WO2006068163A1 - 二環性ピロール誘導体 - Google Patents

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WO2006068163A1
WO2006068163A1 PCT/JP2005/023449 JP2005023449W WO2006068163A1 WO 2006068163 A1 WO2006068163 A1 WO 2006068163A1 JP 2005023449 W JP2005023449 W JP 2005023449W WO 2006068163 A1 WO2006068163 A1 WO 2006068163A1
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PCT/JP2005/023449
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Hiroyuki Nakahira
Hidenori Kimura
Hitoshi Hochigai
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a bicyclic pyrrole derivative useful as a medicine. More specifically, the present invention relates to a novel bicyclic pyrazole derivative effective as a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor. Further, the present invention relates to a therapeutic agent for diabetes containing a bicyclic pyrrole derivative effective as a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor as an active ingredient.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • DPP-IV is a serine protease that is widely present in the body, a kind of dipeptidylaminopeptidase that hydrolyzes and releases N-terminal dipeptides, and is a peptide whose second amino acid from the N-terminal is proline. It is also called prolyl endopeptidase because it acts particularly strongly.
  • DPP-IV is known to use various peptides derived from living organisms involved in endocrine system, neuroendocrine system, immune function, etc. as substrates.
  • Pancreatic polypeptide (PP) and -europeptide ⁇ ⁇ ( ⁇ ) and other pancreatic polypeptide families vasoactive intestinal polypeptide (VIP), glucagon-like peptide 1 (GLP-1), glucose dependent
  • VIP vasoactive intestinal polypeptide
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • DPP-IV cleaves 2 amino acids (His-Ala) from the N-terminus of GLP-1. Although the cleaved peptide binds weakly to the GLP-1 receptor, it has been known that it does not have a receptor activating action and acts as an antagonist (Non-patent Document 2). The metabolism of GLP-1 in the blood by DPP-IV is known to be very rapid, and inhibition of DPP-IV increases the concentration of active GLP-1 in the blood (Non-patent Document 3). . GLP-1 is a peptide in which intestinal force is also secreted by ingestion of sugar, and is a major promoter for glucose-responsive splenic insulin secretion.
  • GLP-1 is also known to have an action of promoting insulin synthesis in spleen
  • the digestive tract and liver It is known that GLP-1 receptor is also expressed in muscle, fat thread and tissue, etc. GLP-1 in these tissues is digestive tract activity, gastric acid secretion, synthesis and degradation of glycogen, It is known to act on insulin-dependent glucose uptake and the like. Therefore, the increase in blood GLP-1 concentration promotes insulin secretion depending on blood glucose levels, improves spleen function, improves postprandial hyperglycemia, improves glucose intolerance, and improves insulin resistance. Development of an effective DPP-IV inhibitor for type 2 diabetes caused by S (non-insulin-dependent diabetes) is expected (Non-patent Document 4).
  • Patent Documents 1 and 2 report that a derivative having a imidazole ring is effective as a PP-IV inhibitor.
  • Patent Document 1 International Publication No. 02Z068420 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 03Z104229
  • Non-patent document 1 J. Langner and 3 ⁇ 4. Ansorge edited Cellular Peptidases in Immune Functi ons and Disease 2 ", Advances in Experimental Medicine and Biology Vol. 477
  • Non-patent document 2 LBKnudsen et al., European Journal of Pharmacology, Vol. 318, p429- 43 5, 1996
  • Non-Patent Document 3 T.J.Kieffer et al., Endocrinology, Vol.136, p3585- 3596, 1995
  • Non-Patent Document 4 R.A.Pederson et al., Diabetes Vol.47, pl253-1258, 1998
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent DPP-IV inhibitory activity.
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted, aryl group or substituted, heteroaryl group.
  • a 1 represents a group represented by the formula C (R 4 ), and A 2 represents a nitrogen atom. Represents a group
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heteroarylalkyl group. Represents an optionally substituted alkenyl group or an optionally substituted alkynyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a formyl group, a carboxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, a substituted An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl alkyl group, and an optionally substituted alkyl carbonyl group , An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted alkoxy group, and an optionally substituted group.
  • Rd— C (0) 0— Re (where Rd is a single group) If, alkylene group, or Or Re represents a tetrahydrofuran, cinnamyl, 5-methyl 2-oxo-1,3 dioxolene 4-ylmethyl, 5- (tert-butyl) 1-2-oxo 1,3-dioxolene 4-ylmethyl or the formula: 1 CH (R 4a ) OC (0) R 4b R 4a represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, or an alkoxy group, and R 4b represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, or an alkyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyan group, a formyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkyloxy group, or an optionally substituted group.
  • R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted bur group, an optionally substituted nitrogen-containing saturated hetero ring.
  • ml represents 0, 1, 2 or 3, and R 6 does not exist, or 1 or 2 exists, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or a substituted group.
  • a force representing an optionally substituted rubamoyl group or two R 6 together represent methylene or ethylene, and can be bonded to two carbon atoms constituting the ring to form a new ring.
  • m2 represents 0, 1, 2, or 3, and R 7 is absent, or 1 or 2 is present, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or a substituted group.
  • a force representing an optionally substituted rubamoyl group or two R 7 groups together represent methylene or ethylene, and can combine with two carbon atoms constituting the ring to form a new ring.
  • m3 and m4 each independently represent 0 or 1
  • R 8 is absent, or 1 or 2, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or a substituted group.
  • m5 represents 1, 2 or 3, and R 9 does not exist, or 1 or 2 exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or an optionally substituted alkoxy group.
  • a force that represents a rubamoyl group, or two R 9 together can represent methylene or ethylene, which can combine with the two carbon atoms that make up the ring to form a new ring
  • R 1C> and R 11 are each independently a hydrogen atom, methyl, Echiru, propyl or force or R 1C represents isopropyl) and R 11 together such connexion Shikuropu port pills, cyclobutyl or cyclopentyl A representative. ;)] Or
  • R ⁇ R 2 , R 3 , and Y have the same meanings as [1]
  • R 12 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted aryl group.
  • R 12 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted aryl group.
  • a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 13 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a carboxy group, an optionally substituted alkyl group, Cycloalkyl group which may be substituted, alkoxy group which may be substituted, cycloalkyloxy group which may be substituted, aryl group which may be substituted, aryloxy group which may be substituted, aralkyl which may be substituted A group, an optionally substituted aralkyloxy group, an optionally substituted aroyl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted heteroaryl carbonate Group, optionally substituted heteroaryloxy group, optionally substituted, alkyl carbo group, optionally substituted !, alkoxy carbo yl group, optionally substituted aryloxy carbo -Le group , A substituted or unsubsti
  • R 13 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a carboxy group, a trifluoromethyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted aryl group, An optionally substituted alkyl carbonyl group, an optionally substituted alkoxy carbonyl group, an optionally substituted aralkyl carboxylic group, an optionally substituted aralkyl carboxy group, an optionally substituted A good cycloalkyloxycarbonyl group, an optionally substituted alkylsulfol group, or the formula:-! ⁇ (1- (0) 0—1 ⁇ (where Rd and Re are 1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 2 is represented by the following formula (E), formula (F), formula (G), formula (H), formula (I) or formula (J) (D ⁇ A compound according to any one of [1] to [4] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 14 and R 2 are not present, or one or two are present, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, a formyl group, a carboxy group, a cyano group, an alkylthio group, an alkylsulfuryl group, an alkylsulfo group.
  • R 15 and R 21 are not present, or one or two are present, and each independently represents a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group or a haloalkoxy group,
  • R 16 represents methyl, ethyl, chlorine atom or bromine atom
  • R 17 represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, chlorine atom or bromine atom,
  • R 18 represents a hydrogen atom, methyl or ethyl
  • R 19 represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, cyclopropyl or cyclobutyl, p represents 0, 1 or 2,
  • R 22 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • Y is a group represented by formula (A), ml is a force of 1 or 2, Y is a group represented by formula (B), and m2 is a force of 1 or 2, Or 1 Y is a group represented by the formula (C), and m3 and m4 are 1, [1] to [5] !, a compound according to any one or a prodrug thereof, or a pharmaceutical thereof Top acceptable salt ,.
  • R 2 is any group of formula (E), formula (H), or formula (I), or a [8]
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted C to C alkyl group, or an optionally substituted salt.
  • a substituent of the alkyl group which may be substituted is a fluorine atom, an optionally substituted aryl group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxy carbo group, an optionally substituted aryl, [1] to [7], the compound according to any one of [1] to [7] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • [9] 1 ⁇ is a group represented by the formula: -13 ⁇ 4 13 ⁇ 4 1 ⁇ , the compound or prodrug thereof according to any one of [1] to [7], or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Ra represents an alkylene group
  • Rb is a single bond or a carbo group
  • Rc represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted V aryl group, an optionally substituted aryloxy group or an optionally substituted heteroaryl amine group.
  • R 1 and R 3 have the same meanings as [1]
  • R 2 ° represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 24 represents a halogen atom, a cyano group
  • R 25 represents a hydrogen atom
  • a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 26 represents a hydrogen atom, a cyano group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted rubamoyl group, a hydroxyl group, or an optionally substituted alkoxy group
  • R 27 represents a chlorine atom , Bromine atom, cyano group, strong rubamoyl group, methyl group, trifluoromethyl group, difluoromethyl group, monofluoromethyl group, methoxy group, trifluoromethoxy group, difluoromethoxy group, or monofluoromethoxy
  • R 28 represents a hydrogen atom or a fluorine atom. Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 26 is hydrogen atom or an optionally substituted force Rubamoiru group, [12] to [13]! The compound or a prodrug thereof according to any displacement or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ,
  • R 2 and Y have the same meanings as [1]
  • R 29 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkyl group.
  • -Alkyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted aralkyl group, or optionally substituted heteroaryl alkyl Represents a group. Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a medicament comprising the compound according to any one of [1] to [15] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • a therapeutic agent for diabetes containing the compound according to any one of [1] to [15] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • [21] comprising administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [15] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of treatment.
  • the present invention relates to a method for treating diabetes.
  • the compound represented by the formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be collectively referred to as “the compound of the present invention” as necessary.
  • the compound of the present invention has excellent DPP-IV inhibitory activity and is useful as a therapeutic agent for diabetes.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • alkyl group includes, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Examples include rubutyl, 3,3 dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl.
  • Preferable examples include straight chain or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and the like.
  • alkenyl group examples include an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include bur, probe, methyl probe, butur or methylbutenyl. It is done.
  • alkynyl group includes, for example, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, ethul, 1 propiel, 2-probule, 2-butul, pentynyl, hexynyl and the like. It is done.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and specifically include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, and norbornyl.
  • Etc Preferable examples include cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • alkylene group examples include an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene and the like.
  • alkylene group examples include a alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, specifically, for example, beylene, probelene, butylene and the like. Can be mentioned
  • aryl group includes, for example, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specifically includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • aralkyl group examples include those in which an aryl group is bonded to an alkylene group. Specific examples include benzyl, 2-phenylethyl, 1-naphthylmethyl, and the like.
  • heteroaryl group includes, for example, a 5- to 10-membered, monocyclic or polycyclic group containing 1 or more (for example 1 to 4) heteroatoms from which a nitrogen atom, a sulfur atom, or oxygen atomic energy is also selected. It is done.
  • a 5- to 6-membered group containing one hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and oxygen atomic energy specifically, for example, pyridyl, chael, or furyl, etc. .
  • heteroaryl part of the “heteroarylalkyl group” examples include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.
  • alkyl carbonyl group examples include, for example, an alkyl carbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and specific examples include acetyl, propionyl, butyryl and the like.
  • cycloalkyl carbo group examples include a cycloalkyl carbo yl group having 4 to 11 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl carbo yl, cyclobutyl carbo yl, cyclopentyl carbo yl, cyclohexyl carbo rane, adamantyl carbo ol, and norborn carbonyl. Preferable examples include C 4 to C 7 cycloalkyl carbonyl groups, and specific examples include cyclopropyl carbonyl, cyclobutyl carbonyl, cyclopentyl carbonyl, cyclohexyl carbo yl and the like.
  • the “aroyl group” includes, for example, a C 7-11 aroyl group, and specific examples thereof include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • heteroaryl portion of the “heteroaryl carboyl group” examples include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.
  • alkoxycarbo group examples include an alkoxycarbo group having 2 to 5 carbon atoms, and specific examples thereof include, for example, methoxycarbol, ethoxycarbol, propoxycarbol, 2 propoxy. Examples thereof include carbol and tert-butoxy carbol.
  • aryloxycarbol group includes an aryloxycarboxyl having 7 to 11 carbon atoms. Specific examples include phenylcarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl, 1-naphthyloxycarboxyl group, and the like.
  • alkoxy group includes, for example, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert Butoxy and the like can be mentioned.
  • cycloalkyloxy group examples include a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, and specifically include, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexane. Xyloxy, cycloheptyloxy, adamantyloxy, norbornyloxy and the like.
  • Preferable examples include cycloalkyloxy groups having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • cycloalkyloxy moiety of the “cycloalkyloxycarbo yl group” examples include those exemplified as the aforementioned cycloalkyloxy group.
  • aryloxy group examples include an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
  • aralkyl moiety of the “aralkyloxy group” examples include those exemplified as the above-mentioned aralkyl group, and specific examples thereof include benzyloxy and 2-phenyloxy.
  • aralkyl moiety of the “aralkyloxycarbonyl group” examples include those exemplified as the aforementioned aralkyl group.
  • heteroaryl part of the “heteroaryloxy group” examples include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.
  • alkylthio group includes, for example, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butinoretio, sec-butinoretio, tert- Examples include butylthio, pentylthio, hexylthio and the like. Preferably, examples include an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms. Specifically, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like can be mentioned.
  • alkylsulfiel group examples include, for example, an alkylsulfuryl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methylsulfiel, ethylsulfuryl, propinoresnorefininole, Examples thereof include isopropinores norefininore, butinolesno refininore, pentinores norefier or hexyl sulfinyl.
  • Preferable examples include alkyl sulfier groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methyl sulfyl, ethyl sulfyl, propyl sulfiel, isopropyl sulfiel, or butyl sulfyl. It is done.
  • alkylsulfol group examples include, for example, an alkylsulfol group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methylsulfol, ethylsulfol, propinoresnorehoninore, Examples thereof include isopropinolesnore-nore, butinolesnoreno-nore, pentinoresnoreno-nore and hexylsulfonyl.
  • Preferable examples include an alkylsulfo group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methylsulfol, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl and the like.
  • arylthio group examples include an arylthio group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio and the like.
  • arylsulfier group examples include arylsulfyl groups having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include phenylsulfuryl, 1 naphthylsulfinyl or 2-naphthylsulfuric group. Fiel etc. are mentioned.
  • aryl reel group examples include aryl aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, and specifically include, for example, phenol sulfone, tosyl, 1-naphthylsulfol or 2-naphthyl. Examples include sulfol.
  • nitrogen-containing saturated heterocyclic group may have 1 to 2 nitrogen atoms and may further have an oxygen atom or a sulfur atom! ⁇ , a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group Specifically, for example, pyrrolidyl, imidazolidyl, piberidyl, morpholinyl, thiol Omorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, hexamethyleneiminyl, oxazolidinyl, thiazolidyl, imidazolidinyl, oxoimidazolidyl, dioxoimidazolidyl, oxoxazolidinyl, dio Xoxoxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyridyl and the like.
  • substituent in the "optionally substituted alkyl group” include (1) a halogen atom,
  • Aryl Oxycarbonyl group (19) optionally substituted amino group, (20) substituted Good strength rubamoyl group, (2 1) alkyl sulfonyl group, (22) optionally substituted alkyl carbo yl group, (23) cycloalkyl carboxy group, (24) tetrahydrofuroxy carbo yl group Group or (25) tetrahydrofuranyl group and the like.
  • substituent in the above (5) “optionally substituted cycloalkyl group” include an alkyl group, an aralkyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a fluorine atom, and the like.
  • an alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl , Difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) 2, 2-difluoroethyl, methoxy
  • halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl , Difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) 2, 2-difluoroethyl, methoxy
  • an alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, Perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy, etc. ),
  • a strong rubamoyl group which may be substituted with an alkyl group (for example, strong rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl or jetylcarbamoyl);
  • substituent in the above (10) “optionally substituted arylocarbonyl group” include those exemplified as the substituent in the above “(optionally substituted aryl) group” in (6).
  • substituent in the above-mentioned (11) “optionally substituted heteroarylaminocarbonyl group” are those exemplified as the substituent in the “optionally substituted heteroaryl group” in the above (7). Is mentioned.
  • aralkyl moiety of the above (14) “may be substituted! Aralkylsulfol group” include those exemplified as the aforementioned aralkyl group.
  • substituents of the “substituted or aralkylsulfol group” include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted aryl group” in the above (6).
  • an amino group that may be substituted with an alkyl group for example, dimethyl-containing dimethylamino-containing dimethylamino
  • alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group eg, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, Perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy, etc. ),
  • a cycloalkyl group substituted by a halogen atom or an alkoxy group for example, 2-fluorocyclopropyl, 2-methoxycyclopropyl, 2-fluorocyclobutyl, 3-fluorocyclobutyl or 3-methoxy Cyclobutyl and the like
  • a halogen atom and the like for example, 2-fluorocyclopropyl, 2-methoxycyclopropyl, 2-fluorocyclobutyl, 3-fluorocyclobutyl or 3-methoxy Cyclobutyl and the like
  • the aryl group which may be substituted with D includes, for example, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group
  • examples of the optionally substituted amino group include (0 imide.
  • substituent in the above (20) “optionally substituted strong ruberamoyl group” examples include an alkyl group and a cycloalkyl group. Further, two substituents of the carbamoyl group are bonded to each other, for example, pyrrolidine (the pyrrolidine may be further substituted with a hydroxyl group), piperidine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine. Rindioxide or piperazine (the nitrogen atom of the piperazine may be replaced by methyl or ethyl) or the like to form an aliphatic heterocyclic ring which may contain a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom But, okay.
  • optionally substituted rubamoyl group include, for example, rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, methylpropyl carbamoyl, cyclopropylcarnoyl.
  • Examples include moyl, cyclopropylmethylcarbamoyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbol, morpholinocarbol and the like.
  • substituent of the above (22) “optionally substituted alkylcarbol group” examples include, for example,
  • an aryl group which may be substituted (e) an aryl group which may be substituted (the substituent includes, for example, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or an alkoxycarbonyl group),
  • alkylsulfonyl group examples include the above-mentioned " What may be substituted may be exemplified by those exemplified as the substituent in the “alkyl group”.
  • An alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2- Fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) -2,2-difluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl or ethoxypropyl).
  • a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2- Fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) -2,
  • An alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2 trifluoroethoxy, peroxy Fluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxy-propoxy ),
  • aa may be substituted with a halogen atom
  • a forceful rubamoyl group which may be substituted with an alkyl group for example, forceful rubamoyl, methyl force rubamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl or jetylcarbamoyl.
  • substituent of "optionally substituted butyl group” include a halogen atom or an alkyl group.
  • substituted bur group examples include, for example, 1 propylene, 2-methyl-1-propylene, 2-chloropropyl 1-propylene, and the like.
  • An alkyl group substituted with a halogen atom, an alkoxy group or a cycloalkyl group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoro Oroethyl, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethyl, 1 (difluoromethyl) 2,2-difluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl or ethoxypropyl).
  • Full group optionally substituted by the following (aa), (bb) or (cc):
  • (aa) may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group !, an alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, ter-butoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, Trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) 2,2-difluoroethoxy, Methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxypropoxy, etc.).
  • an alkoxy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, ter-butoxy, fluoromethoxy, diflu
  • a halogen atom for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoro
  • Alkoxycarbon groups for example, methoxycarboninole, ethoxycanoleboninole, propoxycanoleboninole, isopropoxynoleboninole, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec butoxycarbonyl, which may be substituted with halogen atoms Tert-butoxycarbonyl, fluoromethoxycarbonyl, difluoromethoxycarbonyl, 2,2-difluoroethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, methoxycarbol or ethoxycarbol, etc. ),
  • Forced rubermoyl group which may be substituted with an alkyl group (for example, forceful rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl or jetylcarbamoyl).
  • Nitrogen-containing saturated heterocyclic group for example, pyrrolidyl, piperidinyl, morpholyl or piperazyl (the nitrogen atom of the piperazine may be substituted with, for example, methyl, ethyl or propyl)), etc.
  • Alkyl groups, fluoroalkyl groups for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, etc.
  • alkoxyalkyl groups for example, , Methoxymethyl, ethoxymethyl, or isopropoxymethyl
  • cycloalkyloxyalkyl groups for example, cyclopropyloxymethyl, cyclopropyloxetyl, cyclobutyloxy, etc.
  • alkoxy Group cycloa A cycloalkyloxy group (for example, 3-carboxycyclobutyloxy, 3-methoxycarbonylcyclobutyloxy, 3-ethoxycarbonylbutyloxy, 2- Methylcyclopropyloxy, 2-fluorocyclopropyloxy, 3-methoxycyclobutyloxy, 3-fluorocyclobutyloxy, 3,3-
  • an alkoxy group which may be substituted with a halogen atom for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, 2-hydroxyethoxy, carboxymethoxy
  • Methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, tert-butoxycarbonylmethoxy Cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, Metokishime Toxyl, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, isopropoxymethoxy, cyclopropyloxymethoxy, cyclobutyloxymethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2, 2 2, 2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy
  • Alkyl group which may be substituted with a halogen atom (for example, butle, probe, methyl probe, butur or methyl butur etc.),
  • amino group which may be substituted with an alkyl group for example, amino-containing methylamino-containing propylamino-containing dimethylamino-containing methylethylamino or jetylamino
  • (20) may be substituted !, an alkyl carbo group (the substituent includes, for example, a halogen atom, an alkoxy group or a cycloalkyl group),
  • Alkyl carbo-loxy group (for example, methyl carbo-loxy, ethyl carbo-loxy or isopropyl carbo-loxy etc.),
  • a cycloalkyl group which may be substituted with a fluorine atom (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2 fluorocyclopropyl, 2 fluorocyclobutyl, 3 fluorocyclobutylcyclobutyl, adamantyl or Norbornol etc.),
  • a fluorine atom for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2 fluorocyclopropyl, 2 fluorocyclobutyl, 3 fluorocyclobutylcyclobutyl, adamantyl or Norbornol etc.
  • (23) It may be substituted with a fluorine atom, but a cycloalkyl carbonyl group (for example, cyclopropylcarbonyl, 2-fluorocyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbol, etc.).
  • a cycloalkyl carbonyl group for example, cyclopropylcarbonyl, 2-fluorocyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbol, etc.
  • Heteroaryl group which may be substituted (Examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group, and a haloalkoxy group.
  • R T does not exist, or one or more exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a carboxy group, or an alkyl group which may be substituted.
  • a nonogen atom or an alkoxy group an optionally substituted alkoxycarbonyl group (the substituent includes, for example, a norogen atom or an alkoxy group), an optionally substituted alkoxy group ( Examples of the substituent include a halogen atom or an alkoxy group.),
  • An optionally substituted rubamoyl group (the substituent includes, for example, an alkyl group) or a saturated heterocyclic group oxycarbo- (Saturated heterocyclic group includes, for example, a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group having one or two oxygen atom, nitrogen atom and Z or sulfur atom.
  • R T groups together to represent methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, or butylene, bonded to one or two carbon atoms constituting the ring to form a new ring Can also be formed.
  • R x represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • (29) represents a group represented by the formula: -Rd-CO (O) Re (wherein Rd and Re are as defined above).
  • substituent in the “arylsulfinyl group” and “optionally substituted arylaryl group” include those exemplified as the substituent in the above “optionally substituted aryl group”. .
  • substituent of the “optionally substituted cycloalkyl carbonyl group” include a halogen atom or an alkoxy group.
  • substituent of “may be substituted, alkoxy group” and “may be substituted !, alkoxycarbonyl group” (15) “ Examples of the substituent in the “alkoxy group” may be used. Examples of the substituent of the “substituted or cycloalkyloxy group” and the “substituted or cycloalkyloxycarbonyl group” include the substitution of the above-mentioned “may be substituted! Alkyl group”. Examples of the substituent in (16) “Cycloalkyloxy group which may be substituted” as the group are mentioned.
  • Alkyl group which may be substituted (As the substituent, for example, a hydroxyl group, a halogen atom, a halogen atom substituted, an alkoxy group, a halogen atom substituted cycloalkoxy group, or Tetrahydrofural etc.),
  • a halogen atom for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1 (flu
  • a halogen atom for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, methinole, ethyl, propinole, isopropyl, butyl, fluoreomethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2-difluoroethy
  • Arylsulfonyl group which may be substituted examples include a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group or a haloalkoxy group.
  • the substituent include a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group or a haloalkoxy group.
  • Aroyl group which may be substituted (Examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxycarbo yl group, or first to alkylenedioxy group) ),
  • an adamantyl group which may be substituted (as the substituent, for example, a hydroxyl group, etc.) may be mentioned.
  • optionally substituted strong rubamoyl group include, for example, strong rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, and phenylmethyl.
  • pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide, or piperazine (the nitrogen atom of the piperazine is (May be substituted with, for example, methyl, ethyl, propyl), may contain carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur, and may further form a 4- to 6-membered aliphatic heterocyclic ring, or a hydroxyl group May be substituted.
  • Specific examples include pyrrolidino-powered rubermoyl, piperidinocarbamoyl, morpholino-powered rubermoyl and 4-hydroxypiperidinocarbamoyl.
  • Nitrogen-containing saturated heterocyclic group examples include:
  • an alkyl group (3) An alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, perfluoroethyl, methoxyethyl, etc.).
  • a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, perfluoroethyl, methoxyethyl, etc.
  • An alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy)
  • R 6 , R 7 , R 8 , or R 9 may be on the same or different carbons.
  • R 6 , R 7 , R 8 , or R 9 together represent methylene or ethylene and are bonded to one or more carbon atoms constituting the ring to form a new ring, the same or different Forming a spiro or bicyclo ring via carbon.
  • Methylene become two R T gar cord, ethylene, trimethylene, tetramethylene or butene - represents alkylene, coupled to one or two carbon atoms constituting the ring Rutowa to form a new ring, Forming a spiro or bicyclo ring via the same or different carbon atoms
  • haloalkoxy group includes, for example, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom, and specifically includes, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and the like. Can be mentioned.
  • haloalkyl group examples include a C 1-4 alkyl group substituted with a halogen atom, and specifically include, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl or perfluoro. Loetyl and the like can be mentioned.
  • C to alkylenedioxy group examples include methylenedioxy, ethylenedioxy
  • the "substituted alkyl group" for R 4b is, for example, a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms. 1 carbon atom substituted with a kill group (for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.) or an aryl group (for example, phenyl, etc.) which may be substituted.
  • a kill group for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • an aryl group for example, phenyl, etc.
  • Examples of the “substituted alkenyl group” in R 4b include a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms (for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.) or aryl group (for example, phenyl). And alkenyl groups having 2 to 3 carbon atoms and the like. Examples thereof include butyl, probe, allyl, isopropenyl and the like substituted with phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or the like.
  • alkoxy group examples include linear or branched alkoxy groups having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include allyloxy, isobuteroxy and the like.
  • the “substituted alkoxy group” for R 4b is, for example, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.) or substituted.
  • Examples thereof include an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a good aryl group (for example, phenyl and the like).
  • Specific examples include benzyloxy, phenethyloxy, cyclopropylmethyloxy, cyclopropylethyloxy, cyclopentylmethyloxy and the like.
  • the “substituted alkenyloxy group” in R 4b is, for example, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.) or substituted.
  • an alkenyloxy group having 2 to 3 carbon atoms substituted with a good aryl group for example, phenol and the like. Examples thereof include buroxy, probeloxy, aryloxy, isopropoxy substituted with phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • R 4b Specific examples of the “optionally substituted aryloxy group” in R 4b include, for example, fluorine. And enoxy, p-nitrophenoxy, p-methoxyphenoxy, p-fluorophenoxy, naphthoxy and the like.
  • Examples of the "alkylene group" for Rd include those described above, and preferably includes methylene.
  • alkylene group examples include those described above, preferably beylene.
  • Prodrug is a compound that can be easily hydrolyzed in vivo to regenerate the compound (I) of the present invention.
  • a compound represented by the formula (I) Examples include compounds derived from amino group power NHQ X. Where Q x includes the following: It is done.
  • R 33 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group that may be substituted.
  • R 3 4 and R 35 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 36 represents a hydrogen atom, an alkyl, an aryl group or a benzyl group.
  • R 37 represents an alkyl group or a benzyl group.
  • Preferred Q x includes the group (1) and the group (3).
  • Preferred examples of the group (3) include those wherein R 34 is a hydrogen atom, R 35 is a hydrogen atom, methyl or ethyl, and R 36 is methyl or ethyl.
  • R 34 is a hydrogen atom
  • R 35 is a hydrogen atom
  • R 36 is methyl or ethyl.
  • These compounds can be produced according to a conventional method (for example, J. Med. Chem. 35, 4727 (1992), WO 01/40180, etc.).
  • Prodrug is a product that changes to the original compound under physiological conditions, as described in Yodogawa Shoten, 1990, “Pharmaceutical Development, 7th Molecular Design,” page 163, page 198. Also good.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” includes, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or nitrate, or acetate, propionate and oxalate.
  • Organic acids such as succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate or ascorbate Examples include salts.
  • the present invention includes a compound represented by the formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also included are solvates such as these hydrates or ethanol solvates. Furthermore, the present invention provides any tautomerism of the compound (I) of the present invention. As well as any stereoisomers present, and crystalline forms of any embodiment.
  • Preferable examples of the compound of the present invention include the following compounds.
  • the following abbreviations may be used for the sake of simplicity.
  • the moiety corresponding to Y in Item [1] is an unsubstituted or substituted 3-aminopyrrolidin-1-yl group, an unsubstituted or substituted 3 -Aminopiperidine-1-yl group or an unsubstituted or substituted (3-amino) hexahydroazepine-1-yl group, the 3-position amino group is represented by the following formula (F): More preferred is a bicyclic pyrrole derivative power having an absolute configuration.
  • the relative configuration of the amino group (for example, the formula CF) represents (shi) -cis isomer).
  • TBS tert-butyldimethylsilyl group
  • the compound represented by the formula (I) can be synthesized by combining known compound strength and known synthesis methods. For example, it can be synthesized by the following method.
  • the compound represented by the formula (117) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 52 represents Alloc, Boc or Cbz
  • Y 1 represents a state in which the primary amino group or the secondary amino group in ⁇ described in item [1] is protected.
  • Compound (1 8) includes compound (1 1), compound (1-2), compound (1-3), compound (1 4), compound (1 5), compound (1 6) and compound (1 7 ) Is produced by reacting in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • a base include organic bases (1-hydroxybenztriazole, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde- 7-Yen, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] Non-5-Yen, 1,4-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-Yen, pyridine, dimethylaminopyri ) And inorganic bases (such as sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, or sodium hydride).
  • the amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to the compound (11).
  • the compound (1 2), compound (1-3), compound (1-4), compound (1-5), compound (1-6) or compound (17) is used as compound (11).
  • a range force of 1 to 2 equivalents is selected.
  • the inert solvent include alcohol solvents (such as methanol, ethanol, or 2-propanol), ether solvents (such as tetrahydrofuran or 1,4 dioxane), and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 50 ° C to about 120 ° C.
  • Compound (1-2) is produced by the method described in Production Method 19 described later, Compound (1-3) is produced by the method described in Production Method 20 described later, and Compound (1-5) is produced by the production method 21 described later.
  • Each can be manufactured by the above method.
  • Compound (1-6) can be obtained by using commercially available reagents, literature (eg Synthesis 391 (1994), Org. Lett. 5, 1591 (2003), Synthesis 1065 (1992), Synlett 755 (2002), J. Org. Chem. 56, 3063 (1991), J. Org. Chem. 60, 4177 (1995), and J. Org. Chem. 57, 6653 (1992)). Can do.
  • Compound (1-7) can be produced by a method similar to the method described in literature (eg, J. Org. Chem. 61, 6700 (199 6)).
  • Compound (1-10) is produced by reacting compound (1-8) and compound (1-9) in an inert solvent.
  • the amount of compound (19) to be used is usually selected in the range of 1 equivalent to excess amount relative to compound (1-8).
  • the inert solvent include organic bases (1-hydroxybenztriazole, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylpropylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde-7.
  • Unde force-7- Pyridine, dimethylaminopyridine, or picoline), alcohol solvents (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.), acetic acid, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is a force at which a force ranging from about 50 ° C to about 150 ° C is also selected.
  • the reaction is usually carried out under reflux.
  • Compound (1-12) can be produced by reacting compound (1 1 0) and compound (1-11) in an inert solvent in the presence or absence of a base (see, for example, J. Hetero cycl. Chem. 37, 1033 (2000), J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999), and J. Med. Chem. 38, 3838 (1995)).
  • the amount of compound (111) to be used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-10).
  • the base include alkali carbonate (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), alkali hydride (sodium hydride, potassium hydride, etc.), or hydroxide alkali (hydroxy acid salt).
  • Potassium or sodium hydroxide and the like, and preferably potassium carbonate.
  • the amount of base used is usually selected from the range of 1 to 3 equivalents relative to compound (110).
  • the inert solvent include aprotic solvents (N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), ketones (acetone, etc.), or these solvents.
  • a mixed solvent and the like can be mentioned, and N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are preferable.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 10 ° C to about 180 ° C.
  • Compound (113) can be produced by reacting compound (112) with a base in an inert solvent (see, for example, WO02 / 068420).
  • the base include alkali hydride (sodium hydride or potassium hydride) and the like, and preferably sodium hydride and the like.
  • the amount of the base used is usually selected in the range of 1 to 3 equivalents relative to compound (1-12).
  • the inert solvent include N, N dimethylformamide, ether solvents (such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), or a mixed solvent thereof.
  • tetrahydrofuran or the like is used.
  • a range force of about 10 ° C to about 100 ° C can be selected.
  • Compound (115) can be produced from compound (113) by carrying out the following reactions (1) to (3).
  • the compound (1-13) is reacted with the compound (1-14) in pyridine in the presence of a base.
  • a reaction force in the range of about 50 ° C to about 160 ° C can also be selected.
  • the amount of compound (114) to be used is generally selected from the range of 1 to 5 equivalents.
  • a base is added to the reaction mixture in the above (1) and reacted.
  • the base include cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and the like.
  • the amount of base used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 50 ° C to about 160 ° C.
  • methyl iodide is added and reacted.
  • the amount of methyl iodide used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 10 ° C to about 40 ° C.
  • step 6 the following production method (A) and production method (B) can be used.
  • Compound (1-16) can be produced by reacting Compound (1-15) with a mixture of sodium tungstate and peroxyhydrogen water in an inert solvent.
  • the inert solvent include alcohol solvents (such as ethanol, methanol or 2-propanol), or organic acids (such as acetic acid or propionic acid). Usually, a mixed solvent of an alcohol solvent and an organic acid is used. .
  • the amount of sodium tungstate used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-15).
  • As the amount of hydrogen peroxide (usually 30% aqueous solution) used a range power of 10 to LOO equivalent to compound (1-15) is usually selected.
  • a reaction temperature ranging from about -10 ° C to about 70 ° C can also be selected.
  • Compound (1-16) can be produced by reacting compound (1-15) with oxone (registered trademark, Aldrich) in an inert solvent.
  • the inert solvent include alcohol solvents (ethanol, methanol, 2-propanol, etc.) and the like. It is.
  • the amount of Oxon (registered trademark, Aldrich) used is normally selected in the range of 1 to 20 equivalents relative to compound (1-15).
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 10 ° C to about 70 ° C.
  • Compound (1-16) can also produce compound (1-17) by the same method as in Step 2 described in Production Method 2.
  • Compound (2-1) can be produced by reacting compound (116) with a base in an inert solvent.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate, and preferably sodium hydroxide.
  • the amount of base used is usually selected in the range of 1 equivalent to a large excess relative to compound (1-16).
  • the inert solvent include water, alcohol solvents (such as methanol, ethanol, or 2-pronool), tetrahydrofuran, Includes a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is selected from the range of about 50 ° C to about 100 ° C.
  • the compound (2-1) is converted to the compound (2—) by a method similar to that described in the literature (eg, Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). 2) can be manufactured.
  • Compound (2-4) can be produced by reacting compound (2-1) with compound (2-3) in the presence of a base in an inert solvent.
  • the amount of compound (2-3) used is usually selected in the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (2-1).
  • the base include alkali carbonates (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), alkali hydrides (sodium hydride, potassium hydride, etc.) Potassium, sodium hydroxide, etc.), and potassium carbonate is preferred.
  • the amount of base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (2-1).
  • the inert solvent examples include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (jetyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), ketones (acetone, etc.), or these. N, N-dimethylformamide and the like are preferable.
  • the reaction temperature can be selected in the range of about 0 ° C to about 180 ° C.
  • Compound (2-5) can be produced from compound (2-4) by the same method as in Step 2.
  • R 2 , Y 1 and Y have the same meanings as described above, and ir 4 o represents “optionally substituted alkoxy group”, “substituted or aryloxy group”, “substituted or aralkyl”. Represents a group represented by "oxy group”, “substituted or heteroaryloxy group” or "optionally substituted alkyloxy group”. ]
  • Compound (3-2) can be produced by reacting compound (116) and compound (3-1) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base include potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium phenoxide, potassium phenoxide, sodium hydride, and the like, and preferably sodium hydride and the like.
  • the amount of the base used a range power of 1 to 5 equivalents is usually selected with respect to the compound (3-1).
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • a reaction temperature ranging from about -10 ° C to about 50 ° C can also be selected.
  • Compound (3-3) can be produced from compound (3-2) by the same method as in Step 2 described in Production Method 2.
  • the compound represented by the formula (43) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 5 represents a group represented by “an optionally substituted alkylthio group” or “optionally substituted, an arylthio group”.
  • Compound (4-2) can be produced from compound (1-16) by the same method as in Step 1 described in Production Method 3.
  • Compound (4-3) can be produced from compound (4-2) by the same method as in Step 2 described in Production Method 2.
  • Compound (5-1) is a compound of Compound (1-16) and cyanobium sodium or cyanide in an inert solvent. It can be produced by reacting potassium iodide. As the amount of cyanide sodium or cyanate potassium used, a range force of 0.8 to 5 equivalents relative to compound (116) is usually selected. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. A reaction force in the range of about 10 ° C to about 100 ° C can also be selected.
  • Compound (5-2) can be produced from compound (5-1) by the same method as in Step 2 described in Production Method 2.
  • Compound (5-3) can be produced by reacting compound (5-1) with hydrogen peroxide in an inert solvent in the presence of a base.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • a range power of usually 0.5 to 10 equivalents relative to the compound (5-1) is also selected.
  • the amount of peroxy hydrogen water used is usually selected in the range of 1 to 20 equivalents relative to compound (5-1).
  • the inert solvent include dimethyl sulfoxide or acetone, and preferably include dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature can be selected in the range of about 10 ° C to about 100 ° C.
  • Compound (5-4) can be produced from compound (5-3) by the same method as in Step 2 described in Production Process 2.
  • the compound represented by the formula (6-3) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R ⁇ R 2 , Y 1 and Y are as defined above, and R 56 R 57 N may be substituted with “V, nitrogen-containing saturated heterocyclic group” or “substituted. Represents a group represented by “moyo !, amino group”. ].
  • Compound (6-2) can be produced by reacting compound (1-16) with compound (6-1) in the presence or absence of an inert solvent.
  • the amount of compound (6-1) to be used is usually selected from the range of 1 to: LOO equivalent to compound (1-16).
  • the compound (6-1) is a liquid, it can be used as a solvent.
  • the inert solvent include alcohol solvents (such as ethanol, methanol or 2-propanol).
  • As the reaction temperature a range force of about 50 ° C to about 150 ° C can also be selected.
  • Compound (6-3) can be produced from compound (6-2) by the same method as in Step 2 described in Production Method 2.
  • the compound represented by the formula (7-3) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 58 represents an “optionally substituted alkyl group”, “substituted or cycloalkyl group”, “substituted or alkenyl”.
  • M 1 represents lithium, magnesium chloride, or magnesium bromide.
  • Compound (7-2) is reacted with Compound (1 16) and Compound (7-1) in an inert solvent Can be manufactured.
  • the amount of compound (7-1) to be used is generally selected from the range of 1 to 10 equivalents relative to compound (1-16).
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about ⁇ 10 ° C. to about 50 ° C. 2) Process 2
  • Compound (7-3) can be produced from compound (7-2) by the same method as in Step 2 described in Production Method 2.
  • the compound represented by the formula (8-3) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 59 C (0) represents “substituted or haloyl group” or “substituted or heteroaryl carboyl group”. Or “an optionally substituted alkylcarbonyl group”. ]
  • Compound (8-2) can be produced by reacting compound (116) and compound (8-1) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a range force of 1 to 10 equivalents is usually selected relative to compound (1-16).
  • the base include sodium hydride.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
  • a reaction force in the range of about 50 ° C to about 150 ° C can also be selected.
  • Compound (8-3) can be produced from compound (8-2) by the same method as in Step 2 described in Production Method 2. [0090] Production method 9
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R ⁇ R 2 , R 4 , Y 1 and Y are as defined above.
  • X 3 represents a leaving group (for example, an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, or p-toluenesulfo-loxy).
  • Compound (91) can be produced by reacting compound (2-4) with an acid in an inert solvent.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid, and preferred examples include sulfuric acid.
  • the amount of acid used is usually selected from the range of 1 equivalent to a large excess relative to compound (24).
  • the inert solvent include water.
  • a reaction force in the range of about 50 ° C to about 200 ° C can also be selected.
  • Compound (9-4) can be produced from compound (9-3) by the same method as in Step 2 described in Production Process 2.
  • the compound represented by the formula (10-6), the formula (10-8), and the formula (10-10) or a salt thereof can be obtained, for example, by the method shown below. Manufactured.
  • R 2 , X 3 , Y 1 and Y are as defined above.
  • R 6 ° represents the above R 54 0, R 5 5 S or R 56 R 57 N.
  • Compound (10-1) Power Compound (10-2) is produced by a method similar to the production method described in the literature (for example, WO03 / 104229, Chem. Pharm. Bull. 50, 1163 (2002), etc.) be able to.
  • compound (10-2) can also produce compound (10-3).
  • Process 4 Compound (10-3) Power Compound (10-5) can be produced by a method similar to Step 1 described in Production Method 3, Step 1 described in Production Method 4, and Step 1 described in Production Method 6. .
  • compound (10-5) can also produce compound (10-6).
  • compound (10-7) can also produce compound (10-8).
  • the compound (10) was prepared by a method similar to the production method described in the literature (J. Comprehensive Organic transformation, R. shi. — 7) Power Compound (10-9) can be produced.
  • compound (10 9) can also produce compound (10-10).
  • the compound represented by the formula (114) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 61 represents “an optionally substituted alkoxy group”, “substituted or aralkyl group”, “substituted or aralkyloxy group”, “ Heteroaryloxy group ”,“ Substituted, cycloalkyloxy group ”,“ Substituted, alkylthio group ”,“ Substituted, arylthio group ”, Introducing “optionally substituted nitrogen-containing saturated heterocyclic group”, “optionally substituted amino group”, “optionally substituted alkyl group”, “optionally substituted cycloalkyl group”, “substituted May be substituted, alkyl group, substituted, aryl group, substituted, heteroaryl group, substituted, heteroalkyl, substituted. ‘Aralkyl group’, ‘substituted’ Yo, Aroiru group "," substituted, heteroaryl ⁇ reel carbo - represents Le group "- le group” or "optionally substituted
  • Compound (11-1) can be produced by reacting compound (10-3) and sodium methanethiol in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, 1-hydroxybenztriazole, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropyl ether. Tyramine, tributylamine, 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-en, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-en, 1, 4-Diazabicyclo [5. 4. 0] unde force-7-ene, organic bases such as pyridine, dimethylaminopyridine, or picoline.
  • the amount of base used is usually selected in the range of 1 equivalent to a large excess relative to compound (10-3).
  • the amount of sodium methanethiol used is usually selected in the range of 1 equivalent to a large excess relative to compound (10-3).
  • protic solvents include aprotic solvents (such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide), ether solvents (such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), ketones (such as acetone), or these solvents.
  • a mixed solvent etc. are mentioned.
  • a reaction force in the range of about 10 ° C to about 120 ° C can also be selected as the reaction temperature.
  • compound (11-1) can also produce compound (11-2).
  • Step 1 described in manufacturing method 3 step 1 described in manufacturing method 4, step 1 described in manufacturing method 5, step 1 described in manufacturing method 6, step 1 described in manufacturing method 7, or step 1 described in manufacturing method 8 and
  • the compound (11-3) can be produced from the compound (11-2) by a similar method.
  • That compound comprises a compound of Preparation 9, wherein (9 3), and a manufacturing method 11
  • L 1 represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • R 62 is " Substituted, alkyl group ”,“ may be substituted !, alkyl group ”,“ may be substituted V, alkyl group ”,“ substituted, cycloalkyl group ”, Represents “substituted or aryl group”, “substituted or heteroaryl group”, “substituted or aralkyl group”, or “substituted or heteroaryl alkyl group”. . ]
  • Compound (12-2) can also produce compound (12-3) by the same method as in Step 2 described in Production Method 2.
  • compound (12-4) can also produce compound (12-5).
  • Formula (12-1) is the same as defined above, and R 63 represents “an optionally substituted alkyl group”, “an optionally substituted cycloalkyl group”. , “Optionally substituted aryl” or “optionally substituted heteroaryl”. ]
  • Compound (13-2) may be a commercially available product, or can be produced by the method described in Experimental Chemistry Course (Edited by Nihon Sokai, Maruzen) 25, etc.
  • compound (13-3) force can also produce compound (13-4).
  • the compound (13-3) strength and compound (14) are produced in the same manner as the production method described in the literature (J. J. Comprehensive Organic transformation, R. Shi. Frog, V. ri republics her Inc., 1989, etc.). — 1) can be manufactured.
  • compound (14-1) force can also produce compound (14-2).
  • the compound represented by the formula (15-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • Y 1 and Y are as defined above, and R 64 0 is ⁇ substituted Or an “alkoxy group”, “optionally substituted, aryloxy group”, “optionally substituted arylalkyloxy group”, “optionally substituted heteroaryloxy group”, or “substituted”.
  • X 2 represents a hydroxyl group or a leaving group (for example, an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, methanesulfoloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfoxyloxy, etc. ).
  • the compound represented by the formula (16-2) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • compound (16-1) can also produce compound (16-2).
  • the compound represented by the formula (17-2) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 65 C (0) represents a carboxyl group
  • an optionally substituted ruberamoyl group “substituted May be substituted alkoxycarbonyl group ”,“ substituted, aryloxycarboro group ”,“ substituted, aralkyloxycarboro group ”,“ optionally substituted, cycloalkyl ” "Alkoxycarboxy group”, “Substituted, alkyl carbo group”, “Can be substituted !, heteroaryl carbo group”, or “Substituted, aroyl group ”,“ May be substituted !, cycloalkyl group, sulfonyl group ”. ]
  • the compound (13-1) force compound (17-1) can be produced by a method similar to the production method described.
  • R 65 C (0) is an “optionally substituted alkoxycarbonyl group”, “an optionally substituted aryloxycarbon group”, “an optionally substituted aralkyloxycarbon group”.
  • R 65 C (0) is a carboxy group by a method similar to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). It can also be converted to a certain compound (17-1).
  • the compound represented by the formula (18-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 3 , R 4 or R 5 indicates that a carboxy group is present, and CO R 66 represented in the compound (18-2) and the compound (18-3) represents a compound ( 18— COH force C of 1) C
  • Compound (18-3) can be produced by reacting compound (18-1) with compound (182) in the presence of a base in an inert solvent.
  • the amount of compound (18-2) to be used is usually selected in the range of about 1 to 3 equivalents relative to compound (18-1).
  • the base include alkali carbonate (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate, etc.), hydroxide alkali (hydroxy potassium, sodium hydroxide, etc.), alkali hydroxide (hydrogen Sodium hydroxide or potassium hydride), or alkoxyalkali alkali (tert-but And preferably include potassium carbonate and sodium hydride.
  • the amount of base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (18-1).
  • the inert solvent examples include aprotic solvents (N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), ketones (acetone, etc.), Alternatively, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned, and N, N dimethylformamide and the like are preferable.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 10 ° C to about 100 ° C.
  • Compound (18-2) can be produced by using a commercially available reagent, as described in the literature (eg, WO03 / 027098, W 000/06581, omprehensive Organic transformation, RC floc, VCH experts Inc., 1989, etc.) Can be manufactured by the same method
  • Compound (12) described in Production Method 1 can be produced, for example, according to the method shown below.
  • the compound (19-1) compound (19-2) can be produced by a method similar to the production method described in the literature (for example, J. Org. Chem. 58, 879 (1993)).
  • the compound (19-2) is synthesized from the compound (19-2) by a method similar to that described in the literature (eg Protective uroups in urganic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). Compound (1-2) can be produced.
  • Compound (13) described in Production Method 1 can be produced, for example, according to the method shown below.
  • R 8 represents an alkyl group.
  • Compound (20-2) can be produced by reacting compound (20-1) with chlorothionyl in an alcohol solvent.
  • the alcohol solvent include methanol and ethanol.
  • As the amount of salt salt used a range force of 2 to 10 equivalents is usually selected for compound (20-1).
  • the reaction temperature can be selected in the range of about -90 ° C to about 30 ° C.
  • Compound (20-3) can be produced by reacting compound (20-2) with a base in an aqueous solvent.
  • the base include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the reaction temperature can be selected from a range of about 30 ° C to about 100 ° C.
  • Compound (13) can be produced by reacting compound (20-4) with a reducing agent in an inert solvent.
  • a reducing agent include lithium aluminum hydride, borane complex (borane-dimethylsulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex, etc.) and the like.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, a mixed solvent thereof and the like.
  • a reaction force in the range of about ⁇ 20 ° C. to about 60 ° C. is also selected.
  • compound (1-2a) force and synthesis example of compound (1-2) are shown below.
  • Compound (1-2a) to Compound (1-3 ⁇ 4) contain pharmaceutically acceptable salts.
  • R 51 has the same meaning as described above.
  • Compound (1-3a) force and a synthesis example of the compound (13i) are shown below.
  • Compound (1-3a) to Compound (1-3i) include pharmaceutically acceptable salts.
  • R is as defined above.
  • Y represents NH, Alloc, NHBoc, NHCbz
  • Compound (1-3j) force As specific examples of the compound (1-3), the compound (1-3j) force and the synthesis example of the compound (1-3v) are shown below.
  • Compound (1-3j) and compound (1-3v) include pharmaceutically acceptable salts.
  • R 51 has the same meaning as described above.
  • R 51 has the same meaning as described above.
  • Compound (1-3) can be synthesized from substituted D-orthine by a known method.
  • Compound (15) described in Production Method 1 can be produced, for example, according to the method shown below.
  • Literature e.g. Protective Groups in Organic Synthesis 2 ⁇ Edition (John Wilev & So ns, Inc.), etc.) can be used to produce compound (21-2) from compound (21-1).
  • Compound (l-5a) can be produced from compound (l-5a) according to the method described in the literature (for example, WO01 / 74774, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc, VCH publisher Inc., 1989, etc.). it can.
  • R 51 has the same meaning as described above.
  • R 100 , R 1Cn and R 1C> 2 each independently represents a hydrogen atom, an “optionally substituted alkyl group”, “an optionally substituted, aryl group” or “substituted. Represents an aralkyl group, and R 99 represents a hydrogen atom or methoxy.
  • Compound (22-7) can be produced from compound (223) by a method similar to the production method described in the literature (WO01 / 07436, etc.).
  • the compound (22-7) force is also increased by the same method as the production method described in the literature (eg, Protective uroups in urganic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). Can be manufactured.
  • compound (22-10a) strength and synthesis example of compound (22-101) are shown below.
  • Compound (22-10a) and Compound (22-101) include pharmaceutically acceptable salts.
  • Formula (23-2), Formula (23-3), Formula (23-5), Formula (23-6), Formula (23-7), Formula (23-8), and Formula (12-1) Is produced by, for example, the method shown below.
  • R 670 represents an “optionally substituted alkoxy group”
  • M 2 and M 3 represent lithium, sodium, or potassium.
  • Compound (23-2) can be produced from compound (23-1) by a method similar to the production method described in the literature (for example, Can. J. Chem. 78, 697 (2000)).
  • Compound (23-3) is produced by reacting Compound (23-2) with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran in the presence or absence of an inert solvent and in the presence of a salt. can do.
  • a range force of usually 0.1 to 3 equivalents with respect to the compound (23-2) is also selected.
  • the amount of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran used is usually selected from the range of 10 to LOO equivalents relative to compound (23-2), and can also be used as a solvent.
  • inert solvents examples include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), ketones (acetone, etc.), aprotic Organic solvent (acetonitrile, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide), or a mixed solvent thereof, preferably N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or the like.
  • a reaction force in the range of about 10 ° C to about 80 ° C can also be selected.
  • Compound (23-5) can be produced by reacting compound (23-3) and compound (23-4) in an inert solvent.
  • the amount of compound (23-4) used is as follows:
  • reaction temperature a range force of about 30 ° C to about 100 ° C can also be selected.
  • Compound (23-6) can be produced by reacting compound (23-5) with a base in an inert solvent.
  • the base include hydroxy-alkali (such as potassium hydroxide or sodium hydroxide), and an aqueous base solution may be used.
  • the amount of base used is usually selected in the range of 1 to 30 equivalents relative to compound (23-5).
  • the inert solvent include alcohol solvents (such as methanol, ethanol, or 2-propanol), water, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about 30 ° C to about 130 ° C.
  • Compound (23-7) can be produced from compound (23-5) by the same method as in Step 2 described in Production Method 2.
  • Compound (23-8) can be produced from compound (23-7) by the same method as in Step 4.
  • Compound (12-1) can be produced by reacting compound (23-6) in an inert solvent in the presence or absence of an organic acid.
  • organic acids include acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, maleic acid, fumaric acid. Acid, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, ascorbic acid and the like.
  • inert solvent examples include alcohol solvents (methanol, ethanol, 2-pronool V, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), ketones (acetone, etc.), Examples include aprotic solvents (acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.), or mixed solvents thereof.
  • a reaction force in the range of about 0 ° C to about 100 ° C can also be selected.
  • C (0) NR 68 R 69 is R 7 ° represents an “optionally substituted alkyl group”, “an optionally substituted alkyl group”, “an optionally substituted!”, An alkyl group. Group, substituted or cycloalkyl group, substituted or aryl group, substituted or heteroaryl group, substituted or aralkyl group, Alternatively, it represents a “substituted or heteroaryl alkyl group”.
  • the compound (24-4) compound (13-1) can be produced by a method similar to the production method described in the literature (for example, Tetrahedron Letters 45, 7107 (2004)).
  • Compound (24-5) can be produced from compound (13-1) by a method similar to the production method described in the literature (for example, Indian J. Chem. 33B, 1103 (1994)).
  • Compound (24-7) is produced from compound (24-5) by a method similar to the method described in the literature (Comprehensive Organic transformation, RC Laroc, VCH experts Inc., 1989, etc.) can do.
  • the compound represented by formula (25-1) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.
  • R 2 , R 29 , Y, and ⁇ 1 are as defined above.
  • Compound (25-1) can be produced from compound (113) by the same method as in Step 2 described in Production Method 2.
  • the compound represented by the formula (26-2), the formula (26-4), the formula (26-6), and the formula (26-8), or a salt thereof is manufactured by the method shown below.
  • Compound (26-3) can be produced from compound (12-1) by a method similar to that described in the literature (eg, «J. Am. Chem. Soc. 74, 3916 (1952), etc.). it can.
  • Compound (26-2) can be produced from compound (26-1) by the same method as in Step 2 described in Production Method 2.
  • Compound (26-7) can be produced from compound (26-1) by a method similar to the production method described in the literature (eg, «J. Org. Chem. 22, 355 (1957), etc.) . 6) Process 6
  • compound (26-5) can also produce compound (26-6).
  • the compound represented by formula (27-2) is produced, for example, by the method shown below.
  • Compound (27-1) can be produced from compound (113) by a method similar to the production method described in the literature (for example, Tetrahedron 50, 3259 (1994)).
  • Compound (27-2) can be produced from compound (27-1) by a method similar to the production method described in the literature (for example, Tetrahedron 50, 3259 (1994)).
  • the raw materials and reagents used in the above are commercially available compounds, or can be produced using a known method of known compound strength.
  • a group active in the reaction such as a hydroxyl group, an amino group or a carboxy group
  • these groups other than the portion to be reacted as necessary can be protected with an appropriate protecting group in advance, and the target compound can be obtained by removing the protecting group after each reaction or after several reactions.
  • protecting groups for protecting hydroxyl groups, amino groups, carboxy groups, etc. ordinary protecting groups used in the field of organic synthetic chemistry can be used. Introduction and removal of such protecting groups can be carried out according to ordinary methods. (For example, the method described in Protective uroups in Organic Synthesis, TW Greene, PGM Wuts, Brother 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)).
  • examples of the hydroxyl-protecting group include a tert-butyldimethylsilyl group, a methoxymethyl group, and a tetrahydrovinyl group.
  • examples of the protecting group for an amino group include a tert-butyloxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl. Groups and the like.
  • Such a protecting group for a hydroxyl group can be removed by reacting in a solvent such as hydrous methanol, hydrous ethanol, hydrous tetrahydrofuran or the like in the presence of an acid such as a base, sulfuric acid or acetic acid.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of tetrabutylammonium fluoride.
  • a tert-butyloxycarboxyl group removal of the protecting group of the amino group is carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, and a solvent such as hydrous tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroformate, hydrous methanol, etc.
  • the reaction can be performed in the presence of an acid such as hydrobromic acid in a solvent such as acetic acid.
  • Examples of the form of protection when protecting the carboxy group include tert-butyl ester, ortho ester, acid amide and the like.
  • a tert-butyl ester such a protecting group is removed by, for example, reacting in a water-containing solvent in the presence of hydrochloric acid.
  • an ortho ester for example, water-containing methanol, water-containing tetrahydrofuran, water-containing It is carried out by treating with an acid in a solvent such as 1,2-dimethoxyethane, followed by treatment with an alkali such as sodium hydroxide.
  • an acid amide for example, an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is used.
  • the compounds represented by the formula (I) include those having an optically active center; therefore, they are optically active as racemates or when optically active starting materials are used. Can be obtained at If necessary, the obtained racemate can be physically or chemically resolved into their optical antipodes by known methods.
  • a racemic strength diastereomer is formed by a reaction using an optically active resolving agent. Different diastereomers can be separated by known methods such as fractional crystallization.
  • the compound of the present invention and the prodrug thereof can be converted to a salt by mixing with a pharmaceutically acceptable acid in a solvent such as water, methanol, ethanol, and acetone.
  • a pharmaceutically acceptable acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfate, phosphoric acid and nitric acid, or acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid and citrate.
  • Organic acids such as maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and ascorbic acid.
  • the compounds of the present invention can be applied to the treatment of various diseases because of their inhibitory action on DPP-IV.
  • the compounds described herein are effective in inhibiting postprandial hyperglycemia in prediabetic conditions, treating non-insulin dependent diabetes, treating autoimmune diseases such as arthritis and rheumatoid arthritis, treating intestinal mucosal diseases, promoting growth, transplanting organs It is useful for inhibiting fragment rejection, treating obesity, treating eating disorders, treating HIV infection, inhibiting cancer metastasis, treating benign prostatic hyperplasia, treating periodontitis, and treating osteoporosis.
  • compositions for oral or parenteral eg, intravenous, subcutaneous, or intramuscular injection, topical, rectal, transdermal
  • parenteral e.g, intravenous, subcutaneous, or intramuscular injection, topical, rectal, transdermal
  • compositions for oral administration include tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, suspensions, etc.
  • compositions for parenteral administration include injections.
  • a sex pyrrole derivative, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at 0.1 to 1000 mg / day, preferably 1 to 300 mg / day once a day or divided into 2 to 3 times. It can also be administered once every few days to several weeks.
  • the compound of the present invention is for the purpose of enhancing its effect, and is a drug such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, etc. (Abbreviated as drug).
  • a drug such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, etc.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a mixture of this invention compound and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to LOO parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from sushi and pig spleen shellfish; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast
  • Insulin resistance improving agent eg, pioglitazone or its hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, GI—262570, JTT 501, MCC—55, YM—440, KRP—297, CS—Oil, etc.
  • Glucosidase inhibitors eg, bog ribose, carbose, miglitol, emidalitate, etc.
  • biguanides eg, metformin, etc.
  • insulin secretagogues eg, tolptamide, darribclamide, daliclazide, chlorpronamide, tolazamide, Sulfonylureas such as acetohexamide, glycloviramide, glimepiride; repaglini Senaglinide, nateglinide, mitiglinide, etc.
  • GLP-1 and GLP-1 analogues exenatide, liraglutide, SUN—E7001, AVE010, BIM—510 77, CJC1131, etc.
  • protein tyrosine phosphatase inhibitors eg, vanadic acid, etc.
  • ⁇ 3agost eg, GW-427353B, ⁇ -5984 etc.
  • aldose reductase inhibitors eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolestat, minaresstat, fidarestat, SK
  • neurotrophic factors eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.
  • PKC inhibitors eg, LY-333531, etc.
  • AGE inhibitors eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N— And phenacyl thiazolium bromide (ALT766), active oxygen scavengers (eg, thioacid), and cerebral vasodilators (eg, thiaprid, mexiletine, etc.).
  • Antihyperlipidemic agents include HMG-Co A reductase inhibitors (eg, pravastatin, simpastatin, oral pastatin, atorvastatin, flupastatin, itapastatin or their sodium salts), squalene synthase inhibitors, ACAT inhibitor etc. are mentioned.
  • Antihypertensive agents include angiotensin-converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, aracepril, delapril, lizinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, etc.), angiotensin antagonists (eg, , Olmesartan, medoxomil, force ndesartan, cilexetil, oral sultan, eprosartan, valsantan, telmisartan, ilbesartan, tasosartan, etc.), calcium antagonists (eg, hydrochloride-cardipine, manidipine hydrochloride, disoldipine, nitrendipine, dirubadipine, amlodipine, etc.) Etc.
  • angiotensin-converting enzyme inhibitors eg, captopril, enal
  • anti-obesity agents include central anti-obesity agents (eg, phentermine, sibutramine, amphupramon, dexamphetamine, mazindol, SR-141716A, etc.), spleen lipase inhibitors (eg, orlistat, etc.), Peptide appetite suppressants (eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystocynagost (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like.
  • central anti-obesity agents eg, phentermine, sibutramine, amphupramon, dexamphetamine, mazindol, SR-141716A, etc.
  • spleen lipase inhibitors eg, orlistat, etc.
  • Peptide appetite suppressants eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium muteopromine salicylate, calcium theopromine salicylate), thiazide preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrothiazide thiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochloride).
  • xanthine derivatives eg, sodium muteopromine salicylate, calcium theopromine salicylate
  • thiazide preparations eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrothiazide thiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochloride.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolatatone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, Indanomid
  • azosemide is
  • the concomitant drug is preferably GLP-1, a GLP-1 analog, a hi-dalcosidase inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue, an insulin resistance improving agent, or the like. Above Two or more drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the dosage of these drugs can be reduced within a safe range in consideration of side effects of the drug.
  • biguanides can be reduced from normal doses. Therefore, side effects that may be caused by these drugs can be safely prevented.
  • the dosage of diabetic complications, antihyperlipidemic agents, hypotensives, etc. can be reduced, and as a result, side effects that would be caused by these agents can be effectively prevented.

Abstract

　DPP-IV阻害活性が高く、または安全性、毒性等で改善された化合物として、下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。 [式中、Ａ１とＡ２間の実線および点線は、二重結合（Ａ１＝Ａ２）等を表す。 Ａ１は、式Ｃ（Ｒ４）で表される基等を表す。Ａ２は、窒素原子等を表す。Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子等を表す。Ｒ４は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子等を表す。Ｙは、下記式（Ａ） で表される基等を表す（ｍ１は０、１、２または３を表し、Ｒ６は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子等を表す。）。］

Description

明 細 書
二環性ピロール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬として有用な二環性ピロール誘導体に関する。より詳しくは、ジぺプ チジルぺプチダーゼ -IV (DPP-IV)阻害剤として有効な新規二環性ピラゾール誘導 体に関する。更にジぺプチジルぺプチダーゼ -IV(DPP-IV)阻害剤として有効な二環 性ピロール誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。 背景技術
[0002] DPP-IVは、体内に広範に存在するセリンプロテアーゼであり、 N末端のジペプチド を水解遊離するジぺプチジルアミノぺプチダーゼの一種であり、 N末端から 2番目の アミノ酸がプロリンであるペプチドに特に強く作用することから、プロリルエンドべプチ ダーゼとも呼ばれている。 DPP-IVは内分泌系や神経内分泌系、免疫機能などに関 与する様々な生体由来ペプチドを基質とすることが知られている。パンクレアティック ポリペプチド (PP)および-ユーロペプチド Ύ(ΝΡΥ)等に代表されるパンクレアティックポ リペプチドファミリー、バソアクティブインテスティナルポリペプチド (VIP)、グルカゴン様 ペプチド 1(GLP-1)、グルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド (GIP)および 成長ホルモン分泌促進因子 (GRF)等に代表されるグルカゴン ZVIPファミリー、そして ケモカインファミリーなど多くの生理活性ペプチドが DPP-IVの基質となり、活性ィ匕 Z 不活性ィ匕ゃ代謝促進などの影響をうけることが知られている (非特許文献 1)。
[0003] DPP-IVは、 GLP-1の N末端から 2アミノ酸 (His-Ala)を切断する。切断されたぺプチ ドは GLP-1受容体に弱く結合するものの、受容体の活性化作用を有さず、アンタゴ- ストとして作用することが知られている (非特許文献 2)。この DPP-IVによる GLP-1の血 中における代謝は非常に迅速であることが知られており、 DPP-IVの阻害により血中 の活性型 GLP-1濃度が上昇する (非特許文献 3)。 GLP- 1は糖分の摂取によって腸管 力も分泌されるペプチドであり、グルコース応答性の脾臓インスリン分泌に対する主 要な促進因子である。また、 GLP-1は脾臓 |8細胞におけるインスリン合成の促進作用 や、 ）8細胞増殖の促進作用を有していることが知られている。さらに、消化管や肝臓 、筋肉、脂肪糸且織などにおいても GLP-1受容体が発現していることが知られており、 G LP-1はこれらの組織において、消化管活動や胃酸分泌、グリコーゲンの合成や分解 、インスリン依存性のグルコース取り込みなどに作用することが知られている。したが つて、血中 GLP-1濃度の上昇により、血糖値に依存したインスリン分泌の促進、脾臓 機能の改善、食後高血糖の改善、耐糖能異常の改善、インスリン抵抗性の改善など の効果力 Sもたらされる 2型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）に有効な DPP-IV阻害 剤の開発が期待されている (非特許文献 4)。
[0004] 種々の DPP-IV阻害剤が報告されており、例えば特許文献 1、 2では、イミダゾール 環を有する誘導体力 ¾PP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。
特許文献 1：国際公開第 02Z068420号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 03Z104229号パンフレット
非特干文献 1： J.Langner and ¾. Ansorge編集 Cellular Peptidases in Immune Functi ons and Disease2", Advances in Experimental Medicine and Biology Vol.477 非特許文献 2 : L.B.Knudsenら， European Journal of Pharmacology, Vol.318, p429- 43 5, 1996
非特許文献 3 : T.J.Kiefferら， Endocrinology, Vol.136, p3585- 3596, 1995
非特許文献 4 : R.A.Pedersonら， Diabetes Vol.47, pl253- 1258, 1998
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の課題は、優れた DPP-IV阻害活性を有する新規な化合物を提供すること にある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物もしく はそのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩 (以下必要に応じ本発明化合 物と略称することがある）が優れた DPP-IV阻害作用を有することを見出し、本発明を 完成するに到った。
[0007] すなわち本発明は：
[1] 式 (I) : [化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアル キル基、置換されてもょ 、ァリール基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表し
A1と A2間の実線および点線は、二重結合 (A1 = A2)または単結合 (A1— A2)を表 し、
A1と A2間の実線および点線力 二重結合 ( =八2)の場合、 A1は、式 C (R4)で表 される基を表し、かつ、 A2は、窒素原子で表される基を表し、
A1と A2間の実線および点線力 単結合 (A1— A2)の場合、 A1は、式 C = 0で表さ れる基を表し、かつ、 A2は、式 N (R5)で表される基を表し、
R2は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換 されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいへ テロアリールアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、または置換されてもよいァ ルキニル基を表し；
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ホルミル基、カルボキシ基、置換されて もよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい ヘテロァリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいへテロアリール アルキル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキ ルカルボ-ル基、置換されてもよいァロイル基、置換されてもよいへテロアリールカル ボ-ル基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいァリールォキ シカルボニル基、置換されてもよい力ルバモイル基、水酸基、置換されてもよいアル コキシ基、または式： Rd— C (0) 0— Re (式中、 Rdは、単結合、アルキレン基、ま たはァルケ-レン基を表し、 Reは、テトラヒドロフラ -ル、シンナミル、 5—メチル 2— ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィルメチル、 5— (tert—ブチル）一 2—ォキソ 1, 3—ジォキソレン一 4—ィルメチル、または式：一 CH (R4a) OC (0)R4bを表す。 R4aは 、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基を表 し、 R4bは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、シクロアル キル基、シクロアルキルォキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよい ァルケ-ルォキシ基、 2 インダニルォキシ基、 5 インダニルォキシ基、または置換 されてもよいァリールォキシ基を表す。）を表し；
R4は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ホルミル基、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルォ キシ基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換され てもよぃァミノ基、置換されてもよい力ルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよい アルコキシ基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァリールォキシ基、置 換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいァラルキルォキシ基、置換されてもよ ぃァロイル基、置換されてもよいァリールチオ基、置換されてもよいァリールスルフィ -ル基、置換されてもよいァリールスルホ-ル基、置換されてもよいアルキルチオ基、 置換されてもょ 、アルキルスルフィエル基、置換されてもよ!、アルキルスルホ-ル基、 置換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいへテロアリールアルキル基、置 換されてもょ 、ヘテロァリールカルボ-ル基、置換されてもよ!、ヘテロァリールォキシ 基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよい含窒素飽和へテロ環 基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいァリールォキシカル ボ-ル基、置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基、置換されてもよいシクロ アルキルォキシカルボ-ル基、または式：—Rd— C (0) 0—Re (式中、 Rdおよび Re は、前記記載と同義である。）を表し；
R5は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基 、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいビュル基、置換されてもよい含窒素 飽和へテロ環基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表し；
Yは、下記に示す、式 (A)、式 (B)、式 (C)または式 (D)のいずれかの基を表す [0009] [化 2]
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
NH2
(式中、 mlは 0、 1、 2または 3を表し、 R6は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各 々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル 基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R6がー緒に なってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな 環を形成することもできる。）、
[0010] [化 3]
Figure imgf000007_0003
(式中、 m2は 0、 1、 2または 3を表し、 R7は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各 々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル 基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R7がー緒に なってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな 環を形成することもできる。）、
[0011] [化 4]
Figure imgf000008_0001
(式中、 m3および m4はそれぞれ独立して、 0または 1を表し、 R8は、存在しないか、 1 つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されても よいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換 されてもよいァラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよ いアルコキシカルボ-ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力、また は 2つの R8が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素 原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
[化 5]
Figure imgf000008_0002
(式中、 m5は 1、 2または 3を表し、 R9は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々 独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル基 、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル 基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R9が一緒になつ てメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな環を 形成することもでき、 R1C>および R11はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、ェチル、 プロピル、またはイソプロピルを表す力 または R1C)および R11が一緒になつてシクロプ 口ピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表す。；)]で表される化合物もしくはその プロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[2] 式 (Π) :
[0013] [化 6]
Figure imgf000009_0001
[式中、 R\ R2、 R3、および Yは、 [1]と同義であり、 R12は、水素原子、置換されてもよ いアルキル基、または置換されてもよいァリール基を表す。 ]で表される、 [1]記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[3] 式 (III) :
[0014] [ィ匕 7]
Figure imgf000009_0002
[式中、 R\ R2、 R3、および Yは、 [1]と同義であり、 R13は、水素原子、水酸基、シァノ 基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基 、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、置換さ れてもよぃァリール基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換されてもよいァラル キル基、置換されてもよいァラルキルォキシ基、置換されてもよいァロイル基、置換さ れてもよいへテロァリール基、置換されてもよいへテロアリールアルキル基、置換され てもよいへテロァリールカルボ-ル基、置換されてもよいへテロアリールォキシ基、置 換されてもょ 、アルキルカルボ-ル基、置換されてもよ!、アルコキシカルボ-ル基、 置換されてもょ ヽァリールォキシカルボ-ル基、置換されてもょ ヽァラルキルォキシ力 ルポ-ル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基、置換されてもよい アルキルスルホ-ル基、または式：— Rd— C (0) 0— Re (式中、 Rdおよび Reは、 [1] と同義である。）を表す。 ]で表される、 [ 1]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、ま たはそれらの薬学上許容される塩、
[4] R13が、水素原子、水酸基、シァノ基、カルボキシ基、トリフルォロメチル基、置 換されてもよいァリール基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換されてもよいァ ロイル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいアルコキシカル ボニル基、置換されてもよいァリールォキシカルボ-ル基、置換されてもよいァラルキ ルォキシカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基、置換 されてもよいアルキルスルホ-ル基、または式：ー!^(1ーじ（0) 0—1^ (式中、 Rdおよ び Reは、 [ 1]と同義である。）である、 [3]に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩、
[5] R2が、下記に示す、式 (E)、式 (F)、式 (G)、式 (H)、式 (I)または式 (J) (D\、ず れかの基である、 [ 1 ]〜 [4]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、ま たはそれらの薬学上許容される塩、
[化 8]
Figure imgf000010_0001
(式中、 Z1および Z2は、酸素原子、式 S (0) pまたは式 N(R22)を表し、
R14および R2は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原 子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シァノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフ ィ-ル基、アルキルスルホ-ル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、 アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい力ルバ モイル基、アルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、シクロ アルキルカルボ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリー ル基または置換されてもよ 、含窒素へテロアリール基を表す力 または 2つの R14およ び 2つの R2Gが一緒になつて C アルキレンジォキシ基を表し、
1 - 3
R15および R21は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原 子、シァノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基または ハロアルコキシ基を表し、
R16はメチル、ェチル、塩素原子または臭素原子を表し、
R17は水素原子、メチル、ェチル、塩素原子または臭素原子を表し、
R18は水素原子、メチルまたはェチルを表し、
R19は水素原子、メチル、ェチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、 pは 0、 1または 2を表し、
R22は水素原子またはアルキル基を表す。 )
[6] —Yが式 (A)で表される基であり、 mlが 1もしくは 2である力、 Yが式（B)で表 される基であり、 m2が 1もしくは 2である力、または一 Yが式（C)で表される基であり、 m3および m4が 1である、 [ 1]〜 [5]の!、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラ ッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、。
[7] R2が式 (E)、式 (H)、または式 (I)のいずれかの基である、 [1]〜[6]のいずれ かに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、 [8] R1が水素原子、置換されてもよい C〜Cアルキル基、または、置換されてもよ
1 3
ぃァリール基であり、当該置換されてもよいアルキル基の置換基がフッ素原子、置換 されてもよいァロイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、 置換されてもょ 、ァリール基および置換されてもょ 、ァリールォキシ基力も選ばれる、 [1]〜 [7]の 、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学 上許容される塩、
[9] 1^が式：ー1¾ 1¾ 1^で表される基でぁる、 [1]〜[7]のいずれかに記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩
(ここで、
Raはアルキレン基を、 Rbは単結合またはカルボ-ル基を、
Rcは置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよ Vヽァリール基、置換されてもょ ヽァリールォキシ基または置換されてもょ 、ヘテロァリ ールァミノ基を表す。 )、
[10] R1が水素原子、メチル、またはェチルである、 [1]〜[7]のいずれかに記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[11] 式 (IV) :
[0016] [化 9]
Figure imgf000012_0001
[式中、 R1および R3は、 [1]と同義であり、 R2°は、水素原子または置換されてもよいァ ルキル基を表し、 R24は、ハロゲン原子、シァノ基、力ルバモイル基、メチル基、トリフ ルォロメチル基、ジフルォロメチル基、モノフルォロメチル基、メトキシ基、トリフルォロ メトキシ基、ジフルォロメトキシ基、またはモノフルォロメトキシ基を表し、 R25は、水素 原子、フッ素原子、または塩素原子を表す。 ]で表される、 [1]記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[12] 式 (V) :
[0017] [化 10]
Figure imgf000012_0002
[式中、 R26は、水素原子、シァノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい 力ルバモイル基、水酸基、または置換されてもよいアルコキシ基を表し、 R27は、塩素 原子、臭素原子、シァノ基、力ルバモイル基、メチル基、トリフルォロメチル基、ジフル ォロメチル基、モノフルォロメチル基、メトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ジフルォロメ トキシ基、またはモノフルォロメトキシ基を表し、 R28は、水素原子またはフッ素原子を 表す。 ]で表される、 [1]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学 上許容される塩、
[13] R27が塩素原子またはシァノ基である、 [12]に記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[14] R26が水素原子または置換されてもよい力ルバモイル基である、 [12]〜[13] の!、ずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容さ れる塩、
[15] 式 (VI) :
[化 11]
Figure imgf000013_0001
[式中、 R2および Yは、 [1]と同義であり、 R29は、水素原子、置換されてもよいアルキ ル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換されても よいシクロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリー ル基、置換されてもよいァラルキル基、または置換されてもよいへテロアリールアルキ ル基を表す。 ]で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許 容される塩、
[16] [1]〜[15]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
[17] [1]〜[15]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジぺプチジルぺプチダーゼ -IV 阻害剤、
[18] [1]〜[15]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれ らの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤、
[19] ジぺプチジルぺプチダーゼ -IV阻害剤製造のための、 [1]〜[15]のいずれか に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使 用、
[20] 糖尿病治療剤の製造のための、 [1]〜 [15]のいずれかに記載の化合物もし くはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用、または
[21] 治療を必要とする患者に、 [1]〜 [15]のいずれかに記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる 、糖尿病の治療方法に関する。
[0019] 以下、式 (I)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許 容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
発明の効果
[0020] 本発明化合物は、優れた DPP-IV阻害活性を有し、糖尿病治療薬として有用である 発明を実施するための最良の形態
[0021] 以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される 基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなぐ 1または複数である。 また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または 置換基である場合にも該当する。
[0022] 「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原 子等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数 1から 6のアルキル基 等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1, 1ージメチルブチル、 2, 2—ジメチ ルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2 ェチルブチル等が挙げられる。好ましくは、直 鎖または分枝状の炭素数 1から 4のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、 メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは tert-ブチル等が挙げられる。
「ァルケ-ル基」としては、例えば炭素数 2から 6のアルキニル基等が挙げられ、具 体的には、例えば、ビュル、プロべ-ル、メチルプロべ-ル、ブテュルまたはメチルブ テニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば炭素数 2から 6のアルケニル基等が挙げられ、具 体的には、例えば、ェチュル、 1 プロピエル、 2—プロビュル、 2—ブチュル、ペン チニルまたはへキシニル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数 3から 10のシクロアルキル基等が挙げ られ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ キシル、シクロへプチル、ァダマンチルまたはノルボル-ル等が挙げられる。好ましく は、炭素数 3から 6のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプ 口ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシル等が挙げられる。
「アルキレン基」としては、例えば、炭素数 1から 3個のアルキレン基等が挙げられ、 具体的には、例えば、メチレン、エチレン、またはトリメチレン等が挙げられる。
「ァルケ-レン基」としては、例えば、炭素数 2から 4個のァルケ-レン基等が挙げら れ、具体的には、例えば、ビ-レン、プロべ-レン、またはブテ-レン等が挙げられる
「ァリール基」としては、例えば、炭素数 6から 10個のァリール基等が挙げられ、具 体的には、例えば、フエ-ル、 1 ナフチルまたは 2—ナフチル等が挙げられる。
「ァラルキル基」としては、例えばアルキレン基にァリール基が結合したもの等が挙 げられる。具体的には、例えば、ベンジル、 2—フエ-ルェチルまたは 1 ナフチルメ チル等が挙げられる。
「ヘテロァリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子力も選ばれる ヘテロ原子を 1個以上 (例えば 1ないし 4個）を含む 5ないし 10員、単環または多環式 の基等が挙げられる。具体的には、ピロリル、チェ-ル、ベンゾチェ-ル、ベンゾフラ ニル、ベンズォキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、ォキサゾリル、チアゾリル、イソ ォキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ビラジル、ピリミジル、ピリダジル、キ ノリル、イソキノリル、トリァゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ [1,2- a ]ピリジル、ジベンゾフラ -ル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリ ル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。好 ましくは、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1個含む 5ないし 6員の基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、チェ-ルまたはフリル などが挙げられる。
「ヘテロァリールアルキル基」のへテロァリール部分としては、前記のへテロアリール 基として例示したものが挙げられる。
「アルキルカルボ-ル基」としては、例えば炭素数 2から 4のアルキルカルボ-ル基 等が挙げられ、具体的には、例えばァセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げ られる。
「シクロアルキルカルボ-ル基」としては、炭素数 4から 11のシクロアルキルカルボ- ル基等が挙げられる。具体的には例えば、シクロプロピルカルボ-ル、シクロブチル カルボ-ル、シクロペンチルカルボ-ル、シクロへキシルカルボ-ル、ァダマンチルカ ルポ-ルまたはノルボル-ルカルポ-ル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 4から 7 のシクロアルキルカルボ-ル基等が挙げられ、具体的には例えば、シクロプロピル力 ルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、またはシクロへキシ ルカルボ-ル等が挙げられる。
「ァロイル基」としては、例えば、炭素数 7から 11のァロイル基等が挙げられ、具体 的には、例えば、ベンゾィル、 1 ナフトイルまたは 2—ナフトイル等が挙げられる。
「ヘテロァリールカルボ-ル基」のへテロァリール部分としては、前記のへテロアリー ル基として例示したものが挙げられる。
「アルコキシカルボ-ル基」としては、例えば炭素数 2から 5のアルコキシカルボ-ル 基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロ ポキシカルボ-ル、 2 プロポキシカルボ-ルまたは tert-ブトキシカルボ-ル等が挙 げられる。
「ァリールォキシカルボ-ル基」としては、炭素数 7から 11のァリールォキシカルボ -ル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フエニルォキシカルボニル、 2—ナフチ ルォキシカルボ-ルまたは 1 ナフチルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。
[0025] 「アルコキシ基」としては、例えば、炭素数 1から 4のアルコキシ基等が挙げられ、具 体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ シ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルォキシ基」としては、例えば炭素数 3から 10のシクロアルキルォキシ 基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ、ァダマンチル ォキシまたはノルボル-ルォキシ等が挙げられる。好ましくは、例えば炭素数 3から 6 のシクロアルキルォキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルォキ シ、シクロブチルォキシ、シクロペンチルォキシまたはシクロへキシルォキシ等が挙げ られる。
「シクロアルキルォキシカルボ-ル基」のシクロアルキルォキシ部分としては、前記 のシクロアルキルォキシ基として例示したものが挙げられる。
「ァリールォキシ基」としては、例えば、炭素数 6から 10のァリールォキシ基等が挙 げられ、具体的には、例えば、フエノキシ、 1 ナフチルォキシまたは 2—ナフチルォ キシ等が挙げられる。
「ァラルキルォキシ基」のァラルキル部分としては、前記のァラルキル基として例示 したものが挙げられ、具体的には、例えば、ベンジルォキシまたは 2—フエ-ルェチ ルォキシ等が挙げられる。
「ァラルキルォキシカルボ-ル基」のァラルキル部分としては、前記のァラルキル基 として例示したものが挙げられる。
「ヘテロァリールォキシ基」のへテロァリール部分としては、前記のへテロアリール基 として例示したものが挙げられる。
[0026] 「アルキルチオ基」としては、例えば、炭素数 1から 6のアルキルチオ基等が挙げら れ、具体的には、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ 、ブチノレチォ、 sec-ブチノレチォ、 tert-ブチルチオ、ペンチルチオまたはへキシルチ ォ等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数 1から 4のアルキルチオ基等が挙げら れ、具体的には、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ 、ブチルチオ、 sec-ブチルチオまたは tert-ブチルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィエル基」としては、例えば、炭素数 1から 6のアルキルスルフィ- ル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ -ル、 プロピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニノレ、ペンチノレスノレ フィエルまたはへキシルスルフィニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数 1 力 4のアルキルスルフィエル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィ -ル、ェチルスルフィ -ル、プロピルスルフィエル、イソプロピルスルフィエルまたはブ チルスルフィ-ル等が挙げられる。
「アルキルスルホ-ル基」としては、例えば、炭素数 1から 6のアルキルスルホ -ル基 等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、プロピ ノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホ-ノレ、ブチノレスノレホ-ノレ、ペンチノレスノレホ-ノレまた はへキシルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数 1から 4のアルキ ルスルホ -ル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスル ホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはブチルスルホニル等が 挙げられる。
「ァリールチオ基」としては、例えば、炭素数 6から 10のァリールチオ基等が挙げら れ、具体的には、例えば、フエ二ルチオ、 1 ナフチルチオまたは 2—ナフチルチオ 等が挙げられる。
「ァリールスルフィエル基」としては、例えば、炭素数 6から 10のァリールスルフィ- ル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フエ-ルスルフィ -ル、 1 ナフチルスルフ ィニルまたは 2—ナフチルスルフィエル等が挙げられる。
「ァリールスルホ-ル基」としては、例えば、炭素数 6から 10のァリールスルホ -ル基 等が挙げられ、具体的には、例えば、フエ-ルスルホ -ル、トシル、 1 ナフチルスル ホ-ルまたは 2—ナフチルスルホ-ル等が挙げられる。
「含窒素飽和へテロ環基」としては、例えば、窒素原子を 1から 2個有し、更に酸素 原子または硫黄原子を有してもよ!ヽ、 5から 6員環の飽和へテロ環基等が挙げられ、 具体的には、例えば、ピロリジ -ル、イミダゾリジ -ル、ピベリジ-ル、モルホリニル、チ オモルホリニル、ジォキソチオモルホリニル、へキサメチレンイミニル、ォキサゾリジニ ル、チアゾリジ-ル、イミダゾリジニル、ォキソイミダゾリジ -ル、ジォキソイミダゾリジ- ル、ォキソォキサゾリジニル、ジォキソォキサゾリジニル、ジォキソチアゾリジニル、テト ラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジ-ル等が挙げられる。
[0028] 「置換されてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば（1)ハロゲン原子、
(2)水酸基、（3)シァノ基、（4)カルボキシ基、（5)置換されてもよいシクロアルキル基 、（6)置換されてもよいァリール基、（7)置換されてもよいへテロアリール基、（8)置換 されてもよいァロイル基、（9)置換されてもよいへテロアリールカルボ-ル基、（10)置 換されてもょ ヽァリールァミノカルボ-ル基、（11)置換されてもょ 、ヘテロァリールァ ミノカルボニル基、（12)置換されてもよいァリールォキシ基、（13)置換されてもよい ァリールスルホ-ル基、（14)置換されてもよいァラルキルスルホ-ル基、（15)置換さ れてもよいアルコキシ基、（16)置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、（17)置換 されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基、（18)置換されてもよ!ヽァリールォキシカルボ -ル基、（19)置換されてもよいアミノ基、（20)置換されてもよい力ルバモイル基、（2 1)アルキルスルホ-ル基、（22)置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、（23)シク 口アルキルォキシカルボ-ル基、（24)テトラヒドロフラ-ルォキシカルボ-ル基、また は（25)テトラヒドロフラニル基等が挙げられる。
[0029] ここで上記（1)〜（25)について説明する。
上記（5)「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基としては、例えばァ ルキル基、ァラルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基またはフッ素原子 等が挙げられる。
上記（6)「置換されてもよいァリール基」における置換基としては、後述の「置換され てもよ 、ァリール基」における置換基として例示されるものが挙げられる。
上記（7)「置換されてもよいへテロアリール基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)ハロゲン原子、
(c)アルキル基、
(d)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルォロメチ ル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフ ルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）ェチル、 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロェチル、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、 メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が 挙げられる。 )、
(e)アルコキシ基、
(ί)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルォロメト キシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2— トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）エト キシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシ メトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロボ キシ等が挙げられる。）、
(g)シァノ基、
(h)カルボキシ基、
(i)アルコキシカルボ-ル基、
(j)アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基（例えば、力ルバモイル、メチルカル バモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイルまたはジェチルカルバモイル 等が挙げられる。）、
(k)ァリール基、
または (1)アミノ基等が挙げられる。
上記（8)「置換されてもょ 、ァロイル基」における置換基としては、前記（6)の「置換 されてもよいァリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（9)「置換されてもよいへテロアリールカルボニル基」における置換基としては、 前記（7)の「置換されてもょ 、ヘテロァリール基」における置換基として例示したもの が挙げられる。
上記（10)「置換されてもよいァリールァミノカルボニル基」における置換基としては 、前記（6)の「置換されてもよいァリール基」における置換基として例示したものが挙 げられる。 上記（11)「置換されてもよいへテロアリールァミノカルボ-ル基」における置換基と しては、前記（7)の「置換されてもよいへテロアリール基」における置換基として例示 したものが挙げられる。
上記（12)「置換されてもよいァリールォキシ基」および（13)「置換されてもよいァリ 一ルスルホ -ル基」における置換基としては、前記（6)の「置換されてもよ!、ァリール 基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（14)「置換されてもよ!、ァラルキルスルホ-ル基」のァラルキル部分としては、 前述のァラルキル基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもょ 、ァラルキルスルホ-ル基」の置換基としては、前記（6)の「置換さ れてもよぃァリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
上記（15)「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)カルボキシ基、
(c)アルコキシ基、
(d)アルコキシカルボニル基、
(e)アルキル基で置換されてもよいアミノ基 (例えば、アミ入ジメチルアミ入ジェチル ァミノ等が挙げられる）、
(1)アルキル基で置換された力ルバモイル基、
(g)アルキル基で置換されたスルファモイル基、
(h)アルキル基で置換されたウレイド基、
(i)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもょ 、フエ-ル基（例えば、フエ-ル 、 2 フノレ才ロフエ二ノレ、 3 フノレ才ロフエ二ノレ、 4ーフノレ才ロフエ二ノレ、 2 クロ口フエ 二ノレ、 3 クロ口フエ二ノレ、 4 クロ口フエ二ノレ、 2—メトキシフエ二ノレ、 3—メトキシフエ二 ル、 4—メトキシフエ-ル、 2 エトキシフエ-ル、 3 エトキシフエ-ル、 4 エトキシフ ェ -ル、 2 イソプロポキシフエ-ル、 3 イソプロポキシフエ-ル等が挙げられる。）、 (j)5—ォキソ 2—テトラヒドロフラニル、
(k) 1 , 3 ジヒドロ 3 ォキソ 1 イソベンゾフラ二ノレ、
(1)テトラヒドロフラニル、 (m)含窒素飽和へテロ環基、
(n)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルォロメト キシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2— トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）エト キシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシ メトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロボ キシ等が挙げられる。）、
(0)シクロアルキル基、
(p)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたシクロアルキル基（例えば、 2—フ ノレォロシクロプロピル、 2—メトキシシクロプロピル、 2 フノレオロシクロブチル、 3 フ ルォロシクロブチルまたは 3—メトキシシクロブチル等が挙げられる。）、または (q)ハロゲン原子等が挙げられる。
上記（16)「置換されてもよいシクロアルキルォキシ基」および（17)「置換されてもよ V、アルコキシカルボ-ル基」の置換基としては、前記（15)の「置換されてもよ!、アル コキシ基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
上記（18)「置換されてもよいァリールォキシカルボ-ル基」における置換基としては 、前記（6)の「置換されてもよいァリール基」における置換基として例示したものが挙 げられる。
上記（19)「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば
(a)アルキル基、
(b)アルキルカルボニル基、
(c)ァロイル基、
(d)アルキルスルホニル基、
(e)ァリ一ルスルホ -ル基、
(D置換されてもよいァリール基 (置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、 アルコキシ基等が挙げられる。）、
(g)アルコキシカルボ-ルメチル基 (該メチル炭素原子は、 1または 2つのアルキル基 で置換されてもよぐ当該メチル炭素原子上の 2つのアルキル基が結合して、当該メ チル炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しても よい。）、
または (h)ァラルキル基等が挙げられる。
また、置換されてもよいァミノ基には、（0イミドも挙げられる。
上記（20)「置換されてもよい力ルバモイル基」における置換基としては、例えば、ァ ルキル基またはシクロアルキル基等が挙げられる。また、該カルバモイル基の 2個の 置換基が結合して、例えば、ピロリジン (該ピロリジンはさらに水酸基で置換されてもよ い。）、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンォキシド、チオモルホ リンジォキシド、または、ピぺラジン (該ピペラジンの窒素原子は、メチル、ェチルで置 換されてもよい)等の、炭素原子、窒素原子、酸素原子を含んでいてもよい脂肪族へ テロ環を形成して 、てもよ 、。
「置換されてもよい力ルバモイル基」の具体例としては、例えば、力ルバモイル、メチ ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジェチルカルバモイ ル、ェチルメチルカルバモイル、メチルプロピル力ルバモイル、シクロプロピルカルノ モイル、シクロプロピルメチルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボ -ルまたはモルホリノカルボ-ル等が挙げられる。
上記（22)「置換されてもよいアルキルカルボ-ル基」の置換基としては、例えば、
(a)ハロゲン原子、
(b)アルコキシ基、
(c)シクロアルキル基、
(d)アルコキシカルボニル基
(e)置換されてもよいァリール基 (置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基 、アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基等が挙げられる。）、
または (1)水酸基等が挙げられる。
[0030] 「置換されてもょ 、アルキルチオ基」、「置換されてもょ 、アルキルスルフィエル基」、 および「置換されてもよ!、アルキルスルホ-ル基」の置換基としては、前記「置換され てもよ 、アルキル基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
[0031] 「置換されてもよ!、ァルケ-ル基」または「置換されてもよ 、アルキ-ル基」の置換基 としては、
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)アルキル基、
(4)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルォロメチ ル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフ ルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）ェチル、 1 （ジフルォロメチル）—2, 2—ジフルォロェチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メ トシキエチル、エトキシェチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられ る。）、
(5)アルコキシ基、
(6)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルォロメ トキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2 トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル） エトキシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシ、メトキシメトキシ、エト キシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプ 口ポキシ等が挙げられる。）、
(7)以下の (aa)、（bb)または (cc)で置換されてもよいフエニル基またはァロイル基： (aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよ!、アルコキシ基（例えば、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 te rt—ブトキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフ ルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルォロ 1 （フルォロメチル）エトキシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロェトキ シ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロ ポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。 )、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フル オロー 1 （フルォロメチル）ェチルまたは 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォ 口ェチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
(8)シァノ基、
(9)カルボキシ基、
(10)アルコキシカルボ-ル基、
(11)アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基（例えば、力ルバモイル、メチル 力ルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイルまたはジェチルカルバモ ィル等が挙げられる。）、
( 12)アルキルスルホ-ル基、
または（13)フエニルォキシ等が挙げられる。
[0032] 「置換されてもょ 、ビュル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子またはアル キル基等が挙げられる。
置換されたビュル基の具体例としては、例えば 1 プロピレン、 2—メチルー 1ープ ロピレンまたは 2—クロ口一 1—プロピレン等が挙げられる。
「置換されてもょ 、シクロアルキル基」の置換基としては、前記「置換されてもょ 、ァ ルキル基」の置換基としての（5)「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換 基として例示したものが挙げられる。
[0033] 「置換されてもよいァリール基」における置換基としては、例えば、
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3)アルキル基、
(4)ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基（ 例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェ チル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1 （フル ォロメチル）ェチル、 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロェチル、メトキシメチ ル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシェチル、メトキシプロピルまたはエトキシ プロピル等が挙げられる。）、 (5)以下の (aa)、（bb)または (cc)で置換されてもよいフ -ル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよ!、アルコキシ基（例えば、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 te rt—ブトキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフ ルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルォロ 1 （フルォロメチル）エトキシ、 1—(ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロェトキ シ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロ ポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。 )、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フル オロー 1 （フルォロメチル）ェチルまたは 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォ 口ェチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
(6)シァノ基、
(7)カルボキシ基、
(8)ハロゲン原子で置換されてもょ 、アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカル ボニノレ、エトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、イソプロポキシカノレボニノレ、ブト キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec ブトキシカルボニル、 tert ブトキシ カルボニル、フルォロメトキシカルボニル、ジフルォロメトキシカルボニル、 2, 2—ジフ ルォロエトキシカルボニル、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシカルボニル、メトキシカルボ -ルまたはエトキシカルボ-ル等が挙げられる。 )、
(9)アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基（例えば、力ルバモイル、メチルカ ルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイルまたはジェチルカルバモイ ル等が挙げられる。）、
(10)アルキルスルホ-ル基、
(11) C〜アルキレンジォキシ基、
1 3
(12)ホルミル基、 (13)置換されてもよいフエニルォキシ基 (置換基としては、例えばハロゲン原子、ァ ルキル基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、
(14)含窒素飽和へテロ環基 (例えば、ピロリジ -ル、ピベリジニル、モルホ-リルまた はピペラジ-ル (該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、ェチルまたはプロピル で置換されてもょ 、)等が挙げられる。）、
(15)水酸基、ォキソ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、アルコキシカルボ-ル 基、アルコキシカルボ-ルアルキル基（例えば、メトキシカルボ-ルメチル、エトキシカ ルポ-ルメチルまたはイソプロポキシカルボ-ルメチル等が挙げられる。 )、アルキル 基、フルォロアルキル基（例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメ チル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル 等が挙げられる。）、アルコキシアルキル基 (例えば、メトキシメチル、エトキシメチルま たはイソプロポキシメチル等が挙げられる）、シクロアルキルォキシアルキル基 (例え ば、シクロプロピルォキシメチル、シクロプロピルォキシェチルまたはシクロブチルォ キシ等が挙げられる）、アルコキシ基、シクロアルキルォキシ基、またはハロゲン原子 で置換されてもょ ヽシクロアルキルォキシ基（例えば、 3—カルボキシシクロブチルォ キシ、 3—メトキシカルボ二ルシクロブチルォキシ、 3—エトキシカルボ二ルブチルォキ シ、 2—メチルシクロプロピルォキシ、 2—フルォロシクロプピルォキシ、 3—メトキシシ クロブチルォキシ、 3—フルォロシクロブチルォキシ、 3, 3—ジフルォロシクロブチル ォキシ、または 3—（2—フルォロェチル)シクロブチルォキシ等が挙げられる。）、
(16)水酸基、ォキソ基、カルボキシ基、アルコキシカルボ-ル基、シクロアルキル基 、アルコキシ基、シクロアルキルォキシ基、置換されてもよい含酸素へテロ環基 (例え ば、酸素原子を有する 5から 6員環の飽和へテロ環基等が挙げられ、具体的には、例 えばテトラヒドロフラ -ル、テトラヒドロビラニルなどが挙げられる。置換基としては、例 えばノヽロゲン原子、ォキソ基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、またはハロゲン 原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 2—ヒドロキシェトキ シ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、 tert -ブトキシカルボニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、メトキシメ トキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、イソプロポキシメトキシ、 シクロプロピルォキシメトキシ、シクロブチルォキシメトキシ、フルォロメトキシ、ジフル ォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロ エトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）エトキシ、また は 1—(ジフルォロメチル）—2, 2—ジフルォロエトキシ等が挙げられる。）、
Figure imgf000028_0001
(18)ハロゲン原子で置換されてもよいアルケ-ル基（例えば、ビュル、プロべ-ル、メ チルプロべ-ル、ブテュルまたはメチルブテュル等が挙げられる。）、
(19)アルキル基で置換されてもよいアミノ基 (例えば、アミ入メチルアミ入ェチルァ ミ入プロピルアミ入ジメチルアミ入メチルェチルァミノまたはジェチルァミノ等が挙 げられる。）、
(20)置換されてもよ!、アルキルカルボ-ル基（置換基としては、例えばハロゲン原子 、アルコキシ基またはシクロアルキル基等が挙げられる。）、
(21)アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、メチルカルボ-ルォキシ、ェチルカルボ -ルォキシまたはイソプロピルカルボ-ルォキシ等が挙げられる。 )、
(22)フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シク ロブチル、シクロペンチル、 2 フルォロシクロプロピル、 2 フルォロシクロブチル、 3 フルォロシクロブチルシクロブチル、ァダマンチルまたはノルボル-ル等が挙げら れる。）、
(23)フッ素原子で置換されてもょ 、シクロアルキルカルボ-ル基（例えば、シクロプロ ピルカルボニル、 2—フルォロシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルま たはシクロペンチルカルボ-ル等が挙げられる。）、
(24)アルキルチオ基、
(25)アルキルスルフィエル基、
(26)置換されてもよいへテロアリール基 (置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ァ ルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、またはハロアルコキシ基等が挙げられる。
)、
(27)下記式 (T1)〜 (T16)で表される基： [化 12]
Figure imgf000029_0001
(T12) (T1 3) (T14)
Figure imgf000029_0002
(T1 5) (T16)
(式中、 RTは、存在しないか、 1つまたは複数存在し、各々独立して、ハロゲン原子、 水酸基、ォキソ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基 (置換基としては、例 えばノヽロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいアルコキ シカルボニル基 (置換基としては、例えばノヽロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げ られる。）、置換されてもよいアルコキシ基 (置換基としては、例えばハロゲン原子また はアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよい力ルバモイル基 (置換基として は、例えばアルキル基等が挙げられる。）もしくは飽和へテロ環基ォキシカルボ-ル 基 (飽和へテロ環基としては、例えば、酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子 を 1つまたは 2つ有する、 5から 6員の飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、例え ばテトラヒドロフラ-ル、テトラヒドロビラ-ル、ジヒドロフラ -ル、テトラヒドロチォビラ- ル、テトラヒドロジォキソチォビラ-ル、ピロリジ -ル、ピペリジル、ピペラジル、イミダゾ リジ -ル、ォキサゾリジ-ル、またはチアゾリジ-ル等が挙げられる。）を表すか、また は 2つの RTがー緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブ テ-レンを表し、環を構成する 1つまたは 2つの炭素原子と結合し新たな環を形成す ることもできる。 Rxは水素原子またはアルキル基を表す。 )、
(28)ァロイル基、または
(29)式： -Rd-CO (O) Re (式中、 Rdおよび Reは前記記載と同義である。）で表 される基等を表す。
[0035] 「置換されてもよいへテロアリール基」、「置換されてもよいァラルキル基」、「置換さ れてもよ 、ヘテロァリールアルキル基」、「置換されてもよ!、ァロイル基」、「置換されて もよ 、ヘテロァリールカルボ-ル基」、「置換されてもよ!、ァリールォキシカルボ-ル 基」、「置換されてもょ 、ァリールォキシ基」、「置換されてもょ 、ァラルキルォキシ基」 、「置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいへテロァリ ールォキシ基」、「置換されてもょ 、ァリールチオ基」、「置換されてもょ 、ァリールス ルフィニル基」、および「置換されてもよいァリールスルホ-ル基」における置換基とし ては、前記「置換されてもよいァリール基」における置換基として例示されたものが挙 げられる。
[0036] 「置換されてもょ 、アルキルカルボ-ル基」の置換基としては、前記「置換されてもよ いアルキル基」における置換基としての（22)「置換されてもよいアルキルカルボ-ル 基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキルカルボ-ル基」の置換基としては、例えば、ハロゲ ン原子またはアルコキシ基が挙げられる。
「置換されてもょ 、アルコキシ基」および「置換されてもよ!、アルコキシカルボ-ル基 」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（15)「置 換されてもょ 、アルコキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。 「置換されてもょ 、シクロアルキルォキシ基」および「置換されてもょ 、シクロアルキル ォキシカルボ-ル基」の置換基としては、前記「置換されてもよ!、アルキル基」の置換 基としての（16)「置換されてもよいシクロアルキルォキシ基」における置換基として例 示したものが挙げられる。
「置換されてもよ!、ァミノ基」の置換基としては、前記「置換されてもよ!、アルキル基」 の置換基としての（19)「置換されてもよいアミノ基」における置換基として例示したも のが挙げられる。
「置換されてもょ ヽカルバモイル基」の置換基としては、例えば、
(1)置換されてもよいアルキル基 (置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されてもょ 、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されてもょ ヽシ クロアルコキシ基、またはテトラヒドロフラ-ル等が挙げられる。）、
(2)ハロゲン原子で置換されてもょ 、シクロアルキル基、
(3)以下の (aa)、（bb)、（cc)または (dd)で置換されてもよいァリール基、
(aa)ハロゲン原子
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、フル ォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2—ジフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、 2—フルオロー 1 （フルォロメチ ル）エトキシまたは 1 （ジフルォロメチル） 2, 2—ジフルォロエトキシが挙げられる o )
(cc)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、メチノレ、ェチル、プロピノレ、イソプロピル、ブチル、フノレオ口 メチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2—ジフルォロェチル、 2, 2, 2—ト リフルォロェチル、パーフルォロェチル、 2—フルオロー 1 （フルォロメチル）ェチル または 1—(ジフルォロメチル）—2, 2—ジフルォロェチルが挙げられる。 )
(dd)C 〜 ァノレキレンジ才キシ基
1 3
(4)アルキルスルホ-ル基、
(5)シクロアルキルスルホ-ル基、
(6)置換されてもよいァリールスルホニル基 (置換基としては、例えば、ハロゲン原子 、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基等が挙げられ る。）、
(7)アルキルカルボ-ル基、
(8)アルコキシカルボ-ル基、
(9)置換されてもよいァロイル基 (置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル 基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基また はじ〜アルキレンジォキシ基等が挙げられる。）、
1 3
(10)シクロアルキルアルキル基、
(11)イソキサゾリル基、
または（12)置換されてもよいァダマンチル基 (置換基としては、例えば、水酸基等が 挙げられる）等が挙げられる。
「置換されてもよい力ルバモイル基」の具体例としては、例えば、力ルバモイル、メチ ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジェチルカルバモイ ル、ェチルメチルカルバモイル、フエ二ルカルバモイル、フエ二ルメチルカルバモイル 、シクロプロピル力ルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロプロピルメチルカル ノ モイル、シクロへキシルメチルカルバモイル、 2,3-ジヒドロキシプロピル力ルバモイ ル、テトラヒドロフラニルアルキル力ルバモイル、メトキシェチルカルバモイル、トリフル ォロェチルカルバモイル、ァダマンチルカルバモイルまたはヒドロキシァダマンチルカ ルバモイル等が挙げられる。
また、該カルバモイル基の 2個の置換基が結合して、ピロリジン、ピぺリジン、モルホ リン、チオモルホリン、チオモルホリンォキシド、チオモルホリンジォキシド、またはピ ペラジン (該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、ェチル、プロピルで置換されて もよい)等の、炭素、窒素、酸素、または硫黄を含んでいてもよい 4〜6員の脂肪族へ テロ環を形成していてもよぐさらに水酸基で置換されてもよい。具体的には、例えば ピロリジノ力ルバモイル、ピペリジノカルバモイル、モルホリノ力ルバモイルまたは 4-ヒ ドロキシピペリジノカルバモイル等があげられる。
「置換されてもよ!、含窒素飽和へテロ環基」の置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)アルキル基、 (3)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルォロメチ ル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2, 2—ジフォロェチ ル、パーフルォロェチルまたはメトキシェチル等が挙げられる。）、
(4)アルコキシ基、
(5)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルォロメ トキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メト シキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げ られる。）、
(6)シァノ基、
または（7)ォキソ基等が挙げられる。
[0039] R6、 R7、 R8、または R9が 2個存在するときは同一または、異なる炭素上にあってよい
2つの R6、 R7、 R8、または R9が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、環を 構成する 1つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成するとは、同一または 異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成すること 、う。
2つの RTがー緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブ テ-レンを表し、環を構成する 1つまたは 2つの炭素原子と結合し新たな環を形成す るとは、同一または異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成することい
[0040] 「ハロアルコキシ基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換された炭素数 1から 4の アルコキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキ シまたはトリフルォロメトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換された炭素数 1から 4のァ ルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルォロメチル、ジフルォロメチル、ト リフルォロメチル、 2—フルォロェチルまたはパーフルォロェチル等が挙げられる。 「C〜アルキレンジォキシ基」としては、例えば、メチレンジォキシ、エチレンジォキ
1 3
シまたはトリメチレンジォキシ等が挙げられる。
[0041] R4bにおける「置換されたアルキル基」としては、例えば、炭素数 3から 7のシクロアル キル基（例えば、シクロペンチル、シクロへキシル、またはシクロへプチル等が挙げら れる。）もしくは置換されてもよいァリール基 (例えば、フエ-ル等が挙げられる。）で置 換された炭素数 1から 3のアルキル基等が挙げられる。具体的には例えば、ベンジル 、 p—クロ口ベンジル、 p—メトキシベンジル、 p—フルォロベンジル、シクロペンチルメ チル、シクロへキシルメチル等が挙げられる。
R4bにおける「置換されたアルケニル基」としては、例えば、炭素数 5から 7のシクロア ルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロへキシル、またはシクロへプチル等が挙げ られる。）もしくはァリール基 (例えば、フエニル等が挙げられる。）で置換された炭素 数 2から 3のァルケ-ル基等が挙げられる。例えば、フエ-ル、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、またはシクロへキシル等で置換されたビュル、プロべ-ル、 ァリル、イソプロぺニル等が挙げられる。
R4bにおける「ァルケ-ルォキシ基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数 2 から 8のァルケ-ルォキシ基等が挙げられる。具体的には例えば、ァリロキシ、イソブ テ-ロキシ等が挙げられる。
R4bにおける「置換されたアルコキシ基」としては、例えば、炭素数 3から 7のシクロア ルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、またはシクロへ プチル等が挙げられる。）もしくは置換されてもよいァリール基 (例えば、フエニル等が 挙げられる。）で置換された炭素数 1から 3のアルコキシ基等が挙げられる。具体的に は例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、シクロプロピルメチルォキシ、シクロプ 口ピルェチルォキシ、シクロペンチルメチルォキシ等が挙げられる。
R4bにおける「置換されたァルケニルォキシ基」としては、例えば、炭素数 3から 7の シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、または シクロへプチル等が挙げられる。）もしくは置換されてもよいァリール基 (例えば、フエ -ル等が挙げられる。）で置換された炭素数 2から 3のアルケニルォキシ基等が挙げ られる。例えば、フエ-ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシク 口へキシル等で置換されたビュルォキシ、プロべ-ルォキシ、ァリルォキシ、イソプロ ぺ -ルォキシ等が挙げられる。
R4bにおける「置換されてもよいァリールォキシ基」としては、具体的には例えば、フ エノキシ、 p 二トロフエノキシ、 p—メトキシフエノキシ、 p—フルオロフエノキシ、ナフト キシ等が挙げられる。
[0042] 「置換されたアルコキシカルボ-ル基」に含まれる例、および式：—Rd—C (O) O— Re (式中、 Rdおよび Reは、上記記載と同義である。）で表される基の具体例としては 、例えば、ビバロイルォキシメトキシカルボ-ル、 1—(ビバロイルォキシ）エトキシカル ボニル、 1—(シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）エトキシカルボニル、 5—メチ ル一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィルメトキシカルボニル、 5— (tert ブチ ル）ー2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィルメトキシカルボニル、ァセトキシメチ ルォキシカルボニル、プロピルォキシメトキシカルボニル、 n—ブチルォキシメトキシカ ルボニル、イソブチルォキシメトキシカルボ-ル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）エト キシカルボ-ル、 1一（tert ブトキシカルボ-ルォキシ）エトキシカルボ-ル、 1—(ァ セチルォキシ）エトキシカルボニル、 1 （イソブチルォキシ）エトキシカルボニル、シク 口へキシルカルボニルォキシメトキシカルボニル、 1 （シクロへキシルカルボニルォ キシ）エトキシカルボニル、シクロペンチルカルボニルォキシメトキシカルボニル、 1 (シクロペンチルカルボ-ルォキシ）エトキシカルボ-ル等が挙げられる。
[0043] Rcにおける「置換されてもよ!、アルキル基」および「置換されてもょ 、アルコキシ基」 における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル 基が挙げられる。
Rcにおける「置換されてもよいへテロアリールアミノ基」における置換基としては、前 記「置換されてもよいアルキル基」における置換基としての、（7)「置換されてもよいへ テロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
[0044] Rdにおける「アルキレン基」としては前記のものが挙げられ、好ましくはメチレンが挙 げられる。
Rdにおける「ァルケ-レン基」としては前記のものが挙げられ、好ましくはビ-レンが 挙げられる。
[0045] 「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解されて、本発明化合物 (I)を再生 することができるもの、具体的には、例えば式 (I)で表される化合物のアミノ基力 NHQXに誘導された化合物等が挙げられる。ここで、 Qxとしては、以下のものが挙げ られる。
(1)
[0046] [化 13]
Figure imgf000036_0001
(2) - COR33
(3) COO CR34(R35) OCOR36
(4) COOR37
[式中、 R33は水素原子、アルキル基、または置換されてもよいァリール基を表す。 R 34および R35は独立して水素原子またはアルキル基を表す。 R36は水素原子、アルキ ル、ァリール基またはベンジル基を表す。 R37は、アルキル基またはベンジル基を表 す。 ]
好ましい Qxとしては、（1)の基および (3)の基が挙げられる。（3)の基の好ましいものと して、 R34が水素原子であり、 R35が水素原子、メチルまたはェチルであり、 R36がメチ ルまたはェチルであるものが挙げられる。これらの化合物は、常法に従って製造する ことができる (例えば J. Med. Chem. 35, 4727 (1992)、 WO 01/40180等)。また、プロド ラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発 第 7卷 分子設計」第 163頁力も第 1 98頁に記載されているような、生理的条件で元の化合物に変化するものであっても よい。
[0047] 「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩ま たは硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シユウ酸塩、コハク酸塩 、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスル ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸塩またはァスコルビン酸塩等 の有機酸塩等が挙げられる。
[0048] また、本発明には、式 (I)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれら の薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物 等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明は、本発明化合物 (I)のあらゆる互変異性 体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含してい る。
[0049] 本発明化合物の好ましい例として、下記の化合物が例示出来る。なお、下記表中 の例示化合物において、記載の簡略ィ匕のために次の略語を使用することもある。
2- Py: 2—ピリジル基、 3- Py: 3—ピリジル基、 4- Py: 4—ピリジル基、 Ph:フエ-ル 基、 Et:ェチル基、 Me:メチル基、 n- Pr:n-プロピル基、 i- Pr:イソプロピル基、 n- Bu: n-ブチル基、 t- Bu:tert-ブチル基、 Bn:ベンジル基、 Ac:ァセチル基、 cycpro:シク 口プロピノレ基、 cycbu:シクロブチノレ基、 cychex:シクロへキシノレ基、 etoet:エトキシェ チル基、 meoet:メトキシェチル基、 f2etoet:2,2-ジフルォロエトキシェチル基、 f2meoet ：ジフノレオロメトキシェチノレ基、 cycprooet:シクロプロピノレオキシェチノレ基、 isoproet:ィ ソプロポキシェチノレ基、 ms:メタンスノレホニノレ基、 etomet:エトキシメチノレ基、 meomet： メトキシメチル基、 f2meomet:ジフルォロメトキシメチル基、 f2etomet:2,2-ジフルォロェ トキシメチル基。
また、部分構造として以下の略号を用いることもある。
[0050] [化 14]
Figure imgf000038_0001
[化 15]
Figure imgf000039_0001
[化 16]
Figure imgf000040_0001
§〕00 §s〔
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
No. R1 R2 R3 R5 Y No R1 R2 R3 R5 Y 05 Me Q13 Ac Me Q1 131 Me Q4 Q49 Me Q1 06 Me Q13 Me Me Q1 132 Me Q5 Q50 Me Q1 07 Me Q13 Et Me Q1 133 Me Q13 Q51 Me Q1 08 Me Q5 etomet Me Q1 134 H Q13 Q52 Me Q1 09 Me Q5 meomet Me Q1 35 Me Q5 Q53 Me Q1
110 Me Q5 f2meomet Me Q1 136 Me Q13 Q54 Me Q1
111 Me Q13 Q 49 Me Q1 137 Me Q4 Q56 Me Q1
112 Me Q13 Q123 Me Q1 38 Me Q5 Q128 Me Q1
113 Me Q13 C02H Me Q1 139 Me Q13 Q129 Me Q1
114 Me Q13 Q135 Me Q1 140 Me Q4 Q 30 Me Q1
115 Me Q13 Q136 Me Q1 141 Me Q5 Q131 Me Q1
116 Me Q13 Q137 Me Q1 142 Me Q13 Q132 Me Q1
117 Me Q13 Q138 Me Q1 43 Q66 Q13 etomet Me Q1
118 Me Q13 Q139 Me Q1 44 Q67 Q5 meomet Me Q1
119 Me Q13 Q140 Me Q1 45 Q68 Q13 etomet Me Q1 20 Me Q13 Q141 Me Q1 46 Q69 Q13 etomet Me Q1
121 Me Q13 Q142 Me Q1 47 Me Q5 Ac Me Q2 22 Me Q13 Q 43 Me Q1 148 Me Q13 Me Me Q2
123 Me Q13 Q124 Me Q1 49 Q65 Q5 Et Me Q2
124 Me Q5 Q125 Me Q1 150 Me Q5 CN Me Q2
125 Me Q13 Q126 Me Q1 151 Me Q13 meomet Me Q2
126 Me Q4 Q127 Me Q1 152 Me Q5 f2meomet Me Q2
127 Me Q13 etomet Me Q2 153 Me Q5 isoproet Me Q2
128 Me Q13 meomet Me Q118 154 Me Q13 cycproet Me Q2
129 Me Q4 Q103 Me Q1 155 H Q5 Q50 Me Q2
130 Me Q13 Q49 Me Q1 156 Me Q5 Q27 Me Q2 19] 〔〕〔S00562
Figure imgf000043_0001
〕〔〔72005
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
[69001
Figure imgf000045_0002
[8S00]
Figure imgf000045_0003
61-1-fi0/S00Zdf/X3d εΐ7 f9T890/900Z OAV
Figure imgf000046_0001
〔〕〔〕006024 [0064] 上記の化合物番号 1〜366の化合物において、項 [1]記載の Yに相当する部分が 、無置換もしくは置換の 3-ァミノピロリジン- 1-ィル基、無置換もしくは置換の 3-ァミノ ピぺリジン- 1-ィル基、または無置換もしくは置換の (3-ァミノ)へキサヒドロアゼピン- 1- ィル基である場合は、 3位ァミノ基が下記式 (F )で表される絶対配置を有する二環性 ピロール誘導体力 より好ましい。
[0065] [化 28]
6
Figure imgf000047_0001
(式中、 mlおよび R6は項 [1]記載と同義である。 )
また、上記の化合物番号 1〜366の化合物において、項 [1]記載の Yに相当する 部分が、無置換もしくは置換の (2-アミノシクロアルキル)アミノ基である場合は、 1位お よび 2位ァミノ基が下記式 (F )または式 (F )で表される絶対配置を有する化合物が、
2 3
より好まし 、。
[0066] [化 29]
Figure imgf000047_0002
(式中、 m2および R7は項 [1]記載と同義である。 )
また、 1位および 2位ァミノ基が下記式 (F )で表される絶対配置を有する化合物がさ
4
らに好ましい。
[化 30]
Figure imgf000048_0001
(式中、 m2および R7は項 [1]記載と同義である。 )
[0068] なお、以下の記載中、式 CF )および式 結合を実線および破線のくさび
1 CF )のように
2
形で表記した場合はァミノ基の絶対配置を表し、式 CF )のように結合を太線で表記し
3
た場合はァミノ基の相対配置 (例えば式 CF )は（士） -cis体を表す)を表すものとする。
3
[0069] [化 31]
Figure imgf000048_0002
(式中、 m2および R7は項 [1]記載と同義である。 )
[0070] 上記の化合物番号 1〜366の化合物において、項 [1]記載の式 (I)で表される化合 物において、「アルコキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいアルコキシカルボ-ル 基」、「置換されてもょ 、シクロアルコキシカルボ-ル基」、「置換されてもょ 、ァリール ォキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基」、または式 ： !^(1ーじ（0) 0—1^ (式中、 Rdおよび Reは、前記記載と同義である。）を式中に含 む化合物は、生体内における生理条件下、酵素による酸化、還元、加水分解等、あ るいは胃酸等による加水分解により、当該置換基が、それぞれ「カルボキシ基」に変 ィ匕することちある。
[0071] 以下に、本発明における式 (I)で表される化合物の製造法について、例を挙げて説 明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書におい て、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Boc :tert-ブトキシカルボ-ル基
Cbz：ベンジルォキシカルボ-ル基 TMS :トリメチルシリル基
TBS :tert-ブチルジメチルシリル基
SEM： 2— [ (トリメチルシリル)エトキシ]メチル基
Ac :ァセチル基
Me :メチル基
Et:ェチル基
Pr:プロピノレ基
i— Pr:イソプロピル基
Bu:ブチル基
i Bu:イソブチル基
t-Bu: tert ブチノレ基
Ph:フエニル基
Bn:ベンジノレ基
Ms：メタンスルホ -ル基
TFA:トリフルォロ酢酸
Alloc：ァリルォキシカルボ-ル基
[0072] 式 (I)で表される化合物は公知化合物力 公知の合成方法を組み合わせることによ り合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
[0073] 製造法 1
式（1 17)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によつ て製造される。
[0074] [化 32]
Figure imgf000050_0001
[式中、
Figure imgf000050_0002
R2、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Rn、 R29、 および m5は、前 記記載と同義であり、 X1は、脱離基 (例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタ ンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシまたは p トルエンスルホニ ルォキシ等）を表し、 R51は、 Alloc, N = C (Ph) 、 NHBoc、 NHCbzまたは下記式（ G1)
[化 33]
Figure imgf000050_0003
を表し、 R52は、 Alloc, Bocまたは Cbzを表し、 Y1は、項 [1]記載の Υにおける 1級ァ ミノ基または 2級ァミノ基が保護された状態を表す。 ]
1)工程 1
化合物（ 1 8)は、化合物（ 1 1 )と、化合物 (1 - 2) ,化合物 (1 - 3) ,化合物 ( 1 4)、化合物（1 5)、化合物（1 6)および化合物（1 7)から 1つ選択される化合 物を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、反応させることにより製造する ことができる。塩基としては、例えば、有機塩基（1—ヒドロキシベンズトリァゾール、 N- メチルモルホリン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミン、 1 , 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン， 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5- ェン、 1, 4-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン、ピリジン、ジメチルァミノピリジ ン、もしくはピコリン等）、無機塩基 (ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t ert-ブトキシド、または水素化ナトリウム等）が挙げられる。塩基の使用量としては、化 合物（1 1)に対し通常 1〜5当量の範囲から選択される。化合物（1 2)、化合物（ 1 - 3) ,化合物 (1 -4) ,化合物 (1 - 5) ,化合物 (1 -6)または化合物（ 1 7)の使 用量としては、化合物（1 1)に対し通常 1〜2当量の範囲力 選択される。不活性 溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒 (メタノール、エタノール、または 2—プロパ ノール等）、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン、または 1, 4 ジォキサン等）、または これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約 50°C〜約 120°Cの範囲か ら選択することがでさる。
化合物（1— 2)は、後に述べる製造法 19記載の方法によって、化合物（1— 3)は、 後に述べる製造法 20記載の方法によって、化合物（1— 5)は、後に述べる製造法 21 記載の方法によって、それぞれ製造することができる。化合物（1— 6)は、市販の試 薬を用いる力、、文献（例えば Synthesis 391 (1994)、 Org. Lett. 5, 1591 (2003)、 Synthe sis 1065 (1992)、 Synlett 755 (2002)、 J. Org. Chem. 56, 3063 (1991)、 J. Org. Chem. 60, 4177 (1995)、および J. Org. Chem. 57, 6653 (1992)等）に記載の方法によって、 製造することができる。化合物（1— 7)は、文献 (例えば J. Org. Chem. 61, 6700 (199 6)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程 2
化合物（1— 10)は、化合物（1—8)と化合物（1— 9)を、不活性溶媒中反応させる ことにより製造される。化合物（1 9)の使用量としては、化合物（1—8)に対して、通 常 1当量〜過剰量の範囲力 選択される。不活性溶媒としては、例えば、有機塩基（ 1—ヒドロキシベンズトリァゾール、 N-メチルモルホリン、トリエチルァミン、ジイソプロピ ルェチルァミン、トリブチルァミン、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン， 1 , 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5-ェン、 1, 4-ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7- ェン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、もしくはピコリン等）、アルコール系溶媒 (メタノ ール、エタノール、 2—プロパノール等）、酢酸、またはこれらの混合溶媒等が挙げら れる。反応温度としては、約 50°C〜約 150°Cの範囲力も選択される力 通常還流下 に反応を行う。
3)工程 3
化合物（1— 12)は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（1 1 0)と化合物（1— 11)を反応させることにより製造することができる（例えば、 J. Hetero cycl. Chem. 37, 1033 (2000)、 J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999)、お よび J. Med. Chem. 38, 3838 (1995)等参照）。化合物（1 11)の使用量としては、化 合物（1— 10)に対して通常 1〜5当量の範囲力 選択される。塩基としては、例えば 炭酸アルカリ (炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウ ム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)または水酸ィ匕アル カリ (水酸ィ匕カリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウム 等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（1 10)に対して通常 1〜3当量の 範囲から選択される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒 (N, N ジメチルホル ムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒ ドロフランまたは 1,4-ジォキサン等)、ケトン (アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が 挙げられ、好適には、 N, N ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等が 挙げられる。反応温度としては、約 10°C〜約 180°Cの範囲から選択することができる
4)工程 4
化合物（1 13)は、不活性溶媒中、化合物（1 12)と塩基を反応させることにより 製造することができる（例えば WO02/068420等参照）。塩基としては、水素化アル カリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)等が挙げられ、好適には、水素化ナト リウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（1— 12)に対して通常 1〜3 当量の範囲カゝら選択される。不活性溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、ェ 一テル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたは 1,4-ジォキサン等)、また はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反 応温度としては、約 10°C〜約 100°Cの範囲力も選択することができる。
5)工程 5
化合物（1 15)は、化合物（1 13)から下記に示す（1)〜（3)の反応を行うことに よって製造することができる。
(1)化合物（1— 13)を、塩基の存在下、ピリジン中、化合物（1— 14)と反応させる。 反応温度としては、約 50°C〜約 160°Cの範囲力も選択することができる。化合物（1 14)の使用量としては、通常 1〜5当量の範囲から選択される。
(2)上記（1)における反応混合物に対し、塩基を加え、反応させる。塩基としては、炭 酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量として は、通常 1〜5当量の範囲力 選択される。反応温度としては、約 50°C〜約 160°Cの 範囲から選択される。
(3)上記（2)における反応混合物に対し、ヨウ化メチルを加え、反応させる。ヨウ化メ チルの使用量としては、通常 1〜5当量の範囲力 選択される。反応温度としては、 約 10°C〜約 40°Cの範囲から選択される。
6)工程 6
工程 6として、下記の製造法 (A)および製造法 (B)を用いることができる。
製造法 (A)：化合物（1— 16)は、化合物（1— 15)を、不活性溶媒中、タングステン酸 ナトリウムおよび過酸ィ匕水素水の混合物と反応させることにより、製造することができ る。不活性溶媒としては、アルコール系溶媒 (エタノール、メタノールまたは 2—プロパ ノール等)、または有機酸 (酢酸またはプロピオン酸等)等が挙げられ、通常アルコー ル系溶媒と有機酸の混合溶媒が用いられる。タングステン酸ナトリウムの使用量とし ては、化合物（1— 15)に対して通常 1〜5当量の範囲から選択される。過酸化水素 水（通常は 30%水溶液)の使用量としては、化合物（1— 15)に対して通常 10〜： LOO 当量の範囲力も選択される。反応温度としては、約— 10°C〜約 70°Cの範囲力も選 択することができる。
製造法 (B)：化合物（1— 16)は、化合物（1— 15)を、不活性溶媒中、ォキソン (登録 商標、アルドリッチ）と反応させることにより、製造することができる。不活性溶媒として は、アルコール系溶媒 (エタノール、メタノールまたは 2—プロパノール等)等が挙げら れる。ォキソン (登録商標、アルドリッチ）の使用量としては、化合物（1— 15)に対して 通常 1〜20当量の範囲力 選択される。反応温度としては、約 10°C〜約 70°Cの 範囲から選択することができる。
7)工程 7
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（1— 16)力も化合物（1— 17 )を製造することができる。
[0076] 製造法 2
式 (I)で表される化合物のうち、式（2— 2)および式（2— 5)で表される化合物また はその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0077] [化 34]
Figure imgf000054_0001
— X
工程 3
(2-3)
Figure imgf000054_0002
[式中、
Figure imgf000054_0003
および Yは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
化合物（2— 1)は、不活性溶媒中、化合物（1 16)と塩基を反応させることにより 製造することができる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭 酸水素ナトリウムもしくは炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、好適には、水酸ィ匕 ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（1— 16)に対して、通常 1 当量〜大過剰の範囲力 選択される。不活性溶媒としては、例えば、水、アルコール 系溶媒 (メタノール、エタノール、または 2—プロノ V—ル等）、テトラヒドロフラン、また はこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約 50°C〜約 100°Cの範囲 から選択される。
本工程にお!、て、 Yにおける 1級ァミノ基または 2級ァミノ基の保護基が脱離したィ匕 合物が生成する場合もある力 文献（例えば、 Protective Groups in Organic Synthesi s 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によつ て、 Yにおける 1級ァミノ基または 2級アミノ基を再び保護基 (例えば、 Bocまたは Cbz 等)で保護された化合物（2—1)を製造することができる。
2)工程 2
文献 (例 は Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（2—1)からィ匕 合物（2— 2)を製造することができる。
3)工程 3
化合物（2— 4)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（2— 1)と化合物（2— 3 )を反応させることにより製造することができる。化合物（2— 3)の使用量としては、化 合物（2—1)に対して通常 1〜5当量の範囲力 選択される。塩基としては、例えば炭 酸アルカリ (炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム 等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)または水酸ィ匕アル力 リ (水酸ィ匕カリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウム 等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（2— 1)に対して通常 1〜5当量の 範囲から選択される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒 (N, N—ジメチルホル ムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒ ドロフランまたは 1,4-ジォキサン等)、ケトン (アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が 挙げられ、好適には、 N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度として は、約 0°C〜約 180°Cの範囲力 選択することができる。
4)工程 4
上記工程 2と同様な方法によって、化合物（2—4)から化合物（2— 5)を製造するこ とがでさる。
製造法 3 式 (I)で表される化合物のうち、式（3— 3)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[化 35]
Figure imgf000056_0001
[式中、
Figure imgf000056_0002
R2、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 ir4oは、「置換されてもよい アルコキシ基」、「置換されてもょ 、ァリールォキシ基」、「置換されてもょ 、ァラルキル ォキシ基」、「置換されてもょ 、ヘテロァリールォキシ基」または「置換されてもよ!ヽシク 口アルキルォキシ基」で表される基を表す。 ]
1)工程 1
化合物（3— 2)は、不活性溶媒中、化合物（1 16)と化合物（3— 1)を塩基存在下 反応させることによって製造することができる。塩基としては、カリウム tert-ブトキシド、 ナトリウム tert-ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムフエ ノキシド、カリウムフエノキシドまたは水素化ナトリウム等が挙げられ、好適には水素化 ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（3— 1)に対し通常 1〜5 当量の範囲力も選択される。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン 、 N, N—ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度 としては、約— 10°C〜約 50°Cの範囲力も選択することができる。
2)工程 2
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（3— 2)から化合物（3— 3)を 製造することができる。
[0080] 製造法 4
式 (I)で表される化合物のうち、式 (4 3)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0081] [化 36]
Figure imgf000057_0001
[式中、
Figure imgf000057_0002
R2、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R5 は、「置換されてもよいァ ルキルチオ基」または「置換されてもょ 、ァリールチオ基」で表される基を表す。 ]
1)工程 1
製造法 3記載の工程 1と同様な方法によって、化合物（1— 16)から化合物 (4— 2) を製造することができる。
2)工程 2
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物 (4— 2)から化合物 (4— 3)を 製造することができる。
[0082] 製造法 5
式 (I)で表される化合物のうち、式（5— 2)および式（5— 4)で表される化合物また はその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0083] [化 37]
Figure imgf000057_0003
[式中、
Figure imgf000057_0004
R2、 Y1および Yは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
化合物（5— 1)は、不活性溶媒中、化合物（1— 16)とシアンィ匕ナトリウムまたはシァ ン化カリウムを反応させることによって製造することができる。シアンィ匕ナトリウムまたは シアンィ匕カリウムの使用量としては、化合物（1 16)に対し通常 0. 8〜5当量の範囲 力も選択される。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、 N, N ジ メチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約 10°C〜約 100°Cの範囲力も選択することができる。
2)工程 2
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（5— 1)から化合物（5— 2)を 製造することができる。
3)工程 3
化合物（5— 3)は、塩基存在下、不活性溶媒中、化合物（5— 1)と過酸化水素水を 反応させることによって製造することができる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。 塩基の使用量としては、化合物（5— 1)に対し通常 0. 5〜10当量の範囲力も選択さ れる。過酸ィ匕水素水の使用量としては、化合物（5— 1)に対し通常 1〜20当量の範 囲から選択される。不活性溶媒としては、ジメチルスルホキシドまたはアセトン等が挙 げられ、好適にはジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度としては、約 10°C 〜約 100°Cの範囲力 選択することができる。
4)工程 4
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（5— 3)から化合物（5—4)を 製造することができる。
[0084] 製造法 6
式 (I)で表される化合物のうち、式 (6— 3)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0085] [化 38]
Figure imgf000058_0001
[式中、 R\ R2、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R56R57Nは、「置換されてもよ V、含窒素飽和へテロ環基」または「置換されてもよ!、ァミノ基」で表される基を表す。 ] を表す。]
1)工程 1
化合物 (6— 2)は、不活性溶媒の存在下または非存在下、化合物（1— 16)と化合 物（6— 1)を反応させることによって製造することができる。化合物（6— 1)の使用量と しては、化合物（1— 16)に対し通常 1〜： LOO当量の範囲から選択される。化合物（6 —1)が液体の場合、溶媒として用いることができる。不活性溶媒としては、アルコー ル系溶媒 (エタノール、メタノールまたは 2—プロパノール等)等が挙げられる。反応温 度としては、約 50°C〜約 150°Cの範囲力も選択することができる。
2)工程 2
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（6— 2)から化合物（6— 3)を 製造することができる。
[0086] 製造法 7
式 (I)で表される化合物のうち、式（7— 3)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0087] [化 39]
〇 〇 R' 〇
R 5S
- M
R 1 R
R (7-1 )
ヽ N
〇 5S - 工程 58 -/^
1 R N 工程 2 R 、N
CN CN
、b CN (7-3)
( 1 -16) (7-2)
[式中、
Figure imgf000059_0001
Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R58は、「置換されてもよいァ ルキル基」、「置換されてもょ 、シクロアルキル基」、「置換されてもょ 、ァルケ-ル基」 、「置換されてもよいァリール基」、「置換されてもよいへテロアリール基」、「置換され てもよ 、ヘテロァリールアルキル基」、または「置換されてもょ 、ァラルキル基」を表し 、 M1は、リチウム、マグネシウムクロライド、またはマグネシウムブロマイドを表す。 ] 1)工程 1
化合物（7— 2)は、不活性溶媒中、化合物（1 16)と化合物（7— 1)を反応させる ことによって製造することができる。化合物（7—1)の使用量としては、化合物（1— 16 )に対し通常 1〜10当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、テトラヒドロフ ラン、 1,4-ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙 げられる。反応温度としては、約— 10°C〜約 50°Cの範囲から選択することができる。 2)工程 2
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（7— 2)から化合物（7— 3)を 製造することができる。
[0088] 製造法 8
式 (I)で表される化合物のうち、式 (8— 3)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0089] [化 40]
Figure imgf000060_0001
[式中、
Figure imgf000060_0002
R2、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R59C (0)は、「置換されても ょ ヽァロイル基」、「置換されてもょ 、ヘテロァリールカルボ-ル基」、または「置換され てもよいアルキルカルボニル基」を表す。 ]
1)工程 1
化合物 (8— 2)は、塩基存在下、不活性溶媒中、化合物（1 16)と化合物 (8— 1) を反応させることによって製造することができる。化合物（8— 1)の使用量としては、化 合物（1— 16)に対し通常 1〜10当量の範囲力も選択される。塩基としては、水素化 ナトリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度と しては、約 50°C〜約 150°Cの範囲力も選択することができる。
2)工程 2
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（8— 2)から化合物（8— 3)を 製造することができる。 [0090] 製造法 9
式 (I)で表される化合物のうち、式（9 4)で表される化合物またはその塩は、例え ば下記に示される方法によって製造される。
[0091] [化 41]
Figure imgf000061_0001
(9-3) (9-4)
[式中、 R\ R2、 R4、 Y1および Yは、前記記載と同義である。 X3は、脱離基 (例えば 、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスル ホニルォキシ、または p—トルエンスルホ-ルォキシ等）を表す。 ]
1)工程 1
項 [4]における R2力 式 (E)、式 (F)、式 (G)、式 (H)のいずれかの基である場合に は、下記に示す方法 1により、化合物（2— 4)力 化合物（9 1)を製造することもで きる。
方法 1
化合物（9 1)は、不活性溶媒中、化合物（2— 4)と酸を反応させることによって製 造することができる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸または硝酸等の無 機酸が挙げられ、好適には、硫酸等が挙げられる。酸の使用量としては、化合物（2 4)に対し通常 1当量〜大過剰の範囲から選択される。不活性溶媒としては、水等 が挙げられる。反応温度としては、約 50°C〜約 200°Cの範囲力も選択することができ る。
本工程にお!、て、 Yにおける 1級ァミノ基または 2級ァミノ基の保護基が脱離したィ匕 合物が生成する場合もある力 文献（例えば、 Protective Groups in Organic Synthesi s 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によつ て、 Yにおける 1級ァミノ基または 2級アミノ基を再び保護基 (例えば、 Bocまたは Cbz 等)で保護された化合物（9 1)を製造することができる。
項 [4]における R2力 式 (1)、式 (J)のいずれかの基である場合には、下記に示す方 法 2[ (1)〜（2)]により、化合物（2— 4)から化合物（9 1)を製造することができる。 方法 2
lj文献 (f列 Xj Protective uroups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)ゝ Tetrahedron 27, 5523 (1971)、 Aus. J. Chem. 22, 1321 (1969)等)に記 載されている方法等と同様な方法によって、化合物（2—4)の R2を脱離させる。
(2)製造法 9における工程 1の方法 1の反応を実施する。
2)工程 2
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 1989、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1993 (2001)、 Organic Letters 4, 403 3 (2002)、 Organic Letters 5, 4987 (2003)、 Synlett 128 (2004)、 J. Am. Chem. Soc. 12 4, 116847 (2002)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（9— 1) から化合物（9— 3)を製造することができる。
項 [4]における R2力 式 (E)、式 (F)、式 (G)、式 (H)のいずれかの基である場合に は、製造法 1記載の工程 3と同様な方法によって、化合物（9— 1)力も化合物（9— 3) を製造することちできる。
3)工程 3
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（9— 3)から化合物（9—4)を 製造することができる。
[0092] 製造法 10
式 (I)で表される化合物のうち、式（10— 6)、式（10— 8)、および式（10— 10)で表 される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0093] [化 42]
Figure imgf000063_0001
[式中、
Figure imgf000063_0002
R2、 X3、 Y1および Yは、前記記載と同義である。 R6°は、前記の R540、 R5 5Sまたは R56R57Nを表す。 ]
1)工程 1
製造法 9記載の工程 1と同様な方法によって、化合物（2—1)力も化合物（10— 1) を製造することができる。
2)工程 2
文献（例えば WO03/104229、 Chem. Pharm. Bull. 50, 1163 (2002)等）に記載さ れた製造法と同様な方法によって、化合物（10— 1)力 化合物（10— 2)を製造する ことができる。
3)工程 3
製造法 9記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（10— 2)力も化合物（10— 3 )を製造することができる。
4)工程 4 製造法 3記載の工程 1、製造法 4記載の工程 1、および製造法 6記載の工程 1と同 様な方法によって、化合物（10— 3)力 化合物（10— 5)を製造することができる。
5)工程 5
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（10— 5)力も化合物（10— 6 )を製造することができる。
6)工程 6
製造法 5記載の工程 1と同様な方法によって、化合物（10— 3)力も化合物（10— 7 )を製造することができる。
7)工程 7
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（10— 7)力も化合物（10— 8 )を製造することができる。
8)工程 8
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 1989、 WO03/104229, WO03/104229等）に記載された製造法と同様 な方法によって、化合物（10— 7)力 化合物（10— 9)を製造することができる。
本工程にお!、て、 Yにおける 1級ァミノ基または 2級ァミノ基の保護基が脱離したィ匕 合物が生成する場合もある力 文献（例えば、 Protective Groups in Organic Synthesi s 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によつ て、 Yにおける 1級ァミノ基または 2級アミノ基を再び保護基 (例えば、 Bocまたは Cbz 等)で保護された化合物（10— 9)を製造することができる。
9)工程 9
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（10 9)力も化合物（10— 1 0)を製造することができる。
[0094] 製造法 11
式 (I)で表される化合物のうち、式（11 4)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0095] [化 43] J
Figure imgf000065_0001
(11 -3) (11 -4)
[式中、
Figure imgf000065_0002
および Yは、前記記載と同義であり、 R61は、「置換されてもよいァ ルコキシ基」、「置換されてもょ 、ァリールォキシ基」、「置換されてもょ 、ァラルキルォ キシ基」、「置換されてもょ 、ヘテロァリールォキシ基」、「置換されてもょ 、シクロアル キルォキシ基」、「置換されてもょ 、アルキルチオ基」、「置換されてもょ 、ァリールチ ォ基」、シァ入「置換されてもよい含窒素飽和へテロ環基」、「置換されてもよいァミノ 基」、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換さ れてもよ 、ァルケ-ル基」、「置換されてもょ 、ァリール基」、「置換されてもょ 、ヘテロ ァリール基」、「置換されてもょ 、ヘテロァリールアルキル」、「置換されてもょ 、ァラル キル基」、「置換されてもょ 、ァロイル基」、「置換されてもよ!、ヘテロァリールカルボ- ル基」、または「置換されてもよいアルキルカルボ-ル基」を表す。 ]
1)工程 1
化合物（11— 1)は、化合物（10— 3)とメタンチオールナトリウムを、不活性溶媒中 、塩基の存在下または非存在下、反応させること〖こより製造することができる。塩基と しては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウム等の無機塩基、 1—ヒドロキシベンズトリァゾール、 N-メチルモルホ リン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチルァミン、 1, 8-ジァザビ シクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン， 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ- 5-ェン、 1, 4- ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力- 7-ェン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、もしくは ピコリン等の有機塩基等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（10— 3)に 対し通常 1当量〜大過剰の範囲力 選択される。メタンチオールナトリウムの使用量 としては、化合物（10— 3)に対し通常 1当量〜大過剰の範囲力 選択される。不活 性溶媒としては、非プロトン性溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミドまたはジメチルスル ホキシド等)、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフランまたは 1,4-ジォキ サン等)、ケトン (アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度とし ては、約 10°C〜約 120°Cの範囲力も選択することができる。
2)工程 2
製造法 1記載の工程 6と同様な方法によって、化合物（11 - 1)力も化合物（11 - 2 )を製造することができる。
3)工程 3
製造法 3記載の工程 1、製造法 4記載の工程 1、製造法 5記載の工程 1、製造法 6記 載の工程 1、製造法 7記載の工程 1、または製造法 8記載の工程 1と同様な方法によ つて、化合物（11— 2)から化合物（11— 3)を製造することができる。
4)工程 4
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（11 - 3)力も化合物（11—4 )を製造することができる。
[0096] 製造法 12
式 (I)で表される化合物のうち、式（ 12— 3)および式（ 12— 5)で表される化合物ま たはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0097] [化 44]
Figure imgf000066_0001
[式中、
Figure imgf000066_0002
Y1および Yは、前記記載と同義であり、式（12— 1)で表され る化合物は、製造法 9記載の化合物（9 3)および製造法 11記載の化合物（11 3 )を含み、 L1はフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、 R62は、「 置換されてもょ 、アルキル基」、「置換されてもよ!、ァルケ-ル基」、「置換されてもよ V、アルキ-ル基」、「置換されてもょ 、シクロアルキル基」、「置換されてもょ 、ァリール 基」、「置換されてもょ 、ヘテロァリール基」、「置換されてもょ 、ァラルキル基」、また は「置換されてもょ 、ヘテロァリールアルキル基」を表す。 ]
1)工程 1
文献（例えば Synth. Commun. 33, 2671 (2003)、 Tetrahedron Letters 42, 863 (2001 )、 Synthesis 926 (1995)、 Tetrahedron Letters 37, 1095 (1996)、 J. Org. Chem. 64, 53 66 (1999)、 Indian J. Chem., Sect B 35, 141 (1996),および J. Heterocycl. Chem. 24, 1313 (1987)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（12—1)からィ匕 合物（ 12— 2)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（12— 2)力も化合物（12— 3 )を製造することができる
3)工程 3
文献（例えば Chem. Rev. 95, 2457 (1995)、 Chem. Rev. 103, 1979 (2003)、 Chem. Rev. 100, 3009 (2000)、 Organic Process Research & Development 5, 254 (2001)、 J. Med. Chem. 45, 999 (2002)、 Synthesis 563 (1997)、 J. Org. Chem. 65, 9001 (200 0)、 J. Org. Chem. 64, 4196 (1999)、 J. Org. Chem. 67, 3904 (2002)、 Adv. Synth. Ca tal. 345, 620 (2003)および J. Med. Chem. 43, 675 (2000)等）に記載された製造法と 同様な方法によって、化合物（12— 2)力 化合物（12—4)を製造することができる。
4)工程 4
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（12— 4)力も化合物（12— 5 )を製造することができる。
製造法 13
式 (I)で表される化合物のうち、式（13— 4)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。 [0099] [化 45]
Figure imgf000068_0001
[式中、
Figure imgf000068_0002
Y1および Yは、前記記載と同義であり、式（12— 1)は 前記と同じであり、 R63は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいシクロ アルキル基」、「置換されてもよいァリール基」、または「置換されてもよいへテロアリー ル基」を表す。]
1)工程 1
文献（例えば J. Heterocycl. Chem. 30, 957 (1993)、 Chem. Pharm. Bull. 42, 237 (1 994)、 Aust. J. Chem. 47, 1009 (1994)、 J. Heterocycl. Chem. 12, 517 (1975)等）に 記載された製造法と同様な方法によって、化合物（12— 1)から化合物（13— 1)を製 造することができる。
2)工程 2
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 1989 等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（13— 1) から化合物（13— 3)を製造することができる。
化合物（13— 2)は、市販品を用いるか、実験化学講座 (日本ィ匕学会編、丸善) 25卷 等に記載された方法によって製造することができる。
3)工程 3
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（13— 3)力も化合物（13— 4 )を製造することができる。
[0100] 製造法 14 式 (I)で表される化合物のうち、式（14 2)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0101] [化 46]
Figure imgf000069_0001
[式中、
Figure imgf000069_0002
R2、 R63、 Y1および Yは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 1989 等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（13— 3) 力も化合物（14— 1)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（14— 1)力も化合物（14— 2 )を製造することができる。
[0102] 製造法 15
式 (I)で表される化合物のうち、式（15— 4)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0103] [化 47]
Figure imgf000069_0003
[式中、
Figure imgf000069_0004
Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R640は、「置換され てもよ 、アルコキシ基」、「置換されてもょ 、ァリールォキシ基」、「置換されてもょ ヽァ ラルキルォキシ基」、「置換されてもよいへテロァリールォキシ基」、または「置換され てもよぃシクロアルキルォキシ基」を表し、 X2は、水酸基または脱離基 (例えば、ヨウ 素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホ -ルォキシ、トリフルォロメタンスルホニル ォキシまたは p—トルエンスルホ-ルォキシ等）を表す。 ]
1)工程 1〜工程 2
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., (1989)、 Organic Reactions (New York) 42, 335-656 (1992)、 Tetrahedron L ett. 44, 4873 (2003)、および J. Am. Chem. Soc. 125, 4978 (2003)等）に記載されて いる製造法と同様な方法によって、化合物（13— 1)力 化合物（15— 3)を製造する ことができる。
2)工程 3
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（15— 3)力も化合物（15— 4 )を製造することができる。
[0104] 製造法 16
式 (I)で表される化合物のうち、式（16— 2)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0105] [化 48]
Figure imgf000070_0001
[式中、 A A2 R R2 R63 Y1および Yは、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., (1989)、 J. Org. Chem. 65, 6179 (2000)、 J. Org. Chem. 58, 6913 (1993)、 Bu 11. Chem. Soc. Jpn. 67, 1107 (1994)、および J. Org. Chem. 60, 2430 (1995)等）に記 載されている製造法と同様な方法によって、化合物（13— 3)力 化合物（16— 1)を 製造することができる。
2)工程 2
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（16— 1)力も化合物（16— 2 )を製造することができる。
[0106] 製造法 17
式 (I)で表される化合物のうち、式（17— 2)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0107] [化 49]
Figure imgf000071_0001
[式中、 A A2、 R\ R2、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R65C (0)は、カルボ キシ基、「置換されてもよい力ルバモイル基」、「置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基」、「置換されてもょ 、ァリールォキシカルボ-ル基」、「置換されてもょ 、ァラル キルォキシカルボ-ル基」、「置換されてもょ 、シクロアルキルォキシカルボ-ル基」、 「置換されてもょ 、アルキルカルボ-ル基」、「置換されてもよ!、ヘテロァリールカルボ -ル基」、または「置換されてもょ 、ァロイル基」、「置換されてもよ!、シクロアルキル力 ルボニル基」を表す。 ]
1)工程 1
文献 (例 は Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック着, VCH puoiis her Inc., (1989)、 Organic Synthesis Based On Name Reactions And Unnamed Reacti ons, A. Hassnerら著， Elsevier Science Ltd., (1994)等）に記載されている製造法と同 様な方法によって、化合物（13— 1)力 化合物（17— 1)を製造することができる。
R65C (0)が、「置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいァリ ールォキシカルボ-ル基」、「置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基」、お よび「置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基」である化合物（17— 1)の 場合、文献 (f列えば Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、 R65C (0)が、カル ボキシ基である化合物（17— 1)へと変換することも出来る。
2)工程 2
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（17— 1)力も化合物（17— 2 )を製造することができる。
[0108] 製造法 18
式 (I)で表される化合物のうち、式（18— 4)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0109] [化 50]
Figure imgf000072_0001
[式中、
Figure imgf000072_0002
R3、 X1、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、化合物（18 — 1)中に表記された CO Hは、式 (I)で表される R3または R4がカルボキシ基であるか
2
、 R3、 R4または R5の部分構造にカルボキシ基が存在することを示し、化合物（18— 2 )およびィ匕合物（18— 3)中に表記された CO R66は、化合物（18— 1)の CO H力 C
2 2
O R66に変換された状態を示し、具体的には、 CO R66は、式: C (0) 0— Re (式中、
2 2
Reは、前記記載と同義である。）等を表す。 ]
1)工程 1
化合物（18— 3)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（18— 1)をィ匕合物（18 2)と反応させることにより製造することができる。化合物（18— 2)の使用量としては 、化合物（18— 1)に対して通常約 1〜3当量の範囲力 選択される。塩基としては、 例えば炭酸アルカリ (炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素 ナトリウム等)、水酸ィ匕アルカリ (水酸ィ匕カリウムまたは水酸ィ匕ナトリウム等)、水素化ァ ルカリ (水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)、またはアルコキシアルカリ (tert-ブト キシカリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム等が挙 げられる。塩基の使用量としては、化合物（18— 1)に対し通常 1〜5当量の範囲から 選択される。不活性溶媒としては、例えば非プロトン性溶媒 (N, N ジメチルホルム アミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒド 口フランまたは 1,4-ジォキサン等)、ケトン (アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が 挙げられ、好適には N, N ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては 、約 10°C〜約 100°Cの範囲から選択することができる。
化合物（18— 2)は、市販の試薬を用いる力、文献 (例えば、 WO03/027098, W 000/06581、し omprehensive Organic transformation, R. C.フロック , VCH publi sher Inc., 1989 等）に記載された製造法と同様な方法によって製造することができる
2)工程 2
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（18— 3)力も化合物（18— 4 )を製造することができる。
[0110] 製造法 19
製造法 1記載の化合物（1 2)は、例えば下記に示す方法に従って製造することが できる。
[0111] [化 51]
Figure imgf000073_0001
[式中、 ml、 R6、および R51は、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献 (例えば J. Org. Chem. 58, 879 (1993)等）に記載された製造法と同様な方法 によって、化合物（19— 1)力 化合物（19— 2)を製造することができる。
2)工程 2
文献 (例 は Protective uroups in urganic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（19— 2)からィ匕 合物（ 1— 2)を製造することができる。
[0112] 製造法 20
製造法 1記載の化合物（1 3)は、例えば下記に示す方法に従って製造することが できる。
[0113] [化 52]
工程 3
Figure imgf000074_0001
[式中、 ml、 R6、および R51は、前記記載と同義である。 R8はアルキル基を表す。 ]
1)工程 1
化合物（20— 2)は、アルコール系溶媒中、化合物（20— 1)を塩ィ匕チォニルと反応 させることにより、製造することができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタ ノール等が挙げられる。塩ィ匕チォニルの使用量としては、化合物（20— 1)に対し通 常 2〜10当量の範囲力も選択される。反応温度としては、約- 90°C〜約 30°Cの範囲 力ら選択することができる。
2)工程 2
化合物（20— 3)は、水溶媒中、化合物（20— 2)を塩基と反応させることにより、製 造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は、約 30°C〜約 100°Cの範囲力も選 択することができる。
3)工程 3
文献 (例 は Protective uroups in Organic synthesis 2nd Edition (John Wiley & ¾o ns, Inc.)等)などに記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（20— 3)か ら化合物（20—4)を製造することができる。 4)工程 4
化合物（1 3)は、不活性溶媒中、化合物（20— 4)を還元剤と反応させることによ り、製造することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、またはボラン 錯体 (ボラン一ジメチルスルフイド錯体またはボラン一テトラヒドロフラン錯体等)等が 挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、これらの混 合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約— 20°C〜約 60°Cの範囲力も選択さ れる。
化合物（1— 2)の具体的な例として、化合物（1— 2a)力も化合物（1— ¾)の合成例 を以下に示す。化合物（1— 2a)から化合物（1— ¾)は、薬学上許容される塩を含む
[0114] [化 53]
化合糨 製造方法 2233 (1 999)
ynthesis
, Inc.)
33 (1 999)
Figure imgf000075_0001
Protective Groups in Organic Synthesis
(1 -2f ) 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
[0115] [化 54]
化合 ί勿 製造方法
(1 999)
sis 3 (1999)
esis
Figure imgf000076_0001
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
(1-2h): X4 = CH3
(1-2i): X4 = CH2CH3
(1-2j): X4 = CH2CH2CH3
[式中、 R51は前記記載と同義である。 ]
[0116] 化合物（1— 2e)の塩酸塩は、市販品を用いることもできる。また、化合物（1— 2)は
、置換 DL-オル-チンから、公知の方法で合成することもできる。具体的には文献（ ί列 ばし omprehensive Organic transformation, R. C.フロック著, Vし H publisher Inc.
, 1989 等）に記載されている方法等が挙げられる。
[0117] 化合物（1— 3)の具体的な例として、化合物（1 3a)力も化合物（1 3i)の合成例 を以下に示す。化合物（1— 3a)から化合物（1— 3i)は、薬学上許容される塩を含む
[0118] [化 55]
化合物 製造方法 9) 92) 9)
9)
Figure imgf000077_0001
Tetrahedron: Asymmetry 8, 327 (1997)
HN WO 01/27082
R 51 J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1 999)
Protective Groups in Organic Synthesis
(1 - 3d)
2nd Edition (John Witey & Sons, Inc.)
Tetrahedron: Asymmetry 1 1， 567 (2000)
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1 999) Protective Groups in Organic Synthesis
Figure imgf000077_0002
2nd Edition (John Witey & Sons, Inc.)
(1 -3e)
[式中、 R&1は前記記載と同義である。 ]
[化 56]
化合物 製造方法
(1999}
sis
(1999)
sis
Figure imgf000078_0001
(1-3g)
Bull. Chem. Soc. Jpn.53, 2605 (1980)
H J. Chem. Soc, PerKin Trans. 1, 2233 (1999}
Protective Groups in Organic Synthesis
Figure imgf000078_0002
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
(1-3 ) 化台物（1-3h)を出発原料に、例えば
J. Am. Chem. Soc. 80, 2584 (1958),
J. Chem. Soc. PT1 499 (1972)、 J. Chem. Soc.
Perkin Trans.1, 2233 (1999)
Figure imgf000078_0003
Protective Groups in Organic Synthesis
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
(1-3!)
に記載の方法に従う。
[式中、 R は前記記載と同義である。 Y は NH、 Alloc, NHBoc、 NHCbzを表す
2
。]
化合物（1— 3)の具体的な例として、化合物（1— 3j)力も化合物（1— 3v)の合成例を 以下に示す。化合物（1— 3j)力も化合物（1— 3v)は、薬学上許容される塩を含む。
[化 57] 化合物 製造方法
化合物（Y1Qが NH2である 1-3f)を出発原料に, 例えば
J. Chem. Soc. Chem. Commun.611 (1981)、 J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999)
Figure imgf000079_0001
Protective Groups in Organic Synthesis
(1 - 3j)
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) に記載の方法に従う。
N 化合物（Y1Qが NH2である 1-3f)を
出発原料に、例えば
HN J. Chem. Soc. Chem. Commun.611 (1981)、
R J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis
(1— 3k)
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) に記載の方法に従う。 化合物（1-3h)を出発原料に、例えば
J. Org. Chem.44, 3872 (1979)、
HN
J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999)
51 Protective Groups in Organic Synthesis
R 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
(1-31) に記載の方法に従う。
化合物（1-3e)を出発原料に、例えば
J. Org. Chem.44, 3872 (1979)、
J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
Figure imgf000079_0002
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
(1— 3m) に記載の方法に従う。 化合物（1-3h)を出発原料に、例えば
Buli. Chem. Soc. Jpn.64, 2857 (1991)、 J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 2233 (1999) Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Witey & Sons, Inc.)
Figure imgf000079_0003
に記載の方法に従う。
[式中、 R&1は前記記載と同義である。 ]
[化 58] 化合物 製造方法
化合物 (Y1 Qが NH2である 1 -3f)
を出発原料に、例えば
Tetrahedron Lett. 40, 5609(1999).
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
Figure imgf000080_0001
Protective Groups in Organic Synthesis
(1 -3o)
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
に記載の方法に従う。
J. Med. Chem. 35, 833 (1992) "
Comprehensive Organic transformation",
R, C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1 989、
J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
Protective Groups in Organic Synthesis
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
化合物（Y1 Qが NH2である 1 - 3f)
を出発原料に、例えば
Comprehensive Organic transformation ,
Figure imgf000080_0002
R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989、
(1 - 3r): Y1 3 = NHS(0)2CH3 J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 2233 (1999)
13
(1— 3s): Y Protective Groups in Organic Synthesis
NHC(0)CH3
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
(1 - 3t): Y1 3 = NHC(0)C6H5
に記載の方法に従う。
(1 -3u): Y1 3 = N(CH3)C(0)CH3 2233 (1999)
ynthesis
, Inc.)
Figure imgf000080_0003
[式中、 R51は前記記載と同義である。 ]
[0123] 化合物（1 3)の具体的な例として、化合物（1 3w)から化合物（1 3dd)の合成例 を以下に示す。化合物（1— 3w)力 化合物（1— 3dd)は、薬学上許容される塩を含 む。
[0124] [化 59] 化合物 ¾ La方
Figure imgf000081_0001
[,匕合物（1 -3n)を出発原料に、例えば，
— 3w) : Y14 = : 2-ΟΗ3-06Η5 Comprehensive Organic transformation ,
- 3χ) : Y 4 = 3-CH3-C6H5 R. C.ラロック著, VCH publisher Inc., 1 989
y14 = 、 Org.. Chem. 66, 3593 (2001 ),
— 3y) : 4-CH3-C6H5 J. Prakt. Chem. 342, 421 (2000), γ14 =
- 3ζ) : 2-CH30-C6H5 Tetrahedron Lett. 36, 561 1 (1 994),
J. Org.. Chem. 53, 5143 ( 1988),
— 3aa) ： Y1 4 = 3-CH30-C6H5
Bio org. Med. Chem. Lett. 1 1 , 1 281 (2001 ),
- 3bb) ： Υ14 = 4-CH30-C6H5 J. Chem. Soc, Per Trans. 1 , 2233 (1 999)
. γ1 Protective Groups in Organic Synthesis
— 3cc) = C6H5
2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)
. γ1
- 3dd) = CH2C6H5 に記載の方法に従う。
[式中、 R51は前記記載と同義である。 ]
[0125] 化合物（1— 3)は、置換 D-オル-チンから、公知の方法で合成することができる。
具体的には文献 (例えば Comprehensive Organic transformation", R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989 等）に記載されている方法等が挙げられる。
[0126] 製造法 21
製造法 1記載の化合物（1 5)は、例えば下記に示す方法に従って製造することが できる
[0127] [化 60]
工程 3
Figure imgf000081_0002
[式中、 m2、 R7、および R51は、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献 (例 ば Protective Groups in Organic Synthesis 2ηα Edition (John Wilev & So ns, Inc.)等)などに記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（21— 1)か ら化合物（21— 2)を製造することができる。
2)工程 2〜工程 4
文献 (例 は Comprehensive Organic transformation , R. し. フロッグ着, VCH publi sher Inc., 1989 等）に記載された同様な方法によって、化合物（21— 2)力 化合物 (1 - 5)を製造することができる。
[0128] 化合物（1 5)の具体的な例として、化合物（1 5a)力 化合物（1 5aa)の合成 例を以下に示す。化合物（l— 5a)から化合物（l— 5aa)は、薬学上許容される塩を 含む。
化合物（l— 5a)から化合物（l— 5aa)は、文献（例えば WO01/74774、 Comprehe nsive Organic transformation, R. C.ラロック著， VCH publisher Inc., 1989等）に記載 された方法に従って、製造することができる。
[0129] [化 61]
Figure imgf000083_0001
[式中、 1は前記記載と同義である。 ]
化合物 (1 5)の具体的な例として、化合物 (1 5bb)から化合物 (1 5tt)の合成例 を以下に示す。化合物（1— 5bb)力 化合物（1— 5tt)は、薬学上許容される塩を含 む。
化合物（1 5bb)から化合物（1 5tt)は、文献（例えば WO01/74774、 Compreh ensive Organic transformation, R. C.ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、 Protecti ve Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載さ れた方法に従って、製造することができる。
[0131] [化 62]
Figure imgf000084_0001
[式中、 R51は前記記載と同義である。 ]
[0132] 製造法 22
製造法 1記載の化合物（1 6)の具体例として示される化合物（22— 10)は、例え ば下記に示す方法に従って製造することができる
[化 63]
Figure imgf000085_0001
(22-6) 22-7 (22-8) (22-9) (22-10)
[式中、 R100, R1Cnおよび R1C>2は、各々独立して、水素原子、「置換されてもよいアル キル基」、「置換されてもょ 、ァリール基」または「置換されてもょ 、ァラルキル基」を表 し、 R99は、水素原子またはメトキシを表す。 ]
1)工程 1
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 1989等）に記載された同様な方法によって、化合物（22— 2)を用いた、化 合物（22— 1)の還元アミノ化反応を行!、、化合物（22— 3)を製造することができる。
2)工程 2〜4
文献 (WO01/07436等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（22 3)から化合物（22— 7)を製造することができる。
3)工程 5
文献 (例 は、 Protective uroups in urganic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & So ns, Inc.)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（22— 7)力も化合 物（22— 8)を製造することができる。
4)工程 6
文献（例えば J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 3281 (2001)、 Heterocycles 38, 17 (199 4)、 Tetrahedron Lett. 34, 6673 (1993)、 J. Org. Chem. 60, 4602 (1995)、 J. Med. Che m. 38, 2866 (1995)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（22— 8) から化合物（22— 9)を製造することができる。
5)工程 7
文献 (ί列 J Comprehensive Organic transformation, R. し.フロッグ着, Vし ri publis her Inc., 1989等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（22— 9) から化合物（22—10)を製造することができる。
[0134] 化合物（22— 10)の具体的な例として、化合物（22— 10a)力も化合物（22— 101) の合成例を以下に示す。化合物（22— 10a)力も化合物（22— 101)は、薬学上許容 される塩を含む。
[0135] [化 64]
Figure imgf000086_0001
[0136] 製造法 23
式（23— 2)、式（23— 3)、式（23— 5)、式（23— 6)、式（23— 7)、式（23— 8)およ び式（12— 1)で表される化合物は、例えば下記に示される方法によって製造される
[0137] [化 65]
Figure imgf000087_0001
[式中、
Figure imgf000087_0002
R2および Y1は、前記記載と同義であり、 R670は、「置換されても よいアルコキシ基」を表し、 M2および M3は、リチウム、ナトリウム、またはカリウムを表 す。]
1)工程 1
文献 (例えば Can. J. Chem. 78, 697 (2000)等）に記載されている製造法と同様な 方法によって、化合物（23— 1)から化合物（23— 2)を製造することができる。
2)工程 2
化合物（23— 3)は、不活性溶媒中の存在下または非存在下、塩ィ匕チォ-ルの存 在下、化合物（23— 2)と 2, 5—ジメトキシテトラヒドロフランを反応させることにより製 造することができる。塩ィ匕チォ-ルの使用量としては、化合物（23— 2)に対し通常 0 . 1〜3当量の範囲力も選択される。 2, 5—ジメトキシテトラヒドロフランの使用量として は、化合物（23— 2)に対し通常 10〜： LOO当量の範囲から選択され、溶媒として用い ることもできる。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミド またはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフラ ンまたは 1,4-ジォキサン等)、ケトン (アセトン等)、非プロトン性溶媒 (ァセトニトリル、 N, N -ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、またはこれらの混合溶媒等 が挙げられ、好適には、 N, N—ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等 が挙げられる。反応温度としては、約 10°C〜約 80°Cの範囲力も選択することができ る。
3)工程 3
化合物（23— 5)は、不活性溶媒中、化合物（23— 3)と化合物（23— 4)を反応させ ることにより製造することができる。化合物（23—4)の使用量としては、化合物（23—
3)に対し通常 1〜5当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、アルコール系 溶媒 (メタノール、エタノール、または 2—プロノ V—ル等)等が挙げられる。反応温度 としては、約 30°C〜約 100°Cの範囲力も選択することができる。
4)工程 4
化合物（23— 6)は、不活性溶媒中、化合物（23— 5)と塩基を反応させることにより 製造することができる。塩基としては、例えば水酸ィ匕アルカリ (水酸ィ匕カリウムまたは水 酸ィ匕ナトリウム等)等が挙げられ、塩基の水溶液を使用してもよい。塩基の使用量とし ては、化合物（23— 5)に対し通常 1〜30当量の範囲から選択される。不活性溶媒と しては、アルコール系溶媒 (メタノール、エタノール、または 2—プロパノール等）、水、 またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約 30°C〜約 130°Cの 範囲から選択することができる。
5)工程 5
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（23— 5)から化合物（23— 7 )を製造することができる。
6)工程 6
上記工程 4と同様な方法によって、化合物（23— 7)から化合物（23— 8)を製造す ることがでさる。
7)工程 7
化合物（12— 1)は、有機酸の存在下または非存在下、化合物（23— 6)を不活性溶 媒中反応させることにより製造することができる。有機酸としては、例えば酢酸、プロピ オン酸、シユウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マレイン酸、フマル 酸、メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、ァスコルビン酸等が挙げられる。不活 性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒 (メタノール、エタノール、または 2—プロ ノ V—ル等）、エーテル系溶媒 (テトラヒドロフラン、または 1, 4—ジォキサン等）、ケト ン (アセトン等)、非プロトン性溶媒 (ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミドまたは ジメチルスルホキシド等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度として は、約 0°C〜約 100°Cの範囲力も選択することができる。
[0138] 製造法 24
式 (I)で表される化合物のうち、式（24— 3)、式（24— 6)、式（24— 8)で表される 化合物またはその塩、および式（13— 1)で表される化合物は、例えば下記に示され る方法によって製造される。
[0139] [化 66]
Figure imgf000089_0001
工程 3
Figure imgf000089_0002
[式中、
Figure imgf000089_0003
R2 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 C (0) NR68R69は、「 置換されてもよい力ルバモイル基」を表し、 R7°は、「置換されてもよいアルキル基」、「 置換されてもょ 、ァルケ-ル基」、「置換されてもよ!、アルキ-ル基」、「置換されても ょ ヽシクロアルキル基」、「置換されてもょ 、ァリール基」、「置換されてもょ 、ヘテロァ リール基」、「置換されてもょ 、ァラルキル基」、または「置換されてもょ 、ヘテロァリー ルアルキル基」を表す。 ]
1)工程 1
文献 (例 ば、 Comprehensive Organic transformation, R. C.フロック着, VCH puol isher Inc., 972-976 (1989)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物 (23 - 6)から化合物（24— 2)を製造することができる。
2)工程 2、工程 6、および工程 8
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（24— 2)力も化合物（24— 3 )、化合物（24— 5)力 化合物（24— 6)、およびィ匕合物（24— 7)力 化合物（24— 8)を、それぞれ製造することができる。
3)工程 3
文献（例えば、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2951 (2001)、 Tetrahedron Letters 42 , 8955 (2001)、 Organic Letters 2, 4091 (2000)、 Synlett 5, 715 (2002)、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 287 (2001)、 Tetrahedron Letters 45, 7107 (2004)および Tetrahedro n Letters 42, 3763 (2001)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（2 3 - 6)から化合物（24—4)を製造することができる。
4)工程 4
文献（例えば、 Tetrahedron Letters 45, 7107 (2004)等）に記載された製造法と同様 な方法によって、化合物（24—4)力 化合物（13— 1)を製造することができる。
5)工程 5
文献 (例えば、 Indian J. Chem. 33B, 1103 (1994)等）に記載された製造法と同様な 方法によって、化合物（13— 1)から化合物（24— 5)を製造することができる。
6)工程 6および工程 8
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（24— 5)力も化合物（24— 6 )を製造することができる。 7)工程 7
文献 (f列えば Comprehensive Organic transformation, R. C.ラロック著, VCH publis her Inc., 1989等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（24— 5) から化合物（24— 7)を製造することができる。
[0140] 製造法 25
式 (I)で表される化合物のうち、式（25— 1)で表される化合物またはその塩は、例 えば下記に示される方法によって製造される。
[0141] [化 67]
Figure imgf000091_0001
(1 -13) (25-1 )
[式中、 R2、 R29、 Y、および Υ1は、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（1 13)から化合物（25— 1 )を製造することができる。
[0142] 製造法 26
式（I)で表される化合物のうち、式（26— 2)、式（26— 4)、式（26— 6)、および式（ 26— 8)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造 される。
[0143] [化 68]
Figure imgf000092_0001
[式中、 A A2、 R\ R2、 Y1および Yは、前記記載と同義であり、 R71は、アルキル基 を表す。]
1)工程 1および工程 3
文献 (例え «J. Am. Chem. Soc. 74, 3916 (1952)等）に記載された製造法と同様な 方法によって、化合物（12— 1)から化合物（26— 3)を製造することができる。
2)工程 2
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（26— 1)から化合物（26— 2 )を製造することができる。
3)工程 4
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（26— 3)力も化合物（26— 4 )を製造することができる。
4)工程 5および工程 7
文献 (例え «J. Org. Chem. 22, 355 (1957)等）に記載された製造法と同様な方法に よって、化合物（26— 1)から化合物（26— 7)を製造することができる。 6)工程 6
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（26— 5)力も化合物（26— 6 )を製造することができる。
7)工程 8
製造法 2記載の工程 2と同様な方法によって、化合物（26— 7)力も化合物（26— 8 )を製造することができる。
[0144] 製造法 27
製造法 23の式（23— 1)で表される化合物のうち、式（27— 2)で表される化合物は 、例えば下記に示される方法によって製造される。
[0145] [化 69]
Figure imgf000093_0001
(1 -13) (27-1 )
Figure imgf000093_0002
[式中、
Figure imgf000093_0003
R2、 R29、および Y1は、前記記載と同義である。 ]
1)工程 1
文献 (例えば Tetrahedron 50, 3259 (1994)等）に記載された製造法と同様な方法に よって、化合物（1 13)から化合物（27—1)を製造することができる。
2)工程 2
文献 (例えば Tetrahedron 50, 3259 (1994)等）に記載された製造法と同様な方法に よって、化合物（27— 1)から化合物（27— 2)を製造することができる。
[0146] 以上において使用した原料や試薬などは、特にことわらない限り、市販の化合物で あるか、または公知の化合物力 公知の方法を用いて製造することができる。 以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカル ボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部 位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施し た後またはいくつ力の反応を実施した後に保護基を除去することにより、 目的とする 化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシ基などを保護する保護基と しては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよぐこのような保 護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、 Protective uroups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共 、弟 2版、 John Wile y & Sons, Inc. (1991)に記載の方法）。
例えば、水酸基の保護基としては、 tert-プチルジメチルシリル基、メトキシメチル基 、テトラヒドロビラ-ル基などが挙げられ、ァミノ基の保護基としては tert—プチルォキ シカルボニル基、ベンジルォキシカルボ-ル基などが挙げられる。このような水酸基 の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール 、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。ま た、 tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモ-ゥムの 存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。ァミノ基の保護基の除去 は、 tert—ブチルォキシカルボ-ル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルォロ酢酸など の酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム、含水メタノールな どの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルォキシカルボ-ル基の場合は 、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行 うことができる。
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えば tert—ブチルエステル 、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、 tert—ブチ ルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行 われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含 水 1, 2—ジメトキシェタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸ィ匕ナトリウムな どのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸な どの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応さ せること〖こより行うことができる。
[0148] 式 (I)で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これ らはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型 で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそ れらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活 性分割剤を用いる反応によってラセミ体力 ジァステレオマーを形成する。異なるか たちのジァステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割すること ができる。
[0149] 本発明の化合物およびそのプロドラッグは、例えば水、メタノール、エタノール、ァ セトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。 薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸、硝酸等の 無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、 クェン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、ァスコル ビン酸等の有機酸が挙げられる。
[0150] 本発明化合物は、その DPP-IVに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用 が考えられる。本明細書に記載の化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の 抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性 疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満 治療、摂食障害の治療、 HIV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯 根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。
[0151] 本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経 口的 (例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、また は経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠 剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与の ための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤 、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従 来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不 活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。 [0152] 用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経 路等により変化するが、通常は成人 (体重 50 kg)に対して、本発明の二環性ピロール 誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を、 0.1〜1000 mg/日 、好ましくは 1〜300 mg/日を 1日 1回または 2ないし 3回に分けて投与する。また、数 日〜数週に 1回投与することもできる。
[0153] 本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症 治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤 (以下、併用薬剤と 略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与 時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をお いて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤 の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。ま た、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症 状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場 合、本発明化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01〜： LOO重量部用いればよい。
[0154] なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤 (例、ゥシ、ブタの脾臓カゝら抽出された 動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン 製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタ ゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、 GI— 262570、JTT 501, MCC— 5 55、 YM— 440、 KRP— 297, CS— Oi l等）、 ひ—グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグ リボース、ァカルボース、ミグリトール、エミダリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホル ミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロル プロノ ミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド等のスルホニルゥ レア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、 GLP—1、 GLP- 1アナログ（ェキセナタイド、リラグルタイド、 SUN— E7001、 AVE010、 BIM— 510 77、 CJC1131等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、 β 3ァゴ-スト（例、 GW-427353B, Ν— 5984等）力挙げられる。
[0155] 糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、 ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポレスタツト、ミナレスタツト、フィダレスタツト、 SK 860、 CT— 112等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF等）、 PKC阻害 剤（例、 LY— 333531等）、 AGE阻害剤（例、 ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン 、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイド (ALT766)等）、活性酸素消去薬 (例、チ ォ外酸等)、脳血管拡張剤 (例、チアプリド、メキシレチン等)が挙げられる。抗高脂 血剤としては、 HMG— Co A還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンパスタチン、 口パスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、イタパスタチンまたはそれらのナトリ ゥム塩等)、スクアレン合成酵素阻害剤、 ACAT阻害剤等が挙げられる。降圧剤とし ては、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、ァラセプリ ル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、べナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル 、トランドラプリル等）、アンジォテンシン Π拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、力 ンデサルタン、シレキセチル、口サルタン、ェプロサルタン、バルサンタン、テルミサル タン、ィルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸-カルジピン、 塩酸マニジピン、二ソルジピン、ニトレンジピン、二ルバジピン、アムロジピン等）等が 挙げられる。
[0156] 抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬 (例、フェンテルミン、シブトラミン、アン フエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドール、 SR— 141716A等）、脾リパーゼ阻 害薬 (例、オルリスタツト等)、ペプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体 神経栄養因子）等）、コレシストキュンァゴ-スト（例、リンチトリプト、 FPL— 15849等 )等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体 (例、サリチル酸ナトリウ ムテオプロミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチア ジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチア ジド、ベンチルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等 )、抗アルドステロン製剤 (例、スピロノラタトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害 剤（例、ァセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メ フルシド、インダノ ミド等）、ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタ -ド、ブメタ- ド、フロセミド等が挙げられる。
[0157] 併用薬剤は、好ましくは GLP— 1、 GLP— 1アナログ、 ひ一ダルコシダーゼ阻害剤 、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤などである。上記併 用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもょ ヽ。
[0158] 本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使 用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、ビグアナイド剤は 通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろ う副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降 圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう 副作用は効果的に防止できる。
[0159] 実施例
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが 、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例 において示されたィ匕合物名は、必ずしも IUPAC命名法に従うものではない。なお、 記載の簡略ィ匕のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同 義である。
実施例 1
[0160] 実施例 1
6- [(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -5- (2-クロ口ベンジル) -2- (3-エトキシフエノキシ) - 3-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 7-カルボ-トリル塩酸 塩
[0161] [化 70]
Figure imgf000098_0001
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7-シァノ -2- (3-エトキシフエノキシ) -3-メ チル- 4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル } 力ルバメート (185 mg)の 1,4-ジォキサン (3 ml)溶液に 4N塩酸/ジォキサン溶液 (5 ml)を 加えて 25°Cで 2時間撹拌した後、減圧濃縮することで、表題の化合物 (170 mg)を得た /v: O1sosooifcl£AV7
一 )(( (重 989Ϊ69ε 9ΐ9εΐ ΐ寸8寸ο 8ΖΗΗα N HΙι1 - -..
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H NMR (400 MHz, CD OD) δ 7.47-7.44 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 6.65—6.60 (
3
m, 1H), 5.67-5.57 (m, 2H), 3.52—3.45 (m, 1H), 3.27—3.15 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.0 9-2.94 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.83—1.75 (m, 1H), 1.66—1.43 (m, 2H).
MS (ESI+) 413 (M++1, 93%).
[0166] 実施例 4
6-[(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -5-(2-クロ口ベンジル) -3-メチル - 2- (メチルスルホ -ル) -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 7-カルボ-トリル塩酸塩 [0167] [化 73]
Figure imgf000100_0001
実施例 1と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物を合成した。 JH NMR (400 MHz, CD OD) δ 7.49-7.44 (m, 1H), 7.31-7.17 (m, 2H), 6.63—6.57 (
3
m, 1H), 5.78-5.63 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79—3.68 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.37-3.1 7 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.03—2.92 (m, 1H), 2.15—2.03 (m, 1H), 1.84—1.76 (m, 1H), 1.67-1.43 (m, 2H).
MS (ESI+) 475 (M++l, 100%).
[0168] 実施例 5
6- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -5- (2-クロ口ベンジル) -1,3-ジメチル- 1H-ピロ口 [3,2- d] ピリミジン- 2,4(3H,5H)-ジオン塩酸塩
[0169] [化 74]
Figure imgf000100_0002
実施例 1と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物を合成した。 H NMR (400 MHz, CD OD) δ 7.43-7.40 (m, 1Η), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.47-6.42 ( m, IH), 6.04 (s, IH), 5.66—5.53 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.38—3.28 (m, 2H), 3.25 (s, 3 H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, IH), 2.07—1.98 (m, IH), 1.84—1.73 (m, IH), 1 .67-1.49 (m, 2H).
MS (ESI+) 402 (M++l, 100%).
[0170] 実施例 6
6- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -1,3-ジメチル- IH- ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 2,4(3H,5H)-ジオン塩酸塩
[0171] [化 75]
Figure imgf000101_0001
実施例 1と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物を合成した。 JH NMR (400 MHz, CD OD) δ 7.47-7.43 (m, IH), 7.04—6.98 (m, IH), 6.17—6.14 (
3
m, IH), 6.05 (s, IH), 5.56 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.40-3.21 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2. 97-2.70 (m, 3H), 2.08—1.98 (m, IH), 1.86—1.73 (m, IH), 1.68—1.46 (m, 2H).
MS (ESI+) 420 (M++l, 100%).
[0172] 実施例 7
2- {[6- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -5- (2-クロ口ベンジル) -7-シァノ -3-メチル -4-ォキ ソ- 4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 2-ィル]ォキシ }ベンズァミド塩酸塩
[0173] [化 76]
Figure imgf000101_0002
実施例 1と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物を合成した。 H NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.04-7.97 (m, IH), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.32-7.17 ( m, 2H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.67—6.59 (m, IH), 5.71 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.72-3.2 0 (m, 3H), 3.15-2.97 (m, 2H), 2.15—2.03 (m, IH), 1.87-1.75 (m, IH), 1.70-1.42 (m, 2H).
MS (ESI+) 532 (M++l, 100%).
[0174] 対応する参考例および実施例 1記載の方法に準じ、実施例 8〜70の化合物を合成 した。
[0175] [化 77]
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
[0176] 実施例 8
XW NMR (300 MHz, DMSO— d )
6 δ 8.18 (brs, 3H), 7.86 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.57 (m,
IH), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, IH), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, IH), 6.12 (s, IH), 5.64 (d, J = 16 .2 Hz, IH), 5.56 (d, J = 16.2 Hz, IH), 3.39 (s, 3H), 3.36—3.23 (m, 2H), 3.11 (s, 3H) , 2.92-2.75 (m, 3H), 1.91—1.80 (m, 2H), 1.55—1.51 (m, 2H).
MS (ESI+) 393 (M++l, 100%) .
実施例 9
1H NMR (400 MHz, CD OD) δ 7.10—7.03 (m, IH), 6.28—6.25 (m, IH), 6.02 (s, IH)
3
, 5.58 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.41—2.79 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 2.10—1.52 (m, 4H). MS (ESI+) 422 (M++l, 100%).
実施例 10
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.14 (brs, 3H), 7.23-7.18 (m, IH), 6.95—6.90 (m,
6
IH), 6.05 (s, IH), 5.98-5.94 (m, IH), 5.40 (d, J = 16.5 Hz, IH), 5.32 (d, J = 16.5 Hz, IH), 3.38 (s, 3H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.86—2.81 (m, 2H), 2.68-2. 64 (m, IH), 2.32 (s, 3H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H).
MS (ESI+) 400 (M++1, 100%) .
実施例 11
JH NMR (300 MHz, CD OD) δ 7.09—6.88 (m, 3H), 6.19 (d, J = 7.5Hz, IH), 5.93 (s,
3
IH), 5.43 (d, J = 16.3 Hz, IH), 5.36 (d, J = 16.3 Hz, IH), 3.38 (s, 3H), 3.27-3.21 ( m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.94—1.91 (m, IH), 1.70-1.4 9 (m, 3H).
MS (ESI+) 382 (M++l, 100%) .
実施例 12
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ 7.64-7.59 (m, IH), 6.83—6.79 (m, IH), 6.32 (d, J = 2
3
.4Hz, IH), 5.67 (s, IH), 5.66 (s, IH), 5.60 (s, IH), 3.74 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.36
(s, 3H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.86—2.82 (m, IH), 2.69—2.61 (m, IH), 2.52-2.46 (m, 1
H), 1.88-1.61 (m, 4H).
MS (ESI+) 423 (M++1, 100%) .
実施例 13
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ 8.50 (brs, 3H), 7.71-7.65 (m, IH), 7.07-7.00 (m, IH
3
), 6.57-6.53 (m, IH), 5.84 (d, J = 16.7 Hz, IH), 5.73 (s, IH), 5.64 (d, J = 16.7 Hz, IH), 3.59-3.57 (m, IH), 3.45 (s, 3H), 3.39—3.37 (m, IH), 3.33 (s, 3H), 3.16—3.09 ( m, IH), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, IH), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 1 H).
MS (ESI+) 411 (M++1, 100%) .
実施例 14
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.28 (brs, 3H), 5.91 (s, IH), 5.08—4.89 (m, 2H),
6
3.35 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.99—2.89 (m, 3H), 1.95—1.91 (m, 2H ), 1.76 (s, 3H), 1.67-1.63 (m, 2H).
MS (ESI+) 330 (M++1, 100%) .
実施例 15
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.07 (brs, 3H), 7.53-7.49 (m, IH), 7.32-7.24 (m,
6
2H), 6.41-6.38 (m, IH), 6.05 (s, IH), 5.63 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30-3.19 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, IH), 1.91—1.87 (m, IH), 1.71—1.69 (m, IH), 1.47-1.45 (m, 2H).
MS (ESI+) 411 (M++1, 100%) .
[化 78]
\HZ οε·ΐ— os' ΐ '(Ηΐ 'ω) 6S'I- 89·ΐ '(Ηΐ 'ω) Z^\-WZ '{ΗΖ 'ω) 99 — 08 '{HZ 'ω) 00·ε- ΐΐ·ε '(Η ε <s) ζιτ '(ΗΪ οε'ε- ο 'ε '(Ηε oex '(HI i6's '(HI eo- -80" '(HI
) VL-SVL '(Ηΐ 'ω) 2" -2S" '(Ηΐ 'ω) ε^· -6^" 9 ((30 つ 'ZHW 00） H N HT
圏第 •(%00ΐ Ί++η) 9Ζ (+IS3)
•(Η se-T-srs '(He 'ω)
Figure imgf000105_0001
'(HS 's) ζ ·ε '(HS ε τ '(Η
Ζ 's) ΐ0"3 '(Η2 's) 9S"S '(Ηΐ εθ·9 '(Ηΐ 'ω) SI'9- 8Γ9 '(Η2 'ω) SZ"9-6Z"9 '(Ηΐ 'ω
) WL-WL ΗΖ 'ω) 6Γ -22· '(Ηΐ 'ω) ε^· - ^" 9 ((30 つ 'ZHW 00^) Η Ν Ητ
9ΐί^¾ϊ第 [8ΖΪ0]
6 L闘
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000105_0003
6 zo/soozdf/ェ:) d εοΐ· C9T890/900Z OAV MS (ESI+) 384 (M++l, 100%).
実施例 18
1H NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.58—8.56 (m, IH), 8.36—8.33 (m, IH), 8.25—8.17 (
3
m, 2H), 8.12-8.07 (m, IH), 7.90-7.84 (m, IH), 7.46-7.42 (m, IH), 7.05-6.99 (m, 1 H), 6.27-6.23 (m, IH), 6.13 (s, IH), 5.93 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.40—3 .30 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, IH), 2.10—2.03 (m, IH), 1.92—1.81 ( m, IH), 1.75-1.53 (m, 2H).
MS (ESI+) 547 (M++l, 100%).
実施例 19
JH NMR (400 MHz, CD OD) δ 8.04—8.01 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, IH), 7.54-7.50 (
3
m, 2H), 7.44-7.40 (m, IH), 7.03-6.98 (m, IH), 6.24-6.20 (m, IH), 6.11 (s, IH), 5.5 6 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.00—2.91 (m, 2H), 2.85-2. 79 (m, IH), 2.10-2.02 (m, IH), 1.90—1.80 (m, IH), 1.72—1.53 (m, 2H).
MS (ESI+) 524 (M++l, 100%).
実施例 20
JH NMR (400 MHz, CD OD) δ 7.48-7.44 (m, IH), 7.06-7.01 (m, IH), 6.22-6.19 (
3
m, IH), 6.07 (s, IH), 5.55 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.00—2.92 (m, 2 H), 2.85-2.77 (m, IH), 2.11—2.01 (m, IH), 1.90—1.81 (m, IH), 1.82—1.53 (m, 2H). MS (ESI+) 406 (M++l, 100%).
[化 79]
Figure imgf000107_0001
実施例番号 R3
実施例 21 C(0)NH2
実施例 30
実施例 22 実施例 31
実施例 23 C(0)OCH3
実施例 24 C(0)OCH2CH3
実施例 25 C(0)N(CH3)2 実施例 32 実施例 26
実施例 33 実施例 27
実施例 34 実施例 28
実施例 35 実施例 29
Figure imgf000107_0002
実施例 21
JH NMR (400 MHz, CD OD) δ 7.47-7.43 (m, IH), 7.30-7.17 (m, 2H), 6.49—6.44 (
3
m, IH), 5.69 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.18—2.90 (m, 5H), 2.08—1.99 (m, 1 H), 1.77-1.68 (m, IH), 1.55-1.35 (m, 2H).
MS (ESI+) 445 (M++l, 59%). •(%ΟΟΪ Ί++η) sis (+IS3) sn
•(HS
'ω) Z'\-W\ '(Ηΐ 'ω) ε9·ΐ- 8Γΐ '(Ηΐ 'ω) S6'I— SO '(HS 'ω) S "2- 6"2 '(Ηΐ 'ω) 0 ιτ-λζτ '(HS sx '(HS ovz Ζ9τ-ιβτ nz o9's- 6 's '(HI
) OS'9- SS'9 '(HS 'ω) 02"Z-0S"Z '(HI 2VL-9VL 9 (00¾3 'z 00，） 醒 HT 圏第
•(%ΟΟΪ Ί++η) ZLf (+IS3) sn
"(HS
'ω) OS'I- OS'I '(Ηΐ 'ω) 89·ΐ- 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) 66·ΐ— 80 '(HS 'ω) S8 — S6 '(Η9 'ω) ΐ ΐ·ε- 9ΐ·ε '(ΗΪ osT- sx '(HS ιτζ '(HS ·ε
Figure imgf000108_0001
89"e-s -e '(HI
) 2S"9-9S"9 '(Η2 02"Z-0S"Z '(Ηΐ WL-LYL 9 (QO^QD '2 00，） 醒 Ητ
•(%ΟΟΪ Ί++η) fLf (+IS3) sn
'ω) 8ε·ΐ- ε ·ΐ '{Hz 'ω) οε·ΐ- 8 ·ΐ '(HI 'ω)
Figure imgf000108_0002
'(ΗΙ Ζ6·ΐ- '(HS ζ ίτ-ίΐ '(HS sex '(HS 'S) 9ST '(HS 'ω) ε·ト ε · '(HS 'ω) 69"s-6 "e '(HI 'ω
) 2V9-LV9 HZ 'ω) ΖΓΖ- '(Ηΐ 'ω) WL-LYL 9 (QO^QD 'ΖΗ 00） Η Ν Ητ 薦第
•(%00ΐ Ί++η) 09f (+IS3)
"(HS 'ω) SS'I- 0 ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ·ΐ- ΐ9·ΐ '(Ηΐ 'ω) 68·ΐ— 96·ΐ '(Ηΐ 'ω) 29"2-2
•ζ '{ is οι·ε '(Ηε sex '(HS <S) WZ '(HS 6·ε '(HS sz's '(HI
) 2V9-LV9 HZ 'ω) ΐ2· -62" '(Ηΐ 'ω) ε^· - ^" 9 (00¾3 '^Η 00） Η Ν Ητ 圏第
•(%00ΐ Ί++η) OLf (+IS3)
"(HS 'ω) 9ΐ·ΐ- 0 ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 6 ·ΐ- S9'I '(Ηΐ 'ω) S8'I- 86·ΐ '(Η Ζ 'ω) — '(HS 's) SOT '(HS SZ 0ΐ·ε '(HS 's) 62"S '(HS 's) 9Z"S '(Ηΐ 'ω ) ·9- 8S'9 '(Η2 T2- -0S" '(Ηΐ ' - 6，· 9 (<30 つ '2 00，） Η醒 Ητ
6 zo/soozdf/ェ:) d 901· C9T890/900Z OAV 実施例 27
1H NMR (400 MHz, CD OD) δ 7.46-7.43 (m, IH), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.53—6.48 (
3
m, IH), 5.69 (s, 2H), 3.71-3.59 (m, 4H), 3.50—2.78 (m, 5H), 3.44 (s, 3H), 3.34—3.2 6 (m, 3H), 2.09-1.93 (m, 5H), 1.78—1.68 (m, IH), 1.65—1.38 (m, 2H).
MS (ESI+) 499 (M++l, 100%).
実施例 28
JH NMR (400 MHz, CD OD) δ 7.39-7.34 (m, IH), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.50—6.43 (
3
m, IH), 5.67-5.52 (m, 2H), 4.48—3.80 (m, 4H), 3.55—3.47 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.3 0-3.10 (m, 2H), 2.85—2.11 (m, 5H), 1.69—1.41 (m, 4H).
MS (ESI+) 485 (M++l, 100%).
実施例 29
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.39-7.36 (m, IH), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.46—6.42 (m,
3
IH), 5.69 (d, J= 17 Hz, IH), 5.61 (d, J= 17 Hz, IH), 3.58 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.3 2-3.27 (m, 2H), 3.08—3.03 (m, IH), 2.91—2.83 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 1.85—1.1 6 (m, 4H), 1.10-1.02 (m, IH), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.31-0.27 (m, 2H).
MS (ESI+) 499 (M++l, 100%).
実施例 30
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.46 (brs, 3H), 7.37-7.33 (m, IH), 7.25-7.10 (m, 2H
3
), 6.60 (brs, IH), 6.52—6.42 (m, IH), 5.72—5.50 (m, 2H), 3.56—3.42 (m, IH), 3.49 (s, 3H), 3.40-3.13 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.12—1.98 (m, IH), 1.96— 0.99 (m, 15H).
MS (ESI+) 541 (M++l, 100%).
実施例 31
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.70—8.33 (brs, 3H), 7.38-7.34 (m, IH), 7.22-7.10 (
3
m, 2H), 6.91-6.77 (brs, IH), 6.43—6.36 (m, IH), 5.74 (d, J= 16 Hz, IH), 5.50 (d, J= 16 Hz, IH), 4.51 (m, IH), 3.49 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.28—3.18 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.53-2.30 (m, 2H), 2.09—1.90 (m, 3H), 1.81—1.60 (m, 6H).
MS (ESI+) 499 (M++l, 100%).
[0 ] [Ϊ8Ϊ0]
% f Ί++η) 9Ϊ9 (+IS3) n
"(HOT 'ω) ·ΐ— 99·ΐ '(HS 'ΖΗ V
=ί 'ρ) 9"ΐ '(ΗΪ 69·ΐ- 08·ΐ '(Ηε 'ω) S8'i— ει '(HS Ζ9 - ·ε '(Ηε 's) sex
'(HS 's) ST '(Ηΐ 'ω) 9S 'ト 69·， '(Η2 'ω) S9'S- I8'S '(Ηΐ 'ω) S '9- '(Ηΐ '^Η · e =f εο"ζ '(Η2 'ω) 8Γ -τε· '(ΗΙ 'ω) ^YL-WL 9 (αο αつ 'ζ οο ) Η醒 ΗΤ
圏第
•(%ΟΟΪ Ί++η) 6Ζ (+IS3) sn •(Η8 'ω) 8ε·ΐ— ει '(HI S9's— sz '(ΗΪ 'ω) 28"2-½"s '(HS εε·ε— ss's
'(HS 'ω) 6Υ£-£ '(ΗΖ 'ω) ΐ·ε— 86·ε '(Ηΐ 'ω) y -LZ' ΗΖ 'ω) 2S-S-8 "S '(Ηΐ
'ω) S '9- OS'9 '(Η2 'ω) ZYL-\Z'L '(Ηΐ 'ω) SS —0 9 (\DQD 'ζ 00，） Η醒 Ητ
•(%οοι Ί++η) 6Ζ (+IS3) sn
•(Η8 'ω) ^·ΐ- OS
•Ζ '(Η9 'ω) ΐε'ε- OS'S '(ΗΠ 'ω) Ζ^Ζ-ΙΥ \Ζ 'ω) SS'S- S '(HI 'ω) SS'9- 09·9 '( Hz 'ω) ZYL-ZZ'L '(HI 'ω) εε· -6ε- '(HS Ί ε ·8 9 (OQD 'ζ 00 ） Η醒 ΗΤ
εε圏第
•(%οοτ Ί++η) 6ΐ3 (+IS3) sn
6 zo/soozdf/ェ:) d 801· C9T890/900Z OAV
Figure imgf000111_0001
実施例番号 夷方'也例 R
実施例 36
実施例 3フ 実施例 38 実施例 39
実施例 40
Figure imgf000111_0002
実施例 36
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.37-7.31 (m, IH), 7.00—6.90 (m, IH), 6.32—6.25 (m,
3
IH), 5.63-5.50 (m, 2H), 3.53—3.28 (m, 3H), 3.45—3.33 (m, 6H), 3.28—3.03 (m, 6H),
2.82-2.65 (m, 2H), 2.21—2.10 (m, IH), 1.81—1.40 (m, 3H).
MS (ESI+) 491 (M++l, 100%).
実施例 37
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.50 (brs, 3H), 7.37-7.31 (m, IH), 6.95—6.85 (m, 2H
3
), 6.25-6.18 (m, IH), 5.62 (d, J= 17 Hz, IH), 5.46 (d, J= 17 Hz, IH), 3.58—3.40 (m, IH), 3.47 (s, 3H), 3.38—3.20 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.82-2.72 (m, 2H) , 2.20-1.41 (m, 4H).
MS (ESI+) 477(M++1, 100%).
実施例 38
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.59 (brs, 3H), 7.38-7.31 (m, IH), 7.02 (brs, IH), 6.
3
93-6.87 (m, IH), 6.25-6.13 (m, IH), 5.63 (d, J= 17 Hz, IH), 5.44 (d, J= 17 Hz, IH) , 3.61-3.53 (m, IH), 3.45 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.38—3.20 (m, 2H), 3.03—2.95 (m, 1 H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.23—1.62 (m, 4H), 0.93—0.83 (m, 2H), 0.74—0.58 (m, 2H). MS (ESI+) 503 (M++l, 100%).
実施例 39
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.52 (brs, 3H), 7.41-7.35 (m, IH), 7.00—6.89 (m, IH
3
), 6.78 (brs, IH), 6.30—6.16 (m, IH), 5.78—5.62 (m, IH), 5.49—5.38 (m, IH), 3.59—3. 21 (m, 5H), 3.52 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.21-1.45 (m, 4H), 1.16- 1.04 (m, IH), 0.65-0.49 (m, 2H), 0.38-0.25 (m, 2H).
MS (ESI+) 517 (M++l, 100%).
実施例 40
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.60 (brs, 3H), 7.41-7.30 (m, IH), 6.96—6.83 (m, IH
3
), 6.77 (brs, IH), 6.28-6.10 (m, IH), 5.75-5.33 (m, 2H), 4.59-4.42 (m, IH), 3.49 (s , 3H), 3.40-3.19 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.84—2.66 (m, 2H), 2.54—2.33 (m, 2H), 2.22 -1.91 (m, 3H), 1.87-1.50 (m, 6H).
MS (ESI+) 517 (M++l, 100%).
実施例 41
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.50 (brs, 3H), 7.37-7.33 (m, IH), 6.93—6.89 (m, 2H
3
), 6.30-6.23 (m, IH), 5.64 (d, J= 17 Hz, IH), 5.45 (d, J= 17 Hz, IH), 3.79-3.58 (m, 4H), 3.55-3.22 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.89—2.69 (m, 2H) , 2.18-1.43 (m, 4H).
MS (ESI+) 521 (M++l, 100%).
実施例 42
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 8.57 (brs, 3H), 7.51 (brs, IH), 7.41-7.29 (m, IH), 6.
[ΐ8^ ] [S8T0]
•(%ΟΟΪ Ί++η) see (+isa) sn
•(Η 'ω) 6 ·ΐ- 61
'(HS 'ω) Z9'Z- V£ '(Η9 'ω) TS- OS'S '(Η8 'ω) S9'S- 00·， ΗΖ 'ω) 6V -ZL' '(Ηΐ
'ω) 9- εε·9 '(Ηΐ 'ω) 68·9- 6·9 '(Ηΐ 'ω) eg- -8S" 9 ODOD 'ζ 00，） Η醒 Ητ
痛 ¾ϊ第
•(%ΟΟΪ Ί++η) εΐ9 (+IS3) sn
Figure imgf000113_0001
•ζ '(Ηε 's) οε·ε '(Ηε 's) ex '(HI 'ΖΗ Ϊ =f 'ρ) ss's '(HI 'ZH L\ =f 'p) 9's '(HI 'ω
) 9- 6S'9 '(Ηΐ 'ω) 00"Z-80"Z '(Ηΐ 'ω) WL-6VL 9 (QO QD 'z 00，) 醒 HT
ε 薦第 •(%ΟΟΪ Ί++η) f (+IS3) sn
•(H Z-1-IVZ '(Η
Ζ 'ω) 69Ή8 '(HS 's) '(HS S S '(HS 'ω) SrS-TST '(Η2 'ω) Ζ6·ε- ιε· ' (Ηΐ 'ΖΗ Ζΐ =[ 'Ρ) '(Ηΐ 'ΖΗ Ζΐ =Γ 'Ρ) Ζ9"3 '(Ηΐ 'ω) ΐΐ·9— ·9 '(Ηΐ 'ω) S8'9— S6
6 zo/soozdf/ェ:) d C9T890/900Z OAV S'Z = f P) Z9'9 (HI S'Z = f X) WL (Ηΐ VI = f X) 09· (HI S'Z = f P) 88· '(HS 's-iq) WT8 '(HI '^H 0·， = f 'P) 6Z"8 9 ( OS 'z 00S) 醒 HT
Figure imgf000114_0001
、y 2
Figure imgf000114_0002
6 zo/soozdf/ェ:) d s C9T890/900Z OAV
Figure imgf000115_0001
¾δ墨
一 (( (重 9ε εs Ϊ09Γo 8ΗH33aH N HZΙ - -..
+(さ％00ΐΐ s s+ - . 一 )(( (重 990S8 εs sro 8ΗHsssaH N HZIl - - -...
( J(((( ε 8Ϊ96Ϊΐεεεεεε εΓΗ SΗτΗ ζΗHSΙ - - - - -...
( J((ΐΐ99ΐε εΐ9 ΐΗ ¾ΗζΗι- - - •,,·
[ZS^ [38 TO]
•(%ΟΟΪ Ί++η) 9se (+IS3) sn
"(HS 'ω) Ζε·ΐ- U'l '(Ηΐ 'ω) 20"2-21"2 '(HS OS'S '(HS 'ω) - 0 ·ε '(HS
's) 6 ·ε '(Η2 'ω) 0ΐ·ト ε '(Ηΐ 'ΖΗ Ζΐ =Γ 'Ρ) S '(Ηΐ 'ΖΗ Ζΐ =Γ 'Ρ) Ζ8"3 '(Ηΐ 'ω
) SS'9— 09·9 '(Ηΐ 'ω) 02"Z-Z2"Z '(Ηΐ 'ω) S8"Z-26"Z 9 ((30 つ 'ZHW 00^) H N HT
圏第
"(%00ΐ Ί++η) Ζ1 (+IS3)
"(HS 'ω) 8ε·ΐ- ΐ9·ΐ '(Ηΐ
) U'I- ΐ8·ΐ '(ΗΪ ιο — π '(HS 'ω) 9rs - ΐ·ε '(HS ζε·ε '(HS wz '(HS
's) CSX '(H 'ω) SST-S9"S '(Ηΐ 'ZH LI =f 'P) SZ"S '(HI '^H Ζΐ =f 'P) 8'S '(Ηΐ 'ω
) SS'9- 6S'9 '(Ηΐ 'ω) 6ΓΖ-92"Ζ '(Ηΐ 98· - 06· 9 (<30 つ '2 00，） Η醒 Ητ
IS圏第
•(%ΟΟΪ Ί++η) sis (+IS3) sn
- 8Γΐ '(Ηΐ 'ω) 86·ΐ— ΐΐ '(HS 'ω) 9 ·ζ-32·ε '(HS 's) OS'S '(HS 's) Ζ ·ε '(Η2 'ω) ΖΟ
· -ΐ '(Ηΐ 'ΖΗ Ζΐ =Γ 'Ρ) SZ"S '(Ηΐ 'ΖΗ Ζΐ =Γ 'Ρ) Ζ8"3 '(Ηΐ 'ω) 8Γ9- S8'9 '(Ηΐ 'ω
) WL-LVL '(Ηΐ 'ω) SS'Z— 09 '(Ηΐ 'ω) SZ"Z-08"Z 9 ((30 つ 'ZHW 00^) Wi Ητ
OS圏第
•(%ΟΟΪ Ί++η) izf (+IS3)
6 zo/soozdf/ェ:) d C9T890/900Z OAV [S8^ ] [Ζ8Ϊ0]
• (%οοτ 'i++n) LZf (+IS3) sn
) SS'I— ΐ ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΐ9·ΐ— ε9·ΐ '(Ηΐ 'ω) S6'I— 96'ΐ '(Ηΐ 'ω) 99 — 89 '{HZ 'ω) S6" ιο·ε '(Ηε 's) sre '(HS 8ΐ·ε— ·ε '(HS 9·ε '(HI 'ZH V9i = f 'p) S9's '(H ΐ 'ZH V91 = f 'P) S '(Ηΐ 'ω) 9Γ9— 8Γ9 '(Ηΐ '^Η S'Z = f 'Ρ)„·Ζ '(Ηΐ '^Η S'Z = f 09"Ζ '(Ηΐ 'ZH 8·9 = f 'Ρ) Z8"Z '(HS 'sq) 8Γ8 9 ( OS 'z 00S) 醒 HT
薦第
• (%ooi 'i++n) 9Zf (+IS3) sn
•(H2 'ΐ- SS'I '(Ηΐ 'ω) 09·ΐ— S9'I '( Ηΐ 'ω) 06·ΐ— S6'I '(HS 'ω) 96 '(HS 9ΐ·ε '(Η2 'ω) 9ΐ'ε- 9S'S '(HS 99·ε
'(Ηΐ 'ΖΗ 9·9ΐ = f 'Ρ) SS'S '(Ηΐ '^Η 9·9ΐ = f 'Ρ) S9"S '(Ηΐ '^Η 8·9 = f 'Ρ) ε ·9 ΗΖ
'ω) ·Ζ— Ζ '(Ηΐ 'ω) WL-WL '(HS 'sq) 5Γ8 9 ( 'ζ 00S) Η醒 Ητ
Figure imgf000117_0001
6 zo/soozdf/ェ:) d S C9T890/900Z OAV •(HS 'ω) SS'I- 9S'I '(Ηΐ 'ω) ΐ6·ΐ- 6·ΐ '(
Ηε 'ω) '(ΗΪ so's- 80·ε '(Ηε ζι·ε '(ΗΙ 'ω) ζ ·ε- os's '(HS sgx
'(HS 's) Ο Τ ΗΖ 'ω) TS^-SS^ '(Η2 'ω) SS'S- S9'S '(Ηΐ 'ω) 8S'9— ΐε'9 '(Η2 'ω) I Z-L- L '(Ηΐ 'ΖΗ S'Z = f 'Ρ) 6^" '(HS Ί 2Γ8 9 ( OS 'ζ 00S) Η醒 Ητ
9S圏第
• (%9S 'i++n)8 f (+IS3) sn
•(H 'ω) 6VI-WZ '(Η9 <s
) 6L'Z '(HS 09 - 16 '(HS 's) SI'S '(HS 9S'S- SS'S '(HS 's) 9T '(HS 92 ^— ' '(Η2 gg-g-gg-g '(Ηΐ 'ω) ·9— Γ9 '(Η2 'ω) 8FZ-2S"Z '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ = f 'Ρ) TS"Z '(HS 'ω) ΖΓ8- '(Ηΐ 'ω) Ζ8·6— ΐθ'θΐ 9 ( OS 'ζ 00S) Η醒 Ητ
HsOOedO
Figure imgf000118_0001
HsOOedO (0)0εΗ0 mmm
HsOOedO OHO
ΙΟΗ εΗΟ
HsOOedO d
HsOOedO
IOH eHOOsHO mmm
IOH Z s(eHO)N
Figure imgf000118_0002
6 zo/soozdf/ェ:) d 9 C9T890/900Z OAV MS (ESI+) 446 (M++1, 10%) .
実施例 57
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ 9.25 (brs, 3H), 7.44-7.36 (m, IH), 7.18-7.04 (m, 2H
3
), 6.44-6.39 (m, IH), 5.68 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.46—3.60 (m, IH), 3.37 (s, 3H), 3. 22-3.04 (m, 3H), 2.70-2.64 (m, IH), 2.12—1.94 (m, IH), 1.68—1.42 (m, 3H).
MS (ESI+) 482 (M++l, 48%) .
実施例 58
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ 7.40-7.37 (m, IH), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.51—6.48 (m,
3
IH), 5.79 (d, J = 16.5 Hz, IH), 5.57 (d, J = 16.5 Hz, IH), 3.62 (s, 3H), 3.46—3.44 ( m, IH), 3.37 (s, 3H), 3.34—3.32 (m, IH), 3.14—3.09 (m, IH), 2.87-2.85 (m, 2H), 1.8 6-1.62 (m, 4H).
MS (ESI+) 420 (M++1, 61%) .
実施例 59
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.07 (brs, 3H), 7.50-7.47 (m, IH), 7.29-7.19 (m,
6
2H), 6.30-6.28 (m, IH), 5.58 (d, J = 16.1 Hz, IH), 5.49 (d, J = 16.1 Hz, IH), 3.61 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.07—3.04 (m, 2H), 2.91—2.65 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.93—1.9 0 (m, IH), 1.57-1.54 (m, IH), 1.25-1.15 (m, 2H).
MS (ESI+) 416 (M++1, 100%) .
実施例 60
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ 10.12 (s, IH), 7.51 (brs, 3H), 7.38-7.35 (m, IH), 7.2
3
4-7.11 (m, 2H), 6.44 (d, J = 6.2 Hz, IH), 5.73—5.69 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.49—3.4 4 (m, IH), 3.39 (s, 3H), 3.23—3.20 (m, IH), 3.03—2.78 (m, 3H), 1.90—1.55 (m, 4H). MS (ESI+) 430 (M++1, 85%) .
実施例 61
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ 7.91 (brs, 3H), 7.39-7.36 (m, IH), 7.21-7.13 (m, 2H
3
), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, IH), 5.70 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 1 H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.06—2.94 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.15—1.85 (m, 2H), 1.65-1. 54 (m, 2H). MS (ESI+) 444 (M++1, 100%) .
実施例 62
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ 7.38-7.36 (m, IH), 7.26-7.19 (m, 4H), 6.96—6.89 (m
3
2H), 6.52-6.49 (m, IH), 6.66—5.52 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.19—3.15 ( m, IH), 3.09 (s, 3H), 3.04-2.46 (m, 4H), 1.80-1.40 (m, 4H).
MS (ESI+) 508 (M++1, 100%) .
[0189] [化 84]
Figure imgf000120_0001
[0190] 実施例 63
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.33 (s, IH), 8.31 (brs, 3H), 7.50 (d, J = 6.6 Hz,
6
IH), 7.33-7.21 (m, 2H), 6.49 (d, J = 6.6 Hz, IH), 5.64 (d, J = 17.0 Hz, IH), 5.56 (d , J = 17.0 Hz, IH), 3.56-3.54 (m, IH), 3.42 (s, 3H), 3.26—3.19 (m, IH), 3.08—2.87 ( m, 3H), 1.96-1.93 (m, IH), 1.75-1.72 (m, IH), 1.52-1.43 (m, 2H).
MS (ESI+) 397 (M++1, 100%) .
実施例 64
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.40 (s, IH), 8.21 (brs, 3H), 7.58-7.53 (m, IH), 7.20-7.13 (m, IH), 6.19 (s, IH), 6.05—6.01 (m, IH), 5.60 (d, J = 16.8 Hz, IH), 5.52 (d, J = 16.8 Hz, IH), 3.42 (s, 3H), 3.31—3.16 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.73-2.6 7 (m, IH), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H).
MS (ESI+) 390 (M++1, 100%) .
実施例 65
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.28 (brs, 4H), 7.57-7.52 (m, IH), 7.19-7.12 (m,
6
IH), 6.14-6.09 (m, IH), 5.60 (d, J = 17.0 Hz, IH), 5.53 (d, J = 17.0 Hz, IH), 3.42 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, IH), 3.01 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.96—2.94 (m, 2H), 2.79-2.7 6 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, IH), 1.70-1.67 (m, IH), 1.35—1.30 (m, 2H).
MS (ESI+) 461 (M++1, 100%) .
実施例 66
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.23 (s, IH), 8.19 (brs, 3H), 7.58-7.53 (m, IH),
6
7.20-7.13 (m, IH), 6.19—6.15 (m, IH), 5.56 (s, 2H), 3.69—3.55 (m, 6H), 3.48—3.41 ( m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, IH), 3.00—2.96 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 1.9 0-1.88 (m, IH), 1.69-1.67 (m, IH), 1.35-1.33 (m, 2H).
MS (ESI+) 503 (M++l, 100%) .
[化 85]
Figure imgf000121_0001
夹施例番
実施例 67 SO舞 実施例 68 C(0)NH2
実施例 69 CN [0192] 実施例 67
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.02 (brs, 3H), 7.61-7.56 (m, IH), 7.24-7.18 (m,
6
IH), 6.65-6.61 (m, IH), 5.55 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.53—3.50 (m, IH) , 3.27-3.17 (m, 2H), 3.08—3.03 (m, IH), 2.96—2.93 (m, IH), 1.97—1.95 (m, IH), 1.7 8-1.75 (m, IH), 1.49-1.45 (m, 2H).
MS (ESI+) 493 (M++l, 100%) .
実施例 68
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.34 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.99 (brs, 3H), 7.61-7
6
.56 (m, IH), 7.25-7.17 (m, IH), 6.48-6.44 (m, IH), 5.54 (s, 2H), 3.54-3.51 (m, IH) , 3.42 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.11—3.07 (m, IH), 2.97-2.94 (m, IH), 1.97—1.95 (m, IH), 1.79-1.77 (m, IH), 1.51—1.47 (m, 2H).
MS (ESI+) 458 (M++1, 100%) .
実施例 69
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.03 (brs, 3H), 7.61-7.55 (m, IH), 7.24-7.17 (m,
6
IH), 6.54-6.50 (m, IH), 5.54 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.55—3.53 (m, IH), 3.29—3.22 ( m, 2H), 3.12-3.08 (m, IH), 2.95—2.93 (m, IH), 1.96—1.94 (m, IH), 1.79-1.77 (m, 1 H), 1.49-1.47 (m, 2H).
MS (ESI+) 440 (M++1, 100%) .
[0193] 実施例 70
6- [(3S)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -1,3-ジメチル -2,4-ジォキソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 7-カルボ-トリル 塩 酸塩
[0194] [化 86]
Figure imgf000122_0001
MS (ESI+) 445 (M++l, 100%).
[0195] 実施例 71
6- [(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -5- (2-クロ口ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキ ソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 7-カルボン酸 ナトリウム塩
[0196] [化 87]
Figure imgf000123_0001
メチル 6- [(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -5- (2-クロ口ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4 -ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 7-カルボキシレート塩酸 塩（53 mg)に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1 ml)、エタノール (1 ml),テトラヒドロフラン (1 ml)をカ卩えて 80°Cで 3時間攪拌した。反応溶液を 25°Cに冷却し、水を加えて酢酸ェチ ルで洗浄し、水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ 過し、減圧下濃縮することで表題の化合物 (41 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ ppm 7.41-7.38 (m, IH), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.42—6.3
3
8 (m, IH), 5.67 (d, J= 17 Hz, IH), 5.58 (d, J= 17 Hz, IH), 3.65 (s, 3H), 3.27 (s, 3H) , 3.20-3.13 (m, IH), 3.05—2.95 (m, IH), 2.93—2.85 (m, IH), 2.83-2.75 (m, IH), 2.6 4-2.54 (m, IH), 1.83-1.73 (m, IH), 1.64-1.52 (m, IH), 1.40-1.25 (m, 2H).
MS (ESI+) 445 (M++l, 100%).
[0197] 実施例 1記載の方法に準じ、対応する化合物から実施例 72の化合物を合成した。
[0198] 実施例 72
ェチル 3-ァミノ- 5-[(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -1-(2-クロ口ベンジル) - 4-シァノ -1H-ピロール- 2-カルボキシレート 塩酸塩
[0199] [化 88]
Figure imgf000124_0001
MS (ESI+) 402 (M++l, 100%).
[0200] 実施例 73
6- [(3R)- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -5- (2-クロ口ベンジル) -7-ヒドロキシ- 1,3-ジメチ ル -1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 2,4(3H,5H)-ジオントリフルォロ酢酸塩
[0201] [化 89]
Figure imgf000124_0002
tert-ブチル {(3R)- 1-[5-(2-クロ口ベンジル) - 7-ヒドロキシ- 1,3-ジメチル- 2,4-ジォキ ソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバ メート (54 mg)のクロ口ホルム (1 ml)溶液に、トリフルォロ酢酸 (1.5 ml)をカ卩えて室温で 2 時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮することで表題の化合物 (45 mg)を得た。 JH NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ ppm 8.27 (s, IH), 7.90 (brs, 3H), 7.49-7.45 (m, 1
6
H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.29—6.26 (m, IH), 5.48 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.18—3.08 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.98-2.72 (m, 3H), 1.87—1.85 (m, IH), 1.66—1.64 (m, IH), 1.33— 1.31 (m, 2H).
MS (ESI+) 418 (M++1, 100%) .
[0202] 実施例 74
メチル 6- [(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -7-シ ァノ- 4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 2-カルボキシレート
[0203] [化 90]
Figure imgf000125_0001
ェチル 3-ァミノ- 5-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-l- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -4-シァノ -1H-ピロール- 2-カルボキシレート (104 mg) の塩酸-メタノール試薬 10 (4 ml)溶液に、シァノギ酸メチル (170 μ 1)を加えて封管中 9 0°Cで 15時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、クロ口ホルムを加えて析出した 固体をろ過で除き、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテルを加え 析出した固体をろ取することで表題の粗生成化合物 (107 mg)を得た。
MS (ESI+) 459 (M++1, 13%) .
[0204] 実施例 1記載の方法に準じ、対応する化合物から実施例 75〜76の化合物を合成 した。
[0205] 実施例 75
6-[(3R)- 3-アミノビペリジン- l-yl]-5-(2-クロ口ベンジル) -7-メトキシ- 1,3-ジメチル -1H -ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 2,4(3H,5H)-ジオン トリフルォロ酢酸塩
[0206] [化 91]
Figure imgf000125_0002
H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 7.40-7.37 (m, IH), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.39—6.3
3
6 (m, IH), 5.84 (d, J = 17.4 Hz, IH), 5.49 (d, J = 17.4 Hz, IH), 3.77 (s, 3H), 3.70 ( s, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.13—3.10 (m, IH), 2.96—2.88 (m, 2H), 1.8
7-1.64 (m, 4H).
MS (ESI+) 432 (M++1, 100%) .
実施例 76 6- [(3R)- 3-アミノビペリジン- 1-ィル] -5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -2,3-ジメチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 7-カルボ-トリル
[0207] [化 92]
Figure imgf000126_0001
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 8.27 (brs, 3H), 7.57-7.53 (m, IH), 7.21-7.14 (m,
6
IH), 6.39-6.34 (m, IH), 5.54 (d, J = 17.4 Hz, IH), 5.48 (d, J = 17.4 Hz, IH), 3.47 -3.44 (m, IH), 3.40 (s, 3H), 3.25—3.15 (m, 2H), 3.05—3.01 (m, IH), 2.94-2.87 (m, 1 H), 2.53 (s, 3H), 1.94-1.92 (m, IH), 1.79-1.77 (m, IH), 1.52—1.48 (m, 2H).
MS (ESI+) 429 (M++1, 100%) .
[0208] 参考例 1
tert-ブチル {(3R)-l-[2, 2-ジシァノ- 1- (メチルチオ)ビュル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメ ート
[0209] [化 93]
NC、 ノ CN
Figure imgf000126_0002
[ビス (メチルチオ)メチレン]プロパンジ-トリル (10 g)、（R)-tert- 3-ブチルビペリジン- 3 -ィルカルバメート (11.8 g)のエタノール (350 ml)溶液を 80°Cで 3時間撹拌し、反応溶 液を 25°Cに冷却した後、減圧濃縮することで、表題の化合物 (19 g)を淡黄色ァモルフ ァスとして得た。
XW NMR (400 MHz, CDCl ) δ ppm 4.60—4.48 (m, IH), 4.18—4.03 (m, IH), 3.94—3.8
3
0 (m,lH), 3.77-3.61 (m, IH), 3.59—3.35 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, IH), 1 .98-1.86 (m, IH), 1.82-1.68 (m, IH), 1.68-1.50 (m, IH), 1.46 (s, 9H).
MS (ESI+) 323 (M++l, 40%).
参考例 2 ェチル 3-ァミノ- 5-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-l-(2 -クロ口ベンジル) -4-シァノ -1H-ピロール- 2-カルボキシレート
[0211] [化 94]
Figure imgf000127_0001
tert-ブチル {(3R)-l-[2,2-ジシァノ- 1- (メチルチオ)ビュル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバ メート (15 g)のイソプロパノール (28 ml)溶液に、 2-クロ口ベンジルァミン (1.7 ml)をカロえ て加熱還流した。 5時間後、 2-クロ口ベンジルァミン (2.8 ml)を加えてさらに 10時間加 熱還流した。反応溶液を 25°Cに冷却後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 5/1〜1/1)により粗精製した。得られた反 応混合物 (9.82 g)をアセトン (90 ml)に溶かし、炭酸カリウム (6.2 g)、ブロモ酢酸ェチル ( 1.5 ml)を加えて 60°Cで 3時間撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却し、水を加えて酢酸 ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、 減圧濃縮した。得られた残渣 (7.53 g)をテトラヒドロフラン (150 ml)に溶かし、 0°Cに冷 却後、水素化ナトリウム (60%、 780 mg)を加え、徐々に 25°Cに昇温しながら 1時間撹拌 した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 2/1〜1/1)により精製することで、表題の化合物 (2. 7 g)を白色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 502 (M++1, 100%).
[0212] 参考例 3
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7-シァノ -3-メチル -2- (メチルチオ)- 4-ォ キソ- 4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート [0213] [化 95]
Figure imgf000128_0001
窒素雰囲気下、ェチル 3-ァミノ- 5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピペリ ジン- 1-ィル }-1-(2-クロ口ベンジル) - 4-シァノ -1H-ピロール- 2-カルボキシレート（260 mg)のピリジン溶液 (2.5 ml)にメチルイソチオシァネート（71 μ 1)、炭酸カリウム (143 m g)を加えて、 130°Cで 3時間加熱撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却した後減圧濃縮し 、トルエン (5 ml)を加えて減圧濃縮する操作を 3回繰り返した。得られた残渣にァセト ン (2.5 ml)をカ卩えて 0°Cに冷却し、ヨウ化メチル（65 1)を滴下して 25°Cに昇温して 4時 間撹拌した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =5/1〜1/1)で精製し て、表題の化合物（250 mg)を得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.41-7.36 (m, 1Η), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.49—6.40 (m,
3
1H), 5.71 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.80—3.69 (m, 1H), 3.52 (s , 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.04—2.91 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.88—1.76 (m, 1H), 1.74 -1.50 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 543 (M++l, 100%).
[0214] 参考例 4
tert-ブチル {(3R)- 1-[5-(2-クロ口ベンジル) - 7-シァノ -3-メチル - 2- (メチルスルホ -ル )-4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }カル バメート
[0215] [化 96]
Figure imgf000129_0001
tert-ブチル {(3R)- 1-[5-(2-クロ口ベンジル) - 7-シァノ -3-メチル - 2- (メチルチオ) -4- ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメ ート (230 mg)のメタノール (2 ml)、酢酸 (0.7 ml)、水 (0.25 ml)混合溶液にタングステン酸 ナトリウム · 2水和物 (139 mg)をカ卩えて 50°Cに昇温し、 30%過酸化水素水 (0.29 ml)を 滴下後、 60°Cで 4時間撹拌した。放冷後、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧 乾燥することで表題の化合物 (230 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+) 575 (M++1, 46%).
[0216] 参考例 5
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7-シァノ -2-ヒドロキシ- 3-メチル -4-ォキ ソ- 4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート [0217] [化 97]
Figure imgf000129_0002
tert-ブチル {(3R)- 1-[5-(2-クロ口ベンジル) - 7-シァノ -3-メチル - 2- (メチルスルホ- ル)- 4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力 ルバメート (100 mg)のエタノール (1 ml)溶液に 1N水酸化ナトリウム (1 ml)をカ卩えて、 80 °Cで 5時間撹拌した。放冷後、反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水を加えて、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)により精製することで表題の化合物 (81 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+) 513 (M++1, 40%). [0218] 参考例 6
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7-シァノ -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3 ,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート [0219] [化 98]
Figure imgf000130_0001
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7-シァノ -2-ヒドロキシ- 3-メチル -4-ォキ ソ- 4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3, 2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート (1 .3 g)の N, N-ジメチルホルムアミド溶液に炭酸カリウム (700 mg)、ヨウ化メチル (0.34 ml) を加えて 25°Cで 4時間撹拌した。反応後、反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出 し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1/ 1)により精製することで表題の化合物 (1.1 g)を白色固体として得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.42-7.38 (m, IH), 7.25-7.13 (m, 2H), 6.56—6.48 (m,
3
IH), 5.69 (d, J = 16.5 Hz, IH), 5.59 (d, J = 16.5 Hz, IH), 3.76 (s, 3H), 3.75—3.65 ( m, IH), 3.50-3.41 (m, IH), 3.35 (s, 3H), 3.01—2.84 (m, 3H), 1.89—1.78 (m, IH), 1.6 9-1.45 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 527 (M++l, 100%).
[0220] 参考例 7
N- (1-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-2,2-ジシァノビ- ノレ)グリシン ェチノレエステノレ
[0221] [化 99]
N ' Q2Et
Figure imgf000130_0002
tert-ブチル {(3R)-l-[2,2-ジシァノ- 1- (メチルチオ)ビュル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバ メート (1.3 g)のエタノール (30 ml)溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩 (3.3 g)、トリエ チルァミン (3.7 ml)をカ卩えて加熱還流した。 4時間後、トリェチルァミン (1.5 ml)をカ卩えて さらに 7時間加熱還流した。反応溶液を 25°Cに冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えてクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで 乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン /酢酸ェチル = 3/1〜1/1)により精製することで、表題の化合物 (360 mg)を白色ァ モルファスとして得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 5.76 (brs, 1Η), 4.58 (brd, 1H), 4.27 (q, J= 7.1 Hz, 2
3
H), 4.15 (dd, J= 1.0, 5.2 Hz, 2H), 3.84—3.79 (m, 1H), 3.69—3.58 (m, 2H), 3.40—3.30 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.05—1.95 (m, 1H), 1.89—1.79 (m, 1H), 1.74—1.63 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 378 (M++l, 10%).
[0222] 参考例 8
N- (1-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-2,2-ジシァノビ- ル)- N-(2-クロ口ベンジル)グリシン ェチノレエステノレ
[0223] [化 100]
Figure imgf000131_0001
N- (1-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-2,2-ジシァノビ -ル)グリシン ェチルエステル (300 mg)、 2-クロ口ベンジルブロミド (0.15 ml)、炭酸カリ ゥム (330 mg)のアセトン (4 ml)溶液を 25°Cで 24時間撹拌した。反応溶液に水を加えて 酢酸ェチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減 圧濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 5/1〜1/1)で精製することにより表題の化合物 (340 mg)を白色アモルファスとして得 MS (ESI+) 502 (M++1, 25%).
[0224] 参考例 9
ェチル 3-ァミノ- 5-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1-(2 -クロ口ベンジル) -4-シァノ -1H-ピロール- 2-カルボキシレート
[0225] [化 101]
Figure imgf000132_0001
N- (1-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-2,2-ジシァノビ -ル) -N-(2-クロ口ベンジル)グリシン ェチルエステル (320 mg)のテトラヒドロフラン (5 ml)溶液を 0°Cに冷却し、水素化ナトリウム (33 mg)をカ卩え、 25°Cに昇温しながら 1時間 撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 3/1〜1/1)で精製することにより表題の化 合物 (300 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.40-7.35 (m, IH), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.57—6.49 (m,
3
IH), 5.47-5.30 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76—3.64 (m, IH), 3.40-3.30 (m , IH), 3.00-2.82 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, IH), 1.72-1.46 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI+) 502 (M++1, 29%).
[0226] 参考例 10
tert-ブチル [(3R)-1- (1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- IH-ピロ口 [3,2 -d]ピリミジン- 6-ィル)ピぺリジン- 3-ィル]力ルバメート
[0227] [化 102] NHBoc
Figure imgf000133_0001
氷冷下、 tert-ブチル {(3R)- 1-[5-(2-クロ口ベンジル) - 7-シァノ - 1,3-ジメチル- 2,4-ジ ォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力 ルバメート (300 mg)に水 (2 ml),濃硫酸 (4 ml)を加えて、 140°Cで撹拌した。 3時間後、 0 °Cに冷却し、 5N炭酸カリウム水溶液を滴下して溶液を pH8以上に調節した。溶液をク ロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、 減圧濃縮した。得られた残渣にジ -tert-ブチルジカーボネート (372 mg)、 1,4-ジォキ サン (5 ml),飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 ml)を加えて、室温で 8時間撹拌した。 反応溶液に水を加えて、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫 酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテルを加え てろ過し、へキサンで洗浄することで、表題の化合物 (200 mg)を淡黄色固体として得 た。
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ ppm 11.07 (s, IH), 6.90 (d, J= 8.0 Hz, IH), 5.44 (
6
s, IH), 3.71-3.53 (m, 2H), 3.47—3.35 (m, IH), 3.31 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.76-2.65 (m, IH), 2.62-2.53 (m, IH), 1.85—1.65 (m, 2H), 1.57—1.28 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI+) 378 (M++l, 100%).
[0228] 参考例 11
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5-テト ラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル]力ルバメート
[0229] [化 103]
Figure imgf000133_0002
tert-ブチル [(3R)- 1-(1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- IH-ピロ口 [3, 2-d]ピリミジン- 6-ィル)ピぺリジン- 3-ィル]力ルバメート (60 mg)、 2-クロ口ベンジルブ口 ミド (32 μ 1)、炭酸カリウム (44 mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (2 ml)溶液を室温で 2時 間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸ヱチルで抽出した。有機層を水、飽和食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフ ィー (へキサン /酢酸ェチル =1/2)で精製し、表題の化合物 (10 mg)を白色アモルファス として得た。
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.39-7.36 (m, IH), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.51—6.42 (m,
3
IH), 5.67 (d, J = 16.8 Hz, IH), 5.59 (s, IH), 5.56 (d, J = 16.8 Hz, IH), 3.85—3.74 ( m, IH), 3.48 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.12—3.03 (m, IH), 2.82-2.62 (m, 3H), 1.80—1.4 7 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
MS (ESI+) 502 (M++l, 100%).
[0230] 参考例 12
tert-ブチル {1- [5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4 ,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート [0231] [化 104]
Figure imgf000134_0001
参考例 13と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物を合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 7.38-7.30 (m, IH), 6.92—6.83 (m, IH), 6.22—6.13 (m,
3
IH), 5.62 (d, J = 17.0 Hz, IH), 5.61 (s, IH), 5.52 (d, J = 17.0 Hz, IH), 3.85—3.72 ( m, IH), 3.48 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.14—3.03 (m, IH), 2.83—2.64 (m, 3H), 1.79—1.4 5 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 520 (M++l, 100%).
[0232] 参考例 13 tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7-シァノ -2- (3-エトキシフエノキシ) -3-メ チル- 4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル } 力ルバメート
[0233] [化 105]
Figure imgf000135_0001
tert-ブチル {(3R)- 1-[5-(2-クロ口ベンジル) - 7-シァノ -3-メチル - 2- (メチルスルホ- ル)- 4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力 ルバメート (110 mg)、 3-エトキシフエノール（31 μ 1)、炭酸カリウム (39 mg)の Ν, N-ジメ チルホルムアミド (2 ml)溶液を 50°Cで 1時間撹拌した。放冷後、反応溶液に飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後 、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 3/ 1〜 1/ 1)により精製することで表題の化合物 (8 6 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+) 633 (M++1, 100%).
[0234] 参考例 14
tert-ブチル {(3R)-1- [2- [2- (ァミノカルボ-ル)フエノキシ ]-5- (2-クロ口ベンジル) -7-シ ァノ -3-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート
[0235] [化 106]
Figure imgf000135_0002
MS (ESI+) 632 (M++l, 100%).
[0236] 参考例 15
tert-ブチル {(3R)-1- [7- (ァミノカルボ-ル)- 5- (2-クロ口ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4- ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル } 力ルバメート
[0237] [化 107]
Figure imgf000136_0001
ジメチルスルホキシド (250 ml),水 (25 ml)の混合溶液に tert-ブチル {(3R)- 1-[5-(2-ク ロロベンジル) -7-シァノ -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [ 3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート (17.9 g)と炭酸カリウム (4.7 g) を加え、水浴中で過酸ィ匕水素水 (30-35%水溶液、 17 ml)を滴下し、 25°Cで 15時間攪 拌した。反応溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 3回洗浄後、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮することで表題 の化合物 (15.6 g)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 545 (M++1, 100%).
[0238] 参考例 16
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 7- (1H-テト ラゾル -5-ィル) -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3 -イノレ}力ルバメート
[0239] [化 108]
Figure imgf000137_0001
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7-シァノ -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2, 3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート (250 mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (4 ml)溶液にナトリウムアジド (154 mg)と塩化ァ ンモ -ゥム (125 mg)をカ卩えて 150°Cで 8時間攪拌した。ナトリウムアジド (154 mg)と塩ィ匕 アンモ-ゥム (125 mg)を追加してさらに 6時間攪拌した。反応溶液を 25°Cに冷却後、 1 0%硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、 HPLCを用い て精製することで表題の化合物 (23 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+) 570 (M++1, 100%).
[0240] 参考例 17
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 7- (1H-ピロ 口- 1-ィルカルボ-ル)- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 6-ィル]ピペリ ジン- 3-ィル }力ルバメート
[0241] [化 109]
Figure imgf000137_0002
tert-ブチル {(3R)-1- [7- (ァミノカルボ-ル)- 5- (2-クロ口ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4 -ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルノメート (12.6 g)、 2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン (150 ml)を 25°Cで攪拌し、塩ィ匕 チォニル (1.7 ml)を滴下した後、 40°Cで 6時間攪拌した。反応溶液を 25°Cに冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1)で精製することで表題の 化合物 (15.9 g)を黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 595 (M++1, 100%).
[0242] 参考例 18
メチル 6-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-5-(2-クロ口べ ンジル )-1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3, 2-d]ピリミジン- 7-カルボキシレート
[0243] [化 110]
Figure imgf000138_0001
tert-ブチル {(3R)- 1- [5- (2-クロ口ベンジル) - 1 , 3-ジメチル- 2 ,4-ジォキソ- 7- (1 H-ピ ロロ- 1-ィルカルボ-ル) -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピ ペリジン- 3-ィル }力ルバメート (410 mg)のメタノール (5 ml)溶液にナトリウムメトキシド (28 %メタノール溶液、 0.2 ml)を加えて 60°Cで 2時間攪拌した。反応溶液を 25°Cに冷却後 、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮することで表題の化合物 ( 380 mg)を白色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 560 (M++1, 100%).
[0244] 参考例 19
tert-ブチル {(3R)-l-[5-(2-クロ口ベンジル) -1,3-ジメチル -7- (モルホリン- 4-ィルカル ボ-ル )-2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピペリ ジン- 3-ィル }力ルバメート [0245] [化 111]
Figure imgf000139_0001
6- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 5- (2-クロ口べンジ ル)- 1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 7- カルボン酸 (140 mg)の N, N—ジメチルホルムアミド (3 ml)溶液に 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾール (117 mg)、 1-(3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 ( 147 mg)、トリェチルァミン (0.21 ml)、モルホリン (63 1)をカ卩えて 25°Cで 20時間攪拌し た。反応溶液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出し、有機 層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した 。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1)で精製する ことで表題の化合物 (106 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+) 615 (M++1, 100%).
[0246] 参考例 20
6- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 5- (2-クロ口べンジル )-1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 7-力 ルボン酸
[0247] [化 112]
Figure imgf000139_0002
メチル 6-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-5-(2-クロ口 ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジ ン- 7-カルボキシレート (2.08 g)の 1,4-ジォキサン (10 ml)溶液に 1M水酸化ナトリウム水 溶液 (10 ml)を加えて 80°Cで 5時間攪拌した。反応溶液を 25°Cに冷却後、飽和塩化ァ ンモ -ゥム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮することで表題の化合物 (1.95 g)を淡 黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 546 (M++1, 100%).
[0248] 参考例 21
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル]カルバメ ート
[0249] [化 113]
Figure imgf000140_0001
6- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 5- (2-クロ口べンジ ル)- 1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 7- カルボン酸 (350 mg)をァセトニトリル (5 ml)に溶解し、 80°Cで 1時間攪拌した。反応溶 液を 25°Cに冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン /酢酸ェチル =1/1)で精製することで表題の化合物 (270 mg)を白色ァモ ルファスとして得た。
MS (ESI+) 402 (M++1, 100%).
[0250] 参考例 22
tert-ブチル {(3R)-1- [7-クロ口- 5- (2-クロ口ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3 ,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート [0251] [化 114]
Figure imgf000141_0001
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口-ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5- テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート (1.00 g)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (20 ml)溶液に Ν-クロロスクシンイミド (294 mg)を加えて 室温で終夜撹拌した。反応溶液に 10%硫酸水素カリウム水溶液をカ卩えて液性を pH2と し、酢酸ェチル (200 ml)で抽出した。有機層を 10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1)により精製することで表題 の化合物 (917 mg)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.41-7.38 (m, 1Η), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.42 (d, J = 6
3
.6 Hz, 1H), 5.78-5.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.59—3.55 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.12— 2.80 (m, 4H), 1.64—1.43 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 536 (M++1, 100%) .
[0252] 参考例 23
tert-ブチル {(3R)-1- {5- (2-クロ口ベンジル) -7- [(ジメチルァミノ)メチル ]-1 ,3-ジメチル -2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3, 2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3- ィル }力ルバメート
[0253] [化 115]
Figure imgf000141_0002
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口-ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5- テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート (1.00 g)のエタノール (10 ml)及び酢酸（5 ml)溶液にパラホルムアルデヒド (600 mg)、 50%ジ メチルァミン水溶液 (1.80 g)をカ卩えて 80°Cで加熱撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却し トルエン (30 ml)を加えて減圧濃縮する操作を 3回繰り返した。得られた残渣に 10%硫 酸水素カリウム水溶液をカ卩えて液性をカ卩えて、クロ口ホルム（100 ml)で 2回抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =1/2)により精製することで表題の化合物 ( 913 mg)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.31 (d,
3
J = 7.5 Hz, 1H), 5.71-5.58 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.46—3.12 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.79—1.45 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 559 (M++1, 43%) .
[0254] 参考例 24
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7- (メトキシメチル)- 1,3-ジメチル- 2,4-ジ ォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力 ノレバメート
[0255] [化 116]
Figure imgf000142_0001
tert-ブチル {(3R)-1- {5- (2-クロ口ベンジル) -7- [(ジメチルァミノ)メチル ]-1 ,3-ジメチ ル- 2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート (112 mg)のアセトン（5 ml)溶液にヨウ化メチル (25 1)をカ卩えて封 管中室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣のメタノール (2 ml )溶液に 28%メタノールメトキシド (2 ml)加えて 60°Cで 4時間加熱撹拌した。メタノール を減圧留去し、硫酸水素カリウム水溶液をカ卩えて液性を pH2とし、酢酸ェチル（100 ml )で抽出した。有機層を 10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン/酢酸ェチル =1/5)により精製することで表題の化合物 (26 mg)を 得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.37 (d,
3
J = 7.0 Hz, 1H), 5.71-5.60 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.35—3.30 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 3H ), 1.80-1.45 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 546 (M++1, 36%) .
[0256] 参考例 25
tert-ブチル {(3R)-l-[7-ブロモ -5-(2-クロ口ベンジル) - 1,3-ジメチル -2,4-ジォキソ- 2, 3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート [0257] [化 117]
Figure imgf000143_0001
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口-ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5- テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート (1.00 g)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (20 ml)溶液に Ν-ブロモスクシンイミド (392 mg)をカロえ て室温で終夜撹拌した。反応溶液に 10%硫酸水素カリウム水溶液をカ卩えて液性を pH 2とし、酢酸ェチル (200 ml)で抽出した。有機層を 10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1)により精製することで表 題の化合物 (1.143 g)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.40 (d,
3
J = 7.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.97—4.95 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67—3.59 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23-2.82 (m, 3H), 2.54-2.52 (m, IH), 1.91—1.89 (m, IH), 1.71—1.51 ( m, 3H), 1.43 (sm, 9H).
MS (ESI+) 582 (M++l, 52%) .
[0258] 参考例 26
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7-フルォロ- 1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル]カルバメ ート
[0259] [化 118]
Figure imgf000144_0001
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口-ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5- テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート (1.00 g)のァセトニトリル (10 ml)溶液にフッ化キセノン (56 mg)を加えて室温で終夜撹拌した 。反応溶液に飽和重曹水を加えて、ァセトニトリルを減圧留去し、クロ口ホルム（50 ml )で 2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =1/1)により精 製することで表題の化合物 (8 mg)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ 7.41-7.37 (m, IH), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.46 (d, J = 6
3
.8 Hz, IH), 5.69 (d, J = 16.3 Hz, IH), 5.59 (d, J = 16.3 Hz, IH), 4.73-4.69 (m, IH), 3.76-3.74 (m, IH), 3.61 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.29—3.25 (m, IH), 2.78-2.76 (m, 3 H), 1.69-1.45 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 520 (M++1, 17%) .
参考例 27
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) - 1,3,7-トリメチル -2,4-ジォキソ- 2,3,4,5- テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート [0261] [化 119]
Figure imgf000145_0001
tert-ブチル {(3R)- 1- {5- (2-クロ口ベンジル) - 7- [(ジメチルァミノ)メチル ]- 1 ,3-ジメチ ル- 2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3, 2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル]力ルバメート (168 mg)のアセトン (4 ml)溶液にヨウ化メチル (38 1)を加えて封 管中室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣のテトラヒドロフラ ン（5 ml)溶液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (3 ml)加えて 60°Cで 3時間加熱撹拌した 。テトラヒドロフランを減圧留去し、水をカ卩えてクロ口ホルム (50 ml)で 2回抽出した。有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。次にトリェチルシラン (144 1) 及びメタンスルホン酸 (60 μ 1)のジクロロメタン（10 ml)溶液を氷冷しに得られた残渣 のジクロロメタン (6 ml)溶液を滴下して 0°Cで 1時間撹拌した。 10%炭酸カリウム水溶液 を加えてクロ口ホルム (50 ml)で 2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後 、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸 ェチル =1/1)により精製することで表題の化合物 (101 mg)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.35 (d,
3
J = 6.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.93—4,91 (m, 1H), 4.93—4,91 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.90—2.63 (m, 3H), 2.33 (s, 3H)
, 1.92-1.90 (m, 1H), 1.63—1.46 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 516 (M++1, 61%) .
[0262] 参考例 28
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7-ホルミル- 1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメ ート [0263] [化 120]
Figure imgf000146_0001
N,N-ジメチルホルムアミド (10 ml)溶液にォキシ塩化リン (551 μ 1)を室温でカ卩えて 5分 間で撹拌した。反応溶液に tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口-ベンジル) -1,3-ジメチ ル- 2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3, 2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート (502 mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (1 ml)溶液をカ卩えて室温で 3時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチル（100 ml)で抽出した。有機層を 10% 硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチ ル =1/1)により精製することで表題の化合物 (290 mg)を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 10.10 (s, 1Η), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H)
3
, 6.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.6 1-4.59 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66—3.64 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.37—3.31 (m, 1H), 2 .90-2.85 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 530 (M++1, 39%) .
[0264] 参考例 29
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7- (1-ヒドロキシェチル) -1 ,3-ジメチル- 2 4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィ ル}力ルバメート
[0265] [化 121]
Figure imgf000146_0002
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7-ホルミル- 1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメ 一 K132 mg)のテトラヒドロフラン (4 ml)溶液を 0°Cに冷却して臭ィ匕メチルマグネシウム ( 417 1)をカ卩えて 0°Cで 2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を カロえて、クロ口ホルム (50 ml)で 2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後 、減圧濃縮することで表題の粗生成化合物 (167 mg)を得た。
MS (ESI+) 546 (M++1, 46%) .
[0266] 参考例 30
tert-ブチル {(3R)-l-[7-ァセチル -5-(2-クロ口ベンジル) - 1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメ ート
[0267] [化 122]
Figure imgf000147_0001
粗生成の tert-ブチル {(3R)- 1-[5-(2-クロ口ベンジル) -7-(1-ヒドロキシェチル) -1,3- ジメチル- 2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺ リジン- 3-ィル }力ルバメート (167 mg)のジクロロメタン (5 ml)溶液に二酸化マンガン (0.6 6 g)を加えて室温で終夜撹拌した。さらに反応溶液を 45°Cに昇温して 3時間撹拌した 。反応溶液をセライトろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン/酢酸ェチル =1/1)により精製することで表題の化合物 (33 mg)を得 た。
MS (ESI+) 546 (M++1, 46%) .
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.42-7.38 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.43—6.40 (m,
3
1H), 5.77-5.60 (m, 2H), 5.54—5.51 (m, 1H), 3.62—3.60 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.36 ( s, 3H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.88—1.82 (m, 1H), 1.6 5-1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 544 (M++1, 34%) .
[0268] 参考例 31
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7- (4-メトキシフエ-ル)- 1,3-ジメチル- 2, 4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィ ル}力ルバメート
[0269] [化 123]
Figure imgf000148_0001
tert-ブチル {(3R)-1- [7-ブロモ -5- (2-クロ口ベンジル) -1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメ ート (90 mg)のジォキサン (4 ml)溶液にビス (ジベンジリデンアセトン)パラジウム（18 mg )、トリ tert-ブチルホスホ-ゥムテトラフルォロボレート (22 mg)、リン酸カリウム（329 mg) 、 4-メトキシフエ二ルボロン酸（236 mg)、を加えて 50°Cで 15時間加熱撹拌した。反応 溶液をセライトろ過してテトラヒドロフランで洗浄後、ろ液を減圧濃縮し、 10%炭酸力リウ ム水溶液を加えてクロ口ホルム（50 ml)で 2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥、ろ過後、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン/酢酸ェチル =2/1)により精製することで表題の化合物 (10 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.41-7.37 (m, 1H), 7.26-7.10 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8
3
.8 Hz, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 5.80 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.80-2.40 (m, 4H), 1.6 2-1.39 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
MS (ESI+) 608 (M++1, 76%) .
[0270] 参考例 32 tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -7-シァノ -3- (4-メトキシベン ジル) -1-メチル -2,4-ジォキソ -2, 3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィ ル]ピぺリジン- 3-ィル]力ルバメート
[0271] [化 124]
Figure imgf000149_0001
ェチル 3-ァミノ- 5-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-1- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -4-シァノ -1H-ピロール- 2-カルボキシレート (920 mg) のピリジン (1 ml)溶液に 4-メトキシベンジルイソシァネート (0.5 ml)、炭酸カリウム (486 m g)をカ卩えて 130°Cで 6時間攪拌した。 4-メトキシベンジルイソシァネート (2.0 ml)を加え てさらに 24時間加熱攪拌した。反応溶液を 25°Cに冷却後、減圧下濃縮し、残留物に 水をカ卩えてクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。残留物を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (15 ml)に溶 解し、炭酸カリウム (486 mg)、ヨウ化メチル (0.33 ml)をカ卩えて 25°Cで 3時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩えてクロ口ホルムで抽出し、有機層を 水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル)で精製するこ とにより、表題の化合物 (750 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 651 (M++1, 100%).
[0272] 参考例 33
tert-ブチル {(3R)-1- [7- (アミノカルボ-ル)- 5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -3- (4- メトキシベンジル) -1-メチル -2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリ ミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル]力ルバメート
[0273] [化 125]
Figure imgf000150_0001
参考例 15と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 669 (M++1, 100%).
[0274] 参考例 34
メチル 6-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-5-(2-クロ口- 5 -フルォロベンジル) -3-(4-メトキシベンジル) -1-メチル -2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒ ドロ- 1 H-ピロ口 [3 , 2- d]ピリミジン- 7-カルボキシレート
[0275] [化 126]
Figure imgf000150_0002
参考例 17、 18と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 684 (M++1, 100%).
[0276] 参考例 35
メチル 6-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-5-(2-クロ口- 5 -フルォロベンジル) -1-メチル -2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3, 2-d]ピ リミジン- 7-カルボキシレート
[0277] [化 127]
Figure imgf000151_0001
窒素雰囲気下、メチル 6-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィ ル}-5-(2-クロ口- 5-フルォロベンジル) - 3-(4-メトキシベンジル) -1-メチル -2,4-ジォキ ソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 7-カルボキシレート (260 mg)に塩 化アルミニウム (395 mg)のァ-ソール (1.5 ml)溶液をカ卩え、 65°Cで 4時間攪拌した。 25 °Cに冷却後、反応溶液に 1N塩酸をカ卩え、水層を酢酸ェチルで洗浄した。水層を 1N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残留物にジ -ter t-ブチルジカーボネート (415 mg)、 1,4-ジォキサン (4 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 (4 ml)をカ卩えて 25°Cで 16時間攪拌した。反応溶液に水をカ卩えて、クロ口ホルムで 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下 濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル/へキサンをカ卩えてろ過し、へキサンで 洗浄することで、表題の化合物 (121 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) 564 (M++1, 100%).
[0278] 参考例 36
メチル 6-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-5-(2-クロ口- 5 -フルォロベンジル) -1-メチル -2,4-ジォキソ -3-(2-ォキソ -2-フエニルェチル) -2,3,4, 5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 7-カルボキシレート
[0279] [化 128]
Figure imgf000151_0002
メチル 6- {(3R)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }- 5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -1-メチル -2,4-ジォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン- 7-カルボキシレート (50 mg)、 a -ブロモアセトフエノン (27 mg)、炭酸カリウム (25 mg)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液を 25°Cで 14時間攪拌した。反応溶液に水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (へ キサン/酢酸ェチル =2/1)により精製することで、表題の化合物 (51 mg)を白色固体と して得た。
MS (ESI+) 682 (M++1, 100%).
[0280] 参考例 37
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -1-メチル -2,4-ジォキソ- 3- (2 -ォキソ- 2-フエ-ルェチル)- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 6-ィル] ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート
[0281] [化 129]
Figure imgf000152_0001
参考例 20、 21と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物を合成した。 MS (ESI+) 624 (M++1, 100%).
[0282] 参考例 38
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -7-シァノ -3-メチル -4-ォキソ -2-チォキソ -2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィ ル}力ルバメート
[0283] [化 130]
Figure imgf000153_0001
ェチル 3-ァミノ- 5-{(3R)- 3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル }-l- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -4-シァノ -1H-ピロール- 2-カルボキシレート (27.96 g) のピリジン溶液 (200 ml)にメチルイソチオシァネート（7.36 ml)、炭酸カリウム (14.86 g) を加えて、 130°Cで 13時間加熱撹拌した。反応溶液を 25°Cに冷却しトルエン (50 ml)を 加えて減圧濃縮する操作を 3回繰り返した。得られた残渣に硫酸水素カリウム水溶液 をカロえて液性を PH2にし、析出した固体をろ取し、水、そしてへキサンで洗浄した。 得られた固体を 45°C減圧乾燥して表題の化合物（28.56 g)を得た。
MS (ESI+) 547 (M++1, 86%) .
[0284] 参考例 39
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -7-シァノ -3-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート [0285] [化 131]
Figure imgf000153_0002
tert-ブチル {(3R)- 1-[5-(2-クロ口- 5-フルォロベンジル) - 7-シァノ -3-メチル - 4-ォキ ソ- 2-チォキソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3- ィル }力ルバメート (1.51 g)のメタノール (9 ml)、酢酸 (3 ml)、水 (1 ml)混合溶液にタンダ ステン酸ナトリウム · 2水和物 (0.91 g)を加えて、 30%過酸化水素水 (0.29 ml)を室温で 滴下後、 2時間撹拌した。放冷後メタノールを減圧留去し、炭酸カリウム水溶液を加え て液性を PH9にし、 10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて 30分間撹拌して、酢酸 ェチル (200 mL)で抽出した。有機層を 10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
Figure imgf000154_0001
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6 zo/soozdf/ェ:) d 891- C9T890/900Z OAV 参考例 20と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 534 (M++1, 6%) .
[0294] 参考例 44
tert-ブチル {(3R)- 1-[5-(2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -3-メチル -7- (モルホリン- 4- ィルカルボ-ル)- 4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3 , 2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピベリジ ン -3-ィル }力ルバメート
[0295] [化 136]
Figure imgf000156_0001
参考例 19と同様の方法で、対応する化合物から表題の化合物を合成した。 JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ 7.89 (s, IH), 7.39-7.34 (m, IH), 6.92—6.87 (m, IH),
3
6.21-6.19 (m, IH), 5.74 (d, J = 16.6 Hz, IH), 5.59 (d, J = 16.6 Hz, IH), 4.60-4.58 ( m, IH), 3.92-3.71 (m, 7H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, IH), 2.8 7-2.76 (m, 3H), 1.78-1.57 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
MS (ESI+) 603 (M++l, 19%) .
[0296] 参考例 45
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -3-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒ ドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート
[0297] [化 137]
Figure imgf000156_0002
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一(( J() () g 1ΐ S9069ΐ εεεΐ∞∞3800εΗΗζζζΗΗ Ν ΗsΖI- - - - - -..,,.
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(((( ε6ΐ6Γε 0S寸ΐ εεεεεεεεΐ ε9ε9ε3ΗZΗ3Η ζΗ3-Iι- - - -...··...
(((6 ΐ寸 ΐε ΐ寸 ΐδΐΐΗΗΗι - - ....
+(さsΐ s+ - • tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -2, 7-ジシァノ- 3-メチル -4-ォ キソ- 4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメート [0301] [化 139]
Figure imgf000158_0001
tert-ブチル {(3R)- 1-[5-(2-クロ口- 5-フルォロベンジル) - 7-シァノ -3-メチル - 2- (メチ ルスルホ-ル)- 4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン -3-ィル }力ルバメート (890 mg)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液にシアン化ナトリウム (33 8 mg)の水溶液 (2 ml)を加えて室温で 3時間撹拌した。反応溶液に水をカ卩えて、酢酸 ェチル (200 ml)で抽出した。有機層を 10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後 硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1)により精製することで表題の化合物 (758 mg) を得た。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.42-7.37 (m, IH), 6.99—6.91 (m, IH), 6.19 (d, J = 7
3
.3 Hz, IH), 5.68 (d, J = 16.7 Hz, IH), 5.57 (d, J = 16.7 Hz, IH), 4.52-4.49 (m, IH), 3.78 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, IH), 3.55—3.50 (m, IH), 3.10—3.06 (m, 2H), 3.00—2.93 (m, IH), 1.91-1.89 (m, IH), 1.74-1.58 (m, 3H), 1.41 (s, 9H).
MS (ESI+) 540 (M++1, 11%) .
[0302] 参考例 48
tert-ブチル {(3R)-1- [2- (ァミノカルボ-ル)- 5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -7-シァ ノ -3-メチル -4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3 -イノレ}力ルバメート
[0303] [化 140]
Figure imgf000159_0001
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) - 2,7-ジシァノ- 3-メチル -4- ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメ 一ト(162 mg)のジメチルスルホキシド (10 ml),水 (2 ml)の混合溶液に炭酸カリウム (42m g)、そして過酸ィ匕水素水 (30-35%水溶液、 170 1)を滴下し、室温で終夜攪拌した。 反応溶液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチル (200 ml)で抽出した。 有機層を 10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過 、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸 ェチル = 1/1)により精製することで表題の化合物 (77 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.62 (s, IH), 7.42-7.37 (m, IH), 6.97—6.91 (m, IH),
3
6.21 (d, J = 7.0 Hz, IH), 5.84 (s, IH), 5.71 (d, J = 16.7 Hz, IH), 5.60 (d, J = 16.7 Hz, IH), 4.58-4.55 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, IH), 3.54—3.49 (m, IH), 3. 05-2.95 (m, 3H), 1.87-1.85 (m, IH), 1.70-1.66 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI+) 458 (M++1, 100%) .
[0304] 参考例 49
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7-メトキシ- 1,3-ジメチル- 2,4-ジォキソ- 2 ,3,4,5-テトラヒドロ- 1H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメー 卜
[0305] [化 141]
Figure imgf000159_0002
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口ベンジル) -7-ヒドロキシ- 1,3-ジメチル- 2,4-ジォキ ソ- 2,3,4,5-テトラヒドロ- IH-ピロ口 [3,2- d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバ メート (50 mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (2 ml)溶液に炭酸カリウム (41 mg)、ヨウ化メ チル (13 1)を加えて室温で 5時間攪拌した。反応溶液に 10%硫酸水素カリウム水溶 液をカ卩えて、酢酸ェチル（100 ml)で抽出した。有機層を 10%硫酸水素カリウム水溶液 、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣 を分取薄層クロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)により精製することで表題 の化合物 (17 mg)を得た。
MS (ESI+) 532 (M++1, 69%) .
参考例 50
tert-ブチル {(3R)-1- [5- (2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -7-シァノ - 2,3-ジメチル- 4- ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }力ルバメ ート
[化 142]
Figure imgf000160_0001
tert-ブチル {(3R)- 1-[5-(2-クロ口- 5-フルォロベンジル) - 7-シァノ -3-メチル - 2- (メチ ルスルホ-ル)- 4-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 3H-ピロ口 [3,2-d]ピリミジン- 6-ィル]ピぺリジン -3-ィル }力ルバメート (890 mg)のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液を 0°Cに冷却して 3M臭化 メチルマグネシウム Zジェチルエーテル溶液 (333 1)を滴下した。 30分後、室温に 昇温して 1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えて、酢酸 ェチル (100 ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢 酸ェチル = 1/1)により精製することで表題の化合物 (64 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ 7.40-7.35 (m, IH), 6.95—6.88 (m, IH), 6.18 (d, J = 6
3
.9 Hz, IH), 5.68 (d, J = 16.8 Hz, IH), 5.57 (d, J = 16.8 Hz, IH), 4.58—4.55 (m, IH), 3.78-3.74 (m, IH), 3.54 (s, 3H), 3.50—3.45 (m, IH), 3.04—2.94 (m, 3H), 2.63 (s, 3 H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
MS (ESI+) 529 (M++1, 100%) .
[0307] In vitro DPP-IV阻害作用測定試験
DPP-IV酵素を含むヒト血清をアツセィバッファ一にて最終 9-20倍に希釈し、マイク ロアッセィプレートに添加する。種々の濃度の被験化合物溶液を添加し、更に、基質 (Glycyl-L-Proline 4- Methy卜 Coumary卜 7- Amideゝペプチド研究所）を終濃度 10- 100 μ Μになるように添加し室温にて反応させた。酢酸を終濃度 0.5%となるように添加して 反応を停止させ、蛍光プレートリーダーを用いて、励起波長 360nm、測定波長 460nm における蛍光強度を測定した。複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、 50%阻害する化合物濃度を IC 値として算出した。
50
[0308] [表 1]
Figure imgf000161_0001
産業上の利用可能性 本発明によって DPP— IV阻害活性を有し、安全性、毒性等で改善された化合物を 提供することができる。
本発明化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性 糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾 患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、 H IV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨 粗鬆症の治療に有用である。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000163_0001
[式中、 Rは、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアル キル基、置換されてもょ 、ァリール基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表し
A1と A2間の実線および点線は、二重結合 (A1 = A2)または単結合 (A1— A2)を表 し、
A1と A2間の実線および点線力 二重結合 ( =八2)の場合、 A1は、式 C (R4)で表 される基を表し、かつ、 A2は、窒素原子で表される基を表し、
A1と A2間の実線および点線力 単結合 (A1— A2)の場合、 A1は、式 C = 0で表さ れる基を表し、かつ、 A2は、式 N (R5)で表される基を表し、
R2は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換 されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいへ テロアリールアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、または置換されてもよいァ ルキニル基を表し；
R3は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ホルミル基、カルボキシ基、置換されて もよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい ヘテロァリール基、置換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいへテロアリール アルキル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキ ルカルボ-ル基、置換されてもよいァロイル基、置換されてもよいへテロアリールカル ボ-ル基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいァリールォキ シカルボニル基、置換されてもよい力ルバモイル基、水酸基、置換されてもよいアル コキシ基、または式： Rd— C (0) 0— Re (式中、 Rdは、単結合、アルキレン基、ま たはァルケ-レン基を表し、 Reは、テトラヒドロフラ -ル、シンナミル、 5—メチル 2— ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィルメチル、 5— (tert—ブチル）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィルメチル、または式：一 CH (R4a) OC (0)R4bを表す。 R4aは 、水素原子、アルキル基、ァルケ-ル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基を表 し、 R4bは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、シクロアル キル基、シクロアルキルォキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよい ァルケ-ルォキシ基、 2 インダニルォキシ基、 5 インダニルォキシ基、または置換 されてもよいァリールォキシ基を表す。）を表し；
R4は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ホルミル基、置換されてもよい アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルォ キシ基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換され てもよぃァミノ基、置換されてもよい力ルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよい アルコキシ基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァリールォキシ基、置 換されてもよいァラルキル基、置換されてもよいァラルキルォキシ基、置換されてもよ ぃァロイル基、置換されてもよいァリールチオ基、置換されてもよいァリールスルフィ -ル基、置換されてもよいァリールスルホ-ル基、置換されてもよいアルキルチオ基、 置換されてもょ 、アルキルスルフィエル基、置換されてもよ!、アルキルスルホ-ル基、 置換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいへテロアリールアルキル基、置 換されてもょ 、ヘテロァリールカルボ-ル基、置換されてもよ!、ヘテロァリールォキシ 基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよい含窒素飽和へテロ環 基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいァリールォキシカル ボ-ル基、置換されてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基、置換されてもよいシクロ アルキルォキシカルボ-ル基、または式：—Rd— C (0) 0—Re (式中、 Rdおよび Re は、前記記載と同義である。）を表し；
R5は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基 、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいビュル基、置換されてもよい含窒素 飽和へテロ環基または置換されてもょ 、ヘテロァリール基を表し；
Yは、下記に示す、式 (A)、式 (B)、式 (C)または式 (D)のいずれかの基を表す
[化 2]
Figure imgf000165_0001
(式中、 mlは 0、 1、 2または 3を表し、 R6は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各 々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル 基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R6がー緒に なってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな 環を形成することもできる。）、
[化 3]
Figure imgf000165_0002
(式中、 m2は 0、 1、 2または 3を表し、 R7は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各 々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換 されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル 基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R7がー緒に なってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな 環を形成することもできる。）、
[化 4]
Figure imgf000166_0001
(式中、 m3および m4はそれぞれ独立して、 0または 1を表し、 R8は、存在しないか、 1 つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されても よいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換 されてもよいァラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよ いアルコキシカルボ-ル基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力、また は 2つの R8が一緒になつてメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素 原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
[化 5]
Figure imgf000166_0002
(式中、 m5は 1、 2または 3を表し、 R9は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々 独立して、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァラルキル基 、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル 基、もしくは置換されてもよい力ルバモイル基を表す力 または 2つの R9が一緒になつ てメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する 2つの炭素原子と結合し新たな環を 形成することもでき、 R1C>および R11はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、ェチル、 プロピル、またはイソプロピルを表す力 または R1()および R11が一緒になつてシクロプ 口ピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表す。；)]で表される化合物もしくはその プロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
式 (Π) :
[化 6]
Figure imgf000167_0001
[式中、 R\ R2、 R3、および Yは、請求項 1と同義であり、 R12は、水素原子、置換され てもよいアルキル基、または置換されてもよいァリール基を表す。 ]で表される、請求 項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。 式 (III)：
[化 7]
Figure imgf000167_0002
[式中、 R\ R2、 R3、および Yは、請求項 1と同義であり、 R13は、水素原子、水酸基、 シァノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアル キル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルォキシ基、 置換されてもよいァリール基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換されてもよい ァラルキル基、置換されてもよいァラルキルォキシ基、置換されてもよいァロイル基、 置換されてもよいへテロアリール基、置換されてもよいへテロアリールアルキル基、置 換されてもょ 、ヘテロァリールカルボ-ル基、置換されてもよ!、ヘテロァリールォキシ 基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいアルコキシカルボ- ル基、置換されてもよいァリールォキシカルボ-ル基、置換されてもよいァラルキルォ キシカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基、置換され てもよいアルキルスルホ-ル基、または式：— Rd— C (0) 0— Re (式中、 Rdおよび R eは、請求項 1と同義である。）を表す。 ]で表される、請求項 1記載の化合物もしくはそ のプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[4] R13が、水素原子、水酸基、シァノ基、カルボキシ基、トリフルォロメチル基、置換さ れてもよぃァリール基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換されてもよいァロイ ル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、置換されてもよいアルコキシカルボ -ル基、置換されてもよいァリールォキシカルボ-ル基、置換されてもよいァラルキル ォキシカルボ-ル基、置換されてもよいシクロアルキルォキシカルボ-ル基、置換さ れてもよいアルキルスルホ-ル基、または式：ー!^(1ーじ（0) 0—1^ (式中、 Rdおよび Reは、請求項 1と同義である。）である、請求項 3に記載の化合物もしくはそのプロド ラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[5] R2が、下記に示す、式 (E)、式 (F)、式 (G)、式 (H)、式 (I)または式 (J)の 、ずれか の基である、請求項 1〜4のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩。
[化 8]
Figure imgf000168_0001
(式中、 Z1および Z2は、酸素原子、式 S (0) pまたは式 N(R22)を表し、
R14および R2は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原 子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シァノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフ ィ-ル基、アルキルスルホ-ル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、 アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい力ルバ モイル基、アルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいアルキルカルボ-ル基、シクロ アルキルカルボ-ル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロアリー ル基または置換されてもよ 、含窒素へテロアリール基を表す力 または 2つの R14およ び 2つの R2Gが一緒になつて C アルキレンジォキシ基を表し、
1 - 3
R15および R21は、存在しないか、 1つまたは 2つ存在し、各々独立して、ハロゲン原 子、シァノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基または ハロアルコキシ基を表し、
R16はメチル、ェチル、塩素原子または臭素原子を表し、
R17は水素原子、メチル、ェチル、塩素原子または臭素原子を表し、
R18は水素原子、メチルまたはェチルを表し、
R19は水素原子、メチル、ェチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、 pは 0、 1または 2を表し、
R22は水素原子またはアルキル基を表す。 )
[6] —Yが式 (A)で表される基であり、 mlが 1もしくは 2である力、— Yが式 (B)で表さ れる基であり、 m2が 1もしくは 2である力 または— Yが式（C)で表される基であり、 m 3および m4が 1である、請求項 1〜5のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプ ロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[7] R2が式 (E)、式 (H)、または式 (I)の!、ずれかの基である、請求項 1〜6の!、ずれか 一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[8] R1が水素原子、置換されて 、てもよ 、C〜Cアルキル基、または、置換されてもよ
1 3
ぃァリール基であり、当該置換されてもよいアルキル基の置換基がフッ素原子、置換 されてもよいァロイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボ-ル基、 置換されてもょ 、ァリール基および置換されてもょ 、ァリールォキシ基力も選ばれる、 請求項 1〜7のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれら の薬学上許容される塩。
[9] R1が式：— Ra— Rb— Rcで表される基である、請求項 1〜7のいずれか一項に記載 の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。 (ここで、
Raはアルキレン基を、
Rbは単結合またはカルボ-ル基を、
Rcは置換されてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されて もよ！/、ァリール基、置換されてもょ 、ァリールォキシ基または置換されてもよ!、ヘテロ ァリールアミノ基を表す。 )
[10] R1が水素原子、メチル、またはェチルである、請求項 1〜7のいずれか一項に記載 の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[11] 式 (IV) :
[化 9]
Figure imgf000170_0001
[式中、 R1および R3は、請求項 1と同義であり、 Ι^Ίま、水素原子または置換されても よいアルキル基を表し、 R24は、ハロゲン原子、シァノ基、力ルバモイル基、メチル基、 トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、モノフルォロメチル基、メトキシ基、トリフ ルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、またはモノフルォロメトキシ基を表し、 R25は、 水素原子、フッ素原子、または塩素原子を表す。 ]で表される、請求項 1記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
式 (V) :
[化 10] 〇
[式中、 R は、水素原子、シァノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい 力ルバモイル基、水酸基、または置換されてもよいアルコキシ基を表し、 R27は、塩素 原子、臭素原子、シァノ基、力ルバモイル基、メチル基、トリフルォロメチル基、ジフル ォロメチル基、モノフルォロメチル基、メトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ジフルォロメ トキシ基、またはモノフルォロメトキシ基を表し、 R28は、水素原子またはフッ素原子を 表す。 ]で表される、請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの 薬学上許容される塩。
[13] R27が塩素原子またはシァノ基である、請求項 12に記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
[14] R26が水素原子または置換されていてもよい力ルバモイル基である、請求項 12〜1
3のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上 許容される塩。
[15] 式 (VI) :
[化 11]
Figure imgf000171_0001
[式中、 ITおよび Yは、請求項 1と同義であり、 R29は、水素原子、置換されてもよいァ ルキル基、置換されてもよいァルケ-ル基、置換されてもよいアルキ-ル基、置換さ れてもよぃシクロアルキル基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいへテロ ァリール基、置換されてもよいァラルキル基、または置換されてもよいへテロアリール アルキル基を表す。 ]で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学 上許容される塩。
[16] 請求項 1〜15のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[17] 請求項 1〜15のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジぺプチジルぺプチダーゼ -I
V阻害剤。
[18] 請求項 1〜15のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ れらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
[19] ジぺプチジルぺプチダーゼ -IV阻害剤製造のための、請求項 1〜15のいずれか一 項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の 使用。
[20] 糖尿病治療剤の製造のための、請求項 1〜15のいずれか一項に記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
[21] 治療を必要とする患者に、請求項 1〜15のいずれか一項に記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからな る、糖尿病の治療方法。
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Cited By (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007071738A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
WO2007120702A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of gpr119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, and combination therapy relating thereto
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
WO2008017670A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2009022007A1 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
WO2009084497A1 (ja) * 2007-12-28 2009-07-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. メチル置換ピペリジン誘導体
WO2009113423A1 (ja) 2008-03-10 2009-09-17 大日本住友製薬株式会社 二環性ピロール化合物
WO2009128360A1 (ja) * 2008-04-18 2009-10-22 大日本住友製薬株式会社 糖尿病治療剤
US7645763B2 (en) 2004-02-23 2010-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical composition
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
JP2010503695A (ja) * 2006-09-13 2010-02-04 武田薬品工業株式会社 ２−６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピリミジン−１−イルメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルの使用
US7667035B2 (en) 2004-05-10 2010-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
US7696212B2 (en) 2002-11-08 2010-04-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
JP2010521417A (ja) * 2007-03-13 2010-06-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の週当たりの投与
WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
WO2010079197A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a dpp-iv inhibitor
WO2010086411A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-iv inhibitors for treatment of diabetes in paediatric patients
WO2010092163A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
US7803753B2 (en) 2005-01-10 2010-09-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
US7820815B2 (en) 2004-11-05 2010-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(-3-aminopiperidin-1-yl) xanthines
US7838529B2 (en) 2002-08-22 2010-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Xanthine derivates, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
JP2010536820A (ja) * 2007-08-17 2010-12-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患治療用プリン誘導体
WO2011002011A1 (ja) * 2009-07-01 2011-01-06 キッセイ薬品工業株式会社 Sglt1阻害薬とdpp-iv阻害薬を組み合わせてなる医薬
WO2011005929A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US7906539B2 (en) 2004-06-24 2011-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazoles and triazoles, their preparation, and their use as pharmaceutical compositions
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
WO2011064352A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
US8034941B2 (en) 2003-06-18 2011-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011138380A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
JP2012500190A (ja) * 2008-08-15 2012-01-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP2012502081A (ja) * 2008-09-10 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療
US8106060B2 (en) 2005-07-30 2012-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, their preparation, and their use as pharmaceuticals
US8119648B2 (en) 2002-08-21 2012-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012065993A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8232281B2 (en) 2006-05-04 2012-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013098372A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
US8697868B2 (en) 2004-02-18 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US8853156B2 (en) 2008-08-06 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US8883714B2 (en) 2008-04-07 2014-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists which act as peptide YY (PYY) secretagogues
US9155705B2 (en) 2008-04-03 2015-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9266888B2 (en) 2006-05-04 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0518651A2 (pt) * 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
WO2010117935A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Compounds and methods for antiviral treatment
WO2010117936A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Combinations of a hcv inhibitor such as bicyclic pyrrole derivatives and a therapeutic agent
WO2012118945A2 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
TWI770525B (zh) 2014-12-30 2022-07-11 美商瓦洛健康公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
JP2018504430A (ja) 2015-02-05 2018-02-15 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのキナゾリノン及びアザキナゾリノン
US9932351B2 (en) 2015-02-05 2018-04-03 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
JP2018504432A (ja) 2015-02-05 2018-02-15 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのイソチアゾロピリミジノン、ピラゾロピリミジノン及びピロロピリミジノン
US11247965B2 (en) 2017-12-11 2022-02-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B capsid assembly modulators
CN110117284B (zh) * 2018-02-06 2021-11-19 江苏奥赛康药业有限公司 含氮杂环类化合物及其制备方法和用途
US10590076B2 (en) 2018-06-11 2020-03-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B capsid assembly modulators
WO2021178362A1 (en) * 2020-03-03 2021-09-10 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001040180A2 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Ferring Bv N-substituted 2-cyanopyrrolidines and their use as antidiabetic agents
WO2003004496A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
WO2003024965A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2003300977A (ja) * 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1953162T3 (da) 2001-02-24 2012-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel.
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
BRPI0518651A2 (pt) * 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
WO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Dainippon Simitomo Pharma Co., Ltd. 新規縮合ピロール誘導体
EP1966215A1 (en) * 2005-12-23 2008-09-10 Novartis AG Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001040180A2 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Ferring Bv N-substituted 2-cyanopyrrolidines and their use as antidiabetic agents
WO2003004496A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
WO2003024965A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2003300977A (ja) * 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIROKAWA SHOTEN: "Development of Medicines", MOLECULAR DESIGN, vol. 7, 1990, pages 163 - 198
J. MED. CHEM., vol. 35, 1992, pages 4727
See also references of EP1829877A4

Cited By (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10202383B2 (en) 2002-08-21 2019-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9108964B2 (en) 2002-08-21 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9321791B2 (en) 2002-08-21 2016-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9556175B2 (en) 2002-08-21 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and thier use as pharmaceutical compositions
US8664232B2 (en) 2002-08-21 2014-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8119648B2 (en) 2002-08-21 2012-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10023574B2 (en) 2002-08-21 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8178541B2 (en) 2002-08-21 2012-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7838529B2 (en) 2002-08-22 2010-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Xanthine derivates, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7696212B2 (en) 2002-11-08 2010-04-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8034941B2 (en) 2003-06-18 2011-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8697868B2 (en) 2004-02-18 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7645763B2 (en) 2004-02-23 2010-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical composition
US7667035B2 (en) 2004-05-10 2010-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
US7906539B2 (en) 2004-06-24 2011-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazoles and triazoles, their preparation, and their use as pharmaceutical compositions
US9751855B2 (en) 2004-11-05 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US8541450B2 (en) 2004-11-05 2013-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1yl)-xanthines
US9499546B2 (en) 2004-11-05 2016-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US8883805B2 (en) 2004-11-05 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US7820815B2 (en) 2004-11-05 2010-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(-3-aminopiperidin-1-yl) xanthines
US7803753B2 (en) 2005-01-10 2010-09-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level
US8106060B2 (en) 2005-07-30 2012-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, their preparation, and their use as pharmaceuticals
US8637530B2 (en) 2005-07-30 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines, their preparation, and their use as pharmaceuticals
JP2009520763A (ja) * 2005-12-23 2009-05-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤として有用な縮合ヘテロ環式化合物
WO2007071738A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
WO2007120702A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of gpr119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, and combination therapy relating thereto
EP2253311A2 (en) 2006-04-11 2010-11-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of GPR119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, as well as combination therapy relating thereto
US11919903B2 (en) 2006-05-04 2024-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US10301313B2 (en) 2006-05-04 2019-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9493462B2 (en) 2006-05-04 2016-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9815837B2 (en) 2006-05-04 2017-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US8673927B2 (en) 2006-05-04 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
US8232281B2 (en) 2006-05-04 2012-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US9266888B2 (en) 2006-05-04 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US9173859B2 (en) 2006-05-04 2015-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US11084819B2 (en) 2006-05-04 2021-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11291668B2 (en) 2006-05-04 2022-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
JP2010500326A (ja) * 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
JP2013079273A (ja) * 2006-08-08 2013-05-02 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
WO2008017670A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
JP2010503695A (ja) * 2006-09-13 2010-02-04 武田薬品工業株式会社 ２−６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピリミジン−１−イルメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルの使用
JP2015129143A (ja) * 2006-09-13 2015-07-16 武田薬品工業株式会社 ２−６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピリミジン−１−イルメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルの使用
JP2010521417A (ja) * 2007-03-13 2010-06-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の週当たりの投与
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2009022007A1 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
EP2698152A1 (en) 2007-08-16 2014-02-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
EP3939577A1 (en) 2007-08-16 2022-01-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
EP3542801A1 (en) 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
JP2010536820A (ja) * 2007-08-17 2010-12-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患治療用プリン誘導体
WO2009084497A1 (ja) * 2007-12-28 2009-07-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. メチル置換ピペリジン誘導体
WO2009113423A1 (ja) 2008-03-10 2009-09-17 大日本住友製薬株式会社 二環性ピロール化合物
US20110009433A1 (en) * 2008-03-10 2011-01-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyrrole compound
US9415016B2 (en) 2008-04-03 2016-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10022379B2 (en) 2008-04-03 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9155705B2 (en) 2008-04-03 2015-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10973827B2 (en) 2008-04-03 2021-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US8883714B2 (en) 2008-04-07 2014-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists which act as peptide YY (PYY) secretagogues
WO2009128360A1 (ja) * 2008-04-18 2009-10-22 大日本住友製薬株式会社 糖尿病治療剤
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EP3598974A1 (en) 2008-08-06 2020-01-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
EP2990037A1 (en) 2008-08-06 2016-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US10034877B2 (en) 2008-08-06 2018-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US8853156B2 (en) 2008-08-06 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
EP3626238A1 (en) 2008-08-15 2020-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients
JP2016094438A (ja) * 2008-08-15 2016-05-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
JP2012500190A (ja) * 2008-08-15 2012-01-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
JP2012502081A (ja) * 2008-09-10 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
US9212183B2 (en) 2008-12-23 2015-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
US8846695B2 (en) 2009-01-07 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a DPP-IV inhibitor
WO2010079197A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy comprising a dpp-iv inhibitor
WO2010086411A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-iv inhibitors for treatment of diabetes in paediatric patients
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
WO2010092163A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
WO2011002011A1 (ja) * 2009-07-01 2011-01-06 キッセイ薬品工業株式会社 Sglt1阻害薬とdpp-iv阻害薬を組み合わせてなる医薬
WO2011005929A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011039367A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic uses of pharmaceutical compositions
EP4209210A1 (en) 2009-10-02 2023-07-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
WO2011064352A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US10092571B2 (en) 2009-11-27 2018-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011138380A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
US9603851B2 (en) 2010-05-05 2017-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US10004747B2 (en) 2010-05-05 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
US9149478B2 (en) 2010-06-24 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
WO2011161161A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US11911387B2 (en) 2010-11-15 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012065993A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8962636B2 (en) 2011-07-15 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9199998B2 (en) 2011-07-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Internatioal Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013098372A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US10195203B2 (en) 2012-05-14 2019-02-05 Boehringr Ingelheim International GmbH Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
US9526730B2 (en) 2012-05-14 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9713618B2 (en) 2012-05-24 2017-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for modifying food intake and regulating food preference with a DPP-4 inhibitor
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
WO2018104263A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof

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