟乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物20)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000067
步骤1：I-3-20的制备
将化合物k-9(320mg，0.59mmol)和I-1(234mg，0.56mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得白色固体化合物I-3-20(347mg，收率62.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.08(s,1H),7.59–7.01(m,35H),6.96(s,1H),6.71(s,1H),6.58(s,1H),5.66–5.57(m,1H),4.79–4.63(m,1H),4.62–4.45(m,1H).
MS(ESI):m/z 931.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-20的制备
将化合物I-3-20(347mg，0.37mmol)和I-4(117mg，0.56mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-20(200mg，收率47.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(d,J＝7.4Hz,1/2H),9.78(d,J＝7.1Hz,1/2H),8.93(s,1/2H),8.90(s,1/2H),8.09(s,1/2H),8.07(s,1/2H),7.61–7.11(m,35H),6.89(s,1/2H),6.83(s,1/2H),6.80(s,1/2H),6.78(s,1/2H),6.73(s,1/2H),6.71(s,1/2H),5.68–5.62(m,1/2H),5.62 –5.56(m,1/2H),4.72(d,J＝7.4Hz,1/2H),4.66(d,J＝7.1Hz,1/2H),4.58–4.25(m,2H),1.54(s,3/2H),1.51(s,3/2H),1.34(s,3/2H),1.32(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 1123.1,[M-H]-.
步骤3：化合物20的制备
将化合物I-5-20(200mg，0.18mmol)和三氟乙酸(0.7mL，8.89mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物20(80mg，收率81.6％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(d,J＝7.6Hz,1/2H),9.72(d,J＝7.7Hz,1/2H),8.23–8.15(m,1H),7.49(s,1/2H),7.45(s,1/2H),7.12(s,1/2H),6.97(s,1/2H),5.87–5.74(m,1H),5.19–5.08(m,1/2H),5.06–4.99(m,1/2H),4.93–4.82(m,1/2H),4.82–4.73(m,1/2H),4.60(d,J＝7.6Hz,1/2H),4.57(d,J＝7.7Hz,1/2H),1.48(s,3/2H),1.47(s,3/2H),1.32(s,3/2H),1.29(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 549.0,[M-H]-.
实施例21：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基-5-溴噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物21)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000068
步骤1：I-3-21的制备
将化合物a-5-1(280mg，0.54mmol)和I-1-1(190mg，0.54mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-21(300mg，收率65.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),7.51(s,1H),7.44–7.15(m,20H),6.35(s,1H),6.26(s,1H),6.13(s,1H),5.17(q,J＝6.6Hz,6H),1.47(s,9H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI):m/z 849.0,[M-H]-.
步骤2：I-5-21的制备
将化合物I-3-21(300mg，0.35mmol)和I-4(111mg，0.53mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-21(274mg，收率80.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1/2H),12.07(s,1/2H),9.59(dd,J＝7.9,4.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.44–7.06(m,20H),6.31(d,J＝2.2Hz,1H),6.25(s,1/2H),6.24(s,1/2H),6.16(s,1/2H),6.04(s,1/2H),5.21–5.09(m,1H),4.55(d,J＝8.0Hz,1/2H),4.51(d,J＝7.8Hz,1/2H),1.46(d,J＝1.2Hz,9H),1.40(s,3/2H),1.38(s,3/2H),1.18–1.16(m,3H),1.12(dd,J＝6.9,3.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 1041.1,[M-H]-.
步骤3：化合物21的制备
将化合物I-5-21(270mg，0.28mmol)和三氟乙酸(1.0mL，14.0mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物21(82mg，收率47.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(d,J＝7.5Hz,1/2H),9.57(d,J＝7.7Hz,1/2H),8.26(s,1/2H),8.25(s,1/2H),7.23(s,1/2H),7.06(s,1/2H),5.77–5.54(m,1H),4.61(d,J＝7.8Hz,1/2H),4.58(d,J＝7.6Hz,1/2H),1.54(d,J＝6.7Hz,3/2H),1.51(d,J＝6.8Hz,3/2H),1.47(s,3/2H),1.44(s,3/2H),1.33(s,3/2H),1.27(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 610.0,[M-H]-.
实施例22：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物22)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000069
步骤1：I-3-22的制备
将化合物a-5-1(340mg，0.65mmol)和I-1-2(191mg，0.62mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-22(348mg，收率66.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),7.63(s,1H),7.49–7.08(m,20H),6.33(s,1H),6.28(s,1H),6.05(s,1H),5.19(q,J＝6.6Hz,1H),1.46(s,9H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI):m/z 805.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-22的制备
将化合物I-3-22(330mg，0.41mmol)和I-4(112mg，0.53mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-22(333mg，收率81.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(dd,J＝7.7,3.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.45–7.02(m,20H),6.32(s,1H),6.26(s,1/2H),6.25(s,1/2H),6.15(s,1/2H),6.03(s,1/2H),5.24–5.08(m,1H),4.56(d,J＝8.3Hz,1/2H),4.52(d,J＝7.6Hz,1/2H),1.46(s,9H),1.41(s,3/2H),1.39(s,3/2H),1.18(s,3/2H),1.17(s,3/2H),1.10(d,J＝6.0Hz,3/2H),1.03(d,J＝6.1Hz,3/2H).
MS(ESI):m/z 997.1,[M-H]-.
步骤3：化合物22的制备
将化合物I-5-22(320mg，0.32mmol)和三氟乙酸(2.3mL，32.0mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物22(140mg，收率77.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(d,J＝7.8Hz,1/2H),9.59(d,J＝7.9Hz,1/2H),8.22(s,1H),7.18(s,1/2H),7.01(s,1/2H),5.68–5.58(m,1H),4.61(d,J＝7.8Hz,1/2H),4.58(d,J＝7.9Hz,1/2H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H),1.46(s,3/2H),1.44(s,3/2H),1.32(s,3/2H),1.27(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 565.0,[M-H]-.
实施例23：(3S)-3-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物23)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000070
步骤1：I-3-23的制备
将化合物a-5-1(387mg，0.75mmol)和I-1-3(136mg，0.50mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-23(188mg，收率32.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),7.44(s,1H),7.42–7.32(m,20H),6.42(s,1H),6.20(s,1H),6.09(s,1H),5.21(q,J＝6.9Hz,1H),1.50(s,9H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 772.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-23的制备
将化合物I-3-23(183mg，0.24mmol)和I-4(74.5mg，0.36mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-23(200mg，收率87.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),9.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(s,1/2H),7.47(s,1/2H),7.42–7.11(m,20H),6.31(s,1H),6.23(s,1/2H),6.20(s,1/2H),6.09(s,1/2H),6.00(s,1/2H),5.25–5.08(m,1H),4.57(d,J＝8.0Hz,1/2H),4.54(d,J＝7.7Hz,1/2H),1.46(s,9H),1.38(s,3/2H),1.37(s,3/2H),1.20–1.16(m,3H),1.14(s,3/2H),1.13(s,3/2H).
MS(ESI):m/z 964.1,[M-H]-.
步骤3：化合物23的制备
将化合物I-5-23(200mg，0.21mmol)和三氟乙酸(1.5mL，21.0mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物23(89mg，收率80.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(d,J＝7.6Hz,1/2H),9.64(d,J＝7.7Hz,1/2H),8.00(s,1H),6.96(s,1/2H),6.80(s,1/2H),5.72–5.59(m,1H),4.64(d,J＝7.6Hz,1/2H),4.62(d,J＝7.7Hz,1/2H),1.47(t,J＝3.4Hz,3H),1.45(s,3/2H),1.41(s,3/2H),1.32(s,3/2H),1.29(s, 3/2H).
MS(ESI):m/z 532.0,[M-H]-.
实施例24：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物24)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000071
步骤1：I-3-24的制备
将化合物f-5(300mg，0.66mmol)和I-1-2(182mg，0.59mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-24(250mg，收率50.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),7.97(s,1H),7.75(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),5.39–5.35(m,1H),5.35–5.17(m,2H),5.06–4.96(m,2H),3.74(s,3H),3.69(s,3H),2.36–2.21(m,1H),1.45(s,9H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.74(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 741.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-24的制备
将化合物I-3-24(340mg，0.46mmol)和I-4(144mg，0.69mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-24(368mg，收率86.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1/2H),12.05(s,1/2H),9.82(d,J＝7.6Hz,1/2H),9.70(d,J＝8.1Hz,1/2H),8.08(s,1/2H),8.05(s,1/2H),7.35–7.31(m,4H),7.07(s,1/2H),6.97(s,1/2H),6.96–6.92(m,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.54(d,J＝4.1Hz,1/2H),5.48(d,J＝4.3Hz,1/2H),5.26–5.13(m,2H),5.12–5.00(m,2H),4.75(d,J＝8.1 Hz,1/2H),4.70(d,J＝7.6Hz,1/2H),3.75(d,J＝1.3Hz,3H),3.70(s,3/2H),3.68(s,3/2H),2.31–2.19(m,1H),1.50(s,3/2H),1.47(s,3/2H),1.46(d,J＝1.1Hz,9H),1.39(s,3/2H),1.36(s,3/2H),1.00(dd,J＝7.0,1.4Hz,3H),0.75(d,J＝6.9Hz,3/2H),0.70(d,J＝7.0Hz,3/2H).
MS(ESI):m/z 933.1,[M-H]-.
步骤3：化合物24的制备
将化合物I-5-24(357mg，0.38mmol)和三氟乙酸(2.8mL，38.0mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物24(132mg，收率58.2％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝7.6Hz,1/2H),9.54(d,J＝7.9Hz,1/2H),8.22(s,1/2H),8.21(s,1/2H),7.05(s,1/2H),7.02(s,1/2H),5.45–5.43(m,1/2H),5.37–5.34(m,1/2H),4.64–4.60(m,1H),2.24–2.12(m,1H),1.46(s,3/2H),1.45(s,3/2H),1.34(s,3/2H),1.33(s,3/2H),0.97–0.89(m,6H).
MS(ESI):m/z 593.0,[M-H]-.
实施例25：(3S)-3-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物25)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000072
步骤1：I-3-25的制备
将化合物f-5(300mg，0.66mmol)和I-1-3(108mg，0.40mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-25(250mg，收率53.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.12(s,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝7.9Hz,2H),6.88(s,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,2H),5.58(s,1H), 5.19–4.99(m,4H),3.75(s,3H),3.65(s,3H),2.31–2.18(m,1H),1.49(s,9H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI):m/z 708.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-25的制备
将化合物I-3-25(350mg，0.49mmol)和I-4(156mg，0.74mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-25(385mg，收率86.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1/2H),12.58(s,1/2H),9.85(d,J＝7.6Hz,1/2H),9.77(d,J＝7.9Hz,1/2H),8.10(s,1/2H),8.08(s,1/2H),7.37–7.27(m,4H),6.98–6.92(m,5/2H),6.86(s,1/2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.59(d,J＝4.0Hz,1/2H),5.53(d,J＝4.5Hz,1/2H),5.25–5.00(m,4H),4.77–4.74(m,1H),3.75(d,J＝1.4Hz,3H),3.68(s,3/2H),3.67(s,3/2H),2.27–2.12(m,1H),1.51–1.48(m,12H),1.40(s,3/2H),1.38(s,3/2H),0.99(dd,J＝6.9,3.8Hz,3H),0.76(d,J＝6.9Hz,3/2H),0.71(d,J＝6.9Hz,3/2H).
MS(ESI):m/z 900.0,[M-H]-.
步骤3：化合物25的制备
将化合物I-5-25(237mg，0.26mmol)和三氟乙酸(1.9mL，26.3mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物25(100mg，收率67.7％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(d,J＝7.7Hz,1/2H),9.61(d,J＝7.7Hz,1/2H),8.21(s,1/2H),8.20(s,1/2H),8.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝3.9Hz,1H),5.51(d,J＝5.1Hz,1/2H),5.42(d,J＝5.8Hz,1/2H),4.67(d,J＝7.9Hz,1/2H),4.64(d,J＝7.7Hz,1/2H),2.23–2.10(m,1H),1.47(s,3/2H),1.46(s,3/2H),1.34(s,3/2H),1.33(s,3/2H),1.01–0.95(m,3H),0.93–0.86(m,3H).
MS(ESI):m/z 560.0,[M-H]-.
实施例26：(S)-3-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物26)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000073
步骤1：I-3-26的制备
将化合物b-6(400mg，0.77mmol)和I-1-2(224mg，0.73mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-26(520mg，收率83.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),7.49(s,1H),7.44–7.14(m,20H),6.36(s,1H),6.25(s,1H),6.13(s,1H),5.16(q,J＝6.6Hz,1H),1.47(s,9H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI):m/z 805.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-26的制备
将化合物I-3-26(520mg，0.64mmol)和I-4(203mg，0.97mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-26(440mg，收率68.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),9.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.44–7.26(m,20H),7.11(s,1H),7.10(s,1H),6.33(s,1H),6.27(s,1H),6.04(s,1H),5.18(q,J＝6.6Hz,1H),4.53(d,J＝7.8Hz,1H),1.47(s,9H),1.41(s,3H),1.19(s,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H).
MS(ESI):m/z 997.1,[M-H]-.
步骤3：化合物26的制备
将化合物I-5-26(260mg，0.26mmol)和三氟乙酸(2.0mL，26mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物26(106mg，收率71.9％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.05(s,1H),5.64(q,J＝6.7Hz,1H),4.58(d,J＝7.6Hz,1H),1.50(d,J＝6.6Hz,3H),1.46(s,3H),1.32(s,3H).
MS(ESI):m/z 565.0,[M-H]-.
实施例27：(S)-3-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((S)-1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物27)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000074
步骤1：I-3-27的制备
将化合物b-6(527mg，1.02mmol)和I-1-3(250mg，0.91mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-27(390mg，收率49.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),7.43–7.28(m,20H),7.26(s,1H),6.52(s,1H),6.18(s,1H),6.12(s,1H),5.17(q,J＝6.8Hz,1H),1.50(s,9H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 772.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-27的制备
将化合物I-3-27(310mg，0.4mmol)和I-4(126mg，0.6mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-27(300mg，收率77.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),9.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.44–7.16(m,20H),6.35(s,1H),6.24(s,1H),6.03(s,1H),5.23(q,J＝6.6Hz,1H),4.58(d,J＝7.6Hz,1H),1.50(s,9H),1.42(s,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H),1.17(s,3H).
MS(ESI):m/z 964.1,[M-H]-.
步骤3：化合物27的制备
将化合物I-5-27(320mg，0.33mmol)和三氟乙酸(2.4mL，33.0mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物27(116mg，收率65.9％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.70(d,J＝7.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.15(s,2H),7.00(s,1H),5.69(q,J＝6.5Hz,1H),4.63(d,J＝7.5Hz,1H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H),1.47(s,3H),1.32 (s,3H).
MS(ESI):m/z 532.0,[M-H]-.
实施例28：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基异丙基氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物28)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000075
步骤1：I-3-28的制备
将化合物g-10-1(480mg，0.88mmol)和I-1(327mg，0.79mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-28(683mg，收率82.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),7.99(s,1H),7.62–7.16(m,35H),6.95(s,1H),6.90(s,1H),6.69(s,1H),6.54(s,1H),5.28(d,J＝3.2Hz,1H),2.12–2.00(m,1H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),0.43(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 941.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-28的制备
将化合物I-3-28(663mg，0.70mmol)和I-4(221mg，1.05mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-28(740mg，收率93.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(d,J＝7.8Hz,1H),8.91(s,1H),8.00(s,1H),7.64–7.17(m,35H),7.05(s,1H),6.79(s,1H),6.77(s,1H),6.71(s,1H),5.32(d,J＝3.3Hz,1H),4.81(d,J＝7.8Hz,1H),2.03–1.90(m,1H),1.57(s,3H),1.35(s,3H),0.88(d,J＝6.9Hz,3H),0.32(d,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI):m/z 1133.1,[M-H]-.
步骤3：化合物28的制备
将化合物I-5-28(380mg，0.34mmol)和三氟乙酸(2.4mL，33.5mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物28(135mg，收率71.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.03(s,1H),6.85(s,1H),5.45(d,J＝5.0Hz,1H),4.71(d,J＝7.8Hz,1H),2.22–2.13(m,1H),1.48(s,3H),1.35(s,3H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 559.1,[M-H]-.
实施例29：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物29)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000076
步骤1：I-3-29的制备
将化合物g-10-1(475mg，0.87mmol)和I-1-2(239mg，0.78mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-29(595mg，收率81.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),7.96(s,1H),7.68–7.16(m,22H),6.68(s,1H),5.31(d,J＝6.3Hz,1H),2.17–2.06(m,1H),1.46(s,9H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.47(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 834.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-29的制备
将化合物I-3-29(580mg，0.69mmol)和I-4(219mg，1.04mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-29(640mg，收率89.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(d,J＝3.9Hz,1H),9.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.64–7.21(m,20H),7.09(s,1H),6.77(s,1H),6.69(s,1H),5.40(d,J＝3.4Hz,1H),4.87(d,J＝8.0Hz,1H),2.03(td,J＝7.0,3.6Hz,1H),1.59(s,3H),1.45(s,9H),1.40(s,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H),0.38(d,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI):m/z 1025.1,[M-H]-.
步骤3：化合物29的制备
将化合物I-5-29(310mg，0.30mmol)和三氟乙酸(2.1mL，30mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物29(145mg，收率81.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(d,J＝7.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.05(s,1H),5.44(d,J＝5.8Hz,1H),4.62(d,J＝7.7Hz,1H),2.24–2.11(m,1H),1.46(s,3H),1.35(s,3H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.92(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 593.0,[M-H]-.
实施例30：(3S)-3-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((S)-1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物30)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000077
步骤1：I-3-30的制备
将化合物g-10-1(450mg，0.82mmol)和I-1-3(224mg，0.82mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-30(560mg，收率84.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.04(s,1H),7.61–7.06(m,20H),6.89(s,1H),6.71(s,1H),6.54(s,1H),5.43(d,J＝3.8Hz,1H),2.14–2.03(m,1H),1.49(s,9H),0.90(d, J＝6.8Hz,3H),0.52(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 800.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-30的制备
将化合物I-3-30(510mg，0.64mmol)和I-4(200mg，0.95mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-30(545mg，收率86.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),9.92(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.65–7.18(m,20H),6.98(s,1H),6.76(s,1H),6.71(s,1H),5.47(d,J＝3.5Hz,1H),4.90(d,J＝7.7Hz,1H),2.06–1.92(m,1H),1.60(s,3H),1.48(s,9H),1.41(s,3H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H),0.38(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 992.1,[M-H]-.
步骤3：化合物30的制备
将化合物I-5-30(298mg，0.30mmol)和三氟乙酸(2.1mL，30mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物30(140mg，收率83.1％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(d,J＝7.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.12(s,2H),7.02(s,1H),5.51(d,J＝5.2Hz,1H),4.67(d,J＝7.6Hz,1H),2.24–2.11(m,1H),1.48(s,3H),1.35(s,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 559.9,[M-H]-.
实施例31：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)-1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基异丙基氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物31)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000078
步骤1：I-3-31的制备
将化合物g-9-1(400mg，0.73mmol)和I-1(242mg，0.59mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-31(500mg，收率72.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),7.99(s,1H),7.62–7.16(m,35H),6.95(s,1H),6.90(s,1H),6.69(s,1H),6.54(s,1H),5.28(d,J＝3.2Hz,1H),2.12–2.00(m,1H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),0.43(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 941.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-31的制备
将化合物I-3-31(480mg，0.51mmol)和I-4(160mg，0.76mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-31(520mg，收率89.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(d,J＝7.1Hz,1H),8.91(s,1H),8.03(s,1H),7.63–7.17(m,35H),6.87(s,1H),6.75(s,1H),6.74(s,1H),6.73(s,1H),5.26(d,J＝3.8Hz,1H),4.65(d,J＝7.1Hz,1H),1.94–1.84(m,1H),1.53(s,3H),1.37(s,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H),0.36(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 1133.1,[M-H]-.
步骤3：化合物31的制备
将化合物I-5-31(370mg，0.33mmol)和三氟乙酸(2.35mL，32.6mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物31(110mg，收率60.2％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.68(d,J＝7.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.01(s,1H),6.84(s,1H),5.37(d,J＝5.5Hz,1H),4.68(d,J＝7.7Hz,1H),2.22–2.10(m,J＝6.7Hz,1H),1.47(s,3H),1.33(s,3H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H).
MS(ESI):m/z 559.1,[M-H]-.
实施例32：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((R)-1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物32)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000079
步骤1：I-3-32的制备
将化合物g-9-1(415mg，0.76mmol)和I-1-2(209mg，0.68mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-32(510mg，收率80.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),7.88(s,1H),7.67–7.19(m,22H),6.64(s,1H),5.23(s,1H),2.12(s,1H),1.45(s,9H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H),0.47(d,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI):m/z 834.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-32的制备
将化合物I-3-32(510mg，0.61mmol)和I-4(192mg，0.92mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-32(567mg，收率90.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.79(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.62–7.19(m,22H),6.94(s,1H),6.74(s,1H),6.72(s,1H),5.33(d,J＝4.2Hz,1H),4.73(d,J＝7.7Hz,1H),1.98–1.90(m,1H),1.54(s,3H),1.45(s,9H),1.42(s,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.45(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 1025.1,[M-H]-.
步骤3：化合物32的制备
将化合物I-5-32(330mg，0.32mmol)和三氟乙酸(2.4mL，32mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物32(130mg，收率68.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝7.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.07(s,1H),5.35(d,J＝6.4Hz,1H),4.62(d,J＝7.9Hz,1H),2.18(dp,J＝13.6,6.9,6.4Hz,1H),1.45(s,3H),1.33(s,3H),0.94(t,J＝6.3Hz,6H).
MS(ESI):m/z 593.0,[M-H]-.
实施例33：(3S)-3-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((R)-1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-甲基丙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物33)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000080
步骤1：I-3-33的制备
将化合物g-9-1(480mg，0.88mmol)和I-1-3(240mg，0.88mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得淡黄色固体化合物I-3-33(533mg，收率75.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.04(s,1H),7.61–7.06(m,20H),6.89(s,1H),6.71(s,1H),6.54(s,1H),5.43(d,J＝3.8Hz,1H),2.14–2.02(m,1H),1.49(s,9H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),0.52(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 800.1,[M-H]-.
步骤2：I-5-33的制备
将化合物I-3-33(513mg，0.64mmol)和I-4(202mg，0.96mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得白色固体化合物I-5-33(520mg，收率81.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),9.84(d,J＝7.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.64–7.19(m,20H),6.88(s,1H),6.73(s,1H),6.72(s,1H),5.40(d,J＝4.3Hz,1H),4.73(d,J＝7.2Hz,1H),2.04–1.84(m,1H),1.56(s,3H),1.49(s,9H),1.45(s,3H),0.82(d,J＝6.9Hz,3H),0.45(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI):m/z 992.1,[M-H]-.
步骤3：化合物33的制备
将化合物I-5-33(260mg，0.26mmol)和三氟乙酸(1.8mL，26.2mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物33(100mg，收率67.9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝7.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.10(s,2H),7.02(s,1H),5.42(d,J＝5.8Hz,1H),4.64(d,J＝7.6Hz,1H),2.16(h,J＝6.8Hz,1H),1.46(s,3H),1.33(s,3H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H).
MS(ESI):m/z 559.9,[M-H]-.
实施例34：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)-1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-(甲硫)乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物34)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000081
步骤1：I-3-34的制备
将化合物g-17-1(287mg，0.51mmol)和I-1(200mg，0.48mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得白色固体化合物I-3-34(371mg，收率76.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),7.97(s,1H),7.60–7.04(m,35H),6.92(s,1H),6.66(s,1H),6.57(s,1H),5.53(dd,J＝6.6,3.0Hz,1H),2.96(dd,J＝14.8,3.0Hz,1H),2.71(dd,J＝14.8,6.7Hz,1H),1.91(s,3H).
MS(ESI):m/z 959.2,[M-H]-.
步骤2：I-5-34的制备
将化合物I-3-34(336mg，0.35mmol)和I-4(110mg，0.52mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得淡黄色固体化合物I-5-34(335mg，收率83.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(d,J＝7.7Hz,1H),8.94(s,1H),8.02(s,1H),7.66– 7.05(m,35H),6.84(s,1H),6.83(s,1H),6.72(s,1H),5.59(dd,J＝6.6,3.0Hz,1H),4.76(d,J＝7.7Hz,1H),2.85(dd,J＝14.6,3.0Hz,1H),2.61(dd,J＝14.6,6.6Hz,1H),1.73(s,3H),1.55(s,3H),1.33(s,3H).
MS(ESI):m/z 1151.2,[M-H]-.
步骤3：化合物34的制备
将化合物I-5-34(270mg，0.23mmol)和三氟乙酸(1.7mL，23mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物34(118mg，收率87.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(d,J＝7.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.12(s,1H),6.89(s,1H),5.77(dd,J＝6.4,3.9Hz,1H),4.69(d,J＝7.8Hz,1H),3.12–3.03(m,1H),2.96(dd,J＝14.6,6.5Hz,1H),2.06(s,3H),1.47(s,3H),1.32(s,3H).
MS(ESI):m/z 576.9,[M-H]-.
实施例35：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)-2-(甲硫)乙氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸氢(化合物35)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000082
步骤1：I-3-35的制备
将化合物g-16-1(360mg，0.64mmol)和I-1(264mg，0.64mmol)按照实施例1中步骤1的类似方法制得黄色固体化合物I-3-35(522mg，收率85.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.00(s,1H),7.63–7.05(m,35H),6.94(s,1H),6.70(s,1H),6.57(s,1H),5.54(d,J＝6.5Hz,1H),2.97(d,J＝14.3Hz,1H),2.71(dd,J＝14.9,6.9Hz,1H),1.93(s,3H).
MS(ESI):m/z 959.2,[M-H]-.
步骤2：I-5-35的制备
将化合物I-3-35(460mg，0.48mmol)和I-4(151mg，0.72mmol)按照实施例1中步骤2的类似方法制得淡黄色固体化合物I-5-35(505mg，收率91.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(d,J＝7.3Hz,1H),8.90(s,1H),8.02(s,1H),7.63–7.18(m,35H),6.80(s,1H),6.77(s,1H),6.71(s,1H),5.56(dd,J＝6.8,3.2Hz,1H),4.65(d,J＝7.3Hz,1H),2.82(dd,J＝14.8,3.2Hz,1H),2.58(dd,J＝14.8,6.8Hz,1H),1.86(s,3H),1.51(s,3H),1.35(s,3H).
MS(ESI):m/z 1151.2,[M-H]-.
步骤3：化合物35的制备
将化合物I-5-35(304mg，0.26mmol)和三氟乙酸(1.9mL，26mmol)按照实施例1中步骤3的类似方法制得白色固体化合物35(109mg，收率71.4％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.73(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.13(s,1H),6.87(d,J＝1.3Hz,1H),5.75(dd,J＝6.7,4.1Hz,1H),4.66(d,J＝7.8Hz,1H),3.10(dd,J＝14.9,4.1Hz,1H),2.94(dd,J＝14.9,6.8Hz,1H),2.13(s,3H),1.47(s,3H),1.30(s,3H).
MS(ESI):m/z 576.9,[M-H]-.
实施例36：(3S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-(1,5-二羟基-4-氧-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基异丙基氧)亚胺)乙酰胺基)-2,2-二甲基-4-氧氮杂环丁烷-1-硫酸钠(化合物36)的制备
Figure PCTCN2017093279-appb-000083
将化合物12(100mg，0.18mmol)溶于水10mL，冰浴下缓慢滴加碳酸氢钠(15mg，0.18mmol)的水溶液2mL，反应10min后，-70℃下冷冻后冻干得化合物36(99.6mg，收率95％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(d,J＝7.9Hz,1/2H),9.63(d,J＝7.5Hz,1/2H),8.22(s,1/2H),8.21(s,1/2H),7.01(s,1/2H),6.99(s,1/2H),6.81(s,1/2H),6.79(s,1/2H),5.46(d,J＝4.8Hz,1/2H),5.39(d,J＝5.4Hz,1/2H),4.68(d,J＝7.9Hz,1/2H),4.66(d,J＝7.6Hz,1/2H),2.21–2.07(m,1H),1.48(s,3/2H),1.47(s,3/2H),1.35(s,3/2H),1.34(s,3/2H),1.00– 0.96(m,3H),0.94–0.83(m,3H).
MS(ESI):m/z 559.1,[M-Na]-.
测试例1 优选化合物的体外抗多药耐药阴性菌活性实验
1.1试验菌株及其培养方法
1.1.1试验菌株
体外抗菌活性筛选所选用的受试临床分离菌株见表1：
表1体外抗菌活性筛选的受试临床分离菌株
菌株名称 株数
大肠埃希菌(ESBLs) 4
多耐药肺炎克雷伯菌(KPC2) 4
多耐药鲍曼不动杆菌(整合子I，OXA23) 4
多耐药铜绿假单胞菌(整合子I，IMP4) 4
菌种来源：以上菌株均由四川普莱美行之生物科技有限公司提供。每株细菌在实验前经琼脂平板划单菌落分纯，37℃隔夜新鲜培养的菌体适当稀释用于实验。
质控菌株：大肠埃希菌ATCC35218，购自中华人民共和国卫生部临床检测中心。
1.1.2培养基及培养条件：
培养基：MH液体培养基(OXOID)。
培养条件：35-37℃孵育16-18h观察结果。
1.2体外抗菌试验方法
采用美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)抗菌药物敏感性试验操作规程【(Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing；Twenty-Third Informational Supplement)M02-A11、M07-A9和M11-A8，2013】推荐的微量肉汤稀释法测定各受试样品对所试菌株在正常MH培养基和缺铁MH培养基中的MIC值。
1.2.1正常MH培养基中测定MIC
用正常MH培养基分别将各受试样品倍比稀释至不同浓度后，分别吸取100μl各不同浓度的受试样品溶液于灭菌的96孔聚苯乙烯板中。第1至第10孔加药液，各孔中药物终浓度分别为16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03mg/L。第11孔不加药和菌，作为空白对照。第12孔加菌不加药作为细菌生长对照。
用生理盐水将试验菌液调至相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬液，经MH肉汤1∶100稀释后，加入药液中，使菌液最终浓度约为104CFU/ml；再分别吸取100μl菌液加入上述孔中(每孔中总体积为200μl)，密封后置于35-37℃培养箱内培养18-20h，判断结果。用酶标仪测定OD600值，以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为其最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration，MIC)。
1.2.2在缺铁MH培养基中测定MIC
在预实验中，测定出制备缺铁环境培养基中2,2’-联吡啶(BPL)的最适浓度为16mg/L；该浓度(含有16mg/L 2,2’-联吡啶(BPL)的MH培养基)不影响各受试菌的生长。在正常MH培养基中加入终浓度为16mg/L的BPL；按1.2.1方法操作，分别吸取100μl各不同浓度的受试样品溶液加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中的第1至第10孔内，使药物终浓度分别为16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03mg/L。再于各孔内加入100μl的受试菌液(每孔容量200μl)，菌液最终浓度约为104CFU/ml。密封后置于35-37℃培养箱内培养18-20h，判断结果。用酶标仪测定OD600值，以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为其最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration，MIC)。
1.3本发明化合物的体外抗多药耐药阴性菌实验结果
阳性对照组为BAL30072，氨曲南，美罗培南和头孢唑肟钠。其中氨曲南是单环β-内酰胺上市药物，只对革兰氏阴性菌有效；美罗培南是碳青霉烯类上市药物；头孢唑肟钠是第三代头孢菌素类上市药物；BAL30072是处于临床I期中的单环β-内酰胺-铁载体轭合物。
表2本发明化合物在正常MH培养基条件下抗菌活性MIC(单位：mg/L)
Figure PCTCN2017093279-appb-000084
表2中数据显示，在正常条件下，本发明的化合物具有强大的体外抗阴性菌活性，明显优于阳性对药物BAL-30072、氨曲南、美罗培南、头孢唑肟钠，更重要的是本发明化合物抗菌谱覆盖了大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌四种最重要的多药耐药性革兰氏阴性菌。
对BAL-30072、氨曲南、美罗培南、头孢唑肟钠耐药的多耐药肺炎克雷伯菌(KPC2)，本发明化合物依然有强大抗菌活性。
与阳性对照化合物BAL30072相比，本发明的化合物对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的抗菌活性明显更强，例如：
实施例化合物12对大肠埃希菌的抑制活性是BAL30072的4-32倍；对肺炎克雷伯菌的抑制活性是BAL30072的64-128倍。
实施例化合物16对大肠埃希菌的抑制活性是BAL30072的2-8倍；对肺炎克雷伯菌的抑制活性是BAL30072的64-128倍。
实施例化合物22对大肠埃希菌的抑制活性是BAL30072的4-16倍；对肺炎克雷伯菌的抑制活性是BAL30072的64倍。
表3本发明化合物在缺铁MH培养基条件下抗菌活性MIC(单位：mg/L)
Figure PCTCN2017093279-appb-000085
通过2,2’-联吡啶螯合正常培养基中的铁，营造缺铁的环境，可模拟体内真实环境，可 促使细菌分泌大量的铁载体与2,2’-联吡啶竞争培养基中的铁，从而激发细菌独特的摄铁途径，有利于铁载体-抗生素轭合物发挥抗菌作用。另一方面，在人或动物体内，游离铁被转铁蛋白络合，导致可被细菌利用的游离铁浓度极低，而加入2,2’-联吡啶的缺铁培养基正是对体内低铁环境的模拟，因此缺铁培养基条件被认为可以更有效地反映化合物的抗菌作用效果。
表3中数据显示，和正常条件相比，在缺铁条件下，本发明化合物的体外抗阴性菌活性进一步提高，证明了铁载体-抗生素轭合物发挥抗菌作用的机制。
与阳性对照化合物BAL30072相比，本发明化合物对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌四种最重要的多药耐药性革兰氏阴性菌均明显更优。
实施例化合物12对肺炎克雷伯菌的抑制活性是BAL30072的128-256倍。
实施例化合物16对肺炎克雷伯菌的抑制活性是BAL30072的64-128倍。
实施例化合物22对肺炎克雷伯菌的抑制活性是BAL30072的64倍。
实施例化合物24对肺炎克雷伯菌的抑制活性是BAL30072的128-512倍。
实施例化合物26对肺炎克雷伯菌的抑制活性是BAL30072的16-128倍。
实施例化合物28对肺炎克雷伯菌的抑制活性是BAL30072的64倍。
实施例化合物29对肺炎克雷伯菌的抑制活性是BAL30072的128-256倍。
综上，本发明的化合物对革兰氏阴性菌(包括多药耐药阴性菌)的体外抗菌活性全面显著优于现有药物氨曲南、美罗培南、头孢唑肟钠和BAL30072，抗菌活性更强，抗菌谱更广，对BAL-30072、氨曲南、美罗培南、头孢唑肟钠耐药的多耐药肺炎克雷伯菌(KPC2)，本发明化合物依然有强大抗菌活性。
测试例2 本发明化合物大鼠体内药代动力学试验
2.1试验方案
2.1.1试验药品：BAL30072，实施例化合物12。
2.1.2试验动物：SD大鼠6只，雄性，体重200～220g。
2.1.3药物配制：称取适量样品，用注射用水配制成0.2mg/mL溶液。
2.1.4给药：SD大鼠6只，雄性，体重200～220g，随机分成2组，每组3只，禁食12h后，分别静脉给予BAL30072和实施例化合物14。静脉注射给药剂量为1.0mg/kg，静脉注射给药体积为5mL/kg。
2.2采血时间点及样品处理
静脉给药：给药后2min，5min，15min，30min，45min，1h，1.5h和3h。在以上设 定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于–20℃冰箱中冷冻。给药后2h统一进食。
2.3样品测试和数据分析
采用LC/MS/MS法测定大鼠血浆中BAL30072和实施例化合物12的浓度。
采用WinNonlin 5.3软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。
2.4药代动力学参数结果
表4本发明化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2017093279-appb-000086
本类化合物药代的缺点是半衰期太短，影响药物发挥药效，临床上一般静脉滴注。表4中数据显示，本发明化合物药时曲线下面积AUC0-t稍优于BAL30072，半衰期T1/2为0.45±0.11h比BAL30072明显延长。综上，本发明化合物具有比BAL30072更优的代谢性质，各个代谢参数较为理想。
测试例3 本发明化合物大鼠体内抗革兰氏阴性菌药效试验
3.1试验菌株：临床分离的致病大肠杆菌ECO-14-4(ESBLs)，四川普莱美行之生物科技有限公司提供。
3.2试验动物：昆明种小鼠，周龄：4～5周，体重18～22克，雌雄各半，SPF级。
3.3试验方法：小鼠随机分组，每组5只小鼠，雌雄各半，每个受试药物5个剂量组：1.25、2.5、5、10和20mg/kg。小鼠腹腔注射5.0×104CFU/mL的细菌悬液0.5mL/只，并感染后0.5h及4h按设计剂量皮下注射给药，皮下注射给药容量为0.2ml/20g鼠重；观察并记录小鼠死亡数，连续观察7天，根据小鼠死亡数，用孙瑞元等主编DAS1.0软件按Bliss法计算半数有效剂量ED50。
3.4试验结果
表5：化合物12对临床分离致病大肠杆菌ECO-14-4(ESBLs)全身感染小鼠的体内药效
Figure PCTCN2017093279-appb-000087
Figure PCTCN2017093279-appb-000088
由表5可知，对于临床分离致病大肠杆菌ECO-14-4(ESBLs)全身感染的小鼠模型，本发明化合物12的皮下注射半数有效剂量ED50低于对照药BAL30072，证明本发明化合物12对临床分离致病大肠杆菌全身感染的小鼠有非常好的治疗作用，其体内活性比对照BAL30072更好，更有效。
测试例4 本发明化合物大鼠体内抗多药耐药革兰氏阴性菌药效试验
4.1试验菌株：临床分离的致病多药耐药肺炎克雷伯菌KR15-4(KPC2)，四川普莱美行之生物科技有限公司提供4.2试验动物：昆明种小鼠，周龄：4～5周，体重18～22克，雌雄各半，SPF级。
4.3试验方法：小鼠随机分组，每组5只小鼠，雌雄各半，每个受试药物5个剂量组：12.5、25、50和100mg/kg。小鼠腹腔注射3.0×106CFU/mL的细菌悬液0.5mL/只，并感染后0.5h及4h按设计剂量皮下注射给药，皮下注射给药容量为0.2ml/20g鼠重；观察并记录小鼠死亡数，连续观察7天，根据小鼠死亡数，用孙瑞元等主编DAS1.0软件按Bliss法计算半数有效剂量ED50。
4.4试验结果
表7：化合物12对临床分离致病多药耐药肺炎克雷伯菌KR15-4(KPC2)全身感染小鼠的体内药效
Figure PCTCN2017093279-appb-000089
由表7可知，对于临床分离致病多药耐药肺炎克雷伯菌KR15-4(KPC2)全身感染的小鼠模型，本发明化合物12表现出强大的体内保护作用，其皮下注射半数有效剂量ED50为10.20mg/kg,而上市药物美罗培南和氨曲南以及对照化合物BAL30072在给药剂量范围内均没有表现出体内保护作用，其ED50均大于100mg/kg，充分说明本发明化合物12对临床分离致病多药耐药肺炎克雷伯菌KR15-4(KPC2)全身感染小鼠具有非常好的治疗作用， 明显优于现有药物美罗培南和氨曲南以及对照化合物BAL30072，更说明本发明化合物12在治疗多药耐药革兰氏阴性菌引起的感染方面具有显著优势。
综上，本发明化合物具有新颖的化学结构，体内外抗革兰氏阴性菌活性明显优于药物氨曲南，美罗培南和头孢唑肟钠，且对美罗培南耐药菌也表现出很好的抗菌活性，同时还具有很理想的药物代谢动力学性质。因此本发明化合物可用于作为治疗革兰氏阴性菌感染性疾病，特别是耐药革兰氏阴性菌引起的感染性疾病的药物。

Claims (11)

  1. 一种通式(I)所示的单环β-内酰胺铁载体轭合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐；
    Figure PCTCN2017093279-appb-100001
    其中，X＝CY或N，Y为H或卤素；
    R为
    (1)羧基、-COOR1或-CONR2R3；
    (2)未取代的C1-6直链烷基、未取代的C3-6支链烷基、C3-6环烷基或未取代的C2-7烯基；
    (3)取代的C1-4直链烷基或C3-6支链烷基，其中所述取代基为羟基、氨基、氰基、-OR1、-SR1、-S(O2)R1、-NR2R3和卤素；
    (4)取代或未取代的苯基，其中所述取代的苯基中的取代基为独立地选自下列取代基中的1-3个取代基：羟基、氰基、-R1、-OR1、-NR2R3和卤素；或者
    (5)取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂芳环基，其中，所述5元或6元杂芳环基中的取代基为独立地选自下列取代基：羟基、氰基、-R1、-OR1、-NR2R3和卤素；
    R1为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
    R2和R3各自独立地为氢、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br或I；优选为F、Cl或Br；
    α碳的立体构型可以为S型或R型或(R,S)型。
  2. 根据权利要求1所述的单环β-内酰胺铁载体轭合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中Y为H、Cl或Br。
  3. 根据权利要求1所述的单环β-内酰胺铁载体轭合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中当R为取代的C1-4直链烷基或C3-6支链烷基时，其中所述取代基为羟基、-OR1、-SR1、-S(O2)R1。
  4. 根据权利要求1所述的单环β-内酰胺铁载体轭合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中R选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、环丙基和乙烯基；单取代的C1-4直链烷基和C3-6支链烷基，其中所述取代基选自羟基、-OR1、-SR1和-S(O2)R1；苯基；取代的或未取代的含有1-2个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂芳环基，其中，所述5元或6元杂芳环基中的取代基为独立地选自羟基、氰基、-R1、-OR1、-NR2R3和卤素。
  5. 根据权利要求1至4中任意一项所述的单环β-内酰胺铁载体轭合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或环丙基；R2和R3各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或环丙基。
  6. 根据权利要求1至4中任意一项所述的单环β-内酰胺铁载体轭合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基；R2和R3各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基。
  7. 根据权利要求1至4中任意一项所述的单环β-内酰胺铁载体轭合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述通式(I)代表性化合物为下列化合物一种：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100002
    Figure PCTCN2017093279-appb-100003
    Figure PCTCN2017093279-appb-100004
    Figure PCTCN2017093279-appb-100005
  8. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任意一项所述的单环β-内酰胺铁载 体轭合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的要用辅料。
  9. 根据权利要求1至7中任意一项所述的单环β-内酰胺铁载体轭合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗细菌引起的感染性疾病，特别是包括敏感和耐药的铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
  10. 一种制备根据权利要求1至7中任意一项所述的单环β-内酰胺铁载体轭合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下反应式(1)所示的步骤：
    反应式(1)：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100006
    上述反应式(1)中，X，R定义如权利要求1中所述；Ra为氨基保护基；R1为
    Figure PCTCN2017093279-appb-100007
    Figure PCTCN2017093279-appb-100008
    其中Rb为羟基保护基；
    (a)化合物I-1与化合物I-2在极性质子溶剂与非极性溶剂的混合溶剂条件下，室温反应2-6小时得到化合物I-3；
    (b)化合物I-3与化合物I-4在缩合剂和有机碱或无机碱的条件下，以极性非质子溶剂为溶剂，室温反应4-8小时得到化合物I-5；
    (c)化合物I-5在非极性溶剂中，在正离子捕获剂的存在下，经酸脱除保护基得到化合物I。
  11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，关键中间体I-2的合成方法可选择以下方法中的一种制备得到：
    方法一：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100009
    其中，R为C1-4直链烷基或C1-4烯基或C3-4环烷基；
    (a)化合物a-1在非极性溶剂中经氧化剂氧化，反应4-8小时得化合物a-2，所述非极性溶剂为二氯甲烷；所述氧化剂为三氧化硫吡啶/二甲亚砜的混合物或者草酰氯/二甲亚砜的混合物；
    (b)化合物a-2与金属格氏试剂RMgX在非极性溶剂中，在-10～-20℃的低温条件下反应4-6小时得到化合物a-3；所述金属格氏试剂为RMgBr或者RMgCl；所述非极性溶剂为四氢呋喃；
    (c)化合物a-3与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物a-4，所述非极性溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；
    (d)化合物a-4在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物a-5，所述极性质子溶剂为甲醇或乙醇；
    方法二：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100010
    其中，R为C1-4直链烷基或C1-4烯基或C3-4环烷基；
    (a)化合物a-2在水与极性非质子溶剂的混合溶剂中，经氧化剂氧化得到化合物b-1；所述极性非质子溶剂为乙腈、丙酮或者1,4-二氧六环；所述氧化剂为亚氯酸钠；
    (b)化合物b-1与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐在缩合剂和有机碱或无机碱的条件下，以极性非质子溶剂为溶剂，室温反应4-8小时得到化合物b-2，所述缩合剂为：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基苯并三唑(HOBT)的混合物；所述的有机碱为：三乙胺或二异丙基乙基胺；所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸氢钾；所述极性非质子溶剂为：二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；
    (c)化合物b-2与金属格氏试剂RMgX在非极性溶剂中，在-10～-20℃的低温条件下反应4-6小时得到化合物b-3，所述金属格氏试剂为RMgBr或者RMgCl，所述非极性溶剂为四氢呋喃或乙醚；
    (d)化合物b-3在Ar保护下，经过渡金属催化剂、配体和氢源的作用，在极性溶剂中反应得到化合物b-4或者b-5；所述过渡金属催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)或二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体；所述配体为(1R,2R)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺或(1S,2S)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺：所述氢源为甲酸钠或甲酸铵；所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
    (e)化合物b-4或者b-5经方法一所述方法可得到化合物b-6或者b-7；
    方法三：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100011
    其中，R为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；R1和R2各自独立地为：氢；或者C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
    (a)化合物c-1与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物c-2，所述非极性溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；
    (b)化合物c-2在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物c-3，所述的极性质子溶剂为甲醇或乙醇，
    (c)化合物c-1在无机碱存在条件下，于极性和非极性混合溶剂中，0℃至室温条件下反应得到化合物c-4，所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化锂；所述极性溶剂为水或甲醇；非极性溶剂可以为四氢呋喃；
    (d)化合物c-4在极性与非极性混合溶剂中，与二苯基重氮甲烷反应得到化合物c-5，所述极性溶剂为甲醇或乙醇；非极性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃；
    (e)化合物c-5经上述步骤a和步骤b，可制得化合物c-6；
    (f)化合物c-1在极性质子溶剂或非极性溶剂中，经HNR1R2胺解反应得到化合物c-7,所述极性质子溶剂为甲醇；非极性溶剂为四氢呋喃；
    (g)化合物c-4与胺HNR1R2在缩合剂和有机碱存在下，于极性溶剂中室温条件下反应得到化合物c-7，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-羟基苯并三唑(HOBT)；所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺；极性溶剂为二氯甲烷；
    (h)化合物c-7经上述步骤a和步骤b，可制得化合物c-8；
    上述反应路线中的起始原料c-1的合成如下：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100012
    其中，R为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
    (a)化合物c-9在非极性溶剂中经氧化剂氧化，反应4-8小时得化合物c-10，所述非极性溶剂为二氯甲烷；所述氧化剂为三氧化硫吡啶/二甲亚砜的混合物或者草氯/二甲亚砜的混合物；
    (b)化合物c-10在水与非极性混合溶剂中，与氰化钠反应得化合物c-11，所述非极性溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；
    (c)化合物c-11在极性质子溶剂中，与盐酸反应得化合物c-12，所述极性质子溶剂为醇ROH；
    (d)化合物c-12在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物c-13，所述非极性溶剂为二氯甲烷；氧化剂为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)或双氧水；
    (e)化合物c-13在非极性溶剂中，在路易斯酸作用下脱除苄基保护基得到化合物c-14，所述非极性溶剂为二氯甲烷，所述路易斯酸为三氯化硼或三溴化硼；
    (f)化合物c-14在极性与非极性混合溶剂中，与二苯基重氮甲烷反应得到化合物c-1，所述极性溶剂为甲醇或乙醇；非极性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃；
    方法四：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100013
    上式中R为羟基、氨基、-OR1、-NR2R3；-R1为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；R2和R3各自独立地为：氢或者C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
    (a)化合物c-10在极性非质子溶剂中，经三甲基碘化亚砜或者三甲基碘化硫在强碱作用下，反应得到化合物d-1，所述极性非质子溶剂为二甲基亚砜或者N,N-二甲基甲酰胺；强碱为氢化钠或者氢化钾；
    (b)化合物d-1与RH在非极性溶剂和强碱的条件下，反应得化合物d-2，所述的非极性溶剂为四氢呋喃；强碱为氢化钠、氢氧化钠或者氢氧化钾；
    (c)化合物d-2与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物d-3；所述非极性溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；
    (d)化合物d-3在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物d-4，所述非极性溶剂为二氯甲烷；氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水；
    (e)化合物d-4在非极性溶剂中，在路易斯酸作用下脱除苄基保护基得到化合物d-5，所述非极性溶剂为二氯甲烷，所述路易斯酸为三氯化硼或三溴化硼；
    (f)化合物d-5在极性与非极性混合溶剂中，与二苯基重氮甲烷反应得到化合物d-6，所述极性溶剂为甲醇或乙醇；非极性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃；
    (g)化合物d-6在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物d-7，所述极性质子溶剂为甲醇或乙醇；
    方法五：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100014
    上式中R为羟基、氨基、-OR1、-SR1、-NR2R3；R1为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；R2和R3各自独立地为：氢或者C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
    (a)化合物d-1在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物d-8，所述非极性溶剂为二氯甲烷；氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水；
    (b)化合物d-8与RH在非极性溶剂和强碱的条件下，反应得化合物d-9，所述非极性溶剂为四氢呋喃；强碱为氢化钠、氢氧化钠或者氢氧化钾；
    (c)化合物d-9在非极性溶剂中，在路易斯酸作用下脱除苄基保护基得到化合物d-10，所述非极性溶剂为二氯甲烷，所述路易斯酸为三氯化硼或三溴化硼；
    (d)化合物d-10在极性与非极性混合溶剂中，与二苯基重氮甲烷反应得到化合物d-11，所述极性溶剂为甲醇或乙醇；非极性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃；
    (e)化合物d-11与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物d-12，所述非极性溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；
    (f)化合物d-12在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物d-13，所述极性质子溶剂为甲醇或乙醇；
    方法六：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100015
    上式中R为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、取代或未取代的苯基或者取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂芳环基；
    (a)化合物c-10在非极性溶剂中与格氏试剂RMgBr或者有机锂试剂RLi反应得到化合物e-1，所述非极性溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃；
    (b)化合物e-1与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物e-2，所述的非极性溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；
    (c)化合物e-2在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物e-3，所述非极性溶剂为二氯甲烷；氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水；
    (d)化合物e-3在非极性溶剂中，在路易斯酸作用下脱除苄基保护基得到化合物e-4，所述非极性溶剂为二氯甲烷，所述路易斯酸为三氯化硼或三溴化硼；
    (e)化合物e-4在极性与非极性混合溶剂中，与二苯基重氮甲烷反应得到化合物e-5，所述极性溶剂为甲醇或乙醇；非极性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃；
    (f)化合物e-5在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物e-6，所述极性质子溶剂为甲醇或乙醇；
    方法七：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100016
    上式中R为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、取代或未取代的苯基或者取代 的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂芳环基；
    化合物f-1的合成可参考化合物c-10的方法得到；
    (a)化合物f-1在非极性溶剂中与格氏试剂RMgBr或者有机锂试剂RLi反应得到化合物f-2，所述非极性溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃；
    (b)化合物f-2与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物f-3，所述非极性溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；
    (c)化合物f-3在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物f-4，所述非极性溶剂为二氯甲烷；氧化剂为间氯过氧苯甲酸和双氧水；
    (d)化合物f-4在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物f-5，所述极性质子溶剂为甲醇或乙醇；
    方法八：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100017
    上式中R为羟基、氨基、-OR1、-SR1、-NR2R3；R1为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；R2和R3各自独立地为：氢、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
    (a)化合物f-1在极性非质子溶剂中，经三甲基碘化亚砜或者三甲基碘化硫在强碱作用下，反应得到化合物f-6，所述极性非质子溶剂为二甲基亚砜或者N,N-二甲基甲酰胺；强碱为氢化钠或者氢化钾；
    (b)化合物f-6与RH在非极性溶剂和强碱的条件下，反应得化合物f-7，所述非极性溶剂为四氢呋喃；强碱为氢化钠、氢氧化钠或者氢氧化钾；
    (c)化合物f-7与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物f-8，所述非极性溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；
    (d)化合物f-8在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物f-9，所述非极性溶剂为二氯甲烷；氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水；
    (e)化合物f-9在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物f-10，所述极性质子溶剂为甲醇或乙醇；
    方法九：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100018
    上式中R为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、取代或未取代的苯基或者取代的或未取代的含有1-4个独立地选自N、S和O中的杂原子的5元或6元杂芳环基；
    (a)化合物f-2在非极性溶剂中，经氧化剂氧化得化合物g-1，所述非极性溶剂为二氯甲烷；氧化剂为间氯过氧苯甲酸和双氧水；
    (b)化合物g-1在非极性溶剂中，在路易斯酸作用下脱除苄基保护基得到化合物g-2，所述非极性溶剂为二氯甲烷，所述路易斯酸为三氯化硼或三溴化硼；
    (c)化合物g-2在极性与非极性混合溶剂中，与二苯基重氮甲烷反应得到化合物g-3，所述极性溶剂为甲醇或乙醇；非极性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃；
    (d)化合物g-3在非极性溶剂中经氧化剂氧化，反应4-8小时得化合物g-4，所述非极性溶剂为二氯甲烷；所述氧化剂为三氧化硫吡啶/二甲亚砜的混合物或者草酰氯/二甲亚砜的混合物；
    (e)化合物g-4在Ar保护下，经过渡金属催化剂、配体和氢源的作用，在极性溶剂中反应得到化合物g-5或者g-6，所述过渡金属催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)或二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体；所述配体为(1R,2R)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺或(1S,2S)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺：所述氢源为甲酸钠或甲酸铵；所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
    (f)化合物g-5或者g-6与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物g-7或者g-8，所述非极性溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；
    (g)化合物g-7或者g-8在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物 g-9或者g-10，所述极性质子溶剂为甲醇或乙醇；
    方法十：
    Figure PCTCN2017093279-appb-100019
    上式中R为-OR1、-SR1、-NR2R3；R1为C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；R2和R3各自独立地为：氢、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基或C3-6环烷基；
    (a)化合物d-11在非极性溶剂中经氧化剂氧化，反应4-8小时得化合物g-11，所述非极性溶剂为二氯甲烷；所述氧化剂为三氧化硫吡啶/二甲亚砜的混合物或者草酰氯/二甲亚砜的混合物；
    (b)化合物g-11在Ar保护下，经过渡金属催化剂、配体和氢源的作用，在极性溶剂中反应得到化合物g-12或者g-13，所述过渡金属催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)或二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体；所述配体为(1R,2R)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺或(1S,2S)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺：所述氢源为甲酸钠或甲酸铵；所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
    (c)化合物g-12或者g-13与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在非极性溶剂中发生Mitsunobu反应得到化合物g-14或者g-15，所述非极性溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；
    (d)化合物g-14或者g-15在极性质子溶剂中经水合肼肼解或者甲胺醇胺解得到化合物g-16或者g-17，所述极性质子溶剂为甲醇或乙醇。
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