DE60319349T2 - Spiroverbindungen mit npy antagonistischer wirkung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung ist in medizinischen Bereichen nützlich. Genauer gesagt, sind die neuen Spiroverbindungen dieser Erfindung als Neuropeptid-Y-Rezeptorantagonisten und als Mittel zur Behandlung von verschiedenen Arten von Herz-Gefäß-Störungen, Störungen des zentralen Nervensystems, Stoffwechselkrankheiten und dergleichen nützlich.
  • Stand der Technik
  • Neuropeptid Y (hierin nachstehend als NPY bezeichnet), ein Peptid, bestehend aus 36 Aminosäuren, wurde zuerst aus Schweinegehirn von Tatemoto et al. in 1982 [Nature, 296: 659 (1982)] isoliert. NPY ist im zentralen Nervensystem und peripheren Nervensystem umfassend verteilt und spielt als eines der häufigsten Peptide im Nervensystem verschiedene Rollen. Das heißt, NPY fungiert als eine appetitanregende Substanz im zentralen Nervensystem und beschleunigt beträchtlich die Fettansammlung über die Mediatorwirkung der Sekretion von verschiedenen Hormonen oder die Wirkung des Nervensystems. Es ist bekannt, daß die kontinuierliche intrazerebroventrikuläre Verabreichung von NPY Fettleibigkeit und Insulinresistenz, basierend auf diesen Wirkungen, induziert (International Journal of Obesity, Bd. 19: 517 (1995); Endocrinology, Bd. 133: 1753 (1993)). Es ist ebenso bekannt, daß NPY zentrale Wirkungen besitzt, wie Depression, Angst, Schizophrenie, Schmerz, Demenz und dergleichen (Drugs, Bd. 52, 371 (1996). Ferner koexistiert in der Peripherie NPY mit Norepinephrin in sympathetischen Nervenenden und ist in die Tonizität des sympathetischen Nervensystems involviert. Es ist bekannt, daß die periphere Verabreichung von NPY Vasokonstriktion hervorruft und die Aktivitäten von anderen vasokonstriktorischen Substanzen, wie Norepinephrin verstärkt (British Journal of Pharmacology, Bd. 95: 419 (1988)). Es wird ebenso berichtet, daß NPY an der Entwicklung von Herzhypertrophie infolge der sympathischen Stimulation beteiligt sein könnte (Proceeding National Academic Science USA, Bd. 97, 1595 (2000)).
  • Andererseits wird berichtet, daß NPY ebenso in die Sekretionsfunktion von Sexualhormonen und Wachstumshormon, Sexualverhalten und Reproduktionsfunktion, Magen-Darm-Motilität, Bronchokonstriktion, Entzündung und Alkoholsucht involviert ist (Life Science, Bd. 55, 551 (1994); The Journal of Allergy and Immunology, Bd. 101, S. 345 (1998); Nature, Bd. 396, 366 (1998)).
  • NPY weist eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkungen auf, die aus der NPY-Bindung an die NPY-Rezeptoren resultieren. Andere NPY-verwandte Peptide, einschließlich Peptid YY und Pankreaspolypeptid, binden ebenso an die NPY-Rezeptoren. Es ist bekannt, daß diese pharmakologischen Wirkungen durch die Wirkung von mindestens fünf Rezeptorsubtypen mit oder ohne synergistische Interaktionen vermittelt werden. (Trends in Neuroscience, Bd. 20, 294 (1997)).
    • Y1: Es wird berichtet, daß die zentrale Wirkung, vermittelt durch den NPY-Y1-Rezeptor, die bemerkenswerte appetitanregende Wirkung umfaßt (Endocrinology, Bd. 137, 3177 (1996); Endocrinology, Bd. 141, 1011 (2000)). Ferner wird berichtet, daß der Y1-Rezeptor in Angst und Schmerz involviert ist (Nature, Bd. 259, 528 (1993); Brain Research, Bd. 859, 361 (2000)). Außerdem wird ebenso berichtet, daß die pressorischen Wirkungen, vermittelt durch die starke Wirkung der Vasokonstriktion in der Peripherie durch NPY, durch Y1 vermittelt wird (FEBS Letters, Bd. 362, 192 (1995); Nature Medicine, Bd. 4, 722 (1998)).
    • Y2: Es ist bekannt, daß die Inhibitorwirkung auf die Freisetzung von verschiedenen Neurotransmittern in den sympathetischen Nervenenden durch den NPY-Y2-Rezeptor vermittelt wird (British Journal of Pharmacology, Bd. 102, 41 (1991); Synapse, Bd. 2, 299 (1988)). In der Peripherie verursacht NPY die Konstriktion von Blutgefäßen oder Vas deferens direkt oder über die Kontrolle der Freisetzung von verschiedenen Neurotransmittern (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 261, 863 (1992); British Journal of Pharmacology, Bd. 100, 190 (1990)). Außerdem ist die Inhibierung von Lipolyse in Fettgeweben bekannt (Endocrinology, Bd. 131, 1970 (1992)). Ferner wird von der Inhibierung der Innensekretion im Magen-Darm-Trakt berichtet (British Journal of Pharmacology, Bd. 101, 247 (1990)).
  • Andererseits wird ebenso von der Inhibitorwirkung auf die Funktionen des zentralen Nervensystems, wie Gedächtnis und Angst, berichtet (Brain Research, Bd. 503, 73 (1989); Peptides, Bd. 19, 359 (1998)).
    • Y3: Es wird berichtet, daß der NPY-Y3-Rezeptor hauptsachlich am Hirnstamm und im Herz lokalisiert ist und mit der Regulierung des Blutdrucks und der Herzfrequenz verbunden ist (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 258, 633 (1991); Pepti des, Bd. 11, 545 (1990)). Ferner ist bekannt, daß der Y3-Rezeptor in die Kontrolle der Katecholaminsekretion in der Nebenniere involviert ist (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 244, 468 (1988); Life Science, Bd. 50, PL7 (1992)).
    • Y4: NPY-Y4-Rezeptor weist hohe Affinität für Pankreaspolypeptid auf. Die verwandten pharmakologischen Wirkungen, von denen berichtet wird, daß sie durch den Y4-Rezeptor vermittelt werden, umfassen die Inhibierung der Pankreassekretion und der Magen-Darm-Motilität (Gastroenterology, Bd. 85, 1411 (1983)). Ferner wird berichtet, daß NPY die Sekretion des Sexualhormons im zentralen Nervensystem verstärkt (Endocrinology, Bd. 140, 5171 (1999)).
    • Y5: Die Wirkung, vermittelt durch den NPY-Y5-Rezeptor, umfaßt ist Stimulation der Nahrungsaufnahme und Ansammlung von Fett (Nature, Bd. 382, 168 (1996)); American Journal of Physiology, Bd. 277, R1428 (1999)). Es wird berichtet, daß der NPY-Y5-Rezeptor ebenso einige ZNS-Wirkungen vermittelt, wie Krampfanfall und Epilepsie oder Schmerz und die Morphinentzugserscheinungen (Natural Medicine, Bd. 3, 761 (1997); Proceeding Academic Science USA, Bd. 96, 13518 (1999); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 284, 633 (1998)). Es wird berichtet, daß in der Peripherie der Y5-Rezeptor in die Diurese und hypoglykämischen Wirkung, hervorgerufen durch NPY, involviert ist (British Journal of Pharmacology, Bd. 120, 1335 (1998); Endocrinology, Bd. 139, 3018 (1998)). Es wird ebenso berichtet, daß NPY die Herzhypertrophie infolge der sympathischen Anhebung verstärkt (Proceeding National Academic Science USA, Bd. 97, 1595 (2000)).
  • Die Wirkungen von NPY treten durch Binden an die NPY-Rezeptoren in dem zentralen oder peripheren Nervensystem auf. Deshalb kann die Wirkung von NPY durch Blockieren der Bindung an NPY-Rezeptoren verhindert werden. Substanzen, die die NPY-Bindung an NPY-Rezeptoren antagonisieren, können für die Prophylaxe oder Behandlung von verschiedenen Krankheiten, die mit NPY in Verbindung stehen, nützlich sein, wie Herz-Gefäß-Störungen (beispielsweise Hypertension, Nephropathie, Herzerkrankung, Vasospasmus), Störungen des zentralen Nervensystems (beispielsweise Bulimie, Depression, Angst, Krampfanfall, Epilepsie, Demenz, Schmerz, Alkoholismus, Drogenentzug), Stoffwechselkrankheiten (beispielsweise Fettleibigkeit, Diabetes, Hormonabnormalität), Sexual- und Reproduktionsdysfunktion, Magen-Darm-Motilitätsstörung, Atemwegsstörung, Entzündung oder Glaukom und dergleichen (Trends in Pharmacological Sciences, 15: 153 (1994); Life Science,. 55, 551 (1994); Drugs, Bd. 52, 371 (1996); The Journal of Allergy and Immunology, Bd. 101, S345 (1998); Nature, Bd. 396, 366 (1998); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 284, 633 (1998); Trends in Pharmacological Science, Bd. 20, 104 (1999); Proceeding National Academic Science USA, Bd. 97, 1595 (2000)).
  • Kürzlich wurde gemäß der Forschung der betreffenden Erfinder herausgefunden, daß eine bestimmte Art von NPY-Rezeptorantagonist bei der Prophylaxe oder Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie und Arteriosklerose nützlich ist [Internationale Anmeldung Veröffentlichung WO99/27965 ]. Spiroverbindungen, die NPY-antagonistische Aktivitäten zeigen, sind ebenso aus US 6,326,375 B1 bekannt.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, neue Medikamente bereitzustellen, die NPY-antagonistische Aktivitäten zeigen.
  • Die betreffenden Erfinder entdeckten, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00040001
    worin Ar1 ein Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, darstellt, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cycloniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkylthio, Carboxyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe, dargestellt durch die Formel -Q-Ar2, ausgewählt ist;
    Ar2 ein Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, darstellt, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Hydroxy niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Niederalkanoyl und Aryl, ausgewählt ist;
    n 0 oder 1 darstellt;
    Q eine Einzelbindung oder Carbonyl darstellt;
    T, U, V und W jeweils unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellen, das/die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy und Niederalkoxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe darstellen;
    X Methin, Hydroxy-substituiertes Methin (nämlich Methin, substituiert durch Hydroxy) oder ein Stickstoffatom darstellt;
    Y ein Imino, das mit Niederalkyl substituiert sein kann, oder Sauerstoff darstellt; und ein Salz, pharmazeutisch akzeptabel, ein gewöhnlicher Ester an einer Carboxylgruppe, wenn die Verbindung eine Carboxylgruppe aufweist, oder ein N-Oxidderivat davon, mit der Maßgabe, daß, wenn die Verbindung kein N-Oxidderivat ist, Ar1 eine Hydroxy-substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, oder alternativ X Hydroxy-substituiertes Methin ist,
    NPY-antagonistische Aktivitäten zeigt und als ein Therapeutikum zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten, die mit NPY verbunden sind, nützlich ist, wodurch die vorliegende Erfindung vervollständigt wurde.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung (I) sind als Mittel zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten, die mit NPY verbunden sind, nützlich, d. h. beispielsweise Herz-Gefäß-Störungen (beispielsweise Hypertension, Nephropathie, Herzerkrankung, Vasospasmus, Arteriosklerose), Störungen des zentralen Nervensystems (beispielsweise Bulimie, Depression, Angst, Krampfanfall, Epilepsie, Demenz, Schmerz, Alkoholismus, Drogenentzug), Stoffwechselkrankheiten (beispielsweise Fettleibigkeit, Diabetes, Hormonabnormalität, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie), Sexual- und Reproduktionsdysfunktion, Magen-Darm-Störung, Atemwegsstörung, Entzündung oder Glaukom und dergleichen.
  • Spezieller sind die Verbindungen dieser Erfindung (I) als Mittel zur Behandlung von Bulimie, Fettleibigkeit, Diabetes und dergleichen nützlich.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die Salze, Ester oder N-Oxidderivate davon, und das Verfahren zur Herstellung und die Verwendung.
  • In einer anderen Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf das Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I). Speziell bezieht sie sich auf die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI-1):
    Figure 00060001
    worin R0p Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Hydroxy darstellt; und t, u, v und w unabhängig ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellen, das/die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und gegebenenfalls geschütztem Hydroxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe darstellen.
  • Beste Weise zur Durchführung der Erfindung
  • Die Bedeutungen der Ausdrücke, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, werden definiert und die ausführlichere Beschreibung dieser Erfindung ist im folgenden gezeigt.
  • „Halogenatom" bezieht sich auf ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom.
  • „Niederalkyl" bezieht sich auf eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe aus C1 bis C6, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen.
  • „Halogen(nieder)alkyl" bezieht sich auf das zuvor genannte Niederalkyl, substituiert mit 1 oder mehr als 2, bevorzugt 1 bis 3, zuvor genannten Halogenatomen, identisch oder verschie den, an den substituierbaren, beliebigen Positionen, beispielsweise Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 1,2-Difluorethyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, 1,2-Dichlorethyl, Brommethyl, Iodmethyl und dergleichen.
  • „Hydroxy(nieder)alkyl" bezieht sich auf das zuvor genannte Niederalkyl, substituiert mit 1 oder mehr als 2, bevorzugt 1 oder 2, Hydroxygruppen an den substituierbaren, beliebigen Positionen, beispielsweise Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, 1,2-Dihydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und dergleichen.
  • „Cyclo(nieder)alkyl" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe aus C3 bis C6, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • „Niederalkenyl" bezieht sich auf eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe aus C2 bis C6, beispielsweise Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-1-ethenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 4-Pentenyl und dergleichen.
  • „Niederalkoxy" bezieht sich auf eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe aus C1 bis C6, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy und dergleichen.
  • „Halogen(nieder)alkoxy" bezieht sich auf das zuvor genannte Niederalkoxy substituiert mit 1 oder mehr als 2, bevorzugt 1 bis 3, zuvor genannten Halogenatomen, identisch oder verschieden, an substituierbaren, beliebigen Positionen, beispielsweise Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 1,2-Difluorethoxy, Chlormethoxy, 2-Chlorethoxy, 1,2-Dichlorethoxy, Brommethoxy, Iodmethoxy und dergleichen.
  • „Niederalkylthio" bezieht sich auf eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylthiogruppe aus C1 bis C6, beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec-Butylthio, Isobutylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio und dergleichen.
  • „Niederalkanoyl” bezieht sich auf eine Alkanoylgruppe, enthaltend das zuvor genannte Niederalkyl, das heißt, eine Alkanoylgruppe aus C2 bis C7, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und dergleichen.
  • „Niederalkoxycarbonyl" bezieht sich auf eine Alkoxycarbonylgruppe, enthaltend das zuvor genannte Niederalkoxy, das heißt, eine Alkoxycarbonylgruppe aus C2 bis C7, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und dergleichen.
  • „Niederalkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo" bezieht sich auf eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengrupppe aus C2 bis C6, die mit 1 oder mehr als 2, bevorzugt 1, Oxogruppe an einer substituierbaren, beliebigen Position substituiert sein kann, beispielsweise Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, 1-Oxoethylen, 1-Oxotrimethylen, 2-Oxotrimethylen, 1-Oxotetramethylen, 2-Oxotetramethylen und dergleichen.
  • „Aryl" umfaßt Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
  • „Heteroaryl" bezieht sich auf eine 5- oder 6 gliedrige, monocyclische, heteroaromatische Gruppe, die 1 oder mehr als 2, bevorzugt 1 bis 3, Heteroatome, identisch oder verschieden, umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe aus einem Sauerstoffatom, Stickstoffatom und Schwefelatom; oder eine kondensierte heteroaromatische Gruppe, wo die zuvor genannte monocyclische heteroaromatische Gruppe mit der zuvor genannten Arylgruppe oder mit der identischen oder verschiedenen zuvor genannten monocyclischen heteroaromatischen Gruppe miteinander kondensiert ist, beispielsweise Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazyl, Naphthylidinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl und dergleichen.
  • „Niederalkylamino” bezieht sich auf eine Aminogruppe, mono-substituiert mit dem zuvor genannten Niederalkyl, beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, sec-Butylamino, tert-Butylamino und dergleichen.
  • „Di-niederalkylamino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, di-substituiert mit dem identischen oder verschiedenen zuvor genannten Niederalkyl, beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino, Methylpropylamino, Diisopropylamino und dergleichen.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) beziehen sich auf die pharmazeutisch akzeptablen und gewöhnlichen Salze, beispielsweise Basenadditionssalze an der Carboxylgruppe, wenn die Verbindung eine Carboxylgruppe aufweist, oder Säureadditionssalze am Amino oder am basischen Heterocyclyl, wenn die Verbindung eine Amino- oder basische Heterocyclylgruppe aufweist, und dergleichen.
  • Die zuvor genannten Basenadditionssalze umfassen Salze mit Alkalimetallen (beispielsweise Natrium, Kalium); Erdalkalimetallen (beispielsweise Calcium, Magnesium); Ammonium oder organischen Aminen (beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Procain, N,N'-Dibenzylethylendiamin) und dergleichen.
  • Die zuvor genannten Säureadditionssalze umfassen Salze mit anorganischen Säuren (beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure), organischen Säuren (beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Trifluoressigsäure), Sulfonsäuren (beispielsweise Methansulfonsäure, Isethionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure) und dergleichen.
  • Die Ester der Verbindungen der Formel (I) beziehen sich beispielsweise auf die pharmazeutisch akzeptablen, gewöhnlichen Ester an einer Carboxylgruppe, wenn die Verbindung eine Carboxylgruppe aufweist, beispielsweise Ester mit Niederalkylen (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl), Aralkylen (beispielsweise Benzyl, Phenethyl), Niederalkenylen (beispielsweise Allyl, 2-Butenyl), Niederalkoxy(nieder)alkylen (beispielsweise Me thoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl), Niederalkanoyloxy(nieder)alkylen (beispielsweise Acetoxymethyl, Pivaloyloxy-methyl, 1-Pivaloyloxyethyl), Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkylen (beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl), Carboxy-(nieder)alkylen (beispielsweise Carboxymethyl), Niederalkoxycarbonyloxy-(nieder)alkylen (beispielsweise 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclohexyl-oxycarbonyloxy)ethyl), Carbamoyloxy(nieder)alkylen (beispielsweise Carbamoyloxymethyl), einer Phthalidylgruppe, (5-substituiertem 2-Oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (beispielsweise (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl) und dergleichen.
  • Ein N-Oxidderivat der Verbindung, dargestellt durch die Formel (I), bedeutet eine Verbindung, von der irgendeines oder mehr als eines der Stickstoffatom(e), das/die in der Verbindung der Formel (I) vorliegt/vorliegen, unter Bildung eines N-Oxid oder N-Oxiden oxidiert ist oder sind, und ein solches N-Oxidderivat umfaßt beispielsweise eine Verbindung, deren Stickstoffatom in dem Fall oxidiert ist, wenn T, U, V und/oder W in der Formel (I) Stickstoff ist oder sind.
  • „Ein Mittel zur Behandlung" bezieht sich auf ein Medikament, das für die Behandlung und/oder Prophylaxe von verschiedenen Krankheiten eingesetzt wird.
  • Um die zuvor genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ausführlicher zu offenbaren, werden die verschiedenen Symbole, die in der Formel (1) verwendet werden, durch die Verwendung der bevorzugten Ausführungsformen ausführlicher erläutert.
  • Ar1 stellt Aryl oder Heteroaryl dar, das substituiert sein kann, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Niederalkyl, Halogen(nieder)alkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Halogen(nieder)alkoxy, Niederalkylthio, Carboxyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe, dargestellt durch die Formel -Q-Ar2, ausgewählt ist.
  • „Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Niederalkyl, Halogen(nieder)alkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Halogen(nieder)alkoxy, Niederalkyl thio, Carboxyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe, dargestellt durch die Formel -Q-Ar2, ausgewählt ist" bezieht sich auf ursubstituiertes zuvor genanntes Aryl oder zuvor genanntes Heteroaryl, oder das zuvor genannte Aryl oder zuvor genannte Heteroaryl, das (einen) Substituenten an der/den substituierbaren, beliebigen Position(en) aufweist. Der zuvor genannte Substituent kann, identisch oder verschieden, einer oder nicht weniger als 2, bevorzugt 1 oder 2 sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Niederalkyl, Halogen(nieder)alkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Halogen(nieder)alkoxy, Niederalkylthio, Carboxyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe der Formel: -Q-Ar2.
  • Halogenatom als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt ein Floratom, Chloratom und dergleichen.
  • Niederalkyl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen.
  • Halogen(nieder)alkyl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Difluormethyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • Hydroxy(nieder)alkyl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl und dergleichen.
  • Cyclo(nieder)alkyl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Cyclopropyl, Cyclobutyl und dergleichen.
  • Niederalkenyl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Vinyl, 1-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, und dergleichen.
  • Niederalkoxy als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Methoxy, Ethoxy und dergleichen.
  • Halogen(nieder)alkoxy als die zuvor genannten Substituenten umfaßt bevorzugt Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und dergleichen.
  • Niederalkylthio als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Methylthio, Ethylthio und dergleichen.
  • Niederalkanoyl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Acetyl, Propionyl und dergleichen.
  • Niederalkoxycarbonyl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und dergleichen.
  • Niederalkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt 1-Oxotetramethylen und dergleichen.
  • In einer Gruppe der Formel: -Q-Ar2 als der zuvor genannte Substituent stellt Ar2 Aryl oder Heteroaryl dar, das substituiert sein kann, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Niederalkyl, Halogen(nieder)alkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen(nieder)alkoxy, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Niederalkanoyl und Aryl, ausgewählt ist; stellt Q eine Einfachbindung oder Carbonyl dar.
  • „Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Niederalkyl, Halogen(nieder)alkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen(nieder)alkoxy, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Niederalkanoyl und Aryl, ausgewählt ist" bezieht sich auf unsubstituiertes zuvor genanntes Aryl oder zuvor genanntes Heteroaryl, oder das zuvor genannte Aryl oder zuvor genannte Heteroaryl, das einen Substituenten an der/den substituierbaren, beliebigen Position(en) aufweist. Der zuvor genannte Substituent kann, identisch oder verschieden, einer oder nicht weniger als 2, bevorzugt 1 oder 2, sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Niederalkyl, Halogen(nieder)alkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen(nieder)alkoxy, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Niederalkanoyl und Aryl.
  • Halogenatom als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt ein Fluoratom, Chloratom und dergleichen.
  • Niederalkyl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen.
  • Halogen(nieder)alkyl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Difluormethyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • Hydroxy(nieder)alkyl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl und dergleichen.
  • Niederalkoxy als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Methoxy, Ethoxy und dergleichen.
  • Halogen(nieder)alkoxy als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und dergleichen.
  • Niederalkylamino als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Methylamino, Ethylamino und dergleichen.
  • Di-niederalkylamino als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Dimethylamino, Diethylamino und dergleichen.
  • Niederalkanoyl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Acetyl, Propionyl und dergleichen.
  • Aryl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Phenyl und dergleichen.
  • Der/die Substituent(en) von Ar2 umfaßt/umfassen bevorzugt Halogen, Cyano, Niederalkyl, Halogen(nieder)alkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Hydroxy, Halogen(nieder)alkoxy und dergleichen.
  • Aryl in Ar2 umfaßt bevorzugt Phenyl und dergleichen und Heteroaryl umfaßt Imidazolyl, Pyridyl, Benzofuranyl, Chinolyl und dergleichen.
  • Folglich umfaßt eine Gruppe der Formel: -Q-Ar2 beispielsweise Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Fluor-5-methylphenyl, 3-Fluormethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Fluor-4-hydroxyphenyl, 2-Fluor-3,4-dihydroxyphenyl, 2-Fluor-4,5-dihydroxyphenyl, 2-Fluor-4,6-dihydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Fluor-5-methoxyphenyl, 3-Fluormethoxyphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 3-(2-Hydroxyethyl)phenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Imidazolyl, 1-Ethyl-2-imidazolyl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Ethyl-4-pyridyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 4-Benzo[b]furanyl, 5-Benzo[b]furanyl, 7-Benzo[b]furanyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 8-Chinolyl, Benzoyl, 2-Pyridylcarbonyl und dergleichen, und bevorzugt Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 3-(2-Hydroxyethyl)phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Ethyl-2-imidazolyl, 2-Pyridyl, 7-Benzo[b]furanyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, Benzoyl, 2-Pyridylcarbonyl und dergleichen.
  • Der Substituent von Ar1 umfaßt bevorzugt Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Halogen(nieder)alkyl, Niederalkenyl, Niederalkanoyl, Niederalkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und eine Gruppe der Formel: -Q-Ar2 und dergleichen.
  • Aryl in Ar1 umfaßt bevorzugt Phenyl und dergleichen und Heteroaryl von Ar1 umfaßt Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl und dergleichen.
  • Folglich umfaßt Ar1 beispielsweise 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Acetylphenyl, 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl, 4-Acetyl-3-trifluormethylphenyl, 4-(1-Ethyl-2-imidazolyl)phenyl, 3-(2-Pyridyl)phenyl, 3-(4-Pyridyl)phenyl, 4-(2-Pyridyl)phenyl, 4-(3-Pyridyl)phenyl, 4-(2-Ethyl-4-pyridyl)phenyl, 4-(4-Pyrimidinyl)phenyl, 4-Benzoylphenyl, 4-(2-Pyridylcarbonyl)phenyl, 1-Phenyl-3-pyrrolyl, 1-Phenyl-4-imidazolyl, 1-(2-Fluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Fluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(4-Fluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(2,3-Difluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(2,4-Difluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Chlorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(2-Cyanophenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Cyanophenyl)-4-imidazolyl, 1-(4-Cyanophenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Trifluormethylphenyl)-4-imidazolyl, 1-[3-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-4-imidazolyl, 1-[3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-4-imidazolyl, 1-(4-Hydroxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Methoxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-(2-Difluormethoxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Difluormethoxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-(4-Difluormethoxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-(2-Pyridyl)-4-imidazolyl, 1-(4-Benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, 1-(5-Benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, 1-(7-Benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, 1-(2-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(4-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(5-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(6-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(8-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-Phenyl-3-pyrazolyl, 5-Phenyl-3-pyrazolyl, 1-Phenyl-4-pyrazolyl, 1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluor-3,4-dihydroxyphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluor-4,5-dihydroxyphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluor-4,6-dihydroxyphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazolyl, 1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-Chlorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-Chlorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-Chlorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl, 2-Methyl-5-phenyl-3-pyrazolyl, 5-(2-Pyridyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-Chinolyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-Chinolyl)-3-pyrazolyl, 4-Hydroxy-1-phenyl-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl, 1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl, 4-Phenyl-2-thiazolyl, 5-Phenyl-2-thiazolyl, 5-(3-Chlorphenyl)-2-thiazolyl, 5-(4-Chlorphenyl)-2-thiazolyl, 5-(4-Methoxyphenyl)-2-thiazolyl, 5-(2-Pyridyl)-2-thiazolyl, 2-Phenyl-4-thiazolyl, 4-Phenyl-2-oxazolyl, 5-Phenyl-2-oxazolyl, 4-(2-Fluormethoxyphenyl)-2-oxazolyl, 4-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-oxazolyl, 5-Phenyl-3-isoxazolyl, 3-Phenyl-5-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-isoxazolyl, 3-(3-Chlorphenyl)-5-isoxazolyl, 3-(4-Chlorphenyl)-5-isoxazolyl, 3-(2-Pyridyl)-5-isoxazolyl, 2-Phenyl-1,2,3-triazol-4-yl, 5-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 5-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-2-yl, 5-(3-Chlorphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-(2-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-(2-Ethyl-4-pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Phenyl-2-pyridyl, 6-Phenyl-3-pyridyl, 2-Phenyl-4-pyridyl, 5-(2-Pyridyl)-2-pyridyl, 5-Benzoyl-2-pyridyl, 6-Benzoyl-3-pyridyl, 5-Chlor-2-pyrazinyl, 5-(2-Methyl-1-propenyl)-2-pyrazinyl, 5-Acetyl-2-pyrazinyl, 5-Propionyl-2-pyrazinyl, 5-Phenyl-2-pyrazinyl, 5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl, 5-(1,2,4-Thiadiazol-5-yl)-2-pyrazinyl, 5-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-2-pyrazinyl, 5-(2-Pyridyl)-2-pyrazinyl, 5-(3-Pyridyl)-2-pyrazinyl, 5-(5-Pyrimidinyl)-2-pyrazinyl, 5-(3-Chinolyl)-2-pyrazinyl, 5-Benzoyl-2-pyrazinyl, 5-(2-Pyridylcarbonyl)-2-pyrazinyl, 5-Acetyl-2-pyrimidinyl, 5-Acetyl-3-methyl-2-pyrimidinyl, 4-Phenyl-2-pyrimidinyl, 5-Phenyl-2-pyrimidinyl, 6-Phenyl-4-pyrimidinyl, 2-Phenyl-5-pyrimidinyl, 5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Trifluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Trifluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-Trifluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Hydroxymethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Hydroxymethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-Methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-Fluor-5-methylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 6-Phenyl-3-pyridazinyl, 6-Phenyl-1,2,4-triazin-3-yl, 5-Chlor-2-benzoxazolyl, 5-Fluor-2-benzothiazolyl, 4-Methyl-2-benzothiazolyl, 2-Methyl-5-benzothiazolyl, 4-Methoxy-2-benzothiazolyl, 3-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Methyl-2-chinolyl, 2-Methyl-6-chinolyl, 6-Chlor-2-chinoxalinyl, Pyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-Chlorpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-Methylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-Trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-Difluormethoxypyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-Acetylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl und dergleichen, bevorzugt 3,4-Dichlorphenyl, 4-Acetylphenyl, 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 4-Acetyl-3-trifluormethylphenyl, 4-(1-Ethyl-2-imidazolyl)phenyl, 4-Benzoylphenyl, 4-(2-Pyridylcarbonyl)phenyl, 1-Phenyl-3-pyrrolyl, 1-Phenyl-4-imidazolyl, 1-(2-Fluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Chlorphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Cyanophenyl)-4-imidazolyl, 1-[3-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-4-imidazolyl, 1-(4-Hydroxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Difluormethoxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-(7-Benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, 1-(2-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(3-Chinolyl)-4-imidazolyl, 1-Phenyl-3-pyrazolyl, 5-Phenyl-3-pyrazolyl, 1-Phenyl-4-pyrazolyl, 1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluor-3,4-dihydroxyphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluor-4,5-dihydroxyphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluor-4,6-dihydroxyphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazolyl, 1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-Chlorphenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-Chinolyl)-3-pyrazolyl, 4-Hydroxy-1-phenyl-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl, 1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl, 5-Phenyl-2-thiazolyl, 3-Phenyl-5-isoxazolyl, 5-(2-Methyl-1-propenyl)-2-pyrazinyl, 5-Phenyl-2-pyrazinyl, 5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl, 5-(2-Pyridyl)-2-pyrazinyl, 5-Benzoyl-2-pyrazinyl, 5-Phenyl-2-pyrimidinyl, 5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Chlorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Trifluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-Chlor-2-benzoxazolyl, 4-Methyl-2-benzothiazolyl, 7-Methyl-2-chinolyl, 7-Trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl und dergleichen, insbesondere 1-(4-Hydroxyphenyl)-4-imidazolyl, 1-Phenyl-3-pyrazolyl, 5-Phenyl-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluor-3,4-dihydroxyphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluor-4,5-dihydroxyphenyl)-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluor-4,6-dihydroxyphenyl)-3-pyrazolyl, 4-Hydroxy-1-phenyl-3-pyrazolyl, 1-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl, 1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl, 5-Phenyl-2-pyrazinyl, 5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl, 5-Phenyl-2-pyrimidinyl, 5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl, 7-Trifluor-methylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl und dergleichen.
  • n stellt 0 oder 1 dar, 0 ist bevorzugt.
  • T, U, V und W stellen unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder Methin dar, das einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy und Niederalkoxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe darstellen.
  • „Methin, das einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy und Niederalkoxy" bezieht sich auf ursubstituiertes Methin oder Methin mit einem Substituenten, der aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Hydroxy und Niederalkoxy, ausgewählt sein kann.
  • Halogenatom als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt ein Fluoratom, Chloratom und dergleichen.
  • Niederalkyl als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Methyl, Ethyl und dergleichen.
  • Niederalkoxy als der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Methoxy, Ethoxy und dergleichen.
  • Der zuvor genannte Substituent umfaßt bevorzugt Halogen und dergleichen.
  • Die bevorzugte Ausführungsform von T, U, V und W umfaßt beispielsweise, daß T, U, V und W unabhängig Methin sind, das gegebenenfalls den zuvor genannten Substituenten aufweist, bevorzugt Halogen; oder einer von T, U, V und W ein Stickstoffatom ist.
  • X stellt Methin, Hydroxy-substituiertes Methin oder Stickstoff dar. Y stellt Imino, das mit Niederalkyl substituiert sein kann, oder Sauerstoff dar. „Imino, das mit Niederalkyl substituiert sein kann" bezieht sich auf ursubstituiertes Imino oder Imino, substituiert mit Niederalkyl.
  • Das zuvor genannte Niederalkyl umfaßt bevorzugt Methyl, Ethyl und dergleichen. Y ist bevorzugt ursubstituiertes Imino oder Sauerstoff, insbesondere Sauerstoff. Ausführlicher umfaßt eine Gruppe der Formel (15):
    Figure 00180001
    eine Gruppe der Formel (16):
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    und dergleichen.
  • Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a):
    Figure 00200002
    worin R1 Wasserstoffatom oder Halogen darstellt, Ar1 die zuvor genannte Bedeutung aufweist;
    oder Verbindungen der allgemeinen Formel (I-b):
    Figure 00210001
    worin RO Wasserstoff oder Hydroxy darstellt; und Ar1, T, U, V und W die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen.
  • In bezug auf die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I-a), sind die bevorzugten Verbindungen beispielsweise die Verbindungen, wobei die Arylgruppe in Ar1 Phenyl ist oder die Heteroarylgruppe in Ar1 Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Chinolyl oder Pyrido[3,2-b]pyridyl ist.
  • In bezug auf die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I-b), sind die bevorzugten Verbindungen beispielsweise die Verbindungen, wobei die Arylgruppe in Ar1 Phenyl ist oder die Heteroarylgruppe in Ar1 Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder 1,2,4-Triazinyl ist.
  • Ferner sind in bezug auf die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I-b), die bevorzugten Verbindungen beispielsweise die Verbindungen, wobei einer von T, U, V und W ein Stickstoffatom ist, und die stärker bevorzugten Verbindungen sind beispielsweise die Verbindungen, wobei V ein Stickstoffatom ist und T, U sowie W eine unsubstituierte Methingruppe sind.
  • Verbindungen dieser Erfindung können Stereoisomere wie optische Isomere, Diastereoisomere und geometrische Isomere oder Tautomer in Abhängigkeit der Art der Substituenten um fassen. Verbindungen dieser Erfindung umfassen alle Stereoisomere, Tautomere und deren Gemische.
  • Beispielsweise umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel (I-b) Stereoisomere, wie die trans-Form-Verbindung der allgemeinen Formel (I-1b) oder (I-3b);
    Figure 00220001
    und die cis-Form-Verbindung der allgemeinen Formel (I-2b) oder (I-4b):
    Figure 00220002
  • Die Stereoisomere, wie die allgemeine Formel (I-1b) oder (I-4b), sind bevorzugt.
  • Ebenso sind innerhalb des Umfangs der Erfindung Polymorphe, Hydrate und Solvate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt innerhalb ihres Umfangs Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung. Im allgemeinen werden diese Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen dieser Erfindung sein, die ohne weiteres in vivo in die erforderliche Verbindung umwan delbar sind. Daher sollte in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung der Ausdruck „Verabreichen" die Behandlung von verschiedenen Zuständen umfassen, die in bezug auf die speziell offenbarte Verbindung oder in bezug auf eine Verbindung, die nicht speziell offenbart wurde, sich aber nach der Verabreichung an den Patienten in vivo in die spezifizierte Verbindung umwandelt, beschrieben sind. Konventionelle Verfahren für die Selektion und Herstellung von geeigneten Prodrugderivaten sind beispielsweise in „Design of Prodrugs" Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben, das hierin durch Verweis in seiner Gesamtheit aufgenommen wird. Stoffwechselprodukte dieser Verbindungen umfassen aktive Spezies, die bei der Einführung der Verbindungen dieser Erfindung in das biologische Milieu erzeugt werden.
  • Die spezielle Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), ist beispielsweise
    cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4-hydroxy-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-4-Hydroxy-3'-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-4-Hydroxy-N-[5-(4-hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]-3'-oxospiro [cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-4-Hydroxy-3'-oxo-N-(1-phenyl-4-imidazolyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-4-Hydroxy-N-[1-(4-hydroxyphenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-4-Hydroxy-3'-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-4-Hydroxy-3'-oxo-N-[5-(4-hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-4-hydroxy-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-4-Hydroxy-3'-oxo-N-(5-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-N-[1-(2-Fluorphenyl)-4-imidazolyl]-4-hydroxy-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-N-(4-Acetyl-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-4-Hydroxy-3'-oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-N-[1-(3-Cyanophenyl)-4-imidazolyl]-4-hydroxy-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid,
    cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4'-hydroxy-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid,
    cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(4-phenyl-2-oxazolyl)spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(4-phenyl-2-oxazolyl)spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(4-phenyl-2-oxazolyl)spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(2-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(2-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(2-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(3-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(3-Methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxyamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(2-Fluor-5-methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(2-Fluor-5-methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[5-(2-Fluor-5-methylphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxyamid-5-oxid,
    cis-N-[4-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-oxazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[4-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-oxazolyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-N-[4-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-oxazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-N-[5-(3-hydroxymethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Hydroxymethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-N-[5-(3-hydroxymethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-N-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-N-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydyroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluormethylphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluormethoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(6-phenyl-1,2,4-triazin-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(6-phenyl-1,2,4-triazin-3-yl)spiro[6-azaisobenfuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(6-phenyl-1,2,4-triazin-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[5-(2-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(2-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[5-(2-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[5-(3-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[5-(3-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[5-(3-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4' -hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4'-hydroxy-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid,
    cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4'-hydroxy-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid,
    cis-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid,
    cis-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-[2-phenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-[2-phenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-[2-phenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-3-pyrrolyl)spiro[7-azaisobenzolfuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrrolyl)spiro[7-azaisobenzofuran-1(3 H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-3-pyrrolyl)spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid,
    cis-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid,
    cis-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid,
    cis-4'-Hydroxyy-3-oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid,
    cis-N-[1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran- 1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazolyl]-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclo hexan]-4'-carboxamid-4-oxid,
    cis-N-[1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran- 1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran- 1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclo hexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzo furan-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-N-[1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-3-isoxazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclo hexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-OXo-N-(5-phenyl-3-isoxazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-3-isoxazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(6-phenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclo hexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(6-phenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(6-phenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(2-phenyl-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]- 4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(2-phenyl-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid,
    trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(4-hydroxy-1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclo hexan]-4'-carboxamid,
    trans-3-Oxo-N-(4-hydroxy-1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid,
    trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid oder
    trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid.
  • Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung wird folgendermaßen dargestellt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung (I) können beispielsweise durch die folgenden Verfahren zur Herstellung oder die Verfahren, die in den Beispielen gezeigt sind, synthetisiert werden, aber diese Ausführungsformen sollen das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung (I) nicht einschränken.
  • Herstellungsverfahren 1
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
    Figure 00330001
    worin Ar1p Aryl oder Heteroaryl darstellt, das substituiert sein kann, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Niederalkyl, Halogen(nieder)alkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Halogen(nieder)alkoxy, Niederalkylthio, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, einer Gruppe der Formel: -Qp-Ar2p und einer gegebenenfalls geschützten Hydroxy-, Niederalkylen-, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, Hydroxy(nieder)alkyl- oder Carboxylgruppe ausgewählt ist;
    Ar2p Aryl oder Heteroaryl darstellt, das substituiert sein kann, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Niederalkyl, Halogen(nieder)alkyl, Niederalkoxy, Halogen(nieder)alkoxy, Di-niederalkylamino, Niederalkanoyl, Aryl und einer gegebenenfalls geschützten Hydroxy(nieder)alkyl-, Hydroxy- oder Niederalkylaminogruppe ausgewählt ist;
    Ar3 Phenyl darstellt, das durch Halogen oder Nitro substituiert sein kann;
    Qp eine Einfachbindung oder gegebenenfalls geschütztes Carbonyl darstellt; wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00330002
    worin n, t, u, v, w und Y dieselben Bedeutungen, wie oben genannt, aufweisen; umgesetzt, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV-1):
    Figure 00340001
    worin Ar1p, n, t, u, v, w und Y dieselben Bedeutungen, wie oben genannt, aufweisen; bereitgestellt wird,
    gegebenenfalls gefolgt von der Eliminierung einer Schutzgruppe und/oder Oxidation eines Stickstoffatoms unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-1):
    Figure 00340002
    worin Ar1, n, T, U, V, W und Y dieselben Bedeutungen, wie oben genannt, aufweisen; und eines N-Oxidderivats davon.
  • Dieses Herstellungsverfahren bezieht sich auf das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X Stickstoff ist, das heißt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-1).
  • Wenn ein Reaktant eine Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, Oxo-, Carbonyl- oder ähnliche Gruppe aufweist, die nicht an der Reaktion beteiligt ist, kann die Reaktion nach der Schätzung der Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, Oxo-, Carbonyl- oder ähnlichen Gruppe mit einer Aminoschutzgruppe, Hydroxyschutzgruppe, Carboxylschutzgruppe oder Oxo- oder Carbonylschutzgruppe durchgeführt werden, gefolgt von Entschützung nach Beendigung der Reaktion.
  • „Aminoschutzgruppe” umfaßt Aralkyl (beispielsweise Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Trityl); Niederalkanoyl (beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl); Benzoyl; Arylalkanoyl (beispielsweise Phenylacetyl, Phenoxyacetyl); Niederalkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl); Aralkyloxycarbonyl (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl); Niederalkylsilyl (beispielsweise Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl); und dergleichen, insbesondere Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und dergleichen.
  • „Hydroxyschutzgruppe" umfaßt Niederalkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert-Butyl); Niederalkylsilyl (beispielsweise Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl); Niederalkoxymethyl (beispielsweise Methoxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl); Tetrahydropyranyl; Trimethylsilylethoxymethyl; Aralkyl (beispielsweise Benzyl, p-Methoxybenzyl, 2,3-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl); Acyl (beispielsweise Formyl, Acetyl) und dergleichen, insbesondere Methyl, Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Trityl, Trimethylsilylethoxymethyl, tert-Butyldimethylsilyl, Acetyl und dergleichen.
  • „Carboxylschutzgruppe" umfaßt Niederalkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert-Butyl); Niederhalogenalkyl (beispielsweise 2,2,2-Trichlorethyl); Niederalkenyl (beispielsweise 2-Propenyl); Aralkyl (beispielsweise Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Trityl); und dergleichen, insbesondere Methyl, Ethyl, tert-Butyl, 2-Propenyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl und dergleichen.
  • „Oxo- oder Carbonylschutzgruppe" umfaßt Acetal oder Ketal (beispielsweise Ethylenketal, Trimethylenketal, Dimethylketal) und dergleichen.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird normalerweise unter Einsatz eines Äquivalents zu einem Molüberschuß, bevorzugt ein Äquivalent zu 1,5 Mol der Verbindung (III), basierend auf 1 Mol der Verbindung (II), durchgeführt.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, und als das inerte Lösungsmittel wird beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder das Gemisch und dergleichen bevorzugt verwendet.
  • Die zuvor genannte Reaktion kann bevorzugt in Gegenwart einer Base, einschließlich organischen Basen (beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin) oder anorganischen Basen (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) und dergleichen durchgeführt werden.
  • Die Menge der zuvor genannten eingesetzten Base ist normalerweise ein Äquivalent zu einem Molüberschuß, bevorzugt 1 bis 5 Mol, basierend auf 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (II).
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise –30 °C bis 200 °C, bevorzugt 20 °C bis 100 °C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 5 Minuten bis 7 Tage, bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Am Ende der Reaktion kann das Rohprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV-1) durch übliche Behandlung erhalten werden. Die so erhaltene Verbindung (IV-1) wird durch ein konventionelles Verfahren gereinigt oder nicht gereinigt, wenn notwendig, gefolgt von optionaler Kombination der Eliminierungsreaktion der Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, Oxo- und Carbonylschutzgruppe, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-1) erhalten wird.
  • Die Eliminierung der Schutzgruppen kann in Abhängigkeit der Arten der zuvor genannten Schutzgruppen, der Stabilität einer gewünschten Verbindung (I-1) und so weiter, beispielsweise durch die Weise, beschrieben in der Literatur [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons, (1981)], oder ähnliche Weise, beispielsweise Solvolyse unter Verwendung von Säure oder Base, das heißt, beispielsweise 0,01 Mol bis zu einem großen Überschuß an Säure, bevorzugt Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Salzsäure oder der gleichen oder ein Äquivalentmol bis zu einem großen Überschuß an Base, bevorzugt Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder dergleichen; chemische Reduktion unter Verwendung von Metallkomplexhydrid oder dergleichen; oder katalytische Reduktion unter Verwendung eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators, Raney-Nickel-Katalysators oder dergleichen durchgeführt werden.
  • Die Oxidation eines Stickstoffatoms kann unter Verwendung eines Oxidationsmittels (beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure, Dioxiran, Natriumperiodat und Wasserstoffperoxid) durchgeführt werden. Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV-1) und einem Oxidationsmittel wird normalerweise unter Einsatz von 0,5 Mol bis zu einem Molüberschuß, bevorzugt 1 Mol bis 5 Mol des Oxidationsmittels, basierend auf 1 Mol der Verbindung (IV-1), durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, was von dem in der Reaktion verwendeten Oxidationsmittel abhängt. Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels umfassen Methylenchlorid und Chloroform für m-Chlorperbenzoesäure, Aceton und Wasser für Dioxiran.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise –50 °C bis 100 °C, bevorzugt –20 °C bis 50 °C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 15 Minuten bis 7 Tage, bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Herstellungsverfahren 2
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (V): Ar1p-NH2 (V)worin Ar1p dieselbe Bedeutung, wie oben genannt, aufweist; wird mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI):
    Figure 00380001
    worin n, R0p, t, u, v, w und Y dieselben Bedeutungen, wie oben genannt, aufweisen; oder seinem reaktiven Derivat umgesetzt, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV-2):
    Figure 00380002
    worin Ar1p, n, R0p, t, u, v, w und Y dieselben Bedeutungen, wie oben genannt, aufweisen; gegebenenfalls gefolgt von der Eliminierung einer Schutzgruppe und/oder Oxidation eines Stickstoffatoms unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-2):
    Figure 00380003
    worin Ar1, n, R0, T, U, V, W und Y dieselben Bedeutungen, wie oben genannt, aufweisen; und eines N-Oxidderivats davon.
  • Dieses Herstellungsverfahren bezieht sich auf das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X Methin ist, das heißt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-2).
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) und einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) wird unter Einsatz von 0,5 Mol bis zu einem Molüberschuß, bevorzugt 1 Mol bis 1,5 Mol, der Carbonsäure (VI), basierend auf 1 Mol der Verbindung (V), durchgeführt.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, und bevorzugte Beispiele des inerten Lösungsmittels umfassen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin oder ein Gemisch davon und dergleichen.
  • Die zuvor genannte Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Kondensationsmitteln durchgeführt, beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, Benzotriazol-1-yloxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat, Bromtris-(di-methylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, Diphenylphosphorylazid,1,1'-Carbonyldiimidazol oder dergleichen.
  • Das zuvor genannte Kondensationsmittel wird normalerweise bei 1 Mol bis zu einem Molüberschuß, bevorzugt 1 Mol bis 1,5 Mol, basierend auf 1 Mol der Verbindung (VI), eingesetzt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise –50 °C bis 100 °C, bevorzugt –20 °C bis 50 °C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 30 Minuten bis 7 Tage, bevorzugt 1 Stunde bis 24 Stunden.
  • Eine Verbindung der Formel (I-2) wird ebenso durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure (VI) anstelle der Carbonsäure (VI) hergestellt.
  • Die reaktiven Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) umfassen Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride, aktivierte Ester, aktivierte Amide und dergleichen.
  • Die Säurehalogenide der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) können durch Umsetzen einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) mit einem Halogenierungsmittel gemäß einem konventionellen Verfahren erhalten werden. Das Halogenierungsmittel umfaßt Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphor(V)-oxidchlorid, Phosphortribromid, Oxalylchlorid, Phosgen und dergleichen.
  • Die gemischten Säureanhydride von Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) können durch Umsetzen einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) mit Alkylchlorcarbonat (beispielsweise Ethylchlorcarbonat); aliphatischem Carbonsäurechlorid (beispielsweise Pivaloylchlorid) und dergleichen gemäß dem konventionellen Verfahren erhalten werden.
  • Die aktivierten Ester der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) können durch Umsetzen einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) mit einer N-Hydroxyverbindung (beispielsweise N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol); einer Phenolverbindung (beispielsweise 4-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, 2,4,5-Trichlorphenol, Pentachlorphenol) oder dergleichen in Gegenwart eines Kondensationsmittels (beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid) gemäß dem konventionellen Verfahren erhalten werden.
  • Die aktivierten Amide der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) können durch Umsetzen einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) mit beispielsweise 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Carbonylbis(2-methylimidazol) oder dergleichen gemäß einem konventionellen Verfahren erhalten werden.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) und einem reaktiven Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) wird normalerweise unter Einsatz von 0,5 Mol bis Molüberschuß, bevorzugt 1 Mol bis 1,5 Mol, des reaktiven Derivats der Carbonsäure (VI), basierend auf 1 Mol der Verbindung (V), durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, und bevorzugte Beispiele des inerten Lösungsmittels umfassen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin oder ein Gemisch davon und dergleichen.
  • Die zuvor genannte Reaktion verläuft in Abwesenheit von Basen, aber es ist bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart von Basen durchzuführen, um die Reaktion reibungslos durchzuführen.
  • Die zuvor genannten Basen umfassen organische Basen (beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin) oder anorganische Basen (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat) und dergleichen.
  • Es ist bevorzugt, 1 Mol bis zu einem Molüberschuß der zuvor genannten Base auf 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) einzusetzen. Wenn die zuvor genannte Base flüssig ist, kann die zuvor genannte Base ebenso als ein Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise –50 °C bis 100 °C, bevorzugt –20 °C bis 50 °C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 5 Minuten bis 7 Tage, bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-2) kann durch Behandeln eines Reaktionsgemisches in üblicher Weise nach der Entschützung hergestellt werden, wenn das Produkt eine Schutzgruppe am Ende der Reaktion aufweist, oder durch Behandeln des Gemisches direkt in üblicher Weise, wenn die Schutzgruppe nicht vorhanden ist.
  • Die Eliminierung der Schutzgruppen, Oxidation des Stickstoffatoms und Nachbehandlung und dergleichen können gemäß dem Verfahren, das in dem zuvor genannten Herstellungsverfahren 1 beschrieben ist, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I-1) oder (I-2) können ohne weiteres durch eine konventionelle Trenntechnik isoliert und gereinigt werden, beispielsweise Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie oder/und dergleichen.
  • Diese Verbindungen können in pharmazeutisch akzeptable Salze oder Ester durch ein konventionelles Verfahren umgewandelt werden, im Gegensatz dazu kann die Umwandlung der Salze oder Ester in freie Verbindungen ebenso gemäß einem konventionellen Verfahren durchgeführt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (III), (V) oder (VI) sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß den Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind [ japanisches ungeprüftes Patent Veröffentlichungs-Nr. 94/263737-A , US-Patent Nr. 3301857 , J. Org. Chem., 40: 1427 (1975), internationales Patent Veröffentlichung WO 95/28389 oder dergleichen], oder analogen Verfahren dazu oder den Verfahren, die nachstehend oder in den Beispielen gezeigt sind, gegebenenfalls in Kombination, hergestellt. Herstellungsverfahren A
    Figure 00420001
    worin L1 Halogen darstellt; Ar1p und Ar3 dieselben Bedeutungen, wie oben genannt, aufweisen.
  • Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II). Die Verbindung (II) wird durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß diesem Verfahren hergestellt.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung (V) und einer Verbindung 1 wird normalerweise unter Einsatz von 0,5 Mol bis zu einem Molüberschuß, bevorzugt ein Äquivalent bis 1,5 Mol der Verbindung 1, basierend auf 1 Mol von Verbindung (V), durchgeführt.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, und die bevorzugten Beispiele des inerten Lösungsmittels umfassen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ethylether, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder ein Gemisch davon und dergleichen.
  • Es ist bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart von Basen durchzuführen. Die zuvor genannten Basen umfassen organische Basen (beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin) oder anorganische Basen (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat) und dergleichen.
  • Es ist bevorzugt, ein Äquivalent bis zu einem Molüberschuß der zuvor genannten Base auf 1 Mol einer Verbindung (V) einzusetzen. Wenn die zuvor genannte Base flüssig ist, kann die zuvor genannte Base ebenso als ein Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise –78 °C bis 100 °C, bevorzugt –20 °C bis 50 °C.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 5 Minuten bis 7 Tage, bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Verbindungen der Formel 1 sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß dem konventionellen Verfahren, den Verfahren, die in den Beispielen beschrieben sind, oder ähnlichen Verfahren, gegebenenfalls in Kombination, durchgeführt. Herstellungsverfahren B
    Figure 00440001
    worin P1 eine Aminoschutzgruppe darstellt;
    R10 Wasserstoff, Nitro, Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt;
    L1, t, u, v und w dieselben Bedeutungen, wie oben angegeben, aufweisen.
  • Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III-1). Die Verbindung (III-1) kann durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel 2 der Dehydratisierungskondensation mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 3 unterzogen wird, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel 4 erhalten wird, die der Umsetzung mit einer Verbin dung der allgemeinen Formel 5 in Gegenwart einer Base unterzogen wird, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel 6 erhalten wird, und dann die Verbindung 6 durch eine intramolekulare Heck-Reaktion cyclisiert wird, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel 7 erhalten wird, und dann die Verbindung 7 einer Reduktion unterzogen wird, gegebenenfalls gefolgt von der Eliminierung der Aminoschutzgruppe P1.
  • Die Aminoschutzgruppe P1 umfaßt die Aminoschutzgruppen, die in dem zuvor genannten Herstellungsverfahren 1 beschrieben werden.
  • Ein Schritt zur Herstellung von Verbindung 4 durch Dehydratisierungskondensation von Verbindung 2 mit Verbindung 3 wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder dergleichen, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt Raumtemperatur bis zum Siedepunkt eines verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Ein Schritt zur Herstellung von Verbindung 6 aus Verbindung 4 wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Dimethylformamid) in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt von 0 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Die sogenannte intramolekulare Heck-Reaktion, die in der organischen Chemie allgemein bekannt ist, kann auf den Schritt zur Herstellung von Verbindung 7 aus Verbindung 6 angewandt werden.
  • Der zuvor genannte Schritt wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (beispielsweise Palladiumacetat, Palladiumchlorid), eines Phosphinliganden (beispielsweise Triphenylphosphin, Tri-2-furylphosphin) und einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat, Triethylamin), gegebenenfalls Additiven (beispielsweise Tetraethylammoniumchlorid) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des in der Reaktion verwendeten Lösungsmittels, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Als das Verfahren zur Reduktion in dem Schritt zur Herstellung von Verbindung (III-1) aus Verbindung 7 ist beispielsweise die katalytische Reduktion bevorzugt.
  • Die katalytische Reduktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Essigsäure) in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Kohlenstoff bei 1 bis 50 Atmosphären Wasserstoffdruck durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Am Ende der Reaktion, wenn ein Reaktionsprodukt eine Schutzgruppe aufweist, kann die Verbindung (III-1) durch die Eliminierung der Schutzgruppe hergestellt werden.
  • Die Eliminierung der Schutzgruppe kann gemäß dem Verfahren, das in dem zuvor genannten Herstellungsverfahren 1 beschrieben ist, durchgeführt werden.
  • Dieser Schritt kann ebenso durch die Eliminierung der Schutzgruppe von Verbindung 7, gefolgt von der Reduktion der resultierenden Verbindung, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 2, 3 oder 5 sind kommerziell erhältlich oder können gemäß einem konventionellen Verfahren, den Verfahren, die in den Beispielen gezeigt sind oder ähnlichen Verfahren, gegebenenfalls in Kombination, hergestellt werden. Herstellungsverfahren C
    Figure 00470001
    worin L2 Wasserstoff oder Halogen darstellt;
    Ph Phenyl darstellt;
    Y1 Sauerstoff oder Imino, substituiert mit Niederalkyl oder Aryl, darstellt;
    t, u, v und w dieselben Bedeutungen, wie oben angegeben, aufweisen.
  • Dieses Herstellungsverfahren bezieht sich auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI-1). Die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI-1), ist eine neue Verbindung, die in der Literatur nicht offenbart ist. Die Verbindung kann gemäß dem vorliegenden Herstellungsverfahren hergestellt werden, das heißt, eine Verbindung der allgemeinen Formel 8 wird einer Lithiierung, Umsetzung mit Verbindung 9 und Lactonisierung mit einer Säure unterzogen, gefolgt von Deketalisierung, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel 10 erhalten wird; und 1) eine Methylengruppe wird in die Verbindung 10 eingeführt, gefolgt von Hydroborierung, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 erhalten wird, und die Verbindung wird einer Oxidationsreaktion unterzogen, oder 2) die Verbindung 10 wird reduziert, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel 12 erhalten wird, die der Einführung einer Austrittsgruppe und dann Cyanisierung unterzogen wird, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel 13 erhalten wird, gefolgt von Hydrolyse der Verbindung 13 an der Cyanogruppe.
  • Die Lithiierung in dem Schritt, in dem die Verbindung 10 aus Verbindung 8 herstellt wird, wird normalerweise so durchgeführt, daß ein organisches Lithiumreagens (beispielsweise n-Butyllithium, Lithium-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether) auf die Verbindung 8 einwirken kann.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise –120 °C bis 0 °C, bevorzugt –100 °C bis –50 °C, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 1 Stunde bis 4 Stunden.
  • Die Reaktion zwischen dem resultierenden Lithiotyp und einem Keton der allgemeinen Formel 9 wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt –100 °C bis Raumtemperatur, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 10 Minuten bis 2 Stunden.
  • Die resultierende Verbindung kann durch Behandeln mit einer Säure (beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure)lactonisiert werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt 0 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 30 Minuten bis 8 Stunden.
  • Die Verbindung 10 kann durch Unterziehen des resultierenden Lactontyps einer Deketalisierung gemäß einem konventionellen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt 50 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 1 Stunde bis 24 Stunden.
  • Das Verfahren, das zum Umwandeln der Oxogruppe in eine Hydroxymethylgruppe verwendet wird und auf dem Gebiet der organischen Chemie allgemein bekannt ist, kann auf den Schritt zur Herstellung von Verbindung 11 aus Verbindung 10 angewandt werden, und der Schritt wird normalerweise durch Umsetzen der Verbindung 10 mit beispielsweise Methylentriphenylphosphoran durchgeführt, um eine Methylengruppe einzuführen, gefolgt von Hydroborierung in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid).
  • In beiden Schritten zum Einführen der Methylengruppe und zur Hydroborierung beträgt die Reaktionstemperatur bevorzugt 0 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 30 Minuten bis 8 Stunden.
  • Das Verfahren, das zum Oxidieren der Hydroxymethylgruppe zu einer Carboxylgruppe verwendet wird und auf dem Gebiet der organischen Chemie allgemein bekannt ist, kann auf den Schritt der Herstellung der Verbindung (VI-1) aus Verbindung 11 angewandt werden, und der Schritt wird normalerweise unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Natriumperiodat, und einer katalytischen Menge an Rutheniumchlorid in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Dimethylformamid) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt 0 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 30 Minuten bis 8 Stunden.
  • Das Verfahren, das für die Reduktion der Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe verwendet wird und auf dem Gebiet der organischen Chemie allgemein bekannt ist, kann auf den Schritt der Herstellung der Verbindung 12 aus Verbindung 10 angewandt werden, und der Schritt wird normalerweise unter Verwendung eines Reduktionsmittels (beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt –20 °C bis 50 °C, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 10 Minuten bis 4 Stunden.
  • Das Verfahren, das zum Umwandeln der Hydroxygruppe zu einer Cyanogruppe verwendet wird und auf dem Gebiet der organischen Chemie allgemein bekannt ist, kann auf den Schritt der Herstellung der Verbindung 13 aus Verbindung 12 angewandt werden, und der Schritt wird normalerweise durch Umsetzen der Verbindung 12 mit beispielsweise Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder dergleichen, um die Hydroxygruppe in eine Austrittsgruppe umzuwandeln, in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin, Pyridin) durchgeführt, gefolgt von der Umsetzung der resultierenden Verbindung mit einem Cyanid (beispielsweise Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Tetraethylammoniumcyanid, Tetrabutylammoniumcyanid).
  • Der Schritt zum Umwandeln der Hydroxygruppe in eine Austrittsgruppe wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt –20 °C bis Raumtemperatur, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 10 Minuten bis 8 Stunden.
  • Der Schritt der Umsetzung mit einem Cyanid wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt 50 °C bis 120 °C, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 2 bis 24 Stunden.
  • Die Hydrolyse einer Cyanogruppe, die auf dem Gebiet der organischen Chemie allgemein bekannt ist, kann auf den Schritt zum Herstellen der Verbindung (VI-1) durch Hydrolyse der Cyanogruppe von Verbindung 13 angewandt werden, und der Schritt wird normalerweise unter Verwendung einer Säure (beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure) oder einer Base (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid) in einem Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder einem Gemisch davon) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt 50 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 1 bis 48 Stunden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI-1) haben zwei Arten von Stereoisomeren, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI-1-a) oder (VI-1-b):
    Figure 00510001
    worin t, u, v und w dieselben Bedeutungen, wie oben angegeben, aufweisen.
  • Diese Stereoisomere können aus dem Gemisch durch ein konventionelles Verfahren, wie Chromatographie, fraktionelle Umkristallisierung und dergleichen, getrennt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI-1-a) oder (VI-1-b) können unter Verwendung eines Zwischenproduktes hergestellt werden, das durch Trennung der Stereoisomere der allgemeinen Verbindung 11, 12 oder 13 erhalten wird.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 8 oder 9 sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß einem konventionellen Verfahren, den Verfahren, die in den Beispielen beschrieben sind oder ähnlichen Verfahren, gegebenenfalls in Kombination, hergestellt. Herstellungsverfahren D
    Figure 00520001
    worin MCN Natriumcyanid, Kaliumcyanid oder dergleichen darstellt; R11, R12 und R13 jeweils unabhängig eine Niederalkylgruppe darstellen; P2 Wasserstoff oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel R11R12R13Si, darstellt; t, u, v und w dieselben Bedeutungen, wie oben angegeben, aufweisen.
  • Dieses Herstellungsverfahren bezieht sich auf das Verfahren zum Herstellen der Verbindung der allgemeinen Formel (VI-2). Die Verbindung kann gemäß dem vorliegenden Herstellungsverfahren hergestellt werden, das heißt, eine Verbindung der allgemeinen Formel 10 wird von einem Cyanhydrin oder einem Trialkylsilylether von Cyanhydrin 14 abgeleitet, gefolgt von Hydrolyse, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI-2) erhalten wird.
  • Das Verfahren, das zum Umwandeln eines Ketons in ein Cyanhydrin verwendet wird und auf dem Gebiet der organischen Chemie allgemein bekannt ist, kann auf den Schritt zum Herstellen von Verbindung 14 aus Verbindung 10 angewandt werden, und der Schritt wird normalerweise durch Umsetzen der Verbindung 10 mit beispielsweise Natriumcyanid, Kaliumcyanid oder dergleichen durchgeführt, um das Keton in das Cyanhydrin umzuwandeln.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Methanol und Ethanol) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt 0 °C bis 100 °C, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Das Verfahren, das zum Umwandeln eines Ketons in einen Trialkylsilylether von Cyanhydrin verwendet wird und auf dem Gebiet der organischen Chemie allgemein bekannt ist, kann auf den Schritt zum Herstellen der Verbindung 14 aus Verbindung 10 angewandt werden, und der Schritt wird normalerweise durch Umsetzen der Verbindung 10 mit beispielsweise Trimethylsilylcyanid, tert-Butyldimethylsilylcyanid oder dergleichen durchgeführt, um das Keton in den Trialkylsilylether des Cyanhydrins umzuwandeln.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran und Dichlormethan) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur betragt bevorzugt 0 °C bis 100 °C, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Die zuvor genannte Reaktion kann bevorzugt in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin und dergleichen) oder Lewissäure (beispielsweise Zinkiodid und dergleichen) durchgeführt werden.
  • Die Hydrolyse der Cyanogruppe, die auf dem Gebiet der organischen Chemie allgemein bekannt ist, kann auf den Schritt zum Herstellen der Verbindung (VI-2) durch Hydrolyse der Cyanogruppe von Verbindung 14 angewandt werden, und der Schritt wird normalerweise unter Verwendung einer Säure (beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure) oder einer Base (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid) in einem Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder einem Gemisch davon) durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt 50 °C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, und die Reaktionszeit beträgt bevorzugt 1 bis 48 Stunden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI-2) haben zwei Arten von Stereoisomeren, dargestellt durch die allgemeinen Formel (VI-2-a) oder (VI-2-b):
    Figure 00540001
    worin t, u, v und w dieselben Bedeutungen, wie oben angegeben, aufweisen.
  • Diese Stereoisomere können aus dem Gemisch durch ein konventionelles Verfahren, wie Chromatographie, fraktionelle Umkristallisierung und dergleichen, getrennt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI-2-a) oder (VI-2-b) können unter Verwendung eines Zwischenproduktes hergestellt werden, das durch die Trennung der Stereoisomere der allgemeinen Verbindung 14 erhalten wird.
  • Der Nutzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als ein Medikament wird durch das Beschreiben der NPY-antagonistischen Aktivität nachgewiesen, beispielsweise in den folgenden pharmakologischen Tests.
  • Pharmakologischer Test 1 (NPY-Bindungsinhibierungstest)
  • cDNA-Sequenz, die den menschlichen NPY-Y5-Rezeptor kodiert [internationales Patent Veröffentlichungs-Nummer WO 96/16542 ], wurde in Expressionsvektoren pcDNA3, pRc/RSV (hergestellt von Invitrogen Inc.) und pCI-neo (hergestellt von Promega Inc.) geklont. Diese erhaltenen Expressionsvektoren wurden zu Wirtszellen COS-7, CHO und LM(tk-) (American Type Culture Collection) durch ein kationisches Lipidverfahren transfektiert [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 84: 7413 (1987)], wodurch NPY-Y5-Rezeptorexpressionszellen erhalten wurden.
  • Eine Membranprobe, hergestellt aus den Zellen, die den NPY-Y5-Rezeptor exprimieren, wurde zusammen mit einer Testverbindung und [125I]PeptidYY (NEN) (20.000 cpm) in einem Assaypuffer (25 mM Tris-Puffer, pH 7,4, enthaltend 10 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 0,1 % Bacitracin und 0,5 % Rinderserumalbumin) bei 25 °C für 2 Stunden inkubiert, dann durch einen Glasfilter GF/C filtriert und mit 5 mM Tris-Puffer (pH 7,4), enthaltend 0,3 % BSA, gewaschen. Die Radioaktivität des Kuchens auf dem Glasfilter wurde gemessen. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μM PeptidYY gemessen, und eine 50%ige Inhibitorkonzentration (IC50) der Testverbindung gegen die spezifische PeptidYY-Bindung wurde bestimmt [Endocrinology, 131: 2090 (1992)]. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 Inhibitoraktivitäten auf die NPY-Rezeptorbindung
    Verbindungen IC50 (nM)
    Beispiel 1 Ref.-Beispiel 2 4,6 3,0
  • Wie oben gezeigt, inhibierten die Verbindungen dieser Erfindung wirksam die PeptidYY-(NPY-Homologon)-Bindung an NPY-Y5-Rezeptoren.
  • Pharmakologischer Test 2 (antagonistische Wirkung auf bPP-induziertes Freßverhalten)
  • Eine Führungskanüle (Außendurchmesser 0,8 mm, Innendurchmesser 0,5 mm, Länge 10 mm) wurde stereotaktisch in das rechtsseitige Ventrikel von männlichen SD-Ratten (7 – 8 Wochen alt, 200 – 300 g), anästhesiert mit Pentobarbital (einzelne intraperitoneale Verabreichung von 50 mg/kg), eingeführt und mittels Dentalharz fixiert. Die Spitze der Kanüle wurde 0,9 mm hinter dem Bregma, 1,2 mm rechts von der Medianlinie und 1,5 mm tief von der Himoberfläche angesetzt, so daß, wenn die Injektionsnadel in die Führungskanüle eingeführt wird, sich die Nadel 2 mm über die Spitze der Führungskanüle erstreckt und das Seitenventrikel erreicht. Nach einer Erholungsdauer von etwa 1 Woche wurde Rinderpankreaspolypeptid (bPP, 5 μg/10 μl/Kopf, 0,01M, pH 7,4 phosphatgepufferte Kochsalzlösung, enthaltend 0,05 % Rinderserumalbumin) in das Seitenventrikel injiziert. Eine Testverbindung, suspendiert in wäßriger 0,5%iger Methylcellulose, wurde 2 Stunden vor der Verabreichung von bPP oral verabreicht, und der Futterverbrauch wurde 2 Stunden nach der Verabreichung von bPP gemessen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung inhibierten signifikant die Zunahme des Futterverbrauchs, induziert durch bPP (NPY-Homologon), das an das Seitenventrikel abgegeben wird.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral oder parenteral verabreicht werden, und können in einer Form formuliert werden, die für die Verabreichung geeignet ist, um ein Mittel zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten, die mit NPY verbunden sind, bereitzustellen, die beispielsweise Herz-Gefäß-Störungen (beispielsweise Hypertension, Nephropathie, Herzerkrankung, Vasospasmus, Arteriosklerose), Störungen des zentralen Nervensystems (beispielsweise Bulimie, Depression, Angst, Krampfanfall, Epilepsie, Demenz, Schmerz, Alkoholismus, Drogenentzug), Stoffwechselkrankheiten (beispielsweise Fettleibigkeit, Diabetes, Hormonabnormalität, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie), Sexual- und Reproduktionsdysfunktion, Magen-Darm-Motilitätsstörung, Atemwegsstörung, Entzündung oder Glaukom und dergleichen, bevorzugt, Bulimie, Fettleibigkeit, Diabetes und dergleichen, umfassen. Bei der klinischen Verwendung können die Verbindungen dieser Erfindung nach deren Formulierung zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven in einem geeigneten Präparat gemäß der Verabreichungsweise verabreicht werden. Für die Additive können die, die normalerweise auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung verwendet werden, verwendet werden, beispielsweise Gelatine, Lactose, Saccharose, Titaniumoxid, Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, mikrokristallines Wachs, weißes Petrolatum, Magnesiummethasilicataluminat, wasserfreies Calciumphosphat, Zitronensäure, Natriumcitrat, Hydroxypropylcellulose, Sorbitol, Sorbitanfettsäureester, Polysorbat, Saccharosefettsäureester, Polyoxyethylen, hydriertes Rizinusöl, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, leichtes Kieselsäureanhydrid, Talk, Pflanzenöl, Benzylalkohol, Gummi arabicum, Propylenglycol, Polyalkylenglycol, Cyclodextrin oder Hydroxypropylcyclodextrin.
  • Ein Gemisch mit den Additiven kann in Form von festen Präparaten (beispielsweise Tabletten, Kapseln, Körnchen, Pulvern, Suppositorien) oder flüssigen Präparaten (beispielsweise Sirups, Elixieren, Injektionen) formuliert werden. Diese Präparate können gemäß den Techniken, die in der Technik pharmazeutischer Formulierungen allgemein bekannt sind, formuliert werden. Flüssige Präparate können in Form von Präparaten vorliegen, die in Wasser oder anderen geeigneten Medien bei der Verwendung gelöst oder suspendiert werden, und speziell können injizierbare Präparate in physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung, wenn notwendig, gelöst oder suspendiert werden, gegebenenfalls zusammen mit einem Puffer und Konservierungsmittel.
  • Diese Präparate können 0,1 bis 100 Gew.-%, bevorzugt 1,0 bis 60 Gew.-%, der Verbindungen dieser Erfindung enthalten und können ebenso andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit anderen Mitteln verwendet werden, die zum Behandeln von Stoffwechsel- und/oder Ernährungsstörungen nützlich sind. Die einzelnen Komponenten von solchen Kombinationen können separat zu unterschiedlichen Zeiten während des Verlaufs der Therapie oder gleichzeitig in geteilten oder einzelnen Kombinationsformen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung soll alle Regime der gleichzeitigen oder abwechselnden Behandlung umfassen, und der Ausdruck „Verabreichen" wird wie folgt interpretiert. Es ist selbstverständlich, daß der Umfang der Kombinationen der Verbindungen dieser Erfindung mit anderen Mitteln, die zum Behandeln von Stoffwechsel- und/oder Ernährungsstörungen nützlich sind, im Prinzip jede Kombination mit irgendeiner pharmazeutischen Zusammensetzung, die zum Behandeln von Stoffwechsel- und/oder Ernährungsstörungen nützlich ist, umfaßt.
  • Wenn Verbindungen dieser Erfindung klinisch verwendet werden, können die Dosis und die Häufigkeit der Dosierung in Abhängigkeit des Geschlechts, Alters, Körpergewichts, des Grades der Symptome und der Art und des Bereiches der gewünschten Behandlungseffekte variieren. Eine tägliche Dosis für einen Erwachsenen beträgt 0,01 bis 100 mg/kg, bevorzugt 0,03 bis 3 mg/kg, oral oder 0,001 bis 10 mg/kg, bevorzugt 0,001 bis 0,1 mg/kg, parenteral, bevorzugt in einer Einzeldosis oder in geteilten Dosen.
  • Ein Fachmann, Tierarzt oder Arzt kann ohne weiteres die wirksame Menge des erforderlichen Arzneimittels bestimmen und verschreiben, um das Fortschreite des Zustandes zu verhindern, diesem entgegenzuwirken oder diesen zu hemmen.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele werden so bereitgestellt, daß die vorliegende Erfindung konkreter dargestellt werden kann, aber sie sollen die Erfindung keineswegs einschränken.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid
  • Verfahren A:
  • mCPBA (419 mg) wurde portionsweise zu einer Lösung aus trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid (150 mg) in CHCl3 (6 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit CHCl3 verdünnt und mit ges. NaHCO3 (zweimal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (EtOAc/Hexan 1/1, 2/1, 4/1 und EtOAc) und Kristallisation aus EtOAc gereinigt, wodurch 121,6 mg der Titelverbindung erhalten wurden. mCPBA und EtOAc bedeuten meta-Chlorperoxybenzoesäure bzw. Ethylacetat.
    1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,8 – 2,2 (m, 8H), 2,7 – 2,9 (m, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,3 – 7,5 (m, 3H), 7,7 – 7,8 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,11 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 6,6 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 10,76 (brs, 1H) DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid.
  • Verfahren B:
  • Eine Lösung aus Dioxiran in Aceton (30 ml, hergestellt durch Murray's Verfahren aus OXONE®, NaHCO3, H2O und Aceton, J. Org. Chem., Bd. 50, 2847 – 2853 (1985)) wurde zu einer Lösung aus trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid (500 mg) in Aceton (50 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 447,4 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Referenzbeispiel 2
  • Herstellung von trans-N-[1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • (1) Herstellung von 5-Benzyloxy-2-nitro-fluorbenzol
  • K2CO3 (8,97 g) und Benzylbromid (4,25 ml) wurden zu einer Lösung aus 3-Fluor-4-nitrophenol (5,10 g) in wasserfreiem DMF (30 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit H2O und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der restliche Feststoff wurde aus EtOAc/Hexan kristallisiert, wodurch 7,31 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • (2) Herstellung von 4-Benzyloxy-2-fluoranilinhydrochlorid
  • Raney-Ni (1,5 g, 50 Gew.-%) wurde zu einer Lösung aus 5-Benzyloxy-2-nitro-fluorbenzol (7,31 g) in Ethanol (150 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Hydrazinmonohydrat (4,8 ml) wurde zu dem Gemisch bei 40 °C zugegeben, und das Gemisch wurde bei 40 °C für 2 Stunden gerührt. Weiteres Hydrazinmonohydrat (2,4 ml) wurde bei 40 °C zugegeben, und das Gemisch wurde bei 40 °C für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde in EtOAc aufgenommen, und das Gemisch wurde mit ges. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über K2CO3 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Hexan, dann 5 %, 10 %, 15 % und 20 % EtOAc/Hexan) gereinigt. Das gereinigte ölige Material wurde in EtOAc (40 ml) gelöst. 4N HCl-EtOAc (6 ml) wurde zu der Lösung unter Rühren zugegeben, wodurch ein Niederschlag erzeugt wurde, der durch Filtration gesammelt wurde, wodurch 5,00 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • (3) Herstellung von 4-Benzyloxy-2-fluorphenylhydrazinhydrochlorid
  • Eine Lösung aus NaNO2 (1,38 g) in H2O (8 ml) wurde zu einer Suspension aus 4-Benzyloxy-2-fluoranilin (5,0 g) in 6N HCl (24 ml) bei 0 °C zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde eine Lösung aus SnCl2 (7,7 g) in 6N HCl (24 ml) zu dem Gemisch bei 0 °C zugegeben. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 1,5 Stunden gerührt, wodurch ein Niederschlag erzeugt wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 4,15 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • (4) Herstellung von 3-Amino-1-(4-benzyloxy-2-fluorphenyl)-pyrazolin
  • NaOMe (25gew.-%ige Lösung in MeOH, 7,75 ml) und Acrylnitril (2,1 ml) wurden zu einer Lösung aus 4-Benzyloxy-2-fluorphenylhydrazinhydrochlorid (4,15 g) in MeOH (40 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und über Nacht unter Rückflüß erhitzt. Weiteres NaOMe (25gew.-%ige Lösung in MeOH, 3,9 ml) und Acrylnitril (1,05 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und für 7,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit ges. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde aus CHCl3/Hexan kristallisiert, wodurch 3,86 g der Titelverbindung erhalten wurden. NaOMe und MeOH bedeuten Natriummethoxid bzw. Methanol.
  • (5) Herstellung von 3-Amino-1-(4-benzyloxy-2-fluorphenyl)-pyrazol
  • MnO2 (2,66 g) wurde zu einer Lösung aus 3-Amino-1-(4-benzyloxy-2-fluorphenyl)pyrazolin (3,86 g) in CH2Cl2 (40 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Der Niederschlag (MnO2) wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (EtOAc/Hexan 1/9, 1/4, 1/2 und 1/1) und Kristallisation aus EtOAc/Hexan gereinigt, wodurch 1,04 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • (6) Herstellung von trans-N-[1-(4-Benzyloxy-2-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (400 mg) wurde zu einem Gemisch aus trans-3-Oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure (436 mg) und 3-Amino-1-(4-benzyloxy-2-fluorphenyl)pyrazol (500 mg) in Pyridin (10 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus H2O (30 ml) und EtOAc (5 ml) gegossen, und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, und das Filtrat wurde geteilt. Die organische Schicht wurde mit 10%iger Zitronensäure, ges. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest und der obige Niederschlag wurden vereinigt und aus EtOAc kristallisiert, wodurch 783,7 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • (7) Herstellung von trans-N-[1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • 10 % Palladium auf Aktivkohle (100 mg, Typ M, Wasser 50 %, Pd 10 %, Trockengewichtsbasis) wurde zu einer Lösung aus trans-N-[1-(4-Benzyloxy-2-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid (783,7 g) in THF (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Hexan, EtOAc/Hexan 1/4, 1/2, 1/1, 2/1 und 4/1) und Kristallisation aus EtOAc gereinigt, wodurch 531,7 mg der Titelverbindung erhalten wurden. THF bedeutet Tetrahydrofuran.
    1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,8 – 2,2 (m, 8H), 2,7 – 2,9 (m, 1H), 6,6 – 6,8 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 1,0 Hz, J = 4,9 Hz), 7,9 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 8,89 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 9,13 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 10,72 (brs, 1H)
  • Beispiel 3
  • Herstellung von cis-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyll-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • (1) Herstellung von cis-4'-Hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure
  • Trimethylsilylcyanid (7,4 ml) wurde zu einem Gemisch aus Spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-3,4'-dion (5,0 g) und Triethylamin (0,65 ml) in wasserfreiem THF (50 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Weiteres Trimethylsilylcyanid (2 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert. Ein Gemisch aus konz. H2SO4 (20 ml) und H2O (80 ml) wurde zu dem Rest zugegeben, und das Gemisch wurde für 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Gemisch auf einen pH von 4 durch Zugabe von 5N Natriumhydroxid unter Kühlung in einem Eisbad eingestellt. Der erzeugte Niederschlag wurde gesammelt und mit H2O und EtOAc gewaschen, wodurch 1,31 g (21,6 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • (2) Herstellung von cis-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,0 g) wurde zu einem Gemisch aus cis-4'-Hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure (1,0 g) und 3-Amin-1-(2-fluorphenyl)pyrazol (0,70 g) in Pyridin (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit H2O, 10%iger Zitronensäure, ges. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Hexan, EtOAc/Hexan = 1/4, CHCl3, EtOAc/CHCl3 = 1/4, 1/2, 1/1, 2/1 und 4/1) und Kristallisation aus EtOAc gereinigt, wodurch 557,8 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,85 – 2,05 (m, 2H), 2,05 – 2,25 (m, 4H), 2,25 – 2,4 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,3 – 7,5 (m, 3H), 7,7 – 7,8 (m, 1H), 7,88 (dd, 1H, J = 0,8 Hz, J = 4,9 Hz), 8,15 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 8,90 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 9,11 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 9,98 (brs, 1H)
  • Beispiel 4
  • Herstellung von trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • (1) Herstellung von Ethyl-4-chlor-2-(2-fluor-phenylazo)-3-oxobutanoat
  • Eine Lösung aus NaNO2 (0,96 g) in konz. H2SO4 (4 ml) wurde zu einer Lösung aus 2-Fluoranilin (1,52 g) in AcOH (23 ml) bei 0 °C zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Lösung aus Ethyl-4-chlor-3-oxobutanoat (2,16 g) in einem Gemisch aus AcOH (10 ml) und H2O (20 ml) bei 0 °C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten bei 0 °C gerührt. Eine Lösung aus NaOAc (12,2 g) in H2O (20 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch bei 0 °C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wodurch ein Niederschlag erzeugt wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit H2O gewaschen, wodurch 2,75 g der Titelverbindung erhalten wurden. AcOH und NaOAc bedeuten Essigsäure bzw. Natriumacetat.
  • (2) Herstellung von Ethyl-1-(2-fluorphenyl)-4-hydroxypyrazol-3-carboxylat
  • KOAc (1,14 g) wurde portionsweise zu einer Lösung aus Ethyl-4-chlor-2-(2-fluor-phenylazo)-3-oxobutanoat (2,75 g) in EtOH (30 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt und mit H2O (zweimal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 2,47 g der Titelverbindung erhalten wurden. KOAc bedeutet Kaliumacetat.
  • (3) Herstellung von Ethyl-4-benzyloxy-1-(2-fluorphenyl)pyrazol-3-carboxylat
  • K2CO3 (2,00 g) und Benzylchlorid (1,2 ml) wurden zu einer Lösung aus Ethyl-1-(2-fluorphenyl)-4-hydroxypyrazol-3-carboxylat (2,47 g) in wasserfreiem DMF (20 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit H2O, ges. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (EtOAc/Hexan 1/19, 1/9, 1/4 und 1/2) gereinigt, wodurch 3,09 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • (4) Herstellung von 4-Benzyloxy-1-(2-fluorphenyl)pyrazol-3-carbonsäure
  • 5N NaOH (5 ml) wurde zu einer Lösung aus Ethyl-4-benzyloxy-1-(2-fluorphenyl)pyrazol-3-carboxylat (3,09 g) in EtOH (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. EtOH (5 ml) wurde zugegeben und für 0,5 Stunden bei 60 °C gerührt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur wurden H2O (5 ml) und konz. H2SO4 (0,7 ml) zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren zugegeben, wodurch ein Niederschlag erzeugt wurde, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 2,09 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • (5) Herstellung von 4-Benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonyl)amino-1-(2-fluorphenyl)pyrazol
  • Diphenylphosphorylazid (2,16 ml) wurde zu einem Gemisch aus 4-Benzyloxy-1-(2-fluorphenyl)pyrazol-3-carbonsäure (2,09 g) und Triethylamin (1,39 ml) in einem Gemisch aus 1,4-Dioxan (25 ml) und tBuOH (25 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfloß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit H2O, 10%iger wäss. Zitronensäure, ges. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vaku um konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (EtOAc/Hexan 1/19, 1/9, 1/4 und 1/2) gereinigt, wodurch 1,30 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • (6) Herstellung von 3-Amino-4-benzyloxy-1-(2-fluorphenyl)pyrazol
  • TFA (2 ml) wurde zu einer Lösung aus 4-Benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonyl)amino-1-(2-fluorphenyl)pyrazol (1,30 g) in CHCl3 (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Neutralisation mit 5N NaOH wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt und mit H2O, ges. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der halbkristalline Rest wurde mit Hexan über Nachtverrieben und filtriert, wodurch 742,6 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • (7) Herstellung von trans-N-[4-Benzyloxy-1-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (100 mg) wurde zu einem Gemisch aus trans-3-Oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carbonsäure (100 mg) und 3-Amino-4-benzyloxy-1-(2-fluorphenyl)pyrazol (115 mg) in Pyridin (2 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit H2O, 10%iger wäss. Zitronensäure, ges. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 219 mg eines Rohproduktes der Titelverbindung erhalten wurden.
  • (8) Herstellung von trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid
  • 10 % Palladium auf Aktivkohle (35 mg) wurde zu einer Lösung aus trans-N-[4-Benzyloxy-1-(2-fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid (219 mg) in THF (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Hexan, EtOAc/Hexan 1/9, 1/4, 1/3 und 1/2) und Kristallisation aus EtOAc gereinigt, wodurch 123,2 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,85 – 2,23 (m, 8H), 2,85 – 2,95 (m, 1H), 7,27 – 7,46 (m, 3H), 7,65 – 7,74 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,89 (d, 1H, J = 1,0 Hz, J = 5,0 Hz), 9,13 (s, 1H), 9,28 (brs, 1H), 10,94 (brs, 1H)
  • Formulierungsbeispiel 1
  • 20,0 Gramm der Verbindung von Beispiel 1, 417 Gramm Lactose, 80 Gramm kristalline Cellulose und 80 Gramm der Teil-α-Stärke wurden mit einem V-Kegel-Mischer gemischt. Zu dem Gemisch wurden 3,0 Gramm Magnesiumstearat zugegeben und alles gemischt. Das gemischte Pulver wurde zu 3000 Tabletten durch ein konventionelles Verfahren komprimiert, so daß jede Tablette ein Gewicht von 150 mg und einen Durchmesser von 7,0 mm aufwies.
  • Der Gehalt von einer Tablette mit einem Gewicht von 150 mg
    Verbindung von Beispiel 1 5,0 mg
    Lactose 104,25 mg
    kristalline Cellulose 20,0 mg
    Teil-α-Stärke 20,0 mg
    Magnesiumstearat 0,75 mg
  • Formulierungsbeispiel 2
  • 10,8 Gramm Hydroxypropylcellulose 2910 und 2,1 Gramm Polyethylenglycol 6000 wurden in 172,5 Gramm gereinigtem Wasser gelöst. In der Lösung wurden 2,1 Gramm Titaniumoxid dispergiert, wodurch eine Beschichtungsflüssigkeit bereitgestellt wurde. 2500 Tabletten, hergestellt in Formulierungsbeispiel 1, wurden mit einer Beschichtungsflüssigkeit unter Verwendung von HICOATER-MINI spritzbeschichtet, wodurch eine filmbeschichtete Tablette mit einem Gewicht von 155 mg bereitgestellt wurde.
  • Der Gehalt einer Tablette (155 mg)
    Tablette, hergestellt in dem Formulierungsbeispiel 1 150 mg
    Hydroxypropylcellulose 2910 3,6 mg
    Polyethylenglycol 6000 0,7 mg
    Titandioxid 0,7 mg
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen NPY-antagonistische Aktivitäten und sind als Mittel zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten, die mit NPY verbunden sind, beispielsweise Herz-Gefäß-Störungen, wie Hypertension, Nephropathie, Herzerkrankung, Vasospasmus, Arteriosklerose und dergleichen, Störungen des zentralen Nervensystems, wie Bulimie, Depression, Angst, Krampfanfall, Epilepsie, Demenz, Schmerz, Alkoholismus, Drogenentzug und dergleichen, Stoffwechselkrankheiten, wie Fettleibigkeit, Diabetes, Hormonabnormalität, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie und dergleichen, Sexual- und Reproduktionsdysfunktion, Magen-Darm-Störung, Atemwegsstörung, Entzündung oder Glaukom und dergleichen, verwendbar.

Claims (49)

  1. Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):
    Figure 00670001
    worin Ar1 ein Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, darstellt, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Cyclo(C3-6)alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, Halogen(C1-6)alkoxy, C1-6-Alkylthio, Carboxyl, C2-7-Alkanoyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C2-6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe, dargestellt durch die Formel -Q-Ar2, ausgewählt ist; Ar2 ein Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, darstellt, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen(C1-6)alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, C2-7-Alkanoyl und Aryl, ausgewählt ist; n 0 oder 1 darstellt; Q eine Einzelbindung oder Carbonyl darstellt; T, U, V und W jeweils unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellen, das/die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy und C1-6-Alkoxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe darstellen; X Methin, Hydroxy-substituiertes Methin oder ein Stickstoffatom darstellt; Y ein Imino, das mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder Sauerstoff darstellt; und ein Salz, pharmazeutisch akzeptabel, ein gewöhnlicher Ester an einer Carboxylgruppe, wenn die Verbindung eine Carboxylgruppe aufweist, oder ein N-Oxidderivat davon, mit der Maß gabe, daß, wenn die Verbindung kein N-Oxidderivat ist, Ar1 eine Hydroxy-substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, oder alternativ X Hydroxy-substituiertes Methin ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Aryl in Ar1 Phenyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Heteroaryl in Ar1 Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolyl oder Pyrido[3,2-b]pyridyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jedes von T, U, V und W Methin ist, das einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy und C1-6-Alkoxy.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei jedes von T, U, V und W Methin ist, das mit Halogen substituiert sein kann.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei eines von T, U, V und W Stickstoff ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, die ein N-Oxidderivat ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X Hydroxy-substituiertes Methin ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar1 eine Hydroxy-substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y ein unsubstituiertes Imino oder Sauerstoff ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y Sauerstoff ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, die durch die allgemeine Formel (I-b):
    Figure 00690001
    dargstellt ist, worin Ar1 ein Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, darstellt, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Cyclo(C3-6)alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, Halogen(C1-6)alkoxy, C1-6-Alkylthio, Carboxyl, C2-7-Alkanoyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C2-6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe, dargestellt durch die Formel -Q-Ar2, ausgewählt ist; Ar2 ein Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, darstellt, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Halogen(C1_6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen(C1-6)alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, C2-7-Alkanoyl und Aryl, ausgewählt ist; Q eine Einzelbindung oder Carbonyl darstellt; R0 Wasserstoff oder Hydroxy darstellt; T, U, V und W jeweils unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellen, das/die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy und C1-6-Alkoxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe darstellen.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei das Aryl in Ar1 Phenyl ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 12, wobei das Heteroaryl in Ar1 Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder 1,2,4-Triazinyl ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 12, wobei Ar1 eine Hydroxy-substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 12, wobei eines von T, U, V und W Stickstoff ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, die ein N-Oxidderivat ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 12, wobei V Stickstoff ist und jedes von T, U und W eine unsubstituierte Methingruppe ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4-hydroxy-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-4-Hydroxy-3'-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-4-Hydroxy-N-[5-(4-hydroxyphenyl)-2-pyrazinyl]-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-4-Hydroxy-3'-oxo-N-(1-phenyl-4-imidazolyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-4-Hydroxy-N-[1-(4-hydroxyphenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-4-Hydroxy-3'-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)-spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-4-Hydroxy-3'-oxo-N-[5-(4-hydroxyphenyl)-2-pyrimidinyl]-spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-4-hydroxy-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-4-Hydroxy-3'-oxo-N-(5-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-N-[1-(2-Fluorphenyl)-4-imidazolyl]-4-hydroxy-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-N-(4-Acetyl-3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-4-Hydroxy-3'-oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-N-[1-(3-Cyanophenyl)-4-imidazolyl]-4-hydroxy-3'-oxospiro[cyclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamid, cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4'-hydroxy-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(3-phenyl-5-isoxazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid, cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4'-hydroxy-3=oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid, cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid, cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-(4-Benzoylphenyl)-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-N-(4-Benzoylphenyl)-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid, cis-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid, cis-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro [5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid, cis-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid, cis-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid, 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trans-N-[5-(3-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-N-[5-(3-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-N-[5-(3-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran- 1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-N-[5-(3-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-N-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-N-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, 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cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid 4-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid, cis-N-[1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazolyl]-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclo hexan]-4'-carboxamid-4-oxid, cis-N-[1-(3-Fluorphenyl)-4-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azalsobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid; cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran- 1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-N-[1-(4-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran- 1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-N-[1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran- 1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-N-[1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-3-isoxazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(5-phenyl-3-isoxazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]- 4'-carboxamid-6-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(5-phenyl-3-isoxazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(6-phenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(6-phenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(6-phenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(2-phenyl-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclo hexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(2-phenyl-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid, trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(4-hydroxy-1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-3-Oxo-N-(4-hydroxy-1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid, trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid oder trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-N-[5-(3-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxo-spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-N-[5-(2-Fluorphenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-5-oxid ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-N-[5-(2-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-N-[5-(2-Difluormethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-N-[1-(3,5-Difluorphenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-[2-phenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-Oxo-N-[2-phenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-7-oxid ist.
  30. Verbindung nach Anspruch. 1, die cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  31. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid ist.
  32. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)-spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  33. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-Oxo-N-(1-phenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-4-oxid ist.
  34. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  35. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid ist.
  36. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-N-[1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-3-pyrazolyl]-4'-hydroxy-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  37. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(2-phenyl-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  38. Verbindung nach. Anspruch 1, die tans-3-Oxo-N-(2-phenyl-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid ist.
  39. Verbindung nach Anspruch 1, die cis-4'-Hydroxy-3-oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  40. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-3-Oxo-N-(2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid-6-oxid ist.
  41. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  42. Verbindung nach Anspruch 1, die tans-3-Oxo-N-(4-hydroxy-1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  43. Verbindung nach Anspruch 1, die tans-3-oxo-N-(4-hydroxy-1-phenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  44. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-N-[1-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  45. Verbindung nach Anspruch 1, die trans-N-[1-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexan]-4'-carboxamid ist.
  46. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I-2):
    Figure 00820001
    worin Ar1 ein Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, darstellt, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Cyclo(C3-6)alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, Halogen(C1-6)alkoxy, C1-6-Alkylthio, Carboxyl, C2-7-Alkanoyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C2-6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, und einer Gruppe, dargestellt durch die Formel -Q-Ar2, ausgewählt ist; Ar2 ein Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, darstellt, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Halogen(C1-6)alkoxy, C1-6-Alkylamino, Di-C1-6-alkylamino, C2-7-Alkanoyl und Aryl, ausgewählt ist; Q eine Einzelbindung oder Carbonyl darstellt; R0 Wasserstoff oder Hydroxy darstellt; T, U, V und W jeweils unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellen, das/die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy und C1-6-Alkoxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe darstellen; n und Y dieselben Bedeutungen, wie hierin nachstehend beschrieben, aufweisen; und eines Salzes, pharmazeutisch akzeptabel, eines gewöhnlichen Esters an einer Carboxylgruppe, wenn die Verbindung eine Carboxylgruppe aufweist, oder eines N-Oxidderivats davon, mit der Maßgabe, daß, wenn die Verbindung kein N-Oxidderivat ist, Ar1 eine Hydroxysubstituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, oder alternativ R0 Hydroxy ist, welches: das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V): Ar1p-NH2 (V) worin Ar1p ein Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, darstellt, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Cyclo(C3-6)alkyl, C2-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, Halogen(C1-6)alkoxy, C1-6-Alkylthio, C2-7-Alkanoyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, einer Gruppe der Formel: -Qp-Ar2p und einer gegebenenfalls geschützten Hydroxy-, C2-6-Alkylen-, gegebenenfalls substituiert mit Oxo, Hydroxy(C1-6)alkyl- oder Carboxylgruppe, ausgewählt ist; Ar2p ein Aryl oder Heteroaryl, das substituiert sein kann, darstellt, wobei der Substituent aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen(C1-6)alkoxy, Di-C1-6-alkylamino, C2-7-Alkanoyl, Aryl und einer gegebenenfalls geschützten Hydroxy(C1-6)alkyl-, Hydroxy- oder C1-6-Alkylaminogruppe, ausgewählt ist; Qp eine Einzelbindung oder ein gegebenenfalls geschütztes Carbonyl darstellt; mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI):
    Figure 00830001
    worin n 0 oder 1 darstellt; R0p Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Hydroxy darstellt; t, u, v und w jeweils unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellen, das/die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus. der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und gegebenenfalls geschütztem Hydroxy, wobei mindestens zwei davon die Methingruppe darstellen; Y ein Imino, das mit einem C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder ein Sauerstoffatom darstellt; oder einem reaktiven Derivat davon, zur Bereitstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV-2):
    Figure 00840001
    worin Ar1p, n, R0p, t, u, v, w und Y dieselben Bedeutungen, wie oben beschrieben, aufweisen; gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung einer Schutzgruppe und/oder Oxidation eines Stickstoffatoms, umfaßt.
  47. Neuropeptid-Y-Rezeptorantagonist, der eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, umfaßt.
  48. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bulimie, Fettleibigkeit oder Diabetes.
  49. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bulimie, Fettleibigkeit oder Diabetes, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Additiv.
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