ES2219382T3 - Piridazinas sustituidas y piridazinas condensadas con actividad inhibidora de angiogenesis. - Google Patents
Piridazinas sustituidas y piridazinas condensadas con actividad inhibidora de angiogenesis.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la **fórmula** en la que R1 y R2: i) forman conjuntamente un puente de estructura en el que el enlace se consigue por medio de los átomos de carbono terminales; o ii) forman conjuntamente un puente de estructura en el que uno de los elementos del anillo T1 es N y los otros son CH, y el enlace se consigue por medio de los átomos terminales; y en el que m es 0 o un número entero de 1 a 2; y G1 es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por:-N(R6)2;-NR3COR6;halógeno; alquilo;alquilamino sustituido con amino;alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N, N-dialquilamino inferior;alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi;alquilamino sustituido con carboxi;alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR6;-SR6;-S(O)R6;-S(O)2R6.
Description
Piridazinas sustituidas y piridazinas condensadas
con actividad inhibidora de angiogénesis.
Esta solicitud se refiere a productos
farmacéuticos heterocíclicos de molécula pequeña, y más en
particular a piridazinas condensadas y sustituidas que presentan
actividad inhibidora de la angiogénesis.
La vasculogénesis supone la formación de
novo de vasos sanguíneos a partir de precursores celulares
endoteliales o angioblastos. Las primeras estructuras vasculares
del embrión se forman por vasculogénesis. La angiogénesis supone el
desarrollo de capilares a partir de vasos sanguíneos existentes, y
es el mecanismo principal por el cual se vascularizan los órganos,
como el encéfalo y los riñones. Mientras que la vasculogénesis se
limita al desarrollo embrionario, la angiogénesis puede producirse
en el adulto, por ejemplo durante el embarazo, el ciclo femenino o
la curación de heridas.
Un regulador importante de la angiogénesis y la
vasculogénesis tanto en el desarrollo embrionario como en algunas
enfermedades angiogénico-dependientes es el factor
de crecimiento del endotelio vascular (VEGF; también llamado factor
de permeabilidad vascular, VPF). El factor VEGF representa una
familia de isoformas mitogénicas resultantes de empalme de ARNm
alternativo y que existe en formas homodiméricas. El receptor de KDR
del VEGF es altamente específico para las células endoteliales
vasculares (para revisiones, véase: Farrara y col., Endocr.
Rev. 1992, 13, 18; Neufield y col., FASEB
J. 1999, 13, 9).
La expresión del VEGF se induce por hipoxia
(Shweiki y col., Nature 1992, 359, 843), así
como por una variedad de citocinas y factores de crecimiento, como
interleucina-1, interleucina-6,
factor de crecimiento epidérmico y factor \alpha y \beta de
crecimiento de transformación.
Hasta la fecha actual, se ha informado de la
existencia de VEGF y miembros de la familia VEGF que se unen a uno o
más de tres receptores de transmembrana
tirosina-cinasa (Mustonen y col. J. Cell
Biol., 1995, 129, 895),
receptor-1 de VGEF (también conocido como
flt-1
(tirosina-cinasa-1 de tipo fEM));
VEGFR-2 (también conocido como receptor que contiene
dominio de inserción de cinasa (KDR), con el análogo murino de KDR
conocido como cinasa-1 de hígado fetal
(flk-1)); y VGEFR-3 (también
conocido como flt-4). KDR y flt-1
han mostrado tener diferentes propiedades de transducción de
señales (Waltenberger y col., J. Biol. Chem. 1994,
269, 26988; Park y col., Oncogene 1995,
10, 135). Así, KDR experimenta una intensa fosforilación de
tirosina dependiente del ligando en células intactas, mientras que
flt-1 muestra una respuesta más débil. Así, la
unión a KDR es un requisito crítico para la inducción del espectro
completo de respuestas biológicas mediadas por VEGF.
In vivo, VEGF desempeña un papel central
en la vasculogénesis, e induce angiogénesis y permeabilización de
los vasos sanguíneos. La expresión del VEGF desregulada contribuye
al desarrollo de diversas enfermedades que se caracterizan por
angiogénesis anormal y/o procesos de hiperpermeabilidad. La
regulación de la cascada de transducción de señales mediada por VEGF
proporcionará, por tanto, un modo útil para controlar la
angiogénesis anormal y/o los procesos de hiperpermeabilidad.
La angiogénesis se contempla como un requisito
previo indispensable para el desarrollo de tumores por encima de
1-2 mm aproximadamente. En tumores menores e este
límite puede suministrarse a las células oxígeno y nutrientes a
través de difusión. Sin embargo, todos los tumores dependen de la
angiogénesis para el crecimiento continuado después de que han
alcanzado un cierto tamaño. Las células tumorígenas situadas en
regiones hipóxicas de tumores responden a la estimulación de
producción de VEGF, que desencadena la activación de células
endoteliales quiescentes para estimular la formación de nuevos vasos
sanguíneos (Shweiki y col., Proc. Nat'l. Acad. Sci.,
1995, 92, 768). Además, la producción de VEGF en
regiones tumorales en las que no exista angiogénesis puede
proseguir a través de la vía de transducción de señal ras (Grugel y
col., J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak y
col., Cancer. Res., 1995, 55, 4575). Los
estudios de hibridación in situ han demostrado que el ARNm
del VEGF está fuertemente sobrerregulado en una amplia variedad de
tumores humanos, incluidos los carcinomas de pulmón (Mattern y
col., Br. J. Cancer, 1996, 73, 931), de
tiroides (Viglietto y col., Oncogene, 1995,
11, 1569), de mama (Brown y col., Human Pathol.
1995, 26, 86), del tracto gastrointestinal (Brown y
col., Cancer Res., 1993, 53, 4727; Suzuki y
col., Cancer Res., 1996, 56, 3004), de riñón y
vejiga (Brown y col., Am. J. Pathol., 1993,
1431, 1255), de ovario (Olson y col., Cancer Res.
1994, 54, 1255) y de cuello uterino (Guidi y col.,
J. Nat'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137), así
como el angiosarcoma (Hashimoto y col., Lab Invest.
1995, 73, 859) y varios tumores intracraneales (Plate
y col., Nature 1992, 359, 845; Phillips y
col., Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman y
col. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). Los
anticuerpos monoclonales de neutralización de KDR se han mostrado
eficaces en el bloqueo de la angiogénesis tumoral (Kim y col.,
Nature 1993, 362, 841; Rockwell y col. Mol.
Cell. Differ. 1995, 3, 315).
La sobreexpresión del VEGF, por ejemplo en
condiciones de hipoxia extrema, puede conducir a angiogénesis
intraocular, que resulta en hiperproliferación de vasos sanguíneos
que puede llegar a producir ceguera. Esta cascada de
acontecimientos se ha observado en una serie de retinopatías, que
incluyen retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena
retiniana, retinopatía de lap remadurez (Aiello y col. New Engl.
J. Med. 1994, 331, 1480; Peer y col. Lab.
Invest. 1995, 72, 638) y degeneración macular
relacionada con la edad (véase López y col. Invest. Ophtalmol.
Vis. Sci. 1996, 37, 855).
En artritis reumatoide (AR), el crecimiento del
pannus vascular puede estar mediado por producción de factores
angiogénicos. Los niveles de VEGF inmunorreactivo son elevados en el
líquido sinovial de pacientes de AR, mientras que los niveles de
VEGF fueron bajos en el líquido sinovial de pacientes con otras
formas de artritis relacionadas con enfermedad articular
degenerativa (Koch y col. J. Immunol. 1994,
152, 4149). El inhibidor de la angiogénesis
AGM-170 ha demostrado capacidad para prevenir la
neovascularización de la articulación en el modelo de artritis de
colágeno en ratas (Peacock y col. J. Exper. Med.
1992, 175, 1135).
La expresión incrementada del VEGF se ha
demostrado también en piel psoriásica, así como en trastornos
ampollosos asociados con formación de ampollas subepidérmicas, como
penfigoide ampolloso, eritema multiforme y dermatitis herpetiforme
(Brown y col. J. Invest. Dermatol. 1995, 104,
744).
Dado que la inhibición de la transducción de
señales KDR produce inhibición de la angiogénesis y
permeabilización mediadas por VEGF, los inhibidores de KDR serán
útiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por
angiogénesis anormal y/o procesos de hiperpermeabilidad, incluidas
las enfermedades anteriormente citadas.
En las siguientes patentes o solicitudes de
patente se desvelan ejemplos de ftalazinas y otras piridazinas
condensadas que son similares en su estructura a las de la presente
solicitud: WO 9835958 (Novartis), US 5.849.741, US 3.753.988, US
3.478.028 y JP 03106875. Pueden encontrarse otras referencias
bibliográficas a las ftalazinas en El-Feky, S.A.,
Bayoumy, B.E., y Abd El-Sami, Z.K., Egipto. J.
Chem. (1991), fecha de volumen 1990, 33(2),
189-197; Duhault, J., Gonnard, P., y Fenard, S.,
Bull. Soc. Chim. Biol., (1967), 49(2),
177-190; y Holava, H.M. y Jr. Partyka, R.A., J.
Med. Chem. (1969), 12, 555-556. Los compuestos de
la presente invención son distintos de los descritos en todas las
referencias anteriores, y sólo la publicación de Novartis describe
dichos compuestos como inhibidores de angiogénesis.
Como se ha explicado anteriormente, los
compuestos que inhiben la angiogénesis tienen aplicaciones en el
tratamiento de diversas dolencias médicas y son, por tanto,
deseables. Dichos materiales son el objeto de la presente
solicitud.
En su aspecto más amplio, la presente invención
se refiere a la suma de tres conjuntos de compuestos químicos, o
sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, de
modo que cada conjunto se superpone a los otros en su ámbito. La
fórmula estructural general de los compuestos en cada uno de los
tres conjuntos de compuestos es la misma, pero debe observarse que
las definiciones de los diversos grupos que comprende la estructura
general en cada conjunto difieren en cierto modo. Así, los
conjuntos definidos de compuestos químicos se diferencian entre sí,
pero se solapan en sus ámbitos.
El primer conjunto de compuestos tiene la fórmula
estructural general:
en la
que
R^{1} y R^{2}:
i) representan independientemente H o alquilo
inferior;
ii) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que el enlace se consigue por
medio de los átomos de carbono
terminales;
iii) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que el enlace se consigue por
medio de los átomos de carbono terminales;
o
iv) forman conjuntamente un puente de
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
en el que uno o dos elementos del
anillo T^{1} son N y los otros son CH, y el enlace se consigue por
medio de los átomos
terminales.
En las subestructuras de puente anteriores, el
subíndice m es 0 o un número entero de 1 a 4, que indica que los
anillos condensados resultantes pueden llevar opcionalmente hasta
cuatro sustituyentes G^{1}.
G^{1} es un sustituyente seleccionado
independientemente del grupo constituido por:
-N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno;
alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior;
alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino;
alquilo sustituido con N-alquilamino inferior;
alquilo sustituido con N,N-dialquilamino inferior;
alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior;
alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano;
alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con
alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno;
alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con
N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con
N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido
con N-alcanoilamino inferior; alquilamino
sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano;
alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con
alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6};
\hbox{-S(O)R ^{6} ;}
-S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado;
alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior
halogenado;-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2}; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)_{2}; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OCO_{2}R^{3}; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2}; -NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}.
El grupo R^{3} es H o alquilo inferior. R^{6}
se selecciona independientemente del grupo constituido por H;
alquilo; arilo opcionalmente sustituido; y arilalquilo inferior
opcionalmente sustituido.
En la fórmula estructural general (I), R^{4} es
H, halógeno o alquilo inferior; el subíndice p es 0, 1 ó 2; y X se
selecciona del grupo constituido por O, S y NH.
El radical de enlace Y se selecciona del grupo
constituido por:
-(CR^{4}_{2})_{n}-S(O)_{p}-(heteroarilo
de 5 eslabones)-
\hbox{(CR ^{4} _{2} ) _{s} -;}
-(CR^{4}_{2})_{n}-C(G^{2})(R^{4})-(CR^{4}_{2})_{s}-;
-O-CH_{2}-; -S(O)-;
S(O)_{2}-; -SCH_{2}-;
-S(O)CH_{2}; -S(O)_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}S(O); y-CH_{2}S(O)_{2}-. En los dos primeros miembros de la lista anterior de posibles grupos Y, los subíndices n y s son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 a 2. El G^{2} sustituyente se selecciona del grupo constituido por -CN; -CO_{2}R^{3}; -CON(R^{6})_{2}; y -CH_{2}N(R^{6})_{2}.
En el anillo mostrado a la izquierda en la
fórmula estructural general (I), A y D representan
independientemente N o CH; B y E representan independientemente No
CH; y L representa N o CH; con la salvedad de que a) el número
total de átomos de N en el anillo que contiene a A, B, D, E y L es
1, 2 ó 3; y b) cuando L representa CH, al menos uno de A y D es un
átomo de N. El subíndice q, que indica el número de posibles
sustituyentes G^{3} en el anillo, es 0, 1 ó 2. Los radicales
sustituyentes G^{3} se seleccionan del grupo constituido por
alquilo inferior; -NR^{3}COR^{6}; alquilo sustituido con
carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6};
-SR^{6}; -S(O)R^{6};
-S(O)_{2}R^{6}; -OCOR^{6}; -COR^{6};
-CO_{2}R^{6}; -CH_{2}OR^{3};
-CON(R^{6})_{2};
-S(O)_{2}N(R^{6})_{2}; -NO_{2};
-CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente
sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido;
heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido;
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi
opcionalmente sustituido;
-S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente
sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido;
-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido);
\hbox{-OCON(R ^{6} ) _{2} ;}
-NR^{3}CO_{2}R^{6}; y
-NR^{3}CON(R^{6})_{2}.
J es un anillo seleccionado a partir del grupo
constituido por arilo; piridilo; y cicloalquilo. El subíndice q'
representa el número de sustituyentes G^{4} del anillo J y es 0,
1, 2, 3, 4 ó 5.
Los posibles sustituyentes G^{4} del anillo J
se seleccionan del grupo constituido por:
-N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno;
alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior;
alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino;
alquilo sustituido con N-alquilamino inferior;
alquilo sustituido con N,N-dialquilamino inferior;
alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior;
alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano;
alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con
alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno;
alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con
N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con
N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido
con N-alcanoilamino inferior; alquilamino
sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano;
alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con
alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6};
-S(O)R^{6}; -S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado;
-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2}; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)_{2}; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OCO_{2}R^{3}; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2}; -NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}; así como puentes de formación de anillos condensados unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo J, teniendo dichos puentes las estructuras:
-S(O)R^{6}; -S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado;
-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2}; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)_{2}; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OCO_{2}R^{3}; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2}; -NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}; así como puentes de formación de anillos condensados unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo J, teniendo dichos puentes las estructuras:
a)
en la que cada T^{2} representa
independientemente N, CH o CG^{4}; T^{3} representa S, O,
CR^{4}G^{4}, C(R^{4})_{2}, o NR^{3}; y el
enlace al anillo J se consigue por medio de átomos T^{2} y
T^{3}
terminales;
b)
en la que cada T^{2} representa
independientemente N, CH o CG^{4}; con la salvedad de que pueden
ser N un máximo de dos átomos del puente T^{2}; y el enlace al
anillo J se consigue por medio de átomos T^{2} terminales;
y
c)
en la que cada T^{4}, T^{5} y
T^{6} representa independientemente O, S, CR^{4}G^{4},
C(R^{4})_{2} o NR^{3}; y el enlace al anillo J
se consigue por medio de átomos T^{4} o T^{5} terminales; con
la salvedad de
que:
i) cuando un T^{4} es O, S o NR^{3}, el otro
T^{4} es CR^{4}G^{4} o C(R^{4})_{2};
ii) un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6} puede contener un máximo de dos heteroátomos de O, S o N;
y
iii) en un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6}, cuando un grupo T^{5} y un grupo T^{6} son átomos de
O, o dos grupos T^{6} son átomos de O, dichos átomos de O están
separados por al menos un átomo de carbono.
Como salvedades adicionales se tiene que: 1) en
G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4}, cuando dos grupos R^{6} son
ambos alquilos y están situados en el mismo átomo de N, pueden
estar ligados por un enlace, un O, un S o NR^{3} para formar un
heterociclo que contiene N de 5 a 7 átomos en el anillo; y 2) cuando
un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo está sustituido
opcionalmente, dicho anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que
se seleccionan independientemente del grupo constituido por amino,
amino sustituido por monoalquilo inferior; amino sustituido por
dialquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo
inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior,
alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior
halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO_{2}R^{3}, -CHO,
-CH_{2}OR^{3}, -OCO_{2}R^{3},
-CON(R^{6})_{2},
-OCON(R^{6})_{2},
-NR^{3}CON(R^{6})_{2}, nitro, amidino,
guanidino, mercapto, sulfo y ciano.
El segundo conjunto de compuestos tiene la
fórmula estructural general:
en la
que
R^{1} y R^{2}:
i) representan independientemente H o alquilo
inferior;
ii) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que el enlace se consigue por
medio de los átomos de carbono
terminales;
iii) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que el enlace se consigue por
medio de los átomos de carbono terminales;
o
iv) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que uno o dos elementos del
anillo T^{1} son N y los otros son CH, y el enlace se consigue por
medio de los átomos
terminales.
En las subestructuras de puente anteriores, el
subíndice m es 0 o un número entero de 1 a 4, lo que indica que los
anillos condensados resultantes pueden llevar opcionalmente hasta
cuatro sustituyentes G^{1}.
G^{1} es un sustituyente seleccionado
independientemente del grupo constituido por:
-N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno;
alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior;
alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino;
alquilo sustituido con N-alquilamino inferior;
alquilo sustituido con N,N-dialquilamino inferior;
alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior;
alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano;
alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con
alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno;
alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con
N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con
N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido
con N-alcanoilamino inferior; alquilamino
sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano;
alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con
alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6};
-S(O)R^{6};
-S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado;
-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2}; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)_{2}; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OCO_{2}R^{3}; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2}; -NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}.
-S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado;
-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2}; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)_{2}; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OCO_{2}R^{3}; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2}; -NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}.
El grupo R^{3} es H o alquilo inferior. R^{6}
se selecciona independientemente del grupo constituido por H;
alquilo; arilo opcionalmente sustituido; y arilalquilo inferior
opcionalmente sustituido.
En la fórmula estructural general (I), R^{4} es
H, halógeno o alquilo inferior; el subíndice p es 0, 1 ó 2; y X se
selecciona del grupo constituido por O, S y NH.
El radical de enlace Y se selecciona del grupo
constituido por: alquileno inferior, opcionalmente sustituido por OH
u OAcilo, -CH_{2}-O-;
-CH_{2}-S-; -CH_{2}-NH-; -O-;
-S-; -NH-;
-(CR^{4}_{2})_{n}-S(O)_{p}-(heteroarilo
de 5 eslabones)-
\hbox{(CR ^{4} _{2} ) _{s} -;}
-(CR^{4}_{2})_{n}-
C(G^{2})(R^{4})-(CR^{4}_{2})_{s}-;
-O-CH_{2}-; -S(O)-;
S(O)_{2}-; -SCH_{2}-;
-S(O)CH_{2}; -S(O)_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}S(O); y
\hbox{-CH _{2} S(O) _{2} -.} En los
miembros octavo y noveno de la lista anterior de posibles grupos Y,
los subíndices n y s son cada uno independientemente 0 o un número
entero de 1 a 2. El G^{2} sustituyente se selecciona del grupo
constituido por -CN; -CO_{2}R^{3};
-CON(R^{6})_{2}; y
-CH_{2}N(R^{6})_{2}.
En el anillo mostrado a la izquierda en la
fórmula estructural general (I), A y D representan
independientemente N o CH; B y E representan independientemente N o
CH; y L representa N o CH; con la salvedad de que a) el número
total de átomos de N en el anillo que contiene a A, B, D, E y L es
1, 2 ó 3; y b) cuando L representa CH, al menos uno de A y D es un
átomo de N. El subíndice q, que indica el número de posibles
sustituyentes G^{3} en el anillo, es 0, 1 ó 2. Los radicales
sustituyentes G^{3} se seleccionan del grupo constituido por
-NR^{3}COR^{6}; alquilo sustituido con carboxi; alquilo
sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6};
-S(O)R^{6}; -S(O)_{2}R^{6};
-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6};
-CH_{2}OR^{3}; -CON(R^{6})_{2}; -S(O)_{2}N(R^{6})_{2}; -NO_{2}; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; eteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);
-CH_{2}OR^{3}; -CON(R^{6})_{2}; -S(O)_{2}N(R^{6})_{2}; -NO_{2}; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; eteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);
\hbox{-OCON(R ^{6} ) _{2} ;}
-NR^{3}CO_{2}R^{6}; y
-NR^{3}CON(R^{6})_{2}.
J es un anillo seleccionado a partir del grupo
constituido por arilo; piridilo; y cicloalquilo. El subíndice q'
representa el número de sustituyentes G^{4} del anillo J y es 0,
1, 2, 3, 4 ó 5.
Los posibles sustituyentes G^{4} del anillo J
se seleccionan del grupo constituido por:
-N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno;
alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior;
alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino;
alquilo sustituido con N-alquilamino inferior;
alquilo sustituido con N,N-dialquilamino inferior;
alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior;
alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano;
alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con
alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno;
alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con
N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con
N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido
con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido
con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; alquilamino
sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo
inferior; alquilamino sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior;
-OR^{6}; -SR^{6};
\hbox{-S(O)R ^{6} ;}
-S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado;
alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior
halogenado;-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2}; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)_{2}; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OCO_{2}R^{3}; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2}; -NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}; así como
puentes de formación de anillos condensados
unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo J, teniendo
dichos puentes las estructuras:
a)
en la que cada T^{2} representa
independientemente N, CH o CG^{4}; T^{3} representa S, O,
CR^{4}G^{4}, C(R^{4})_{2}, o NR^{3}; y el
enlace al anillo J se consigue por medio de átomos T^{2} y
T^{3}
terminales;
b)
en la que cada T^{2} representa
independientemente N, CH o CG^{4}; con la salvedad de que pueden
ser N un máximo de dos átomos del puente T^{2}; y el enlace al
anillo J se consigue por medio de átomos T^{2} terminales;
y
c)
en la que cada T^{4}, T^{5} y
T^{6} representan independientemente O, S, CR^{4}G^{4},
C(R^{4})_{2} o NR^{3}; y el enlace al anillo J
se consigue por medio de átomos T^{4} o T^{5} terminales; con
la salvedad de
que:
i) cuando un T^{4} es O, S o NR^{3}, el otro
T^{4} es CR^{4}G^{4} o C(R^{4})_{2};
ii) un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6} puede contener un máximo de dos heteroátomos de O, S o N;
y
iii) en un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6}, cuando un grupo T^{5} y un grupo T^{6} son átomos de
O, o dos grupos T^{6} son átomos de O, dichos átomos de O están
separados por al menos un átomo de carbono.
Como salvedades adicionales se tiene que: 1) en
G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4}, cuando dos grupos R^{6} son
ambos alquilos y están situados en el mismo átomo de N, pueden
estar ligados por un enlace, un O, un S o NR^{3} para formar un
heterociclo que contiene N de 5 a 7 átomos en el anillo; y 2) cuando
un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo se sustituye
opcionalmente, dicho anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que
se seleccionan independientemente del grupo constituido por amino,
amino sustituido por monoalquilo inferior; amino sustituido por
dialquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo
inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior,
alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior
halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO_{2}R^{3}, -CHO,
-CH_{2}OR^{3}, -OCO_{2}R^{3},
-CON(R^{6})_{2},
-OCON(R^{6})_{2},
-NR^{3}CON(R^{6})_{2}, nitro, amidino,
guanidino, mercapto, sulfo y ciano.
El tercer conjunto de compuestos tiene la fórmula
estructural general:
en la
que
R^{1} y R^{2}:
i) representan independientemente H o alquilo
inferior;
ii) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que el enlace se consigue por
medio de los átomos de carbono
terminales;
iii) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que el enlace se consigue por
medio de los átomos de carbono terminales;
o
iv) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que uno o dos elementos del
anillo T^{1} son N y los otros son CH, y el enlace se consigue por
medio de los átomos
terminales.
En las subestructuras de puente anteriores, el
subíndice m es 0 o un número entero de 1 a 4, lo que indica que los
anillos condensados resultantes pueden llevar opcionalmente hasta
cuatro sustituyentes G^{1}.
G^{1} es un sustituyente seleccionado
independientemente del grupo constituido por:
-N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno;
alquilo, cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior;
alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino;
alquilo sustituido con N-alquilamino inferior;
alquilo sustituido con N,N-dialquilamino inferior;
alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior;
alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano;
alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con
alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno;
alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con
N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con
N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido
con N-alcanoilamino inferior; alquilamino
sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano;
alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con
alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6};
\hbox{-S(O)R ^{6} ;}
-S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado;
alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior
halogenado;-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2}; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)_{2}; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OCO_{2}R^{3}; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2}; -NR^{3}CO_{2}R^{6}; y -NR^{3}CON(R^{6})_{2}.
El grupo R^{3} es H o alquilo inferior. R^{6}
se selecciona independientemente del grupo constituido por H;
alquilo; arilo opcionalmente sustituido; y arilalquilo inferior
opcionalmente sustituido.
En la fórmula estructural general (I), R^{4} es
H, halógeno o alquilo inferior; el subíndice p es 0, 1 ó 2; y X se
selecciona del grupo constituido por O, S y NH.
El radical de enlace Y se selecciona del grupo
constituido por: alquileno inferior, opcionalmente sustituido por OH
u OAcilo, -CH_{2}-O-;
-CH_{2}-S-; -CH_{2}-NH-; -O-;
-S-; -NH-;
-(CR^{4}_{2})_{n}-S(O)_{p}-(heteroarilo
de 5 eslabones)-(CR^{4}_{2})_{s}-;
-(CR^{4}_{2})_{n}-
C(G^{2})(R^{4})-(CR^{4}_{2})_{s}-;
-O-CH_{2}-; -S(O)-;
S(O)_{2}-; -SCH_{2}-;
-S(O)CH_{2}; -S(O)_{2}CH_{2}-;
-CH_{2}S(O); y -CH_{2}S(O)_{2}-.
En los miembros octavo y noveno de la lista
anterior de posibles grupos Y, los subíndices n y s son cada uno
independientemente 0 o un número entero de 1 a 2. El G^{2}
sustituyente se selecciona del grupo constituido por -CN;
-CO_{2}R^{3}; -CON(R^{6})_{2}; y
-CH_{2}N(R^{6})_{2}.
En el anillo mostrado a la izquierda en la
fórmula estructural general (I), A y D representan
independientemente N o CH; B y E representan independientemente N o
CH; y L representa N o CH; con la salvedad de que a) el número
total de átomos de N en el anillo que contiene a A, B, D, E y L es
1, 2 ó 3; y b) cuando L representa CH, al menos uno de A y D es un
átomo de N. El subíndice q, que indica el número de posibles
sustituyentes G^{3} en el anillo, es 0, 1 ó 2. Los radicales
sustituyentes G^{3} se seleccionan del grupo constituido por
alquilo inferior;
-NR^{3}COR^{6}; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6}; -S(O)R^{6};
-S(O)_{2}R^{6}; -OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CH_{2}OR^{3}; -CON(R^{6})_{2}; -S(O)_{2}N(R^{6})_{2}; -NO_{2}; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);
-NR^{3}COR^{6}; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6}; -S(O)R^{6};
-S(O)_{2}R^{6}; -OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6}; -CH_{2}OR^{3}; -CON(R^{6})_{2}; -S(O)_{2}N(R^{6})_{2}; -NO_{2}; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);
\hbox{-OCON(R ^{6} ) _{2} ;}
-NR^{3}CO_{2}R^{6}; y
-NR^{3}CON(R^{6})_{2}.
J es un anillo seleccionado del grupo constituido
por arilo; piridilo; y cicloalquilo. El subíndice q' representa el
número de sustituyentes G^{4} del anillo J y es 0, 1, 2, 3, 4 ó
5.
Los posibles sustituyentes G^{4} del anillo J
se seleccionan del grupo constituido por: heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido;
-S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente
sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido;
-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido); -CHO; -OCON(R^{6})_{2};
-NR^{3}CO_{2}R^{6}; y
-NR^{3}CON(R^{6})_{2}; así como puentes de formación de anillos condensados unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo J, teniendo dichos puentes las estructuras:
-NR^{3}CON(R^{6})_{2}; así como puentes de formación de anillos condensados unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo J, teniendo dichos puentes las estructuras:
a)
en la que cada T^{2} representa
independientemente N, CH o CG^{4}; T^{3} representa S, O,
CR^{4}G^{4}, C(R^{4})_{2}, o NR^{3}; y el
enlace al anillo J se consigue por medio de átomos T^{2} y
T^{3}
terminales;
b)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada T^{2} representa
independientemente N, CH o CG^{4}; con la salvedad de que pueden
ser N un máximo de dos del átomos puente T^{2}; y el enlace al
anillo J se consigue por medio de átomos T^{2} terminales;
y
c)
en la que cada T^{4}, T^{5} y
T^{6} representan independientemente O, S, CR^{4}G^{4},
C(R^{4})_{2} o NR^{3}; y el enlace al anillo J
se consigue por medio de átomos T^{4} o T^{5} terminales; con
la salvedad de
que:
i) cuando un T^{4} es O, S o NR^{3}, el otro
T^{4} es CR^{4}G^{4} o C(R^{4})_{2};
ii) un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6} puede contener un máximo de dos heteroátomos de O, S o
N;
iii) en un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6}, cuando un T^{5} es O, el otro T^{5} es S,
CR^{4}G^{4}, C(R^{4})_{2} o NR^{3}; y
iv) en un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6}, cuando un grupo T^{5} y un grupo T^{6} son átomos de
O, o dos grupos T^{6} son átomos de O, dichos átomos de O están
separados por al menos un átomo de carbono.
Como salvedades adicionales se tiene que: 1) en
G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4}, cuando dos grupos R^{6} son
ambos alquilos y están situados en el mismo átomo de N, pueden
estar ligados por un enlace, un O, un S o NR^{3} para formar un
heterociclo que contiene N de 5 a 7 átomos en el anillo; y 2) cuando
un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo se sustituye
opcionalmente, dicho anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que
se seleccionan independientemente del grupo constituido por amino,
amino sustituido por monoalquilo inferior; amino sustituido por
dialquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo
inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior,
alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior
halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO_{2}R^{3}, -CHO,
-CH_{2}OR^{3}, -OCO_{2}R^{3},
-CON(R^{6})_{2},
-OCON(R^{6})_{2},
-NR^{3}CON(R^{6})_{2}, nitro, amidino,
guanidino, mercapto, sulfo y ciano.
Las sales farmacéuticamente aceptables de estos
compuestos, así como profármacos de estos compuestos usados
comúnmente como derivados O-acilo de los compuestos
de la invención que contienen grupos hidroxi, se encuadran también
dentro del ámbito de la invención.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la
invención, o sus sales o profármacos, en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere asimismo a un
procedimiento para usar estos materiales para el tratamiento de un
mamífero afectado por un estado caracterizado por angiogénesis
anormal o procesos de hiperpermeabilidad, que comprende la
administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de la
invención, o una sal o un profármaco del mismo, que es eficaz para
tratar dicho estado.
El prefijo "inferior" denota un radical que
tiene hasta un máximo de 7 átomos inclusive, en especial hasta un
máximo de 5 átomos de carbono inclusive, de manera que los radicales
en cuestión son lineales o ramificados con ramificación única o
múltiple.
"Alquilo" significa un radical de
hidrocarburo que tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono, que
puede ser lineal o ramificado con ramificación única o múltiple.
Alquilo es especialmente alquilo inferior.
Cuando en los compuestos se use la forma plural,
sales y similares, se supone que se refiere también a un compuesto
único, sal o similares.
En la configuración (R)-, (S)- o (R,S),
preferentemente en la configuración (R)- o (S)-, pueden estar
presentes átomos de carbono asimétricos cualesquiera. Los
sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden estar
presentes en forma cis- (=Z-) o trans (=E-). Los compuestos pueden
así estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros,
preferentemente diastereómeros puros de enantiómero y que tengan
dobles enlaces cis- o trans- puros.
El alquileno inferior Y puede ser ramificado o
lineal, pero es preferentemente lineal, en especial metileno
(-CH_{2}), etileno (-CH_{2}-CH_{2}),
trimetileno
(-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}) o
tetrametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}). Cuando Y es
alquileno inferior, es más preferentemente metileno.
"Arilo" significa un radical aromático que
tiene de 6 a 14 átomos de carbono, como fenilo, naftilo, fluorenilo
o fenantrenilo.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo, pero es especialmente flúor, cloro o bromo.
"Piridilo" significa 1-, 2- o
3-piridilo, pero es especialmente 2- o 3-
piridilo.
"Cicloalquilo" es un ciclo de carbono
saturado que contiene entre 3 y 12 carbonos, pero preferentemente de
3 a 8 carbonos.
"Cicloalquenilo" significa un ciclo de
carbono insaturado no reactivo y no aromático que contiene entre 3 y
12 carbonos, pero preferentemente de 3 a 8 carbonos y hasta tres
dobles enlaces. Las personas expertas en la materia saben bien que
los grupos cicloalquenilo que difieren de los aromáticos únicamente
en la falta de un doble enlace, como ciclohexadieno, no son
suficientemente no reactivos para ser sustancias farmacológicas
razonables y, por tanto, su uso como sustituyentes no entra dentro
del ámbito de la presente invención.
Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo pueden
contener puntos de ramificación tales que se sustituyen por grupos
alquilo y alquenilo. Ejemplos de estos grupos cíclicos ramificados
son 3,4-dimetilciclopentilo,
4-alilciclohexilo o
3-etilciclopent-3-enilo.
3-etilciclopent-3-enilo.
Las sales son especialmente sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I como, por
ejemplo, sales de adición de ácidos, preferentemente con ácidos
orgánicos e inorgánicos, de compuestos de fórmula I con un átomo de
nitrógeno básico. Por ejemplo, son ácidos inorgánicos adecuados los
ácidos de halógeno como ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico o el
ácido fosfórico. Por ejemplo, son ácidos orgánicos adecuados los
ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por
ejemplo ácido acético, ácido ropiónico, ácido octanoico, ácido
decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido glucosamonocarboxílico,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico,
ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico,
ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos como
ácido glutámico, ácido aspártico, ácido
N-metilglicina acetilaminoacético, N-acetilasparagina o N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2- o 3-glicerofosfórico.
N-metilglicina acetilaminoacético, N-acetilasparagina o N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2- o 3-glicerofosfórico.
En la definición de Y, el dirradical
"-(heteroarilo de 5 eslabones)-" denota un heterociclo
aromático de 5 eslabones que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de O, S y N, con el número de átomos de N comprendido
entre 0 y 3 y el número de átomos de O y S igual a
0-1 y conectado al azufre desde un carbono y al
-(CR^{4}_{2})_{s}- a través de un átomo de C o N.
Entre los ejemplos de dichos dirradicales se incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
En las definiciones de G^{1}, G^{2}, G^{3}
y G^{4} se ha dicho que cuando en un solo N se encuentran dos
grupos R^{6}, pueden combinarse en un heterociclo de 5 a 7
átomos. Ejemplos de dichos heterociclos, que incluyen el N al que
se encuentran unidos, son:
\vskip1.000000\baselineskip
"Heterociclilo" o "heterociclo"
significa un sistema heterocíclico de siete eslabones con 1 a 3
heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y azufre, que puede ser insaturado o total o parcialmente saturado,
y que está o no sustituido especialmente por alquilo inferior, como
metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo
o terc-butilo.
Cuando se dice que un arilo, heteroarilo o anillo
de heterociclilo está opcionalmente sustituido, dicho anillo puede
llevar hasta 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente
del grupo constituido por amino, amino sustituido con mono- o
dialquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo
inferior, alquilo inferior halogenado como trifluorometilo, hidroxi,
alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado
como trifluorometoxi, alquiltio inferior halogenado como trifluoro
metiltio, alcanoiloxi inferior, -CO_{2}R^{3}, -CHO,
-CH_{2}OR^{3}, -OCO_{2}R^{3},
-CON(R^{6})_{2},
-OCON(R^{6})_{2},
-NR^{3}CON(R^{6})_{2}, nitro, amidino,
guanidino, mercapto, sulfo y ciano.
En el anillo unido a Y, los elementos del anillo
A, B, D, E y L pueden ser N o CH, de manera que se entiende que los
sustituyentes opcionales G^{3} están necesariamente unidos al
carbono y no al nitrógeno, y que cuando un carbono dado lleva un
grupo sustituyente G^{3}, dicho grupo G^{3} está en lugar del
átomo H que llevaría dicho carbono en ausencia del grupo
G^{3}.
Ejemplos del anillo J junto con dos radicales
G^{4} adyacentes que forman conjuntamente un segundo anillo
condensados son:
"Heteroarilo" significa un sistema aromático
monocíclico o bicíclico condensado con entre 5 y 10 átomos en total,
de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre y con el resto carbono.
El heteroarilo es preferentemente un sistema monocíclico con 5 ó 6
átomos en total, de los que de 1 a 3 son heteroátomos.
"Alquenilo" significa un radical insaturado
que tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y que puede ser
lineal o ramificado con ramificación única o múltiple y que
contiene hasta 3 dobles enlaces. El alquenilo es especialmente
alquenilo inferior con hasta 2 enlaces dobles.
"Alcanoílo" significa alquilcarbonilo, y es
especialmente alquilcarbonilo inferior.
Alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior
halogenado y alquiltio inferior halogenado son sustituyentes en los
que los radicales de alquilo están sustituidos parcialmente o en su
totalidad por halógenos, preferentemente por cloro y/o flúor y más
preferentemente por flúor. Ejemplos de estos sustituyentes son
trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, 1,1,2,
2-tetrafluoroetoxi, diclorometilo, fluorometilo y
difluorometilo.
Cuando un sustituyente recibe el nombre de una
serie de fragmentos, como "alquilamino sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior", se entiende que el punto de unión es
al radical final de dicha serie (en este caso, amino) y que los
otros fragmentos de dicha serie están unidos entre sí en secuencia.
Así, un ejemplo de "alquilamino sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior" es:
Cuando un sustituyente recibe el nombre de una
serie de fragmentos, como
"-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido)", se entiende que el punto de unión es al primer
átomo de dicha serie (en este caso S o azufre) y que los otros
fragmentos de dicha serie están unidos entre sí en secuencia. Así,
un ejemplo de "-S(O)_{p}(heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido)" es:
Se entiende que el radical más a la izquierda de
cada una de las variantes del elemento de unión Y está unido al
anillo que contiene A, B, D, E y L y que el radical situado más a
la derecha del elemento de enlace está unida al fragmento de
piridazina de la fórmula general. Así, los ejemplos del uso del
elemento de enlace "-CH_{2}-O-" o del
elemento de enlace "-O-CH_{2}-" están
representados en los siguientes compuestos de la invención:
En la fórmula estructural general (I) los grupos
preferidos son los siguientes:
R^{1} y R^{2} preferentemente:
i) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que el enlace se consigue por
medio de los átomos de carbono terminales;
o
ii) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que uno de los elementos del
anillo T^{1} es N y los otros son CH, y el enlace se consigue por
medio de los átomos
terminales.
Más preferentemente, cualquier grupo G^{1} está
situado en un átomo de No terminal del puente.
El subíndice m es 0 o un número entero de 1 a 2,
y los sustituyentes G^{1} se seleccionan preferentemente del
grupo constituido por -N(R^{6})_{2};
-NR^{3}COR^{6}; halógeno; alquilo; alquilamino sustituido con
amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino
inferior; alquilamino sustituido con
N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido
con N-alcanoilamino inferior; alquilamino
sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con carboxi;
alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6};
-SR^{6}; -S(O)R^{6};
-S(O)_{2}R^{6}; alcoxi inferior halogenado;
alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado;
-OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6};
-CON(R^{6})_{2}; -NO_{2}; -CN;
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi
opcionalmente sustituido;
-S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente
sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; y
-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido). Más preferentemente, G^{1} es un sustituyente
seleccionado independientemente del grupo constituido por
-N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno;
-OR^{6}, en el que R^{6} representa alquilo inferior;
-NO_{2}; heteroariloxi opcionalmente sustituido; y
heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido.
Cuando R^{6} es un grupo alquilo, es
preferentemente alquilo inferior. El grupo R^{4} es
preferentemente H; p es preferentemente 0 ó 1; y X es
preferentemente NH. Más preferentemente, Y se selecciona del grupo
constituido por alquileno inferior, opcionalmente sustituido por
OH; -CH_{2}-O-; -S-; -NH-;
S(O)_{p}-(heteroarilo de 5 eslabones);
-C(CN)(H)-; -O-CH_{2}-; -S(O)-; y
-S(O)_{2}-.
En el anillo del lado izquierdo en la estructura
(I), B y E son preferiblemente CH, y el número total de átomos de N
en el anillo es preferentemente 1 ó 2. Más preferentemente, A, B, D
y E son cada uno CH y L es un átomo de N, lo que hace de este
anillo una piridina.
Los sustituyentes G^{3} se seleccionan
preferentemente del grupo constituido por alquilo inferior;
-NR^{3}COR^{6}; -OR^{6}; -SR^{6};
-S(O)R^{6}; -S(O)_{2}R^{6};
-CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2};
-S(O)_{2}N(R^{6})_{2}; -CN; arilo
opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido;
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi
opcionalmente sustituido;
-S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente
sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; y
-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido). Más preferentemente, G^{3} se selecciona a partir
del grupo constituido por alquilo inferior; -NR^{3}COR^{6};
-CO_{2}R^{6}; -CON(R^{6})_{2}; y
-S(O)_{2}N(R^{6})_{2}. Más
preferentemente, el subíndice q, que representa el número de
sustituyentes G^{3}, es 0 ó 1.
El anillo J es preferentemente un anillo de
fenilo, y el subíndice q' que representa el número de sustituyentes
G^{4} en el anillo de fenilo es preferentemente 0, 1, 2 ó 3.
Los radicales G^{4} se seleccionan
preferentemente del grupo constituido por:
-N(R^{6})_{2}; -NR^{3}COR^{6}; halógeno;
alquilo; alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con
hidroxi; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con
alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con amino;
alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior;
alquilamino sustituido con N,N-dialquilamino
inferior; alquilamino sustituido con
N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con
hidroxi; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido
con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior; -OR^{6}; -SR^{6};
-S(O)R^{6}; -S(O)_{2}R^{6}; alcoxi
inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo
inferior halogenado; -OCOR^{6}; -COR^{6}; -CO_{2}R^{6};
-CON(R^{6})_{2}; -CH_{2}OR^{3}; -NO_{2};
-CN; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi
opcionalmente sustituido;
-S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente
sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido;
-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido); así como
puentes de formación de anillos condensados
unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo de fenilo,
teniendo dichos puentes las estructuras:
a)
en la que cada T^{2} representa
independientemente N, CH o CG^{4}; T^{3} representa S, O,
CHG^{4}, CH_{2}, o NR^{3}; y el enlace al anillo de fenilo se
consigue por medio de átomos T^{2} y T^{3}
terminales;
b)
en la que cada T^{2} representa
independientemente N, CH o CG^{4}; con la salvedad de que pueden
ser N un máximo de dos átomos del puente T^{2}; y el enlace al
anillo de fenilo se consigue por medio de átomos T^{2} terminales;
y
c)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada T^{5} y T^{6}
representan independientemente O, S, CHG^{4}, CH_{2} o
NR^{3}; y el enlace al anillo de fenilo se consigue por medio de
átomos T^{5}
terminales.
Más preferentemente, en G^{1}, G^{2}, G^{3}
y G^{4}, cuando dos grupos R^{6} son ambos alquilos y están
situados en el mismo átomo de N, pueden estar ligados por un
enlace, un O, un S o NR^{3} para formar un heterociclo que
contiene N con 5 ó 6 átomos en el anillo.
Preferentemente, cuando un anillo de arilo,
heteroarilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente, dicho
anillo puede llevar hasta 2 sustituyentes que se seleccionan
independientemente del grupo constituido por amino, amino
sustituido por monoalquilo inferior; amino sustituido por dialquilo
inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio
inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior
halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO_{2}R^{3},
-CH_{2}OR^{3}, -OCO_{2}R^{3},
-CON(R^{6})_{2},
-OCON(R^{6})_{2},
-NR^{3}CON(R^{6})_{2}, nitro y ciano.
Más preferentemente, cuando un anillo de arilo,
heteroarilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente, dicho
anillo puede llevar hasta 2 sustituyentes que se seleccionan
independientemente del grupo constituido por amino, amino
sustituido por monoalquilo inferior; amino sustituido por dialquilo
inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio
inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior
halogenado, -CO_{2}R^{3}, -CON(R^{6})_{2},
-OCON(R^{6})_{2}, nitro y ciano.
El procedimiento de la invención está destinado a
su empleo para el tratamiento de dolencias mediadas por VEGF tanto
en seres humanos como en otros mamíferos.
Los compuestos pueden administrarse por vía oral,
dérmica, parenteral, por inyección, por inhalación o pulverización o
por vía sublingual, rectal o vaginal en formulaciones de dosis
unitaria. El término "administrado por inyección" incluye
inyecciones intravenosas, intraarticulares, intramusculares,
subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de
infusión. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica
o administración transdérmica. Pueden estar presentes uno o más
compuestos en asociación con uno o más vehículos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes
activos.
Las composiciones destinadas para uso oral pueden
prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado conocido
por la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.
Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados
del grupo constituido por diluyentes, agentes endulzantes, agentes
saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin
de proporcionar preparados apetecibles.
Los comprimidos contienen el ingrediente activo
en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables
que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes
pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de
calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de
sodio; agentes de granulación y desintegración como, por ejemplo,
almidón o ácido algínico; y agentes aglutinantes como, por ejemplo,
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos
pueden estar no revestidos y pueden estar revestidos mediante
técnicas conocidas para la desintegración y adsorción retardadas en
el tracto gastrointestinal y, por tanto, proporcionar una acción
sostenida durante un tiempo más prolongado. Por ejemplo, puede
emplearse un material de retardo de tiempo como monoestearato de
glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos pueden
prepararse también en forma sólida de liberación rápida.
Las formulaciones para uso oral pueden
presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las que el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte como,
por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o
como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se
mezcla con agua o un medio oleoso como, por ejemplo, aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Pueden utilizarse también suspensiones acuosas
que contienen materiales activos en mezcla con excipientes adecuados
para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son
agentes de suspensión como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de
sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa,
alginato de sodio; polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma de
acacia; agentes de dispersión o humidificación que pueden ser
fosfatidos de ocurrencia natural, como por ejemplo lecitina, o
productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos
grasos, como por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos
de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de
cadena larga, como por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o
productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
derivados de ácidos grasos y hexitol, como por ejemplo monooleato
de polietilén sorbitol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhidridos de hexitol, como por ejemplo monooleato de polietilén
sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o
más conservantes, por ejemplo etilo, o n-propilo,
p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes saborizantes y uno o más agentes endulzantes, como sacarosa
o sacarina.
Los gránulos y polvos dispersables adecuados para
la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua
proporcionan el ingrediente activo en adición con un agente de
dispersión o humidificación, un agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes de dispersión o humidificación y los
agentes de suspensión están ejemplificados por los ya mencionados
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales como, por ejemplo, agentes endulzantes, saborizantes y
colorantes.
Los compuestos pueden estar también en la forma
de formulaciones líquidas no acuosas como, por ejemplo, soluciones
oleosas que pueden formularse por suspensión de los ingredientes
activos en un aceite vegetal, como por ejemplo aceite de maní,
aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un
aceite mineral, como parafina líquida. Las suspensiones oleosas
pueden contener un agente espesante, como por ejemplo cera de
abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Es posible añadir agentes
endulzantes como los señalados anteriormente, y agentes
saborizantes para que los preparados orales sean apetecibles. Estas
composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante
como el ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de
oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, como por ejemplo
parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes
adecuados pueden ser resinas de ocurrencia natural, como por ejemplo
goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidos de ocurrencia
natural, como por ejemplo aceite de soja, lecitina, y ésteres o
ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhidridos de
hexitol, como por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de
condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, como
por ejemplo monooleato de polioxietilén sorbitano. Las emulsiones
pueden contener asimismo agentes endulzantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes endulzantes, como por ejemplo glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también
un emoliente, un conservante y agentes saborizantes y
colorantes.
Los compuestos pueden administrarse asimismo en
forma de supositorios para administración rectal o vaginal del
medicamento. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el
medicamento con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a
temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o
vaginal y que, por tanto, se fundirá en el recto o la vagina para
liberar el medicamento. Dichos materiales incluyen manteca de cacao
y polietilén glicoles.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía transdérmica usando procedimientos conocidos
por los expertos en la materia (véase, por ejemplo: Chien;
"Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker,
Inc.; 1987. Lipp y col. WO 94/04157 3Mar94). Por ejemplo, una
solución o suspensión de un compuesto de Fórmula I en un disolvente
volátil adecuado que contenga opcionalmente agentes que potencien
la penetración puede combinarse con aditivos adicionales conocidos
por los expertos en la materia, como materiales de matriz y
bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante
puede formularse según procedimientos conocidos en formas de
dosificación. Además, en tratamiento con agentes emulsionantes y
agua, una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula I puede
formularse en una loción o una pomada.
Los disolventes adecuados para el tratamiento de
sistemas transdérmicos son conocidos por los expertos en la
materia, e incluyen alcoholes inferiores, como etanol o alcohol
isopropílico, cetonas inferiores como acetona, ésteres de ácido
carboxílico inferior como acetato de etilo, éteres polares como
tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores como hexano, ciclohexano
o benceno, o hidrocarburos halogenados como diclorometano,
cloroformo, triclorotrifluoroetano o triclorofluoroetano. Los
disolventes adecuados pueden incluir asimismo mezclas de uno o más
materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas
inferiores, ésteres de ácido carboxílico inferior, éteres polares,
hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados.
Los materiales adecuados que potencian la
penetración para sistemas transdérmicos son conocidos por los
expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, alcoholes
monohidroxílicos y polihidroxílicos como etanol, propilenglicol o
alcohol bencílico, alcoholes grasos C_{8}-C_{18}
saturados o insaturados como alcohol laurílico o alcohol cetílico,
ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o
insaturados como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o
insaturados con hasta 24 carbonos como ésteres de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo o monoglicerina de ácido acético, ácido
caprónico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteárico o
ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o
insaturados con un total de hasta 24 carbonos como adipato de
diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo,
maleato de diisopropilo o fumarato de diisopropilo. Los materiales
adicionales que potencian la penetración incluyen derivados de
fosfatidilo como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas,
ureas y sus derivados, y éteres como dimetil isosorbide y éter de
monoetil dietilenglicol. Las formulaciones adecuadas potenciadoras
de la penetración pueden incluir asimismo mezclas de uno o más
materiales seleccionados de alcoholes monohidroxílico o
polihidroxílico, alcoholes grasos C_{8}-C_{18}
saturados o insaturados, ácidos grasos
C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ésteres
grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos, diésteres de
ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta
24 carbonos, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas,
ureas y sus derivados, y éteres.
Los materiales aglutinantes adecuados para
sistemas transdérmicos son conocidos para los expertos en la materia
e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de
bloque, copolímeros estireno-butadieno y cauchos
naturales y sintéticos. Como componentes de matriz pueden usarse
asimismo éteres de celulosa, polietilenos derivados y silicatos.
Pueden añadirse aditivos adicionales como resinas viscosas o
aceites para incrementar la viscosidad de la matriz.
Para todos los regímenes de uso aquí desvelados
para los compuestos de Fórmula I, el régimen de dosificación oral
diaria será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal
total. La dosificación diaria para administración por inyección,
incluidas inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y
parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferentemente
de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de
dosificación rectal diaria será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg
de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria
será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El
régimen de dosificación tópica diaria será preferentemente de 0,1 a
200 mg administrados entre una y cuatro veces al día. La
concentración transdérmica será preferentemente la requerida para
mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de
dosificación de inhalación diaria será preferentemente de 0,01 a 10
mg/kg de peso corporal total.
Los expertos en la materia apreciarán que el
procedimiento particular de administración dependerá de diversos
factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se
administran los agentes terapéuticos. Sin embargo, se entenderá
también que el nivel de dosis específico para cada paciente en
concreto dependerá de una variedad de factores, incluidos, pero no
limitados a la actividad del compuesto específico empleado, la edad
del paciente, el peso corporal del paciente, el estado general de
salud del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, el
tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de
excreción, las combinaciones de medicamentos y la gravedad de la
dolencia sometida a terapia. Los expertos en la materia apreciarán
también que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el modo de
tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos dados para un
número definido de días puede determinarse por los expertos en la
materia utilizando pruebas de tratamiento convencionales.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos.
No obstante, se presentan los siguientes procedimientos de
preparación generales para ayudar al lector a sintetizar los
inhibidores de KDR, presentándose posteriormente ejemplos
particulares más detallados en la sección experimental que describen
los ejemplos de trabajo. El compuesto de referencia A se preparó
por los procedimientos descritos en el documento WO 9835958 de
Novartis.
Todos los grupos variables de estos
procedimientos son según se describen en la descripción genérica,
si no se definen específicamente en la exposición posterior. Cuando
un grupo o sustituyente variable con un símbolo dado (es decir,
R^{3}, R^{4}, R^{6}, G^{1}, G^{2}, G^{3} o G^{4}) se
usa más de una vez en una estructura dada, se entiende que cada
uno de estos grupos o sustituyentes puede cambiarse
independientemente dentro del margen de definiciones dadas para
dicho símbolo. Como se ha definido anteriormente, los compuestos de
la invención contienen unidades de anillo, cada una de las cuales
puede llevar independientemente entre 0 y 5 sustituyentes G^{1},
G^{3} o G^{4} que no se definan como H. Por el contrario, debe
advertirse que en los esquemas de procedimientos generales citados
más adelante, los sustituyentes G^{1}, G^{3} o G^{4} se usan
como si su definición incluyera H, para mostrar dónde pueden
existir dichos sustituyentes G^{1}, G^{3} o G^{4} en las
estructuras, por sencillez en la representación gráfica. Sin
embargo, con esta utilización no estándar no se pretende ningún
cambio en la definición de G^{1}, G^{3} o G^{4}. Así, sólo
para los propósitos de los esquemas de los procedimientos generales
citados a continuación, G^{1}, G^{3} o G^{4} pueden ser H
además de los radicales establecidos en dichas definiciones de
G^{1}, G^{3} o G^{4}. Los componentes definitivos contienen de
0 a 5 grupos no hidrógeno de G^{1}, G^{3} o G^{4}.
Dentro de estos procedimientos generales, la
variable M es equivalente al radical 33 en el que se
permite que cada grupo o sustituyente variable varíe dentro de los
límites definidos anteriormente para dicho símbolo.
Dentro de estos procedimientos generales, la
variable Q^{1} es equivalente al radical 34 en el
que L es N y se permite que cada grupo o sustituyente variable
varíe dentro de los límites definidos anteriormente para dicho
símbolo.
Dentro de estos procedimientos generales, la
variable Q^{2} es equivalente al radical 35 en el
que se permite que cada grupo o sustituyente variable varíe
dentro de los límites definidos anteriormente para dicho
símbolo.
Se reconoce que los compuestos de la invención
con cada grupo funcional opcional reivindicado no pueden prepararse
con todos los procedimientos enunciados más adelante. Dentro del
ámbito de cada procedimiento se usan sustituyentes opcionales que
son estables para las condiciones de reacción, o los grupos
funcionales que pueden participar en las reacciones están presentes
en forma protegida cuando sea necesario, y la eliminación de dichos
grupos protectores se completa en etapas apropiadas mediante
procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia.
Procedimiento general A. Se preparan
convenientemente los compuestos de fórmula
I-D-1, en los que R^{1}, R^{2},
R^{6}, M, X e Y se definen como se ha indicado anteriormente a
través de una secuencia de reacción tal como se muestra en el
Procedimiento A. Así, se funcionalizan piridazinas
(I-D) condensadas o sin condensar sustituidas de
fácil preparación (según se describe en la solicitud de Novartis
WO-9835958) en piridinas sustituidas de
2-aminocarbonilo de fórmula
(I-D-1) mediante el uso de
formamidas (II) en presencia de peróxido de hidrógeno y sales de
hierro, según un procedimiento descrito en la bibliografía (Minisci
y col.; Tetrahedron, 1985, 41, 4157).
Procedimiento general B. Se preparan
convenientemente los compuestos de fórmula
I-D-2, en los que R^{1}, R^{2},
R^{6}, M, X e Y se definen como se ha indicado anteriormente y
R^{3} es alquilo inferior a través de una secuencia de reacción
tal como se muestra en el Procedimiento B. Así, se funcionalizan
piridazinas (I-D) condensadas o sin condensar
sustituidas de fácil preparación (según se describe en la solicitud
de Novartis WO-9835958) en piridinas sustituidas de
2-alcoxicarbonilo de fórmula
(I-D-2) mediante el uso de
monoalquiloxalatos (III) en presencia de S_{2}O_{8}^{-2},
ácido y cantidades catalíticas de AgNO_{3}, según un
procedimiento descrito en la bibliografía (Coppa, F., y col.;
Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057). Se
forman entonces compuestos de fórmula
I-D-2 en los que R^{3} es H por
hidrólisis del éster con una base como hidróxido de sodio en metanol
/ agua. Se preparan convenientemente los compuestos de fórmula
I-D-3 en los que los grupos R^{6}
son independientemente tal como se ha definido anteriormente, pero
en especial incluyen compuestos en los que ningún R^{6} es H a
partir del ácido (I-D-2, R^{3} =
H) por tratamiento con amina IV en presencia de un agente de
acoplamiento como DCC (diciclohexilcarbodiimida).
Procedimiento general C. Se preparan
convenientemente los compuestos de fórmula
I-D-4, en los que M, X, R^{1},
R^{2} y Q^{1} se definen como se ha indicado anteriormente a
través de una secuencia de reacción tal como se muestra en el
Procedimiento C. Así, se hace reaccionar un ácido cetónico
sustituido que tiene estructura V, en el que R^{1} y R^{2}
junto con los carbonos a los que están unidos son un fenilo
condensado opcionalmente sustituido o un heterociclo de 6 eslabones
condensado, con permanganato de potasio según el procedimiento de
Hatam, N. A.R.; Whiting, D. A. J. Chem. Soc. C 1969
1921. Se preparan convenientemente compuestos de fórmula VI en los
que R^{1} y R^{2} son alquilo inferior según los procedimientos
suministrados en la patente CH 482415 (Chem. Abstr. 120261u, 1980).
Posteriormente se trata el diácido en bruto de fórmula VI con
hidrazina para proporcionar piridazinona VII (véanse las
condiciones específicas de reacción en Vaughn, W. R.; Baird, S. L.
J. Am. Chem. Soc. 1946 68 1314). Se trata la
piridazinona VII con un agente de cloración como oxicloruro
fosforoso dando una especie dicloro intermedia que se somete a
hidrólisis bajo tratamiento acuoso para proporcionar cloropiridazina
VIII. Se trata el ácido clorado VIII con un nucleófilo de fórmula
IX en presencia de una base como hidruro de sodio. Se reduce el
ácido resultante X con un agente reductor como BH_{3}:THF según
el procedimiento de Tilley, J. W.; Coffen D. L.; Schaer, B. H.;
Lind, J. J. Org. Chem. 1987 52 2469. Se hace
reaccionar el alcohol del producto XI con una base y
4-halo-piridilo opcionalmente
sustituido, 4-halo-pirimidilo
opcionalmente sustituido o
4-halo-piridazilo (XII)
opcionalmente sustituido para proporcionar el compuesto de la
invención de fórmula I-D-4 (véanse
condiciones específicas de la reacción en Barlow, J. J.; Block, M.
H.; Hudson, J. A.; Leach, A.; Longridge, J. L.; Main, B. G.;
Nicholson, S. J. Org. Chem. 1992 57 5158).
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Procedimiento general D. Se preparan
convenientemente los compuestos de fórmula
I-D-5, en los que M, X, Q^{2} y Z
se definen como se ha indicado en el Procedimiento D en el que los
grupos funcionales que pueden participar en las reacciones están
presentes en forma protegida cuando sea necesario, y la eliminación
de dichos grupos protectores se completa en etapas adecuadas por
procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Así,
según el procedimiento de Bernard, A. M.; Cocco, M. T.; Congiu, C.;
Onnis, V.; Piras, P. P. Synthesis 1998 317, se hacen
reaccionar ariloxiacetonitrilos de estructura XIII con acilo
hidrazinas de estructura XIV en presencia de una base como etóxido
de sodio para proporcionar productos de fórmula XV. Los compuestos
de fórmula XV sufren una ciclación bajo tratamiento con un ácido
como ácido p-toluensulfónico para proporcionar ftalizonas de
fórmula XVI. El tratamiento de estas últimas con un agente de
cloración como oxicloruro fosforoso produce cloruros de iminoílo de
fórmula general XVII. La conversión de los compuestos de la
invención de fórmula I-D-5 se lleva
a cabo por tratamiento con un nucleófilo de fórmula IX en presencia
de una base como hidruro de sodio o hidróxido de potasio en un
disolvente como tolueno o tetrahidrofurano. La presencia de un éter
corona apropiado para el catión, como
18-corona-6 en el caso de potasio a
menudo acelera esta reacción.
Procedimiento general E. Se preparan
convenientemente los compuestos de fórmula
I-D-6, en los que R^{1}, R^{2},
M, G^{3}, q y X se definen como se ha indicado anteriormente a
través de una secuencia de reacción según se muestra en el
Procedimiento E. Así, se alquilan 4-metilpiridazinas
sustituidas de fácil preparación en piridinas de
2-aminocarbonilo sustituidas de fórmula XIX mediante
el uso de una base fuerte como diisopropilamida de litio, hidruro
de sodio o DBU, seguido de la adición de
4-halopiridinas de fórmula (XIX). Este
procedimiento tiene su mayor utilidad en aquellos casos en que
R^{1}, R^{2} y el anillo de piridazina forman conjuntamente un
radical de ftalazina, q es 1, el sustituyente está en la posición 2
del anillo de piridina y dicho sustituyente es
-CON(R^{6})_{2}.
Las 4-metilpiridazinas de fórmula
XVIII se preparan fácilmente a partir de ácidos o ésteres de fórmula
XX por medio de un procedimiento en tres etapas que implica (uno)
ciclación con hidrazina, (dos) reacción con un agente de
deshidratación o cloración como pentóxido de fósforo u oxicloruro de
fósforo y (tres) adición de un nucleófilo de fórmula IX:
Las 4-halopiridinas de fórmula
XIX son fáciles de preparar para los expertos en la materia. El
compuesto XIX-A en el que Q es 1 y en la posición 2
de la piridina se encuentra un sustituyente
-CON(R^{6})_{2} se obtiene a partir de los
conocidos hidrocloruro de
2-clorocarbonilo-4-cloro-piridina
XXI y amina XXII del modo siguiente:
Procedimiento general F. Alternativamente,
se preparan convenientemente los compuestos de fórmula
I-D-7-A a
I-D-7-E, en los que
R^{1}, R^{2}, M, Q^{1} y X se definen como se ha indicado
anteriormente, a través de una secuencia de reacción según se
muestra en el Procedimiento F. Este procedimiento es útil
particularmente en los casos en que B es un
4-piridilo sustituido o sin sustituir, en cuyo caso
XXIV es una 4-halopiridina. Así, se alquilan
compuestos de fórmula XXIII dando compuestos de la invención de
fórmula I-D-7-A
mediante el uso de una base como hidruro de sodio, DBU o carbonato
de potasio, seguido de la adición de productos intermedios
halogenados de fórmula XXIV. Entonces se hidrolizan y descarboxilan
opcionalmente las piridazinas resultantes de fórmula
I-D-7-A por
tratamiento con ácido o base acuosos calientes dando compuestos de
la invención de fórmula
I-D-7-B.
Alternativamente, el tratamiento de
I-D-7-A con base
acuosa como NaOH a temperatura ambiente seguido de acidificación
produce compuestos de la invención de estructura
I-D-7-C. Este ácido
puede tratarse a continuación con diazoalcano dando compuestos de la
invención I-D-7-D o
con amoniaco o una amina primaria o secundaria en presencia de un
agente de acoplamiento como DCC (diciclohexilcarbodiimida) dando
compuestos de la invención de estructura
I-D-7- E.
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Los productos intermedios de fórmula XXIII se
preparan del modo siguiente por medio de procedimientos bien
conocidos por los expertos en la materia. Así, se tratan diésteres
fácilmente asequibles de fórmula XXVI con hidrazina en un disolvente
adecuado dando un compuesto de fórmula XXVII. La reacción de XXVII
con un agente de cloración adecuado, como POCl_{3}, produce una
1,4-dicloropiridicina que después se hace reaccionar
con un nucleófilo IX como un fundente o en presencia de una base
adecuada como trietilamina N-metilmorfolina dando
XXVIII. Véase J. Chem. Soc. 1948,
777-782 para una preparación de XXVIII en la que M
es 4-clorofenilo, X es NH y R^{1} y R^{2}
tomados conjuntamente con el anillo de piridazina son ftalazina.
Alternativamente se usa un agente de bromación como POBr_{3} y los
productos intermedios contienen bromo en vez de cloro. Se espera
que los agentes de yodación sean igualmente útiles en este
procedimiento. El producto intermedio clave de estructura XXIII se
forma a partir de XXVIII por adición de ácido de Meldrum en
presencia de una base como NaH, seguido de etanólisis en presencia
de una base como trietilamina.
Procedimiento general G. Alternativamente,
se preparan convenientemente los compuestos de fórmula
I-D-8 en los que R^{1}, R^{2},
M, X, R^{6} y G^{3} se definen como se ha indicado
anteriormente a través de una secuencia de reacción según se
muestra en el Procedimiento G. Así, se usan los procedimientos
descritos en Martin, I.; Anvelt, J.; Vares, L.; Kuehn, I.;
Claesson, A. Acta Chem. Scand. 1995, 49,
230-232 o los procedimientos A o B anteriores
mediante sustitución de éster
piridin-4-carboxílico fácilmente
asequible XXIX para I-D para convertir XXIX en XXX.
Seguidamente se procede a la reducción del éster según se describe
en Martin y col. con un agente reductor suave como NaBH_{4} de
tal forma que el sustituyente de amida permanece sin cambios dando
alcohol XXXI. Después se calienta el alcohol XXXI en una base como
DBU con cloropiridazina XXVIII dando el compuesto de la invención
con fórmula I-D-8.
Procedimiento general H. Se preparan
convenientemente los compuestos de la invención que tienen
fórmula
I-D-9 en los que R^{1}, R^{2}, M, X, R^{6}, q y G^{3} se definen como se ha indicado anteriormente y W es un enlace o -CH_{2}- a través de una secuencia de reacción según se muestra en el Procedimiento H. Este procedimiento es especialmente útil cuando q es 1 y XXXII es 4-cloropiridina. Alternativamente, en este procedimiento pueden usarse otras 4-halopiridinas, como 4-fluoropiridina. Así, se convierten 4-cloropiridinas fácilmente asequibles XXXII en productos intermedios de fórmula XXXIII mediante el uso de procedimientos generales según A o B anteriores por sustitución de la
4-cloropiridina dando I-D. La reacción de XXXIII con hidrogenosulfuro de potasio o de sodio produce un tiol que tiene fórmula XXXIV. Alternativamente, se convierte la función alcohólica del producto intermedio XXXI obtenido del procedimiento G en un grupo saliente por reacción con cloruro de metanosulfonilo y una base adecuada como trietilamina y se hace reaccionar el producto intermedio resultante con hidrogenosulfuro de potasio o de sodio dando un tiol que tiene de fórmula XXXV. Ya tenga el tiol fórmula XXXIV o XXXV, se hace reaccionar con el producto intermedio XXVIII obtenido del procedimiento F y una base adecuada como diisopropiletilamina en DMF u otro disolvente adecuado dando I-D-9.
I-D-9 en los que R^{1}, R^{2}, M, X, R^{6}, q y G^{3} se definen como se ha indicado anteriormente y W es un enlace o -CH_{2}- a través de una secuencia de reacción según se muestra en el Procedimiento H. Este procedimiento es especialmente útil cuando q es 1 y XXXII es 4-cloropiridina. Alternativamente, en este procedimiento pueden usarse otras 4-halopiridinas, como 4-fluoropiridina. Así, se convierten 4-cloropiridinas fácilmente asequibles XXXII en productos intermedios de fórmula XXXIII mediante el uso de procedimientos generales según A o B anteriores por sustitución de la
4-cloropiridina dando I-D. La reacción de XXXIII con hidrogenosulfuro de potasio o de sodio produce un tiol que tiene fórmula XXXIV. Alternativamente, se convierte la función alcohólica del producto intermedio XXXI obtenido del procedimiento G en un grupo saliente por reacción con cloruro de metanosulfonilo y una base adecuada como trietilamina y se hace reaccionar el producto intermedio resultante con hidrogenosulfuro de potasio o de sodio dando un tiol que tiene de fórmula XXXV. Ya tenga el tiol fórmula XXXIV o XXXV, se hace reaccionar con el producto intermedio XXVIII obtenido del procedimiento F y una base adecuada como diisopropiletilamina en DMF u otro disolvente adecuado dando I-D-9.
Procedimiento general I. Se preparan
convenientemente los compuestos de la invención que tienen fórmula
I-D-10 en los que R^{1}, R^{2},
M, X, R^{6}, q y G^{3} se definen como se ha indicado
anteriormente a través de una secuencia de reacción según se
muestra en el Procedimiento I. Así, se hace reaccionar el alcohol
de fórmula XI del procedimiento C con cloruro de metanosulfonilo en
presencia de una base adecuada seguido de hidrogenosulfuro de
potasio o de sodio dando tiol XXXVI. Después se hace reaccionar el
tiol con 4-cloropiridina XXXIII obtenida del
procedimiento H en presencia de una base adecuada como trietilamina
dando el compuesto de la invención
I-D-10. En vez de XXXIII pueden
usarse 4-fluoropiridinas opcionalmente sustituidas
análogas. Alternativamente, se convierte XI en un producto
intermedio halogenado de fórmula XXXVII por procedimientos bien
conocidos por los expertos en la materia y se hace reaccionar
XXXVII con tiol XXXIV obtenido del procedimiento H dando
I-D-10. También puede convertirse el
producto intermedio XXXVII en producto intermedio XXXVI por
tratamiento con KHS o NaHS.
Procedimiento general J. Se preparan
convenientemente los compuestos de la invención que tienen fórmula
I-D-11 o
I-D-12 en los que R^{1}, R^{2},
M, X, W y G^{3} se definen como se ha indicado anteriormente y un
sulfóxido o sulfona en la estructura a través de una secuencia de
reacción según se muestra en el Procedimiento J. Los compuestos de
reacción de esta invención que contienen un grupo tio bien como
parte de un sustituyente G^{1}, G^{3} o G^{4} o bien como
parte de Y según se muestra en la estructura representativa
XXXVIII pueden convertirse a los compuestos de la invención con un
radical de sulfóxido como en I-D-11
por tratamiento con un equivalente de ácido
m-cloroperbenzoico en cloruro de metileno o cloroformo
(MCPBA, Synth. Commun., 26, 10, 1913-1920,
1996) o por tratamiento con peryodato de sodio en
metanol/agua a entre 0ºC y temperatura ambiente (J. Org. Chem., 58,
25, 6996-7000, 1993). Después pueden
eliminarse por cromatografía los productos secundarios esperados
que consisten en mezclas de varios óxidos de N y la sulfona
I-D-12. La sulfona
I-D-12 se obtiene por el uso de un
equivalente adicional de MCPBA o preferentemente por el uso de
permanganato de potasio en ácido acético/agua (Eur. J. Med. Chem.
Ther., 21, 1, 5-8, 1986) o por el uso de
peróxido de hidrógeno en ácido acético (Chem. Heterocycl. Compd.,
15, 1085-1098, 1979). En aquellos casos en
que los óxidos de N no deseados se conviertan en un producto
significativo, pueden reconvertirse en los sulfóxidos o sulfonas
deseados por hidrogenación en etanol/ácido acético con paladio en
catalizadores de carbono (Yakugaku Zasshi, 69,
545-548, 1949, Chem. Abstr. 1950, 4474).
A un matraz de 3 bocas cargado con
1-(4-cloroanilino)
4-[(2-metil-4-piridil)metilo]
ftalazina (para preparación, véase patente de Novartis WO98/35958,
11.02.98) (0,828 g, 2,39 mmol) en N-metilformamida
anhidra (4,8 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,12 ml,
2,39 mmol) y sulfato de hierro (II) heptahidratado (0,33 g, 1,19
mmol). Se añadió peróxido de hidrógeno (0,256 ml, 8,35 mmol; 30% en
peso solución en agua) gota a gota para mantener la temperatura
interna por debajo de 80ºC. A continuación se agitó la reacción de
color vino resultante a 70ºC durante 5 h. Se enfrió la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se enfrió con hidróxido de sodio
acuoso (10 ml) al 10% seguido de amoníaco acuoso (\sim100 ml). Se
filtró el precipitado marrón resultante a través de un tampón de
celita, y se extrajo el filtrado con
metanol-diclorometano (3 x 100 ml) al 10%. Se
lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) las fases
orgánicas combinadas, se secaron sobre MgSO_{4} filtrado y se
evaporaron in vacuo. Se purificó el aceite en bruto por
cromatografía de columna instantánea
(acetona-diclorometano al 10% seguido de
metano-acetona-diclorometano 1:4:20
v/v). La recristalización en metanol proporcionó 0,165 g (0,404
mmol, rendimiento 17%) del compuesto del título como un sólido
amarillo. RMN-^{1}H (DEMO-d_{6})
9,28 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,9, 1H), 8,58 (d, J = 7,4, 1 H), 8,49
(d, J = 5,4, 1H), 8,12 (d, J = 8,4, 1H), 7,89 a 7,99 (m, 5H), 7,51
(dd, J = 5,1, 1,7, 1H), 7,38 (dd, J = 7,1, 1,9, 2H), 4,67 (s, 2H),
2,75 (d, J = 4,9, 3H); EM ES 404 (M+H)^{+}, calc. 403; TLC
(metanol-acetona-diclorometano
1:4:15 v/v) R_{f} = 0,74.
Se usó el procedimiento utilizado para la
preparación del ejemplo 1, pero sustituyendo
N-metilformamida por formamida para preparar el
compuesto del título (0,065 g, 0,167 mmol, rendimiento 19%).
RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 9,27 (s,
1H), 8,58 (d, J = 7,6, 1H), 8,49 (d, J = 4,5, 1H), 8,12 (d, J = 7,7,
1H), 8,06 (s ancho, 1H), 7,90 a 8,00 (m, 5H), 7,59 (s ancho, 1H),
7,53 (dd, J = 5,0, 1,5, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2H), 4,66 (s, 2H);
EM ES 390 (M+H)^{+}, calc. 389; TLC
(metanol-acetona-diclorometano
1:4:15 v/v) R_{f} = 0,31.
Se equipó un matraz de fondo redondo de 50 ml
seco con una barra de agitación y una entrada de argón. Se cargó el
matraz con
1-cloro-4-(4-clorofenilamino)ftalazina
(R. D. Haworth y S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, pp.
777-782) (2,00 g, \sim6,12 mmol),
3-piridil-carbinol (Aldrich) (10,02
g, 91,85 mmol) y DBU (18,3 ml, \sim18,7 g, \sim123 mmol). Se
calentó la reacción a 125ºC durante 28 h. Se enfrió la mezcla a
temperatura ambiente y se añadió agua destilada (400 ml) con
agitación. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 300
ml). Se secó el producto orgánico combinado (MgSO_{4}) y se
concentró dando un sólido tostado, que se purificó por
cromatografía con gel de sílice (diclorometano al 100%
\rightarrow acetona/diclorometano al 50%) dando el compuesto
limpio deseado como un sólido blanco (1,24 g, 3,42 mmol; rendimiento
56%). TLC (acetona/diclorometano al 20%): R_{f} = 0,48.
Etapa
1
En la etapa 1 de la preparación del ejemplo 4 se
usó el procedimiento general utilizado para la preparación del
ejemplo 3 a partir de
1-cloro-(4-(4-clorofenilamino)
ftalazina y 4-piridil-carbinol;
(rendimiento 87%). TLC (acetona/diclorometano al 20%): R_{f} =
0,26.
Etapa
2
Precaución: esta reacción es potencialmente
explosiva y se han observado exotermias violentas latentes,
especialmente si se calienta la reacción y existe peróxido de
hidrógeno sin reaccionar. Se disolvió el producto de la etapa 1
anterior (0,600 g, 1,65 mmol) en 16,5 ml de
N-metil-formamida. Se cargó la
reacción con ácido sulfúrico (0,264 ml, 4,96 mmol) seguido de
FeSO_{4}.7H_{2}O (0,115 g, 0,413 mmol). Se agitó la solución a
temperatura ambiente durante 15 min y a continuación se añadió
peróxido de hidrógeno/agua al 30% en peso (0,338 ml, 3,31 mmol) (se
observó exotermia). El análisis por TLC después de 1 h indica
reacción completada al 50%. Se cargó de nuevo la reacción con ácido
sulfúrico concentrado (0,264 ml, 4,96 mmol) seguido de
FeSO_{4}.7H_{2}O (0,115 g, 0,413 mmol). Se añadieron a la
reacción 6 partes alícuotas de peróxido de hidrógeno/agua al 30% en
peso (cada parte alícuota es de 0,338 ml, 3,31 mmol) durante 3 h. Se
agitó la mezcla marrón opaca durante 24 h a 30ºC. Entonces el
análisis por TLC indica ausencia de material de partida. Se enfrió
la reacción con carbonato de potasio saturado (100 ml) y se
filtraron los sólidos por lavado con agua. Se extrajo la capa acuosa
con dietil éter (3 x 175 ml) y se secó y concentró el producto
orgánico combinado (MgSO_{4}) dando un sólido naranja. Se purificó
el producto en bruto por cromatografía de gel de sílice
(diclorometano al 100% \rightarrow acetona/diclorometano al 10%)
dando el compuesto deseado limpio como un sólido tostado (64 mg,
0,152 mmol; rendimiento 9%). TLC (acetona/diclorometano al 10%).
R_{f} = 0,38.
Se usó el procedimiento general utilizado para la
preparación del ejemplo 4 para preparar 5 a partir de
1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilmetoxi)ftalazina
y formamida; (rendimiento 10%). TLC
(diclorometano/acetona/trietilamina 7,5:1,0:0,5): R_{f} =
0,42.
Se usó el procedimiento utilizado para la
preparación del ejemplo 1, para preparar el compuesto del título
(0,15 g, 0,33 mmol, rendimiento 33%) a partir de
1-(3-bromoanilino)
4-[(2-metil-4-piridil)metil]ftalazina
(para preparación véase patente de Novartis WO98/35958, 11.02.98).
RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}): 9,30 (s,
1H), 8,70 (d, J = 5,1, 1H), 8,58 (d, J = 7,7, 1H), 8,49 (d, J =
5,3, 1H), 8,35 (t, 1,8, 1H), 8,13 (d, J = 8,3, 1H), 7,88 a 8,01 (m,
4H), 7,51 (dd, J = 5,0, 1,5, 1H), 7,29 (t, J = 8,2, 1H), 7,18 (d, J
= 7,7, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,75 (d, J = 4,9, 3H); EM ES 449
(M+H)^{+}, calc. 448; TLC
(acetona-diclorometano al 20%) R_{f} = 0,37.
Se usó el procedimiento utilizado para la
preparación del ejemplo 1, pero sustituyendo
N-metilformamida por formamida, para preparar el
compuesto del título (0,059 g, 0,13 mmol, rendimiento 10,6%) a
partir de 1-(3-bromoanilino)
4-[(2-metil-4-piridil)metil]ftalazina
(para preparación véase patente de Novartis WO98/35958, 11.02.98).
RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}): 9,31 (s,
1H), 8,58 (d, J = 7,7, 1H), 8,49 (d, J = 5,3, 1H), 8,35 (s, 1H),
8,13 (d, J = 7,5, 1H), 8,05 (s ancho, 1H), 7,89 a 7,99 (m, 4H),
7,59 (s ancho, 1H), 7,53 (dd, J = 5,1, 1,5, 1H), 7,29 (t, J = 8,0,
1H), 7,18 (d, J = 7,8, 1H), 4,68 (s, 2H); EM ES 434/436
(M+H)^{+} p/ 1Br, calc. 433; TLC
(metanol-acetona-diclorometano
1:4:15 v/v) R_{f} = 0,59.
Etapa
1
Con exclusión de aire, se calentó a 200ºC una
mezcla de anhidrido ftálico (4,38 g, 29,5 mmol) y
2-fenil-4-picolina
(5,0 g, 29,5 mmol). Se agitó la reacción fundida a 200ºC durante 14
h hasta que se formó un precipitado amarillo. Se enfrió la reacción
a 100ºC y se añadió etanol (300 ml). Se calentó a reflujo en etanol
la masa marrón resultante durante 1 h y se sonicó en un baño de agua
para descomponer el compuesto. Se filtró y trituró el precipitado en
etanol (100 ml) dando el compuesto del título como un sólido
amarillo (3,2 g, 10,7 mmol, rendimiento 36%).
RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 12,06 (s
ancho, 1H), 9,04 (d, J = 1,3, 1H), 8,68 (dd, J = 6,7, 1,3, 1H), 8,17
(d, J = 6,7, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0, 5,2, 2H), 7,61 a 7,64 (m, 3H),
7,45 a 7,53 (m, 4H); EM ES 300 (M+H)^{+}, calc. 299; TLC
(metanol-acetona-diclorometano 1:2:8
v/v) R_{f} = 0,32.
Etapa
2
Se agitó una mezcla de
2-(2-fenil-piridin-4-ilideno)-indan-1,3-diona
(3,1 g, 10,4 mmol) e hidrazina hidratada (9,7 ml) a 130ºC bajo argón
durante 5 h. Se enfrió y filtró la mezcla de reacción. Se disolvió
el sólido pegajoso resultante en acetato de etilo (250 ml) y a
continuación se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). Se
secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} filtrado y se evaporó in
vacuo. La trituración del éter produjo el compuesto del título
como un sólido marrón claro (2,82 g, 9,0 mmol, rendimiento 86%).
RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 12,59 (s
ancho, 1H), 8,52 (d, J = 4,6, 1H), 8,24 (dd, J = 7,7, 1,0, 1H),
7,95 a 8,03 (m, 4H), 7,78 a 7,91 (m, 2H), 7,40 a 7,49 (m, 3H), 7,21
(d, J = 6,5, 1H), 4,39 (s, 2H); EM ES 314 (M+H)^{+}, calc.
313; TLC
(metanol-acetona-diclorometano 1:2:8
v/v) R_{f} = 0,40.
Etapa
3
Una mezcla de 4-cloroanilina
(1,63 g, 12,76 mmol), pentóxido de fósforo (1,81 g, 12,76 mmol) e
hidrocloruro de trietilamina (1,76 g, 12,76 mmol) se calentó y se
agitó bajo argón a 200ºC durante 1,5 h o hasta que se formó una masa
fundida homogénea. A esta masa fundida se le añadió
4-[(2-fenil-piridinil)-metil]-1(2H)-ftalazinona
(1,0 g, 3,19 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 200ºC durante
2 h. Se enfrió a 100ºC la masa negra sólida resultante. Se añadió
metanol (\sim100 ml) y agua (\sim400 ml) y se sonicó la mezcla
de reacción hasta que la masa negra se hizo soluble. A continuación
se añadió diclorometano (250 ml) para formar una capa bifásica, y se
añadió amoníaco concentrado (\sim5 ml) para ajustar la reacción a
pH = 8. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con
diclorometano (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron.
La purificación por cromatografía de columna instantánea
(acetona/diclorometano al 15%) produjo 1,25 g (2,96 mmol,
rendimiento 93%) del compuesto del título como un sólido marrón
claro. RMN-^{1}H (DEMO-d_{6})
9,26 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,1, 1H), 8,49 (d, J = 4,9, 1H), 8,19
(d, J = 8,2, 1H), 7,89 a 8,02 (m, 7H), 7,36 a 7,48 (m, 5H), 7,20
(dd, J = 5,0, 1,3, 1H), 4,60 (s, 2H); EM ES 423 (M+H)^{+},
calc. 422; TLC (acetona-diclorometano al 20%)
R_{f} = 0,29.
Una mezcla de
1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina
(para preparación véase la patente de Novartis WO98/35958, 11.02.98)
(0,540 g, 2,11 mmol) y
4-(4-aminofenoxi)piridina (1,18 g, 6,33 mmol)
en 1-butanol anhidro (8,4 ml) se agitó bajo argón a
130ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción con carbonato de
potasio acuoso saturado (\sim50 ml) y a continuación se extrajo
con diclorometano (3 x 100 ml). Se secaron las fases orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
purificación por cromatografía de columna instantánea en
acetona-diclorometano-metanol 7:11:2
v/v proporcionó el compuesto del título como un aceite (0,340 g,
0,84 mmol, rendimiento 40%). RMN-^{1}H
(DEMO-d_{6}) 9,26 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,3, 1H),
8,41 a 8,44 (m, 4H), 8,10 (d, J = 8,2, 1H), 7,90 a 8,03 (m, 4H),
7,30 (d, J = 5,9, 2H), 7,17 (d, J = 9,2, 2H), 6,91 (d, J = 5,8,
2H), 4,56 (s, 2H); EM ES 406 (M+H)^{+}, calc. 405; TLC
(metanol-acetona-diclorometano
1:7:12 v/v) R_{f} = 0,08.
Se usó el procedimiento utilizado para la
preparación del ejemplo 9 para preparar el compuesto del título
(0,06 g, 0,17 mmol, rendimiento 4,3%) sustituyendo
4-(4-aminofenoxi)piridina por
5-aminoindano. RMN-^{1}H
(DEMO-d_{6}) 9,01 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,2, 1H),
8,42 (dd, J = 4,3, 1,4 2H), 8,05 (d, J = 8,6, 1H), 7,85 a 7,95 (m,
3H), 7,56 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H), 7,28 (dd, J = 4,3, 1,4, 2H), 7,16
(d, J =8,1, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,79 a 2,89 (m, 4H), 1,96 a 2,07 (m,
2H); EM ES 353 (M+H)^{+}, calc. 352; TLC
(metanol-acetona-diclorometano
3:17:80 v/v) R_{f} = 0,20.
\hbox{carboxílico} Se equipó un matraz de fondo redondo de 50 ml
seco con una barra de agitación. Se añadió al matraz BAY
50-9193 (250 mg, 0,62 mmol) en MeOH caliente (10 ml). Se añadió HCl en MeOH (3,8 N) gota a gota hasta que la solución tuvo un pH 2. Se concentró la solución a mitad de volumen por evaporación rotatoria. Se añadió éter hasta que la solución se enturbió. Se enfrió la solución a temperatura ambiente antes de filtrado. Se lavó el sólido naranja con éter:MeOH 2:1 (5 ml) seguido de éter (5 ml). Se secó el sólido en alto vacío durante toda la noche a 50ºC. Compuesto deseado (61 mg, 0,13 mmol, rendimiento 21%); p.f. 255ºC (dec.); RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 8,93-8,96 (m, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,3, 1H), 8,37-8,40 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,55-7,67 (m, 5H), 4,77 (s, 2H), 2,76 (d, J = 4,6, 3H); EM ES (M+H)^{+} 404; TLC (diclorometano-acetona 90:10) R_{f} = 0,44; Anal. calc. C_{22}H_{22}N_{5}OCl_{3}.0,5H_{2}O. C 54,39, H 4,36, N 14,42, Cl 21,89; observado C 54,39, H 4,37, N 14,30, Cl 20,17.
50-9193 (250 mg, 0,62 mmol) en MeOH caliente (10 ml). Se añadió HCl en MeOH (3,8 N) gota a gota hasta que la solución tuvo un pH 2. Se concentró la solución a mitad de volumen por evaporación rotatoria. Se añadió éter hasta que la solución se enturbió. Se enfrió la solución a temperatura ambiente antes de filtrado. Se lavó el sólido naranja con éter:MeOH 2:1 (5 ml) seguido de éter (5 ml). Se secó el sólido en alto vacío durante toda la noche a 50ºC. Compuesto deseado (61 mg, 0,13 mmol, rendimiento 21%); p.f. 255ºC (dec.); RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 8,93-8,96 (m, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,3, 1H), 8,37-8,40 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,55-7,67 (m, 5H), 4,77 (s, 2H), 2,76 (d, J = 4,6, 3H); EM ES (M+H)^{+} 404; TLC (diclorometano-acetona 90:10) R_{f} = 0,44; Anal. calc. C_{22}H_{22}N_{5}OCl_{3}.0,5H_{2}O. C 54,39, H 4,36, N 14,42, Cl 21,89; observado C 54,39, H 4,37, N 14,30, Cl 20,17.
Se equipó un matraz de fondo redondo de 50 ml con
una barra de agitación. Se añadió al matraz BAY
50-9193 (250 mg, 0,62 mmol) en MeOH caliente (10
ml). Se añadió ácido metanosulfónico (90 \mul, 1,24 mmol) a la
solución. Se concentró la solución a mitad de volumen por
evaporación rotatoria. Se añadió éter hasta que la solución se
enturbió. Se enfrió la solución a 0ºC antes de filtrado. Se lavó el
sólido amarillo con éter (5 ml). Se secó el sólido en alto vacío
durante toda la noche a 50ºC. Compuesto deseado (309 mg, 0,52 mmol,
rendimiento 84%); p.f. 245-249ºC;
RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 8,82 (dd,
J = 1,8, 5,2, 1H), 8,72-8,87 (m, 1H), 8,54 (d, J =
5,1, 1H), 8,39-8,42 (m, 1H),
8,20-8,27 (m, 1H), 8,04 (s, 1H),
7,55-7,65 (m, 5H), 4,75 (s, 2H), 2,76 (d, J = 4,7,
3H), 2,33 (s, 6H); EM ES (M+H)^{+} = 404; TLC
(diclorometano-acetona 90:10) R_{f} = 0,45;
Anal. calc.
C_{24}H_{26}N_{5}O_{7}S_{2}Cl.0,6H_{2}O. C 47,57, H
4,51, N 11,56, Cl 5,85 S 10,58%; observado C 47,57, H 4,50, N
11,43, Cl 5,88, S 10,88.
Se equipó un matraz de fondo redondo de 50 ml con
una barra de agitación. Se añadió al matraz BAY
50-9323 (250 mg, 0,16 mmol) en MeOH caliente (10
ml). Se añadió HCl (3,8 N, \sim2 ml) gota a gota hasta que la
solución tuvo un pH 2. Se concentró la solución a mitad de volumen
por evaporación rotatoria. Se añadió éter hasta que la solución se
enturbió. Se enfrió la solución a temperatura ambiente antes de
filtrado. Se lavó el sólido naranja con éter:MeOH 2:1 (\sim5 ml) y
a continuación con éter (\sim5 ml). Se secó el sólido en un horno
al vacío durante toda la noche a 50ºC. Compuesto deseado (34 mg,
0,073 mmol, rendimiento 11%); p.f. 180-198ºC;
RMN-^{1}H (DEMO-d_{6})
9,00-9,03 (m, 1H), 8,54 (d, J = 5,2, 1H),
8,37-8,41 (m, 1H), 8,20-8,23 (m,
1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,7, 25, 6H), 4,78
(s, 2H); EM ES (M+H)^{+} = 390; TLC
(diclorometano-acetona 95:5) R_{f} = 0,44; Anal.
calc. C_{21}H_{18}N_{5}OCl_{3}. C 54,51, H 3,92, N 15,13,
Cl 22,98; observado C 54,31, H 4,03, N 13,93, Cl 22,72.
Se equipó un matraz de fondo redondo de 25 ml con
una barra de agitación. Se añadió al matraz BAY
50-9323 (250 mg, 0,64 mmol) en MeOH caliente (8 ml).
Se añadió a la solución ácido metanosulfónico (93 \mul, 1,28
mmol). Se añadió éter hasta que la solución se enturbió. Se enfrió
la solución a 0ºC antes de filtrado. Se lavó el sólido amarillo con
éter (5 ml). Se secó el sólido en alto vacío durante toda la noche a
50ºC. Compuesto deseado (382 mg, 0,66 mmol, rendimiento 99%); p.f.
156-161ºC; RMN-^{1}H
(DEMO-d_{6}) 8,82 (dd, J = 2,0, 5,5, 1H), 8,55 (d,
J = 4,5, 1H), 8,39-8,42 (m, 1H),
8,22-8,25 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (s, 1H),
7,57-7,65 (m, 5H), 4,75 (s, 2H), 2,32 (s, 6H); EM ES
(M+H)^{+} = 390; TLC (diclorometano-acetona
90:10) R_{f} = 0,18; Anal. calc.
C_{23}H_{24}N_{5}O_{7}S_{2}Cl\cdot1,5H_{2}O. C 45,38,
H 4,46, N 11,50, Cl 5,82, S 10,53; observado C 45,38, H 4,28, N
11,27, Cl 5,85, S 10,93.
Se equipó un matraz de fondo redondo de 50 ml con
una barra de agitación. Se añadió al matraz BAY
50-9644 (300 mg, 0,74 mmol) en EtOH caliente (10
ml). Se añadió a la solución HCl en MeOH (3,8 N, \sim2 ml) gota a
gota hasta que la solución tuvo un pH 2. Se concentró la solución a
mitad de volumen mediante evaporación rotatoria. Se añadió éter
hasta que la solución se enturbió. Se enfrió la solución a
temperatura ambiente antes de filtrado. Se lavó el sólido amarillo
con éter (\sim5 ml). Se secó el sólido en un horno de vacío
durante toda la noche a 50ºC. Compuesto deseado (320 mg, 0,67 mmol,
rendimiento 91%); p.f. 143-145,2ºC;
RMN-^{1}H (DEMO-d_{6}) 11,87 (s,
1H), 9,18 (d, J = 8,8, 1H), 8,66 (d, J = 5,2, 1H), 8,40 (d, J = 8,8,
1H), 8,18-8,30 (m, 4H); 7,77 (dd, J =1,3 5, 1H),
7,74 (s, 1H); 7,55-7,75 (m, 4H), 5,65 (s, 2H); EM ES
(M+H)^{+} = 406; TLC (diclorometano-acetona
95:5) R_{f} = 0,184; Anal. calc.
C_{21}H_{18}N_{5}O_{2}Cl_{3}\cdot0,8H_{2}O. C 51,07, H
4,02, N 14,18, Cl 21,53, observado C 51,07, H 4,13, N 14,77, Cl
20,42.
Se equipó un matraz de fondo redondo de 50 ml con
una barra de agitación. Se añadió al matraz BAY
50-9644 (300 mg, 0,74 mmol) en EtOH caliente (10
ml). Se añadió a la solución ácido metanosulfónico (0,1 ml, 1,48
mmol). Se concentró la solución a mitad de volumen mediante
evaporación rotatoria. Se añadió éter hasta que la solución se
enturbió. Se enfrió la solución a temperatura ambiente antes de
filtrado. Se lavó el sólido amarillo con éter (\sim5 ml). Se secó
el sólido en un horno de vacío durante toda la noche a 50ºC.
Compuesto deseado (393 mg, 0,66 mmol, rendimiento 89%); p.f.
75-80ºC; RMN-^{1}H
(DEMO-d_{6}) 11,23 (s, 1H), 8,81 (d, J = 9,2, 1H),
8,67 (d, J = 4,8, 1H), 8,43 (d, J = 9,2, 1H),
8,24-8,32 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,78
(dd, J = 1,5, 5,1, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 9,0, 18,9 Hz,
4H), 5,66 (s, 2H), 2,37 (s, 6H); EM ES (M+H)^{+} = 406; TLC
(diclorometano-acetona 95:5) R_{f} = 0,195; Anal.
calc. C_{23}H_{24}N_{5}O_{8}S_{2}Cl\cdot1,6H_{2}O. C
44,06, H 4,37, N 11,17, Cl 5,65, S 24,51, observado C 44.06, H 4,35,
N 11,18, Cl 5,74, S 10,64.
Una mezcla de hidrocloruro de
1-cloro-4-(4-clorofenilamino)ftalazina
(R. D. Haworth y S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, pp.
777-782) (275 mg; 0,84 mmol),
5-(4-piridil)-1H-1,2,4-triazol-3-tiol
(303 mg, 1,67 mmol), diisopropiletilamina (3 ml) y dimetilformamida
(3 ml) se calentaron a 100ºC bajo argón durante 15 h. Se disolvió
el residuo del producto resultante en acetato de etilo y se lavó la
solución resultante con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y después se evaporó in vacuo. Se purificó el
residuo del producto en bruto por cromatografía de gel de sílice
usando metanol al 4% en cloruro de metileno dando 29 mg del
compuesto del título puro, R_{f} = 0,36 (metanol al 10% en
cloruro de metileno).
Usando el método del ejemplo 17 y
1-cloro-4-(4-isopropilfenilamino)ftalazina
(250 mg, 0,84 mmol) en vez de hidrocloruro de
1-cloro-4-(4-clorofenilamino)ftalazina
se produjeron 21 mg de compuesto del título puro, R_{f} = 0,28
(metanol al 10% en cloruro de metileno).
Puede fundirse
1-cloro-4-(4-clorofenilamino)ftalazina
(R. D. Haworth y S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, pp.
777-782) (2,00 g; \sim6,12 mmol) con un
equivalente de 4-mercaptopiridina a 140ºC
aproximadamente durante unos 10-30 min dando un
residuo que se disolvió en acetato de etilo, se lavó con carbonato
de sodio acuoso y luego se evaporó al vacío. El residuo puede
purificarse por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente
de cloruro de metileno puro a acetona al 50% en cloruro de metileno
dando
1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridiltio)ftalazina
pura. El tioéter intermedio puede agitarse como una solución en
ácido acético mientras se añade peróxido de hidrógeno acuoso al 30%
en pequeñas porciones hasta que el análisis TLC indica que se han
consumido todos los materiales de partida. Se aísla el producto en
bruto por dilución con acetato de etilo, lavando con solución de
carbonato acuoso para eliminar el ácido acético y con evaporación
in vacuo. El compuesto de la invención puro puede obtenerse
por cromatografía del residuo sobre gel de sílice utilizando
gradientes de cloruro de metileno/acetona.
Siguiendo el procedimiento general de Proudfoot y
col. (J. Org. Chem. 58, 6996-700,
1993), la
1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridiltio)ftalazina
del ejemplo 19 puede agitarse con un equivalente de peryodato de
sodio en metanol/agua durante varios días a temperatura ambiente
para producir el compuesto del título, que puede aislarse en forma
pura por cromatografía de gel de sílice utilizando gradientes de
cloruro de metileno/metanol.
Etapa
1
Se añadió hidruro de sodio (302 mg, 12,6 mmol) a
una mezcla de 3,6-dibromo-piridazina
(500 mg, 2,10 mmol, para preparación véase Pwdrali y col.; J. Org.
Chem.; 23, 1958; 778) y 4-piridilcarbinol (229 mg,
2,10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a 0ºC bajo argón. Se
calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se
agitó a 50ºC bajo argón durante 6 h. Después de enfriarla a 0ºC, la
mezcla naranja resultante se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y
se enfrió el exceso de hidruro de sodio con agua hasta que no se
formaron burbujas. Se recogió la capa orgánica y se lavó con
salmuera (3 x 10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtró y se evaporó in vacuo, lo que produjo 400 mg (1,50
mmol, rendimiento 71%) de
1-bromo-4-(4-piridilmetoxi)piridazina
como un aceite. El producto en bruto tenía la pureza suficiente
para dar lugar a la siguiente etapa de reacción sin purificación
adicional. RMN-^{1}H (MeOH- d_{4})
8,52-8,54 (m, 2H), 7,80 (d, 1H),
7,52-7,54 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 5,60 (s, 2H); EM
LC 266 M+269 (M+3H)+, calc. 266; TLC (acetato de
etilo-hexanos 3:2 v/v) R_{f} = 0,20.
Etapa
2
Se añadió 4-cloroanilina (29 mg,
0,22 mmol), cantidad catalítica de
(R)-(+)2,2'-bis(difenil
fosfino)-1,1'-binaftilo (1 mg),
tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0)
(0,6 mg) y t-butilóxido de sodio (26 mg, 0,27 mmol)
a
1-bromo-4-(4-piridilmetoxi)piridazina
(50 mg, 0,19 mmol) en tolueno (3 ml). Se calentó la mezcla de
reacción a 80ºC durante 12 h bajo argón. La mezcla de reacción se
volvió marrón oscura al calentarla. Se enfrió la mezcla a
temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se
lavó con salmuera y se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, y se evaporó el disolvente in vacuo. La
mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía de capa fina
preparativa dando el compuesto del título (6 mg, rendimiento 10%).
RMN-^{1}H (MeOH-d_{4}), 8,51
(d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,52 (dd, 2H), 7,15-7,25 (m,
4H), 5,49 (s, 2H); EM ES 3131 (M+H)^{+}, 315
(M+3H)^{+}m 316 (M+4H)^{+}, calc. 312; TLC
(metanol-cloruro de metileno 5:95 v/v) R_{f} =
0,2.
Etapa
1
Se sonicó hidrocloruro de
4-piridilacetonitrilo (5,00 g, 32,3 mmol) en 40 ml
de THF durante 10 min, y se añadió la mezcla a una solución THF de
10 ml de NaH (1,55 g, 64,7 mmol) utilizando un embudo de goteo
mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 15ºC. Después de la
adición, se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió
1,4-dicloroftalazina (3,22 g, 24,3 mmol) a la
mezcla. La mezcla viró a rojo instantáneamente. Se mantuvo la
reacción durante otras 4 h, y se vertió la mezcla en solución de
NH_{4}Cl en frío. Se filtró el sólido rojo resultante, se lavó con
H_{2}O y se secó dando 4,4 g de
1-cloro-4-(4-piridilcianometil)ftalazina
(65%); p.f. 265ºC (dec); RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 6,00 (s, 1H), 7,39-8,60 (m, 8H); LC/EM
MH^{+} 281,4.
Etapa
2
Se calentó a reflujo durante 10 h una mezcla de
1-cloro-4-(4-piridilcianometil)ftalazina
(570 mg, 2,03 mmol) y
5-aminoindano (320 mg, 2,40 mmol) en 20 ml de n-butanol. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el sólido en 50 ml de diclorometano y se lavó con solución de KOH 4 M y H_{2}O. Se separó la capa orgánica y se secó (MgSO_{4}). Se purificó el producto (420 mg, 55%) mediante TLC preparativa sobre gel de sílice utilizando EtOAc/MeOH (20:1) como eluyente. R_{f} 0,7; p.f. 122-123ºC; RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta 2,15 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,20-8,60 (m, 12H); LC/EM MH^{+} 378,4.
5-aminoindano (320 mg, 2,40 mmol) en 20 ml de n-butanol. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el sólido en 50 ml de diclorometano y se lavó con solución de KOH 4 M y H_{2}O. Se separó la capa orgánica y se secó (MgSO_{4}). Se purificó el producto (420 mg, 55%) mediante TLC preparativa sobre gel de sílice utilizando EtOAc/MeOH (20:1) como eluyente. R_{f} 0,7; p.f. 122-123ºC; RMN-^{1}H (CD_{3}OD) \delta 2,15 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,20-8,60 (m, 12H); LC/EM MH^{+} 378,4.
Se usó el procedimiento de la preparación del
ejemplo 22 para preparar el compuesto del título
5-aminoindano sustituyendo el
5-aminoindano por
6-aminobenzotiazol (360 mg, 240 mmol) y la
1-cloro-4-(4-piridilcianometil)ftalazina
por
1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina
(para preparación véase patente de Novartis WO98/35958, 11.02.98,
520 mg, 2,03 mmol). El producto puro tenía las características
siguientes: p.f. 163-164ºC; R_{f} = 0,6
(EtOAc:MeOH = 20:1); RMN-^{1}H (CD_{3}OD)
\delta 4,65 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,96 (m, 5H), 8,40 (s, 2H),
8,49 (m, 2H), 8,82 (s, 2H), 9,11 (s, 2H); LC/EM MH^{+} 370,4.
El dominio de cinasa citosólica de KDR cinasa se
expresó como una proteína de fusión 6His en células de insectos Sf9.
Se purificó la proteína de fusión del dominio de KDR cinasa sobre
una columna de quelación de Ni^{++}. Se recubrieron placas ELISA
de 96 pocillos con 5 \mug de poli(Glu4;Tyr1) (Sigma
Chemical Co., St. Louis, Missouri) en 100 \mul de tampón HEPES
(HEPES 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Thimerosal al 0,02%) a 4º durante
toda la noche. Antes del uso, se lavó la placa con tampón de NaCl,
HEPES y se bloquearon las placas con BSA al 1%, Tween 20 al 0,1% en
tampón de NaCl, HEPES.
Se diluyeron en serie los compuestos de prueba en
DEMO al 100% desde 4 mM a 0,12 \muM en diluciones semilog. Estas
diluciones se diluyeron a la vigésima parte en H_{2}O para obtener
soluciones del compuesto en DEMO al 5%. Después de cargar la placa
de ensayo con 85 \mul de tampón de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7,5,
KCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, MnCl_{2} 3 mM, glicerol al 0,05%,
Tritón X-100 al 0,005%, mercaptoetanol 1 mM, con o
sin ATP 3,3 \muM), se añadieron 5 \mul de los compuestos
diluidos al volumen de ensayo final de 100 \mul. Las
concentraciones finales estuvieron comprendidas entre 10 \muM y
0,3 nM en DEMO al 0,25%. El ensayo se inició por la adición de 10
\mul (30 ng) de dominio de KDR cinasa.
Se incubó el ensayo con compuesto de prueba o
vehículo en solitario con agitación suave a temperatura ambiente
durante 60 minutos. Se lavaron los pocillos y se ensayaron las
fosfotirosinas (PY) con una anti-fosfotirosina (PY),
mAb clon 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, Nueva York). Se
detectaron complejos PY/anti-PY con un conjugado
IgG/HRP antirratón (Amersham International plc, BuckinghaEMhire,
Inglaterra). Se cuantificó la fosfotirosina por incubación con 100
\mul de solución de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina
(Kirkegaard y Perry, sustrato de peroxidasa TMB Microwell 1
Componente). El desarrollo del color se detuvo con la adición de 100
\mul de solución de interrupción basada en HCl al 1% (Kirkegaard y
Perry, Solución de Interrupción TMB 1 Componente).
Las densidades ópticas (DO) se determinaron
espectrofotométricamente a 450 nm en un lector de placa de 96
pocillos, SpectraMax 250 (Molecular Devices). Se restaron los
valores de DO de fondo (no ATP en ensayo) de todas las DO y se
calculó la inhibición porcentual de acuerdo con la ecuación:
% Inhibición =
\frac{\text{(DO (control vehículo) - DO (con compuesto)) x
100}}{\text{DO (control vehículo) - DO (no ATP
añadido)}}
Se determinaron los valores CI_{50} con un
programa de análisis de mínimos cuadrados utilizando concentración
del compuesto frente a inhibición porcentual. Los compuestos que
tienen CI_{50} < 100 nM en este ensayo incluyen los de los
ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 y 23. Los
compuestos que tienen valores de CI_{50} comprendidos entre 100 nM
y 1.000 nM incluyen los de los ejemplos 8, 9 y 22. Los que tienen
valores medidos de CI_{50} > 1.000 nM incluyen los de los
ejemplos 3, 17, 18 y 21.
Se desarrollaron células NIH3T3 que expresan el
receptor de KDR de longitud completa en DMEM (Life Technologies,
Inc., Grand Island, Nueva York) suplementadas con suero de ternera
recién nacida al 10%, baja glucosa, 25 mM/l de piruvato de sodio,
hidrocloruro de piridoxina y 0,2 mg/ml de G418 (Life Technologies,
Inc., Grand Island, Nueva York). Se mantuvieron las células en
matraces T75 I-revestidos de colágeno (Becton
Dickinson Labware, Bedford, Massachusetts) en atmósfera de CO_{2}
al 5% humidificada a 37ºC.
Se aplicaron quince mil células en cada pocillo
de una placa de 96 pocillos revestida de colágeno I- en el medio de
crecimiento DMEM. Seis horas más tarde, se lavaron las células y se
sustituyó el medio por DMEM sin suero. Después de cultivo durante
toda la noche para poner las células en reposo, se sustituyó el
medio por solución salina con tampón fosfato de Dulbecco (Life
Technologies, Inc., Grand Island, Nueva York) con albúmina bovina al
0,1% (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri). Después de añadir
diversas concentraciones (0-300 nM) de compuestos de
prueba a las células en concentración final al 1% de DEMO, se
incubaron las células a temperatura ambiente durante 30 minutos. A
continuación se trataron las células con VEGF (30 ng/ml) durante 10
minutos a temperatura ambiente. Después de estimulación con VEGF,
se retiró el tampón y se lisaron las células por adición de 150 ml
de tampón de extracción (Tris 50 mM, pH 7,8, suplementado
conglicerol al 10%, BGP 50 mM, EDTA 2 mM, NaF 10 mM, NaVO_{4}
0,5 mM y TX-100 al 0,3%) a 4ºC durante 30
minutos.
Para valorar la fosforilación del receptor se
añadieron 100 microlitros de cada lisado celular a los pocillos de
una placa ELISA prerrevestida con 300 ng de anticuerpo C20 (Santa
Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, California). Después de una
incubación de 60 minutos, se lavó la placa y se ensayó el KDR ligado
con fosfotirosina usando una anti-fosfotirosina mAb
clon 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, Nueva York). Se lavó
la placa y se incubaron los pocillos con conjugado IgG/HRP
antirratón (Amersham International plc, BuckinghaEMhire, Inglaterra)
durante 60 minutos. Se lavaron los pocillos y se cuantificó la
fosfotirosina por adición de 100 \mul por pocillo de
3,3',5,5'-tetrametilbencidina (Kirkegaard y Perry,
sustrato de peroxidasa TMB Microwell 1 Componente). Se detuvo el
desarrollo de color por adición de 100 \mul de solución de
interrupción basada en HCl al 1% (Kirkegaard y Perry, Solución de
Interrupción TMB 1 Componente).
Las densidades ópticas (DO) se determinaron
espectrofotométricamente a 450 nm en un lector de placa de 96
pocillos, (SpectraMax 250, Molecular Devices). Se restaron los
valores de DO de fondo (sin adición de VEGF) de todas las DO y se
calculó la inhibición porcentual de acuerdo con la ecuación:
% Inhibición
=\frac{\text{(DO (control VEGF) - DO (con compuesto de prueba)) x
100}}{\text{DO (control vehículo) - DO (no ATP
añadido)}}
Se determinaron los valores CI_{50} con un
programa de análisis de mínimos cuadrados utilizando concentración
del compuesto frente a inhibición porcentual. Los compuestos que
tienen CI_{50} < 20 nM en este ensayo incluyen los de los
ejemplos 2, 6, 7, 11, 15 y 16. Los compuestos que tienen valores de
CI_{50} comprendidos entre 20 nM y 50 nM incluyen los de los
ejemplos 1, 4, 5, 8, 10, 12, 13 y 14. Los que tienen valores medidos
de CI_{50} > 50 nM incluyen los de los ejemplos 9 y 21.
Preparación de tapones de Matrigel y fase
in vivo : Matrigel® (Collaborative Biomedical Products,
Bedford, Massachusetts) es un extracto de membrana basal de un tumor
murino compuesto principalmente por laminina, colágeno IV y
proteoglicano de sulfato de heparano. Se proporciona como un líquido
estéril a 4ºC, pero rápidamente forma un gel sólido a 37ºC.
Se mezcló Matrigel líquido a 4ºC con células
tumorales humanas SK-MEL2 que se transfectaron con
un plásmido que contenía el gen VEGF murino con un marcador
seleccionable. Se desarrollaron las células tumorales in
vitro bajo selección y se mezclaron las células con Matrigel
líquido frío a una velocidad de 2 x 10^{6} por 0,5 ml. Se implantó
subcutáneamente medio mililitro cerca de la línea media abdominal
usando una aguja de calibre 25. Se dosificaron los compuestos de
prueba como soluciones en etanol/Cremaphor EL/solución salina
(12,5%:12,5%:75%) a 30, 100 y 300 mg/kg po una vez al día a partir
del día de la implantación. Se aplicó eutanasia a los ratones 12
días después de la implantación y se recogieron sedimentos de
Matrigel para el análisis de su contenido de hemoglobina.
Ensayo de hemoglobina: Se colocaron los
sedimentos de Matrigel en 4 volúmenes (p/v) de tampón de lisis a 4ºC
(Tris 20 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, Tritón
X-100 al 1% [EM Science, Gibbstown, Nueva Jersey] y
cóctel inhibidor de proteasa sin EDTA completo [Mannheim,
Alemania]), y se homogeneizó a 4ºC. Se incubaron los homogeinizados
en hielo durante 30 minutos con agitación y se centrifugaron a 14 K
x g durante 30 minutos a 4ºC. Se transfirieron los sobrenadantes a
tubos de microfuga enfriados y se guardaron a 4ºC para ensayo de
hemoglobina.
Se suspendió hemoglobina de ratón (Sigma Chemical
Co., St. Louis, Missouri) en agua en autoclave
\hbox{(BioWhittaker,} Inc., Walkersville, Maryland) a 5
mg/ml. Se generó una curva estándar desde 500 microgramos/ml a 30
microgramos/ml en tampón de lisis (ver más arriba). Se añadieron la
curva estándar y las muestras de lisado a 5 microlitros/pocillo en
duplicado a una placa de 96 pocillos de poliestireno. Usando el
equipo de hemoglobina de plasma de Sigma (Sigma Chemical Co., St.
Louis, Missouri) se reconstituyó sustrato TMB en 50 ml de solución
de ácido acético a temperatura ambiente. Se añadieron cien
microlitros de sustrato a cada pocillo, seguido de 100
microlitros/pocillo de solución de peróxido de hidrógeno a
temperatura ambiente. Se incubó la placa a temperatura ambiente
durante 10 minutos.
Las densidades ópticas se determinaron
espectrofotométricamente a 600 nm en un lector de placa de 96
pocillos, SpectraMax 250 Microplate Spectrophotometer System
(Molecular Devices, Sunnyvale, California). De todos los pocillos se
restaron las lecturas de tampón de lisis de fondo.
El contenido de hemoglobina de muestra total se
calculó de acuerdo con la siguiente invención:
Hemoglobina
total = (Volumen de lisado de muestra) x (Concentración de
hemoglobina)
De cada muestra Matrigel de hemoglobina total con
células se restó la hemoglobina total media de muestras Matrigel sin
células. Se calculó el porcentaje de inhibición de acuerdo con la
siguiente ecuación:
% Inhibición =
\frac{\text{(Hemoglobina total media en lisados tumorales tratados
con medicamento) x 100}}{\text{(Hemoglobina total media en lisados
tumorales no
tratados)}}
Los ejemplos 1 y 2 mostraron una actividad
significativa en este ensayo para 30, 100 y 300 mg/kg po sid con
inhibición > 50% de contenido de hemoglobina total de las
muestras de Matrigel obtenidas de animales dosificados con respecto
a los de los animales de control de vehículo.
Para los expertos en la materia resultarán
evidentes otras formas de realización de la invención a partir de la
consideración de esta especificación o de la práctica de la
invención desvelada en la presente memoria descriptiva. Se pretende
que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren únicamente a
título ilustrativo, de manera que el alcance y el espíritu
verdaderos de la invención están indicados por las siguientes
reivindicaciones.
Claims (10)
1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
general:
en la
que
R^{1} y R^{2}:
i) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que el enlace se consigue por
medio de los átomos de carbono terminales;
o
ii) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que uno de los elementos del
anillo T^{1} es N y los otros son CH, y el enlace se consigue por
medio de los átomos terminales;
y
en el que
m es 0 o un número entero de 1 a 2; y
G^{1} es un sustituyente seleccionado
independientemente del grupo constituido por:
\sqbullet -N(R^{6})_{2};
\sqbullet -NR^{3}COR^{6};
\sqbullet halógeno;
\sqbullet alquilo;
\sqbullet alquilamino sustituido con amino;
\sqbullet alquilamino sustituido con
N-alquilamino inferior;
\sqbullet alquilamino sustituido con
N,N-dialquilamino inferior;
\sqbullet alquilamino sustituido con
N-alcanoilamino inferior;
\sqbullet alquilamino sustituido con
hidroxi;
\sqbullet alquilamino sustituido con
carboxi;
\sqbullet alquilamino sustituido con
alcoxicarbonilo inferior;
\sqbullet -OR^{6};
\sqbullet -SR^{6};
\sqbullet -S(O)R^{6};
\sqbullet -S(O)_{2}R^{6};
\sqbullet alcoxi inferior halogenado;
\sqbullet alquiltio inferior halogenado;
\sqbullet alquilsulfonilo inferior
halogenado;
\sqbullet -OCOR^{6};
\sqbullet -COR^{6};
\sqbullet -CO_{2}R^{6};
\sqbullet
-CON(R^{6})_{2};
\sqbullet -NO_{2};
\sqbullet -CN;
\sqbullet heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido;
\sqbullet heteroariloxi opcionalmente
sustituido;
\sqbullet
-S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente
sustituido);
\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente
sustituido;
\sqbullet
-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido);
R^{3} es H o alquilo inferior;
R^{6} se selecciona independientemente del
grupo constituido por
\sqbullet H;
\sqbullet alquilo inferior;
\sqbullet arilo opcionalmente sustituido;
\sqbullet arilalquilo inferior opcionalmente
sustituido; y
p es 0 ó 1;
Y se selecciona del grupo constituido por:
\sqbullet alquileno inferior, opcionalmente
sustituido por OH u OAcilo;
\sqbullet -CH_{2}-O-;
\sqbullet -CH_{2}-S-;
\sqbullet -CH_{2}-NH-;
\sqbullet -O-;
\sqbullet -S-;
\sqbullet -NH-;
\sqbullet
-(CH_{2})_{n}-S(O)_{p}-(heteroarilo
de 5 eslabones)-(CH_{2})_{s}-;
\sqbullet
-(CH_{2})_{n}-C(G^{2})(H)-(CH_{2})_{s}-;
en la que
n y s son cada uno independientemente 0 ó 1;
y
G^{2} se selecciona del grupo constituido por
-CN; -CO_{2}R^{3}; -CON(R^{6})_{2}; y
-CH_{2}N(R^{6})_{2}.
\sqbullet -O-CH_{2}-;
\sqbullet -S(O)-;
\sqbullet S(O)_{2}-;
\sqbullet -SCH_{2}-;
\sqbullet -S(O)CH_{2};
\sqbullet
-S(O)_{2}CH_{2}-;
\sqbullet -CH_{2}S(O)-; y
\sqbullet
-CH_{2}S(O)_{2}-.
A y D representan independientemente N o CH;
L representa N o CH;
con la salvedad de que
a) el número total de átomos de N en el anillo
que contiene a A, D y L es 1 ó 2; y
b) cuando L representa CH, al menos uno de A y D
es un átomo de N.
q es 1 ó 2;
G^{3} se selecciona del grupo constituido
por
\sqbullet -NR^{3}COR^{6};
\sqbullet -OR^{6};
\sqbullet -SR^{6};
\sqbullet -S(O)R^{6};
\sqbullet -S(O)_{2}R^{6};
\sqbullet -CO_{2}R^{6};
\sqbullet
-CON(R^{6})_{2};
\sqbullet
-S(O)_{2}N(R^{6})_{2};
\sqbullet -CN;
\sqbullet arilo opcionalmente sustituido;
\sqbullet heteroarilo opcionalmente
sustituido;
\sqbullet heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido;
\sqbullet heteroariloxi opcionalmente
sustituido;
\sqbullet
-S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente
sustituido);
\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente
sustituido;
\sqbullet
-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido);
q' representa el número de sustituyentes G^{4}
del anillo de fenilo y es 0, 1, 2 ó 3; y
los radicales G^{4} se seleccionan del grupo
constituido por:
\sqbullet -N(R^{6})_{2};
\sqbullet -NR^{3}COR^{6};
\sqbullet halógeno;
\sqbullet alquilo;
\sqbullet alquilo sustituido con halógeno;
\sqbullet alquilo sustituido con hidroxi;
\sqbullet alquilo sustituido con carboxi;
\sqbullet alquilo sustituido con
alcoxicarbonilo inferior;
\sqbullet alquilamino sustituido con amino;
\sqbullet alquilamino sustituido con
N-alquilamino inferior;
\sqbullet alquilamino sustituido con
N,N-dialquilamino inferior;
\sqbullet alquilamino sustituido con
N-alcanoilamino inferior;
\sqbullet alquilamino sustituido con
hidroxi;
\sqbullet alquilamino sustituido con
carboxi;
\sqbullet alquilamino sustituido con
alcoxicarbonilo inferior;
\sqbullet alquilamino sustituido con fenil
alcoxicarbonilo inferior;
\sqbullet -OR^{6};
\sqbullet -SR^{6};
\sqbullet -S(O)R^{6};
\sqbullet -S(O)_{2}R^{6};
\sqbullet alcoxi inferior halogenado;
\sqbullet alquiltio inferior halogenado;
\sqbullet alquilsulfonilo inferior
halogenado;
\sqbullet -OCOR^{6};
\sqbullet -COR^{6};
\sqbullet -CO_{2}R^{6};
\sqbullet
-CON(R^{6})_{2};
\sqbullet -CH_{2}OR^{3};
\sqbullet -NO_{2};
\sqbullet -CN;
\sqbullet heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido;
\sqbullet heteroariloxi opcionalmente
sustituido;
\sqbullet
-S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente
sustituido);
\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente
sustituido;
\sqbullet
-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido);
puentes de formación de anillos condensados
unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo de fenilo,
teniendo dichos puentes las estructuras:
a)
en la que cada T^{2} representa
independientemente N, CH o
CG^{4};
T^{3} representa S, O, CHG^{4},
C(H)_{2}, o NR^{3}; y
el enlace al anillo de fenilo se consigue por
medio de átomos T^{2} y T^{3} terminales;
b)
en la que cada T^{2} representa
independientemente N, CH o
CG^{4};
con la salvedad de que pueden ser N un máximo de
dos átomos del puente T^{2}; y
el enlace al anillo de fenilo se consigue por
medio de átomos T^{2} terminales; y
c)
en la que cada T^{5} y T^{6}
representan independientemente O, S, CHG^{4},
C(H)_{2} o NR^{3};
y
el enlace al anillo de fenilo se consigue por
medio de átomos T^{5} terminales;
con la salvedad de que:
i) un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6} puede contener un máximo de dos heteroátomos de O, S o N;
y
ii) en un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6}, cuando un grupo T^{5} y un grupo T^{6} son átomos de
O, o dos grupos T^{6} son átomos de O, dichos átomos de O están
separados por al menos un átomo de carbono;
y con las salvedades adicionales de que:
- en G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4}, cuando
dos grupos R^{6} son ambos alquilos y están situados en el mismo
átomo de N, pueden estar ligados por un enlace, un O, un S o
NR^{3} para formar un heterociclo que contiene N de 5 a 7 átomos
en el anillo;
- cuando un anillo de arilo, heteroarilo o
heterociclilo está sustituido opcionalmente, dicho anillo puede
llevar hasta 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente
del grupo constituido por amino, amino sustituido por monoalquilo
inferior; amino sustituido por dialquilo inferior, alcanoilamino
inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado,
hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior
halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior,
-CO_{2}R^{3}, -CH_{2}OR^{3}, -OCO_{2}R^{3},
-CON(R^{6})_{2},
-OCON(R^{6})_{2},
-NR^{3}CON(R^{6})_{2}, nitro y ciano;
- el prefijo "inferior" denota un radical
que tiene hasta un máximo de 7 átomos inclusive.
o una sal farmacéuticamente aceptable o un
profármaco del mismo.
2. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
general:
en la
que
R^{1} y R^{2}:
i) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que el enlace se consigue por
medio de los átomos de carbono terminales, y cualquier grupo G^{1}
está situado en un átomo de No terminal del puente;
o
ii) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que uno de los elementos del
anillo T^{1} es N y los otros son CH, y el enlace se consigue por
medio de los átomos terminales;
y
en el que
m es 0 o un número entero de 1 a 2; y
G^{1} es un sustituyente seleccionado
independientemente del grupo constituido por:
\sqbullet -N(R^{6})_{2};
\sqbullet -NR^{3}COR^{6};
\sqbullet halógeno;
\sqbullet -OR^{6} en el que R^{6}
representa un alquilo inferior;
\sqbullet -NO_{2};
\sqbullet heteroariloxi opcionalmente
sustituido;
\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente
sustituido; y
R^{3} es H o alquilo inferior;
R^{6} se selecciona independientemente del
grupo constituido por
\sqbullet H;
\sqbullet alquilo inferior;
\sqbullet arilo opcionalmente sustituido;
\sqbullet arilalquilo inferior opcionalmente
sustituido;
y p es 0 ó 1;
Y se selecciona del grupo constituido por:
\sqbullet alquileno inferior, opcionalmente
sustituido por OH;
\sqbullet -CH_{2}-O-;
\sqbullet -S-;
\sqbullet -NH-;
\sqbullet
-S(O)_{p}-(heteroarilo de 5 eslabones)-;
\sqbullet -C(CN)(H)-;
\sqbullet -O-CH_{2}-;
\sqbullet -S(O)-; y
\sqbullet S(O)_{2}-;
q es 1;
G^{3} se selecciona del grupo constituido
por:
\sqbullet -NR^{3}COR^{6};
\sqbullet -CO_{2}R^{6};
\sqbullet
-CON(R^{6})_{2};
\sqbullet
-S(O)_{2}N(R^{6})_{2};
q' representa el número de sustituyentes G^{4}
del anillo de fenilo y es 0, 1, 2 ó 3; y
los radicales G^{4} se seleccionan del grupo
constituido por:
\sqbullet -N(R^{6})_{2};
\sqbullet halógeno;
\sqbullet alquilo inferior;
\sqbullet alquilo inferior sustituido con
halógeno;
\sqbullet -OR^{6};
\sqbullet -SR^{6};
\sqbullet -S(O)R^{6};
\sqbullet -S(O)_{2}R^{6};
\sqbullet alcoxi inferior halogenado;
\sqbullet alquiltio inferior halogenado;
\sqbullet alquilsulfonilo inferior
halogenado;
\sqbullet -OCOR^{6};
\sqbullet -COR^{6};
\sqbullet -CO_{2}R^{6};
\sqbullet
-CON(R^{6})_{2};
\sqbullet -CH_{2}OR^{3};
\sqbullet -NO_{2};
\sqbullet -CN;
\sqbullet heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido;
\sqbullet heteroariloxi opcionalmente
sustituido;
\sqbullet
-S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente
sustituido);
\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente
sustituido;
\sqbullet
-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido);
puentes de formación de anillos condensados
unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo de fenilo,
teniendo dichos puentes las estructuras:
a)
en la que cada T^{2} representa
independientemente N, CH o
CG^{4};
T^{3} representa S, O, CHG^{4}, CH_{2}, o
NR^{3}; y
el enlace al anillo de fenilo se consigue por
medio de átomos T^{2} y T^{3} terminales;
b)
en la que cada T^{5} y T^{6}
representan independientemente O, S, CHG^{4}, CH_{2} o NR^{3};
y
el enlace al anillo de fenilo se consigue por
medio de átomos T^{5} terminales;
con la salvedad de que:
i) un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6} puede contener un máximo de dos heteroátomos de O, S o N;
y
ii) en un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6}, cuando un grupo T^{5} y un grupo T^{6} son átomos de
O, o dos grupos T^{6} son átomos de O, dichos átomos de O
separados por al menos un átomo de carbono;
y con las salvedades adicionales de que:
- en G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4}, cuando
dos grupos R^{6} son ambos alquilos y están situados en el mismo
átomo de N, pueden estar ligados por un enlace, un O, un S o
NR^{3} para formar un heterociclo que contiene N de 5 a 6 átomos
en el anillo
- cuando un anillo de arilo, heteroarilo o
heterociclilo está sustituido opcionalmente, dicho anillo puede
llevar hasta 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente
del grupo constituido por amino, amino sustituido por monoalquilo
inferior; amino sustituido por dialquilo inferior, alcanoilamino
inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado,
hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior
halogenado, alquiltio inferior halogenado, -CO_{2}R^{3},
-CON(R^{6})_{2}, nitro y ciano;
- el prefijo "inferior" denota un radical
que tiene hasta un máximo de 7 átomos inclusive.
o una sal farmacéuticamente aceptable o un
profármaco del mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento de un
mamífero afectado por un estado caracterizado por
angiogénesis anormal o procesos de hiperpermeabilidad, que comprende
la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto
según la reivindicación 1 que es eficaz para tratar dicho
estado.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que dicho
estado es proliferación tumoral; retinopatía, incluyendo retinopatía
diabética, oclusión isquémica de la vena retiniana, retinopatía de
la premadurez y degeneración macular relacionada con la edad;
artritis reumatoide; psoriasis; o un trastorno ampolloso asociado
con formación de ampollas subepidérmicas, incluyendo penfigoide
ampolloso, eritema multiforme y dermatitis herpetiforme.
6. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
general:
en la
que
R^{1} y R^{2}:
i) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que el enlace se consigue por
medio de los átomos de carbono terminales; y cualquier grupo G^{1}
está situado en un átomo de No terminal del puente;
o
ii) forman conjuntamente un puente de
estructura
en el que uno de los elementos del
anillo T^{1} es N y los otros son CH, y el enlace se consigue por
medio de los átomos terminales;
y
en el que
m es 0 o un número entero de 1 a 2, y
G^{1} es un sustituyente seleccionado
independientemente del grupo constituido por:
\sqbullet -N(R^{6})_{2};
\sqbullet -NR^{3}COR^{6};
\sqbullet halógeno;
\sqbullet -OR^{6}, en el que R^{6}
representa alquilo inferior;
\sqbullet -NO_{2};
\sqbullet heteroariloxi opcionalmente
sustituido;
\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente
sustituido;
R^{3} es H o alquilo inferior;
R^{6} se selecciona independientemente del
grupo constituido por
\sqbullet H;
\sqbullet alquilo inferior;
\sqbullet arilo opcionalmente sustituido;
\sqbullet arilalquilo inferior opcionalmente
sustituido;
y p es 0 ó 1;
Y se selecciona del grupo constituido por:
\sqbullet alquileno inferior, opcionalmente
sustituido por OH;
\sqbullet -CH_{2}-O-;
\sqbullet -S-;
\sqbullet -NH-;
\sqbullet
-S(O)_{p}-(heteroarilo de 5 eslabones)-;
\sqbullet -C(CN)(H)-
\sqbullet -O-CH_{2}-;
\sqbullet -S(O)-; y
\sqbullet S(O)_{2}-;
q es 0 ó 1;
G^{3} se selecciona del grupo constituido
por
\sqbullet alquilo inferior;
\sqbullet -NR^{3}COR^{6};
\sqbullet -CO_{2}R^{6};
\sqbullet
-CON(R^{6})_{2};
\sqbullet
-S(O)_{2}N(R^{6})_{2};
q' representa el número de sustituyentes G^{4}
del anillo de fenilo y es 1, 2 ó 3; y
los radicales G^{4} se seleccionan del grupo
constituido por:
\sqbullet heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido;
\sqbullet heteroariloxi opcionalmente
sustituido;
\sqbullet
-S(O)_{p}(heteroarilo opcionalmente
sustituido);
\sqbullet heteroarilalquiloxi opcionalmente
sustituido;
\sqbullet
-S(O)_{p}(heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido);
puentes de formación de anillos condensados
unidas y que conectan posiciones adyacentes del anillo de fenilo,
teniendo dichos puentes las estructuras:
a)
en la que cada T^{2} representa
independientemente N, CH o
CG^{4};
T^{3} representa S, O, CHG^{4}, CH_{2}, o
NR^{3}; y
el enlace al anillo de fenilo se consigue por
medio de átomos T^{2} y T^{3} terminales;
b)
en la que cada T^{5} y T^{6}
representan independientemente O, S, CHG^{4}, CH_{2} o
NR^{3};
y
el enlace al anillo de fenilo se consigue por
medio de átomos T^{5} terminales;
con la salvedad de que:
i) un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6} puede contener un máximo de dos heteroátomos de O, S o N;
y
ii) en un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6}, cuando un grupo T^{5} es O, el otro T^{5} es S,
CR^{4}G^{4}, C(R^{4})^{2} o NR^{3}; y
iii) en un puente que contenga átomos T^{5} y
T^{6}, cuando un grupo T^{5} y un grupo T^{6} son átomos de
O, o dos grupos T^{6} son átomos de O, dichos átomos de O están
separados por al menos un átomo de carbono;
y con las salvedades adicionales de que:
- en G^{1}, G^{2}, G^{3} y G^{4}, cuando
dos grupos R^{6} son ambos alquilos y están situados en el mismo
átomo de N, pueden estar ligados por un enlace, un O, un S o
NR^{3} para formar un heterociclo que contiene N de 5 a 6 átomos
en el anillo; y
- cuando un anillo de arilo, heteroarilo o
heterociclilo está sustituido opcionalmente, dicho anillo puede
llevar hasta 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente
del grupo constituido por amino, amino sustituido por monoalquilo
inferior; amino sustituido por dialquilo inferior, alcanoilamino
inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado,
hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior
halogenado, alquiltio inferior halogenado, -CO_{2}R^{3},
-CON(R^{6})_{2}, nitro y ciano;
- el prefijo "inferior" denota un radical
que tiene hasta un máximo de 7 átomos inclusive.
o una sal farmacéuticamente aceptable o un
profármaco del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 6 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 6
para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento de un
mamífero afectado por un estado caracterizado por
angiogénesis anormal o procesos de hiperpermeabilidad, que comprende
la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto
según la reivindicación 6 que es eficaz para tratar dicho
estado.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que dicho
trastorno es proliferación tumoral; retinopatía, incluyendo
retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retiniana,
retinopatía de la premadurez y degeneración macular relacionada con
la edad; artritis reumatoide; psoriasis; o un trastorno ampolloso
asociado con formación de ampollas subepidérmicas, incluyendo
penfigoide ampolloso, eritema multiforme y dermatitis
herpetiforme.
10. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
a) Metilamida de ácido
4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il
carboxílico;
b) Amida de ácido
4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il
carboxílico;
c) Metilamida de ácido
4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil]
piridin-2-il carboxílico;
d) Amida de ácido
4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil]piridin-2-il
carboxílico;
e) Metilamida de ácido
4-[4-(3-bromofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il
carboxílico;
f) Amida de ácido
4-[4-(3-bromofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il
carboxílico;
g)
1-(4-clorofenilamino)-4-[(2-fenil-4-piridil)metil]ftalazina;
h)
1-[4-(4-piridiloxi)fenilamino]-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
i)
1-(indan-5-ilamino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina;
j) Dihidrocloruro de metilamida de ácido
4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin
-1-ilmetil]piridin-2-il
carboxílico;
k) Dimetanosulfonato de metilamida de ácido
4-[4-(4- clorofenilamino)
ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il
carboxílico;
l) Dihidrocloruro de amida de ácido
4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il
carboxílico;
m) Dimetanosulfonato de amida de ácido
4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il
carboxílico;
n) Dihidrocloruro de amida de ácido
4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil]piridin-2-il
carboxílico;
o) Dimetanosulfonato de amida de ácido
4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil]piridin-2-il
carboxílico;
p)
1-(indan-5-ilamino)-4-(4-piridilcianometil)ftalazina;
y
q)
1-(benzotiazol-6-ilamino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina
o una sal farmacéuticamente aceptable o un
profármaco del mismo.
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