WO2006081771A1 - Dérivés d'artémisine (qinghaosu), méthodes de synthèse et applications, et préparations pharmaceutiques contenant lesdits dérivés - Google Patents

Dérivés d'artémisine (qinghaosu), méthodes de synthèse et applications, et préparations pharmaceutiques contenant lesdits dérivés Download PDF

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WO2006081771A1
WO2006081771A1 PCT/CN2006/000182 CN2006000182W WO2006081771A1 WO 2006081771 A1 WO2006081771 A1 WO 2006081771A1 CN 2006000182 W CN2006000182 W CN 2006000182W WO 2006081771 A1 WO2006081771 A1 WO 2006081771A1
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dihydroartemisinin
compound
ether
pharmaceutical composition
preparation
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PCT/CN2006/000182
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Ying Li
Jianping Zuo
Zhongshun Yang
Wenliang Zhou
Yi Sui
Junxia Wang
Yu Zhang
Yu Zhou
Jinming Wu
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Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences
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    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
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    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular, to a novel quinone artemisinin derivative, a process for the preparation thereof, and a process for the preparation thereof Applications, and pharmaceutical compositions comprising the artemisinin derivatives.
  • BACKGROUND ART Artemisinin is an antimalarial active ingredient extracted from the traditional Chinese medicine Artemisia annua L., a rare sesquiterpene lactone containing a peroxy group.
  • the chemical structural formulas of artemisinin and its derivatives artesunate are: .
  • Artemisinin not only has excellent antimalarial effects, but also is effective against other parasites (such as schistosomiasis, clonorchiasis, etc.). It has also been found to have immunosuppressive effects and has been used in clinical trials of lupus erythematosus. With the deepening of the research work, it has been found that artemisinin, a derivative of artemisinin, has a stronger immunosuppressive effect, and can treat lupus erythematosus and certain skin diseases, and achieve better curative effect. These clinical trials have shown that artesunate is more immunosuppressive than artemisinin, but patients need long-term intravenous injection, which is very inconvenient to use.
  • a further object of the present invention is to provide an artemisinin derivative which is more efficient, safe and has immunosuppressive efficacy.
  • a further object of the present invention is to provide a process for the preparation of the above artemisinin derivatives.
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the above artemisinin derivative.
  • a further object of the present invention is to provide a dosage form of the above pharmaceutical composition containing the artemisinin derivative of the present invention.
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical use of the above artemisinin derivative.
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical use of the above pharmaceutical composition containing the artemisinin derivative of the present invention.
  • the present invention provides an artemisinin derivative having the structure represented by the following structural formula I:
  • Xp X is 0, 0(CH 2 ) n or OCHRt, wherein the 1 ⁇ is a C r C 4 hydrocarbon group, CN, C0 ⁇ H, COOMe, or COOEt, and n is an integer of 1 to 4;
  • P is Ar-Y-Z or Ar-Z, where, .
  • Ar is a phenyl or naphthyl group
  • Y is 0 (CH 2 ) n , OCHMe, dC 4 hydrocarbon group, wherein n is an integer of 1 to 4;
  • Z is H, halogen, OR', COOR, or CONH CH 2 COOR', wherein R is H, -C 4 alkyl, o-nonyloxyphenyl or C r C 4 alkylamino.
  • R is H, -C 4 alkyl, o-nonyloxyphenyl or C r C 4 alkylamino.
  • X is 0 or OCH 2 ;
  • P is Ar-Y-Z, wherein the Ar is a phenyl group
  • Y is 0 (CH 2 ) n , OCHMe, dC 4 hydrocarbyl, wherein n is 1 or 2;
  • the artemisinin derivative according to the present invention may be 4-oxime oxycarbonylnonylphenyl-dihydroartemisinin ether, 4-carboxydecylphenyl-dihydroartemisinin ether, 4-ethoxygen Carbonyloxyphenyl-dihydroartemisinin ether, 3-succinic acid monoacylphenyl-dihydroartemisinin ether, 4-ethoxycarbonylguanidinocarbonylphenyl-dihydroartemisinin, 4 - ⁇ Oxycarbonyl ( ⁇ -fluorenyl)-decylphenyl-dihydroartemisinin, 4-o-methoxyphenoxycarbonyl ( ⁇ -indenyl) decylphenyl-dihydroartemisinin 4-Ethoxycarbonyl ( ⁇ -fluoren
  • step 2) preparing the intermediate product in the free acid form or the free amine form in step 2) as the final product, or the method comprises the steps of: 1) reacting dihydroartemisinin having the structure of the formula II or acetyl dihydroartemisinin having the structure of the formula III with a dihydric phenol under acid-catalyzed conditions to obtain a compound having the structure of the formula IV;
  • the invention further provides a pharmaceutical composition comprising the above-described artemisinin derivative, which comprises a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, in a safe, effective dosage range.
  • the pharmaceutical composition comprises 1 to 85 wt ° / ⁇ the artemisinin derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof as claimed in claim 1, 15 to 99% by weight of the excipient, 0 to 60% by weight of other conventional excipients .
  • safe, effective dose is: The amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects. Safe and effective dose of the compound The age, weight, indications for treatment, route of administration, course of treatment, and any related treatments are determined. Adults are generally administered from 0.1 mg/day to 500 mg/day in one or more doses. Children are reduced.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or excipients which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity. By “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of intermixing with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers include sugars (such as glucose, sucrose, lactose, etc.), starches (such as corn starch, potato starch, etc.), cellulose and derivatives thereof (such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose).
  • the choice of carrier for the composition of the invention depends on the mode of administration of the compound, and one of ordinary skill in the art can select a carrier suitable for the particular mode of administration in accordance with the prior art.
  • the present invention also provides a dosage form of the above pharmaceutical composition, which is a dosage form which is administered orally, parenterally, nasally, lingually, ocularly, respirally or rectally.
  • the dosage form is an enteric pellet, a sublingual tablet, a patch, a suppository, a cream, an ointment, or a gel for skin.
  • the present invention also provides the use of the above artemisinin derivative for the preparation of a medicament for treating or preventing a disease of the immune system; and for use in the treatment or prevention of diseases of the immune system.
  • the present invention provides the use of a pharmaceutical composition comprising the above artemisinin derivative for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases of the immune system; and for the treatment or prevention of diseases of the immune system.
  • the artemisinin derivative of the present invention has high immunosuppressive activity and can be used more safely.
  • the compound including the artemisinin derivative can be formulated into tablets, pills, and the like which are convenient for long-term use, and has a wider range of production and practical value.
  • Figure 1 shows the effect of the compounds of the present invention on non-specific lymphocyte toxicity; the inhibition of ConA-induced T cell proliferative response; the inhibition of LPS-induced B cell proliferative response; and the inhibition of allogeneic mixed lymphocytes The culture causes a proliferative response.
  • Fig. 2 shows that the administration of the compound of the present invention inhibits antibody and complement production of mouse B cells (antibody-forming cells) in vivo.
  • Figure 3 shows that the compounds of the invention inhibit DNFB-induced DTH responses.
  • the second fraction is (R)-2-ethoxycarbonylcarbonyloxy(?-cyano)benzyl-dihydroartemisinin ether, white crystals, m.p.: 88-90. Elemental analysis: (C 27 H 35 N0 8 ) Calcd.: C 64.65 H 7.03 N 2.79 Found: C 65.08 H 7.33 N 2.71.
  • Preparation Example 13 Preparation of (S)-2-carboxymethoxy(0C-cyano)benzyl-dihydroartemisinin ether ( ⁇ -form) (Compound 14)
  • the active ingredient is pulverized, and after 100 mesh sieving, it is directly mixed with the filler microcrystalline cellulose, the disintegrating agent crospovidone, the lubricant micronized polyethylene glycol 4000, and the flow aid micro-silica gel. Tablet, that is.
  • PREPARATIVE EXAMPLE 39 Preparation of 4-(2-decyloxyphenoxy)carbonyl ( ⁇ -methyl) methethoxyphenyl-dihydroartemisinin ether salt enteric-coated tablets is as follows: Is a percentage by weight of 4-(2-decyloxyphenoxy)carbonyl ( ⁇ -methyl) methoxyphenyl-dihydroartemisinin 35% ether.
  • Pregelatinized starch 20% microcrystalline cellulose ' 35 % Cross-linked carboxymethyl cellulose sodium 4% aqueous solution of povidone (8 %) 4 % Talc powder 2 %
  • the active ingredient is pulverized, 100 mesh sieved, mixed with microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, and croscarmellose sodium, and then added with an appropriate amount of 8% povidone aqueous solution to make soft materials. After 20-mesh sieve granulation, after drying at 60 ° C, the whole granules are added with lubricant talc powder, and the tablets are compressed to obtain a core.
  • Preparation Example 41 The preparation of soft gelation of 4-ethoxycarbonylmethoxyphenyl-dihydroartemisinin ether ( ⁇ -form) is as follows: The content of each component is percentage by weight Polyethylene glycol 400-1000 Suspending agent (10 ⁇ 30% oil wax mixture) The active ingredient is ground and sieved, the remaining ingredients are added, and thoroughly mixed, and soft gelatin is prepared in a pelletizing machine.
  • Preparation Example 42 A formulation of a gel of 4-methoxyhistyl (oc-methyl) methine-dihydroartemisinin ( ⁇ -form) was prepared as follows: The content of each component is a weight percentage
  • Test Example The inventors of the present invention conducted screening and research on the immunosuppressive activity of the artemisinin derivative of the present invention by the following methods (see: Modern Pharmacological Experimental Method, Edited by Zhang Juntian, Beijing Medical University/China Union Medical University Joint Publishing House, published in 1998). I. Experimental materials Test animals: Pure Balb/c male mice, 6-8 weeks old.
  • RPMI-1640 medium purchased from Gibco, pH 7.2 was supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS), 100 U/mL penicillin, 100 ⁇ L/mL streptomycin, 10 mM HEPES (N-2-hydroxyethyl ester) Qin oxide ⁇ p melon stone ZX acid 2- [4- (2-Hydroxyetliyl) -l-piperazinyl] ethanesulfonic acid), and 50 ⁇ 2- ⁇ (2- mercaptoethanol 2-mercaptoethanol).
  • Stimulant Concanavalin A (ConA), lipopolysaccharide (LPS, from Escherichia Coli Q ⁇ 'B >, diluted to a suitable concentration with RPMI-1640 culture solution before use.
  • mice were sacrificed by spine, the spleen was aseptically taken, ground to make a single cell suspension, and the red blood cells were removed with MTT solution (10% SDS, 50% dimercaptoamide; pH 7.2). The cell concentration was adjusted to 5x10 6 /mL in 10% FBS RPMI-1640 medium.
  • mice were sacrificed by depolarization, and the spleen was aseptically prepared into a single cell suspension, and the cell concentration was adjusted to 4 ⁇ 10 6 /mL with PMI-1640 medium containing 10% FBS.
  • MLR mixed lymphocyte proliferative response
  • C57BL/6 splenocytes are reactive cells
  • Balb/c splenocytes are stimulator cells, and the two cells are mixed in equal volume.
  • the plate is frozen in a -2 CTC tank.
  • mice remove the mice by depolarization, take the spleen aseptically, grind it into a single cell suspension, remove the red blood cells, and adjust the cell concentration to 5x10 (VmL) with RPMI-1640 medium containing 10% calf serum. .
  • Double-antibody sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELIS A method) was used to detect the production of cytokines, using TMB as the substrate for the enzyme reaction, OD 45 .
  • the absorbance is measured by nM, and the amount of cytokine production of the sample is converted according to a standard curve.
  • DTH delayed hypersensitivity animal model
  • mice Female, 6-8 weeks old have a sensitizer concentration of 0.7% and an aggressor concentration of 0.6%.
  • mice were sensitized on the third day after administration: The sheep red blood cells were washed three times with physiological saline, and the SRBC compaction was diluted at a ratio of 5%. Each mouse was intraperitoneally injected with 0.2 mL, and the sixth day after sensitization was dissected. The amount of antibody production was determined by taking spleen cells.
  • the severity of multiple arthritic lesions was scored according to the following criteria: 0: no redness; 1: slight swelling of the small toe joint; 2: swelling of the toe joint and ankle; 3: swelling of the paw below the ankle; 4 : All feet including the ankle joint are swollen.
  • the maximum score for each rat was 16. It was administered intraperitoneally from 2 days before immunization until the 28th day after immunization. To observe the induction and prevention of drug in adjuvant animal model of arthritis in rats. It has been found experimentally that the compounds prepared in the examples of the present invention have lower lymphocyte toxicity, and some are less toxic than the reference artemisinin and artesunate.
  • this series of compounds can significantly inhibit the proliferative response induced by mitogen induction of T and B lymphocytes.
  • Schedule The half-lymphocyte toxicity values of some compounds (CC 5 o, the lower the toxicity), and the half-inhibitory activity concentration (SIC) in inhibiting the proliferative response of B lymphocytes inhibited by ConA-induced T lymphocytes and LPS are listed. 5 () , the smaller the value, the stronger the inhibition activity), it can be seen that some compounds have significantly better immunosuppressive activity than the reference artemisinin and artesunate.
  • Table 1 below.
  • SM735 inhibited ConA-induced spleen cell proliferation for 48 hours with an IC 50 of 0.33 ⁇ 0.06 ⁇ .
  • SM735 inhibited LPS-induced spleen cell proliferation for 48 hours with a 1 C 50 of 0.27 ⁇ 0.02 ⁇ .
  • SM735 inhibited a one-way mixed lymphocyte reaction with an IC 50 of 0.86 ⁇ 0.18 ⁇ .
  • Non-specific lymphocyte toxicity is very low, CC 5 .
  • Cytotoxicity concentration 50%; half cytotoxic concentration was 53.1 ⁇ 7.8 ⁇ , IC 50 was 27 g/mL (Fig. 1 A );
  • Stimulators were co-cultured with BALB/c mouse spleen cells for 24 hours. The culture supernatant was assayed for cytokine production by an ELISA method. The data shows the mean standard error. *p ⁇ 0.05, :M; p ⁇ 0.01 (two-tailed Studenfs t-test).

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Description

青蒿素衍生物、其制备方法和应用、以及包括该衍生物的药物组合物 技术领域 本发明涉及药物化学领域， 具体地， 本发明涉及新的萜类青蒿素 衍生物、其制备方法和应用，以及包括该青蒿素衍生物的药物组合物。 背景技术 青蒿素是从中药青蒿 (植物黄花蒿 Artemisia annua L.)提取出的 抗疟有效成分， 一种罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯。 青蒿素和其 衍 生 物 青 蒿 琥 酯 的 化 学 结 构 式 分 别 为 ：
Figure imgf000003_0001
。 青蒿素不但具有卓越的抗疟作用， 对其他寄生虫（如血吸虫， 华支睾吸虫等)也有效。 还发现它具有免疫 抑制作用， 曾用于红斑狼疮临床试验。 随着研究工作的深入， 发现 青蒿素的衍生物一青蒿琥酯具有更强的免疫抑制作用，可治疗红斑狼 疮和某些皮肤病， 取得较好疗效。 这些临床试验说明青蒿琥酯比青蒿 素的免疫抑制作用更强， 但病人需要长期静脉注射， 使用十分不便。 当前临床常用免疫抑制剂环孢素 A价格昂贵， 而且对肾、 肝有毒性, 导致有些病人不能坚持用药。 因此， 本发明者展开了寻找更高效、 更 安全的免疫抑制剂的研究。 发明内容 本发明的目的是提供一种更高效、安全且具有免疫抑制剂功效的 青蒿素衍生物。 本发明的再一目的是提供上述青蒿素衍生物的制备方法。 本发明的再一目的是提供含有上述青蒿素衍生物的药物组合物。 本发明的再一目的是提供上述含有本发明的青蒿素衍生物的药 物組合物的剂型。 本发明的再一目的是提供上述青蒿素衍生物的医药用途。 本发明的再一目的是提供上述含有本发明的青蒿素衍生物的药 物组合物的医药用途。 根据本发明的技术方案，本发明提供了一 具有以下结构式 I所 示结构的青蒿素衍生物， ：
ο-ο
〇- o、
x-p X为 0、 0(CH2)n或 OCHRt，其中 所述 1^为 CrC4烃基、 CN、 C0〇H、 COOMe、 或 COOEt, n为 1 ~ 4的整数；
P为 Ar-Y-Z或 Ar-Z， 其中， .
Ar为苯基或萘基；
Y为 0(CH2)n、 OCHMe、 d-C4烃基， 其中 n为 1 ~ 4的整数；
Z为 H、 卤素、 OR'、 COOR，或 CONH CH2COOR'，其中 R，为 H、 -C4烷基、 邻曱氧基苯基或 CrC4烷胺基。 具体地， 对于本发明提供的青蒿素衍生物，
X为 0或 OCH2;
P为 Ar-Y-Z, 其中， 所述 Ar为苯基；
Y为 0(CH2)n、 OCHMe、 d-C4烃基， 其中 n为 1或 2;
Z为 COOR' , 其中， 所述 R，为 H、 Me、 Et或邻曱氧基苯基。 优选地， 根据本发明的青蒿素衍生物可以为 4-曱氧羰曱基苯基- 二氢青蒿素醚、 4-羧基曱基苯基-二氢青蒿素醚、 4-乙氧羰曱氧基苯基 —二氢青蒿素醚、 3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚、 4-乙氧羰曱胺 基羰基苯基-二氢青蒿素醚、 4-曱氧羰基 (α-曱基)次曱基苯基-二氢青蒿 素醚、 4-邻曱氧基苯氧羰基 (α-曱基)次曱基苯基-二氢青蒿素醚、 4-乙 氧羰基 (α-曱基)次曱基氧苯基-二氢青蒿素醚、 4-羧基 (ex-甲基)次曱基 氧苯基-二氢青蒿素醚、 4-邻甲氧基苯氧羰基 -(α-曱基)次曱基氧苯基- 二氢青蒿素醚、 或 3-邻甲氧基苯氧羰基 -(α-曱基)次曱基氧苯基 -二氢 青蒿素醚。 根据本发明的技术方案，本发明还提供了上述青蒿素衍生物的制 备方法， 所述方法包括以下步骤：
1)以具有结构式 II所示结构的二氢青蒿素或具有结构式 III所示 结构的乙酰二氢青蒿素为原料，在酸催化条件下与含有羧酸酯的酚或 醇反应， 得到相应的二氢青蒿素的醚类产物，
Figure imgf000006_0001
II III；
2)然后将二氢青蒿素的醚类产物水解， 得到游离酸形式的中间产 物或游离胺形式的中间产物；
3)将步骤 2)中的游离酸形式或游离胺形式的中间产物制备为终 产物， . 或者该方法包括以下步骤： 1)在酸催化条件下将具有结构式 II 所示结构的二氢青蒿素或具 有结构式 III所示结构的乙酰二氢青蒿素与二元酚反应， 得到具有结 构式 IV所示结构的化合物；
2)然后进一步修饰上述具有结构式 IV所示结构的化合物， 生成 终产物。
Figure imgf000007_0001
具体制备方法可参照本发明者以前的专利 ZL 94113982. 4、 ZL 01113407. 0 和申请号为 99807416专利申请中的内容。 本发明进一步提供了含有上述青蒿素衍生物的药物组合物，所述 药物组合物包舍安全、有效剂量范围内的式 I所示化合物或其药用盐 和药学上可接受的载体。 优选地， 所述药物组合物包括 1 ~ 85wt °/ 々 权利要求 1 中所述的青蒿素衍生物或其药用盐、 15 ~ 99wt %的赋形 剂、 0 ~ 60wt %的其它常规辅料。
"安全、 有效剂量" 的含义是： 化合物的量足以明显改善病情， 而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效剂量^^据治疗对象 的年龄、 体重、 治疗适应症、 给药途径、 疗程及任何相关的治疗等具 体情况来确定。 成人一般为 0.1 mg/天 至 500 mg/天， 分一次或多次 给药。 儿童酌减。
"药学上可以接受的载体"指的是： 一种或多种相容性固体或液 体填充剂或赋形剂， 它们适合于人使用， 而且必须有足够的纯度和足 够低的毒性。 "相容性" 在此指的是組合物中各组份能和本发明的化 合物以及它们之间相互掺和， 而不明显降低化合物的药效。 药学上可 以接受的载体部分例子有糖 (如葡萄糖、 蔗糖、 乳糖等）、 淀粉 (如玉米 淀粉、 马铃薯淀粉等)、 纤维素及其衍生物 (如羧曱基纤维素钠、 乙基 纤维素钠、 纤维素乙酸酯、 微晶纤维素等)、 丙烯酸树脂、 聚丙烯酸 钠、 聚维酮、 聚乙二醇、 聚氧乙烯单硬脂酸酯、 明胶、 硅胶、 滑石粉、 硬脂酸、 硬脂酸镁、 硫酸钙， 植物油（如豆油、 芝麻油、 花生油、 橄 榄油等）。 还可以是乳化剂（如吐温 ®)、 润湿剂 '(如十二烷基^ L酸钠）、 增塑剂 （如癸二酸二丁酯）、 着色剂、 调味剂、 稳定剂、 防腐剂、 无 热原水等。 本发明的组合物对载体的选择取决于化合物的给药方式， 而且，本领域普通技术人员可以依据现有技术选择适于特定给药方式 的载体。 . 本发明还提供了上述药物组合物的剂型， 所述剂型为经口服、 经 胃肠外、 经鼻、 经舌、 经眼、 经呼吸道或经直肠给药的剂型。优选地， 所述剂型为肠溶丸、 舌下片剂、 贴剂、 栓剂、 霜剂、 油膏剂、 或皮肤 用凝胶剂。 本发明还提供了上述青蒿素衍生物在制备用于治疗或预防免疫 系统疾病的药物中的应用； 以及用于治疗或预防免疫系统疾病的应 用。 本发明提供了含有上述青蒿素衍生物的药物组合物在制备用于 治疗或预防免疫系统疾病的药物中的应用；以及用于治疗或预防免疫 系统疾病的应用。 本发明的青蒿素衍生物具有高效的免疫抑制剂活性，可以更安全 地使用。 包括该青蒿素衍生物的化合物可以制成片剂、 丸剂等方便长 期使用的剂型， 具有更广泛的生产和实用价值。 附图说明 ； 图 1表明本发明的化合物对非特异性淋巴细胞毒性的影响；抑制 ConA诱导的 T细胞增殖反应的作用； 抑制 LPS诱导的 B细胞增殖 反应的作用；以及抑制同种异体混合淋巴细胞培养引起增殖反应的作 用。 ：. 图 2表明本发明的化合物在体内用药可抑制小鼠 B细胞 (抗体形 成细胞)的抗体和补体产生。 图 3表明本发明的化合物能抑制 DNFB诱导 DTH反应。
定的防治作用。 ■ 具体实施方式 下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对 本发明的任何限制。 在下列实施例中， 青蒿素母核用 Q代表
Figure imgf000010_0001
( Q )
波纹线（ -^ )代表 β 取代或 /和 α取代 直线 (一 1 )代表 取代 虛线 （ 1 )代表 α取代 制备实施例 制备实施例 1 4-甲氧羰甲基苯基-二氢青蒿素醚 (β型）（化合物
1 ) 的制备
Figure imgf000010_0002
(；化合物 1) 将乙酰二氢青蒿素和 4-羟基苯乙酸曱酯溶解于二氯甲烷中，滴加 三氟醋酸，反应结束后， 经常规处理，用硅胶柱层析分离，再重结晶， 得到白色结晶的标题化合物。 熔点： 108-112°C。 元素分析 (C 24 H 32 O 7): - 计算值： C 66.65 H 7.45 实测值： C 67.03 H 7.21。 制备实施例 2 4-羧甲基苯基-二氢青蒿素醚 (β型）（化合物 2)的 制备
Q— OH^^CH2COOH (化合物 2) 将制备实施例 1所得化合物倒入 KOH/C2H5OH溶液中进行水解 反应， 然后粗产品经重结晶得到白色结晶的标题化合物。 熔点： 154- 156 °C。 元素分析 (C 23 H 3o 0 7): 计算值： C 66.01 H 7.23 实测值： C 65.95 H 7.29。 制备实施例 3 3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚 (β型）（化合 物 3)的制备
Figure imgf000011_0001
(化合物 3) 3-酚基苯基-二氢青蒿素醚和丁二酸肝反应， 经硅胶柱层分析得 为白色无定型固体的标题化合物。 元素分析 (C 25 H 32 0 9 . 1/2 ¾0)： 计算值： C 61.84 H 6.85 实测值： C 62.09 H 6.86。 制备实施例 4 4- (二甲胺基乙氧羰甲氧基)苯基-二氢青蒿素醚 (β 型）（化合物 4)的制备
Q— 0 ~ ^^ -OCH2COOCH2CH2NMe2 (化合物 4)
4-羧曱氧基苯基-二氢青蒿素醚与 Ν,Ν-二曱基乙醇胺缩合得标题 化合物。 ， 元素分析 (C 27 H 39 N 0 8): 计算值： C 64.14 Η 7.77 Ν 2.77 实测值： C 64.30 Η 7.79 Ν 2.65。 制备实施例 5 4-乙氧羰甲胺基羰基苯基-二氢青蒿素醚 (β 型） (：化合物 5)的制备 CONHCH,COOC,H
(化合物 5)
4-羧基苯基-二氢青蒿素醚和甘氨酸乙酯缩合， 得到标题化合物。 元素分析(( 26 1 351^ 08)： 计算值： C 63.78 H 7.21 N 2.96 实测值： C 64.04 H 7.26 N 3.30。 制备实施例 6 4-乙酰氧基 (α-甲基)苄基-二氢青蒿素醚 (β型）（化 合物 6)的制备
Figure imgf000013_0001
(化合物 6) 二氢青蒿素和 4-乙酰氧基 -α-甲基苄醇缩合， 得到标题化合物。 元素分析 (C 25 Η 340 7): 计算值： C 67.24 Η 7.67 实测值： C 67.14 Η 7.61。 制备实施例 7 4-羟基 (a-甲基)苄基-二氢青蒿素醚 (β型）（化合物
Figure imgf000014_0001
(化合物 7) 将制备实施例 6所得化合物进行碱性水解， 得到标题化合物。 元素分析 (C 23 H 32 0 6)： 计算值： C 68.29 H 7.97 实测值： C 68.23 H 8.27。 制备实施例 8 4-乙氧羰甲氧基 (α-曱基)苄基-二氢青蒿素醚 (β型) (化合物 8)
Figure imgf000014_0002
(；化合物 8：) 将制备实施例 7 所得化合物与氯甲酸乙酯反应， 得到标题化合
元素分析 (C 27 H 380 8): 计算值： C 66.10 H 7.81 . , · 实测值： C 65.91 H 8.17。 制备实施例 9 4-羧甲氧基 (α-甲基)苄基-二氢青蒿素醚 (β型）（化 合物 9：)的制备
Figure imgf000015_0001
(；化合物 9) 将制备实施例 8所得化合物进行碱性水解， 得到标题化合物。 元素分析 (C25H 3408): . 计算值： C 64.92 H 7.41 实测值： C 64.66 H 7.50。 制备实施例 10 4-羟基 (α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚 (β型）（化合 物 10)的制备
Figure imgf000015_0002
(化合物 10) 二氢青蒿素与 4-乙酰氧基 -α-氰基苄醇缩合，然后进行碱性水解: 生成标题化合物。 '-· 元素分析((：231129 06)： 计算值： C 66.49 Η 7.04 Ν 3.37 实测值： C 66.53 H 7.04 N 3.16。 制备实施例 11 3-羟基 (α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚 (β型）（化合 物 11) 的制备
Figure imgf000016_0001
(化合物 11) 二氢青蒿素与 3-乙酰氧基 -α-氰基苄醇缩合，然后进行减性水解， 生成标题化合物。 - 元素分析(( 23 «^9 ^ 0 6): 计算值： C 66.49 Η 7.04 Ν 3.37 实测值： C 66.38 Η 6.84 Ν 3.01。 制备实施例 12 (S)-2-乙氧羰甲氧基 (ot-氰基)苄基-二氢青蒿素醚 (化合物 12)和 (R)-2-乙氧羰甲氧基 (α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚 (β 型) (化合物 13)的制备
Figure imgf000016_0002
(化合物 12) (化合物 13) 二氢青蒿素和 2-乙氧羰曱氧基 (α-氰基)苄醇缩合。 待反应结束, 经常规处理后用硅胶柱层析分离。 第一馏分为 （S)-2-乙氧羰曱氧基 (α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚， 白 色结晶， 熔点： 70-71 °C。 元素分析： （C27H35N08) 计算值： C 64.65 H 7.03 N 2.79 实测值： C 64.63 H 7.33 N 2.85。 第二馏分为 （R)-2-乙氧羰曱氧基 (α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚， 白 色结晶， 熔点： 88-90 °C。 元素分析： （C27H35N08) 计算值： C 64.65 H 7.03 N 2.79 实测值： C 65.08 H 7.33 N 2.71。 制备实施例 13 (S)-2-羧甲氧基 (0C-氰基)苄基-二氢青蒿素醚 (β型） (化合物 14)的制备
Figure imgf000017_0001
(化合物 14) 将制备实施例 12 所得化合物 (S)-2-乙氧羰曱氧基 (α-氰基)苄基- 二氢青蒿素醚进行碱性水解， 得到白色结晶的标题化合物， 熔点： 143-144。C。 元素分析((32514311^08)： 计算值： C 63.41 H 6.60 N 2.96 . 实测值： C 63.27 H 6.52 N 2.97。 制备实施例 14 2-溴 -5-羟基 (α-氰基)苄基-二氢青蒿素醚 (β 型)
(：化合物 15)的制备
Figure imgf000018_0001
(化合物 15)
以二氢青蒿素与 2-溴 -5-乙酰氧基 (α-氰基： i苄醇为原料，经酸性缩 合和碱性水解， 制得白色结晶的标题化合物， '熔点： 90-92 °C。 元素分析 (C 23 H 28 Br N 0 6): 计算值： C 55.88 H 5.71 N 2.83 实测值： C 55.52 H 5.76 N 2.82。 制备实施例 15 4-氟 (α-甲酸甲酯基)苄基二氢青蒿素醚 (β 型) (化合物 16)的制备 '
Figure imgf000018_0002
(；化合物 16) 二氢青蒿素与 4-氟 (α-曱酸曱酯基)苄醇缩合生成标题化合物。 元素分析 (C 24 H 31F 07): 计算值： C 63.99 H 6.93 实测值： C 64.29 H 6.98。 制备实施例 16 4-溴 (α-甲酸乙酯基)苄基-二氢青蒿素醚 (β 型) (化合物 17)的制备
Figure imgf000019_0001
(化合物 17) 二氢青蒿素与 4-溴 (α-曱酸乙酯基)苄醇进行缩合， 生成标题化合 物。 ·' 元素分析 (C25 H33 Br O 7): 计算值： C 57.15 H 6.33 实测值： C 56.87 H 6.16。 制备实施例 17 (S)-o -曱酸甲酯基 -1-萘曱基-二氢青蒿素醚 (化合 物 18)和 (R)-o -甲酸甲酯基小萘甲基-二氢青蒿素醚 (β型）（化合物 19) 的制备
Figure imgf000020_0001
(化合物 18) (化合物 19) 二氢青蒿素与 o-甲酸曱酯基萘曱醇 -1缩合、 并且经柱层析分离 得到两个标题化合物。
(S)-a -曱酸曱酯基- 1 -萘曱基-二氢青蒿素醚， 无定型固体。 元素分析 (C28H3407): - 计算值： C 69.69 H 7.10 实测值： C 69.72 H 7.17。
(R)- α-曱酸曱酯基 -1-萘曱基-二氢青蒿素醚， 无定型固体。 元素分析 (C 28 H3407): 计算值： C 69.69 H 7.10 实测值： C 70.06 H 6.97。
制备实施例 18 (S)-oc-羧基小萘甲基-二氢青蒿素醚 (β型）（化合 物 20) 的制备
Figure imgf000021_0001
(化合物 20) 将制备实施例 17所得化合物 (S)-a-曱酸曱酯基 -1-萘甲基-二氢青 蒿素醚进行碱性水解， 得到为无定型固体的标题化合物。 元素分析 (C 27 H 320 7): 计算值： C 69.21 H 6.88 实测值： C 69.29 H 6.90。 制备实施例 19 4-甲氧羰基 -(a-曱基)次曱基苯基-二氢青蒿素醚 (β型）（化合物 21) 的制备
Figure imgf000021_0002
(；化合物 21) 乙酰二氢青蒿素和 2-(4-羟基苯基)异丙酸曱酯缩合， 经常规处理 后用硅胶柱层析分离， 得到无色油状的标题化合物。 元素分析 (C 25H 340 7): 计算值： C 67.24 H 7.67 实测值： C 67.05 H 7.82。 制备实施例 20 4-羧基 -(α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚 (β 型）（化合物 22)的制备
Figure imgf000022_0001
(化合物 22) 将制备实施例 19所得化合物进行碱性水解， 经重结晶， 得到白 色结晶的标题化合物。 熔点： 152-154 °C。 . 元素分析 (C 24 H 32 0 7): 计算值： C 66.65 H 7.46 实测值： C 66.63 H 7.53。 制备实施例 21 4-邻甲氧基苯氧羰基 -(o -甲基)次甲基苯基 -二氢 青蒿素醚 (β型）（化合物 23)的制备
Figure imgf000022_0002
(化合物 23) 将制备实施例 20所得化合物和 2-甲氧基酚缩合得标题化合物, 为白色无定型固体。 元素分析(( 3^ 38 0 8)： 计算值： C 69.13 Η 7.11 实测值： C 69.08 H 7.00。 制备实施例 22 4-乙氧羰基 -(ct-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿 素醚 (β型）（化合物 24)的制备
Figure imgf000023_0001
(化合物 24) 乙酰二氢青蒿素和 2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯缩合，待反应结束， 经常规处理后用硅胶柱层析分离， 得到无色油状标题化合物。 元素分析 (C 26H 360 8): 计算值： C 65.53 H 7.61 . 实测值： C 65.46 H 7.66。 制备实施例 23 4-羧基 -(α-甲基)次甲基氧苯基 -二氢青蒿素 醚 (β型）（化合物 25)的制备
Figure imgf000023_0002
(化合物 25) 将制备实施例 22所得化合物进行碱性水解， 得到白色无定型固 体标题化合物。 ' 元素分析 (C 24H 320 8): 计算值： C 64.27 H 7.19 实测值： C 64.25 H 7.40。 制备实施例 24 4-邻曱氧基苯氧羰基- (α-甲基)次甲基氧苯基- 二氢青蒿素醚 (β型）（化合物 26) 的制备
Figure imgf000024_0001
(化合物 26) 将 4-羧基 -(α-曱基)次曱基苯基-二氢青蒿素醚进行羧基的芳香酯 化， 得到标题化合物。 白色结晶， 熔点， 142-144 °C。 元素分析 (C 31H 380 9): 计算值： C 67.13 H 6.91 实测值： C 67.09 H 6.92。 制备实施例 25 3-邻甲氧基苯氧羰基 -(oc-甲基)次甲基氧苯基-二 氢青蒿素醚 (β型）（化合物 27)的制备
Figure imgf000024_0002
(化合物 27) 将 3-羧基 -(α-曱基)次曱基苯基-二氢青蒿素醚进行羧基的芳香酯 化， 得到标题化合物， 为白色无定型固体。 . 元素分析 (C 31H 380 9): ' 计算值： C 67.13 H 6.91 实测值： C 67.12 H 7.04。 制备实施例 26 3-乙氧叛基 -(α-甲基)次曱基氧苯基 -二氢青蒿素 醚 (α型）（化合物 28)的制备
Figure imgf000025_0001
(化合物 28) 乙酰二氢青蒿素和 2-(3-羟基苯氧基)丙酸乙酯缩合，待反应结束， 经常规处理后用硅胶柱层析分离， 得到无色油状的标题化合物。 元素分析 (C 26Η 360 8): 计算值： C 65.53 Η 7.61 实测值： C 65.17 Η 7.76。 制备实施例 27 3-羧基 -((X-甲基)次甲基氧苯基-二氢青蒿素醚 (α型）（化合物 29)的制备
Figure imgf000026_0001
(化合物 29) 将制备实施例 26所得化合物进行碱性水解， 得到白色无定型固 体的标题化合物。 元素分析 (C 24H320 8): 计算值： C 64.27 H 7.19 实测值： C 64.42 H 7.50。 制备实施例 28 3-邻甲氧基苯氧羰基 -(α-甲基)次甲基氧苯基-二 氢青蒿素醚 (α型）（化合物 30)的制备 ' '
Figure imgf000026_0002
(化合物 30) 将制备实施例 27所得游离酸酯化得标题化合物， 白色无定型固 体。 元素分析 (C 31H 3iiO 9): 计算值： C 67.13 H 6.91 ' 实测值： C 67.52 H 7.33。 制备实施例 29 3-乙氧羰基 -(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿 素醚 (β型）（化合物 31)和 3-乙氧藏基 -(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青 蒿素醚 (α型）（化合物 32)的制备
Figure imgf000027_0001
(化合物 31 ) (化合物 32) 二氢青蒿素和 2-(3-羟曱基苯氧基)丙酸乙酯缩合， 常规处理后用 硅胶柱层析分离， 得到两个无色油状的标题化合物。 元素分析 (C 27H380 8): 计算值： C 66.10 H 7.81
(β型） 实测值： C 66.31 Η 7.67。
( ex型） 实测值: C 66.15 Η 7.91。 制备实施例 30 3-羧基 -(α-甲基)次曱基氧苄基-二氢青蒿素醚 (β 型）（化合物 33)和 3-羧基 -(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚 (α型) (化合物 34)的制备
Figure imgf000027_0002
(化合物 33) (化合物 34) 将制备实施例 29所得化合物进行碱性水解， 得到两个标题化合 物， 均为白色无定型固体。 元素分析 (C 25H 340 8): 计算值： C 64.92 H 7.41
( [ 型） 实测值： C 64.64 H 7.61。
( α型） 实测值： C 66.76 Η 7.66。 制备实施例 31 3-邻甲氧基苯氧叛基 -(oc-甲基)次甲基氧苄基- 二氢青蒿素醚 (β型）（化合物 35)的制备
Figure imgf000028_0001
(化合物 35) 将制备实施例 30所得 β型标题化合物进行羧基的芳香酯化， 得 到无色油状的标题化合物。 元素分析 （C 32H 4()09) 计算值： C 67.59 H 7.09 ： 实测值： C 67.54 H 7.17。 制备实施例 32 4-乙氧羰基 -(α-曱基)次甲基氧苄基 -二氢青蒿 素醚 (β型）（化合物 36)和 4-乙氧叛基 -(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青 蒿素醚 (α型）（化合物 37)的制备
Figure imgf000029_0001
(化合物 36) (化合物 37) 二氢青蒿素和 2-(4-羟曱基苯氧基)丙酸乙酯缩合， 常规处理后用 硅胶柱层析分离， 得到两个无色油状的标题化合物。 元素分析 (C 27H 3808): 计算值： C 66.10 H 7.81
( β型） 实测值： C 66.03 Η 7.70
( α型） 实测值： C 66.18 Η 7.49。 制备实施例 33 4-羧基 -(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚 (β型）（化合物 38)和 4-羧基 -(α-甲基)次甲基氧苄基-二氢青蒿素醚 (α 型 化合物 39)的制备
Figure imgf000029_0002
(化合物 38) (化合物 39) 将制备实施例 32所得化合物进行碱性水解， 得到两个标题化合 物， 均为白色无定型固体。 元素分析 (C 25H 3408): 计算值： C 64.92 H 7.41
( β型） 实测值： C 64.72 Η 7.67
( α型） 实测值： C 64.56 Η 7.75。 制备实施例 34 4-邻甲氧基苯氧羰基 -(a-甲基)次 基氧苄基-二 氢青蒿素醚 (β型）（化合物 40)
Figure imgf000030_0001
(化合物 40) 将制备实施例 33所得 β -标题化合物进行羧基的芳香酯化， 得到 无色油状标题化合物。 元素分析 (C 32Η 4θΟ 9) : 计算值： C 67.59 Η 7.09 实测值： C 67.55 Η 7.21。 制备实施例 35 4-乙氧叛基 -(α-甲基)次曱基氧 (α-甲基)苄基-二 氢青蒿素醚 (β型）（化合物 41 )和 4-乙氧羰基 -(α-甲基)次甲基氧 (α-甲基) 苄基 -ll-α甲基二氢青蒿素醚 (化合物 42)的制备
Figure imgf000031_0001
(化合物 41) (化合物 42) 二氢青蒿素和 2-[4- (α-曱基)羟甲基苯氧基]丙酸乙酯缩合， 经常 规处理后用硅胶柱层析分离， 得到两个无色油状的标题化合物。 元素分析 (C28H4。08): · 计算值： C 66.65 H 7.99
(ll-β) 实测值： C 66.60 Η 7.88
(ll- ) 实测值： C 66.77 Η 8.11。 制备实施例 36 4-乙氧羰基曱氧苯基-二氢青蒿素醚 (β型）（化合 物 43)的制备
Figure imgf000031_0002
(化合物 43) 将 4-羧曱氧苯基-二氢青蒿素醚乙酯化， 得到白色无定型固体的 标题化合物。 元素分析 (C25H 308): 计算值： C 64.92 H 7.41 实测值： C 64.62 H 7.40 制备实施例 37 4- (α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚 (β型） 片剂的制备 处方如下： 各组分的含量均为重量百分比 4-羧基 (α-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚 (β型） 35· %
Figure imgf000032_0001
微晶纤维素 30 羧曱基淀粉钠
Figure imgf000032_0002
淀粉装 （10 6 % 硬脂酸镇 1 % 将活性成分粉碎， 100目过筛后， 与微晶纤维素、 淀粉、 羧曱基 淀粉钠混合均勾后，加入 10 %淀粉浆适量， 制软材； 经 20目筛制粒， 00。C干燥后， 整粒， 加入润滑剂硬脂酸镇混匀， 压片， 即得。 制备实施例 38 3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚 (β 型） 的 片剂的制备 处方如下： 各组分的含量均为重量百分比 3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚 (β型) 微晶纤维素 交联聚维酮 微粉化的聚乙二醇 4000 微粉硅胶
将活性成分粉碎， 100目过筛后， 与填充剂微晶纤维素、 崩解剂 交联聚维酮、 润滑剂微粉化的聚乙二醇 4000、 助流剂微粉硅胶混合 均匀后， 直接压片， 即得。 制备实施例 39 4-(2-曱氧基苯氧)羰基 (α-甲基)次甲氧基苯基- 二氢青蒿素醚盐肠溶片的制备 处方如下： 各组分的含量均为重量百分比 4-(2-曱氧基苯氧)羰基 (α-甲基)次甲氧基苯基-二氢青蒿素 35 % 醚 . 预胶化淀粉 20 % 微晶纤维素 ' 35 % 交联羧曱基纤维素钠 4 % 聚维酮水溶液 (8 % ) 4 % 滑石粉 2 % 将活性成分粉碎， 100目过筛后， 与微晶纤维素、 预胶化淀粉、 交联羧曱基纤维素钠混合均 后， 加入 8 %聚维酮水溶液适量， 制软 材； 经 20 目筛制粒， 60°C干燥后， 整粒， 加入润滑剂滑石粉混匀， 压片， 即得片心。 随后， 对于片心采用 3% 羟丙曱纤维素 (E5)醇的水溶液包隔离 衣， 直至增重 8%; 再用 Eudragit L30D包肠溶衣至增重 10%, 即得。 制备实施例 40 4-曱氧羰甲基苯基-二氢青蒿素醚 (β型） 的硬胶 嚢的制备 . 处方如下： 各组分的含量均为重量百分比 '
4-甲氧羰曱基苯基-二氢青蒿素醚 (β型） 50 % 预胶化淀粉 ' 40 % 滑石粉 9 % 微粉硅胶 1 %
制备实施例 41 4-乙氧羰甲氧基苯基-二氢青蒿素醚 (β型） 的软 胶袭的制备 处方如下： 各组分含量均为重量百分比 聚乙二醇 400- 1000 助悬剂（ 10〜 30 %油腊混合物) 将活性成分研磨过筛， 加其余成分、 并充分混和， 于制丸机中制 成软胶嚢。 制备实施例 42 4-甲氧叛基 (oc-甲基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚 (β型） 的凝胶剂的制备 处方如下： 各组分的含量均为重量百分比
4-曱氧羰基 (α-曱基)次甲基苯基-二氢青蒿素醚 (β型） 5 % 交联型聚丙烯酸钠 2 % 聚乙二醇 4000 8 % 甘油 10 % 笨扎溴铵 1 % 水 74 %
将聚乙二醇 4000、 甘油加热熔合后， 加入研磨过筛的活性成分， 混匀； 另将交联型聚丙烯酸钠加入适量水 (60 °C )充分搅拌均匀后， 将 基质与活性成分、 聚乙二醇 4000、 甘油混匀， 加水至足量即得。 制备实施例 43 3-(2-甲氧基苯氧)欺基 (α-甲基)次曱氧基苯基-二 氢青蒿素醚栓剂的制备 处方如下： 各组分的含量均为重量百分比
3-(2-曱氧基苯氧)羰基 (α-曱基)次曱氧基苯基-二氢青蒿素 15 % 醚 聚氧乙烯 (40)单硬脂酸酯 85 % 将活性成分研磨过筛， 先加少量熔融的基质， 充分研磨混和后， 再与其余熔融的基质混和， 保温然后注入栓剂模中。 制备实施例 44 4-乙氧羰甲胺基叛基苯基-二氢青蒿素醚乳膏剂 的制备 处方如下： 各组分的含量均为重量百分比
4-乙氧羰曱胺基羰基苯基-二氢青蒿素醚 2.5 % 单硬脂酸甘油酯 8.5 % 硬脂酸 15 % 白凡士林 10 % 甘油 8 % 吐温 -80 3 % 水 53 % 将活性成分溶入少量的丙酮中， 加入单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、 白凡士林一起加热熔融， 并保持 80°C , 另将吐温 -80、 甘油和水也加 热至 80°C , 然后慢慢加入到上述油相中， 按同一方向搅拌至呈白色 细腻乳膏。 制备实施例 45 4- (二甲胺基乙氧羰甲氧基)苯基-二氢青蒿素醚 (β型)的贴剂的制备 处方如下： 各组分的含量均为重量百分比.
4- (二曱胺基乙氧羰甲氧基)苯基-二氢青蒿素醚 (β型） 15% 丙烯酸树脂 55% 癸二酸二丁酯 25% 丙酮 5% 以丙烯酸树脂为基质， 加入处方量的增塑剂癸二酸二丁酯， 并以 适量丙酮为溶剂， 使之混合均勾； 随后再加入分散在丙酮中的活性成 分， 在微热条件下搅拌均勾， 使成澄明溶液， 均勾涂布在基材或防粘 层上， 6CTC下烘干， 按剂量分割， 即得。 试^：实施例 本发明的发明人采用下列方法 ,对本发明的青蒿素衍生物进行了 -和体内的免疫抑制活性的筛选和研究（参见：现代药理实验方法， 张均田主编， 北京医科大学 /中国协和医科大学联合出版社， 1998年 出版）。 一、 实验材料 试验动物： 纯系 Balb/c雄性小鼠， 6-8周龄。
RPMI- 1640培养液 (购自 Gibco，pH7.2)添加 10 %胎牛血清 (FBS)、 100 U/mL青霉素、 100 ^Lg/mL链霉素、 10 mM HEPES(N-2-羟基乙 酯 p瓜 σ秦乙烷石巟酸 2-[4-(2-Hydroxyetliyl)-l-piperazinyl]ethanesulfonic acid)、 及 50 μΜ 2-ΜΕ(2-巯基乙醇 2-Mercaptoethanol)。 刺激剂： 伴刀豆蛋白（Concanavalin A, ConA)、 细菌脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS , 来自 Escherichia Coli Q^'B >, 临用前以 RPMI- 1640培养液稀释至合适浓度。 二、 实验方法
A、 淋巴细胞毒性实验 '
1、脊推处死小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，用 MTT 溶解液（10 % SDS , 50 %二曱基曱酰胺； pH7.2)去除红细胞后， 用含 10 % FBS 的 RPMI- 1640 培养液将细胞浓度调,成 5x l06/mL。
2、 96孔培养板中加入 80 的细胞悬液、. 40 L的样品、 40 含 10 % FBS的培养液； 对照加 80 yL培养液， 总体积为 160 μί, 并 设空白对照。 3、 放入 37°C、 5% C02培养箱中培养 48小时。 在结束培养前
6- 7小时的时候， 每孔加 16 μL的 MTT(5 mg/mL)。
4、 结束培养时， 每孔加 80 L MTT溶解液 (10 % SDS, 50 %二甲 基曱酰胺； pH7.2)， 在培养箱中放置 6-7小时后， 用酶标仪于 570 nm 处测定 OD57Q值。
B、 淋巴细胞增殖实验
1、脱脊推处死小鼠，无菌取脾脏制成单细胞悬液，用含 10 % FBS 的 PMI-1640 培养液将细胞浓度调成 4x l06/mL。
2、 于 96孔板中加入 100 ^LL的细胞悬液、 = 50 ^LL的样品溶液、 50 ConA(伴刀豆蛋白， Concanavalin A)或 LPS(细菌脂多糖， lipopolysaccharide), 对照孔加 50 含 10 % FBS的培养液。 总体积 为 200 LL。
3、 于 37 、 5% C02得培养箱中培养 48 时。 在结束培养前
7- 8小时的时候， 每孔加 0.5 iCi [3Η]-胸腺嘧 ^核苷 (25μΓ7孔)。
4、结束培养， 用细胞收集仪 (HARVESTER96® ,TOMTEC)收集细 胞于玻璃纤维膜上， 加入闪烁液， 用液体闪烁记数仪 (MicroBeta Trilux®, PerkinElmer)检测细胞 DNA 中 [3H]-胸腺嘧啶核苷的掺入量， 反映细胞增殖情况。
C、 同种异体混合淋巴细胞增殖反应 (MLR) 1、 脱脊推处死 C57BL/6和 Balb/c小鼠， 无菌取其脾脏， 磨碎制 成单细胞悬液， 去除红细胞后， 用含 10 %小牛血清的 RPMI-1640培 养液将细胞浓度调成 6x l06/mL。
2、 C57BL/6脾细胞为反应细胞， Balb/c脾细胞 (经钴 60照射， 3000 mds)为刺激细胞， 两种细胞等体积混合。
3、 于 96孔板中加入细胞混合液 100 ^LL, 样品 ΙΟΟμ 对照加 Ι ΟΟμΙ^含 10 %血清的培养液。 并做两种细胞的单独培养对照。
4、 于 37 。C、 5% C02的 培养箱中培养 3、 4、 或 5天。 在结束 培养前 1天， 加入 ¾稀释液 25 (即， 3.8x l01QBq的 [ ]-胸腺嘧啶 核苷)。
5、 结束培养时， 将培养板冻存于 -2CTC水箱。
6、细胞收集仪 (HARVESTER96®，TOMTEC)收集细胞于玻璃纤维 膜上，用液闪记数仪 (MicroBeta Trilux®， PerkinElmer)检测 DNA对 [3H]- 胸腺嘧啶核苷的掺入量， 反映细胞增殖情况。
D、 细胞因子产生的诱导和检测
1、 脱脊推处死小鼠， 无菌取其脾脏， 磨碎制成单细胞悬液， 去 除红细胞后， 用含 10 %小牛血清的 RPMI- 1640 培养液将细胞浓度调 成 5x lO(VmL。
2、于 24孔板中加入细胞悬液 lmL、样品及 ConA (终浓度 5 g/mL) 或 Sac (含葡萄球菌 A 蛋白的菌体 staphylococcus aureus) (终浓度 0.01%)各 0.5 mL, 对照加 0.5 mL含 10 %小牛血清的培养液， 终体积 2
3、 于 37°C、 5%C02的培养箱中培养 24或 48小时后， 收集培养 上清， 冻存于 -20°C水箱， 细胞因子待测。
4、 双抗夹心酶联免疫吸附实验 (ELIS A法 )检测细胞因子的产生， 以 TMB作为酶反应底物， OD45。 nM检测吸光度， 根据标准曲线换算 样品细胞因子生成量。
E、 迟发性超敏反应动物模型 (DTH)
1、 0日时， Balb/c小鼠 (雌性， 6-8周龄)的每只后脚以 20 0.5% DNFB (2 ， 4-二硝基氟苯 2, 4-dinitrofluorobenzene)致敏。 次日力口强。 (DNFB溶于 [丙酮： 橄榄油 =4: 1]油剂中）；
2、 7- 9日时， 鼠左耳内外两侧各以 10 0.4% DNFB进行攻击；
3、 攻击前 1小时腹腔注射或灌胃一次。 12小时后，再给药一次；
4.攻击后 24-48小时， 检测各指标。 注： Balb/c小鼠 (雌性, 6-8周龄), 致敏剂浓度为 0.7 %, 攻击 剂浓度为 0.6 %。
F、 小鼠 B细胞抗羊红细胞特异性抗体的产生
1、新鲜绵羊红血细胞 (SRBC, sheep red blood cells )经 pH7.2 PBS 洗 3次， 1 : 20稀释； , 2、 新鲜豚鼠血清 1 : 10稀释；
3、 配制 2x 107/mL '}、鼠脾脏细胞悬液；
4、 三者分别取 lmL混合， 37 °C , 1.5小时; 2500 rpmxl5min离 心,取上清， 520nM测 OD值。
Balb/c小鼠在给药后第三天致敏： 将羊红细胞用生理盐水洗涤三 次， 按 5 %比例稀释 SRBC压积， 每只小鼠腹腔注射 0.2 mL,于致敏 后第六天解剖取脾脏细胞测定其抗体生成量。
G、 大鼠佐剂性关节炎模型 雄性 SD大鼠 60只， 随机分成 5组， 将灭活的 BCG用灭菌的液 体石蜡配成 10 g/L, 震荡混匀， 皮内注射 0.1 mL于大鼠左后足垫内。 注射后连续观察 28天， 以注射对侧继发性足肿胀为关节炎发生的指 征。 从第 12天起每隔四天用排水法测踝关节以下足体积。 同时， 对 多发性关节炎病变的严重程度按以下标准进行评分： 0: 无红肿； 1 : 小趾关节稍肿； 2: 趾关节和足跖肿胀； 3: 踝关节以下的足爪肿胀； 4: 包括踝关节在内全部足爪肿胀。 每只大鼠的最大得分为 16。 从免 疫前 2天开始腹腔注射给药， 一直持续至免疫后第 28天。 观察药物 对佐剂性大鼠关节炎动物模型的诱发及防治。 实验发现本发明的实施例制备的化合物的淋巴细胞毒性较低，有 的比对照品青蒿素和青蒿琥酯的毒性更低。 同时， 这一系列化合物都 能显著抑制 T和 B淋巴细胞受丝裂原诱导而引发的增殖反应。 附表 中列出了一些化合物的半数淋巴细胞毒性值 (CC5o， 其数值越大毒性 越低)， 以及在抑制 ConA诱导 T淋巴细胞和 LPS抑制 B淋巴细胞的 增殖反应的半数抑制活性浓度 (IC5()， 其数值越小抑制活性就越强）， 可以看出有些化合物的免疫抑制活性明显好于对照品青蒿素和青蒿 琥酯。 具体试验结果， 请参见以下表 1。
抑制 ConA诱导的 T淋 抑制 LPS 诱导的 B淋巴 化合物 淋巴细 Λ包毒性 巴细胞增殖反应的活性 细包增殖反应的活性
CC5o (M) IC50 (M) IC50 (M) 青蒿素 2.83 X ： i。-5 4.43 > 10-6 8.96 X I t)-6 青蒿琥酯 8.60 X ： 1CT5 3.82 > ( 10"6 1.78 X 1(Τ6 化合物 1 8.00 X ： 10"6 7.13 > ( 10"7 1.79 X 10-7 化合物 2 1.00 X ： 10-4 1.18 > < 10-5 1.02 X 10—5 化合物 3 5.27 X ： 10-5 3.27 > '、 10-7 2.65 X 10-7 化合物 4 2.08 X ： 10-6 1.96 > 《 10-6 4.96 X 10"8 化合物 5 3.90 X ： 10"5 2.53 > 〈 10-6 1.60 X 10-7 化合物 21 7.80 X ： 1。-6 6.40 > 10"8 1.60 X 10-7 化合物 22 5.96 X ： 10-5 3.60 > 10"6 8.60 X 10-6 化合物 23 5.33 X ： 10"6 5.27 > 10"7 9.47 X 10"8 化合物 24 1.76 X ■ 10-5 2.60 > < 10"7 8.50 X 10-7 化合物 25 2.43 X ： 1(Τ5 7.27 > < 10-6 8.60 X 10-7 化合物 26 3.91 X ： 10"5 2.33 > 10'6 2.70 X 10-7 化合物 27 2.99 X ： 10"6 4.12 > ( 10"6 5.70 X 10-7 化合物 28 2.99 X ： 10"6 3.59 > < 10-6 5.60 X 10-7 化合物 29 3.51 X ： 1。-5 8.60 > ( 10'6 7.40 X 10-7 化合物 30 8.23 X ： 10—6 5.73 > 10-6 8.20 X 10—7 有多个化合物经体内用药（腹腔用药）后可显著抑制二硝基氟苯 诱发的小鼠耳肿胀反应和绵羊红细胞引起的小鼠特异性抗羊红细胞 抗体的分泌，表明这些化合物在体内的实验系统中显示了良好的免疫 抑制活性。 例如， 以制备实施例 3中制备的 3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿 素醚 (β型） (SM735)进行药理学试驗。 如图 1所示， 如图 1 中的 Α所 示， 用 MTT方法检测 SM735与 BALB/c小鼠脾细胞共培养 48小时 的细胞毒性， CC50 为 53.1 士 7.8μΜ。 如图 1 中的 Β所示， SM735 抑制 ConA诱导的脾细胞 48小时增殖反应， IC50 为 0.33 ± 0.06 μΜ。 如图 1中的 C所示， SM735抑制 LPS诱导的脾细胞 48小时增殖反 应， 1C50 为 0.27 ± 0.02 μΜ。 如图 1中的 D所示， SM735抑制单向 混合淋巴细胞反应， IC50为 0.86 ± 0.18 μΜ。 用丝裂霉素 C 灭活的 BALB/c 小鼠脾细胞与 C57BL/6 小鼠脾细胞共培养 96 小时， 加入 SM735。 三次不同的实验显示相同的结果。 所有数据显示为平均数土 标准误。 数据经过对数化处理后用 Origin®统计软件进行计算。 相关 系数， (A) R2=0.960; (B) R2= 0.993; (C) R2= 0.997; (D) R2 =0.9840 如图 2所示， BALB/c小鼠在实验起始日和第一天以 2,4-二硝基氟苯致敏， 第九天进行攻击。 实猃第 7 ~ 10 天给予溶剂对照， 环孢霉素 A 和 SM735 , 持续给药 4天。 攻击后 48小时取耳片， 测定耳肿胀度， 即 左耳片体积 （DNFB 处理） 减去右耳片体积 （未处理）。 数据显示为 平均值士标准误， *P<0.05 , **P<0.01 , n=10 小鼠 /组。 三次独立实验 显示相同的结果。 如图 3所示， 用绵羊红细胞免疫 BALB/c小鼠， 测 定小鼠 B淋巴细胞产生抗体的能力。 每組（6只）小鼠分別给予溶剂 对照， 25 mg/kg的环磷酰胺或 SM735 , 持续给药四天。 小鼠脾细胞 悬液与绵羊红细胞及豚鼠补体在 37。C共孵育半小时。 用 520nm波长 测定培养上清的吸光度反映 B 淋巴细胞产生抗体的能力。 数据显示 平均值 ±标准误。 * P<0.05, **p<0.01 (双尾 Students t-test )。 试验结果表明 3-琥珀酸单酰基苯基-二氢青蒿素醚 (β型 )(SM735) 具有如下体内外免疫抑制活性：
1)非特异性淋巴细胞毒性非常低， CC5。 (Cytotoxicity concentration 50 %； 半数细胞毒性浓度)值为 53.1 ± 7.8 μΜ， IC50为 27 g/mL (图 1 A );
2)强烈抑制 ConA 诱导的 T 细胞增殖反应， IC5Q (Inhibitory concentration半数抑制浓度)值为 0.33土 0.06 μΜ， IC50为 0.13 g /mL
(图 I B );
3)强烈抑制 LPS诱导的 B细胞增殖反应， IC^值为 0.27 ± 0.02 μΜ , 1< 50为 0.12^ig /mL (图 1C );
4)强烈抑制同种异体混合淋巴细胞培养引起增殖反应 , IC50值为 0.86 ± 0.18 μΜ， IC50为 2.1μ^ /mL (图 ID );
5)对淋巴细胞激活时细胞因子的分泌有抑制作用， 用 PMA刺激 时，对 TNF-a，尤其是 IL-6的产生抑制明显，呈剂量依赖性，对 IFN-γ 和 IL-12这两种重要的 Thl型 T细胞分化促进因子的产生也有抑制作 用 （结果参见表 2 );
6)在体内用药可抑制小鼠 B细胞 (抗体形成细胞)的抗体和补体产 生 （图 2 ) ；
7)能抑制 DNFB诱导 DTH ^应 （图 3 ); 8)在佐剂性大靡关节炎动物模型中有一定的防治作用 (图 4)。 表 2 SM735对被激活的脾淋巴细胞产生细胞因子的影响
SM735 刺激物 细胞因子的产生量 （pg/ml)
(Mol/L) IL-2 IFN-γ
- - 2Ί±2 83 ±7
- ConA 2321±33 1523 ±22
10-7 ConA 2250±77 1219±33 **
10- 6 ConA 2343±154 976±18 **
ConA 2053土 162 322土18 -t*
IL-12 IFN-γ IL-6
145±17 97±21 397±27
LPS 707 ±8 240±13 1013±43
10-7 LPS 592 ±33 :|! 207±13 * 840±10：1：*
10-6 LPS 565 ±18 m土 2 792 + 42 **
10-5 LPS 292 ±26 !|!* 103 ±7 ** 522 ±1 **
PMA+Ion 699±29 844±36 3256±176
10-7 PMA+Ion 586 ±52 :|! 768 ±6 *：1： 2886±26 *
10-6 PMA+Ion 487 ±37 ** 557±31 ** 2663 ±52 **
10-5 PMA+Ion 198 ±35 144±2]. ** 1465 ±35 **
注：刺激物与 BALB/c小鼠脾细胞共培养 24小时。培养上清用 ELISA 方法测定其中细胞因子的产生。 数据显示平均值士标准误。 *p<0.05, :M; p<0.01 (双尾 Studenfs t-test )。

Claims

权利要求书
1、 一类具有以下结构式 I所示结构的青蒿素衍生物 ,
Figure imgf000047_0001
X为 0、 0(CH2)n或 OCHR,，其中 所述 1^为 d-C4烃基、 CN、 COOH、 COOMe、 或 CO〇Et, n为 1 ~ 4；
P为 Ar-Y-Z或 Ar-Z, 其中，
Ar为苯基或萘基；
Y为 0(C¾)n、 OCHMe、 或 d- 烃基， 其中 n为 1 ~ 4;
Z为 H、 卤素、 OR，、 COOR，或 CONH CH2COOR，，其中 R，为 H、 - 烷基、 邻曱氧基苯基或 CrC4烷胺基。
2、 如权利要求 1所述的青蒿素衍生物， 其特征在于， X为 0或 OCH2; P为 Ar-Y-Z, 其中， 所述 Ar为苯基；
Y为 0(CH2),，、 OCHMe, C,- C4烃基，其中 n为 1或 2;
Z为 COOR，， 其中， 所述 R，为 H、 Me、 Et或邻曱氧基苯基。
3、 如权利要求 1所述的青蒿素衍生物， 其特征在于， 所述青蒿 素衍生物为： 4-曱氧羰曱基苯基-二氢青蒿素醚、 4-羧基曱基苯基-二 氢青蒿素醚、 4-乙氧羰甲氧基苯基-二氢青蒿素醚、 3-琥珀酸单酰基苯 基-二氢青蒿素醚、 4-乙氧羰曱胺基羰基苯基-二氢青蒿素醚、 4-曱氧 羰基 (α-曱基)次曱基苯基-二氢青蒿素醚、 4-邻曱氧基苯氧藏基 (α-曱基) 次曱基苯基-二氢青蒿素醚、4-乙氧羰基 (α-曱基)次甲基氧苯基-二氢青 蒿素醚、 4-羧基 (α-曱基)次曱基氧苯基-二氢青蒿素醚、 4-邻曱氧基苯 氧羰基 -(α-曱基)次曱基氧苯基-二氢青蒿素醚、 或 3-邻曱氧基苯氧羰 基- (α-曱基)次曱基氧苯基-二氢青蒿素醚。
4、 一种制备权利要求 1所述的青蒿素衍生物的方法， 其特征在 于， 所述方法包括以下步骤：
1)以具有结构式 II所示结构的二氢青蒿素或具有结构式 III所示 结构的乙酰二氢青蒿素为原料，在酸催化条件下与含有羧酸酯的酚或 醇反应， 得到相应的二氢青蒿素的醚类产物，
Figure imgf000048_0001
II III;
2)然后将二氢青蒿素的醚类产物水解， 得到游离酸形式的中间产 物；
3)将步骤 2)中的游离酸形式的中间产物制备为终产物， 或者， 该方法包括以下步骤：
1)在酸催化条件下将具有结构式 II 所示结构的二氢青蒿素或具 有结构式 III所示结构的乙酰二氢青蒿素与二元酚反应， 得到具有结 构式 IV所示结构的化合物；
2) ) 然后进一步修饰上述具有结构式 IV所示结构的化合物， 生 成终产物，
Figure imgf000049_0001
IV
5、 一种药物组合物， 其特征在于， 包括安全、 有效剂量的权利 要求 1所述的青蒿素衍生物或其药用盐， 和药学上可接受的载体。
6、 如权利要求 5所述的药物组合物, 其特征在于， 所述药物組 合物包括 l~85wt%的权利要求 1 中所述的青蒿素衍生物或其药用 盐、 15~99wt%的赋形剂、 0~60wt%的其它常规辅料。
7、 权利要求 5所述药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物 被制备为经口服、 经胃肠外、 经鼻、 经舌、 经眼、 经呼吸道或经直肠 给药的剂型。
8、 如权利要求 7所述的药物组合物， 其特征在于， 所述剂型为 肠溶丸、 舌下片剂、 贴剂、 栓剂、 霜剂、 油膏剂、 或皮肤用凝胶剂。
9、 权利要求 1所述的青蒿素衍生物在制备用于治疗或预防免疫 系统疾病的药物中的应用。
10、权利要求 1所述的青蒿素衍生物用于治疗或预防免疫系统疾 病的应用。
1 1、权利要求 5所述的药物組合物在制备用于治疗或预防免疫系 统疾病的药物中的应用。
1 2、权利要求 5所述的药物組合物用于治疗或预防免疫系统疾病 的应用。
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