KR20020019969A - 혈관신생 억제 활성을 갖는 치환 피리다진 및 융합 피리다진 - Google Patents

혈관신생 억제 활성을 갖는 치환 피리다진 및 융합 피리다진 Download PDF

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Abstract

혈관신생 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 치환 및 융합 피리다진, 이들 물질을 함유하는 제약 조성물, 및 이들 물질을 사용하여 비정상적인 혈관신생 또는 과침투 과정을 특징으로 하는 증상을 앓는 포유동물을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A, B, D, E 및 L을 함유하는 고리는 질소 함유 헤테로시클이고; 기 X 및 Y는 정의된 다양한 연결 단위 중 임의의 것일 수 있고; R1및 R2는 정의된 별개의 치환기일 수 있거나, 결합하여 고리-정의 가교일 수 있고; 고리 J는 아릴, 피리딜 또는 시클로알킬기일 수 있고; G 기는 정의된 다양한 치환기 중 임의의 것일 수 있다.

Description

혈관신생 억제 활성을 갖는 치환 피리다진 및 융합 피리다진 {Substituted Pyridazines and Fused Pyridazines with Angiogenesis Inhibiting Activity}
혈관형성은 내피 세포 전구체 또는 혈관모세포로부터 혈관이 새로 형성되는 것을 수반한다. 배아의 제1 혈관 구조는 혈관형성에 의해 형성된다. 혈관신생은 기존 혈관으로부터 모세혈관이 발생하는 것을 수반하고, 뇌 및 신장과 같은 기관에 혈관이 분포하게 하는 주요 메카니즘이다. 혈관형성은 배아 발생으로 제한되지만, 혈관신생은 예를 들어, 임신, 월경 주기 또는 상처 치유 동안 성체에서 일어날 수 있다.
배아 발생 및 몇몇 혈관신생-의존성 질환 둘다에서의 혈관신생 및 혈관형성의 한 가지 주요 조절자는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF; 혈관 침투성 인자, VPF로도 불림)이다. VEGF는 대체 mRNA 스플라이싱으로부터 생성되며 동종이량체 형태로 존재하는 마이토겐 이소폼 (isoform) 족을 대표한다. VEGF KDR 수용체는 혈관 내피 세포에 대해 매우 특이적이다 (Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13,18; Neufield et al. FASEB J 1999, 13, 9).
VEGF 발현은 저산소증 (Shweiki et al. Nature) 뿐만 아니라, 인터루킨-1, 인터루킨-6, 표피 성장 인자 및 형질전환 성장 인자-α및 β와 같은 다양한 사이토카인 및 성장 인자에 의해 유도된다. 현재까지, VEGF 및 VEGF 족 구성원은 하나 이상의 3 가지 막횡단 수용체 티로신 키나제 (Mustonen et al. J Cell Biol, 1995, 129, 895), VEGF 수용체-1 (flt-1(fms-유사 티로신 키나제-1)으로도 알려짐); VEGFR-2 (키나제 인서트 도메인 함유 수용체 (KDR)로도 공지되어 있고, KDR의 뮤린 동족체는 태아 간 키나제-1 (flk-1)으로 알려져 있음); 및 VEGFR-3 (flt-4로도 공지되어 있음)에 결합하는 것으로 보고되어 있다. KDR 및 flt-1은 상이한 신호 전달 성질을 갖는 것으로 밝혀진 바 있다 (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988; Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). 따라서, KDR은 온전한 세포에서 강한 리간드-의존성 티로신 인산화를 받는 반면, flt-1은 약한 반응을 나타낸다. 따라서, KDR과의 결합은 최대 범위의 VEGF-매개 생물학적 반응을 유도하는 데 결정적인 필요조건이다.
생체내에서, VEGF는 혈관형성에서 중추 역할을 하고, 혈관신생 및 혈관의 침투성을 유도한다. VEGF 발현이 조절되지 않으면 비정상적인 혈관신생 및(또는) 과침투 과정을 특징으로 하는 다수의 질환이 발생한다. 따라서, VEGF-매개 신호 전달 캐스케이드의 조절은 비정상적인 혈관신생 및(또는) 과침투 과정의 조절에 유용한 모드를 제공한다.
혈관신생은 약 1-2 mm를 초과하는 종양 생장에 절대적인 필요조건으로서 간주된다. 산소 및 영양분은 확산을 통해 약 1-2 mm보다 더 작은 종양내 세포에 공급될 수 있다. 그러나, 모든 종양은 일정한 크기에 도달한 후 연속된 생장을 위해 혈관신생에 의존한다. 종양의 저산소 부위내에 존재하는 종양발생성 세포는 새로운 혈관 형성을 자극하는 무활성 내피 세포의 활성화를 유발하는 VEGF 생성의 자극을 통해 반응한다 (Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768). 또한, 혈관신생이 없는 종양 부위에서의 VEGF 생성은 ras 신호 전달 경로를 통해 진행될 수 있다 (Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4575). 제자리 혼성화 연구는 VEGF mRNA가 폐 (Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), 갑상선 (Viglietto et al. Oncogene, 1995, 11, 1569), 유방 (Brown et al. Human P. athol. 1995, 26, 86), 위장관 (Brown et al. Cancer Res. Suzuki et al. Cancer Res., 1993, 53, 4727; Suzuki et al., Cancer Res. 1996, 56, 3004), 신장 및 방광 (Brown et al. Am. J Pathol. 1993, 1431, 1255), 난소 (Olson et al. Cancer Res., 1994, 54, 1255) 및 자궁 (Guidi et al. J. Nat'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137) 암종 뿐만 아니라, 혈관육종 (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) 및 여러 가지 두개내 종양 (Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153)을 포함하는, 매우 다양한 인간 종양에서 강하게 상승조절되어 있음을 입증한 바 있다. KDR에 대한 중화 모노클로날 항체는 종양 혈관신생을 차단하는 데 효과적임이 밝혀진 바 있다 (Kim et al. Nature Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315).
예를 들어, 극도의 저산소증 상태 하의 VEGF 과발현은 결과적으로 실명을 야기하는 혈관 과다증식을 초래하는 안구내 혈관신생을 일으킬 수 있다. 이러한 결과의 캐스케이드는 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄증, 미성숙 망막병증 (Aiello et al. New Engl. J. Med 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638) 및 연령-관련 황반 퇴화증 (AMD; see, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855)을 비롯한 다수의 망막병증에서 관찰된 바 있다.
류마티스 관절염 (RA)에서, 혈관 판누스의 내성장 (in-growth)은 혈관신생 인자의 생성에 의해 매개될 수 있다. 면역반응성 VEGF의 수준은 RA 환자의 윤활액에서는 높지만, VEGF 수준은 퇴화성 관절 질환을 앓는 다른 형태의 관절염 환자의 윤활액에서는 낮았다 (Koch et al. J. Immunol., 1994, 152, 4149). 혈관신생 억제제 AGM-170은 래트 콜라겐 관절염 모델에서 관절의 혈관신생을 억제하는 것으로 밝혀진 바 있다 (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).
증가된 VEGF 발현은 건선 피부 뿐만 아니라, 수포성 유천포창, 다발성 홍반 및 포진성 피부염과 같은 표피하 수포 형성과 관련된 수포성 질환에서도 관찰된 바 있다 (Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744).
KDR 신호 전달의 억제는 VEGF 매개 혈관신생 및 침투 과정을 억제하기 때문에, KDR 억제제는 상기 질환을 비롯한, 비정상적인 혈관신생 및(또는) 과침투 과정을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용할 것이다.
본원의 화합물의 구조와 유사한 프탈라진 및 다른 융합 피리다진의 예는 특허 및 특허 출원 (WO 9835958 (Novartis), US 5,849,741, US 3,753,988, US 3,478,028and JP 03106875)에 개시되어 있다. 프탈라진에 대한 다른 참조문헌으로는 문헌 (EI-Feky, S. A., Bayoumy, B. E., and Abd EI-Sami, Z. K., Egypt. J. Chem. (1991), Volume Date 1990, 33 (2), 189-197; Duhault, J., Gonnard, P., and Fenard, S., Bull. Soc. Chim. Biol., (1967), 49 (2), 177-190; and Holava, H. M. and Jr, Partyka, R. A., J. Med. Chem., (1969), 12, 555-556)이 있다. 본 발명의 화합물은 상기 참조문헌 각각에 기재된 화합물과 다르지만, 노바티스 소유의 공개 특허만이 이러한 화합물을 혈관신생의 억제제로서 기재하고 있다.
위에 설명되어 있는 바와 같이, 혈관신생을 억제하는 화합물은 다양한 의학적 증상의 치료에 유용하므로 바람직하다. 이러한 물질은 본원의 대상이다.
<요약>
가장 넓은 측면에서, 본 발명은 총 3 세트의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물에 관한 것으로, 상기 각 세트의 범위는 나머지 세트의 범위와 겹쳐진다. 3 세트의 화합물 각각에서 화합물에 대한 화학식은 동일하지만, 각 세트에서 일반식을 포함하는 여러 군의 정의가 다소 다르다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 정의된 화합물 세트는 서로 다르지만 그들의 범위는 겹쳐진다.
제1 세트 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
상기 식에서,
R1및 R2는
i) 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내고;
ii) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나;
iii) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나; 또는
iv) 말단 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성한다.
(상기 식에서, 1 또는 2개의 고리원 T1은 N이고, 나머지는 CH임)
상기 가교 구조에서, 아래첨자 m은 0 또는 1 내지 4의 정수이므로 생성된 융합 고리는 임의로 4개 이하의 치환기 G1을 가질 수 있다.
G1은 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 시클로알킬; 저급 알케닐; 저급 시클로알케닐; 할로겐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬; N-저급 알킬아미노-치환 알킬; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 시아노-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 할로겐-치환 알킬아미노; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 시아노-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; 아미디노; 구아니디노; 술포; -B(OH)2; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; -OCO2R3; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; 및 -NR3CON(R6)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기이다.
상기 기 R3는 H 또는 저급 알킬이다. R6는 H; 알킬; 임의로 치환되는 아릴; 및 임의로 치환되는 아릴 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I에서, R4는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고; 아래첨자 p는 0, 1 또는 2이고; X는 O, S 및 NH로 구성되는 군으로부터 선택된다.
결합 잔기 Y는 -(CR4 2)n-S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-(CR4 2)s-; -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-; -O-CH2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; 및 -CH2S(O)2-로 구성되는 군으로부터 선택된다. 상기 가능한 Y 군 중 -(CR4 2)n-S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-(CR4 2)s- 및 -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-에서, 아래첨자 n 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1-2의 정수이다. 치환기 G2는 -CN; -CO2R3; -CON(R6)2; 및 -CH2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 좌측에 있는 고리에서, A 및 D는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고; B 및 E는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고; L은 N 또는 CH를 나타내고; 단, a) A, B, D, E 및 L을 함유하는 고리에서의 N 원자의 총 수는 1, 2 또는 3이고, b) L이 CH인 경우, A 및 D 중 적어도 하나는 N 원자이다. 고리 상에 있는 치환기 G3의 가능한 수를 나타내는 아래첨자 q는 0, 1 또는 2이다. 치환기 G3는 저급 알킬; -NR3COR6; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(0)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; 및 -NR3CON(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택된다.
J는 아릴; 피리딜; 및 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 고리이다. 아래첨자 q'는 고리 J 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내고 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
고리 J 상의 가능한 치환기 G4는 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 시클로알킬; 저급 알케닐; 저급 시클로알케닐; 할로겐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬; N-저급 알킬아미노-치환 알킬; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 시아노-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 할로겐-치환 알킬아미노; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 시아노-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH20R3; -N02; -CN; 아미디노; 구아니디노; 술포; -B(OH)2; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; -OCO2R3; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; -NR3CON(R6)2; 뿐만 아니라, 고리 J에 결합하여 인접한 위치를 연결하는 하기 구조의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택된다:
a)
(상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; T3는 S, O, CR4G4, C(R4)2또는 NR3를 나타내고; 고리 J와의 결합은 말단 원자 T2및 T3를 통해 달성됨);
b)
(상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; 단, 최대 두 개의 가교 원자 T2가 N일 수 있고, 고리 J와의 결합은 말단 원자 T2를 통해 달성됨); 및
C)
(상기 식에서, T4, T5및 T6는 각각 독립적으로 O, S, CR4G4, C(R4)2또는 NR3를 나타내고; 고리 J와의 결합은 말단 원자 T4또는 T5를 통해 달성되고; 단, i) 한 개의 T4는 O, S 또는 NR3이고, 나머지 T4는 CR4G4또는 C(R4)2이고; ii) T5및 T6원자를 포함하는 가교는 최대 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 함유할 수 있고; iii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기 및 한 개의 T6기가 O 원자이거나, 두 개의 T6기가 O 원자인 경우, 상기 O 원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있음).
단, 1) G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S, 또는 NR3에 의해 연결되어 5-7개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있고; 2) 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 머캡토, 술포 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
하기 화학식을 갖는 제2 세트 화합물
상기 식에서,
R1및 R2는
i) 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내고;
ii) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나;
iii) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나; 또는
iv) 말단 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성한다.
(상기 식에서, 1 또는 2개의 고리원 T1은 N이고, 나머지는 CH임)
상기 가교 구조에서, 아래첨자 m은 0 또는 1 내지 4의 정수이므로 생성된 융합 고리는 임의로 4 개 이하의 치환기 G1을 가질 수 있다.
G1은 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 시클로알킬; 저급 알케닐; 저급 시클로알케닐; 할로겐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬; N-저급 알킬아미노-치환 알킬; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 시아노-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 할로겐-치환 알킬아미노; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 시아노-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; 아미디노; 구아니디노; 술포; -B(OH)2; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; -OCO2R3; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; 및 -NR3CON(R6)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기이다.
상기 기 R3는 H 또는 저급 알킬이다. R6는 H; 알킬; 임의로 치환되는 아릴; 및 임의로 치환되는 아릴 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I에서, R4는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고; 아래첨자 p는 0, 1 또는 2이고; X는 O, S 및 NH로 구성되는 군으로부터 선택된다.
결합 잔기 Y는 임의로 OH 또는 O-아실로 치환되는 저급 알킬렌; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -(CR4 2)n-S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-(CR4 2)s-; -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-; -O-CH2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; 및 -CH2S(O)2-로 구성되는 군으로부터 선택된다. 상기 가능한 Y 군 중 -(CR4 2)n-S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-(CR4 2)s- 및 -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-에서, 아래첨자 n 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1-2의 정수이다. 치환기 G2는 -CN; -CO2R3; -CON(R6)2; 및 -CH2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 좌측에 있는 고리에서, A 및 D는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고; B 및 E는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고; L은 N 또는 CH를 나타내고; 단, a) A, B, D, E 및 L을 함유하는 고리에서의 N 원자의 총 수는 1, 2 또는 3이고, b) L이 CH인 경우, A 및 D 중 적어도 하나는 N 원자이다. 고리 상에 있는 치환기 G3의 가능한 수를 나타내는 아래첨자 q는 0, 1 또는 2이다. 치환기 G3는 -NR3COR6; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(0)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; 및 -NR3CON(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택된다.
J는 아릴; 피리딜; 및 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 고리이다. 아래첨자 q'는 고리 J 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내고 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
J 고리 상의 가능한 치환기 G4는 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 시클로알킬; 저급 알케닐; 저급 시클로알케닐; 할로겐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬; N-저급 알킬아미노-치환 알킬; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 시아노-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 할로겐-치환 알킬아미노; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 시아노-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH20R3; -N02; -CN; 아미디노; 구아니디노; 술포; -B(OH)2; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; -OCO2R3; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; -NR3CON(R6)2; 뿐만 아니라, 고리 J에 결합하여 고리 J의 인접한 위치를 연결하는 하기 구조의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택된다:
a)
(상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; T3는 S, O, CR4G4, C(R4)2또는 NR3를 나타내고; 고리 J와의 결합은 말단 원자 T2및 T3를 통해 달성됨);
b)
(상기 식에서, T2는 각각 독립적으로 N, CH 또는 CG4이고; 단, 최대 두 개의 가교 원자 T2가 N일 수 있고, 고리 J와의 결합은 말단 원자 T2를 통해 달성됨); 및
C)
(상기 식에서, T4, T5및 T6는 각각 독립적으로 O, S, CR4G4, C(R4)2또는 NR3를 나타내고; 고리 J와의 결합은 말단 원자 T4또는 T5를 통해 달성되고; 단, i) 한 개의 T4가 O, S 또는 NR3인 경우, 나머지 T4는 CR4G4또는 C(R4)2를 나타내고; ii) T5및 T6원자를 포함하는 가교는 최대 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 함유할 수 있고; iii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기 및 한 개의 T6기가 O 원자이거나, 두 개의 T6기가 O 원자인 경우, 상기 O 원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있음).
단, 1) G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S, 또는 NR3에 의해연결되어 5-7개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있고; 2) 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 머캡토, 술포 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
하기 화학식을 갖는 제3 세트 화합물
상기 식에서,
R1및 R2는
i) 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내고;
ii) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나;
iii) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나; 또는
iv) 말단 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성한다.
(상기 식에서, 1 또는 2개의 고리원 T1은 N이고, 나머지는 CH임)
상기 가교 구조에서, 아래첨자 m은 0 또는 1 내지 4의 정수이므로 생성된 융합 고리는 임의로 4 개 이하의 치환기 G1을 가질 수 있다.
G1은 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 시클로알킬; 저급 알케닐; 저급 시클로알케닐; 할로겐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬; N-저급 알킬아미노-치환 알킬; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 시아노-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 할로겐-치환 알킬아미노; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 시아노-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; 아미디노; 구아니디노; 술포; -B(OH)2; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; -OCO2R3; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; 및 -NR3CON(R6)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기이다.
상기 기 R3는 H 또는 저급 알킬이다. R6는 H; 알킬; 임의로 치환되는 아릴; 및 임의로 치환되는 아릴 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I에서, R4는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고; 아래첨자 p는 0, 1 또는 2이고; X는 O, S 및 NH로 구성되는 군으로부터 선택된다.
결합 잔기 Y는 OH 또는 O-아실에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬렌; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -(CR4 2)n-S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-(CR4 2)s-; -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s-; -O-CH2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; 및 -CH2S(O)2로 구성되는 군으로부터 선택된다.
상기 가능한 Y 군 중 -(CR4 2)n-S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-(CR4 2)s- 및 -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s에서, 아래첨자 n 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1-2의 정수이다. 치환기 G2는 -CN; -CO2R3; -CON(R6)2; 및 -CH2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 좌측에 있는 고리에서, A 및 D는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고; B 및 E는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고; L은 N 또는 CH를 나타내고; 단, a) A, B, D, E 및 L을 함유하는 고리에서의 N 원자의 총 수는 1, 2 또는 3이고; b) L이 CH인 경우, A 및 D 중 적어도 하나는 N 원자이다. 고리 상의 가능한 치환기 G3의 수를 나타내는 아래첨자 q는 0, 1 또는 2이다. 치환기 G3는 저급 알킬; -NR3COR6; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(0)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; 및 -NR3CON(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택된다.
J는 아릴; 피리딜; 및 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 고리이다. 아래첨자 q'는 고리 J 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내고 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
J 고리 상의 가능한 치환기 G4는 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; -NR3CON(R6)2; 뿐만 아니라, 고리 J에 결합하여 고리 J의 인접한 위치를 연결하는 하기 구조의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택된다:
a)
(상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; T3는 S, O, CR4G4, C(R4)2또는 NR3를 나타내고; 고리 J와의 결합은 말단 원자 T2및 T3를 통해달성됨);
b)
(상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; 단, 최대 두 개의 가교 원자 T2가 N일 수 있고, 고리 J와의 결합은 말단 원자 T2를 통해 달성됨); 및
C)
(상기 식에서, T4, T5및 T6는 각각 독립적으로 O, S, CR4G4, C(R4)2또는 NR3를 나타내고; 고리 J와의 결합은 말단 원자 T4또는 T5를 통해 달성되고; 단, i) 한 개의 T4는 O, S 또는 NR3이고, 나머지 T4는 CR4G4또는 C(R4)2이고; ii) T5및 T6원자를 포함하는 가교는 최대 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 함유할 수 있고; iii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5가 O인 경우, 나머지 T5는 S, CR4G4, C(R4)2또는 NR3이고; iv) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기 및 한개의 T6기가 O 원자이거나, 두 개의 T6기가 O 원자인 경우, 상기 O 원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있음).
단, 1) G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S, 또는 NR3에 의해 연결되어 5-7개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있고; 2) 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 머캡토, 술포 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라, 이들 화합물의 O-아실 유도체와 같은, 통상적으로 사용되는 이들 화합물의 전구약물도 본 발명의 범위내에 있다.
또한, 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 1종 이상의 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 비정상적인 혈관신생 또는 과침투 과정을 특징으로 하는 증상을 치료하기에 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상을 갖는 포유동물을 치료하는 데 이들 물질을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본원은 소분자 헤테로시클릭 약제, 보다 구체적으로, 혈관신생 억제 활성을 갖는 치환 및 융합 피리다진에 관한 것이다.
정의:
접두사 "저급"은 최대 7개의 원자, 특히 최대 5개의 원자를 갖는 라디칼을 의미하며, 해당 라디칼은 직쇄이거나 단일 또는 다중 분지쇄이다.
"알킬"은 최대 12개의 탄소 원자를 갖고 있으며, 직쇄이거나 단일 또는 다중 분지쇄일 수 있는 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬은 특히 저급 알킬이다.
화합물, 염 등이 다양한 형태로 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 이해해야 한다.
임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S) 구조, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)- 구조로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 고리의 치환기는 시스-(= Z-) 또는 트랜스(= E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수한 이성질체, 바람직하게는 시스- 또는 트랜스-이중 결합을 갖는 에난티오머-순수 디아스테레오머로서 존재할 수 있다.
저급 알킬렌 Y는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있지만 바람직하게는 직쇄, 특히 메틸렌 (-CH2), 에틸렌 (-CH2-CH2), 트리메틸렌 (-CH2-CH2-CH2) 또는 테트라메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2)이다. Y가 저급 알킬렌인 경우, 메틸렌이 가장 바람직하다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐과 같은, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하지만, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
"피리딜"은 1-, 2- 또는 3-피리딜을 의미하지만, 특히 2- 또는 3-피리딜이다.
"시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 포화 카르보시클이다.
"시클로알케닐"은 3 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 및 3개 이하의 이중 결합을 함유하는 비반응성 및 비방향족 불포화 카르보시클을 의미한다. 1개의 이중 결합이 없다는 점에서만 방향족과는 다른 시클로알케닐기, 예컨대, 시클로헥사디엔은 적당한 약물에 대한 충분한 비반응성을 나타내지 않으므로 치환기로서의 그의 용도가 본 발명의 범위내에 있지 않다는 것은 당업자에게 잘 공지되어 있다.
시클로알킬 및 시클로알케닐기는 알킬 또는 알케닐기로 치환되는 분지점을 함유할 수 있다. 이러한 분지쇄 시클릭기의 예는 3,4-디메틸시클로펜틸, 4-알릴시클로헥실 또는 3-에틸시클로펜트-3-에닐이다.
염은 특히, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어,염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터의 산부가염, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 염이다. 적당한 무기산은 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산과 같은 할로겐산이다. 적당한 유기산은 예를 들어, 카르복실산, 인산, 술폰산, 술팜산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 옥타노산, 데카노산, 도데카노산, 글리콜산, 락트산, -히드록시부티르산, 글루콘산, 글루코스모노카르복실산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아제이아산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루카르산, 갈락타르산, 아미노산 (예컨대, 글루탐산, 아스파르트산), N-메틸글리신, 아세틸아미노아세트산,, N-아세틸아스파라진 또는 N-아세틸시스테인, 피루브산, 아세토아세트산, 포스포세린, 2- 또는 3-글리세로포스포르산이다.
Y의 정의에서, 디라디칼 "-(5 원의 헤테로아릴)-"은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원의 방향족 헤테로시클을 말하는데, 여기서, N 원자의 수는 0 내지 3이고, O 및 S 원자의 수는 0 또는 1이며, 상기 방향족 헤테로시클은 탄소를 통해 황에 연결되고 C 또는 N 원자를 통해 -(CR4 2)s-에 연결된다. 이러한 디라디칼의 예에는 하기의 방향족 헤테로시클이 포함된다.
G1, G2, G3및 G4의 정의에서, 두 개의 기 R6가 단일 N 상에서 발견되는 경우, 이들 두 기는 5 내지 7개의 원자로 된 헤테로시클과 연결될 수 있다. 상기 두 개의 기 R6와 연결되는 N을 포함하는, 이러한 헤테로시클의 예는 다음과 같다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원의 헤테로시클릭 시스템을 의미하는데, 이들은 불포화될 수 있거나, 완전 또는 부분 불포화될 수 있고, 치환되지 않거나, 특히 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 tert-부틸과 같은 저급 알킬로 치환된다.
아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환된다고 말할 경우, 상기 고리는 아미노, 모노- 또는 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메톡시와 같은 할로겐화 저급 알콕시, 트리플루오로메틸티오와 같은 할로겐화 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 머캡토, 술포 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
고리 구성원 A, B, D, E 및 L이 N 또는 CH일 수 있는, Y에 연결된 고리에서, 임의적 치환기 G3는 반드시 질소가 아니라 탄소에 연결되고, 이 탄소가 치환기 G3를 가질 경우, G3기는 그가 없을 때 상기 탄소 원자가 가질 수 있는 H 원자 대신임을 이해할 것이다.
두 개의 인접한 G4잔기와 결합하여 제2 융합 고리를 형성하는 고리 J의 예는 다음과 같다.
"헤테로아릴"은 5 내지 10개의 원자를 갖는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 방향족 시스템을 의미하는데, 상기 원자 중 총 1 내지 4개의 원자는 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고 나머지 원자는 탄소이다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 또는 6개의 원자를 갖는 모노시클릭 시스템으로, 이들원자 중 총 1 내지 3개의 원자는 헤테로원자이다.
"알케닐"은 최대 12개의 탄소 원자 및 3개 이하의 이중 결합을 함유하는 불포화 라디칼을 의미하고, 직쇄일 수 있거나 단일 또는 다중 분지쇄일 수 있다. 알케닐은 특히 2개 이하의 이중 결합을 갖는 저급 알케닐이다.
"알카노일"은 알킬카르보닐을 의미하고, 특히 저급 알킬카르보닐이다.
할로겐화 저급 알킬, 할로겐화 저급 알콕시 및 할로겐화 저급 알킬티오는 알킬 잔기가 할로겐, 바람직하게는 염소 및(또는) 불소, 가장 바람직하게는 불소로 부분 치환되거나 완전 치환되는 치환기이다. 이러한 치환기의 예로는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 디클로로메틸, 플루오로메틸 및 디플루오로메틸이다.
치환기가 "페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노"와 같은 단편열로 불리는 경우, 연결점은 상기 단편열의 최종 잔기이고 (이 경우, 아미노), 상기 단편열의 다른 단편들은 그들이 단편열에서 기재되어 있는 순서로 서로 연결되어 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, "페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노"의 예는 하기와 같다.
"-S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬)"과 같이, 치환기가 개시 부위에하나의 결합(전형적으로 "-"으로 쓰여짐)을 갖는 단편열로 불리는 경우, 연결점은 상기 단편열의 첫 번째 원자이고 (이 경우, S 또는 황) 상기 단편열의 나머지 단편들은 그들이 단편열에서 기재되어 있는 순서대로 서로 연결되어 있음을 알 것이다. 따라서, "-S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬)"의 예는 하기와 같다.
링커 Y의 각 변형체의 가장 좌측에 있는 잔기는 A, B, D, E 및 L을 함유하는 고리에 연결되어 있고, 상기 링커의 가장 우측에 있는 잔기는 본 발명의 피리다진 단편에 연결되어 있음을 이해해야 한다. 따라서, 링커 "-CH2-O-" 또는 링커 "-O-CH2-"의 사용예는 하기 본 발명의 화합물에 나타나 있다.
바람직한 기 및 가장 바람직한 기:
화학식 I에서, 바람직한 기는 다음과 같다.
R1및 R2는 바람직하게는
i) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기의 가교 구조를 형성하거나; 또는
ii) 말단 원자를 통해 결합하여 하기의 가교 구조를 형성한다.
(상기 식에서, 고리 구성원 T1중 하나는 N이고 나머지는 CH임)
가장 바람직하게는, 임의의 기 G1은 상기 가교의 비말단 원자 상에 위치한다.
아래첨자 m은 바람직하게는 0이거나 정수 1 또는 2이고, 치환기 G1은 바람직하게는 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -NO2; -CN; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; 및 -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, G1은 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; -OR6(여기서, R6는 저급 알킬을 나타냄); -NO2; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; 및 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기이다.
R6가 알킬기인 경우, 상기 R6는 바람직하게는 저급 알킬이다. 기 R4는 바람직하게는 H이고; p는 바람직하게는 0 또는 1이고; X는 바람직하게는 NH이다. 링커 기 Y에서, 아래첨자 n 및 s는 바람직하게는 0, 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, Y는 임의로 OH로 치환되는 저급 알킬렌; -CH2-O-; -S-; -NH-; -S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-; -C(CN)(H)-; -O-CH2-; -S(O)-; 및 -S(O)2로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 좌측에 있는 고리에서, B 및 E는 바람직하게는 CH이고, 이 고리에서 N 원자의 총 수는 바람직하게는 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, A, B, D 및 E는 각각 CH이고, L은 이 고리를 피리딘으로 만드는 N 원자이다.
치환기 G3는 바람직하게는 저급 알킬; -NR3COR6; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -CO2R6; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -CN; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; 및 -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, G3는 저급 알킬; -NR3COR6; CO2R6; -CON(R6)2; 및 -S(O)2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 치환기 G3의 수를 나타내는 아래첨자 q는 0 또는 1이다.
고리 J는 바람직하게는 페닐 고리이고, 페닐 고리 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내는 아래첨자 q'는 0, 1, 2 또는 3이다.
G4잔기는 바람직하게는 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 할로겐-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CH; 임으로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); 뿐만 아니라, 상기 페닐 고리에 결합하여 이 페닐 고리의 인접한 위치를 연결하는 하기 화학식의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택된다:
a)
(상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; T3는 S, O, CHG4, CH2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자인 T2및 T3를 통해 달성됨);
b)
(상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; 단, 최대 2개의 가교 원자 T2가 N일 수 있고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T2를 통해 달성됨); 및
c)
(상기 식에서, 각 T5및 T6는 독립적으로 O, S, CHG4, CH2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T5를 통해 달성됨)
가장 바람직하게는, G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S, 또는 NR3에 의해 연결되어 5-6개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있다.
바람직하게는, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, -CO2R3, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, 니트로 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
가장 바람직하게는, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, -CO2R3, -CON(R6)2, 니트로 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
본 발명의 방법은 인간 및 기타 동물 모두에 있어서 VEGF-매개된 증상의 치료에 이용되는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 화합물은 투여 단위 제제로서 경구로, 피부로, 주사, 흡입 또는 스프레이에 의해 비경구적으로, 또는 설하로, 직장내로 또는 질내로 투여될 수 있다. '주사에 의해 투여되는'이란 용어에는 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하 및 비경구적 주사뿐만 아니라 주입 기술을 이용하는 것도 포함된다. 피부 투여로는 국소 도포 또는 경피 투여가 포함될 수 있다. 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 비독성의 제약상 허용되는 담체, 및 원한다면 기타 활성 성분과 함께 존재할 수 있다.
경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의 적합한 방법에 따라 제조할 수 있다. 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 이러한 조성물에 희석제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질을 함유시킬 수 있다.
정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 함께 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제로는, 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 및 결합제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크가 있을 수 있다. 정제는 코팅하지 않을 수도 있고, 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 긴 기간에 걸쳐 유지되는 작용을 제공하기 위해 코팅할 수도 있다. 예컨대, 시간 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 이러한 화합물은 고상의 급속 방출형 형태로 제조될 수도 있다.
경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 함께 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캅셀로 제공되거나, 또는 활성 성분이 물이나 유성 매질, 예를 들어 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 함께 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캅셀로 제공될 수 있다.
활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유하는 수성 현탁액을 사용할 수도 있다. 이러한 부형제는 현탁성 물질, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필-메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리딘, 트라가칸쓰 검 및 아카시아 검이 있으며, 분산제 또는 습윤제는 자연 발생적인 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 지방산 및 헥시톨로부터 유도되는 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수도 있다.
물을 가함으로써 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 함께 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예로는 상기에서 이미 언급한 것들을 들 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 있을 수도 있다.
화합물은 비수성 액상 제제, 예를 들어 활성 성분을 식물성유, 예를 들어 아라키스유, 올리으뷰, 세삼유 또는 땅콩유, 또는 미네랄유, 예를 들어 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있는 유성 현탁액 형태일 수도 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경화 파리핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수도 있다. 상기 기재된 것과 같은 감미제, 및 향미제를 첨가하여 입에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀젼 형태일 수도 있다. 오일상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 미네랄유, 예를 들어 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생적인 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸쓰 검, 자연 발생적인 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르,예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽제 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 진통제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수도 있다.
화합물은 약물의 직장 또는 질내 투여용 좌제 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약물을, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 또는 질내 온도에서는 액체인 적합한 비자극성 부형제와 함께 혼합하여 제조할 수 있으며, 따라서 직장 또는 질내에서 녹아서 약물을 방출할 것이다. 적합한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 경피로 투여될 수도 있다 [예를 들어, 문헌 [Chien;"Transdermal Controlled Systemic Medications" ; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO 94/04157 3Mar94]을 참조]. 예를 들어, 임의로 투과증진제를 함유하는 적합한 휘발성 용매 중 화학식 I 화합물의 용액 또는 현탁액은 당업자에게 공지된 다른 첨가제, 예를 들어 기질 물질 및 살균제와 함께 배합될 수 있다. 멸균 후에, 생성된 혼합물을 하기 공지의 방법에 따라 투여 제형으로 제제화할 수 있다. 또한, 유화제 및 물을 사용한 치료에서, 화학식 I 화합물의 용액 또는 현탁액은 로션 또는 도제 (salve)로 제제화될 수 있다.
경피 전달계를 가공하는데 적합한 용매는 당업자에게 공지되어 있으며, 저급알콜, 예를 들어 에탄올 또는 이소프로필 알콜, 저급 케톤, 예를 들어 아세톤, 저급 카르복실산 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 극성 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 저급 탄화수소, 예를 들어 헥산, 시클로헥산 또는 벤젠, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로트리플루오로에탄, 또는 트리클로로플루오로에탄이 포함된다. 적합한 용매는 저급 알콜, 저급 케톤, 저급 카르복실산 에스테르, 극성 에테르, 저급 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소로부터 선택되는 1종 이상의 물질의 혼합물을 포함할 수도 있다.
경피 전달계를 위한 적합한 투과증진성 물질은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 예를 들어 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 벤질 알콜, 포화 또는 불포화 C8-C18지방 알콜, 예를 들어 라우릴 알콜 또는 세틸 알콜, 포화 또는 불포화 C8-C18지방산, 예를 들어 스테아르산, 탄소원자수 24 이하 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸)의 포화 또는 불포화 지방산 에스테르, 또는 아세트산, 카프론산, 라우르산, 미리스틴산, 스테아르산 또는 팔미트산의 모노글리세린 에스테르, 또는 탄소원자수 총 24 이하의 포화 또는 불포화 디카르복실산의 디에스테르, 예를 들어 디이소프로필 아디페이트, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 디이소프로필 말레에이트 또는 디이소프로필 푸마레이트가 포함된다. 추가의 투과증진성 물질로는 포스파티딜 유도체, 예를 들어 레시틴 또는 세팔린, 테르펜, 아미드, 케톤, 요소 및 이들의 유도체, 및 에테르, 예를 들어 디메틸 이소소르비드 및 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르가 포함된다. 적합한 투과증진성 제제는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 포화 또는 불포화 C8-C18지방 알콜, 포화 또는 불포화 C8-C18지방산, 탄소원자수 24 이하의 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 총 탄소원자수 24이하의 포화 또는 불포화 디카르복실산의 디에스테르, 포스파티딜 유도체, 테르펜, 아미드, 케톤, 요소 또는 이들의 유도체, 및 에테르로부터 선택되는 1종 이상의 물질의 혼합물을 포함할 수도 있다.
경피전달계를 위한 적합한 결합 물질은 당업자에게 공지되어 있으며, 폴리아크릴레이트, 실리콘, 폴리우레탄, 블록 중합체, 스티렌-부타디엔 공중합체, 및 천연 및 합성 고무가 포함된다. 셀룰로스 에테르, 유도체화된 폴리에틸렌 및 실리케이트를 기질 성분으로 사용할 수도 있다. 추가의 첨가제, 예를 들어 점성 수지 또는 오일을 첨가하여 기질의 점도를 증가시킬 수 있다.
본원에 개시된 화학식 I의 화합물을 사용하는 모든 요법에 있어서, 일일 경구 투여량은 바람직하게는 총 체중의 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구적 주사를 비롯한 주사, 및 주입 기술을 사용하여 투여하는 경우 일일 투여량은 바람직하게는 총 체중의 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 일일 직장 투여량은 바람직하게는 총 체중의 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 일일 질내 투여량은 바람직하게는 총 체중의 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 일일 국소는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg의 투여량으로 하루에 1 내지 4회 투여될 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 일일 투여량을 유지하도록 요구될 것이다. 일일 흡입 투여량은 바람직하게는 총 체중의 kg 당 0.01 내지 10 mg일 것이다.
당업자라면 구체적인 투여 방법은 다양한 요소에 따라 달라질 것이며, 이러한 요소들은 모두 치료제를 투여하는 경우에 통상적으로 고려되는 것임을 알 것이다. 그러나, 어떤 주어진 대상에 대한 특정 투여 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 대상의 연령, 대상의 체중, 대상의 전체적인 건강 상태, 대상의 성별, 대상의 식습관, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 및 치료를 행할 증상의 심도를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 다양한 요소에 따라 달라질 것임을 또한 이해하여야 한다. 또한, 당업자라면 그가 통상의 치료 시험을 이용한 최적 치료 과정, 즉 치료 방식 및 정해진 일수 동안 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 일일 투여 횟수를 정할 수 있음을 알 것이다.
<일반적인 제법>
본 발명의 화합물은 공지된 화학 반응 및 방법에 의해 제조할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 하기 일반적인 제법은 독자가 KDR 저해제를 합성하는 것을 돕기 위해 제공되는 것이며, 하기 실험 부분에는 제조예를 설명하는 보다 상세한 특정 예가 제공된다. 대조 화합물 A는 문헌 [Novartis WO 9835958]에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
이러한 방법의 모든 변형 방법들은 하기에 구체적으로 정의하지는 않았지만 일반적인 문헌에 기술된 바와 같다. 주어진 기호 (즉, R3, R4, R6, G1, G2, G3또는G4)로 나타낸 가변기 또는 치환기가 주어진 구조에서 1번 이상 사용되는 경우, 이러한 기 또는 치환기 각각은 해당 기호에 정의된 범위내에서 독립적으로 달라질 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 상기 정의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 각각 0 내지 5개의 치환기 G1, G3또는 G4(H는 아님)를 독립적으로 포함할 수 있는 고리 단위를 포함한다. 대조적으로, 하기 일반적인 방법의 반응식에서 G1, G3또는 G4치환기는 이러한 G1, G3또는 G4치환기가 구조내에 존재할 수 있는 경우를 나타내기 위해 이들의 정의에 H가 포함되는 것처럼 사용되어 있음을 유의해야 하며, 그림에서 쉽게 알 수 있다. 그러나, 이러한 비표준 용례에서는 G1, G3또는 G4의 정의는 변하지 않는다. 따라서, 하기 일반적인 방법의 반응식을 위한 경우에만, G1, G3또는 G4가 이들 G1, G3또는 G4정의에 기재된 잔기 이외에 H일 수도 있다. 최종 화합물은 수소가 아닌 G1, G3또는 G4기를 0 내지 5개 함유한다.
이러한 일반적인 방법에서, 변수 M은 잔기이고, 여기서 각 가변기 또는 치환기는 이 기호에 대해 앞서 정의된 범위내에서 독립적으로 달라질 수 있다.
변수 Q1은 잔기이고, 여기서 L은 N이고, 다른 가변기 또는 치환기각각은 이 기호에 대해 앞서 정의된 범위내에서 독립적으로 달라질 수 있다.
이러한 일반적인 방법에서, 변수 Q2는 잔기이고, 여기서 각 가변기 또는 치환기는 이 부호에 대해 앞서 정의된 범위내에서 독립적으로 달라질 수 있다.
청구된 각 임의의 관능기를 갖는 본 발명의 화합물은 하기 기재된 방법 각각에 의해서는 제조할 수 없음은 물론이다. 각 방법의 범위내에서, 반응 조건에 적합한 임의의 치환기가 사용되거나 또는 반응에 참여할 수 있는 관능기가 필요에 따라 보호된 형태로 존재하며, 각 보호기의 제거는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 적절한 단계에서 완료된다.
일반적인 방법 A- R1, R2, R6, M, X 및 Y가 상기 정의되어 있는 화학식 I-D-1의 화합물은 방법 A에 나타낸 반응 순서를 통해 편리하게 제조된다. 따라서, 문헌 [Minisci et al., Tetrahedron, 1985,41,4157]에 기재된 방법에 따라 과산화수소 및 철 염의 존재하에 포름아미드 (II)를 사용하여, 용이하게 제조되는 치환 융합 또는 비융합된 피리다진 (I-D) [문헌 [Novartis application WO 98 35958]에 기재된 바와 같음]를 화학식 (I-D-1)의 치환된 2-아미노카르보닐 피리딘으로 관능화한다.
<방법 A>
일반적인 방법 B- R1, R2, R6, M, X 및 Y가 상기 정의되어 있고 R3가 저급 알킬인 화학식 I-D-2의 화합물은 방법 B에 나타낸 반응 순서를 통해 편리하게 제조된다. 따라서, 문헌 [Coppa, F. et al., Tetrahedron Lettes 1992,33 (21), 3057]에 기재된 방법에 따라 S2O8 -2, 산 및 촉매량의 AgNO3의 존재하에 모노알킬옥살레이트 (III)를 사용하여, 용이하게 제조되는 치환 융합 또는 비융합된 피리다진 (I-D) [문헌 [Novartis application WO 98 35958]에 기재된 바와 같음]를 화학식 (I-D-2)의 치환된 2-알콕시카르보닐 피리딘으로 관능화한다. 이어서, 메탄올/물 중 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 에스테르를 가수분해하여 R3가 H인 화학식 I-D-2의 화합물을 형성한다. 특히, 각 R6가 H는 아닌 화학식 I-D-3의 화합물을 비롯하여 R6가 상기와 같이 독립적으로 정의되어 있는 화학식 I-D-3의 화합물은 DCC (디시클로헥실카르보디이미드)와 같은 커플링제의 존재하에 산 (I-D-2, R3= H)을 아민 IV로 처리하여 편리하게 제조한다.
<방법 B>
일반적인 방법 C- M, X, R1, R2및 Q1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I-D-4의 화합물은 방법 C에 나타낸 반응 순서에 따라 편리하게 제조한다. 따라서, R1및 R2가 이들이 연결되어 있는 탄소와 함께 융합된 임의로 치환된 페닐 또는 융합된 6-원 헤테로고리인 구조식 V의 치환된 케토산을 문헌 [Hatam, N. A. R.; Whiting, D. A. J. Chem Soc. C 1969 1921]의 방법에 따라 과망간산칼륨과 함께 반응시킨다. R1및 R2가 저급 알킬인 화학식 VI의 화합물은 특허 문헌 [CH 482415 (Chem. Abstr. 120261 u, 1970)]에 개시된 방법에 따라 편리하게 제조한다. 이어서, 화학식 VI의 조 이산 (diacid)을 히드라진으로 처리하여 피리다지논 VII을 얻는다 [구체적인 반응 조건에 대하여는 문헌 [Vaughn, W. R.; Baird, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1946 68 1314]을 참조]. 피리다지논 VII을 염소화제, 예를 들어 인 산염화물로 처리하여 중간체 디클로로 종을 얻고, 이를 수성 처리로 가수분해하여 클로로피라디진 VIII을 얻는다. 클로로 산 VIII을 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 IX의 친핵체로 처리한다. 생성된 산 X를 문헌 [Tilley, J. W.; Coffen D. L. Schaer, B. H.; Lind, J. J. Org. Chem. 1987 52 2469]의 방법에 따라 BH3ㆍTHF와같은 환원제로 환원시킨다. 생성물 알콜 XI를 염기 및 임의로 치환된 4-할로-피리딜, 임의로 치환된 4-할로-피리미딜 또는 임의로 치환된 4-할로-피리다질 (XII)과 반응시켜 본 발명의 화학식 I-D-4의 화합물을 얻는다 [구체적인 반응 조건에 대하여는 문헌 [Barlow, 1. J.; Block, M. H.; Hudson, J. A.; Leach, A.; Longridge, J. L.; Main, B. g.; Nicholson, S. J. Org. Chem. 1992 57 5158]을 참조].
<방법 C>
일반적인 방법 D- M, X, Q2및 Z가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I-D-5의 화합물은 방법 D에 나타낸 반응 순서에 따라 편리하게 제조되며, 여기서 반응에 참여할 수 있는 관능기는 필요에 따라 보호된 형태로 존재하며, 이러한 보호기의 제거는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 적절한 단계에서 완료된다. 따라서, 문헌 [Bernard, A. M.; Cocco, M. T.; Congiu, C.; Onnis, V.; Piras. P. P. Synthesis1998 317]의 방법에 따라, 구조식 XIII의 아릴옥시 아세토니트릴을 에톡시화나트륨과 같은 염기의 존재하에 구조식 XIV의 아실 히드라진과 반응시켜 화학식 XV의 생성물을 얻는다. 화학식 XV의 화합물은 p-톨루엔술폰산과 같은 산으로 처리하면 고리화를 수행하여 화학식 XVI의 프탈리존이 생성된다. 화학식 XVI의 프탈리존을 인 산염화물과 같은 염소화제로 처리하여 화학식 XVII의 이미노일 클로라이드를 얻는다. 본 발명의 화학식 I-D-5의 화합물의 전환은 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 수소화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 IX의 친핵체로 처리하여 달성한다. 칼륨의 경우 18 크라운-6와 같은 양이온에 적절한 크라운 에테르의 존재는 이 반응을 가속시킨다.
<방법 D>
일반적인 방법 E- R1, R2, M, G3, q 및 X가 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 I-D-6의 화합물은 방법 E에 나타낸 반응 순서에 따라 편리하게 제조한다. 따라서, 리튬 디이소프로필아미드, 수소화나트륨 또는 DBU와 같은 강 염기를 사용한 다음, 화학식 (XIX)의 4-할로피리딘을 가하여, 용이하게 제조되는 치환된 4-메틸피리다진 XVIII을 화학식 XIX의 치환된 2-아미노카르보닐 피리딘으로 알킬화한다. 이 방법은 R1, R2및 피리다진 고리가 함께 프탈라진 잔기를 형성하고, q가 1이고, 치환기가 피리딘 고리의 2번 위치상에 있으며, 상기 치환기가 -CON(R6)2인 경우의 화합물에서 가장 유용하다.
<방법 E>
화학식 XVIII의 4-메틸피리다진은 화학식 XX의 산 또는 에스테르로부터 (1) 히드라진과의 고리화, (2) 인 펜톡사이드 또는 인 산염화물과 같은 탈수제 또는 염소화제와의 반응, 및 (3) 화학식 IX의 친핵체 첨가를 통해 쉽게 제조된다.
화학식 XIX의 4-할로피리딘은 당업자에 의해 쉽게 제조된다. Q가 1이고 치환기 -CO(N6)2가 피리딘의 2번 위치상에 존재하는 화학식 XIX-A의 화합물은 하기와 같이 공지된 2-클로로카르보닐-4-클로로-피리딘 염산염 XXI 및 아민 XXII로부터 얻는다.
일반적인 방법 F- 별법으로, R1, R2, M, Q1및 X가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I-D-7-A 내지 I-D-7-E의 화합물은 방법 F에 나타낸 반응 순서에 따라 편리하게 제조된다. 이 방법은 B가 치환 또는 비치환된 4-피리딜이고 XXIV가 4-할로피리딘인 경우에 특히 유용하다. 따라서, 수소화나트륨, DBU 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 사용한 다음, 화학식 XXIV의 할로겐화 중간체를 첨가함으로써, 용이하게 제조되는 화학식 XXIII의 화합물을 알킬화하여 본 발명의 화학식 I-D-7-A의 화합물을 얻는다. 이어서, 생성된 화학식 I-D-7-A의 피리다진을 가열된 수성 산 또는 염기로 처리하여 임의로 가수분해 및 데카르복실화하여 본 발명의 화학식 I-D-7-B의 화합물을 얻는다.
또는, 주변 온도에서 NaOH와 같은 수성 염기로 I-D-7-A를 처리한 다음, 산성화하여 본 발명의 구조식 I-D-7-C의 화합물을 얻는다. 이어서, 이 산을 디아조알칸으로 처리하여 본 발명의 화학식 I-D-7-D의 화합물을 얻거나 또는 DCC (디시클로헥실카르보디이미드)와 같은 커플링제의 존재하에 암모니아 또는 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 본 발명의 구조식 I-D-7-E의 화합물을 얻는다.
<방법 F>
화학식 XXIII의 중간체는 하기와 같이 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조한다. 따라서, 용이하게 이용가능한 화학식 XXVI 화합물의 디에스테르를 적합한 용매 중 히드라진으로 처리하여 화학식 XXVII의 화합물을 얻는다. XXVII와 적합한 염소화제, 예를 들어 POCl3와 반응시켜 1,4-디클로로피리디진을 얻은 다음, 이를 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에 용융물인 친핵체 IX과 반응시켜 XXVIII을 얻는다. M이 4-클로로페닐이고, X가 NH이며, R1및 R2가 피라진 고리와 함께 프탈라진인 화학식 XXVIII 화합물의 제조에 대하여는 문헌 [J. Chem Soc. 1948, 777-782]을 참조한다. 또는, POBr3와 같은 브롬화제가 사용되는데, 중간체는 염소보다는 브롬을 함유한다. 적합한 요오드화제는 이러한 방법에 똑같이 유용할 것으로 예상된다. 화학식 XXIII의 주요 중간체는 화학식 XXVIII로부터 NaH와 같은 염기의 존재하에 멜드럼 (Meldrum's) 산을 가한 다음, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 가에탄올분해하여 형성한다.
일반적인 방법 G- 또는, R1, R2, M, X, R6및 G3가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I-D-8의 화합물은 방법 G에 나타낸 반응 순서를 통해 편리하게 제조된다. 따라서, 문헌 [Martin, I; Anvelt, J.; Vares, L.; Kuehn, I.; Claesson, A. Acta Chem. Scand]에 기재된 방법, 또는 상기 방법 A 또는 B를 이용하여 I-D를 용이하게 이용가능한 피리딘-4-카르복실 에스테르 XXIX로 치환하는 방법으로 XXIX를 XXX로 전환시킨다. 이어서, NaBH4와 같은 효과가 느린 환원제로 마틴 (Martin) 등에 의해 기재된 바와 같은 에스테르의 환원을 수행함으로써 아미드 치환기는 변하지 않게 되고 알콜 XXXI를 얻게 된다. 이어서, 알콜 XXXI를 DBU와 같은 염기 중에서 클로로피리다진 XXVIII과 함께 가열하여 본 발명의 화학식 I-D-8의 화합물을 얻는다.
<방법 G>
일반적인 방법 H- R1, R2, M, X, R6, q 및 G3가 상기 정의된 바와 같고, W가 결합 또는 -CH2-인 본 발명의 화학식 I-D-9의 화합물은 방법 H에 나타낸 반응 순서를 통해 편리하게 제조된다. 이 방법은 q가 1이고 XXXII가 4-클로로피리딘인 경우에 특히 유용하다. 또는, 이 방법에서 다른 4-할로피리딘, 예를 들어 4-플루오로피리딘을 사용할 수 있다. 따라서, 상기 방법 A 또는 B의 일반적인 방법을 이용하여 I-D를 4-클로로피리딘을 치환함으로써, 용이하게 이용가능한 4-클로로피리딘 XXXII를 화학식 XXXIII의 중간체로 전환시킨다. XXXIII를 황화수소칼륨 또는 황화수소나트륨과 반응시켜 화학식 XXXIV의 티올을 얻는다. 또는, 메탄술포닐 클로라이드 및 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 반응시켜 방법 G로부터의 중간체 XXXI의 알콜 기능을 이탈기로 전환시키고, 생성된 중간체를 황화수소칼륨 또는 황화수소나트륨과 반응시켜 화학식 XXXV의 티올을 얻는다. 화학식 XXXIV 또는 화학식 XXXV의 티올을 방법 F로부터의 중간체 XXVIII, 및 적합한 염기, 예를 들어 DMF또는 다른 적합한 용매 중 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 I-D-9를 얻는다.
<방법 H>
일반적인 방법 I- R1, R2, M, X, R6, q 및 G3가 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 I-D-10의 화합물은 방법 I에 나타낸 반응 순서에 따라 편리하게 제조한다. 따라서, 방법 C로부터의 화학식 XI의 알콜을 적합한 염기의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드와 함께 반응시킨 다음, 황화수소칼륨 또는 황화수소나트륨과 함께 반응시켜 티올 XXXVI를 얻는다. 이어서, 티올을, 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 방법 H로부터의 4-클로로피리딘 XXXIII와 반응시켜 본 발명의 화합물 I-D-10을 얻는다. 유사한 임의로 치환된 4-플루오로피리딘을 XXXIII 대신 사용할 수 있다. 또는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 XI을 화학식 XXXVII의 할로 중간체로 전환시키고, XXXVII를 방법 H로부터의 티올 XXXIV과 반응시켜 I-D-10을 얻는다. 중간체 XXXVII을 또한 KHS 또는 NaHS로 처리하여 중간체 XXXVI로 전환시킬 수도 있다.
<방법 I>
일반적인 방법 J- R1, R2, M, X, W 및 G3가 상기 정의된 바와 같고, 구조내에 술폭사이드 또는 술폰을 갖는 본 발명의 화학식 I-D-11 또는 I-D-12의 화합물은 방법 J에 나타낸 반응 순서에 따라 편리하게 제조된다. 염화메틸렌 또는 클로로포름 중 m-클로로퍼벤조산 1 당량으로 처리하거나(MCPBA, Synth. Commun., 26,10,1913-1920,1996) 또는 0 ℃ 내지 실온 사이의 온도에서 메탄올/물 중 과요오드산나트륨으로 처리하여(J. Org. Chem., 58,25,6996-7000,1993) 구조식 XXXVIII에 나타낸 바와 같은 치환기 G1, G3또는 G4의 일부 또는 Y의 일부로서 티오기를 함유하는 본 발명의 화합물의 반응을 술폭사이드 잔기를 갖는 I-D-11과 같은 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 각종 N 산화물 및 술폰 I-D-12의 혼합물로 이루어진 예상된 부산물은 크로마토그래피에 의해 제거할 수 있다. 술폰 I-D-12는 추가 당량의 MCPBA를 사용하거나, 바람직하게는 아세트산/물 중 과망간산칼륨을 사용하거나 (Eur. J. Med. Chem. Ther., 21,1,5-8, 1986) 또는 아세트산 중 과산화수소를 사용하여 (Chem. Heterocycl. Compd., 15, 1085-1088, 1979) 얻는다. 원치 않는 N 산화물이 상당히 생성되는 경우, 탄소 상 팔라듐 촉매를 사용하여 이들을 에탄올/아세트산 중 수소화하여 목적하는 술폭사이드 또는 술폰으로 다시 전환시킬 수 있다 (Yakugaku Zasshi, 69, 545-548, 1949, Chem. Abstr. 1950, 4474).
<방법 J>
실험:
제조예 1 : 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]피리딘-2-일 카르복실산 메틸아미드의 제조
무수 N-메틸포름아미드 (4.8 mL) 중 1-(4-클로로아닐리노) 4-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]프탈라진 [제법에 관하여는 문헌 [Novartis patent W098/35958, 11.02.98]을 참조] (0.828 g, 2.39 mmol)을 채운 3-네크 플라스크에 농축 황산 (0.12 mL, 2.39 mmol) 및 황산철 (II) 7수화물 (0.33 g, 1.19 mmol)을 가하였다.과산화수소 (0.256 mL, 8.35 mmol; 물 중 30 중량% 용액)를 적가하여 내부 온도를 80 ℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 생성된 와인색 반응물을 70 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10 % 수성 수산화나트륨 (10 mL)으로 켄칭한 다음, 10% 수성 암모니아 (약 100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 갈색 침천물을 셀리트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 10% 메탄올-디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고 MgS04로 건조시키고 여과하여 진공 건조하였다. 조 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (10% 아세톤-디클로로메탄 처리 후 1:4:20 (v/v) 메탄올-아세톤-디클로로메탄 처리)에 의해 정제하였다. 메탄올로부터 재결정화하여 황색 고체인 표제 화합물 0.165 g (0.404 mmol, 수율: 17%)을 얻었다.
제조예 2 : 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]피리딘-2-일 카르복실산 아미드의 제조
제조예 1의 제법에 이용된 방법을 사용하되, N-메틸포름아미드를 포름아미드로 대체하여 표제 화합물 (0.065 g, 0.167 mmol, 수율: 19%)을 제조하였다.
제조예 3 : 1-(4-클로로페닐아미노)-4-(3-피리딜메톡시)프탈라진의 제조
건조 50 mL 원형 바닥 플라스크에 교반 막대 및 아르곤 유입구를 장착하였다. 플라스크에 1-클로로-4-(4-클로로페닐아미노)-프탈라진 (R. D. Haworth and S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, pp. 777-782) (2.00 g; 약 6.12 mmol), 3-피리딜카르비놀 (Aldrich) (10.02 g, 91.85 mmol) 및 DBU (18.3 mL, 약 18.7 g, 약 123 mmol)를 채웠다. 반응물을 125 ℃에서 28시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반하면서 증류수 (400 mL)을 가하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (3 X 300 mL)로 추출하였다. 모아진 유기물을 건조 (MgS04) 및 농축하여 황갈색 고체를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄 → 50% 아세톤/디클로로메탄)로 정제하여 백색 고체인 순수한 목적 화합물 (1.24 g, 3.42 mmol; 수율: 56%)을 얻었다.
제조예 4 : 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일옥시메틸]피리딘-2-일카르복실산 메틸아미드의 제조
단계 1: 1-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-피리딜메톡시)-프탈라진의 제조
제조예 3의 제법에 이용된 일반적인 방법을 1-클로로-4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진 및 4-피리딜-카르비놀로부터 제조예 4의 제법 중 1 단계에 이용하였다 (수율: 87%).
단계 2:
주의사항 - 이 반응은, 특히 반응물이 가열되고 미반응된 과산화수소가 존재하는 경우 폭발을 일으킬 가능성이 있으며, 잠재적으로 격렬한 발열 반응임을 유의해야 한다.
상기 단계 1의 생성물 (0.600 g, 1.65 mmol)을 N-메틸포름아미드 16.5 ml 중에 용해시켰다. 반응물에 농축 황산 (0.264 ml, 4.96 mmol)을 넣은 다음, FeS04-7H20 (0.115 g, 0.413 mmol)을 넣었다. 용액을 주변 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 30 중량% 과산화수소/물 (0.338 ml, 3.31 mmol)을 가하였다 (발열 반응임을 유의). 1시간 후의 TLC 분석 결과, 반응이 50% 수행된 것으로 나타났다. 반응물에 다시 농축 황산 (0.264 ml, 4.96 mmol)을 넣은 다음, FeS04-7H20 (0.115 g, 0.413 mmol)을 넣었다. 반응물에 30 중량% 과산화수소/물 6 분획 (각 분획은 0.338 ml, 3.31 mmol임)을 3시간에 걸쳐 가하였다. 불투명한 갈색 반응물을 30 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과, 출발 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응물을 포화 탄산칼륨 (100 ml)으로 켄칭하고, 물로 세척하여 고체를 여과 제거하였다. 수층을 디에틸 에테르로 추출하고 (3 x 175 ml), 모아진 유기물을 건조 (MgS04) 및 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄 →10% 아세톤/디클로로메탄)로 정제하여 황갈색 고체인 순수한 목적 화합물 (64 mg, 0.152 mmol; 수율: 9%)을 얻었다.
제조예 5 : 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일옥시메틸]피리딘-2-일 카르복실산 아미드의 제조
제조예 4의 제법에 이용되는 일반적인 방법을 이용하여 1-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-피리딜메톡시)프탈라진 및 포름아미드로부터 표제 화합물 (5)를 얻었다 (수율: 10%).
제조예 6 : 4-[4-(3-브로모페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]-피리딘-2-일 카르복실산 메틸아미드의 제조
제조예 1의 제법에 이용되는 방법을 이용하여 1-(3-브로모아닐리노) 4-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]프탈라진 [제법에 대하여는 문헌 [Novartis patent W098/35958, 11.02.98]을 참조]으로부터 표제 화합물 (0.15 g, 0.33 mmol, 수율: 33%)을 얻었다.
제조예 7 : 4-[4-(3-브로모페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]-피리딘-2-일 카르복실산 아미드의 제조
제조예 1의 제법에 이용되는 방법을 이용하되, N-메틸포름아미드를 포름아미드로 대체하여 1-(3-브로모아닐리노) 4-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]프탈라진 [제법에 대하여는 문헌 [Novartis patent W098/35958, 11.02.98]을 참조]로부터 표제 화합물 (0.059 g, 0.13 mmol, 수율: 10.6%)을 제조하였다.
제조예 8 : 1-(4-클로로페닐아미노)-4-[(2-페닐-4-피리딜)메틸]프탈라진의 제조
단계 1:2-(2-페닐피리딘-4-일리덴)인단-1,3-디온의 제조
공기를 배제한 조건하에, 프탈산 무수물 (4. 38 g, 29.5 mmol)과 2-페닐-4-피콜린 (5.0 g, 29.5 mmol)의 혼합물을 200 ℃로 가열하였다. 용융된 반응물을, 황색 침전물이 형성될 때까지 200 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 100 ℃로 냉각시키고 에탄올 (300 mL)을 가하였다. 생성된 갈색 덩어리를 에탄올 중 1시간 동안 환류하고 수조에서 초음파처리하여 화합물을 붕괴시켰다. 침전물을 여과하고 에탄올 (100 mL) 중에서 분쇄하여 황색 고체인 표제 화합물 (3.2 g, 10.7mmol, 수율: 36%)을 얻었다.
단계 2 : 4-[(2-페닐-피리디닐)메틸]-1-(2H)-프탈라지논의 제조
2-(2-페닐-피리딘-4-일리덴)-인단-1,3-디온 (3.1 g, 10.4 mmol)과 히드라진 수화물 (9.7 mL)의 혼합물을 아르곤하에 130 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 여과하였다. 생성된 점착성 고체를 에틸 아세테이트 (250 mL) 중에 용해시킨 다음, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조하고 여과하여 진공 증발시켰다. 에테르로 분쇄하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (2.82 g, 9.0 mmol, 수율: 86%)을 얻었다.
단계 3:
4-클로로아닐린 (1.63 g, 12.76 mmol), 인 펜톡사이드 (1.81 g, 12.76 mmol) 및 트리에틸아민 염산염 (1.76 g, 12.76 mmol)의 혼합물을, 아르곤하에 200 ℃에서 1.5시간 동안 또는 균질한 용융물이 형성될 때까지 가열 및 교반하였다. 용융물에4-[(2-페닐-피리디닐)-메틸]-1-(2H)-프탈라지논 (1.0 g, 3.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 200 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고상의 흑색 덩어리를 100 ℃로 냉각시켰다. 메탄올 (약 100 mL) 및 물 (약 400 mL)을 가하고, 흑색 덩어리가 가용성으로 될 때까지 반응 혼합물을 초음파처리하였다. 이어서, 디클로로메탄 (250 mL)을 가하여 2상 층을 형성하고, 농축 암모니아 (약 5mL)를 가하여 반응물의 pH를 8로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 Na2S04로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (15% 아세톤/디클로로메탄)로 정제하여 베이지색 고체인 표제 화합물 1.25 g (2.96 mmol, 수율: 93%)을 얻었다.
제조예 9 : 1-[4-(4-피리딜옥시)페닐아미노]-4-(4-피리딜메틸)프탈라진의 제조
무수 1-부탄올 (8.4 mL) 중 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 [제법에 대하여는 문헌 [Novartis patent WO98/35958, 11.02.98] 참조] (0.540 g. 2.11 mmol) 및 4-(4-아미노페녹시)피리딘 (1.18 g, 6.33 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 130 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산칼륨 포화 수용액 (약 50 mL)으로 켄칭한 다음, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 7:11:2 (v/v) 아세톤-디클로로메탄-메탄올로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일인 표제 화합물 (0.340 g, 0.84 mmol, 수율: 40%)을 얻었다.
제조예 10 : 1-(인단-5-일아미노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진의 제조
제조예 9의 제법에 이용되는 방법을 이용하여 4-(4-아미노페녹시)피리딘을 5-아미노인단으로 치환하여 표제 화합물 (0.06g, 0.17 mmol, 수율: 4.3%)을 제조하였다.
제조예 11 : 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]피리딘-2-일 카르복실산 메틸아미드 이염산염의 제조
50 mL 원형 바닥 플라스크에 교반 막대를 장착하였다. 이 플라스크에 가열된 MeOH (10 mL) 중 BAY 50-9193 (250 mg, 0.62 mmol)를 가하였다. 용액의 pH가 2로 될 때까지 MeOH (3.8 N) 중 HCl을 적가하였다. 회전 증발시켜 용액을 본래 부피의 절반으로 농축하였다. 용액이 탁해질 때까지 에테르를 가하였다. 여과에 앞서 용액을 실온으로 냉각시켰다. 오렌지색 고체를 2:1의 에테르:MeOH (5 mL)로 세척한 다음, 에테르 (5 mL)로 세척하였다. 고체를 HV하에 50 ℃에서 밤새 건조시켰다. 목적 화합물 (61 mg, 0.13 mmol, 수율: 21%)을 수득하였다. mp. 255 ℃ (dec.)
제조예 12 : 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]피리딘-2-일 카르복실산 메틸아미드 디메탄술포네이트의 제조
50 mL 원형 바닥 플라스크에 교반 막대를 장착하였다. 이 플라스크에 가열된 MeOH (10 mL) 중 BAY 50-9193 (250 mg, 0.62 mmol)를 가하였다. 용액에 메탄술폰산 (90 ㎕, 1.24 mmol)을 가하였다. 회전 증발에 의해 용액을 본래 부피의 절반으로 농축시켰다. 용액이 탁해질 때까지 에테르를 가하였다. 여과에 앞서 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 황색 고체를 에테르 (5 mL)로 세척하였다. 고체를 HV하에 50 ℃에서 밤새 건조시켰다. 목적 화합물 (309 mg, 0.52 mmol, 수율: 84%)을 얻었다.
제조예 13 : 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]피리딘-2-일 카르복실산 아미드 이염산염의 제조
50 mL 원형 바닥 플라스크에 교반 막대를 장착하였다. 이 플라스크에 가열된 MeOH (10 mL) 중 BAY 50-9323 (250 mg, 0.16 mmol)를 가하였다. 용액의 pH가 2로 될 때까지 MeOH (3.8N, 약 2 mL) 중 HCl을 적가하였다. 회전 증발에 의해 용액을 본래 부피의 절반으로 농축시켰다. 용액이 탁해질 때까지 에테르를 가하였다.여과에 앞서 용액을 실온으로 냉각시켰다. 오렌지색 고체를 2:1의 에테르:MeOH (약 5 mL)로 세척한 다음, 에테르 (약 5 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50 ℃에서 밤새 건조시켰다. 목적 화합물 (34 mg, 0.073 mmol; 수율: 11%)을 얻었다.
제조예 14 : 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]피리딘-2-일 카르복실산 아미드 디메탄술포네이트의 제조
25 mL 원형 바닥 플라스크에 교반 막대를 장착하였다. 이 플라스크에 가열된 MeOH (8 mL) 중 BAY 50-9323 (250 mg, 0.64 mmol)를 가하였다. 용액에 메탄술폰산 (93 ㎕, 1.28 mmol)을 가하였다. 용액이 탁해질 때까지 에테르를 가하였다. 여과에 앞서 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 황색 고체를 에테르 (5 mL)로 세척하였다. 고체를 HV하에 50 ℃에서 밤새 건조시켰다. 목적 화합물 (382 mg, 0.66mmol; 수율: 99%)을 수득하였다.
제조예 15 : 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일옥시메틸]피리딘-2-일 카르복실산 아미드 이염산염의 제조
50 mL 원형 바닥 플라스크에 교반 막대를 장착하였다. 이 플라스크에 가열된 EtOH (10 mL) 중 BAY 50-9644 (300 mg, 0.74 mmol)를 가하였다. 용액의 pH가 2로 될 때까지 MeOH (3.8N, 약 2 mL) 중 HCl을 적가하였다. 회전 증발에 의해 용액을 본래 부피의 절반으로 농축시켰다. 용액이 탁해질 때까지 에테르를 가하였다. 여과에 앞서 용액을 실온으로 냉각시켰다. 황색 고체를 에테르 (약 5 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50 ℃에서 밤새 건조시켰다. 목적 화합물 (320 mg, 0.67 mmol; 수율: 91%)을 수득하였다.
제조예 16 : 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일옥시메틸]피리딘-2-일 카르복실산 아미드 디메탄술포네이트의 제조
50 mL 원형 바닥 플라스크에 교반 막대를 장착하였다. 이 플라스크에 가열된 EtOH (10 mL) 중 BAY 50-9644 (300 mg, 0.74 mmol)를 가하였다. 메탄술폰산 (0.1 mL, 1.48 mmol)을 용액에 가하였다. 회전 증발에 의해 용액을 본래 부피의 절반으로 농축시켰다. 용액이 탁해질 때까지 에테르를 가하였다. 여과에 앞서 용액을 실온으로 냉각시켰다. 황색 고체를 에테르 (약 5 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50 ℃에서 밤새 건조시켰다. 목적 화합물 (393 mg, 0.66 mmol; 수율: 89%)을 얻었다.
제조예17 : 1-(4-클로로페닐아미노)-4-[5-(4-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸릴-3-일티오]프탈라진의 제조
1-클로로-4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진 염산염 (R.D. Haworth and S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, pp. 777-782) (275 mg; 0.84 mmol), 5-(4-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 (303 mg, 1.67 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3 ml) 및 디메틸포름아미드 (3 ml)의 혼합물을 아르곤하에 100 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 생성된 용액을 물과 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 진공 증발시켰다. 조 생성물의 잔류물을 실리카 겔 상에서 염화메틸렌 중 4% 메탄올을 사용하는 크로마토그래피법에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 29 mg을 얻었다. Rf0.36 (염화메틸렌 중 10% 메탄올).
제조예 18 : 1-(4-이소프로필페닐아미노)-4-[5-(4-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸릴-3-일티오]프탈라진의 제조
제조예 17의 방법을 이용하고, 1-클로로-4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진 염산염 보다는 1-클로로-4-(4-이소프로필페닐아미노)프탈라진 (250 mg, 0.84 mmol)을 사용하여 순수한 표제 화합물 21 mg을 얻었다. Rf0.28 (염화메틸렌 중 10% 메탄올).
제조예 19 : 1-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-피리딜술포닐)프탈라진의 제조
1-클로로-4-(4-클로로페닐아미노)-프탈라진 (R.D. Haworth and S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, pp. 777-782) (2.00 g, 약 6.12 mmol)을 1당량의 4-메르캅토피리딘과 함께 약 140 ℃에서 약 10 내지 30분 동안 용융시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 수성 탄산나트륨으로 세척한 다음 진공 증발시킬 수 있었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 순수한 염화메틸렌에서부터 염화메틸렌 중 50% 아세톤까지의 농도 구배를 이용하는 크로마토그래피법에 의해 정제하여 순수한 1-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-피리딜티오)프탈라진을 얻을 수 있었다. TLC 분석 결과에 의해 모든 출발 물질이 소모된 것으로 나타날 때까지 30% 과산화수소 수용액을 적은 양으로 나누어 가하기 때문에 중간체 티오에테르는 아세트산 중 용액으로 교반될 수 있었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하여 단리하고, 탄산수용액으로 세척하여 아세트산을 제거하고 진공 농축시켰다. 본 발명의 순수한 화합물은 실리카 겔 상에서 염화메틸렌/아세톤 농도 구배를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피하여 얻을 수 있다.
제조예 20 : 1-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-피리딜술피닐)프탈라진의 제조
문헌 [Proudfoot, et al. (J. Org. Chem. 58,6996-700, 1993)]의 일반적인 방법에 따라, 제조예 19로부터의 1-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-피리딜티오)프탈라진을 실온에서 수일 동안 메탄올/물 중 과요오드산나트륨 1 당량과 함께 교반하여 표제 화합물을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서 염화메틸렌/메탄올 농도 구배를 이용한 크로마토그래피에 의해 순수한 형태로 단리할 수 있었다.
제조예 21 : 1-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-피리딜메톡시)피리다진의 제조
단계 1:아르곤하에 0 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3,6-디브로모-피리다진 (500 mg, 2.10 mmol, 제법에 대하여는 문헌 (Pwdrali et al.; J. Org. Chem.; 23,1958; 778)을 참조) 및 4-피리딜카르비놀 (229 mg, 2.10 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (302 mg, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 다음, 아르곤하에 50 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 다음,에틸 아세테이트 (20 mL)로 생성된 오렌지색 혼합물을 희석시킨 다음, 기포가 발생하지 않을 때까지 과량의 수소화나트륨을 물로 켄칭하였다. 유기층을 모아서 염수 로 세척하고 (3 x 10 mL) 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하여 진공 증발시켜서 오일인 1-브로모-4-(4-피리딜메톡시)피리다진 400 mg (1.50 mmol, 수율: 71%)을 얻었다. 조 생성물은 추가의 정제 없이도 다음 단계 반응을 수행하기에 충분히 순수한 것이었다.
단계 2:톨루엔 (3 mL) 중 1-브로모-4-(4-피리딜메톡시)피리다진 (50 mg, 0.19 mmol)에 4-클로로아닐린 (29 mg, 0.22 mmol), 촉매량의 (R)-(+)2,2'-비스(디페닐 포스피노)-1,1'-비나프틸 (1 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.6 mg) 및 소듐 t-부틸옥사이드 (26 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 80 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 가열하자 진한 갈색으로 되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시키고 염수로 세척하여 유기층을 Na2SO4로 건조하였으며 용매를 진공 증발시켰다. 조 혼합물을 예비 박막 플레이트로 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 수율: 10 %)을 얻었다.
제조예 22 : 1-(인단-5-일아미노)-4-(4-피리딜시아노메틸)프탈라진의 제조
단계 1:THF 40 mL 중 4-피리딜아세토니트릴 염산염 (5.00 g, 32.3 mmol)을 10분 동안 초음파처리하고, 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서 적하 깔때기를 사용하여 혼합물을 NaH (1.55 g, 64.7 mmol)의 10 mL THF 용액에 가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 1,4-디클로로프탈라진 (3.22 g, 24.3 mmol)을 혼합물에 가하였다. 혼합물은 즉시 적색으로 변하였다. 반응을 4시간 더 지속시키고, 혼합물을 차가운 NH4Cl 용액에 넣었다. 생성된 적색 고체를 여과하고 H2O로 세척하여 1-클로로-4-(4-피리딜시아노메틸)프탈라진 4.4 g을 얻었다 (65 %). mp. 265 ℃ (dec)
단계 2:n-부탄올 20 mL 중 1-클로로-4-(4-피리딜시아노메틸)프탈라진 (570 mg, 2.03 mmol) 및 5-아미노인단 (320 mg, 2.40 mmol)의 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 고체를 디클로로메탄 50 mL 중에 용해시켜 4 M KOH 용액 및 H2O로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조 (MgS04)시켰다. 예비 TLC에 의해 규소 겔 상에서 용리제로 EtOAc/MeOH (20:1)를 사용하여 생성물 (420mg, 55%)을 정제하였다.
제조예 23 : 1-(벤조티아졸-6-일아미노)-4-(4-피리딜시아노메틸)프탈라진의 제조
제조예 22의 제법에 이용되는 방법에 의해 5-아미노인단을 6-아미노벤조티아졸 (360 mg, 2.40 mmol)로, 1-클로로-4-(4-피리딜시아노메틸)프탈라진을 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (제법에 대하여는 문헌 (Novartis patent WO98/35958, 11.02.98)을 참조. 520 mg, 2.03 mmol)으로 치환하여 표제 화합물을 제조하였다. 순수한 생성물은 하기와 같은 특징을 갖는다.
<생물학적 프로토콜 및 시험관내 시험 테이타>
KDR 분석:
KDR 키나제의 세포질 키나제 도메인은 Sf9 곤충 세포에서 6His 융합 단백질로 발현되었다. KDR 키나제 도메인 융합 단백질을 Ni++ 킬레이트 칼럼으로 정제하였다. 96 웰 ELISA 플레이트를 4 ℃에서 밤새 100 ㎕ HEPES 완충액 (20 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.02% 티메로살 (Thimerosal)) 중 5 ㎍ 폴리(Glu4; Tyrl) (Sigma Chemical Co., St Louis, MO)로 코팅하였다. 사용 전에, 플레이트를 HEPES, NaCl 완충액으로 세척하고, 플레이트를 1% BSA, HEPES 중 0.1% Tween 20, NaCl 완충액으로 차단시켰다.
시험 화합물을 1/2-로그 희석으로 4 mM에서 0.12 μM까지의 100 % DMS0 중에서 단계적으로 희석하였다. 이 희석액을 H2O 중에서 20배 더 희석하여 5 % DMSO 중 화합물 용액을 얻었다. 분석 완충액 (20 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM KCl, 10 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 0.05% 글리세롤, 0.005% Triton X-100, 1 mM-메르캅토에탄올, 3.3 μM ATP 함유 또는 무함유) 85 ㎕로 분석 플레이트를 로딩한 다음, 희석된 화합물 5 ㎕를 가하여 최종 분석 부피를 100 ㎕로 만들었다. 최종 농도는 0.25% DMSO 중 10 μM 내지 0.3 nM이었다. KDR 키나제 도메인 10 ㎕ (30 ng)를 가하여 분석을 시작하였다.
분석물을 실온에서 60분 동안 서서히 교반하면서 시험 화합물 또는 비히클과 함께 인큐베이션하였다. 웰을 세척하고, 포스포티로신 (PY)을 항-포스포티로신 (PY), mAb 클론 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY)으로 프로빙하였다. 항-마우스 IgG/HRP 결합체 (Amersham International plc, Buckinghamshire, England)로 PY/항-PY 복합체를 검출하였다. 포스포티로신을 100 ㎕ 3,3',5,5' 테트라메틸벤지딘 용액 (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell 1 성분 페록시다제 기질)과 함께 인큐베이션하여 정량하였다. 100 ㎕ 1% HCl-계 종결 용액 (Kirkegaard and Perry, TMB 1 성분 종결 용액)을 가하여 발색을 정지시켰다.
96-웰 플레이트 판독기 SpectraMax 250 (Molecular Devices)를 사용하여 분광광도법으로 450 nm에서 광학 밀도를 측정하였다. 모든 OD 값에서 배경 (분석에서 ATP는 없음) OD 값을 감산하고, 억제율 (%)은 하기 식에 따라 계산하였다.
억제율 (%) = [(OD (비히클 대조구) - OD (화합물 사용)] ×100 / [OD (비히클 대조구) - OD (첨가된 ATP 없음)]
화합물 농도 대 억제율 (%)을 이용하는 최소 평방 분석 프로그램을 사용하여 IC50값을 결정하였다. 이 분석에서 100 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물로는 제조예 1, 2, 4, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 및 23의 화합물이 포함된다. 100 nM 내지 1,000 nM의 IC50값을 갖는 화합물로는 제조예 8, 9 및 22의 화합물이 포함된다. 1,000 nM 초과의 IC50값을 갖는 화합물로는 제조예 3, 17, 18 및 21의 화합물이 포함된다.
세포 메카니즘 분석 - 3T3 KDR 인산화의 억제:
전장 KDR 수용체를 발현하는 NIH3T3 세포를, 10% 신생아 송아지 혈청, 적은 글루코스, 25 mM/L 피루브산 나트륨, 피리독신 염산염, 및 G418 (Life Technologies Inc., Grand Island, NY) 0.2 mg/ml를 보충한 DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) 중에 배양시켰다. 37 ℃에서 습윤 5% CO2분위기하에 콜라겐 I-코팅된 T75 플라스크 (Becton Dickinson Labware, Bedford,MA)에서 세포를 유지하였다.
세포 15,000개를 DMEM 성장 배지 중에 콜라겐 T-코팅된 96-웰 플레이트의 각 웰에 플레이팅하였다. 6시간 후에, 세포를 세척하고, 배지를 혈청 무함유 DMEM으로 대체하였다. 밤새 배양하여 세포를 정지시킨 다음, 0.1 % 소 알부민 (Sigma Chemical Co., St Louis, MO)을 함유하는 둘베코스 (Dulbecco's) 포스페이트-완충된 염수 (Life Technologies Inc., Grand Island, NY)로 배지를 대체하였다. 여러 농도 (0 - 300 nM)의 시험 화합물을 최종 농도 1 %의 DMSO 중의 세포에 가한 다음, 세포를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 VEGF (30 ng/ml)로 실온에서 10분 동안 처리하였다. VEGF 자극 후에, 완충액을 제거하고, 4 ℃에서 30분 동안 추출 완충액 (10% 글리세롤, 50 mM BGP, 2 mM EDTA, 10 mM NaF, 0.5 mM NaV04 및 0.3% TX-100을 보충한 50 mM Tris, pH 7.8) 150 ㎕를 가하여 세포를 용해시켰다.
수용체 인산화를 평가하기 위해, 각 세포 용해물 100 ㎕를, 항체 C20 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA) 300 ng으로 미리 코팅한 ELISA 플레이트의 각 웰에 가하였다. 60분 인큐베이션한 다음, 플레이트를 세척하고, 항-포스포티로신 mAb 클론 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY)을 사용하여 포스포티로신에 대하여 결합된 KDR을 프로빙하였다. 플레이트를 세척하고, 웰을 항-마우스 IgG/HRP 결합체 (Amersham International plc, Buckinghamshire, England)와 함께 60분 동안 인큐베이션하였다. 웰을 세척하고, 웰 당 3,3',5,5' 테트라메틸벤지딘 (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell 1 성분 페록시다제 기질) 용액100 ㎕를 가하여 포스포티로신을 정량하였다. 100 ㎕ 1 % HCl계 종결 용액 (Kirkegaard and Perry, TMB 1 성분 종결 용액)을 가하여 발색을 정지시켰다.
96-웰 플레이트 판독기 (SpectraMax 250, Molecular Devices)를 사용하여 분광광도법으로 450 nm에서 광학 밀도를 측정하였다. 모든 OD 값에서 배경 (첨가된 VEGF는 없음) OD 값을 감산하고, 억제율 (%)은 하기 식에 따라 계산하였다.
억제율 (%) = [(OD (VEGF 대조구) - OD (시험 화합물 사용)] ×100 / [OD (VEGF 대조구) - OD (첨가된 VEGF 없음)]
화합물 농도 대 억제율 (%)을 이용하는 최소 평방 분석 프로그램을 사용하여 IC50값을 결정하였다. 이 분석에서 20 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물로는 제조예 2, 6, 7, 11, 15 및 16의 화합물이 포함된다. 20 nM 내지 50 nM의 IC50값을 갖는 화합물로는 제조예 1, 4, 5, 8, 10, 12, 13 및 14의 화합물이 포함된다. 50 nM 초과의 IC50값을 갖는 화합물로는 제조예 9 및 21의 화합물이 포함된다.
매트리겔 (Matrigel, 등록상표) 혈관신생 모델 :
매트리겔 플러그 (Matrigel Plug)의 제조 및 생체내 단계:매트리겔 (등록상표)(Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA)은 주로 라미닌, 콜라겐 IV 및 헤파란 술페이트 프로테오글리칸으로 구성되는 쥐 종양으로부터의 기저막 추출물이다. 매트리겔은 4 ℃에서는 무균 상태의 액체로 제공되지만, 37 ℃에서는 고체 겔을 빠르게 형성한다.
4 ℃의 액체 매트리겔을, 선택적 마커를 갖는 쥐 VEGF 유전자를 함유하는 플라스미드로 형질감염된 SK-MEL2 인간 종양 세포와 함께 혼합하였다. 종양 세포를 선별하에 시험관내에서 배양하고, 세포를 0.5 ml 당 2 ×106의 비율로 차가운 액체 매트리겔과 함께 혼합하였다. 25 게이지 바늘을 사용하여 복부 중심선 근처에서 1.5 ml를 피하에 주입하였다. 주입 당일에 시작하여 시험 화합물을 에탄올/크레마포르 (Cremaphor) EL/ 염수 (12.5%: 12.5%: 75%) 중 용액으로 하루에 1회 경구적으로 30,100 및 300 mg/kg 투여하였다. 주입 12일 후에 마우스를 안락사시키고, 헤모글로빈 함량의 분석을 위해 매트리겔 펠릿을 수획하였다.
헤모글로빈 분석:매트리겔 펠릿을 4배 부피 (w/v)의 4 ℃ 용해 완충액 (20 mM Tris pH EGTA, 1mM EDTA, 1% Triton X-100 [EM Science, Gibbstown, N. J.], 및 완전, EDTA-유리 프로테아제 저해제 혼합물 [Mannheim, Germany]) 중에 넣고, 4 ℃에서 균질화하였다. 균질물을 교반하면서 빙상에서 30분 동안 인큐베이션하고, 4 ℃에서 30분 동안 14 K ×g로 원심분리하였다. 상등액을 냉각된 미세원심분리 튜브로 옮기고, 헤모글로빈 분석을 위해 4 ℃에서 보관하였다.
마우스 헤모글로빈 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)을 오토클레이브처리된 물 (BioWhittaker, Inc, Walkersville, MD.)에 5 mg/ml으로 현탁시켰다. 용해 완충액 (상기 참조) 중 500 ㎍/ml에서 30 ㎍/ml까지 표준 곡선을 생성하였다. 표준 곡선 및 용해물 시료를 폴리스티렌 96-웰 플레이트에 웰 당 5 ㎕로 2회 가하였다. 시그마 (Sigma) 혈장 헤모글로빈 킷트 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)를 사용하여, TMB 기질을 실온에서 아세트산 용액 50 ml 중에 녹였다. 기질100 ㎕를 각 웰에 가한 다음, 실온에서 과산화수소 용액을 웰 당 100 ㎕ 가하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
96-웰 플레이트 판독기 SpectraMax 250 마이크로플레이트 스펙트로포토미터 시스템 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 분광광도법으로 600 nm에서 광학 밀도를 측정하였다. 모든 웰로부터 배경 용해 완충액 판독값을 감산하였다.
시료내 총 헤모글로빈 함량은 하기 식에 따라 계산하였다.
총 헤모글로빈 = (시료 용해물 부피) ×(헤모글로빈 농도)
세포를 함유하는 총 헤모글로빈 매트리겔 시료 각각으로부터 세포를 함유하지 않는 매트리겔 시료의 평균 총 헤모글로빈을 감산하였다. 억제율 (%)은 하기 식에 따라 계산하였다.
억제율 (%) = [(평균 총 헤모글로빈 약물-처리된 종양 용해물) ×100] / (평균 총 헤모글로빈 비처리된 종양 용해물)
이 분석에서 예 1과 2는 둘 다 경구로 매일 30, 100 및 300 mg/kg 투여시 투여받은 동물 대 비히클 대조구 동물로부터의 매트리겔 시료의 총 헤모글로빈 함량이 50 % 넘게 억제되는 상당한 활성을 나타내었다.
본 발명의 다른 실시양태는 본 명세서 또는 본원에 개시된 본 발명의 실시를 고려하면 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명의 세부 사항 및 실시예는 단지 예시를 위한 것으로 고려되어야 하며, 본 발명의 실제적인 범위 및 사상은 하기 청구의 범위에 나타나 있다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
    상기 식에서,
    R1및 R2는
    i) 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내고;
    ii) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나;
    iii) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나; 또는
    iv) 말단 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하고;
    (상기 식에서, 1 또는 2개의 고리원 T1은 N이고, 나머지는 CH임)
    [상기 가교 구조에서, m은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; G1은 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 시클로알킬; 저급 알케닐; 저급 시클로알케닐; 할로겐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬; N-저급 알킬아미노-치환 알킬; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 시아노-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 할로겐-치환 알킬아미노; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 시아노-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; 아미디노; 구아니디노; 술포; -B(OH)2; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; -OCO2R3; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬;임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; 및 -NR3CON(R6)2으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기임 (여기서, R3는 H 또는 저급 알킬이고; R6는 H; 알킬; 임의로 치환되는 아릴; 및 임의로 치환되는 아릴 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨)];
    R4는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    X는 O, S 및 NH로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y는 -(CR4 2)n-S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-(CR4 2)s-; -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s- (여기서, n 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1-2의 정수이고, G2는 -CN, -CO2R3, -CON(R6)2및 -CH2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택됨); -O-CH2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; 및 -CH2S(O)2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    A 및 D는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
    B 및 E는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
    L은 N 또는 CH를 나타내고;
    단, a) A, B, D, E 및 L을 함유하는 고리에서의 N 원자의 총 수는 1, 2 또는 3이고, b) L이 CH인 경우, A 및 D 중 적어도 하나는 N 원자이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    G3는 저급 알킬; -NR3COR6; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(0)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; 및 -NR3CON(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    J는 아릴; 피리딜; 및 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 고리이고;
    q'는 고리 J 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내고 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    G4잔기는 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 시클로알킬; 저급 알케닐; 저급 시클로알케닐; 할로겐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬; N-저급 알킬아미노-치환 알킬; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 시아노-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 할로겐-치환 알킬아미노; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 시아노-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH20R3; -N02; -CN; 아미디노; 구아니디노; 술포; -B(OH)2; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; -OCO2R3; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는헤테로아릴알킬); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; -NR3CON(R6)2; 및, 고리 J에 결합하여 고리 J의 인접한 위치를 연결하는 하기 구조의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택되고:
    a)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; T3는 S, O, CR4G4, C(R4)2또는 NR3를 나타내고; 고리 J와의 결합은 말단 원자 T2및 T3를 통해 달성됨);
    b)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4이고; 단, 최대 두 개의 가교 원자 T2가 N일 수 있고, 고리 J와의 결합은 말단 원자 T2를 통해 달성됨); 및
    C)
    (상기 식에서, T4, T5및 T6는 각각 독립적으로 O, S, CR4G4, C(R4)2또는 NR3를 나타내고; 고리 J와의 결합은 말단 원자 T4또는 T5를 통해 달성되고; 단, i) 한 개의 T4는 O, S 또는 NR3이고, 나머지 T4는 CR4G4또는 C(R4)2이고; ii) T5및 T6원자를 포함하는 가교는 최대 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 함유할 수 있고; iii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기 및 한 개의 T6기가 O 원자이거나, 두 개의 T6기가 O 원자인 경우, 상기 O 원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있음);
    단,
    - G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S, 또는 NR3에 의해 연결되어 5-7개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 머캡토, 술포 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로선택되는 5개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
  2. 하기 화학식을 갖는 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
    상기 식에서,
    R1및 R2는
    i) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나; 또는
    ii) 말단 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하고;
    (상기 식에서, 1 개의 고리원 T1은 N이고, 나머지는 CH임)
    [상기 가교 구조에서, m은 0 또는 1-2의 정수이고; G1은 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -NO2; -CN; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; 및 -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기임 (여기서, R3는 H 또는 저급 알킬이고; R6는 H; 저급 알킬; 임의로 치환되는 아릴; 및 임의로 치환되는 아릴 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨)];
    p는 0 또는 1이고;
    Y는 -(CH2)n-S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-(CH2)s-; -(CH2)n-C(G2)(H)-(CH2)s- (여기서, n 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; G2는 -CN, -CO2R3, -CON(R6)2및 -CH2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택됨); -O-CH2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; 및 -CH2S(O)2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    A 및 D는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
    L은 N 또는 CH를 나타내고;
    단, a) A, D 및 L을 함유하는 고리에서의 N 원자의 총 수는 1 또는 2이고, b) L이 CH인 경우, A 및 D 중 적어도 하나는 N 원자이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    G3는 저급 알킬; -NR3COR6; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(0)2R6; -CO2R6; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -CN; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; 및 -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    q'는 페닐 고리 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내고 0, 1, 2 또는 3이고;
    G4잔기는 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 할로겐-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH20R3; -N02; -CN; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); 및, 페닐 고리에 결합하여 페닐 고리의 인접한 위치를 연결하는 하기 구조의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택되고:
    a)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4이고; T3는 S, O, CHG4, CH2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T2및 T3를 통해 달성됨);
    b)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4이고; 단, 최대 두 개의 가교 원자 T2가 N일 수 있고, 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T2를 통해 달성됨); 및
    C)
    (상기 식에서, T5및 T6는 각각 독립적으로 O, S, CHG4, CH2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T5를 통해 달성되고; 단, i) T5및 T6원자를 포함하는 가교는 최대 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 함유할 수 있고; ii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기 및 한 개의 T6기가 O 원자이거나, 두 개의 T6기가 O 원자인 경우, 상기 O 원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있음);
    단,
    - G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S, 또는 NR3에 의해 연결되어 5-7개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, -CO2R3, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, 니트로 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
  3. 하기 화학식을 갖는 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
    상기 식에서,
    R1및 R2는
    i) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나; 또는
    (상기 식에서, 임의의 기 G1은 상기 가교의 비말단 원자 상에 위치함)
    ii) 말단 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하고;
    (상기 식에서, 1개의 고리원 T1은 N이고, 나머지는 CH임)
    [상기 가교 구조에서, m은 0 또는 1-2의 정수이고; G1은 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; -OR6(여기서, R6는 저급 알킬을 나타냄); -NO2; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; 및 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기임 (여기서, R3는 H 또는 저급 알킬이고; R6는 H; 저급 알킬; 임의로 치환되는 아릴; 및 임의로 치환되는 아릴 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨)];
    p는 0 또는 1이고;
    Y는 -S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-; -C(CN)(H)-; -O-CH2-; -S(O)-; 및 -S(O)2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    q는 0 또는 1이고;
    G3는 저급 알킬; -NR3COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; 및 -S(O)2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    q'는 페닐 고리 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내고 0, 1, 2 또는 3이고;
    G4잔기는 -N(R6)2; 할로겐; 저급 알킬; 할로겐-치환 저급 알킬; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH20R3; -N02; -CN; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); 및, 페닐 고리에 결합하여 페닐 고리의 인접한 위치를 연결하는 하기 구조의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택되고:
    a)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; T3는 S, O, CHG4, CH2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T2및 T3를 통해 달성됨); 및
    b)
    (상기 식에서, T5및 T6는 각각 독립적으로 O, S, CHG4, CH2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T5를 통해 달성되고; 단, i) T5및 T6원자를 포함하는 가교는 최대 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 함유할 수 있고; ii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기 및 한 개의 T6기가 O 원자이거나, 두개의 T6기가 O 원자인 경우, 상기 O 원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있음);
    단,
    - G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S, 또는 NR3에 의해 연결되어 5-6개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, -CO2R3, -CON(R6)2니트로 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
  4. 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  5. 비정상적인 혈관신생 또는 과침투 과정을 특징으로 하는 증상을 치료하기에 효과적인 양의 제1항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상을 앓는 포유동물의 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 증상이 종양 생장; 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄증, 미성숙 망막병증 및 연령-관련 황반 퇴화증을 비롯한 망막병증; 류마티스성 관절염; 건선; 또는 수포성 유천포창, 다발성 홍반 및 포진성 피부염을 비롯한, 표피하 수포 형성과 관련된 수포성 질환인 방법.
  7. 하기 화학식을 갖는 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
    상기 식에서,
    R1및 R2는
    i) 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내고;
    ii) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나;
    iii) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나; 또는
    iv) 말단 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하고;
    (상기 식에서, 1 또는 2개의 고리원 T1은 N이고, 나머지는 CH임)
    [상기 가교 구조에서, m은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; G1은 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 시클로알킬; 저급 알케닐; 저급 시클로알케닐; 할로겐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬; N-저급 알킬아미노-치환 알킬; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 시아노-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 할로겐-치환 알킬아미노; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 시아노-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시;할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; 아미디노; 구아니디노; 술포; -B(OH)2; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; -OCO2R3; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; 및 -NR3CON(R6)2으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기임 (여기서, R3는 H 또는 저급 알킬이고; R6는 H; 알킬; 임의로 치환되는 아릴; 및 임의로 치환되는 아릴 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨)];
    R4는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    X는 O, S 및 NH로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y는 OH 또는 O-아실로 치환되는 저급 알킬렌; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -(CR4 2)n-S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-(CR4 2)s-; -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s- (여기서, n 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1-2의 정수이고; G2는 -CN, -CO2R3, -CON(R6)2및 -CH2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택됨); -O-CH2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; 및 -CH2S(O)2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    A 및 D는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
    B 및 E는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
    L은 N 또는 CH를 나타내고;
    단, a) A, B, D, E 및 L을 함유하는 고리에서의 N 원자의 총 수는 1, 2 또는 3이고, b) L이 CH인 경우, A 및 D 중 적어도 하나는 N 원자이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    G3는 -NR3COR6; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(0)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; 및 -NR3CON(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    J는 아릴; 피리딜; 및 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 고리이고;
    q'는 고리 J 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내고 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    G4잔기는 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 시클로알킬; 저급 알케닐; 저급 시클로알케닐; 할로겐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬; N-저급 알킬아미노-치환 알킬; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 시아노-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 할로겐-치환 알킬아미노; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 시아노-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH20R3; -N02; -CN; 아미디노; 구아니디노;술포; -B(OH)2; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; -OCO2R3; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; -NR3CON(R6)2; 및, 고리 J에 결합하여 고리 J의 인접한 위치를 연결하는 하기 구조의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택되고:
    a)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; T3는 S, O, CR4G4, C(R4)2또는 NR3를 나타내고; 고리 J와의 결합은 말단 원자 T2및 T3를 통해 달성됨);
    b)
    (상기 식에서, 각 T2는 각각 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; 단, 최대 두 개의 가교 원자 T2가 N일 수 있고, 고리 J와의 결합은 말단 원자 T2를 통해 달성됨); 및
    C)
    (상기 식에서, T4, T5및 T6는 각각 독립적으로 O, S, CR4G4, C(R4)2또는 NR3를 나타내고; 고리 J와의 결합은 말단 원자 T4또는 T5를 통해 달성되고; 단, i) 한 개의 T4는 O, S 또는 NR3이고, 나머지 T4는 CR4G4또는 C(R4)2이고; ii) T5및 T6원자를 포함하는 가교는 최대 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 함유할 수 있고; iii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기 및 한 개의 T6기가 O 원자이거나, 두 개의 T6기가 O 원자인 경우, 상기 O 원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있음);
    단,
    - G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S, 또는 NR3에 의해 연결되어 5-7개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 머캡토, 술포 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
  8. 하기 화학식을 갖는 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
    상기 식에서,
    R1및 R2는
    i) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나; 또는
    ii) 말단 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하고;
    (상기 식에서, 1개의 고리원 T1은 N이고, 나머지는 CH임)
    [상기 가교 구조에서, m은 0 또는 1-2의 정수이고; G1은 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -NO2; -CN; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; 및 -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기임 (여기서, R3는 H 또는 저급 알킬이고; R6는 H; 저급 알킬; 임의로 치환되는 아릴; 및 임의로 치환되는 아릴 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨)];
    p는 0 또는 1이고;
    Y는 OH 또는 O-아실로 치환되는 저급 알킬렌; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -(CH2)n-S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-(CH2)s-; -(CH2)n-C(G2)(H)-(CH2)s- (여기서, n 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; G2는 -CN, -CO2R3, -CON(R6)2및 -CH2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택됨); -O-CH2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; 및 -CH2S(O)2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    A 및 D는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
    L은 N 또는 CH를 나타내고;
    단, a) A, D 및 L을 함유하는 고리에서의 N 원자의 총 수는 1 또는 2이고, b) L이 CH인 경우, A 및 D 중 적어도 하나는 N 원자이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    G3는 -NR3COR6; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(0)2R6; -CO2R6; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -CN; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; 및 -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    q'는 페닐 고리 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내고 0, 1, 2 또는 3이고;
    G4잔기는 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 할로겐-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH20R3; -N02; -CN; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); 및, 페닐 고리에 결합하여 페닐 고리의 인접한 위치를 연결하는 하기 구조의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택되고:
    a)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4이고; T3는 S, O, CHG4, C(H)2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T2및 T3를 통해 달성됨);
    b)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; 단, 최대 두 개의 가교 원자 T2가 N일 수 있고, 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T2를 통해 달성됨); 및
    C)
    (상기 식에서, T5및 T6는 각각 독립적으로 O, S, CHG4, C(H)2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T5를 통해 달성되고; 단, i) T5및 T6원자를 포함하는 가교는 최대 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 함유할 수 있고; ii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기 및 한 개의 T6기가 O 원자이거나, 두 개의 T6기가 O 원자인 경우, 상기 O 원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있음);
    단,
    - G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S, 또는 NR3에 의해 연결되어 5-7개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, -CO2R3, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, 니트로 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
  9. 하기 화학식을 갖는 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
    상기 식에서,
    R1및 R2는
    i) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나; 또는
    (상기 식에서, 임의의 기 G1은 상기 가교의 비말단 원자 상에 위치함)
    ii) 말단 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하고;
    (상기 식에서, 1개의 고리원 T1은 N이고, 나머지는 CH임)
    [상기 가교 구조에서, m은 0 또는 1-2의 정수이고; G1은 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; -OR6(여기서, R6는 저급 알킬임); -NO2; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; 및 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기임 (여기서, R3는 H 또는 저급 알킬이고; R6는 H; 저급 알킬; 임의로 치환되는 아릴; 및 임의로 치환되는 아릴 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨)];
    p는 0 또는 1이고;
    Y는 임의로 OH로 치환되는 저급 알킬렌; -CH2-O-; -S-; -NH-; -S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-; -C(CN)(H)-; -O-CH2-; -S(O)-; 및 -S(O)2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    q는 0 또는 1이고;
    G3는 -NR3COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; 및 -S(O)2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    q'는 페닐 고리 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내고 0, 1, 2 또는 3이고;
    G4잔기는 -N(R6)2; 할로겐; 저급 알킬; 할로겐-치환 저급 알킬; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH20R3; -N02; -CN; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); 및, 페닐 고리에 결합하여 페닐 고리의 인접한 위치를 연결하는 하기 구조의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택되고:
    a)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4이고; T3는 S, O, CHG4, CH2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T2및 T3를 통해 달성됨);
    b)
    (상기 식에서, T5및 T6는 각각 독립적으로 O, S, CHG4, CH2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T5를 통해 달성되고; 단, i) T5및 T6원자를 포함하는 가교는 최대 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 함유할 수 있고; ii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기 및 한 개의 T6기가 O 원자이거나, 두 개의 T6기가 O 원자인 경우, 상기 O 원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있음);
    단,
    - G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S 또는 NR3에 의해 연결되어 5-6개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, -CO2R3, -CON(R6)2, 니트로 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
  10. 제7항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 비정상적인 혈관신생 및 과침투 과정을 특징으로 하는 증상을 치료하기에 효과적인 양의 제7항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상을 앓는 포유동물의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 증상이 종양 생장; 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄증, 미성숙 망막병증 및 연령-관련 황반 퇴화증을 비롯한 망막병증; 류마티스성 관절염; 건선; 또는 수포성 유천포창, 다발성 홍반 및 포진성 피부염을 비롯한, 표피하 수포 형성과 관련된 수포성 질환인 방법.
  13. 하기 화학식을 갖는 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
    상기 식에서,
    R1및 R2는
    i) 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내고;
    ii) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나;
    iii) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나; 또는
    iv) 말단 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하고;
    (상기 식에서, 1 또는 2개의 고리원 T1은 N이고, 나머지는 CH임)
    [상기 가교 구조에서, m은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; G1은 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; 알킬; 시클로알킬; 저급 알케닐; 저급 시클로알케닐; 할로겐-치환 알킬; 아미노-치환 알킬; N-저급 알킬아미노-치환 알킬; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬; 히드록시-치환 알킬; 시아노-치환 알킬; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; 할로겐-치환 알킬아미노; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 시아노-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; 페닐-저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; 아미디노; 구아니디노; 술포; -B(OH)2; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; -OCO2R3; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; 및 -NR3CON(R6)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는치환기임 (여기서, R3는 H 또는 저급 알킬이고; R6는 H; 알킬; 임의로 치환되는 아릴; 및 임의로 치환되는 아릴 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨)];
    R4는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    X는 O, S 및 NH로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y는 임의로 OH 또는 O-아실로 치환되는 저급 알킬렌; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -(CR4 2)n-S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-(CR4 2)s-; -(CR4 2)n-C(G2)(R4)-(CR4 2)s- (여기서, n 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1-2의 정수이고; G2는 -CN, -CO2R3, -CON(R6)2및 -CH2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택됨); -O-CH2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; 및 -CH2S(O)2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    A 및 D는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
    B 및 E는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
    L은 N 또는 CH를 나타내고;
    단, a) A, B, D, E 및 L을 함유하는 고리에서의 N 원자의 총 수는 1, 2 또는3이고, b) L이 CH인 경우, A 및 D 중 적어도 하나는 N 원자이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    G3는 저급 알킬; -NR3COR6; 카르복시-치환 알킬; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(0)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 부분 불포화 헤테로시클릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; 및 -NR3CON(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    J는 아릴; 피리딜; 및 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 고리이고;
    q'는 고리 J 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내고 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    G4잔기는 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6; -NR3CON(R6)2; 및, 고리 J에 결합하여 고리 J의 인접한 위치를 연결하는 하기 구조의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택되고:
    a)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; T3는 S, O, CR4G4, C(R4)2또는 NR3를 나타내고; 고리 J와의 결합은 말단 원자 T2및 T3를 통해 달성됨);
    b)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4이고; 단, 최대 두 개의 가교 원자 T2가 N일 수 있고, 고리 J와의 결합은 말단 원자 T2를 통해 달성됨); 및
    C)
    (상기 식에서, T4, T5및 T6는 각각 독립적으로 O, S, CR4G4, C(R4)2또는 NR3를 나타내고; 고리 J와의 결합은 말단 원자 T4또는 T5를 통해 달성되고; 단, i) 한 개의 T4는 O, S 또는 NR3이고, 나머지 T4는 CR4G4또는 C(R4)2이고; ii) T5및 T6원자를 포함하는 가교는 최대 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 함유할 수 있고; iii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기가 O 원자인 경우, 다른 T5기는 S, CR4G4, C(R4)2또는 NR3이고; iv) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기 및 한 개의 T6기가 O 원자이거나, 두 개의 T6기가 O 원자인 경우, 상기 O 원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있음);
    단,
    - G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S, 또는 NR3에 의해 연결되어 5-7개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, 니트로,아미디노, 구아니디노, 머캡토, 술포 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
  14. 하기 화학식을 갖는 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
    상기 식에서,
    R1및 R2는
    i) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나; 또는
    ii) 말단 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하고;
    (상기 식에서, 1개의 고리원 T1은 N이고, 나머지는 CH임)
    [상기 가교 구조에서, m은 0 또는 1-2의 정수이고; G1은 -N(R6)2; -NR3COR6;할로겐; 알킬; 아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노-치환 알킬아미노; N-저급 알카노일아미노-치환 알킬아미노; 히드록시-치환 알킬아미노; 카르복시-치환 알킬아미노; 저급 알콕시카르보닐-치환 알킬아미노; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; 할로겐화 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알킬티오; 할로겐화 저급 알킬술포닐; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -NO2; -CN; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; 및 -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기임 (여기서, R3는 H 또는 저급 알킬이고; R6는 H; 저급 알킬; 임의로 치환되는 아릴; 및 임의로 치환되는 아릴 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨)];
    p는 0 또는 1이고;
    Y는 임의로 OH 또는 O-아실로 치환되는 저급 알킬렌; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -(CH2)n-S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-(CH2)s-; -(CH2)n-C(G2)(H)-(CH2)s- (여기서, n 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; G2는 -CN, -CO2R3, -CON(R6)2및 -CH2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택됨); -O-CH2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; 및 -CH2S(O)2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    A 및 D는 독립적으로 N 또는 CH를 나타내고;
    L은 N 또는 CH를 나타내고;
    단, a) A, D 및 L을 함유하는 고리에서의 N 원자의 총 수는 1 또는 2이고, b) L이 CH인 경우, A 및 D 중 적어도 하나는 N 원자이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    G3는 저급 알킬; -NR3COR6; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(0)2R6; -CO2R6; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -CN; 임의로 치환되는 아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴; 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; 및 -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    q'는 페닐 고리 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내고 0, 1, 2 또는 3이고;
    G4잔기는 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); 및, 페닐 고리에 결합하여 페닐 고리의 인접한 위치를 연결하는 하기 구조의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택되고:
    a)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4이고; T3는 S, O, CHG4, C(H)2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T2및 T3를 통해 달성됨);
    b)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; 단, 최대 두 개의 가교 원자 T2가 N일 수 있고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T2를 통해 달성됨); 및
    C)
    (상기 식에서, T5및 T6는 각각 독립적으로 O, S, CHG4, CH2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T5를 통해 달성되고; 단, i) T5및 T6원자를포함하는 가교는 최대 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 함유할 수 있고; ii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5가 O인 경우, 나머지 T5는 S, CHG4, CH2또는 NR3이고; iii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기 및 한 개의 T6기가 O 원자이거나, 두 개의 T6기가 O 원자인 경우, 상기 O 원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있음);
    단,
    - G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S, 또는 NR3에 의해 연결되어 5-7개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, -CO2R3, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, 니트로 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
  15. 하기 화학식을 갖는 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물.
    상기 식에서,
    R1및 R2는
    i) 말단 탄소 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하거나; 또는
    (상기 식에서, 임의의 G1은 상기 가교의 비말단 원자 상에 위치함)
    ii) 말단 원자를 통해 결합하여 하기 구조의 가교를 형성하고;
    (상기 식에서, 1개의 고리원 T1은 N이고, 나머지는 CH임)
    [상기 가교 구조에서, m은 0 또는 1-2의 정수이고; G1은 -N(R6)2; -NR3COR6; 할로겐; -OR6(여기서, R6는 저급 알킬을 나타냄); -NO2; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; 및 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로선택되는 치환기임 (여기서, R3는 H 또는 저급 알킬이고; R6는 H; 저급 알킬; 임의로 치환되는 아릴; 및 임의로 치환되는 아릴 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨)];
    p는 0 또는 1이고;
    Y는 임의로 OH로 치환되는 저급 알킬렌; -CH2-O-; -S-; -NH-; -S(O)p-(5-원의 헤테로아릴)-; -C(CN)(H)-; -O-CH2-; -S(O)-; 및 -S(O)2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    q는 0 또는 1이고;
    G3는 저급 알킬; -NR3COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; 및 -S(O)2N(R6)2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    q'는 페닐 고리 상에 있는 치환기 G4의 수를 나타내고 0, 1, 2 또는 3이고;
    G4잔기는 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬; 임의로 치환되는 헤테로아릴옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴); 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬옥시; -S(O)p(임의로 치환되는 헤테로아릴알킬); 및, 페닐 고리에 결합하여 페닐 고리의 인접한 위치를 연결하는 하기 구조의 융합 고리-형성 가교로 구성되는 군으로부터 선택되고:
    a)
    (상기 식에서, 각 T2는 독립적으로 N, CH 또는 CG4를 나타내고; T3는 S, O, CHG4, CH2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T2및 T3를 통해 달성됨); 및
    b)
    (상기 식에서, T5및 T6는 각각 독립적으로 O, S, CHG4, CH2또는 NR3를 나타내고; 페닐 고리와의 결합은 말단 원자 T5를 통해 달성되고; 단, i) T5및 T6원자를 포함하는 가교는 최대 2개의 헤테로원자 O, S 또는 N을 함유할 수 있고; ii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5가 O인 경우, 나머지 T5는 S, CR4G4, C(R4)2또는 NR3이고; iii) T5및 T6원자를 포함하는 가교에서, 한 개의 T5기 및 한 개의 T6기가 O 원자이거나, 두 개의 T6기가 O 원자인 경우, 상기 O 원자는 하나 이상의 탄소 원자에 의해 분리되어 있음);
    단,
    - G1, G2, G3및 G4에서, 두 개의 기 R6가 각각 알킬이고 동일한 N 원자 상에 위치하는 경우, 이들은 한 개의 결합, 한 개의 O, 한 개의 S, 또는 NR3에 의해 연결되어 5-6개의 고리 원자로 된 N-함유 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리가 임의로 치환되는 경우, 상기 고리는 아미노, 모노-저급알킬-치환 아미노, 디-저급알킬-치환 아미노, 저급 알카노일아미노, 할로게노, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐화 저급 알콕시, 할로겐화 저급 알킬티오, -CO2R3, -CON(R6)2, 니트로 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
  16. 제13항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  17. 비정상적인 혈관신생 및 과침투 과정을 특징으로 하는 증상을 치료하기에 효과적인 양의 제13항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상을 앓는 포유동물의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 증상이 종양 생장; 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄증, 미성숙 망막병증 및 연령-관련 황반 퇴화증을 비롯한 망막병증; 류마티스성 관절염; 건선; 또는 수포성 유천포창, 다발성 홍반 및 포진성 피부염을 비롯한, 표피하 수포 형성과 관련된 수포성 질환인 방법.
  19. a) 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]피리딘-2-일 카르복실산
    메틸아미드;
    b) 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]피리딘-2-일 카르복실산
    아미드; .
    c) 1-(4-클로로페닐아미노)-4-(3-피리딜메톡시)프탈라진;
    d) 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일옥시메틸]피리딘-2-일 카르복실산 메틸아미드;
    e) 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일옥시메틸]피리딘-2-일 카르복실산 아미드;
    f) 4-[4-(3-브로모페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]-피리딘-2-일 카르복실산 메틸아미드;
    g) 4-[4-(3-브로모페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]-피리딘-2-일 카르복실산 아미드;
    h) 1-(4-클로로페닐아미노)-4-[(2-페닐-4-피리딜)메틸]프탈라진;
    i) 1-[4-(4-피리딜옥시)페닐아미노]-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    j) 1-(인단-5-일아미노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    k) 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]피리딘-2-일 카르복실산
    메틸아미드 디히드로클로라이드;
    l) 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]피리딘-2-일 카르복실산
    메틸아미드 디메탄술포네이트;
    m) 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]피리딘-2-일 카르복실산 아미드 디히드로클로라이드;
    n) 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일메틸]피리딘-2-일 카르복실산 아미드 디메탄술포네이트;
    o) 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일옥시메틸]피리딘-2-일 카르복실산 아미드 디히드로클로라이드;
    p) 4-[4-(4-클로로페닐아미노)프탈라진-1-일옥시메틸]피리딘-2-일 카르복실산 아미드 디메탄술포네이트;
    q) 1-(4-클로로페닐아미노)-4-[5-(4-피리딜)-lH-1,2,4-트리아졸릴-3-일티오]프탈라진;
    r)1-(4-이소프로필페닐아미노)-4-[5-(4-피리딜)-lH-1,2,4-트리아졸릴-3일티오]프탈라진;
    s) 1-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-피리딜술포닐)프탈라진;
    t) 1-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-피리딜술피닐)프탈라진;
    u) 1-(4-클로로페닐아미노)-4-(4-피리딜메톡시)피리다진;
    v) 1-(인단-5-일아미노)-4-(4-피리딜시아노메틸)프탈라진; 및
    w) 1-(벤조티아졸-6-일아미노)-4-(4-피리딜시아노메틸)프탈라진
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
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US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
GT200000158A (es) * 1999-09-28 2002-03-16 Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis.
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
GB0111078D0 (en) * 2001-05-04 2001-06-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1712234B1 (en) * 2001-09-12 2009-01-28 Novartis AG Use of 4-Pyridylmethylphthalazines for Renal Cancer Treatment
JP2006503796A (ja) * 2001-12-21 2006-02-02 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン ピリダジンまたはピリジン誘導体を含んでなる抗−脈管形成組み合わせ療法
WO2004000318A2 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
ES2285251T3 (es) * 2002-09-24 2007-11-16 Novartis Ag Uso de derivados 4-piridilmetilftalazina para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de sindromes mielodisplasticos.
US20060058313A1 (en) * 2002-11-12 2006-03-16 Hohneker John A Treatment of mesothelioma
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
ES2470341T3 (es) 2007-04-05 2014-06-23 Amgen, Inc Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
ES2395877T3 (es) 2007-06-19 2013-02-15 Rynel, Inc. Materiales que comprenden partículas poliméricas solubles en agua y métodos para prepararlos y usarlos
ES2413806T3 (es) 2008-03-20 2013-07-17 Amgen Inc. Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
CA2732101C (en) * 2008-08-04 2013-09-17 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
US9126935B2 (en) 2008-08-14 2015-09-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
JPH0673022A (ja) * 1992-08-27 1994-03-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
JP3919835B2 (ja) * 1994-08-09 2007-05-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合ピリダジン系化合物
NZ290952A (en) * 1994-08-09 1998-05-27 Eisai Co Ltd Phthalazine derivatives optionally substituted in position-1 by (generally benzyl) amino groups
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
PT1165085E (pt) * 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias

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