CN1378543A - 具有血管生成抑制活性的取代的哒嗪和稠合的哒嗪 - Google Patents

具有血管生成抑制活性的取代的哒嗪和稠合的哒嗪 Download PDF

Info

Publication number
CN1378543A
CN1378543A CN00814059A CN00814059A CN1378543A CN 1378543 A CN1378543 A CN 1378543A CN 00814059 A CN00814059 A CN 00814059A CN 00814059 A CN00814059 A CN 00814059A CN 1378543 A CN1378543 A CN 1378543A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
randomly substituted
amino
low
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00814059A
Other languages
English (en)
Inventor
J·P·杜马斯
H·N·哈托穆－莫克达德
T·K·乔
H·C·E·克卢恩德
W·李
D·纳加拉斯纳姆
R·N·西布利
苏宁
S·J·博耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Corp
Original Assignee
Miles Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miles Inc filed Critical Miles Inc
Publication of CN1378543A publication Critical patent/CN1378543A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

具有血管生成抑制活性和通式(I)结构的被取代和稠合的哒嗪类,其中含A、B、D、E和L的环是含氮杂环;基团X和Y可以是所定义的连接单元的任何变化形式;R1和R2可以是所定义的独立的取代基或者可以一起是限定环的桥;环J可以是芳基、吡啶基或环烷基;而G基团可以是所定义取代基的任何变化形式。还公开了含有这些物质的药物组合物,及用这些物质治疗患有异常血管生成或渗透性过高病变为特征的病症的哺乳动物的方法。

Description

具有血管生成抑制活性的取代的哒嗪和稠合的哒嗪
技术领域：
本申请涉及小分子杂环药物，更具体地讲，涉及具有血管生成抑制活性的取代的哒嗪和稠合的哒嗪。
发明背景：
脉管发生包括由内皮细胞前体或成血管细胞至血管的重新形成。胚胎中的第一个脉管结构是通过血管生成形成的。血管生成包括由现存的血管发育为毛细血管，且是器官如脑和肾血管化的主要机制。虽然脉管发生仅限于胚胎发育，但是在成人中，例如，在孕期、妇女经期或伤口愈合时，可以发生血管生成。
血管生成和脉管发生的一个主要调节剂，不论在胚胎发育还是在一些血管生成依赖性疾病中，都是血管内皮生长因子(VEGF；也称为血管渗透性因子，VPF)。VEGF表示得自可变mRNA剪接的一族促细胞分裂剂同种型，并以同源二聚体的形式存在。VEGF KDR受体对血管内皮细胞具有高度特异性(其综述见：Farrara等，Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield等，FASEB J.1999，13，9)。
VEGF表达由氧不足(Shweiki等，Nature 1992，359，843)，及多种细胞因子和生长因子，如白介素-1、白介素-6、表皮生长因子和转化生长因子-α和-β引起。
迄今为止，已报告VEGF和VEGF族成员结合三种跨膜受体酪氨酸激酶(Mustonen等，J.Cell Biol，1995，129，895)，VEGF受体-1(也称为flt-1(fms样酪氨酸激酶-1))；VEGFR-2(也称为含受体的激酶插入功能域(KDR)、称为胎肝激酶-1(flk-1)的KDR的鼠科类似物)；和VEGFR-3(也称为flt-4)中的一种或多种。已显示KDR和flt-1具有不同的信号传导性质(Waltenberger等，J.Biol.Chem.1994，269，26988)；Park等，Oncogene 1995，10，135)。因此，在完整细胞中KDR进行强的配体依赖性酪氨酸磷酸化作用，而flt-1显示了较弱的反应。因此，与KDR结合是引起全范围CEGF-介导的生物反应的最低要求。
在体内，VEGF在脉管发生中表演了中心角色，并引起血管生成和血管的渗透作用。VEGF表达的失调是一些以异常血管生成和/或渗透性过高病变为特征的疾病发病的原因。因此，VEGF介导的信号传导级联的调节为控制血管生成异常和/或渗透性过高病变提供了有用的方式。
血管生成被看作肿瘤生成超过约1-2mm的绝对先决条件。氧和营养物质可以通过扩散提供给小于此界限值的肿瘤中的细胞。但是，在其已达到某种大小后，为了继续生长，每种肿瘤都依赖于血管生成。在肿瘤的低氧区域中的致瘤的细胞由于VEGF生成的刺激作用而反应，其引起静止内皮细胞的活化，从而刺激新的血管生成(Shweiki等，Proc.Nat′l.Acad.Sci.，1995，92，768)。此外，肿瘤区域的VEGF生成，其中没有血管生成，可以通过ras信号传导路径进行(Grugel等，J Biol.Chem.，1995，270，25915；Rak等，Cancer Res.1995，55，4575)。原位杂化研究以表明VEGF mRNA在很多种人肿瘤中强烈上调，包括肺部(Mattern等，Br.J.Cancer 1996，73，931)、甲状腺(Viglietto等，Oncogene 1995，11，1569)、乳腺(Brown等，HumanPathol.1995，26，86)、胃肠道(Brown等，Cancer Res.1993，53，4727；Suzuki等，Cancer Res.1996，56，3004)、肾和膀胱(Brown等，Am.J.Pathol.1993，143I，1255)、卵巢(Olson等，Cancer Res.1994，54，1255)和子宫颈(Guidi等，J.Nat′l Cancer Inst.1995，87，12137)癌症，及血管肉瘤(Hashimoto等，Lab.Invest.1995，73，859)和若干颅内肿瘤(Plate等，Nature 1992，359，845；Phillips等，Int.J.Oncol.1993，2，913；Berkman等，J.Clin.Invest.，1993，91，153)。以表明对KDR的中和单克隆抗体在阻断肿瘤血管生成中有一定效果(Kim等，Nature 1993，362，841；Rockwell等，Mol.Cell.Differ.1995，3，315)。
VEGF的过度表达，例如，在极度缺氧的条件下，可以导致眼内血管生成，引起血管的过度增殖，最终造成失明。在一些视网膜病中已观察到这样的级联，包括糖尿病视网膜病、局部缺血性视网膜-静脉闭塞、早产性视网膜病(Aiello等，New Engl.J.Med 1994，331，1480；Peer等，Lab.Invest.1995，72，638)及老年性视网膜黄斑变性(AMD；见Lopez等，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855)。
在类风湿性关节炎(RA)中，血管翳的内生长可以由血管生成因子的产生而介导。在RA患者的滑液中免疫反应性VEGF水平高，而在具有变性关节病症的其它类型的关节炎患者的滑液中VEGF水平低(Koch等，J.Immunol.1994，152，4149)。已表明血管生成抑制剂AGM-170在大鼠胶原性关节炎模型中防止关节的新血管生成(Peacock等，J.Exper.Med.1992，175，1135)。
也已表明在牛皮癣皮肤及与表皮下水疱形成有关的大疱病如大疱性类天疱疮、多形性红斑及疱疹样皮肤炎中，VEGF表达升高(Brown等，J.Invest.Dermatol.1995，104，744)。
由于KDR信号传导的抑制导致VEGF介导的血管生成和渗透性的抑制，故KDR抑制剂可用于治疗异常血管生成和/或渗透性过高病变为特征的疾病，包括上述疾病。
结构类似于本申请化合物的酞嗪和其它稠合酞嗪的实例公开于下列专利或专利申请中：WO 9835958(Novartis)、US 5,849,741、US3,753,988、US 3,478,028和JP 03106875。有关酞嗪的其它文献包括EI-Feky，S.A.，Bayoumy，B.E.和Abd EI-Sami，Z.K.，Egypt.J.Chem.(1991)，卷日期1990，33(2)，189-197；Duhault，J.，Gonnard，P.和Fenard，S.，Bull.Soc.Chim.Biol.，(1967)，49(2)，177-190；及Holava，H.M.和Jr，Partyka，R.A.，J.Med.Chem.，(1969)，12，555-556。本发明的化合物与上述各文献所公开的不同，且只有Novartis的公开文献描述了这些化合物作为血管生成的抑制剂。
如上所述，抑制血管生成的化合物用于治疗多种病症，因此，对其存在需求。这些物质是本发明的主题。
发明概述：
广义来讲，本发明涉及三类化合物或其药用盐或前药的总和，其中每类与其它类在范围上存在重叠部分。这三类化合物的各类中，化合物的通式相同，但是应注意在各类中含通式结构的一些基团的定义在某种程度上存在差异。因此，所定义的各类化合物彼此不同，但是在其范围上交叉。
第一类化合物具有如下通式：
Figure A0081405900571
其中R1和R2：i)独立地表示H或低级烷基；ii)一起形成下式结构的桥其中通过末端碳原子完成结合；iii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900573
其中通过末端碳原子完成结合；或iv)一起形成下式结构的桥
其中一个或两个环成员T1是N而其余的是CH，而结合通过末端原子完成。
在上述桥结构中，下标m是0或整数1-4，指所得稠合环可任选地带有不超过4个的取代基G1。
G1是独立地选自如下的一个取代基：-N(R6)2；-NR3COR6；卤素；烷基；环烷基；低级链烯基；低级环烯基；卤素取代的烷基；氨基取代的烷基；N-低级烷基氨基取代的烷基；N，N-二低级烷基氨基取代的烷基；N-低级烷酰基氨基取代的烷基；羟基取代的烷基；氰基取代的烷基；羧基取代的烷基；低级烷氧羰基取代的烷基；苯基低级烷氧羰基取代的烷基；卤素取代的烷基氨基；氨基取代的烷基氨基；N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；羟基取代的烷基氨基；氰基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低级烷氧羰基取代的烷基氨基；苯基-低级烷氧羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；卤代的低级烷氧基；卤代的低级烷硫基；卤代的低级烷基磺酰基；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-CH2OR3；-NO2；-CN；脒基；胍基；硫代；-B(OH)2；任选地被取代的芳基；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的饱和的杂环基；任选地被取代的部分不饱和的杂环基；-CO2R3；任选地被取代的杂芳基烷基；任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；任选地被取代的杂芳基烷氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；-CHO；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；及-NR3CON(R6)2。
基团R3是H或低级烷基。R6独立地选自如下基团：H；烷基；任选地被取代的芳基；及任选地被取代的芳基低级烷基。
在通式(I)中，R4是H、卤素或低级烷基；下标p是0、1或2；而X选自如下基团：O、S和NH。
连接部分Y选自如下基团：-(CR4 2)n-S(O)p-(5-员杂芳基)-(CR4 2)s-；-(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-；-O-CH2-；-S(O)-；-S(O)2-；-SCH2-；-S(O)CH2-；-S(O)2CH2-；-CH2S(O)-；及-CH2S(O)2-。上述可能的Y基团的头两个中，下标n和s各自独立地是0或整数1-2。取代基G2选自如下基团：-CN；-CO2R3；-CON(R6)2；及-CH2N(R6)2。
在通式(I)左侧所示的环中，A和D独立地表示N或CH；B和E独立地表示N或CH；而L表示N或CH；其条件是a)含A、B、D、E和L的该环中N原子的总数是1、2或3；及b)当L表示CH时，A和D中至少一个是N原子。下标q，其指示该环上可能的取代基G3的数目，是0、1或2。取代基部分G3选自如下基团：低级烷基；-NR3COR6；羧基取代的烷基；低级烷氧基羰基取代的烷基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CH2OR3；-CON(R6)2；-S(O)2N(R6)2；-NO2；-CN；任选地被取代的芳基；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的饱和的杂环基；任选地被取代的部分不饱和的杂环基；任选地被取代的杂芳基烷基；任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；任选地被取代的杂芳基烷氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；及-NR3CON(R6)2。
J是一个环，其选自如下基团：芳基；吡啶基；及环烷基。下标q′表示J环上取代基G4的数目，且是0、1、2、3、4或5。
J环上可能的取代基G4选自如下基团：-N(R6)2；-NR3COR6；卤素；烷基；环烷基；低级链烯基；低级环烯基；卤素取代的烷基；氨基取代的烷基；N-低级烷基氨基取代的烷基；N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基；N-低级烷酰基氨基取代的烷基；羟基取代的烷基；氰基取代的烷基；羧基取代的烷基；低级烷氧羰基取代的烷基；苯基低级烷氧羰基取代的烷基；卤素取代的烷基氨基；氨基取代的烷基氨基；N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；羟基取代的烷基氨基；氰基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低级烷氧羰基取代的烷基氨基；苯基-低级烷氧羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；卤代的低级烷氧基；卤代的低级烷硫基；卤代的低级烷基磺酰基；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-CH2OR3；-NO2；-CN；脒基；胍基；硫代；-B(OH)2；任选地被取代的芳基；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的饱和的杂环基；任选地被取代的部分不饱和的杂环基；-OCO2R3；任选地被取代的杂芳基烷基；任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；任选地被取代的杂芳基烷氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；-CHO；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；-NR3CON(R6)2；以及
连接J环的邻位的形成稠合环的桥，所述桥具有如下结构：
a)
Figure A0081405900591
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CR4G4、C(R4)2或NR3；且与J环的连接是通过末端原子T2和T3完成的；
b)
Figure A0081405900601
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；其条件是最多两个桥原子T2可以是N；且与J环的连接是通过末端原子T2完成的；及
c)
其中每个T4、T5和T6独立地表示O、S、CR4G4、C(R4)2或NR3；且与J环的连接是通过末端原子T4和T5完成的；其条件是：
i)当一个T4是O、S或NR3时，另一个T4是CR4G4或C(R4)2；
ii)含T5和T6原子的桥可以含有最多两个杂原子O、S或N；及
iii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5和一个T6基团是O原子，或两个T6基团是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子间隔。
其它条件是，1)在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时它们可以通过键、O、S或NR3连接形成含5-7个环原子的含N的杂环；及2)当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过5个取代基，它们独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、低级烷酰基氧基、-COR3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巯基、硫代和氰基。
第二类化合物具有如下通式：
Figure A0081405900611
其中R1和R2：i)独立地表示H或低级烷基；ii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900612
其中通过末端碳原子完成桥结合；iii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900613
其中通过末端碳原子完成桥结合；或iv)一起形成下式结构的桥
其中一个或两个环成员T1是N而其余的是CH，而结合通过末端原子完成。
在上述桥结构中，下标m是0或整数1-4；表明所得稠合环可任选地带有不超过4个的取代基G1。
G1是独立地选自如下的一个取代基：-N(R6)2；-NR3COR6；卤素；烷基；环烷基；低级链烯基；低级环烯基；卤素取代的烷基；氨基取代的烷基；N-低级烷基氨基取代的烷基；N，N-二低级烷基氨基取代的烷基；N-低级烷酰基氨基取代的烷基；羟基取代的烷基；氰基取代的烷基；羧基取代的烷基；低级烷氧羰基取代的烷基；苯基低级烷氧羰基取代的烷基；卤素取代的烷基氨基；氨基取代的烷基氨基；N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；羟基取代的烷基氨基；氰基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低级烷氧羰基取代的烷基氨基；苯基-低级烷氧羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；卤代的低级烷氧基；卤代的低级烷硫基；卤代的低级烷基磺酰基；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-CH2OR3；-NO2；-CN；脒基；胍基；硫代；-B(OH)2；任选地被取代的芳基；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的饱和的杂环基；任选地被取代的部分不饱和的杂环基；-OCO2R3；任选地被取代的杂芳基烷基；任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；任选地被取代的杂芳基烷氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；-CHO；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；及-NR3CON(R6)2。
基团R3是H或低级烷基。R6独立地选自如下基团：H；烷基；任选地被取代的芳基；及任选地被取代的芳基低级烷基。
在通式(I)中，R4是H、卤素或低级烷基；下标p是0、1或2；而X选自如下基团：O、S和NH。
连接部分Y选自如下基团：低级亚烷基，其任选地被OH或氧酰基取代；-CH2-O-；-CH2-S-；-CH2-NH-；-O-；-S-；-NH-；-(CR4 2)n-S(O)p-(5员杂芳基)-(CR4 2)s-；-(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-；-O-CH2-；-S(O)-；-S(O)2-；-SCH2-；-S(O)CH2-；-S(O)2CH2-；-CH2S(O)-；及-CH2S(O)2-。在上述可能的Y基团的第8和9个成员中，下标n和s各自独立地是0或整数1-2。取代基G2选自如下基团：-CN；-CO2R3；-CON(R6)2；及-CH2N(R6)2。
在通式(I)左侧所示的环中，A和D独立地表示N或CH；B和E独立地表示N或CH；而L表示N或CH；其条件是a)含A、B、D、E和L的该环中N原子的总数是1、2或3；及b)当L表示CH时，A和D中至少一个是N原子。下标q，其表示该环上可能的取代基G3的数目，是0、1或2。取代基部分G3选自如下的基团：-NR3COR6；羧基取代的烷基；低级烷氧羰基取代的烷基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CH2OR3；-CON(R6)2；-S(O)2N(R6)2；-NO2；-CN；任选地被取代的芳基；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的饱和的杂环基；任选地被取代的部分不饱和的杂环基；任选地被取代的杂芳基烷基；任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；任选地被取代的杂芳基烷氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；及-NR3CON(R6)2
J是一个环，其选自如下基团：芳基；吡啶基；及环烷基。下标q′表示J环上取代基G4的数目，且是0、1、2、3、4或5。
J环上可能的取代基G4选自如下基团：-N(R6)2；-NR3COR6；卤素；烷基；环烷基；低级链烯基；低级环烯基；卤素取代的烷基；氨基取代的烷基；N-低级烷基氨基取代的烷基；N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基；N-低级烷酰基氨基取代的烷基；羟基取代的烷基；氰基取代的烷基；羧基取代的烷基；低级烷氧羰基取代的烷基；苯基低级烷氧羰基取代的烷基；卤素取代的烷基氨基；氨基取代的烷基氨基；N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；羟基取代的烷基氨基；氰基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低级烷氧羰基取代的烷基氨基；苯基-低级烷氧羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；卤代的低级烷氧基；卤代的低级烷硫基；卤代的低级烷基磺酰基；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-CH2OR3；-NO2；-CN；脒基；胍基；硫代；-B(OH)2；任选地被取代的芳基；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的饱和的杂环基；任选地被取代的部分不饱和的杂环基；-OCO2R3；任选地被取代的杂芳基烷基；任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；任选地被取代的杂芳基烷氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；-CHO；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；-NR3CON(R6)2；又
连接J环的邻位的形成稠合环的桥，所述桥具有如下结构：
a)
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CR4G4、C(R4)2或NR3；且与J环的连接是通过末端原子T2和T3完成的；
b)
Figure A0081405900641
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；其条件是最多两个桥原子T2可以是N；且与J环的连接是通过末端原子T2完成的；及
c)
其中每个T4、T5和T6独立地表示O、S、CR4G4、C(R4)2或NR3；且与J环的连接是通过末端原子T4和T5完成的；其条件是：
i)当一个T4是O、S或NR3时，另一个T4是CR4G4或C(R4)2；
ii)含T5和T6原子的桥可以含有最多两个杂原子O、S或N；及
iii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5和一个T6基团是O原子，或两个T6基团是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子间隔。
其它条件是，1)在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时，它们可以通过键、O、S或NR3连接形成含5-7个环原子的含N的杂环；及2)当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过5个取代基，所述取代基独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、低级烷酰基氧基、-CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巯基、硫代和氰基。
第三类化合物具有如下通式：
Figure A0081405900651
其中R1和R2：i)独立地表示H或低级烷基；ii)一起形成下式结构的桥其中通过末端碳原子完成桥结合；iii)一起形成下式结构的桥其中通过末端碳原子完成桥结合；或iv)一起形成下式结构的桥
其中一个或两个环成员T1是N而其余的是CH，而桥结合通过末端原子完成。
在上述桥结构中，下标m是0或整数1-4；表明所得稠合环可任选地带有不超过4个的取代基G1。
G1是独立地选自如下的一个取代基：-N(R6)2；-NR3COR6；卤素；烷基；环烷基；低级链烯基；低级环烯基；卤素取代的烷基；氨基取代的烷基；N-低级烷基氨基取代的烷基；N，N-二低级烷基氨基取代的烷基；N-低级烷酰基氨基取代的烷基；羟基取代的烷基；氰基取代的烷基；羧基取代的烷基；低级烷氧羰基取代的烷基；苯基低级烷氧羰基取代的烷基；卤素取代的烷基氨基；氨基取代的烷基氨基；N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；羟基取代的烷基氨基；氰基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低级烷氧羰基取代的烷基氨基；苯基-低级烷氧羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；卤代的低级烷氧基；卤代的低级烷硫基；卤代的低级烷基磺酰基；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-CH2OR3；-NO2；-CN；脒基；胍基；硫代；-B(OH)2；任选地被取代的芳基；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的饱和的杂环基；任选地被取代的部分不饱和的杂环基；-OCO2R3；任选地被取代的杂芳基烷基；任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；任选地被取代的杂芳基烷氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；-CHO；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；及-NR3CON(R6)2。
基团R3是H或低级烷基。R6独立地选自如下基团：H；烷基；任选地被取代的芳基；任选地被取代的芳基低级烷基。
在通式(I)中，R4是H、卤素或低级烷基；下标p是0、1或2；及X选自如下基团：O、S和NH。
连接部分Y选自如下基团：低级亚烷基，其任选地被OH或氧酰基取代；-CH2-O-；-CH2-S-；-CH2-NH-；-O-；-S-；-NH-；-(CR4 2)n-S(O)p-(5员杂芳基)-(CR4 2)s-；-(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-；-O-CH2-；-S(O)-；-S(O)2-；-SCH2-；-S(O)CH2-；-S(O)2CH2-；-CH2S(O)-；及-CH2S(O)2-。
在上述可能的Y基团的第8和9个成员中，下标n和s各自独立地是0或整数1-2。取代基G2选自如下基团：-CN；-CO2R3；-CON(R6)2；及-CH2N(R6)2。
在通式(I)左侧所示的环中，A和D独立地表示N或CH；B和E独立地表示N或CH；而L表示N或CH；其条件是a)在含A、B、D、E和L的环中N原子的总数是1、2或3；及b)当L表示CH时，A和D中至少一个是N原子。下标q，其指示该环上可能的取代基G3的数目，是0、1或2。取代基部分G3选自如下基团：低级烷基；-NR3COR6；羧基取代的烷基；低级烷氧基羰基取代的烷基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CH2OR3；-CON(R6)2；-S(O)2N(R6)2；-NO2；-CN；任选地被取代的芳基；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的饱和的杂环基；任选地被取代的部分不饱和的杂环基；任选地被取代的杂芳基烷基；任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；任选地被取代的杂芳基烷氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；及-NR3CON(R6)2。
J是一个环，其选自如下基团：芳基；吡啶基；及环烷基。下标q′表示J环上取代基G4的数目，且是0、1、2、3、4或5。
J环上可能的取代基G4选自如下基团：任选地被取代的杂芳基烷基；任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；任选地被取代的杂芳基烷氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；-CHO；-OCON(R6)2；-NR3CO2R6；-NR3CON(R6)2；以及
连接J环的邻位的形成稠合环的桥，所述桥具有如下结构：
a)
Figure A0081405900671
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CR4G4、C(R4)2或NR3；且与J环的连接是通过末端原子T2和T3完成的；
b)
Figure A0081405900672
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；其条件是最多两个桥原子T2可以是N；且与J环的连接是通过末端原子T2完成的；及
c)
Figure A0081405900673
其中每个T4、T5和T6独立地表示O、S、CR4G4、C(R4)2或NR3；且与J环的连接是通过末端原子T4或T5完成的；其条件是：
i)当一个T4是O、S或NR3时，另一个T4是CR4G4或C(R4)2；
ii)含T5和T6原子的桥可以含有最多两个杂原子O、S或N；及
iii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5是O时，另一个T5是S、CR4G4、C(R4)2或NR3；
iv)在含T5和T6原子的桥中，当一个T5和一个T6基团是O原子，或两个T6基团是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子间隔。
其它条件是，1)在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时，它们可以通过一个键、O、S或NR3连接形成含5-7个环原子的含N的杂环；及2)当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过5个取代基，所述取代基独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、低级烷酰基氧基、-CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巯基、硫代和氰基。
这些化合物的药用盐以及这些化合物的常用前药，如含有羟基的本发明化合物的O-酰基衍生物，也在本发明的范围内。
本发明还涉及在药用载体中含有一种或多种本发明化合物、或者其盐或前药的药物组合物。
本发明还涉及用这些物质治疗患有以异常血管生成或渗透性过高病变为特征的病症的哺乳动物的方法，该方法包括给所述哺乳动物使用能有效治疗该病症的、一定量的本发明的化合物、或者其盐或前药。
发明详述：
定义：
前缀“低级”指最多含有7个原子，特别是最多含有5个碳原子的基团，所述基团是直链或者是具有一个或多个侧链的支链。
“烷基”指最多含有12个碳原子的烃基，其可以是直链或具有单个或多个侧链的支链。烷基特别是低级烷基。
当化合物、盐等使用复数形式时，也指单个化合物、盐等。
任何不对称碳原子可以存在于(R)-、(S)-或(R，S)构型，优选在(R)-或(S)-构型中。在顺式(＝Z-)或反式(＝E-)构型中在双键或环上可以存在取代基。因此，化合物可以以异构体的混合物或纯异构体，优选以对映体纯的非对映异构体并只具有顺式或反式双键的形式存在。
低级亚烷基Y可以是支链的或是直链的，但优选直链的，特别是亚甲基(-CH2)、亚乙基(-CH2-CH2)、三亚甲基(-CH2-CH2-CH2)或四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2)。当Y是低级亚烷基时，首选亚甲基。
“芳基”指具有6至14个碳原子的芳基，如苯基、萘基、芴基或菲基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，但特别是氟、氯或溴。
“吡啶基”指1-、2-或3-吡啶基，但特别是2-或3-吡啶基。
“环烷基”是含3至12个碳原子，优选3至8个碳原子的饱和碳环。
“环烯基”指非反应性和非芳香性不饱和碳环，其含有3至12个，优选3至8个碳原子，并最多含有3个双键。本领域技术人员公知，与芳香基团的不同之处在于缺少一个双键的环烯基基团，如环己二烯基，其非反应性对于合理的药物来说是不充分的，因此，将其用作取代基不在本发明的范围内。
环烷基和环烯基基团可以含有分支点，这样它们可以被烷基或链烯基基团取代。此类分支环基团的实例为3，4-二甲基环戊基、4-烯丙基环己基或3-乙基环戊-3-烯基。
盐特别是式I化合物的药用盐，例如，酸加成盐，优选带有碱性氮原子的式I化合物与有机酸或无机酸形成的。适宜的无机酸为，例如，氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸为，例如，羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如，乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、月桂酸、羟基乙酸、乳酸、-羟基丁酸、葡糖酸、葡萄糖单羧酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸如谷氨酸、天门冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰基氨基乙酸、N-乙酰基天冬酰胺或N-乙酰基半胱氨酸、丙酮酸、乙酰基乙酸、磷酸丝氨酸、2-或3-甘油磷酸。
在Y的定义中，二价基团“-(5员杂芳基)-”指含1-3个选自O、S和N的杂原子的5员芳杂环，其中N原子的数目为0-3，而O和S原子的数目各为0-1，并由碳原子与硫原子相连接、通过C或N原子与-(CR4)s-连接。此类二价基团的实例包括
Figure A0081405900701
在G1、G2、G3和G4的定义中，需要声明当在单个N上存在两个R6基团时，它们可以结合为5-7个原子的杂环。包括所连接的N原子，此类杂环的实例是：
Figure A0081405900702
“杂环基”或“杂环”指5至7员杂环系统，其具有选自氮、氧和硫的1-3个杂原子，其可以是不饱和或者完全或部分饱和的，且可以是未被取代的，或者特别是被低级烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或叔丁基取代。
当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过5个取代基，它们独立地选自如下的基团：氨基、单-或二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基如三氟甲基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基如三氟甲氧基、卤代的低级烷硫基如三氟甲硫基、低级烷酰基氧基、-CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巯基、硫代和氰基。
在与Y连接的环中，环成员A、B、D、E和L可以是N或CH，应理解可有可无的取代基G3须与碳原子连接而不是氮原子，且当所述碳原子带有取代基G3时，该G3取代基代替不存在G3基团时碳原子应带有的氢原子。
环J及一起形成第二个稠合环的两个相邻的G4部分的实例为：
Figure A0081405900711
“杂芳基”指单环或稠合双环芳环系统，其共具有5至10个原子，其中具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，而其余是碳原子。杂芳基优选共具有5或6个原子，其中1-3个是杂原子的单环系统。
“链烯基”指最多含12碳原子并可以是直链或具有一个或多个侧链的支链且最多含3个双键的不饱和基团。链烯基特别指最多具有两个双键的低级链烯基。
“烷酰基”指烷基羰基，并特别是低级烷基羰基。
卤代的低级烷基、卤代的低级烷氧基和卤代的低级烷硫基是其中烷基部分部分或全部被卤素优选氯和/或氟并首选氟原子取代的取代基。此类取代基的实例为三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、1，1，2，2-四氟乙氧基、二氯甲基、氟甲基和二氟甲基。
当某个取代基以片断序列如“苯基-低级烷氧羰基取代的烷基氨基”命名时，应理解连接点是此序列的末端部分(在此情况下是氨基)，且此序列的其它片断按照其在该序列所列的顺序彼此连接。因此，“苯基-低级烷氧羰基取代的烷基氨基”的一个实例是：
Figure A0081405900721
当取代基命名为以键(一般写作破折号)起始的片断序列如“-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)”时，应理解连接点是此序列的第一个原子(此情况下是S即硫原子)，且此序列的其它片断按照其在该实例所列的顺序彼此连接。因此，“-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)”的一个实例是：
Figure A0081405900722
应理解各不同连接基Y的最左侧部分连接含A、B、D、E和L的环，而该连接基的最右侧部分连接通式的哒嗪部分。因此，用连接基“-CH2-O-”或连接基“-O-CH2-”的例子有本发明的如下化合物：
Figure A0081405900723
优选及首选的基团：在通式(I)中，优选基团如下。R1和R2优选：i)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900731
其中通过末端碳原子完成结合；或ii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900732
其中一个环原子T1是N而其它是CH，且通过末端原子完成结合。
首选，任何G1位于该桥的非末端原子上。
下标m优选0或整数1-2，而取代基G1优选选自如下基团：-N(R6)2；-NR3COR6；卤素；烷基；氨基取代的烷基氨基；N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；羟基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低级烷氧基羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；卤代的低级烷氧基；卤代的低级烷硫基；卤代的低级烷基磺酰基；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-NO2；-CN；任选地被取代的杂芳基烷基；任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；任选地被取代的杂芳基烷氧基；及-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)。首选，G1是一取代基，其独立地选自如下基团：-N(R6)2；-NR3COR6；卤素；-OR6，其中R6表示低级烷基；-NO2；任选地被取代的杂芳基氧基；及任选地被取代的杂芳基烷氧基。
当R6是一烷基时，其优选低级烷基。基团R4优选H；p优选0或1；而X优选NH。在连接基Y中，下标n和s优选0、1或2。首选，Y选自如下基团：低级亚烷基，其任选地被OH取代；-CH2-O-；-S-；-NH-；-S(O)p-(5员杂芳基)-；-C(CN)(H)-；-O-CH2-；-S(O)-；及-S(O)2-取代。
在(I)结构左侧的环中，B和E优选CH，而在此环中N原子的总数优选1或2。首选，A、B、D和E各是CH而L是N原子，此环便是吡啶。
取代基G3优选选自如下基团：低级烷基；-NR3COR6；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；-CO2R6；-CON(R6)2；-S(O)2N(R6)2；-CN；任选地被取代的芳基；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的杂芳基烷基；任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；任选地被取代的杂芳基烷氧基；及-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)。首选，G3选自如下基团：低级烷基；-NR3COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；及-S(O)2N(R6)2.首选，下标q，其表示取代基G3的数目，是0或1。
J环优选苯环，且表示该苯环上的取代基G4的数目的下标q′，优选0、1、2或3。
G4部分优选选自如下基团：-N(R6)2；-NR3COR6；卤素；烷基；卤素取代的烷基；羟基取代的烷基；羧基取代的烷基；低级烷氧羰基取代的烷基；氨基取代的烷基氨基；N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；羟基取代的烷基氨基；羧基取代的烷基氨基；低级烷氧羰基取代的烷基氨基；苯基-低级烷氧羰基取代的烷基氨基；-OR6；-SR6；-S(O)R6；-S(O)2R6；卤代的低级烷氧基；卤代的低级烷硫基；卤代的低级烷基磺酰基；-OCOR6；-COR6；-CO2R6；-CON(R6)2；-CH2OR3；-NO2；-CN；任选地被取代的杂芳基烷基；任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；任选地被取代的杂芳基烷氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；及
形成稠合环的桥，其连接在苯环上并连接苯环的邻位，所述桥具有如下结构：
a)
Figure A0081405900741
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、CH2或NR3；并通过末端原子T2和T3完成与苯环的结合；
b)
Figure A0081405900751
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；其条件是最多两个桥原子T2可以是N；且与苯环的结合是通过末端原子T2完成的；及
c)
Figure A0081405900752
其中每个T5和T6独立地表示O、S、CHG4、CH2或NR3；并通过末端原子T5完成与苯环的结合。
首选，在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时，它们可以通过键、O、S或NR3连接形成5-6个环原子的含N杂环。
优选，当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以最多带有2个取代基，其独立地选自如下的基团：氨基、单-低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、低级烷酰基氧基、-CO2R3、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基和氰基。
首选，当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以最多带有2个取代基，其独立地选自如下的基团：氨基、单-低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、-CO2R3、-CON(R6)2、硝基和氰基。
本发明的方法旨在用于治疗人和其它哺乳动物中VEGF介导的病症。
这些化合物可以以单位剂型的形式通过口服、经皮、非肠道、注射、吸入或喷雾、或舌下、直肠或阴道内给药。术语“通过注射给药”包括静脉内、关节内、肌肉内、皮下和非肠道注射，以及输液技术的使用。经皮给药可以包括局部施用或透皮给药。一种或多种化合物可以与一种或多种无毒药用载体混合，且如果需要，可以与其它活性组分混合。
口服组合物可以按照制备药物组合物领域已知的任何适宜的方法进行制备。此类组合物可以含有一种或多种选自如下的试剂：稀释剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。
片剂含有活性组分，以及与其混合的适于制备片剂的无毒药用赋形。例如，这些赋形剂可以是，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒或崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；及粘合剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或可以通过已知技术包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，以便在较长的时间内提供持续作用。例如，可以使用延迟时间的物质如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。这些化合物还可以制备为固体的快速释放形式。
口服制剂也可以是硬明胶胶囊，其中活性组分与惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者是软明胶胶囊，其中活性组分与水或油介质混合，例如，花生油、液体石蜡或橄榄油。
还可以使用含水混悬剂，其中含有活性物质及与其混合的适于含水混悬剂制备的赋形剂。此类赋形剂为助悬剂，如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂和湿润剂可以是天然的磷脂如卵磷脂，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或者环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇脱水物的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该含水混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂如对羟基苯乙酯或正丙基酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
适于通过加入水制备含水混悬剂的可分散粉末和颗粒，使该活性组分与分散剂或湿润剂、助悬剂或一种或多种防腐剂混合。适宜的分散剂或湿润剂及助悬剂如上所示例。还可以存在其它赋形剂，例如，甜味剂、矫味剂和着色剂。
这些化合物也可以是非水液体制剂的形式，例如，含油混悬剂，其可以通过将这些活性组分悬浮于植物油如落花生油、橄榄油、芝麻油或花生油，或者矿物油如液体石蜡中，进行配制。含油混悬剂可以含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂和矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸防腐。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或者是矿物油，如液体石蜡，或是这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然胶如阿拉伯胶或黄芪胶，天然的磷脂如豆磷脂、卵磷脂，及脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或部分酯如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。这些乳液还可以含有甜味剂和矫味剂。
可以用甜味剂，例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这些制剂还可以含有缓和药、防腐剂及矫味和着色剂。
这些化合物也可以以栓剂的形式进行直肠或阴道内给药。可以通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备组合物，这些赋形剂在常温下是固体而在直肠或阴道温度下是液体并因此在直肠或阴道内熔化以释放药物。此类物质包括可可脂和聚乙二醇。
本发明的化合物还可以用本领域技术人员已知的防腐透皮给药(例如，见：Chien；“Transdermal Controlled Systemic Medications”；Marcel Dekker，Inc.；1987。Lipp等，WO 94/04157，94年3月3日)。例如，在适宜的挥发性溶剂中的式I化合物的溶液或混悬液，其中含有或不含有透皮促进剂，可以与本领域技术人员已知的其它的添加剂混合，如基质和杀菌剂。灭菌后，所得混合物可以按照已知方法制备为药物剂型。此外，用乳化剂和水处理，式I化合物的溶液或混悬液可以配制为洗剂或软膏。
处理透皮转运系统的适宜溶剂是本领域技术人员已知的，并包括低级醇如乙醇或异丙醇，低级酮如丙酮，低级羧酸酯如乙酸乙酯，极性醚如四氢呋喃，低级烃如己烷、环己烷或苯，或者卤代烃如二氯甲烷、氯仿、三氯三氟乙烷或三氯氟乙烷。适宜的溶剂还包括选自低级醇、低级酮、低级羧酸酯、极性醚、低级烃、卤代烃的一种或多种物质的混合物。
透皮转运系统的适宜的透皮促进剂是本领域技术人员已知的，并包括，例如，一羟基或多羟基醇如乙醇、丙二醇或苄醇，饱和或不饱和的C8-C18脂肪醇如月桂基醇或鲸蜡醇，饱和或不饱和的C8-C18脂肪酸如硬脂酸，最多具有24个碳原子的饱和或不饱和的脂肪酸酯如乙酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或棕榈酸的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或一甘油基酯，或者碳原子总数不超过24个的饱和或不饱和二元羧酸的二酯如己二酸二异丙基酯、己二酸二异丁基酯、癸二酸二异丙基酯、马来酸二异丙基酯或富马酸二异丙基酯。其它透皮促进物质包括磷脂酰基衍生物如卵磷脂或脑磷脂、萜烯、酰胺、酮、脲及其衍生物，以及醚如异山梨醇二甲基醚和二甘醇单乙醚。适宜的透皮促进制剂还可以包括选自一羟基或多羟基醇、饱和或不饱和的C8-C18脂肪醇、饱和或不饱和的C8-C18脂肪酸、最多具有24个碳原子的饱和或不饱和的脂肪酸酯、总共最多具有24个碳原子的饱和或不饱和二元羧酸的二酯、磷脂酰基衍生物、萜烯、酰胺、酮、脲及其衍生物以及醚的一种或多种物质的混合物。
透皮转运系统的适宜的粘合剂是本领域技术人员已知的并包括聚丙烯酸酯、硅酮、聚氨酯、嵌段聚合物、苯乙烯-丁二烯共聚物以及天然或合成的橡胶。纤维素醚、衍生后的聚乙烯及硅酸酯也可以用作基质组分。可以添加其它添加剂如粘性树脂或油来增加该基质的粘度。
对于本文公开的式I化合物的所有使用方案，日口服剂量优选0.01至200mg/kg总体重。通过注射，包括静脉内、肌肉内、皮下和非肠道注射以及使用输液技术，给药的日剂量优选0.01至200mg/kg总体重。直肠给药日剂量优选0.01至200mg/kg总体重。阴道内给药的日剂量优选0.01至200mg/kg总体重。局部给药的日剂量优选0.1至200mg，每天1至4次。透皮给药浓度优选维持日剂量0.01至200mg/kg需要的浓度。吸入给药的日剂量优选0.01至10mg/kg总体重。
本领域技术人员会领会给药的特定方式应依赖于多种因素，当进行给药治疗时，常规考虑所有因素。但是，还应理解任何指定患者的特定剂量水平应取决于不同的因素，包括但不限于所用的特定化合物的活性，患者的年龄，患者的体重，患者的整体健康状况，患者的性别，患者的饮食，给药时间，给药途径，排泄速度，药物的联合以及所治疗病症的严重性。本领域技术人员还应领会治疗的最佳途径，即治疗的方式，以及在规定天数内式I化合物或其药用盐的日给药次数，可以由本领域技术人员用常规治疗试验进行确定。
总制备方法：
本发明的化合物可以通过已知的化学反应和方法制备。虽然如此，给出下列总的制备方法以帮助读者合成KDR抑制剂，下文描述制备实施例的试验部分同时给出了更详尽的特定实例。对照化合物A通过Novartis的WO 9835958中描述的方法制备。
如果下文中没有特别限定，则这些方法中的所有可变基团如一般说明中所述。当在所给出的结构中，以给出符号(即R3、R4、R6、G1、G2、G3或G4)代表的可变基团或取代基使用一次以上时，应理解这些基团或取代基各自可以独立地在该符号的定义范围内变化。如上所述，本发明的化合物含有环单元，它们各自可以独立地带有0至5个定义不是H的取代基G1、G3或G4。相反，需指出在如下的总方法方案中，为了表明这样的G1、G3或G4取代基可以存在于该结构中，且为了易于绘图，即使其定义包括H，也使用G1、G3或G4取代基。但是，这样非标准用法并不意味着G1、G3或G4定义的改变。因此，只有在下文的总方法方案中，除了G1、G3或G4定义中给出的内容外，G1、G3或G4可以是H。最终化合物含有0至5个非氢原子基团G1、G3或G4。
在这些总方法中，可变基团M等于下式部分其中各可变基团或取代基可以独立地在该符号以前限定的范围内变化。
在这些总方法中，可变基团Q1等于下式部分
Figure A0081405900792
其中L是N，而各其它可变基团或取代基可以独立地在该符号以前限定的范围内变化。
在这些总方法中，可变基团Q2等于下式部分其中各可变基团或取代基可以独立地在该符号以前限定的范围内变化。
应意识到具有各个所述的可有可无的官能基的本发明的化合物，不是都可以用下式各方法制备的。在各方法的范围内，使用对该反应条件稳定的可有可无的取代基，或者如果需要，让可能参与该反应的官能基以被保护的形式存在，并且在适当的步骤中通过本领域技术人员熟知的方法彻底除去这些保护基。
总方法A：式I-D-1的化合物，其中R1、R2、R6、M、X和Y定义如上，通过方法A所示的反应路线方便地制备。因此，按照文献中描述的方法(Minisci等，Tetrahedron，1985，41，4157)，通过在过氧化氢和铁盐的存在下使用甲酰胺(II)，将易于制备的被取代的稠合或非稠合哒嗪(I-D)(如Novartis的申请WO9835958)官能基化转变为式(I-D-1)的被取代的2-氨基羰基吡啶。
                        方法A
Figure A0081405900802
总方法B：式I-D-2的化合物，其中R1、R2、R6、M、X和Y定义如上，而R3是低级烷基，通过方法B所示的反应路线方便地制备。因此，按照文献中描述的方法(Coppa，F.等，Tetrahedron Lettes 1992，33(21)，3057)，在S2O8 -2、酸和催化量的硝酸盐的存在下，使用单烷基草酸酯(III)，将易于制备的被取代的稠合或非稠合哒嗪(I-D)(如Novartis的申请WO9835958所述)官能基化转变为式(I-D-2)的被取代的2-烷氧基羰基吡啶。再通过用碱如在甲醇/水中的氢氧化钠将该酯水解形成其中R3是H的式I-D-2的化合物。式I-D-3的化合物，其中R6基团独立地定义如上，但是特别包括其中R6都不是H的化合物，由酸(I-D-2，R3＝H)通过用胺IV在偶联剂如DCC(二环己基碳二亚胺)的存在下处理，方便地制备。
                     方法B
Figure A0081405900811
总方法C：式I-D-4的化合物，其中M、X、R1、R2和Q1定义如上，按照方法C所示的反应路线方便地制备。因此，按照Hatam，N.A.R.；Whiting，D.A.，J.Chem Soc.C，1969，1921的方法，具有结构V的被取代的酮酸，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起为稠合的任选地被取代的苯基或稠合的6-员杂环，与高锰酸钾反应。式VI的化合物，其中R1和R2是低级烷基，按照专利CH 482415(Chem.Abstr.120261u，1970)中给出的方法方便地制备。接着，用肼处理式VI的粗品二元酸以制备哒嗪酮VII(具体反应条件见Vaughn，W.R.；Baird，S.L.J.Am.Chem.Soc.1946 68 1314)。哒嗪酮VII用氯代试剂如三氯氧磷处理得到中间体二氯代化合物，其在用水溶液处理时进行水解得到氯代哒嗪VIII。在碱如氢化钠的存在下，用式IX的亲核试剂处理氯代酸VIII。所得酸X用还原剂如BH3·THF按照Tilley，J.W.；CoffenD.L.Schaer，B.H.；Lind，J.，J.Org.Chem.1987，52，2469的方法还原。产物醇XI与碱和任选地被取代的4-卤代-吡啶基、任选被取代的4-卤代嘧啶基或任选被取代的4-卤代-哒嗪基(XII)反应，以获得式I-D-4的本发明化合物(具体反应条件见Barlow，J.J.；Block，M.H.；Hudson，J.A.；Leach，A.；Longridge，J.L.；Main，B.g.；Nicholson，S.，J.Org.Chem.1992，57，5158)。方法C
Figure A0081405900821
总方法D：式I-D-5的化合物，其中M、X、Q2和Z定义如上，按照方法D所示的反应路线方便地制备，当需要时其中可能参与反应的官能基以被保护的形式存在，并在适当的步骤用本领域技术人员熟知的方法彻底除去此类保护基。因此，按照Bernard，A.M.；Cocco，M.T.；Congiu，C.；Onnis，V.；Piras.P.P.，Synthesis 1998，317的方法，结构XIII的芳基氧基乙腈与结构XIV的酰基肼在碱如乙醇钠的存在下反应，得到式XV的产物。用酸如对甲苯磺酸盐处理，式XV的化合物进行环合得到式XVI的酞嗪酮。用卤代试剂如三氯氧磷处理后者，得到通式XVII的亚氨基酰氯。通过用式IX的亲核试剂在碱如氢化钠或氢氧化钾的存在下，在溶剂如甲苯或四氢呋喃中处理，完成式I-D-5的本发明化合物的转变。适于该阳离子的冠醚的存在，如对于钾离子来说18-冠-6的存在，常常加速此反应。方法D
Figure A0081405900831
总方法E：本发明的式I-D-6化合物，其中R1、R2、M、G3和X定义如上，通过方法E所示的反应路线方便地制备。因此，通过使用强碱如二异丙基氨化锂、氢化钠或DBU，接着加入式(XIX)的4-卤代吡啶，易于制备的被取代的4-甲基哒嗪XVII烷基化为被式XIX的取代的2-氨基羰基吡啶。此方法在如下情况下最有利：其中R1、R2和该哒嗪环一起形成酞嗪部分，q是1，取代基在吡啶环的2位上，且所述取代基是-CON(R6)2。
                       方法E
式XVIII的4-甲基哒嗪由式XX的酸或酯通过三步反应容易地制备，包括(1)与肼环合，(2)与脱水或氯代试剂如五氧化二磷或三氯氧磷反应，及(3)加入下式IX的亲核试剂：
Figure A0081405900841
本领域技术人员可容易地制备式XIX的4-卤代吡啶。化合物XIX-A，其中Q是1而取代基-CO(N6)2在吡啶的2位，由已知的2-氯羰基-4-氯-吡啶盐酸盐XXI和胺XXII制备如下：
Figure A0081405900842
总方法F：或者，式I-D-7-A的化合物通过I-D-7-E，其中R1、R2、M、Q1和X定义如上，通过方法F所示的反应路线方便地制备。此方法在如下情况下特别有利：其中B被取代或未被取代的4-吡啶基，在XXIV中其是4-卤代吡啶。因此，通过使用碱如氢化钠、DBU或碳酸钾，接着加入式XXIV的卤代的中间体，将易于制备的式XXIII的化合物烷基化得到式I-D-7-A的本发明化合物。然后，通过用热酸或碱水溶液处理，将所得式I-D-7-A的哒嗪任选地水解和脱羧基化，得到式I-D-7-B的本发明化合物。
或者，用碱如氢氧化钠的水溶液在室温下处理I-D-7-A，接着酸化得到结构I-D-7-C的本发明化合物。然后，可有用重氮烷处理该酸得到本发明化合物I-D-7-D，或在偶联试剂如DCC(二环己基碳二亚胺)存在下，用氨或伯胺或仲胺处理得到结构I-D-7-E的本发明化合物。方法F
Figure A0081405900851
由本领域技术人员熟知的方法制备式XXIII的中间体。因此，易于得到的式XXVI的二酯在适宜溶剂中用肼处理得到式XXVII的化合物。XVII与适宜的氯代试剂如三氯氧磷反应得到1，4-二氯吡地嗪，其再与亲核试剂IX(熔化的形式或在适宜的碱如三乙胺或N-甲基吗啉的存在下)反应，得到XXVIII。其中M是4-氯苯基，X是NH而R1和R2与吡嗪环一起构成酞嗪的XXVIII的制备见J.Chem Soc.1948，777-782。或者使用溴代试剂如POBR3，中间体中便含有溴而不是氯。预计适宜的碘代试剂同样可用于此方法中。结构XXIII的关键中间体由XXVIII在碱如氢化钠的存在下在加入Meldrum′s酸时形成，接着在碱如三乙胺的存在下乙醇解。
Figure A0081405900852
总方法G：或者，式I-D-8的化合物，其中R1、R2、M、X、R6和G3定义如上，通过方法G所示的反应路线方便地制备。因此，使用Martin，I；Anvelt，J.；Vares，L.；Kuehn，I.；Claesson，A.，Acta Chem.Scand.1995，49，230-232中描述的方法，或使用上述方法A或B，通过用易于得到的吡啶-4-甲酸酯XXIX代替I-D，将XXIX转变为XXX。接下来，用温和的还原剂如硼氢化钠按照Martin等的上述方法还原该酯，以便在酰胺取代基不变的前提下得到醇XXXI。然后，在碱如DBU中将醇XXXI与氯哒嗪XXVIII一起加热，得到式I-D-8的本发明化合物。
                           方法G
Figure A0081405900861
总方法H：式I-D-9的本发明化合物，其中R1、R2、M、X、R6、q和G3定义如上，而W是价键或-CH2-，通过方法H所示的反应路线方便地制备。此当q是1而XXXII是4-氯吡啶时此方法特别有利。或者，其它4-卤代吡啶如4-氟吡啶，可有用于此方法。因此，通过使用上述方法A或B的总方法，通过用4-氯吡啶代替I-D，将易于得到的4-氯吡啶XXXII转变为式XXXIII的中间体。用硫氢化钾或硫氢化钠还原XXXIII得到式XXXIV的硫醇。或者，通过与甲磺酰氯和适宜的碱如三乙胺反应，将由方法G得到的中间体XXXI的醇官能基转变为离去基团，并将所得中间体与硫氢化钾或硫氢化钠反应，得到式XXXV的硫醇。式XXXIV或式XXXV的硫醇都在DMF或其它适宜的溶剂中与得自方法F的中间体XXVIII和适宜的碱如二异丙基乙胺反应，得到I-D-9。
                          方法H
Figure A0081405900871
总方法I：式I-D-10的本发明化合物，其中R1、R2、M、X、R6、q和G3定义如上，通过方法I所示的反应路线方便地制备。因此，得自方法C的式XI的醇在适宜的碱的存在下与甲磺酰氯反应，接着与硫氢化钾或硫氢化钠反应得到硫醇XXXVI。在适宜的碱如三乙胺的存在下，该硫醇再与得自方法H的4-氯吡啶XXXIII反应得到式I-D-10的本发明化合物。同样，任选地被取代的4-氟吡啶可有用来代替XXXIII。或者，通过本领域技术人员已知的方法将XI转变为式XXXVII的卤代中间体，XXXVII与得自方法H的硫醇XXXIV反应得到I-D-10。通过用KHS或NaHS处理中间体XXXVII也可以转变为中间体XXXVI。
总方法J：式I-D-11或I-D-12的本发明化合物，其中R1、R2、M、X、W和G3定义如上且在该结构中存在亚砜或砜，通过方法J所示的反应路线方便地制备。通过用一当量的间氯过苯甲酸在二氯甲烷或氯仿中处理(MCPBA，Synth.Commun.，26，10，1913-1920，1996)或者用过碘酸盐钠在甲醇/水中在0℃至室温下处理(J.Org.Chem.，58，25，6996-7000，1993)，可以使如在代表性结构XXXVIII中所示，含有作为取代基G1、G3或G4的一部分或者作为Y的一部分的硫基的本发明化合物反应，转变为具有亚砜部分的本发明化合物如I-D-11。预计的副产物由多种N氧化物的混合物和砜I-D-12组成，它们可有通过色谱纯化除去。通过再使用一个当量的MCPBA或优选通过在乙酸/水中使用高锰酸钾(Eur.J.Med.Chem.Ther.，21，1，5-8，1986)或者通过使用存在于乙酸中的过氧化氢(Chem.Heterocycl.Compd.，15，1085-1088，1979)，得到砜I-D-12。在这些情况下，不需要的N氧化物变为主要的产物，在乙醇/乙酸中用钯碳催化剂氢化，可将它们转变为所需的亚砜或砜(Yakugaku Zasshi，69，545-548，1949，Chem.Abstr.，1950，4474)。
                              方法J
Figure A0081405900891
试验：
实施例1：制备4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺
向装有无水N-甲基甲酰胺(4.8mL)中的1-(4-氯苯氨基)4-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]酞嗪(制备见Novartis专利WO98/35958，98年2月11日)(0.828g，2.39mmol)的三颈烧瓶中，加入浓硫酸(0.12mL，2.39mmol)和硫酸亚铁(II)七水合物(0.33g，1.19mmol)。滴加过氧化氢(0.256mL，8.35mmol；30wt.％水溶液)以保持内部温度低于80℃。然后，将所得暗红色反应混合物在70℃下搅拌5小时。反应混合物冷却至室温，并用10％氢氧化钠水溶液(10mL)，接着用10％氨水(约100mL)骤冷以停止反应。将所得棕色沉淀通过硅藻土垫过滤，并用10％甲醇-二氯甲烷(3×100mL)萃取此滤液。合并的有机相用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发。将粗品油状物通过闪式柱色谱纯化(10％丙酮-二氯甲烷，接着1∶4∶20v/v甲醇-丙酮二氯甲烷)。用甲醇重结晶得到0.165g(0.404mmol，收率17％)的标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)9.28(s，1H)，8.70(d，J＝4.9，1H)，8.58(d，J＝7.4，1H)，8.49(d，J＝5.4，1H)，8.12(d，J＝8.4，1H)，7.89至7.99(m，5H)，7.51(dd，J＝5.1，1.7，1H)，7.38(dd，J＝9.1，1.9，2H)，4.67(s，2H)，2.75(d，J＝4.9，3H)；MS ES 404(M+H)+，理论值403；TLC(1∶4∶15 v/v甲醇-丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.74。
实施例2：制备4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酰胺
Figure A0081405900901
使用实施例1的制备方法，但是将N-甲基甲酰胺替换为甲酰胺，制备标题化合物(0.065g，0.167mmol，收率19％)。1H-NMR(DMSO-d6)9.27(s，1H)，8.58(d，J＝7.6，1H)，8.49(d，J＝4.5，1H)，8.12(d，J＝7.7，1H)，8.06(宽s，1H)，7.90至8.00(m，5H)，7.59(宽s，1H)，7.53(dd，J＝5.0，1.5，1H)，7.37(d，J＝8.7，2H)，4.66(s，2H)；MS ES 390(M+H)+，理论值389；TLC(1∶4∶15 v/v甲醇-丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.31。
实施例3：制备1-(4-氯苯基氨基)-4-(3-吡啶基甲氧基)酞嗪
Figure A0081405900902
装备搅棒和氩气入口的干燥的50-mL圆底烧瓶。该烧瓶装有1-氯-4-(4-氯苯基氨基)-酞嗪(R.D.Haworth和S.Robinson，J.Chem.Soc.1948，pp.777-782)(2.00g；约6.12mmol)、3-吡啶基甲醇(Aldrich)(10.02g，91.85mmol)和DBU(18.3mL，约18.7g，约123mmol)。将此反应在125℃下加热28小时。将此混合物冷却至室温并搅拌下加入蒸馏水(400mL)。水相用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩得到黄褐色固体，其通过硅胶色谱纯化(100％二氯甲烷→50％丙酮/二氯甲烷)得到纯化的所需化合物，为白色固体(1.24g，3.42mmol；收率56％)。TLC(20％丙酮/二氯甲烷)：Rf＝0.48。
实施例4：制备4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺步骤1：制备1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基甲氧基)-酞嗪
Figure A0081405900912
制备实施例3的总方法用于步骤1，由1-氯-4-(4-氯苯基氨基)酞嗪和4-吡啶基-甲醇制备实施例4；(收率87％)。TLC(20％丙酮/二氯甲烷)：Rf＝0.26。
步骤2：
警示：已注意到此反应可能爆炸，并可能强烈地放热，特别是如果加热该反应并存在未反应的过氧化氢时。
将上述步骤1的产物(0.600g，1.65mmol)溶解于16.5ml的N-甲基甲酰胺中。向此反应加入浓硫酸(0.264ml，4.96mmol)，接着FeSO4·7H2O(0.115g，0.413mmol)。将此溶液室温下搅拌15分钟，然后加入30％wt.过氧化氢/水(0.338ml，3.31mmol)(注意放热)。1小时后进行TLC分析表明此反应进行了50％。向此反应中再加入浓硫酸(0.264ml，4.96mmol)，接着加入FeSO4·7H2O(0.115g，0.413mmol)。在3小时内，向此反应中加入6等份的30％wt.过氧化氢/水(每等份为0.338ml，3.31mmol)。将不透明的棕色反应混合物在30℃下搅拌24小时。现在的TLC分析表明不存在起始物。将此反应用饱和碳酸钾(100ml)骤冷以停止反应，并用水洗涤滤出的固体。水层用乙醚(3×175ml)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩得到桔黄色固体。将此粗品通过硅胶色谱纯化(100％二氯甲烷→10％丙酮/二氯甲烷)得到纯化的所需化合物，为黄褐色固体(64mg，0.152mmol；收率9％)。TLC(10％.丙酮/二氯甲烷)：Rf＝0.38。
实施例5：制备4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酰胺
Figure A0081405900921
使用制备实施例4的总方法，由1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基甲氧基)酞嗪和甲酰胺制备实施例5；(10％收率)。TLC(二氯甲烷/丙酮/三乙胺7.5∶1.0∶0.5)：Rf＝0.42。
实施例6：制备4-[4-(3-溴苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基甲酸甲基酰胺
Figure A0081405900922
使用实施例1的制备方法，由1-(3-溴苯氨基)4-[(2-甲基-4吡啶基)甲基]酞嗪(制备见Novartis专利WO98/35958，11.02.98)制备标题化合物(0.15g，0.33mmol，33％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：9.30(s，1H)，8.70(d，J＝5.1，1H)，8.58(d，J＝7.7，1H)，8.49(d，J＝5.3，1H)，8.35(t，1.8，1H)，8.13(d，J＝8.3，1H)，7.88至8.01(m，4H)，7.51(dd，J＝5.0，1.5，1H)，7.29(t，J＝8.2，1H)，7.18(d，J＝7.7，1H)，4.68(s，2H)，2.75(d，J＝4.9，3H)；MS ES449(M+H)+，理论值448；TLC(20％丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.37。
实施例7：制备4-[4-(3-溴苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基甲酰胺
Figure A0081405900931
使用实施例1的制备方法，但是将N-甲基甲酰胺替换为甲酰胺，由1-(3-溴苯氨基)4-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]酞嗪(制备见Novartis专利WO98/35958，11.02.98)制备标题化合物(0.059g，0.13mmol，10.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)9.31(s，1H)，8.58(d，J＝7.7，1H)，8.49(d，J＝5.3，1H)，8.35(s，1H)，8.13(d，J＝7.5，1H)，8.05(宽s，1H)，7.89至7.99(m，4H)，7.59(宽s，1H)，7.53(dd，J＝5.1，1.5，1H)，7.29(t，J＝8.0，1H)，7.18(d，J＝7.8，1H)，4.68(s，2H)；MS ES 434/436(M+H)+w/lBr，理论值433；TLC(1∶4∶15 v/v甲醇-丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.59。
实施例8：制备1-(4-氯苯基氨基)-4-[(2-苯基-4-吡啶基)甲基]酞嗪步骤1：制备2-(2-苯基吡啶-4-基)-二氢化茚-1，3-二酮
Figure A0081405900941
排除空气，将邻苯二甲酸酐(4.38g，29.5mmol)和2-苯基-4-甲基吡啶(5.0g，29.5mmol)的混合物加热至200℃。将此反应熔融物在200℃下搅拌14小时，直到形成黄色沉淀。此反应冷却至100℃，并加入乙醇(300mL)。将所得棕色物质在乙醇中回流1小时，并在水浴中超声处理，以将此化合物破碎。将此沉淀过滤并在乙醇(100mL)中研磨，得到标题化合物，为黄色固体(3.2g，10.7mmol，36％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)12.06(宽s，1H)，9.04(d，J＝1.3，1H)，8.68(dd，J＝6.7，1.3，1H)，8.17(d，J＝6.7，1H)，7.79(dd，J＝8.0，5.2，2H)，7.61至7.64(m，3H)，7.45至7.53(m，4H)；MS ES 300(M+H)+，理论值299；TLC(1∶2∶8 v/v甲醇丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.32。
步骤2：制备4-[(2-苯基-吡啶基)甲基]-1(2H)-酞嗪酮
Figure A0081405900942
将2-(2-苯基-吡啶-4-基)-二氢化茚-1，3-二酮(3.1g，10.4mmol)和肼水合物(9.7mL)的混合物在130℃下在氩气氛下搅拌5小时。将反应混合物冷却并过滤。将所得粘性固体溶解于乙酸乙酯(250mL)，然后用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发。用乙醚研磨得到标题化合物，为米色固体(2.82g，9.0mmol，86％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)12.59(宽s，1H)，8.52(d，J＝4.6，1H)，8.24(dd，J＝7.7，1.0，1H)，7.95至8.03(m，4H)，7.78至7.91(m，2H)，7.40至7.49(m，3H)，7.21(d，J＝6.5，1H)，4.39(s，2H)；MS ES314(M+H)+，理论值313；TLC(1∶2∶8 v/v甲醇-丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.40。
步骤3：
在200℃下，在氩气氛下，将4-氯苯胺(1.63g，12.76mmol)、五氧化二磷(1.81g，12.76mmol)和三乙胺盐酸盐(1.76g，12.76mmol)的混合物加热并搅拌1.5小时，直到形成均匀的熔融物。向此熔融物中加入4-[(2-苯基-吡啶基)-甲基]-1(2H)-酞嗪酮(1.0g，3.19mmol)，并将反应混合物在200℃下搅拌2小时。将所得固体黑色物质冷却至100℃。加入甲醇(约100mL)和水(约400mL)，并将此反应混合物超声处理，直到黑色物质溶解。然后，加入二氯甲烷(250mL)，形成二相层，并加入浓氨水(约5mL)调节此反应至pH＝8。分离有机层，而水层用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过闪式柱色谱纯化(15％丙酮/二氯甲烷)得到1.25g(2.96mmol，93％收率)的标题化合物，为米色固体。1H-NMR(DMSO-d6)9.26(s，1H)，8.57(d，J＝8.1，1H)，8.49(d，J＝4.9，1H)，8.19(d，J＝8.2，1H)，(m，7H)，7.36 to 7.48(m，5H)，7.20(dd，J＝5.0，1.3，1H)，4.60(s，2H)；MS ES423(M+H)+，理论值422；TLC(20％丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.29。
实施例9：制备1-[4-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪
在氩气氛下，在130℃下，将1-氯-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(制备见Novartis专利WO98/35958，11.02.98)(0.540g.2.11mmol)和4-(4-氨基苯氧基)吡啶(1.18g，6.33mmol)在无水1-丁醇(8.4mL)中的混合物搅拌18小时。反应混合物用饱和碳酸钾水溶液(约50mL)停止反应，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过闪式柱色谱纯化，用7∶11∶2 v/v丙酮-二氯甲烷-甲醇洗脱，得到标题化合物，为油状物(0.340g，0.84mmol，40％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)9.26(s，1H)，8.58(d，J＝8.3，1H)，8.41至8.44(m，4H)，8.10(d，J＝8.2，1H)，7.90至8.03(m，4H)，7.30(d，J＝5.9，2H)，7.17(d，J＝9.2，2H)，6.91(d，J＝5.8，2H)，4.56(s，2H)；MS ES 406(M+H)+，理论值405；TLC(1∶7∶12 v/v甲醇-丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.08。
实施例10：制备1-(2，3-二氢化茚-5-基氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪
Figure A0081405900961
使用制备实施例9的方法，通过将5-氨基-2，3-二氢化茚替换4-(4-氨基苯氧基)吡啶，制备标题化合物(0.06g，0.17mmol，4.3％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)9.01(s，1H)，8.56(d，J＝7.2，1H)，8.42(dd，J＝4.3，1.4，2H)，8.05(d，J＝8.6，1H)，7.85至7.95(m，3H)，7.56(dd，J＝8.3，2.0，1H)，7.28(dd，J＝4.3，1.4，2H)，7.16(d，J＝8.1，1H)，4.54(s，2H)，2.79至2.89(m，4H)，1.96至2.07(m，2H)；MS ES 353(M+H)+，理论值352；TLC(3∶17∶80 v/v甲醇-丙酮-二氯甲烷)Rf＝0.20。
实施例11：制备4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺二盐酸盐
Figure A0081405900962
装备搅棒的50mL圆底烧瓶。向此烧瓶中加入存在于热甲醇(10mL)中的BAY 50-9193(250mg，0.62mmol)。滴加存在于甲醇的HCl(3.8N)，直到溶液pH为2。通过旋转蒸发将此溶液浓缩至一半体积。加入乙醚直到溶液混浊。过滤前将此溶液冷却至室温。用2∶1乙醚：MeOH(5mL)洗涤此桔黄色固体，接着用乙醚(5mL)洗涤。在50℃下将此固体在HV下干燥过夜。所需化合物(61mg，0.13mmol，21％收率)：m.p.255℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)8.93-8.96(m，1H)，8.73-8.74(m，1H)，8.53(d，J＝5.3，1H)，8.37-8.40(m，1H)，8.20-8.23(m，2H)，8.04(s，1H)，7.55-7.67(m，5H)，4.77(s，2H)，2.76(d，J＝4.6，3H)；ESMS(M+H)+＝404；TLC(二氯甲烷-丙酮，90∶10)：Rf＝0.44；元素分析理论值C22H22N5OCl3·0.5H2O，C 54.39，H 4.36，N 14.42，Cl 21.89；实测值C 54.39，H 4.37，N 14.30，Cl 20.17。
实施例12：制备4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺二甲磺酸盐
Figure A0081405900971
装备搅棒的50mL圆底烧瓶。向此烧瓶中加入在热MeOH(10mL)的BAY 50-9193(250mg，0.62mmol)。向溶液中加入甲磺酸(90μL，1.24mmol)。通过旋转蒸发将此溶液浓缩至一半体积。加入乙醚直到溶液混浊。过滤前将此溶液冷却至0℃。用乙醚洗涤该黄色固体(5mL)。在50℃下将此固体在HV下干燥过夜。所需化合物(309mg，0.52mmol，84％收率)：m.p.245-249℃；1H NMR(DMSO-d6)8.82(dd，J＝1.8，5.2，1H)，8.72-8.76(m，1H)，8.54(d，J＝5.1，1H)，8.39-8.42(m，1H)，8.20-8.27(m，1H)，8.04(s，1H)，7.55-7.65(m，5H)，4.75(s，2H)，2.76(d，J＝4.7，3H)，2.33(s，6H)；ES MS：(M+H)+＝404；TLC(二氯甲烷-丙酮，90∶10)：Rf＝0.45；元素分析理论值C24H26N5O7S2Cl·0.6H2O，C 47.57，H4.51，N 11.56，Cl 5.85，S 10.58％；实测值C 47.57，H 4.50，N 11.43，Cl5.88，S 10.88。
实施例13：制备4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酰胺二盐酸盐
装备搅棒的50mL圆底烧瓶。向此烧瓶中加入在热MeOH(10mL)中的BAY 50-9323(250mg，0.16mmol)。滴加在甲醇中的HCl(3.8N，约2mL)直到溶液pH为2。通过旋转蒸发将此溶液浓缩至一半体积。加入乙醚直到溶液变得混浊。过滤前将此溶液冷却至室温。用2∶1乙醚∶MeOH(约5mL)，然后用乙醚(约5mL)洗涤此桔黄色溶液。固体在50℃真空烘箱中干燥过夜。所需化合物(34mg，0.073mmol；11％收率)；mp＝180-198℃；1H NMR(DMSO-d6)9.00-9.03(m，1H)，8.54(d，J＝5.2，1H)，(m，1H)，8.20-8.23(m，1H)，8.09(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62(dd，J＝7.7，25，6H)，4.78(s，2H)；ES MS(M+H)y＝390；TLC(二氯甲烷-丙酮，95∶5)；Rf＝0.44；元素分析理论值C21H18N5OCl3，C 54.51，H 3.92，N15.13，Cl 22.98，实测值C 54.31，H 4.03，N 13.93，Cl 22.72。
实施例14：制备4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酰胺二甲磺酸盐
装备搅棒的25mL圆底烧瓶。向此烧瓶中加入在热MeOH(8mL)中的BAY 50-9323(250mg，0.64mmol)。将甲磺酸(93μL，1.28mmol)加入到此溶液中。加入乙醚直到溶液混浊.过滤前将此溶液冷却至0℃。用乙醚(5mL)洗涤该黄色固体。在50℃下将此固体在HV下干燥过夜。所需化合物(382mg，0.66mmol，99％收率)：m.p.156-161℃；1HNMR(DMSO-d6)8.82(dd，J＝2.0，5.5，1H)，8.55(d，J＝4.5，1H)，8.39-8.42(m，1H)，8.22-8.25(m，2H)，8.09(s，1H)，8.04(s，1H)，7.57-7.65(m，5H)，4.75(s，2H)，2.32(s，6H)；ES MS：(M+H)+＝390；TLC(二氯甲烷-丙酮，90∶10)：Rf＝0.18；元素分析理论值C23H24N5O7S2C1·1.5H2O，C45.38，H 4.46，N 11.50，Cl 5.82，S 10.53，实测值C 45.38，H 4.28，N11.27，Cl 5.85，S 10.93。
实施例15：制备4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酰胺二盐酸盐
Figure A0081405900991
装备搅棒的50mL圆底烧瓶。向此烧瓶中加入在热EtOH(10mL)中的BAY 50-9644(300mg，0.74mmol)。滴加从甲醇中的HCl(3.8N，约2mL)直到溶液pH为2。通过旋转蒸发将此溶液浓缩至一半体积。加入乙醚直到溶液变得混浊。过滤前将此溶液冷却至室温。用乙醚(约5mL)洗涤该黄色固体。在50℃下将此固体在真空烘箱中干燥。所需化合物(320mg，0.67mmol；91％收率)；mp＝143-145.2℃；1HNMR(DMSO-d6)11.87(s，1H)，9.18(d，J＝8.8，1H)，8.66(d，J＝5.2，1H)，8.40(d，J＝8.8，1H)，8.18-8.30(m，4H)；7.77(dd，J＝1.3，5，1H)，7.74(s，1 H)；7.55-7.75(m，4H)，5.65(s，2H)；ES MS(M+H)+＝406；TLC(二氯甲烷-丙酮，95∶5)；Rf＝0.184；元素分析理论值C21H18N5O2Cl3·0.8H2O，C51.07，H 4.02，N 14.18，Cl 21.53，实测值C 51.07，H 4.13，N 14.77，Cl20.42。
实施例16：制备4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酰胺二甲磺酸盐
Figure A0081405901001
装备搅棒的50mL圆底烧瓶。向此烧瓶中加入在热EtOH(10mL)中的BAY 50-9644(300mg，0.74mmol)。将甲磺酸(0.1mL，1.48mmol)加入到溶液中。通过旋转蒸发将此溶液浓缩至一半体积。加入乙醚直到溶液变得混浊。过滤前将此溶液冷却至室温。用乙醚洗涤该黄色固体(约5mL)。在50℃下将此固体在真空烘箱中干燥。所需化合物(393mg，0.66mmol；89％收率)；mp＝75-80℃；1H NMR(DMSO-d6)11.23(s，1H)，8.81(d，J＝9.2，1H)，8.67(d，J＝4.8，1H)，8.43(d，J＝9.2，1H)，8.24-8.32(m，2H)，8.18(s，1H)，8.17(s，1H)，7.78(dd，J＝1.5，5.1，1H)，7.74(s，1H)，7.59(dd，J＝9.0，18.9Hz，4H)，5.66(s，2H)，2.37(s，6H)；ESMS(M+H)+＝406；TLC(二氯甲烷-丙酮，95∶5)；Rf＝0.195；元素分析理论值C23H24N5O8S2Cl·1.6H2O，C 44.06，H 4.37，N 11.17，Cl 5.65，S24.51，实测值C 44.06，H 4.35，N 11.18，Cl 5.74，S 10.64。
实施例17：制备1-(4-氯苯基氨基)-4-[5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫基]酞嗪
将1-氯-4-(4-氯苯基氨基)酞嗪盐酸盐(R.D.Haworth和S.Robinson，J.Chem.Soc.1948，pp.777-782)(275mg；0.84mmol)、5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(303mg，1.67mmol)、二异丙基乙胺(3ml)的二甲基甲酰胺(3ml)的混合物，在氩气氛下，在100℃加热15小时。将所得残余物溶解于乙酸乙酯，并将所得溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再真空蒸发。粗品残余物在硅胶上进行色谱纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到29mg的纯标题化合物，Rf＝0.36(10％甲醇的二氯甲烷溶液)。
实施例18：制备1-(4-异丙基苯基氨基)-4-[5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基硫基]酞嗪
Figure A0081405901011
用实施例17的方法，使用的是1-氯-4-(4-异丙基苯基氨基)酞嗪(250mg，0.84mmol)而不是1-氯-4-(4-氯苯基氨基)酞嗪盐酸盐，得到21mg的纯标题化合物，Rf0.28(10％甲醇的二氯甲烷溶液)。
实施例19：制备1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基磺酰基)酞嗪
Figure A0081405901012
1-氯-4-(4-氯苯基氨基)-酞嗪(R.D.Haworth和S.Robinson，J.Chem.Soc.1948，pp.777-782)(2.00mmol)可以与一当量的4-巯基吡啶，在约140℃下，一起熔融约10-30分钟，得到残余物，将其溶解于乙酸乙酯，用碳酸钠水溶液洗涤，然后真空蒸发。将此残余物在硅胶上进行色谱纯化，用纯二氯甲烷至50％丙酮的二氯甲烷溶液的梯度洗脱，得到纯1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基硫基)酞嗪。此中间体硫醚可以在乙酸溶液中搅拌，以小批量加入30％过氧化氢水溶液，直到TLC分析表明所有起始物都已消耗。通过用乙酸乙酯稀释，用碳酸盐水溶液洗涤除去乙酸，并真空蒸发来分离粗产物。通过将此残余物在硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷/丙酮梯度洗脱，可以获得纯的本发明化合物。
实施例20：制备1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基亚磺酰基)酞嗪
Figure A0081405901021
按照Proudfoot等的总方法(J.Org.Chem.58，6996-700，1993)，室温下，实施例19的1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基硫基)酞嗪可以与一当量的高碘酸钠在甲醇/水中一起搅拌若干天，得到标题化合物，其通过在硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，可以进行分离纯化。
实施例21：制备1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基甲氧基)哒嗪
Figure A0081405901022
步骤1：向3，6-二溴-哒嗪(500mg，2.10mmol，制备见Pwdrali等；J.Org.Chem.；23，1958；778)和4-吡啶基甲醇(229mg，2.10mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物中，在0℃，氩气氛下，加入氢化钠(302mg，12.6mmol)。将反应混合物升温至室温，然后在50℃氩气氛下搅拌6小时，将所得桔黄色混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水停止过量的氢化钠的反应，直到不产生气泡。收集有机层并用盐水(3×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发，得到400mg(1.50mmol，71％收率)的1-溴-4-(4-吡啶基甲氧基)哒嗪油状物。将此粗品纯化到足以进行下步反应而不需进一步纯化。1H-NMR(MeOH-d4)8.52-8.54(m，2H)，7.80(d，1H)，7.52-7.54(m，2H)，7.25(d，1H)，5.60(s，2H)；MS LC 266 M+，269(M+3H)+，理论值266；TLC(3∶2 v/v乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.20。
步骤2：向在甲苯(3mL)中的1-溴-4-(4-吡啶基甲氧基)哒嗪(50mg，0.19mmol)加入4-氯苯胺(29mg，0.22mmol)、催化量的(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘基(1mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.6mg)和叔丁醇钠(26mg，0.27mmol)。在氩气氛下将此反应混合物在80℃下加热12小时。加热时此反应混合物变成深棕色。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水洗涤，并将有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将粗品混合物通过制备薄层板纯化，得到标题化合物(6mg，收率10％)。1H-NMR(MeOH-d4)，8.51(d，2H)，7.61(d，2H)，7.52(dd，2H)，7.15-7.25(m，4H)，5.49(s，2H)；MS ES 313(M+H)+，315(M+3H)+，316(M+4H)+，理论值312；TLC(5∶95 v/v甲醇-二氯甲烷)Rf＝0.2。
实施例22：制备1-(2，3-二氢化茚-5-基氨基)-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪
Figure A0081405901031
步骤1：将4-吡啶基乙腈盐酸盐(5.00g，32.2mmol)在40mL THF中声处理10分钟，并用加液漏斗将此混合物加入到氢化钠的10mLTHF溶液(1.55g，64.7mmol)中，同时维持温度低于15℃。加毕，将此混合物冷却至0℃，并向此混合物中加入1，4-二氯酞嗪(3.22g，24.3mmol)。此混合物立即变为红色。此反应再继续进行4小时，并将此混合物倒入到冷的氯化铵溶液中。将所得红色固体过滤，用水洗涤，并得到4.4 g的1-氯-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪(65％)；mp 265℃(分解)；1H NMR(CDCl3)δ6.00(s，1H)，7.39-8.60(m，8H)；LC/MS MH+281.4。
步骤2：将1-氯-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪(570mg，2.03mmol)和5-氨基-2，3-二氢化茚(320mg，2.40mmol)在20mL正丁醇中的混合物回流10小时。减压下蒸发溶剂，并将此固体溶解于50mL二氯甲烷中，并用4M KOH溶液和水洗涤。分离有机层并干燥(硫酸镁)。产物(420mg，55％)通过制备TLC在硅胶上纯化，用EtOAc/MeOH(20∶1)作为洗脱剂。Rf0.7；mp 122-123℃；1H NMR(CD3OD)δ2.15(m，2H)，2.85(m，4H)，7.20-8.60(m，12H)；LC/MS MH+378.4。
实施例23：制备1-(苯并噻唑-6-基氨基)-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪
Figure A0081405901041
使用制备实施例22的方法，用6-氨基苯并噻唑(360mg，2.40mmol)代替5-氨基-2，3-二氢化茚，并用1-氯-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(制备见Novartis专利WO98/35958，11.02.98，520mg，2.03mmol)代替1-氯-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪，制备此标题化合物。纯产物特征数据：mp 163-164℃；Rf0.6(EtOAc∶MeOH＝20∶1)；1H NMR(CD3OD)δ4.65(s，2H)，7.38(s，2H)，7.96(m，5H)，8.40(s，2H)，8.49(m，2H)，8.82(s，2H)，9.11(s，2H)；LC/MS MH+370.4。
生物试验记录和体外试验数据
KDR检测：
KDR激酶的胞质激酶功能域表达为Sf9昆虫细胞中的6His融合蛋白。此KDR激酶功能域融合蛋白用Ni++螯合柱纯化。将96孔ELISA板用存在于100μl HEPES缓冲液(20mM HEPES，pH7.5，150mM氯，0.02％硫汞撒)的5μg聚(Glu4；TyR1)(Sigma Chemical Co.，StLouis，MO)在4℃下包被过夜。使用前，用HEPES、氯化钠缓冲液洗涤此板，并用存在于HEPES、氯化钠缓冲液中的1％BSA、0.1％Tween 20封闭此板。
以半log稀释度，将被测化合物在100％DMSO进行倍比稀释，由4mM至0.12μM。将这些稀释液在水中进一步稀释20倍以获得在5％DMSO中的化合物溶液。向被测板中加入85μl检测缓冲液(20mMHEPES，pH7.5，100mM KCl，10mM MgCl2，3mM MnCl2，0.05％甘油，0.005％Triton X-100，1mM-巯基乙醇，含或不含3.3μM ATP)，加入5μl的被稀释的化合物至最终体积100μl。最终浓度在10μM至0.30nM，其存在于0.25％DMSO中。通过加入10μl(30ng)的KDR激酶功能域引起反应。
室温温和摇动下，将检测液与被测化合物或载体单独孵育60分钟。洗涤各孔，并用抗磷酸酪氨酸(PY)，mAb克隆4G10(UpstateBiotechnology，Lake Placid，NY)探测磷酸酪氨酸(PY)。用抗小鼠IgG/HRP轭合物(Amersham International plc，Buckinghamshire，England)检测PY/抗-PY复合物。通过与100μl 3，3′，5，5′-四甲基联苯胺溶液(Kirkegaard and Perry，TMB Microwell 1组分过氧化酶底物)孵育定量测定磷酸酪氨酸。通过加入100μl 1％含HCl的终止液(Kirkegaard and Perry，TMB1组分停止溶液)停滞颜色变化。
在450nm用96孔板读数仪SpectraMax 250(Molecular Devices)分光光度测定光密度。从所有OD值中减去背景(在检测液中无ATP)OD值，并按照如下方程式计算抑制百分率：
IC50值用最小平方分析程序用化合物浓度对抑制百分率计算。此检测中IC50＜100nM的化合物包括实施例1、2、4、5、6、7、10、11、12、13、14、15、16和23的化合物。IC50在100nM至1000nM之间的化合物包括实施例8、9和22。所检测IC50大于1000nM的包括实施例3、17、18和21。
细胞机械试验：抑制3T3KDR磷酸化：
表达了全长KDR受体的NIH3T3细胞在DMEM(LifeTechnologies，Inc.，Grand Island，NY)中生长，该培养基中补充有10％新生牛血清、低浓度葡萄糖、25mM/L丙酮酸钠、吡哆辛盐酸盐和0.2mg/ml的G418(Life Technologies Inc.，Grand Island，NY)。在湿度5％二氧化碳气氛中，在37℃下，将这些细胞维持在胶原I-包被的T75瓶(Becton Dickinson Labware，Bedford，MA)中。
将1.5×104个细胞加入到胶原I包被的96孔板中的DMEM生长培养基中。6小时后，洗涤细胞并用不含血清的DMEM培养基替换原培养基。过夜培养使这些细胞静止后，用含0.1％牛白蛋白(SigmaChemical Co.，St Louis，MO)的Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水(LifeTechnologies Inc.，Grand Island，NY)代替原培养基。以1％DMSO最终浓度向这些细胞中加入不同浓度(0-300nM)的被测化合物后，将这些细胞室温下孵育30分钟。然后，室温下用VEGF(30ng/ml)处理细胞10分钟。VEGF刺激后，除去缓冲液，并通过加入150μl的提取缓冲液(50mM Tris，pH7.8，补充有10％甘油，50mM BGP，2mMEDTA，10mM NaF，0.5mM NaVO4和0.3％TX-100)，在4℃下将细胞裂解30分钟。
为了评定受体磷酸化，将100微升的各细胞裂解物加入到先包被了300ng抗体C20(Santa Cruz Biotechnology，Inc.，Santa Cruz，CA)的ELISA板孔中。孵育60分钟后，洗涤培养板并用抗-磷酸酪氨酸mAb克隆4G10(Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY)针对磷酸酪氨酸检测结合的KDR。洗涤培养板并将这些孔用抗小鼠IgG/HRP轭合物(Amersham International plc，Buckinghamshire，England)孵育60分钟。洗涤这些孔，并通过每孔中加入100μl 3，3′，5，5′-四甲基联苯胺溶液(Kirkegaard and Perry，TMB Microwell 1组分过氧化酶底物)定量测定磷酸酪氨酸。通过加入100μl 1％含HCl的终止液(Kirkegaard and Perry，TMB1组分停止溶液)停滞颜色变化。
在450nm用96孔板读数仪(SpectraMax 250，Molecular Devices)分光光度测定光密度。从所有OD值中减去背景(未加入VEGF)OD值，并按照如下方程式计算抑制百分率：
Figure A0081405901071
IC50值用最小平方分析程序用化合物浓度对抑制百分率计算。此检测中IC50＜20nM的化合物包括实施例2、6、7、11、15和16。IC50在20nM至50nM之间的化合物包括实施例1、4、5、8、10、12、13和14。所检测IC50大于50nM的包括实施例9和21。
Matrigel血管生成模型：
制备Matrigel塞和体内相：Matrigel(Collaborative BiomedicalProducts，Bedford，MA)是从鼠肿瘤中提取的基膜，主要由层粘连蛋白、胶原IV和硫酸类肝素蛋白聚糖组成。其在4℃为无菌液体，但是在37℃快速形成固体。
在4℃将液体Matrigel与SK-MEL2人肿瘤细胞混合，该细胞中转染了含属VEGF基因、带有选择性标记物的质粒。选择下肿瘤细胞在体外生长，并以2×106个每0.5ml的比例将细胞与冷液体Matrigel混合。用25号针将0.5毫升皮下植入在腹部中线周围。在植入当天开始，以30、100和300mg/kg的量每天口服一次被测化合物，被测化合物以在乙醇/Cremaphor EL/盐水(12.5％∶12.5％∶75％)中的溶液形式给药。植入后第12天将小鼠安乐死，并收集Matrigel颗粒以分析血红蛋白含量。
血红蛋白检测：将Matrigel颗粒置于4体积(w/v)的4℃裂解缓冲液(20mM Tris pH7.5，1mM EGTA，1mM EDTA，1％Triton X-100[EM Science，Gibbstown，N.J.]和完全无EDTA的蛋白酶抑制剂合剂[Mannheim，Germany])，并在4℃下匀化。将匀浆摇动下在冰上孵育30分钟，并在4℃下以14K x g离心30分钟。将上清液转移至冷的离心管中并于4℃下贮存以备血红蛋白检测。
将小鼠血红蛋白(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)以5mg/ml悬浮于高压灭菌的水(BioWhittaker，Inc，Walkersville，MD.)中。在裂解缓冲液(见上)从500微克/ml至30微克/ml产生标准曲线。绘制标准曲线，并将裂解物样品以5微升/孔的量加入到聚苯乙烯96孔板中，一式两份。用Sigma血浆血红蛋白试剂盒(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)，TMB底物在50ml室温乙酸中重新组成。室温下每孔中加入100微升的底物，接着加入100微升/孔的过氧化氢溶液。将培养板室温下孵育10分钟。
在600nm用96孔板读数仪SpectraMax 250微量板分光光度法检测系统(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)分光光度测定光密度。从所有孔的数值中减去背景裂解缓冲液读数
总样品血红蛋白含量按照如下方程式计算：
总血红蛋白＝(样品裂解物体积)×(血红蛋白浓度)
从含有细胞的Matrigel样本的各总血红蛋白中减去没有细胞的Matrigel样本的平均总血红蛋白。按照如下方程式计算抑制百分率：
Figure A0081405901081
在此检测中，以30、100和300mg/kg每天一次口服时，实施例1和2都显示了显著的活性，给药动物对载体与照动物的Matrigel样品相比，总血红蛋白含量的抑制大于50％。
基于此说明书或本文中公开的本发明的实施方式，本发明的其它实施方案对本领域技术人员来说应是显而易见的。此说明书和实施例只是举例性的，本发明的实际范围和实质由如下权利要求书指明。

Claims (19)

1.通式如下的化合物或其药用盐或前药其中R1和R2：i)独立地表示H或低级烷基；ii)一起形成下式结构的桥其中通过末端碳原子完成结合；iii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900023
其中通过末端碳原子完成结合；或iv)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900024
其中一个或两个环成员T1是N而其余的是CH，且结合通过末端原子完成；且
其中m是0或整数1-4；及
G1是独立地选自如下的取代基
·-N(R6)2；
·-NR3COR6；·卤素；·烷基；·环烷基；·低级链烯基；·低级环烯基；·卤素取代的烷基；·氨基取代的烷基；·N-低级烷基氨基-取代的烷基；·N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基；·N-低级烷酰基氨基-取代的烷基；·羟基取代的烷基；·氰基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低级烷氧羰基取代的烷基；·苯基低级烷氧羰基取代的烷基；·卤素取代的烷基氨基；·氨基-取代的烷基氨基；·N-低级烷基氨基-取代的烷基氨基；·N，N-二-低级烷基氨基-取代的烷基氨基；·N-低级烷酰基氨基-取代的烷基氨基；·羟基取代的烷基氨基；·氰基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低级烷氧羰基取代的烷基氨基；·苯基低级烷氧基羰基-取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)2R6；·卤代的低级烷氧基；·卤代的低级烷硫基；·卤代的低级烷基磺酰基；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·脒基；·胍基；·硫代；·-B(OH)2；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的杂芳基；·任选地被取代的饱和的杂环基；·任选地被取代的部分不饱和的杂环基；·-OCO2R3；·任选地被取代的杂芳基烷基；·任选地被取代的杂芳基氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；·CHO；·-COCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2R3是H或低级烷基；R6独立地选自如下基团：·H；·烷基；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的芳基低级烷基；及R4是H、卤素或低级烷基；p是0、1或2；
X选自如下基团：O、S和NH；
Y选自如下基团：
·-(CR4 2)n-S(O)p-(5-员杂芳基)-(CR4 2)s-；
·-(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-；
  其中下标n和s各自独立地是0或整数1-2；而G2选自如下基团：-CN、-CO2R3、-CON(R6)2及-CH2N(R6)2；
·-O-CH2-；
·-S(O)-；
·-S(O)2-；
·-SCH2-；
·-S(O)CH2-；
·-S(O)2CH2-；
·-CH2S(O)-；及
·-CH2S(O)2-；
A和D独立地表示N或CH；
B和E独立地表示N或CH；
L表示N或CH；
其条件是
a)含A、B、D、E和L的该环中N原子的总数是1、2或3；及
b)当L表示CH时，A和D中至少一个是N原子；
q是0、1或2；
G3选自如下基团：
·低级烷基；
·-NR3COR6；
·羧基取代的烷基；
·低级烷氧羰基取代的烷基；
·-OR6；
·-SR6；
·-S(O)R6；
·-S(O)2R6；
·-OCOR6；
·-COR6；
·-CO2R6；
·-CH2OR3；
·-CON(R6)2；
·-S(O)2N(R6)2；
·-NO2；
·-CN；
·任选地被取代的芳基；
·任选地被取代的杂芳基；
·任选地被取代的饱和的杂环基；
·任选地被取代的部分不饱和的杂环基；
·任选地被取代的杂芳基烷基；
·任选地被取代的杂芳基氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；
·任选地被取代的杂芳基烷氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；
·-OCON(R6)2；
·-NR3CO2R6；
·-NR3CON(R6)2；
J是选自如下的环：
·芳基；
·吡啶基；及
·环烷基；
q′表示J环上取代基G4的数目，并是1、2、3、4或5，而G4部分选自如下：
·-N(R6)2；
·-NR3COR6；
·卤素；
·烷基；
·环烷基；
·低级链烯基；
·低级环烯基；
·卤素取代的烷基；·氨基-取代的烷基；·N-低级烷基氨基-取代的烷基；·N，N-二-低级烷基氨基-取代的烷基；·N-低级烷酰基氨基-取代的烷基；·羟基取代的烷基；·氰基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低级烷氧羰基取代的烷基；·苯基低级烷氧羰基取代的烷基；·卤素取代的烷基氨基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；·N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；·N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；·羟基取代的烷基氨基；·氰基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低级烷氧羰基-取代的烷基氨基；·苯基-低级烷氧基羰基-取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·卤代的低级烷氧基；·卤代的低级烷硫基；·卤代的低级烷基磺酰基；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·脒基；·胍基；·硫代；·-B(OH)2；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的杂芳基；·任选地被取代的饱和的杂环基；·任选地被取代的部分不饱和的杂环基；·-OCO2R3；·任选地被取代的杂芳基烷基；·任选地被取代的杂芳基氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；·-CHO；·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2；·连接环J的邻位的形成稠合环的桥，所述桥具有如下结构：a)
Figure A0081405900081
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CR4G4、C(R4)2或NR3；且与J环的连接是通过末端原子T2和T3完成的；b)其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；其条件是最多两个桥原子T2可以是N；且与J环的连接是通过末端原子T2完成的；及c)
Figure A0081405900092
其中
每个T4、T5和T6独立地表示O、S、CR4G4、C(R4)2或NR3；且
与J环的连接是通过末端原子T4或T5完成的；
其条件是：
i)当一个T4是O、S或NR3时，另一个T4是CR4G4或C(R4)2；
ii)含T5和T6原子的桥可以含有最多两个杂原子O、S或N；及
iii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5和一个T6基团是O原子，或两个T6基团是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子间隔；
其它条件是：
—在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时它们可以通过键、O、S或NR3连接形成含5-7个环原子的含N的杂环；及
—当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过5个取代基，它们独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、低级烷酰基氧基、-CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巯基、硫代和氰基。
2.通式如下的化合物或其药用盐或前药
Figure A0081405900101
其中R1和R2：i)一起形成下式结构的桥其中通过末端碳原子完成结合；或ii)一起形成下式结构的桥
其中一个环原子T1是N而其它是CH，且通过末端原子完成结合；
其中
m是0或整数1-2；而
G1独立地选自如下基团：
·-N(R6)2；
·-NR3COR6；
·卤素；
·烷基；
·氨基取代的烷基氨基；
·N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；
·N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；
·N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；·羟基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低级烷氧基羰基取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·卤代的低级烷氧基；·卤代的低级烷硫基；·卤代的低级烷基磺酰基；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-NO2；·-CN；·任选地被取代的杂芳基烷基；·任选地被取代的杂芳基氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·及-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；R3是H或低级烷基；R6独立地选自如下基团：·H；·低级烷基；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的芳基低级烷基；及p是0或1；Y选自如下基团：·-(CH2)n-S(O)p-(5-员杂芳基)-(CH2)s-；·-(CH2)n-C(G2)(H)-(CH2)s-；
其中下标n和s各自独立地是0或1；而  G2选自如下基团：-CN、-CO2R3、-CON(R6)2及-CH2N(R6)2；·-O-CH2-；·-S(O)-；·-S(O)2-；·-SCH2-；·-S(O)CH2-；·-S(O)2CH2-；·-CH2S(O)-；及·-CH2S(O)2-；A和D独立地表示N或CH；L表示N或CH；其条件是a)含A、D和L的该环中N原子的总数是1或2；及b)当L表示CH时，A和D中至少一个是N原子；q是0、1或2；G3选自如下基团：·低级烷基；·-NR3COR6；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；·-CN；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的杂芳基；·任选地被取代的杂芳基烷基；·任选地被取代的杂芳基氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·及-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；q′且表示该苯环上的取代基G4的数目，并是0、1、2或3；且G4部分选自如下基团：·-N(R6)2；·-NR3COR6；·卤素；·烷基；·卤素取代的烷基；·羟基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低级烷氧羰基取代的烷基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；·N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；·N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；·羟基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低级烷氧羰基取代的烷基氨基；·苯基-低级烷氧羰基取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·卤代的低级烷氧基；·卤代的低级烷硫基；·卤代的低级烷基磺酰基；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；
·-CN；
·任选地被取代的杂芳基烷基；
·任选地被取代的杂芳基氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；
·任选地被取代的杂芳基烷氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；及
·形成稠合环的桥，其连接在苯环上并连接苯环的邻位，所述桥具有如下结构：
a)
Figure A0081405900141
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、CH2或NR3；并通过末端原子T2和T3完成与苯环的结合；b)
Figure A0081405900142
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；其条件是最多两个桥原子T2可以是N；且与苯环的结合是通过末端原子T2完成的；及c)
Figure A0081405900143
其中每个T5和T6独立地表示O、S、CHG4、CH2或NR3；并
通过末端原子T5完成与苯环的结合；
其条件是：
i)含T5和T6原子的桥可以含有最多两个杂原子O、S或N；及
ii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5和一个T6基团是O原子，或两个T6基团是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子间隔；
且其它条件是：
—在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时它们可以通过键、O、S或NR3连接形成含5-7个环原子的含N的杂环；及
—当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过2个取代基，它们独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、低级烷酰基氧基、-CO2R3、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基和氰基。
3.通式如下的化合物或其药用盐或前药
Figure A0081405900151
其中R1和R2：i)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900152
其中通过末端碳原子完成结合，且任何基团G1位于该桥的非末端原子上；或
ii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900161
其中一个环原子T1是N而其它是CH，且通过末端原子完成结合；且
其中
m是0或整数1-2；而
G1独立地选自如下基团：
·-N(R6)2；
·-NR3COR6；
·卤素；
·-OR6，其中R6表示低级烷基；
·-NO2；
·任选地被取代的杂芳基氧基；
·任选地被取代的杂芳基烷氧基；
R3是H或低级烷基；
R6独立地选自如下基团：
·H；
·低级烷基；
·任选地被取代的芳基；
·任选地被取代的芳基低级烷基；及
p是0或1；
Y选自如下基团：
·-S(O)p-(5-员杂芳基)--；
·-C(CN)(H)-；
·-O-CH2-；
·-S(O)-；及
·-S(O)2-；
q是0或1；
G3选自如下基团：
·低级烷基；
·-NR3COR6；
·-CO2R6；
·-CON(R6)2；
·-S(O)2N(R6)2；
q′表示该苯环上的取代基G4的数目，并是0、1、2或3；且
G4部分选自如下基团：
·-N(R6)2；
·卤素；
·低级烷基；
·卤素取代的低级烷基；
·-OR6；
·-SR6；
·-S(O)R6；
·-S(O)2R6；
·卤代的低级烷氧基；
·卤代的低级烷硫基；
·卤代的低级烷基磺酰基；
·-OCOR6；
·-COR6；
·-CO2R6；
·-CON(R6)2；
·-CH2OR3；
·-NO2；
·-CN；
·任选地被取代的杂芳基烷基；
·任选地被取代的杂芳基氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；
·任选地被取代的杂芳基烷氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；及
·形成稠合环的桥，其连接在苯环上并连接苯环的邻位，所述桥具有如下结构：
a)
Figure A0081405900181
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、CH2或NR3；并通过末端原子T2和T3完成与苯环的结合；b)
Figure A0081405900182
其中
每个T5和T6独立地表示O、S、CHG4、CH2或NR3；并
通过末端原子T5完成与苯环的结合；
其条件是：
i)含T5和T6原子的桥可以含有最多两个杂原子O、S或N；及
ii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5和一个T6基团是O原子，或两个T6基团是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子间隔；
且其它条件是：
—在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时它们可以通过键、O、S或NR3连接形成含5-6个环原子的含N的杂环；及
—当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过2个取代基，它们独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、-CO2R3、-CON(R6)2、硝基和氰基。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1所述的化合物以及药用载体。
5.对患有异常血管生成或渗透性过高病变为特征的病症的哺乳动物的治疗方法，包括给所述哺乳动物使用治疗所述病症有效量的权利要求1的化合物。
6.权利要求5所述的方法，其中所述病症是肿瘤生长；视网膜病，包括糖尿病性视网膜病、局部缺血性视网膜静脉闭塞、早产的视网膜病和与年龄有关的视网膜黄斑变性；类风湿性关节炎；牛皮癣；或与表皮下水疱形成有关的大疱病，包括大疱性类天疱疮、多形红斑和疱疹样皮炎。
7.通式如下的化合物或其药用盐或前药
Figure A0081405900191
其中R1和R2：i)独立地表示H或低级烷基；ii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900192
其中通过末端碳原子完成结合；iii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900193
其中通过末端碳原子完成结合；或iv)一起形成下式结构的桥
其中一个或两个环成员T1是N而其余的是CH，且结合通过末端原子完成；及
其中
m是0或整数1-4；及
G1是独立地选自如下的一个取代基：
·-N(R6)2；
·-NR3COR6；
·卤素；
·烷基；
·环烷基；
·低级链烯基；
·低级环烯基；
·卤素取代的烷基；
·氨基取代的烷基；
·N-低级烷基氨基取代的烷基；
·N，N-二-低级烷基氨基-取代的烷基；
·N-低级烷酰基氨基-取代的烷基；
·羟基取代的烷基；
·氰基取代的烷基；
·羧基取代的烷基；
·低级烷氧羰基取代的烷基；
·苯基低级烷氧羰基取代的烷基；
·卤素取代的烷基氨基；
·氨基取代的烷基氨基；
·N-低级烷基氨基-取代的烷基氨基；
·N，N-二-低级烷基氨基-取代的烷基氨基；
·N-低级烷酰基氨基-取代的烷基氨基；
·羟基取代的烷基氨基；
·氰基取代的烷基氨基；
·羧基取代的烷基氨基；
·低级烷氧羰基取代的烷基氨基；
·苯基-低级烷氧羰基取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·卤代的低级烷氧基；·卤代的低级烷硫基；·卤代的低级烷基磺酰基；·-OCOR6；·-COR6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·脒基；·胍基；·硫代；·-B(OH)2；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的杂芳基；·任选地被取代的饱和的杂环基；·任选地被取代的部分不饱和的杂环基；·-OCO2R3；·任选地被取代的杂芳基烷基；·任选地被取代的杂芳基氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；·CHO；·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2；R3是H或低级烷基；R6独立地选自如下基团：·H；·烷基；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的芳基低级烷基；及R4是H、卤素或低级烷基；p是0、1或2；X选自如下基团：O、S和NH；Y选自如下基团：·低级亚烷基，任选地被OH或氧酰基取代；·-CH2-O-；·-CH2-S-；·-CH2-NH-；·-O-；·-S-；·-NH-；·-(CR4 2)n-S(O)p-(5员杂芳基)-(CR4 2)s-；·-(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-；其中
n和s各自独立地是0或整数1-2；及
G2选自如下基团：-CN、-CO2R3、-CON(R6)2及-CH2N(R6)2；·-O-CH2-；·-S(O)-；·-S(O)2-；·-SCH2-；·-S(O)CH2-；·-S(O)2CH2-；及·-CH2S(O)-；·-CH2S(O)2-，A和D独立地表示N或CH；B和E独立地表示N或CH；L表示N或CH；其条件是a)含A、B、D、E和L的该环中N原子的总数是1、2或3；及b)当L表示CH时，A和D中至少一个是N原子；q是0，1，或2；G3选自如下基团：·-NR3COR6；·羧基取代的烷基；·低级烷氧基羰基-取代的烷基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CH2OR3；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；·-NO2；·-CN；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的杂芳基；·任选地被取代的饱和的杂环基；·任选地被取代的部分不饱和的杂环基；·任选地被取代的杂芳基烷基；·任选地被取代的杂芳基氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2；J是选自如下的环：·芳基；·吡啶基；和·环烷基；q′表示J环上取代基G4的数目，且是0、1、2、3、4或5，而G4部分选自如下的基团：·-N(R6)2；·-NR3COR6；·卤素；·烷基；·环烷基；·低级链烯基；·低级环烯基；·卤素取代的烷基；·氨基取代的烷基；·N-低级烷基氨基取代的烷基；·N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基；·N-低级烷酰基氨基取代的烷基；·羟基取代的烷基；·氰基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低级烷氧羰基取代的烷基；·苯基低级烷氧羰基取代的烷基；·卤素取代的烷基氨基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；·N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；·N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；·羟基取代的烷基氨基；·氰基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低级烷氧羰基取代的烷基氨基；·苯基-低级烷氧羰基取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·卤代的低级烷氧基；·卤代的低级烷硫基；·卤代的低级烷基磺酰基；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·脒基；·胍基；·硫代；·-B(OH)2；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的杂芳基；·任选地被取代的饱和的杂环基；·任选地被取代的部分不饱和的杂环基；·-OCO2R3；·任选地被取代的杂芳基烷基；·任选地被取代的杂芳基氧基；-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；·-CHO；·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；
·-NR3CON(R6)2；
·形成稠合环的桥，该桥连接在J环上并连接J环的邻位，所述桥具有如下结构：
a)
其中
每个T2独立地表示N、CH或CG4；
T3表示S、O、CR4G4、C(R4)2或NR3；且与J环的连接是通过末端原子T2和T3完成的；
b)
Figure A0081405900262
其中每个T2独立地表示N、CH或CG4；其条件是最多两个桥原子T2可以是N；且与J环的连接是通过末端原子T2完成的；及c)其中每个T4、T5和T6独立地表示O、S、CR4G4、C(R4)2或NR3；且与J环的连接是通过末端原子T4或T5完成的；其条件是：i)当一个T4是O、S或NR3时，另一个T4是CR4G4或C(R4)2；ii)含T5和T6原子的桥可以含有最多两个杂原子O、S或N；及
iii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5和一个T6基团是O原子，或两个T6基团是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子间隔；
以及其它条件是：
—在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时，它们可以通过键、O、S或NR3连接形成含5-7个环原子的含N的杂环；及
—当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过5个取代基，所述取代基独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、低级烷酰基氧基、-CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巯基、硫代和氰基。
8.具有如下通式结构的化合物或其药用盐或前药
Figure A0081405900271
其中R1和R2：i)一起形成下式结构的桥其中通过末端碳原子完成结合；或ii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900273
其中环原子T1之一是N而其它的是CH，且结合通过末端原子完成；及
其中m是0或整数1-2；及
G1是独立地选自如下的一个取代基：
·-N(R6)2；
·-NR3COR6；
·卤素；
·烷基；
·氨基取代的烷基氨基；
·N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；
·N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；
·N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；
·羟基取代的烷基氨基；
·羧基取代的烷基氨基；
·低级烷氧羰基取代的烷基氨基；
·-OR6；
·-SR6；
·-S(O)R6；
·-S(O)2R6；
·卤代的低级烷氧基；
·卤代的低级烷硫基；
·卤代的低级烷基磺酰基；
·-OCOR6；
·-COR6；
·-CO2R6；
·-CON(R6)2；
·-NO2；
·-CN；
·任选地被取代的杂芳基烷基；
·任选地被取代的杂芳基氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；
·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；R3是H或低级烷基；R6独立地选自如下基团：·H；·低级烷基；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的芳基低级烷基；及p是0或1；Y选自如下基团：·低级亚烷基，任选地被OH或氧酰基取代；·-CH2-O-；·-CH2-S-；·-CH2-NH-；·-O-；·-S-；·-NH-；·-(CH2)n-S(O)p-(5员杂芳基)-(CH2)s-；·-(CH2)n-C(G2)(H)-(CH2)s-；其中n和s各自独立地是0或1；及G2选自如下基团：-CN、-CO2R3、-CON(R6)2和-CH2N(R6)2；·-O-CH2·-S(O)-；·-S(O)2-；·-SCH2-；·-S(O)CH2-；·-S(O)2CH2-；·-CH2S(O)-；及·-CH2S(O)2A和D独立地表示N或CH；L表示N或CH；其条件是a)含有A、D和L的环中N原子的总数是1或2；及b)当L表示CH时，A和D中至少一个是N原子；q是0、1或2；G3选自如下基团：·-NR3COR6；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；·-CN；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的杂芳基；·任选地被取代的杂芳基烷基；·任选地被取代的杂芳基氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；q′表示苯环上取代基G4的数目，且是0、1、2或3；及G4部分选自如下基团：·-N(R6)2；·-NR3COR6；·卤素；·烷基；·卤素取代的烷基；·羟基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低级烷氧基羰基-取代的烷基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低级烷基氨基-取代的烷基氨基；
·N，N-二-低级烷基氨基-取代的烷基氨基；
·N-低级烷酰基氨基-取代的烷基氨基；
·羟基取代的烷基氨基；
·羧基取代的烷基氨基；
·低级烷氧基羰基-取代的烷基氨基；
·苯基-低级烷氧基羰基-取代的烷基氨基；
·-OR6；
·-SR6；
·-S(O)R6；
·-S(O)2R6；
·卤代的低级烷氧基；
·卤代的低级烷硫基；
·卤代的低级烷基磺酰基；
·-OCOR6；
·-COR6；
·-CO2R6；
·-CON(R6)2；
·-CH2OR3；
·-NO2；
·-CN；
·任选地被取代的杂芳基烷基；
·任选地被取代的杂芳基氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；
·任选地被取代的杂芳基烷氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；
·形成稠合环的桥，其连接在苯环上并连接苯环的邻位，所述桥具有如下结构：
a)
Figure A0081405900311
其中各T2独立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、C(H)2或NR3；及与苯环的结合是通过末端原子T2和T3完成的；b)其中各T2独立地表示N、CH或CG4；其条件是最多两个桥原子T2可以是N；及与苯环的结合是通过末端原子T2完成的；及c)
其中
各T5和T6独立地表示O、S、CHG4、C(H)2或NR3；及
与苯环的结合是通过末端原子T5完成的；
其条件是：
i)含T5和T6原子的桥可以含有最多两个杂原子O、S或N；及
ii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5和一个T6基团是O原子，或两个T6基团是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子间隔；
以及其它条件是：
—在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时，它们可以通过键、O、S或NR3连接形成含5-7个环原子的含N的杂环；及
—当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过2个取代基，所述取代基独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、低级烷酰基氧基、-CO2R3、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基和氰基。
9.具有如下通式结构的化合物或其药用盐或前药
Figure A0081405900331
其中R1和R2：i)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900332
其中通过末端碳原子完成结合，而任何基团G1位于该桥的非末端原子上；或
ii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900333
其中一个环原子T1是N而其它是CH，而结合通过末端原子完成；及
其中
m是0或整数1-2；及
G1是独立地选自如下的一个取代基：
·-N(R6)2；
·-NR3COR6；
·卤素；
·-OR6，其中R6表示低级烷基；·-NO2；·任选地被取代的杂芳基氧基；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；R3是H或低级烷基；R6独立地选自如下基团：·H；·低级烷基；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的芳基低级烷基；及p是0或1；Y选自如下基团：·低级亚烷基，任选地被OH取代；·-CH2-O-；·-S-；·-NH-；·-S(O)p(5员杂芳基)-；·-C(CN)(H)-；·-O-CH2；·-S(O)-；·-S(O)2-；q是0或1；G3选自如下基团：·-NR3COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；q′表示苯环上G4取代基的数目，且是0、1、2或3；及G4部分选自如下基团：·-N(R6)2；·卤素；·低级烷基；·卤素取代的低级烷基；
·-OR6；
·-SR6；
·-S(O)R6；
·-S(O)2R6；
·卤代的低级烷氧基；
·卤代的低级烷硫基；
·卤代的低级烷基磺酰基；
·-OCOR6；
·-COR6；
·-CO2R6；
·-CON(R6)2；
·-CH2OR3；
·-NO2；
·-CN；
·任选地被取代的杂芳基烷基；
·任选地被取代的杂芳基氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；
·任选地被取代的杂芳基烷氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；
·形成稠合环的桥，其连接在苯环上并连接苯环的邻位，所述桥具有如下结构：
a)
Figure A0081405900351
其中各T2独立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、CH2或NR3；且与苯环的结合是通过末端原子T2和T3完成的；b)
Figure A0081405900361
其中
各T5和T6独立地表示O、S、CHG4、CH2或NR3；且
与苯环的结合是通过末端原子T5完成的；
其条件是：
i)含T5和T6原子的桥可以含有最多两个杂原子O、S或N；及
ii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5和一个T6基团是O原子，或两个T6基团是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子间隔；
以及其它条件是：
—在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时，它们可以通过键、O、S或NR3连接形成含5-6个环原子的含N的杂环；及
—当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过2个取代基，所述取代基独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、-CO2R3、-CON(R6)2、硝基和氰基。
10.药物组合物，其中含有权利要求7所述的化合物以及药用载体。
11.对患有异常血管生成或渗透性过高病变为特征的病症的哺乳动物的治疗方法，包括给所述哺乳动物使用治疗所述病症有效量的权利要求7的化合物。
12.权利要求11所述的方法，其中所述病症是肿瘤生长；视网膜病，包括糖尿病性视网膜病、局部缺血性视网膜静脉闭塞、早产的视网膜病和与年龄有关的视网膜黄斑变性；类风湿性关节炎；牛皮癣；或与表皮下水疱形成有关的大疱病，包括大疱性类天疱疮、多形红斑和疱疹样皮炎。
13.具有如下通式结构的化合物或其药用盐或前药
Figure A0081405900371
其中R1和R2：i)独立地表示H或低级烷基；ii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900372
其中通过末端碳原子完成结合；iii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900373
其中通过末端碳原子完成结合；或iv)一起形成下式结构的桥
其中一个或两个环成员T1是N而其余的是CH，且结合通过末端原子完成；及
其中m是0或整数1-4；及
G1是独立地选自如下的一个取代基：
·N(R6)；
·-NR3COR6；
·卤素；
·烷基；·环烷基；·低级链烯基；·低级环烯基；·卤素取代的烷基；·氨基取代的烷基；·N-低级烷基氨基取代的烷基；·N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基；·N-低级烷酰基氨基取代的烷基；·羟基取代的烷基；·氰基取代的烷基；·羧基取代的烷基；·低级烷氧羰基取代的烷基；·苯基低级烷氧羰基取代的烷基；·卤素取代的烷基氨基；·氨基取代的烷基氨基；·N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；·N，N-双-低级烷基氨基取代的烷基氨基；·N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；·羟基取代的烷基氨基；·氰基取代的烷基氨基；·羧基取代的烷基氨基；·低级烷氧羰基取代的烷基氨基；·苯基-低级烷氧羰基取代的烷基氨基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·卤代的低级烷氧基；·卤代的低级烷硫基；·卤代的低级烷基磺酰基；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-CH2OR3；·-NO2；·-CN；·脒基；·胍基；·硫代；·-B(OH)2；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的杂芳基；·任选地被取代的饱和杂环基；·任选地被取代的部分不饱和的杂环基；·-OCO2R3；·任选地被取代的杂芳基烷基；·任选地被取代的杂芳基氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；·-CHO；·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2；R3是H或低级烷基；R6独立地选自如下基团：·H；·烷基；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的芳基低级烷基；及R4是H、卤素或低级烷基；p是0、1或2；X选自如下基团：O、S和NH；Y选自如下基团：·低级亚烷基，任选地被OH或氧酰基取代；·-CH2-O-；·-CH2-S-；·-CH2-NH-；·-O-；·-S-；·-NH-；·-(CR4 2)n-S(O)p-(5员杂芳基)-(CR4 2)s-；·-(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-；其中n和s各自独立地是0或整数1-2；及G2选自如下基团：-CN、-CO2R3、-CON(R6)2和-CH2N(R6)2；·-O-CH2-；·-S(O)-；·-S(O)2-；·-SCH2-；·-S(O)CH2-；·-S(O)2CH2-·-CH2S(O)-；及·-CH2S(O)2-；A和D独立地表示N或CH；B和E独立地表示N或CH；L表示N或CH；其条件是a)含A、B、D、E和L的该环中N原子的总数是1、2或3；及b)当L表示CH时，A和D中至少一个是N原子；q是0、1或2；G3选自如下基团：·低级烷基；·-NR3COR6；·羧基取代的烷基；·低级烷氧羰基取代的烷基；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CH2OR3；·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；·-NO2；·-CN；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的杂芳基；·任选地被取代的饱和的杂环基；·任选地被取代的部分不饱和的杂环基；·任选地被取代的杂芳基烷基；·任选地被取代的杂芳基氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；·-OCON(R6)2；·-NR3CO2R6；·-NR3CON(R6)2；J是选自如下的环：·芳基；·吡啶基；及·环烷基；q′表示J环上取代基G4的数目，且是0、1、2、3、4或5，而G4部分选自如下的基团：·任选地被取代的杂芳基烷基；
·任选地被取代的杂芳基氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；
·任选地被取代的杂芳基烷氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；
·-CHO；
·-OCON(R6)2；
·-NR3CO2R6；
·-NR3CON(R6)2
·形成稠合环的桥，其连接在J环上并连接J环的邻位，所述桥具有如下结构：
a)
Figure A0081405900421
其中各T2独立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CR4G4、C(R4)2或NR3；且与J环的结合是通过末端原子T2和T3完成的；b)
Figure A0081405900422
其中
每个T2独立地表示N、CH或CG4；
其条件是最多两个桥原子T2可以是N；且与J环的连接是通过末端原子T2完成的；及
c)
Figure A0081405900431
其中
每个T4、T5和T6独立地表示O、S、CR4G4、C(R4)2或NR3；且
与J环的连接是通过末端原子T4或T5完成的；
其条件是：
i)当一个T4是O、S或NR3时，另一个T4是CR4G4或C(R4)2；
ii)含T5和T6原子的桥可以含有最多两个杂原子O、S或N；及
iii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5是O时，另一个T5是S、CR4G4、C(R4)2或NR3；
iv)在含T5和T6原子的桥中，当一个T5和一个T6基团是O原子，或两个T6基团是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子间隔；
以及其它条件是：
—在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时，它们可以通过一个键、O、S或NR3连接形成含5-7个环原子的含N的杂环；及
—当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过5个取代基，所述取代基独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、低级烷酰基氧基、-CO2R3、-CHO、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基、脒基、胍基、巯基、硫代和氰基。
14.具有如下通式结构的化合物或其药用盐或前药
Figure A0081405900432
其中R1和R2：i)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900441
其中通过末端碳原子完成结合；或ii)一起形成下式结构的桥
其中环原子T1之一是N而其它是CH，且结合通过末端原子完成；及
其中m是0或整数1-2；及
G1是独立地选自如下的一个取代基：
·-N(R6)2；
·-NR3COR6；
·卤素；
·烷基；
·氨基取代的烷基氨基；
·N-低级烷基氨基取代的烷基氨基；
·N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基；
·N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基；
·羟基取代的烷基氨基；
·羧基取代的烷基氨基；
·低级烷氧基羰基-取代的烷基氨基；
·-OR6；
·-SR6；
·-S(O)R6；
·-S(O)2R6；
·卤代的低级烷氧基
·卤代的低级烷硫基；·卤代的低级烷基磺酰基；·-OCOR6；·-COR6；·-CO2R6；·-CON(R6)2；·-NO2；·-CN；·任选地被取代的杂芳基；·任选地被取代的杂芳基氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；R3是H或低级烷基；R6独立地选自如下基团：·H；·低级烷基；·任选地被取代的芳基·任选地被取代的芳基低级烷基；及p是0或1；Y选自如下基团：·低级亚烷基，任选地被OH或氧酰基取代；·-CH2-O-；·-CH2-S-；·-CH2-NH-；·-O-；·-S-；·-NH-；·-(CH2)n-S(O)p-(5员杂芳基)-(CH2)s-；·-(CH2)n-C(G2)(H)-(CH2)s-；其中n和s各自独立地是0或1；及G2选自如下基团：-CN、-CO2R3、-CON(R6)2及-CH2N(R6)2；·-O-CH2-；·-S(O)-；·-S(O)2-；·-SCH2-；·-S(O)CH2-；·-S(O)2CH2-·-CH2S(O)-；及·-CH2S(O)2-A和D独立地表示N或CH；L表示N或CH；其条件是a)含A、D和L的环中氮原子总数是1或2；及b)当L表示CH时，A和D中至少一个是N原子；q是0、1或2；G3选自如下基团：·低级烷基；·-NR3COR6；·-OR6；·-SR6；·-S(O)R6；·-S(O)2R6；·-CO2R·-CON(R6)2；·-S(O)2N(R6)2；·-CN；·任选地被取代的芳基；·任选地被取代的杂芳基；·任选地被取代的杂芳基烷基；·任选地被取代的杂芳基氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；·任选地被取代的杂芳基烷氧基；·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；
q′表示苯环上G4取代基的数目，且是0、1、2或3；及
G4部分选自如下的基团：
·任选地被取代的杂芳基烷基；
·任选地被取代的杂芳基氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；
·任选地被取代的杂芳基烷氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；
·形成稠合环的桥，其连接在苯环上并连接苯环的邻位，所述桥具有如下结构：
a)其中各T2独立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、C(H)2或NR3；及与苯环的结合是通过末端原子T2和T3完成的；b)其中各T2独立地表示N、CH或CG4；其条件是最多两个桥原子T2可以是N；及与苯环的结合是通过末端原子T2完成的；及c)其中
各T5和T6独立地表示O、S、CHG4、CH2或NR3；及
与苯环的结合是通过末端原子T5完成的；
其条件是：
i)含T5和T6原子的桥最多可以含有两个杂原子O、S或N；及
ii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5是O时，另一个T5是S、CHG4、CH2或NR3；
iii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5基团和一个T6基团是O氧原子，或者两个T6基团是O原子时，所述氧原子被至少一个碳原子间隔；
以及其它条件是：
—在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时，它们可以通过一个键、O、S或NR3连接形成含5-7个环原子的含N的杂环；及
—当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过2个取代基，所述取代基独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、低级烷酰基氧基、-CO2R3、-CH2OR3、-OCO2R3、-CON(R6)2、-OCON(R6)2、-NR3CON(R6)2、硝基和氰基。
15.具有如下通式结构的化合物或其药用盐或前药其中R1和R2：i)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900491
其中通过末端碳原子完成结合，且任何基团G1位于所述桥的非末端原子上；或
ii)一起形成下式结构的桥
Figure A0081405900492
其中一个环原子T1是N而其它是CH，而结合通过末端原子完成；及
其中
m是0或整数1-2；及
G1是独立地选自如下的一个取代基：
·-N(R6)2；
·-NR3COR6；
·卤素；
·-OR6，其中R6表示低级烷基；
·-NO2；
·任选地被取代的杂芳基氧基；
·任选地被取代的杂芳基烷氧基；
R3是H或低级烷基；
R6独立地选自如下基团：
·H；
·低级烷基；
·任选地被取代的芳基；
·任选地被取代的芳基低级烷基；及
p是0或1；
Y选自如下基团：
·低级亚烷基，任选地被OH取代；
·-CH2-O-；
·-S-；
·-NH-；
·-S(O)p-(5员杂芳基)-；
·-C(CN)(H)-；
·-O-CH2-；
·-S(O)-；及
·-S(O)2-；
q是0或1；
G3选自如下基团：
·低级烷基；
·-NR3COR6；
·-CO2R6；
·-CON(R6)2；
·-S(O)2N(R6)2；
q′表示苯环上G4取代基的数目，且是0、1、2或3；而
G4部分选自如下的基团：
·任选地被取代的杂芳基烷基；
·任选地被取代的杂芳基氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基)；
·任选地被取代的杂芳基烷氧基；
·-S(O)p(任选地被取代的杂芳基烷基)；
·形成稠合环的桥，其连接在苯环上并连接苯环的邻位，所述桥具有如下结构：
a)其中各T2独立地表示N、CH或CG4；T3表示S、O、CHG4、CH2或NR3；且与苯环的结合是通过末端原子T2和T3完成的；b)
Figure A0081405900511
其中
各T5和T6独立地表示O、S、CHG4、CH2或NR3；且
与苯环的结合是通过末端原子T5完成的；
其条件是：
i)含T5和T6原子的桥可以最多含两个杂原子O、S或N；及
ii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5是O时，另一个T5是S、CR4G4、C(R4)2或NR3；
iii)在含有T5和T6原子的桥中，当一个T5基团和一个T6基团是O原子，或两个T6基团是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子间隔；
以及其它条件是：
—在G1、G2、G3和G4中，当两个基团R6各是烷基并位于同一N原子上时，它们可以通过一个键、O、S或NR3连接形成含5-6个环原子的含N的杂环；及
—当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不超过2个取代基，所述取代基独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基-取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、-CO2R3、-CON(R6)2、硝基和氰基。
16.药物组合物，其中含有权利要求13所述的化合物以及药用载体。
17.对患有异常血管生成或渗透性过高病变为特征的病症的哺乳动物的治疗方法，包括给所述哺乳动物使用治疗所述病症有效量的权利要求13的化合物。
18.权利要求17所述的方法，其中所述病症是肿瘤生长；视网膜病，包括糖尿病性视网膜病、局部缺血性视网膜静脉闭塞、早产的视网膜病和与年龄有关的视网膜黄斑变性；类风湿性关节炎；牛皮癣；或与表皮下水疱形成有关的大疱病，包括大疱性类天疱疮、多形红斑和疱疹样皮炎。
19.选自如下的化合物：
a)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺；
b)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸酰胺；
c)1-(4-氯苯基氨基)-4-(3-吡啶基甲氧基)酞嗪；
d)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺；
e)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酸酰胺；
f)4-[4-(3-溴苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基甲酸甲基酰胺；
g)4-[4-(3-溴苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基甲酸酰胺；
h)1-(4-氯苯基氨基)-4-[(2-苯基-4-吡啶基)甲基]酞嗪；
i)1-[4-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪；
j)1-(2，3-二氢化茚-5-基氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪；
k)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺二盐酸盐；
l)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸甲基酰胺二甲磺酸盐；
m)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶2-基甲酸
酰胺二盐酸盐；
n)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基甲基]吡啶-2-基甲酸酰胺二甲磺酸盐；
o)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酸酰胺二盐酸盐；
p)4-[4-(4-氯苯基氨基)酞嗪-1-基氧基甲基]吡啶-2-基甲酸酰胺二甲磺酸盐；
q)1-(4-氯苯基氨基)-4-[5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑基-3-基硫基]酞嗪；
r)1-(4-异丙基苯基氨基)-4-[5-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑基-3-基硫基]酞嗪；
s)1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基磺酰基)酞嗪；
t)1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基亚磺酰基)酞嗪；
u)1-(4-氯苯基氨基)-4-(4-吡啶基甲氧基)哒嗪；
v)1-(2，3-二氢化茚-5-基氨基)-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪；及
w)1-(苯并噻唑-6-基氨基)-4-(4-吡啶基氰基甲基)酞嗪。
CN00814059A 1999-08-10 2000-08-08 具有血管生成抑制活性的取代的哒嗪和稠合的哒嗪 Pending CN1378543A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37132299A 1999-08-10 1999-08-10
US09/371,322 1999-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1378543A true CN1378543A (zh) 2002-11-06

Family

ID=23463486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00814059A Pending CN1378543A (zh) 1999-08-10 2000-08-08 具有血管生成抑制活性的取代的哒嗪和稠合的哒嗪

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1208096B1 (zh)
JP (1) JP2003506447A (zh)
KR (1) KR20020019969A (zh)
CN (1) CN1378543A (zh)
AR (1) AR025068A1 (zh)
AT (1) ATE265448T1 (zh)
AU (1) AU775237B2 (zh)
BR (1) BR0013113A (zh)
CA (1) CA2381621A1 (zh)
CO (1) CO5180637A1 (zh)
DE (1) DE60010280T2 (zh)
ES (1) ES2219382T3 (zh)
IL (1) IL147885A0 (zh)
MX (1) MXPA02001324A (zh)
NO (1) NO20020569L (zh)
NZ (1) NZ517087A (zh)
PE (1) PE20010494A1 (zh)
WO (1) WO2001010859A1 (zh)
ZA (1) ZA200200691B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DOP2000000070A (es) * 1999-09-28 2002-02-28 Bayer Healthcare Llc Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibición de angiogénesis
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
GB0111078D0 (en) 2001-05-04 2001-06-27 Novartis Ag Organic compounds
SI1427420T1 (sl) * 2001-09-12 2006-12-31 Novartis Ag Uporaba kombinacije, ki vsebuje 4-piridilmetilftalazine za zdravljenje raka
MXPA04005561A (es) * 2001-12-21 2004-12-06 Bayer Pharmaceuticals Corp Terapias de combinacion anti-angiogenesis que comprenden derivados de piridazina o piridina.
WO2004000318A2 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
AU2003299065B2 (en) * 2002-09-24 2006-10-26 Novartis Ag Use of 4-pyridylmethyl-phthalazine derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of myelodysplastic syndromes
WO2004043459A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Novartis Ag Treatment of mesothelioma
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
AU2008236670B2 (en) 2007-04-05 2011-12-01 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
PL2167549T3 (pl) 2007-06-19 2013-03-29 Rynel Inc Materiały zawierające cząstki polimeru rozpuszczalnego w wodzie oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania
WO2009117157A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
EP2321298B1 (en) * 2008-08-04 2013-10-02 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
WO2010019473A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
JPH0673022A (ja) * 1992-08-27 1994-03-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
EP0722936B1 (en) * 1994-08-09 2004-05-19 Eisai Co., Ltd. Fused pyridazine compound
JP3919835B2 (ja) * 1994-08-09 2007-05-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合ピリダジン系化合物
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
JP4673977B2 (ja) * 1999-03-30 2011-04-20 ノバルティス アーゲー 炎症性疾患治療用フタラジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020019969A (ko) 2002-03-13
DE60010280D1 (de) 2004-06-03
AR025068A1 (es) 2002-11-06
ATE265448T1 (de) 2004-05-15
ES2219382T3 (es) 2004-12-01
CO5180637A1 (es) 2002-07-30
DE60010280T2 (de) 2009-10-15
CA2381621A1 (en) 2001-02-15
BR0013113A (pt) 2002-04-30
IL147885A0 (en) 2002-08-14
ZA200200691B (en) 2003-10-29
WO2001010859A1 (en) 2001-02-15
NO20020569D0 (no) 2002-02-05
JP2003506447A (ja) 2003-02-18
NZ517087A (en) 2004-05-28
NO20020569L (no) 2002-04-10
MXPA02001324A (es) 2002-07-22
EP1208096A1 (en) 2002-05-29
AU6895400A (en) 2001-03-05
PE20010494A1 (es) 2001-06-27
EP1208096B1 (en) 2004-04-28
AU775237B2 (en) 2004-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1138546C (zh) 用作细胞因子的某些1,4,5-三取代咪唑化合物
CN1284783C (zh) 作为p38蛋白激酶抑制剂的取代的含氮杂环
CN1116286C (zh) 4－苯胺基喹唑啉衍生物
CN1152031C (zh) 具有血管生成抑制活性的异喹啉衍生物
CN1420879A (zh) 具有血管生成抑制活性的取代的吡啶和哒嗪
CN1134420C (zh) 新的取代咪唑化合物
CN1446212A (zh) 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
CN1976919A (zh) 作为erk蛋白激酶抑制剂的吡咯化合物、它们的合成和中间体
CN1281590C (zh) 具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物
CN1198807C (zh) 作为环加氧酶－2抑制剂的5－芳基－1h－1,2,4－三唑化合物及含有它们的药物组合物
CN1378543A (zh) 具有血管生成抑制活性的取代的哒嗪和稠合的哒嗪
CN1157380C (zh) 可用作抗凝血剂的取代的多环芳基与杂芳基嘧啶酮
CN1251097A (zh) 具有血管生成抑制活性的酞嗪类化合物
CN1213307A (zh) 新的取代的咪唑化合物
CN1468230A (zh) 化合物
CN1471523A (zh) 咪唑类棉子糖激酶抑制剂
CN1759114A (zh) 作为细胞因子抑制剂的杂环n－芳基甲酰胺
CN1207734A (zh) 金属蛋白酶抑制剂,含有它们的药物组合物和其药物用途,其制备方法和中间体
CN1625555A (zh) 喹唑啉化合物
CN1437594A (zh) 用于治疗异常细胞生长的取代的双环衍生物
CN1839126A (zh) 用于治疗癌症和其它病症的新的氰基吡啶衍生物
CN1213306A (zh) 新的取代咪唑化合物
CN1678604A (zh) 可用作抗增殖剂的新苯并咪唑衍生物
CN101052634A (zh) 作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲
CN1265098A (zh) 抑制因子xa的杂环衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1050687

Country of ref document: HK