WO2006097014A1 - A process for preparing pramipexole - Google Patents

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amino
propylamino
propionylamino
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Nengqiao Jiang
Xianqing Yin
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing pramipexole hydrochloride represented by the following structural formula (1), which has the structural formula (1): Background technique
  • pramipexole hydrochloride The chemical name of pramipexole hydrochloride is (SM_)-2-amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride, wherein (S) represents pramipexole hydrochloride In the S configuration, (-) indicates that pramipexole hydrochloride is left-handed.
  • Pramipexole hydrochloride can be used as a pharmaceutical raw material for the preparation of a drug for treating Parkinson's disease. Pramipexole hydrochloride must be in the S configuration and left-handed to have a medical effect. At present, its synthesis methods mainly include:
  • J. Med. Chem. 1987, 30, 494-498 discloses a process for the preparation of pramipexole hydrochloride by (-) 2-amino-6-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzene thiazole as starting material, in THF (tetrahydrofuran) via N 2 protection, boron embankment reaction solution with THF to give (S) - (-) - 2- amino-6- (propylamino) -4,5,6 , 7-tetrahydrobenzothiazole, then converted to the dihydrochloride salt.
  • the specific content of the preparation method is that it is dripped into THF containing (-) 2-amino-6-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole at room temperature under N 2 protection.
  • a borane solution of THF was added, and the reaction was stirred at 50 ° C for 1 hour and cooled, and then water and concentrated hydrochloric acid were added. Evaporate the THF and add 25% sodium hydroxide solution to the aqueous phase, then filter to obtain a precipitate.
  • the object of the present invention is to provide a method for preparing pramipexole hydrochloride which is easy to obtain and has high reaction safety, in order to overcome the disadvantages of the above-mentioned method, which is difficult to obtain raw materials and has low reaction safety.
  • the preparation method of pramipexole hydrochloride comprises contacting (S)-(-)2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole with HC1, wherein ( The preparation method of S)-(-)2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole comprises (-) 2-amino-6-propionyl group under the protection of an inert gas Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole is contacted with NaBH 4 and BF 3 in tetrahydrofuran, and the obtained (S)-(-) 2-amino-6-propylamino-4,5 is isolated. 6,7-tetrahydrobenzothiazole.
  • the molar ratio of (-) 2-amino-6-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole, NaBH 4 and BF 3 is 1 :4:6-1:10:13, preferably 1:6:8-1:9:11.
  • the inert gas means any gas which does not chemically react with the reactant or product, such as nitrogen, one or more of a group of gases in the periodic table, preferably nitrogen.
  • the reaction temperature of the first step reaction ((-) 2-amino-6-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole and NaBH 4 and BF 3 contact reaction) It is 0-80 ° C, preferably 0-60 ° C, and the reaction time is at least 0.5 hours, preferably 0.5-10 hours, more preferably 1-8 hours.
  • the reaction is carried out in a staged reaction, that is, at 0-35 ° C for 1-3 hours; at 40-60 ° C for 2-5 hours; at 0-5 ° C for 10-20 minutes. .
  • the separation of the (S)-(-)2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole can be carried out by a known method such as adding a hydrochloric acid solution, hydrochloric acid and (SH-). 2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole reacts to form (S)-(-)2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro Benzothiazole monohydrochloride and / or dihydrochloride, and then THF is evaporated.
  • (S)-(-) 2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole can be contacted with HC1 by any method in the prior art.
  • the solid product (S)-(-)2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole obtained above is dissolved in a solvent, and an HC1 gas is introduced, at 5- The reaction was stirred at 15 ° C for 0.5-2 hours, the solid product was isolated, and the obtained solid product was washed and dried.
  • the solvent is selected from one or more of a liquid alcohol and a liquid ketone, preferably one or more of liquid alcohols, more preferably one or more of liquid alcohols of ( ⁇ -( 6 );
  • the volume of the solvent is 6-10 times (vol/w) by weight of (S)-(-)2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole; Conversion of S)-(-)2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole to (S)-(-)-2-amino-6-(propylamino)-4 ,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride, (S)-(-)2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole and HCl
  • a ratio of at least 1:2, an increase in the amount of HC1 can increase the conversion of (SH_)2-amino-6

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

盐酸普拉克索的制备方法 技术领域
本发明涉及由下列结构式（1 )表示的盐酸普拉克索的制备方法， 结构式 .（1 ):
Figure imgf000003_0001
背景技术
盐酸普拉克索的化学名称为 (SM_)-2-氨基 -6- (丙氨基) -4,5,6,7-四 氢苯并噻唑二盐酸盐， 其中 (S)表示盐酸普拉克索为 S构型， （-)表示 盐酸普拉克索是左旋的。盐酸普拉克索可以作为医药原料， 用于配制 治疗帕金森病的药物，盐酸普拉克索必须是 S构型、左旋的才具有医 药效果。 目前， 它的合成方法主要有：
J.Med.Chem.1987,30,494-498 公开了一种盐酸普拉克索的制备方 法， 该方法以 (-)2-氨基 -6-丙酰氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料， 在 THF (四氢呋喃)中通 N2保护下， 与 THF 的硼垸溶液反应而得到 (S)-(-)-2-氨基 -6- (丙氨基) -4,5,6，7-四氢苯并噻唑， 然后转化为二盐酸 盐。 该制备方法的具体内容为， 在室温并通 N2保护下， 往含有 (-)2- 氨基 -6-丙酰氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑的 THF中逐滴加入 THF的硼 烷溶液， 然后在 50Ό下搅拌反应 1小时并冷却， 再加入水和浓盐酸。 蒸发掉 THF并往水相中加入 25 %氢氧化钠溶液， 然后过滤得到沉淀 ((S)-(-)-2-氨基 -6- (丙氨基) -4,5,6,7-四氢苯并噻唑）、 对得到的沉淀进 行水洗并将其在热的乙酸乙酯中溶解。 去除溶液中的水分 （MgS04) 并浓缩， 过滤得到沉淀、用乙酸乙酯洗涤得到的沉淀， 将其转化成为 二盐酸盐并从甲醇中重结晶得到 (S)-(-)-2-氨基 -6- (丙氨基) -4,5,6,7-四 氢苯并噻唑二盐酸盐。 该方法的缺点在于 THF的硼烷溶液制造方法 复杂， 不适合工业生产， 而且由于硼垸无色剧毒， 易燃、 易爆， 易水 解， 稳定性差， 不易保存运输， 因此反应安全性低。 发明内容
本发明的目的是为了克服上述方法原料不易制得、反应安全性低 的缺点， 提供一种原料简单易得、反应安全性高的盐酸普拉克索的制 备方法。
本发明提供的盐酸普拉克索的制备方法包括将 (S)-(_)2-氨基 -6-丙 氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑与 HC1 接触反应， 其中， （S)-(-)2-氨基 -6- 丙氨基 -4，5，6,7-四氢苯并噻唑的制备方法包括在惰性气体保护下， 将 (-)2-氨基 -6-丙酰氨基 -4,5，6，7-四氢苯并噻唑与 NaBH4和 BF3在四氢呋 喃中接触反应，分离出得到的 (S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并 噻唑。
本发明提供的制备方法以 (-)2-氨基 -6-丙酰氨基 -4，5，6,7-四氢苯并 噻唑为原料， 通过硼氢化还原、 成盐而制备 (SM+2-氨基 -6- (丙氨 基) -4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐。 该制备方法的原料简单并且容易 得到， 反应条件温和， 易于控制， 因此使该制备方法的反应安全性提 本发明提供的盐酸普拉克索的制备方法可以由以下反应方程式 1
Figure imgf000005_0001
反应方程式 1
在反应方程式 1 的第一步反应中， 所述 (-)2-氨基 -6-丙酰氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑、 NaBH4和 BF3的摩尔比为 1:4:6-1:10:13，优选 为 1 :6:8-1 :9:11。
所述四氢呋喃 （THF) 作为溶剂使用， 其体积用量为 NaBH4重 量的 4-10倍 （体积 /重量）。
所述惰性气体指任何不与反应物或产物发生化学反应的气体，如 氮气、 元素周期表中零族的气体中的一种或几种， 优选为氮气。
在反应时， （-)2-氨基 -6-丙酰氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑、 NaBH4 和 BF3的加入顺序优选为， 先将 NaBH4加入到四氢呋喃中， 然后再 分别加入 (-)2-氨基 -6-丙酰氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑和 BF3。 优选情 况下， 在三种反应物的加入过程中， 不断搅拌， 并保持温度在 10°C 以下， 优选为 0-7°C， 更优选为 0-5°C。所述 BF3优选以 8 乙醚溶液 的形式加入，所述 BF3乙醚溶液的浓度为 3.5-7.5摩尔 /升，优选为 4-7 摩尔 /升。
上述反应物质混合后，第一步反应（(-)2-氨基 -6-丙酰氨基 -4,5,6,7- 四氢苯并噻唑与 NaBH4和 BF3的接触反应） 的反应温度为 0-80°C， 优选为 0-60°C， 反应时间至少为 0.5小时， 优选为 0.5-10小时， 更优 选为 1-8小时。 优选情况下， 采用分段反应的方式， 即在 0-35°C下反 应 1-3小时;在 40-60 °C下反应 2-5小时；在 0-5°C下冷却 10-20分钟。
所述 (S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑的分离可以采 用公知的方法， 如加入盐酸溶液， 盐酸与 (SH-)2-氨基 -6-丙氨基 -4，5，6,7-四氢苯并噻唑反应生成 (S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯 并噻唑一盐酸盐和 /或二盐酸盐， 然后蒸发掉 THF。 将蒸发掉 THF后 的残余物溶于水中， 加入碱性溶液， 如氢氧化钠溶液、 碳酸钠水溶液 或氨水， 将溶液 pH 值调节为 10-13。 此时 (S -)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑一盐酸盐和 /或二盐酸盐与碱性溶液反应生成 (S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑， （S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4，5,6，7-四氢苯并噻唑不溶于水， 则从溶液中析出。分离出固体产物， 并洗涤、 干燥得到的固体产物。 所述盐酸溶液的体积为 NaBH4的重 量的 15-25倍 （体积 /重量）， 所述盐酸溶液的浓度为 15-25重量％; 所述分离可以采用公知的方法， 如真空过滤、 机械离心； 所述洗涤可 以采用公知的方法， 如淋洗、 浸泡， 洗涤液可以选自水、 丙酮、 甲醇 中的一种或几种， 优选为水； 所述干燥可以采用公知的方法和技术， 如自然干燥、 加热干燥、 鼓风千燥、 真空干燥等。
第二步反应中，可以采用现有技术中的任何方法将 (S)-(_)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑与 HC1接触反应。 例如， 将上述得到 的固体产物 (S)- (-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑溶于溶剂 中， 通入 HC1气体， 在 5-15°C下搅拌反应 0.5-2小时， 分离出固体产 物， 并洗涤、 干燥得到的固体产物。 所述溶剂选自液体醇、 液体酮中 的一种或几种， 优选为液体醇中的一种或几种， 更优选为(^-( 6的液 体醇中的一种或几种； 所述溶剂的体积用量为 (S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的 6-10 倍 （体积 /重量）； 为了使 (S)-(-)2- 氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑转化成为 (S)-(-)-2-氨基 -6- (丙氨 基) -4，5，6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐， （S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四 氢苯并噻唑与 HC1 的摩尔比至少为 1 :2， HC1 用量的增加可以提高 (SH_)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑的转化率， 但是当 HC1 的用量增加到一定限度时， 转化率不再提高， 因此为了节省成本， 二 者的摩尔比优选为 1 :2.5-1 :4.0。 所述分离可以采用公知的方法， 如真 空过滤、 机械离心； 所述洗涤可以采用公知的方法， 如淋洗、 浸泡， 洗涤所用的溶液可以选自甲醇、 乙醇和丙醇中的一种或几种，优选为 甲醇；所述干燥可以采用公知的方法和技术，如自然干燥、加热干燥、 鼓风干燥、 真空干燥等。
按照本发明提供的盐酸普拉克索的制备方法得到的 (SM-)-2-氨 基 -6- (丙氨基) -4,5,6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐的熔点为 290-297°C， 比 旋光度为 α =— 63.5-— 66.5， 第一步反应的产率为 60-68%; 第二步 反应的产率为 75-91%。
下面将通过实施例来更详细地描述本发明。 实施例 1
该实施例用于说明本发明的盐酸普拉克索的制备方法。
( 1 ) (S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备 将 0.325摩尔 NaBH4加入到盛有 60毫升无水 THF的三口烧瓶中， 通入 N2气保护， 在温度为 2'C并不断搅拌的条件下， 加入 0.05摩尔 (-)2-氨基 -6-丙酰氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑， 混合均匀后再加入 100 毫升 5摩尔 /升的 BF3乙醚溶液 （0.5摩尔 BF3)。 然后升温至 10°C， 在不断搅拌的条件下反应 1.5小时， 再将反应混合物加热到 45'C， 在 不断搅拌的条件下反应 4.5小时， 然后在 2°C下冷却 18分钟。
往上述反应后的混合物中加入 200毫升浓度为 20%的盐酸溶液， 然后蒸发掉 THF。将残余物溶于 600毫升水中，用 0.5摩尔 /升的 NaOH 溶液调节 pH值至 12.5， （S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑 从溶液中析出， 利用真空过滤分离出固体产物， 并用水洗涤得到的固 体产物， 然后鼓风干燥得到 6.9克 (S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5，6，7-四氢 苯并噻唑， 熔点为 130-138°C， 产率为 65%。
(2) (S)-(-)-2-氨基 -6- (丙氨基) -4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐的 制备
将 （1 ) 中得到的 6.9克 (SH_)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并 噻唑溶于 50毫升乙醇中， 鼓泡通入 0.09摩尔 HC1气体， 在 6°C下搅 拌反应 1小时， 利用真空过滤分离出固体产物， 用冷甲醇洗涤该固体 产物至洗液无色为止， 真空干燥得到 7.4克白色结晶即为 (S)-(-)-2-氨 基 -6- (丙氨基) -4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐， 熔点为 290-297°C， 产 率 80%。
实施例 2
该实施例用于说明本发明的盐酸普拉克索的制备方法。
( 1 ) (S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备 将 0.40摩尔 NaBH4加入到盛有 120毫升无水 THF的三口烧瓶中， 通入 N2气保护， 在温度为 4°C并不断搅拌的条件下， 加入 0.05摩尔 (-)2-氨基 -6-丙酰氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑，混合均匀后再加入 70毫 升 6摩尔 /升的 BF3乙醚溶液 （0.42摩尔 BF3)。 然后升温至 30°C， 在 不断搅拌的条件下反应 2.5小时， 再将反应混合物加热到 55Ό , 在不 断搅拌的条件下反应 2.5小时， 然后在 5°C下冷却 10分钟。
往上述反应后的混合物中加入 350毫升浓度为 22%的盐酸溶液， 并蒸发掉 THF。 然后将残余物溶于 600毫升水中， 用 0.5摩尔 /升的 NaOH溶液调节 pH值至 10.5， （S)-(_)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯 并噻唑从溶液中析出， 利用真空过滤分离出固体产物， 并用水洗涤得 到的固体产物， 然后鼓风干燥得到 7.17 克 (S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑， 熔点为 130-138°C， 产率为 68%。
(2) (S)-(-)-2-氨基 -6- (丙氨基) -4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐的 制备
将 （1 ) 中得到的 7.17克 (S _)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并 噻唑溶于 60毫升异戊醇中， 鼓泡通入 0.13摩尔 HC1气体， 在 12°C 下搅拌反应 1.5小时， 利用真空过滤分离出固体产物， 用冷甲醇洗涤 该固体产物至洗液无色为止， 真空干燥得 8.69 克白色结晶即为 (S)-(-)-2-氨基 -6- (丙氨基) -4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐， 熔点为 290-297。C， 产率 90%。

Claims

权利要求书
1、盐酸普拉克索的制备方法， 该方法包括将 (S)-(-)2-氨基 -6-丙氨 基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑与 HC1接触反应， 其特征在于， （S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法包括在惰性气体保护下， 将 (-)2-氨基 -6-丙酰氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑与 NaBH4和 BF3在四氢 呋喃中接触反应， 分离出 (S)-(-)2-氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻 唑。
2、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述 (-)2-氨基 -6- 丙酰氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑、 NaBH4 和 BF3 的摩尔比为 1 :4:6-1 :10:13。
3、 根据权利要求 2所述的方法， 其特征在于， 所述 (-)2-氨基 -6- 丙酰氨基 -4,5，6,7-四氢苯并噻唑、 NaBH4 和 BF3 的摩尔比为 1:6:8-1 :9:11。
4、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述四氢呋喃的 体积用量为 NaBH4重量的 4-10倍。
、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述惰性气体为
6、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述 (-)2-氨基 -6- 丙酰氨基 -4，5，6，7-四氢苯并噻唑、 NaBH4和 BF3的加入顺序为， 先将 NaBH4加入到四氢呋喃中， 然后再分别加入 (-)2-氨基 -6-丙酰氨基 -4，5，6，7-四氢苯并噻唑和 BF3， 并保持温度为 0-5 °C。
7、 根据权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 所述 BF3以 BF3 乙醚溶液的形式加入， 所述 BF3乙醚溶液的浓度为 4-7摩尔 /升。
8、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， （-)2-氨基 -6-丙酰 氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑、 NaBH4和 BF3的接触反应的温度为 0-80 V， 反应时间为 0.5-10小时。
9、 根据权利要求 8所述的方法， 其特征在于， （-)2-氨基 -6-丙酰 氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑、 NaBH4和 BF3的接触反应的温度为 0-60 °C， 反应时间为 1-8小时。
10、 根据权利要求 1、 8或 9所述的方法， 其特征在于， （-)2-氨 基 -6-丙酰氨基 -4，5,6,7-四氢苯并噻唑、 NaBft^n BF3的接触反应采用 分段反应的方式， 在 0-35 °C下反应 1-3小时； 在 40-60Ό下反应 2-5 小时。
11、 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述 (S)-(-)2-氨 基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑与 HC1 接触反应包括将 (S)-(-)2-氨 基 -6-丙氨基 -4，5,6，7-四氢苯并噻唑溶于溶剂中，通入 HC1气体，在 5-15 °C下搅拌反应 0.5-2小时， 分离出固体产物、 并洗涤、 干燥得到的固 体产物。
12、 根据权利要求 11所述的方法， 其特征在于， 所述溶剂选自 液体醇、 液体酮中的一种或几种。
13、根据权利要求 12所述的方法，其特征在于，所述溶剂为 d-C6 的液体醇中的一种或几种。
14、 根据权利要求 11 .所述的方法， 其特征在于， 所述 (S)-( )2- 氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑与 HC1的摩尔比至少为 1 :2。
15、 根据权利要求 14 所述的方法， 其特征在于， 所述 (S)-(-)2- 氨基 -6-丙氨基 -4,5,6,7-四氢苯并噻唑与 HC1的摩尔比为 1 :2.5-1 :4。
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