DE60010280T2 - Substituierte pyridazinen und kondensierte pyridazinen mit angiogenesis-inhibierender wirkung - Google Patents

Substituierte pyridazinen und kondensierte pyridazinen mit angiogenesis-inhibierender wirkung Download PDF

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Description

  • Gebiet:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft kleinmolekulare heterocyclische Pharmazeutika und insbesondere substituierte und kondensierte Pyridazine mit die Angiogenese inhibierender Aktivität.
  • Hintergrund:
  • Vasculogenese beinhaltet die de novo-Bildung von Blutgefäßen aus endothelialen Zell-Vorstufen oder Angioblasten. Die ersten Gefäßstrukturen im Embryo werden durch Vasculogenese gebildet. Angiogenese beinhaltet die Entwicklung von Kapillaren aus bestehenden Blutgefäßen und ist der prinzipielle Mechanismus, durch welchen Organe, wie das Gehirn und die Niere, als Gefäße gebildet werden. Während Vasculogenese auf embryonische Entwicklung eingeschränkt ist, kann Angiogenese beim Erwachsenen, z. B. während einer Schwangerschaft, beim weiblichen Monatszyklus oder bei der Verheilung von Wunden, auftreten.
  • Ein Hauptregulator der Angiogenese und Vasculogenese sowohl in der embryonischen Entwicklung als auch bei einigen angingen-abhängigen Krankheiten ist der Vascularendothelialwachstumsfaktor (VEGF, der auch Vascularpermeabilitätsfaktor, VPF, genannt wird). VEGF stellt eine Familie mitogener Isoformen dar, die aus alternativem mRNA-Spleißen resultieren und in homodimeren Formen vorliegen. Der VEGF KDR-Rezeptor ist hochspezifisch für Vascularendothelialzellen (bezüglich Übersichtsartikeln, siehe: Farrara et al., Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al., FASEB J. 1999, 13, 9).
  • VEGF-Expression wird durch Hypoxie (Shweiki et al., Nature 1992, 359, 843) sowie durch eine Vielzahl von Cytokinen und Wachstumsfaktoren, wie Interleukin-1, Interleukin-6, Epidermalwachstumsfaktor und Transformierungswachstumsfaktor-α und -β, induziert.
  • Bisher ist von VEGF und den VEGF-Familienmitgliedern berichtet worden, dass sie an eine oder mehrere der drei Transmembranrezeptor-Tyrosin-Kinasen (Mustonen et al., J. Cell Biol., 1995, 129, 895), VEGF-Rezeptor-1 (auch bekannt als flt-1 (fms-artige Tyrosin-Kinase-1)), VEGFR-2 (auch bekannt als Kinase-Insertdomäne enthaltender Rezeptor (KDR), das Maus-Analogon von KDR, das als fötale Leber-Kinase-1 (flk-1) bekannt ist) und an VEGFR-3 (auch bekannt als flt-4) gebunden werden. Bei KDR und flt-1 ist gezeigt worden, dass sie unterschiedliche Signalübertragungseigenschaften aufweisen (Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al., Oncogene 1995, 10, 135). Somit geht KDR eine starke Ligand-abhängige Tyrosin-Phosphorylierung in intakten Zellen ein, wogegen flt-1 eine schwächere Reaktion ergibt. Somit stellt die Bindung an KDR eine kritische Bedingung zur Induktion des vollen Spektrums VEGF-mediierter biologischer Reaktionen dar.
  • In vivo spielt VEGF eine zentrale Rolle bei der Vasculogenese und induziert Angiogenese und Permeabilisierung von Blutgefäßen. Deregulierte VEGF-Expression trägt zur Entwicklung einer Vielzahl von Krankheiten bei, die durch abnorme Angiogenese- und/oder Hyperpermeabilitätsprozesse gekennzeichent sind. Die Regulierung der VEGF-mediierten Signalübertragungskaskade ergibt daher ein nützliches Mittel zur Steuerung abnormer Angiogenese- und/oder Hyperpermeabilitätsprozesse.
  • Angiogenese wirkt als eine absolute Vorbedingung für das Wachstum von Tumoren über ca. 1 bis 2 mm hinaus. Sauerstoff und Nährstoffe können an Zellen in Tumoren, die kleiner als diese Grenze sind, durch Diffusion geliefert werden. Allerdings ist jeder Tumor von Angiogenese zum fortgesetzten Wachstum abhängig, nachdem er eine bestimmte Größe erreicht hat. Tumorigene Zellen innerhalb hyptoxischer Regionen von Tumoren zeigen eine Reaktion durch Stimulierung der VEGF-Produktion, die eine Aktivierung quieszenter Endothelialzellen zur Stimulierung neuer Blutgefäßbildung auslöst (Shweiki et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Außerdem kann VEGF-Produktion in Tumorregionen, wo es keine Angiogenese gibt, durch den ras-Signalübertragungslaufweg ablaufen (Grugel et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al., Cancer Res. 1995, 55, 4575). In situ-Hybridisierungsstudien haben belegt, dass VEGF mRNA in einer großen Vielzahl menschlicher Tumoren, einschließlich der Lunge (Mattern et al., Br. J. Cancer 1996, 73, 931), der Schilddrüse (Viglietto et al., Oncogene 1995, 11, 1569), der Brust (Brown et al., Human Pathol. 1995, 26, 86), des Magen-Darm-Trakts (Brown et al., Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al., Cancer Res. 1996, 56, 3004), der Niere und Blase (Brown et al., Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), der Eierstöcke (Olson et al., Cancer Res. 1994, 54, 1255) und cervicaler Karzinome (Guidi et al., J. Nat'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137) sowie von Angiosarcomen (Hashimoto et al., Lab. Invest. 1995, 73, 859) und verschiedener intracranialer Tumoren (Plate et al., Nature 1992, 359, 845; Phillips et al., Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al., J. Clin. Invest., 1993, 91, 153) stark hochreguliert werden. Neutralisierende monoclonale Antikörper zu KDR haben sich als wirkungsvoll zur Blo ckierung einer Tumorangiogenese erwiesen (Kim et al., Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al., Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315).
  • Überexpression von VEGF, z. B. unter Bedingungen extremer Hypoxie, können zu intraocularer Angiogenese führen und resultiert in einer Hyperproliferation von Blutgefäßen, was gegebenenfalls zum Erblinden führt. Solch eine Kaskade von Abläufen ist für eine Anzahl von Retinopathien, einschließlich diabetischer Retinopathie, ischämischem Retinal-Venenverschluss, frühreifer Retinopathie (Aiello et al., New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al., Lab. Invest. 1995, 72, 638) und von Altersbedingter Makulardegeneration (AMD; siehe Lopez et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 1996, 37, 855) beobachtet worden.
  • Bei rheumatoider Arthritis (RA) kann das Hineinwachsen von Vascularpannus durch Produktion angiogener Faktoren vermittelt werden. Die Gehaltsmengen von immunoreaktivem VEGF sind in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten hoch, während die VEGF-Gehaltsmengen in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit anderen Formen von Arthritis mit degenerativer Gelenkerkrankung niedrig waren (Koch et al., J. Immunol. 1994, 152, 4149). Beim Angiogenese-Inhibitor AGM-170 ist gezeigt worden, dass er eine Neovascularisation des Gelenks im Rattenkollagen-Arthritismodell verhindert (Peacock et al., J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).
  • Erhöhte VEGF-Expression ist auch in psoriatischer Haut sowie bullösen Störungen im Zusammenhang mit subepidermaler Blisterbildung, wie pemphigoider Bullose, Erythema multiforme und Dermatitis herpetiformis gezeigt worden (Brown et al., J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744).
  • Weil eine Inhibierung von KDR-Signalübertragung zur Inhibierung von VEGF-mediierter Angiogenese und Permeabilisierung führt, sind KDR-Inhibitoren nützlich zur Behandlung von Krankheiten, die durch abnorme Angiogenese und/oder Hyperpermeabilitätsprozesse, einschließlich der oben aufgelisteten Krankheiten, gekennzeichnet sind.
  • Beispiele von Phthalazinen und weiteren kondensierten Pyridazinen, die eine ähnliche Struktur wie die der vorliegenden Anmeldung aufweisen, sind in den folgenden Patenten oder Patentanmeldungen offenbart: WO 9835958 (Novartis), US 5,849,741 , US 3,753,988 , US 3,478,028 und JP 03106875 . Weitere Literaturreferenzen zu Phthalazinen sind El-Feky S. A., Bayoumy B. E. und Abd El-Sami Z. K., Egypt. J. Chem. (1991), Ausgabedatum 1990, 33(2), 189–197; Duhault J., Gonnard P. und Fenard S., Bull. Soc. Chim. Biol., (1967), 49 (2), 177–190; und Holava H. M. und Jr, Partyka R. A., J. Med. Chem., (1969), 12, 555–556. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung un terscheiden sich von den in jeder der obigen Referenzen beschriebenen, und lediglich die Novartis-Veröffentlichung beschreibt derartige Verbindungen als Angiogenese-Inhibitoren.
  • Wie oben erläutert, weisen Verbindungen, die Angiogenese inhibieren, eine Anwendbarkeit zur Behandlung einer Vielfalt medizinischer Bedingungen und Zustände auf und sind daher erwünscht. Solche Materialien sind der Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
  • Zusammenfassung:
  • In breitester Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung die Summe von drei Sätzen chemischer Verbindungen oder pharmazeutisch geeigneter Salze oder von Vorarzneien davon, wobei jeder Satz mit den weiteren im Umfang überlappt. Die verallgemeinerte Strukturformel für die Verbindungen in jedem der drei Sätze von Verbindungen ist die gleiche, es sollte aber angemerkt sein, dass die Definitionen der verschiedenen Gruppen, die die allgemeine Struktur umfassen, in jedem Satz etwas unterschiedlich sind. Somit unterscheiden sich die definierten Sätze der chemischen Verbindungen voneinander, überlappen aber in ihren Umfängen.
  • Der erste Satz von Verbindungen weist die verallgemeinerte Strukturformel auf:
    Figure 00040001
    worin gilt:
    R1 und R2:
    • (i) stellen unabhängig H oder Niederalkyl dar;
    • (ii) bilden zusammen eine Brücke der Struktur:
      Figure 00040002
      worin die Bindung über die endständigen Kohlenstoffatome geschlossen ist,
    • (iii) bilden zusammen eine Brücke der Struktur:
      Figure 00050001
      worin die Bindung über die endständigen Kohlenstoffatome geschlossen ist; oder
    • (iv) bilden zusammen eine Brücke der Struktur:
      Figure 00050002
      worin ein oder zwei Ringglieder T1 N und die weiteren CH sind und die Bindung über die endständigen Atome geschlossen ist.
  • In den obigen Brücken-Substrukturen beträgt der Index m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, was anzeigt, dass die entstandenen kondensierten Ringe gegebenenfalls bis zu vier Substituenten G1 aufweisen können.
  • G1 ist ein Substituent, der unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: -N(R6)2, -NR3COR6, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Niederalkenyl, Niedercycloalkenyl, Halogen-substituiertem Alkyl, Amino-substituiertem Alkyl, N-Niederalkylamino-substituiertem Alkyl, N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkyl, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkyl, Hydroxy-substituiertem Alkyl, Cyano-substituiertem Alkyl, Carboxy-substituiertem Alkyl, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, Halogen-substituiertem Alkylamino, Amino-substituiertem Alkylamino, N-Niederalkylamino-substituiertem Alkylamino, N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkylamino, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkylamino, Hydroxy-substituiertem Alkylamino, Cyano-substituiertem Alkylamino, Carboxy-substituiertem Alkylamino, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, Amidino, Guanidino, Sulfo, -B(OH)2, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem gesättigten Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem, teilweise ungesättigten Heterocyclyl, -OCRO2R3, gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl), gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy, -S(O)p (gege benenfalls substituiertem Heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 und aus -NR3CON(R6)2.
  • Die Gruppe R3 ist H oder Niederalkyl. R6 ist unabhängig aus der Gruppe aus H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl und aus gegebenenfalls substituiertem Arylniederalkyl unabhängig ausgewählt.
  • In der verallgemeinerten Strukturformel (I) ist R4 H, Halogen oder Niederalkyl; der Index p beträgt 0, 1 oder 2; und X ist aus der Gruppe aus O, S und NH ausgewählt.
  • Der verbindende Rest Y ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: -(CR4 2)n-S(O)p-(5-gliedrigem Heteroaryl)-(CR4 2)s-, -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-, -O-CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)- und aus -CH2S(O)2-. In den ersten zwei Mitgliedern dieser Liste möglicher Y-Gruppen betragen die Indices n und s jeweils unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2. Der Substituent G2 ist aus der Gruppe aus -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 und aus -CH2N(R6)2 ausgewählt.
  • Im linken Ring der verallgemeinerten Strukturformel (I) stellen A und D unabhängig N oder CH, B und E unabhängig N oder CH und L N oder CH dar, mit den Maßgaben, dass a) die Gesamtzahl der N-Atome im Ring mit A, B, D, E und L 1, 2 oder 3 beträgt; und dass b), wenn L CH darstellt, mindestens eines von A und D ein N-Atom ist. Der Index q, der die Anzahl möglicher Substituenten G3 am Ring anzeigt, beträgt 0, 1 oder 2. Die Substituenten-Reste G3 sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Niederalkyl, -NR3COR6, Carboxy-substituiertem Alkyl, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, -OR6, -SR6, -S(O)RG, -S(O)2R6, -OCROR6, -COR6, -CO2R6, -CH2OR3, -CON(R6)2, -S(O)2N(R6)2, -NO2, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem gesättigten Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem, teilweise ungesättigten Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl), gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl), -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 und aus -NR3CON(R6)2.
  • J ist ein Ring, ausgewählt aus der Gruppe aus Aryl, Pyridyl und Cycloalkyl. Der Index q' stellt die Anzahl der Substituenten G4 am Ring J dar und beträgt 0, 1, 2, 3, 4 oder 5.
  • Die möglichen Substituenten G4 am Ring J sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: -N(R6)2, -NR3COR6, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Niederalkenyl, Niedercycloalkenyl, Halogen-substituiertem Alkyl, Amino- substituiertem Alkyl, N-Niederalkylamino-substituiertem Alkyl, N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkyl, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkyl, Hydroxy-substituiertem Alkyl, Cyano-substituiertem Alkyl, Carboxy-substituiertem Alkyl, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, Halogen-substituiertem Alkylamino, Amino-substituiertem Alkylamino, N-Niederalkylamino-substituiertem Alkylamino, N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkylamino, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkylamino, Hydroxy-substituiertem Alkylamino, Cyano-substituiertem Alkylamino, Carboxy-substituiertem Alkylamino, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, Amidino, Guanidino, Sulfo, -B(OH)2, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem gesättigten Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem, teilweise ungesättigten Heterocyclyl, -OCRO2R3, gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl), gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 und aus -NR3CON(R6)2, sowie aus
    kondensierten Ring-bildenden Brücken, die an benachbarte Positionen des Rings J gebunden sind und diese verbinden, wobei die genannten Brücken die Strukturen aufweisen:
    • a)
      Figure 00070001
      worin jedes T2 unabhängig N, CH oder CG4 und T3 S, O, CR4G4, C(R4)2 oder NR3 darstellen, und worin die Bindung zum Ring J über die endständigen Atome T2 und T3 geschlossen ist;
    • b)
      Figure 00070002
      worin T2 unabhängig N, CH oder CG4 darstellt, mit der Maßgabe, dass maximal zwei Brückenatome T2 N sein können, und worin die Bindung zum Ring J über die endständigen Atome T2 geschlossen ist; und
    • c)
      Figure 00080001
      worin jedes T4, T5 und T6 unabhängig O, S, CR4G4, C(R4)2 oder NR3 darstellen, und worin die Bindung zum Ring J über die endständigen Atome T4 oder T5 geschlossen ist, mit den Maßgaben, dass gilt: i) wenn das eine T4 O, S oder NR3 ist, ist das andere T4 CR4G4 oder C(R4)2; ii) eine Brücke, die T5- und T6-Atome umfasst, kann maximal zwei Heteroatome O, S oder N enthalten; und iii) in einer Brücke, die T5- und T6-Atome umfasst, liegen, wenn 1 T5-Gruppe und 1 T6-Gruppe O-Atome oder 2 T6-Gruppen O-Atome sind, die genannten O-Atome durch mindestens 1 Kohlenstoffatom getrennt vor.
  • Weitere Maßgaben beziehen sich darauf, dass (1) in G1, G2, G3 und G4, wenn 2 Gruppen R6 jeweils Alkyl sind und am selben N-Atom vorliegen, diese durch eine Bindung, ein O, ein S oder durch NR3 verbunden sein können, um einen N-haltigen Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringatomen zu bilden, und dass (2), wenn der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring gegebenenfalls substituiert ist, dieser Ring bis zu 5 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Amino, Mononiederalkyl-substituiertem Amino, Diniederalkyl-substituiertem Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, Niederalkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, Nitro, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo und aus Cyano.
  • Der zweite Satz von Verbindungen weist die verallgemeinerte Strukturformel auf:
    Figure 00090001
    worin gilt:
    R1 und R2:
    • (i) stellen unabhängig H oder Niederalkyl dar;
    • (ii) bilden zusammen eine Brücke der Struktur:
      Figure 00090002
      worin die Bindung über die endständigen Kohlenstoffatome geschlossen ist,
    • (iii) bilden zusammen eine Brücke der Struktur:
      Figure 00090003
      worin die Bindung über die endständigen Kohlenstoffatome geschlossen ist; oder
    • (iv) bilden zusammen eine Brücke der Struktur:
      Figure 00090004
      worin ein oder zwei Ringglieder T1 N und die weiteren CH sind und die Bindung über die endständigen Atome geschlossen ist.
  • In den obigen Brücken-Substrukturen beträgt der Index m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, was anzeigt, dass die entstandenen kondensierten Ringe gegebenenfalls bis zu vier Substituenten G1 aufweisen können.
  • G1 ist ein Substituent, der unabhängig aus der Gruppe-ausgewählt ist, bestehend aus: -N(R6)2, -NR3COR6, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Niederalkenyl, Niedercycloalkenyl, Halogen-substituiertem Alkyl, Amino-substituiertem Alkyl, N-Niederalkylamino-substituiertem Alkyl, N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkyl, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkyl, Hydroxy- substituiertem Alkyl, Cyano-substituiertem Alkyl, Carboxy-substituiertem Alkyl, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, Halogen-substituiertem Alkylamino, Amino-substituiertem Alkylamino, N-Niederalkylamino-substituiertem Alkylamino, N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkylamino, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkylamino, Hydroxy-substituiertem Alkylamino, Cyano-substituiertem Alkylamino, Carboxy-substituiertem Alkylamino, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, -OR6, -SR6, -S(O)RG, -S(O)2R6, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, Amidino, Guanidino, Sulfo, -B(OH)2, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem gesättigten Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem, teilweise ungesättigten Heterocyclyl, -OCRO2R3, gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl), gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 und aus -NR3CON(R6)2.
  • Die Gruppe R3 ist H oder Niederalkyl. R6 ist unabhängig aus der Gruppe aus H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl und aus gegebenenfalls substituiertem Arylniederalkyl unabhängig ausgewählt.
  • In der verallgemeinerten Strukturformel (I) ist R4 H, Halogen oder Niederalkyl; der Index p beträgt 0, 1 oder 2; und X ist aus der Gruppe aus O, S und NH ausgewählt.
  • Der verbindende Rest Y ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: -(CR4 2)n-S(O)p-(5-gliedrigem Heteroaryl)-(CR4 2)s-, -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-, -O-CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)-, und aus -CH2S(O)2-. In den achten und neunten Mitgliedern dieser Liste möglicher Y-Gruppen betragen die Indices n und s jeweils unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2. Der Substituent G2 ist aus der Gruppe aus -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 und aus -CH2N(R6)2 ausgewählt.
  • Im linken Ring der verallgemeinerten Strukturformel (I) stellen A und D unabhängig N oder CH, B und E unabhängig N oder CH und L N oder CH dar, mit den Maßgaben, dass a) die Gesamtzahl der N-Atome im Ring mit A, B, D, E und L 1, 2 oder 3 beträgt; und dass b), wenn L CH darstellt, mindestens eines von A und D ein N-Atom ist. Der Index q, der die Anzahl möglicher Substituenten G3 am Ring anzeigt, beträgt 0, 1 oder 2. Die Substituenten-Reste G3 sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Niederalkyl, -NR3COR6, Carboxy-substituiertem Alkyl, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, -OR6, -SR6, -S(O)RG, -S(O)2R6, -OCROR6, -COR6, -CO2R6, -CH2OR3, -CON(R6)2, -S(O)2N(R6)2, -NO2, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem gesättigten Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem, teilweise ungesättigten Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl), gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl), -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 und aus -NR3CON(R6)2.
  • J ist ein Ring, ausgewählt aus der Gruppe aus Aryl, Pyridyl und Cycloalkyl. Der Index q' stellt die Anzahl der Substituenten G4 am Ring J dar und beträgt 0, 1, 2, 3, 4 oder 5.
  • Die möglichen Substituenten G4 am Ring J sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: -N(R6)2, -NR3COR6, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Niederalkenyl, Niedercycloalkenyl, Halogen-substituiertem Alkyl, Amino-substituiertem Alkyl, N-Niederalkylamino-substituiertem Alkyl, N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkyl, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkyl, Hydroxy-substituiertem Alkyl, Cyano-substituiertem Alkyl, Carboxy-substituiertem Alkyl, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, Halogen-substituiertem Alkylamino, Amino-substituiertem Alkylamino, N-Niederalkylamino-substituiertem Alkylamino, N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkylamino, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkylamino, Hydroxy-substituiertem Alkylamino, Cyano-substituiertem Alkylamino, Carboxy-substituiertem Alkylamino, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, Amidino, Guanidino, Sulfo, -B(OH)2, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem gesättigten Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem, teilweise ungesättigten Heterocyclyl, -OCRO2R3, gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl), gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 und aus -NR3CON(R6)2, sowie aus kondensierten Ring-bildenden Brücken, die an benachbarte Positionen des Rings J gebunden sind und diese verbinden, wobei die genannten Brücken die Strukturen aufweisen:
    • a)
      Figure 00120001
      worin jedes T2 unabhängig N, CH oder CG4 und T3 S, O, CR4G4, C(R4)2 oder NR3 darstellen, und worin die Bindung zum Ring J über die endständigen Atome T2 und T3 geschlossen ist;
    • b)
      Figure 00120002
      worin T2 unabhängig N, CH oder CG4 darstellt, mit der Maßgabe, dass maximal zwei Brückenatome T2 N sein können, und worin die Bindung zum Ring J über die endständigen Atome T2 geschlossen ist; und
    • c)
      Figure 00120003
      worin jedes T4, T5 und T6 unabhängig O, S, CR4G4, C(R4)2 oder NR3 darstellen, und worin die Bindung zum Ring J über die endständigen Atome T4 oder T5 geschlossen ist, mit den Maßgaben, dass gilt: i) wenn das eine T4 O, S oder NR3 ist, ist das andere T4 CR4G4 oder C(R4)2; ii) eine Brücke, die T5- und T6-Atome umfasst, kann maximal zwei Heteroatome O, S oder N enthalten; und iii) in einer Brücke, die T5- und T6-Atome umfasst, liegen, wenn 1 T5-Gruppe und 1 T6-Gruppe O-Atome oder 2 T6-Gruppen O-Atome sind, die genannten O-Atome durch mindestens 1 Kohlenstoffatom getrennt vor.
  • Weitere Maßgaben beziehen sich darauf, dass (1) in G1, G2, G3 und G4, wenn 2 Gruppen R6 jeweils Alkyl sind und am selben N-Atom vorliegen, diese durch eine Bindung, ein O, ein S oder durch NR3 verbunden sein können, um einen N-haltigen Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringatomen zu bilden, und dass (2), wenn der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring gegebenenfalls sub stituiert ist, dieser Ring bis zu 5 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Amino, Mononiederalkyl-substituiertem Amino, Diniederalkyl-substituiertem Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, Niederalkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, Nitro, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo und aus Cyano.
  • Der dritte Satz von Verbindungen weist die verallgemeinerte Strukturformel auf:
    Figure 00130001
    worin gilt:
    R1 und R2:
    • (i) stellen unabhängig H oder Niederalkyl dar;
    • (ii) bilden zusammen eine Brücke der Struktur:
      Figure 00130002
      worin die Bindung über die endständigen Kohlenstoffatome geschlossen ist,
    • (iii) bilden zusammen eine Brücke der Struktur:
      Figure 00130003
      worin die Bindung über die endständigen Kohlenstoffatome geschlossen ist; oder
    • (iv) bilden zusammen eine Brücke der Struktur:
      Figure 00130004
      worin ein oder zwei Ringglieder T1 N und die weiteren CH sind, und die Bindung über die endständigen Atome geschlossen ist.
  • In den obigen Brücken-Substrukturen beträgt der Index m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, was anzeigt, dass die entstandenen kondensierten Ringe gegebenenfalls bis zu vier Substituenten G1 aufweisen können.
  • G1 ist ein Substituent, der unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: -N(R6)2, -NR3COR6, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Niederalkenyl, Niedercycloalkenyl, Halogen-substituiertem Alkyl, Amino-substituiertem Alkyl, N-Niederalkylamino-substituiertem Alkyl, N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkyl, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkyl, Hydroxy-substituiertem Alkyl, Cyano-substituiertem Alkyl, Carboxy-substituiertem Alkyl, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, Halogen-substituiertem Alkylamino, Amino-substituiertem Alkylamino, N-Niederalkylamino-substituiertem Alkylamino, N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkylamino, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkylamino, Hydroxy-substituiertem Alkylamino, Cyano-substituiertem Alkylamino, Carboxy-substituiertem Alkylamino, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, Amidino, Guanidino, Sulfo, -B(OH)2, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem gesättigten Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem, teilweise ungesättigten Heterocyclyl, -OCRO2R3, gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl), gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 und aus -NR3CON(R6)2.
  • Die Gruppe R3 ist H oder Niederalkyl. R6 ist unabhängig aus der Gruppe aus H, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl und aus gegebenenfalls substituiertem Arylniederalkyl unabhängig ausgewählt.
  • In der verallgemeinerten Strukturformel (I) ist R4 H, Halogen oder Niederalkyl; der Index p beträgt 0, 1 oder 2; und X ist aus der Gruppe aus O, S und NH ausgewählt.
  • Der verbindende Rest Y ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: -(CR4 2)n-S(O)p-(5-gliedrigem Heteroaryl)-(CR4 2)s-, -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)2-, -O-CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)-, und aus -CH2S(O)2-. In den achten und neunten Mitgliedern dieser Liste möglicher Y-Gruppen betragen die Indices n und s jeweils unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2. Der Substituent G2 ist aus der Gruppe aus -CN, -CO2R3, -CON(R6)2, und aus -CH2N(R6)2 ausgewählt.
  • Im linken Ring der verallgemeinerten Strukturformel (I) stellen A und D unabhängig N oder CH, B und E unabhängig N oder CH und L N oder CH dar, mit den Maßgaben, dass a) die Gesamtzahl der N-Atome im Ring mit A, B, D, E und L 1, 2 oder 3 beträgt; und dass b), wenn L CH darstellt, mindestens eines von A und D ein N-Atom ist. Der Index q, der die Anzahl möglicher Substituenten G3 am Ring anzeigt, beträgt 0, 1 oder 2. Die Substituenten-Reste G3 sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Niederalkyl, -NR3COR6, Carboxy-substituiertem Alkyl, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -OCROR6, -COR6, -CO2R6, -CH2OR3, -CON(R6)2, -S(O)2N(R6)2, -NO2, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem gesättigten Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem, teilweise ungesättigten Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl), gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl), -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 und aus -NR3CON(R6)2.
  • J ist ein Ring, ausgewählt aus der Gruppe aus Aryl, Pyridyl und Cycloalkyl. Der Index q' stellt die Anzahl der Substituenten G4 am Ring J dar und beträgt 0, 1, 2, 3, 4 oder 5.
  • Die möglichen Substituenten G4 am Ring J sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl), gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R6)2, -NR3CO2R6 und aus -NR3CON(R6)2, sowie aus
    kondensierten Ring-bildenden Brücken, die an benachbarte Positionen des Rings J gebunden sind und diese verbinden, wobei die genannten Brücken die Strukturen aufweisen:
    • a)
      Figure 00160001
      worin jedes T2 unabhängig N, CH oder CG4 und T3 S, O, CR4G4, C(R4)2 oder NR3 darstellen, und worin die Bindung zum Ring J über die endständigen Atome T2 und T3 geschlossen ist;
    • b)
      Figure 00160002
      worin T2 unabhängig N, CH oder CG4 darstellt, mit der Maßgabe, dass maximal zwei Brückenatome T2 N sein können, und worin die Bindung zum Ring J über die endständigen Atome T2 geschlossen ist; und
    • c)
      Figure 00160003
      worin jedes T4, T5 und T6 unabhängig O, S, CR4G4, C(R4)2 oder NR3 darstellen, und worin die Bindung zum Ring J über die endständigen Atome T4 oder T5 geschlossen ist, mit den Maßgaben, dass gilt: i) wenn das eine T4 O, S oder NR3 ist, ist das andere T4 CR4G4 oder C(R4)2; ii) eine Brücke, die T5- und T6-Atome umfasst, kann maximal zwei Heteroatome O, S oder N enthalten; und iii) in einer Brücke, die T5- und T6-Atome umfasst, ist, wenn das eine T5 O ist, das andere T5 S, CR4G4, C(R4)2 oder NR3; iv) in einer Brücke, die T5- und T6-Atome umfasst, liegen, wenn 1 T5-Gruppe und 1 T6-Gruppe O-Atome oder 2 T6-Gruppen O-Atome sind, die genannten O-Atome durch mindestens 1 Kohlenstoffatom getrennt vor.
  • Weitere Maßgaben beziehen sich darauf, dass (1) in G1, G2, G3 und G4, wenn 2 Gruppen R6 jeweils Alkyl sind und am selben N-Atom vorliegen, diese durch eine Bindung, ein O, ein S oder durch NR3 verbunden sein können, um einen N-haltigen Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringatomen zu bilden, und dass (2), wenn der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring gegebenenfalls substituiert ist, dieser Ring bis zu 5 Substituenten aufweisen kann, die unab hängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Amino, Mononiederalkyl-substituiertem Amino, Diniederalkyl-substituiertem Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, Niederalkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, Nitro, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo und aus Cyano.
  • Pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen sowie gewöhnlich verwendete Vorarzneimittel dieser Verbindungen wie O-Acyl-Derivate der Erfindungsverbindungen, die Hydroxygruppen enthalten, liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der Erfindung oder deren Salze oder Vorarzneimittel in einem pharmazeutisch geeigneten Träger umfassen.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Verwendung dieser Materialien zur Behandlung eines Säugers, der eine Krankheitsbedingung aufweist, die durch abnorme Angiogenese- oder Hyperpermeabilitätsprozesse gekennzeichnet ist, wobei dem Säuger eine Menge einer Verbindung der Erfindung oder ein Salz oder ein Vorarzneimittel davon verabreicht wird, welche sich zur Behandlung der Krankheitsbedingung auswirkt.
  • Detaillierte Beschreibung:
  • Definitionen:
  • Die Vorsilbe ”Nieder” bedeutet einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 7 Atomen, insbesondere bis zu und einschließlich maximal 5 Kohlenstoffatomen, wobei die betreffenden Reste entweder geradkettig oder mit einfacher oder mehrfacher Verzweigung verzweigt sind.
  • ”Alkyl” bedeutet einen Kohlenwasserstoffrest mit maximal bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der geradkettig oder mit einfacher oder mehrfacher Verzweigung verzweigt sein kann. Alkyl ist insbesondere Niederalkyl.
  • Bei Verwendung der Mehrzahl-Form für die Verbindungen, Salze und dergleichen, soll dies auch die einzelnen Verbindungen, Salze oder dergleichen bedeuten.
  • Jedes asymmetrische Kohlenstoffatom kann in der (R)-, (S)- oder (R,S)-Konfiguration, vorzugsweise in der (R)- oder (S)-Konfiguration, vorliegen. Substituenten an einer Doppelbindung oder einem Ring können in der cis-(=Z-)- oder in der trans-(=E-)-Form vorliegen. Die Verbindungen können somit als Mischungen von Isomeren oder als reine Isomere, vorzugsweise als enantiomer-reine Diastereomere, und mit reinen cis- oder trans-Doppelbindungen, vorliegen.
  • Niederalkylen Y kann verzweigt oder geradkettig sein, ist aber vorzugsweise geradkettig und insbesondere Methylen(-CH2), Ethylen(-CH2-CH2), Trimethylen(-CH2-CH2-CH2) oder Tetramethylen(-CH2CH2CH2CH2). Ist Y Niederalkylen, ist Y am meisten bevorzugt, Methylen.
  • ”Aryl” bedeutet einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen wie Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl oder Phenanthrenyl.
  • ”Halogen” bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, ist aber vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
  • ”Pyridyl” bedeutet 1-, 2- oder 3-Pyridyl, ist aber insbesondere 2- oder 3-Pyridyl.
  • ”Cycloalkyl” ist ein gesättigter Kohlenstoffring, der 3 bis 12 Kohlenstoffe, vorzugsweise aber 3 bis 8 Kohlenstoffe enthält.
  • ”Cycloalkenyl” bedeutet einen nicht-reaktiven und nicht-aromatischen ungesättigten Kohlenstoffring, der 3 bis 12, vorzugsweise aber 3 bis 8, Kohlenstoffe und bis zu drei Doppelbindungen enthält. Der Fachmann weiß sehr wohl, dass Cycloalkenyl-Gruppen, die sich von Aromaten durch das Fehlen von lediglich 1 Doppelbindung unterscheiden, wie Cyclohexadien, nicht genügend nicht-reaktiv sind, um vernünftige Arzneisubstanzen darzustellen und zu ergeben, und deren Verwendung als Substituenten liegt daher nicht im Bereich der vorliegenden Erfindung.
  • Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Gruppen können Verzweigungspunkte enthalten, so dass sie mit Alkyl- oder Alkenyl-Gruppen substituiert sind. Beispiele solcher verzweigter cyclischer Gruppen sind 3,4-Dimethylcyclopentyl, 4-Allylcyclohexyl oder 3-Ethylcyclopent-3-enyl.
  • Die Salze sind insbesondere die pharmazeutisch geeigneten Salze der Verbindungen der Formel I wie z. B. Säure-Additionssalze, vorzugsweise mit organischen oder anorganischen Säuren, aus den Verbindungen der Formel I mit einem basischen Stickstoffatom. Geeignete anorganische Säuren sind z. B. Halogensäuren wie Salzsäure und Schwefel- oder Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren sind z. B. Carbon-, Phosphon-, Sulfon- oder Sulfaminsäure, z. B. Essig-, Propion-, Octan-, Decan-, Dodecan-, Glykol-, Milch-Hydroxybutter-, Glucon-, Glucosemonocarbon-, Fumar-, Bernstein-, Adipin-, Pimelin-, Suberin-, Azelain-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Glucar-, Galactar-, Aminosäuren, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure, N-Methylglycin, Acetylaminoessigsäure, N-Acetylasparagin- oder N-Acetylcystein-, Brenztraubensäure, Acetessigsäure, Phosphoserin, 2- oder 3-Glycerophosphorsäure.
  • In der Definition von Y bedeutet der Direst ”-(5-gliedriges Heteroaryl)-” einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, enthält, wobei die Anzahl der N-Atome 0 bis 3 und die Anzahl der O- und S-Atome jeweils 0 bis 1 betragen und die Bindung zum Schwefel über einen Kohlenstoff und zu -(CR4 2)s- über ein C- oder N-Atom geschlossen ist. Beispiele solcher Direste schließen ein:
    Figure 00190001
  • In den Definitionen von G1, G2, G3 und G4 ist die Feststellung getroffen, dass, wenn zwei Gruppen R6 an einem einzelnen N vorliegen, diese zu einem Heterocyclus von 5 bis 7 Atomen geschlossen sein können. Beispiele solcher Heterocyclen, die das N einschließen, woran sie gebunden sind, sind:
    Figure 00190002
  • ”Heterocyclyl” oder Heterocyclus” bedeuten ein 5- bis 7-gliedriges heterocyclisches System mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, welches ungesättigt oder gänzlich oder teilweise gesättigt sein kann und unsubstituiert oder substituiert ist, insbesondere mit Niederalkyl, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl oder t-Butyl.
  • Ist der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring gegebenenfalls substituiert, kann der Ring bis zu 5 Substituenten aufweisen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Amino, Mono- oder Diniederalkyl-substituiertem Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, halo geniertem Niederalkyl wie Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkoxy wie Trifluormethoxy, halogeniertem Niederalkylthio wie Trifluormethylthio, Niederalkanoyloxy, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, Nitro, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo und aus Cyano.
  • Im Ring, der an Y gebunden ist, können die Ringglieder A, B, D, E und L N oder CH sein, wobei es selbstverständlich ist, dass die gebebenenfalls vorliegenden Substituenten G3 unbedingt an Kohlenstoff und nicht an Stickstoff gebunden sind, und dass, wenn ein gegebener Kohlenstoff die Substituentengruppe G3 aufweist, diese G3-Gruppe anstelle des H-Atoms vorliegt, das der Kohlenstoff bei Abwesenheit der G3-Gruppe aufweisen würde.
  • Beispiele des Rings J, der zusammen mit zwei benachbarten G4-Resten vorliegt, die miteinander einen zweiten kondensierten Ring bilden, sind:
    Figure 00200001
  • ”Heteroaryl” bedeutet ein monoccyclisches oder kondensiertes bicyclisches aromatisches System mit insgesamt 5 bis 10 Atomen, von denen 1 bis 4 Atome Heteroatome sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei die restlichen Atome Kohlenstoffe sind. Heteroaryl ist vorzugsweise ein monocyclisches System mit insgesamt 5 oder 6 Atomen, von denen 1 bis 3 Atome Heteroatome sind.
  • ”Alkenyl” bedeutet einen ungesättigten Rest mit maximal bis zu 12 Kohlenstoffatomen, welcher geradkettig oder mit einfacher oder mehrfacher Verzweigung verzweigt sein kann und bis zu 3 Doppelbindungen enthält. Alkenyl ist insbesonder Niederalkenyl mit bis zu 2 Doppelbindungen.
  • ”Alkanoyl” bedeutet Alkylcarbonyl und ist insbesondere ein Niederalkylcarbonyl.
  • Halogeniertes Niederalkyl, halogeniertes Niederalkoxy und halogeniertes Niederalkylthio sind Substituenten, in denen die Alkyl-Reste entweder teilweise oder vollständig mit Halogenen, vorzugsweise mit Chlor und/oder Fluor und am meisten bevorzugt mit Fluor, substituiert sind. Beispiele solcher Substituenten sind Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Dichlormethyl, Fluormethyl und Difluormethyl.
  • Ist ein Substituent als ein Strang von Fragmenten wie ”Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertes Alkylamino” bezeichnet, ist dies so zu verstehen, dass der Bindungspunkt zum End-Rest dieses Stranges (in diesem Fall zu Amino) geschlossen ist, und dass die anderen Fragmente dieses Stranges miteinander in Sequenz verbunden sind, wie sie im Strang aufgelistet sind. Somit ist ein Beispiel von ”Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyamino”:
    Figure 00210001
  • Ist ein Substituent als ein Strang von Fragmenten mit einer Bindung am Start (in typischer Weise geschrieben als ein Strich) wie ”-S(O)p (gegebenenfalls substituiertes Heteroalkylaryl)” bezeichnet, ist dies so zu verstehen, dass der Bindungspunkt zum ersten Atom dieses Stranges (in diesem zu S oder Schwefel) geschlossen ist und die weiteren Fragmente dieses Stranges miteinander in Sequenz verbunden sind, wie sie im Strang aufgelistet sind. Somit ist ein Beispiel von ”-S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl)”:
    Figure 00210002
  • Es ist zu verstehen, dass der ganz linke Rest jeder Variante des Verbindungsgliedes Y an den Ring gebunden ist, der A, B, D, E und L enthält, und dass der ganz rechte Rest des Bindungsgliedes an das Pyridazin-Fragment der verallgemeinerten Formeln gebunden ist. Somit sind Beispiele des eingesetzten Verbindungsgliedes ”-CH2O-” oder des eingesetzten Verbindungsgliedes ”-O-CH2-” in den folgenden Erfindungsverbindungen dargestellt:
    Figure 00220001
  • Bevorzugte und am meisten bevorzugte Gruppen sind:
    In der verallgemeinerten Strukturformel (I) sind die bevorzugten Gruppen die folgenden:
    R1 und R2 bilden vorzugsweise:
    • i) eine Brücke der Struktur
      Figure 00220002
      worin die Bindung über die endständigen Kohlenstoffatome geschlossen ist, oder
    • ii) zusammen eine Brücke der Struktur:
      Figure 00220003
      worin eines der Ringglieder T1 N und die anderen CH sind und die Bindung über die endständigen Atome geschlossen ist.
  • Am meisten bevorzugt liegt jede Gruppe G1 an einem nicht-endständigen Brückenatom vor.
  • Der Index m ist vorzugsweise 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2, und die Substituenten G1 sind vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus -N(R6)2, -NR3COR6, Halogen, Alkyl, Amino-substituiertem Alkylamin, N-Niederalkylamino-substituiertem Alkylamino, N,N-Diniederalkylamino- substituiertem Alkylamino, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkylamino, Hydroxy-substituiertem Alkylamino, Carboxy-substituiertem Alkylamino, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkylsulfonyl, -OCROR6, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)2, -NO2, -CN, gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl), gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy und aus -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl). Am meisten bevorzugt ist G1 ein Substituent, der unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus -N(R6)2, -NR3COR6, Halogen, -OR6, worin R6 Niederalkyl darstellt, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy und aus gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy.
  • Ist R6 eine Alkylgruppe, ist diese bevorzugt Niederalkyl. Die Gruppe R4 ist vorzugsweise H; p ist vorzugsweise 0 oder 1; und X ist vorzugsweise NH. In der Verbindergruppe Y betragen die Indices n und s vorzugsweise 0, 1 oder 2. Am meisten bevorzugt ist Y aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Niederalkylen, gegebenenfalls substituiert mit OH, aus -CH2-O-, -S-, -NH-, -S(O)p-(5-gliedrigem Heteroaryl)-, -C(CN)(H)-, -O-CH2- -S(O)- und -S(O)2-.
  • Im Ring auf der linken Seite der Struktur (I) sind B und E vorzugsweise CH, und die Gesamtzahl der N-Atome in diesem Ring beträgt vorzugsweise 1 oder 2. Am meisten bevorzugt sind A, B, D und E jeweils CH, und L ist ein N-Atom, das diesen Ring zu einem Pyridin macht.
  • Die Substituenten G3 sind vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Niederalkyl, -NR3COR6, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, -CO2R6, -CON(R6)2, -S(O)2N(R6)2, -CN, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl), gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy und aus -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl). Am meisten bevorzugt ist G3 aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Niederalkyl, -NR3COR6, -CO2R6, -CON(R6)2 und aus -S(O)2N(R6)2. Am meisten bevorzugt beträgt der Index q, der die Anzahl der Substituenten G3 darstellt, 0 oder 1.
  • Der Ring J ist vorzugsweise ein Phenyl-Ring, und der Index q', der die Anzahl der Substituenten G4 am Phenyl-Ring darstellt, beträgt vorzugsweise 0, 1, 2 oder 3.
  • Die G4-Reste sind vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus -N(R6)2, -NR3COR6, Halogen, Alkyl, Halogen-substituiertem Alkyl, Hydroxy-substituiertem Alkyl, Carboxy-substituiertem Alkyl, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl, Amino-substituiertem Alkylamino, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkylamino, N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkylamino, N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkylamino, Hydroxy-substituiertem Alkylamino, Carboxy-substituiertem Alkylamino, Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino, -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkylsulfonyl, -OCOR6, -COR6, -CO2R6,
    -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN, gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl), gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl oxy und aus-S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl), sowie aus
    kondensierten Ring-bildenden Brücken, die an benachbarte Positionen des Phenyl-Rings gebunden und damit verbunden sind, wobei die genannten Brücken die Strukturen aufweisen:
    • a)
      Figure 00240001
      worin jedes T2 unabhängig N, CH oder CG4 und T3 S, O CHG4, CH2 oder NR3 darstellen und die Bindung zum Phenyl-Ring über die endständigen Atome T2 und T3 geschlossen ist;
    • b)
      Figure 00240002
      worin jedes T2 unabhängig N, CH oder CG4 darstellt, mit der Maßgabe, dass maximal 2 Brückenatome T2 N sein können, und worin die Bindung zum Phenyl-Ring über die endständigen Atome T2 geschlossen ist; und
    • c)
      Figure 00250001
      worin jedes T5 und T6 unabhängig O, S, CHG4, CH2 oder NR3 darstellen und die Bindung zum Phenyl-Ring über die endständigen Atome T5 geschlossen ist.
  • Am meisten bevorzugt können in G1, G2, G3 und G4, wenn 2 Gruppen R6 jeweils Alkyl sind und am selben N-Atom vorliegen, diese durch eine Bindung, ein O, ein S oder durch NR3 zur Bildung eines N-haltigen Heterocyclus mit 5 bis 6 Ringatomen verbunden sein.
  • Vorzugsweise kann, wenn ein Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring gegebenenfalls substituiert ist, dieser Ring bis zu 2 Substituenten aufweisen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Amino, Minoniederalkyl-substituiertem Amino, Diniederalkyl-substituiertem Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, Niederalkanoyloxy, -CO2R3, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, Nitro und aus Cyano.
  • Am meisten bevorzugt kann, wenn der Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring gegebenenfalls substituiert ist, dieser Ring bis zu 2 Substituenten aufweisen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Amino, Mononiederalkyl-substituiertem Amino, Diniederalkyl-substituiertem Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, -CO2R3, -CON(R6)2, Nitro und aus Cyano.
  • Das Verfahren der Erfindung soll zur Behandlung VEGF-mediierter Bedingungen und Krankheitszustände sowohl beim Menschen als auch bei anderen Säugern zur Anwendung gelangen.
  • Die Verbindungen können oral, dermal, parenteral, durch Injektion, durch Inhalation oder Sprühen, oder sublingual, rektal oder vaginal in Dosierungseinheitsformulierungen verabreicht werden. Der Begriff ”verabreicht durch Injektion” schließt intravenöse, intraartikulare, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen sowie die Anwendung von Infusionsverfahren ein. Eine dermale Verabreichung kann eine topische Anwendung oder eine transdermale Verabreichung einschließen. Eine oder mehrere Verbindungen können in Vereinigung mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharma zeutisch geeigneten Trägern und, falls gewünscht, mit weiteren Wirkbestandteilen vorliegen.
  • Zusammensetzungen zur oralen Anwendung können gemäß jedem geeigneten Verfahren zubereitet und hergestellt werden, die im Stand der Technik zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannt sind. Derartige Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verdünnungs-, Süßungs-, Geschmacksverbesserungs-, Färbe- und aus Konservierungsmitteln, um genießbare Zubereitungen zu ergeben.
  • Tabletten enthalten den Wirkbestandteil in Abmischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Exzipienten, die sich zur Herstellung von Tabletten eignen. Diese Exzipienten können z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Körnungs- und Zerfallmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure, und Bindungsmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unüberzogen oder mit bekannten Verfahren überzogen sein, um die Disintegration bzw. den Zerfall und die Adsorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine verlängerte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu ergeben. Beispielsweise kann ein Zeitverschiebungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat angewandt werden. Diese Verbindungen können auch in fester, sich rasch freisetzender Form zubereitet sein.
  • Formulierungen zur oralen Anwendung können auch als Hartgelatine-Kapseln, worin der Wirkbestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z. B. mit Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, abgemischt ist, oder als Weichgelatine-Kapseln vorliegen, worin der Wirkbestandteil mit Wasser oder einem Öl-Medium, z. B. mit Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder mit Olivenöl, abgemischt ist.
  • Wässrige Suspensionen, die die Aktivmaterialien in Abmischung mit Exzipienten enthalten, die sich zur Herstellung wässriger Suspensionen eignen, können ebenfalls zur Anwendung gelangen. Solche Exzipienten sind Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanth- und Acacia-Gummi; Dispergier- und Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern aus Fettsäuren und Hexitol wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z. B. Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbungsmittel, ein oder mehrere Geschmacksverbesserungsmittel und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Sucrose oder Saccharin, enthalten.
  • Dispergierbare Pulver und Körner, die sich zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser eignen, ergeben den Wirkbestandteil in Abmischung mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, einem Suspendiermittel und mit einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel seien durch die oben bereits aufgezählten genannt, weitere Exzipienten, z. B. Süßungs-, Geschmacks- und Färbemittel, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die Verbindungen können auch in der Form nicht-wässriger flüssiger Formulierungen, z. B. von öligen Suspensionen, vorliegen, die durch Suspendieren der Wirkbestandteile in einem Pflanzenöl, z. B. in Arachis-, Oliven-, Sesam- oder in Erdnussöl, oder in einem mineralischen Öl wie in flüssigem Paraffin formuliert und zubereitet sein können. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie die oben aufgeführten, und Geschmacksverbesserungsmittel können zugefügt werden, um genießbare orale Zubereitungen zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidans wie von Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Öl-Phase kann ein Pflanzenöl, z. B. Oliven- oder Erdnussöl, oder ein mineralisches Öl, z. B. flüssiges Paraffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummi-Produkte, z. B. Acacia- oder Tragacanth-Gummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojabohnen-Lecithin, und Ester oder Partialester aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Partialester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, z. B. mit Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol oder Sucrose, formuliert sein. Solche Formulierungen können auch einen Demulgator, Konservierungs- und Geschmacks- und Färbemittel enthalten.
  • Die Verbindungen können auch in der Form von Suppositorien zur rektalen oder vaginalen Verabreichung der Arznei verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen der Arznei mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipient zubereitet sein, welcher bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber flüssig bei der Rektal- oder Vaginaltemperatur ist und daher im Rektum oder der Vagina zur Freisetzung der Arznei schmilzt. Solche Materialien schließen Kakaobutter und Polyethylenglykol ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch transdermal mit dem Fachmann bekannten Verfahren verabreicht werden (siehe z. B.: Chien; ”Transdermal Controlled Systemic Medications”; Marcel Dekker, Inc. 1987, Lipp et al., WO 94/04157 , 3. März 94). Beispielsweise können eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel, das gegebenenfalls Eindringverbesserungsmittel enthält, mit zusätzlichen Additiven, die dem Fachmann bekannt sind, wie mit Matrixmaterialien und Bakterioziden, kombiniert werden. Nach Sterilisierung kann die entstehende Mischung gemäß bekannten Verfahren zu Dosierungsformen formuliert werden. Außerdem können bei einer Behandlung mit Emulgiermitteln und Wasser eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I zu einer Lotion oder Salbe formuliert werden.
  • Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung transdermaler Abgabe-Systeme sind dem Fachmann bekannt und schließen Niederalkohole wie Ethanol oder Isopropylalkohol, Niederketone wie Aceton, Niedercarbonsäureester wie Ethylacetat, polare Ether wie Tetrahydrofuran, Niederkohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan oder Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Trichlortrifluorethan oder Trichlorfluorethan ein. Geeignete Lösungsmittel können auch Mischungen aus einem oder mehreren Materialien einschließen, ausgewählt aus Niederalkoholen, Niederketonen, Niedercarbonsäureestern, polaren Ethern, Niederkohlenwasserstoffen und aus halogenierten Kohlenwasserstoffen.
  • Geeignete Eindringverbesserungsmaterialien für transdermale Abgabe-Systeme sind dem Fachmann bekannt und schließen z. B. Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkohole wie Ethanol, Propylenglykol oder Benzylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C8-C18-Fettalkohole wie Lauryl- oder Cetylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C8-C18-Fettsäuren wie Stearinsäure, gesättigte oder ungesättigte Fettester mit bis zu 24 Kohlenstoffen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl- oder Monoglycerinester von Essig-, Capron-, Laurin-, Myristin-, Stearin- oder Palmitinsäure, oder Diester gesättigter oder ungesättigter Dicarbon säuren mit insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffen wie Diisopropyladipat, Diisobutyladipat, Diisopropylsebacat, Diisopropylmaleat oder Diisopropylfumarat ein. Weitere Eindringverbesserungsmaterialien schließen Phosphatidyl-Derivate wie Lecithin oder Cephalin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoffe und deren Derivate, und Ether wie Dimethylisosorbid und Diethylenglykolmonoethylether ein. Geeignete Eindringverbesserungsformulierungen können auch Mischungen aus einem oder mehreren Materialien einschließen, ausgewählt aus Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C8-C18-Fettalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C8-C18-Fettsäuren, gesättigten oder ungesättigten Fettestern mit bis zu 24 Kohlenstoffen, Diestern gesättigter oder ungesättigter Dicarbonsäuren mit bis zu 24 Kohlenstoffen, Phosphatidyl-Derivaten, Terpenen, Amiden, Ketonen, Harnstoffen und deren Derivaten, und aus Ethern.
  • Geeignete Bindungsmaterialien für transdermale Abgabe-Systeme sind dem Fachmann bekannt und schließen Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrol-Butadien-Copolymere und natürlichen und synthetischen Gummi ein. Celluloseether, derivatisierte Polyethylene und Silikate können als Matrixkomponenten verwendet werden. Weitere Additive, wie viskose Harze und Öle, können zur Steigerung der Viskosität der Matrix zugefügt werden.
  • Für alle Anwendungsregimen, die hierin für die Verbindungen der Formel I offenbart werden, beträgt das tägliche orale Dosierungsregimen vorzugsweise 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Die tägliche Dosierung zur Verabreichung durch Injektionen, einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und parenteraler Injektionen, und zur Anwendung von Infusionsverfahren beträgt vorzugsweise 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Das tägliche rektale Dosierungsregimen beträgt vorzugsweise 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Das tägliche vaginale Dosierungsregimen beträgt vorzugsweise 0,1 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Das tägliche topische Dosierungsregimen beträgt vorzugsweise 0,1 bis 200 mg, die 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden. Die transdermale Konzentration ist vorzugsweise diejenige, die benötigt wird, um eine tägliche Dosis von 0,01 bis 200 mg/kg beizubehalten. Das tägliche Inhalationsdosierungsregimen beträgt vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Gesamtkörpergewicht.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass die besondere Verabreichungsmethode von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, die alle als routinemäßig zu betrachten sind, wenn Therapeutika verabreicht werden. Es ist allerdings ebenso verständlich, dass das spezifische Dosisniveau für einen gegebenen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich ohne dar auf eingeschränkt zu sein, der Aktivität der spezifischen angewandten Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts und der Diät des Patienten, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, des Ausscheidungsumsatzes, der Arzneikombinationen und der Strenge des Zustandes, der therapiert wird. Es ist ferner vom Fachmann zu erkennen, dass der optimale Behandlungsverlauf, d. h. die Art und Weise der Behandlung und die tägliche Anzahl der Dosismengen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon für eine definierte Anzahl von Tagen von den Fachleuten mit herkömmlichen Behandlungstests sichergestellt werden kann.
  • Allgemeine präparative Verfahren:
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch Anwendung bekannter chemischer Reaktionen und Verfahrensabläufe hergestellt werden. Dennoch werden die folgenden allgemeinen präparativen Verfahren angegeben, um dem Leser bei der Synthese der KDR-Inhibitoren behilflich zu sein, wobei detailliertere besondere Beispiele weiter unten im experimentellen Abschnitt angegeben sind, worin Ausführungsbeispiele beschrieben sind. Die Bezugsverbindung A wurde mit den in WO 9835958 von Novartis beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Alle variablen Gruppen dieser Verfahren entsprechen der generischen Beschreibung, wenn sie nicht spezifisch unten definiert sind. Werden eine variable Gruppe oder ein Substituent mit einem gegebenen Symbol (d. h. R3, R4, R6, G1, G2, G3 oder G4) mehr als 1 Mal in einer gegebenen Struktur verwendet, soll dies so verstanden werden, dass jede dieser Gruppen oder Substituenten innerhalb des Bereichs der Definitionen für dieses Symbol unabhängig variiert werden können. Wie oben definiert, enthalten die Verbindungen der Erfindung Ring-Einheiten, von denen jede unabhängig 0 bis 5 Substituenten G1, G3 oder G4 aufweisen kann, die nicht als H definiert sind. Dagegen soll angemerkt sein, dass in den unten angegebenen allgemeinen Verfahrensschemen die Substituenten G1, G3 oder G4 verwendet sind, als ob deren Definition H einschließt, um zu zeigen, wo solche Substituenten G1, G3 oder G4 in den Strukturen vorliegen können, und auch zum leichteren Zeichnen. Es ist keine Änderung der Definition von G1, G3 oder G4 durch diese Nicht-Standardverwendung beabsichtigt. Somit können nur für die Zwecke der unten beschriebenen allgemeinen Verfahrensschemen G1, G3 oder G4 H zusätzlich zu den in den Definitionen von G1, G3 oder G4 festgelegten Resten sein. Die endgültigen Verbindungen enthalten 0 bis 5 Nicht-Wasserstoff-Gruppen G1, G3 oder G4.
  • Innerhalb dieser allgemeinen Verfahren ist das variable M gleichwertig zum Rest
    Figure 00310001
    worin jede variable Gruppe oder Substituent innerhalb der vorher für dieses Symbol definierten Grenzen unabhängig schwanken können.
  • Innerhalb dieser allgemeinen Verfahren ist das variable Q1 gleichwertig zum Rest
    Figure 00310002
    worin L N ist und jede weitere variable Gruppe oder Substituent innerhalb der vorher für dieses Symbol definierten Grenzen unabhängig variiert werden können.
  • Innerhalb dieser allgemeinen Verfahren ist das variable Q2 gleichwertig zum Rest
    Figure 00310003
    worin jede variable Größe oder Substituent innerhalb der vorher für dieses Symbol definierten Grenzen unabhängig variiert werden können.
  • Es sei anerkannt, dass Verbindungen der Erfindung mit jeder beanspruchten gegebenenfalls vorliegenden funktionellen Gruppe nicht mit jedem der unten aufgelisteten Verfahren hergestellt werden können. Innerhalb des Umfangs eines jeden Verfahrens werden gegebenenfalls vorliegende Substituenten verwendet, die gegenüber den Reaktionsbedingungen stabil sind, oder es liegen die funktionellen Gruppen, die an den Reaktionen beteiligt sein können, in geschützter Form vor, wo dies notwendig ist, und die Beseitigung solcher Schutzgruppen wird bei den entsprechend geeigneten Stufen mit dem Fachmann gut bekannten Verfahren in Betracht gezogen.
  • Allgemeines Verfahren A – Die Verbindungen der Formel I-D-1, worin R1, R2, R6, M, X und Y wie oben definiert sind, werden ganz einfach über eine in Verfahren A dargestellte Reaktionsabfolge hergestellt. Somit werden unmittelbar hergestellte substituierte kondensierte oder unkondensierte Pyridazine (I-D) (wie beschrieben in der Novartis-Anmeldung WO 98/35958 ) zu substituierten 2-Aminocarbonylpyridinen der Formel (I-D-1) durch die Verwendung von Formamiden (II) in der Gegenwart von Wasserstoffperoxid und Eisen salzen gemäß einer in der Literatur (Minisci et al., Tetrahedron, 1985, 41, 4157) beschriebenen Verfahrensweise funktionalisiert: Verfahren A
    Figure 00320001
  • Allgemeines Verfahren B – Die Verbindungen der Formel I-D-2, worin R1, R2, R6, M, X und Y wie oben definiert und R3 Niederalkyl sind, werden ganz einfach über eine in Verfahren B dargestellte Reaktionsabfolge hergestellt. Somit werden unmittelbar hergestellte substituierte kondensierte oder unkondensierte Pyridazine (I-D) (wie beschrieben in der Novartis-Anmeldung WO 98/35958 ) zu substituierten 2-Alkoxycarbonylpyridinen oder Formel (I-D-2) durch die Verwendung von Monoalkyloxalaten (III) in der Gegenwart von S2O8 -2, von Säure und katalytischen Mengen von AgNO3 gemäß der in der Literatur (Coppa F. et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057) beschriebenen Verfahrensweise funktionalisiert. Die Verbindungen der Formel I-D-2, worin R3 H ist, werden dann durch Hydrolyse des Esters mit einer Base wie Natriumhydroxid in Methanol/Wasser gebildet. Die Verbindungen der Formel I-D-3, in denen die Gruppen R6 wie oben unabhängig definiert sind, welche insbesondere aber diejenigen Verbindungen einschließen, in denen keines von R6 H ist, werden ganz einfach aus der Säure (I-D-2, R3 = H) durch Behandlung mit dem Amin IV in der Gegenwart eines Kupplungsmittels wie von DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) hergestellt: Verfahren B
    Figure 00320002
  • Allgemeines Verfahren C – Die Verbindungen der Formel I-D-4, worin M, X, R1, R2 und Q1 wie oben definiert sind, werden ganz einfach gemäß einer in Verfahren C dargestellten Reaktionsabfolge hergestellt. So wird eine substituierte Ketosäure mit der Struktur V, worin R1 und R2 zusammen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, ein kondensierter, gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder ein kondensierter 6-gliedriger Heterocyclus sind, mit Kaliumpermanganat gemäß der Verfahrensweise von Hatam N. A. R., Whiting D. A. J., Chem. Soc. C 1969, 1921, zur Reaktion gebracht. Die Verbindungen der Formel VI, worin R1 und R2 Niederalkyl sind, werden ganz einfach gemäß den im Patent CH 482415 (Chem. Abstr. 120261u, 1970) angegebenen Verfahrensweisen hergestellt. Die rohe Disäure der Formel VI wird anschließend mit Hydrazin behandelt, um das Pyridazinon VII zu ergeben (bezüglich der spezifischen Reaktionsbedingungen siehe Vaughn W. R., Baird S. L., J. Am. Chem. Soc. 1946 68 1314). Das Pyridazinon VII wird mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid behandelt, um eine intermediäre Dichlor-Species zu ergeben, die bei wässriger Aufarbeitung hydrolysiert wird, um das Chlorpyridazin VIII zu ergeben. Die Chlor-haltige Säure VIII wird mit einem Nucleophil der Formel IX in der Gegenwart einer Base wie von Natriumhydrid behandelt. Die entstandene Säure X wird mit einem reduzierenden Mittel wie BH3xTHF gemäß der Verfahrensweise von Tilley J. W., Coffen D. L., Schwer B. H., Lind J., J. Org. Chem. 1987 52 2469 reduziert. Der Produkt-Alkohol XI wird mit einer Basie und gegebenenfalls substituiertem 4-Halopyridyl, gegebenenfalls substituiertem 4-Halopyrimidyl oder gegebenenfalls substituiertem 4-Halopyridazyl (XII) zur Reaktion gebracht, um die Erfindungsverbindung der Formel I-D-4 zu ergeben (bezüglich spezifischer Reaktionsbedingungen siehe Barlow J. J., Block M. H., Hudson J. A., Leach A., Longridge J. L., Main B. G., Nicholson S., J. Org. Chem. 1992 57 5158).
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
    Verfahren C
  • Allgemeines Verfahren D – Die Verbindungen der Formel I-D-5, worin M, X, Q2 und Z wie oben definiert sind, werden ganz einfach gemäß einer in Verfahren D dargestellten Reaktionsabfolge hergestellt, worin die funktionellen Gruppen, die an den Reaktionen beteiligt sein können, in geschützter Form vorliegen, wo dies notwendig ist, und die Beseitigung solcher Schutzgruppen wird bei entsprechend geeigneten Stufen mit dem Fachmann gut bekannten Verfahren in Betracht gezogen. So werden gemäß der Verfahrensweise von Bernard J. M., Cocco M. T., Congiu C., Onnis V., Piras P. P., Synthesis 1998, 317, die Aryloxyacetonitrile der Struktur XIII mit den Acylhydrazinen der Struktur XIV in der Gegenwart einer Base wie von Natriumethoxid zur Reaktion gebracht, um Produkte der Formel XV zu ergeben. Die Verbindungen der Formel XV werden bei Behandlung mit einer Säure wie mit p-Toluolsulfonsäure cyclisiert, um die Phthalizone der Formel XVI zu ergeben. Die Behandlung der letzteren mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid ergibt die Iminoylchloride der allgemeinen Formel XVII. Die Umsetzung zu den Erfindungsverbindungen der Formel I-D-5 wird durch Behandlung mit einem Nucleophil der Formel IX in der Gegenwart einer Base wie von Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Das Vorliegen eines Kronenethers, der sich für das Kation eignet, wie von 18-Krone-6 im Fall von Kalium, beschleunigt diese Reaktion oft. Verfahren D
    Figure 00340002
    Figure 00350001
  • Allgemeines Verfahren E – Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Formel I-D-6, worin R1, R2, M, G3, q und X wie oben definiert sind, werden ganz einfach über eine in Verfahren E dargestellte Reaktionsabfolge hergestellt. Somit werden die unmittelbar hergestellten substituierten 4-Methylpyridazine XVIII zu substituierten 2-Aminocarbonylpyridinen der Formel XIX durch die Verwendung einer starken Base wie von Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid oder von DBU alkyliert, worauf 4-Halopyridine der Formel (XIX) zugegeben werden. Dieses Verfahren ist am meisten geeignet in denjenigen Fällen, in denen R1, R2 und der Pyridazin-Ring zusammen einen Phthalazin-Rest bilden, q 1 ist, der Substituent an Position 2 des Pyridin-Rings vorliegt und der genannte Substituent -CON(R6)2 ist: Verfahren E
    Figure 00350002
  • Die 4-Methylpyridazine der Formel XVIII werden ganz leicht aus Säuren oder Estern der Formel XX über ein dreistufiges Verfahren unter (1) Cyclisierung mit Hydrazin, (2) Reaktion mit einem Dehydratisier- oder Chloriermittel wie mit Phosphorpentoxid oder Phosphoroxychlorid und (3) Zugabe eines Nucleophils der Formel IX hergestellt:
    Figure 00350003
  • Die 4-Halopyridine der Formel XIX werden ganz leicht vom Fachmann hergestellt. Die Verbindung XIX-A, worin q 1 ist und der Substituent -CO(NR6)2 an Position 2 des Pyridins vorliegt, wird aus dem bekannten 2-Chlorcarbonyl-4-chlorpyridin-Hydrochlorid XXI und dem Amin XXII wie folgt erhalten:
    Figure 00360001
  • Allgemeines Verfahren F – Alternativ dazu, werden die Verbindungen der Formel I-D-7-A bis I-D-7-E, in denen R1, R2, M, Q1 und X wie oben definiert sind, ganz einfach über eine in Verfahren F dargestellte Reaktionsabfolge hergestellt. Dieses Verfahren eignet sich ganz besonders in denjenigen Fällen, in denen B ein substituiertes oder unsubstituiertes 4-Pyridyl ist, in welchem Fall XXIV ein 4-Halopyridin ist. So werden die unmittelbar hergestellten Verbindungen der Formel XXIII zum Erhalt der Erfindungsverbindungen der Formel I-D-7-A durch Anwendung einer Base wie von Natriumhydrid, DBU oder von Kaliumcarbonat und die Zugabe der halogenierten Zwischenprodukte der Formel XXIV alkyliert. Die entstehenden Pyridazine der Formel I-D-7-A werden dann gegebenenfalls durch Behandlung mit heißer wässriger Säure oder Base hydrolysiert und decarboxyliert, um die Erfindungsverbindungen der Formel I-D-7-B zu ergeben.
  • Alternativ dazu, ergibt die Behandlung von I-D-7-A mit wässriger Base wie mit NaOH bei Umgebungstemperatur unter anschließender Ansäuerung die Erfindungsverbindungen der Struktur I-D-7-C. Diese Säure kann dann mit einem Diazoalkan zum Erhalt der Erfindungsverbindungen I-D-7-D oder mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in der Gegenwart eines Kupplungsmittels wie von DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) zum Erhalt der Erfindungsverbindungen der Struktur I-D-7-E behandelt werden:
  • Verfahren F
    Figure 00370001
  • Die Zwischenprodukte der Formel XXIII werden wie folgt mit dem Fachmann gut bekannten Verfahren hergestellt. So werden die unmittelbar verfügbaren Diester der Formel XXVI mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt, um die Verbindung der Formel XXVII zu ergeben. Die Reaktion von XXVII mit einem geeigneten Chloriermittel wie mit POCl3 ergibt ein 1,4-Dichlorpyridazin, das dann mit dem Nucleophil IX als Schmelze oder in der Gegenwart einer geeigneten Base wie von Triethylamin oder N-Methylmorpholin umgesetzt wird, um XXVIII zu ergeben. Siehe J. Chem Soc. 1948, 777–782, zur Herstellung von XXVIII, worin M 4-Chlorphenyl, X NH und R1 und R2 zusammen mit dem Pyridazin-Ring Phthalazin sind. Alternativ dazu, wird ein Bromiermittel wie POBr3 verwendet, und die Zwischenprodukte enthalten Brom anstatt Chlor. Es ist zu erwarten, dass sich geeignete Iodiermittel ebenfalls in diesem Verfahren eignen. Das Schlüssel-Zwischenprodukt der Struktur XXIII wird aus XXVIII bei Zugabe von Meldrum's Säure in der Gegenwart von Base wie von NaH gebildet, worauf eine Ethanolyse in der Gegenwart einer Base wie von Triethylamin erfolgt:
    Figure 00380001
  • Allgemeines Verfahren G – Alternativ dazu, werden die Verbindungen der Formel I-D-B, in denen R1, R2, M, X, R6 und G3 wie oben definiert sind, ganz einfach über eine in Verfahren G dargestellte Reaktionsabfolge hergestellt. So werden die Verfahren, beschrieben in Martin I., Anvelt J., Vares L., Kuehn I., Claesson A., Acta Chem. Scand. 1995, 49, 230–232, oder diejenigen der obigen Verfahren A oder B unter Einsatz des unmittelbar verfügbaren Pyridin-4-carbonsäureesters XXIX für I-D angewandt, um XXIX in XXX zu überführen. Die Reduktion des Esters, wie oben von Martin et al. beschrieben, wird dann mit einem milden Reduziermittel wie mit NaBH4 durchgeführt, so dass der Amidsubstituent unverändert bleibt, um den Alkohol XXXI zu ergeben. Der Alkohol XXXI wird dann in einer Base wie DBU mit dem Chlorpyridazin XXVIII erwärmt, um die Erfindungsverbindung der Formel I-D-8 zu ergeben: Verfahren G
    Figure 00380002
  • Allgemeines Verfahren H – Die Erfindungsverbindungen der Formel I-D-9, in denen R1, R2, M, X, R6, q und G3 wie oben definiert und W eine Bindung oder -CH2- sind, werden ganz einfach über eine in Verfahren H dargestellte Reaktionsabfolge hergestellt. Dieses Verfahren eignet sich ganz besonders, wenn q 1 und XXXII 4-Chlorpyridin sind. Alternativ dazu, können weitere 4-Halopyridine wie 4-Fluorpyridin in diesem Verfahren eingesetzt werden. So werden die unmittelbar verfügbaren 4-Chlorpyridine XXXII in die Zwischenprodukte der Formel XXXIII durch Anwendung der allgemeinen Abläufe der obigen Verfahren A oder B unter Einsatz des 4-Chlorpyridins für I-D überführt. Die Reaktion von XXXIII, entweder mit Kalium- oder Natriumhydrogensulfid, ergibt ein Thiol der Formel XXXIV. Alternativ dazu, wird die Alkoholfunktion des Zwischenprodukts XXXI aus Verfahren G in eine Abgangsgruppe durch Reaktion mit Methansulfonylchlorid und einer geeigneten Base wie mit Triethylamin überführt, und das entstandene Zwischenprodukt wird entweder mit Kalium- oder Natriumhydrogensulfid umgesetzt, um ein Thiol der Formel XXXV zu ergeben. Jedes Thiol der Formel XXXIV oder XXXV wird mit einem Zwischenprodukt XXVIII aus Verfahren F und einer geeigneten Base wie Diisopropylethylamin in DMF oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, um I-D-9 zu ergeben: Verfahren H
    Figure 00390001
  • Allgemeines Verfahren I – Die Erfindungsverbindungen der Formel I-D-10, in denen R1, R2, M, X, R6, q und G3 wie oben definiert sind, werden ganz einfach über eine in Verfahren I dargestellte Reaktionsabfolge hergestellt. So wird ein Alkohol der Formel XI aus Verfahren C mit Methansulfonylchlorid in der Gegenwart einer geeigneten Base und dann mit Kalium- oder Natriumhydrogensulfid umgesetzt, das Thiol wird dann mit dem 4-Chlorpyridin XXXIII aus Verfahren H in der Gegenwart einer geeigneten Base wie von Triethylamin umgesetzt, um eine Erfindungsverbindung I-D-10 zu ergeben. In analoger Weise können entsprechende gegebenenfalls substituierte 4-Fluorpyridine anstatt XXXIII eingesetzt werden. Alternativ dazu, wird XI in die Halo-Zwischenprodukte der Formel XXXVII mit dem Fachmann gut bekannten Verfahren überführt, und XXXVII wird mit einem Thiol XXXIV aus Verfahren H umgesetzt, um I-D-10 zu ergeben. Das Zwischenprodukt XXXVII kann auch zum Zwischenprodukt XXXVI durch Behandlung mit KHS oder NaHS umgesetzt werden:
  • Verfahren I
    Figure 00400001
  • Allgemeines Verfahren J – Die Erfindungsverbindungen der Formel I-D-11 oder I-D-12, in denen R1, R2, M, X, W und G3 wie oben definiert sind und ein Sulfoxid oder Sulfon innerhalb der Struktur aufweisen, werden ganz einfach über eine in Verfahren J dargestellte Reaktionsabfolge hergestellt. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine Thio-Gruppe entweder als Teil eines Substituent G1, G3 oder G3 oder als Teil von Y enthalten, wie dargestellt in der repräsentativen Struktur XXXVIII, können in die Erfindungs verbindungen mit einem Sulfoxid-Rest wie in I-D-11 durch Behandlung mit 1 Äquivalent m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform (MCPBA, Synth. Commun., 26, 10, 1913–1920, 1996) oder durch Behandlung mit Natriumperiodat in Methanol/Wasser bei 0°C bis Raumtemperatur überführt werden (J. Org. Chem. 58, 25, 6996–7000, 1993). Die zu erwartenden Nebenprodukte, die aus Mischungen verschiedener N-Oxide und des Sulfons I-D-12 bestehen, können durch Chromatographie beseitigt werden. Das Sulfon I-D-12 wird durch Einsatz eines zusätzlichen Äquivalents MCPBA oder vorzugsweise durch Einsatz von Kaliumpermanganat in Essigsäure/Wasser (Eur. J. Med. Chem. Ther. 21, 1, 5–8, 1986) oder durch Einsatz von Wasserstoffperoxid in Essigsäure (Chem. Heterocycl. Compd. 15, 1085–1088, 1979) erhalten. In den Fällen, in denen unerwünschte N-Oxide ein signifikantes Produkt werden, können diese in die gewünschten Sulfoxide oder Sulfone durch Hydrierung in Ethanol/Essigsäure mit Palladium an Kohlenstoff-Katalysatoren rücküberführt werden (Yakugaku Zasshi, 69, 545–548, 1949, Chem. Abstr. 1950, 4474): Verfahren J
    Figure 00410001
    Experimenteller Teil: Beispiel I: Herstellung von 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäuremethylamid
    Figure 00410002
  • In einen 3-Halskolben wurde 1-(4-Chloranilino)-4-[(2-methyl-4-pyridyl)methyl]phthalazin (zur Herstellung siehe Novartis-Patent WO 98/35958 , 11.02.1998) in wasserfreiem Methylformamid (4,8 mL) gegeben, worauf konzentrierte Schwefelsäure (0,12 mL, 2,39 mmol) und Eisen(II)-sulfat-Heptahydrat (0,33 g, 1,19 mmol) zugegeben wurden. Wasserstoffperoxid (0,256 mL, 8,35 mmol; Lösung von 30 Gew.-% in Wasser) wurde zugetropft, um die Innentemperatur unterhalb 80°C zu halten. Die entstandene weinfarbene Reaktionsmischung wurde dann bei 70°C 5 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt und mit 10%igem wässrigen Natriumhydroxid (10 ml) und dann mit 10%igem wässrigen Ammoniak (ca. 100 mL) abgeschreckt. Der entstandene braune Niederschlag wurde durch eine Schicht aus Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit 10% Methanol-Dichlormethan (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 50 mL) und Salzlauge (1 × 50 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das rohe Öl wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (10% Aceton-Dichlormethan und dann 1:4:20 V/V Methanol-Aceton-Dichlormethan) gereinigt. Umkristallisation aus Methanol ergab 0,165 g (0,404 mmol, 17% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff. 1H-NMR (DMSO-d6): 9,28 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,9, 1H), 8,58 (d, J = 7,4, 1H), 8,49 (d, J = 5,4, 1H), 8,12 (d, J = 8,4, 1H), 7,89-7,99 (m, 5H), 7,51 (dd, J = 5,1, 1,7, 1H), 7,38 (dd, J = 7,1, 1,9, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,75 (d, J = 4,9, 3H); MS ES: 404 (M+H)+, ber. 403; TLC (1:4:15 (V/V Methanol-Aceton-Dichlormethan): Rf = 0,74 Beispiel 2: Herstellung von 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäureamid
    Figure 00420001
  • Das Verfahren zur Herstellung von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des N-Methylformamids durch Formamid, wurde angewandt, um die Titelverbindung herzustellen (0,065 g, 0,167 mmol, 19% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6): 9,27 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,6, 1H), 8,49 (d, J = 4,5, 1H), 8,12 (d, J = 7,7, 1H), 8,06 (breites s, 1H), 7,90-8,00 (m, 5H), 7,59 (breites s, 1H), 7,53 (dd, J = 5,0, 1,5, 1H), 7,37 (d, J = 8,7, 2H), 4,66 (s, 2H); MS ES: 390 (M+H)+, ber.: 389; TLC (1:4:15 V/V Methanol-Aceton-Dichlormethan): Rf = 0,31 Beispiel 3: Herstellung von 1-(4-Chlorphenylamino)-4-(3-pyridylmethoxy)phthalazin
    Figure 00430001
  • Ein trockener 50 mL Rundkolben wurde mit Rührstab und Argon-Einlass ausgestattet. In den Kolben wurden 1-Chlor-4-(4-chlorphenylamino)phthalazin (R. D. Haworth and S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, S. 777–782) (2,00 g, ca. 6,12 mmol), 3-Pyridylcarbinol (Aldrich) (10,02 g, 91,85 mmol) und DBU (18,3 mL, ca. 18,7 g, ca. 123 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei 125°C 28 h lang durchgeführt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf destilliertes Wasser (400 mL) unter Rühren zugegeben wurde. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 300 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um einen bräunlichen Feststoff zu ergeben, der durch Kieselgel-Chromatographie (100% Dichlormethan → 50% Aceton/Dichlormethan) gereinigt wurde, um die saubere gewünschte Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben (1,24 g, 3,42 mmol; 56% Ausbeute). TLC (20% Aceton/Dichlormethan): Rf = 0,48 Beispiel 4: Herstellung von 4-[4-(4-chlorphenylamino)phthalazin-1-yloxymethyl]pyridin-2-ylcarbonsäuremethylamid
    Figure 00430002
    Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-pyridylmethoxy)-phthalazin
    Figure 00440001
  • Die allgemeine Verfahrensweise zur Herstellung des Beispiels 3 wurde in Stufe 1 der Herstellung des Beispiels 4 aus 1-Chlor-4-(4-chlorphenylamino)phthalazin und 4-Pyridylcarbinol angewandt (87% Ausbeute). TLC (20% Aceton/Dichlormethan): Rf = 0,26
  • Stufe 2:
  • Vorsicht – Diese Reaktion ist möglicherweise explosiv und es ist latente heftige Exothermie festgestellt worden, insbesondere falls die Reaktion erwärmt wird und unreagiertes Wasserstoffperoxid vorhanden ist.
  • Das Produkt aus obiger Stufe 1 (0,600 g, 1,65 mmol) wurde in 16,5 mL N-Methylformamid gelöst. In die Reaktionsmischung wurden konzentrierte Schwefelsäure (0,264 mL, 4,96 mmol) und dann FeSO4 × 7H2O (0,115 g, 0,413 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 15 min lang gerührt, worauf 30 Gew.-% Wasserstoffperoxid/Wasser (0,338 mL, 3,31 mmol) zugegeben wurde (Exothermie wurde bemerkt). Eine TLC-Analyse nach 1 h zeigt, dass die Reaktion zu 50% abgelaufen ist. In die Reaktionsmischung wurden erneut konzentrierte Schwefelsäure (0,264 mL, 4,96 mmol) und dann FeSO4 × 7H2O (0,115 g, 0,413 mmol) gegeben. Zur Reaktionsmischung wurden 6 Anteilsmengen von 30 Gew.-% Wasserstoffperoxid/Wasser (jede Anteilsmenge beträgt 0,338 ml, 3,31 mmol) über 3 h gegeben. Die opake braune Reaktionsmischung wurde 24 h lang bei 30°C gerührt. Die TLC-Analyse zeigt nun, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Kaliumcarbonat (100 mL) abgeschreckt, und die Feststoffe wurden unter Waschen mit Wasser abfiltriert. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (3 × 75 mL) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt (100% Dichlormethan → 10% Aceton/Dichlormethan), um die saubere gewünschte Ver bindung als bräunlichen Feststoff zu ergeben 864 mg, 0,152 mmol; 9% Ausbeute). TLC (10% Aceton/Dichchlormethan): Rf = 0,38 Beispiel 5: Herstellung von 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-yloxymethyl]pyridin-2-ylcarbonsäureamid
    Figure 00450001
  • Die allgemeine Verfahrensweise zur Herstellung des Beispiels 4 wurde angewandt, um die Verbindung des Beispiels 5 aus 1-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-pyridylmethoxy)phthalazin und aus Formamid herzustellen; (10% Ausbeute). TLC (Dichlormethan/Aceton/Triethylamin = 7,5:1,0:0,5): Rf = 0,42 Beispiel 6: Herstellung von 4-[4-(3-Bromphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäuremethylamid
    Figure 00450002
  • Die Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung aus Beispiel 1 wurde angewandt, um die Titelverbindung (0,15 g, 0,33 mmol, 33% Ausbeute) aus 1-(3-Bromanilino)-4-[(2-methyl-4-pyridyl)methyl]phthalazin (zur Herstellung siehe das Novartis-Patent WO 98/35958 , 11.02.98) herzustellen. 1H-NMR (DMSO-d6): 9,30 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,1, 1H), 8,58 8d, J = 7,7, 1H), 8,49 (d, J = 5,3 1H), 8,35 (t, 1,8 1H), 8,13 8d, J = 8,3, 1H), 7,88-8,01 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 5,0, 1,5, 1H), 7,29 (t, J = 8,2, 1H), 7,18 (d, J = 7,7, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,75 (d, J = 4,9, 3H); MS ES: 449 (M+H)+, ber.: 448; TLC (20% Aceton-Dichlormethan): Rf = 0,37 Beispiel 7: Herstellung von 4-[4-(3-Bromphenylamino)phthalazin-1-ylmethylpyridin-2-ylcarbonsäureamid
    Figure 00460001
  • Die Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des N-Methylformamids durch Formamid, wurde angewandt, um die Titelverbindung (0,059 g, 0,13 mmol, 10,6% Ausbeute) aus 1-(3-Bromanilino)-4-[(2-methyl-4-pyridyl)methyl]phthalazin (zur Herstellung siehe das Novartis-Patent WO 98/35958 , 11.02.98) herzustellen. 1H-NMR (DMSO-d6): 9,31 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,7, 1H), 8,49 (d, J = 5,3, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,5, 1H), 8,05 (breites s, 1H), 7,89-7,99 (m, 4H), 7,59 (breites s, 1H), 7,53 (dd, J = 5,1, 1,5, 1H), 7,29 (t, J = 8,0, 1H), 7,18 (d, J = 7,8, 1H), 4,68 (s, 2H); MS ES: 434/436 (M+H)+ (G/1 Br, ber.: 433; TLC (1:4:15 V/V Methanol-Aceton-dichlormethan): Rf = 0,59 Beispiel 8: Herstellung von 1-(4-Chlorphenylamino)-4-[(2-phenyl-4-pyridyl)methyl]phthalazin
    Figure 00460002
    Stufe 1: Herstellung von 2-(2-Phenylpyridin-4-yliden)indan-1,3-dion
    Figure 00470001
  • Unter Ausschluss von Luft wurde eine Mischung aus Phthalsäureanhydrid (4,38 g, 29,5 mmol) und aus 2-Phenyl-4-picolin (5,0 g, 29,5 mmol) auf 200°C erhitzt. Die Reaktionsschmelze wurde bei 200°C 14 h lang gerührt, bis ein gelber Niederschlag gebildet war. Die Reaktion wurde auf 100°C abgekühlt, worauf Ethanol (300 mL) zugegeben wurde. Die entstandene braune Masse wurde in Ethanol 1 h lang am Rückfluss gehalten und in einem Wasser-Bad mit Ultraschall behandelt, um den Verbund aufzubrechen. Der Niederschlag wurde filtriert und in Ethanol (100 mL) verrieben, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (3,2 g, 10,7 mmol, 36% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6): 12,06 (breites s, 1H), 9,04 (d, J = 1,3, 1H), 8,68 (dd, J = 6,7, 1,3, 1H), 8,17 (d, J = 6,7, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0, 5,2, 2H), 7,61-7,64 (m, 3H), 7,45-7,53 (m, 4H); MS ES: 300 (M+H)+, ber.: 299, TLC (1:2:8 V/V Methanol-Aceton-Dichlormethan): Rf = 0,32 Stufe 2: Herstellung von 4-[(2-Phenylpyridinyl)methyl]-1-(2H)-phthalazinon
    Figure 00470002
  • Eine Mischung aus 2-(2-Phenylpyridin-4-yliden)indan-1,3-dion (3,1 g, 10,4 mmol) und aus Hydrazin-Hydrat (9,7 mL) wurde bei 130°C unter Argon 5 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Der entstandene klebrige Feststoff wurde in Ethylacetat (250 mL) gelöst und mit Wasser (2 × 50 mL) und Salzlauge (1 × 50 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
  • Verreiben aus Ether ergab die Titelverbindung als beigen Feststoff (2,82 g, 9,0 mmol, 86% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6): 12,59 (breites s, 1H), 8,52 (d, J = 4,6, 1H), 8,24 (dd, J = 7,7, 1,0, 1H), 7,95-8,03 (m, 4H), 7,78-7,91 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 3H), 7,21 (d, J = 6,5 1H), 4,39 (s, 25); MS ES: 314 (M+H)+, ber.: 313; TLC (1:2:8 V/V Methanol-Aceton-Dichlormethan): Rf = 0,40
  • Stufe 3:
  • Eine Mischung aus 4-Chloranilin (1,63 g, 12,76 mmol), Phosphorpentoxid (1,81 g, 12,76 mmol) und aus Triethylamin-Hydrochlorid (1,76 g, 12,76 mmol) und Triethylamin-Hydrochlorid (1,76 g, 12,76 mmol) wurde erhitzt und unter Argon bei 200°C 1,5 h lang oder bis zur Bildung einer homogenen Schmelze gerührt. Zur Schmelze wurde 4-[(2-Phenylpyridinyl)methyl]-1(2H)-phthalazinon (1,0 g, 3,19 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 200°C 2 h gerührt. Die entstandene feste schwarze Masse wurde auf 100°C abgekühlt. Methanol (ca. 100 mL) und Wasser (ca. 400 mL) wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Ultraschall behandelt, bis die schwarze Masse löslich geworden war. Dichlormethan (250 mL) wurde dann zugegeben, um eine biphasige Schicht zu bilden, worauf konzentrierter Ammoniak (ca. 5 mL) zugegeben wurde, um die Reaktion auf pH = 8 einzustellen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie (15% Aceton/Dichlormethan) ergab 1,25 g (2,96 mmol, 93% Ausbeute) der Titelverbindung als beigen Feststoff. 1H-NMR (DMSO-d6): 9,26 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,1, 1H), 8,49 (d, J = 4,9, 1H), 8,19 (d, J = 8,2, 1H), 7,89-8,02 (m, 7H), 7,36-7,48 (m, 5H), 7,20 (dd, J = 5,0, 1,3, 1H), 4,60 (s, 2H); MS ES: 423 (M+H)+, ber.: 422; TLC (20% Aceton-Dichlormethan): Rf = 0,29 Beispiel 9: Herstellung von 1-[4-(4-Pyridyloxy)phenylamino]-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
    Figure 00480001
  • Eine Mischung von 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (zur Herstellung siehe das Novartis-Patent WO 98/35958 , 11.02.98) (0,540 g, 2,11 mmol) und aus 4-(4-Aminophenoxy)pyridin (1,18 g, 6,33 mmol) in wasserfreiem 1-Butanol (8,4 mL) wurde unter Argon bei 130°C 18 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigen Kaliumcarbonat (ca. 50 mL) abgeschreckt und dann mit Dichlormethan (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung durch Blitz-Säulenchromatographie in 7:11:2 V/V Aceton-Dichlormethan-Methanol ergab die Titelverbindung als ein Öl (0,340 g, 0,84 mmol, 40% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6): 9,26 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,3, 1H), 8,41-8,44 (m, 4H), 8,10 (d, J = 8,2, 1H), 7,90-8,03 (m, 4H), 7,30 (d, J = 5,9, 2H), 7,17 (d, J = 9,2, 2H), 6,91 (d, J = 5,8, 2H), 4,56 (s, 25); MS ES: 406 (M+H)+, ber.: 405; TLC (1:7:12 V/V Methanol-Aceton-Dichlormethan): Rf = 0,08 Beispiel 10: Herstellung von 1-(Indan-5-ylamino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
    Figure 00490001
  • Die Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 9 wurde angewandt, um die Titelverbindung (0,06 g, 0,17 mmol, 4,3% Ausbeute) durch Einsatz von 5-Aminoindan anstatt des 4-(4-Aminophenoxy)pyridins herzustellen. 1H-NMR (DMSO-d6): 9,01 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,2, 1H), 8,42 (dd, J = 4,3, 1,4 2H), 8,05 (d, J = 8,6, 1H), 7,85-7,95 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H), 7,28 (dd, J = 4,3, 1,4, 2H), 7,16 (d, J = 8,1, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,79-2,89 (m, 4H), 1,96-2,07 (m, 2H); MS ES: 353 (M+H)+, ber.: 352; TLC (3:17:80 V/V Methanol-Aceton-Dichlormethan): Rf = 0,20 Beispiel 11: Herstellung von 4-[4-(4-chlorphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäuremethylamid-Dihydrochlorid
    Figure 00500001
  • Ein 50 mL Rundkolben wurde mit einem Rührstab ausgerüstet. In den Kolben wurde BAY 50-9193 (250 mg, 0,62 mmol) in heißem MeOH (10 mL) gegeben. HCl in MeOH (3,8 N) wurde zugetropft, bis die Lösung einen pH = 2 aufwies. Die Lösung wurde auf die Hälfte des Volumens durch Rotationsverdampfen eingeengt. Ether wurde zugegeben, bis die Lösung trüb wurde. Die Lösung wurde auf RT vor dem Filtrieren abgekühlt. Der orangefarbene Feststoff wurde mit 2:1 Ether: MeOH (5 mL) und dann mit Ether (5 mL) gewaschen. Der Feststoff wurde unter HV über Nacht bei 50°C getrocknet. Gewünschte Verbindung (61 mg, 0,13 mmol, 21% Ausbeute): F. = 255°C (zers.); 1H-NMR (DMSO-d6): 8,93-8,96 (m, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,3, 1H), 8,37-8,40 (m, 1H), 8,20 bis 8,23 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,55-7,67 (m, 5H), 4,77 (s, 2H), 2,76 (d, J = 4,6, 3H); ES MS: (M+H)+ = 404, TLC (Dichlormethan-Aceton, 90:10): Rf = 0,44; Anal.: ber. für C22H22N5OCl3 × 0,5 H2O: C 54,39, H 4,36, N 14,42, Cl 21,89; gefunden: C 54,39, H 4,37, N 14,30, Cl 20,17 Beispiel 12: Herstellung von 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäuremethylamid-Dimethansulfonat
    Figure 00500002
  • Ein 50 mL Rundkolben wurde mit einem Rührstab ausgerüstet. In den Kolben wurde BAY 50-9193 (250 mg, 0,62 mmol) in heißem MeOH (10 mL) gege ben. Methansulfonsäure (90 μL, 1,24 mmol) wurde zur Lösung gegeben. Die Lösung wurde auf die Hälfte des Volumen durch Rotationsverdampfen eingeengt. Ether wurde zugegeben, bis die Lösung trüb wurde. Die Lösung wurde auf 0°C vor dem Filtrieren abgekühlt. Der gelbe Feststoff wurde mit Ether (5 mL) gewaschen. Der Feststoff wurde unter HV über Nacht bei 50°C getrocknet. Gewünschte Verbindung (309 mg, 0,52 mmol, 84% Ausbeute): F.: 245 bis 249°C; 1H-NMR (DMSO-d6): 8,82 (dd, J = 1,8, 5,2, 1H), 8,72 bis 8,76 (m, 1H), 8,54 (d, J = 5,1, 1H), 8,39-8,42 (m, 1H), 8,20-8,27 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 5H), 4,75 (s, 2H), 2,76 (d, J = 4,7, 3H), 2,33 (s, 6H); ES MS: (M+H)+ = 404; TLC (Dichlormethan-Aceton, 90:10): Rf = 0,45; Anal. ber. für C24H26N5O7S2Cl × 0,6 H2O: C 47,57, H 4,51, N 11,56, Cl 5,85, S 10,58%; gefunden: C 47,57, H 4,50, N 11,43, Cl 5,88, S 10,88%
  • Beispiel 13: Herstellung von 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäureamid-Dihydrochlorid
  • Ein 50 mL Rundkolben wurde einem Rührstab ausgerüstet. In den Kolben wurde BAY 50-9323 (250 mg, 0,16 mmol) in heißem MeOH (10 mL) gegeben. HCl in MeOH (3,8 N, ca. 2 mL) wurde zugetropft, bis die Lösung einen pH = 2 aufwies. Die Lösung wurde auf die Hälfte des Volumens durch Rotationsverdampfen eingeengt. Ether wurde zugegeben, bis die Lösung trüb wurde. Die Lösung wurde auf RT vor dem Filtrieren abgekühlt. Der orangefarbene Feststoff wurde mit 2:1 Ether:MeOH (ca. 5 mL) und dann mit Ether (ca. 5 mL) gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuumofen über Nacht bei 50°C getrocknet. Gewünschte Verbindung (34 mg, 0,073 mmol; 11% Ausbeute); F. = 180–198°C; 1H-NMR (DMSO-d6): 9,00-9,03 (m, 1H), 8,54 (d, J = 5,2, 1H), 8,37-8,41 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,7, 25, 6H), 4,78 (s, 2H); ES MS: (M+H)+ = 390; TLC (Dichlormethan-Aceton, 95:5); Rf = 0,44; Anal. ber. für C21H18N5OCl3: C 54,51, H 3,92, N 15,13, Cl 22,98, gefunden: C 54,31, H 4,03, N 13,93, Cl 22,72 Beispiel 14: Herstellung von 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäureamid-Dimethansulfonat
    Figure 00510001
  • Ein 25 mL Rundkolben wurde mit einem Rührstab ausgerüstet. In den Kolben wurde BAY 50-9323 (250 mg, 0,64 mmol) in heißem MeOH (8 mL) gegeben. Methansulfonsäure (93 μL, 1,28 mmol) wurde zur Lösung gegeben. Ether wurde zugefügt bis die Lösung trüb wurde. Die Lösung auf 0°C vor dem Filtrieren abgekühlt. Der gelbe Feststoff wurde mit Ether (5 mL) gewaschen. Der Feststoff wurde unter HV über Nacht bei 50°C getrocknet. Gewünschte Verbindung: (382 mg, 0,66 mmol, 99% Ausbeute): F. = 156–161°C; 1H-NMR (DMSO-d6): 8,82 (dd, J = 2,0, 5,5, 1H), 8,55 (d, J = 4,5, 1H), 8,39-8,42 (m, 1H), 8,22-8,25 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,57-7,65 (m, 5H), 4,75 (s, 2H), 2,32 (s, 6H); ES MS: (M+H)+ = 390; TLC (Dichlormethan-Aceton, 90:10): Rf = 0,18; Anal. ber. für C23H24N5O7S2Cl × 5H2O: C 45,38, H 4,46, N 11,50, Cl 5,82, S 10,53; gefunden: C 45,38, H 4,28, N 11,27, Cl 5,85, S 10,93 Beispiel 15: Herstellung von 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-yloxymethyl)pyridin-2-yl-carbonsaäreamid-Dihydrochlorid
    Figure 00520001
  • Ein 50 mL Rundkolben wurde mit einem Rührstab ausgerüstet. In den Kolben wurde BAY 50-9644 (300 mg, 0,74 mmol) in heißem EtOH (10 mL) gegeben. HCl in MeOH (3,8 N, ca. 2 mL) wurde zugetropft, bis die Lösung einen pH = 2 aufwies. Die Lösung wurde auf die Hälfte des Volumens durch Rotationsverdmapfen eingeengt. Ether wurde zugegeben, bis die Lösung trüb wurde. Die Lösung wurde auf RT vor dem Filtrieren abgekühlt. Der gelbe Feststoff wurde mit Ether (ca. 5 mL) gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuumofen über Nacht bei 50°C getrocknet. Gewünschte Verbindung (320 mg, 0,67 mmol; 91% Ausbeute); F. = 143-145,2°C; 1H-NMR (DMSO-d6): 11,87 (s, 1H), 9,18 (d, J = 8,8, 1H), 8,66 (d, J = 5,2, 1H), 8,40 (d, J = 8,8, 1H), 8,18-8,30 (m, 4H); 7,77 (dd, J = 1,3, 5, 1H), 7,74 (s, 1H); 7,55-7,75 (m, 4H), 5,65 (s, 2H); ES MS: (M+H)+ = 406; TLC (Dichlormethan-Aceton, 95:5): Rf = 0,184; Anal. ber. für C21H18N5O2Cl3 × 0,8 H2O: C 51,07, H 4,02, N 14,18, Cl 21,53, gefunden: C 51,07, H 4,13, N 14,77, Cl 20,42 Beispiel 16: Herstellung von 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-yloxymethyl]pyridin-2-ylcarbonsäureamid-Dimethansulfonat
    Figure 00530001
  • Ein 50 ml Rundkolben wurde mit einem Rührstab ausgerüstet und in den Kolben wurde BAY 50-9644 (300 mg, 0,74 mmol) in heißem EtOH (10 mL) gegeben. Methansulfonsäure (0,1 mL, 1,48 mmol) wurde zur Lösung gegeben. Die Lösung wurde auf die Hälfte des Volumens durch Rotationsverdampfen eingeengt. Ether wurde zugegeben, bis die Lösung trüb wurde. Die Lösung wurde auf RT vor dem Filtrieren abgekühlt. Der gelbe Feststoff wurde mit Ether (ca. 5 mL) gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuumofen über Nacht bei 50°C getrocknet. Gewünschte Verbindung (393 mg, 0,66 mmol; 89% Ausbeute); F. = 75–80°C; 1H-NMR (DMSO-d6): 11,23 (s, 1H), 8,81 (d, J = 9,2, 1H), 8,67 (d, J = 4,8, 1H), 8,43 (d, J = 9,2, 1H), 8,24-8,32 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5, 5,1, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 9,0, 18,9 Hz, 4H), 5,66 (s, 2H), 2,37 (s, 6H); ES MS: (M+H)+ = 406; TLC (Dichlormethan-Aceton, 95:5); Rf = 0,195; Anal.: ber. für C23H24N5O8S2Cl × 1,6 H2O: C 44,06, H 4,37, N 11,17, Cl 5,65, S 24,51, gefunden: C 44,06, H 4,35, N 11,18, Cl 5,74, S 10,64 Beispiel 17: Herstellung von 1-(4-Chlorphenylamino)-4-[5-(4-pyridyl)-1H-1,2,4-triazolyl-3-ylthio]phthalazin
    Figure 00530002
  • Ein Mischung aus 1-Chlor-4-(4-chlorphenylamino)phthalazin-Hydrochlorid (R. D. Haworth and S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, S. 777– 782) (275 mg; 0,84 mmol), 5-(4-Pyridyl)-1H-1,2,4-triazol-3-thiol (303 mg, 1,67 mmol), Diisopropylethylamin (3 mL) und aus Dimethylformamid (3 mL) wurde bei 100°C unter Argon 15 h erhitzt. Der entstandene Produktrückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, und die entstandene Lösung wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand aus Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit 4% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, um 29 mg reine Titelverbindung, Rf = 0,36 (10% Methanol in Methylenchlorid), zu ergeben. Beispiel 18: Herstellung von 1-(4-Isopropylphenylamino)-4-[5-(4-pyridyl)-1H-1,2,4-triazolyl-3-ylthio]phthalazin
    Figure 00540001
  • Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 17 und mit 1-Chlor-4-(4-isopropylphenylamino)phthalazin (250 mg, 0,84 mmol) anstatt des 1-Chlor-4-(4-chlorphenylamino)phthalazin-Hydrochlorids ergaben sich 21 mg reine Titelverbindung, Rf = 0,28 (10% Methanol in Methylenchlorid). Beispiel 19: Herstellung von 1-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-pyridylsulfonyl)phthalazin
    Figure 00540002
  • 1-Chlor-4-(4-chlorphenylamino)phthalazin (R. D. Haworth and S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, S. 777–782) (2,00 g; ca. 6,12 mmol) können mit 1 Äquivalent Mercaptopyridin bei ca. 140°C ca. 10 bis 30 min lang verschmolzen werden, um einen Rückstand zu ergeben, der in Ethylacetat aufgelöst, mit wässrigem Natriumcarbonat gewaschen und dann im Vakuum wieder eingedampft wird. Der Rückstand kann durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gradient von reinem Methylenchlorid zu 50% Aceton in Methylenchlorid gereinigt werden, um reines 1-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-pyridylthio)-phthalazin zu ergeben. Das Thioether-Zwischenprodukt kann als Lösung in Essigsäure gerührt werden, wobei 30%iges wässriges Wasserstoffperoxid in kleinen Anteilen zugegeben wird, bis die TLC-Analyse anzeigt, dass alles Ausgangsmaterial verbraucht worden ist. Das Rohprodukt wird durch Verdünnen mit Ethylacetat, Waschen mit wässriger Carbonat-Lösung zur Beseitigung der Essigsäure und durch Verdampfen im Vakuum isoliert. Die reine Erfindungsverbindung kann durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton-Gradienten erhalten werden. Beispiel 20: Herstellung von 1-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-pyridylsulfonyl)-phthalazin
    Figure 00550001
  • Gemäß der allgemeinen Verfahrensweise von Proudfoot et al. (J. Org. Chem. 58, 6996–7000, 1993) kann 1-(4-Chlorphenylamino)-4-(4-pyridylthio)phthalazin aus Beispiel 19 mit 1 Äquivalent Natriumperiodat in Methanol/Wasser einige Tage lang bei Raumtemperatur gerührt werden, um die Titelverbindung zu ergeben, die in reiner Form durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol-Gradienten isoliert werden kann. Beispiel 21: Herstellung von 1-(4-Chlorphenylamino)4-(4-pyridylmethoxy)pyridazin
    Figure 00550002
  • Stufe 1: Zu einer Mischung aus 3,6-Dibrompyridazin (500 mg, 2,10 mmol, zur Herstellung siehe Pwdrali et al., J. Org. Chem. 23, 1958, 778) und aus 4-Pyridylcarbinol (229 mg, 2,10 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 mL) bei 0°C unter Argon wurde Natriumhydrid (302 mg, 12,6 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und dann bei 50°C unter Argon 6 h lang gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde die entstandene orangefarbene Mischung mit Ethylacetat (20 mL) verdünnt, worauf das überschüssige Natriumhydrid durch Wasser abgeschreckt wurde, bis keine Blasen mehr auftraten. Die organische Schicht wurde gesammelt und mit Salzlauge (3 × 10 mL) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, was 400 mg (1,50 mmol, 71% Ausbeute) 1-Brom-4-(4-pyridylmethoxy)pyridazin als Öl ergab. Das Rohprodukt war rein genug, um die nächste Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung durchzuführen. 1H-NMR (MeOH-d4): 8,52-8,54 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 5,60 (s, 2H); MS LC = 266 M+, 269 (M+3H)+, ber.: 266; TLC (3:2 V/V Ethylacetat-Hexane): Rf = 0,20
  • Stufe 2: Zu 1-Brom-4-(4-pyridylmethoxy)pyridazin (50 mg, 0,19 mmol) in Toluol (3 mL) wurden 4-Chloranilin (29 mg, 0,22 mmol), eine katalytische Menge von (R)(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (1 mg), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,6 mg) und Natrium-t-butyloxid (26 mg, 0,27 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 80°C 12 h lang unter Argon erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde tiefbraun beim Erwärmen. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, mit Ethylacetat (10 mL) verdünnt und mit Salzlauge gewaschen, worauf die organische Schicht über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft wurden. Die rohe Mischung wurde an einer präparativen Dünnschichtplatte gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (6 mg, 10% Ausbeute). 1H-NMR (MeOH-d4): 8,51 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,52 (dd, 2H), 7,15-7,25 (m, 4H), 5,49 (s, 2H); MS ES: 313 (M+H)+, 315 (M+3H)+, 316 (M+4H)+, ber. 312; TLC (5:95 V/V Methanol-Methylenchlorid): Rf = 0,2 Beispiel 22: Herstellung von 1-(Indan-5-ylamino)-4-(4-pyridylcyanomethyl)-phthalazin
    Figure 00560001
  • Stufe 1: 4-Pyridylacetononitril-Hydrochlorid (5,00 g, 32,3 mmol) in 40 mL THF wurden 10 min lang mit Ultraschall behandelt, und die Mischung wurde zu 10 mL THF-Lösung von NaH (1,55 g, 64,7 mmol) über einen Tropftrichter gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 15°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt, und es wurde 1,4-Dichlorphthalazin (3,22 g, 24,3 mmol) zur Mischung gegeben. Die Mischung färbte sich sofort rot. Die Reaktion wurde weitere 4 h lang fortgesetzt, und die Mischung wurde in eine kalte NH4Cl-Lösung gegossen. Der entstandene rote Feststoff wurde filtriert, mit H2O gewaschen und getrocknet, um 4,4 g 1-Chlor-4-(4-pyridylcyanomethyl)phthalazin zu ergeben (65%); F. = 265°C (Zers.); 1NMR (CDCl3) δ 6,00 (s, 1H), 7,39-8,60 (m, 8H); LC/MS: MH+ = 281,4 Stufe 2: Eine Mischung aus 1-Chlor-4-(4-pyridylcyanomethyl)phthalazin (570 mg, 2,03 mmol) und aus 5-Aminoindan (320 mg, 2,40 mmol) in 20 mL n-Butanol wurde 10 h lang bei Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingedampft, und der Feststoff wurde in 50 mL Dichlormethan aufgelöst und mit 4 M KOH-Lösung und H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO4). Das Produkt (420 mg, 55%) wurde durch Präp-TLC an Kieselgel mit EtOAc/MeOH (20:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Rf = 0,7; F. = 122–123°C; 1-NMR (CD3OD) δ: 2,15 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,20-8,60 (m, 12H); LC/MS: MH+ = 378,4 Beispiel 23: Herstellung von 1-(Benzthiazol-6-ylamino)-4-(4-pyridylmethyl)phtalazin
    Figure 00570001
  • Die Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 22 wurde angewandt, um die Titelverbindung durch Einsatz von 6-Aminobenzthiazol (360 mg, 2,40 mmol) anstatt des 5-Aminoindans und von 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (zur Herstellung siehe das Novartis-Patent WO 98/35958 vom 11.02.98, 520 mg, 2,03 mmol) anstatt des 1-Chlor-4-(4-pyridylcyanomethyl)phthalazins herzustellen. Das reine Produkt wies die Charakteristika auf: F. = 163–164°C; Rf = 0,6 (EtOAc:MeOH = 20:1); 1H-NMR (CD3OD) δ: 4,65 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,96 (m, 5H), 8,40 (s, 2H), 8,49 (m, 2H), 8,82 (s, 2H), 9,11 (s, 2H); LC/MS: MH+ = 370,4
  • Biologische Protokolle und in vitro-Test-Daten
  • KDR-Assay:
  • Die cytosolische Kinase-Domäne von KDR-Kinase wurde als ein 6His-Fusionsprotein in Sf9-Insektenzellen exprimiert. Das KDR-Kinase-Domäne-Fusionsprotein wurde über einer Ni+ +-Chelatier-Säule gereinigt. ELISA-Platten mit 96 Vertiefungen wurden mit 5 μg Poly(Glu4;Tyr1) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) in 100 μl HEPES-Puffer (20 mM HEPES, pH = 7,5, 150 mM NaCl, 0,02% Thimerosal) bei 4° über Nacht überzogen. Vor Gebrauch wurde die Platte mit HEPES, NaCl-Puffer, gewaschen, und die Platten wurden mit 1% BSA, 0,1% Tween 20 in HEPES, NaCl-Puffer blockiert.
  • Die Testverbindungen wurden der Reihe nach in 100% DMSO von 4 mM auf 0,12 μM in Halb-log-Verdünnungen verdünnt. Diese Verdünnungen wurden 20-fach in H2O weiter verdünnt, um Lösungen der Verbindungen in 5% DMSO zu erhalten. Nach Beladen der Assay-Platten mit 85 μL Assay-Puffer (20 mM HEPES, pH = 7,5, 100 mM KCl, 10 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 0,05% Glycerin, 0,005% Triton X-100, 1 mM Mercaptoethanol, mit oder ohne 3,3 μM ATP) wurden 5 μL der verdünnten Verbindungen auf ein End-Assayvolumen von 100 μL zugegeben. Die End-Konzentrationen betrugen 10 μM bis 0,3 nM in 0,25% DMSO. Der Assay wurde durch die Zugabe von 10 μL (30 ng) KDR-Kinase-Domäne begonnen.
  • Der Assay wurde mit Testverbindung oder Träger alleine unter mildem Rühren bei Raumtemperatur 60 min lang inkubiert. Die Vertiefungen wurden gewaschen, und Phosphotyrosine (PY) wurden mit einem anti-Phosphotyrosin (PY), dem mAb-Klon 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY), als Sonde analysiert. PY/anti-PY-Komplexe wurden mit einem anti-Maus-IgG/HRP-Konjugat (Amersham International plc, Buckinghamshire, England) nachgewiesen. Phosphotyrosin wurde durch Inkubieren mit 100 μL 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin-Lösung (Kirkegaard and Perry, TMB-Microwell-1-Kompomente-Peroxidase-Substrat) quantitativ bestimmmt. Die Farbentwicklung wurde durch Zugabe von 100 μl 1%iger HCl-basierter Stop-Lösung (Kirkegaard and Perry, TMB-1-Komponente-Stop-Lösung) angehalten.
  • Die optischen Dichten wurden spektrophotometrisch bei 450 nm in einem 96-Vertiefungen-Platten-Leser SpectraMax 250 (Molecular Devices) bestimmt. Die Hintergrund-(kein ATP im Assay)OD-Werte wurden von allen OD-Werten subtrahiert, und die Prozent-Inhibierung wurde gemäß der Gleichung berechnet:
    Figure 00580001
  • Die IC50-Werte wurden mit einem Analysenprogramm auf Basis der kleinsten Quadrate unter Anwendung der Beziehung der Verbindungskonzentration gegen die Prozent-Inhibierung bestimmt. Verbindungen mit ID50 < 100 nM in diesem Assay schließen diejenigen der Beispiele 1, 2, 4, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 und 23 ein. Verbindungen mit IC50-Werten von 100 nM bis 1.000 nM schließen diejenigen der Beispiele 8, 9 und 22 ein. Diejenigen mit gemessenen IC50-Werten > 1000 nm schließen diejenigen der Beispiele 3, 17, 18 und 21 ein.
  • Zellmechanistische Assay-Inhibierung der 3T3 KDR-Phosphorylierung:
  • NIH3T3-Zellen, die den KDR-Rezeptor in voller Länge exprimieren, wurden in DMEM (Life Technologies Inc., Grand Island, NY), ergänzt mit 10%igem neugeborenen Kälberserum, wenig Glucose, 25 mM/L Natriumpyruvat, Pyridoxin-Hydrochlorid und 0,2 mg mL G418 (Life Technologies Inc., Grand Island, NY), gezüchtet. Die Zellen wurden in mit Collagen I-überzogenen T75-Kolben (Becton Dickinson Labware, Redford, MA) in einer befeuchteten 5% CO2-Atmosphäre bei 37°C gehalten.
  • 15.000 Zellen wurden in jede Vertiefung einer mit Collagen I überzogenen 96-Vertiefungen-Platte im DMEM-Wachstumsmedium plattiert. 6 h später wurden die Zellen gewaschen und das Medium durch DMEM ohne Serum ersetzt. Nach Züchtung über Nacht zur Beruhigung der Zellen wurde das Medium durch Dulbecco's Phosphat-gepufferte Saline (Life Technologies Inc., Grand Island, NY) mit 0,1% Rinderalbumin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) ersetzt. Nach Zugabe verschiedener Konzentrationen (0 bis 300 nM) von Testverbindungen zu den Zellen in 1%iger Endkonzentration von DMSO wurden die Zellen bei Raumtemperatur 30 min lang inkubiert. Die Zellen wurden dann mit VEGF (30 ng/ml) 10 min lang bei Raumtemperatur behandelt. Nach VEGF-Stimulation wurden der Puffer entfernt und die Zellen durch Zugabe von 150 μL Extraktionspuffer (50 mM Tris, pH = 7,8, ergänzt mit 10% Glycerin, 50 mM BGP, 2 mM EDTA, 10 mM NaF, 0,5 mM NaVO4 und mit 0,3% TX-100) bei 4°C 30 min lang lysiert.
  • Zur Bewertung der Rezeptor-Phosphorylierung wurden 100 μL jedes Zell-Lysats zu den Vertiefungen einer ELISA-Platte gegeben, die mit 300 ng Antikörper C20 (Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA) vorab überzogen war. Nach einer 60-minütigen Inkubation wurde die Platte gewaschen, und es wurde gebundener KDR bezüglich Phosphotyrosin mit dem anti-Phosphotyrosin-mAb-Klon 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) als Sonde analysiert. Die Platte wurde gewaschen, worauf die Vertiefungen mit anti-Maus-IgG/HRP-Konjugat (Amersham International plc, Buckinghamshire, England) 60 min lang inkubiert wurden. Die Vertiefungen wurden gewaschen und Phosphotyrosin durch Zugabe von 100 μL pro Vertiefung von 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin (Kirkegaard and Perry, TMB-Microwell-1-Komponente-Peroxidase-Substrat)-Lösung quantitativ bestimmt. Die Farbentwicklung wurde durch die Zugabe von 100 μL 1%iger HCl-basierter Stop-Lösung (Kirkegaard and Perry, TMB-1-Komponente-Stop-Lösung) angehalten.
  • Die optischen Dichten (OD) wurden spektrophotometrisch bei 450 nm in einem 96-Vertiefungen-Platten-Leser (SpectraMax 250, Molecular Devices) bestimmt. Die Hintergrund-(kein VEGF zugefügt)OD-Werte wurden von allen OD-Werten subtrahiert und die Prozent-Inhibierung gemäß der Gleichung berechnet:
    Figure 00600001
  • Die IC50-Werte wurden mit einem Analysenprogramm auf Basis der kleinsten Quadrate unter Anwendung der Beziehung der Verbindungskonzentration gegen die Prozentinhibierung bestimmt. Verbindungen mit IC50 < 20 nM in diesem Assay schließen diejenigen der Beispiele 2, 6, 7, 11, 15 und 16 ein. Verbindungen mit IC50-Werten von 20 nM bis 50 nM schließen diejenigen der Beispiele 1, 4, 5, 8, 10, 12, 13 und 14 ein. Diejenigen mit gemessenen IC50-Werten > 50 nM schließen diejenigen der Beispiele 9 und 21 ein.
  • Matrigel®-Angiogenese-Modell:
  • Herstellung von Matrigel-Pfropfen und in vivo-Phase: Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Redford, MA) ist ein Untergrund-Membranextrakt aus Maus-Tumor aus hauptsächlich Laminin, Collagen IV und Heparansulfat-Proteoglycan. Es wird als sterile Flüssigkeit bei 4°C geliefert, bildet aber rasch ein festes Gel bei 37°C.
  • Flüssiges Matrigel bei 4°C wurde mit SK-MEL2-Menschentumorzellen vermischt, die mit einem Plasmid transfiziert waren, das das Maus-VEGF-Gen mit einem selektierbaren Marker enthielt. Die Tumorzellen wurden in vitro unter Selektion gezüchtet und die Zellen wurden mit kaltem flüssigen Matrigel bei einem Verhältnis von 2 ×106 pro 0,5 mL vermischt. ½ mL wurde subkutan nahe der abdominalen Mittellinie mit einer 25er-Nadel implantiert. Die Testverbindungen wurden als Lösungen in Ethanol/Cremaphor EL/Saline (12,5%:12,5%:75%) mit 30, 100 und 300 mg/kg po 1 Mal täglich vom Tag der Implantation an dosiert. Mäuse wurden 12 Tage nach der Implantation eutha nisiert und die Matrigel-Pellets wurden zur Analyse des Hämoglobingehalts geerntet.
  • Hämoglobin-Assay: Die Matrigel-Pellets wurden in 4 Volumina (G/V) von 4°C kaltem Lyse-Puffer (20 mM Tris, pH = 7,5, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 1% Triton X-100 (EM Science, Gibbstown, N.J.)) und in kompletten, EDTA-freien Protease-Inhibitor-Cocktail (Mannheim, Deutschland) gegeben und bei 4°C homogenisiert. Die Homogenisate wurden auf Eis 30 min lang unter Schütteln inkubiert und bei 14 K × g 30 min bei 4°C zentrifugiert. Die Überstände wurden in gekühlte Mikrozentrifugenröhrchen überführt und bei 4°C zum Hämoglobin-Assay aufbewahrt.
  • Maus-Hämoglobin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) wurde in im Autoklav behandeltem Wasser (Bio Whittaker Inc., Walkersville, MD) mit 5 mg/mL suspendiert. Eine Standardkurve wurde von 500 μg/mL bis 30 μg/mL im Lyse-Puffer (siehe oben) erstellt. Standardkurve und Lysat-Proben wurden mit 5 μL/Vertiefung im Duplikat zu einer Polystyrol-96-Vertiefungen-Platte gegeben. Mit dem Sigma Plasma-Hämoglobin-Kit (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) wurde das TMB-Substrat in 50 mL Essigsäure-Lösung bei Raumtemperatur rekonstituiert. 100 μL Substrat wurden zu jeder Vertiefung und dann 100 μL/Vertiefung Wasserstoffperoxid-Lösung bei Raumtemperatur gegeben. Die Platte wurde bei Raumtemperatur 10 min lang inkubiert.
  • Die optischen Dichten wurden spektrophotometrisch bei 600 nm in einem 96-Vertiefungen-Platten-Leser, einem SpectraMax 250-Mikroplatten-Spektrophotometer-System (Molecular Devices, Sunnyvale, CA), bestimmt. Die Hintergrund-Lyse-Puffer-Ablesewerte wurden von allen Werten der Vertiefungen subtrahiert.
  • Der Gesamtprobe-Hämoglobingehalt wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet: Gesamthämoglobin = (Proben-Lysat-Volumen) × (Hämoglobin-Konzentration)
  • Das Durchschnittsgesamthämoglobin der Matrigel-Proben ohne Zellen wurde von jeder Gesamthämoglobin-Matrigel-Probe mit Zellen subtrahiert. Die Prozent-Inhibierung wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
    Figure 00610001
  • Beide Verbindungen der Beispiele 1 und 2 zeigten signifikante Aktivität in diesem Assay bei 30, 100 und 300 mg/kg po sid mit einer Inhibierung > 50% des Gesamt-Hämoglobingehalts der Matrigel-Proben aus den dosierten Lebewesen gegenüber denjenigen aus Träger-Vergleichslebewesen.
  • Weitere Ausgestaltungen der Erfindung sind für den Fachmann aus der Betrachtung der vorliegenden Beschreibung oder der Durchführung der hier offenbarten Erfindung in der Praxis erkennbar. Die Beschreibung und die Beispiele sollen lediglich als beispielhaft angesehen werden, wobei der wahre Umfang und Inhalt der Erfindung durch die folgenden Ansprüche angegeben und dargelegt sind.

Claims (10)

  1. Verbindung der verallgemeinerten Strukturformel:
    Figure 00630001
    worin gilt: R1 und R2 bilden: (i) bilden zusammen eine Brücke der Struktur:
    Figure 00630002
    worin die Bindung über die endständigen Kohlenstoffatome geschlossen ist, oder (ii) zusammen eine Brücke der Struktur:
    Figure 00630003
    worin eines der Ringglieder T1 N und die anderen CH sind und die Bindung über die endständigen Atome geschlossen ist; und worin gilt: m ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2; und G1 ist ein Substituent, der unabhängig und aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: – -N(R6)2; – -NR3COR6; – Halogen; – Alkyl; – Amino-substituiertem Alkylamino; – N-Niederalkylamino-substituiertem Alkylamino; – N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkylamino; – N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkylamino; – Hydroxy-substituiertem Alkylamino; – Carboxy-substituiertem Alkylamino; – Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino; – -OR6; – -SR6; – -S(O)R6; – -S(O)2R6; – halogeniertem Niederalkoxy; – halogeniertem Niederalkylthio; – halogeniertem Niederalkylsulfonyl; – -OCOR6; – -COR6; – CO2R6; – -CON(R6)2; – -NO2; – -CN; – gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl; – gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy; – -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl); – gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy; – -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl); R3 ist H oder Niederalkyl; R6 ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: – H; – Niederalkyl; – gegebenenfalls substituiertem Aryl; – gegebenenfalls substituiertem Arylniederalkyl; und p ist 0 oder 1; Y ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: – Niederalkylen, das gegebenenfalls mit OH oder OAcyl substituiert ist; – -CH2-O-; – -CH2-S-; – -CH2-NH-; – -O-; – -S-; – -NH-; – -(CH2)n-S(O)p(5-gliedrigem Heteroaryl)-(CH2)s-; – -(CH2)n-C(G2)(H)-(CH2)s-; worin gilt: n und s betragen jeweils unabhängig 0 oder 1; und G2 ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 und aus -CH2N(R6)2; – -O-CH2-; – -S(O)-, – -S(O)2-; – -SCH2-; – -S(O)CH2-; – -S(O)2CH2-; – -CH2S(O)-; und aus – -CH2S(O)2; A und D stellen unabhängig N oder CH dar; L stellt N oder CH dar; mit den Maßgaben, dass gilt: a) die Gesamtzahl der N-Atome in dem Ring, der A, D und L enthält, beträgt 1 oder 2; und b) wenn L CH darstellt, ist mindestens eines von A und D ein N-Atom; q ist 1 oder 2; G3 ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: – -NR3COR6; – -OR6; – -SR6; – -S(O)R6; – -S(O)2R6; – -CO2R6; – -CON(R6)2; – -S(O)2N(R6)2; – -CN; – gegebenenfalls substituiertem Aryl; – gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; – gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl; – gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy; – -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl); – gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy; – -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl); q' stellt die Zahl der Substituenten G4 am Phenyl-Ring dar und beträgt 0, 1, 2 oder 3; und die G4-Reste sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: – -N(R6)2; – -NR3COR6; – Halogen; – Alkyl; – Halogen-substituiertem Alkyl; – Hydroxy-substituiertem Alkyl; – Carboxy-substituiertem Alkyl; – Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkyl; – Amino-substituiertem Alkylamino; – N-Niederalkylamino-substituiertem Alkylamino; – N,N-Diniederalkylamino-substituiertem Alkylamino; – N-Niederalkanoylamino-substituiertem Alkylamino; – Hydroxy-substituiertem Alkylamino; – Carboxy-substituiertem Alkylamino; – Niederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino; – Phenylniederalkoxycarbonyl-substituiertem Alkylamino; – -OR6; – -SR6; – -S(O)R6; – -S(O)2R6; – halogeniertem Niederalkoxy; – halogeniertem Niederalkylthio; – halogeniertem Niederalkylsulfonyl; – -OCOR6; – -COR6; – -CO2R6; – -CON(R6)2; – -CH2OR3; – -NO2; – -CN; – gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl; – gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy; – -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl); – gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy; – -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl); – kondensierten Ring-bildenden Brücken, die an benachbarte Positionen des Phenyl-Rings gebunden und damit verbunden sind, wobei die genannten Brücken die Strukturen aufweisen: a)
    Figure 00670001
    worin gilt: jedes T2 stellt unabhängig N, CH oder CG4 dar; T3 stellt S, O, CHG4, C(H)2 oder NR3 dar; und die Bindung an den Phenyl-Ring ist über die endständigen Atome T2 und T3 geschlossen; b)
    Figure 00670002
    worin gilt: jedes T2 stellt unabhängig N, CH oder CG4 dar; mit der Maßgabe, dass maximal 2 Brücken-Atome T2 N sein können; und dass die Bindung zum Phenyl-Ring über die endständigen Atome T2 geschlossen ist; und c)
    Figure 00670003
    worin gilt: jedes T5 und T6 stellt unabhängig O, S, CHG4, C(H)2 oder NR3 dar; und die Bindung zum Phenyl-Ring ist durch die endständigen Atome T5 geschlossen; mit den Maßgaben, dass gilt: i) eine Brücke, die die T5- und T6-Atome umfasst, kann maximale 2 Heteroatome O, S oder N enthalten; und ii) in einer Brücke, die die T5- und T6-Atome umfasst, liegen, wenn 1 T5-Gruppe und 1 T6-Gruppe O-Atome oder 2 T6-Gruppen O-Atome sind, die genannten O-Atome durch mindestens 1 Kohlenstoffatom getrennt vor; und mit den weiteren Maßgaben, dass gilt: – in G1, G2, G3 und G4 können, wenn 2 Gruppen R6 jeweils Alkyl sind und am selben N-Atom vorliegen, diese durch eine Bindung, ein O, S oder durch NR3 verbunden sein, um einen N-haltigen Heterocyclus mit 5–7 Ringatomen zu bilden; und – wenn ein Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring gegebenenfalls substituiert ist, kann dieser Ring bis zu 2 Substituenten aufweisen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Amino, Mononiederalkyl-substituiertem Amino, Diniederalkyl-substituiertem Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, Niederalkanoyloxy, -CO2R3, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCO, -N(R6)2, -NR3CON(R6)2, Nitro und aus Cyano, wobei die Vorsilbe ”Nieder” einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 7 Atomen bezeichnet, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder eine Vorarznei davon.
  2. Verbindung der verallgemeinerten Strukturformel:
    Figure 00680001
    worin gilt: R1 und R2 bilden: (i) zusammen eine Brücke der Struktur:
    Figure 00680002
    worin die Bindung über die endständigen Kohlenstoffatome geschlossen ist und jede Gruppe G1 an einem nicht-endständigen Atom der Brücke vorliegt; oder (ii) zusammen eine Brücke der Struktur:
    Figure 00690001
    worin eines der Ringglieder T1 N und die anderen CH sind und die Bindung über die endständigen Atome geschlossen ist; und worin gilt: m ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2; und G1 ist ein Substituent, der unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: – -N(R6)2; – -NR3COR6; – Halogen; – -OR6, worin R6 Niederalkyl darstellt; – -NO2; – gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy; – gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy; R3 ist H oder Niederalkyl; R6 ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: – H; – Niederalkyl; – gegebenenfalls substituiertem Aryl; – gegebenenfalls substituiertem Arylniederalkyl; und p ist 0 oder 1; Y ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: – Niederalkylen, das gegebenenfalls mit OH substituiert ist; – -CH2-O-; – -S-; – -NH-; – -S(O)p-(5-gliedrigem Heteroaryl)-; – -C(CN)(H)-; – -O-CH2-; – -S(O)-; und aus – -S(O)2-; q ist 1; G3 ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: – -NR3COR6; – -CO2R6; – -CON(R6)2; – -S(O)2N(R6)2; q' stellt die Anzahl der Substituenten G4 am Phenyl-Ring dar und beträgt 0, 1, 2 oder 3; und die G4-Reste sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: – -N(R6)2; – Halogen; – Niederalkyl; – Halogen-substituiertem Niederalkyl; – -OR6; – -SR6; – -S(O)R6; – -S(O)2R6; – halogeniertem Niederalkoxy; – halogeniertem Niederalkylthio; – halogeniertem Niederalkylsulfonyl; – -OCOR6; – -COR6; – -CO2R6; – -CON(R6)2; – -CH2OR3; – -NO2; – -CN; – gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl; – gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy; – -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl); – gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy; – -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl); – kondensierten Ring-bildenden Brücken, die an benachbarte Positionen des Phenyl-Rings gebunden und damit verbunden sind, wobei die genannten Brücken die Strukturen aufweisen: a)
    Figure 00710001
    worin gilt: jedes T2 stellt unabhängig N, CH oder CG4 dar; T3 stellt S, O, CHG4, C(H)2 oder NR3 dar; und die Bindung an den Phenyl-Ring ist über die endständigen Atome T2 und T3 geschlossen; b)
    Figure 00710002
    worin gilt: jedes T5 und T6 stellt unabhängig O, S, CHG4, C(H)2 oder NR3 dar; und die Bindung zum Phenyl-Ring ist durch die endständigen Atome T5 geschlossen; mit den Maßgaben, dass gilt: i) eine Brücke, die die T5- und T6-Atome umfasst, kann maximale 2 Heteroatome O, S oder N enthalten; und ii) in einer Brücke, die die T5- und T6-Atome umfasst, liegen, wenn 1 T5-Gruppe und 1 T6-Gruppe O-Atome oder 2 T6-Gruppen O-Atome sind, die genannten O-Atome durch mindestens 1 Kohlenstoffatom getrennt vor; und mit den weiteren Maßgaben, dass gilt: – in G1, G2, G3 und G4 können, wenn 2 Gruppen R6 jeweils Alkyl sind und am selben N-Atom vorliegen, diese durch eine Bindung, ein O, S oder durch NR3 verbunden sein, um einen N-haltigen Heterocyclus mit 5–7 Ringatomen zu bilden; und – wenn ein Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring gegebenenfalls substituiert ist, kann dieser Ring bis zu 2 Substituenten aufweisen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Amino, Mononiederalkyl-substituiertem Amino, Diniederalkyl-substituiertem Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, -CO2R3, -CON(R6)2, Nitro und aus Cyano, wobei die Vorsilbe ”Nieder” einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 7 Atomen bezeichnet, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder eine Vorarznei davon.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung des Anspruchs 1 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  4. Verwendung einer Verbindung des Anspruchs zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Säugers, der eine Krankheitsbedingung aufweist, die durch abnorme Angiogenese oder Hyperpermeabilitätsprozesse gekennzeichnet ist, wobei man dem genannten Säuger eine Menge einer Verbindung des Anspruchs 1 verabreicht, die sich zur Behandlung der genannten Krankheitsbedingung auswirkt.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, worin die genannte Krankheitsbedingung Tumorwachstum, Retinopathie, einschließlich diabetischer Retinopathie, ischämischem Retinal-Venenverschluss, frühreifer Retinopathie, und altersbedingte Makulardegeneration, rheumatoide Arthritis, Psoriasis oder eine bullöse Störung im Zusammenhang mit subepidermaler Blisterbildung, einschließlich bullösem Pemphigoid, Erythema multiforme und Dermatitis herpetiformis, betrifft.
  6. Verbindung der verallgemeinerten Strukturformel:
    Figure 00720001
    worin gilt: R1 und R2 bilden: (i) zusammen eine Brücke der Struktur:
    Figure 00720002
    worin die Bindung über die endständigen Kohlenstoffatome erstellt ist und jede Gruppe G1 an einem nicht-endständigen Atom der Brücke vorliegt; oder (ii) zusammen eine Brücke der Struktur:
    Figure 00730001
    worin eines der Ringglieder T1 N und die anderen CH sind und die Bindung über die endständigen Atome geschlossen ist; und worin gilt: m ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2; und G1 ist ein Substituent, der unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: – -N(R6)2; – -NR3COR6; – Halogen; – OR6, worin R6 Niederalkyl darstellt; – -NO2; – gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy; – gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy; R3 H oder Niederalkyl; R6 ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: – H; – Niederalkyl; – gegebenenfalls substituiertem Aryl; – gegebenenfalls substituiertem Arylniederalkyl; und p ist 0 oder 1; Y ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: – Niederalkylen, das gegebenenfalls mit OH substituiert ist; – -CH2-O-; – -S-; – -NH-; – -S(O)p-(5-gliedrigem Heteroaryl)-, – -C(CN)(H)-; – O-CH2-; – -S(O)-; und aus – -S(O)2-; q ist 0 oder 1; G3 ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: – Niederalkyl; – -NR3COR6; – -CO2R6; – -CON(R6)2; – -S(O)2N(R6)2; q' stellt die Anzahl der Substituenten G4 am Phenyl-Ring dar und beträgt 1, 2 oder 3; und die G4-Reste sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus: – gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl; – gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy; – -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl); – gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyloxy; – -S(O)p (gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl); – kondensierten Ring-bildenden Brücken, die an benachbarte Positionen des Phenyl-Rings gebunden und damit verbunden sind, wobei die genannten Brücken die Strukturen aufweisen: a)
    Figure 00740001
    worin gilt: jedes T2 stellt unabhängig N, CH oder CG4 dar; T3 stellt S, O, CHG4, C(H)2 oder NR3 dar; und die Bindung an den Phenyl-Ring ist über die endständigen Atome T2 und T3 geschlossen; b)
    Figure 00740002
    worin gilt: jedes T5 und T6 stellt unabhängig O, S, CHG4, C(H)2 oder NR3 dar; und die Bindung zum Phenyl-Ring ist durch die endständigen Atome T5 geschlossen; mit den Maßgaben, dass gilt: i) eine Brücke, die die T5- und T6-Atome umfasst, kann maximale 2 Heteroatome O, S oder N enthalten; und ii) in einer Brücke, die die T5- und T6-Atome umfasst, liegen, wenn 1 T5-Gruppe und 1 T6-Gruppe O-Atome oder 2 T6-Gruppen O-Atome sind, die genannten O-Atome durch mindestens 1 Kohlenstoffatom getrennt vor; und mit den weiteren Maßgaben, dass gilt: – in G1, G2, G3 und G4 können, wenn 2 Gruppen R6 jeweils Alkyl sind und am selben N-Atom vorliegen, diese durch eine Bindung, ein O, S oder durch NR3 verbunden sein, um einen N-haltigen Heterocyclus mit 5–7 Ringatomen zu bilden; und – wenn ein Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring gegebenenfalls substituiert ist, kann dieser Ring bis zu 2 Substituenten aufweisen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Amino, Mononiederalkyl-substituiertem Amino, Diniederalkyl-substituiertem Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio, halogeniertem Niederalkoxy, halogeniertem Niederalkylthio, -CO2R3, -CON(R6)2, Nitro und aus Cyano, wobei die Vorsilbe ”Nieder” einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 7 Atomen bezeichnet, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder eine Vorarznei davon.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung des Anspruchs 6 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  8. Verwendung einer Verbindung des Anspruchs 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Säugers, der eine Krankheitsbedingung aufweist, die durch abnorme Angiogenese oder Hyperpermeabilitätsprozesse gekennzeichnet ist, wobei man dem genannten Säuger eine Menge einer Verbindung des Anspruchs 6 verabreicht, die sich zur Behandlung der genannten Krankheitsbedingung auswirkt.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 8, worin die genannte Krankheitsbedingung Tumorwachstum, Retinopathie, einschließlich diabetischer Retinopathie, ischämischem Retinal-Venenverschluss, frühreifer Retinopathie, und altersbedingte Makulardegeneration, rheumatoide Arthritis; Psoriasis oder eine bullöse Störung im Zusammenhang mit subepidermaler Blisterbildung, einschließlich bullösem Pemphigoid, Erythema multiforme und Dermatitis herpetiformis, betrifft.
  10. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäuremethylamid; b) 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäureamid; c) 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-yloxymethyl]pyridin-2-ylcarbonsäuremethylamid; d) 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-yloxymethyl]pyridin-2-ylcarbonsäureamid; e) 4-[4-(3-Bromphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäuremethylamid; f) 4-[4-(3-Bromphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäureamid; g) 1-(4-Chlorphenylamino)-4-[(2-phenyl-4-pyridyl)methyl]phthalazin; h) 1-[4-(4-Pyridyloxy)phenylamino]-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; i) 1-(Indan-5-ylamino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; j) 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäuremethylamid-Dihydrochlorid; k) 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäuremethylamid-Dimethansulfonat; l) 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäureamid-Dihydrochlorid; m) 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylcarbonsäureamid-Dimethansulfonat; n) 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-yloxymethyl]pyridin-2-ylcarbonsäureamid-Dihydrochlorid; o) 4-[4-(4-Chlorphenylamino)phthalazin-1-yloxymethyl]pyridin-2-ylcarbonsäureamid-Dimethansulfonat; p) 1-(Indan-5-ylamino)-4-(4-pyridylcyanomethyl)phthalazin; und aus q) 1-Benzthiazol-6-ylamino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin.
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