WO2006088173A1 - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体 - Google Patents

Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体 Download PDF

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WO2006088173A1
WO2006088173A1 PCT/JP2006/302925 JP2006302925W WO2006088173A1 WO 2006088173 A1 WO2006088173 A1 WO 2006088173A1 JP 2006302925 W JP2006302925 W JP 2006302925W WO 2006088173 A1 WO2006088173 A1 WO 2006088173A1
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optionally substituted
lower alkyl
hydrogen
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PCT/JP2006/302925
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Hiroshi Yoshida
Takashi Kawasuji
Yoshiyuki Taoda
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an antiviral action, and more particularly to a bicyclic force rubamoyl biridone derivative having HIV integrase inhibitory activity and a medicament containing the same, particularly an anti-HIV drug. .
  • Patent Document 1 WO03 / 0166275
  • Patent Document 2 WO 2004/024693
  • Patent Document 3 WO03Z035076
  • Patent Document 4 WO03Z 0 35076
  • Patent Document 5 WO2004Z004657
  • Patent Document 6 # 112003-32772
  • Patent Document 7 JP-A-2-108668
  • Patent Document 8 JP-A-2-108683
  • Patent Document 10 WO2005Z016927
  • the compounds of the present invention and medicaments containing them are antiviral drugs (eg, antiretroviral drugs, anti-HIV drugs, anti-HTLV-1 (Human T cell leukemia virus type 1: human T cell leukemia virus type 1). ) Drugs, anti-FIV (Feline immunodeficiency virus) drugs, jnSIV (bimian immunodenciency virus) drugs, especially anti-HIV drugs, anti-AIDS drugs, or related diseases As a result, the present invention shown below was completed. (1 set:
  • Z 1 is NR 4 (R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, optionally substituted lower alkyl- , Optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl lower alkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heterocyclic group, substituted An optionally substituted heterocyclic group lower alkyl, an optionally substituted heterocyclic group oxy, hydroxy, an optionally substituted amino, an optionally substituted phosphate residue, an optionally substituted Aryl substituted with an optional phosphate residue, Aralkyl substituted with an optionally substituted phosphate residue, Substituted, Hydroxy substituted with a phosphate residue Substituted or substituted with a phosphate residue, or substituted or substituted with a phosphate residue lower alkyl (the lower alkyl is CO, 0, S , SO, SO,
  • Z 2 is 0, S, SO, SO, NR 5 (R 5 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl,
  • Cycloalkyl, substituted ! may be cycloalkyl lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, Optionally substituted aryl, optionally substituted aryl, lower alkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heterocycle, optionally substituted heterocyclic group lower alkyl, substituted An optionally substituted heterocyclic group oxy, hydroxy, an optionally substituted amino-substituted phosphate residue, an aryl substituted with an optionally substituted phosphate residue, Aralkyl substituted with a phosphate residue, hydroxy substituted with an optionally substituted phosphate residue, substituted Or an amino substituted with a phosphate residue or a lower alkyl substituted with a phosphate residue (the lower alkyl is CO, 0, S, SO, SO, NR 5 (R 5 is independent of R 4
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl
  • X is a single bond, a heteroatom group in which 0, S, SO, SO and NH forces are also selected, or
  • Intervening by a heteroatom group may be lower alkylene or lower alkylene; R 2 may be optionally substituted aryl;
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, substituted An optionally substituted lower alkyloxy, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aryloxy, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heterocyclic group oxy group, or Optionally substituted amino)
  • Z 1 is “an optionally substituted phosphate residue, an aryl substituted with an optionally substituted phosphate residue, or an optionally substituted phosphate residue.
  • Aralkyl, hydroxy substituted with an optionally substituted phosphate residue, optionally substituted V, an amino substituted with a phosphate residue, or optionally substituted with a phosphate residue A lower alkyl substituted with a group (the lower alkyl is CO, 0, S, SO, SO, NR a (R a is hydrogen or
  • R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, substituted Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein V is a lower alkyl, or a aryl lower alkyl, or a substituted lower alkyl is a heterocyclic group.
  • Z 2 is substituted !, may be lower alkylene or substituted, may be lower alkylene, the compound according to 1 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , 1 , R 12 and R 13 are hydrogen, the compound according to 5 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof object.
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkoxy or an optionally substituted amino, the pharmaceutically acceptable compound thereof Salts, or solvates thereof.
  • (12) 1 ⁇ is hydrogen or lower alkyl;
  • X is lower alkylene;
  • R 2 is a phenyl optionally substituted with halogen;
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl 2.
  • Z 1 is NR 4 (R 4 is as defined above); Z 2 is an optionally substituted lower alkylene or an optionally substituted lower alkylene; R 1 is hydrogen or Lower alkyl; X is lower alkylene; R 2 is a phenyl optionally substituted with halogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Z 1 is NR 4 (R 4 is as defined above 1); Z 2 is an optionally substituted lower alkylene Or optionally substituted lower alkylene; R 1 is hydrogen or lower alkyl; X is lower alkylene; R 2 is a phenyl optionally substituted with halogen; R 3 is hydrogen; 2.
  • Z 1 is NR 4 (R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, substituted V, Or aryl, lower alkyl, or substituted, or heterocyclic group, lower alkyl);
  • Z 2 is substituted !, may be lower alkylene or substituted, may be lower Alkylene;
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl;
  • X is lower alkylene;
  • R 2 is a phenyl optionally substituted with halogen;
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl , A lower alkyl, a lower alkoxy, a lower alkyloxy or an optionally substituted amino, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Z 1 is NR 4 (R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, substituted!
  • Z 2 may be substituted !, or may be lower alkylene or substituted, or may be aryl, lower alkyl, or substituted, and may be a heterocyclic group, lower alkyl. ! /, Lower alkylene;
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl;
  • X is lower alkylene;
  • R 2 is phenyl optionally substituted with at least halogen;
  • R 3 is hydrogen Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • N the force group force is selected by the presence of a selected heteroatom group
  • Z 2 is substituted lower alkylene or substituted lower alkylene, each of which is independently hydroxy, optionally substituted amino lower alkyl (substituent: mono- or di-lower alkyl) , Lower alkylcarbonyl or lower alkylsulfonyl), an optionally substituted phosphate residue, an aryl substituted with an optionally substituted phosphate residue, substituted with an optionally substituted phosphate residue Aralkyl killed, replaced!
  • Lower alkyl is CO, 0, S, SO, SO, NR a (R a is hydrogen or lower alkyl),
  • a heteroatom group selected from the group consisting of C and C), lower alkoxy lower alkyl, substituted !, may be amino lower alkyl (substituent: mono- or di-lower alkyl) Kill, lower alkyl carbo yl or lower alkyl sulpho), halogenated lower Alkyl, lower alkoxy, optionally substituted rubamoyl (substituent: mono- or di-lower alkyl, lower alkyl carbo- yl, or lower alkyl sulfol), optionally substituted lower alkyl sulfo-amino.
  • a heteroatom group selected from the group consisting of force groups may be present, lower alkoxy lower alkyl, substituted or optionally amino lower alkyl (substituent: mono- or di-lower) Alkyl, lower alkylcarbonyl or lower alkylsulfonyl), halogenated lower alkyl, lower alkoxy, optionally substituted rubamoyl (substituent: mono- or di-lower alkyl, lower alkyl carbol, or lower alkyl sulfol) ), An optionally substituted lower alkyl sulfo-amino-containing halogenated lower alkoxy, hydroxy lower alkyl), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a solvate thereof.
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted, lower alkyl which may be substituted, lower alkoxy which may be substituted, substituted An optionally substituted lower alkyloxy, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aryloxy, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heterocyclic group oxy group, Or an optionally substituted amino group; each R is independently a group selected from the group power consisting of halogen and substituent group S1; (substituent group S1: substituted !, may be phosphoric acid Residue, substituted !, but with phosphate residue Substituted aryl, aralkyl substituted with an optionally substituted phosphate residue, substituted or substituted hydroxy with phosphate residue, substituted or phosphoric acid Amino substituted with a residue or substituted or lower alkyl substituted with a phosphate residue (
  • N and N force group force selected heteroatoms may be present); provided that at least one of the following cases is satisfied:
  • a group force of selected heteroatom groups which may be)
  • R A and R B are each independently OR e , NR D R E (where R e , R D and R E are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl) , Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocyclic group, or R D and R E together form a heterocycle containing adjacent N atoms. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein V ⁇ ) or R A and R B may be taken together to form a heterocycle containing an adjacent P atom; Salts, or solvates thereof.
  • each R is independently substituted with halogen, halogenated lower alkyl, lower alkoxy, halogenated lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl, hydroxy lower alkyl, mono- or di-lower alkyl, Alternatively, amino lower alkyl, optionally substituted rubamoyl (substituent: mono- or di-lower alkyl, lower alkyl carbonyl, or lower alkyl sulfol), phosphate residue, optionally substituted Aryl substituted with phosphate residue, may be substituted ⁇ substituted with phosphate residue Aralkyl, hydroxy substituted with an optionally substituted phosphate residue, substituted V, optionally an amino substituted with a phosphate residue, substituted !, or even a phosphate residue Lower alkyl substituted with a group, or optionally substituted with lower alkyl; lower alkyl sulfoamino; R 1 is hydrogen; R 3 is hydrogen; R 14
  • R 4 is hydrogen, Me, one (CH) OMe, one (CH) N (Me),
  • X is a single bond, a heteroatom group in which 0, S, SO, SO and NH forces are also selected, or Via a heteroatom group, may be lower alkylene or lower alkylene;
  • R 2 is an optionally substituted aryl
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, substituted An optionally substituted lower alkyloxy, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aryloxy, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heterocyclic group oxy group, or Optionally substituted amino
  • R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted.
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl
  • X is a single bond, a heteroatom group in which 0, S, SO, SO and NH forces are also selected, or
  • Intervening by a heteroatom group may be lower alkylene or lower alkylene; R 2 may be optionally substituted aryl;
  • Z 3 and Z 4 are both oxo, or one of Z 3 and Z 4 is oxo and the other represents hydrogen and a substituent represented by R 14 ;
  • R 14 represents hydrogen, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, an optionally substituted lower alkyl, a substituted Lower alkoxy which may be substituted, lower alkyloxy which may be substituted, aryl which may be substituted, lower alkyl which may be substituted, aryloxy which may be substituted, and complex which may be substituted Cyclic group, optionally substituted heterocyclic group lower alkyl, optionally substituted heterocyclic group oxy, hydroxy, optionally substituted ami-substituted optionally substituted lower alkyl carbonyl
  • cycloalkyl carbocycle optionally substituted cycloalkyl lower alkyl carbocycle, substituted
  • a lower alkoxy carbo yl an optionally substituted aryl carbo, an optionally substituted aryl lower alkyl carbo ol, an optionally substituted ar oxy carb
  • Heterocyclic group carbocycle, substituted ! may! /, Heterocyclic group lower alkylcarbonyl, optionally substituted heterocyclic group oxycarbol , And is replaced by a group force of amino carols, which is selected;
  • (29) is hydrogen; X is lower alkylene; R 2 is a file or a phenyl substituted at least with halogen; and R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkyl, 29.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, particularly an anti-HIV agent, containing any of the compounds described above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • “Lower alkylene” means a linear or branched lower alkylene having 1 to 6 carbon atoms.
  • methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethyl ether. Tylene, pentamethylene, hexamethylene, etc. are mentioned.
  • it is a linear lower alkylene having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene. More preferred is methylene or ethylene.
  • “Lower alkylene” means a linear or branched lower alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds to the above “lower alkylene”.
  • -Len, probelene or butylene Preferably, it is a straight chain lower alkylene having 2 to 3 carbon atoms, and examples thereof include beylene and probelene.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t Examples include ert-butinole, n-pentinole, isopentinole, neopentinole, tert-pentinole, n-hexynole, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • it is a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- Examples include butynole, tert-butinoles, n-pentinoles, isopentinoles, neopentinoles, tert-pentyl, n-hexyl and isohexyl.
  • a double bond may be present and may form, for example, —CH—N ⁇ CH, —CH ⁇ N—CH, and the like.
  • Cycloalkyl lower alkyl means lower alkyl substituted with the above cycloalkyl, and includes cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclobenzylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl and the like. Preferred is cycloalkyl lower alkyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • Aryl refers to monocyclic aromatic hydrocarbon groups (phenyl) and polycyclic aromatic hydrocarbon groups (for example, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenane). Tolyl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl, etc.). Preference is given to phenol or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
  • Heterocyclic group means “heterocycle” or “heteroaryl”.
  • a “heterocycle” is a non-aromatic heterocyclic group having a bond at any substitutable position having at least one nitrogen atom, oxygen atom, phosphorus atom and Z or sulfur atom in the ring (preferably Is a 5- to 7-membered ring), for example, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidyl, 2-pyrrolidyl, 3-pyrrolidyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolyl, 1-imidazolidyl, 2-imidazolidyl, 4-imidazolidyl, 1- virazolinyl, 3- virazolinyl, 4- virazolinyl, 1- virazolidinyl, 3- virazolidinyl, 4 -Pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 2-morpholin
  • Heteroaryl means monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • Monocyclic aromatic heterocyclic groups may contain 1 to 4 oxygen, sulfur, phosphorus and Z or nitrogen atoms in the ring 5 to 8 membered aromatic ring force induced, displaceable With a bond in any position! /, Even! / Means a group.
  • the condensed aromatic heterocyclic group may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, phosphorus atoms and Z or nitrogen atoms in the ring.
  • ⁇ 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle, having a bond at any substitutable position, may mean a group .
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), chael (eg, 2-chelle, 3-chelle), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-chylyl), Pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), virazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1, 2 , 4-Triazol-1-yl, 1,2,4-triazole-3-yl, 1,2,4-triazole-4-yl), tetrazolyl (eg, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazo
  • heterocyclic group oxy means an oxy to which the above “heterocyclic group” is bonded.
  • Heterocycle means a heterocycle capable of forming the heterocyclic group.
  • “Lower alkoxy” means oxy to which the above “lower alkyl” is bonded, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n_propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like.
  • Optionally substituted lower alkyl “optionally substituted cycloalkyl”, “substituted, optionally cycloalkyl lower alkyl”, “substituted, optionally, lower alkyl- ”,“ Substituted, optionally lower alkoxy ”,“ substituted, optionally aryl ”,“ optionally substituted aryl lower alkyl ”,“ optionally substituted aryloxy ” ”,“ Substituted !, may!
  • Aryl carbonate ",” substituted “ "Heterocyclic group carbocycle”, “substituted, may be heterocyclic group lower alkylcarbonyl", and “substituted !, may! /, Heterocyclic group oxycarbol” ”,“ Substituted or lower alkylene ”,“ substituted or lower alkylene ”,“ optionally substituted phosphate residue ”,“ optionally substituted ” “Carbocycle” or “Substituted!
  • 1 to 4 of the same or different groups may be substituted at any position with a group selected from Substituent Group B.
  • substituent group B examples include, for example, hydroxy, carboxy, halogen, Cl, Br, 1), halo lower alkyl (eg, CF, CH CF, CH CC1), halo lower alkoxy (eg, OCF, 0
  • Lower alkyl e.g., bull
  • lower alkyl e.g., etul
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl
  • cycloalkenyl e.g., cyclopropyl
  • lower alkoxy e.g., methoxy , Ethoxy, propoxy, butoxy
  • lower alkoxy e.g, buroxy, allyloxy
  • lower alkoxy carbo eg, methoxycarbol, ethoxycarbo-
  • Tert-butoxycarbol nitro, nitroso, optionally substituted amino (eg, alkylamino (eg, methylaminoethylamino, dimethylamino), acylamino (eg, acetylethylamidobenzoylamino), aralkylamino (eg: Benzylamido tritylamino), azide, aryl (eg, phenol),
  • Killed eg: methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl
  • lower alkoxy eg: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy
  • substituted ⁇ amino eg: anolequinolamino (eg: methylamino) Dimethylamino
  • oxo eg: phosphate residues.
  • Substituents for “substituted, optionally, amino” or “substituted, optionally rubamoyl” include mono- or di-lower alkyl, lower alkylcarbonyl, or lower alkylsulfonyl, which may be substituted.
  • acyl eg, formyl, optionally substituted lower alkyl carboyl (eg: acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, norrelole, isovaleryl, pivalol, hexanol) Otatanyl, methoxyethylcarbonyl, 2,2,2-trifluoroethylcarbonyl, ethoxycarbonylmethylcarbonyl), lower alkoxy lower alkylcarbonyl (eg, methoxyethylcarbonyl), lower alkyl strength rubermoyl lower alkyl carbonyl (E.g., methylcarbamoylethyl carboyl), alkoxy carborucetyl), optionally substituted allyl carbo yl (e.g., benzoyl, toluoyl), optionally substituted aralkyl (e.g.
  • dimethylamino carbo dimethylamino carbo
  • lower alkoxy carbo e.g. ethoxy carbo
  • cycloalkyl carbo examples: cyclopropyl carboyl, cyclohexyl carboyl), optionally substituted sulfamoyl (eg, sulfamoyl, methylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl), lower alkyl carbonylamino (eg, methylcarbolumino), Heterocycle (eg, morpholino, tetrahydrovinyl), substituted, and optionally amino (eg, mono- or dialkylamino (eg, dimethylamino), formylamino) and the like.
  • sulfamoyl eg, sulfamoyl, methylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl
  • lower alkyl carbonylamino eg, methylcar
  • An amino group of “substituted, may, or amino” or “substituted, may, or may be rubamoyl” or “substituted, may or may be rubamoyl carboyl” may be substituted with two of the amino groups.
  • Nitrogen-containing heterocycle preferably a 5- to 7-membered ring, and preferably saturated
  • the group may contain sulfur and Z or oxygen atoms in the ring along with adjacent nitrogen atoms
  • the ring which may form may be substituted with oxo or hydroxy.
  • the sulfur atom forming the ring may be substituted with oxo.
  • piperazil piperidin-containing morpholino, pyrrolidino, thiazinan-2-yl, 2-oxopiperidin-containing 2-oxopyrrolidin 1,1-dioxide-1,2-thiazinan-2-yl, 4-hydroxymorpholino, etc.
  • a 5-membered or 6-membered ring is preferred.
  • the phosphate residue means a group represented by -PO (OH) and may be substituted phosphoric acid
  • residue refers to a phosphate residue in which the OH moiety and the hydrogen moiety of Z or OH are substituted, and is preferably represented by the following formula.
  • R A and R B are each independently OR e , NR D R E (where R e , R D and R E are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl) , Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocyclic group, or R D and R E together, containing adjacent N atoms, are substituted May form a heterocycle (preferably a 5- to 6-membered ring)) or R A and R B together may contain an optionally substituted heterocycle (preferably May form a 5- to 6-membered ring)
  • R C , R D and R E are preferably each independently lower alkyl (eg, methyl, ethyl).
  • N and N group forces, which may be mediated by selected heteroatom groups)), 0 or CH.
  • the substituent according to “optionally substituted” in R 4 is preferably hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, optionally substituted amino (example of substituent: mono- or di-lower alkyl, lower alkyl carbo -Alkyl, lower alkylsulfol, optionally substituted phenyl), halogen, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, heterocyclic group, alkylsilyl, sirenyl phenyl, and the like.
  • Z 1 is preferably NR 4 .
  • R 4 is preferably hydrogen, lower alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-ethylpropyl), optionally substituted lower alkoxy, or optionally substituted lower alkoxy lower alkyl.
  • substituents phenol
  • hydroxy lower alkyl example: 2-hydroxyethyl
  • mono- or di-lower alkylamino lower alkyl eg 2-methylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl
  • the heterocyclic group which may be substituted is preferably a 5- to 7-membered aliphatic heterocyclic group (eg piperidyl, morpholine-containing piperazinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl) in the lower alkyl. is there.
  • Ci lower alkyl eg, mono (CH) OH
  • substituents mono- or di-lower alkyl, lower alkyl carbonyl or lower alkyl sulfol; specific examples: 2-dimethylaminoethyl), rubamoyl lower alkyl optionally substituted with mono- or di-lower alkyl (eg : CH CONMe), substituted
  • Reel (example of aryl), may be substituted!
  • Aralkyl substituted with phosphate residue (example of aralkyl: benzyl), substituted !, may be phosphoric acid Lower alkyl substituted with a residue, or optionally substituted aryl lower alkyl.
  • the term “intervening” refers to the heteroatom group 1) when present between the carbon atoms constituting the lower alkylene or lower alkylene 2) 2) bonded to the ⁇ 0 or C atom adjacent to 2 2 And Z or 3) means the case of bonding to the N atom in the pyridone ring adjacent to Z 2 , preferably 1).
  • the heteroatom group (M) may be one or more groups which are the same or different. For example, when a heteroatom group is present in lower alkylene, M—CH 1, —CH 2 —M—CH 1, —CH—M, 1 CH—M—M—CH—, etc.
  • Z 2 is preferably a spacer formed by linking 1 to 3 atoms.
  • Z 2 is more preferably substituted, lower alkylene or substituted, lower alkylene.
  • Z 2 is more preferably any of the groups shown below, and particularly preferably the group (b).
  • Heteroatom groups that are intervened, may be))! /. )
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1G , 1 , R 12 and R 13 may be groups exemplified as R 14 described later.
  • the substituent of “optionally substituted” in R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , 11 , R 12 and R 13 is preferably hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, amino-containing mono Alternatively, it is selected from di-lower alkylamino, N-lower alkylcarbolamine-containing N-methanesulfolamido-ingen, halogen-lower alkyl, halogen-lower alkoxy, heterocyclic group and the like.
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , 1 , R 12 and R 13 are preferably each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl (eg, methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl,
  • At least one of (R 8 , R 9 ), (R 10 , R 11 ) and (R 12 , R 13 ), respectively, is hydrogen.
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , 1 , R 12 and R 13 are both hydrogen.
  • either one of R 6 and R 7 is hydroxy or amino lower alkyl optionally substituted with mono or di lower alkyl (eg, one CH N (Me)
  • At least one of R 8 , R 9 , R 10 , and R 11 is substituted with hydroxy or mono- or di-lower alkyl! Well! / Camino lower alkyl (eg — CH R 10 ,
  • R 11 is hydroxy
  • the rest is hydrogen
  • compound (I 4) is exemplified.
  • R 8 and R 9 are either hydrogen and the other is hydrogen, lower alkyl (eg, methyl, isopropyl), or lower alkoxy lower alkyl (eg, 2-methoxyethyl).
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl, preferably hydrogen.
  • X is a single bond, a heteroatom group selected from 0, S, SO, SO and NH (hereinafter referred to as M
  • Examples include 2 2 2 2 2 2 2.
  • X is preferably a spacer formed by linking 1 to 3 atoms.
  • X is more preferably lower alkylene or lower alkylene, which may be mediated by a heteroatom group, or O, and more preferably lower alkylene having 1 to 3 carbon atoms or 2 to 3 carbon atoms.
  • Lower alkylene or O particularly preferably methylene or O.
  • R 2 is an aryl which may be substituted, and is preferably a file.
  • the substituent on the aryl group is halogen, hydroxy, amide-containing lower alkyl amide-containing carboxy-containing, carboxy, formyl, oxo, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, strong rubamoyl, and lower alkyl strength rubamoyl, and substituent group Sl ( : An optionally substituted phosphate residue, an aryl substituted with an optionally substituted phosphate residue, substituted, or an aralkyl substituted with a phosphate residue, substituted!
  • N—force group force selected may be mediated by a selected heteroatom group), may be substituted with lower alkoxy lower alkyl, mono or di lower alkyl, may be amino lower alkyl, halogenated Substituted with lower alkyl, lower alkoxy, mono- or di-lower alkyl, or may be rubamoyl, substituted !, or may be lower alkylsulfolamido-halogenated lower alkoxy, hydroxy lower alkyl).
  • Group power The same or different 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents selected are exemplified, and more preferably, halogen, hydroxy, amide-containing lower alkyl, and lower alkoxy and substituent Selected from group S1, particularly preferably halogen (eg F) and Z or substituted Base group is a group selected from SI. If there is one substituent on the aryl, the position is preferably the 4-position.
  • R 2 is more preferably phenyl or at least a halogen-substituted file, particularly preferably 4-halogenophenyl (eg 4-F-phenyl).
  • R 2 is more preferably a file optionally substituted by 1 to 3 R described later.
  • —X—R 2 moiety is preferably represented by the following formula.
  • Each R is independently a group from which a group force consisting of halogen and the substituent group S1 is also selected.
  • Substituent group S1: Substituted ! may be a phosphate residue, substituted !, may be an aryl substituted with a phosphate residue, an optionally substituted phosphate residue Substituted aralkyl, substituted, hydroxy, substituted with phosphate residue, substituted, substituted with phosphate residue, ami-substituted Lower alkyl substituted with a phosphate residue (the lower alkyl is CO, 0, S, SO, SO, NR a (R a is hydrogen or lower alkyl)
  • N group force which may be selected, optionally selected heteroatom group may be present), lower alkoxy lower alkyl, optionally substituted amino lower alkyl (substituent: mono or di-lower) Alkyl, lower alkylcarbonyl, or lower alkylsulfol), halogenated lower alkyl, lower alkoxy, optionally substituted rubamoyl (substituent: mono- or di-lower alkyl, lower alkylcarbol, or lower alkyl) Killsulfol), optionally substituted lower alkylsulfolamine-containing halogenated lower alkoxy, and hydroxy lower alkyl.
  • lower alkoxy lower alkyl optionally substituted amino lower alkyl (substituent: mono or di-lower) Alkyl, lower alkylcarbonyl, or lower alkylsulfol), halogenated lower alkyl, lower alkoxy, optionally substituted rubamoyl (substituent: mono
  • R is preferably present at the 4-position on the benzene ring and optionally at other positions.
  • R is more preferably from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkyl, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, lower alkylsulfoamido input rubamoyl, and lower alkyl strength rubamoyl.
  • Group powers are the same or different groups selected.
  • R 3 may be various substituents as long as it does not adversely affect the pharmacological activity of the compound (I), and examples thereof include hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, and substituted.
  • Substituents of “optionally substituted” include halogen, hydroxy, amide-containing lower alkyl amide-containing carboxy-containing carboxy, formyl, oxo, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, strength rubermoyl, lower alkyl carbamoyl. And aryl, heterocyclic group, lower alkylcarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, lower alkoxycarbonyl, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy and the like, more preferably halogen, hydroxy, amino-containing Lower alkylamino, lower alkyl, lower alkoxy and the like.
  • R 3 is more preferably hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy or substituted, and more preferably amino, more preferably hydrogen or lower alkyl (Example: methyl), particularly preferably hydrogen.
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl
  • X is lower alkylene
  • R 2 is a file or a phenyl-substituted file
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower In the case of alkyl, lower alkoxy, lower alkyloxy or optionally substituted amino, preferably hydrogen.
  • R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, optionally substituted lower alkyl- , Optionally substituted lower alkoxy, substituted Mayyl, optionally substituted aryl lower alkyl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heterocycle, optionally substituted heterocyclic group lower alkyl, substituted An optionally substituted heterocyclic group oxy, hydroxy, or an optionally substituted amino);
  • z 2 is an optionally substituted lower alkylene or an optionally substituted lower alkene;
  • R 1 is hydrogen or Lower alkyl; when X is lower alkylene;
  • R 2 is a phenyl or a phenyl substituted at least with halogen.
  • R 1 is NR 4 (R 4 is as defined in (2));
  • Z 2 is an optionally substituted lower alkylene or an optionally substituted lower alkylene;
  • R 1 is hydrogen or Lower alkyl;
  • X is lower alkylene;
  • R 2 is a phenol or a phenyl substituted at least halogen;
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl If it is a oxy or substituted, it is preferably hydrogen.
  • ( ⁇ ) ⁇ 1 is NR 4 (R 4 is as defined in (2)); Z 2 is an optionally substituted lower alkylene or an optionally substituted lower alkylene; R 1 Is hydrogen or lower alkyl; X is lower alkylene; R 2 is a file or a phenyl optionally substituted with halogen; and R 3 is hydrogen.
  • Another preferred embodiment of compound (I) includes the following compounds:
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl, preferably hydrogen.
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, substituted An optionally substituted lower alkyloxy, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aryloxy, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heterocyclic group oxy group, or It is an optionally substituted amino.
  • Preferred are halogen, hydroxy, lower alkyl, and lower alkenyl, and more preferred is hydrogen.
  • Each R is independently a group from which a group force consisting of halogen and the substituent group S1 is also selected.
  • Substituent group S1: Substituted ! may be a phosphate residue, substituted !, may be an aryl substituted with a phosphate residue, an optionally substituted phosphate residue Substituted aralkyl, substituted, hydroxy, substituted with phosphate residue, substituted, substituted with phosphate residue, ami-substituted Lower alkyl substituted with a phosphate residue (the lower alkyl is CO, 0, S, SO, SO, NR a (R a is hydrogen or lower alkyl)
  • n is an integer of 0 to 3, preferably 0 or 1 to 2.
  • m is 1 to 3 and at least one scale is a group selected from the substituent group S1.
  • R is preferably present at the 4-position on the benzene ring and optionally at other positions.
  • hydroxy, substituted, or amino lower alkyl substituted with an optionally substituted phosphate residue
  • optionally substituted phosphate residue Aralkyl substituted with an optionally substituted phosphate residue, aralkyl substituted with an optionally substituted phosphate residue, substituted, optionally substituted with a phosphate residue Hydroxy, amide insertion substituted with an optionally substituted phosphate residue, or lower alkyl substituted with an optionally substituted phosphate residue
  • the lower alkyl is CO, o, S, SO, SO, NR a (R a is hydrogen or lower alkyl)
  • Compound (I2) is preferably in the following embodiments.
  • m is 1 or 2; R is independently halogen, halogenated lower alkyl, lower alkoxy, halogenated lower alkoxy, lower alkoxy lower alkyl, hydroxy lower alkyl, substituted, or amino lower Alkyl or substituted, may be! / ⁇ Strong rubamoyl (substituent: mono- or di-lower alkyl, lower alkyl carbol, or lower alkyl sulfonyl), phosphate residue, optionally substituted phosphate Aryl substituted with a residue, Aralkyl substituted with an optionally substituted phosphate residue, Substituted V, Hydroxy substituted with a phosphate residue, Substituted!
  • R is halogen; R 14 is hydrogen; and R 4 is lower alkyl or lower alkoxy lower alkyl.
  • R 1 is hydrogen;
  • R 3 is hydrogen;
  • R 14 is hydrogen, an amino lower alkyl optionally substituted with mono- or di-lower alkyl (eg CH N (Me)) or hydroxy;
  • R 4 Is water
  • R is —F; R 14 is hydrogen; and R 4 is Me or — (CH 2) OMe.
  • Another embodiment of compound (I) further includes compounds (1-4) and (1-5) shown below.
  • a preferred embodiment conforms to the case of the compound (1-2).
  • One of preferred embodiments of Z 3 and Z 4 represents one of oxo and the other of two hydrogens. Preferred embodiments of the other substituents are the same as in the case of the compound (1-2).
  • Compound (I) has at least the following characteristics as its chemical structure.
  • the present invention also provides pharmaceutically acceptable salts of compound (I) and solvates thereof. All theoretically possible tautomers, geometric isomers, optically active isomers, racemates and the like of the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; Aliphatic amine salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, medalmine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; ⁇ , ⁇ -dibenzyl Aralkylamine salts such as ethylenediamine and venetamine salts; Heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salt, picoline salt, quinoline salt and isoquinoline salt; tetramethyl ammonium salt, tetraethyl ammonium salt, Benzyltrimethyl ammonium salt, benzyl triethyl ammonium salt Quaternary ammonium salts such as benzyltributyl am
  • acidic salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, kenate, and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and ⁇ -toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • Examples of the carboxy protecting group (P 3 ) include lower alkyl (eg, methyl, ethyl) and aralkyl (eg, benzyl).
  • This step is a reaction for synthesizing compound (IV) by condensing compound (IV) and compound (III).
  • the reaction may be carried out in accordance with the conditions of the amide acid reaction of carboxylic acid that is generally performed.
  • the compound ( ⁇ ) may be reacted as it is, but it may be converted to the corresponding acid chloride active ester and subjected to force reaction. It is preferably carried out in a suitable solvent in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and the like can be used.
  • reagents such as 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide, and bases such as triethylamine, N-methylmorpholine and pyridine can be added.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 70 ° C.
  • This step is a reaction for producing compound (V) by introducing a protected hydroxy group (OP 1 ) into compound (IV).
  • the reaction may be performed in accordance with conditions such as a generally performed alkoxy reaction.
  • a metal alkoxide eg, sodium methoxide
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • reaction solvent examples include alcohol, dimethylformamide (DMF), and dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 5 to 10 hours. (3rd process)
  • This step is a reaction for producing the compound (VI) by protecting the hydroxy group of the compound (V).
  • reaction may be carried out in accordance with the conditions for the hydroxy group protection reaction that is generally carried out.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably o ° c to room temperature.
  • reaction solvent examples include THF, toluene, dichloromethane and the like.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 3 hours.
  • This step is a reaction for producing a compound (VII) by oxidizing a nitrogen atom of the compound (VI).
  • the reaction may be carried out according to the conditions of an acid-acid reaction using an oxidizing agent that is generally performed.
  • the reaction temperature is 0 to: LOO ° C., preferably the ice cooling force is also room temperature.
  • reaction solvent examples include black mouth form, methylene chloride, acetic acid and the like.
  • oxidizing agent examples include metaclonal perbenzoic acid and hydrogen peroxide.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 1 to 5 hours.
  • This step is a reaction for hydroxylating the methyl group of compound (VII).
  • it is reacted with acetic anhydride to acetylate (reaction temperature: 0 to 150 ° C, preferably 120 to 140 ° C), followed by hydrolysis (eg, treatment with a base (eg, alkali metal hydroxide)). Bho.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 0.5 to 2 hours for acetoxylation and 0.5 to 1 hour for hydrolysis.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (IX) by oxidizing the hydroxy group of compound (VIII).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 70 ° C.
  • reaction solvent examples include black mouth form and the like.
  • oxidizing agent examples include dimethyl sulfoxide.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 0.1 to 1 hour.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (X) by acidifying the formyl group of compound (IX).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably under ice cooling to room temperature.
  • reaction solvent examples include alcohol.
  • Examples of the oxidizing agent include potassium hydroxide and iodine.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (XI) by deprotecting the OP 2 moiety of compound (X).
  • the reaction may be carried out according to the conditions for the deprotection reaction of a hydroxy protecting group that is generally performed.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably under ice cooling to room temperature.
  • reaction solvent examples include acetonitrile, methylene chloride, THF and the like.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 3 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (IA) by deprotecting the OP 1 moiety of compound (XI).
  • the reaction is preferably treated with a Lewis acid (eg, salted aluminum).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • reaction solvent examples include methylene chloride and THF.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • reaction solvent examples include methanol and water.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably a few minutes to 2 hours.
  • Carboxylic acid (XII) can be converted into various derivatives (eg, amide). (11th process)
  • reaction may be performed in the same manner as in the first step.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 70 ° C.
  • reaction solvents such as tetrahydrofuran (THF), 1,4
  • reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably several minutes to 3 hours.
  • the amide moiety of the resulting compound ( ⁇ ) may be further chemically modified (eg, N-alkylated).
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably 150 to 180 degrees.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 5 minutes.
  • This step is a reaction for synthesizing carboxylic acid (XIV) by deprotecting the ester moiety (COOP 3 ) of compound (XI).
  • hydrolysis may be performed with an alkali (eg, lithium hydroxide).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • reaction solvent examples include methanol and water.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably a few minutes to 3 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (IC) by deprotecting the OP 1 moiety of compound (XIV).
  • the reaction is preferably treated with a Lewis acid (eg, boron tribromide).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably under ice cooling to room temperature.
  • reaction solvent examples include dichloromethane and the like.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably a few minutes to 5 hours.
  • the monocyclic force ruberamoyl biridone derivative obtained above is derived into a bicyclic compound by the following method.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (XV) by reacting compound (XI) or a tautomer thereof ( ⁇ ) with an aryl compound.
  • the compound ( ⁇ ) can be synthesized, for example, according to the method of Example A-1.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a base (eg, cesium carbonate).
  • a base eg, cesium carbonate.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 10 to 40 ° C.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (XVI) by oxidizing compound (XV).
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 10 to 40 ° C.
  • reaction solvent examples include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 1 to 5 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (xvm) by reacting compound (XVI) with amamine (XVII) and subjecting it to dehydration condensation.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 140 to 180 ° C.
  • reaction solvent examples include methylene chloride and acetonitrile.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 0.5 to 1.5 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (XIX) by preferably deprotecting compound (xvm) with an acid, and may be carried out according to the usual deprotection reaction conditions for the protected hydroxy group.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C.
  • Examples of the acid include pyridine hydrochloride and trifluoroacetic acid.
  • reaction solvent examples include the above acids and trimethylsilyl iodide.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 15 minutes to 1 hour.
  • This step is a reaction for reducing compound (xvm) to synthesize compound (XX).
  • Examples of the reducing agent include H 2 ZPd—C.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • reaction solvent examples include dimethylformamide, methanol, tetrahydrofuran and the like. It is.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 5 to 20 hours.
  • the intermediate (XVIII) can also be synthesized by the method shown below.
  • This step is a reaction for reacting compound (XIV) with compound (XXI) to synthesize compound (IV).
  • This reaction may be performed in accordance with the conditions of a normal amido reaction.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • reaction solvent examples include dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 10 hours.
  • This step is a reaction in which compound (XXII) is reacted with an acid to perform deprotection and intramolecular ring closure to synthesize compound (XXIII).
  • This reaction may be carried out according to the conditions of a normal acetal deprotection reaction.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably room temperature to 80 ° C.
  • reaction solvent examples include acetonitrile and methylene chloride.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the compound of the present invention obtained above may be further chemically modified to synthesize another compound.
  • reactive functional groups eg OH, COOH, NH
  • the compound of the present invention is useful as a medicine such as an antiviral drug.
  • the compound of the present invention has a remarkable inhibitory action on viral integrase. Therefore, the compound of the present invention can be expected to have a prophylactic or therapeutic effect on various diseases caused by viruses that proliferate at least upon production of integrase in animal cells.
  • retrovirus eg, HIV- 1, useful as an integrase inhibitor for HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.
  • an anti-HIV drug eg, HIV- 1, useful as an integrase inhibitor for HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.
  • the compound of the present invention can also be used in combination therapy in combination with a reverse transcriptase inhibitor and an anti-HIV drug having a different mechanism of action such as Z or a protease inhibitor.
  • a reverse transcriptase inhibitor and an anti-HIV drug having a different mechanism of action
  • Z or a protease inhibitor are listed, and it is useful to use the compound of the present invention in combination therapy with a reverse transcription enzyme inhibitor and Z or a protease inhibitor.
  • the above-mentioned uses include not only anti-HIV combinations, but also concomitant agents that increase the anti-HIV activity of other anti-HIV drugs, such as cocktail therapy.
  • the compound of the present invention is used in the field of gene therapy to prevent the spread of a retroviral vector infection other than the target tissue when using a retroviral vector based on HIV or MLV. be able to.
  • the compound of the present invention is administered in advance when the vector is infected with cells in a test tube and then returned to the body, unnecessary infection in the body can be prevented.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration method, patient age, body weight, condition and type of disease.
  • about 0.05 mg to 3000 mg, preferably about 0. lmg ⁇ : LOOOmg may be divided and administered as needed.
  • about 0.05 mg to 500 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per 1 adult.
  • Example B-1) 9-Hydroxy-2- (2-methoxy-ethyl) -1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine-7 -Carboxylic acid 4-Fluoro-benzylamide
  • 6-Hydroxymethyl-nicotinic acid 9 (23.3 g, 68%) was obtained as colorless crystals.
  • the extract was washed with an aqueous solution of sodium chloride and brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a mixture of 10 and 11 (175 g).
  • the resulting mixture was mixed with acetic acid (1050 m
  • reaction solution was mixed with an aqueous salt ammonium solution, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off and the residue was washed with jetyl ether to give 1-aryl-3-benzyloxy-5- (4-fluorine-benzylcarbamoyl) -4-oxo-1,4-dihydro-pyridine- 2-Carbonic acid methyl ester 15 (6.15 g, 83%) was obtained as colorless crystals.
  • Example A-9) 9-Hydroxy-1,8-dioxo-2- [2- (propyl-m-tolyl-amino) -ethyl] -1,8-dihydro-2H-pyrido [1,2-a] Pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluorine-benzylamide Melting point: 190-192 ° C
  • Example A-13 4- [7- (4-Fluoro-benzylcarbamoyl) -9-hydroxy-1,8-dioxo-1,8-dihydro-pyrido [1,2-a] pyrazine-2- [Lu] -piperidine- 1-carboxylic acid ethyl ester
  • N- (4-Fluorobenzyl) -4-hydroxy-5-methoxy-6-methylnicotinamide 22 (56.0 g, 87%) was obtained as colorless crystals.
  • NMR (DMSO-d) ⁇ : 2.26 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.49 (2H, d, J 6.0Hz), 7.10-7.19 (2H,
  • Jetyl ether 200 ml was added to the residue, and the precipitated crystals (47.8 g) were collected by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by column chromatography (toluene / acetone) gave 2.65 g of crystals. A total of 50.5 g (72%) of 4-benzyloxy-N- (4-fluorobenzyl) -5-methoxy-6-methyl 1-Oxynicotine amide 24 was obtained as colorless crystals.
  • Example A-31) 2- [3- (3-Chloro-5-trifluoromethyl-pyridine-2-ylamino) -propyl] -9-hydroxy-1,8-dioxo-1,8-dihydro- 2H-pyrido [1,2-a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluoro-benzylamide
  • Example A- 3 2) 2- (2-Benzyloxy-ethyl) -9-hydroxy-1,8-dioxo-1,8-dihydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine-7-carboxylic acid 4 -Fluoro-benzylamide
  • Example compounds B-2 to B-28 were synthesized in the same manner as in Example Bl.
  • Example B-2) 2- (2-Dimethylamino-ethyl) -9-hydroxy-1,8 -Dioxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluorine-benzylamide
  • Example B-4) 9-Hydroxy-1,8-dioxo-2- (2-piperidine-1-yl-ethyl) -1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1, 2-a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluorine-benzylamide Melting point: 232-235 ° C
  • Example B-5 9-Hydroxy-2- (2-methyl-butyl) -1,8-dioxo-1,8, dihydro-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1,2- a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluorine-benzylamide Melting point: 278-280 ° C
  • Example B-6 9-Hydroxy-2- (2-isopropoxy-ethyl) -1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine- 7-Carboxylic acid 4-Fluoro-benzylamide Melting point: 210-212 ° C
  • Example B-7 9-hydroxy-2-isopropyl-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1,2,2-a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluoride Mouth-benzylamide
  • Example B-10 9-Hydroxy-1,8-dioxo-2- [2- (propyl-m-tolyl-amino) -ethyl] -1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1, 2- a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluoro-benzyl amide Melting point: 185-188 ° C
  • Example B-14 2- (2-Acetylamino-ethyl) -9-hydroxy-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine-7 -Carboxylic acid 4-Fluoromouth-Benzylamide Melting point: 249-251 ° C NMR (CDC1) ⁇ : 1.93 (3H, s), 3.48-3.52 (2H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 3.82-3.86 (2H, m
  • Example B-15 9 -Hydroxy-2- (3-isopropoxy-propyl) -1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-fluoride Mouth-benzylamide Melting point: 239-241 ° C
  • Compound 10 can also be synthesized by the following method.
  • Example D-1 was synthesized according to the synthesis method of Example B-l.
  • Example compounds D-2 to D-35 were synthesized in the same manner as Example Dl.
  • Example D-2) 2-Cyclohexylmethyl-3,9-dihydroxy-1,8-dioxo -1,3,4,8-Tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazine-7-carboxylic acid 4-Fluoro-benzylamide

Abstract

（課題）抗ウイルス作用、特にＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する新規化合物及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬を提供する。 （解決手段）式： （式中、 　Ｚ1は、ＮＲ４（Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル等）、OまたはCH2； 　Ｚ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、－N＝および＝N－からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン； 　Ｒ１は、水素または低級アルキル；   Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；   Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；   Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル等） で示される化合物。

Description

HIVインテグラーゼ阻害活性を有する 2環性力ルバモイルビリドン誘導体 技術分野
[0001] 本発明は、抗ウィルス作用を有する新規ィ匕合物、更に詳しくは、 HIVインテグラー ゼ阻害活性を有する 2環性力ルバモイルビリドン誘導体及びそれを含有する医薬、 特に抗 HIV薬に関する。
背景技術
[0002] ウィルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（Human Immu nodeficiency Virus,以下 HIVと略す）は、後天性免疫不全症候群（Acquired immnod eficiency syndrome,以下エイズ (AIDS)と略す）の原因となることが知られている。そ のエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤 (AZT、 3TC等）とプ 口テアーゼ阻害剤 (インディナビル等)が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性 ウィルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する 抗 HIV薬の開発が期待されて 、る。
また、エイズの治療においては、耐性ウィルスが容易に出現するという理由から、現 在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗 HIV薬としては、逆転写酵 素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の 2種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズ ムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異 なった作用メカニズムの抗 HIV薬の開発が要望されて!、る。
このような状況下、新規メカニズムの抗 HIV薬として、インテグラーゼ阻害剤が注目 されている（参照:特許文献 1、 2)。また同作用を有する抗 HIV薬として、力ルバモイ ル置換ヒドロキシピリミジノン誘導体 (参照：特許文献 3、 4)、力ルバモイル置換ヒドロ キシピロリジオン誘導体 (参照：特許文献 5)が公知である。また力ルバモイル置換ヒド ロキシピリドン誘導体 (参照：特許文献 6、実施例 8)が出願されて 、る。
またその他の力ルバモイルビリドン誘導体として、 5—アルコキシピリジンー3—カル ボキサミド誘導体や γ ピロン 3—カルボキサミド誘導体が公知である力 植物成 長抑制剤や除草剤である (参照：特許文献 7〜9)。 また HIVインテグラーゼ阻害剤としての含窒素縮合環化合物が公知である（参照： 特許文献 10)。
特許文献 1： WO03/0166275
特許文献 2： WO 2004/024693
特許文献 3： WO03Z035076
特許文献 4:WO03Z〇35076
特許文献 5： WO2004Z004657
特許文献 6： #112003 - 32772
特許文献 7：特開平 2— 108668
特許文献 8：特開平 2— 108683
特許文献 9：特開平 2— 96506
特許文献 10 :WO2005Z016927
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは鋭意検討した結果、新規な 2環性力ルバモイルビリドン誘導体が強 、 HIVインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物及びそ れらを含有する医薬が、抗ウィルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗 HIV薬、抗 HTLV - 1 (Human T cell leukemia virus type 1：ヒト T細胞白血病ウィルス 1型）薬、抗 FIV ( Feline immunodeficiency virus：不コェ ズゥ ノレス)薬、 jnSIV (bimian immunodenci ency virus：サルエイズウイルス）薬）、特に抗 HIV薬、抗 AIDS薬、またはその関連 疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。 (1)式：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、
Z1は、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていて もよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいァリー ルォキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低 級アルキル、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていても よいァミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置 換されたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換さ れて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基 で置換されたアミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキ ル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）
2
、—N =および =N—力もなる群力 選択されるへテロ原子基が介在していてもよい） )、 0または CH；
2
Z2は、 0、 S、 SO、 SO、 NR5 (R5は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置
2
換されて!/、てもよ!/、シクロアルキル、置換されて!、てもよ 、シクロアルキル低級アルキ ル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換さ れていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい 複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置 換されていてもよいアミ入置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリ ン酸残基で置換されたァリール、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラ ルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていても ょ 、リン酸残基で置換されたァミノまたは置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換され た低級アルキル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NR5 (R5は R4とは独立
2
して R4と同一の置換基群力 選択される）、 N=および =N—力 なる群力 選択さ れるヘテロ原子基が介在していてもよい））、 N =および =N—力 なる群力 選択さ れるヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、、置換されて 、てもよ 、低級アルキレンまた は置換されて 、てもよ 、低級ァルケ-レン；
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ )
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
上記 1において、 Z1が「置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン 酸残基で置換されたァリール、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラル キル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよ V、リン酸残基で置換されたァミノ、または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換され た低級アルキル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または
2
低級アルキル）、 N =および =N 力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在 して 、てもよ 、）」でな 、場合も、本発明の一態様である。
(^ Z1は、 NR4 (R4は上記 1と同意義)である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容 される塩、またはそれらの溶媒和物。
1は、 NR4 (R4は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても よいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されて V、てもよ 、ァリール低級アルキル、または置換されて 、てもよ 、複素環式基低級アル キル)である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
(4) Z2は、置換されて!、てもよ 、低級アルキレンまたは置換されて 、てもよ 、低級ァ ルケ二レンである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
(5) Z2は、以下に示されるいずれかの基である、上記 1記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[化 7]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 R12および 。はそれぞれ独立して、水素、置換さ れていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて もよぃシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換さ れていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換 されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されて いてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい 複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置 換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ル、置換され て！、てもよ ヽシクロアルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、シクロアルキル低級ァ ルキルカルボ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ-ル、置換されてい てもよ 、ァリールカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァリール低級アルキルカルボ- ル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい複素環 式基カルボ-ル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボ-ル、置換 されて 、てもよ 、複素環式基ォキシカルボ-ル、または置換されて 、てもよ 、ァミノ力 ルポ-ルまたは、（R8と R9)、（R10と R11)もしくは (R12および R13)はそれぞれ一緒にな つて" = 0，，を形成してもよい。また (R6および R7)もしくは (R9および R10)の各組合せ は、それぞれ隣接する原子と一緒になつて、置換されていてもよい炭素環または置換 されていてもよい複素環を形成してもよい。 )
(6) R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 1、 R12および R13は、それぞれ独立して、水素、低級アル キル、低級アルケ-ル、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシ、ヒドロキシ、または 置換されていてもよいァミノである、上記 5記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
(7) R6、 R7、 R8、 R9、 R10, 1、 R12および R13は水素である、上記 5記載の化合物、そ の製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(8 1は、水素である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
(9) Xは、低級アルキレン; R2は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフエ-ル である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(10) R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケ-ル、低級アルコ キシ、低級ァルケ-ルォキシまたは置換されていてもよいァミノである、上記 1記載の 化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(11) R3は水素である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
(12) 1^は、水素または低級アルキル; Xは、低級アルキレン; R2は少なくともハロゲン で置換されていてもよいフエ-ル; R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低 級ァルケ-ル、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシまたは置換されていてもよい ァミノである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
(13) Z1は、 NR4 (R4は上記 1と同意義）； Z2は、置換されていてもよい低級アルキレン または置換されていてもよい低級ァルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは 、低級アルキレン; R2は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフエ-ルである、 上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(14) Z1は、 NR4 (R4は上記 1と同意義）； Z2は、置換されていてもよい低級アルキレン または置換されていてもよい低級ァルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは 、低級アルキレン; R2は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフエ-ル; R3は水 素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケ-ル、低級アルコキシ、低級ァ ルケニルォキシまたは置換されていてもよいァミノである、上記 1記載の化合物、その 製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(15) Z1は、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても よいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されて V、てもよ 、ァリール低級アルキル、または置換されて 、てもよ 、複素環式基低級アル キル）； Z2は、置換されて!、てもよ 、低級アルキレンまたは置換されて 、てもよ 、低級 ァルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは、低級アルキレン; R2は、少なくと もハロゲンで置換されていてもよいフエ-ル; R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ァ ルキル、低級ァルケ-ル、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシまたは置換されて いてもよいァミノである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
(16) Z1は、 NR4 (R4は上記 1と同意義）； Z2は、置換されていてもよい低級アルキレン または置換されていてもよい低級ァルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは 、低級アルキレン; R2は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフエ-ル; R3は水 素である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
(17) Z1は、 NR4 (R4は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていて もよぃシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換され て!、てもよ 、ァリール低級アルキル、または置換されて 、てもよ 、複素環式基低級ァ ルキル）； Z2は、置換されて!、てもよ 、低級アルキレンまたは置換されて 、てもよ！/、低 級ァルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは、低級アルキレン; R2は、少な くともハロゲンで置換されていてもよいフエニル; R3は水素である、上記 1記載の化合 物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(18)少なくとも以下の 1)〜3)のいずれか 1つの場合を満たす、上記 1記載の化合物 、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物： D Z1が NR4であり、 R4が水素、置換されていてもよいァミノ低級アルキル (置換基:モ ノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ルまたは低級アルキルスルホ-ル )、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換された ァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていて もよ ヽリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて ヽてもよ!ヽリン酸残基で置換さ れたァミノまたは置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低 級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）、 N=
2
および =N—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）である場
2) Z2が置換された低級アルキレンまたは置換された低級ァルケ-レンであり、該置換 基は、それぞれ独立してヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ低級アルキル (置換 基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスル ホニル）、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換 されたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換され て!、てもよ！/、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で 置換されたァミノまたは置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル ( 該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）、
2
—N =および =N—力もなる群力も選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）で ある場合；
3) R2が置換されたァリールであり、該置換基が、少なくとも置換基群 S1 (：置換され ていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァリール、置 換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて!、てもよ 、リン酸 残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミ入ま たは置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは 、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N—
2
カゝらなる群カゝら選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級 アルキル、置換されて!、てもよ 、ァミノ低級アルキル (置換基：モノもしくはジ低級アル キル、低級アルキルカルボ-ルまたは低級アルキルスルホ -ル）、ハロゲン化低級ァ ルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイル（置換基：モノもしくはジ 低級アルキル、低級アルキルカルボ-ル、または低級アルキルスルホ -ル）、置換さ れていてもよい低級アルキルスルホ-ルアミ入ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキ シ低級アルキル)から選択される基を含む場合。
この条件を満たすことにより、薬理活性や体内動態等のより一層の改善が期待され る。
(19)
Figure imgf000010_0001
R4が水素、置換されていてもよいァミノ低級アルキル (置換基： モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ルまたは低級アルキルスルホ二 ル)、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換され たァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されてい てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換 されたァミノまたは置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低 級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）、 N=
2
および = N—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよい）である、 上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(20) Z2が置換された低級アルキレンまたは置換された低級ァルケ-レンであり、該 置換基は、それぞれ独立してヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（ 置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ルまたは低級アルキル スルホニル）、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で 置換されたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置 換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸 残基で置換されたァミノまたは置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級ァ ルキル（該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アル
2
キル）、 N =および =N 力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在していても よい)である場合、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
(21) R2が置換されたァリールであり、該置換基が、少なくとも置換基群 S1 (：置換さ れて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリール、 置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて 、てもよ 、リン 酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァミノ または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキル は、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、— N =および =N
2
—力ゝらなる群カゝら選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低 級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァミノ低級アルキル (置換基：モノもしくはジ低級ァ ルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、ハロゲン化低級 アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイル（置換基：モノもしくは ジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ル、または低級アルキルスルホ -ル）、置換 されていてもよい低級アルキルスルホ-ルアミ入ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキ シ低級アルキル)から選択される基を含む場合である、上記 1記載の化合物、その製 薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[化 8]
Figure imgf000011_0001
(式中、
R1は水素または低級アルキル：
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよぃシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよ い低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式 基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ； Rは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび置換基群 S1からなる群力も選択される基； (置換基群 S 1：置換されて!、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で 置換されたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置 換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸 残基で置換されたァミノまたは置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級ァ ルキル（該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アル
2
キル）、 N =および =N 力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在していても よい）、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル (置 換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルス ルホ -ル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよい力ルバ モイル (置換基:モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ル、または低級 アルキルスルホ -ル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホ -ルァミノ、ハロゲ ン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル）
mは 0〜3個の整数；
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基、置換されて ヽてもよ ヽ複素環式基低級アルキル 、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいァミノ、 置換されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリ ール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよ V、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換された アミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級ァ ルキルは、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =
2
N—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ!/、）；
R14は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアル キル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低 級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァ ルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級 アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環、置換 されて 、てもよ 、複素環式基低級アルキル、置換されて 、てもよ 、複素環式基ォキ シ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級アルキルカル ボ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、置換されていてもよいシク 口アルキル低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシカルボ- ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァリール低級ァ ルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、置換されてい てもよ 、複素環式基カルボ-ル、置換されて 、てもよ 、複素環式基低級アルキル力 ルボニル、置換されていてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、置換されていてもよ ぃァミノカルボ-ル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸 残基で置換されたァリール、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキ ル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリ ン酸残基で置換されたアミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された 低級アルキル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低
2
級アルキル）、 N =および =N 力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在し ていてもよい）；但し、少なくとも以下のいずれか 1つの場合を満たす：
1) R4が水素、置換されて!、てもよ！/、ァミノ低級アルキル (置換基：モノもしくはジ低級 アルキル、低級アルキルカルボ-ルまたは低級アルキルスルホ -ル）、置換されてい てもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァリール、置換さ れて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて!、てもよ 、リン酸残基 で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァミノまたは 置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 C 0、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N 力
2
なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ 、)である場合；
2) R14がヒドロキシ、置換されて!ヽてもよ ヽァミノ低級アルキル (置換基：モノもしくはジ 低級アルキル、低級アルキルカルボ-ルまたは低級アルキルスルホ -ル）、置換され ていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァリール、置 換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて!、てもよ 、リン酸 残基で置換されたヒドロキシ、置換されて ヽてもよ ヽリン酸残基で置換されたァミノま たは置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは 、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N—
2
カゝらなる群カゝら選択されるへテロ原子基が介在して ヽてもよ ヽ)である場合；
3) mは 1〜3でかつ少なくとも 1個の Rが、置換基群 S1から選択される基である場合。 )
で示される上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和 物。
(23) 1^は水素； R3は水素； mは 1または 2である、上記 22記載の化合物。
(24)リン酸残基がそれぞれ独立して式：
[化 9]
Figure imgf000014_0001
(式中、 RAおよび RBはそれぞれ独立して、 ORe、 NRDRE (式中、 Re、 RDおよび REは それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、または置換されていてもよい複素 環式基、または RDおよび REは一緒になつて隣接 N原子を含む複素環を形成してもよ Vヽ)または RAおよび RBは、一緒になつて隣接 P原子を含む複素環を形成してもよ ヽ） で示される、上記 22記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
(25) mは 1または 2 ;Rはそれぞれ独立してハロゲン、ハロゲンィ匕低級アルキル、低級 アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低 級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されて 、てもよ 、ァミノ低級アルキル 、置換されていてもよい力ルバモイル (置換基:モノもしくはジ低級アルキル、低級ァ ルキルカルボニル、または低級アルキルスルホ -ル）、リン酸残基、置換されていても ょ ヽリン酸残基で置換されたァリール、置換されて ヽてもよ ヽリン酸残基で置換され たァラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて V、てもよ 、リン酸残基で置換されたァミノ、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換さ れた低級アルキル、または低級アルキルで置換されて 、てもよ 、低級アルキルスル ホ-ルァミノ; R1は水素; R3は水素; R14は水素、ヒドロキシ、またはモノもしくはジ低級 アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル; R4は水素、低級アルキル、低 級アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されて 、てもよ 、アミ ノ低級アルキル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基 で置換されたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置 換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸 残基で置換されたアミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級 アルキル;である上記 22記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
(26)Rは— F、 -CF 、— OMe、— OCF — CH OMe、— CH OH、— CH N (M
3 3、 2 2 2 e) 、 -CONHMe, -CON (Me) , —CH PO (OEt) —PO (OEt) 、 一 NHSO
2 2 2 2, 2 2
Me、または— NMeSO Me ;!^1は水素； R3は水素； mは 1または 2 ;R"は水素、— C
2
H N(Me)またはヒドロキシ； R4は水素、 Me、 一 (CH ) OMe、 一 (CH ) N (Me) 、
2 2 2 2 2 2 2
- (CH ) PO (OEt) ；である上記 22記載の化合物、その製薬上許容される塩、また
2 2 2
はそれらの溶媒和物。
(27)式:
[化 12]
Figure imgf000015_0001
(式中、
R1は水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該 ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン；
R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置 換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換 されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリール 、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよいリ ン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたアミ 入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アル キルは、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N
2
—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ 、) )で示される上記 1 記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(28)式:
[化 13]
Figure imgf000016_0001
(式中、
R1は水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ
Z3および Z4は共にォキソである力、または Z3および Z4の一方がォキソであり、他方 は水素と R14で示される置換基を表す；
R14は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロア ルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい 低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級 ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低 級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式 基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環 式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級アル キルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、置換されていても ょ ヽシクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ カルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァリー ル低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、置換 されて!/、てもよ!/、複素環式基カルボ-ル、置換されて!、てもよ!/、複素環式基低級ァ ルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、および置 換されて 、てもよ 、ァミノカルボ-ルカ なる群力 選択される；
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置 換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換 されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリール 、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよいリ ン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたアミ 入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アル キルは、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N
2
—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ 、) )で示される上記 1 記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(29) は、水素； Xは、低級アルキレン; R2はフエ-ルまたは少なくともハロゲンで置 換されたフエ-ル；および R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル ケ -ル、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシまたは置換されていてもよいァミノで ある、上記 27または 28記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
さらに本発明は、上記のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、特に抗 HIV剤を提供する。
発明の効果
[0005] 本発明化合物は、ウィルス、特に HIVに対してインテグラーゼ阻害活性および Zま たは細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイ ルス感染症 (例：エイズ)等の予防または治療に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0006] 本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一 緒になって以下の意味を有する。
「低級アルキレン」は、炭素数 1〜6個の直鎖状又は分枝状の低級アルキレンを意 味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ェチルェ チレン、ペンタメチレン又はへキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜4 個の直鎖状の低級アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテ トラメチレンが挙げられる。より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
「低級ァルケ-レン」は、上記「低級アルキレン」に 1個又はそれ以上の二重結合を 有する炭素数 2〜6個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば 、ビ-レン、プロべ-レン又はブテ-レンが挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜3個の 直鎖状の低級ァルケ-レンであり、例えば、ビ-レン又はプロべ-レンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数 1〜10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例え ば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 t ert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ、 n-へキシノレ 、イソへキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノニル、 n-デシル等が挙げられる。好ま しくは、炭素数 1〜6個の低級アルキル、より好ましくは炭素数 1〜4個の低級アルキ ルであり、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル 、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチ ル、 n-へキシル、イソへキシルが挙げられる。
低級アルキルが、 N=または =N—で介在されている場合、 2重結合が存在して いてもよく、例えば、 -CH— N = CH、 -CH = N-CH等を形成し得る。
2 2 3
「ァルケ-ル」は、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のァルケ-ルを意味し、例えば、ビニル、 1-プロぺニル 、 2-プロぺニル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 1,3-ブタジェニル、 3-メチル -2-ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6個の低級ァルケ-ル、より好 ましくは炭素数 2〜4個の低級ァルケ-ルである。
「低級ァルケ-ルォキシ」は、上記「低級アルケニル」が結合したォキシを意味し、 例えば、ビュルォキシ、 1-プロべ-ルォキシ、 2-プロべ-ルォキシ、 1-ブテュルォキ シ、 2-ブテニルォキシ、 3-ブテニルォキシ、 1,3-ブタジェニルォキシ、 3-メチル -2-ブ テニルォキシ等が例示される。
「シクロアルキル」は、炭素数 3〜10個の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、 シクロプロピル、シクロブチノレ、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シ クロォクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6個のシクロアルキルである。
「シクロアルキル低級アルキル」は、上記シクロアルキルが置換した低級アルキルを 意味し、シクロプロピルメチル、シクロプロピルェチル、シクロブチルメチル、シクロべ ンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへキシルェチル等が挙げられる。好まし くは、炭素数 3〜6個のシクロアルキル低級アルキルである。
「ァリール」は、単環芳香族炭化水素基 (フエニル)及び多環芳香族炭化水素基 (例 えば、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 1-アントリル、 2-アントリル、 9-アントリル、 1-フエナン トリル、 2-フエナントリル、 3-フエナントリル、 4-フエナントリル、 9-フエナントリル等）を意 味する。好ましくは、フエ-ル又はナフチル（1-ナフチル、 2-ナフチル）が挙げられる。
「ァラルキル」または「ァリール低級アルキル」は、 1〜3個の上記「ァリール」が置換 した上記「低級アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフエ-ルメチル、トリフエ二 ルメチル、フエネチル、 1-ナフチルメチル、 2-ナフチルメチル等）等が挙げられる。好 ましくは、ベンジルである。
「ァリールォキシ」は、上記「ァリール」が結合したォキシを意味し、例えば、 1-ナフ チルォキシ、 2-ナフチルォキシ、 1-アントリルォキシ、 2-アントリルォキシ、 9-アントリ ルォキシ、 1-フエナントリルォキシ、 2-フエナントリルォキシ、 3-フエナントリルォキシ、 4-フエナントリルォキシ、 9-フエナントリルォキシ等を意味する。好ましくは、フエ-ル ォキシ又はナフチルォキシ（例： 1-ナフチルォキシ、 2-ナフチルォキシ）が挙げられる
「複素環式基」は、「ヘテロサイクル」または「ヘテロァリール」を意味する。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、リン原子及び Z又は硫黄原子を少なく とも 1個以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素 環式基 (好ましくは 5〜7員環）を意味し、例えば、 1-ピロリニル、 2-ピロリニル、 3-ピロ リニル、 1-ピロリジ -ル、 2-ピロリジ -ル、 3-ピロリジ -ル、 1-イミダゾリ-ル、 2-イミダゾ リニル、 4-イミダゾリ-ル、 1-イミダゾリジ -ル、 2-イミダゾリジ -ル、 4-イミダゾリジ-ル 、 1-ビラゾリニル、 3-ビラゾリニル、 4-ビラゾリニル、 1-ビラゾリジニル、 3-ビラゾリジニル 、 4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、 2-ピペリジル、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、 1-ピペラ ジニル、 2-ピペラジニル、 2-モルホリニル、 3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピ ラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和 であってもよぐ不飽和であってもよい。
「ヘテロァリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味 する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および Z又は窒素原子 を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環力 誘導される、置換可能な任 意の位置に結合手を有して!/、てもよ!/、基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および Z又は窒素原子 を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環が、 1〜4個の 5〜8員の芳香族 炭素環もしくは他の 5〜8員の芳香族へテロ環と縮合している、置換可能な任意の位 置に結合手を有して 、てもよ 、基を意味する。
「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例えば、 2-フリル、 3-フリル）、チェ-ル（ 例えば、 2-チェ-ル、 3-チェ-ル）、ピロリル（例えば、 1-ピロリル、 2-ピロリル、 3-ピロ リル）、イミダゾリル（例えば、 1 -イミダゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダゾリル）、ビラゾリ ル（例えば、 1-ピラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル）、トリァゾリル（例えば、 1, 2, 4- トリァゾール- 1-ィル、 1, 2, 4-トリァゾール- 3-ィル、 1, 2, 4-トリァゾール- 4-ィル）、テ トラゾリル (例えば、 1-テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 5-テトラゾリル）、ォキサゾリル (例 えば、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3- イソキサゾリル、 4-イソキサゾリル、 5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2-チアゾリ ル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、 3-イソチ ァゾリル、 4-イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、 2-ピリジル、 3-ピリ ジル、 4-ピリジル）、ピリダジ-ル（例えば、 3-ピリダジ -ル、 4-ピリダジ -ル）、ピリミジ -ル（例えば、 2-ピリミジ -ル、 4-ピリミジ -ル、 5-ピリミジ-ル）、フラザ-ル（例えば、 3-フラザ-ル）、ビラジ-ル（例えば、 2-ピラジュル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3 , 4-ォキサジァゾール -2-ィル）、ベンゾフリル（例えば、 2-ベンゾ [b]フリル、 3-ベンゾ[ b]フリル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 7-ベンゾ [b]フリ ル）、ベンゾチェ-ル（例えば、 2-ベンゾ [b]チェ-ル、 3-ベンゾ [b]チェ-ル、 4-ベン ゾ [b]チェ-ル、 5-ベンゾ [b]チェ-ル、 6-ベンゾ [b]チェ-ル、 7-ベンゾ [b]チェ-ル） 、ベンズイミダゾリル（例えば、 1-ベンゾイミダゾリル、 2-ベンゾイミダゾリル、 4-ベンゾ イミダゾリル、 5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル、キノキサリ ル (例えば、 2-キノキサリニル、 5-キノキサリニル、 6-キノキサリニル）、シンノリニル (例 えば、 3-シンノリ-ル、 4-シンノリ-ル、 5-シンノリ-ル、 6-シンノリ-ル、 7-シンノリ- ル、 8-シンノリ-ル）、キナゾリル（例えば、 2-キナゾリ-ル、 4-キナゾリ-ル、 5-キナゾ リニル、 6-キナゾリ-ル、 7-キナゾリ-ル、 8-キナゾリ-ル）、キノリル（例えば、 2-キノリ ル、 3-キノリル、 4-キノリル、 5-キノリル、 6-キノリル、 7-キノリル、 8-キノリル）、フタラジ -ル（例えば、 1-フタラジュル、 5-フタラジュル、 6-フタラジュル）、イソキノリル（例え ば、 1-イソキノリル、 3-イソキノリル、 4-イソキノリル、 5-イソキノリル、 6-イソキノリル、 7- イソキノリル、 8-イソキノリル）、プリル、プテリジ-ル（例えば、 2-プテリジ -ル、 4-プテ リジニル、 6-プテリジニル、 7-プテリジニル）、カルバゾリル、フエナントリジニル、アタリ ジ-ル（例えば、 1 -アタリジ -ル、 2 -アタリジ-ル、 3 -アタリジ-ル、 4 -アタリジ-ル、 9- アタリジ -ル）、インドリル（例えば、 1-インドリル、 2-インドリル、 3-インドリル、 4-インドリ ル、 5-インドリル、 6-インドリル、 7-インドリル）、イソインドリル、ファナジ-ル（例えば、 1-フエナジ-ル、 2-フエナジ-ル）又はフエノチアジ-ル（例えば、 1-フエノチアジ- ル、 2-フエノチアジ-ル、 3-フエノチアジ-ル、 4-フエノチアジ-ル）等が挙げられる。 「複素環式基低級アルキル」は、上記「複素環式基」が置換した低級アルキルを意 味する。
「複素環式基ォキシ」は、上記「複素環式基」が結合したォキシを意味する。
「複素環」は、前記複素環式基を形成し得る複素環を意味する。
「低級アルコキシ」は、上記「低級アルキル」が結合したォキシを意味し、例えば、メ トキシ、エトキシ、 n_プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブトキシ、イソブトキシ、 tert-ブトキ シなどが挙げられる。
「低級アルキルカルボ-ル」、「シクロアルキルカルボ-ル」、「シクロアルキル低級ァ ルキルカルボ-ル」、「低級アルコキシカルボ-ル」、「ァリールカルボ-ル」、「ァリー ル低級アルキルカルボ-ル」、「ァリールォキシカルボ-ル」、「複素環式基カルボ- ル」、「複素環式基低級アルキルカルボ二ル」、および「複素環式基ォキシカルボ-ル 」は、それぞれ前記の「低級アルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキル低級アル キル」、「低級アルコキシ」、「ァリール」、「ァリール低級アルキル」、「ァリールォキシ」 、「複素環式基」、および「複素環式基低級アルキル」が結合したカルボニルを意味 する。
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、 「 置換されて 、てもよ 、シクロアルキル低級アルキル」、「置換されて 、てもよ 、低級ァ ルケ-ル」、「置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ」、「置換されて 、てもよ 、ァリー ル」、「置換されていてもよいァリール低級アルキル」、「置換されていてもよいァリー ルォキシ」、「置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシ低級アルキル」、「置換されて！、て もよぃ複素環」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよい複素環 式基低級アルキル」、「置換されて 、てもよ 、複素環式基ォキシ」、「置換されて！、て もよ 、低級ァルケ-ルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、低級アルキルカルボ-ル」、「 置換されて 、てもよ 、シクロアルキルカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアル キル低級アルキルカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル」 、「置換されていてもよいァリールカルボ-ル」、「置換されていてもよいァリール低級 アルキルカルボ-ル」、「置換されて!、てもよ!/、ァリールォキシカルボ-ル」、「置換さ れて 、てもよ 、複素環式基カルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、複素環式基低級ァ ルキルカルボニル」、および「置換されて!、てもよ!/、複素環式基ォキシカルボ-ル」、 「置換されて 、てもよ 、低級アルキレン」、「置換されて 、てもよ 、低級ァルケ-レン」 、「置換されていてもよいリン酸残基」、「置換されていてもよい炭素環」または「置換さ れて!ヽてもよ!/ヽ複素環」等が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる 1〜4個 の、置換基群 Bから選択される基で任意の位置が置換されて 、てもよ 、。
置換基群 Bの例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン 、 Cl、 Br、 1)、 ハロ低級アルキル（例： CF、 CH CF、 CH CC1 )、ハロ低級アルコキシ（例： OCF、 0
3 2 3 2 3 3
CH CF、 OCH CC1 )、低級アルキル（例：メチル、ェチル、イソプロピル、 tert-ブチ
2 3 2 3
ル）、低級アルケ-ル（例：ビュル）、低級アルキ-ル（例：ェチュル）、シクロアルキル (例：シクロプロピル）、シクロアルケ-ル（例：シクロプロべ-ル）、低級アルコキシ（例： メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、低級ァルケ-ルォキシ（例：ビュルォキシ、 ァリルォキシ）、低級アルコキシカルボ-ル（例：メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ- ル、 tert-ブトキシカルボ-ル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アル キルアミノ（例：メチルアミ入ェチルァミノ、ジメチルァミノ）、ァシルァミノ（例：ァセチル アミ入ベンゾィルァミノ）、ァラルキルァミノ（例：ベンジルアミ入トリチルァミノ）、ヒドロ キシァミノ）、アジド、ァリール（例：フエ-ル）、ァラルキル（例：ベンジル）、シァ入イソ シァ入イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例： メチルチオ）、アルキルスルホ-ル（例：メタンスルホ -ル、エタンスルホ -ル）、置換さ れて 、てもよ 、アルキルスルホ -ルァミノ（例：メタンスルホ-ルアミ入エタンスルホ- ルァミノ、 N—メチルスルホ-ルー N，—メチルァミノ）、置換されていてもよいカルバモ ィル（例：アルキル力ルバモイル（例：メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメ チルカルバモイル））、スルファモイル、ァシル（例：ホルミル、ァセチル）、ホルミルォ キシ、ノヽロホルミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チ ォカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミ ジ入グァ-ジノ、フタルイミド、ォキソ、リン酸残基、リン酸残基で置換された低級アル キル (ヘテロ原子基が介在していてもよい）、リン酸残基で置換されたァリール、リン酸 残基で置換されたァラルキル、ヒドロキシ低級アルキル等が挙げられ、より好ましくは 、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン 、 Cl、 Br、 I)、ハロ低級アルキル（例： CF、 CH C
3 2
F、 CH CC1 )、 ノヽロ低級アルコキシ（例： OCF、 OCH CF、 OCH CC1 )、低級アル
3 2 3 3 2 3 2 3
キル（例：メチル、ェチル、イソプロピル、 tert-ブチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、 エトキシ、プロボキシ、ブトキシ）、置換されて ヽてもよ ヽァミノ（例：ァノレキノレアミノ（例： メチルアミ入ェチルアミ入ジメチルァミノ）、ォキソ、またはリン酸残基等が挙げられ る。
「置換されて 、てもよ 、ァミノ」または「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」の置換 基としては、モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アル キルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、ェチル、イソプロピ ル、ベンジル、力ルバモイルアルキル（例：力ルバモイルメチル）、モノまたはジ低級ァ ルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルェチル）、ヒドロキシ低 級アルキル、ヘテロサイクル低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロビラ-ル ェチル）、アルコキシカルボ-ル低級アルキル（例：エトキシカルボ-ルメチル、ェトキ シカルボ-ルェチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルァ ミノェチル)）、低級アルコキシ低級アルキル (例えば、メトキシェチル、エトキシメチル
、エトキシェチル、イソプロポキシェチル等）、ァシル（例：ホルミル、置換されていても よい低級アルキルカルボ-ル（例：ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリル、 ノ レリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、オタタノィル、メトキシェチルカルボ ニル、 2,2, 2-トリフルォロェチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル）、 低級アルコキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシェチルカルボニル）、低級アル キル力ルバモイル低級アルキルカルボ-ル（例：メチルカルバモイルェチルカルボ- ル）、アルコキシカルボ-ルァセチル）、置換されていてもよいァリールカルボ-ル（例 えば、ベンゾィル、トルオイル）、置換されていてもよいァラルキル（例えば、ベンジル 、 4-フルォロベンジル）、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホ-ル（ 例えば、メタンスルホ -ル、エタンスルホ -ル、イソプロピルスルホ -ル、 2, 2,2-トリフル ォロェタンスルホ -ル、ベンジルスルホ -ル、メトキシェチルスルホ -ル）、低級アル キルまたはハロゲンで置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ル（例：ベンゼンスルホ -ル、トルエンスルホ -ル、 4-フルォロベンゼンスルホ -ル）、シクロアルキル（例：シク 口プロピル）、低級アルキルで置換されていてもよいァリール（例：フエ-ル、トリチル） 、低級アルキルアミノスルホ -ル（例：メチルアミノスルホ -ル、ジメチルアミ-スルホ- ル）、低級アルキルアミノカルボ-ル（例：ジメチルァミノカルボ-ル）、低級アルコキシ カルボ-ル（例：エトキシカルボ-ル）、シクロアルキルカルボ-ル（例：シクロプロピル カルボ-ル、シクロへキシルカルボ-ル）、置換されていてもよいスルファモイル（例： スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、低級アルキルカル ボニルァミノ（例：メチルカルボ-ルァミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒド ロビラ-ル）、置換されて 、てもよ ヽァミノ (例：モノまたはジアルキルァミノ（例：ジメチ ルァミノ）、ホルミルァミノ）等が挙げられる。
「置換されて 、てもよ 、ァミノ」または「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」、「置換 されて 、てもよ 、力ルバモイルカルボ -ル」のァミノ基は、ァミノ基の 2つの置換基が 隣接する窒素原子と共に硫黄原子および Zまたは酸素原子を環内に含有していて もよ 、含窒素へテロサイクル (好ましくは 5〜7員環であり、また好ましくは飽和である） を形成してもよぐ該環はォキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成 する硫黄原子はォキソで置換されていてもよい。例えば、ピぺラジュル、ピペリジ入 モルホリノ、ピロリジノ、チアジナン- 2-ィル、 2-ォキソピペリジ入 2-ォキソピロリジ入 1 ,1-ジォキシド- 1,2-チアジナン- 2-ィル、 4-ヒドロキシモルホリノ等の 5員または 6員の 環等が好ましい。
リン酸残基とは、 -PO (OH)で示される基を意味し、置換されていてもよいリン酸
2
残基とは、その OH部分および Zまたは OHの水素部分が置換されて 、てもよ 、リン 酸残基を意味し、好ましくは以下の式で示される。
[化 20]
Figure imgf000026_0001
(式中、 RAおよび RBはそれぞれ独立して、 ORe、 NRDRE (式中、 Re、 RDおよび REは それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、または置換されていてもよい複素 環基、または RDおよび REは一緒になつて隣接 N原子を含む、置換されていてもよい 複素環 (好ましくは、 5〜6員環）を形成してもよい）または RAおよび RBは、一緒になつ て隣接 P原子を含む、置換されていてもよい複素環 (好ましくは、 5〜6員環)を形成し てもよい）
より好ましくは、 RAおよび RBは共に OReであるカゝ、またはいずれか一方が OReあり、 他方が NRDREである。
RC、 RDおよび REは、好ましくは、それぞれ独立して低級アルキル (例:メチル、ェチ ル）である。
RAおよび RBは、一緒になつて隣接 P原子を含む、置換されていてもよい複素環は、 例えば以下の構造をとり得る。
[化 21]
Figure imgf000027_0001
(式中、破線は環の一部を示す）
置換されて ヽてもよ ヽリン酸残基で置換されたヒドロキシとして好ましくはジ低級ァ ルキル置換されたリン酸残基で置換されたヒドロキシであり、より好ましくは以下の基 である。
[化 22]
Figure imgf000027_0002
置換されて ヽてもよ ヽリン酸残基で置換されたァミノとして好ましくは、ジ低級アルキ ル置換されたリン酸残基で置換されたァミノであり、より好ましくは以下の基である。
[化 23]
Figure imgf000027_0003
(より好ましい態様）
Z1は、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていて もよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいァリー ルォキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低 級アルキル、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていても よいァミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置 換されたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換さ れて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基 で置換されたアミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキ ル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO 、 NR5 (R5は R4とは独立して R4と同一
2
の置換基群から選択される）、 N =および =N 力 なる群力 選択されるへテロ原 子基が介在していてもよい））、 0または CHである。
2
R4における"置換されていてもよい"に係る置換基は、好ましくは、ヒドロキシ、低級 アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：モノもしくはジ 低級アルキル、低級アルキルカルボ-ル、低級アルキルスルホ -ル、置換されていて もよいフエ-ル）、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、 複素環基、アルキルシリル、シァ入フエニル、等から選択される。
Z1は、好ましくは NR4である。
R4は、好ましくは、水素、低級アルキル（例：メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロ ピル、 2—ェチルプロピル）、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていて もよ ヽ低級アルコキシ低級アルキル（例： 2—イソプロポキシェチル、 2—メトキシェチ ル、 2 エトキシェチル、 3—メトキシ— n—プロピル、 2— n—プロポキシェチル；置換 基の例：フエ-ル）、ヒドロキシ低級アルキル（例： 2—ヒロキシェチル）、モノまたはジ 低級アルキルアミノ低級アルキル（例： 2—メチルアミノエチル、 2 -ジメチルアミノエチ ル）、、 N—ァセチルアミノエチル）、置換ァミノ低級アルキル (置換基の例：低級アル キル、置換されて 、てもよ 、フエ-ル（置換基の例：低級アルキル）、置換されて!、て もよ 、複素環基）、置換されて 、てもよ 、シクロアルキル (例：シクロへキシル）、置換さ れて 、てもよ 、シクロアルキル低級アルキル（例：シクロへキシルメチル、 2—シクロへ キシノレェチノレ）、置換されて 、てもよ ヽァリーノレ（例：フエ-ル、置換基の例：ハロゲン 、低級アルコキシ、ハロゲンィ匕低級アルキル）、置換されていてもよいァリール低級ァ ルキル（例：ベンジル、 4ーハロゲノベンジル、 4ージメチルァミノベンジル）、置換され て!、てもよ 、ァリールォキシ低級アルキル、置換されて!、てもよ 、複素環式基低級ァ ルキル（例：モルホリノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、フリル低級アルキル、チ ェ-ル低級アルキル）、置換されていてもよいリン酸残基、または置換されていてもよ いリン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 0、 S、 SO、 SO、 NR
2
5 (R5は R4とは独立して R4と同一の置換基群力も選択される）、 N=および =N—力、 らなる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ 、）である。該置換されて ヽ てもよい複素環式基低級アルキルにおける複素環式基は、好ましくは 5〜7員の脂肪 族複素環式基 (例：ピペリジル、モルホリ入ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフ リル）である。
R4は、より好ましくは、水素、低級アルキル (例:メチル、ェチル）、低級アルコキシ低 級アルキル（例： 2—メトキシェチル、一（CH ) nO- i- Pr(n= l〜4の整数)）、ヒドロキ
2
シ低級アルキル (例：一（CH ) OH)、置換されて!、てもよ 、ァミノ低級アルキル (置
2 2
換基の例：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキ ルスルホ -ル；具体例： 2—ジメチルアミノエチル）、モノもしくはジ低級アルキルで置 換されていてもよい力ルバモイル低級アルキル（例： CH CONMe )、置換されてい
2 2
てもよいリン酸残基 (置換基の例:低級アルキル;具体例： PO (OEt) )、置換され
2
て!、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (置換基の例：低級アルキル；具 体例：—（CH ) -PO (OEt) )、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換されたァ
2 2 2
リール (ァリールの例：フエ-ル）、置換されて!ヽてもよ ヽリン酸残基で置換されたァラ ルキル（ァラルキルの例：ベンジル）、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換された 低級アルキル、または置換されて 、てもよ 、ァリール低級アルキルである。
R4の好ましい態様の一つは、低級アルキル (例:メチル）、低級アルコキシ低級アル キル（例： 2—メトキシェチル）、またはハロゲン化ァラルキル（例：4ーハロゲノベンジ ル）である。
Z2は、 0、 S、 SO、 SO、 NR5 (R5は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、
2
置換されて 、てもよ 、シクロアルキル、置換されて!、てもよ 、シクロアルキル低級アル キル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換さ れていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていて もよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキ シ、または置換されていてもよいァミノ）、 N =および =N 力 なる群力 選択され るへテロ原子基が介在して 、てもよ 、、置換されて 、てもよ 、低級アルキレンまたは 置換されていてもよい低級ァルケ-レンである。ここで「介在」とは、該ヘテロ原子基 力 1)低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レンを構成する炭素原子間に存在する 場合、 2) 22に隣接する^の^ 0または C原子と結合する場合、および Zまたは 3) Z2 に隣接するピリドン環内の N原子と結合する場合を意味するが、好ましくは 1)の場合 である。また該ヘテロ原子基 (M)は、同一または異なる、 1個またはそれ以上の基で あってよい。例えば、低級アルキレンにヘテロ原子基が介在する場合として、 M— CH 一、 -CH -M-CH 一、 -CH—M 、 一CH—M— M— CH—などが伊
2 2 2 2 2 2
示される力 好ましくは CH -M-CH一の場合である。
2 2
Z2は好ましくは、 1〜3個の原子が連結してなるスぺーサ一である。 Z2は、より好まし くは、置換されて 、てもよ 、低級アルキレンまたは置換されて 、てもよ 、低級ァルケ 二レンである。 Z2はさらに好ましくは、以下に示されるいずれかの基であり、特に好ま しくは (b)の基である。
[化 24]
Figure imgf000030_0001
(式中、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 R12および 。はそれぞれ独立して、水素、置換さ れていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて もよぃシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換さ れていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換 されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されて いてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールォキシ低級アルキル、置換 されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置 換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換 されて 、てもよ 、低級アルキルカルボニル、置換されて!、てもよ 、シクロアルキル力 ルポ-ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換され て 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァリールカルボ-ル、 置換されて 、てもよ 、ァリール低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ ヽァリ ールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい複素環式基カルボ-ル、置換されてい てもよ 、複素環式基低級アルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、複素環式基ォ キシカルボ-ル、もしくは置換されていてもよいアミノカルボ-ル、または (R8と R9)、 ( R1C>と R11)もしくは (R12と R13)はそれぞれ一緒になつて" = 0"を形成してもよ!/、。また (R6および R7)もしくは (R9および R1G)は、の各組合せは、それぞれ隣接する原子と 一緒になつて、置換されていてもよい炭素環（例：シクロアルキル、ァリール)または置 換されて 、てもよ ヽ複素環 (例：ヘテロァリール、ヘテロサイクル)を形成してもよ 、。 また置換されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された ァリール、置換されて!ヽてもよ ヽリン酸残基で置換されたァラルキルまたは置換され ていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 o、 S、 SO、 SO 、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N 力 なる群力 選択
2
されるヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、）であってもよ！/、。 )
また、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1G、 1、 R12および R13は、後記の R14として例示される基で あってもよい。
R6、 R7、 R8、 R9、 R10、尺11、 R12および R13における"置換されていてもよい"の置換 基は好ましくは、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミ入モノまたはジ低 級アルキルァミノ、 N—低級アルキルカルボ-ルアミ入 N-メタンスルホ-ルアミ入ノヽ ロゲン、ハロゲンィ匕低級アルキル、ハロゲンィ匕低級アルコキシ、複素環基等から選択 される。
R6、 R7、 R8、 R9、 R10, 1、 R12および R13は、好ましくはそれぞれ独立して、水素、 置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、
2-メトキシェチル、 2-ヒドロキシェチル、 2-イソプロポキシェチル、 2-エトキシェチル、
3-メトキシ n-プロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、 NN-ジ メチルアミノメチル， N-ァセチルアミノメチル， N-メチル -N-ァセチルアミノメチル， N- メタンスルホ-ルアミノメチル）、低級ァルケ-ル、低級アルコキシ (例:メトキシ）、低級 ァルケ-ルォキシ、ヒドロキシ、または置換されていてもよいアミノ（例：アミ入ジメチル ァミノ）、ァリール低級アルキル（例：ベンジル）、ァリールォキシ低級アルキル（例：ベ ンジルォキシメチル）である。
別の好ま 、態様にぉ 、て、それぞれ (R8、 R9)、 (R10, R11)および (R12、 R13)の少 なくとも一方は水素である。
別の好ましい態様において、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10, 1、 R12および R13は、共に水 素である。
別の好ましい態様において、（R8と R9)、（R10と R11)もしくは (R12と R13)はそれぞれ 一緒になつて" =0"を形成する。特に好ましくは、（R8と R9)および/または (R1Gと R1 は、それぞれ一緒になつて" =0"を形成し、この場合、化合物 (1— 5)が例示される 別の好ましい態様において、 R6および R7のいずれか一方はヒドロキシまたは、モノ もしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル (例：一 CH N(Me)
2
)であり、他方は水素である。
2
別の好ましい態様において、 R8、 R9、 R10,および R11 の少なくとも 1っはヒドロキシ または、モノもしくはジ低級アルキルで置換されて！、てもよ！/ヽァミノ低級アルキル (例： — CH R10、
Figure imgf000032_0001
および R11のいずれ力 1つがヒドロキシであり、残りが水素であり、化合物（I 4)が例 示される。
別の好ましい態様において、 R12および R13は、いずれか一方はヒドロキシであり、他 方は水素である。
別の好ましい態様において、 R8および R9は、いずれか一方は水素であり、他方は 水素、低級アルキル (例:メチル、イソプロピル）、または低級アルコキシ低級アルキル (例： 2—メトキシェチル)である。
R1は、水素または低級アルキル、好ましくは水素である。
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NHから選択されるへテロ原子基（以下、 M
2
で表わすこともある）、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンも しくは低級ァルケ-レンである。ここで「介在」とは、該ヘテロ原子基が、 1)アルキレン もしくはァルケ-レンを構成する炭素原子間に存在する場合、 2) Xに隣接するカル バモイル基の N原子と結合する場合、および Zまたは 3) Xに隣接する R2と結合する 場合を意味する。また該ヘテロ原子基 (M)は、同一または異なる、 1個またはそれ以 上の基であってよい。例えば、低級アルキレンにヘテロ原子基が介在する場合として 、 一 M— CH —、 一 CH— M— CH —、 一 CH— M 、 一 CH— M— M— CH—
2 2 2 2 2 2 などが例示される。 Xは好ましくは、 1〜3個の原子が連結してなるスぺーサ一である 。 Xはより好ましくはへテロ原子基が介在してもよい、低級アルキレンもしくは低級アル ケ-レン、または Oであり、さらに好ましくは炭素数 1〜3個の低級アルキレンまたは炭 素数 2〜3個の低級ァルケ-レン、または Oであり、特に好ましくはメチレンまたは Oで ある。
R2は、置換されていてもよいァリールであり、好ましくはフエ-ルである。ァリール上 の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ入低級アルキルアミ入シァ入 カルボキシ、ホルミル、ォキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、 力ルバモイル、および低級アルキル力ルバモイル、および置換基群 Sl ( :置換されて いてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァリール、置換 されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて!、てもよ 、リン酸残 基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミ入置 換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 o、 S 、 SO、 SO 、 NR5 (R5は R4とは独立して R4と同一の置換基群カゝら選択される）、 N
2
=および =N—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）、低級 アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されて 、てもよ 、ァミノ 低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキ ルで置換されて 、てもよ 、力ルバモイル、置換されて!、てもよ 、低級アルキルスルホ -ルアミ入ハロゲンィ匕低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル)からなる群力 選択 される、同一または異なる 1〜3個、好ましくは 1〜2個の置換基が例示され、より好ま しくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ入シァ入低級アルキル、および低級アルコキシお よび置換基群 S1から選択され、特に好ましくはハロゲン (例: F)および Zまたは置換 基群 SIから選択される基である。ァリール上の置換基が 1個の場合、その位置は好 ましくは 4位である。 R2はより好ましくは、フエニルまたは少なくともハロゲンで置換され たフエ-ルであり、特に好ましくは 4 -ハロゲノフエ-ル（例： 4— F—フエ-ル）である。
R2はより好ましくは後記 1〜3個の Rで置換されていてもよいフエ-ルである。
本発明のすべての化合物において、—X—R2部分は好ましくは以下の式で示され る。
[化 27]
Figure imgf000034_0001
Rは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび置換基群 S1からなる群力も選択される基 である。 置換基群 S 1：置換されて!、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基 で置換されたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置 換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸 残基で置換されたアミ入置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキ ル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）
2
、—N =および =N—力もなる群力 選択されるへテロ原子基が介在していてもよい） 、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル (置換基： モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホ -ル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイ ル (置換基:モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ル、または低級アル キルスルホ -ル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホ-ルアミ入ハロゲンィ匕 低級アルコキシ、およびヒドロキシ低級アルキル。
mは 0〜3の整数であり、好ましくは 0または 1〜2である。 mが 1の場合、 Rは好ましく はハロゲンであり、 mが 2の場合、 Rは好ましくはハロゲンとそれ以外の基である。
Rは好ましくは、ベンゼン環上の 4位と所望によりその他の位置に存在する。 m= 2の場合、 Rはより好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級 アルコキシ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低 級アルキルスルホ-ルアミ入力ルバモイル、および低級アルキル力ルバモイルから なる群力 選択される同一または異なる基である。
R3としては、化合物 (I)の薬理活性に悪影響を及ぼさな 、ものであれば種々の置換 基であり得、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル 、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換 されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置 換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていて もよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されてい てもよぃァミノが例示される。「置換されていてもよい」の置換基としては、ハロゲン、ヒ ドロキシ、アミ入低級アルキルアミ入シァ入カルボキシ、ホルミル、ォキソ、低級ァ ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、力ルバモイル、低級アルキルカルバモ ィル、ァリール、複素環式基、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルォ キシ、低級アルコキシカルボ-ル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコ キシなどが例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ入低級アルキルアミノ 、低級アルキル、低級アルコキシ等である。 R3はより好ましくは、水素、ハロゲン、ヒド 口キシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルォキシま たは置換されて 、てもよ 、ァミノであり、さらに好ましくは水素または低級アルキル (例 ：メチル)であり、特に好ましくは水素である。
本発明化合物の好ましい形態を以下に例示する。
(l)R1は、水素または低級アルキル; Xは、低級アルキレン; R2はフエ-ルまたは少な くともハロゲンで置換されたフエ-ル; R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル 、低級ァルケ-ル、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシまたは置換されていても よいアミ入好ましくは水素である場合。
1は、 NR4 (R4は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても よいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されて いてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよい ァリールォキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低 級アルキル、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、または置換されて いてもよいァミノ）； z2は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていて もよい低級ァルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは、低級アルキレン; R2 は、フエ-ルまたは少なくともハロゲンで置換されたフエ-ルである場合。
1は、 NR4 (R4は（2)の場合と同意義）； Z2は、置換されていてもよい低級アルキ レンまたは置換されていてもよい低級ァルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル； Xは、低級アルキレン; R2は、フエ-ルまたは少なくともハロゲンで置換されたフエ-ル ； R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケ-ル、低級アルコキシ、 低級ァルケ-ルォキシまたは置換されて 、てもよ 、アミ入好ましくは水素である場合
(^ Z1は、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されてい てもよ 、ァリール低級アルキル、または置換されて 、てもよ 、複素環式基低級アルキ ル）； Z2は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級ァ ルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは、低級アルキレン； R2は、フエ-ル または少なくともハロゲンで置換されたフエ-ル; R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低 級アルキル、低級ァルケ-ル、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシまたは置換さ れていてもよいアミ入好ましくは水素である場合。
(δ) Ζ1は、 NR4 (R4は（2)の場合と同意義）； Z2は、置換されていてもよい低級アルキ レンまたは置換されていてもよい低級ァルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル； Xは、低級アルキレン; R2は、フエ-ルまたは少なくともハロゲンで置換されていてもよ いフエ-ル; R3は水素である場合。
(δ) Ζ1は、 NR4 (R4は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても よいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されて V、てもよ 、ァリール低級アルキル、または置換されて 、てもよ 、複素環式基低級アル キル）； Z2は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級 ァルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは、低級アルキレン; R2は、フエ- ルまたは少なくともハロゲンで置換されたフエ-ル; R3は水素である場合。
(7) Z2部分がヒドロキシまたはォキソで置換されて 、る場合 (例：化合物 (I— 4)、（I—
5) )
化合物 (I)の別の好まし 、態様は、以下の化合物を包含する。
[化 35]
Figure imgf000037_0001
R1は水素または低級アルキル、好ましくは水素である。
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ である。好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニルであり、より 好ましくは水素である。
Rは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび置換基群 S1からなる群力も選択される基 である。 置換基群 S 1：置換されて!、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基 で置換されたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置 換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸 残基で置換されたアミ入置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキ ル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）
2
、—N =および =N—力もなる群力 選択されるへテロ原子基が介在していてもよい） 、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル (置換基： モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホ -ル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイ ル (置換基:モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ル、または低級アル キルスルホ -ル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホ-ルアミ入ハロゲンィ匕 低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル。
mは 0〜3の整数であり、好ましくは 0または 1〜2である。また好ましくは、 mは 1〜3 でかつ少なくとも 1個の尺が、置換基群 S1から選択される基である。
mが 1の場合、 Rは好ましくはハロゲンであり、 mが 2の場合、 Rは好ましくはハロゲン と置換基群 S1から選択される基である。
Rは好ましくは、ベンゼン環上の 4位と所望によりその他の位置に存在する。
「置換されていてもよいリン酸残基」は、好ましくは前記の式：（P—1)で示される。
R4は前記と同意義である力 好ましくは水素、置換されていてもよいァミノ低級アル キル (置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ルまたは低級アル キルスルホ -ル）、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残 基で置換されたァリール、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキル、 置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン 酸残基で置換されたァミノ、または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低 級アルキル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級
2
アルキル）、 N =および =N 力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在してい てもよい）である。
R14は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロア ルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい 低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級 ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低 級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式 基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環 式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級アル キルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、置換されていても ょ ヽシクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ カルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァリー ル低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、置換 されて!/、てもよ!/、複素環式基カルボ-ル、置換されて!、てもよ!/、複素環式基低級ァ ルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、置換されて いてもよいアミノカルボ-ル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよ V、リン酸残基で置換されたァリール、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換された ァラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されてい てもよ 、リン酸残基で置換されたァミノ、または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置 換された低級アルキル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素
2
または低級アルキル）、—N =および =N—力 なる群力 選択されるへテロ原子基 が介在していてもよい）；好ましくは水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基 、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァリール、置換されていてもよいリン 酸残基で置換されたァラルキル、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロ キシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミ入置換されていてもよいリン 酸残基で置換された低級アルキル、または置換されて 、てもよ 、ァミノ低級アルキル (置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ルまたは低級アルキル スルホニル）であり、より好ましくは水素または OHである。好ましくは、ヒドロキシ、置 換されて 、てもよ 、ァミノ低級アルキル (置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級ァ ルキルカルボ-ルまたは低級アルキルスルホ -ル）、置換されていてもよいリン酸残 基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァリール、置換されていてもよいリ ン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒ ドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミ入または置換されてい てもよいリン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 CO、 o、 S、 SO 、 SO、NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N 力 なる群力 選
2
択されるヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、)である。 化合物 (I 2)は好ましくは、以下の態様である。
(1) mは 1または 2 ;Rはそれぞれ独立してハロゲン、ハロゲンィ匕低級アルキル、低級 アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低 級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァミノ低級アルキルもしくは置換されて 、てもよ!/ヽ 力ルバモイル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ル、また は低級アルキルスルホニル）、リン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換さ れたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて V、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置 換されたアミ入置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル、または NH部分が低級アルキルで置換されて!、てもよ!/、低級アルキルスルホ -ルァミノで あり、好ましくは少なくとも 1個の Rはハロゲンである； R1は水素; R3は水素; R14は水素 、ヒドロキシ、またはモノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級ァ ルキル; R4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低 級アルキルで置換されて 、てもよ 、ァミノ低級アルキル、置換されて 、てもよ 、リン酸 残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァリール、置換されていてもよい リン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて ヽてもよ ヽリン酸残基で置換されたヒ ドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミ入または置換されてい てもよ！/、リン酸残基で置換された低級アルキル；リン酸残基は好ましくは前記 (P— 1) で示される。
但し、 Rはハロゲン; R14は水素；かつ R4は低級アルキルまたは低級アルコキシ低級 アルキルである場合を除く。
(2) mは 1または 2 Rはそれぞれ独立して— F — CF — OMe — OCF — CH
3 3 2
OMe CH OH CH N (Me) CONHMe, -CON (Me) , — CH PO (0
2 2 2 2 2
Et) -PO (OEt) -NHSO Me、または— NMeSO Me、または 1個が— Fで残
2 2 2 2
りがその他の基; R1は水素; R3は水素; R14は水素、モノもしくはジ低級アルキルで置 換されていてもよいアミノ低級アルキル (例 CH N(Me) )またはヒドロキシ; R4は水
2 2
素、低級アルキル（例： Me)、低級アルコキシ低級アルキル（例：―（CH ) OMe)
2 2 モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル (例：—（CH ) N (Me) )、低級アルキルで置換されていてもよいリン酸残基 (例：—（CH ) PO (
2 2 2 2
OEt) )；
2
但し、 Rは— F ;R14は水素；かつ R4は Meまたは—（CH ) OMeである場合を除く。
2 2 破線は結合の存在または不存在を示す。
化合物 (I)の別の態様は、さらに以下に示す化合物 (1—4)、（1— 5)を包含する。
[化 38]
Figure imgf000041_0001
(式中、各記号は前記の通り）
好ましい態様は、化合物 (1— 2)の場合に準ずる。
[化 39]
Figure imgf000041_0002
(式中、各記号は前記の通り）
Z3および Z4は好ましい態様の一つは、いずれか一方がォキソ、他方が 2個の水素 を示す。その他の置換基の好ましい態様は、化合物 (1— 2)の場合に準ずる。
化合物 (I)は、その化学構造として少なくとも以下の特徴を有する。
(1)主骨格である縮合へテロ環上に、ォキソ（ = 0)、ヒドロキシ (OH)およびォキソ（ =0)が置換している。
(2)ヘテロ環上のォキソの隣接部位に、置換された力ルバモイル基（— CONI^XR2) を有する。 特にこのような構造を有することにより、 HIVを含むウィルスに対して、非常に強いィ ンテグラーゼ阻害作用および Zまたは細胞増殖阻害活性を示す。一方、その他の部 分 (Z1 Z2、 R3等)の構造は比較的自由度が大きぐ種々の置換基を有していても良 ぐまた縮合環を形成していてもよぐ該縮合環はさらに置換されていてもよい。
本発明は、化合物 (I)の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。 本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体、光学活性体、ラ セミ体等も、本発明の範囲内である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム 塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類 金属塩；アンモ-ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルアミ ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン 塩、メダルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩 ； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン、ベネタミン塩等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩 、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアン モ -ゥム塩、テトラエチルァモ -ゥム塩、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジル トリェチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルァ ンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等の第 4級アンモ-ゥム塩；アルギニン塩 、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸 塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、 クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ρ-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸 塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物等が挙げられる。 本発明化合物の一般的製法を以下に例示する。
(原料調製法）
Figure imgf000043_0001
(式中、 L1は脱離基 (例;ハロゲン） ; P\ P2はヒドロキシ保護基; P3はカルボキシ保護 基 (例:低級アルキル） ;R\ Rbは水素またはアミノ基上の置換基）
ヒドロキシ保護基（P P2)としては、例えば、ァシル（例：ァセチル、ビバロイル、ベ ンゾィル）、ァラルキル（例：ベンジル）、低級アルキル（例：メチル）、アルコキシアルキ ル（例：メトキシメチル、メトキシェチル）、低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホ- ル）、ァリールスルホ-ル（例：ベンゼンスルホ -ル、トルエンスルホ -ル）、アルコキシ カルボ-ル（例：メトキシカルボ-ル）等が挙げられる。
カルボキシ保護基 (P3)としては、低級アルキル (例;メチル、ェチル）、ァラルキル（ 例：ベンジル）が例示される。
(第 1工程）
本工程は、化合物 (Π)と化合物 (III)を縮合させて化合物 (IV)を合成する反応であ る。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミドィ匕反応の条件に準じて行えばよい。 化合物（Π)はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドゃ活性エステルに変 換して力 反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。 縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1-ェチル -3-(3-ジメチルアミノプ 口ピル)カルポジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、 1-ヒドロキシべ ンゾトリアゾールや N-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルァミン、 N-メチルモ ルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは室温から 70°Cである。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン (THF)、 1,4 -ジォキサン、ジメチルホルムアミド（DMF)、塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい 反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 9〜 17時間である。
(第 2工程）
本工程は、化合物 (IV)に保護ヒドロキシ基 (OP1)を導入して化合物 (V)を製造する 反応である。反応は、一般に行われるアルコキシィヒ反応等の条件に準じて行えばよ い。
例えば、化合物（IV)に金属アルコキシド (例：ナトリウムメトキシド)を反応させること により、 P1 =メチルである化合物 (V)を合成できる。
反応温度としては、 0〜200°C、好ましくは 80〜120°Cである。
反応溶媒としては、アルコール、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシ ド（DMSO)が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 5〜 10時間である。 (第 3工程）
本工程は、化合物 (V)のヒドロキシ基を保護して化合物 (VI)を製造する反応である
。反応は、一般に行われるヒドロキシ基の保護反応の条件に準じて行えばよい。例え ばアルコールおよび各種ホスフィンと共に、ァゾジカルボン酸ジイソプロピルやァゾジ カルボン酸ジェチルを用いることによって p2=アルキルである化合物（VI)を合成でき る.
反応温度としては、 0〜100°C、好ましくは o°c〜室温である。
反応溶媒としては、 THF、トルエン、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜3時間である。
(第 4工程）
本工程は、化合物 (VI)の窒素原子を酸ィ匕して化合物 (VII)を製造する反応である。 反応は、一般に行われる酸化剤を用いる酸ィ匕反応の条件に準じて行えばよい。 反応温度としては、 0〜： LOO°C、好ましくは氷冷下力も室温である。
反応溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン，酢酸等が例示される。
酸化剤としては、メタクロ口過安息香酸、過酸化水素等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜5時間である。
(第 5工程）
本工程は、化合物 (VII)のメチル基をヒドロキシ化する反応である。好ましくは、無水 酢酸と反応させてァセトキシ化 (反応温度： 0〜 150°C、好ましくは 120〜 140°C)した 後、加水分解 (例：塩基 (例：水酸化アルカリ金属)で処理)すればょ ヽ。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくはァセトキシ化に 0.5〜2時間、加水分解 に 0.5〜1時間である。
(第 6工程）
本工程は、化合物 (VIII)のヒドロキシ基を酸ィ匕して化合物（IX)を合成する反応であ る。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは室温から 70°Cである。
反応溶媒としては、クロ口ホルム等が例示される。 酸化剤としては、ジメチルスルホキシド等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 0.1〜1時間である。
(第 7工程）
本工程は、化合物（IX)のホルミル基を酸ィヒして化合物 (X)を合成する反応である。 反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アルコール等が例示される。
酸化剤としては、水酸化カリウムとヨウ素が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 0.5〜3時間である。
(第 8工程）
本工程は、化合物 (X)の OP2部分を脱保護して化合物 (XI)を合成する反応である 。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよ い。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、ァセトニトリル、塩化メチレン、 THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜3時間である。
(第 9工程）
本工程は、化合物 (XI)の OP1部分を脱保護して化合物 (I-A)を合成する反応であ る。反応は、好ましくはルイス酸 (例:塩ィ匕アルミニウム)で処理すればよい。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは 10〜50°Cである。
反応溶媒としては、塩化メチレン、 THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜3時間である。
(第 10工程）
本工程は、化合物 (X)のエステル部分 (COOP3)を脱保護してカルボン酸 (ΧΠ)を 合成する反応である。好ましくはアルカリ（例： NaOH)で加水分解すればよ!ヽ。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは 10〜50°Cである。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜 2時間である。
カルボン酸 (XII)は、種々の誘導体 (例；アミド）に変換可能である。 (第 11工程）
本工程は、化合物 (ΧΠ)に各種アミンを反応させて化合物 (ΧΙΠ)を合成する反応で ある。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミドィ匕反応の条件に準じて行えばよく
、例えば第 1工程と同様に反応させればよい。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは室温から 70°Cである。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン (THF)、 1,4
-ジォキサン、ジメチルホルムアミド（DMF)、塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい 反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜 3時間である。
得られた化合物 (ΧΠΙ)のアミド部分をさらに化学修飾 (例: N—アルキル化）してもよ い。
(第 12工程）
本工程は、化合物 (XIII)の OP1および OP2部分を脱保護して、化合物 (I— B)を合 成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件 に準じて行えばよい。
例えばピリジン塩酸塩を用いる場合、反応温度としては、 0〜200°C、好ましくは 15 0〜 180度である。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜5分である。
(第 13工程）
本工程は、化合物 (XI)のエステル部分 (COOP3)を脱保護してカルボン酸 (XIV)を 合成する反応である。好ましくはアルカリ（例：水酸化リチウム)で加水分解すればよ い。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは 10〜50°Cである。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜 3時間である。
(第 14工程）
本工程は、化合物 (XIV)の OP1部分を脱保護して化合物 (I-C)を合成する反応で ある。反応は、好ましくはルイス酸 (例：三臭化ホウ素）で処理すればよい。 反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜 5時間である。
上記で得られた単環性の力ルバモイルビリドン誘導体を以下の方法により 2環性ィ匕 合物に誘導する。
(製法 1)
[化 42]
Figure imgf000048_0001
(式中、 R\ X、 R2、 P\ P3、 R4は前記と同意義、 L2はハロゲン等の脱離基）
(第 15工程）
本工程は、前記化合物 (XI)またはその互変異性体である化合物 (ΧΓ )に、ァリル 化合物を反応させて、化合物 (XV)を合成する反応である。化合物 (ΧΓ )は、例えば 実施例 A— 1の方法に準じて合成可能である。
反応は、好ましくは塩基 (例：炭酸セシウム)存在下で行われる。 反応温度としては、 0〜100°C、好ましくは 10〜40°Cである。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜 10時間である。
(第 16工程）
本工程は、化合物 (XV)を酸化して化合物 (XVI)を合成する反応である。
酸化剤としては、四酸ィ匕オスミウムや四酸ィ匕オスミウムアルカリ金属（例： K OsO )が
2 4 例示される。
反応温度としては、 0〜100°C、好ましくは 10〜40°Cである。
反応溶媒としては、 1, 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜5時間である。
(第 17工程）
本工程は、化合物 (XVI)にァミン (XVII)を反応させて脱水縮合することによりィ匕合 物 (xvm)を合成する反応である。
反応温度としては、 0〜200°C、好ましくは 140〜180°Cである.
反応溶媒としては、塩化メチレン、ァセトニトリル等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 0.5〜1.5時間である。
(第 18工程）
本工程は、化合物 (xvm)を好ましくは酸で脱保護して化合物 (XIX)を合成する反 応であり、通常の被保護ヒドロキシ基の脱保護反応の条件に従って行えばよい。 反応温度としては、 0〜200°Cである。
酸としては、ピリジン塩酸塩、トリフルォロ酢酸等が例示される。
反応溶媒としては、上記酸やヨウ化トリメチルシリル等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 15分〜 1時間である。
(第 19工程）
本工程は、化合物 (xvm)を還元して化合物 (XX)を合成する反応である。
還元剤としては、 H ZPd-C等が例示される。
2
反応温度としては、 0〜100°C、好ましくは 10〜30°Cである。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン等が例示さ れる。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 5〜20時間である。
(製法 2)
前記中間体 (XVIII)は、以下に示す方法によっても合成可能である。
[化 43]
Figure imgf000050_0001
(XXIII) (XVIII)
(第 20工程）
本工程は、化合物 (XIV)に化合物 (XXI)を反応させて化合物 (ΧΧΠ)を合成する反 応である。本反応は、通常のアミドィ匕反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、 0〜100°C、好ましくは 0〜50°Cである。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が例示 される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜 10時間である。
(第 21工程）
本工程は、化合物 (XXII)を酸と反応させて脱保護および分子内閉環し、化合物 (X XIII)を合成する反応である。本反応は、通常のァセタール脱保護反応の条件に従つ て行えばよい。
反応温度としては、 0〜100°C、好ましくは室温〜 80°Cである。
反応溶媒としては、ジォキサン、テトラヒドロフラン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 0.5〜1時間である。 酸としては、塩酸、パラトルエンスルホン酸が例示される。
(第 22工程）
本工程は、化合物 (ΧΧΙΠ)を脱水して化合物 (XXIV)を合成する反応である。本反 応は、通常の脱水反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、 0〜100°C、好ましくは室温〜 80°Cである。
反応溶媒としては、ァセトニトリル、塩化メチレン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜5時間である。
なお上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成して もよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基 (例： OH、 COOH、 NH
2
)が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。 本発明化合物は、例えば抗ウィルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物 は、ウィルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合 物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウィルス に起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウィル ス（例、 HIV-1、 HIV-2、 HTLV- 1、 SIV、 FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として 有用であり、抗 HIV薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および Z又はプロテアーゼ阻害剤等の 異なる作用メカニズムを有する抗 HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもでき る。特に現在、インテグラーゼ阻害剤は上巿されておらず、本発明化合物と逆転写酵 素阻害剤および Z又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いること は有用である。
さらに、上記の使用としては、抗 HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のよう に、他の抗 HIV薬の抗 HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。 また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、 HIVや MLVをもとにしたレト ロウィルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が 広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクタ 一を感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与し ておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。 本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による 場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の 固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤の 、ずれ 力の剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水 性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣 用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、 安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗 HIV薬としては、特に経口剤が好まし い。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希 釈剤とともに組み合わせる (例えば混合する）ことによって製造される。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類 によっても異なる力 通常、経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. 05mg〜3000mg 、好ましくは、約 0. lmg〜： LOOOmgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非 経口投与の場合、成人 1曰あたり約 0. Olmg〜： L000mg、好ましくは、約 0. 05mg 〜500mgを投与する。
以下に実施例を示す。
実施例 A- 1) 9-ヒドロキシ- 2- (2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリ ド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
実施例 B- 1) 9-ヒドロキシ- 2- (2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ- 1,3,4,8-テトラヒドロ- 2 H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
Figure imgf000053_0001
1)マルトール l (189g、 1.5mol)をジメチルホルムアミド（1890ml)〖こ溶力し、臭化べンジ ル（184ml、 1.5mol)をカ卩えた.溶液を 80°Cで 15分間撹拌した後、炭酸カリウム（228g、 1.65mol)を加え、 1時間攪拌した.反応液を室温まで冷却後、無機塩を濾別し濾液を 減圧下留去した.再度析出した無機塩に対し、テトラヒドロフラン（1000ml)を加えて濾 別し濾液を減圧下留去することにより、 3-ベンジロキシ -2-メチル -ピラン- 4-オン 2の 粗生成物（329g、〉100%)を褐色油状物として得た.
NMR(CDC1 ) δ 2·09(3Η， s)， 5·15(2Η， s)， 6·36(1Η， d， J=5.6Hz)， 7.29-7.41(5H, m),
3
7.60(1H, d， J=5.6Hz). 2)上記化合物 2 (162.2g、 750mmol)をエタノール（487ml)に溶解し、アンモニア水 (28 %、 974ml)および 6規定水酸化ナトリウム水溶液（150ml、 900mmol)をカ卩えた.反応液 を 90°Cで 1時間撹拌した後、氷冷下まで冷却して力 塩ィ匕アンモ-ゥム（58g、 1080m mol)を加えた.反応液にクロ口ホルムを加えて抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去し、残渣にイソプロピルアルコ ール及びジェチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取することにより、 3-ベンジロ キシ -2-メチル -1H-ピリジン- 4-オン 3 (69.1g、 43%)を薄黄色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 2.05(3H, s), 5.04(2H, s), 6.14(1H, d, J=7.0Hz), 7.31-7.42(5H,
6
m), 7.46(1H, d, J=7.2Hz), 11.29(1H, brs).
3)上記化合物 3 (129g、 599mmol)をァセトニトリル（1300ml)に懸濁し、 N-ブロモコハク 酸イミド（117g、 659mmol)を加え、室温で 90分間撹拌した.析出した結晶を濾取し、ァ セトニトリルおよびジェチルエーテルで洗浄することにより、 3-ベンジロキシ- 5-ブロモ - 2-メチル -ピリジン- 4-オール 4 (154g、 88%)を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 2.06(3H, s), 5.04(2H, s), 7.32-7.42(5H, m), 8.03(1H, d, J=5.5H
6
z), 11.82(1H, brs).
4)上記化合物 4 (88g、 300mmol)、酢酸パラジウム（13.4g、 60mmol)、および 1,3-ビス（ ジフエ-ルホスフイノ）プロパン（30.8g、 516mmol)のジメチルホルムアミド（660ml)溶液 に、室温でメタノール（264ml)、およびトリェチルァミン（210ml、 1.5mol)をカ卩えた.反 応容器内を一酸化炭素で置換し、室温で 30分撹拌した後に 80度で 18時間撹拌した
.酢酸ェチル（1500ml)、飽和塩化アンモニゥム水溶液（1500ml)、および水（1500ml) を加えた容器を氷冷下攪拌し、その中に反応液を加えた.析出物を濾取し、水（300 ml)、酢酸ェチル（300ml)、およびジェチルエーテル（300ml)で洗浄することにより 5- ベンジロキシ- 4-ヒドロキシ -6-メチル -ニコチン酸メチルエステル 5 (44.9g、 55%)を無 色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 2.06(3H, s), 3.72(3H, s), 5.02(2H, s), 7.33-7.42(5H, m), 8.07(1
6
H, s).
5)上記化合物 5 (19.1g、 70mmol)の無水酢酸（134ml)溶液を 130°Cで 40分間撹拌し た後、溶媒を減圧下留去することにより 4-ァセトキシ -5-ベンジロキシ -6-メチル-ニコ チン酸メチルエステル 6 (19.9g、 90%)を肌色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 2.29(3H, s), 2.52(3H, s), 3.89(3H, s), 4.98(2H, s), 7.36- 7.41(5H, m
3
), 8.85(1H, s).
6)上記化合物 6 (46.2g、 147mmol)のクロ口ホルム（370ml)溶液に、氷冷下でメタクロ 口過安息香酸 (65%) (42.8g、 161mmol)を少しずつ加えていき室温で 90分撹拌した. 反応液に 10%炭酸カリウム水溶液を加えて 10分間攪拌後、クロ口ホルムで抽出した. 有機層を 10%炭酸カリウム水溶液、飽和塩化アンモ -ゥム水溶液、飽和食塩水の順 に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピ ルエーテルで洗浄することにより 4-ァセトキシ- 5-ベンジロキシ -6-メチル -1ォキシ -二 コチン酸メチルエステル 7 (42.6g、 87%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 2.30(3H, s), 2.41(3H, s), 3.90(3H, s), 5.02(2H, s), 7.37-7.39(5H, m
3
), 8.70(1H, s).
7) 130°Cで加熱攪拌した無水酢酸（500ml)に対して上記化合物 7 (42.6g、 129mmol) を 2分間かけて加えた後、 20分間攪拌した.溶媒を減圧下留去することにより、 4-ァセ トキシ- 6-ァセトキシメチル- 5-ベンジロキシ -ニコチン酸メチルエステル 8 (49.6g、〉100 %)を黒色油状物として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 2.10(3H, s), 2.28(3H, s), 3.91(3H, s), 5.07(2H, s), 5.20(2H, s), 7.3
3
5- 7.41(5H, m), 8.94(1H, s).
8)上記化合物 8 (46.8g、 125mmol)のメタノール（140ml)溶液に、氷冷下、 2規定水酸 化ナトリウム水溶液 (376ml)を加えた後、 50°Cで 40分間撹拌した.反応液に氷冷下で 、ジェチルエーテルおよび 2規定塩酸を加え、析出した結晶を濾取した.得られた結 晶を水およびジェチルエーテルで洗浄することにより、 5-ベンジロキシ -4-ヒドロキシ-
6-ヒドロキシメチル -ニコチン酸 9 (23.3g、 68%)を無色結晶としてえた.
NMR(DMSO-d ) δ： 4.49(2H, s), 5.19(2H, s), 5.85(1H, brs), 7.14-7.20(2H, m), 7.33
6
-7.43(7H, m), 8.30(1H, s), 10.73(1H, t, J=5.8Hz), 11.96(1H, brs).
9)上記化合物 9 (131g、 475mmol)、 1-(3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジ イミドハイド口クロライド（219g、 1140mmol)、および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（128 g、 950mmol)のジメチルホルムアミド溶液（1300ml)に、 4-フルォロベンジルァミン（109 ml、 950mmol)をカ卩ぇ 80°Cで 1.5時間撹拌した.反応液を室温まで冷却後、塩酸をカロ え酢酸ェチルで抽出した.抽出液を、 5%炭酸カリウム水溶液、飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶媒 を留去することにより、 10と 11の混合物（175g)を得た.得られた混合物を酢酸（1050m
I)、および水（1050ml)に溶解し、亜鉛 (31.1g、 475mmol)を加え 1時間加熱還流した. 反応液を室温まで冷却後、 10%炭酸カリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した. 抽出液を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した.減圧下溶媒を留去した後にジェチルエーテルで洗浄することによ り、 5-ベンジロキシ- N- (4-フルォ口-ベンジル) -4-ヒドロキシ- 6-ヒドロキシメチル -ニコ チン酸アミド 10 (107g、 59%)を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 4.45(2H, d, J=4.3Hz), 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 5.09(2H, s), 6.01(1
6
H, brs), 7.36-7.43(5H, m), 8.31(1H, s), 12.63(1H, brs).
10)上記化合物 10 (9.8 g、 25.6mmol)のクロ口ホルム（490ml)懸濁液に、二酸化マン ガン (49g)を加えた後、室温で 1時間撹拌した.反応液を 60°Cで 20分攪拌後、セライト 濾過を行い、 50°Cに加熱したクロ口ホルムで洗浄した.濾液を減圧下留去すること〖こ より、 5-ベンジロキシ- N- (4-フルォ口-ベンジル) -6-ホルミル- 4-ヒドロキシ -ニコチン酸 アミド 12 (8.2g、 84%)を薄黄色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 5.38 (2H, s), 7.15-7.21(2H, m), 7.35-7.4
6
6(7H, m), 8.33(1H, s), 9.90(1H, s), 10.35(1H, t, J=5.8Hz), 12.49(1H, brs).
I I)亜塩素酸ナトリウム（7.13g、 78.8mmol)、およびスルファミン酸（7.65g、 78.8mmol) の水溶液（105ml)に、水冷下で上記化合物 12 (15.0g、 39.4mmol)のテトラヒドロフラン 溶液 (630ml)溶液を加えた後、室温で 1時間撹拌した.反応液に水（2500ml)をカロえ た後、析出した結晶を濾取した.ジェチルエーテルで洗浄することにより、 3-ベンジロ キシ- 5-(4-フルォ口-ベンジルカルバモイル)- 4-ヒドロキシ-ピリジン- 2-カルボン酸 13 (14.0g、 90%)を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 5.13 (2H, s), 7.14-7.19(2H, m), 7.31-7.4
6
0(5H, m), 7.47-7.49(2H, m), 8.31(1H, d, J=4.5Hz), 10.44(1H, t, J=5.9Hz), 12.47(1H , brs). 12)上記化合物 13 (198mg、 0.500mmol)、 l-(3-ジメチルァミノプロピル) -3-ェチルカ ルボジイミドハイド口クロライド（115mg、 0.600mmol)、および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（81mg、 0.600mmol)のジメチルホルムアミド溶液（3ml)を室温で 1.5時間攪拌した .次にメタノール（3ml)およびトリェチルァミン（153ul、 l.lOmmol)をカ卩えた後、 1.5時間 加熱還流した.反応液を酢酸ェチルで希釈した後に、飽和重曹水、 10%クェン酸水 溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶媒を留去し、 残渣をジェチルエーテルで洗浄することにより、 3-ベンジロキシ -5-(4-フルォ口-ベン ジルカルバモイル)- 4-ヒドロキシ-ピリジン- 2-カルボン酸メチルエステル 14 (141mg、 6 9%)を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 3.85(3H, s), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.15(2H, s), 7.13-7.21(2H,
6
m), 7.31-7.47(7H, m), 8.33(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.59(1H, brs).
13)上記化合物 14 (6.79g、 16.5mmol)、および炭酸セシウム（8.09g、 24.8mmol)のジ メチルホルムアミド溶液（54ml)に、 3-ブロモプロペン（2.15ml、 24.8mmol)をカ卩えた後
、室温で 4.5時間撹拌した.反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 抽出し、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶 媒を留去し、残渣をジェチルエーテルで洗浄することにより、 1-ァリル- 3-ベンジロキ シ- 5-(4-フルォ口-ベンジルカルバモイル)- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-ピリジン- 2-カルボ ン酸メチルエステル 15 (6.15g、 83%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 3.76(3H, s), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 5.20—5.3
3
7(2H, m), 5.25(2H, s), 5.80— 5.93(1H, m), 6.98— 7.04(2H, m), 7.31-7.35(7H, m), 8.45 (1H, s), 10.4K1H, m).
14)上記化合物 15 (7.6g、 16.9mmol)の 1,4-ジォキサン（228ml)溶液に、カリウムォス ミゥム酸-水和物（372mg、 l.Olmmol)の水溶液（38ml)をカ卩えた後、さらにメタ過ヨウ 素酸ナトリウム（14.5g、 67.6mmol)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した.酢酸ェチル (300ml) 、および水 (300ml)を加えた容器に対し、攪拌下反応液を加えた.有機層を水、 5% 亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した.減圧下溶媒を留去し、残渣をジェチルエーテルで洗浄することにより、 3_ベン ジロキシ -5-(4-フルォ口-ベンジルカルバモイル)- 4-ォキソ -1-(2-ォキソ -ェチル) -1,4 =f 'P 'HZ)Z9-f '( q 'HZ)ZV '(^ 'H9)Z8 — U '(ω 'Η9)9Ζ·ΐ— SS'I： 9 (OQDWH
Figure imgf000058_0001
•(zH 'S=f ^ Ήΐ)ΐ9 ΐ '(s 'Ηΐ)ΐ9·8 '(zH6"9=f 'P 'HZ)WL '(ω 'HS)8S"Z-92"Z '( zHZ"8=f ' Ή2)ΐΟ"Ζ '(zH0"9=f 'P 'HT)S9"9 '(zH0"9=f 'P 'HT)SS"9 '(s 'HT)82"S '(ZHO
•9=1" 'p 'm)Z9-f '(s Ήζ) βτ '(s Ή )εζ·ε '(s 'wDwz '(s 'nwz： 9 (OQDWH
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邈ベ^ / ― Z—ベ
•(zH0"9=f ' Ήΐ)ε9 ΐ '(s 'HT)S9"8 '(ζΗε·9=ί" 'P 'H2)29"Z '(ω ' WL-lZ'L '(ΖΗΖ·8=1" ' 'H2)S0"Z '(ω 'H2)26"9-S8"9 '(s 'H2)S2"S '(zH0"9=f ' P 'HZ)Z9-f '(zH9"9=f ' 'HZ)SZ-f '(zH9"9=f ' 'ΗΖ)ζΖτ '(s 'Η9)89 ： 9 (OQDWH
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■^^ -Ζ -2 (\mZl) A-^^^0) (Iouiui^88 §ui00^) 9ΐί¾?^ 3ΐΤ (SI •(s 'Ηΐ)8ε·0ΐ '(s 'HI)8S'6 '(s 'Ηΐ)6ε·8 '(ω 'HZ)0^"Z-0S"Z '(ω 'HZ)W Z— 86·9 '(s 'H2) 2"S '(s 'Η Ζ8· '(zH6"S=f 'P 'HS)09' '(s 'H£)fL'£： 9 (OQDW
SZ6Z0C/900Zdf/X3d Z9 C.1880/900Z OAV 6Hz), 5.28(2H, s), 6.62(1H, d, J=6.2Hz), 6.77(1H, m), 6.97-7.04(2H, m), 7.30-7.39
(5H, m), 7.62-7.63(2H, m), 8.59(1H, s), 10.56— 10.61(1H, m).
化合物 17-5) 9-ベンジロキシ -2- (2-メチル -ブチル)- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC1 ) δ： 0.92- 0.99(6H, m), 1.17- 1.26(1H, m), 1.44- 1.50(1H, m), 1.88- 1.92(
3
1H, m), 3.52— 3.59(1H, m), 3.68-3.75(1H, m), 4.62(2H, d, J=6Hz), 5.29(2H, s), 6.36 (1H, d, J=6Hz), 6.59(1H, d, J=6Hz), 6.98— 7.04(2H, m), 7.29-7.37(5H, m), 7.62-7.6 5(2H, m), 8.57(1H, s), 10.62(1H, m).
化合物 17-6) 9-ベンジロキシ- 2-(2-イソプロポキシ -ェチル)- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC1 ) δ： 1.12(6H, d, J=6Hz), 3.51- 3.59(1H, m), 3.68(2H, t, J=4.8Hz), 3.96(
3
2H, t, J=4.8Hz), 4.62(2H, d, J=6Hz), 5.28(2H, s), 6.58— 6.64(2H, m), 6.98— 7.04(2H, m), 7.30-7.39(5H, m), 7.64-7.66(2H, m), 8.59(1H, brs), 10.63(1H, brs).
化合物 17- 7) 9-ベンジロキシ- 2-イソプロピル- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド[ 1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC1 ) δ： 1.31(6H, d, J=6.9Hz), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.08-5.17(1H, m), 5.2
3
7(2H, s), 6.39(1H, d, J=6.3Hz), 6.73(1H, d, J=6.3Hz), 6.98— 7.04(2H, m), 7.16— 7.39( 5H, m), 7.66-7.68(2H, m), 8.66(1H, s), 10.67(1H, t, J=5.5Hz).
化合物 17-8) 9-ベンジロキシ- 2-シクロへキシル -1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリ ド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC1 ) δ： 1.15- 1.92(10H, m), 4.62(2H, d, J=6.1Hz), 4.70-4.78(lH, m), 5.27(
3
2H, s), 6.43(1H, d, J=6.4Hz), 6.69(1H, d, J=6.3Hz), 7.01- 7.16(2H, m), 7.18-7.37(5 H, m), 7.66-7.68(2H, m), 8.63(1H, s), 10.67(1H, t, J=5.5Hz). 化合物 17- 9) 9-ベンジロキシ- 2- (4-フルォ口-ベンジル) -1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ-
2H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(CDC1 ) δ： 4.61(2H, d, J=6.0Hz), 4.92(2H, s), 5.31(2H, s), 6.28(1H, d, J=6.1H
3
z), 6.62(1H, d, J=6.3Hz), 6.97— 7.09(4H, m), 7.25-7.38(7H, m), 7.62-7.66(2H, m), 8 •(zH0"9=f ' Ήΐ)03 ΐ '(ω 'H2)99"8-29"8 '(s 'Ηΐ)ΐ9· 8 '(ω 'H2)T9"Z-9S"Z '(ω 'HZ)8S"Z-82"Z '(ω 'H2)90"Z-Z6"9
Figure imgf000060_0001
'Ρ 'Ηΐ)89·9 '(ζ ΗΓ9=Γ 'Ρ 'Ηΐ)Ζε·9 '(s 'Η2)ΐε·3 '(s 'H2)00"S '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'HZ)Z^ ： 9 (OQDWH
Figure imgf000060_0002
"(ω Ήΐ)89 ΐ-09 ΐ '(ω
Ή T)8S"8 '(ω 'H2)99"Z-29"Z '(ω 'HS)6S"Z-82"Z '(ω 'H2)S0"Z-Z6"9 '(zH2"9=f 'Ρ 'Ηΐ )Ζ9·9 '(ΖΗ2·9=Γ 'Ρ Ήΐ)83·9 '(s 'H2)82"S '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'HS)S9' '^ΗΥΖ '8·εΐ=ί" 'ΡΡ '
ΗΙ) · '(^ 'HW -zv '(^ Ήΐ)ζ6·ε— 8·ε '(ω Ήΐ)28·ε-ε ·ε '(ΖΗΪ·8 'Γ Ϊ=1" 'Ρ
Ρ 'H\)LVZ '(ω Ήΐ) Γ2-30·2 '(ω 'Η 86·ΐ- Ζ8·ΐ '(ω 'Ηΐ)Ζ9·ΐ- 8 ·ΐ： 9 (DaD)H N
Figure imgf000060_0003
邈ベ^ / ― Ζ—ベ έ [Β η]、 ίί — HS— ΰ、 ¾^— 8'ΐ—
"(ω 'Ηΐ) ε9 ΐ-63 ΐ '(s 'HT)6S"8 '(ω 'H2)S9"Z-S9"Z '(ω 'HS)8S"Z-0S "Ζ '(ω 'H2)^0"Z-86"9 '(ζΗε·9=ί" 'Ρ 'HT)8Z"9 '(zHS"9=f 'Ρ Ήΐ)29"9 '(s 'H2)82"S '(ΖΗ 0"9=f 'Ρ 'HS)S9' '(zH9"9=f ' 'H2)9Z"S '(zH6"9=f ' 'HZ)£V£ '(zH9"9=f ' 'ΗΖ)9£' S
Figure imgf000060_0004
' 'ΗΖ)96Ί： 9 (OQDW
Figure imgf000060_0005
"(ω Ήΐ)29 ΐ-Ζ3 ΐ '(s 'Ηΐ) ·8 '(zHS'9=f ' Ρ 'H2)99"Z '(ω 'H9)6S"Z-80"Z '(ω 'HS)W)'Z—68'9 Ή 'HS)W9 '(zH0"9=f 'P 'Ηΐ)6 •9 '(zH0"9=f 'P Ήΐ)ΐ2·9 '(s 'Η2)ΐε·3 '(zHZ'S=f 'P 'ΗΖ)Ζ9' '(ω 'H2)86"S-½"S '(ω ' HS)S9'S— ΐ9·ε '(ω 'H2)2S-S-82"S '(s 'm)6Z'Z '(zH9"9=f ' Ήε)60·ΐ： 9 (OQDWH
ェ -( ^ - / / ) 2- ^ 、- 8'ΐ- ベ:^- 6 (Οΐ- ΐί¾?^
•(zH0"9=f ' Ήΐ)63 ΐ '(s 'Ηΐ)09·
SZ6Z0C/900Zdf/X3d 69 ε.Τ880/900Ζ OAV •(zH9"S=f '； Ήΐ)29 ΐ '(s 'Ηΐ) ·8 '(ω 'H2)0Z"Z-S9"Z '(ω ΉΖ)\Υ L-^Z' L '(ω Ή 2)S2" -6r '(ω 'H2)S0"Z-Z8"9 '(sjq 'H2)ZZ"9
Figure imgf000061_0001
'P Ή I)SS'9 '(s 'Η2)ΐε·3 '(s Ή 88· '(zH0"9=f 'P 'ΗΖ)Ζ9' '(s 'H9)86 ： 9 (OQDWH
"(ω Ήΐ)39 ΐ-83 ΐ '(s 'HT)8S"8 '(ω 'H2)S9"Z -29"Z '(ω 'HS)8S"Z-Z2"Z '(ω 'H2)S0"Z-Z6"9 '(zHS"9=f 'P 'HT)6S"9 '(zHS"9=f 'P 'HI )6 ·9 '(s 'UZ)SZ'
Figure imgf000061_0002
' s Ήΐ)3 ST
Figure imgf000061_0003
'P 'Η9)3Γΐ： 9 (OQDW
•(s Ήΐ)ΐ9 ΐ '(s 'Ηΐ)ε6·8 '(s 'HT)96"Z
Figure imgf000061_0004
' Ρ Ή2)ΐ9"Ζ '(ω 'HS)OS"Z-OS"Z '(ΖΗ ·8=ί" ' 'Η ΓΖ
Figure imgf000061_0005
'Ρ 'Ηΐ)68·9 '(s 'Η2)3 O'S 'Ρ 'H SS' '(s 'H2)6Z"S '(s 'Η εε·ε '(s Ήε)9Γΐ： 9 ( 〇swa) 醒
Figure imgf000061_0006
"(s-i Ήΐ)ΐ9 ΐ '(wq 'Ηΐ)09· 8 '(ω 'H2)89"Z-S9"Z '(ω 'HS)0^"Z-82"Z '(ω 'H2)S0"Z-Z6"9 '(zH0"9=f 'P 'Ηΐ) 9·9 '(ζ H0"9=f 'P 'Ηΐ)Ζε·9 '(s 'HZ)LZ- '(zH0"9=f 'P 'ΗΖ)Ζ9' '(s 'm)0VZ： 9 (OQDWH
Figure imgf000061_0007
•(sjq Ήΐ)63 ΐ '(s-i 'HT)29"8 '(ω ' 9· - 9· Ζ '(ω 'Η3)0^·Ζ-9ΓΖ '(ω 'H2)^0"Z-86"9 '(zH9"S=f 'Ρ 'Ηΐ)69·9 '(zHS"9=f 'Ρ 'Ηΐ)Ζε·9 '(s 'HZ)LZ'
Figure imgf000061_0008
'Ρ 'HS)S9' '(sjq 'HS)SS' 'b 'HZ ' '(ω 'Η2)96 — 88 '(^ 'H2)Z8"T-^8"T '(ω 'Η 69·ΐ— S9'I '(zH0"Z=f '； 'HS)92"T： 9 (OQDWH エ / ェ邈べ^ ― ΐ—ベ; ^fi — [ — ベ [B— S'lWf — 、 ¾^— 8'ΐ— ^
SZ6Z0C/900Zdf/X3d 09 ε.Τ880/900Ζ OAV •(sjq 'Ηΐ)09·0ΐ '(s 'HI)6S'8 '(zHO"Z=f 'P 'HZ)W L ' (ω ' )L£'L-SZ'L '(ω 'HS) - S6'9 '(zH0"8=f 'P 'H2)98"9 '(ω 'Ηΐ)99·9- 09·9 '(s Ή
Z)SZ' '(zH9"S=f 'P 'HZ)Z9-f '(ω 'H 8 ト ' '(ω 'HZ^f-LVf ： 9 ( OQDWH
Figure imgf000062_0001
•(s Ήΐ)ε9 ΐ '(s Ήΐ)63·8 '(zH6"9=f 'P 'H2)S9"Z '(ω 'HS)8S"Z-0S"Z '(ΖΗΖ·8=ί" ' Ή2)ΐ 'P 'Ηΐ)09·9 '(ZHZ'S
Figure imgf000062_0002
'P 'HS)S9' 2)86"S ' 'H2)89"S '(zH9"9=f ' 'ΗΖ 'Ζ '(ω 'H2)eS"T '(zHS" =f '； Ήε)68 ： 9 ( OQDW
Figure imgf000062_0003
•(s Ήΐ)29 ΐ '(s
'HT)6S"8 '(zH9"9=f 'P 'H2)^9" '(ω 'HS)8S"Z-82"Z '(zH9"9=f ' Ή2)ΐΟ"Ζ '(zHS"9=f ' P 'Ηΐ)ΐ9·9
Figure imgf000062_0004
' Ή 2)S6"S '(zHS"9=f ' 'Η 09·ε '(s 'H£)f£'£ '(zH "S=f 'um 'Η 66·ΐ： 9 ( OQDW
Figure imgf000062_0005
•(zH6"S=f '； Ήΐ)ΐ9 ΐ '(s Ή T)6S"8 '(ω 'H2)99"Z-T9"Z '(ω 'HS)8S"Z-82"Z '(ω 'H2)S0"Z-S6"9 '(zHS"9=f 'P Ήΐ)09 •9 '(zHS"9=f 'P 'HT)2S"9 '(s 'H2)82"S '(zH6"S=f 'P 'H S9' '(zH6"9=f 'P 'H2)S8"S ' (sjq 'm)WZ '(zH8"9=f 'P 'HZ)ZVZ '(s 'm)WZ '(ω 'Η Ζ6·ΐ— Ζ8·ΐ： 9 ( OQDWH
•(s 'Ηΐ)ε9·8 '(ω 'H2)S6"Z-06"Z '(ω 'H2 )29"Z-6S"Z '(ω lWZ)LVL-WL '(ω 'HS)0^"Z-02"Z '(ω 'H2)90"Z-00"Z '(zHS"9=f 'Ρ Ή ΐ)Ζ8·9 '(ζΗε·9=ί" 'Ρ Ήΐ)ΐ3·9 '(s 'H2)82"S '(s 'HS)WTS 'ΗΖ)Ζ9' ： 9 ( OQDWH
SZ6Z0C/900Zdf/X3d 1-9 ε .Τ880/900Ζ OAV •(ZH 'S=f 'm Ήΐ)83 ΐ '(s 'HI)SS'8 '(ω 'HZ)W L '(ω 'm)OVL-LVL '(ω 'HZ)\VL '(ω 'HZ)WL '(ζΗε·9=ί" 'P 'Ηΐ)9 ·9 '(ζΗε·9=ί" 'P 'Ηΐ)90·9 '(s 'H2)0S"S
'(zwe=f 'p Ήζ)ζ^ z'L=i ' Ήζ)8β z'L=[ ^ Ήζ)οο ： 9 (OQDW
Figure imgf000063_0001
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'P 'HS)SS' ： 9 ( 〇SW I) 醒
Figure imgf000063_0002
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"(ω 'Ηΐ)89·0ΐ- 09·
Οΐ '(s 'HI)6S'8 '(ω 'H2)Z9"Z-S9"Z '(ω 'HS)0^"Z-62"Z '(ω 'H2)90"Z-86"9 '(zH6"S=f ' Ρ 'Ηΐ)ΐ9·9 '(zH6"S=f 'Ρ Ήΐ)Ζ3·9 '(s 'H2)82"S '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'HZ)Z^ '(ω 'HS)00' -9
6·ε '(ω Ή ΐζ·ε— 99·ε
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000063_0004
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•(zH0"9=f 'm Ήΐ)63 ΐ '(s 'Ηΐ)09·8 '(ω 'HZ)WL '(ω 'HS)9S"Z-62"Z '(ω 'Η ΐΟ"Ζ '(zH0"9=f 'Ρ 'Ηΐ) 9·9 '(zH0"9=f 'Ρ 'Ηΐ) ·9 '(s Ή 2)92"S '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'Η ε9· '(s 'H 6S' '(s Ήε)εΓε '(s Ήε)ΐΟ·ε： 9 (OQDWH
•(ZH0'9=f '^q Ήΐ)Ζ3 ΐ '(s 'HI)9S'8 '(ZHS^ '^H S"T=f 'PP 'Ηΐ) ·8 '(ω 'Ηΐ)9 ·8 '(ω 'H2)99"Z-29"Z '(ω 'HT)SS"Z '(ω 'HS)6S"Z-0S"Z '(ω 'HWL '(ω 'H2)T0"Z '(ζΗε·9=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ·9 W9=i 'Ρ Ήΐ)0Γ9 '(s 'ΗΖ)6Ζ'
'(ΖΗΟ·9=1" 'Ρ ΉΖ)Ζ^ Z'L=i ' ¾2)00^ ^ΗΖΊ=ί ' 'HZ)W£： 9 (OQDW
SZ6Z0C/900Zdf/X3d 39 C.1880/900Z OAV 缀止 s教
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•(zHZ"S=f
' Ήΐ)29 ΐ '(s 'HI)ZS'8
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•(sjq Ήΐ)83 ΐ '(s 'HI)9S'8 '(ω 'Η2)Ζ9 •Z-S9"Z '(ω 'H9)6S"Z-82"Z '(ω 'Ηΐ) ΐ·Ζ— εΐ· '(ω Ήε) - 86·9 '(ω 'Ηΐ)09·9- 8S.9 '(ω 'Ηΐ)„·9— ε ·9 '(s ΉΖ)ΖΖ^ '(s 'Η2)εΓ3 '^ΗΖ' =ί 'Ρ 'Η ε9· ： 9 (DaD)H N
•(zHZ"S=f '^q Ήΐ)ε9 ΐ '(s 'HT)8S"8 '(ω 'H2)99"Z-29"Z '(ω 'H0T)8S"Z-SrZ '(ω Ή2)00"Ζ '(ζΗε·9=ί" 'Ρ 'Ηΐ)86·9 '(zHS"9=f 'Ρ 'Ηΐ)99·9 '(s 'ΗΖ) Ζ' '(zHZ'S=f 'Ρ 'HS)S9'
Figure imgf000064_0004
Ήΐ)3Γε '(ΖΗ 8 ΐ=Γ 'P-i 'Ηΐ)Ζ8 '(ω 'HZ) -Z-fVZ '(ω 'H\)WZ '(ω 'Ηΐ)3Ζ·ΐ： 9 (OQDWH
Figure imgf000064_0005
SZ6Z0C/900Zdf/X3d 89 ε.Τ880/900Ζ OAV P 'HT)OS"Z '(ω 'm)OV L '(ΖΗΖ·8=ί" ' 'HZ)LVL 'P 'HT)S6"9 '(ΖΗ0·9= f 'P 'H SS' '(s 'Η 06·ε '(s 'H )SS'S '(s 'HS)8S"2 '(s ' )wz： 9 ( 〇swa) 醒
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' 'HZ)LVL 'P Ή
Z) ' '(zH0"9=f ' 'Η Ζ8·ε '(zH0"9=f ' 'H 6S '(s 'H9)WS： 9 ( 〇SWa) 醒
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邈ベ^ / - べ p- nwf - H
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•(s Ήΐ)ΐ^2ΐ mV =i ' Ήΐ)9^ ΐ '(s Ήΐ)8ε· 8 '(ω 'HZ)L£' L-Z2' L '(ΖΗΖ·8=ί" ' 'Η2)3ΓΖ
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'Ρ 'HS)IS' '(s 'UZ)9£' '(s Ή
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'H SS'S '(s 'H£)LZ' £· 9 ( 〇SWa) 醒
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0ωΐ) 一,
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- ε ： 鞭
Figure imgf000065_0010
SZ6Z0C/900Zdf/X3d C.1880/900Z OAV , J=6.3Hz), 10.58(1H, t, J=6.3Hz), 12.10(1H, s).
実施例 A-4) 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ -2-(2-ピぺリジン- 1-ィル-ェチル )-1 ,8-ジヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 217-218°C
元素分析： C H FN Oとして
23 25 4 4
計算値（%)： C, 62.72; H, 5.72; F, 4.31; N, 12.72.
分析値 (%): C, 58.98; H, 5.46; F, 6.16; N, 11.66.
NMR(DMSO-d ) δ： 1.41— 1.51(6H, m), 2.49-2.73(6H, m), 3.91(2H, m), 4.54(2H, d,
6
J=6Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.13- 7.19(2H, m), 7.35- 7.39(2H, m), 7.50(1H, d, J=6H z), 8.80(1H, s), 10.57(1H, t, J=5.7Hz), 12.14(1H, brs).
実施例 A- 5) 9-ヒドロキシ- 2- (2-メチル -ブチル)- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2H-ピリ ド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 242-243°C
元素分析： C H FN Oとして
21 22 3 4
計算値 (%): C, 63.15; H, 5.55; F, 4.76; N, 10.52.
分析値 (%): C, 63.14; H, 5.57; F, 4.63; N, 10.54.
NMR(DMSO-d ) δ： 0.86— 0.94(6H, m), 1.08— 1.20(1H, m), 1.33— 1.55(1H, m), 1.81—1
6
•90(1H, m), 3.51- 3.58(1H, m), 3.65— 3.71(1H, m), 4.54(2H, d, J=6Hz), 6.92(1H, d, J =6.3Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.3Hz), 8.79(1H, s), 1 0.60(1H, t, J=5.7Hz), 12.13(1H, brs).
実施例 A-6) 9-ヒドロキシ- 2-(2-イソプロポキシ -ェチル)- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ-
2H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 209-210°C
元素分析： C H FN Oとして
21 22 3 5
計算値（%)： C, 60.72; H, 5.34; F, 4.57; N, 10.12.
分析値 (%): C, 60.78; H, 5.29; F, 4.34; N, 10.11.
NMR(DM SO— d ) δ： 1.06(6Η, d, J=6.3Hz), 3.54— 3.64(3H, m), 3.90(2H, t, J=5.4Hz),
6
6.89(1H, d, J=6.3Hz), 7.13- 7.19(2H, m), 7.35- 7.39(2H, m), 7.47(1H, d, J=6.3Hz), 8.77(1H, s), 10.58(1H, t, J=5.7Hz), 12.04(1H, brs).
実施例 A- 7) 9-ヒドロキシ- 2-イソプロピル- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1 ,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 282-283°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.29(6H, d, J=6.9Hz), 4.54(2H, d, J=5.9Hz), 4.83— 4.92(1H, m),
6
7.04(1H, d, J=6.4Hz), 7.13- 7.19(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 7.56(1H, d, J=6.4Hz), 8 •80(1H, s), 10.6K1H, t, J=5.8Hz), 12.26(1H, brs).
実施例 A- 8) 2-シクロへキシル -9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1 , 2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点：〉 300°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.15— 1.84(10H, m), 4.43— 4.49(1H, m), 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 7.
6
05(1H, d, J=6.4Hz), 7.13— 7.19(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.53(1H, d, J=6.4Hz), 8.7 9(1H, s), 10.6K1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, brs).
実施例 A- 9) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2- [2- (プロピル- m-トルィル-ァミノ)-ェチル] -1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 190-192°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.10- 1.16(3H, m), 2.29(3H, s), 3.29-3.38(2H, m), 3.63— 3.69(2H, m
3
), 3.94-3.99(2H, m), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 6.13- 6.19(1H, m), 6.52- 6.61(4H, m), 6. 96-7.40(2H, m), 6.96- 7.04(2H, m), 7.04-7.17(lH, m), 7.29-7.36(2H, m), 8.47(1H, s), 10.56(1H, brs), 11.89(1H, brs).
実施例 A-10) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2-[3-(2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル) -プロピ ル]- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 262-264°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.93-2.04(2H, m), 2.04-2.15(2H, m), 2.39- 2.46(2H, m), 3.35— 3.46(
3
4H, m), 3.75-3.8K2H, m), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 6.69(1H, d, J=6.3Hz), 6.78(1H, d, J=6.3Hz), 6.95-7.04(2H, m), 7.29-7.37(2H, m), 8.53(1H, s), 10.58(1H, brs), 11.89( 1H, brs).
実施例 A-11) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-テトラヒドロ-フラン- 2-ィルメチル) -1,8 -ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 248-249°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.52— 1.66(1H, m), 1.90— 2.00(2H, m), 2.06-2.18(1H, m), 3.52— 3.61(
3
1H, m), 3.71-3.83(1H, m), 3.85- 3.94(1H, m), 4.12- 4.24(1H, m), 4.63(2H, d, J=6.0 Hz), 6.59(1H, d, J=6.5Hz), 6.66(1H, d, J=6.5Hz), 6.96— 7.04(2H, m), 7.29-7.37(2H, m), 8.52(1H, s), 10.61(1H, brs), 11.97(1H, brs).
実施例 A- 12) 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 2-ピリジン- 4-ィルメチル- 1 ,8-ジヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 265-268°C
NMR(DMSO-d ) δ： 4.55(2H, d, J=5.4Hz), 5.02(2H, s), 7.02(1H, d, J=6.5Hz), 7.13—
6
7.22(2H, m), 7.34-7.42(4H, m), 7.56(1H, d, J=6.51Hz), 8.54- 8.57(2H, m), 8.83(1H, s), 10.54- 10.56(1H, m), 11.78(1H, s).
実施例 A-13) 4-[7-(4-フルォ口-ベンジルカルバモイル)- 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,8-ジヒドロ-ピリド [1,2-a]ピラジン- 2-ィル] -ピペリジン- 1-カルボン酸ェチルエステ ル
融点： 288-289°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.64-1.75(2H, m), 1.86— 1.92(2H, m), 2.89—2.
3
97(2H, m), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 4.30— 4.50(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.8Hz), 4.80—4.8 8(1H, m), 6.33(1H, d, J=6.6Hz), 6.76(1H, d, J=6.6Hz), 6.97- 7.03(2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 8.56(1H, s), 10.57(1H, brs), 11.98(1H, brs).
実施例 A- 14) 9-ヒドロキシ- 2-メチル -1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1 ,2- a]ピ ラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 276-279°C
NMR(CDC1 ) δ： 3.43(3H, s), 4.63(2H, d, J=5.7Hz), 6.33(1H, d, J=6.2Hz), 6.71(1H,
3
d, J=6.2Hz), 6.86-7.05(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 8.53(1H, s), 10.59(1H, brs), 11.9 5(1H, brs).
実施例 A- 15) 2- (2-ァセチルァミノ-ェチル )-9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ -2H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点：〉 300°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.76(3H, s), 3.37(2H, t, J=5.7Hz), 3.79(2H, t, J=5.7Hz), 4.54(2
6
H, d, J=5.7Hz), 6.85(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.37(2H, m), 7.48(1H, d, J=6.3 Hz), 7.95(1H, brt, J=5.7Hz), 8.82(1H, s), 10.58(1H, brt, J=5.7Hz), 12.07(1H, s). 実施例 A-16) 9-ヒドロキシ- 2-(3-イソプロポキシ -プロピル)- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 180-181°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.14(6H, d, J=6.1Hz), 1.94— 2.04(2H, m), 3.48(2H, t, J=5.7Hz), 3.5
3
5(1H, sep, J=6.1Hz), 3.92(2H, t, J=6.6Hz), 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 6.42(1H, d, J=6.2 Hz), 6.67(1H, d, J=6.2Hz), 6.96- 7.04(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 8.52(1H, s), 10.61 (1H, brs), 12.05(1H, brs).
実施例 A- 17) 2- (4-ジメチルァミノ-ベンジル) -9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 245-247°C
NMR(CDC1 ) δ： 2.98(6H, s), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 4.87(2H, s), 6.32(1H, d, J=6.2H
3
z), 6.63(1H, d, J=6.2Hz), 6.79(2H, brs), 6.96— 7.23(2H, m), 7.21-7.25(2H, m), 7.30- 7.36(2H, m), 8.49(1H, s), 10.61(1H, t, J=5.7Hz), 12.08(1H, brs).
実施例 A- 18) 9ヒドロキシ- 2- (3-メトキシ-プロピル)- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピ リド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 197-199°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.96-2.04(2H, m), 3.34(3H, s), 3.45(2H, t, J=5.4Hz), 3.90(2H, t, J
3
=6.9Hz), 4.62(2H, d, J=5.7Hz), 5.11(2H, s), 6.38(1H, d, J=6.0Hz), 6.70(1H, d, J=6. 0Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.31— 7.35(2H, m), 8.55(1H, s), 10.61(1H, brs), 12.03(1H, brs).
実施例 A- 19) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2- (2-プロポキシ -ェチル)- 1,8-ジヒドロ- 2H -ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 215-217°C
NMR(CDC1 ) δ： 0.90(3H, t, J=7.5Hz), 1.58(2H, m), 3.41(2H, t, J=6.6Hz), 3.69(2H, t, J=4.7Hz), 3.97(2H, t, J=4.6Hz), 4.63(2H, d, J=5.8Hz), 6.53(1H, d, J=6.3Hz), 6.67 (1H, d, J=6.3Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.31— 7.36(2H, m), 8.54(1H, s), 10.62(1H, brs), 11.97(1H, brs).
実施例 A- 20) 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 2- (2-フエノキシ -ェチル)- 1 ,8-ジヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 237-239°C
NMR(CDC1 ) δ： 4.18-4.2K2H, m), 4.26-4.29(2H, m), 4.62(2H, d, J=5.8Hz), 6.57(1
3
H, d, J=6.3Hz), 6.71(1H, d, J=6.3Hz), 6.86(2H, d, J=8.1Hz), 6.97- 7.02(3H, m), 7.2 9-7.35(4H, m), 8.56(1H, s), 10.58(1H, t, J=5.7Hz), 11.84(1H, brs).
実施例 A- 21) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2- (2-ピリジン- 3-ィル-ェチル )-1,8-ジヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 256-257°C
NMR(CDC1 ) δ： 3.00(2H, t, J=7.5Hz), 4.02(2H, t, J=7.5Hz), 4.54(2H, d, J=6.0Hz),
3
6.89(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.30- 7.39(3H, m), 7.48(1H, d, J=6.3Hz), 7.70(1 H, m), 8.44(1H ,dd, J=1.8Hz, 5.1Hz), 8.48(1H, m), 8.78(1H, s), 10.56(1H, t, J=6.0 Hz), 11.98(1H, s).
実施例 A-22) 2-ジメチルカルバモイルメチル- 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点：〉 300°C
NMR(DMSO-d ) δ： 2.87(3H, s), 3.03(3H, s), 4.55(2H, d, J=6.0Hz), 4.71(2H, s), 6.8
6
0(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.38(2H, m), 7.48(1H, d, J=6.3Hz), 8.82(1H, s), 10 .54(1H, brt, J=6.0Hz), 11.83(1H, s).
実施例 A- 23) 2- (2-エトキシ-ェチル )-9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2H-ピ リド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 212-214°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.19(3H, t, J=7.0Hz), 3.51(2H, q, J=7.0Hz), 3.67-3.72(2H, m), 3.9
3
5-4.0K2H, m), 4.63(2H, d, J=5.7Hz), 6.54(1H, d, J=6.0Hz), 6.65(1H, d, J=6.0Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.29-7.36(2H, m), 8.52(1H, s), 10.62(1H, brs), 11.97(1H, brs). 実施例 A-24) 2-フラン- 2-ィルメチル- 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2H-ピ リド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 234-237°C
NMR(DMSO-d ) δ： 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 4.98(2H, s), 6.45(1H, dd, J=2.1Hz, 3.3Hz
6
), 6.53(1H, dd, J=0.6Hz, 3.3Hz), 6.93(1H, d, J=6.3Hz), 7.16 (2H, m), 7.36(2H, m), 7.47(1H, d, J=6.3Hz), 7.65(1H, dd, J=0.6Hz, 2.1Hz), 8.74(1H, s), 10.56(1H, brt, J= 6.0Hz), 11.85(1H, s).
実施例 A- 25) 2- [2- (4-クロ口-フエ-ル)-ェチル ]-9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 288-291°C
NMR(DMSO-d ) δ： 2.96(2H, t, J=7.5Hz), 2.98(2H, t, J=7.5Hz), 4.54(2H, d, J=6.0H
6
z), 6.87(1H, d, J=6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.30(2H, m), 7.34-7.39(4H, m), 7.47(1H, d, J=6.3Hz), 8.78(1H, s), 10.57(1H, brt, J=6.0Hz), 12.01(1H, s).
実施例 A- 26) 2- (1-ベンジル-ピロリジン- 3-ィル) -9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 218-219°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.82(1H, m), 2.24(1H, q, J=8.4Hz), 2.36(1H, m), 2.56(1H, m), 2.83
3
(1H, m), 3.00(1H, m), 3.63(2H, s), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 5.19(1H, m), 7.11(1H, d, J =6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.23-7.39(7H, m), 7.56(1H, d, J=6.3Hz), 8.78(1H, s), 10.58( 1H, t, J=6.0Hz), 12.14(lH,s).
実施例 A- 27) 9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 2-チォフェン- 2-ィルメチル- 1 ,8-ジヒドロ- 2 H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 233-236°C
NMR(CDC1 ) δ： 4.61(2H, d, J=6.0Hz), 5.11(2H, s), 6.37(1H, d, J=6.3Hz), 6.72(1H,
3
d, J=6.3Hz), 6.96-7.04(3H, m), 7.15(1H, d, J=3.3Hz), 7.32- 7.36(3H, m), 8.56(1H, s ), 10.56(1H, brs), 11.87(1H, brs).
実施例 A-28) 2-(3-ジメチルァミノ- 2,2-ジメチル-プロピル)- 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキ ソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 208-210°C
NMR(DMSO-d ) δ： 0.91(6H, s), 2.17(2H, s), 2.25(6H, s), 3.70(2H, s), 4.54(2H, d, J
6
=5.7Hz), 6.84(1H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.19(2H, m), 7.35— 7.39(2H, m), 7.46(1H, d, J= 6.0Hz), 8.81(1H, s), 10.60(1H, t, J=6.3Hz), 12.18(1H, brs).
実施例 A- 29) 9-ヒドロキシ- 2- (3-モルホリン- 4-ィル-プロピル)- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 197-198°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.81(2H, tt, J=6.3Hz, 6.9Hz), 2.31(4H, brs), 2.33(2H, t, J=6.3Hz),
3
3.49(4H, brt, J=4.5Hz), 3.80(2H, t, J=6.9Hz), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 6.95(1H, d, J= 6.3Hz), 7.16(2H, m), 7.34(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.3Hz), 8.80(1H, s), 10.59(1H, t, J =6.0Hz), 12.16(1H, s).
実施例 A- 30) 2- (4-フルォロベンジル) -9-ヒドロキシ- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口べンジルアミド
[化 53]
Figure imgf000073_0001
1) 4-ヒドロキシ -6-メチルニコチン酸 19 (95.6g、 0.625mol)を酢酸（950ml)と水（190ml) に溶かし、臭素（39ml、 0.750mol)を 15分間かけて加えた.溶液を 60°Cで 5時間撹拌し た後、溶媒を減圧下留去し、メタノール (200ml)を加え結晶を濾取した.溶液を減圧下 留去し、残渣に再度メタノールをカ卩ぇ結晶を濾取した.合わせて 142.2g(98%)の 5- ブロモ -4-ヒドロキシ -6-メチルニコチン酸 20を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 2.53(3H, s), 8.56(1H, s), 13.45(1H, brs), 14.80(1H, brs).
6
2)上記化合物 20 (138g、 0.596mol)、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボ ジイミドハイド口クロライド（148g、 0.775mol)、および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（10 0g、 0.656mol)をジメチルホルムアミド（970ml)に溶解し、 4-フルォロベンジルァミン（7 9ml、 0.715mol)をカ卩えた.反応液を室温で 9時間撹拌した後、水（2000ml)を力卩ぇ結 晶を濾取し、エーテルで洗浄した. 5-ブロモ -N- (4-フルォロベンジル) -4-ヒドロキシ- 6-メチルニコチンアミド 21 (156g、 77%)を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 2.47(3H, s), 4.50(2H, d, J=5.9Hz), 7.12-7.20(m, 2H), 7.32-7.39
6
(m, 2H), 8.38(1H, s), 10.50(1H, t, J=5.9Hz), 12.72(1H, brs).
3)上記化合物 21 (75.2g、 222mmol)およびヨウ化銅 (I) (21.1g、 lllmmol)をジメチルホ ルムアミド (750ml)に溶解し、 28%ナトリウムメトキサイド-メタノール溶液 (216ml、 888mm ol)をカ卩え、 105°Cで 100分間撹拌した.冷却後、氷水 (800ml)をカ卩え、不要物を濾去し た.溶液に 2M塩酸 (443ml)をカ卩え、結晶を濾取した. N-(4-フルォロベンジル) -4-ヒド 口キシ- 5-メトキシ- 6-メチルニコチンアミド 22 (56.0g、 87%)を無色結晶として得た. NMR(DMSO-d ) δ： 2.26(3H, s), 3.74(3H, s), 4.49(2H, d, J=6.0Hz), 7.10- 7.19(2H,
6
m), 7.30-7.38(2H, m), 8.24(1H, s), 10.68(1H, t, J=6.0Hz), 12.21(1H, brs).
4)上記化合物 22(100g、 344mmol)、ベンジルアルコール (46ml、 447mmol)、およびトリ ブチルホスフィン（128ml、 516mmol)のテトラヒドロフラン（1000ml)溶液に、氷冷下、 40 %ァゾジカルボン酸ジイソプロピル-トルエン溶液 (280ml、 516mmol)を 30分間かけて 加えた.氷冷下 30分撹拌した後に室温に昇温しさらに 2時間撹拌した.減圧下溶媒 を留去し、残渣にトルエン (100ml)およびへキサン (2000ml)をカ卩え、析出した結晶を濾 去した.溶媒を減圧下留去し、残渣にジェチルエーテル (200ml)およびへキサン (200 0ml)を加え、析出した結晶を濾去した.減圧下溶媒を濾去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ（へキサン I酢酸ェチル）にて精製した. 4-ベンジロキシ- N- (4-フ ルォロベンジル) -5-メトキシ -6-メチルニコチンアミド 23 (68.5g、 52%)を無色結晶とし て得た. NMR(CDC1 ) δ： 2.58(3H, s), 3.86(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.21(2H, s), 6.91—7
3
.00(2H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.19-7.27(2H, m), 7.32-7.40(3H, m), 7.87(1H, brs), 8.97(1H, s).
5)上記化合物 23 (67.5g、 177mmol)のクロ口ホルム (350ml)溶液に、氷冷下、メタクロ口 過安息香酸 (65%)(49.5g、 186mmol)のクロ口ホルム (350ml)溶液を 30分かけて加えた. 氷冷下 45分撹拌した後に、室温に昇温し 75分間撹拌した.反応液に飽和重曹水を 加え、クロ口ホルムで抽出した.有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した.溶媒を減圧下留去し、残渣にジェチルエーテル (200ml)を加え、析出した 結晶（47.8g)を濾取した.溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ（トルエン/ アセトン）にて精製し、 2.65gの結晶を得た.合わせて 50.5g(72%)の 4 -ベンジロキシ- N- (4-フルォロベンジル) -5-メトキシ -6-メチル -1-ォキシニコチンアミ ド 24を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 2.55(3H, s), 3.90(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.16(2H, s), 6.93—6
3
.70(2H, s), 6.90-7.19(5H, m), 7.30— 7.38(2H, m), 7.94(1H, brs), 8.81(1H, s).
6)上記化合物 24 (49.4g、 125mmol)を無水酢酸（350ml)に溶解し、 80°Cで 30分撹拌 した.溶媒を減圧下留去した後、メタノール (500ml)に溶解し、氷冷下 28%ナトリウム メトキサイド-メタノール溶液（7.5ml、 31.3mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した.反応 液にアンバーライトヨ IR-120Bを、溶液が中性になるまでカ卩えた後、固形物を濾去した .溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン I酢酸ェ チル）にて精製した. 4-ベンジロキシ- N- (4-フルォロベンジル) -6-ヒドロキシメチル -5 -メトキシニコチンアミド 25 (25.4g、 51%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 3.42(lH,brs), 3.89(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 4.83(2H, s), 5.23(
3
2H, s), 6.92-6.99(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.28-7.37(3H, m), 7.85(1H, brs), 9.03(1H, s).
7)上記化合物 25 (25.0g、 63.1mmol)、ジメチルスルホキサイド（44.8ml、 631mmol)、 およびトリェチルァミン（44.3ml、 378mmol)のクロ口ホルム（250ml)溶液に、氷冷下、 三酸化硫黄ピリジン錯体 (50.2g、 315mmol)を加え、室温で 20分間撹拌した.反応液 に水を加え、減圧下クロ口ホルムを留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出した.抽出液を 水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去し、残渣にジェチルエー テルを加え、結晶（17.7g)を濾取した.溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィにて精製し、 3.16gの結晶を得た.合わせて 20.9g (84%)の、 4-ベンジ 口キシ- N-(4-フルォロベンジル) -6-ホルミル- 5-メトキシニコチンアミド 26を無色結晶と して得た.
NMR(CDC1 ) δ： 4.02(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 5.30(2H, s), 6.93— 6.70(2H, m),
3
7.09-7.15(2H, m), 7.20-7.27(2H, m), 7.31- 7.40(3H, m), 7.83(1H, brs), 9.20(1H, s), 10.26(1H, s).
8)上記化合物 26 (300mg、 0.761mmol)のメタノール（lml)溶液に、氷冷下、水酸化力 リウム（lllmg、 1.99mmol)のメタノール（lml)溶液を加えた後、さらにヨウ素（251mg、 1 .OOmmol)のメタノール (4ml)溶液をカ卩え、同温度で 1時間撹拌した.反応液に 5%亜 硫酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、析出した結晶を濾取した. 4-ベンジロキ シ- 5-(4-フルォロベンジルカルバモイル) -3-メトキシピリジン- 2-カルボン酸メチル 27 ( 275mg、 85%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 3.99(3H, s), 4.02(3H, s), 7.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.26(2H, s), 6.92—6
3
.99(2H, m), 7.10-7.15(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.25— 7.39(3H, m), 7.81(1H, brs), 9.09(1H, s).
9)ヨウ化ナトリウム（5.51g、 36.8mmol)のァセトニトリル（50ml)懸濁液に、クロロトリメチ ルシラン (4.66ml、 36. 8mmol)を加え室温で 10分間撹拌した.この溶液に、氷冷下、 の上記化合物 27 (2.60g、 6.13mmol)を加えた後、同温度で 20分間撹拌した.反応液 に 5%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した.抽出液を、飽和重 曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶媒を留 去し、得られた固形物を再結晶し (アセトン-ジイソプロピルエーテル）、 5-(4-フルォロ ベンジルカルバモイル) -3-メトキシ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロピリジン- 2-カルボン酸メチ ル 28 (1.73g、 84%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 4.04(6H, s), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96— 7.03(2H, m), 7.29-7.35(2
3
H, m), 8.63(1H, s), 9.68(1H, brs), 10.34(1H, brs).
10)上記化合物 28 (900mg、 2.12mmol)をメタノール（8ml)〖こ溶力し、 2N水酸化ナトリ •Z '(zH9"S=f 'P Ήΐ)20"Ζ '(s 'uz) 6' '(zH9"S=f 'P 'HZ)Wf ： 9 ( OSW I) 顺- Ηΐ
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SZ6ZOC/900Zdf/X3d 9Z C.1880/900Z OAV 10-7.22(4H, m), 7.30-7.57(5H, m), 8.78(1H, s), 10.57(1H, t, J=5.9Hz), 11.9(1H, br s).
実施例 A- 31) 2- [3- (3-クロ口- 5-トリフルォロメチル-ピリジン- 2-ィルァミノ)-プロピル] -9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4- フルォロ-ベンジルアミド
融点： 281-283°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.97-2.00(2H, m), 3.43-3.51(2H, m), 3.83(2H, t, J=6.8Hz), 4.5
6
4(2H, d, J=5.6Hz), 6.97(1H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.18(2H, m), 7.30(1H, t, J=5.2Hz), 7 .35-7.39(2H, m), 7.50(1H, d, J=6.0Hz), 7.93(1H, s), 8.27(1H, s), 8.78(1H, s), 10.58 (1H, t, J=5.6Hz), 12.05(1H, s).
実施例 A- 3 2) 2- (2-ベンジロキシ-ェチル )-9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 191°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.76(2H, t, J=5.0Hz), 3.98(2H, t, J=5.2Hz), 4.52(2H, s), 4.63(2
6
H, d, J=5.8Hz), 6.49(1H, d, J=6.4Hz), 6.63(1H, d, J=6.3Hz), 6.98- 7.03(2H, m), 7.2 5-7.36(7H, m), 8.53(1H, s), 10.60- 10.64(1H, m), 11.92(1H, brs).
実施例 A- 33) 9-ヒドロキシ- 2- (2-ヒドロキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ- 1,8-ジヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 287°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.63— 3.68(2H, m), 3.81-3.84(2H, m), 4.54(2H, d, J=5.8Hz), 4.9
6
5(1H, t, J=5.5Hz), 6.90(1H, d, J=5.9Hz), 7.14-7.20(2H, m), 7.35— 7.38(2H, m), 7.48 (1H, d, J=5.8Hz), 8.81(1H, s), 10.60(1H, t, J=5.9Hz), 12.12(1H, brs).
実施例 B-lと同様の方法で、以下の実施例化合物 B-2〜B-28の合成を行った. 実施例 B-2) 2-(2-ジメチルァミノ-ェチル )-9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 218-220°C
NMR(DMSO-d ) δ： 2.19(6H, s), 3.60(2H, t, J=6.3Hz), 3.79(2H, s), 4.37(2H, s), 4.5
6
2(2H, d, J=4.5Hz), 7.15(2H, t, J=9.0Hz), 7.32-7.37(2H, m), 8.40(1H, s), 10.45(1H, t, J=6.3Hz), 12.40(1H, s).
実施例 B-3) 9-ヒドロキシ -2-(2-モルホリン- 4-ィル-ェチル） -1,8-ジォキソ -1,3,4,8- テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 205-207°C
NMR(DMSO-d ) δ： 2.43(2H, s), 2.50(4H, s), 3.54(4H, s), 3.63(2H, s), 3.81(2H, s),
6
4.40(2H, s), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 7.16(2H, t, J=9.0Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H , s), 10.45(1H, t, J=5.7Hz), 12.48(1H, s).
実施例 B-4) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-ピぺリジン- 1-ィル-ェチル )-1,3,4,8-テ トラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 232-235°C
元素分析： C H FN Oとして
23 27 4 4
計算値 (%): C, 62.43; H, 6.15; F, 4.29; N, 12.66.
分析値（%)： C, 61.78; H, 5.76; F, 4.04; N, 12.50.
NMR(DMSO-d ) δ： 1.37— 1.46(6H, m), 2.38-2.50(6H, m), 3.61(2H, t, J=6.6Hz), 3.7
6
9(2H, m), 4.37(2H, m), 4.52(2H, d, J=6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8. 41(1H, s), 10.44(1H, t, J=6Hz), 12.50(1H, brs).
実施例 B- 5) 9-ヒドロキシ- 2- (2-メチル -ブチル)- 1 ,8-ジォキソ- 1 ,8-ジヒドロ- 1 , 3,4,8- テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 278-280°C
元素分析： C H FN Oとして
21 24 3 4
計算値 (%): C, 62.83; H, 6.03; F, 4.73; N, 10.47.
分析値 (%): C, 62.45; H, 6.00; F, 4.50; N, 10.43.
NMR(DMSO-d ) δ： 0.86— 0.93(6H, m), 1.08— 1.18(1H, m), 1.37- 1.44(1H, m), 1.78—1
6
.84(1H, m), 3.30- 3.38(2H, m), 3.73-3.77(2H, m), 4.37-4.44(2H, m), 4.52(2H, d, J= 6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.41(1H, s), 10.46(1H, t, J=6Hz), 12.54 (1H, brs).
実施例 B-6) 9-ヒドロキシ- 2-(2-イソプロポキシ -ェチル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 210-212°C
元素分析： C H FN Oとして
21 24 3 5
計算値 (%): C, 60.42; H, 5.80; F, 4.55; N, 10.07.
分析値 (%): C, 59.77; H, 5.66; F, 4.42; N, 10.01.
NMR(DMSO-d ) δ： 1.08(6H, d, J=6Hz), 3.54— 3.66(5H, m), 3.79- 3.83(2H, m), 4.35—
6
4.39(2H, m), 4.52(2H, d, J=6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.40(1H, s), 10.44(1H, t, J=6Hz), 12.42(1H, brs).
実施例 B-7) 9-ヒドロキシ -2-イソプロピル- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリ ド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 286-287°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.17(6H, d, J=6.9Hz), 3.64-3.70(2H, m), 4.36— 4.38(2H, m), 4.5
6
2(2H, d, J=6.0Hz), 4.70-4.79(lH, m), 7.13— 7.19(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H , s), 10.47(1H, t, J=6.0Hz), 12.60(1H, brs).
実施例 B-8) 2-シクロへキシル -9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点：〉 300°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.03— 1.81(10H, m), 3.69-3.72(2H, m), 4.29- 4.36(3H, m), 4.52(
6
2H, d, J=6.1Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H, s), 10.47(1H, t, J= 5.8Hz), 12.59(1H, brs).
実施例 B-9) 2-(4-フルォ口-ベンジル) -9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 27 1-272°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.71- 3.75(2H, m), 4.37-4.41(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.7
6
1(2H, s), 7.13-7.23(4H, m), 7.33-7.45(4H, m), 8.41(1H, s), 10.44(1H, t, J=5.9Hz), 12.36(1H, brs).
実施例 B- 10) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2- [2- (プロピル- m-トルィル-ァミノ)-ェチル ]-1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジル アミド 融点： 185-188°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.12— 1.18(3H, m), 2.26(3H, s), 3.30— 4.40(10H, m), 4.60(2H, d, J=5
3
.4Hz), 6.57(2H, brs), 6.97-7.02(2H, m), 7.04— 7.16(1H, m), 7.26-7.34(3H, m), 8.23( 1H, s), 10.43(1H, brs), 12.29(1H, brs).
実施例 B-ll) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2-[3-(2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル) -プロピ ル] -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジ ルアミド
融点： 207-209°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.92-1.96(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.40(2H, t, J=8.1Hz), 3.35(2
3
H, t, J=6.6Hz), 3.43(2H, t, J=6.9Hz), 3.55(2H, t, J=6.6Hz), 3.82-3.86(2H, m), 4.26 -4.30(2H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96— 7.02(2H, m), 7.30— 7.35(2H, m), 8.32(1H, s), 10.43-10.47(1H, m), 12.26(1H, brs).
実施例 B-12) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-テトラヒドロ-フラン- 2-ィルメチル) -1,3 ,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 250-251°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.50— 1.59(2H, m), 1.89— 1.98(2H, m), 2.03-2.14(1H, m), 3.25(1H, d
3
d, J=8.4Hz, 13.8Hz), 4.25-3.73(7H, m), 4.59(2H, d, J=5.1Hz), 7.00(2H, d, J=8.4Hz) , 7.32(2H, dd, J=5.4Hz, 8.4Hz), 8.31(1H, s), 10.47(1H, t, 5.1Hz), 12.29(1H, brs). 実施例 B-13) 4- [7-(4-フルォ口-ベンジルカルバモイル)- 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ
-1,3,4,8-テトラヒドロ-ピリド [1,2-a]ピラジン- 2-ィル] -ピペリジン- 1-カルボン酸ェチル エステル
融点： 258-260°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.54— 1.92(4H, m), 4.14— 4.43(6H, m), 4.60(2
3
H, d, J=5.4Hz), 6.97-7.05(2H, m), 7.29-7.34(2H, m), 8.32(1H, s), 10.43(1H, t, J=5. 4Hz), 12.27(1H, brs).
実施例 B-14) 2-(2-ァセチルァミノ-ェチル )-9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 249-251°C NMR(CDC1 ) δ： 1.93(3H, s), 3.48-3.52(2H, m), 3.67-3.71(2H, m), 3.82— 3.86(2H, m
3
), 4.28-4.32(2H, m), 4.59(2H, s), 6.99— 7.04(2H, m), 7.30— 7.33(2H, m), 8.30(1H, s). 実施例 B-15) 9-ヒドロキシ- 2-(3-イソプロポキシ -プロピル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テ トラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 239-241°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.10(6H, d, J=6.0Hz), 1.88— 1.96(2H, m), 3.48- 3.57(3H, m), 3.69(2
3
H, t, J=6.6Hz), 3.77-3.8K2H, m), 4.21-4.24(2H, m), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 6.96—7. 02(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.30(1H, s), 10.45- 10.49(1H, m), 12.42(1H, brs). 実施例 B-16) 2-(4-ジメチルァミノ-ベンジル) -9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テ トラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 260-262°C
NMR(CDC1 ) δ： 2.97(6H, s), 3.59- 3.63(2H, m), 4.09-4.13(2H, m), 4.59(2H, d, J=5.
3
7Hz), 4.67(2H, s), 6.70- 6.78(2H, m), 6.96- 7.02(2H, m), 7.19(2H, d, J=8.7Hz), 7.29 -7.34(2H, m), 8.27(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.7Hz), 12.45(1H, brs).
実施例 B- 17) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2- (4-スルファモイル- 1-ベンジル） 1,3,4,8 -テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 266-270°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.75— 3.81(2H, m), 4.41— 4.45(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.8
6
0(2H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.37(4H, m), 7.56(2H, d, J=8.1Hz), 7.81(2H, d, J= 8.1Hz), 8.44(1H, s), 10.44(1H, t, J=6.0Hz), 12.28(1H, brs).
実施例 B-18) 9ヒドロキシ- 2-(3-メトキシ-プロピル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ -2H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 238-240°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.93(2H, quin, J=5.7Hz), 3.31(3H, s), 3.47(2H, t, J=5.7Hz), 3.68(2
3
H, t, J=6.9Hz), 3.75-3.79(2H, m), 4.21-4.24(2H, m), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 6.97-7. 02(2H, m), 7.30-7.35(2H, m), 8.31(1H, s), 10.46(1H, t, J=7.8Hz), 12.38(1H, brs). 実施例 B-19) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-プロポキシ -ェチル) -1,3,4,8-テトラヒ ドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 196-197°C
NMR(CDC1 ) δ： 0.91(3H, t, J=7.5Hz), 1.52- 1.63(2H, m), 3.41(2H, t, J=7.5Hz), 3.67
3
(2H, t, J=4.2Hz), 3.76(2H, t, J=4.2Hz), 3.88— 3.92(2H, m), 4.19- 4.23(2H, m), 4.60(2 H, d, J=6.0Hz), 6.97-7.03(2H, m), 7.30- 7.35(2H, m), 8.32(1H, s), 10.47(1H, t, J=5. 7Hz), 12.29(1H, brs).
実施例 B-20) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-フエノキシ -ェチル) -1,3,4,8-テトラヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 200-201°C
NMR(CDC1 ) δ： 3.96-4.02(4H, m), 4.20— 4.28(4H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.86—6
3
.89(2H, m), 6.96-7.02(3H, m), 7.28-7.34(4H, m), 8.31(1H, s), 10.43(1H, brs), 12.1 5(1H, brs).
実施例 B-21) 2-ジメチルカルバモイルメチル- 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テ トラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド 融点： 245°C
NMR(CDC1 ) δ： 3.00(3H, s), 3.08(3H, s), 3.83— 3.87(2H, m), 4.37-4.41(2H, m), 4.42
3
(2H, s), 4.60(2H, s), 6.98— 7.04(2H, m), 7.30-7.34(2H, m), 8.33(1H, s).
実施例 B- 22) 2- (2-エトキシ-ェチル )-9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,3,4,8-テトラヒドロ -2H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 201-202°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.19(3H, t, J=7.2Hz), 3.51(2H, q, J=7.2Hz), 3.67 (2H, t, J=5.4Hz),
3
3.76 (2H, t, J=5.4Hz), 3.88— 3.92(2H, m), 4.20-4.23(2H, m), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 6.96-7.02(2H, m), 7.30-7.34(2H, m), 8.31(1H, s), 10.46(1H, brs), 12.28(1H, brs). 実施例 B-23) 9-ヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2-フエネチル -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリ ド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 241°C
NMR(CDC1 ) δ： 3.00(2H, t, J=6.3Hz), 3.41(2H, brs), 3.82(2H, t, J=6.6Hz), 3.97(2H
3
, brs), 4.59(2H, d, J=5.1Hz), 6.96- 7.02(2H, m), 7.22-7.36(7H, m), 8.24(1H, brs), 1 0.45(1H, brs), 12.31(1H, brs). z)z 'f '(^ 'm)wf-9z-f '(ω Ή 8·ε— 08·ε '(ω 'Η 9·ε— ： 9 ( 〇swa) 醒
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、
Figure imgf000084_0001
SZ6Z0C/900Zdf/X3d 88 ε.Τ880/900Ζ OAV H, d, J=5.8Hz), 4.89(1H, t, J=5.5Hz), 7.13- 7.20(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 8.42(1H , s), 10.46(1H, t, J=5.8Hz), 12.52(1H, brs).
化合物 10は以下の方法によっても合成可能である.
[化 54]
Figure imgf000085_0001
18)上記化合物 8 (9.5g、 25.4mmol )をメタノール（50ml)に溶力し、ナトリウムメチラー トメタノール溶液（7.35ml、 38.1mmol)をカ卩えた.溶液を室温で 1時間撹拌した後、飽 和塩化アンモ-ゥム水溶液をカ卩ぇ結晶を濾取した.水、およびジェチルエーテルで 洗浄することにより、 5-ベンジルォキシ- 4-ヒドロキシ- 6-ヒドロキシメチル -ニコチン酸メ チルエステル 18 (4.68g、 64%)を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 3.72(2H, s), 4.37(2H, s), 5.06(2H, s), 5.72(1H, brs), 7.34-7.40(
6
5H, m), 11.47(1H, brs).
19)上記化合物 18 (3.76g、 13.0mmol)をジメチルホルムアミド（38ml)に溶解し、 4-フ ルォロベンジルァミン（2.44ml、 21.3mmol)を加え、 120°Cで 2時間攪拌した.反応液を 室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチルで希釈した.その後、 2規定塩酸 、および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶媒を留去し、残渣を ジェチルエーテルで洗浄することにより、 5-ベンジロキシ- N- (4-フルォ口-ベンジル) - 4-ヒドロキシ- 6-ヒドロキシメチル -ニコチン酸アミド 10 (3.59g、 72%)をベージュ色結晶 として得た.
実施例 D-1) 3,9-ジヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒ ドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
[化 56]
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0003
1)化合物 13を用い，化合物 10合成の方法に準じて化合物 34を合成した.
1H-NMR(CDC1 ) δ： 3.27(3H, s), 3.76- 3.40(2H, m), 3.47- 3.52(2H, m), 4.63(2H, d,
3
J=6.1 Hz), 5.48(2H, s), 6.99- 7.05(2H, m), 7.33-7.45(7H, m), 8.54— 8.58(1H, m), 8.6 2(1H, d, J=6.7Hz), 10.44- 10.48(1H, m).
2)化合物 34を用い，化合物 15合成の方法に準じて化合物 35を合成した.
1H-NMR(CDC1 ) δ： 3.21(3H, s), 3.32-3.35(2H, m), 3.38- 3.45(2H, m), 4.58—4.61(4
3
H, m), 5.14— 5.30(4H, s), 5.82— 5.93(1H, m), 6.72(1H, brs), 6.98- 7.04(2H, m), 7.30- 7.39(7H, m), 8.41(1H, s), 10.43— 10.47(1H, m).
3)化合物 35を用い，化合物 16合成の方法に準じて化合物 36合成した.
1H-NMR(CDC1 ) δ： 3.07-3.17(1H, s), 3.42(3H, s), 3.44— 3.49(1H, m), 3.61— 3.69(1H
3
, m), 4.11-4.17(4H, m), 4.26— 4.31(1H, m), 4.43— 4.49(1H, m), 4.59— 4.62(2H, m), 5.0 0-5.08(2H, m), 5.20(1H, d, J=9.9Hz), 5.34(1H, d, J=9.9 Hz), 6.98- 7.04(2H, m), 7.3 0-7.35(5H, m), 7.60- 7.63(1H, s), 8.38(1H, s), 10.45- 10.49(1H, m).
4)実施例 B-l合成の方法に準じて実施例 D-1を合成した.
融点： 163-164°C
1H-NMR(CDC1 ) δ： 3.24- 3.32(1H, m), 3.46(3H, s), 3.52— 3.57(1H, m), 3.72—3.80(1 H, m), 4.17-4.39(3H, m), 4.62(2H, d, J=5.8Hz), 5.12(1H, t, J=2.1Hz), 6.97— 7.03(2H , m), 7.30-7.35(2H, m), 8.32(1H, s), 10.36- 10.38(1H, m), 12.02(1H, brs).
実施例 D-lと同様の方法で、以下の実施例化合物 D-2〜D-35の合成を行った. 実施例 D-2) 2-シクロへキシルメチル -3, 9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 240-241°C
lH-NMR(DMSO-d ) δ： 0.96— 1.71(11H, m), 3.06(1H, dd, J=6.6Hz, 12.9Hz), 3.67(1
6
H, dd, J=6.9Hz, 13.5Hz), 4.36(1H, d, J=13.2Hz), 4.47(1H, d, J=13.2Hz), 4.52(2H, d , J=5.7Hz), 5.22(1H, s), 6.94(1H, s), 7.15(2H, t, bJ=8.71Hz), 7.35(2H, dd, J=6.0Hz, 8.7Hz), 8.46(1H, s), 10.45(1H, s), 12.35(1H, s).
実施例 D-3) 3,9-ジヒドロキシ -2-メチル -1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリ ド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
融点： 200-201°C
lH-NMR(DMSO-d ) δ： 3.09(3H, s), 4.37(1H, d, J=12.8Hz), 4.47(1H, d, J=12.8Hz),
6
4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.25(1H, s), 7.00(1H, d, J=6.4Hz), 7.15(2H, t, J=9.6Hz), 7.3 5(2H, dd, J=5.6Hz, 8.4Hz), 8.32(1H, s), 10.46(1H, s), 12.33(1H, s).
実施例 D- 4) {2- [7- (4-フルォロベンジルカルバモイル)- 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキ ソ -1,3,4,8-テトラヒドロピリド [1,2-a]ピラジン- 2-ィル]ェチル }ホスホン酸ジェチル lH-NMR(DMSO-d ) δ： 1.26(6H, td, J=7.2, 1.6Hz), 2.09- 2.33(2H, m), 3.46—3.55(1
6
H, m), 3.84-3.9K1H, m), 3.98- 4.07(4H, m), 4.32(1H, d, J=12.4Hz), 4.47-4.54(3H, m), 5.37-5.40(lH, m), 7.04(1H, d, J=6.4Hz), 7.13— 7.18(2H, m), 7.33— 7.38(2H, m), 8.50(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 12.05(1H, s).
実施例 D-5) 3,9-ジヒドロキシ- 2-(2-イソプロポキシ -ェチル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8- テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 1.08— 1.10(6H, m), 3.41- 3.46(1H, m), 3.55— 3.62(2H, m), 3.87—3
6
.91(1H, m), 4.31(1H, d, J=12.8Hz), 4.49— 4.53(3H, m), 5.33(1H, s), 6.91(1H, d, J=6. 0Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.49(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12. 16(1H, s). 実施例 D-6) 3,9-ジヒドロキシ- 2-(3-イソプロポキシ -プロピル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8 -テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 1.07- 1.09(6H, m), 1.80-1.87(2H, m), 3.34- 3.43(3H, m), 3.48—3
6
•55(1H, m), 3.76-3.83(lH, m), 4.34(1H, d, J=12.8Hz), 4.46- 4.53(3H, m), 5.28(1H, s ), 6.94(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.48(1H, s), 10.42— 10.48(1H, m), 12.30(1H, s).
実施例 D-7) 2-ジメチルカルバモイルメチル- 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8 -テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 2.87(3H, s), 3.03(3H, s), 4.28(1H, d, J=16.8Hz), 4.39(1H, d, J=
6
12.0Hz), 4.50(1H, d, J=12.4Hz), 4.49— 4.54(3H, m), 4.72(1H, d, J=16.8Hz), 5.19(1H , s), 6.92(1H, d, J=4.8Hz), 7.13— 7.18(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 8.50(1H, s), 10.40 -10.46(1H, m), 12.20(1H, s).
実施例 D- 8) 4- [7- (4-フルォ口-ベンジルカルバモイル)- 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキ ソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド[ 1,2-a]ピラジン- 1-カルボン酸ェチルエステル NMR(DMSO-d ) δ： 1.19(3H, t, J=6.8Hz), 1.68- 1.81(4H, m), 2.81-2.89(2H, m), 4.0
6
2-4.1K4H, m), 4.23- 4.38(2H, m), 4.45— 4.53(3H, m), 5.41(1H, d, J=7.6Hz), 6.73(1H , d, J=6.8Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.49(1H, s), 10.40— 10.45(1H, m ), 12.18(1H, s).
実施例 D-9) 2-(3-ジメチルァミノ- 2,2-ジメチル-プロピル)- 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジ ォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベン ジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 0.91(6H, d, J=8.0Hz), 1.04(2H, d, J=6.0Hz), 3.10(1H, d, J=13.2
6
Hz), 3.83(1H, d, J=13.2Hz), 4.48— 4.53(3H, m), 5.25(1H, s), 7.13- 7.18(2H, m), 7.34 -7.38(2H, m), 8.49(1H, s), 10.42- 10.47(1H, m).
実施例 D-10) 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2-ピリジン- 3-ィルメチル -1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 4.41— 4.57(5H, m), 4.50(1H, d, J=15.6Hz), 5.36(1H, d, J=6.8Hz)
6
, 7.08(1H, d, J=6.8Hz), 7.13- 7.19(2H, m), 7.13- 7.18(2H, m), 7.34-7.40(3H, m), 7.7 8-7.83(1Η, m), 8.49- 8.51(2H, m), 8.62(1H, s), 10.38— 10.42QH, m), 12.19(1H, s). 実施例 D- 11) 2- [2- (4-フルォロ-フエ-ル)-ェチル ]-3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ-
I, 3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7 -カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルァ ミド、
NMR(DMSO-d ) δ： 2.94(2H, t, J=7.2Hz), 3.47-3.54(1H, m), 3.92— 3.99(1H, m), 4.2
6
5(1H, d, J=12.8Hz), 4.48(1H, d, J=13.2Hz), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 5.22(1H, d, J=6.4 Hz), 7.02(1H, d, J=6.4Hz), 7.11- 7.18(4H, m), 7.32-7.38(4H, m), 8.50(1H, s), 10.41 (1H, t, J=6.0Hz), 12.20(1H, s).
実施例 D-12) 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2-(2,2, 2-トリフルォロ-ェチル )-1,3,4,8 -テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 4.13- 4.23(1H, m), 4.43(1H, d, J=13.2Hz), 4.53— 4.68(4H, m), 5.
6
38(1H, s), 7.13-7.18(3H, m), 7.35— 7.38(2H, m), 8.53(1H, s), 10.35(1H, t, J=6.0Hz),
II.50(1H, s).
実施例 D-13) 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(l, 1,3,3-テトラメチル-ブチル )-1,3,4 ,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 0.95(9H, s), 1.56(6H, d, J=21.6Hz), 2.50(2H, s), 4.20(1H, d, J=
6
13.2Hz), 4.47(1H, d, J=12.9Hz), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 5.63(1H, s), 6.72(1H, s), 7.1 3-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.46(1H, s), 10.48(1H, t, J=6.0Hz), 12.62(1H, s). 実施例 D-14) 2-(2, 2-ジメチル-プロピル)- 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テ トラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 0.95(9H, s), 2.93(1H, d, J=13.6Hz), 3.82(1H, d, J=12.9Hz), 4.4
6
8-4.54(4H, m), 5.22(1H, s), 7.07(1H, s), 7.13- 7.18(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.45( 1H, s), 10.48(1H, t, J=6.0Hz), 12.45(1H, s).
実施例 D-15) 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2-トリメチルシラ -ルメチル- 1,3,4,8- テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 0.10(9H, s), 2.95(1H, d, J=14.8Hz), 3.27(1H, d, J=14.8Hz), 4.3
6
6-4.53(4H, m), 5.14(1H, s), 7.04(1H, s), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.48( 1H, s), 10.47(1H, t, J=6.0Hz), 12.45(1H, s). 実施例 D-16) 2-フルォロメチル- 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 3.56- 3.70(1H, m), 3.89— 4.11(1H, m), 4.36(1H, d, J=13.2Hz), 4.
6
46-4.75(5H, m), 5.32(1H, s), 6.99(1H, s), 7.13- 7.19(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 8.4 6(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.04(1H, s).
実施例 D-17) 2-(2-エトキシ-ェチル )-3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.11(3H, t, J=6.8Hz), 3.47(2H, q, J=6.8Hz), 3.53- 3.63(2H, m),
6
3.88— 3.93(1H, m), 4.32(1H, d, J=11.6Hz), 4.48- 4.53(3H, m), 5.33(1H, d, J=6.0Hz), 6.92(1H, d, J=6.0Hz), 7.13— 7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.49(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.16(1H, s).
実施例 D-18) 3,9-ジヒドロキシ- 2-(3-メトキシ-プロピル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.82— 1.91(2H, m), 3.24(3H, s), 3.35- 3.40(3H, m), 3.74- 3.81(1H
6
, m), 4.35(1H, d, J=12.4Hz), 4.48(1H, d, J=14.0Hz), 4.52(2H, d, J=5.6Hz), 5.27(1H, d, J=6.4Hz), 6.95(1H, d, J=6.4Hz), 7.13- 7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.50(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.28(1H, s).
実施例 D-19) 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-プロポキシ -ェチル) -1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 0.86(3H, t, J=6.8Hz), 1.47-1.56(2H, m), 3.36- 3.39(2H, m), 3.4
6
0- 3.50(1H, m), 3.53- 3.63(2H, m), 3.91— 3.94(1H, m), 4.32(1H, d, J=12.4Hz), 4.49-4 •53(3H, m), 5.33(1H, d, J=6.0Hz), 6.92(1H, d, J=6.4Hz), 7.13- 7.18(2H, m), 7.34-7. 37(2H, m), 8.49(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.16(1H, s).
実施例 D-20) 3,9-ジヒドロキシ -2-メチルカルバモイルメチル- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8- テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 2.63(3H, d, J=4.4Hz), 3.98(1H, d, J=16.4Hz), 4.37(1H, d, J=16.
6
4Hz), 4.42-4.53(4H, m), 5.27(1H, s), 7.03(1H, s), 7.13— 7.18(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.06(1H, d, J=4.0Hz), 8.50(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 11.88(1H, s). 実施例 D- 21) 2- (3-クロ口- 2-フルォ口-ベンジル) -3, 9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,3 ,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 4.42— 4.64(5H, m), 5.02(1H, d, J=15.6Hz), 5.30- 5.35(1H, m), 7.
6
10-7.24(4H, m), 7.34-7.55(4H, m), 8.52(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 11.91(1H, s ).
実施例 D- 22) 2- (3-フルォ口-ベンジル) -3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 4.42— 4.54(5H, m), 5.04(1H, d, J=15.6Hz), 5.29(1H, s), 7.08-7.4
6
3(9H, m), 8.51(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.02(1H, s).
実施例 D- 23) 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2- (3-フエ-ル-プロピル)- 1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.85-2.02(2H, m), 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 3.33- 3.46(2H, m), 4.3
6
2(1H, d, J=12.4Hz), 4.47(1H, d, J=12.8Hz), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 5.30(1H, s), 6.94 (1H, s), 7.13-7.37(9H, m), 8.48(1H, s), 10.44(1H, t, J=6.0Hz), 12.30(1H, s).
実施例 D-24) 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2-(4-フエ-ル-ブチル )-1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.55-1.70(4H, m), 2.58-2.64(2H, m), 3.71- 3.76(2H, m), 4.33(1
6
H, d, J=13.6Hz), 4.45-4.53(3H, m), 5.28(1H, s), 6.92(1H, s), 7.13— 7.37(9H, m), 8.4 9(1H, s), 10.4K1H, t, J=6.0Hz), 12.31(1H, s).
実施例 D-25) 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2-(4-トリフルォロメチル-ベンジル) -1,3 ,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 4.43— 4.62(5H, m), 5.08(1H, d, J=16Hz), 5.32(1H, s), 7.09— 7.18(
6
3H, m), 7.34-7.38(2H, m), 7.62(2H, d, J=8.0Hz), 7.72(2H, d, J=8.0Hz), 8.52(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 11.90(1H, s).
実施例 D-26) 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 2-プロピル- 1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピ リド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.60— 1.69(2H, m), 3.25-3.32(1H, m), 3.6
6
4-3.7K1H, m), 4.35(1H, d, J=12.4Hz), 4.47— 4.53(3H, m), 5.30(1H, s), 6.93(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.50(1H, s), 10.43(1H, t, J=6.0Hz), 12.33(1H, s).
実施例 D- 27) 3, 9-ジヒドロキシ- 2-(3-メトキシ-ベンジル) -1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 3.75(3H, s), 4.38(2H, d, J=14.4Hz), 4.49— 4.54(3H, m), 5.08(1H,
6
d, J=14.4Hz), 5.23(1H, s), 6.86— 6.88(1H, m), 6.94— 6.96(2H, m), 7.08— 7.38(6H, m), 8.50(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.12(1H, s).
実施例 D-28) 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-フエノキシ -ェチル) -1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 3.66-3.75(1H, m), 4.11— 4.35(4H, m), 4.50— 4.53(3H, m), 5.44(1
6
H, s), 6.93-7.18(6H, m), 7.28-7.37(4H, m), 8.49(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12. 08(1H, s).
実施例 D-29) 2-(2-シァノ -ェチル)- 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒド 口- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 2.90(2H, t, J=6.8Hz), 3.62-3.71(1H, m), 3.89— 3.99(1H, m), 4.3
6
6(1H, d, J=13.2Hz), 4.50— 4.53(3H, m), 5.39(1H, s), 7.04(1H, s), 7.13— 7.18(2H, m),
7.34-7.37(2H, m), 8.49(1H, s), 10.38(1H, t, J=6.0Hz), 11.89(1H, s).
実施例 D-30) 3,9-ジヒドロキシ -2-イソブチル -1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H- ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 0.89(3H, d, J=6.4Hz), 0.93(3H, d, J=6.8Hz), 2.01-2.08(1H, m),
6
3.04— 3.09(1H, m), 3.62— 3.67(1H, m), 4.38(1H, d, J=12.4Hz), 4.48— 4.53(3H, m), 5.2 6(1H, s), 6.95— 6.96(1H, m), 7.13— 7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.51(1H, s), 10.4 3(1H, t, J=6.0Hz), 12.34(1H, s).
実施例 D-31) 2-(2-ェチル -ブチル)- 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒ ドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 0.87(6H, q, J=8.0Hz), 1.24- 1.34(4H, m), 1.68- 1.73(1H, m), 3.1
6
2-3.17(lH, m), 3.72-3.77(lH, m), 4.36(1H, d, J=13.2Hz), 4.49- 4.54(3H, m), 5.25(1 H, s), 7.00(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.50(1H, s), 10.42(1H, t, J =6.0Hz), 12.36(1H, s).
実施例 D-32) 2-(3-エトキシ-プロピル)- 3, 9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.11(3H, t, J=7.2Hz), 1.83— 1.89(2H, m), 3.35— 3.43(5H, m), 3.7
6
6-3.82(lH, m), 4.34(1H, d, J=12.8Hz), 4.46— 4.53(3H, m), 5.28(1H, s), 6.94(1H, s), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.48(1H, s), 10.43(1H, t, J=6.0Hz), 12.30(1H, s).
実施例 D- 33) [7- (4-フルォ口-ベンジルカルバモイル)- 3,9-ジヒドロキシ- 1 ,8-ジォキ ソ -1,3,4,8-テトラヒドロ-ピリド [1 ,2- a]ピラジン- 2-ィル] -酢酸ターシャリ一-ブチルェ ステル
NMR(DMSO-d ) δ： 1.44(9H, s), 4.09(1H, d, J=17.6Hz), 4.32— 4.40(2H, m), 4.49—4.5
6
4(3H, m), 5.29(1H, s), 6.98(1H, s), 7.13— 7.18(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.50(1H, s ), 10.38(1H, t, J=6.0Hz), 11.72(1H, s).
実施例 D-34) 3,9-ジヒドロキシ -1 ,8-ジォキソ -2-(2-テトラヒドロ-ピラン- 4-ィル) -1,3, 4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 1.57-1.64(1H, m), 1.72-1.77(1H, m), 1.86- 1.98(2H, m), 3.37—3
6
.46(2H, m), 3.94(2H, d, J=10.4Hz), 4.25— 4.53(5H, m), 5.43(1H, s), 6.70(1H, s), 7.1 3-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.46(1H, s), 10.46(1H, t, J=6.0Hz), 12.22(1H, s). 実施例 D-35) 3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -2-(2-テトラヒドロ-ピラン- 4-ィルメチル） -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジル アミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.15— 1.31(2H, m), 1.59(2H, d, J=11.6Hz), 1.94— 2.03(1H, m), 3.
6
12-3.17(1H, m), 3.23- 3.36(2H, m), 3.67— 3.72(1H, m), 3.85(2H, d, J=10.0Hz), 4.37- 4.53(4H, m), 5.26(1H, s), 6.96(1H, s), 7.13- 7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.47(1 H, s), 10.44(1H, t, J=6.0Hz), 12.28(1H, s).
化合物 10を合成する工程 2)で用いるアミンを 2-クロ口- 3-フルォ口-ベンジルァミン に変更した後、実施例 D-1合成の方法に準じて以下の実施例化合物 D-36〜D-38の 合成を行った. 実施例 D-36) 2-(2-エトキシ-ェチル )-3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 2-クロ口- 3-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 1.11(3H, t, J=6.0Hz), 3.45-3.62(5H, m), 3.88— 3.93(1H, m), 4.3
6
0-4.33(lH, m), 4.48- 4.51(1H, m), 4.62(2H, d, J=5.6Hz), 5.33(1H, s), 6.91— 6.93(1H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.30— 7.36(1H, m), 7.47-7.51(lH, m), 8.48(1H, s), 10.45(1H, t, J=5.6Hz), 12.17(1H, s).
実施例 D-37) 3,9-ジヒドロキシ- 2-(3-イソプロポキシ -プロピル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4, 8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 2-クロ口- 3-フルォ口-ベンジ ルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.08(6H, d, J=6.0Hz), 1.83(2H, t, J=6.4Hz), 3.40- 3.42(2H, m),
6
3.51— 3.54(1H, m), 3.76— 3.81(1H, m), 4.33— 4.36(1H, m), 4.46— 4.49(1H, m), 4.58—4. 63(3H, m), 5.28(1H, s), 6.93— 6.98(1H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.30— 7.36(1H, m), 7.4 8-7.52(lH, m), 8.48(1H, s), 10.47(1H, t, J=5.6Hz), 12.31(1H, s).
実施例 D-38) 3,9-ジヒドロキシ -2-イソプロピル- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2 H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 2-クロ口- 3-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.27(6H, dd, J=12.8, 6.8Hz), 4.25- 4.28(1H, m), 4.46— 4.63(4H,
6
m), 5.41(1H, d, J=6.8Hz), 6.70(1H, d, J=6.8Hz), 7.18-7.22(1H, m), 7.30— 7.34(1H, m), 7.48-7.5K1H, m), 8.47(1H, s), 10.49(1H, t, J=6.0Hz), 12.35(1H, s).
実施例 D-39) 2-(4-フルォロベンジル) -3,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口べンジルアミド
lH-NMR(DMSO-d ) δ： 4. 35— 4.49(3H, m), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 5.30(1H, d, J=15.
6
2Hz), 5.27(1H, d, J=6.4Hz), 7.08(1H, d, J=6.8Hz), 7.13-7.21(4H, m), 7.33- 7.38(2H , m), 7.42-7.46(2H, m), 8.51(1H, s), 10.40(1H, t, J=5.8Hz), 12.07(1H, s).
実施例 D-40) 3, 9-ジヒドロキシ -2-イソプロピル- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2 H-ピリド [1 ,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口べンジルアミド
lH-NMR(DMSO-d ) δ： 1.26(3H, d, J=6.8Hz), 1.29(3H, d, J=6.8Hz), 4.26(1H, d, J=
6
13.2Hz), 4.48(1H, d, J=13.2Hz), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.50- 4.57(1H, m), 5.42(1H, d, J=6.6Hz), 6.68(1H, d, J=6.6Hz), 7.13- 7.18(2H, m), 7.33- 7.38(2H, m), 8.49(1H, s ), 10.44(1H, t, J=6.0Hz), 12.34(1H, s).
実施例 D-41) 4,9-ジヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
[化 57]
Figure imgf000095_0001
D-41
1) 2-メトキシェチルァミン 37 (869ul, lOmmol)のメタノール（2.6 ml)溶液に，グリオキザ ール- 1,1-ジメチルァセタール 38の t-ブチルメチルエーテル溶液 (2.57 ml, 10 mmol), および 10%パラジウム炭素 (100 mg)を加え，水素雰囲気下 1時間撹拌した.触媒を濾 別し，減圧下溶媒を留去して化合物 39 (1.26 g)を得た.
1H-NMR(CDC1 ) δ： 2.76(2H, d, J=5.6Hz), 2.81(2H, t, J=5.2Hz), 3.36(3H, s), 3.39(
3
6H, s), 3.49(2H, d, J=5.2Hz), 4.48(1H, t, J=5.5Hz).
2)化合物 39を用い，化合物 10合成の方法に準じて化合物 40を合成し，さらに化合物 31合成の方法に準じて実施例 D-41を得た.
融点： 242-243°C
lH-NMR(DMSO-d ) δ： 3.27(3H, s), 3.53— 3.58(2H, m), 3.61— 3.65(1H, m), 3.70—3.8
6
0(2H, m), 3.94-3.99(1H, m), 4.52(2H, d, J=6.4Hz), 5.90(1H, brs), 7.13— 7.19(2H, m) , 7.33-7.37(2H, m), 7.65(1H, d, J=5.2Hz), 8.51(1H, s), 10.36(1H, t, J=5.9Hz), 12.4 6(1H, brs).
実施例 D-41と同様の方法で、以下の実施例化合物 D-42, D-43, D-45, D_47の合成 を行った.
実施例 D- 42) 4,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピ ラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口べンジルアミド
融点： 280-282°C
lH-NMR(DMSO-d ) δ： 3.48(1H, ddd, J=3.1, 4.5, 13.7Hz), 3.75(1H, d, J=11.9Hz),
6
4.52(2H, d, J=6.1Hz), 5.89(1H, dd, J=2.4, 5.0Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 7.63(1H, d, J=5.2Hz), 8.55(1H, s), 9.20(1H, d, J=3.8Hz), 10.38(1H, m), 12.57( 1H, s).
実施例 D-43) 4,9-ジヒドロキシ- 2-(3-イソプロポキシ -プロピル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4, 8-テトラヒドロ- 2H -ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 1.05(6H, d, J=6.4Hz), 1.78(2H, t, J=6.4Hz), 3.42— 3.66(6H, m),
6
3.94-3.97(lH, m), 4.52(2H, d, J=5.2Hz), 5.92(1H, s), 7.13— 7.18(2H, m), 7.33-7.37( 2H, m), 7.63-7.64(lH, m), 8.51(1H, s), 10.37(1H, t, J=6.0Hz), 12.56(1H, s).
実施例 D-45) 2-シクロへキシルメチル -4,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 0.93— 0.99(2H, m), 1.12— 1.22(3H, m), 1.59- 1.74(6H, m), 3.25—3
6
•30(1H, m), 3.40-3.45(lH, m), 3.64— 3.68(1H, m), 3.93— 3.96(1H, m), 4.52(2H, d, J= 6.0Hz), 5.92(1H, s), 7.13- 7.18(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 7.61(1H, d, J=4.8Hz), 8. 51(1H, s), 10.37(1H, t, J=6.0Hz), 12.59(1H, s).
実施例 D- 47) 2- (4-フルォ口-ベンジル) -4,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 3.63— 3.66(1H, m), 3.91-3.94(1H, m), 4.53(2H, d, J=4.4Hz), 4.7
6
3(2H, dd, J=18.4, 15.2Hz), 5.93(1H, s), 7.13-7.22(4H, m), 7.34-7.37(2H, m), 7.43- 7.46(2H, m), 7.64(1H, s), 8.51(1H, s), 10.35(1H, t, J=5.6Hz), 12.38(1H, s).
化合物 10を合成する工程 2)で用いるアミンを 2-クロ口- 3-フルォ口-ベンジルァミンに 変更した後、実施例 D-39合成の方法に準じて以下の実施例化合物 D-42, D-44, D- 46の合成を行った.
実施例 D-44) 4,9-ジヒドロキシ- 2-(3-イソプロポキシ -プロピル)- 1,8-ジォキソ -1,3,4, 8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 2-クロ口- 3-フルォ口-ベンジ ルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 1.05(6H, d, J=6.0Hz), 1.78(2H, t, J=6.4Hz), 3.42— 3.66(6H, m),
6
3.94-3.97(lH, m), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 5.92(1H, s), 7.18-7.22(1H, m), 7.29— 7.33( 1H, m), 7.48-7.5K1H, m), 7.63— 7.64(1H, m), 8.50(1H, s), 10.40(1H, t, J=5.6Hz), 1 2.58(1H, s).
実施例 D-46) 2-シクロへキシルメチル -4,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラ ヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 2-クロ口- 3-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 0.94- 0.98(2H, m), 1.12- 1.22(3H, m), 1.62- 1.73(6H, m), 3.22—3
6
.27(1H, m), 3.40-3.45(lH, m), 3.63— 3.67(1H, m), 3.92— 3.96(1H, m), 4.62(2H, d, J= 5.6Hz), 5.91(1H, s), 7.18— 7.22(1H, m), 7.29— 7.33(1H, m), 7.48— 7.51(1H, m), 7.60(1 H, d, J=4.8Hz), 8.49(1H, s), 10.42(1H, t, J=5.6Hz), 12.60(1H, s).
実施例 D- 48) 2- (4-フルォ口-ベンジル) -4,9-ジヒドロキシ- 1,8-ジォキソ- 1,3,4,8-テト ラヒドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 2-クロ口- 3-フルォ口-ベンジルアミド NMR(DMSO-d ) δ： 3.59— 3.66(1H, m), 3.84-3.92(1H, m), 4.62(2H, d, J=5.6Hz), 4.7
6
2(2H, d, J=15.2Hz), 5.92(1H, s), 7.17-7.22(3H, m), 7.30- 7.33(1H, m), 7.43-7.51(3 H, m), 7.65(1H, s), 8.49(1H, s), 10.40(1H, t, J=5.6Hz), 12.38(1H, brs).
実施例 D- 49) 5,9-ジヒドロキシ- 6,10-ジォキソ- 1,2,3,4,6,9,9a, 10-ォクタヒドロ- 2,4a,8 a-トリアザ-アントラセン- 7-カルボン酸 4-フルォ口べンジルアミド
lH-NMR(DMSO-d ) δ： 2.58-2.65(1H, m), 2.70— 3.20(4H, m), 3.19— 3.23(1H, m), 3.6
6
5-3.70(0.5H, m), 3.80— 3.90(0.5H, m), 4.13(0.5H, d, J=12.4Hz), 4.24(0.5H, d, J=12. 4Hz), 4.47-4.54(2H, m), 5.50(0.5H, brs), 5.80(0.5H, brs), 7.15(1H, t, J=8.4Hz), 7.3 3-7.36(2H, m), 7.56(0.5H, brs), 8.17(0.5H, brs), 8.45(0.5H, s), 8.58(0.5H, s), 10.35 -10.39(1H, m).
実施例 E-l) 3,9-ジヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒ ドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口- 2-メトキシメチル -ベンジル アミド
[化 58]
Figure imgf000098_0001
1)実施例 A-1 の工程 10)の方法に準じて、化合物 18 (lOOg)より化合物 41を淡黄色 結晶（77.6g)として、 7 8%の収率で得た.
lH-NMR(DMSO-d ) δ： 3.75(3H, s), 5.36(2H, s), 7.34- 7.46(5H, m), 8.10(1H, s), 9.
6
88(1H, s), 12.05(1H, br s).
2)実施例 A-1 の工程 13)の方法に準じて、化合物 41 (77g)より化合物 42を淡褐色 固体（80.3g)として、 92%の収率で得た.
1H-NMR(CDC1 ) δ： 3.95(3H, s), 4.86(2H, dt, J=5.2, 1.4Hz), 4.96(1H, d, J=17.1Hz)
3
, 5.21(1H, d, J=10.5Hz), 5.55(2H, s), 5.77— 5.91(1H, m), 7.32- 7.39(5H, m), 8.12(1H , s), 10.00(1H, s).
3)実施例 A-1の工程 11)の方法に準じて、化合物 42 (53.2g)よりィ匕合物 43を無色結 晶（36.1g)として、 65%の収率で得た.
lH-NMR(DMSO-d ) δ： 3.75(3H, s), 4.65(2H, d, J=5.6Hz), 5.08(2H, s), 5.17(1H, dd
6
, J=17.0, 1.1Hz), 5.29(1H, dd, J=10.5, 1.1Hz), 5.96(1H, ddt, J=17.0, 10.5, 5.6Hz), 7.29-7.44(5H, m), 8.36(1H, s), 14.78(1H, br s).
Figure imgf000099_0001
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{
SZ6Z0C/900Zdf/X3d 86 ε.Τ880/900Ζ OAV ジルアミド
融点： 240-241°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.24(3H, s), 3.44— 3.61(3H, m), 3.90— 3.96(1H, m), 4.31- 4.34(1H
6
, m), 4.48-4.5K1H, m), 4.69(2H, d, J=5.6Hz), 5.32(1H, d, J=6.0Hz), 6.93(1H, d, J= 6.0Hz), 7.52-7.65(3H, m), 8.48(1H, s), 10.50(1H, t, J=6.0Hz), 12.17(1H, brs). 実施例 E-3) 3,9-ジヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒ ドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口- 3-トリフルォロメチル-ベン ジルアミド
融点： 223-224°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.24(3H, s), 3.44— 3.61(3H, m), 3.90— 3.96(1H, m), 4.30— 4.33(1H
6
, m), 4.48-4.5K1H, m), 4.59(2H, d, J=6.0Hz), 5.32(1H, d, J=6.4Hz), 6.93(1H, d, J= 6.0Hz), 7.45-7.50(lH, m), 7.68-7.74(2H, m), 8.50(1H, s), 10.47(1H, t, J=6.0Hz), 1 2.19(1H, s).
実施例 E-4) 3,9-ジヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒ ドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 2-ジフルォロメトキシ-ベンジルアミド 融点： 220-221°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.29(3H, s), 3.40— 3.62(3H, m), 3.90— 3.98(1H, m), 4.33(1H, d, J
6
=12.4Hz), 4.50(1H, d, J=12.4Hz), 4.57(1H, d, J=6.0Hz), 5.33(1H, d, J=6.0Hz), 6.93 (1H, d, J=6.4Hz), 7.07-7.47(5H, m), 8.49(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.18(1H, s).
実施例 E-5) 3,9-ジヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒ ドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 3.29(3H, s), 3.41— 3.60(3H, m), 3.84(3H, s), 3.91— 3.94(1H, m),
6
4.31(1H, d, J=13.2Hz), 4.47— 4.51(3H, m), 5.31(1H, d, J=6.0Hz), 6.86— 6.96(2H, m), 7.02(1H, d, J=8.0Hz), 7.20(1H, d, J=7.2Hz), 7.25-7.28(lH, m), 8.47(1H, s), 10.34- 10.36(1H, m), 12.15(1H, s).
実施例 E-6) 3,9-ジヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒ ドロ- 2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド 64^-8'^'ε'ΐ- ^/ -8'ΐ-( -έ^:-/ ^4^-¾-2-/ ^ΰ^^/ -6'ε (π-3 m
•(s Ήΐ)εΓ2ΐ '(ΖΗ0·9=1" Ήΐ)ΐ3 ΐ '(s Ήΐ)03·8 '(ζ
Figure imgf000101_0001
'Ρ 'HT)eS"Z Ήΐ)03 "Ζ '(s 'Ηΐ) 6·9 '(s Ήΐ)2ε·3
Figure imgf000101_0002
f 'ρ Ήΐ)εε· '(^ Ήΐ)96·ε- 06·ε '(ω Ήε)ζ9·ε— ε '(s Ήε)6ζ·ε： 9 ( ρ- os Η醒
、 ^ べ:^- ^ ci / fH- S邈ベ^ / - ベ P- S'lWf - HS- 、 64^-8^'ε'ΐ- ^^-8'ΐ-( -^^:-/ ^4^-2)-2-/ ^ΰ^^/ -6'ε (Οΐ-3 ί^¾ϊ第
•(s 'Ηΐ ΐ '(zH0"9=f ' Ή l)LV0l '(s 'Ηΐ) ·8 '(zH0"8=f 'P 'HZ)WL '(ZH0'8=f 'P 'HZ)Z^L '(ZH0'9=f 'P 'HI) S6"9
Figure imgf000101_0003
f 'p ' )wf '(ω Ήΐ)96·ε- ΐ6·ε '(^ Ήζ)ζ9τ- τ '(s Ήε)62·ε： 9 ( p- os 醒 、 ^ べ:^— ^ H ΰ / fH— ^^c -L- ^^-Z'W C^- z- si ^i^S'f'Z'l - ^ -S'l-^/^-^i^-ZyZ-^ ^ ^-e'Z (6-3 ί^¾ϊ第
•(s 'HWST '(zH0"9=f ' 'Ηΐ)8 ·0ΐ '(s 'Ηΐ)ΐ3·8 '(zH0"8=f ' ' Hl)SVL
Figure imgf000101_0004
'P 'HT)SS"Z '(s 'HT)62"Z 'P 'HI) S6"9 '(zH0"9=f 'P Ήΐ)εε·3 '(ΖΗ0·9=1" 'P 'Η 09· '^ΗΖτΐ=ί 'P 'HI)IS' '^HVZl= f 'p Ήΐ)εε· '(ω Ήΐ)96·ε- 06·ε '(ω Ήε)ζ9·ε— ε '(s Ήζ)βζτ： 9 ( ρ- os Η醒
^64^-8^'ε'ΐ- ^^-8'ΐ-( -^^:-/ ^4^-2)-2-/ ^ΰ^^/ -6'ε (8-3 M
•(s 'HI ΐ '(s Ήΐ)83 ΐ '(s 'HT)92"8 '(ω 'H^)8^" -9S" '(ω Ήΐ)0ΓΖ-86·9 '(s Ήΐ) 2·3
Figure imgf000101_0005
f 'ρ 'ΗΙ)9 '(^ Ήΐ)36·ε-28·ε '(ω Ήε)09·ε- os's '(s Ήε)62·ε： 9 ( P- OS 醒
、 ^ べ:^— ^ H ΰ / fH— S邈ベ^ / — ベ P— S'lWf — HS— ci、
•(s Ήΐ)^Γ2ΐ
'(ω Ήΐ ΐ-εε ΐ '(s 'Ηΐ)6 ·8 '(zW8=f 'Ρ 'HZ)WL '(zH9"S=f 'Ρ 'Ηΐ)ε6·9 '(ΖΗ ¥8=ί 'Ρ 'H2)06"9 '(ΖΗ ·9=1" 'Ρ 'HI)SS'S '(ω 'HS)IS 'ト S ' '(ΖΗ I=f 'P 'Ηΐ)
'(ω Ήΐ) 6·ε- 06·ε '(s Ήε)εζ·ε '(ω Ήε)09·ε—„·ε '(s Ήε)6ζ·ε： 9 ( ρ— os ) Η醒
SZ6Z0C/900Zdf/X3d 001· ε.Τ880/900Ζ OAV f 'P ΉΖ)Ζζ-∑ '(zH0"9=f 'P 'HT)26"9 '(^ 'HS)62"S-92"S '(ω '蹄 · -8ε· '(ΖΗ8 ΐ= f 'ρ Ήΐ)ε '(^ Ήΐ)ε6·ε- 88·ε '(ω Ήε)09·ε— ·ε '(s Ήε ·ε： 9 ( ρ- os Η醒
、 ^ べ:^— ^ 、^ — ^^c -L- ^^-z'il C^- z- ^
•(s Ήΐ)^Γ2ΐ '(ΖΗ
9"S=f Ήΐ)Ζ2 ΐ '(s Ήΐ) ^·8 '(ΖΗ0·8=1" 'Ρ Ήΐ)2ΓΖ '(zH0"9=f 'Ρ 'Ηΐ)ε6·9 '(ω Ή I)6S'9- 8S'9 '(zH9"Z=f 'Ρ 'HZ)Z^L mVS 'VZ=[ 'PP ' )LV9 '(zH0"9=f 'P 'HT)2S •S '(ZH8 1=1" 'P ' )6Vf '(zH9"S=f 'P 'HZ)0Vf '(ZH8 ΐ=ί" 'P 'Ηΐ)ΐε· '(ω 'Ηΐ)96· ε- 06·ε '(s Ήε)ε8·ε '(s Ήε)3 ·ε '(ω '蹄 9·ε ε '(s Ήζ)βζτ： 9 ( ρ- os Η醒
、 ^ べ:^— 、^ — S邈ベ^ / — べ έ [Β— S'lWf — HS— 、
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)90 ΐ '(zH0"9=f ' 'Ηΐ)8ε·0ΐ '(s 'HDLVS '(ω 'H2)92"Z-02"Z '(ΖΗ0·8=1" 'P 'Ηΐ)66·9 '(ω 'H2)Z6"9-Z8"9 '(s 'HI)SS'S '(ω
Figure imgf000102_0002
'(ΖΗ8·9= f 'b 'HS)60' '(ω 'Ηΐ)96·ε- 06·ε '(^ '蹄 9·ε ε '(s Ήζ)βζτ： 9 ( Ρ- OS Η醒
•(s 'HWZl '(zH0"9=f '
Ήΐ)ΐ3 ΐ '(s 'HT)0S"8
Figure imgf000102_0003
'P Ή T)S6"9 '(zH0"9=f 'P Ήΐ)2ε·3 '(ΖΗ0·9=1" 'P 'HZ)W '^ΗΖτΐ=ί 'P 'HI)0S' mZl= f 'p Ήΐ)εε· '(^ Ήΐ)96·ε- 06·ε '(ω Ήε)ζ9·ε—„·ε '(s Ήζ)βζτ： 9 ( ρ- os Η醒
Ήΐ)
6·9
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[ 'ρ Ή\)ζζ^ '(ω Ήΐ)96·ε- 06·ε '(^ '蹄 9·ε- 9 ·ε '(s Ήε)6ζ·ε： 9 ( ρ- os Η醒
、 ^ べ:^- ^ ci / fH- ε ^^c -L- ^^-z'il C^- z- ^
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[09^ ]
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•9=1" ' 'Ηΐ) ·0ΐ '(s Ήΐ)ΐ3·8 '(ω Ήΐ)6ε· - ε· '(ω 'HT)2S- -82" '(ω 'Η2)ΖΓΖ-ε rz '(s Ήΐ)36·9 '(s Ήΐ)εε·3 '(ω
Figure imgf000104_0002
'ρ Ήΐ)εε· '(ω Ήΐ)96·ε- ΐ6·ε '(ω Ήε)29·ε-3^·ε Ήε)οε·ε '(s Ήζ)βζτ： 9 ( 〇swa) 醒
、
Xs Ήΐ)8Γ2ΐ '(zH8"9=f ' 'Ηΐ)^·0ΐ '(s 'Ηΐ)ΐ3·8 '(ω 'Η2)8ΓΖ-εΓΖ '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'Ηΐ)96·9 '(ω 'Ηΐ)68·9- S8'9 '(s 'HI)SS'S '(ω 'HS)SS' —0S' '^ΗΖτΐ=ί 'Ρ 'Ηΐ)εε·
'(ω Ήΐ)96·ε- 06·ε '(s Ήε)28·ε '(ω Ήε)ζ9·ε— s 's '(s Ήζ)βζτ： 9 ( 〇swa) 醒
Xs Ήΐ)9Γ2ΐ '(zH0"9=f ' Ήΐ)3ε •Οΐ '(s 'Ηΐ)Ζ ·8
Figure imgf000104_0003
'HT)22" '(ω 'HS)S6'9- ΐ6·9 '(ω 'HT)SZ"9-0Z"9 '(ZHS'S =f 'Ρ Ήΐ)2ε·3 '(ΖΗ8 ΐ=ί" 'Ρ ' )6Vf '(zH0"9=f 'Ρ 'HZ)fVf '(ΖΗ0 ΐ=ί" 'Ρ Ήΐ^ε^
'(ω Ήΐ)96·ε- 06·ε '(s Ήε)98·ε '(^ '蹄 9·ε- '(s Ήε)62·ε： 9 ( 〇swa) 醒
SZ6Z0C/900Zdf/X3d εοι· ε .Τ880/900Ζ OAV 1)氷冷下化合物 45 (25g、 62. lmmol)のテトラヒドロフラン溶液（375ml)に、トリェチル ァミン（21.6ml、 155mmol)および塩化メタンスルホ-ル（5.8ml、 74.5mmol)をカ卩え、室 温で 1時間撹拌した.トリェチルァミン (4.3ml、 31. lmmol)および塩化メタンスルホ-ル (1.45ml、 18.6mmol)を追加し、さらに 30分撹拌した.反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出した.有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した.残渣を
、エーテルで洗浄し粗精製物（31 g)を得た.アセトンおよびジイソプロピルエーテルを 用いて再結晶を行 、、化合物 50 (21.5g)を 90%の収率で得た.
2)実施例 A-1 8)の方法に準じて、化合物 50 (14g)よりィ匕合物 51の結晶（12.2g)を、 9 0%の収率で得た
3)化合物 21合成の方法に準じて、化合物 51(250mg)より化合物 52 (207mg)を 60%の収 率で得た.
4)実施例 B-1合成の方法に準じて、化合物 52(207mg)よりィ匕合物 G-l (102mg)を 60% の収率で得た.
融点： 197°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.28(3H, s), 3.54— 3.57(2H, m), 3.67— 3.69(2H, m), 3.79— 3.82(5H
6
, m), 4.35-4.38(2H, m), 4.50(2H, d, J=6.0Hz), 6.83— 6.89(1H, m), 7.12-7.18(2H, m), 8.40(1H, s), 10.37-10.47(1H, m), 12.42(1H, s).
実施例 G-lと同様の方法で、以下の実施例化合物 G-2〜G-15の合成を行った. 実施例 G-2) 9-ヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口- 2-トリフルォロメチル-ベンジル アミド
融点： 276°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.27(3H, s), 3.53— 3.57(2H, m), 3.66-3.70(2H, m), 3.77— 3.81(2H
6
, m), 4.34-4.38(2H, m), 4.68(2H, d, J=6.4Hz), 7.54— 7.56(3H, m), 8.37(1H, brs), 10. 54-10.55(lH, m), 12.44(1H, s).
実施例 G-3) 9-ヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ- 2H -ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-フルォ口- 3-トリフルォロメチル-ベンジル アミド )68·9- S8'9 '(zH9"S=f 'P 'HZ)l 'f '(zH9"S=f '； 'HZ)LZ'f '(zH2"S=f '； 'H2)08"S '(s Ή ε)εζτ 'ds=i" ^ Ή 89·ε 'ds=i" ^ 'H 9S'S '(s Ήε ·ε： 9 ( 〇swa) 醒
Figure imgf000106_0001
•( q 'Ηΐ)ΐ ΐ '(zH0"9=f ' 'Ηΐ)8ε·0ΐ '(s 'HI )8S'8 'Ρ Ήΐ)
' 'Ηΐ)0
Figure imgf000106_0002
6·9 'HZ)L£'f '(s Ήε) 8·ε
08·ε '(zH2"S=f 'Η 89·ε '(zH2"S=f 'H2)9S"S '(s 'HS) 2"S： 9 ( 〇SWa) 醒
つ J8I: 鞭
•(s 'HWST '(zH9"S=f '； ' )ZVOl '(s 'Ηΐ)0 ·8 '(ω 'HS)ZS —SS' '(ω 'HZ)ZZ'L- OZ'L
Figure imgf000106_0003
Ή
08·ε '(zH9"S=f ^ 'Η 89·ε '(zH9"S=f ^ 'H2)9S"S '(s 'HS)82"S： 9 ( 〇SWa) 醒
つ JOS: 鞭
"(s-i 'Ηΐ)^ ΐ '(zH9"S=f 'Ηΐ)0 ·0ΐ '(s 'Ηΐ)0 ·8 '(zH9"Z=f 'Ρ 'HZ)6VL '(ΖΗ 0·8=ί" 'Ρ 'HZ) L '(zH9'S=f 'P 'HZ¾V '(^ 'HS)6S'ト SS' '(ω 'HS)S8'S- 8Γε '(ΖΗ2 •S=f 'Η 89·ε '(zH2"S=f 'H2)9S"S '(s 'HS)82"S '(s 'HS)82"2： 9 ( 〇SWa) 醒
つ。 08 ΐ: 鞭
•(s ' ) VZl '(zH0"9=f ' Ήΐ)23 ΐ '(s 'Ηΐ)ΐ ·8 '(ω 'HZ )SZ"Z-Z9"Z '(ω 'HT)0S"Z-9^"Z '(zH0"9=f 'P 'HS)6S' '(ω 'HS)8S'ト SS' '(ω Ή2)ΐ8" ε-8 τ '(zH2"e=f Ή 89·ε '(zH9"e=f 'H2)ee"s '(s Ήε) ζ·ε： 9 ( 〇swa) 醒
つ。 s ： 鞭
SZ6Z0C/900Zdf/X3d 901- ε.Τ880/900Ζ OAV •(s Ήΐ)^·ζΐ '(ΖΗ0·9=1" ' Ήΐ)½ ΐ '(s 'Ηΐ)ΐ ·8 '(zH0"8=f 'Ρ 'ΗΖΜ' L
Figure imgf000107_0001
Ή
08·ε '(zH2"S=f ^ 'Η 69·ε '(zH2"S=f ^ 'H2)9S"S '(s 'HS)82"S： 9 ( 〇SW I) 醒
つ。 OW: 鞭
'(ω 'HWZ-SS"Z
Figure imgf000107_0002
08·ε '(zH2"S=f ^ 'Η 89·ε '(zH2"S=f ^ 'H2)9S"S '(s 'HS)82"S： 9 ( 〇SWa) 醒
つ。 60S: 鞭
、
Figure imgf000107_0003
.(s
Ήΐ)^·ζΐ '(ω Ήΐ)83 ΐ-6^ ΐ '(s 'Ηΐ)0 ·8 '(zH0"8=f 'P 'Ηΐ) Ζ·Ζ '(zH9"Z=f '； 'Ηΐ) 99"Z '(ω
Figure imgf000107_0004
'； Ή
08·ε '(zH2"S=f ^ 'Η 69·ε '(zH2"S=f ^ 'H2)9S"S '(s 'HS)82"S： 9 ( 〇SWa) 醒
つ JSS: 鞭
·(
Ήΐ)ΐ^2ΐ '(zH9"S=f 'Ηΐ)9ε·0ΐ '(s 'Ηΐ)ΐ ·8 '(zW8=f 'P '\\Ζ) τΐ '(zW8=f ' P 'Η 68·9 '(zH9"S=f 'P lWZ)W '(zH9"S=f ^ 'Η 8ε· '(zH2"S=f ^ 'H2)08"S '(s Ή ε)εζτ 'ds=i" ^ Ή 89·ε 'ds=i" ^ 'H 9S'S '(S 'HS) ST： 9 ( 〇swa) 醒
つ。^ ΐ: 鞭
SZ6ZOC/900Zdf/X3d 901· ε.Τ880/900Ζ OAV -2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 3-トリフルォロメトキシ-ベンジルアミド 融点： 205°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.28(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(2H, t, J=5.2Hz), 3.80(2
6
H, t, J=5.2Hz), 4.37(2H, t, J=5.6Hz), 4.59(2H, d, J=5.6Hz), 7.24-7.28(2H, m), 7.33 -7.35(1H, m), 7.43-7.49(lH, m), 8.41(1H, s), 10.49- 10.52(1H, m), 12.44(1H, brs). 実施例 G-13) 9-ヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ -2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 4-トリフルォロメトキシ-ベンジルアミド 融点： 243°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.27(3H, s), 3.55(2H, t, J=5.4Hz), 3.68(2H, t, J=5.3Hz), 3.80(2
6
H, t, J=5.3Hz), 4.37(2H, t, J=5.6Hz), 4.56(2H, d, J=6.1Hz), 7.32(2H, d, J=7.9Hz), 7 .43(2H, d, J=8.9Hz), 8.40(1H, s), 10.49(1H, t, J=5.9Hz), 12.43(1H, s).
実施例 G-14) 9-ヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ -2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 2,6-ジメトキシ-ベンジルアミド
融点： 228°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.27(3H, s), 3.55(2H, t, J=5.2Hz), 3.67(2H, t, J=5.2Hz), 3.77—3
6
.82(8H, m), 4.35(2H, s), 4.50(2H, d, J=5.6Hz), 6.69(2H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.29(2H, m), 8.35(1H, s), 10.13(1H, s), 12.35(1H, s).
実施例 G-15) 9-ヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ -2H-ピリド [1,2-a]ピラジン- 7-カルボン酸 2-エトキシ-ベンジルアミド
融点： 187°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.40(3H, t, J=5.1Hz), 3.27(3H, s) , 3.55(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(2
6
H, t, J=5.2Hz) , 3.80(2H, t, J=5.2Hz), 4.09(2H, q, J=6.8Hz), 4.36(2H, t, J=5.2Hz), 4.48(2H, d, J=5.6Hz), 6.88(1H, d, J=7.6Hz), 6.99(1H, d, J=8.0Hz), 7.19-7.25(2H, m ), 8.38(1H, s), 10.4K1H, t, J=5.6Hz), 12.41(1H, s).
実施例 G-16) 9-ヒドロキシ- 2-(2-メトキシ-ェチル )-1,8-ジォキソ -1,3,4,8-テトラヒドロ -2H-ピリド [1,2- a]ピラジン- 7-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d ) δ： 3.27(3H, s) , 3.56(2Η, t, J=5.2Hz), 3.68(2Η, t, J=5.2Hz) , 3.80(
6
2H, t, J=5.2Hz), 3.85(3H, s), 4.37(2H, t, J=5.2Hz), 4.43(2H, d, J=5.6Hz), 6.70-6.74
Figure imgf000109_0001
(Z
'HT)9S"2T '(zH0"9=f ' Ήΐ)Ζ^ ΐ '(zH0"9=f ' 'ΗΖ) 6'8 '(s 'Ηΐ) ·8 '(ω 'mi)WL -0ΓΖ '(s 'H2)9S"S '(zH0"9=f 'P 'H SS ' '(zH0"9=f 'P 'ΗΖ)£Υ ： 9 ( 〇SW I) 醒
Figure imgf000109_0002
、ェ CI コ)¾^ ェ (ΐ
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、 ^ ベ:^ ΰ / — べ べ^ / ― Ζ—ベ έ [Β— S'lWf — HS— ci、
•(s 'H\)ZVZ\ '(ZH9"S
=f ' 'Ηΐ)9ε·0ΐ '(s 'Ηΐ)0 ·8 '(ω 'HT)9S" -2S- '(ω Ήΐ)6ΓΖ-9ΓΖ '(ω Ήΐ)εΓΖ-80· ζ '(ω 'H^SS^-OS^ '(zH2"e=f '； Ή ζε· '(s 'HS)S8T '(zH2"s=f '； Ή2)08"ε ' ( z
•S=f ^ 'H2)89"S '(zH2"S=f ^ 'H2)9S"S '(s 'HS) TS ' (s 'HS)Z2"S： 9 ( P- OSWa) 醒
•(s 'Ηΐ)ΐ ΐ '(zH9"S=f 'Ηΐ)Ζε·0ΐ '(s 'Ηΐ)8ε·8 '(ω 'HWL-LVL '(ω 'Ηΐ) 6·9— ΐ6·9 '(ω 'Ηΐ)
SZ6Z0C/900Zdf/X3d 801· ε.Τ880/900Ζ OAV 6 (330 mg)を得た.
NMR(CDC1 ) δ： 3.68(3H, s), 4.30(2H, d, J=6.0Hz), 4.57(2H, d, J=5.7Hz), 4.88(2H,
3
s), 5.21(2H, s), 6.93(2H, t, J=8.7Hz), 7.01(2H, t, J=8.7Hz), 7.11(2H, dd, J=5.4Hz, 8 .7Hz, 2H), 7.25-7.35(7H, m), 8.37(1H, s), 10.33(1H, s).
3)化合物 56 (230 mg, 0.400 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（4.5 ml)に 1規定水酸化 リチウム水溶液 (0.48 ml)を室温で加え、そのまま 3時間攪拌した. 2規定塩酸ををカロ えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗った.無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、収率 96%で化合物 57 (216 mg)を得た. NMR(DMSO-d ) δ： 4.38(2H, d, J=5.7Hz), 4.53(2H, d, J=6.0Hz), 4.86(2H, s), 5.10(2
6
H, s), 6.97(2H, t, J=9.0Hz), 7.16(2H, t, J=9.0Hz), 7.26-7.40(9H, m), 8.59(1H, s), 9. 46(1H, t, J=6.0Hz), 10.43(1H, t, J=6.0Hz).
4)化合物 57 (183 mg, 0.326 mmol)のジクロロメタン溶液（6.0 ml)に塩化ォキザリル（ 43 μ 1, 0.489 mmol)とジメチルホルムアミド（触媒量）を室温で加え、そのまま 1.5時間 攪拌した.炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロ口ホルムで抽出した.無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した.残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出液: n キサン 酢酸ェチル）にて精製し、収率 75%で化合物 58 (13 3 mg)を得た.
NMR(CDC1 ) δ： 4.58(2H, d, J=6.0Hz), 5.03(2H, s), 5.36(2H, s), 6.97— 7.03(4H, m),
3
7.28-7.52(9H, m), 8.34(1H, s), 10.21(1H, s).
5) 実施例 B-l合成の方法に準じて実施例化合物 J-lを合成した.
融点： 257-259°C
NMR(DMSO-d ) δ： 4.53(2H, d, J=6.0H), 4.97(2H, s), 5.27(2H, s), 7.12-7.19(4H, m
6
), 7.34-7.43(4H, m), 8.48(1H, s), 10.25(1H, t, J=6.0Hz), 10.80(1H, s).
本発明はさらに以下の化合物を包含する。
[化 67]
Figure imgf000111_0001
R4= H
Figure imgf000111_0002
[化 68]
Figure imgf000112_0001
R4= Me
Figure imgf000112_0002
[化 69]
Figure imgf000113_0001
R4= -CH2CH2OMe
Figure imgf000113_0002
[化 70]
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0002
[化 71]
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
[化 72]
Figure imgf000116_0001
R4= H
Figure imgf000116_0002
[化 73]
Figure imgf000117_0001
R4= Me
Figure imgf000117_0002
[化 74]
Figure imgf000118_0001
4= -CH2CH2OMe
Figure imgf000118_0002
[化 75]
Figure imgf000119_0001
R4= -CH2CH2NMe2
Figure imgf000119_0002
[化 76]
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0002
試験例 1
HIVインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアツセィ法に基づき調べた。
(l) DNA溶液の調製
WO2004Z024693号の試験例 1に記載の方法と同一の方法で、基質 DNA溶液 ( 2 pmol/ml)およびターゲット DNA溶液 (5 pmol/ml)を調製した。ターゲット DNA各溶液 は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせて力 用 いた。基質 DNAとターゲット DNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
(2)阻害率 (IC 値)の測定
50
Streptavidin (Vector Laboratories社製）を 0.1M炭酸バッファー液（組成： 90 mM Na CO ， 10 mM NaHCO )〖こ溶力し、濃度を 40 μ g/mlにした。この溶液、各 50 mlをィ
2 3 3
ムノプレート（NUNC社製）のゥエルに加え、 4°Cで一夜静置、吸着させる。次に各ゥェ ルをリン酸バッファー（組成： 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KC1, 0.43 mM Na HPO , 0.14
2 4 mM KH PO )で 2回洗浄後、 1%スキムミルクを含むリン酸バッファー 300 mlを加え
2 4
、 30分間ブロッキングした。さらに各ゥエルをリン酸バッファーで 2回洗浄後、基質 DN A溶液 (2 pmol/ml) 50 mlをカ卩え、振盪下、室温で 30分間吸着させた後、リン酸バッ ファーで 2回、次いで蒸留水で 1回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ゥエルに、バッファー（組成： 150 mM MOPS (pH7.2), 7 5 mM Mnし 1 , 50 mM 2— mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum alb
2
umin -fraction V) 12 ml、蒸留水 39 mlから調製した反応溶液 51 mlをカ卩えた。次にィ ンテグラーゼ溶液 (30 pmol) 9mlをカ卩え、良く混合した。ネガティブコントロール (NC) としてのゥエルには、希釈液（組成： 20 mM MOPS (pH7.2), 400 mM potassium gluta mete, 1 mM EDTA, 0.1% NP— 40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 M urea) 9mlをカ卩ぇプレ ートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを 30 °Cで 60分インキュベート後、反応液を捨て、 250 mlの洗浄バッファー（ 糸且成： 150 mM MOPS (pH7.2), 50 mM 2— mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum albumin -fraction V)で 3回洗净した。
次に各ゥエルにバッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MgCl , 50 mM 2
2
-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum albumin -fraction V) 12 m 1、蒸留水 41 mlから調製した反応溶液 53 mlを加える。さらに各ゥエルに被検化合物 の DMSO溶液 6 mlをカ卩え、ポジティブコントロール (PC)としてのゥエルには、 DMSO 6 mlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを 30 °Cで 30分インキュべ ート後、ターゲット DNA (5 pmol/ml) lmlをカ卩え、プレートミキサーを用いてよく混合し た。
各プレートを 30 °Cで 10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで 2 回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体 (ヒッジ Fab フラグメント：ベーリンガー社製)を抗体希釈液で 2000倍に希釈して 100 ml加え、 30 °Cで 1時間結合させた後、 0.05 % Tween20を含むリン酸バッファーで 2回、リン酸バ ッファーで 1回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成 ： 10 mMパラ-トロフエ-ルホスフェート (Vector Laboratories社製)， 5 mM MgCl , 100
2 mM NaCl, 100 mM Tris-塩酸 (pH 9.5))を 150 mlカ卩えて 30 °Cで 2時間反応させ、 IN NaOH溶液 50 mlを加え反応を止めた後、各ゥエルの吸光度（OD405nm)を測定し、 以下の計算式に従い阻害率 (IC )を求めた。
50
阻害率（％) = 100[1- {(C abs.- NC abs.) I (PC abs.- NC abs.)}]
C abs. ;化合物のゥエルの吸光度
NC abs. :NCの吸光度
PC abs. : PCの吸光度
結果を以下に示す。
[表 1]
Figure imgf000122_0001
本発明化合物は、 HIVに対して強いインテグラーゼ阻害作用を示した。
製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらの製薬的に許容 される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
(製剤例 1)
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する： (mgZカプセル) 活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
(製剤例 2)
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸ィ匕ケィ素（ヒューム） 10
ステアリン酸 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。

Claims

Figure imgf000124_0001
(式中、
Z1は、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていて もよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されていてもよいァリー ルォキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低 級アルキル、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていても よいァミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置 換されたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換さ れて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基 で置換されたアミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキ ル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）
2
、—N =および =N—力もなる群力 選択されるへテロ原子基が介在していてもよい） )、 0または CH；
2
Z2は、 0、 S、 SO、 SO、 NR5 (R5は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置
2
換されて!/、てもよ!/、シクロアルキル、置換されて!、てもよ 、シクロアルキル低級アルキ ル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換さ れていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていて もよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキ シ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいリン酸残基、置換されていても ょ ヽリン酸残基で置換されたァリール、置換されて ヽてもよ ヽリン酸残基で置換され たァラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて V、てもよ 、リン酸残基で置換されたァミノ、または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で 置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NR5 (R5は R4
2
とは独立して R4と同一の置換基群力 選択される）、 N =および =N—力 なる群か ら選択されるへテロ原子基が介在していてもよい））、 N =および =N—力もなる群 から選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ 、、置換されて 、てもよ 、低級アル キレンまたは置換されて 、てもよ 、低級ァルケ-レン；
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ )
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[2] Z1は、 NR4 (R4は請求項 1と同意義)である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[3] Z1は、 NR4 (R4は、水素、置換されて!、てもよ 、低級アルキル、置換されて!、てもよ！/ヽ シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていて もよ 、ァリール低級アルキル、または置換されて 、てもよ 、複素環式基低級アルキル )である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和 物。
[4] Z2は、置換されて!、てもよ 、低級アルキレンまたは置換されて 、てもよ 、低級ァルケ 二レンである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
Z2は、以下に示されるいずれかの基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[化 7]
Figure imgf000126_0001
(式中、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 R12および 。はそれぞれ独立して、水素、置換さ れていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて もよぃシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換さ れていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換 されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級アルキル、置換されて いてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい 複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置 換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ル、置換され て！、てもよ ヽシクロアルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、シクロアルキル低級ァ ルキルカルボ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ-ル、置換されてい てもよ 、ァリールカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、ァリール低級アルキルカルボ- ル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、置換されていてもよい複素環 式基カルボ-ル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボ-ル、置換 されて 、てもよ 、複素環式基ォキシカルボ-ル、または置換されて 、てもよ 、ァミノ力 ルポ-ルまたは、（R8と R9)、（R10と R11)もしくは (R12および R13)はそれぞれ一緒にな つて" = 0，，を形成してもよい。また (R6および R7)もしくは (R9および R10)の各組合せ は、それぞれ隣接する原子と一緒になつて、置換されていてもよい炭素環または置換 されていてもよい複素環を形成してもよい。 )
R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 1、 R12および R13は、それぞれ独立して、水素、低級アルキ ル、低級ァルケ-ル、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシ、ヒドロキシ、または置 換されていてもよいァミノである、請求項 5記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
[7] R6、 R7、 R8、 R9、 R10, 1、 R12および R13は水素である、請求項 5記載の化合物、そ の製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[8] R1は、水素である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
[9] Xは、低級アルキレン; R2は、フエ-ルまたは少なくともハロゲンで置換されたフエ-ル である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
[10] R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケ-ル、低級アルコキシ、 低級ァルケ-ルォキシまたは置換されて 、てもよ 、ァミノである、請求項 1記載の化 合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[11] R3は水素である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
[12] R1は、水素または低級アルキル; Xは、低級アルキレン; R2はフエ-ルまたは少なくと もハロゲンで置換されたフエ-ル; R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低 級ァルケ-ル、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシまたは置換されていてもよい ァミノである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
[13] Z1は、 NR4 (R4は請求項 1と同意義）； Z2は、置換されていてもよい低級アルキレンま たは置換されていてもよい低級ァルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは、 低級アルキレン; R2は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフエ-ルである、 請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[14] Z1は、 NR4 (R4は請求項 1と同意義）； Z2は、置換されていてもよい低級アルキレンま たは置換されていてもよい低級ァルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは、 低級アルキレン; R2は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフエ-ル; R3は水 素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケ-ル、低級アルコキシ、低級ァ ルケニルォキシまたは置換されていてもよいァミノである、請求項 1記載の化合物、そ の製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[15] Z1は、 NR4 (R4は水素、置換されて!、てもよ 、低級アルキル、置換されて!、てもよ！/ヽシ クロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていても ょ 、ァリール低級アルキル、または置換されて 、てもよ 、複素環式基低級アルキル） ； Z2は、置換されて!、てもよ 、低級アルキレンまたは置換されて 、てもよ 、低級ァルケ 二レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは、低級アルキレン; R2は、少なくともハロ ゲンで置換されていてもよいフエ-ル; R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキ ル、低級ァルケ-ル、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシまたは置換されていて もよぃァミノである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
[16] Z1は、 NR4 (R4は請求項 1と同意義）； Z2は、置換されていてもよい低級アルキレンま たは置換されていてもよい低級ァルケ-レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは、 低級アルキレン; R2は、少なくともハロゲンで置換されていてもよいフエ-ル; R3は水 素である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和 物。
[17] Z1は、 NR4 (R4は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていて もよ 、ァリール低級アルキル、または置換されて 、てもよ 、複素環式基低級アルキル )； Z2は、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アル ケ-レン; R1は、水素または低級アルキル; Xは、低級アルキレン; R2は、少なくともノヽ ロゲンで置換されていてもよいフエニル; R3は水素である、請求項 1記載の化合物、 その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[18] 少なくとも以下のいずれか 1つの場合を満たす、請求項 1記載の化合物、その製薬上 許容される塩、またはそれらの溶媒和物：
D Z1が NR4であり、 R4が水素、置換されていてもよいァミノ低級アルキル (置換基:モ ノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ルまたは低級アルキルスルホ-ル )、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換された ァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていて もよ ヽリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて ヽてもよ!ヽリン酸残基で置換さ れたアミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低 級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）、 N=
2
および =N—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）である場
2) Z2が置換された低級アルキレンまたは置換された低級ァルケ-レンであり、該置換 基は、それぞれ独立してヒドロキシ、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていても よいアミノ低級アルキル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン 酸残基で置換されたァリール、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラル キル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよ
V、リン酸残基で置換されたァミノ、または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換され た低級アルキル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または
2
低級アルキル）、 N =および =N 力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在 していてもよい）である場合；
3) R2が置換されたァリールであり、該置換基が、少なくとも置換基群 S1 (：置換され ていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァリール、置 換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて!、てもよ 、リン酸 残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたアミ入 置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 C O, 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N 力
2
なる群カゝら選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級ァ ルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、ノヽ ロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキルで置換されて いてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ-ルアミ入ハロ ゲンィ匕低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル)から選択される基を含む場合。
Z1が NR4であり、 R4が水素、置換されていてもよいァミノ低級アルキル (置換基:モノも しくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、 置換されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリ ール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよ V、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換された ァミノまたは置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級ァ ルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N=およ
2
び =N—力もなる群力も選択されるへテロ原子基が介在していてもよい)である、請求 項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[20] Z2が置換された低級アルキレンまたは置換された低級ァルケ-レンであり、該置換基 は、それぞれ独立してヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ低級アルキル (置換基： モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ルまたは低級アルキルスルホ二 ル)、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換され たァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されてい てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換 されたァミノまたは置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低 級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）、 N=
2
および = N—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよい）である、 請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[21] R2が置換されたァリールであり、該置換基が、少なくとも置換基群 S1 (：置換されてい てもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァリール、置換さ れて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて!、てもよ 、リン酸残基 で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァミノまたは 置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 C 0、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N 力
2
なる群カゝら選択されるへテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級ァ ルキル、置換されて!、てもよ 、ァミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキ ル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル）、ハロゲン化低級アル キル、低級アルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイル (置換基:モノもしくはジ低 級アルキル、低級アルキルカルボ-ル、または低級アルキルスルホ -ル）、置換され ていてもよい低級アルキルスルホ-ルアミ入ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ 低級アルキル)から選択される基を含む場合である、請求項 1記載の化合物、その製 薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
式：
[化 8]
Figure imgf000131_0001
(式中、
R1は水素または低級アルキル：
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい てもよぃシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよ い低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていても よいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式 基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ； Rは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび置換基群 S1からなる群力も選択される基； (置換基群 S 1：置換されて!、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で 置換されたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置 換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸 残基で置換されたァミノまたは置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級ァ ルキル (該低級アルキルは、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アル
2
キル）、 N =および =N 力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在していても よい）、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル (置 換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルス ルホ -ル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよい力ルバ モイル (置換基:モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボ-ル、または低級 アルキルスルホ -ル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホ -ルァミノ、ハロゲ ン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル）
mは 0〜3個の整数；
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置 換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換 されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリール 、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよいリ ン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたアミ 入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アル キルは、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N
2
—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよい)）；
R14は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアル キル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低 級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァ ルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低級 アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環、置換 されて 、てもよ 、複素環式基低級アルキル、置換されて 、てもよ 、複素環式基ォキ シ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級アルキルカル ボ -ル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、置換されていてもよいシク 口アルキル低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシカルボ- ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァリール低級ァ ルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、置換されてい てもよ 、複素環式基カルボ-ル、置換されて 、てもよ 、複素環式基低級アルキル力 ルボニル、置換されていてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、置換されていてもよ ぃァミノカルボ-ル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸 残基で置換されたァリール、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキ ル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリ ン酸残基で置換されたアミ入置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級ァ ルキル (該低級アルキルは、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）
2
、—N =および =N—力もなる群力 選択されるへテロ原子基が介在していてもよい） ；但し、少なくとも以下のいずれか 1つの場合を満たす：
1) R4が水素、置換されて!、てもよ！/、ァミノ低級アルキル (置換基：モノもしくはジ低級 アルキル、低級アルキルカルボ-ルまたは低級アルキルスルホ -ル）、置換されてい てもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァリール、置換さ れて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて!、てもよ 、リン酸残基 で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァミノまたは 置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、 C 0、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N 力
2
なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ 、)である場合；
2) R14がヒドロキシ、置換されて!ヽてもよ ヽァミノ低級アルキル (置換基：モノもしくはジ 低級アルキル、低級アルキルカルボ-ルまたは低級アルキルスルホ -ル）、置換され ていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァリール、置 換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたァラルキル、置換されて!、てもよ 、リン酸 残基で置換されたヒドロキシ、置換されて ヽてもよ ヽリン酸残基で置換されたァミノま たは置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは 、 CO、 0、 S、 SO、 SO、 NRa (Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N—
2
カゝらなる群カゝら選択されるへテロ原子基が介在して ヽてもよ ヽ)である場合；
3) mは 1〜3でかつ少なくとも 1個の Rが、置換基群 S1から選択される基である場合） で示される請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
R1は水素; R3は水素； mは 1または 2である、請求項 22記載の化合物。 リン酸残基がそれぞれ独立して式:
[化 9]
： R
B
(式中、 RAおよび RBはそれぞれ独立して、 ORe、 NRDRE (式中、 R RDおよび R ま それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、または置換されていてもよい複素 環基、または および REは一緒になつて隣接 N原子を含む複素環を形成してもよ ヽ )または RAおよび RBは、一緒になつて隣接 P原子を含む複素環を形成してもよ ヽ） で示される、請求項 22記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
mは 1または 2 ;Rはそれぞれ独立してハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アル コキシ、ハロゲン化低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級ァ ルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置 換されて 、てもよ 、力ルバモイル (置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキ ルカルボニル、または低級アルキルスルホ -ル）、リン酸残基、置換されていてもよい リン酸残基で置換されたァリール、置換されて ヽてもよ ヽリン酸残基で置換されたァラ ルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていても ょ 、リン酸残基で置換されたァミノ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低 級アルキル、または低級アルキルで置換されて 、てもよ 、低級アルキルスルホ-ル ァミノ; R1は水素; R3は水素; R14は水素、ヒドロキシ、またはモノもしくはジ低級アルキ ルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル; R4は水素、低級アルキル、低級アル コキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されて！、てもよ！/、ァミノ低級 アルキル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換 されたァリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換され て!、てもよ！/、リン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で 置換されたアミ入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキ ル;である請求項 22記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[26] Rは一 F -CF OMe OCF — CH OMe CH OH CH N (Me)
3 3 2 2 2 2
-CONHMe, -CON (Me) , —CH PO (OEt) —PO (OEt) NHSO Me
2 2 2 2 2 または— NMeSO Me ;!^1は水素； R3は水素； mは 1または 2 ;R14は水素、— CH N(M
2 2 e)またはヒドロキシ; R4は水素、 Me - (CH ) OMe - (CH ) N (Me) - (CH
2 2 2 2 2 2 2
) PO (OEt) ；である請求項 22記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ
2 2
れらの溶媒和物。
[27] 式：
[化 12]
Figure imgf000135_0001
(式中、
R1は水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0 S SO SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置 換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換 されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリール 、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよいリ ン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたアミ 入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アル キルは、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N
2
—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ 、) )で示される請求項
1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
式：
[化 13]
Figure imgf000136_0001
(式中、
R1は水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、置換されていてもよいァリール；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていても よい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級ァルケ-ルォキシ、置換されていて もよぃァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環 式基、置換されていてもよい複素環式基ォキシ基、または置換されていてもよいァミノ z3および z4は共にォキソである力、または z3および z4の一方がォキソであり、他方 は水素と R14で示される置換基を表す；
R14は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロア ルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい 低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級 ァルケ-ルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール低 級アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよい複素環式 基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環 式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級アル キルカルボ-ル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、置換されていても ょ ヽシクロアルキル低級アルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ カルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァリー ル低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールォキシカルボ-ル、置換 されて!/、てもよ!/、複素環式基カルボ-ル、置換されて!、てもよ!/、複素環式基低級ァ ルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基ォキシカルボ-ル、および置 換されて 、てもよ 、ァミノカルボ-ルカ なる群力 選択される；
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級 ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいァリール、 置換されて 、てもよ ヽァリール低級アルキル、置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ、 置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置 換されていてもよい複素環式基ォキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミ入置換 されて 、てもよ 、リン酸残基、置換されて!、てもよ 、リン酸残基で置換されたァリール 、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたァラルキル、置換されていてもよいリ ン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換されたアミ 入または置換されて 、てもよ 、リン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アル キルは、 0、 S、 SO、 SO、 NRa(Raは水素または低級アルキル）、 N =および =N
2
—力 なる群力 選択されるへテロ原子基が介在して 、てもよ 、) )で示される請求項
1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[29] R1は、水素； Xは、低級アルキレン; R2はフエ-ルまたは少なくともハロゲンで置換さ れたフエ-ル；および R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ァルケ- ル、低級アルコキシ、低級ァルケ-ルォキシまたは置換されていてもよいァミノである 、請求項 27または 28記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[30] 請求項 1〜29のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物を含有する医薬組成物。
[31] 抗 HIV剤である、請求項 30記載の医薬組成物。
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