WO2006063805A1 - 3-amino-pyrazolo[3,4b]pyridine als inhibitoren von proteintyrosinkinasen zur behandlung von angiogen, hyperproliferativen oder neurodegenerativen erkrankungen - Google Patents

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phenyl
heteroaryl
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Hermann Künzer
Antonius Ter Laak
Benjamin Bader
Roman Hillig
Ursula MÖNNING
Arndt Schmitz
Dieter Zopf
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Definitions

  • the invention relates to compounds of the general formula (I), preparation and use as inhibitors of protein tyrosine kinases, in particular Eph (erythropoietin-producing pectoma amplified sequence) receptors for the treatment of various diseases.
  • Eph erythropoietin-producing pectoma amplified sequence
  • Protein tyrosine kinases catalyze the phosphorylation of specific tyrosine residues in various proteins. Such phosphorylation reactions play in a variety of
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • RTKs mediate signal transduction of extracellular stimulators, such as e.g. Growth factors.
  • Ligand binding leads to the dimerization of RTKs and the mutual autophosphorylation of their intracellular domains.
  • specific intracellular binding proteins are recruited (including non-receptor tyrosine kinases) via signal processing
  • EGF epidermal growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • PDGF platelet derived growth factor
  • NGF nerve growth factor
  • Eph receptors The largest family within the RTKs take the Ephrin (Eph) receptors. They divide into the group of EphA receptors (9 members) and Eph B receptors (6 members) according to their sequential relationship and their ligand specificity (Kullander K. and Klein R. 2002, Nat. Rev. Mol. Cell Biof 3, 475-486; Cheng N. et al., 2002, Cyt and Growth Factor
  • Eph receptors are activated by membrane-bound ligands of the EphrinA or EphrinB family. EphrinAs are anchored in the cell membrane via glycolipids (GPI), while ephrinBs have a transmembrane region and an intracellular domain. The interaction between ephrins and the Eph receptors results in bidirectional signaling in the ephrin-expressing and Eph receptor-carrying cells.
  • GPI glycolipids
  • Ephrins and Eph receptors play a role in a variety of morphogenetic processes in embryonic development and in the adult organism. They are involved in embryonic patterning, in the development of the blood vessel system (Gerety S. S: et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414) and in the establishment of neuronal interconnections (Flanagan, JG and Vanderhaeghen, P., 1998, Annu. Rev. Neurosci. 21, 306-354). In the adult organism, they are involved in neovascularization processes, for example in tumorigenesis and in endometriosis, as well as in the morphogenesis of the intestinal epithelium (Batlle E.
  • EphB2 and EphB4 mediate migration, adhesion and juxtacrine cell contacts.
  • EphB2 and EphB4 have also been observed in various tumor tissues, such as breast and colon tumors (Nakamoto M. and Bergemann AD 2002, Mic.Res.Tech. 59, 58-67).
  • EphB2, EphB3 and EphB4 knock-out mice show defects in the development of the blood vessel system.
  • the embryonic lethality of EphB4 - / - mice at embryonic stage d14 shows the special role of EphB4 in this process (Gerety SS: et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414).
  • modulating these receptors by inhibiting their kinase activity results in tumor growth and / or tumor metastasis being inhibited either by a direct antitumoral or by an indirect antiangiogenic effect.
  • Non-receptor tyrosine kinases are present in soluble form intracellularly and are involved in the processing of extracellular signals (e.g., growth factors, cytokines, antibodies, adhesion molecules) within the cell. These include, among others the families of src (sarcoma) kinases, Tec (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma) kinases, Abl (Abelson) kinases and Brk (breast tumor kinase) kinases, and focal adhesion hormone (FAK).
  • src sarcoma
  • Tec tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma
  • Abl Abelson
  • Brk breast tumor kinase
  • FAK focal adhesion hormone
  • Altered activity of these protein tyrosine kinases can lead to a wide variety of physiological disorders in the human organism, thereby resulting in e.g. cause inflammatory, neurological and oncological disorders.
  • Pyrazolopyridines are described as antimicrobial agents (e.g., Attaby et al, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the related Elements (1999), 149, 49-64; ibid. (1999), 155, 253-270).
  • WO 01/19828 A2 discloses a pyrazolopyridine which is substituted with a diaminopyrazolyl and a methyl group.
  • the substances described in this patent can be used as hair dyes.
  • WO 01/19828 discloses basic bodies for a wide variety of kinase inhibitors.
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with K
  • C r is C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 3 -C 10 -heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the C 3 -C 10 -heterocycloalkyl itself is interrupted by at least one of the following atoms nitrogen, oxygen and / or sulfur in the ring, and C 3 -C 0 cycloalkyl and / or C 3 -C 0 heterocycloalkyl optionally substituted by one or more identical or different - ( CO), -SO- or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring, K is halogen, hydroxy or the group -OR 3 or represents optionally mono- or polysubstituted, identical or different with L substituted C 3 -C 0 cycloalkyl,
  • -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring,
  • L represents dC 6 -alkyl or represents the group -COR 4 or -NR 5 R 6 ,
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • C r is C 6 -alkyl, aryl or heteroaryl
  • R 3 is optionally substituted one or more times, identically or differently, with the group is - (CH 2) n -aryl, - NR 5 R 6 substituted C r C 6 alkyl, aryl or
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, C r C 6 alkyl or C r C 6,
  • M represents cyano, halogen, hydroxy, nitro or optionally mono- or polysubstituted by identical or different amino, cyano, halogen, hydroxy, CrC 6 alkoxy CRCE-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6- alkynyl or represents the group -O- R 3 or -COR 4 ,
  • R 5 and R 6 independently of one another are hydrogen, C r C 6 -alkyl or for the group -COR 4 and n is 1 to 4, as well as their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts, with the proviso , that if
  • R 1 is methyl, then R 2 may not be the same for methyl, -CH 2 -O-CH 3 , phenyl,
  • Chlorophenyl substituted with hydroxy and / or methoxy benzofuranyl or furanyl or if
  • R 2 may not be the same for phenyl or
  • R 1 is phenyl or R 1 is phenyl
  • R 2 may not be simultaneously -CF 3 or phenyl or when R 1 is chlorophenyl then R 2 may not be chlorophenyl at the same time or
  • R 1 is hydroxyphenyl
  • R 2 may not simultaneously be heterocycloalkyl or - COO-fe / f-butyl substituted heterocycloalkyl or if R 1 is benzyloxyphenyl, then R 2 must not be simultaneously for -COO-ferf-butyl-substituted heterocycloalkyl, protein tyrosine kinases, in particular Eph receptors, inhibit.
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • K is halogen, hydroxy or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with L substituted morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl or phenoxy,
  • L is C r C 6 alkyl or -COO-C
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • M is cyano, halogen, hydroxy, nitro or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with amino, cyano, halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl , C 2 -C 6 -alkynyl or for the group -O-C r C 6 -alkyl, -O- (CH 2 ) n -N (C r C 6 -alkyl) 2 , -CO-C r C 6 -alkyl, -O-phenyl or -O- (CH 2 ) n - phenyl and n is 1 to 4, and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with ferf-butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, cyclohexanone, 1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8 yl,
  • K is halogen, hydroxy or optionally mono- or polysubstituted by identical or different L substituted morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, methoxy or phenoxy, L is methyl or -COO-ferf-butyl stands,
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • Isopropyl, phenyl, quinolinyl, imidazolyl, indolyl or pyridinyl and M is cyano, halogen, hydroxy, nitro, methyl, -CF 3 or methoxy or for the
  • compounds of the first-mentioned general formula I are preferred, optionally mono- in the R 1 or more times, identically or differently, with K substituted C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 3 -C 10 -heterocycloalkyl, Aryl or heteroaryl, wherein the C 3 -Ci 0 heterocycloalkyl itself is interrupted by at least one of the following atoms nitrogen, oxygen and / or sulfur in the ring and C 3 -C 0 cycloalkyl and / or C 3 -C 10 heterocycloalkyl optionally interrupted by one or more, identical or different - (CO) -, -SO- or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring,
  • K is halogen, hydroxy or the group -OR 3 or -NR 5 R 6, or represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with L-substituted C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 -C 0 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C 3 -C 0 - heterocycloalkyl itself by at least one of the following atoms nitrogen,
  • Oxygen and / or sulfur in the ring is interrupted and C 3 -C 10 -cycloalkyl and / or C 3 -C 10 -heterocycloalkyl are optionally substituted by one or more, identical or different - (CO) -, -SO- or -SO 2 - Groups in the ring may be interrupted and optionally one or more double bonds may be contained in the ring, L is C r C 6 -alkyl or the group -COR 4 or -NR 5 R 6 ,
  • R 2 is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with M-substituted d-C ⁇ -alkyl, aryl or heteroaryl,
  • R 3 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different with the group
  • R 6 substituted C r C 6 alkyl, aryl or - (CH 2) n -aryl, R 4 is hydrogen, hydroxy, C r C 6 alkyl or CrC alkoxy is 6,
  • M is cyano, halogen, hydroxy, nitro or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with amino, cyano, halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6- alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl or is the group -OC r C 6 alkyl, -O- (CH 2 ) n -NR 5 R 6 or -COR 4 , R 5 and R 6 are independently are hydrogen, C r C 6 -alkyl or the group -COR 4 and n is 1 to 4, and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • K is halogen, hydroxy or optionally mono- or polysubstituted by identical or different L substituted morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl or phenoxy,
  • L is C r C 6 alkyl or -COO-C
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • M represents cyano, halogen, hydroxy, nitro or mono- or optionally polysubstituted by identical with different amino, cyano, halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy-substituted C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl , C 2 -C 6 -alkynyl or the group -O-Ci-C 6 -alkyl, - O- (CH 2 ) n -N (C r C 6 -alkyl) 2 or -CO-C r C 6 -alkyl and n is 1 to 4, and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and
  • K is halogen, hydroxy or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with L-substituted morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, methoxy or phenoxy,
  • L is C r C 6 alkyl or -COO-C
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • C r is C 6 -alkyl, phenyl or quinolinyl, imidazolyl, indolyl or pyridinyl
  • M is cyano, halogen, hydroxy, nitro or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with amino, cyano, halogen, hydroxy, C r C 6 -alkoxy-substituted CrC 6 -alkyl or for the group -O-CrC 6 -alkyl, -O- (CH 2 ) ⁇ -N (C r C 6 -alkyl) 2 or -CO-C r C 6 -alkyl and n is 1 to 4, and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K-substituted ferf-butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, cyclohexanone, 1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl, phenyl, 1, 3-benzodioxolyl or pyridinyl stands,
  • K is halogen, hydroxy or optionally mono- or polysubstituted by identical or different L substituted morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, methoxy or phenoxy,
  • L is methyl or -COO-tert-butyl
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • Isopropyl, phenyl, quinolinyl, imidazolyl, indolyl or pyridinyl and M is cyano, halogen, hydroxy, nitro, methyl, -CF 3 or methoxy or for the
  • X is halogen or -O-SO 2 -C m F 2m + i, m is 1 to 4,
  • R 1a alkenyl optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with K a substituted C 6 alkyl, C 6, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 -
  • K a is halogen, hydroxy, the group -OR 3a , -COR 4a or -NR 5a R 6a or represents optionally mono- or polysubstituted, identical or different with L a substituted C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -Ci 0 -Heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the
  • C 3 -C 10 -heterocycloalkyl itself is interrupted by at least one of the following atoms nitrogen, oxygen and / or sulfur in the ring and C 3 -C 0 -cycloalkyl and / or C 3 -C 10 -heterocycloalkyl optionally by one or more, the same or different - (CO) -, -SO- or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring,
  • L a is C r C 6 -alkyl or the group -COR 4a or -NR 5a R 6a ,
  • R 2a represents C r C 6 -alkyl, aryl or heteroaryl optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with M a
  • R 3a is trimethylsilyl (TMS), terf-butyl-dimethylsilyl (TBDMS), tert-butyl-diphenylsilyl
  • TDPS triethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • C r C 2 alkyl C 3 -C 6 allyl
  • benzyl or the group -COR 4a or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with the group -NR 5a R 6a substituted C r C 6 alkyl, aryl or - (CH 2) n aryl,
  • R 4a is hydrogen, C r C 6 alkyl or C r C stands 6 alkoxy, M a multiple of cyano, halogen, hydroxy, nitro or mono- or optionally, the same or different amino, cyano, halogen, hydroxy, CrC 6 -Alko ⁇ y substituted C 6 -älkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or is the group -OR 3a or -COR 4a , R 5a and R 6a are independently hydrogen, C r C 6 alkyl or the group - COR 4a and n a is 1 to 4, as well as their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl,
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • alkoxy radical such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, where the following are, for example, the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl , But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl, 2-methylprop-1-en-1-yl, But -1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, AIIyI.
  • Alkynyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkynyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms.
  • the following radicals may be mentioned as examples: acetylene, propyn-1-yl, propyn-3-yl, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, but-2-yn-1-yl , But-1-yn-3-yl, etc.
  • Heterocyclyl or C 3 -C 10 -Herterocycloalkyl stands for a 3-10 carbon atoms comprising alkyl ring, by at least one of the following atoms nitrogen, oxygen and / or sulfur in the ring and the C 3 -C 0 heterocycloalkyl optionally substituted by one or more , the same or different - (CO) -, -SO- or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring.
  • - (CO) -, -SO- or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring.
  • heterocyclyl z As heterocyclyl z.
  • Cycloalkyl is monocyclic C 3 -C 0 alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for Example, adamantanyl or 1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl to understand.
  • the cycloalkyl rings may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • An aryl radical has in each case 6 to 12 carbon atoms, for example naphthyl, biphenyl and in particular phenyl.
  • the heteroaryl radical comprises in each case 3 to 16 ring atoms and instead of the carbon contains one or more identical or different heteroatoms from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur, may be mono-, bi- or tricyclic and may additionally be benzo-fused in each case. However, only those combinations are meant that make sense from the perspective of a person skilled in the art, in particular with regard to the hoop stress.
  • the heteroaryl rings may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • thienyl furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and benzo derivatives thereof, such as. B.
  • 1,3-benzodioxolyl benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, oxepinyl, azocinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, or quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl , Naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl, etc.
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • R 1 is optionally substituted one or more times, identically or differently, with K Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 - Cio heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the C 3 -C 0 - heterocycloalkyl and / or the heteroaryl itself interrupted by at least one of the following atoms nitrogen, oxygen and / or sulfur in the ring and the C 3 -C 10 -heterocycloalkyl and / or heteroaryl may be connected only via a carbon ring atom with the pyrazolopyridine, and is C 3 - C 10 cycloalkyl and / or C 3 -C 10 -heterocycloalkyl are optionally substituted by one or more, identical or different - (CO) -, -SO- or -SO 2 - groups may be interrupted in the
  • K is halogen, hydroxy or the group -OR 3 , -COR 4 or -NR 5 R 6 or represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with L, substituted C 3 -Cio-cycloalkyl, C 3 -C 10 -heterocycloalkyl , Aryl or heteroaryl, wherein the C 3 -Cio-heterocycloalkyl and / or the heteroaryl itself is interrupted by at least one of the following atoms nitrogen, oxygen and / or sulfur in the ring and C 3 -C 10 -cycloalkyl and / or C 3 -C 10 heterocycloalkyl may optionally be interrupted by one or more, identical or different - (CO) -, -SO- or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring, L for C r C 6 alkyl or the group -COR 4 , -OR 3 or -NR
  • R 2 represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with M-substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl,
  • R 3 is optionally mono- or polysubstituted, identical or different with the group
  • R 6 substituted C 1 -C 6 -alkyl, aryl or - (CH 2) n -aryl, R 4 is hydrogen, hydroxy, C r C 6 alkyl or C r C is 6 alkoxy,
  • M represents amino, cyano, halogen, hydroxy, nitro or optionally mono- or polysubstituted by identical or different amino, cyano, halogen, hydroxy, nitro, C r C 6 alkoxy Ci-C 6 alkyl, C 2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or represents the group -OR 3 , -COR 4 or -CO-NR 7 , R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl or the group -
  • R 7 is hydrogen or NH 2 , n is 1 to 4, with the proviso that when R 1 is methyl, then R 2 may not be simultaneously methyl, -CH 2 -O-CH 3 , phenyl,
  • Chlorophenyl substituted with hydroxy and / or methoxy benzofuranyl, -CF 3 or furanyl or if
  • R 1 is -CH 2 -O-CH 3 , then R 2 may not be methyl or when
  • R 1 is phenyl or R 1 is phenyl
  • R 2 may not be simultaneously -CF 3 , methyl, methoxyphenyl or phenyl, or when R 1 is methoxyphenyl then R 2 may not be simultaneously -CF 3 or
  • R 1 is methylphenyl, then R 2 must not be -CF 3 at the same time or if R 1 is chlorophenyl, then R 2 may not simultaneously be chlorophenyl or -CF 3 or if R 1 is dichlorophenyl then R 2 must not simultaneously represent trimethoxyphenyl or if
  • R 1 is bromophenyl, then R 2 may not be the same for trimethoxyphenyl or if
  • R 1 is alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, a phenyl-substituted alkyl or p-methoxyphenyl, then R 2 may not be used simultaneously for alkyl,
  • R 2 may not be simultaneously a lower alkyl radical or if R 1 is hydroxyphenyl, then R 2 may not simultaneously for heterocycyl or with -
  • R 1 is benzyloxyphenyl, then R 2 may not be simultaneously for heterocycloalkyl substituted with -COO-tert-butyl, and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • Fawzy A. et al., 1999, Phosphorus, Sulfur and Silicon, 149, 49-64 show that these substances have antimicrobial properties.
  • DE 30 01 498 A1 discloses pyrazoles which can be used for photographic materials.
  • the patent discloses pyrazolopyridines in which R 1 is an unsubstituted alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or cycloalkyl group and R 2 is simultaneously an unsubstituted alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or cycloalkyl group.
  • FE Goda et al. 2004, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12 (8), pp. 1845-1852 discloses pyrazolopyridines having antimicrobial activity.
  • R 1 is simultaneously dichlorophenyl and R 2 is trimethoxyphenyl (compound 5b) or R 1 is bromophenyl and R 2 is then simultaneously trimethoxyphenyl (compound 5c).
  • the compounds 3a to 5a in Table 1 on page 1846 relate to precursors of pyrazolopyridines, but not pyrazolopyridines themselves.
  • R 2 is -CF 3 while R 1 is either phenyl, methylphenyl or chlorophenyl.
  • WO 01/19828 A2 discloses a pyrazolopyridine which is substituted with a diaminopyrazolyl (at R 1 position) and a methyl group (at R 2 position).
  • the diaminopyrazolyl is linked to the pyridine (of the pyrazolopyridine) at position 6 via the nitrogen atom.
  • the substances described in this patent can be used as hair dyes
  • German laid-open specification DE2160780 discloses pyridinopyrazoles for use as diazo components in which R 1 is phenyl or methyl and at the same time R 2 is phenyl or Methyl stands.
  • German laid-open specification DE2355967 discloses polycyclic dyes for the preparation of which pyrazolopyridines are used in which R 1 is a lower alkyl radical (in the examples called methyl), an alkoxy or aryloxy group or a primary, secondary or tertiary amino group and R 2 is simultaneously a lower alkyl radical (in the examples, methyl and phenyl is called R 2 ).
  • the invention according to this embodiment are also compounds of general formula I in claim 2, according to claim 1, in which
  • R 1 represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, where the C 3 -C 10 -cycloalkyl is optionally substituted by one or more - (CO) -, -SO- or -SO 2 groups in
  • Ring is interrupted, and to contain one or more double bonds can be contained in the ring, or represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with K substituted aryl, C 3 -C 0 -heterocycloalkyl or heteroaryl, wherein the C 3 -C 10 -Heterocycloalkyl and / or the heteroaryl itself is interrupted by at least one nitrogen / oxygen and / or sulfur and the C 3 -C 10 heterocycloalkyl and / or heteroaryl can be linked to the pyrazolopyridine via only one carbon ring atom, stands for, or represents with the group -O- (CH 2) n -O- substituted C 3 -C 10 cycloalkyl, aryl, C 3 - C 10 is heterocycloalkyl or heteroaryl, wherein the terminal oxygen atoms of the n -O- (CH 2) - O- group with the same or directly adjacent C 3 -C 0 -Cyclo
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with M-substituted C r C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the heteroaryl is interrupted by at least one nitrogen, oxygen and / or sulfur , stands,
  • R 3 is C 1 -C 4 -alkyl, aryl or - (CH 2 ) n -aryl,
  • Or M is amino, cyano, halogen, hydroxy, nitro or optionally mono- or polysubstituted by identical or different amino, cyano, halogen, hydroxy, nitro, Ci-C 6 -alkoxy-substituted C r C 6 alkyl for the Group -O-CrC 6 -alkyl, -O- (CHa) n -NR 5 R 6 , -COR 4 , -O-phenyl, -O- (CH 2 ) n -phenyl or -CO-NR 7 , as well as their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and
  • Another object of the present invention according to this embodiment are also compounds of general formula I in claim 3, according to claim 2, in which
  • R 1 is optionally substituted one or more times, identically or differently, with K substituted C r C 6 alkyl, C 3 -C 0 cycloalkyl, said C 3 -C 0 cycloalkyl optionally substituted by one or more - (CO) -, - SO- or -SO 2 groups in the ring is interrupted and, if appropriate, one or more double bonds may be contained in the ring, or is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with K substituted aryl or heteroaryl, wherein the heteroaryl itself by at least one nitrogen, oxygen and / or sulfur is interrupted and the heteroaryl may be linked to the pyrazolopyridine via only one carbon ring atom, or represents a C 3 -C 10 substituted by -O- (CH 2 ) n -O- Cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the terminal oxygen atoms of the -O- (CH 2 ) n -O
  • L is C 1 -C 6 -alkyl or the group -COR 4 , -OR 3 ,
  • R 3 is C 1 -C 6 -alkyl or aryl
  • M is amino, cyano, halogen, hydroxy, nitro or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with amino, cyano, halogen, hydroxy, nitro, C 1 -C 6 -alkyl-substituted CrC 6 -alkyl or for the group -O-CrC 6 -alkyl, -0- (CHa) n -NR 5 R 6 -CO-CrC ⁇ -alkyl, -O-phenyl, -O- (CH 2 ) n- phenyl or -CO-N-R 7 , and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K-substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 C 10 -Cycloalkyl, wherein the C 3 -C 10 -cycloalkyl is optionally interrupted by one or more - (CO) groups in the ring, is, or optionally optionally mono- or polysubstituted, identical or different with K-substituted aryl or heteroaryl wherein the heteroaryl itself is interrupted by at least one nitrogen and the heteroaryl only via a
  • Carbon ring atom to which pyrazolopyridine may be linked or represents a group -O- (CH 2 ) n -O- substituted C 3 -C 10 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the terminal oxygen atoms of the -O- ( CH 2 ) n -O- group are linked to an identical or directly adjacent C 3 -C 10 -cycloalkyl ring, aryl ring or heteroaryl ring carbon atom,
  • K is halogen, hydroxy or stands for the group -OR 3, or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with L-substituted C 3 -C 0 - heterocycloalkyl, wherein said C 3 -C 10 -heterocycloalkyl itself by at least one of the following Atoms nitrogen and / or oxygen in the ring is broken, stands,
  • L is d-Ce-alkyl or -COO-C r C 6 -alkyl
  • R 2 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the heteroaryl is interrupted by at least one nitrogen, M is amino, Cyano, halogen, hydroxy, nitro or optionally mono- or polysubstituted, identically different with amino, cyano, halogen, hydroxyl, nitro or C 1 -C 6 -alkoxy substituted Ci-C 6 alkyl or the group -OC r C 6 alkyl, -O- (CH 2) n -N (-C 6 alkyl) 2, -CO-C r C 6 alkyl, phenoxy, benzyloxy or -CO-N-NH 2, and their solvates, hydrates; Stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
  • Another object of the present invention according to this embodiment are compounds of general formula I in claim 5, according to any one of claims 1 to 4, in which
  • M is amino, cyano, halogen, hydroxyl, nitro or optionally mono- or polysubstituted by identical or different amino, cyano, halogen, hydroxyl, nitro or C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -AIhCyI or represents is the group -OC r C 6 -alkyl, -O- (CH 2 ) nN (C 1 -C 6 -alkyl) 2 or -CO-C r C 6 -alkyl and their solvates, hydrates, stereoisomers, Diastereomers, enantiomers and salts.
  • Another object of the present invention according to this embodiment are compounds of the general formula I in claim 6, according to claim 4, in which
  • R 1 is optionally substituted one or more times, identically or differently, with K substituted C r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, cyclohexanone, 1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl or pyridinyl, K is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy or optionally mono- or polysubstituted by identical or different L-substituted morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, or phenoxy, R 2 is optionally one C 1 -C 6 -alkyl, phenyl or quinolinyl, imidazolyl, indolyl or pyridinyl which is monosubstituted, polysubstituted or differently substituted by M, M is amino, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, C 1
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K substituted C 3 -C 6 alkyl, cyclopropyl, cyclohexyl , Cyclohexanone, 1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl, phenyl, 1, 3-benzodioxolyl or pyridinyl,
  • K is halogen, hydroxy, methoxy or optionally mono- or polysubstituted by identical or different L substituted morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl or phenoxy, L is d-Ca-alkyl or -COO-C 3 -C 5 alkyl, R 2 represents isopropyl, phenyl, quinolinyl, imidazolyl, indolyl or pyridinyl, optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with M, and
  • M is cyano, halogen, hydroxy, nitro, methyl, -CF 3 or methoxy or represents the group -CO-C r C 3 -alkyl or -O- (CH 2 ) 3-N (methyl) 2 , as well as their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and
  • Another object of the present invention according to this embodiment are compounds of general formula (I 1 ) in claim 8, according to claim 7, in which
  • R 1 represents terf-butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, cyclohexanone, 1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl or pyridinyl, optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents L is methyl or -COO-tert-butyl, R 2 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different M isopropyl, phenyl, quinolinyl, imidazolyl, indolyl or pyridinyl and M is cyano, halogen, hydroxy, Nitro, methyl, -CF 3 or is methoxy or represents the group -CO-methyl or -O- (CH 2 ) 3 -N (methyl) 2 , as well as their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers
  • Cycloalkyl and / or C 3 -C 10 heterocycloalkyl may optionally be interrupted by one or more, identical or different - (CO) -, -SO- or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring or C 3 -C 10 -cycloalkyl, aryl, C 3 -C 10 -heterocycloalkyl or heteroaryl substituted by the group -O- (CH 2 ) n -O-, where the terminal oxygen atoms of the -O- ( CH 2 ) "- O group are linked to an identical or directly adjacent C 3 -C 10 -cycloalkyl ring, aryl ring, C 3 -C 10 -heterocycloalkyring or heteroaryl ring carbon atom, further subject of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 8, in which R 1 represents optionally mono- or polysubstituted
  • Heterocycloalkyl or heteroaryl wherein the terminal oxygen atoms of the - O- (CH 2 ) n -O- group with an identical or directly adjacent C 3 -C 0 cycloalkyl ring, aryl ring, C 3 -C 10 -Heterocycloalkylring-, or Heteroarylring carbon atom are linked.
  • Another object of the invention according to this embodiment are compounds of general formula (I), according to one of claims 1 to 8, wherein R 1 is optionally substituted one or more times, identically or differently with K-substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, wherein the C 3 -C 10 cycloalkyl optionally substituted by one or more -, -SO- or S0 2 groups and is interrupted in the ring containing one or more double bonds in the ring - (CO) may be, or is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K substituted aryl or heteroaryl, wherein the heteroaryl itself is interrupted by at least one nitrogen, oxygen and / or sulfur and the heteroaryl be linked via a carbon ring atom with the pyrazolopyridine or for a group -O- (CH 2 ) n -O- substituted C 3 -C 10 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl,
  • R 1 represents C 1 -C 6 -alkyl optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K, C 3 -C 10 -cycloalkyl, wherein the C 3 -C 10 -cycloalkyl is optionally interrupted by one or more - (CO) groups in the ring, or optionally substituted one or more times, identically or differently with K substituted aryl or Heteroaryl is where the heteroaryl itself is interrupted by at least one nitrogen and the
  • Heteroaryl can be linked to the pyrazolopyridine only via a carbon ring atom, or is a substituted with the group -O- (CH 2 ) n -O- substituted C 3 -Ci 0 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the terminal oxygen atoms of the -O - (CH 2 ) ⁇ -O- group are linked to an identical or directly adjacent C 3 -C 10 cycloalkyl ring, aryl ring or heteroaryl ring carbon atom.
  • ferred aspect of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 8, one in which R 1 is optionally substituted one or more times, identically or differently, with K substituted -C 6 - alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, cyclohexanone, 1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl or pyridinyl.
  • the object of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, in which R 1 represents C 3 -C 6 -alkyl, cyclopropyl, optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K; Cyclohexyl, cyclohexanone, 1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl or pyridinyl.
  • R 1 represents C r C 6 -alkyl which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K, and particularly preferably fe / t-butyl.
  • R 1 represents C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with K, and particularly preferably cyclopropyl and / or cyclohexyl.
  • R 1 represents C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently with K, and particularly preferably cyclopropyl and / or cyclohexyl.
  • R 1 is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K, substituted C 3 -C 10 -cycloalkyl which is interrupted by one or more - (CO) groups in the ring is. R 1 is then more preferably cyclohexanone.
  • preferred subject of the invention according to this embodiment are compounds of general formula (I), according to one of claims 1 to 8, wherein
  • R 1 is substituted with a group -O- (CH 2) n -O- C 3 -C 0 is cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the terminal oxygen atoms of the -O (CH 2) n -O- group with a same or directly adjacent C 3 -C 10 -cycloalkyl ring, aryl ring or heteroaryl ring carbon atom are linked.
  • R 1 is 1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl and / or 1, 3-benzodioxolyl.
  • R 1 represents aryl or heteroaryl optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with K, where the heteroaryl itself is is interrupted by at least one nitrogen and the heteroaryl only via a carbon ring atom with the Pyrazolopyridine may be linked.
  • R 1 is phenyl and / or pyridinyl.
  • Another object of the invention according to this embodiment are compounds of general formula (I), according to one of claims 1 to 8, in which R 1 is a C 3 -C 10 - heterocycloalkyl and / or heteroaryl, wherein the C 3 -C 10 heterocycloalkyl and / or heteroaryl be linked via a carbon ring atom with the pyrazolopyridine.
  • a particularly preferred subject matter of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, in which R 1 is monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by K.
  • a particularly preferred object of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, in which R 1 is monosubstituted by K.
  • An object of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, wherein K is halogen, hydroxy or the group -OR 3 , -COR 4 or -NR 5 R 6 or optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with L-substituted C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 3 - Cio-heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, where the C 3 -C 10 -heterocycloalkyl and / or the heteroaryl itself by at least one the following atoms nitrogen, oxygen and / or sulfur in the ring is interrupted and C 3 -C 10 -cycloalkyl and / or C 3 -Cio-heterocycloalkyl optionally substituted by one or more, identical or different - (CO) -, -SO- or -SO 2 - groups may be interrupted in the ring and optionally one or more double bonds may be contained
  • the object of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, wherein K is halogen, hydroxy or the group -OR 3 , or optionally mono- or polysubstituted, identical or different substituted with L C 3 -C 10 -heterocycloalkyl, where the C 3 -C 10 - heterocycloalkyl itself by at least one of the following atoms are nitrogen and / or
  • Oxygen in the ring is broken.
  • ferred aspect of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 8, wherein K is halogen, hydroxy, C r C 6 alkoxy or optionally substituted one or more times, identically or differently, with L substituted morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, or phenoxy.
  • Subject matter of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, in which K represents morpholinyl, piperazinyl, substituted by halogen, hydroxy, methoxy or optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents , Piperidinyl or phenoxy.
  • the invention according to this embodiment are compounds of general formula (I), according to any one of claims 1 to 8, wherein L is C r C 6 alkyl or the group -COR 4 , -OR 3 or -NR 5 R 6 , Another object of the
  • the object of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, in which R 2 represents optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with M-substituted C 1 -C 6 -
  • R object of the present invention according to this embodiment are
  • C r is C 6 alkyl, phenyl or quinolinyl, imidazolyl, indolyl or pyridinyl.
  • Embodiment are compounds of general formula (I), according to one of
  • R 2 represents isopropyl, phenyl, quinolinyl, imidazolyl, indolyl or optionally substituted one or more times, identically or differently with M
  • Embodiment are compounds of general formula (I), according to one of
  • R 2 represents isopropyl, phenyl, quinolinyl, imidazolyl, indolyl or optionally substituted one or more times, identically or differently with M
  • the invention according to this embodiment are compounds of general formula (I), according to any one of claims 1 to 8, wherein R 3 is optionally mono- or polysubstituted by identical or different groups with the group -NR 5 R 6- substituted CrC 6 alkyl , Aryl or - (CH 2 ) n -aryl.
  • a further subject of the present invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, in which R 3 is C 1 -C 6 -alkyl, aryl or - (CH 2 ) n - Aryl stands.
  • Another object of the present invention according to this embodiment are compounds of general formula (I), according to one of claims 1 to 8, wherein R 3 is C r C 6 alkyl or aryl.
  • a preferred subject of the present invention according to this embodiment are compounds of general formula (I) according to any one of claims 1 to 8, wherein R 3 is C r C 6 alkyl or phenyl.
  • Another preferred object of the present invention according to this embodiment are compounds of A general formula (I) according to any one of claims 1 to 8, wherein R 3 is C r C 3 alkyl or phenyl.
  • Another preferred subject of the present invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 8, wherein R 3 is C r C 3 alkyl.
  • Nstand of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 8, wherein R 4 is hydrogen, hydroxy, C r C 6 alkyl or C r C 6 alkoxy.
  • Another object of the present invention according to this embodiment are compounds of general formula (I), according to one of claims 1 to 8, wherein R 4 is for
  • the invention according to this embodiment comprises compounds of the general formula (I) according to one of Claims 1 to 8, in which M is amino, cyano, halogen, hydroxyl, nitro or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with amino, cyano, halogen, hydroxy, nitro, C 1 -C 6 -alkoxy-substituted -C 6 -alkyl C 1 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or the group -OR 3, - COR 4 or -CO -NR 7 stands.
  • the subject of the present invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, in which
  • M is amino, cyano, halogen, hydroxyl, nitro or optionally C 1 -C 6 -alkyl which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with amino, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 -alkoxy or for the group OC r is C 6 alkyl, -O- (CH 2 ) n -NR 5 R 6 , -COR 4 -O-phenyl, -O- (CH 2 ) n -phenyl or -CO-NR 7 .
  • a further preferred subject matter of the present invention are compounds of the general formula (I) according to one of Claims 1 to 8, in which M is amino, cyano, halogen, hydroxyl, nitro or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with amino , Cyano, halo, hydroxy, nitro, C r C 6 alkoxy-substituted C r C 6 -alkyl or for the group -OC r C 6 -alkyl, -O- (CH 2 ) n -NR 5 R 6 , -COR 4 or -CO-NR 7 is.
  • M is amino, cyano, halogen, hydroxyl, nitro or optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with amino , Cyano, halo, hydroxy, nitro, C r C 6 alkoxy-substituted C r C 6 -alkyl or for the group -OC r C 6 -alkyl, -
  • Another preferred subject of the present invention according to this embodiment are compounds of general formula (I), according to one of claims 1 to 8, wherein M is amino, cyano, halogen, hydroxy, nitro or optionally mono- or polysubstituted, the same or various with amino, cyano, halogen, hydroxy, nitro, C 1 -C 6 - Alkoxy-substituted C 1 -C 6 -alkyl or for the group -OC r C 6 -alkyl, -O- (CH 2 ) n -NR 5 R ⁇ -CO-C 1 -C 6 -alkyl or -CO-NR 7 stands.
  • R object of the present invention according to this embodiment are
  • Embodiments are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, in which M is also amino, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 -alkyl, -CF 3 , or C 1 - C 3 alkoxy or for the group -CO-C 1 -C 6 -AlkYl, -O- (CH 2 ) n - N (C 1 -C 6 -Alkyl) 2 , phenoxy or benzyloxy.
  • M is also amino, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, C 1 -C 6 -alkyl, -CF 3 , or C 1 - C 3 alkoxy or for the group -CO-C 1 -C 6 -AlkYl, -O- (CH 2 ) n - N (C 1 -C 6 -Alkyl) 2 , phenoxy or benzyloxy.
  • a further preferred subject of the present invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, in which M is amino, cyano, halogen, hydroxy, nitro, C 1 -C 6 -alkyl, CF 3 , or represents C 1 -C 3 -alkoxy or represents the group -CO-C r C 6 -alkyl or -O- (CH 2 ) nN (C 1 -C 6 -alkyl) 2 .
  • a preferred subject of the present invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of the
  • Embodiments are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, wherein M is also cyano, halogen, hydroxy, nitro, methyl, -CF 3 or methoxy or the group -CO-methyl or -O - (CH 2 ) 3 -N (methyl).
  • Another object of the present invention are compounds of general formula (I), according to any one of claims 1 to 8, wherein R 2 is an aryl or heteroaryl and the aryl or heteroaryl is mono- or polysubstituted, identically or differently, by M.
  • Another object of the present invention are compounds of the general formula (I), according to one of the claims 1 to 8, wherein R 2 is an aryl or heteroaryl and the aryl or heteroaryl is mono- or polysubstituted, the same or different and at least once in the meta position with M substituted.
  • a further preferred subject matter of the present invention are compounds of the general formula (I) according to one of Claims 1 to 8, in which R 2 is an aryl and the aryl is mono- or polysubstituted, identical or different and at least once in the meta position with M is substituted.
  • a further preferred subject matter of the present invention are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, in which R 2 is a phenyl and is substituted one or more times, identically or differently and at least once in the meta position with M .
  • Another object of the present invention are compounds of the general formula (I), according to one of claims 1 to 8, wherein R 2 is polysubstituted, identical or different, and substituted at least once in the meta position with M.
  • a further preferred subject matter of the present invention are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, in which R 2 is substituted several times, identically or differently and twice in the meta position by M.
  • Another preferred subject matter of the present invention are compounds of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 8, wherein R 2 is the same and is substituted twice in the meta position by M.
  • Another preferred object of the present invention are compounds of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 8, wherein R 2 is substituted at the meta position with M simply.
  • An object of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, wherein R 5 and R 6 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or the group -COR 4 stand.
  • Another object of the present invention are compounds of general formula (I), according to any one of claims 1 to 8, wherein R 5 and R 6 are independently hydrogen or C 1 -C 6 -AIKyI.
  • R 7 according to the general formula (I), according to one of claims 1 to 8, represents hydrogen or NH 2 .
  • An object of the invention according to this embodiment are compounds of the general formula (I) according to one of claims 1 to 8, wherein n is 1 to 4. Another object of the present invention according to this embodiment are compounds of general formula (I), according to one of claims 1 to 8, wherein n is 1 to 3. Another object of the present invention according to this embodiment are compounds of general formula (I), according to one of claims 1 to 8, wherein n is 1 to 2. Another object of the present invention according to this embodiment are compounds of general formula (I), according to one of claims 1 to 8, wherein n is 1 ..
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of general formula I in claim 9, according to any one of claims 1 to 8, wherein when R 1 is alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, a phenyl-substituted R 2 is also alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, cyano, heterocyclic radical or cycloalkyl. Or if R 1 is a lower alkyl radical, alkoxy or aryloxy, then R 2 may also be simultaneously represent a lower alkyl radical, for the manufacture of a medicament.
  • Another preferred subject of the present invention according to this embodiment is the use of the compounds of general formula I in claim 10, according to any one of claims 1 to 8 for the preparation of a medicament.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of general formula I in claim 11, according to any one of claims 1 to 8, wherein if
  • R 1 is methyl
  • R 2 may also be methyl, -CH 2 -O-CH 3 , phenyl, chlorophenyl, hydroxy- and / or methoxy-substituted benzofuranyl, -CF 3 or furanyl or when R 1 is -CH 2 -O-CH 3 , then R 2 may also be methyl or if
  • Chlorophenyl or if R 1 is -CH CH-methoxyphenyl, then R 2 may be the same for phenyl or
  • R 2 may also be -CF 3 , methyl, methoxyphenyl or phenyl or when R 1 is methoxyphenyl then R 2 may also be -CF 3 or
  • R 1 is methylphenyl
  • R 2 may also be -CF 3 at the same time or if R 1 is chlorophenyl, then R 2 may at the same time also be chlorophenyl or -CF 3 or if R 1 is dichlorophenyl then R 2 may be simultaneously also stand for trimethoxyphenyl or if
  • R 1 is bromophenyl
  • R 2 may also stand for trimethoxyphenyl or if R 1 is alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, a phenyl-substituted alkyl or p-methoxyphenyl, then R 2 may be simultaneously also alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, cyano, heterocyclic radical or cycloalkyl or if R is 1 is a lower alkyl radical, alkoxy, aryloxy or a primary, secondary or tertiary amino group, then R 2 may also be a lower
  • R 1 is hydroxyphenyl, then R 2 may also be the same for heterocycyl or with -
  • R 1 is benzyloxyphenyl, then R 2 may also be substituted with -COO-ferf-butyl heterocycloalkyl or if
  • R 1 is 0 heterocycloalkyl or a heteroaryl is a C 3 -C, then allowed to the C 3 -C 10 -
  • Heterocycloalkyl and / or the heteroaryl be linked via a carbon ring atom with the pyrazolopyridine, for the preparation of a medicament for the treatment of disorders in which angiogenesis, lymphangiogenesis or vasculogenesis play a role, diseases of the blood vessels, diseases caused by hyperproliferation of body cells , as well as chronic or acute neurodegenerative diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the general formula I in claim 14, according to one of claims 1 to 8, for diagnostic purposes in vitro or in vivo for the identification of receptors in tissues by autoradiography or PET.
  • the intermediates preferably used for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention in claim 15, according to one of claims 1 to 8, according to this embodiment of the invention are the following compounds:
  • X is halogen or -O-SO 2 -C m F 2m + i is preferably perfluoroalkylsulfonyl, m is 1 to 4, and
  • R 1a and R 2a have the same meaning as R 1 and R 2 according to one of claims 1 to 8, wherein K, however, additionally for the group -COR 4 and R 3 additionally also for the group trimethylsilyl (TMS), fe / f Butyldimethylsilyl (TBDMS), tertiary
  • TDPS Butyl-diphenylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • C r C 2 alkyl C 3 -C 6 -AIIyI
  • benzyl or may represent the group -COR 4a , and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, Enantiomers and salts as intermediates for the preparation of compounds of general formula (I).
  • Another object of the invention according to this embodiment is the use of the compounds of general formulas (II) and / or (III) in claim 16, according to claim 15 as intermediates for the preparation of compounds of general formula (I).
  • Another object of the invention according to this embodiment are medicaments in claim 17, which contain at least one compound of the general formula I according to one of claims 1 to 8, wherein if
  • R 1 is alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, a phenyl-substituted alkyl or p-methoxyphenyl
  • R 2 may also simultaneously be alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, cyano, heterocyclic radical or cycloalkyl
  • R 1 is a lower alkyl radical, alkoxy, aryloxy or a primary, secondary or tertiary amino group, then R 2 may also be simultaneously a lower alkyl radical.
  • Medicaments in claim 18, which contain at least one compound of general formula I according to one of claims 1 to 8.
  • a further preferred subject of the invention according to this embodiment are compounds according to claims 1 to 8 or medicaments according to claims 17 or 18 with suitable formulation and carrier substances in claim 19.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, terf-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl, to understand.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, terf-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl, to understand.
  • the alkyl group of R 1 has the meaning mentioned in the preceding paragraph, but preferred are C r C 6 alkyl groups.
  • the alkyl group for R 1 is C r C 5 alkyl groups, more preferred are C 3 -C 5 alkyl and is most preferably a C 4 alkyl group, in particular a tert-butyl group.
  • the alkyl group R 2 has the meaning mentioned in the preceding paragraph, but preference is given to C 1 -C 6 -alkyl groups, particular preference is given to C 2 -
  • C 4 alkyl groups and most particularly preferred is a C 3 alkyl group, in particular an isopropyl group.
  • the alkyl group R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , L and M have the meaning mentioned in the preceding paragraph, but preferred are C 1 -C 6 -alkyl groups, particularly preferred are C 1 -
  • C 3 alkyl groups and most preferably is a methyl group.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • alkoxy radical such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • alkoxy group K, R 4 and M have the meaning mentioned in the preceding paragraph, but C 1 -C 6 -alkoxy groups are preferred, C r -C 3 -alkoxy groups are particularly preferred and a methoxy group is particularly preferred.
  • alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, where the following are, for example, the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl , But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl, 2-methylprop-1-en-1-yl, But -1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, AIIyI.
  • Alkynyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkynyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms.
  • the following radicals may be mentioned as examples: acetylene, propyn-1-yl, propyn-3-yl, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, but-2-yn-1-yl , But-1-yn-3-yl, etc.
  • Heterocyclyl or C 3 -C 10 -heterocycloalkyl represents from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 3 to 10 carbon atoms and more preferably from 5 to 6 carbon atoms, comprising at least one of nitrogen, oxygen and / or at least one of the following atoms
  • Sulfur is interrupted in the ring and may optionally be interrupted by one or more, identical or different - (CO) -, -SO- or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring.
  • CO identical or different - (CO) -, -SO- or -SO 2 - groups in the ring and optionally one or more double bonds may be contained in the ring.
  • only those combinations are meant that make sense from the perspective of a person skilled in the art, in particular with regard to the hoop stress.
  • heterocyclyl z As heterocyclyl z.
  • cycloalkyl are meant monocyclic C 3 -C 10 alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as adamantanyl and in the first embodiment of the present invention.
  • the cycloalkyl rings may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • Cycloalkyls according to this embodiment of the invention contain C 3 -C 10 hydrocarbon atoms, preference is given to cycloalkyls having C 3 -C 6 -hydrocarbon atoms.
  • An aryl radical has in each case 6 to 12 carbon atoms, for example naphthyl, biphenyl and in particular phenyl.
  • the rest may be mono- or bicyclic, for example naphthyl, biphenyl and especially phenyl.
  • the heteroaryl radical comprises in each case 3 to 16 ring atoms, preferably 5 to 10 ring atoms and particularly preferably 5 to 7 ring atoms, and instead of the carbon contains one or more, identical or different heteroatoms from the group oxygen, nitrogen or sulfur, can mono-, bi - or tricyclic and may additionally each be benzo-fused. However, only those combinations are meant that make sense from the perspective of a person skilled in the art, in particular with regard to the hoop stress.
  • heteroaryl rings may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom. Particularly preferred are the fluorine and chlorine atoms.
  • C 1 -C 6 for example in connection with the definition of "C 1 -C 6 -alkyl", denotes an alkyl group having a finite number of 1 to 6 carbon atoms, ie 1.2 , 3,4,5 or 6 carbon atoms.
  • C 1 -C 6 is interpreted to mean that every possible subrange, such as , for example , C 1 -C 6, C 2 -C 6 , C 3 -C 6 , C 4 -C 6 , C 5 - C 6 , C 1 -C 2 , C 1 -C 3 , C 1 -C 4 , C 1 -C 5 , C 1 -C 6 are included.
  • C 2 -C 6 for example in connection with the definition of "C 2 -C 6 alkenyl” and "C 2 -C 6 -alkynyl” denotes an alkenyl group or alkynyl group having a finite number of 2 to 10 carbon atoms, ie, 2 , 3 , 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • C 2 -C 6 is interpreted to mean that every possible subrange, such as C 2 -C 6 , C 3 -C 6, C 4 -C 6 , C 5 -C 6, C 2 -C 3, C 2 -C 4 , C 2 -C 5 , C 2 -C 6 , preferably C 2 -C 4 , is included.
  • C 1 -C 6 for example in connection with the definition of "C 1 -C 6 -alkoxy”, denotes an alkoxy group having a finite number of 1 to 6 carbon atoms, ie 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • the definition “C 1 -C 6 " is interpreted to include any sub-range such as C 1 -C 6, C 2 -C 5 , C 3 -C 4 , C r C 2, C 1 -C 3 , C 1 -C 4 , C 1 -C 5 1 C 1 -C 6 is included in the definition.
  • cycloalkyl refers to the compounds of general formula (I).
  • the definitions are not to be understood as also being used to interpret the prior art disclaimed state.
  • cycloalkyl is not meant to include substituted cycloalkyl (as mentioned in the definitions on page 32, lines 13 to 18, particularly line 16, in this application).
  • the definition of this cycloalkyl is based solely and solely on the original document of the prior art made available to the public.
  • Isomers are to be understood as meaning chemical compounds of the same empirical formula but of different chemical structure. In general, one distinguishes constitutional isomers and stereoisomers.
  • Constitutional isomers have the same molecular formula, but differ in how their atoms or atomic groups are linked. These include functional isomers, positional isomers, tautomers or valence isomers. Stereoisomers basically have the same structure (constitution) - and therefore also the same molecular formula - but differ by the spatial arrangement of the atoms. In general, a distinction is made between configuration isomers and conformational isomers. Configuration isomers are stereoisomers that can only be converted into each other by bond breaking. These include enantiomers, diastereomers and E / Z (ice / trans) isomers. Enantiomers are stereoisomers that behave in the same way as image and mirror image and have no plane of symmetry.
  • the compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These include double bond isomers.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention.
  • the proportion of polar solvent, in particular water can be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio.
  • stoichiometric solvates hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali metal and alkaline earth metal salts and N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali metal and alkaline earth metal salts and N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexadiamine , Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, amino
  • physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
  • Functional groups may optionally be protected by protecting groups during the reaction sequence.
  • protecting groups may include but are not limited to esters, amides, ketals / acetals, nitro groups, carbamates, alkyl ethers, allyl ethers, benzyl ethers or the like
  • the following compounds may be present as constituents of silyl ethers, such as trimethylsilyl (TMS), terf-butyl-dimethylsilyl (TBDMS), terf-butyl-diphenylsilyl (TBDPS), triethylsilyl (TES), etc.
  • TMS trimethylsilyl
  • TDMS terf-butyl-dimethylsilyl
  • TDPS terf-butyl-diphenylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • Proteintyrosine kinases in particular Eph receptors, and their effects, for example, in the treatment of diseases in which angiogenesis, lymphangiogenesis or vasculogenesis play a role, diseases of the blood vessels, diseases caused by hyperproliferation of body cells or chronic or acute neurodegenerative diseases.
  • the present compounds of the general formula (I) of the two embodiments of the invention can accordingly be used for the preparation of a medicament.
  • the present compounds of the general formula (I) of the two embodiments of the invention can in particular also be used for the preparation of a medicament for the treatment of the above-mentioned diseases.
  • Treatments are preferred in humans, but also in related mammalian species, e.g. Dog and cat performed.
  • Angiogenic and / or vascular disease can be treated by inhibiting (antiangiogenic) or promoting (proangiogenic) blood vessel growth.
  • Antiangiogenic uses are e.g. in tumor angiogenesis, endometriosis, in diabetic-related or other retinopathies or in age-related degeneration of the
  • Proangiogenic uses are e.g. in heart attack or acute neurodegenerative diseases caused by ischemia of the brain or neurotrauma.
  • Blood vessel diseases are to be understood as stenoses, arterioscleroses, restenoses or inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis.
  • Hyperproliferative diseases are solid tumors, non-solid tumors or non-carcinogenic cell hyperproliferations.
  • solid tumors among others, mammary, colon, kidney, lung and / or
  • tumorous tumors is to be understood among non-solid tumors among other things leukemias and under non-carcinogenic cell hyperproliferations psoriasis, eczema and scleroderma in the
  • Chronic neurodegenerative diseases include Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS-induced dementia or Alzheimer's disease.
  • Use of the compounds of general formula I according to the two embodiments of the invention may also be used for in vitro or in vivo diagnostic purposes for the identification of corresponding receptors in tissues by autoradiography and / or PET.
  • the substances may also be radiolabelled.
  • a pharmaceutical preparation for use of the compounds of the invention as medicaments, these are brought into the form of a pharmaceutical preparation, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations may be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems.
  • tablets, dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • the application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be accompanied by a sweetener.
  • enteral, parenteral and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, which may be given as a single dose or divided into 2 or more daily doses.
  • medicaments for the treatment of the diseases listed above which preferably contain at least one compound according to the general formula (I), as well as medicaments with suitable formulation and carrier substances.
  • the preparation of the salts is carried out in a customary manner by adding a solution of the compound of formula I with the equivalent amount or an excess of a base or acid, optionally in solution, and separating the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
  • Y is a C 1 -C 6 -alkyl radical and X is halogen or perfluoroalkylsulfonyl.
  • substituents R 1a and R 2a are those in the general
  • the compounds of general formula I are prepared by the route shown in process variant 1.
  • Methyl ketone R 1a C (O) CH 3 , cyanoacetic acid ester and ammonium acetate are the first
  • Example 2a Analogously to Example 1 b), 250 mg of product are obtained from 300 mg of the substance described under Example 2a) in 5 ml of toluene with 370 mg of phosphorus pentoxide and 418 mg of tetrabutylammonium bromide.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.40 (9H); 7.33 (1H); 7.68 (2H); 7.83 (2H) ppm.
  • Example 1c Analogously to Example 1c are from 200 mg of the compound described in Example 2b) with
  • Example 1c Analogously to Example 1c), 75 mg of product are prepared from 190 mg of the compound described under Example 3b) with 55 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • Example 3 32 mg of product are prepared from 67 mg of the compound described under Example 11 with 35 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • Example 1c 159 mg of product are prepared from 284 mg of the compound described under Example 5b) with 70 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • Example 1c Analogously to Example 1c are from 299 mg of the compound described in Example 6b) with
  • Example 1c 147 mg of product are prepared from 369 mg of the compound described under Example 7b) with 165 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.39 (9H); 4.57 (2H); 7.08 (1H); 7.72 (1H); 7.95 (2H); 8.11 (1H); 12.28 (1H) ppm.
  • Example 8 82 mg of product are obtained from 169 mg of the compound described under Example 7c) and 1.2 ml of a 1.6 molar solution of methyllithium in diethyl ether.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.46 (9H); 2.69 (3H); 3.80 (2H); 7.06 (1H); 7.65 (1H); 7.80 (1H); 8.09 (1H); 8.19 (1H); 9.57 (1H) ppm.
  • Example 342 mg of product are obtained from 300 mg of the substance described under Example 10a) and 380 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic anhydride in pyridine.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1, 20-1, 60 (5H); 1, 75 (1H); 1.82-2.00 (4H); 2.44 (3H); 2.78 (1H); 7.30 (1H); 7.35 (2H); 7.51 (1H) ppm.
  • Example 1c 195 mg of product are prepared from 342 mg of the compound described under Example 10b) with 147 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • 1 H NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.22-1, 60 (5H); 1.77 (1H); 1.88 (2H); 2.02 (2H); 2.47 (3H); 2.80 (1H); 3.92 (2H); 6.82 (1H); 7.32 (2H); 7.48 (2H); 9.80 (1H) ppm.
  • Tetrapropylammonium peruthenate and some Molsieb added. The mixture is stirred for 20 hours at 25 ° C and then filtered through Celite. After chromatography on silica gel, 5.1 g of product are obtained.
  • Example 3b 843 mg of product are obtained from 900 mg of the substance described under Example 11f) and 950 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic anhydride in pyridine.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.60-1.78 (2H); 1, 80-2.08 (6H); 2.45 (3H); 2.83 (1H); 3.98 (3H); 7.35 (3H); 7.51 (2H) ppm.
  • Example 1c Analogously to Example 1c), 496 mg of product are prepared from 838 mg of the compound described under Example 11g) with 317 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.60-2.10 (8H); 2.44 (3H); 3.36 (1H); 3.98 (6H); 6.86 (1H); 7.32 (2H); 7.46 (2H) ppm.
  • a solution of 50 mg of the compound described in Example 13 in 1 ml of dichloromethane is mixed with 300 ul of a 2 molar HCl solution in diethyl ether. The mixture is stirred for an hour at 25 ° C and then added again 300 .mu.l of a 2 molar HCl solution in diethyl ether. It is stirred for a further hour at 25 0 C. It is then concentrated in vacuo and purified by column chromatography. There are obtained 29 mg of product.
  • Example 13 41 mg of product are obtained from 48 mg of the compound described under Example 12, 85 ⁇ l of N-methylpiperazine, 43 ⁇ l of glacial acetic acid and 40 mg of sodium triacetoxyborohydride.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.50-2.40 (8H); 2.22 (3H); 2.39 (3H); 2.91 (1H); 3.20-3.55 (9H); 4.48 (2H); 6.79 (1H); 7.37 (2H); 7.48 (2H) ppm.
  • Example 13 Analogously to Example 13, from 70 mg of the compound described in Example 12, 110 ul of piperidine, 63 ul of glacial acetic acid and 50 mg of sodium triacetoxyborohydride receive 52 mg of product.
  • Example 13 Analogously to Example 13, from 70 mg of the compound described in Example 12, 100 .mu.l of morpholine, 63 .mu.l of glacial acetic acid and 50 mg of sodium triacetoxyborohydride obtained 48 mg of product.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.50-1, 70 (4H); 1, 90-2, 20 (6H); 2.30-2.50 (6H); 2.95 (1H); 3.58 (4H); 4.46 (2H); 6.79 (1H); 7.37 (2H); 7.49 (2H); 12.11 (1H) ppm.
  • Example 1c Analogously to Example 1c), from 1.36 mg of the compound described under Example 19 with 445 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% pure) in propanol 970 mg of product are prepared.
  • 1 H NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.60-2.10 (8H); 2.88 (1H); 3.99 (4H); 6.88 (1H); 7.05-7.14 (5H); 7.40 (2H); 7.53 (2H); 10.00 (1H) ppm.
  • Example 13 142 mg of product are obtained by reacting 170 mg of the substance described under Example 18c) with 400 mg of 1-but-1-butoxycarbonylpiperazine, 125 ⁇ l of glacial acetic acid and 100 mg of sodium acetoxyborohydride in dichloromethane.
  • Example 13 Analogously to Example 13, from 90 mg of the compound described in Example 19, 100 .mu.l of morpholine, 63 .mu.l of glacial acetic acid and 50 mg of sodium triacetoxyborohydride receive 52 mg of product.
  • Example 11c 890 mg of crude product are obtained from 1 g of the compound described in Example 25a), 910 .mu.l of dimethyl sulfoxide, 555 .mu.l of oxalyl chloride and 2.8 ml of triethylamine in dichloromethane, which is used without purification in the subsequent stage.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 0.03 (6H); 0.89 (9H); 1.02 (6H); 3.61 (2H); 9.57 (1H) ppm.
  • Example 11d Analogously to Example 11d), 2.0 g of product are obtained from 2.6 g of the compound described under Example 25b) and 10.8 ml of a 1.6 molar solution of methyllithium in diethyl ether after column chromatography.
  • Example 11e Analogously to Example 11e), from 2.1 g of the compound described under Example 25c), 2 g of N-methylmorpholine-N-oxide and 158 mg of tetrapropylammonium peruthenate in dichloromethane are obtained 1.61 g of product.
  • Example 1c Analogously to Example 1c), 45 mg of product are prepared from 106 mg of the compound described under Example 25h) with 41 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • Example 3b Analogously to Example 3b), 135 mg of the product described in Example 26a) and 142 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic anhydride in pyridine are obtained from 135 mg of product.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.37 (6H); 2.30 (4H); 2.62 (3H); 3.50 (4H); 7.40-7.55 (5H) ppm.
  • Example 1c Analogously to Example 1c), 65 mg of product are prepared from 165 mg of the compound described under Example 26b) with 70 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.35 (6H); 2.20 (4H); 2.39 (3H); 2.62 (2H); 3.40 (4H); 4.47 (2H); 6.97 (1H); 7.38 (2H); 7.46 (2H) ppm,
  • Example 1c Analogously to Example 1c), 24 mg of product are prepared from 50 mg of the compound described under Example 27b) with 22 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.33 (6H); 2.10 (3H); 2.24 (4H); 2.40 (3H); 2.55 (4H); 2.62 (2H); 4.46 (2H); 6.95 (1H); 7.37 (2H); 7.48 (2H); 12.12 (1H) ppm.
  • Example 3b 301 mg of product are obtained from 240 mg of the substance described under Example 28a) and 200 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic anhydride in pyridine.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.35 (6H); 1.41 (9H); 2.26 (4H); 2.45 (3H); 2.63 (2H); 3.23 (4H); 7.38 (2H); 7.50 (3H) ppm.
  • Example 14 43 mg of product are obtained by reacting 80 mg of the substance described under Example 28c) with 430 ⁇ l of HCl solution (2 molar in diethyl ether) in dichloromethane.
  • Example 30a Analogously to Example 25f), 444 mg of the compound described under Example 30a), 585 mg of sulfur trioxide-pyridine complex and 850 ⁇ l of triethylamine in dimethyl sulfoxide give 184 mg of product.
  • Example 3b 105 mg of product are obtained from 96 mg of the substance described under Example 30c) and 80 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic anhydride in pyridine.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.37 (6H); 1.76 (4H); 2.27 (3H); 2,40 (4H); 2.67 (2H); 7.05-7.28 (6H); 7.40 (2H); 7.60 (2H) ppm.
  • Example 1c Analogously to Example 1c are prepared from 134 mg of the compound described in Example 3Od) with 40 .mu.l hydrazine hydrate solution (80%) in propanol 49 mg product.
  • Example 13 122 mg of product are obtained from 145 mg of the compound described under Example 30b), 180 ⁇ l of morpholine and 100 mg of sodium triacetoxyborohydride.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.28 (6H); 2,40 (4H); 2.59 (2H); 3.53 (4H); 6.27 (1H); 7.12 (4H); 7.22 (1H); 7.48 (2H); 7.68 (2H); 12.42 (1H) ppm.
  • Example 31 b 135 mg of the compound described under Example 31 b) are prepared with 50 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol, 89 mg of product.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.45 (6H); 2.30 (4H); 2.70 (2H); 3.53 (4H); 3.95 (2H); 7.05 (1H); 7.08-7.23 (5H); 7.40 (2H); 7.55 (2H) ppm.
  • Example 3b Analogously to Example 3b, 200 mg of the substance described under Example 32b and 305 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic acid in pyridine give 202 mg of product.
  • Example 1c Analogously to Example 1c, from 197 mg of the substance described under Example 32c with 80 .mu.l hydrazine hydrate solution (80%) in propanol 65 mg of product.
  • Example 32b Analogously to Example 32b, 200 mg of the compound described under Example 33d and 160 ⁇ l of acetic anhydride in pyridine give 204 mg of product.
  • Example 3b Analogously to Example 3b, 200 mg of the substance described under Example 33e and 280 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic acid in pyridine give 186 mg of product.
  • Example 1c 67 mg of product are obtained from 181 mg of the substance described under Example 33f with 70 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 3.78 (3H); 6.50 (1H); 6.62 (2H); 7.43 (1H); 8.20 (2H); 8.45 (1H); 8.70 (2H); 9.85 (1H) ppm.
  • Example 1a Analogously to Example 1a, from 5.57 g of ammonium acetate, 960 .mu.l of ethyl cyanoacetate, 1 ml of 4-acetylpyridine and 1, 5 g of 3,5-Dimetoxybenzaldehyd 1, 49 g of product.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 3.80 (6H); 6.60 (1H); 6.76 (2H); 6.87 (1H); 7.95 (2H); 8.65 (2H) ppm.
  • Example 3b Analogously to Example 3b are from 240 mg of the substance described in Example 34a and
  • Example 1c 76 mg of product are obtained from 297 mg of the substance described under Example 34b with 120 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 3.85 (6H); 4.73 (2H); 6.68 (1H); 6.84 (2H); 7.65 (1H); 8.15 (2H); 8.71 (2H); 12.51 (1H) ppm.
  • Example 1a Analogously to Example 1a, from 600 mg of ammonium acetate, 105 ⁇ l of ethyl cyanoacetate, 110 ⁇ l of 4-acetylpyridine and 240 mg of the substance described under Example 35f, 170 mg of product are obtained.
  • Example 3b 85 mg of product are obtained from 107 mg of the substance described in Example 35g and 130 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic acid in pyridine.
  • Example 1c Analogously to Example 1c are obtained from 50 mg of the substance described in Example 35h with 20 ul hydrazine hydrate solution (80%) in propanol 27 mg of product.
  • 1 H-NMR (d ⁇ -DMSO): ⁇ 0.21 (6H); 0.93 (9H); 2.07 (3H); 4.38 (2H); 6.79 (1H); 6.93 (1H); 7.30 (1H); 7.52 (1H); 8.13 (2H); 8.70 (2H); 12.45 (1H) ppm.
  • Example 33c Analogously to Example 1a, 820 mg of ammonium acetate, 140 ⁇ l of ethyl cyanoacetate, 165 ⁇ l of 3,3-dimethyl-2-butanone and 202 mg of the compound described under Example 33c give 164 mg of product.
  • Example 32b 122 mg of product are obtained from 150 mg of the compound described under Example 36a and 130 ⁇ l of acetic anhydride in pyridine.
  • Analog to Beispie! 3b are obtained from 120 mg of the substance described in Example 36b and 175 ul trifluoromethanesulfonic acid in pyridine 133 mg of product.
  • Example 1c Analogously to Example 1c are obtained from 130 mg of the substance described in Example 36c with 55 .mu.l hydrazine hydrate solution (80%) in propanol 49 mg of product.
  • Example 1a 8 g of product are obtained from 5 g of ammonium acetate, 875 ⁇ l of ethyl cyanoacetate, 1.01 ml of 3,3-dimethyl-2-butanone and 1 g of 3-hydroxybenzaldehyde.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.28 (9H); 6.20 (1H); 6.93 (1H); 6.98-7.08 (2H); 7.34 (1H); 9.84 (1H); 12.25 (1H) ppm.
  • Example 32b Analogously to Example 32b, 376 mg of product are obtained from 396 mg of the compound described under Example 37a and 370 ⁇ l of acetic anhydride in pyridine.
  • Example 1c 147 mg of product are obtained from 477 mg of the substance described under Example 37c with 200 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.38 (9H); 4.52 (2H); 6.37-7.00 (4H); 7.36 (1H); 9.75 (1H); 12.14 (1H) ppm.
  • Example 1a Analogously to Example 1a are obtained from 5 g of ammonium acetate, 865 .mu.l of ethyl cyanoacetate, 1 ml of 3,3-dimethyl-2-butanone and 2.03 g of the substance described in Example 35f 1.13 g of product.
  • Example 3b Analogously to Example 3b, 352 mg of product are obtained from 330 mg of the substance described under Example 38a and 200 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic acid in pyridine.
  • Example 1c Analogously to Example 1c, 187 mg of product are obtained from 367 mg of the substance described under Example 38b with 150 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • Example 382 mg of product are obtained from 290 mg of the substance described under Example 39a and 470 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic acid in pyridine.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): S 1, 38 (9H); 3.86 (6H); 6.61 (1H); 6.69 (2H); 7.46 (1H) ppm.
  • Example 1c Analogously to Example 1c, from 377 mg of the substance described under Example 39b with 155 .mu.l hydrazine hydrate solution (80%) in propanol, 126 mg of product.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.35 (9H); 3.80 (6H); 4.53 (2H); 6.62 (1H); 6.70 (2H); 7.00 (1H); 12.15 (1H) ppm.
  • Example 33b Analogously to Example 33b, from 2.94 g of the compound described under 40a and 3.46 g of sodium methanethiolate in N, N-dimethylformamide, 1.91 g of product are obtained after column chromatography.
  • Example 32b Analogously to Example 32b, 407 mg of product are obtained from 460 mg of the compound described under Example 4Od and 265 ⁇ l of acetic anhydride in pyridine.
  • Example 3b Analogously to Example 3b, 490 mg of product are obtained from 404 mg of the substance described under Example 4Oe and 555 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic acid in pyridine.
  • Example 1a Analogously to Example 1a, from 3.7 g of ammonium acetate, 640 ⁇ l of ethyl cyanoacetate, 740 ⁇ l of 3,3-dimethyl-2-butanone and 1 g of 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde, 690 mg of product are obtained.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.29 (9H); 6.25 (1H); 6.81 (1H); 7.06 (1H); 8.21 (1H); 12.37 (1H) ppm.
  • Example 33b 143 mg of product are obtained from 200 mg of the compound described under Example 41a and 120 ⁇ l of acetic anhydride in pyridine.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.35 (3H); 2.35 (3H); 6.10 (1H); 7.22 (1H); 7.42 (1H); 8.29 (1H) ppm.
  • Example 3b Analogously to Example 3b, 105 mg of product are obtained from 143 mg of the substance described under Example 41b and 205 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic acid in pyridine.
  • Example 1c Analogously to Example 1c, 147 mg of product are obtained from 477 mg of the substance described under Example 41 with 200 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • Example 1a Analogously to Example 1a, from 1.7 g of ammonium acetate, 300 ⁇ l of ethyl cyanoacetate, 340 ⁇ l of 3,3-dimethyl-2-butanone and 500 mg of 3,4-dimethoxy-5-hydroxybenzaldehyde, 340 mg of product are obtained.
  • Example 33b 180 mg of product are obtained from 160 mg of the compound described under Example 42a and 100 ⁇ l of acetic anhydride in pyridine.
  • Example 3b Analogously to Example 3b, 215 mg of product are obtained from 180 mg of the substance described under Example 42b and 250 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic acid in pyridine.
  • Example 1c Analogously to Example 1c, 90 mg of product are obtained from 210 mg of the substance described under Example 42c with 80 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • Example 1a 750 mg of product are obtained from 5 g of ammonium acetate, 875 ⁇ l of ethyl cyanoacetate, 815 ⁇ l of cyclopropyl methyl ketone and 1 g of 3-hydroxybenzaldehyde.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.00-1.25 (4H); 1, 97 (1H); 5.99 (1H); 6.86-7.05 (3H); 7.30 (1H); 9.80 (1H); 12.58 (1H) ppm.
  • Example 33b Analogously to Example 33b, 750 mg of the compound described under Example 44a and 5500 ⁇ l of acetic anhydride in pyridine give 570 mg of product.
  • Example 3b Analogously to Example 3b are from 350 mg of the substance described in Example 44b and
  • Example 1c Analogously to Example 1c are obtained from 453 mg of the substance described in Example 44c with 200 ul hydrazine hydrate solution (80%) in propanol 208 mg of product.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 0.93-1.14 (4H); 2.19 (1H); 4.49 (2H); 6.83 (1H); 6.88-7.00 (3H); 7.34 (1H); 9.78 (1H); 12.01 (1H) ppm.
  • Example 1a Analogously to Example 1a, 750 mg of product are obtained from 5 g of ammonium acetate, 875 ⁇ l of ethyl cyanoacetate, 1.13 ml of 3,3-dimethyl-2-butanone and 1 g of 3-hydroxybenzaldehyde.
  • Example 33b 720 mg of product are obtained from 743 mg of the compound described under Example 45a and 470 ⁇ l of acetic anhydride in pyridine.
  • Example 385 mg of product are obtained from 365 mg of the substance described under Example 45b and 550 ⁇ l of trifluoromethanesulfonic acid in pyridine.
  • Example 1c Analogously to Example 1c are obtained from 380 mg of the substance described in Example 45c with 150 ul hydrazine hydrate solution (80%) in propanol 165 mg of product.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.15-1, 50 (4H); 1.50-1.97 (6H); 2.75 (1H); 4.51 (2H); 6.78 (1H); 6.85-7.00 (3H); 7.33 (1H); 9.75 (1H); 12.10 (1H) ppm.
  • Example 33b 413 mg of product are obtained analogously to Example 33b from 435 mg of the compound described under Example 46a and 270 ⁇ l of acetic anhydride in pyridine.
  • Example 3b Analogously to Example 3b are from 408 mg of the substance described in Example 46b and
  • Example 1c 145 mg of product are obtained from 496 mg of the substance described under Example 46c with 190 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.35 (9H); 3.83 (3H); 4.56 (2H); 6.90 (1H); 6.99 (2H); 7,10 (1H); 9.31 (1H); 12.10 (1H) ppm.
  • Ex. 47 Preparation of 5- (3-amino-6-tert-butyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -benzene-1,3-diol
  • Example 1a 850 mg of product are obtained from 6.46 g of ammonium acetate, 770 ⁇ l of ethyl cyanoacetate, 895 ⁇ l of 3,3-dimethyl-2-butanone and 1 g of 3,5-dihydroxybenzaldehyde.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.30 (9H); 6.15 (2H); 6.36 (1H); 6.43 (1H); 9.67 (2H); 12.23 (1H) ppm.
  • Example 33b Analogously to Example 33b, 200 mg of the compound described under Example 47a and 350 ⁇ l of acetic anhydride in pyridine give 210 mg of product.
  • Example 1c Analogously to Example 1c, 25 mg of product are obtained from 60 mg of the substance described under Example 47c with 22 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol.
  • 1 H-NMR (d ⁇ -DMSO): ⁇ 1.37 (9H); 4.60 (2H); 6.35 (3H); 6.90 (1H); 9.59 (2H); 12.1 (1H) ppm.
  • Precipitate is filtered off, washed with water, cold isopropanol and diethyl ether and dried in air. Yield 200 mg, melting point 184-186 0 C.
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride Trifluoromethanesulfonic anhydride. Then the ice bath is removed and allowed to stir for two hours at room temperature. For workup, the homogeneous, dark colored reaction solution is added to ice water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. The crude product (1 g) can be recrystallized from diethyl ether. Yield 720 mg.
  • Ex. 50 4- (4-chlorophenyl) -6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-ylamine
  • Ex. 51 6-Cyclopropyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1H -pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-ylamine
  • Ex. 52 5- [3-Amino-6- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl] - 2-methoxyphenol
  • Ex. 53 6-Pyridin-3-yl-4-quinolin-3-yl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-ylamine
  • Ex. 50 4- (4-chlorophenyl) -6-phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-ylamine
  • Ex. 51 6-Cyclopropyl-4- (3,4-dichloroph
  • Example 1c Analogously to Example 1c), from 1.85 g of the compound described under Example 63b) with 800 ⁇ l of hydrazine hydrate solution (80% strength) in propanol 969 mg of product are prepared.
  • 1 H-NMR (d6-DMSO): ⁇ 1.39 (9H); 4.58 (2H); 7.87 (2H); 8.38 (2H); 12.30 (1H) ppm.
  • Protease inhibitors (Complete Fa. Roche, 1 tablet in 50 ml) is incubated at 20 0 C for 10 min. Test substances are dissolved in 100% DMSO and 0.017 fiv. Volumes before
  • EDTA will measure the approach in a Discovery HTRF instrument from PerkinElmer.
  • the following compounds inhibit EphB4 kinase with an IC 50 that is less than 10 ⁇ M: Examples 6, 12, 14, 16, 33, 35, 39, 40, 41, 51, etc.
  • the IC 50 of Compound 6 is for example 6.1 ⁇ M.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 und R2 in der vorliegenden Anmeldung beschrieben sind, der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen zur Behandlung verschiedener Erkrankungen sowie die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III als Zwischenverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei X, R1a und R2a die in der allgemeinen Formel II und III beschriebenen Bedeutung haben.

Description

3 -AMINO- PYRAZOLO [3 , 4B] PYRIDINE ALS INHIBITOREN VON PROTEINTYROSINKINASEN ZUR BEHANDLUNG VON ANGIOGENEN, HYPERPROLIFERATIVEN ODER NEURODEGENERATIVEN ERKRANKUNGEN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), Herstellung und Verwendung als 5 Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, insbesondere Eph (erythropoetin-ßroducing Λepatoma amplified sequence) -Rezeptoren zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Proteintyrosinkinasen katalysieren die Phosphorylierung spezifischer Tyrosinreste in verschiedenen Proteinen. Solche Phosphorylierungsreaktionen spielen bei einer Vielzahl von
10 zellulären Prozessen eine Rolle, die in der Regulation des Wachstums und der Differenzierung von Zellen involviert sind. Proteintyrosinkinasen werden in Rezeptor- und Nicht- Rezeptortyrosinkinasen eingeteilt. Die Familie der Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) besteht aus 58 Kinasen (Manning G. et al. 2002, Science 298, 1912-1934). RTKs besitzen eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, eine Transmembrandomäne und eine intrazelluläre Domäne, die in
15 der Regel die Tyrosinkinaseaktivität enthält. RTKs vermitteln die Signalweiterleitung von extrazellulären Stimulatoren wie z.B. Wachstumsfaktoren. Die Ligandenbindung führt zur Dimerisierung der RTKs und der wechselseitigen Autophosphorylierung ihrer intrazellulären Domänen. In Abhängigkeit vom Zelltyp werden dadurch spezifische intrazelluläre Bindungsproteine rekrutiert (u.a. Nicht-Rezeptortyrosinkinasen), über die eine Signalverarbeitung
20 in der Zelle erfolgt (Schlessinger J. 2000, Cell 103, 211-225). Zu diesen zählen Rezeptorfamilien von Wachstumsfaktoren wie EGF (epidermal growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor), PDGF (platelet derived growth factor) und NGF (nerve growth factor), sowie der Insulinrezeptoren und die große Familie der Ephrinrezeptoren und andere.
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Die größte Familie innerhalb der RTKs nehmen die Ephrin (Eph)-Rezeptoren ein. Sie teilen sich entsprechend ihrer sequenziellen Verwandtschaft und ihrer Ligandenspezifität in die Gruppe der EphA-Rezeptoren (9 Mitglieder) und der Eph B-Rezeptoren (6 Mitglieder) auf (Kullander K. and Klein R. 2002, Nat.Rev.Mol.Cell Biof. 3, 475-486; Cheng N. et al. 2002, Cyt. and growth factor
30 Rev. 13, 75-85.). Eph-Rezeptoren werden von membranständigen Liganden der EphrinA- bzw. EphrinB-Familie aktiviert. EphrinAs sind über Glykolipide (GPI) in der Zellmembran verankert, während EphrinBs eine Transmembranregion und eine intrazelluläre Domäne besitzen. Die Interaktion zwischen Ephrinen und den Eph-Rezeptoren führt zu einer bidirektionellen Signalübertragung in den ephrinexprimierenden und in den Eph-Rezeptor tragenden Zellen.
35 Ephrine und Eph-Rezeptoren spielen in einer Vielzahl von morphogenetischen Prozessen in der Embryonalentwicklung und im adulten Organismus eine Rolle. Sie sind involviert in der embryonalen Musterbildung, in der Entwicklung des Blutgefäßsystems (Gerety S. S: et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414) und in der Etablierung von neuronalen Verschaltungen (Flanagan, J. G. and Vanderhaeghen, P., 1998, Annu.Rev.Neurosci. 21 , 306-354). Im adulten Organismus sind sie bei Neovascularisierungsprozesses z.B. bei der Tumorentstehung und bei der Endometriose, sowie bei der Morphogenese des Darmepithels beteiligt (Batlle E. et al. 2002, Cell 111 :251-63). Auf zellulärer Ebene vermitteln sie Migration, Adhäsion und juxtacrine Zellkontakte. Erhöhte Expression von Eph-Rezeptoren, wie z.B. EphB2 und EphB4 wurde auch in verschiedenen Tumorgeweben, wie z.B. Brust- und Darmtumoren beobachtet (Nakamoto M. and Bergemann A.D. 2002, Mic.Res.Tech. 59, 58-67). Knock-out Mäuse von EphB2, EphB3 und EphB4 zeigen Defekte bei der Ausbildung des Blutgefäßsystems. Die embryonale Lethalität der EphB4 -/- Mäuse im Embryonalstadium d14, zeigt die besondere Rolle von EphB4 in diesem Prozeß (Gerety S.S: et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414). Eine Modulation dieser Rezeptoren z.B. durch die Inhibition ihrer Kinaseaktivität führt beispielsweise dazu, dass das Tumorwachstum und/oder die Tumormetastasierung entweder durch eine direkte antitumorale oder durch eine indirekte antiangiogene Wirkung unterbunden wird.
Nicht-Rezeptortyrosinkinasen kommen in löslicher Form intrazellulär vor und sind an der Verarbeitung von extrazellulären Signalen (z.B. von Wachstumsfaktoren, Cytokinen, Antikörpern, Adhäsionsmolekülen) innerhalb der Zelle beteiligt. Zu ihnen zählen u.a. die Familien der src(sarcoma)-Kinasen, der Tec(tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma)-Kinasen, der Abl(Abelson)-kinasen und der Brk(breast tumor kinase)-Kinasen, sowie die fokale Adhesionskinase (FAK).
Eine veränderte Aktivität dieser Proteintyrosinkinasen kann zu verschiedensten physiologischen Störungen im menschlichen Organismus führen und dadurch z.B. entzündliche, neurologische und onkologische Erkankungen verursachen.
Pyrazolopyridine werden als antimikrobielle Substanzen beschrieben (z.B. Attaby et al, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the related Elements (1999), 149, 49-64; ibid. (1999), 155, 253-270).
In US 5,478,830 werden Pyrazolopyridine offenbart.
Die DE 30 01 498 A1 (Agfa-Gevaert AG) offenbart Pyrazole die für fotografische Materialien verwendet werden können.
In der DE 26 43 753 A1 (Dr. Karl Thomae GmbH) werden Pyrazolopyridine beschrieben, die über eine antiphlogistische und insbesondere antithrombotische Wirkung verfügen. Die offenbarten Substituenten sind immer über ein Stickstoffatom mit dem Pyridin an der Position 6 verknüpft. F.E. Goda et al. 2004, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12(8), S. 1845-1852 offenbart Pyrazolopyridine, die über eine antimikrobielle Wirkung verfügen.
B. Narsaiah et al. 2001 , Journal of Gluorine Chemistry, 109, 183-7 beschreibt verschiedene mit CF3-substituierte Pyrazolopyridine.
Die WO 01/19828 A2 offenbart ein Pyrazolopyridin welches mit einer Diaminopyrazolyl- und einer Methylgruppe substituiert ist. Die in dieser Patentschrift beschriebenen Substanzen können als Haarfärbemittel verwendet werden.
In WO 01/19828 (BASF AG) werden Grundkörper für verschiedenste Kinaseinhibitoren offenbart.
Die Beschreibung beinhaltet Pyrazolopyridine (Struktur 95, Seite 101). In den Beispielen sind jedoch keine Pyrazlopyridine offenbart und die Herstellung der darin beanspruchten
Pyrazolopyridine ist nicht beschrieben.
Auf weiteren Stand der Technik wird an geeigneten Stellen im Text verwiesen.
Unter den Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren sind jedoch keine Eph-Rezeptorinhibitoren beschrieben.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen bereitzustellen, die Proteintyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren, inhibieren.
Erste Ausführunqsform der Erfindung:
In einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
in der, R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes
CrC6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-C10-Heterocycloalkyl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-Ci0-Cycloalkyl und/ oder C3-Ci0-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, K für Halogen, Hydroxy oder die Gruppe -O-R3 steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3-Ci0-Cycloalkyl, C3-C10- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-C10-Heterocycloalkyl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-Ci0-Cycloalkyl und / oder C3-Ci0-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder
-SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
L für d-C6-alkyl oder für die Gruppe -COR4 oder -NR5R6 steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes
CrC6-alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
R3 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe - NR5R6 substituiertes CrC6-alkyl, Aryl oder -(CH2)n-Aryl steht,
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, CrC6-alkyl oder CrC6-alkoxy steht,
M für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkoxy substituiertes CrCe-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl steht oder für die Gruppe -O- R3 oder -COR4 steht,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CrC6-alkyl oder für die Gruppe -COR4 stehen und n für 1 bis 4 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze mit der Vorgabe, dass wenn
R1 für Methyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Methyl, -CH2-O-CH3, Phenyl,
Chlorphenyl, mit Hydroxy und/oder Methoxy substituiertes Benzofuranyl oder Furanyl stehen oder wenn
R1 für -CH2-O-CH3 steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Methyl stehen oder wenn R1 für -CH=CH-Phenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Phenyl stehen oder wenn
R1 für -CH=CH-Chlorphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Phenyl oder
Chlorphenyl stehen oder wenn R1 für -CH=CH-Methoxyphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Phenyl oder
Methoxyphenyl stehen oder wenn R1 für Phenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für -CF3 oder Phenyl stehen oder wenn R1 für Chlorphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Chlorphenyl stehen oder wenn
R1 für Hydroxyphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Heterocycloalkyl oder mit - COO-fe/f-Butyl substituiertes Heterocycloalkyl stehen oder wenn R1 für Benzyloxyphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für mit -COO-ferf-Butyl substituiertes Heterocycloalkyl stehen, Proteintyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren, inhibieren.
Bevorzugt sind Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel I1 in der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes
C1-C6 alkyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, K für Halogen, Hydroxy oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Phenoxy steht,
L für CrC6-alkyl oder -COO-C1-C6 alkyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes
C1-C6 alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
M für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-AIkOXy substituiertes C^Ce-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl steht oder für die Gruppe -O- CrC6-alkyl, -O-(CH2)n-N(CrC6-alkyl)2, -CO-CrC6-alkyl, -O-Phenyl oder -O-(CH2)n- Phenyl steht und n für 1 bis 4 steht bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel I, in der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes ferf-Butyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexanon, 1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl,
Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht, K für Halogen, Hydroxy oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Methoxy oder Phenoxy steht, L für Methyl oder -COO-ferf-Butyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes
Isopropyl, Phenyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyridinyl steht und M für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Methyl, -CF3 oder für Methoxy steht oder für die
Gruppe -CO-Methyl, -O-(CH2)3-N(Methyl)2, Phenoxy oder Benzyloxy steht bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze,
Desweiteren sind Verbindungen der erstgenannten allgemeinen Formel I bevorzugt, in der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes CrC6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-Ci0-Heterocycloalkyl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-Ci0-Cycloalkyl und / oder C3-C10-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
K für Halogen, Hydroxy oder die Gruppe -O-R3 oder -NR5R6 steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3- C10-Cycloalkyl, C3-Ci0-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-Ci0- Heterocycloalkyl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff,
Sauerstoff und/ oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-C10-Cycloalkyl und / oder C3-C10-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, L für CrC6-alkyl oder die Gruppe -COR4 oder -NR5R6 steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes d-Cβ-alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
R3 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -
NR5R6 substituiertes CrC6-alkyl, Aryl oder -(CH2)n-Aryl steht R4 für Wasserstoff, Hydroxy, CrC6-alkyl oder CrC6-alkoxy steht,
M für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-AIkOXy substituiertes C-ι-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl steht oder für die Gruppe -O-CrC6-alkyl, -O-(CH2)n-NR5R6 oder -COR4 steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CrC6-alkyl oder für die Gruppe -COR4 stehen und n für 1 bis 4 steht bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und
Salze.
Weiterhin sind solche Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel I bevorzugt, in der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes
C1-C6 alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
K für Halogen, Hydroxy oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Phenyoxy steht,
L für CrC6-alkyl oder -COO-C1-C6 alkyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes
C1-C6 alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, M für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-AIkOXy substituiertes CrC6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl steht oder für die Gruppe -O-Ci-C6-alkyl, - O-(CH2)n-N(CrC6-alkyl)2 oder -CO-CrC6-alkyl steht und n für 1 bis 4 steht bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und
Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel, in der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes
CrC6-alkyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, Cyclohexanon, 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht, K für Halogen, Hydroxy oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Methoxy oder Phenoxy steht,
L für CrC6-alkyl oder -COO-C1-C6 alkyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes
CrC6-alkyl, Phenyl oder Chinolinyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyridinyl steht, M für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkoxy substituiertes CrC6-alkyl steht oder für die Gruppe -O-CrC6-alkyl, -O-(CH2)π-N(Cr C6-alkyl)2 oder -CO-CrC6-alkyl steht und n für 1 bis 4 steht bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes ferf-Butyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexanon, 1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl, Phenyl, 1 ,3-Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht,
K für Halogen, Hydroxy oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Methoxy oder Phenoxy steht,
L für Methyl oder -COO-fert-Butyl steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes
Isopropyl, Phenyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyridinyl steht und M für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Methyl, -CF3 oder für Methoxy steht oder für die
Gruppe -CO-Methyl, -O-(CH2)3-N(Methyl)2, Phenoxy oder Benzyloxy steht bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze. Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach dieser ersten Ausführungsform der Erfindung vorzugsweise verwendeten Zwischenprodukte sind folgende Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III
Figure imgf000010_0001
in denen
X für Halogen oder -O-SO2-CmF2m+i steht, m für 1 bis 4 steht,
R1a für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ka substituiertes Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-
Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-C10-Heterocycloalkyl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-C10-Cycloalkyl und / oder C3-C10- Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
Ka für Halogen, Hydroxy, die Gruppe -O-R3a, -COR4a oder -NR5aR6a steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit La substituiertes C3-C10-Cycloalkyl , C3-Ci0-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das
C3-C10-Heterocycloalkyl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-Ci0- Cycloalkyl und / oder C3-C1o-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
La für CrC6-alkyl oder die Gruppe -COR4a oder -NR5aR6a steht,
R2a für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ma substituiertes CrC6-alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, R3a für Trimethylsilyl (TMS), terf-Butyl-dimethylsilyl (TBDMS), fert-Butyl-diphenylsilyl
(TBDPS), Triethylsilyl (TES), CrC2-Alkyl, C3-C6-AIIyI, Benzyl oder für die Gruppe -COR4a oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR5aR6a substituiertes CrC6-alkyl, Aryl oder -(CH2)n-Aryl steht,
R4a für Wasserstoff, CrC6-alkyl oder CrC6-alkoxy steht, Ma für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkoχy substituiertes Ci-C6-älkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl steht oder für die Gruppe -O-R3a oder -COR4a steht, R5a und R6a unabhängig voneinander für Wasserstoff, CrC6-alkyl oder für die Gruppe - COR4a stehen und na für 1 bis 4 steht bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und
Salze,
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, terf-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl,
Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But- 2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3- en-1-yl, AIIyI.
Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc.
Heterocyclyl oder C3-C10-Herterocycloalkyl steht für einen 3 - 10 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und der C3-Ci0-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung. Als Heterocyclyle seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl etc. .
Unter Cycloalkyl sind monocyclische C3 -Ci0 Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl oder 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl zu verstehen. Die Cycloalkylringe können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein.
Ein Arylrest hat jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3 - 16 Ringatome und enthält anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung. Die Heteroarylringe können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl sowie Benzoderivate davon, wie z. B. 1,3-Benzodioxolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl etc.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Weitere Ausführungsform der Erfindung:
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung welche die Aufgabe löst, handelt es sich gemäß Anspruch 1 um Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000012_0001
in der,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3- Cio-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-Ci0- Heterocycloalkyl und/oder das Heteroaryl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und das C3-C10-Heterocycloalkyl und/oder Heteroaryl nur über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, steht und C3- C10-Cycloalkyl und/oder C3-C10-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, oder für ein mit der Gruppe -O-(CH2)n-O- substituiertes C3-Ci0-Cycloalkyl, Aryl, C3-C10-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der -O-(CH2)n-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-C10-Cycloalkylring-, Arylring-, C3- C^-Heterocycloalkyring- oder Heteroarylring-Kohlenstoffatom verknüpft sind,
K für Halogen, Hydroxy oder die Gruppe -OR3, -COR4 oder -NR5R6 steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3-Cio-Cycloalkyl, C3-C10-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-Cio-Heterocycloalkyl und/ oder das Heteroaryl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-C10-Cycloalkyl und/oder C3-C10-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, L für CrC6-Alkyl oder die Gruppe -COR4, -OR3 oder -NR5R6 steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C1-C6 Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
R3 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -
NR5R6 substituiertes C1-C6-Aikyl, Aryl oder -(CH2)n-Aryl steht, R4 für Wasserstoff, Hydroxy, CrC6-Alkyl oder CrC6-Alkoxy steht,
M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, CrC6-Alkoxy substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl steht oder für die Gruppe -OR3, -COR4 oder -CO-N-R7 steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl oder für die Gruppe -
COR4 stehen und
R7 Wasserstoff oder NH2 steht, n für 1 bis 4 steht, mit der Vorgabe, dass wenn R1 für Methyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Methyl, -CH2-O-CH3, Phenyl,
Chlorphenyl, mit Hydroxy und/oder Methoxy substituiertes Benzofuranyl, -CF3 oder Furanyl stehen oder wenn
R1 für -CH2-O-CH3 steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Methyl stehen oder wenn
R1 für -CH=CH-Phenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Phenyl stehen oder wenn R1 für -CH=CH-Chlorphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Phenyl oder
Chlorphenyl stehen oder wenn R1 für -CH=CH-Methoxypheny! steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Phenyl oder
Methoxyphenyl stehen oder wenn R1 für Phenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für -CF3, Methyl, Methoxyphenyl oder Phenyl stehen oder wenn R1 für Methoxyphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für -CF3 stehen oder wenn
R1 für Methylphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig -CF3 stehen oder wenn R1 für Chlorphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Chlorphenyl oder -CF3 stehen oder wenn R1 für Dichlorphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Trimethoxyphenyl stehen oder wenn
R1 für Bromphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig nicht für Trimethoxyphenyl stehen oder wenn
R1 für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, für ein mit Phenyl substituiertes Alkyl oder p-Methoxyphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig auch für Alkyl,
Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cyano, heterocyclischer Rest oder Cycloalkyl stehen oder wenn R1 für einen niederen Alkylrest, Alkoxy oder Aryloxy steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für ein niederer Alkylrest stehen oder wenn R1 für Hydroxyphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Heterocycyl oder mit -
COO-terf-Butyl substituiertes Heterocycloalkyl stehen oder wenn
R1 für Benzyloxyphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für mit -COO-terf-Butyl substituiertes Heterocycloalkyl stehen, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Auf Grund des nachfolgenden Standes der Technik wurde der oben beschriebene Disclaimer eingeführt.
Ein Pyrazolopyridin mit R1 = Methyl und R2 = Methyl wird beispielsweise von Kaupp. G. et al. 2003, European Journal of Organic Chemistry, (8) S.1545-1551 , Gamal A., 1994, Zagazig Journal of Pharmaceutical Sciences, 3(2) 148-53, Kalme Z. A. et al., 1992, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, (9), 1218-22, El-Dean A. M. Kamal et al., 1991, Bulletin of the Faculty of Science, Assiut University, 20(1), 15-21 oder von El-Dean A. M. et al, 1991, Indian Journal of Chemistry, 3OB (9), 878-82 beschrieben.
Ein Pyrazolopyridin mit R1 = Chlorpenyl und R2 = Chlorphenyl ist durch Gamal et al., 2001, Journal of Saudi Chemical Society, 5(2), S. 183-187 bekannt. Mohamed A. et al., 2000, Phosphorus, Sulfur and Silicon, 167, 161-179 beschreibt Pyrazolopyridine bei denen R1 = Methyl und gleichzeitig R2 = Chlorphenyl, sowie R1 = Methyl und gleichzeitig R2 = Furanyl steht. Attaby, Fawzy A. et al., 1999, Phosphorus, Sulfur and Silicon, 149, 49-64 zeigen, dass diese Substanzen antimikrobielle Eigenschaften haben.
Attaby, Fawzy A. et al., 1999, Phosphorus, Sulfur and Silicon, 155, 253-270 offenbaren beispielsweise Pyrazolopyridine mit antimikrobieller Wirkung bei denen R1 = -CH=CH-Phenyl und gleichzeitig R2 = Phenyl, R1 = -CH=CH-Methoxyphenyl und gleichzeitig R2 = Phenyl oder Methoxyphenyl, R1 = -CH=CH-Chlorphenyl und gleichzeitig R2 = Phenyl oder Chlorphenyl sein können. Sanna Eidin M. et al., 1998, Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences, 39, (1-3), 197-209 beschreiben die gleichen Verbindungen und zeigen, dass diese Substanzen antibakterielle Eigenschaften aufweisen.
Arustamova, I. S. et al., 1999, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 35(1), 58-63 beschreibt Pyrazolopyridine bei denen R1 = Methyl und gleichzeitig R2= -CH2-O-CH3 bedeuten.
Lacan M. und Tabakovic K. (1975) Chroatica Chemica Acta 47 (2), 127-133 offenbaren Pyrazolopyridine bei denen R1 für Methyl steht während gleichzeitig R2 auch für Methyl steht.
Chandra Sheker Reddy et al., 1997, Journal of Fluorine Chemistry, 86(2) 127-130 beschreibt Pyrazolopyridine bei denen R1 = Methyl und gleichzeitig R2 = Methyl, R1 = Phenyl und gleichzeitig R2 = -CF3, R1 = Methylphenyl und gleichzeitig R2= -CF3, R1 = Methoxyphenyl und gleichzeitig R2 = -CF3, sowie R1 = Chlorphenyl und gleichzeitig R2 = -CF3 bedeuten.
Abdel Hafez et al., 1993, Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 58(5), 1198- 202; Deeb Ali, 1991, Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 56(7), 1560-3 offenbaren ein Pyrazolopyridin mit R1 = Phenyl und gleichzeitig R2= Phenyl.
Gohar, Abdel Kerim et al., 1987, Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 320(9), 823-9 offenbaren Pyrazolopyridine bei denen R1 = Methyl und gleichzeitig R2 =mit Hydroxy und/oder Methoxy substituiertes Benzofuranyl bedeuten.
Balicki R. et al., 1979, Polish Journal of Chemistry, 53(7-8), 1515-25 beschreibt ein Pyrazolopyridin beim dem R1 = Methyl und gleichzeitig R2 = -CF3 bedeuten.
Pejcic Marijan et al., 1977, Acta Pharmaceutica Jugoslavia, 27(3), 143-6 offenbaren Pyrazolopyridine mit antibakteriellen Eigenschaften bei denen R1 = Methyl und gleich: CH2-O-CH3, sowie R1 = -CH2-O-CH3 und gleichzeitig R2= Methyl bedeuten. Bomika Z. et al., 1976, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, (8), 1085-8 beschreibt ein Pyrazolopyridin bei dem R1 = Phenyl und gleichzeitig R2= Phenyl, R1 = Methyl und gleichzeitig R2 = Phenyl bedeuten.
Yoshida Kei et al., 1976, Yakugaku Zasshi, 96(1), 33-6 beschreibt ein Pyrazolopyridin bei dem R1 = Methyl und gleichzeitig R2 = -CH2-O-CH3 bedeuten,
Die DE 30 01 498 A1 (Agfa-Gevaert AG) offenbart Pyrazole die für fotografische Materialien verwendet werden können. Die Patentschrift offenbart Pyrazolopyridine bei denen R1 für eine unsubstituierte Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkylgruppe steht und R2 gleichzeitig für eine unsubstituierte Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkylgruppe steht.
In der DE 26 43 753 A1 (Dr. Karl Thomae GmbH) werden Pyrazolopyridine beschrieben, die über eine antiphlogistische und insbesondere antithrombotische Wirkung verfügen. Die offenbarten Substituenten sind immer über ein Stickstoffatom mit dem Pyridin (des Pyrazolopyridins) an der Position 6 verknüpft.
F.E. Goda et al. 2004, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12(8), S. 1845-1852 offenbart Pyrazolopyridine, die über eine antimikrobielle Wirkung verfügen. R1 steht dabei für Dichlorphenyl und R2 gleichzeitig für Trimethoxyphenyl (Verbindung 5b) oder R1 steht für Bromphenyl und R2 dann gleichzeitig für Trimethoxyphenyl (Verbindung 5c). Die Verbindungen 3a bis 5a in der Tabelle 1 auf Seite 1846 betreffen Vorstufen von Pyrazolopyridinen, aber nicht Pyrazolopyridine selber.
Registry Nummer 774531-14-5 offenbart ein Pyrazolopyridin bei dem R1 = Hydroxyphenyl und gleichzeitig R2 ein Pyperidin ist. Registry Nummer 692775-16-9 offenbart ein Pyrazolopyridin bei dem R1 = Phenyl und gleichzeitig R2 ein Methoxyphenyl ist. Registry Nummer 201224-90-0 offenbart ein Pyrazolopyridin bei dem R1 = Methoxyphenyl und gleichzeitig R2 ein -CF3 ist.
B. Narsaiah et al. 2001, Journal of Fluorine Chemistry, 109, 183-7 beschreibt verschiedene mit CF3-substituierte Pyrazolopyridine. R2 steht dabei für -CF3 während R1 entweder für Phenyl, Methylphenyl oder Chlorphenyl steht.
Die WO 01/19828 A2 offenbart ein Pyrazolopyridin welches mit einer Diaminopyrazolyl- (an R1 Position) und einer Methylgruppe (an R2 Position) substituiert ist. Das Diaminopyrazolyl ist über das Stickstoffatom mit dem Pyridin (des Pyrazolopyridins) an der Position 6 verknüpft. Die in dieser Patentschrift beschriebenen Substanzen können als Haarfärbemittel verwendet werden
Die deutsche Offenlegungsschrift DE2160780 offenbart Pyridinopyrazole für die Verwendung als Diazokomponenten bei denen R1 für Phenyl oder Methyl steht und gleichzeitig R2 für Phenyl oder Methyl steht.
Die deutsche Offenlegungsschrift DE2238400 Pyrazolopyridine als Farbstoffe bei denen R1 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, oder Arylrest steht und R2 für Wasserstoff, einen gegenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest oder eine Cyanogruppe steht. In der Anmeldung ist nicht definiert, welche Substituitionen in Frage kommen können. In den Beispielen findet sich für R1 nur eine mit einem Phenylring substituierte Ethylgruppe, ein p-Nitrophenyl und ein p-Methoxyphenyl. Für R2 findet man keine Beispiele mit Substitutionen. Auch für R2 definiert als heterocyclischen Rest findet man keine Definition und auch keine Beispiele.
Die deutsche Offenlegungsschrift DE2355967 offenbart polycyclische Farbstoffe zu deren Herstellung Pyrazolopyridine verwendet werden bei denen R1 für einen niederen Alkylrest (in den Beispielen ist Methyl genannt), eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe oder eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe steht und R2 gleichzeitig für einen niederen Alkylrest steht (in den Beispielen ist Methyl und Phenyl für R2 genannt).
Keine der oben genannten Publikationen und Patentschriften offenbaren Eph- Rezeptorinhibitoren.
Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 2, gemäß Anspruch 1, in der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C6 Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, wobei das C3-C10-Cycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -SO- oder -SO2-Gruppen im
Ring unterbrochen ist und gegenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes Aryl, C3-Ci0-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-C10-Heterocycloalkyl und/oder das Heteroaryl selbst durch mindestens ein Stickstoff/ Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochen ist und das C3-C10-Heterocycloalkyl und/oder Heteroaryl nur über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, steht, oder für ein mit der Gruppe -O-(CH2)n-O- substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, C3- C10-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der -O-(CH2)n-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-Ci0-Cycloalkylhng-, Arylring-, C3-C10-Heterocycloalkylring-, oder Heteroarylring-Kohlenstoffatom verknüpft sind, K für Halogen, Hydroxy oder die Gruppe -OR3 , -COR4 steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-Cio-Heterocycloalkyl und/oder das Heteroaryl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-C10-Cycloalkyl und/oder C3-C10-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl durch mindestens einen Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochen ist, steht,
R3 für CrCVAlkyl, Aryl oder -(CH2)n-Aryl steht,
M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Ci-C6-Alkoxy substituiertes CrC6-Alkyl steht oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -0-(CHa)n-NR5R6, -COR4, -O-Phenyl, -O-(CH2)n-Phenyl oder -CO-N-R7 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und
Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 3, gemäß Anspruch 2, in der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes CrC6 Alkyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, wobei das C3-Ci0-Cycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -SO- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen ist und gegenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl selbst durch mindestens ein Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochen ist und das Heteroaryl nur über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, steht, oder für ein mit der Gruppe -O- (CH2)n-O- substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der -O-(CH2)n-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-C10-Cycloalkylring-, Arylring- oder Heteroarylring- Kohlenstoffatom verknüpft sind, K für Halogen, Hydroxy oder die Gruppe -OR3, -COR4 steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes
C3-C10-Cycloalkyl,oder C3-C10-Heterocycloalkyl, wobei das C3-Ci0- Heterocycloalkyl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-C10-Cycloalkyl und/oder C3-Ci0-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können,
L für C1-C6-AIkYl oder die Gruppe -COR4, -OR3 steht,
R3 für Ci-C6-Alkyl oder Aryl steht, M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-C6-AIkOXy substituiertes CrC6-Alkyl steht oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -0-(CHa)n-NR5R6 -CO-CrCβ-Alkyl, -O-Phenyl, -O-(CH2)n-Phenyl oder -CO-N- R7 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und
Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 4, gemäß Anspruch 3, in der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C6 Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, wobei das C3-C10-Cycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-Gruppen im Ring unterbrochen ist, steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl selbst durch mindestens ein Stickstoff unterbrochen ist und das Heteroaryl nur über ein
Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, steht, oder für ein mit der Gruppe -O-(CH2)n-O- substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der -O-(CH2)n-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-C10-Cycloalkylring-, Arylring- oder Heteroarylring-Kohlenstoffatom verknüpft sind,
K für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR3 steht, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3-Ci0- Heterocycloalkyl, wobei das C3-C10-Heterocycloalkyl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff und/oder Sauerstoff im Ring unterbrochen ist, steht,
L für d-Ce-Alkyl oder -COO-CrC6-Alkyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C1-C6 Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das Heteroaryl durch mindestens einen Stickstoff unterbrochen ist, steht, M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder C1-C6-AIkOXy substituiertes Ci-C6-Alkyl steht oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -O-(CH2)n-N(CrC6-Alkyl)2, -CO-CrC6-Alkyl, Phenoxy, Benzyloxy oder -CO-N- NH2 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate; Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 5, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in der
M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder C1-C6-AIkOXy substituiertes C1-C6-AIhCyI steht oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -O-(CH2)n-N(C1-C6-Alkyl)2 oder -CO-CrC6-Alkyl steht und bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 6, gemäß Anspruch 4, in der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cyclohexanon, 1,4-Dioxa- spiro[4.5]dec-8-yl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht, K für Halogen, Hydroxy, C1-C6-AIkOXy oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, oder Phenoxy steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes Ci-C6-Alkyl, Phenyl oder Chinolinyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyridinyl steht, M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, d.Ce-Alkyl, -CF3, oder für C1-C3-
Alkoxy steht oder für die Gruppe -CO-CrC6-Alkyl, -O-(CH2)n-N(C1-C6-Alkyl)2, Phenoxy oder Benzyloxy, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 7, gemäß Anspruch 6, in der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C3-C6 Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexanon, 1,4-Dioxa- spiro[4.5]dec-8-yl, Phenyl, 1 ,3-Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht,
K für Halogen, Hydroxy, Methoxy oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Phenoxy steht, L für d-Ca-Alkyl oder -COO-C3-C5-Alkyl steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes Isopropyl, Phenyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyridinyl steht und
M für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Methyl, -CF3 oder für Methoxy steht oder für die Gruppe -CO-CrC3-Alkyl oder -O-(CH2)3-N(Methyl)2 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und
Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I1) in Anspruch 8, gemäß Anspruch 7, in der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes terf-Butyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexanon, 1,4-Dioxa- spiro[4.5]dec-8-yl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht, L für Methyl oder -COO-terf-Butyl steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes Isopropyl, Phenyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyridinyl steht und M für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Methyl, -CF3 oder für Methoxy steht oder für die Gruppe -CO-Methyl oder -O-(CH2)3-N(Methyl)2 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und
Salze.
Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes CrC6-
Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-C10-Heterocycloalkyl und/oder das Heteroaryl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und das C3-C10-Heterocycloalkyl und/oder Heteroaryl nur über ein Kohlenstoff ringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, steht und C3-C10-
Cycloalkyl und/oder C3-C10-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, oder für ein mit der Gruppe -O-(CH2)n-O- substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, C3-C10-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der -O-(CH2)„-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-C10- Cycloalkylring-, Arylring-, C3-C10-Heterocycloalkyring- oder Heteroarylring- Kohlenstoffatom verknüpft sind, weiterer Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C6 Alkyl, C3-Cio-Cycloalkyl steht, wobei das C3-C10-Cycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -SO- oder-S02-Gruppen im Ring unterbrochen ist und gegenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes
Aryl, C3-Cio-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl, wobei das C3-C10-Heterocycloalkyl und/oder das Heteroaryl selbst durch mindestens ein Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochen ist und das C3-C10-Heterocycloalkyl und/oder Heteroaryl nur über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, oder für ein mit der Gruppe -O-(CH2)n-O- substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, C3-C10-
Heterocycloalkyl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der - O-(CH2)n-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-Ci0- Cycloalkylring-, Arylring-, C3-C10-Heterocycloalkylring-, oder Heteroarylring- Kohlenstoffatom verknüpft sind. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C6 Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl steht, wobei das C3-C10-Cycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -SO- oder-S02-Gruppen im Ring unterbrochen ist und gegenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl selbst durch mindestens ein Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochen ist und das Heteroaryl nur über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, oder für ein mit der Gruppe -O-(CH2)n-O- substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der -O-(CH2)n-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-C10-Cycloalkylring-, Arylring- oder Heteroarylring- Kohlenstoffatom verknüpft sind. In einem weiteren Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C6 alkyl, C3-C10-Cycloalkyl steht, wobei das C3-C10-Cycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-Gruppen im Ring unterbrochen ist, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl selbst durch mindestens ein Stickstoff unterbrochen ist und das
Heteroaryl nur über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, oder für ein mit der Gruppe -O-(CH2)n-O- substituiertes C3-Ci0-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der -O-(CH2)π-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-C10-Cycloalkylring-, Arylring- oder Heteroarylring-Kohlenstoffatom verknüpft sind. zugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes CrC6- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cyclohexanon, 1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl, Phenyl, 1,3- Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht. zugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C3-C6 Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexanon, 1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl, Phenyl, 1,3- Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht. zugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes tert- Butyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexanon, 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl, Phenyl, 1 ,3- Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht. ders bevorzugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes CrC6-Alkyl und besonders bevorzugt fe/t-Butyl steht. ders bevorzugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C3-C6-Cycloalkyl und besonders bevorzugt Cyclopropyl und/oder Cyclohexyl steht. ders bevorzugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C3-C10-Cycloalkyl welches durch ein oder mehrere -(CO)-Gruppen im Ring unterbrochen ist, steht. Besonders bevorzugt steht R1 dann für Cyclohexanon. ders bevorzugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der
R1 für ein mit der Gruppe -O-(CH2)n-O- substituiertes C3-Ci0-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der -O-(CH2)n-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-C10-Cycloalkylring-, Arylring- oder Heteroarylring-Kohlenstoffatom verknüpft sind. Besonders bevorzugt steht dann R1 für 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl und/oder 1 ,3-Benzodioxolyl steht. nders bevorzugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes Aryl oder Heteroaryl, wobei das Heteroaryl selbst durch mindestens ein Stickstoff unterbrochen ist und das Heteroaryl nur über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, steht. Besonders bevorzugt steht dann R1 für Phenyl und/oder Pyridinyl.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der R1 für ein C3-C10- Heterocycloalkyl und/oder Heteroaryl steht, wobei das C3-C10-Heterocycloalkyl und/oder Heteroaryl nur über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R1 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiert sind. Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R1 einfach mit K substituiert ist.
Ein Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der K steht für Halogen, Hydroxy oder die Gruppe -OR3, -COR4 oder -NR5R6 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, C3- Cio-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-C10-Heterocycloalkyl und/ oder das Heteroaryl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-C10-Cycloalkyl und/oder C3-Cio-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der K für Halogen, Hydroxy oder die Gruppe -OR3, -COR4 oder für ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-C10-Heterocycloalkyl und/ oder das Heteroaryl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-C10-Cycloalkyl und/oder C3-Ci0-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der K für Halogen, Hydroxy oder die Gruppe -OR3, -COR4 oder für ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3-C10-Cycloalkyl,oder C3- CiQ-Heterocycloalkyl steht, wobei das C3-C10-Heterocycloalkyl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-Ci0-Cycloalkyl und/oder C3-Ci0-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder- SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können. zugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der K für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR3, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3-C10-Heterocycloalkyl steht, wobei das C3-C10- Heterocycloalkyl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff und/oder
Sauerstoff im Ring unterbrochen ist. zugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der K für Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkoxy oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, oder Phenoxy steht. zugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der K für für Halogen, Hydroxy, Methoxy oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Phenoxy steht.
nstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der L für CrC6-Alkyl oder die Gruppe -COR4, -OR3 oder -NR5R6 steht. Ein weiterer Gegenstand der
Erfindung sind gemäß dieser Ausführungsform Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der L für CrC6-Alkyl oder die Gruppe - COR4 oder -OR3 steht. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der L für CrC6-Alkyl oder -COO-C1-C6 Alkyl steht. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der L für CrC3-Alkyl oder -COO-C3-C5-Alkyl steht. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der L für Methyl oder -COO-ferf-
Butyl steht.
nstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C1-C6-
Alkyl, C3-C1(rCycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht. rer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes
Ci-C6-Alkyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das Heteroaryl durch mindestens einen Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochen ist, steht. rer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes
C1-C6 Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das Heteroaryl durch mindestens einen Stickstoff unterbrochen ist, steht. zugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes
CrC6-Alkyl, Phenyl oder Chinolinyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyridinyl steht. rer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser
Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes Isopropyl, Phenyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Indolyl oder
Pyridinyl, steht. rer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser
Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes Isopropyl, Phenyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Indolyl oder
Pyridinyl steht.
nstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R3 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR5R6 substituiertes CrC6-Alkyl, Aryl oder -(CH2)n-Aryl steht. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R3 für C1-C6-A^yI, Aryl oder -(CH2)n-Aryl steht. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R3 für CrC6-Alkyl oder Aryl steht . Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R3 für CrC6-Alkyl oder Phenyl steht. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R3 für CrC3-Alkyl oder Phenyl steht. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R3 für CrC3-Alkyl steht.
nstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R4 für Wasserstoff, Hydroxy, CrC6-Alkyl oder CrC6-Alkoxy. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R4 für
Wasserstoff, Hydroxy, CrC3-Alkyl oder CrC3-Alkoxy steht.
nstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-C6-AIkOXy substituiertes CrC6-AIkVl1 C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder für die Gruppe -OR3, - COR4 oder -CO-N-R7 steht. rer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der
M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-C6- Alkoxy substituiertes CrC6-Alkyl oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -O-(CH2)n-NR5R6, -COR4 -O-Phenyl, -O-(CH2)n-Phenyl oder -CO-N-R7 steht. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, CrC6-Alkoxy substituiertes CrC6-Alkyl oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -O-(CH2)n-NR5R6, -COR4 oder -CO-N-R7 steht. er Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 , bei der M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-C6- Alkoxy substituiertes CrC6-Alkyl oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -O-(CH2)n-NR5R6, -CO-CrC6-Alkyl, -O-Phenyl, -O-(CH2)n-Phenyl oder -CO-N-R7 steht. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-C6- Alkoxy substituiertes C1-C6-AIkYl oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -O-(CH2)n-NR5Rδ -CO-C1-C6-AIkYl oder -CO-N-R7 steht. rer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder C1-C6- Alkoxy substituiertes CrC6-Alkyl oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -O-(CH2)n-N(Cr C6-Alkyl)2, -CO-CrC6-Alkyl, Phenoxy, Benzyloxy oder -CO-N-NH2 steht Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder C1-C6- Alkoxy substituiertes CrC6-Alkyl oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -0-(CH2Jn-N(C1- C6-Alkyl)2, -CO-CrC6-Alkyl oder -CO-N-NH2 bevorzugt ohne -CO-N-NH2 steht. rer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser
Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der M auch für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-C6- Alkyl, -CF3, oder für C1-C3-AIkOXy oder für die Gruppe -CO-C1-C6-AIkYl, -O-(CH2)n- N(C1-C6-AIkYl)2, Phenoxy oder Benzyloxy steht. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-C6-AIkYl, -CF3, oder für C1-C3-AIkOXy steht oder für die Gruppe -CO-CrC6-Alkyl oder -O-(CH2)n-N(CrC6-Alkyl)2 steht. rer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 8, bei der M für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Methyl, -CF3 oder für Methoxy oder für die Gruppe -CO-CrC3-Alkyl oder -O-(CH2)3-N(Methyl)2 steht. er bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser
Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der M auch für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Methyl, -CF3 oder für Methoxy oder für die Gruppe -CO-Methyl oder -O-(CH2)3-N(Methyl) steht.
er Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 gemäß der allgemeinen Formel (I) ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
M substituiert ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 ein Aryl oder Heteroaryl ist und das Aryl oder Heteroaryl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiert ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 ein Aryl oder Heteroaryl ist und das Aryl oder Heteroaryl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden und zumindest einmal in Meta-Position mit M substituiert ist. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 ein Aryl ist und das Aryl ein oder mehrfach, gleich oder verschieden und zumindest einmal in Meta-Position mit M substituiert ist. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 ein Phenyl ist und ein oder mehrfach, gleich oder verschieden und zumindest einmal in Meta-Position mit M substituiert ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 mehrfach, gleich oder verschieden, und zumindest einmal in Meta-Position mit M substituiert ist. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 mehrfach, gleich oder verschieden und zweimal in Meta-Position mit M substituiert ist. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 gleich und zweimal in Meta-Position mit M substituiert ist. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R2 einfach an der Meta-Position mit M substituiert ist.
Ein Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-AIKyI oder für die Gruppe -COR4 stehen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-AIKyI stehen.
R7 gemäß der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, steht für Wasserstoff oder NH2.
Ein Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der n für 1 bis 4 steht. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der n 1 bis 3 bedeutet. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der n 1 bis 2 bedeutet. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der n 1 bedeutet.. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 9, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei wenn R1 für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, für ein mit Phenyl substituiertes Alkyl oder p-Methoxyphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cyano, heterocyclischer Rest oder Cycloalkyl stehen.oder wenn R1 für einen niederen Alkylrest, Alkoxy oder Aryloxy steht, dann darf R2 auch gleichzeitig für ein niederen Alkylrest stehen, zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 10, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 11 , gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei wenn
R1 für Methyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Methyl, -CH2-O-CH3, Phenyl, Chlorphenyl, mit Hydroxy und/oder Methoxy substituiertes Benzofuranyl, -CF3 oder Furanyl stehen oder wenn R1 für -CH2-O-CH3 steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Methyl stehen oder wenn
R1 für -CH=CH-Phenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Phenyl stehen oder wenn
R1 für -CH=CH-Chlorphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Phenyl oder
Chlorphenyl stehen oder wenn R1 für -CH=CH-Methoxyphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Phenyl oder
Methoxyphenyl stehen oder wenn R1 für Phenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für -CF3 , Methyl, Methoxyphenyl oder Phenyl stehen oder wenn R1 für Methoxyphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für -CF3 stehen oder wenn
R1 für Methylphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch -CF3 stehen oder wenn R1 für Chlorphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Chlorphenyl oder -CF3 stehen oder wenn R1 für Dichlorphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Trimethoxyphenyl stehen oder wenn
R1 für Bromphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Trimethoxyphenyl stehen oder wenn R1 für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, für ein mit Phenyl substituiertes Alkyl oder p-Methoxyphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cyano, heterocyclischer Rest oder Cycloalkyl stehen oder wenn R1 für einen niederen Alkylrest, Alkoxy, Aryloxy oder eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für ein niederer
Alkylrest stehen oder wenn R1 für Hydroxyphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Heterocycyl oder mit -
COO-terf-Butyl substituiertes Heterocycloalkyl stehen oder wenn
R1 für Benzyloxyphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für mit -COO-ferf-Butyl substituiertes Heterocycloalkyl stehen oder wenn
R1 für ein C3-Ci0-Heterocycloalkyl oder ein Heteroaryl steht, dann darf das C3-C10-
Heterocycloalkyl und/oder das Heteroaryl über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, Erkrankungen der Blutgefäße, Erkankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden, sowie chronische oder akute neurodegenerative Erkrankungen.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch
12, gemäß Anspruch 11, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, Erkankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden, sowie chronische oder akute neurodegenerative Erkrankungen.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch
13, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, Erkrankungen der Blutgefäße, Erkankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden, sowie chronische oder akute neurodegenerative Erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung gemäß dieser Ausführungsform ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 14, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, für diagnostische Zwecke in vitro oder in vivo zur Identifizierung von Rezeptoren in Geweben mittels Autoradiographie oder PET. Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 15, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, nach dieser Ausführungsform der Erfindung vorzugsweise verwendeten Zwischenprodukte sind folgende Verbindungen:
Figure imgf000032_0001
Ii in in denen
X für Halogen oder -O-Sθ2-CmF2m+i vorzugsweise für Perfluoralkylsulfonyl steht, m für 1 bis 4 steht, und
R1a und R2adie gleiche Bedeutung wie R1 und R2 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 haben, wobei K jedoch zusätzlich auch für die Gruppe -COR4 und R3 zusätzlich auch für die Gruppe Trimethylsilyl (TMS), fe/f-Butyl-dimethylsilyl (TBDMS), tert-
Butyl-diphenylsilyl (TBDPS), Triethylsilyl (TES), CrC2-Alkyl, C3-C6-AIIyI, Benzyl oder für die Gruppe -COR4a stehen kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und/oder (III) in Anspruch 16, gemäß Anspruch 15 als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Arzneimittel in Anspruch 17, die mindestens eine Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 enthalten, wobei wenn
R1 für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, für ein mit Phenyl substituiertes Alkyl oder p-Methoxyphenyl steht, dann darf R2 auch gleichzeitig auch für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cyano, heterocyclischer Rest oder Cycloalkyl stehen,
R1 für einen niederen Alkylrest, Alkoxy, Aryloxy oder eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe steht, dann darf R2 auch gleichzeitig für ein niederer Alkylrest stehen.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind
Arzneimittel in Anspruch 18, die mindestens eine Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 enthalten. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung gemäß dieser Ausführungsform sind Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 oder Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 17 oder 18 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen in Anspruch 19.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, terf-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
Die Alkylgruppe von R1 hat die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, bevorzugt sind jedoch CrC6-Alkylgruppen. Bevorzugt für die Alkylgruppe R1 sind CrC5-Alkylgruppen, noch bevorzugter sind C3-C5-Alkylgruppen und besonders bevorzugt ist ein C4-Alkylgruppe, insbesondere eine fert-Butylgruppe. Die Alkylgruppe R2 hat die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, bevorzugt sind jedoch Ci-C6-Alkylgruppen, besonders bevorzugt sind C2-
C4-Alkylgruppen und am ganz besonders bevorzugt ist eine C3-Alkylgruppe, insbesondere eine Isopropylgruppe. Die Alkylgruppe R3, R4, R5, R6, L und M haben die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, bevorzugt sind jedoch CrC6-Alkylgruppen, besonders bevorzugt sind C1-
C3-Alkylgruppen und ganz besonders bevorzugt ist eine Methylgruppe.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
Die Alkoxygruppe K, R4 und M haben die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, bevorzugt sind jedoch C1-C6- Alkoxygruppen, besonders bevorzugt sind CrC3-Alkoxygruppen und besonders bevorzugt ist eine Methoxygruppe.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But- 2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3- en-1-yl, AIIyI.
Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc.
Heterocyclyl oder C3-C10-Heterocycloalkyl steht für einen 3 - 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt für einen 3 bis 10 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt für einen 5 bis 6 Kohlenstoffatome, umfassenden Alkylring, der durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und der gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung.
Als Heterocyclyle seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl etc. .
Unter Cycloalkyl sind monocyclische C3 -C10 Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl und bei der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zu verstehen. Die Cycloalkylringe können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Cycloalkyle gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung enthalten C3-C10 Kohlenwasserstoffatomen, bevorzugt sind Cycloalkyle mit C3-C6~Kohlenwasserstoffatomen.
Ein Arylrest hat jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl. Der Rest kann mono- oder bicyclisch, beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl, sein.
Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3 - 16 Ringatome, bevorzugt 5 bis 10 Ringatome und besonders bevorzugt 5 bis 7 Ringatome, und enthält anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung.
Die Heteroarylringe können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein.
Beispielsweise seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl sowie Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyi, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl etc.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Besonders bevorzugt sind das Fluor- und das Chloratom. So wie in dieser Anmeldung verwendet bezeichnet ,,C1-C6", zum Beispiel im Zusammenhang mit der Definition von ,,C1-C6-AIkVl" eine Alkylgruppe mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d.h. 1,2,3,4,5, oder 6 Kohlenstoffatome. Weiter wird die Definition ,,C1-C6" so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise, C1-C6, C2-C6 , C3-C6, C4-C6 , C5- C6, C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 , C1-C6 mitbeinhaltet ist.
Analog dazu bezeichnet ,,C2-C6", zum Beispiel in Zusammenhang mit der Definition von ,,C2-C6 Alkenyl" und „C2-C6-Alkinyl" eine Alkenylgruppe oder Alkinylgruppe mit einer endlichen Anzahl von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, d.h. 2,3,4,5 oder 6 Kohlenstoffatome. Die Definition ,,C2-C6" wird so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise C2-C6 , C3-C6, C4-C6 , C5-C6 , C2-C3 , C2-C4 , C2-C5, C2-C6, bevorzugt C2-C4, mitbeinhaltet ist.
Weiter bezeichnet ,,C1-C6", zum Beispiel in Zusammenhang mit der Definition von ,,C1-C6-AIkOXy" eine Alkoxygruppe mit einer endlichen Anzahl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d.h. 1 ,2,3,4,5 oder 6 Kohlenstoffatome. Die Definition ,,C1-C6" wird so interpretiert, dass jeder mögliche Teilbereich, wie beispielsweise C1-C6, C2-C5 , C3-C4 , CrC2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 1 C1-C6 in der Definition mitbeinhaltet ist.
Alle hier nicht explizit aufgeführten Bereichsangaben der Anmeldung sind analog wie die oben exemplarisch genannten Bereiche ,,C1-C6", ,,C2-C6" und ,,C1-C6" definiert.
Die oben aufgeführte Definitionen beziehen sich auf die Verbindungen der aligemeinen Formel (I). Die Definitionen sind nicht so zu verstehen, dass sie auch zur Interpretation des ausgeschlossenen (disclaimten) Standes der Technik verwendet werden können. Falls beispielsweise im hier aufgeführten Stand der Technik ein Cycloalkyl genannt wird, ist Cycloalkyl nicht so zu verstehen, dass auch substituiertes Cycloalkyl mitbeinhaltet sein könnte (So wie in dieser Anmeldung bei den Definitionen auf Seite 32 Zeilen 13 bis 18, insbesondere Zeile 16 erwähnt). Die Definiton dieses Cycloalkyls richtet sich einzig und alleine nach dem Originaldokument des der Öffentlichkeit zugänglichen gemachten Standes der Technik.
Folgende Angaben betreffen beide Ausführunqsformen der Erfindung gleichermaßen:
Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel aber unterschiedlicher chemischer Struktur zu verstehen. Man unterscheidet im allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere.
Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere. Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) - und damit auch die gleiche Summenformel - unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome. Man unterscheidet im allgemeinen Konfigurationsisomere und Konformationsisomere. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E / Z (eis / trans) Isomere. Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E / Z (eis / trans) Isomere an Doppelbindungen. Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen.
Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1976).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu Verstehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6- Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Funktionelle Gruppen können gegebenenfalls durch Schutzgruppen während der Reaktionsequenz geschützt werden. Solche Schutzgruppen können unter anderem Ester, Amide, - Ketale/Acetale, Nitrogruppen, Carbamate, Alkylether, Allylether, Benzylether oder Silylether sein.. Als Bestandteil von Silylethern können unter anderem folgende Verbindungen wie z.B.Trimethylsilyl (TMS), terf-Butyl-dimethylsilyl (TBDMS), terf-Butyl-diphenylsilyl (TBDPS), Triethylsilyl (TES), etc. vorkommen. Deren Herstellung wird im experimentellen Teil beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren
Proteintyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel bei der Behandlung von Erkrankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, Erkrankungen der Blutgefäße, Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden oder chronische oder akute neurodegenerative Erkrankungen. Die vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der beiden Ausführungsformen der Erfindung können demnach zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden. Die vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der beiden Ausführungsformen der Erfindung können insbesondere auch zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der oben aufgeführten Kranheiten verwendet werden.
Behandlungen werden bevorzugt am Menschen, aber auch an verwandten Säugetierspezies wie z.B. Hund und Katze durchgeführt.
Angiogene und/oder vaskulogene Erkrankungen können behandelt werden, indem das Wachstum der Blutgefäße inhibiert (antiangiogen) oder gefördert (proangiogen) wird.
Antiangiogene Verwendungen erfolgen z.B. bei der Tumorangiogenese, der Endometriose, bei diabetisch-bedingten oder anderen Retinopathien oder bei altersbedingter Degeneration der
Makula.
Proangiogene Verwendungen erfolgen z.B. bei Herzinfarkt oder akut neurodegenerativen Erkrankungen durch Ischämien des Gehirns oder Neurotraumata.
Unter Blutgefäßerkrankungen sind Stenosen, Arteriosklerosen, Restenosen oder Entzündungskrankheiten, wie rheumatische Arthritis, zu verstehen.
Unter hyperproliferativen Erkrankungen, sind solide Tumore, nicht-solide Tumore oder nicht- cancerogene Zellhyperproliferationen zu verstehen.
Wobei unter solide Tumore unter anderem Mamma-, Colon-, Nieren-, Lungen- und/oder
Gehimtumore zu verstehen ist, unter nicht-solide Tumore unter anderem Leukämien zu verstehen sind und unter nicht-cancerogenen Zellhyperproliferationen Psoriasis, Ekzeme und Skleroderma in der
Haut oder benigne Hypertrophie der Prostata zu verstehen ist.
Unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen sind u.a. Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinson'sche Erkrankung, AIDS induzierte Dementia oder Alzheimer'sche Erkrankung zu verstehen. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den beiden Aufsführungsformen der Erfindung können ebenfalls für diagnostische Zwecke in vitro oder in vivo zur Identifizierung von entsprechenden Rezeptoren in Geweben mittels Autoradiographie und/oder PET verwendet werden.
Insbesondere können für diagnostische Zwecke die Substanzen auch radiomarkiert sein.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann. Ebenfalls Gegenstand der beiden Ausführungsformen vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die vorzugsweise mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß beiden Ausführungsformen der Erfindung
Verfahrensvariante 1
Figure imgf000040_0001
NC,
>
YO2C
Figure imgf000040_0002
(I)
Y steht für einen CrCβ-Alkylrest und X steht für Halogen oder Perfluoralkylsulfonyl.
Bei beiden Ausführungsformen haben die Substituenten R1a und R2a die in den allgemeinen
Formeln Il und III beschriebene Bedeutung.
Die Substituenten R1 und R2 haben die in der allgemeinen Formeln I beschriebene Bedeutung.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt auf dem in Verfahrensvariante 1 gezeigten Weg. Durch Reaktion des Aldehyds R2aCHO mit dem
Methylketon R1aC(O)CH3, Cyanessigsäureester sowie Ammoniumacetat werden zunächst die
Pyridone der allgemeinen Formel Il hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden dann in Verbindungen der allgemeinen Formel III überführt, worin X die Bedeutung von Halogen oder Perfluoralkylsulfonyl hat. Addition von Hydrazin an Verbindungen der allgemeinen Formel III führt schließlich zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV, aus denen dann gegebenenfalls durch weitere Modifikationen der Reste R1a und R2a die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden können. Diese Modifikationen beinhalten z.B. das Abspalten von
Schutzgruppen, aber auch Substitutionen, Additionen, z.B. an Carbonylgruppen oder Nitrile,
Alkylierungen, reduktive Aminierungen, Acetylierungen von OH- oder NH-Gruppen und andere Reaktionen. Die Reste R1a und R2a können aber auch schon den späteren Resten R1 und R2 entsprechen, so dass dann durch Hydrazinaddition an Verbindungen der allgemeinen Formel III direkt die Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen. Bsp. 1: Herstellung von 6-fert-Butyl-4-p-tolyl-1H-pyrazolo[3,4ö]pyridin-3-ylamin
Bsp.1a) Herstellung von 6-ferf-Butyl-2-oxo-4-p-tolyl-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000041_0001
Eine Lösung von 5,13 g Ammoniumacetat, 886 μl Cyanessigsäureethylester, 1 ,03 ml 3,3- Dimethyl-2-butanon und 1 g 4-Methylbenzaldehyd in 40 ml Ethanol wird 6 Stunden bei 8O0C gerührt. Anschließend wird 5 Stunden bei 2O0C nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert. Man wäscht das Filtrat mit Ethanol und Hexan nach. Es werden 630 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ 1 ,44 (9H); 2,42 (3H); 6,30 (1H); 7,31 (2H); 7,52 (2H); 12,41 (1H) ppm.
Bsp. 1b) Herstellung von 2-Bromo-6-terf-butyl-4-p-tolyl-nicotinonitril
Figure imgf000041_0002
Zu einer Lösung von 315 mg der unter Beispiel 1a) beschriebenen Substanz in 3,5 ml Toluol werden 403 mg Phosphorpentoxid und 460 mg Tetrabutylammoniumbromid addiert. Man kocht eine Stunde unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt. Dann gießt man auf Wasser, trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 120 mg Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,39 (9H); 2,43 (3H); 7,32 (3H); 7,47 (2H) ppm.
Bsp. 1c) Herstellung von 6-terf-Butyl-4-p-tolyl-1 H-pyrazolo[3,4b]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000041_0003
Zu einer Lösung von 117 mg der unter Beispiel 1b) beschriebenen Verbindung in 2 ml Propanol werden 43 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) addiert. Man rührt bei 100°C 3 Stunden nach. Danach werden erneut 22 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) addiert. Man rührt weitere 1 ,5 Stunden bei 10O0C nach und kühlt anschließend das Reaktionsgemisch auf O0C ab. Anschließend lässt man 3 Stunden bei 00C stehen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt. Es wird mit eiskaltem Propanol nachgewaschen. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,46 (9H); 2,44 (3H); 3,93 (2H); 7,01 (1 H); 7,33 (2H); 7,48 (2H) ppm.
Bsp. 2: Herstellung von 6-fert-Butyl-4-(1H-indol-3-yl)-1W-pyrazolo[3,4ib]pyridin-3-ylamin
Bsp. 2a) Herstellung von 6-te/t-Butyl-4-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000042_0001
Analog zu Beispiel 1a werden aus 4,7 g Ammoniumacetat, 812 μl Cyanessigsäureethylester, 945 μl 3,3-Dimethyl-2-butanon und 1 g 4-Cyanobenzaldehyd 880 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,31 (9H); 6,30 (1 H); 7,84 (2H); 8,03 (2H); 11,30 (1H) ppm.
Bsp. 2b) Herstellung von 2-Bromo-6-ferf-butyl-4-(4-cyanophenyl)-nicotinonitril
Figure imgf000042_0002
Analog zu Beispiel 1 b) werden aus 300 mg der unter Beispiel 2a) beschriebenen Substanz in 5 ml Toluol mit 370 mg Phosphorpentoxid und 418 mg Tetrabutylammoniumbromid 250 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,40 (9H); 7,33 (1H); 7,68 (2H); 7,83 (2H) ppm.
Bsp. 2c) Herstellung von 4-(3-Amino-6-terf-butyl-1/-/-pyrazolo[3,4ό]pyridin-4-yl)-benzonitril
Figure imgf000042_0003
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 200 mg der unter Beispiel 2b) beschriebenen Verbindung mit
71 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 98 mg Produkt hergestellt.
1H-NMR (d6-DMSO): δ =1,39 (9H); 4,56 (2H); 7,00 (1 H); 7,80 (2H); 8,00 (2H); 12,29 (1H) ppm.
Bsp. 3: Herstllung von 6-fert-Butyl-4-(1W-indol-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4ü)]pyridin-3-ylamin
Bsp. 3a) Herstellung von 6-ferf-Butyl-4-(4-cyanophenyl)-2-oχo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000043_0001
Analog zu Beispiel 1a) werden aus 4,25 g Ammoniumacetat, 733 μl Cyanessigsäureethylester, 852 μl 3,3-Dimethyl-2-butanon und 1 g 3-lndolcarbaldehyd 240 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,32 (9H); 6,50 (1 H); 7,20 (2H); 7,53 (1 H); 7,72 (2H); 8,09 (1 H); 11,98 (2H) ppm.
Bsp. 3b) Herstellung von 6-tert-Butyl-3-cyano-4-(1H-indol-3-yl)-2-trifluormethanesulfonylpyridin
Figure imgf000043_0002
Zu einer Lösung von 200 mg der unter Beispiel 3a) beschriebenen Verbindung in 4 ml Pyridin werden bei 0°C 206 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid getropft. Man lässt 3 Stunden bei 00C nachrühren und addiert dann weitere 100 μl Trifluoressigsäureanhydrid. Es wird weitere 1 ,5 Stunden bei O0C nachgerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel werden 116 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,34 (9H); 6,50 (1 H); 7,20 (2H); 7,54 (1 HH); 7,75 (1 H); 8,08 (1 H); 12,00 (2H) ppm. Bsp. 3c) Herstellung von 6-ferf-Butyl-4-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4/b]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000044_0001
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 190 mg der unter Beispiel 3b) beschriebenen Verbindung mit 55 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 75 mg Produkt hergestellt.
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 1,40 (9H); 4,55 (2H); 7,04 (1H); 7,80 (2H); 8,01 (2H); 12,39 (1H) ppm.
Bsp. 4: Herstellung von 6-fert-Butyl-4-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4ό]pyridin-3- ylamin Bsp. 4a) Herstellung von 6-ferf-Butyl-2-oxo-4-(4-phenoxyphenyl)-1 ,2-dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000044_0002
Analog zu Beispiel 1a) werden aus 3,11 g Ammoniumacetat, 540 μl Cyanessigsäureethylester, 624 μl 3,3-Dimethyl-2-butanon und 883 μl 4-Phenoxybenzaldehyd 510 mg Produkt erhalten. 1H-NMR: (d6-DMSO): δ = 1,30 (9H); 6,27 (1H); 7,13 (4H); 7,20 (1 H); 7,45 (2H); 7,70 (2H); 12,20 (1 H) ppm.
Bsp. 4b) Herstellung von 6-ferf-Butyl-3-cyano-4-(4-phenoxyphenyl)-2-trifluormethanesulfonylpyridin
Figure imgf000044_0003
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 150 mg der unter Beispiel 4a) beschriebenen Substanz und 162 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 138 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,39 (9H); 7,11 (4H); 7,24 (1 H); 7,41 (3H); 7,59 (2H) ppm. Bsp. 4c) 6-ferf-Butyl-4-(4-phenoxyphenyl)-1 W-pyrazolo[3,46]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000045_0001
Analog zu Beispiel 3 werden aus 67 mg der unter Beispiel 11 beschriebenen Verbindung mit 35 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 32 mg Produkt hergestellt.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,38 (9H); 4,54 (2H); 6,98 (1H); 7,15 (5H); 7,44 (2H); 7,62 (2H) 12,16 (1H) ppm.
Bsp. 5: Herstellung von 6-tert-Butyl-4-(4-benzyloxyphenyl)-1W-pyrazolo[3,4ό]pyridin-3- ylamin
Bsp. 5a) Herstellung von 4-(4-Benzyloxyphenyl)-6-feAf-butyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3- carbonitril
Figure imgf000045_0002
Analog zu Beispiel 1a) werden aus 2,91 g Ammoniumacetat, 500 μl Cyanessigsäureethylester, 585 μl 3,3-Dimethyl-2-butanon und 1 g 4-Benzyloxybenzaldehyd 613 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,30 (9H); 5,20 (2H); 6,22 (1 H); 7,18 (2H); 7,30-7,50 (5H); 7,65 (1 H); 12,18 (1 H) ppm.
Bsp. 5b) Herstellung von 6-fert-Butyl-3-cyano-4-(4-benzyloxyphenyl)-2- trifluormethanesulfonylpyridin
Figure imgf000045_0003
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 250 mg der unter Beispiel 5a) beschriebenen Substanz und 258 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 288 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,38 (9H); 5,16 (2H); 7,13 (2H); 7,32-7,50 (6H); 7,59 (2H) ppm.
Bsp. 5c) Herstellung von 6-ferf-Butyl-4-(4-benzyloxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4ιb]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000046_0001
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 284 mg der unter Beispiel 5b) beschriebenen Verbindung mit 70 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 159 mg Produkt hergestellt.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,38 (9H); 4,50 (2H); 5,19 (2H); 6,93 (1H); 7,19 (2H); 7,30-7,58 (7H); 12,12 (1 H) ppm.
Bsp. 6: Herstellung von 6-tert-Butyl-4-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4b]pyridin-3- ylamin
Bsp. 6a) Herstellung von 6-ferf-Butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000046_0002
Analog zu Beispiel 1a) werden aus 4,53 g Ammoniumacetat, 782 μl Cyanessigsäureethylester, 910 μl 3,3-Dimethyl-2-butanon und 895 μl 3-Methoxybenzaldehyd 618 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45 (9H); 3,86 (3H); 6,31 (1 H); 7,04 (1 H); 7,16 (2H); 7,42 (1 H); 12,40 (1 H) ppm. Bsp. 6b) Herstellung von 6-terf-Butyl-3-cyano-4-(3-methoxyphenyl)-2- trifluormethanesulfonylpyridin
Figure imgf000047_0001
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 250 mg der unter Beispiel 6a) beschriebenen Substanz und 328 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 305 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,40 (9H); 3,89 (3H); 7,08-7,20 (3H); 7,48 (2H) ppm.
Bsp. 6c) Herstellung von 6-fe/t-Butyl-4-(3-methoxyphenyl)-1/-/-pyrazolo[3,4ό]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000047_0002
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 299 mg der unter Beispiel 6b) beschriebenen Verbindung mit
88 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 137 mg Produkt hergestellt.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45 (9H); 3,89 (3H); 3,97 (2H); 7,03 (2H); 7,14 (2H); 7,45 (1 H) 10,40 (1 H) ppm.
Bsp. 7: Herstellung von 6-fert-Butyl-4-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazolo[3,4/)]pyridin-3-ylamin
Bsp. 7a) Herstellung von 6-te/t-Butyl-4-(3-cyanophenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000047_0003
Analog zu Beispiel 1a) werden aus 14 g Ammoniumacetat, 2,43 ml Cyanessigsäureethylester, 2,83 ml 3,3-Dimethyl-2-butanon und 3 g 3-Cyanobenzaldehyd 2,14 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,46 (9H); 6,27 (1H); 7,67 (1H); 7,80-7,92 (3H); 12,42 (1H) ppm. Bsp. 7b) Herstellung von 6-terf-Butyl-3-cyano-4-(3-cyanophenyl)-2-trifluormethanesulfonylpyridin
Figure imgf000048_0001
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 420 mg der unter Beispiel 7a) beschriebenen Substanz und 560 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 379 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,40 (9H); 7,45 (1H); 7,71 (1H); 7,88 (3H) ppm.
Bsp. 7c) Herstellung von 6-ferf-Butyl-4-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazolo[3,4ό]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000048_0002
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 369 mg der unter Beispiel 7b) beschriebenen Verbindung mit 165 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 147 mg Produkt hergestellt. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,39 (9H); 4,57 (2H); 7,08 (1 H); 7,72 (1 H); 7,95 (2H); 8,11 (1H); 12,28 (1 H) ppm.
Bsp. 8: Herstellung von 1-[4-(3-Amino-6-fert-butyl-1W-pyrazolo[3,4ö]pyridin-4-yl)-phenyl]- ethanon
Figure imgf000048_0003
Zu einer Lösung von 150 mg der unter Beispiel 2c) beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran werden bei O0C 2,2 ml einer 1 ,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether addiert. Man lässt 2 Stunden bei O0C nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 2 normale Salzsäure gegossen. Man lässt 1 Stunde bei 250C nachrühren und neutralisiert dann mit 5%iger Natronlauge. Anschließend extrahiert man mit Ethylacetat und wäscht die wäßrige Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung. Es wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 67 mg Produkt. 1H-NMR (dδ-DMSO): δ = 1 ,38 (9H); 2,65 (3H); 4,47 (2H); 7,02 (1 H); 7,74 (2H); 8,12 (2H); 12,21 (1 H) ppm.
Bsp. 9: Herstellung von 1-[3-(3-Amino-6-fert-butyI-1H-pyrazolo[3,4ό]pyridin-4-yl)-phenyl]- ethanon
Figure imgf000049_0001
Analog zu Beispiel 8 werden aus 169 mg der unter Beispiel 7c) beschriebenen Verbindung und 1 ,2 ml einer 1 ,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether 82 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,46 (9H); 2,69 (3H); 3,80 (2H); 7,06 (1H); 7,65 (1 H); 7,80 (1 H); 8,09 (1H); 8,19 (1H); 9,57 (1 H) ppm.
Bsp. 10: Herstellung von 6-Cyclohexyl-4-p-tolyl-1H-pyrazolo[3,4ö]pyridin-3-ylamin
Bsp. 10a) Herstellung von δ-Cyclohexyl^-oxo^-p-tolyl-i ^-dihydropyridin-S-carbonitril
Figure imgf000049_0002
Analog zu Beispiel 1a) werden aus 5,13 g Ammoniumacetat, 886 μl Cyanessigsäureethylester, 1,14 ml Cyclohexylmethylketon und 1 g 4-Methylbenzaldehyd 1,4 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30-1 ,70 (6H); 1,82-2,05 (4H); 2,42 (3H); 2,64 (1H); 6,25 (1 H); 7,30 (2H); 7,54 (2H); 13,08 (1 H) ppm.
Bsp. 10b) Herstellung von S-Cyano-δ-cyclohexyM-p-tolyl^-trifluormethansulfonylpyridin
Figure imgf000049_0003
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 300 mg der unter Beispiel 10a) beschriebenen Substanz und 380 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 342 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,20-1 ,60 (5H); 1 ,75 (1 H); 1,82-2,00 (4H); 2,44 (3H); 2,78 (1H); 7,30 (1 H); 7,35 (2H); 7,51 (1 H) ppm.
Bsp. 10c) Herstellung von 6-Cyclohexyl-4-p-tolyl-1H-pyrazolo[3,4ό]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000050_0001
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 342 mg der unter Beispiel 10b) beschriebenen Verbindung mit 147 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 195 mg Produkt hergestellt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,22-1 ,60 (5H); 1,77 (1 H); 1,88 (2H); 2,02 (2H); 2,47 (3H); 2,80 (1H); 3,92 (2H); 6,82 (1 H); 7,32 (2H); 7,48 (2H); 9,80 (1 H) ppm.
Bsp. 11: Herstellung von 6-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-p-tolyl-1H- pyrazolo[3,4ό]pyridin-3-ylamin
Bsp. 11a) Herstellung von1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decane-8-carbonsäureethylester
Figure imgf000050_0002
Eine Mischung aus 7,35 g 4-Oxocyclohexylcarbonsäureethylester, 28 ml Trimethylorthoformiat, 64 ml Ethylenglycol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Dichlormethan wird 12 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend werden 2 ml Triethylamin addiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 9,22 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,23 (3H); 1,55 (2H); 1 ,72-1 ,86 (4H); 1 ,94 (2H); 2,31 (1 H); 3,93 (4H); 4,12 (2H) ppm. Bsp. 11b) Herstellung von (1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-methanol
Figure imgf000051_0001
Zu einer Lösung von 1 ,18 g der unter Beispiel 11a) beschriebenen Verbindung in 20 ml Toluol werden bei O0C 13,8 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von Diisobutylamin in Toluol addiert. Man lässt eine Stunde bei 00C nachrühren und addiert dann 6 ml 2-Propanol sowie 6 ml Wasser. Man lässt eine weitere Stunde nachrühren und filtriert anschließend die ausgefallenen Salze über Celite ab.
Nach Trocken und Einengen wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an
Kieselgel gereinigt. Man erhält 880 mg Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,15-1 ,40 (3H); 1 ,48-1 ,62 (3H); 1,78 (4H); 3,49 (2H); 3,95 (4H) ppm.
Bsp. 11c) Herstellung von 1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbaldehyd
Figure imgf000051_0002
Zu einer Lösung von 4,9 ml Oxalylchlorid in 30 ml Dichlormethan werden bei -78°C 7,96 ml Dimethylsulfoxid addiert. Man lässt 3 Minuten bei -78°C nachrühren und addiert dann eine Lösung von 6,96 g der unter Beispiel 11c) beschriebenen Verbindung in 70 ml Dichlormethan. Es wird 20 Minuten bei -78°C nachgerührt. Dann werden 24 ml Triethylamin addiert. Man lässt das Reaktionsgemisch über 20 Minuten auf O0C erwärmen. Danach wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeeengt. Man erhält 6,9 g Produkt, welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,50-1 ,80 (6H); 1 ,95 (2H); 2,25 (1 H); 3,98 (4H); 9,64 (1 H) ppm.
Bsp. 11d) Herstellung von 1-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-ethanol
Figure imgf000051_0003
Zu einer Lösung von 6,88 g der unter Beispiel 11c) beschriebenen Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei O0C 38 ml einer 1 ,6 molaren Lösung von Methyllithium Diethylether addiert. Man lässt eine Stunde bei 00C nachrühren und gießt danach das Reaktionsgemisch auf gesättigte Ammoniumchloridlösung. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieslege! werden 6,02 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,18 (3H); 1 ,25-1,45 (4H); 1 ,53 (2H); 1 ,70-1 ,92 (3H); 3,60 (1H); 3,93 (4H) ppm.
Bsp. 11e) Herstellung von1-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-ethanon
Figure imgf000052_0001
Zu einer Lösung von 6 g der unter Beispie! 11d) beschriebenen Verbindung in 100 ml Dichlormethan werden 7,2 g N-Methylmorpholin-N-oxid, 565 mg
Tetrapropylammoniumperuthenat sowie etwas Molsieb addiert. Man lässt 20 Stunden bei 25°C rühren und filtriert danach über Celite. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 5,1 g Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,50-1 ,98 (8H); 2,17 (3H); 2,34 (1 H); 3,94 (4H) ppm.
Bsp. 11f) Herstellung von 6-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxo-4-p-tolyl-1 ,2-dihydropyridin-3- carbonitril
Figure imgf000052_0002
Analog zu Beispiel 1a) werden aus 2,17 g Ammoniumacetat, 375 μl Cyanessigsäureethylester,
650 mg der unter Beispiel 11e) beschriebenen Verbindung und 415 μl 4-Methylbenzaldehyd 580 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,70-1 ,95 (6H); 2,03 (2H); 2,42 (3H); 2,72 (1 H); 3,96 (4H); 6,30 (1 H); 7,30
(2H); 7,52 (2H) ppm. Bsp. 11g) Herstellung von 3-Cyano-6-( 1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-p-tolyl-2- trifluormethansulfonylpyridin
Figure imgf000053_0001
Analog zu Beispiel 3b werden aus 900 mg der unter Beispiel 11f) beschriebenen Substanz und 950 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 843 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,60-1,78 (2H); 1 ,80-2,08 (6H); 2,45 (3H); 2,83 (1H); 3,98 (3H); 7,35 (3H); 7,51 (2H) ppm.
Bsp. 11h) Herstellung von 6-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-p-tolyl-1H-pyrazolo[3,4ό]pyridin-3- ylamin
Figure imgf000053_0002
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 838 mg der unter Beispiel 11g) beschriebenen Verbindung mit 317 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 496 mg Produkt hergestellt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,60-2,10 (8H); 2,44 (3H); 3,36 (1H); 3,98 (6H); 6,86 (1H); 7,32 (2H); 7,46 (2H) ppm.
Bsp. 12: Herstellung von 4-(3-Amino-4-p-tolyl-1H-pyrazolo[3,46]pyridin-6-yl)-cyclohexanon
Figure imgf000053_0003
Zu einer Lösung von 342 mg der unter Beispiel 11h) beschriebenen Substanz in 20 ml Aceton werden 1 ,2 ml 4 normale Salzsäure addiert. Man lässt 3,5 Stunden bei 250C nachrühren und addiert dann 1 ml Triethylamin. Anschließend wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Man wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt erneut im Vakuum ein. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Dichlormethan/ Diisopropylether werden 240 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,10-2,45 (4H); 2,46 (3H); 2,52-2,65 (4H); 3,32 (1 H); 4,00 (2H); 6,88 (1 H); 7,35 (2H); 7,49 (2H); 10,75 (1H) ppm.
Bsp. 13: Herstellung von 4-[4-(3-Amino-4-p-tolyl-1W-pyrazolo[3,4ό]pyridin-6-yl)- cyclohexyl]-piperazin-1 -carbonsäure tert-butyl ester
Figure imgf000054_0001
Zu einer Lösung von 100 mg der unter Beispiel 12 beschriebenen Verbindung in 4 ml Dichlormethan werden 291 mg 1-ferf-Butoxycarbonylpiperazin, 90 μl Eisessig sowie Molsieb addiert. Man rührt 30 Minuten bei 250C und addiert dann 40 mg Natriumacetoxyborhydrid. Es wird 30 Minuten bei 25°C nachgerührt. Dann werden weitere 40 mg Natriumacetoxyborhydrid addiert. Man lässt 3 Stunden bei 250C nachrühren und vedünnt danach mit Ethylacetat. Es wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt über Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 108 mg Produkt.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,45 (9H); 1,60-2,35 (8H); 2,46 (3H); 2,81 (4H); 3,00 (1 H); 3,40 (5H); 3,92 (2H); 6,88 (1H); 7,33 (2H); 7,47 (2H); 9,70 (1H) ppm.
Bsp. 14: Herstellung von 6-(4-Piperazin-1-yl-cyclohexyl)-4-p-tolyl-1W- pyrazolo[3,4ό]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000054_0002
Eine Lösung von 50 mg der unter Beispiel 13 beschriebenen Verbindung in 1 ml Dichlormethan wird mit 300 μl einer 2 molaren HCl Lösung in Diethylether versetzt. Man lässt eine Stunde bei 25°C nachrühren und addiert dann erneut 300 μl einer 2 molaren HCl Lösung in Diethylether. Es wird eine weitere Stunde bei 250C nachgerührt. Danach wird im Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie aufgereinigt. Es werden 29 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,75-2,02 (8H); 2,41 (3H); 3,00-4,00 (12H); 7,20 (1 H); 7,38 (2H); 7,60 (2H); 9,80 (2H) ppm.
Bsp. 15: Herstellung von 6-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-4-p-tolyl-1W- pyrazolo[3,4b]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000055_0001
Analog zu Beispiel 13 werden aus 48 mg der unter Beispiel 12 beschriebenen Verbindung, 85 μl N-Methylpiperazin, 43 μl Eisessig und 40 mg Natriumtriacetoxyborhydrid 41 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,50-2,40 (8H); 2,22 (3H); 2,39 (3H); 2,91 (1H); 3,20-3,55 (9H); 4,48 (2H); 6,79 (1 H); 7,37 (2H); 7,48 (2H) ppm.
Bsp. 16: Herstellung von 6-(4-Piperidin-1-yl-cyclohexyl)-4-p-tolyl-1H-pyrazolo[3,4b]pyridin- 3-ylamin
Figure imgf000055_0002
Analog zu Beispiel 13 werden aus 70 mg der unter Beispiel 12 beschriebenen Verbindung, 110 μl Piperidin, 63 μl Eisessig und 50 mg Natriumtriacetoxyborhydrid 52 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,40 (2H); 1,50-1 ,80 (7H); 1,90 (2H); 2,20-2,38 (5H); 2,40-2,60 (6H); 3,05 (1 H); 3,92 (2H); 6,90 (1 H); 7,32 (2H); 7,48 (2H) ppm. Bsp. 17: Herstellung von 6-(4-Morpholin-4-yl-cyclohexyl)-4-p-tolyM H- pyrazolo[3,4ö]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000056_0001
Analog zu Beispiel 13 werden aus 70 mg der unter Beispiel 12 beschriebenen Verbindung, 100 μl Morpholin, 63 μl Eisessig und 50 mg Natriumtriacetoxyborhydrid 48 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,50-1 ,70 (4H); 1 ,90-2,20 (6H); 2,30-2,50 (6H); 2,95 (1 H); 3,58 (4H); 4,46 (2H); 6,79 (1 H); 7,37 (2H); 7,49 (2H); 12,11 (1 H) ppm.
Bsp. 18: Herstellung von 6-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-(4-phenoxyphenyl)-1W- pyrazolo[3,4ό]pyridin-3-ylamine
Bsp. 18a) Herstellung von 6-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxo-4-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,2- dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000056_0002
Analog zu Beispiel 1a) werden aus 5,28 g Ammoniumacetat, 910 μl Cyanessigsäureethylester,
1,58 g der unter Beispiel 11e) beschriebenen Verbindung und 1 ,5 ml 4-Phenoxybenzaldehyd
1,86 g Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,70-1,95 (6H); 2,05 (2H); 2,70 (1 H); 3,98 (4H); 6,30 (1 H); 7,08 (4H); 7,19 (1 H); 7,40 (2H); 7,60 (2H) 12,89 (1 H) ppm. Bsp. 18b): Herstellung von 3-Cyano-6-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-(4-phenoxy-phenyl)-2- trifluormethansulfonylpyridin
Figure imgf000057_0001
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 1,86 g der unter Beispiel 18 beschriebenen Substanz und 1,61 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 2,01g Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,60-2,10 (8H); 2,85 (1H); 3,98 (4H); 7,10 (4H); 7,21 (1 H); 7,40 (2H); 7,58 (2H) ppm.
Bsp. 18c): Herstellung von 6-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-(4-phenoxyphenyl)-1H- pyrazolo[3,4ib]pyridin-3-ylamine
Figure imgf000057_0002
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 1,36 mg der unter Beispiel 19 beschriebenen Verbindung mit 445 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 970 mg Produkt hergestellt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,60-2,10 (8H); 2,88 (1 H); 3,99 (4H); 6,88 (1 H); 7,05-7,14 (5H); 7,40 (2H); 7,53 (2H); 10,00 (1 H) ppm.
Bsp. 19: Herstellung von 4-[3-Amino-4-(4-phenoxy-phenyl)-1/y-pyrazolo[3,4/)]pyridin-6-yl]- cyclohexanon
Figure imgf000058_0001
Analog zu Beispiel 12 werden aus 1,19 g der unter Beispiel 18c) beschriebenen Verbindung durch Umsetzung mit 4 normaler Salzsäure in Aceton 890 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,10-2,60 (8H); 3,30 (1H); 3,99 (2H); 6,88 (1H); 7,03-7,22 (5H); 7,40 (2H); 7,55 (2H); 10,08 (1 H) ppm.
Bsp. 20: Herstellung von 4-{4-[3-Amino-4-(4-phenoxy-phenyl)-1H-pyrazolo[3,4b]pyridin-6- yl]-cyclohexyl}-piperazine-1 -carbonsäure tert-butyl ester
Figure imgf000058_0002
Analog zu Beispiel 13 werden durch Umsetzung von 170 mg der unter Beispiel 18c) beschriebenen Substanz mit 400 mg 1-fert-Butoxycarbonylpiperazin, 125 μl Eisessig und 100 mg Natriumacetoxyborhydrid in Dichlormethan 142 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,40 (9H); 1,50-1,70 (5H); 1,90 (2H); 2,10 (2H); 2,22 (2H); 2,40 (4H); 2,95 (1H); 4,52 (2H); 6,81 (1H); 7,10-7,25 (5H); 7,45 (2H); 7,60 (2H) ppm. Bsp. 21: Herstellung von 4-(4-Phenoxyphenyl)-6-(4-piperazin-1 -yl-cyclohexy I)-IH- pyrazolo[3,4b]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000059_0001
Analog zu Beispiel 14 werden durch Umsetzung von 20 mg der unter Beispiel 20 beschriebenen
Substanz mit 300 μl HCl Lösung (2 molar in Diethylether) in Dichlormethan 9 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,75-2,00 (8H); 3,10-4,00 (12H); 7,05-7,20 (5H); 7,45 (2H); 7,68 (2H);
9,70 (1 H); 11 ,20 (1 H) ppm.7,20 (1 H); 7,38 (2H); 7,60 (2H); 9,80 (2H) ppm.
Bsp. 22: Herstellung von 6-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-cyclohexyl]-4-(4-phenoxyphenyl)- 1H-pyrazolo[3,46]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000059_0002
Analog zu Beispiel 13 werden aus 37 mg der unter Beispiel 19) beschriebenen Verbindung, 52 μl N-Methylpiperazin, 27 μl Eisessig und 25 mg Natriumtriacetoxyborhydrid 32 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,60 (2H); 1 ,95 (2H); 2,20-2,35 (4H); 2,29 (3H); 2,40-2,65 (8H); 3,00 (1 H); 3,92 (2H); 6,89 (1H); 7,05-7,22 (5H); 7,40 (2H); 7,55 (2H); 9,74 (1H) ppm. Bsp. 23: Herstellung von 4-(4-Phenoxy-phenyl)-6-(4-piperidin-1-yl-cycIohexy|)-iW- pyrazolo[3,4b]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000060_0001
Analog zu Beispiel 13 werden aus 100 mg der unter Beispiel 19) beschriebenen Verbindung, 125 μl Piperidin, 72 μl Eisessig und 60 mg Natriumtriacetoxyborhydrid 58 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,10-2,00 (10H); 2,05-2,20 (4H); 2,40-2,60 (4H); 2,97 (1H); 4,52 (2H); 6,82 (1 H); 7,05-7,25 (5H); 7,43 (2H); 7,60 (2H); 12,12 (1 H) ppm.
Bsp. 24: Herstellung von 6-(4-Morpholin-4-yl-cyclohexyl)-4~(4-phenoxyphenyl)-1H- pyrazolo[3,4ϋ]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000060_0002
Analog zu Beispiel 13 werden aus 90 mg der unter Beispiel 19 beschriebenen Verbindung, 100 μl Morpholin, 63 μl Eisessig und 50 mg Natriumtriacetoxyborhydrid 52 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,50-1,70 (4H); 1,80-2,20 (6H); 2,40 (4H); 2,98 (1 H); 3,60 (4H); 4,52 (2H); 6,81 (1 H); 7,10-7,25 (5H); 7,45 (2H); 7,60 (2H) 12,12 (1 H) ppm.
Bsp. 25: Herstellung von 6-(1,1-Dimethyl-2-piperidin-1-yl-ethyl)-4-p-tolyl-1W- pyrazolo[3,4ό]pyridin-3-ylamin
Bsp. 25a) Herstellung von 3-(ferf-Butyldimethylsilyloxy)-2,2-dimethyl-propan-1-ol
Figure imgf000060_0003
Zu einer Suspension von 3,85 g Natriumhydrid (60%ig) in 30 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 10 g 2,2-Dimethyl-1 ,3-propandiol in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Man lässt 45 Minuten nachrühren und addiert dann 14,5 g ferf-Butyldimethylsilylchlorid. Anschließend wird eine Stunde bei 25°C nachgerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieslegel gereinigt. Man erhält 18,4 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (6H); 0,90 (15H); 2,86 (1 H); 3,49 (4H) ppm.
Bsp. 25b) Herstellung von 3-(ferf-Butyldimethylsilyloxy)-2,2-dimethyl-propan-1-al
Figure imgf000061_0001
Analog zu Beispiel 11c) werden aus 1 g der unter Beispiel 25a) beschriebenen Verbindung, 910 μl Dimethylsulfoxid, 555 μl Oxalylchlorid und 2,8 ml Triethylamin in Dichlormethan 890 mg Rohprodukt erhalten, welches ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt wird. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,03 (6H); 0,89 (9H); 1.02 (6H); 3,61 (2H); 9,57 (1H) ppm.
Bsp. 25c) Herstellung von 4-(ferf-ButyldimethyIsilyloxy)-3,3-dimethyl-butan-2-ol
Figure imgf000061_0002
Analog zu Beispiel 11d) werden aus 2,6 g der unter Beispiel 25b) beschriebenen Verbindung und 10,8 ml einer 1 ,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether nach Säulenchromatographie 2,08 g Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,09 (6H); 0,80 (3H); 0,90 (12H); 1 ,10 (3H); 3,48 (2H); 3,70 (1H); 3,82 (1H) ppm.
Bsp. 25d) Herstellung von 4-(ferf-Butyldimethylsilyloxy)-3,3-dimethyl-butan-2-on
Figure imgf000061_0003
Analog zu Beispiel 11e) werden aus 2,1 g der unter Beispiel 25c) beschriebenen Verbindung, 2 g N-Methylmorpholin-N-oxid und 158mg Tetrapropylammoniumperuthenat in Dichlormethan 1,61 g Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,02 (6H); 0,87 (9H); 1,10 (6H); 2,17 (3H); 3,58 (2H) ppm. Bsp. 25e) Herstellung von 6-(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)-2-oxo~4-p-tolyl-1 ,2-dihydro-pyridin-3- carbonitril
Figure imgf000062_0001
Analog zu Beispiel 1a) werden aus 16,6 g Ammoniumacetat, 2,9 ml Cyanessigsäureethylester, 6,2 g der unter Beispiel 25d) beschriebenen Verbindung und 3,2 ml 4-Methylbenzaldehyd 4,8 g Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,23 (6H); 2,39 (3H); 3,57 (2H); 6,27 (1 H); 7,37 (2H); 7,53 (2H) ppm.
Bsp. 25f) Herstellung von 6-(1 ,1-Dimethyl-2-oxo-ethyl)-2-oxo-4-p-tolyl-1,2-dihydro-pyridin-3- carbonitril
Figure imgf000062_0002
Zu einer Lösung aus 400 mg der unter Beispiel 25e) beschrieben Verbindung, 1 ,5 ml Dimethylsulfoxid und 980 μl Triethylamin in 8 ml Dichlormethan wird bei 00C eine Lösung von
680 mg Schwefeltrioxid-Pyridin Komplex in 7 ml Dimethylsulfoxid addiert. Man rührt 3 Stunden bei 0°C nach. Dann wird Wasser zum Reaktionsgemisch addiert. Man extrahiert mit
Dichlormethan, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieslegel werden 232 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,49 (6H); 2,40 (3H); 6,39 (1 H); 7,28 (2H); 7,50 (2H); 9,65 (1H) ppm.
Bsp. 25g) Herstellung von 6-(1 ,1-Dimethyl-2-piperidin-1-yl-ethyl)-2-oxo-4-p-tolyl-1 ,2-dihydro- pyridi n-3-carbon itri I
Figure imgf000062_0003
Analog zu Beispiel 13 werden aus 184 mg der unter Beispiel 25f) beschriebenen Verbindung, 325 μl Piperidin und 192 mg Natriumtriacetoxyborhydrid 118 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,38 (6H); 1 ,40-1,80 (6H); 2,41 (3H); 2,51 (2H); 2,60 (4H); 6,09 (1 H); 7,30 (2H); 7,50 (2H) ppm.
Bsp. 25h) Herstellung von 3-Cyano-6-(1 ,1-dimethyl-2-piperidin-1-yl-ethyl)-4-p-tolyl-2- trifluormethansulfonylpyridin
Figure imgf000063_0001
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 87 mg der unter Beispiel 25g) beschriebenen Substanz und 92 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 110 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,40 (6H); 1 ,60 (6H); 2,10-2,30 (4H); 2,47 (3H); 2,53 (2H); 7,37 (2H); 7,52 (3H) ppm.
Bsp. 25i) Herstellung von 6-(1 ,1-Dimethyl-2-piperidin-1-yl-ethyl)-4-p-tolyl-1H- pyrazolo[3,46]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000063_0002
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 106 mg der unter Beispiel 25h) beschriebenen Verbindung mit 41 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 45 mg Produkt hergestellt.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,40 (6H); 1 ,50-1 ,70 (6H); 2,20-2,35 (4H); 2,49 (3H); 2,60 (2H); 3,93 (2H); 7,07 (1 H); 7,35 (2H); 7,48 (2H); 9,70 (1H) ppm. Bsp. 26: Herstellung von 6-(1,1-Dimethyl-2-morpholin-1-yl-ethyl)-4-p-tolyl-1W- pyrazolo[3,4jb]pyridin-3-ylamin
Bsp. 26a) Herstellung von 6-(1 ,1-Dimethyl-2-morpholin-4-yl-ethyl)-2-oxo-4-p-tolyl-1 ,2-dihydro- pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000064_0001
Analog zu Beispiel 13 werden aus 181 mg der unter Beispiel 25f) beschriebenen Verbindung, 282 μl Morpholin und 180 mg Natriumtriacetoxyborhydrid 139 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30 (6H); 2,42 (3H); 2,70 (4H); 3,83 (4H); 6,13 (1 H); 7,30 (2H); 7,51 (2H) ppm.
Bsp. 26b) Herstellung von 3-Cyano-6-(1 ,1-dimethyl-2-morpholin-1-yl-ethyl)-4-p-tolyl-2- trifluormethansulfonylpyridin
Figure imgf000064_0002
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 135 mg der unter Beispiel 26a) beschriebenen Substanz und 142 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 165 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,37 (6H); 2,30 (4H); 2,62 (3H); 3,50 (4H); 7,40-7,55 (5H) ppm.
Bsp. 26c) Herstellung von 6-( 1 , 1 -Dimethyl-2-morpholin-1 -yl-ethyl)-4-p-tolyl-1 H- pyrazolo[3,4ό]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000064_0003
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 165 mg der unter Beispiel 26b) beschriebenen Verbindung mit 70 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 65 mg Produkt hergestellt. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,35 (6H); 2,20 (4H); 2,39 (3H); 2,62 (2H); 3,40 (4H); 4,47 (2H); 6,97 (1H); 7,38 (2H); 7,46 (2H) ppm,
Bsp. 27: Herstellung von 6-[1,1-Dimethyl-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-4-p-tolyl-1H- pyrazolo[3,4d]pyridin-3-ylamin
Bsp. 27a) Herstellung von 6-(1,1-Dimethyl-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-2-oxo-4-p-tolyl-1,2- dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000065_0001
Analog zu Beispiel 13 werden aus 106 mg der unter Beispiel 25f) beschriebenen Verbindung,
210 μl N-Methylpiperazin und 100 mg Natriumtriacetoxyborhydrid 68 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,24 (6H); 2,13 (3H); 2,30 (4H); 2,38 (3H); 2,45 (4H); 2,58 (2H); 6,23
(1H); 7,38 (2H); 7,55 (2H); 12,52 (1 H) ppm.
Bsp. 27b) Herstellung von 3-Cyano-6-[1 ,1-dimethyl-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl)]-4-p-tolyl-2- trifluormethansulfonylpyridin
Figure imgf000065_0002
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 44 mg der unter Beispiel 27a) beschriebenen Substanz und 45 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 50 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,37 (6H); 1 ,98 (4H); 2,30 (3H); 2,35 (3H); 2,43 (4H); 2,68 (2H); 7,40 (2H); 7,50 (3H) ppm. Bsp. 27c) Herstellung von 6-[1,1-Dimethyl-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-4-p-tolyl-1H- pyrazolo[3,4b]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000066_0001
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 50 mg der unter Beispiel 27b) beschriebenen Verbindung mit 22 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 24 mg Produkt hergestellt. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,33 (6H); 2,10 (3H); 2,24 (4H); 2,40 (3H); 2,55 (4H); 2,62 (2H); 4,46 (2H); 6,95 (1H); 7,37 (2H); 7,48 (2H); 12,12 (1 H) ppm.
Bsp 28: Herstellung von 4-[2-(3-Amino-4-p-tolyl-1H-pyrazolo[3,4ό]pyridin-6-yl)-2-methyl- propyl]-piperazin-1 -carbonsäure tert-butyl ester
Bsp. 28a) Herstellung von 4-[2-(5-Cyano-6-oxo-4-p-tolyl-1 ,6-dihydro-pyridin-2-yl)-2-methyl- propyl]-piperazin-1 -carbonsäure fert-butyl ester
Figure imgf000066_0002
Analog zu Beispiel 13 werden aus 182 mg der unter Beispiel 25f) beschriebenen Verbindung,
605 mg 1-ferf-Butoxycarbonylpiperazin und 150 mg Natriumtriacetoxyborhydrid 245 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30 (6H); 1 ,41 (9H); 2,41 (3H); 2,60 (6H); 3,59 (4H); 6,12 (1 H); 7,30 (2H); 7,50 (2H); 12,40 (1H) ppm. Bsp. 28b) Herstellung von 4-[2-(5-Cyano-4-p-tolyl-6-trifluoromethansulfonyloxy-pyridin-2-yl)-2- methyl-propyl]-piperazin-1 -carbonsäure ferf-butyl ester
Figure imgf000067_0001
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 240 mg der unter Beispiel 28a) beschriebenen Substanz und 200 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 301 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,35 (6H); 1,41 (9H); 2,26 (4H); 2,45 (3H); 2,63 (2H); 3,23 (4H); 7,38 (2H); 7,50 (3H) ppm.
Bsp. 28c) Herstellung von 4-[2-(3-Amino-4-p-tolyl-1H-pyrazolo[3,4ό]pyridin-6-yl)-2-methyl-propyl]- piperazin-1 -carbonsäure fert-butyl ester
Figure imgf000067_0002
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 300 mg der unter Beispiel 28b) beschriebenen Verbindung mit 97 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 168 mg Produkt hergestellt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,41 (9H); 1 ,43 (6H); 2,25 (4H); 2,46 (3H); 2,69 (2H); 3,23 (4H); 3,93 (2H); 7,03 (1 H); 7,35 (2H); 7,48 (2H); 9,98 (1H) ppm. Bsp. 29: Herstellung von 6-(1,1-Dimethyl-2-piperazin-1-yl-ethyl)-4-p-tolyl-1W- pyrazolo[3,4b]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000068_0001
Analog zu Beispiel 14 werden durch Umsetzung von 80 mg der unter Beispiel 28c) beschriebenen Substanz mit 430 μl HCl Lösung (2 molar in Diethylether) in Dichlormethan 43 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,50 (6H); 2,41 (3H); 2,50 (6H); 3,45 (4H); 3,70 (2H); 7,20 (1H); 7,40
(2H); 7,60 (2H); 9,95 (1 H) ppm.
Bsp. 30: Herstellung von 6-(1,1-Dimethyl-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-4-(4- phenoxyphenyl)-1W-pyrazolo[3,4/j]pyridin-3-ylamin
Bsp. 30a) Herstellung von 6-(2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl)-2-oxo-4-(4-phenoxyphenyl)-1 ,2- dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000068_0002
Analog zu Beispiel 1a) werden aus 6,7 g Ammoniumacetat, 1 ,15 ml Cyanessigsäureethylester, 2,5 g der unter Beispiel 25d) beschriebenen Verbindung und 2,15 g 4-Phenoxybenzaldehyd 1,85 g Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,24 (6H); 3,55 (2H); 6,28 (1H); 7,10 (4H); 7,23 (1H); 7,46 (2H); 7,68 (2H) ppm. Bsp. 30b) Herstellung von 6-(1 ,1-Dimethyl-2-oxo-ethyl)-2-oxo-4-(4-phenoxyphenyl)-1 ,2-dihydro- pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000069_0001
Analog zu Beispiel 25f) werden aus 442 mg der unter Beispiel 30a) beschriebenen Verbindung, 585 mg Schwefeltrioxid-Pyridin Komplex und 850 μl Triethylamin in Dimethylsulfoxid 184 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,60 (6H); 6,27 (1H); 7,10 (4H); 7,20 (1 H); 7,40 (2H); 7,59 (2H); 9,70 (1H); 12,55 (1 H) ppm.
Bsp. 30c) Herstellung von 6-[1 ,1-Dimethyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-oxo-4-(4- phenoxyphenyl)-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonitril
Analog zu Beispiel 13 werden aus 130 mg der unter Beispiel 30b) beschriebenen Verbindung, 200 μl N-Methylpiperazin und 100 mg Natriumtriacetoxyborhydrid 101 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,31 (6H); 1 ,63 (4H); 2,32 (3H); 2,58 (2H); 2,62 (2H); 2,72 (2H); 6,10 (1 H); 7,08 (4H); 7,19 (1 H); 7,40 (2H); 7,58 (2H); 12,70 (1 H) ppm. Bsp. 3Od) Herstellung von 3-Cyano-6-[1 ,1-dimethyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-4-(4- phenoxyphenyl)-2-trifluormethansulfonylpyridin
Figure imgf000070_0001
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 96 mg der unter Beispiel 30c) beschriebenen Substanz und 80 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 105 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,37 (6H); 1,76 (4H); 2,27 (3H); 2,40 (4H); 2,67 (2H); 7,05-7,28 (6H); 7,40 (2H); 7,60 (2H) ppm.
Bsp. 3Oe) Herstellung von 6-(1 ,1-Dimethyl-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-4-(4- phenoxyphenyl)-1/-/-pyrazolo[3,4£>]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000070_0002
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 134 mg der unter Beispiel 3Od) beschriebenen Verbindung mit 40 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 49 mg Produkt hergestellt.
1H-NMR (dδ-DMSO): δ = 1 ,33 (6H); 2,05 (3H); 2,13 (4H); 2,27 (4H); 2,60 (2H); 4,52 (2H); 7,03- 7,25 (6H); 7,43 (2H); 7,60 (2H) ppm. Bsp. 31: Herstellung von 6-(1,1-Dimethyl-2-morpholin-4-yl-ethyl)-4-(4-phenoxyphenyl)]-1H- pyrazolo[3,4ό]pyridin-3-ylamin
Bsp. 31a) Herstellung von 6-(1 ,1-Dimethyl-2-morpholin-4-yl-ethyl)-2-oxo-4-(4-phenoxyphenyl)- 1 ,2-dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000071_0001
Analog zu Beispiel 13 werden aus 145 mg der unter Beispiel 30b) beschriebenen Verbindung, 180 μl Morpholin und 100 mg Natriumtriacetoxyborhydrid 122 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,28 (6H); 2,40 (4H); 2,59 (2H); 3,53 (4H); 6,27 (1H); 7,12 (4H); 7,22 (1H); 7,48 (2H); 7,68 (2H); 12,42 (1H) ppm.
Bsp. 31 b) Herstellung von 3-Cyano-6-(1,1-dimethyl-2-morpholin-4-yl-ethyl)-4-(4-phenoxyphenyl)- 2-trifluormethansulfonylpyridin
Figure imgf000071_0002
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 118 mg der unter Beispiel 31a) beschriebenen Substanz und 102 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 139 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,37 (6H); 2,30 (4H); 2,65 (2H); 3,53 (4H); 7,18-7,30 (5H); 7,41 (2H); 7,49 (1H); 7,61 (2H) Bsp. 31c) Herstellung von 6-(1 ,1-Dimethyl-2-morpholin-4-yl-ethyl)-4-(4-phenoxyphenyl)]-1H- pyrazolo[3,46]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000072_0001
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 135 mg der unter Beispiel 31 b) beschriebenen Verbindung mit 50 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 89 mg Produkt hergestellt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,45 (6H); 2,30 (4H); 2,70 (2H); 3,53 (4H); 3,95 (2H); 7,05 (1 H); 7,08-7,23 (5H); 7,40 (2H); 7,55 (2H) ppm.
Bsp. 32 Herstellung von 3-(3-Amino-6-pyridin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phenol
Bsp. 32a) Herstellung von 4-(3-Hydroxyphenyl)-6-oxo-1 ,6-dihydro-[2,4']bipyridinyl-5-carbonitril
Figure imgf000072_0002
Analog zu Beispiel 1a werden aus 7,57 g Ammoniumacetat, 1,31 ml Cyanessigsäureethylester, 1 ,36 ml 4-Acetylpyridin und 1,5 g 3-Hydroxybenzaldehyd 1,82 g Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 6,96 (1 H); 7,00-7,20 (3H); 7,48 (1H); 7,90 (2H); 8,72 (2H); 9,88 (1 H); 12,97 (1H) ppm.
Bsp. 32b) Hersteilung von Essigsäure 3-(5-cyano-6-oxo-1 ,6-dihydro-[2,4']bipyridinyl-4-yl)- phenylester
Figure imgf000072_0003
580 mg der unter Bsp. 32a beschriebenen Verbindung werden in 6 ml Pyridin gelöst. Man addiert 0,5 ml Essigsäureanhydrid und lässt 2 Stunden bei 800C nachrühren. Nach dem abkühlen werden 20 ml Wasser addiert. Man rührt eine Stunde nach und saugt dann den Niederschlag ab. Es werden 564 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,31 (3H); 7,11 (1 H); 7,37 (1 H); 7,55 (1 H); 7,64 (2H); 7,92 (2H); 8,76 (2H); 13,02 (1 H) ppm.
Bsp. 32c) Herstellung von Essigsäure 3-(5-cyano-6-trifluoromethansulfonyloxy-[2,4']bipyridinyl-4- yl)-phenyl ester
Figure imgf000073_0001
Analog zu Beispiel 3b werden aus 200 mg der unter Beispiel 32b beschriebenen Substanz und 305 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 202 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,38 (3H); 7,36 (1H); 7,41 (1 H); 7,55-7,68 (2H); 7,91 (1 H); 8,00 (1H); 8,86 (1 H) ppm.
Bsp. 32d) Herstellung von 3-(3-Amino-6-pyridin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phenol
Figure imgf000073_0002
Analog zu Beispiel 1c werden aus 197 mg der unter Beispiel 32c beschriebenen Substanz mit 80 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 65 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 6,93 (1 H); 7,05 (2H); 7,36 (1H); 7,42 (1 H); 8,20 (1H); 8,48 (1 H); 8,71 (2H); 9,82 (1H) ppm.
Bsp. 33 Herstellung von 3-(3-Amino-6-pyridin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-y|)-5- methoxyphenol
Bsp. 33a) Herstellung von 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-[1,3]dioxo!an
Figure imgf000074_0001
Zu einer Lösung von 5 g 3,5 Dimetoxybenzaldehyd in 100 ml Dichlormethan werden 4,2 ml Ethylenglykol, 4,1 ml Trimethylorthoformiat und 5 mg p-Toluolsulfonsäure addiert. Man lässt 20 Stunden bei 250C nachrühren. Danach wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 5,67 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 3,80 (6H); 4,00-4,15 (4H); 5,77 (1H); 6,45 (1 H); 6,64 (2H) ppm.
Bsp. 33b) Herstellung von 3-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-5-methoxyphenol
Figure imgf000074_0002
5,67 g der unter Beispiel 33a beschriebenen Substanz werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man addiert 7,6 g Natriummethanthiolat und kocht 4 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Man lässt eine Stunde nachrühren und extrahiert dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 2,84 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 3,80 (3H); 4,00-4,15 (4H); 5,18 (1H); 5,73 (1 H); 6,40 (1H); 6,55 (1 H); 6,61 (1H) ppm.
Bsp. 33c) Herstellung von 3-Hydroxy-5-methoxy-benzaldehyd
Figure imgf000074_0003
Zu einer Lösung von 450 mg der unter Beispiel 33b beschriebenen Substanz in 10 ml Aceton werden 300 ml 2 normale Salzsäure addiert. Man lässt 30 Minuten bei 250C rühren, verdünnt dann mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch
Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 207 mg Produkt.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,79 (3H); 6,65 (1H); 6,90 (2H); 9,85 (1H); 10,00 (1H) ppm.
Bsp. 33d) Herstellung von 4-(3-Hydroxy-5-methoxyphenyl)-6-oxo-1 ,6-dihydro-[2,4']bipyridinyl-5- carbonitril
Figure imgf000075_0001
Analog zu Beispiel 1a werden aus 450 mg der unter Beispiel 33c beschriebenen Verbindung,
1 ,84 g Ammoniumacetat, 320 μl Cyanessigsäureethylester und 330 μl 4-Acetylpyridin 477 mg
Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,77 (3H); 6,51 (1H); 6,70 (2H); 7,05 (1 H); 7,90 (2H); 8,72 (2H); 9,11
(1H) ppm.
Bsp. 33e) Herstellung von Essigsäure 3-(5-cyano-6-oxo-1,6-dihydro-[2,4']bipyridinyl-4-yl)-5- methoxyphenyl ester
Figure imgf000075_0002
Analog zu Beispiel 32b werden aus 200 mg der unter Beispiel 33d beschriebenen Verbindung und 160 μl Essigsäureanhydrid in Pyridin 204 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,29 (3H); 3,34 (3H); 6,99 (1H); 7,11 (2H); 7,22 (1H); 7,93 (2H); 8,75
(2H) ppm.
Bsp. 33f) Herstellung von Essigsäure 3-(5-cyano-6-trifluoromethan-sulfonyloxy-[2,4']bipyridinyl-4- yl)-5-methoxyphenyl ester
Figure imgf000075_0003
Analog zu Beispiel 3b werden aus 200 mg der unter Beispiel 33e beschriebenen Substanz und 280 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 186 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,33 (3H); 3,90 (3H); 6,89 (1 H); 7,00 (1 H); 7,06 (1 H); 7,91 (2H); 7,99 (1 H); 8,85 (2H) ppm.
Bsp. 33g) Herstellung von 3-(3-Amino-6-pyridin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-5- methoxyphenol
Figure imgf000076_0001
Analog zu Beispiel 1c werden aus 181 mg der unter Beispiel 33f beschriebenen Substanz mit 70 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 67 mg Produkt erhalten.1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,78 (3H); 6,50 (1H); 6,62 (2H); 7,43 (1H); 8,20 (2H); 8,45 (1H); 8,70 (2H); 9,85 (1 H) ppm.
Bsp. 34 Herstellung von 4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-6-pyridin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-ylamin
Bsp. 34a) Herstellung von 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-6-oxo-1 ,6-dihydro-[2,4']bipyridinyl-5- carbonitril
Figure imgf000076_0002
Analog zu Beispiel 1a werden aus 5,57 g Ammoniumacetat, 960 μl Cyanessigsäureethylester, 1 ml 4-Acetylpyridin und 1 ,5 g 3,5-Dimetoxybenzaldehyd 1 ,49 g Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,80 (6H); 6,60 (1 H); 6,76 (2H); 6,87 (1H); 7,95 (2H); 8,65 (2H) ppm.
Bsp. 34b) Herstellung von Trifluoromethanesulfonsäure-5-cyano-4-(3,5-dimethoxy-phenyl)- [2,4']bipyridinyl-6-yl ester
Figure imgf000076_0003
Analog zu Beispiel 3b werden aus 240 mg der unter Beispiel 34a beschriebenen Substanz und
360 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 302 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,85 (6H); 6,79 (1H); 7,04 (2H); 8,17 (2H); 8,61 (1H); 8,85 (1H) ppm.
Bsp. 34c) Herstellung von 4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-6-pyridin-4-yl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- ylamin
Figure imgf000077_0001
Analog zu Beispiel 1c werden aus 297 mg der unter Beispiel 34b beschriebenen Substanz mit 120 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 76 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,85 (6H); 4,73 (2H); 6,68 (1 H); 6,84 (2H); 7,65 (1 H); 8,15 (2H); 8,71 (2H); 12,51 (1 H) ppm.
Bsp. 35 Herstellung von 3-(3-Amino-6-pyridin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4- methyl-phenol
Bsp. 35a) Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-benzoesäuremethylester
Figure imgf000077_0002
Zu einer Suspension von 2 g 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure in 7 ml Methanol werden 300 μl konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Man kocht 6 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man trennt die Phasen und extrahiert wäßrige Phase mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrochnet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,70 (3H); 3,95 (3H); 7,42 (1H); 8,23 (1 H); 8,78 (1 H) ppm. Bsp. 35b) Herstellung von 5-Amino-2-methylbenzoesäure-methylester
Figure imgf000078_0001
3,17 g der unter Beispiel 35a beschriebenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Ethanol mit 625 mg Palladium/Kohle (10%) unter Wasserstoff hydriert. Nach kompletter Umsetzung wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeent. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan gereinigt. Man erhält 2,65 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,47 (3H); 3,87 (3H); 6,75 (1H); 7,01 (1H); 7,25 (1 H) ppm.
Bsp. 35c) Herstellung von 5-Hydroxy-2-methyl-benzoesäure-methylester
Figure imgf000078_0002
3,17 g der unter Beispiel 35b beschriebenen Verbindung werden in 18 ml 50%iger Schwefelsäure suspendiert. Man kühlt auf -50C und addeirt 6,4 ml einer 2,5 molaren wäßrigen Natriumnitritlösung mit einer solchen Geschwindigkeit, dass die Innentemperatur nicht über 5°C steigt. Danach wird 1 Stunde bei 25°C und weitere 30 Minuten bei 80°C nachgerührt. Anschließend wird zu der Reaktionslösung langsam gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung addiert. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan gereinigt. Man erhält 1,6 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,50 (3H); 3,88 (3H); 5,08 (1 H); 6,90 (1 H); 7,10 (1 H); 7,40 (1H) ppm.
Bsp. 35d) Herstellung von 5-(ferf-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methylbenzoesäuremethylester
Figure imgf000078_0003
Zu einer Lösung von 770 mg der unter Beispiel 35c beschriebenen Verbindung und 760 mg Imidazol in 20 ml N,N-Dimethylformamid wird 1 g ferfButyldimetyhsilylchlorid addiert. Man lässt 2 Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Ethylacetat/Hexan gereinigt. Man erhält 1 ,12 g Produkt.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,18 (6H); 0,98 (9H); 2,50 (3H); 3,89 (3H); 6,88 (1 H); 7,08 (1 H); 7,37 (1H) ppm.
Bsp. 35e) Herstellung von [5-(ferf-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methyl-phenyl]-methanol
Figure imgf000079_0001
Zu einer Lösung von 250 mg der unter Beispiel 35d beschriebenen Verbindung in 7 ml Toluol werden bei -300C 2,3 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol addiert. Man lässt 1 Stunde bei O0C nachrühren und addiert dann 1 ml 2-Propanol. Man lässt weitere 10 Minuten nachrühren und addiert 1,3 ml Wasser. Man lässt eine weitere Stunde nachrühren und filtriert dann über Celite. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (223 mg) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,18 (6H); 0,98 (9H); 2,26 (3H); 4,64 (2H); 6,68 (1 H); 6,88 (1H); 7,01 (1H) ppm.
Bsp. 35f) Herstellung von 5-(fe/f-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methyl-benzaldehyde
Figure imgf000079_0002
Analog zu der unter Beispiel 25f) beschriebenen Oxidation werden aus 2,2 g der unter Beispiel 35e) beschriebenen Verbindung 2,03 g Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,19 (6H); 0,99 (9H); 2,58 (3H); 6,97 (1H); 7,11 (1H); 7,26 (1 H); 10,21 (1H) ppm. Bsp. 35g) Herstellung von 4-[5-(fe/t-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methylphenyl]-6-oxo-1 ,6-dihydro- [2,4']bipyridinyl-5-carbonitril
Figure imgf000080_0001
Analog zu Beispiel 1a werden aus 600 mg Ammoniumacetat, 105 μl Cyanessigsäureethylester, 110 μl 4-Acetylpyridin und 240 mg der unter Beispiel 35f beschriebenen Substanz 170 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,19 (6H); 0,97 (9H); 2,25 (3H); 6,72 (2H); 6,89 (1 H); 7,20 (1 H); 7,79 (2H); 8,86 (2H) ppm.
Bsp. 35h) Herstellung von Trifluoromethanesulfonsäure-4-[5 -(ferf-butyldimethyl-silanyloxy)-2-methyl-phenyl]-5-cyano-[2,4']bipyridinyl-6-yl ester
Figure imgf000080_0002
Analog zu Beispiel 3b werden aus 107 mg der unter Beispiel 35g beschriebenen Substanz und 130 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 85 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,21 (6H); 0,98 (9H); 2,19 (3H); 6,73 (1 H); 6,92 (1 H); 7,23 (1 H); 7,86 (1H); 7,91 (2H); 8,82 (2H) ppm.
Bsp. 35i) Herstellung von 4-[5-(ferf-Butyldimethylsilanyloxy)-2-methyl-phenyl]-6-pyridin-4-yl-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamine
Figure imgf000080_0003
Analog zu Beispiel 1c werden aus 50 mg der unter Beispiel 35h beschriebenen Substanz mit 20 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 27 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (dδ-DMSO): δ = 0,21 (6H); 0,93 (9H); 2,07 (3H); 4,38 (2H); 6,79 (1H); 6,93 (1H); 7,30 (1 H); 7,52 (1 H); 8,13 (2H); 8,70 (2H); 12,45 (1H) ppm.
Bsp. 35j) Herstellung von 3-(3-Amino-6-pyridin-4-yl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-methyl- phenol
Figure imgf000081_0001
Zu einer Lösung von 24 mg der unter Beispiel 35i beschriebenen Substanz in 5 ml Tetrahydrofuran werden bei O0C 70 μl einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran addiert. Man lässt eine Stunde nachrühren und gießt dann auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan gereinigt. Man erhält 9,8 mg Produkt. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,85 (3H); 4,22 (2H); 6,52 (1H); 6,67 (1 H); 7,02 (1 H); 7,35 (1H); 7,95 (2H); 8,50 (2H); 9,36 (1H); 12,27 (1H) ppm.
Bsp. 36 Herstellung von 3-(3-Amino-6-tert-butyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-5-methoxy- phenol
Bsp. 36a) Herstellung von 6-ferf-Butyl-4-(3-hydroxy-5-methoxy -phenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000081_0002
Analog zu Beispiel 1a werden aus 820 mg Ammoniumacetat, 140 μl Cyanessigsäureethylester, 165 μl 3,3-Dimethyl-2-butanon und 202 mg der unter Beispiel 33c beschriebenen Verbindung 164 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,29 (9H); 3,77 (3H); 6,19 (3H); 6,49 (1 H); 6,60 (2H); 9,86 (1 H); 12,25 (1 H) ppm. Bsp. 36b) Herstellung von Essigsäure-3-(6-£e/t-butyl-3-cyano -2-0X0-1 ,2-dihydro-pyridin-4-yl)-5-methoxy phenyl ester
Figure imgf000082_0001
Analog zu Beispiel 32b werden aus 150 mg der unter Beispiel 36a beschriebenen Verbindung und 130 μl Essigsäureanhydrid in Pyridin 122 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,42 (9H); 2,31 (3H); 3,88 (3H); 6,29 (1 H); 6,80 (1 H); 6,91 (1H); 7,02 (1 H); 12,12 (1H) ppm.
Bsp. 36c) Herstellung von Essigsäure 3-(6-fe/f-butyl-3-cyano
-2-trifluoromethanesulfonyloxy-pyridin-4-yl)-5-methoxy-phenyl ester
Figure imgf000082_0002
Analog zu Beispie! 3b werden aus 120 mg der unter Beispiel 36b beschriebenen Substanz und 175 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 133 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,39 (9H); 2,35 (3H); 3,88 (3H); 6,84 (1 H); 6,90 (1 H); 7,01 (1 H); 7,46 (1H) ppm.
Bsp. 36d) Herstellung von 3-(3-Amino-6-ferf-butyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-5-methoxy- phenol
Figure imgf000082_0003
Analog zu Beispiel 1c werden aus 130 mg der unter Beispiel 36c beschriebenen Substanz mit 55 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 49 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,38 (9H); 3,77 (3H); 4,57 (2H); 6,46 (1 H); 6,53 (2H); 6,95 (1H); 9,79 (1 H); 12,12 (1 H) ppm. Bsp. 37 Herstellung von 3-(3-Amino-6-tert-butyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phenol
Bsp. 37a)Herstellung von 6-ferf-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-2 -oxo-1 ,2-dihydro-pyridine-3-carbonitril
Figure imgf000083_0001
Analog zu Beispiel 1a werden aus 5 g Ammoniumacetat, 875 μl Cyanessigsäureethylester, 1,01 ml 3,3-Dimethyl-2-butanon und 1 g 3-Hydroxybenzaldehyd 814 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ .= 1,28 (9H); 6,20 (1 H); 6,93 (1 H); 6,98-7,08 (2H); 7,34 (1 H); 9,84 (1 H); 12,25 (1H) ppm.
Bsp. 37b) Herstellung von Essigsäure 3-(6-fert-butyl-3-cyano -2-0X0-1 ,2-dihydro-pyridin-4-yl)-phenyl ester
Figure imgf000083_0002
Analog zu Beispiel 32b werden aus 396 mg der unter Beispiel 37a beschriebenen Verbindung und 370 μl Essigsäureanhydrid in Pyridin 376 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,31 (9H); 2,29 (3H); 6,25 (1H); 7,34 (1 H); 7,42 (1H); 7,52-7,65 (2H); 12,35 (1 H) ppm.
Bsp. 37c) Herstellung von Essigsäure 3-(6-terf-butyl-3-cyano -2-trifluoromethanesulfonyloxy-pyridin-4-yl)-phenyl ester
Figure imgf000083_0003
Analog zu Beispiel 3b werden aus 371 mg der unter Beispiel 37a beschriebenen Substanz und 605 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 480 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,40 (9H); 2,35 (3H); 7,28-7,37 (2H); 7,45-7,53 (2H); 7,59 (1H) ppm. Bsp. 37d) Herstellung von 3-(3-Amino-6-ferf-butyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phenol
Figure imgf000084_0001
Analog zu Beispiel 1c werden aus 477 mg der unter Beispiel 37c beschriebenen Substanz mit 200 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 147 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,38 (9H); 4,52 (2H); 6,37-7,00 (4H); 7,36 (1H); 9,75 (1 H); 12,14 (1H) ppm.
Bsp. 38 Herstellung von 3-(3-Amino-6-tert-butyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-4-yl)-4-methyl-phenol
Bsp. 38a) Herstellung von 6-fe/t-Butyl-4-[5-(fert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methyl-phenyl]-2- oxo-1 ,2-dihydro-pyridine-3-carbonitril
Figure imgf000084_0002
Analog zu Beispiel 1a werden aus 5 g Ammoniumacetat, 865 μl Cyanessigsäureethylester, 1 ml 3,3-Dimethyl-2-butanon und 2,03 g der unter Beispiel 35f beschriebenen Substanz 1,13 g Produkt erhalten.
Bsp. 38b) Herstellung von Trifluoromethanesulfonsäure 6-terf-butyl-4-[5-(ferf-butyl-dimethyl- silanyloxy)-2-methyl-phenyl]-3-cyano-pyridin-2-yl ester
Figure imgf000084_0003
Analog zu Beispiel 3b werden aus 330 mg der unter Beispiel 38a beschriebenen Substanz und 200 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 352 mg Produkt erhalten.
Bsp. 38c) Herstellung von 6-fert-Butyl-4-t5-(ferf-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methyl-phenyl]-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000085_0001
Analog zu Beispiel 1c werden aus 367 mg der unter Beispiel 38b beschriebenen Substanz mit 150 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 189 mg Produkt erhalten.
Bsp. 38d) Herstellung von 3-(3-Amino-6-ferf-butyl-1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-4-yl)-4-methyl-phenol
Figure imgf000085_0002
Analog zu Beispiel 35j werden aus 150 mg der unter Beispiel 38c beschriebenen Substanz 64 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,34 (9H); 1 ,96 (3H); 4,23 (2H); 6,62 (1 H); 6,75-6,86 (2H); 7,17 (1 H); 9,48 (1H); 12,08 (1 H) ppm.
Bsp. 39 Herstellung von 4-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-6-pyridin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-ylamin
Bsp. 39a) Herstellung von 6-tert-Butyl-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridine-3- carbonitril
Figure imgf000085_0003
Analog zu Beispiel 1a werden aus 3,71 g Ammoniumacetat, 645 μl Cyanessigsäureethylester, 745 μl 3,3-Dimethyl-2-butanon und 1 g 3,5-Dimetoxybenzaldehyd 600 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,30 (9H); 3,80 (6H); 6,27 (1H); 6,68 (1 H); 6,77 (2H) ppm. Bsp. 39b) Herstellung von Trifluormethanesulfonsäure-6-tert-butyl-3-cyano- 4-(3,5-dimethoxyphenyl)pyridin-2-yl ester
Figure imgf000086_0001
Analog zu Beispiel 3b werden aus 290 mg der unter Beispiel 39a beschriebenen Substanz und 470 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 382 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): S = 1 ,38 (9H); 3,86 (6H); 6,61 (1 H); 6,69 (2H); 7,46 (1 H) ppm.
Bsp. 39c) Herstellung von 6-teAf-Butyl-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- ylamin
Figure imgf000086_0002
Analog zu Beispiel 1c werden aus 377 mg der unter Beispiel 39b beschriebenen Substanz mit 155 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 126 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,35 (9H); 3,80 (6H); 4,53 (2H); 6,62 (1H); 6,70 (2H); 7,00 (1H); 12,15 (1 H) ppm.
Bsp. 40 Herstellung von 3-(3-Amino-6-terf-butyl-1H-pyrazolo3,4-b]pyridin-4-yl)-5- isopropoxyphenol Bsp. 40a) Herstellung von 2-(3-lsopropoxy-5-methoxy-phenyl)-[1,3]dioxolan
Figure imgf000086_0003
Zu einer Lösung von 2,85 g der unter Beispiel 33b beschriebenen Verbindung, 5,7 g Triphenylphosphin und 1 ,7 ml 2-Propanol in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei O0C langsam 3,42 ml Azodicarbonsäurediethylester getropft. Man lässt 20 Minuten bei 230C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf 10 ml Hexan. Anschließend wird 15 Minuten nachgerührt und dann über Celite filtriert. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 2,94 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30 (6H); 3,78 (3H); 4,00-4,15 (4H); 4,53 (1 H); 5,76 (1 H); 6,42 (1H); 6,62 (2H) ppm.
Bsp. 40b) Herstellung von 3-[1 ,3]Dioxolan-2-yl-5-isopropoxyphenol
Figure imgf000087_0001
Analog zu Beispiel 33b werden aus 2,94 g der unter 40a beschriebenen Verbindung und 3,46 g Natriummethanthiolat in N,N-Dimethylformamid nach Säulenchromatographie 1,91 g Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,30 (6H); 3,98-4,15 (4H); 4,51 (1 H); 5,20 (1 H); 6,37 (1H); 6,51 (1H); 6,60 (1 H) ppm.
Bsp. 40c) Herstellung von 3-Hydroxy-5-isopropoxybenzaldehyd
Figure imgf000087_0002
Analog zu Beispiel 33c werden aus 2,08 g der unter 40b beschriebenen Substanz mit 2 normaler Salzsäure in Aceton 1 ,46 g Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,35 (6H); 4,58 (1 H); 5,61 (1 H); 6,66 (1 H); 6,91 (1 H); 6,98(1H) 9,87 (1H) ppm.
Bsp. 4Od) Herstellung von 6-terf-Butyl-4-(3-hydroxy-5-isopropoxy-phenyl)-2-oxo- 1 ,2-dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000087_0003
1,46 g der unter Beispiel 40c beschriebenen Verbindung, 5 g Ammoniumacetat, 865 μl
Cyanessigsäureethylester und 1 ml 3,3-Dimethyl-2-butanon 1,12 g Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,20-1 ,40 (15H); 4,60 (1 H); 6,20 (1 H); 6,47 (1 H); 6,57 (2H); 9,82 (1H) ppm. Bsp. 4Oe) Herstellung von Essigsäure 3-(6-teAf-butyl-3-cyano-2-oxo-1 ,2-dihydro- pyridin-4-yl)-5-isopropoxyphenyl ester
Figure imgf000088_0001
Analog zu Beispiel 32b werden aus 460 mg der unter Beispiel 4Od beschriebenen Verbindung und 265 μl Essigsäureanhydrid in Pyridin 407 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,36 (6H); 1,42 (9H); 2,31 (3H); 4,58 (1 H); 6,30 (1H); 6,77 (1 H); 6,89 (1H); 7,00 (1 H); 12,26 (1 H) ppm.
Bsp. 4Of) Herstellung von Essigsäure 3-(6-terf-butyl-3-cyano-2-trifluoromethan-sulfonyloxypyridin- 4-yl)-5-isopropoxyphenyl ester
Figure imgf000088_0002
Analog zu Beispiel 3b werden aus 404 mg der unter Beispiel 4Oe beschriebenen Substanz und 555 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 490 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,32-1 ,42 (15H); 2,32 (3H); 4,58 (1 H); 6,80 (1 H); 6,88 (1H); 6,96 (1H); 7,46 (1H) ppm.
Bsp. 40g) Herstellung von 3-(3-Amino-6-terf-butyl-1 H-pyrazolo3,4-b]pyridin-4-yl)-5-isopropoxy- phenol
Figure imgf000088_0003
Analog zu Beispiel 1c werden aus 486 mg der unter Beispiel 4Of beschriebenen Substanz mit 180 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 167 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,28 (6H); 1,37 (9H); 4,54-4,68 (3H); 6,42 (1 H); 6,50 (2H); 6,95 (1 H); 9,73 (1 H); 12,12 (1 H) ppm. Bsp. 41 Herstellung von 3-(3-Amino-6-te/t-butyMH-pyrazolo [3,4b]pyridin-4-yl)-4-nitro-phenol
Bsp. 41a) Herstellung von 6-£erf-Butyl-4-(5-hydroxy-2-nitro-phenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-3- carbonitril
Figure imgf000089_0001
Analog zu Beispiel 1a werden aus 3,7 g Ammoniumacetat, 640 μl Cyanessigsäureethylester, 740 μl 3,3-Dimethyl-2-butanon und 1 g 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 690 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,29 (9H); 6,25 (1H); 6,81 (1 H); 7,06 (1H); 8,21 (1H); 12,37 (1H) ppm.
Bsp. 41b) Herstellung von Essigsäure-3-(6-ferf-butyl-3-cyano-2-oxo-1 ,2-dihydropyridin- 4-yl)-4-nitrophenyl ester
Figure imgf000089_0002
Analog zu Beispiel 33b werden aus 200 mg der unter Beispiel 41a beschriebenen Verbindung und 120 μl Essigsäureanhydrid in Pyridin 143 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,35 (3H); 2,35 (3H); 6,10 (1 H); 7,22 (1H); 7,42 (1 H); 8,29 (1 H) ppm.
Bsp. 41c) Herstellung von Essigsäure 3-(6-fert-butyl-3-cyano-2-trifluormethan-sulfonyloxy-pyridin- 4-yl)-4-nitro-phenyl ester
Figure imgf000089_0003
Analog zu Beispiel 3b werden aus 143 mg der unter Beispiel 41 b beschriebenen Substanz und 205 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 105 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,38 (9H); 1 ,55 (3H); 7,32 (1H); 7,39 (1 H); 7,68 (1 H); 8,43 (1 H) ppm. Bsp. 41 d) Herstellung von 3-(3-Amino-6-terf-butyl-1 H-pyrazolo [3,4b]pyridin-4-yl)-4-nitro-phenol
Figure imgf000090_0001
Analog zu Beispiel 1c werden aus 477 mg der unter Beispiel 41 beschriebenen Substanz mit 200 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 147 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,35 (9H); 4,30 (2H); 6,72 (1H); 6,88 (1H); 7,00 (1H); 8,16 (1H); 12,10 (1 H) ppm.
Bsp. 42 Herstellung von 5-(3-Amino-6-tert-butyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3- dimethoxyphenol
Bsp. 42a) Herstellung von 6-ferf-Butyl-4-(3-hydroxy-4,5-dimethoxy-phenyl)-2-oxo- 1 ,2-dihydro-pyhdin-3-carbonitril
Figure imgf000090_0002
Analog zu Beispiel 1a werden aus 1,7 g Ammoniumacetat, 300 μl Cyanessigsäureethylester, 340 μl 3,3-Dimethyl-2-butanon und 500 mg 3,4-Dimethoxy-5-hydroxybenzaldehyd 340 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,30 (9H); 3,72 (3H); 3,82 (3H); 6,22 (1 H); 6,76 (2H); 9,62 (1 H); 12,21
(1 H) ppm.
Bsp. 42b) Herstellung von Essigsäure 5-(6-terf-butyl-3-cyano-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-4-yl)-2,3- dimethoxyphenyl ester
Figure imgf000090_0003
Analog zu Beispiel 33b werden aus 160 mg der unter Beispiel 42a beschriebenen Verbindung und 100 μl Essigsäureanhydrid in Pyridin 180 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,42 (9H); 2,36 (3H); 3,91 (3H); 3,95 (3H); 6,29 (1 H); 6,90 (1 H); 7,18 (1 H) ppm. Bsp. 42c) Herstellung von Essigsäure 5-(6-ferf-butyl-3-cyano-2-trifluor- methanesulfonyloxypyridin-4-yl)-2,3-dimethoxyphenyl ester
Figure imgf000091_0001
Analog zu Beispiel 3b werden aus 180 mg der unter Beispiel 42b beschriebenen Substanz und 250 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 215 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,40 (9H); 2,36 (3H); 3,92 (3H); 3,97 (3H); 6,90 (1 H); 7,11 (1 H); 7,43 (1H) ppm.
Bsp. 42d) Herstellung von 5-(3-Amino-6-fe/f-butyl-1H-pyrazolo[3,4b]pyridin-4-yl)-2,3- dimethoxyphenol
Figure imgf000091_0002
Analog zu Beispiel 1c werden aus 210 mg der unter Beispiel 42c beschriebenen Substanz mit 80 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 90 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,38 (9H); 3,73 (3H); 3,82 (3H); 4,59 (2H); 6,68 (2H); 6,96 (1H); 9,51
(1H); 12,12 (1 H) ppm.
Bsp. 43: Herstellung von e-Cyclopropyl^-ß^-dichlorphenylHH-pyrazolo-ß^-bJpyridin-S- ylamin
Bsp. 43a) Herstellung von 6-Cyclopropyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydropyridin-3- carbonitril
Figure imgf000091_0003
Unter Rühren versetzt man 300 ml Ethanol mit 14 g Acetylcyclopropan, 18 g Cyanessigsäureethylester, 28 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd sowie 100 g Ammoniumacetat und erhitzt in der Folge sechs Stunden bei 80-90 0C Badtemperatur zum Sieden. Aus der Reaktionslösung fällt nach einiger Zeit bereits ein Teil des Produktes aus. Zur Vervollständigung der Ausfällung lässt man dann unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Ethanol und Wasser acetatfrei gewaschen und abschließend getrocknet. Es fallen 15 g Produkt an, Schmelzpunkt 290-295 0C, unter Zersetzung.
Bsp. 43b) Herstellung von 2-Chlor-6-cyclopropyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-nicotinonitril
Figure imgf000092_0001
In 75 ml Phenylphosphonsäuredichlorid trägt man 16 g des Pyridons (obiges Beispiel) vorsichtig ein und rührt das Gemisch anschließend vier Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei 150- 160 0C. Das Pyridon geht unter diesen Bedingungen alsbald in Lösung. Zur Aufarbeitung lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und rührt dann vorsichtig in Wasser ein. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 11 g, Schmelzpunkt 158-160 0C (Propanol).
Bsp. 43c) Herstellung von 6-Cyclopropyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1 H-pyrazolo[ 3,4-b]pyridin-3- ylamin
Figure imgf000092_0002
Man erhitzt eine eine Lösung von 0,971 g des vorstehenden Chlorcyanpyridins in 10 ml Propanol und 1 ml Hydrazinhydrat (80%ig) vier Stunden bei 1000C. Nach Abkühlen des Reaktiongemisches saugt man das ausgefallene Produkt ab und kristallisiert aus Essigsäure um. Ausbeute 250 mg, Schmelzpunkt 256-2580C. Bsp. 44 Herstellung von 3-(3-Amino-6-cyclopropyl-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-4-yl)-phenol
Bsp. 44a) Herstellung von 6-Cyclopropyl-4-(3-hydroχy-phenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydropyridin-3- carbonitril
Figure imgf000093_0001
Analog zu Beispiel 1a werden aus 5 g Ammoniumacetat, 875 μl Cyanessigsäureethylester, 815 μl Cyclopropylmethylketon und 1 g 3-Hydroxybenzaldehyd 750 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,00-1.25 (4H); 1 ,97 (1 H); 5,99 (1 H); 6,86-7,05 (3H); 7,30 (1H); 9,80 (1H); 12,58 (1 H) ppm.
Bsp. 44b) Herstellung von Essigsäure 3-(3-cyano-6-cyclopropyl-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-4-yl)- phenyl ester
Figure imgf000093_0002
Analog zu Beispiel 33b werden aus 750 mg der unter Beispiel 44a beschriebenen Verbindung und 5500 μl Essigsäureanhydrid in Pyridin 570 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,12 (2H); 1 ,31 (2H); 2,07 (1 H); 2,33 (3H); 5,96 (1 H); 7,20-7,33 (2H); 7,50
(2H); 13,46(1H) ppm.
Bsp. 44c) Herstellung von Essigsäure 3-(3-cyano-6-cyclopropyl-2-trifluoromethan- sulfonyloxypyridin-4-yl)-phenyl ester
Figure imgf000093_0003
Analog zu Beispiel 3b werden aus 350 mg der unter Beispiel 44b beschriebenen Substanz und
600 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 458 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,22 (4H); 2,10 (1H); 2,33 (3H); 7,27-7,38 (2H); 7,39 (1 H); 7,49 (1 H); 7,56
(1H) ppm. Bsp. 44d) Herstellung von 3-(3-Amino-6-cyclopropyl-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-4-yl)-phenol
Figure imgf000094_0001
Analog zu Beispiel 1c werden aus 453 mg der unter Beispiel 44c beschriebenen Substanz mit 200 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 208 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0.93-1,14 (4H); 2,19 (1H); 4,49 (2H); 6,83 (1 H); 6,88-7,00 (3H); 7,34 (1H); 9,78 (1H); 12,01 (1H) ppm.
Bsp.45 Herstellung von 3-(3-Amino-6-cyclohexyl-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-4-yl)-phenol
Bsp. 45a) Herstellung von 6-Cyclohexyl-4-(3-hydroxy-phenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridine-3- carbonitril
Figure imgf000094_0002
Analog zu Beispiel 1a werden aus 5 g Ammoniumacetat, 875 μl Cyanessigsäureethylester, 1,13 ml 3,3-Dimethyl-2-butanon und 1 g 3-hydroxybenzaldehyd 750 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,10-1 ,40 (4H); 1 ,40-1 ,60 (2H); 1 ,62-1 ,91 (4H); 2,53 (1H); 6,23 (1H);
6,88-7,06 (3H); 7,32 (1 H); 9,81 (1 H); 12,49 (1H) ppm.
Bsp. 45b) Herstellung von Essigsäure 3-(3-cyano-6-cyclohexyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-4-yl)- phenyl ester
Figure imgf000094_0003
Analog zu Beispiel 33b werden aus 743 mg der unter Beispiel 45a beschriebenen Verbindung und 470 μl Essigsäureanhydrid in Pyridin 720 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,10-1 ,38 (4H); 1,40-1,60 (2H); 1 ,60-1 ,90 (4H); 2,30 (3H); 2,53 (1 H); 6,29 (1 H); 7,32 (1 H); 7,40 (1H); 7,50-7,65 (2H); 12,56 (1 H) ppm. Bsp. 45c) Herstellung von Essigsäure 3-(3-cyano-6-cyclohexyl-2-trifluoromethan- sulfonyloxy-pyridin-4-yl)phenyl ester
Figure imgf000095_0001
Analog zu Beispiel 3b werden aus 365 mg der unter Beispiel 45b beschriebenen Substanz und 550 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 385 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,20-1,62 (5H); 1,77 (1 H); 1 ,82-2,02 (4H); 2,33 (3H); 2,78 (1H); 7,23-7,37 (3H); 7,49 (1 H); 7,57 (1H) ppm.
Bsp. 45d) Herstellung von 3-(3-Amino-6-cyclohexyl-1 H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-4-yl)-phenol
Figure imgf000095_0002
Analog zu Beispiel 1c werden aus 380 mg der unter Beispiel 45c beschriebenen Substanz mit 150 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 165 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,15-1 ,50 (4H); 1,50-1,97 (6H); 2,75 (1 H); 4,51 (2H); 6,78 (1 H); 6,85- 7,00 (3H); 7,33 (1 H); 9,75 (1 H); 12,10 (1 H) ppm.
Bsp. 46 Herstellung von 5-(3-Amino-6-terf-butyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2- methoxyphenol
Bsp. 46a) Herstellung von 6-ferf-Butyl-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin- 3-carbonitril
Figure imgf000095_0003
Analog zu Beispiel 1a werden aus 4,1 g Ammoniumacetat, 700 μl Cyanessigsäureethylester, 815 μl 3,3-Dimethyl-2-butanon und 1 g 3-Hydroxy-4-methoxybenza!dehyd 660 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,28 (9H); 3,84 (3H); 6,19 (1H); 7,08 (3H); 9,41 (1 H); 12,13 (1 H) ppm. 46b) Herstellung von Essigsäure 5-(6-ferf-butyl-3-cyano-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin- 4-yl)-2-methoxyphenyl ester
Figure imgf000096_0001
Analog zu Beispiel 33b werden aus 435 mg der unter Beispiel 46a beschriebenen Verbindung und 270 μl Essigsäureanhydrid in Pyridin 413 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,42 (9H); 2,34 (3H); 3,91 (3H); 6,29 (1 H); 7,10 (1 H); 7,31 (1 H); 7,60 (1 H) 12,18 (1H) ppm.
Bsp. 46c) Herstellung von Essigsäure 5-(6-ferf-butyl-3-cyano-2-trifluoromethan-sulfonyloxy- pyridin-4-yl)- 2-methoxy-phenyl ester
Figure imgf000096_0002
Analog zu Beispiel 3b werden aus 408 mg der unter Beispiel 46b beschriebenen Substanz und
605 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 501 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,38 (9H); 2,35 (3H); 3,91 (3H); 7,12 (1 H); 7,31 (1 H); 7,42 (1 H); 7,56 (1H) ppm.
Bsp. 46d) Herstellung von 5-(3-Amino-6-ferf-butyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2- methoxyphenol
Figure imgf000096_0003
Analog zu Beispiel 1c werden aus 496 mg der unter Beispiel 46c beschriebenen Substanz mit 190 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 145 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,35 (9H); 3,83 (3H); 4,56 (2H); 6,90 (1H); 6,99 (2H); 7,10 (1H); 9,31 (1 H); 12,10 (1H) ppm. Bsp. 47 Herstellung von 5-(3-Amino-6-fert-butyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-benzol-1,3- diol
Bsp. 47a) Herstellung 6-terf-Butyl-4-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-oxo-1 ^-dihydropyridine-S-carbonitri!
Figure imgf000097_0001
Analog zu Beispiel 1a werden aus 6,46 g Ammoniumacetat, 770 μl Cyanessigsäureethylester, 895 μl 3,3-Dimethyl-2-butanon und 1 g 3,5-Dihydroxybenzaldehyd 850 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1 ,30 (9H); 6,15 (2H); 6,36 (1H); 6,43 (1 H); 9,67 (2H); 12,23 (1 H) ppm.
Bsp. 47b) Herstellung von Essigsäure 3-acetoxy-5-(6-ferf-butyl-3-cyano-2-oxo-1,2-dihydro- pyridin-4-yl)-phenyl ester
Figure imgf000097_0002
Analog zu Beispiel 33b werden aus 200 mg der unter Beispiel 47a beschriebenen Verbindung und 350 μl Essigsäureanhydrid in Pyridin 210 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,40 (9H); 2,31 (6H); 6,38 (1H); 7,10 (1H); 7,28 (2H); 12,07 (1 H) ppm.
Bsp. 47c) Herstellung von Essigsäure 3-acetoxy-5-(6-ferf-butyl-3-cyano-2- trifluoromethanesulfonyloxy-pyridin-4-yl)-phenyl ester
Figure imgf000097_0003
Analog zu Beispiel 3b werden aus 110 mg der unter Beispiel 47b beschriebenen Substanz und 150 μl Trifluormethansulfonsäure in Pyridin 67 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,39 (9H); 2,32 (6H); 7,16 (1 H); 7,26 (2H); 7,47 (1 H) ppm. Bsp. 47d) Herstellung von 5-(3-Amino-6-ferf-butyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-benzol-1 ,3-diol
Figure imgf000098_0001
Analog zu Beispiel 1c werden aus 60 mg der unter Beispiel 47c beschriebenen Substanz mit 22 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 25 mg Produkt erhalten. 1H-NMR (dδ-DMSO): δ = 1,37 (9H); 4,60 (2H); 6,35 (3H); 6,90 (1H); 9,59 (2H); 12,1 (1 H) ppm.
Bsp. 48: Herstellung von 4-lsopropyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-1H- pyrazolo[3,4b]pyridin-3-ylamin
Bsp. 48a) Herstellung von 4-lsopropyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydropyridin~3- carbonitril
Figure imgf000098_0002
Zu einer Lösung von 12 g Isobutyraldehyd, 26 g 3,4-Methylendioxy-acetophenon und 18 g Cyanessigsäureethylester in 300 ml Ethanol gibt man 100 g Ammoniumacetat und erhitzt sodann sechs Stunden unter Rühren am Rückfluss (80-900C). Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, zunächst mit kaltem Ethanol, dann mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 17 g, Schmelzpunkt 266-268°C.
Bsp. 48b) Herstellung von 2-Chlor-4-isopropyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-nicotinonitril
Figure imgf000098_0003
Man erhitzt eine Mischung von 15 g 2-Pyridon (vorstehendes Beispiel) und 75 ml Phenylphosphonsäuredichlorid vier Stunden lang in einer Stickstoff-atmosphäre unter Feuchtigkeitsausschluss auf 150-160 0C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag wird abgesaugt, sorgfältig mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 16 g, Schmelzpunkt 171-173 0C. Bsp. 48c) Herstellung von 4-lsopropyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- ylamin
Figure imgf000099_0001
300 mg Chlornicotinonitril (vorstehendes Beispiel) versetzt man in 3 ml Propanol mit 1 ml Hydrazinhydrat und erhitzt vier Stunden unter Rühren bei 100 0C. Nach der
Hälfte der Reaktionszeit gibt man eine zweite Portion Hydrazinhydrat ( 0,5 ml) zur
Reaktionslösung. Zur Aufarbeitung wird das Produkt durch Zugabe von Wasser gefällt. Der
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, kaltem Isopropanol und Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 200 mg, Schmelzpunkt 184-186 0C.
Bsp. 49: Herstellung von 6-(3-Hydroxyphenyl)-4-(4-pyridyl)-1H-pyrazolo[3,4b]pyridin-3- ylamin
Bsp. 49a) Herstellung von 6-(3-Hydroxyphenyi)-2-oxo-4-(4-pyridyl)-1 ,2-dihydropyridin-3-carbonitril
Figure imgf000099_0002
Nach dem allgemeinen Herstellungsprocedere für 2-Pyridone fallen aus einem Ansatz mit 50 g Ammoniumacetat, 11 g 3-Hydroxyacetophenon, 9 g Cyan-essigsäureethylester und 8 g 4- Pyridinaldehyd in 300 ml Ethanol nach sechs Stunden Rektionszeit bei 8O0C insgesamt 8 g der Titelverbindung an. Bsp. 49b) Herstellung von 6-(3-Acetyloxyphenyl)-2-oxo-4-(4-pyridyl)-1 ,2-dihydropyridin-3- carbonitril
Figure imgf000099_0003
Man trägt 8 g Pyridon (vorstehendes Beispiel) in 80 ml Pyridin ein, versetzt unter Rühren zügig mit 6 ml Essigsäureanhydrid und hält das Reaktionsgemisch anschließend zwei Stunden bei 80 0C. Zur Aufarbeitung lässt man abkühlen und rührt in Eiswasser ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 7 g, Schmelzpunkt 284-286 0C. Bsp. 49c) Herstellung von 6-(3-Acetyloxyphenyl)-4-(4-pyridyl)-2-trifluormethylsulfonyl- oxynicotinonitril
Figure imgf000100_0001
Zu einer Suspension von 1g des acetylierten Pyridons (vorstehendes Beispiel) in 10 ml Pyridin tropft man unter Feuchtigkeitsausschluss bei Eisbadkühlung 1 ml
Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Anschließend entfernt man das Eisbad und lässt zwei Stunden bei Raumtemperatur rühren. Zur Aufarbeitung wird die homogene, dunkelgefärbte Reaktionslösung in Eiswasser eingetragen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (1g) kann aus Diethylether umkristallisiert werden. Ausbeute 720 mg.
Bsp. 49d) Herstellung von 6-(3-Hydroxyphenyl)-4-(4-pyridyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000100_0002
Eine Suspension von 980 mg Triflat (vorstehendes Beispiel) in 25 ml Propanol versetzt man 1ml Hydrazinhydrat (80 %ig) und rührt das Gemisch 6 Stunden bei 1000C Badtemperatur. Nach einiger Zeit wird die Reaktionslösung homogen. Zur Vervollständigung der Umsetzung gibt man nach drei Stunden weitere 0,4 ml Hydrazinhydrat Lösung zu. Das Produkt fällt beim Abkühlen der Reaktionslösung aus. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Propanol und Ether gewaschen und abschließend getrocknet. Ausbeute 420 mg.
1H-NMR (DMSOd6) δ= 4,68(s, 2H); 6,86(dd, 1 H); 7,29(t, 1 H); 7,45(s, 1H); 7,59(m, 2H); 7,70(d, 2H); 8,76(d, 2H); 9,55(brs, 1 H); 12,42(s, 1 H) ppm. Analog zu den oben beschriebenen Beispielen werden folgende Verbindungen hergestellt:
Bsp. 50: 4-(4-Chlorphenyl)-6-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamin Bsp. 51 : 6-Cyclopropyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamin Bsp. 52: 5-[3-Amino-6-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]-2-methoxyphenol Bsp. 53: 6-Pyridin-3-yl-4-quinolin-3-yl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamin Bsp. 54: 6-(3-Chlorphenyl)-4-(1 H-indol-3-yI)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamin Bsp. 55: 4-[3-Amino-6-(3-methoxyphenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]-benzonitrii Bsp. 56: 4-(4-Chlorphenyl)-6-cyclopropyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamin Bsp. 57: 6-Cyclopropyl-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamin
Bsp. 58: 6-(4-Morpholin-4-yl-phenyl)-4-pyridin-4-yl-1 H-pyrazoIo[3,4-b]pyridin-3-ylamin Bsp. 59: 4-[4-(3-Dimethylaminopropoxy)phenyl]-6-(4-fluorophenyl)-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-ylamin Bsp.60: 6-Cyclopropyl-4-(4-trifluoromethylphenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamin Bsp. 61: 4-(3-Amino-6-cyclopropyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-benzonitril
Bsp. 62: 4-(1 H-lmidazol-2-yl)-6-(4-phenoxy-phenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamine
Bsp. 63: Herstellung von 6-tert-Butyl-4-(4-nitro-phenyl)-1H-pyrazolo[3,4ö]pyridin-3-ylamin
Bsp. 63a) Herstellung von 6-terf-Butyl-4-(4-nitro-phenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000101_0001
Analog zu Beispiel 1a) werden aus 10 g Ammoniumacetat, 1,8 ml Cyanessigsäureethylester, 2,1 ml 3,3-Dimethyl-2-butanon und 3 g 4-Nitrobenzaldehyd 1,55 g Produkt erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,33 (9H); 6,30 (1H); 7,93 (2H); 8,38 (2H); 12,46 (1H) ppm.
Bsp. 63b) Herstellung von 6-fert-Butyl-3-cyano-4-(4-nitro-phenyl)-2-trifluormethanesulfonylpyridin
Figure imgf000101_0002
Analog zu Beispiel 3b) werden aus 1 ,55 g der unter Beispiel 63a) beschriebenen Substanz und 2,63 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 1,85 g Produkt erhalten, 1H-NMR (CDCI3): δ = 1 ,41 (9H); 7,48 (1 H); 7,78 (2H); 8,43 (2H) ppm.
Bsp. 63c) Herstellung von 6-ferf-Butyl-4-(4-nitro-phenyl)-1H-pyrazolo[3,4ιb]pyridin-3-ylamin
Figure imgf000102_0001
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 1 ,85g der unter Beispiel 63b) beschriebenen Verbindung mit 800 μl Hydrazinhydrat-Lösung (80%ig) in Propanol 969 mg Produkt hergestellt. 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,39 (9H); 4,58 (2H); 7,87 (2H); 8,38 (2H); 12,30 (1 H) ppm.
Biologische Testung der Verbindungen
Testsystem für EphB4
Eine Mischung aus 20 ng/mi rekombinanter EphB4-Kinase (bezogen von ProQinase GmbH, Freiburg, Deutschland), 2.67 μg/ml polyGluAlaTyr, 2 μM ATP, 25 mM HEPES (pH 7.3), 5 mM
MgCI2, 1 mM MnCI2, 2 mM DTT, 0.1 mM NaVO4, 1% (v/v) Glycerin, 0.02% NP40, EDTA-freie
Protease Inhibitoren (Complete Fa. Roche, 1 Tablette in 50 ml) wird bei 200C für 10 min inkubiert. Testsubstanzen werden in 100% DMSO gelöst und in 0.017 fächern Volumen vor dem
Start der Reaktion vorgelegt. 60 Minuten nach Zugabe von 1.7 fächern Volumen einer Lösung 5OmM Hepes pH 7.0, 0.2 % BSA, 0.14 μg/ml PT66-Europium, 3.84 μg/ml SA-XL665, 75 mM
EDTA wird der Ansatz in einem Discovery HTRF-Messgerät der Firma PerkinElmer vermessen.
Unter anderen hemmen folgende Verbindungen die EphB4-Kinase mit einer IC50, die kleiner als 10 μM ist: Beispiele 6, 12, 14, 16, 33, 35, 39, 40, 41, 51 , etc. Die IC50 der Verbindung 6 ist beispielsweise 6,1 μM.
Dies verdeutlicht, dass die erfindungsgemäßen Substanzen Proteintyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren und hier insbesondere EphB4 inhibieren.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000104_0001
in der,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-Ce-AIkVl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3- C10-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-C10- Heterocycloalkyl und/oder das Heteroaryl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und das C3-C10-Heterocycloalkyl und/oder Heteroaryl nur über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, steht und C3- C10-Cycloalkyl und/oder C3-C10-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, oder für ein mit der Gruppe -O-(CH2)n-O- substituiertes C3-Ci0-Cycloalkyl, Aryl, C3-C10-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der -O-(CH2)n-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-C10-Cycloalkylring-, Arylring-, C3- C^-Heterocycloalkyring- oder Heteroarylring-Kohlenstoffatom verknüpft sind,
K für Halogen, Hydroxy oder die Gruppe -OR3, COR4 oder -NR5R6 steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-C10-Heterocycloalkyl und/oder das Heteroaryl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-C10-Cycloalkyl und/oder C3-C10-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, L für CrC6-Alkyl oder die Gruppe -COR4, -OR3 oder -NR5R6 steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, R3 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -
NR5R6 substituiertes CrC6-Alkyl, Aryl oder -(CH2)n-Aryl steht, R4 für Wasserstoff, Hydroxy, CrC6-Alkyl oder CrC6-Alkoxy steht, M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro,
C1-C6-AIkOXy substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl steht oder für die Gruppe -O-R3, -COR4 oder -CO-N-R7 steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CrC6-Alkyl oder für die Gruppe -
COR4 stehen und
R7 Wasserstoff oder NH2 steht, n für 1 bis 4 steht, mit der Vorgabe, dass wenn R1 für Methyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Methyl, -CH2-O-CH3, Phenyl,
Chlorphenyl, mit Hydroxy und/oder Methoxy substituiertes Benzofuranyl, -CF3 oder Furanyl stehen oder wenn
R1 für -CH2-O-CH3 steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Methyl stehen oder wenn
R1 für -CH=CH-Phenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Phenyl stehen oder wenn
R1 für -CH=CH-Chlorphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Phenyl oder
Chlorphenyl stehen oder wenn R1 für -CH=CH-Methoxyphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Phenyl oder
Methoxyphenyl stehen oder wenn R1 für Phenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für -CF3 , Methyl, Methoxyphenyl oder Phenyl stehen oder wenn R1 für Methoxyphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für -CF3 stehen oder wenn
R1 für Methylphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig -CF3 stehen oder wenn R1 für Chlorphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Chlorphenyl oder -CF3 stehen oder wenn R1 für Dichlorphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Trimethoxyphenyl stehen oder wenn
R1 für Bromphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig nicht für Trimethoxyphenyl stehen oder wenn
R1 für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, für ein mit Phenyl substituiertes Alkyl oder p-Methoxyphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig auch für Alkyl,
Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cyano, heterocyclischer Rest oder Cycloalkyl stehen oder wenn R1 für einen niederen Alkylrest, Alkoxy oder Aryloxy steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für ein niederer Alkylrest stehen oder wenn R1 für Hydroxyphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für Heterocycyl oder mit -
COO-terf-Butyl substituiertes Heterocycloalkyl stehen oder wenn
R1 für Benzyloxyphenyl steht, dann darf R2 nicht gleichzeitig für mit -COO-fert-Butyl substituiertes Heterocycloalkyl stehen, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I1 gemäß Anspruch 1 , in der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-Ce Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, wobei das C3-C10-Cycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -SO- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen ist und gegenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes Aryl, C3-Ci0-Heterocycloalkyl oder
Heteroaryl steht, wobei das C3-Ci0-Heterocycloalkyl und/oder das Heteroaryl selbst durch mindestens ein Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochen ist und das C3-C10-Heterocycloalkyl und/oder Heteroaryl nur über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, steht, oder für ein mit der Gruppe -O-(CH2)n-O- substituiertes C3-Cio-Cycloalkyl, Aryl, C3-
C-io-Heterocycloalkyl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der-O-(CH2)n-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-C10-Cycloalkylring-, Arylring-, C3-C10-Heterocycloalkylring-, oder Heteroarylring-Kohlenstoffatom verknüpft sind, K für Halogen, Hydroxy oder die Gruppe -OR3 oder -COR4 steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das C3-Cio-Heterocycloalkyl und/oder das Heteroaryl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-Cio-Cycloalkyl und/oder C3-C10-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl durch mindestens einen Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochen ist, steht,
R3 für CrC6-Alkyl, Aryl oder -(CH2)n-Aryl steht,
M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro,
C1-C6-AIkOXy substituiertes CrC6-Alkyl steht oder für die Gruppe -O-Ci-C6-Alkyl, -0-(CHz)n-NR5R6, -COR4,-O-Phenyl, -O-(CH2)n-Phenyl oder -CO-N-R7 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 2, in der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C6 Alkyl, C3-Ci0-Cycloalkyl, wobei das C3-C1o-Cycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -SO- oder -SO2-Gruppen im Ring unterbrochen ist und gegenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im
Ring enthalten sein können, steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl selbst durch mindestens ein Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochen ist und das Heteroaryl nur über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, steht, oder für ein mit der Gruppe -O-
(CH2)n-O- substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der -O-(CH2)n-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-C10-Cycloalkylring-, Arylring- oder Heteroarylring- Kohlenstoffatom verknüpft sind, K für Halogen, Hydroxy oder die Gruppe -OR3 oder COR4 steht oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3-C10-Cycloalkyl,oder C3-C10-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C10- Heterocycloalkyl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel im Ring unterbrochen ist und C3-C10-Cycloalkyl und/oder Cs-Cio-Heterocycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleich oder verschiedene -(CO)-, -SO- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, L für CrC6-Alkyl oder die Gruppe -COR4 oder -OR3 steht, R3 für CrC6-Alkyl oder Aryl steht,
M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-C6-AIkOXy substituiertes CrC6-Alkyl steht oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -0-(CHz)n-NR5R6 -CO-CrCe-Alkyl, -O-Phenyl, -O-(CH2)π-Phenyl oder -CO-N- R7 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 3, in der R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C1-C6 Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, wobei das C3-Ci0-Cycloalkyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-Gruppen im Ring unterbrochen ist, steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl selbst durch mindestens ein Stickstoff unterbrochen ist und das Heteroaryl nur über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein kann, steht, oder für ein mit der Gruppe -O-(CH2)π-O- substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die endständigen Sauerstoffatome der -O-(CH2)n-O- Gruppe mit einem gleichen oder direkt benachbarten C3-C10-Cycloalkylring-, Arylring- oder Heteroarylring-Kohlenstoffatom verknüpft sind,
K für Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe -OR3 steht, oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes C3-C10- Heterocycloalkyl, wobei das C3-Ci0-Heterocycloalkyl selbst durch mindestens eins der folgenden Atome Stickstoff und/oder Sauerstoff im Ring unterbrochen ist, steht,
L für CrC6-Alkyl oder -COO-CrC6-Alkyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes C1-C6 Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das Heteroaryl durch mindestens einen Stickstoff unterbrochen ist, steht, M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder C1-C6-AIkOXy substituiertes CrC6-Alkyl steht oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -O-(CH2)n-N(CrC6-Alkyl)2, -CO-CrC6-Alkyl, Phenoxy, Benzyloxy oder -CO-N- NH2 steht und bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und
Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in der M für Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich verschieden mit Amino, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro oder
C1-C6-AIkOXy substituiertes CrC6-Alkyl steht oder für die Gruppe -O-CrC6-Alkyl, -O-(CH2)n-N(CrC6-Alkyl)2 oder -CO-CrC6-Alkyl steht und bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I1 gemäß Anspruch 4, in der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Cyclohexanon, 1 ,4-Dioxa- spiro[4.5]dec-8-yl, Phenyl, 1 ,3-Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht, K für Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkoxy oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, oder Phenoxy steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes CrC6-Alkyl, Phenyl oder Chinolinyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyridinyl steht, M für Amiπo, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-C6-AIRyI, -CF3, oder für C1-C3-
Alkoxy steht oder für die Gruppe -CO-CrC6-Alkyl, -O-(CH2)π-N(C1-C6-Alkyl)2, Phenoxy oder Benzyloxy, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I1 gemäß Anspruch 6, in der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes C3-C6 Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexanon, 1 ,4-Dioxa- spiro[4.5]dec-8-yl, Phenyl, 1 ,3-Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht,
K für Halogen, Hydroxy, Methoxy oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit L substituiertes Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Phenoxy steht,
L für CrC3-Alkyl oder -COO-C3-C5-Alkyl steht, R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes Isopropyl, Phenyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyridinyl steht und M für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Methyl, -CF3 oder für Methoxy steht oder für die Gruppe -CO-CrC3-Alkyl, oder -O-(CH2)3-N(Methyl)2 steht bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und
Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 7, in der
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit K substituiertes ferf-Butyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexanon, 1 ,4-Dioxa- spiro[4.5]dec-8-yl, Phenyl, 1 ,3-Benzodioxolyl oder Pyridinyl steht, L für Methyl oder -COO-fert-Butyl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit M substituiertes Isopropyl, Phenyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Indolyl oder Pyridinyl steht und
M für Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Methyl, -CF3 oder für Methoxy steht oder für die Gruppe -CO-Methyl oder -O-(CH2)3-N(Methyl)2 steht, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei wenn
R1 für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, für ein mit Phenyl substituiertes Alkyl oder p-Methoxyphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cyano, heterocyclischer Rest oder Cycloalkyl stehen, R1 für einen niederen Alkylrest, Alkoxy oder Aryloxy steht, dann darf R2 auch gleichzeitig für ein niederen Alkylrest stehen, zur Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche
1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche
1 bis 8, wobei wenn R1 für Methyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Methyl, -CH2-O-CH3, Phenyl,
Chlorphenyl, mit Hydroxy und/oder Methoxy substituiertes Benzofuranyl, -CF3 oder Furanyl stehen oder wenn
R1 für -CH2-O-CH3 steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Methyl stehen oder wenn
R1 für -CH=CH-Phenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Phenyl stehen oder wenn
R1 für -CH=CH-Chlorphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Phenyl oder
Chlorphenyl stehen oder wenn R1 für -CH=CH-Methoxyphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Phenyl oder
Methoxyphenyl stehen oder wenn R1 für Phenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für -CF3 , Methyl, Methoxyphenyl oder Phenyl stehen oder wenn R1 für Methoxyphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für -CF3 stehen oder wenn
R1 für Methylphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch -CF3 stehen oder wenn R1 für Chlorphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Chlorphenyl oder -CF3 stehen oder wenn R1 für Dichlorphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Trimethoxyphenyl stehen oder wenn
R1 für Bromphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Trimethoxyphenyl stehen oder wenn
R1 für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, für ein mit Phenyl substituiertes Alkyl oder p-Methoxyphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cyano, heterocyclischer Rest oder Cycloalkyl stehen oder wenn R1 für einen niederen Alkylrest, Alkoxy, Aryloxy oder eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für ein niederer
Alkylrest stehen oder wenn R1 für Hydroxyphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für Heterocycyl oder mit -
COO-ferf-Butyl substituiertes Heterocycloalkyl stehen oder wenn
R1 für Benzyloxyphenyl steht, dann darf R2 gleichzeitig auch für mit -COO-terf-Butyl substituiertes Heterocycloalkyl stehen oder wenn R1 für ein C3-Ci0-Heterocycloalkyl oder ein Heteroaryl steht, dann darf das C3-Ci0-
Heterocycloalkyl und/oder das Heteroaryl über ein Kohlenstoffringatom mit dem Pyrazolopyridin verknüpft sein, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, Erkrankungen der Blutgefäße, Erkankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden, sowie chronische oder akute neurodegenerative Erkrankungen.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 11 , zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkankungen, in denen die
Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, Erkankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden, sowie chronische oder akute neurodegenerative Erkrankungen.
13. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche
1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, Erkrankungen der Blutgefäße, Erkankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden, sowie chronische oder akute neurodegenerative Erkrankungen.
14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, für diagnostische Zwecke in vitro oder in vivo zur Identifizierung von Rezeptoren in Geweben mittels Autoradiographie oder PET.
15. Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und/oder (IM)
Figure imgf000111_0001
II III in denen
X für Halogen oder -O-SO2-CmF2m+i steht, m für 1 bis 4 steht, und
R1a und R2adie gleiche Bedeutung wie R1 und R2 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 haben, wobei K jedoch zusätzlich auch für die Gruppe -COR4 und R3 zusätzlich auch für die Gruppe Trimethylsilyl (TMS), tert-Butyl-dimethylsilyl (TBDMS), tert- Butyl-diphenylsilyl (TBDPS), Triethylsilyl (TES), CrC2-Alkyl, C3-C6-AIIyI, Benzyl oder für die Gruppe -COR4a stehen kann, bedeuten, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
16. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und/oder (III) gemäß Anspruch 15 als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I).
17. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 enthalten, wobei wenn R1 für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, für ein mit Phenyl substituiertes Alkyl oder p-Methoxyphenyl steht, dann darf R2 auch gleichzeitig auch für Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Cyano, heterocyclischer Rest oder Cycloalkyl stehen, R1 für einen niederen Alkylrest, Alkoxy, Aryloxy oder eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe steht, dann darf R2 auch gleichzeitig für ein niederer Alkylrest stehen.
18. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 enthalten.
19. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 oder Arzneimittel gemäß den Ansprüchen
17 oder 18 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
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