JP4487565B2 - 新規スピロ化合物 - Google Patents
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Description
NPYは、その類縁体であるペプタイドYY及びパンクレアティック・ポリペプタイドと一部共通の受容体を介して、多種多様な薬理作用を有する。これらNPYによる薬理作用は少なくとも5種類の受容体の単独あるいは相互作用を介して惹起されることが知られている[トレンヅ・イン・ニューロサイエンス(Trends in Neuroscience)、20巻、294頁(1997年)]。
NPY Y3受容体は、主に脳幹及び心臓に発現しており、血圧、心拍数の制御に関与していることが報告されている[ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、258巻、633頁(1991年);ペプタイド(Peptides)、11巻、545頁(1990年)]。更に、副腎においてはカテコールアミンの分泌に関与することが知られている[ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)、244巻、468頁(1988年);ライフ・サイエンス(Life Science)、50巻、PL7頁(1992年)]。
本発明は、一般式(I)で表される化合物、その塩、エステル又はN−オキシド誘導体並びにそれらの製造法及び用途に関する。一般式(I)で表される化合物、その塩、エステル又はN−オキシド誘導体において、本化合物がN−オキシド誘導体でない場合、Ar1が水酸基に置換されたアリール基又はヘテロアリール基を意味するか、又はXが水酸基に置換されたメチン基を意味するときが好適である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル基」とは、炭素数1ないし6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「シクロ低級アルキル基」とは、炭素数3ないし6のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる1若しくは2以上、好ましくは1ないし3の複素原子を含有する5員若しくは6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、1,2,3−チアジアゾリル基、1,2,4−チアジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、1,2,4−トリアジニル基、1,3,5−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド[3,2−b]ピリジル基等が挙げられる。
「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び/又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。
Ar1は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Q−Ar2で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル基等が好適である。
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等が好適である。
該置換基の低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
該置換基のオキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基としては、例えば1−オキソテトラメチレン基等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
該置換基のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
Ar2のアリール基としては、例えばフェニル基等が、ヘテロアリール基としては、例えばイミダゾリル基、ピリジル基、ベンゾフラニル基、キノリル基等が好適である。
Ar1のアリール基としては、例えばフェニル基等が、ヘテロアリール基としては、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、1,2,4−トリアジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、ピリド[3,2−b]ピリジル基等が好適である。
基、1−(2−フルオロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ピラゾリル基、1−(2−フルオロ−4,5−ジヒドロキシフェニル)−3−ピラゾリル基、1−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシフェニル)−3−ピラゾリル基、4−ヒドロキシ−1−フェニル−3−ピラゾリル基、1−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−ピラゾリル基、1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−ピラゾリル基、5−フェニル−2−ピラジニル基、5−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ピラジニル基、5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ピラジニル基、5−フェニル−2−ピリミジニル基、5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル基、5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル基、5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ピリミジニル基、7−トリフルオロメチルピリド[3,2−b]ピリジン−2−イル基等が好ましい。
T、U、V及びWは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも2つが該メチン基を意味する。
「ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基」とは、無置換のメチン基又は置換基を有するメチン基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択することができる。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基としては、例えばハロゲン原子等が好適である。
Xはメチン基、水酸基で置換されたメチン基又は窒素原子を意味する。
Yは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する。
「低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基」とは、無置換のイミノ基又は低級アルキル基で置換されたイミノ基を意味する。
該低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
一般式(I−b)で表される化合物のうち、例えばAr1のアリール基がフェニル基であるか、又はAr1のヘテロアリール基がピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基若しくは1,2,4−トリアジニル基である化合物等が好適である。
また、一般式(I−b)で表される化合物のうち、例えばT、U、V及びWのいずれか1つが窒素原子である化合物等、より好ましくはVが窒素原子であり、かつ、T、U及びWが無置換のメチン基である化合物等が好適である。
例えば、一般式(I−b)で表される化合物には、一般式(I−1b)又は(I−3b)
本発明化合物のプロドラッグは本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で容易に必要とされる化合物に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法においては、“投与”という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための常套手段は、例えば“Design of Prodrugs”ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
シス−N−(4−ベンゾイルフェニル)−4−ヒドロキシ−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−4−ヒドロキシ−3’−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−4−ヒドロキシ−N−[5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ピラジニル]−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−4−ヒドロキシ−3’−オキソ−N−(1−フェニル−4−イミダゾリル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−4−ヒドロキシ−N−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−イミダゾリル]−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−4−ヒドロキシ−3’−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−4−ヒドロキシ−3’−オキソ−N−[5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ピリミジニル]−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−4−ヒドロキシ−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−4−ヒドロキシ−3’−オキソ−N−(5−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−4−ヒドロキシ−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−N−(4−アセチル−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−ヒドロキシ−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−4−ヒドロキシ−3’−オキソ−N−[1−(3−キノリル)−4−イミダゾリル]スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−N−[1−(3−シアノフェニル)−4−イミダゾリル]−4−ヒドロキシ−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
シス−N−(4−ベンゾイルフェニル)−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’− シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 4−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピラジニル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 4−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(3−フェニル−5−イソキサゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(3−フェニル−5−イソキサゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 4−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 4−オキシド、
シス−N−(4−ベンゾイルフェニル)−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’− シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−(4−ベンゾイルフェニル)−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’− シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−(4−ベンゾイルフェニル)−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−(4−ベンゾイルフェニル)−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’− シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−(4−ベンゾイルフェニル)−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’− シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−(4−ベンゾイルフェニル)−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(4−フェニル−2−オキサゾリル)スピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(4−フェニル−2−オキサゾリル)スピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(4−フェニル−2−オキサゾリル)スピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(2−メチルフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(2−メチルフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(2−メチルフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(3−メチルフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(3−メチルフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(3−メチルフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロメトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(3−フルオロメトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロメトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロメチルフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(3−フルオロメチルフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロメチルフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[5−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[4−(3−フルオロメトキシフェニル)−2−オキサゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[4−(3−フルオロメトキシフェニル)−2−オキサゾリル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−N−[4−(3−フルオロメトキシフェニル)−2−オキサゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−N−[5−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−N−[5−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−N−[5−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−N−[5−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 5−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(5−フェニル−2−ピリミジニル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロメチルフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(3−フルオロメチルフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロメチルフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロメトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(3−フルオロメトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロメトキシフェニル)−2−ピリミジニル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(6−フェニル−1,2,4−トリアジン−3−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(6−フェニル−1,2,4−トリアジン−3−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(6−フェニル−1,2,4−トリアジン−3−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[5−(2−ジフルオロメトキシフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(2−ジフルオロメトキシフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[5−(2−ジフルオロメトキシフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[5−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[5−(3−ジフルオロメトキシフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[5−(3−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−(4−ベンゾイルフェニル)−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−(4−ベンゾイルフェニル)−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 7−オキシド、
シス−N−(4−ベンゾイルフェニル)−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 7−オキシド、
シス−N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 7−オキシド、
シス−N−[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−イミダゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 7−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−[2−フェニル−4−ピリジル]スピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−[2−フェニル−4−ピリジル]スピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 7−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−[2−フェニル−4−ピリジル]スピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 7−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 7−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 7−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピロリル)スピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピロリル)スピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 7−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピロリル)スピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 7−オキシド、
シス−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 7−オキシド、
シス−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 7−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 4−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 4−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 4−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(1−フェニル−4−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 4−オキシド、
シス−N−[1−(3−フルオロフェニル)−4−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[1−(3−フルオロフェニル)−4−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 4−オキシド、
シス−N−[1−(3−フルオロフェニル)−4−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 4−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−N−[1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(5−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(5−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(5−フェニル−3−イソキサゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(5−フェニル−3−イソキサゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(5−フェニル−3−イソキサゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(6−フェニル−3−ピリジル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(6−フェニル−3−ピリジル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(6−フェニル−3−ピリジル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(2−フェニル−3−チアゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(2−フェニル−3−チアゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(2−フェニル−3−チアゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(2−フェニル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(2−フェニル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソ−N−(2−フェニル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシド、
トランス−N−[1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[7−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(4−ヒドロキシ−1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−3−オキソ−N−(4−ヒドロキシ−1−フェニル−3−ピラゾリル)スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド
又は
トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド等、また、例えば、
トランス−N−[5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ピラジニル]−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
トランス−N−[1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−イミダゾリル]−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
トランス−N−[5−(4−ヒドロキシフェニル)−2−ピリミジニル]−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−イソベンゾフラン]−4−カルボキサミド、
トランス−N−[1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[1−(2−フルオロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド、
トランス−N−[1−(2−フルオロ−4,5−ジヒドロキシフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド
又は
トランス−N−[1−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド等が挙げられる。
本発明化合物(I)は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物(I)の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
一般式(II)
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
一般式(II)で表される化合物と一般式(III)で表される化合物との反応は、通常、化合物(II)の1モルに対して、化合物(III)を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし1.5モル用いて行われる。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を使用することができる。
反応温度は、通常、−30℃ないし200℃、好ましくは20℃ないし100℃である。
反応時間は、通常、5分間ないし7日間、好ましくは30分間ないし24時間である。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式(IV−1)で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式(IV−1)で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式(I−1)の化合物を製造することができる。
一般式(IV−1)で表される化合物と酸化剤との反応は、通常、一般式(IV−1)で表される化合物の1モルに対して、酸化剤を0.5モルないし過剰モル、好ましくは1モルないし5モル用いて行われる。
当該反応は、通常、反応に用いる酸化剤に応じた適当な溶媒中で行われる。好ましい溶媒としては、例えばm−クロロ過安息香酸には塩化メチレン、クロロホルム等が挙げられ、ジオキシランにはアセトン、水等が挙げられる。
反応温度は、通常、−50℃ないし100℃、好ましくは−20℃ないし50℃である。
反応時間は、通常、15分間ないし7日間、好ましくは30分間ないし24時間である。
一般式(V)
一般式(V)で表される化合物と一般式(VI)で表されるカルボン酸との反応は、通常、一般式(V)で表される化合物1モルに対して、一般式(VI)で表されるカルボン酸を0.5モルないし過剰モル、好ましくは1モルないし1.5モル用いて行われる。
また、上記反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましく、当該縮合剤としては、例えばN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、1,1’−カルボニルジイミダゾール等を使用することができる。
反応温度は、通常、−50℃ないし100℃、好ましくは−20℃ないし50℃である。
反応時間は、通常、30分間ないし7日間、好ましくは1時間ないし24時間である。
一般式(VI)で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。
一般式(VI)のカルボン酸の酸ハロゲン化物は、一般式(VI)のカルボン酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が用いられる。
一般式(VI)のカルボン酸の活性エステルは、一般式(VI)のカルボン酸を常法に従って、例えばN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばN−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のN−ヒドロキシ化合物;4−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式(VI)のカルボン酸の活性アミドは、一般式(VI)のカルボン酸を常法に従って、例えば1,1’−カルボニルジイミダゾール、1,1’−カルボニルビス(2−メチルイミダゾール)等と反応させることにより得ることができる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、より円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
反応温度は、通常、−50℃ないし100℃、好ましくは−20℃ないし50℃である。
反応時間は、通常、5分間ないし7日間、好ましくは30分間ないし24時間である。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式(I−2)の化合物を製造することができる。
保護基の除去、窒素原子の酸化及び後処理等は、前記製造法1に記載した方法に準じて行うことができる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
一般式(II)、(III)、(V)又は(VI)で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法[特開平6−263737号公報、米国特許3301857号公報、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、40巻、1427頁(1975年)、国際公開WO95/28389号公報等参照]若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
本製造法は一般式(II)で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式(II)で表される化合物は、一般式(V)で表される化合物に一般式1で表される化合物を作用させることにより製造することができる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
反応温度は、通常、−78℃ないし100℃、好ましくは−20℃ないし50℃である。
反応時間は、通常、5分間ないし7日間、好ましくは30分間ないし24時間である。
なお、一般式1で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
P1で表されるアミノ基の保護基としては、前記製造法1に記載したアミノ基の保護基を挙げることができる。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、30分間ないし24時間が好ましい。
化合物4から化合物6を製造する工程は、通常、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下で行われる。
反応温度は、通常、0℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、30分間ないし24時間が好ましい。
具体的には、該工程は、通常、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等の不活性溶媒中、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−2−フリルホスフィン等のホスフィンリガンド、及び例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基、更に必要に応じて例えばテトラエチルアンモニウムクロリド等の添加剤の存在下で行われる。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、30分間ないし24時間が好ましい。
当該接触還元反応は、通常、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸等の不活性溶媒中、例えばパラジウム−炭素触媒等の触媒の存在下、1気圧ないし50気圧の水素圧下で行われる。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、30分間ないし24時間が好ましい。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去することにより化合物(III−1)を製造することができる。
保護基の除去は、前記製造法1に記載した方法に準じて行うことができる。
また、本工程は、化合物7の保護基を除去した後、生成した化合物を還元反応に付すことによっても行うことができる。
なお、一般式2、3又は5で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
反応温度は、通常、−120℃ないし0℃、好ましくは−100℃ないし−50℃であり、反応時間は、通常、1時間ないし4時間が好ましい。
生成したリチオ体と式9で表されるケトンとの反応は、通常、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中で行われる。
反応温度は、通常、−100℃ないし室温が好ましく、反応時間は、通常、10分間ないし2時間が好ましい。
反応温度は、通常、0℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、30分間ないし8時間が好ましい。
上記反応で生成したラクトン体を、常法に従って、脱ケタール化反応に付すことにより化合物10を製造することができる。
反応温度は、通常、50℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、1時間ないし24時間が好ましい。
メチレン基を導入する工程及びハイドロボレーション反応に付す工程のいずれにおいても、反応温度は、通常、0℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、30分間ないし8時間が好ましい。
反応温度は、通常、0℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、30分間ないし8時間が好ましい。
反応温度は、通常、−20℃ないし50℃が好ましく、反応時間は、通常、10分間ないし4時間が好ましい。
水酸基を脱離基へ変換する工程は、通常、例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で行われ、反応温度は、通常、−20℃ないし室温が好ましく、反応時間は、通常、10分間ないし8時間が好ましい。
シアン化合物を作用させる工程は、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中で行われ、反応温度は、通常、50℃ないし120℃が好ましく、反応時間は、通常、2時間ないし24時間が好ましい。
反応温度は、通常、50℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、1時間ないし48時間が好ましい。
なお、一般式8又は式9で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
化合物10から化合物14を製造する工程には、それ自体有機化学の分野でよく知られた、ケトンからシアノヒドリンへ変換する方法が応用でき、通常、化合物10と、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等とを反応させることにより、当該ケトンを当該シアノヒドリンに変換することができる。
当該反応は、通常、例えばメタノール、エタノール等の不活性溶媒中で行われ、反応温度は、0℃ないし100℃が好ましく、反応時間は、30分間ないし24時間が好ましい。
当該反応は、通常、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で行われ、反応温度は、0℃ないし100℃が好ましく、反応時間は、30分間ないし24時間が好ましい。
上記反応は、例えばトリエチルアミン等の塩基又はヨウ化亜鉛等のルイス酸の存在下に行うことが好ましい。
反応温度は、通常、50℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、1時間ないし48時間が好ましい。
また、一般式14で表される化合物の立体異性体を分離し、当該異性体を中間原料として、一般式(VI−2−a)又は一般式(VI−2−b)で表される化合物を製造することができる。
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例においてNPY拮抗活性を示すことにより証明される。
ヒトNPY Y5受容体をコードするcDNA配列[国際特許出願WO96/16542号明細書参照]を、発現ベクターpcDNA3、pRc/RSV(インビトロジェン社製)及びpCI−neo(プロメガ社製)にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法[プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the national academy of sciences of the united states of America)、84巻、7413頁(1987年)参照]を用いて宿主細胞COS−7、CHO及びLM(tk−)(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)にトランスフェクトし、NPY Y5受容体発現細胞を得た。
上記に示すとおり、本発明の化合物はNPY Y5受容体に対するペプタイドYY(NPYと同族物質)の結合を強力に阻害した。
ペントバルビタール麻酔下(50mg/kg腹腔内単回投与)、雄性SDラット(7−8週令、200−300g)の右側脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ(外径0.8mm、内径0.5mm、長さ10mm)を挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置はbregmaより後方0.9mm、正中線より右に1.2mm、脳表面より深さ1.5mmとし、内針を挿入した際にその先端約2mmがガイドカニューレの先端から出て、側脳室に達するようにした。約1週間の回復期間の後、ウシパンクレアチックポリペプタイド(bPP、5μg/10μL/head、0.05%ウシ血清アルブミンを含む0.01M、pH7.4りん酸緩衝生理食塩水)を側脳室内に投与した。被検化合物はbPP投与の2時間前に0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁して経口投与し、bPP投与後2時間の摂餌量を測定した。
本発明の化合物は側脳室内に投与したbPP(NPYと同族物質)による摂食量の増加を有意に抑制した。
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤1.0〜100重量%、好ましくは1.0〜60重量%の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド 6−オキシドの製造
方法A:
トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド(150mg)のクロロホルム(6mL)溶液にmCPBA(419mg)を滴下し、反応液を室温にて1.5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1/1、2/1、4/1及びEtOAc)で精製し、EtOAcで結晶化させることにより、表題化合物(121.6mg)を得た。mCPBA及びEtOAcは、それぞれmeta−クロロ過安息香酸及び酢酸エチルを表す。
DMSOはジメチルスルホキシドを表す。
室温にて、トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド(500mg)のアセトン(50ml)溶液に、ジオキシランのアセトン溶液(30mL、OXONE(登録商標)、炭酸水素ナトリウム、水及びアセトンからムレイ(Murray)の方法により調整、J.Org.Chem.,第50巻,2847−2853頁(1985年))を加え、反応液を室温で0.5時間撹拌し、1時間還流した。反応液を室温まで冷却し、析出物を濾取することにより表題化合物(447.4mg)を得た。
トランス−N−[1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミドの製造
(1)5−ベンゾイルオキシ−2−ニトロフルオロベンゼンの製造
3−フルオロ−4−ニトロフェノール(5.10g)の無水DMF(30mL)溶液に、室温にて炭酸カリウム(8.97g)及び臭化ベンジル(4.25mL)を加え、反応液を終夜撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残った固体をEtOAc/ヘキサンから結晶化することにより、表題化合物(7.31g)を得た。
5−ベンゾイルオキシ−2−ニトロフルオロベンゼン(7.31g)のエタノール(150mL)溶液に、室温にてラネーニッケル(1.5g,50wt%)を加えた。反応液にヒドラジン・一水和物(4.8mL)を40℃で加え、同温度で2時間撹拌した。更に40℃でヒドラジン・一水和物(2.4mL)を追加し、同温度で1時間撹拌した。反応液を冷却した後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣にEtOAcを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン、その後、5%,10%,15%及び20%EtOAc/ヘキサン)で精製した。精製した油状物質をEtOAc(40mL)に溶解した。その溶液に、撹拌下、4N HCl−EtOAc(6mL)を加え、析出物を濾取することにより表題化合物(5.00g)を得た。
4−ベンゾイルオキシ−2−フルオロアニリン(5.0g)の6N HCl(24mL)懸濁液に、0℃でNaNO2(1.38g)の水(8mL)溶液を加えた。反応液を30分間撹拌後、0℃でSnCl2(7.7g)の6N HCl(24mL)溶液を加えた。反応液を室温まで放置した後、1.5時間撹拌することにより析出物が生成した。析出物を濾取することにより表題化合物(4.15g)を得た。
4−ベンゾイルオキシ−2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(4.15g)のMeOH(40mL)溶液に、室温にてNaOMe(25wt.%MeOH溶液,7.75mL)及びアクリロニトリル(2.1mL)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌した後、終夜還流した。反応液にNaOMe(25wt.%MeOH溶液,3.9mL)及びアクリロニトリル(1.05mL)を更に加え、7.5時間還流した。反応液をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロロホルム/ヘキサンから結晶化することにより表題化合物(3.86g)を得た。NaOMe及びMeOHは、それぞれナトリウムメトキシド及びメタノールを表す。
3−アミノ−1−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロフェニル)ピラゾリン(3.86g)の塩化メチレン(40mL)溶液にMnO2(2.66g)を加え、室温で4時間撹拌した。不溶物(MnO2)を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1/9,1/4,1/2及び1/1)で精製し、EtOAc/ヘキサンから結晶化することにより表題化合物(1.04g)を得た。
ピリジン(10mL)中のトランス−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボン酸(436mg)及び3−アミノ−1−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロフェニル)ピラゾール(500mg)の混合物に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(400mg)を加え、終夜撹拌した。反応混合物を水(30mL)及びEtOAc(5mL)の混合物の中に注ぎ、混合物を30分間撹拌した。沈殿物を濾取した後、濾液を分配した。有機層を10%クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣と前記の沈殿物を合わせEtOAcから結晶化することにより表題化合物(783.7mg)を得た。
トランス−N−[1−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド(783.7g)のTHF(100mL)溶液に、10%パラジウム−活性炭素(100mg、タイプM、水 〜50%、Pd10%、乾燥重量ベース)を加え、水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン,EtOAc/ヘキサン 1/4,1/2,1/1,2/1及び4/1)で精製した後、EtOAcから結晶化することにより表題化合物(531.7mg)を得た。THFはテトラヒドロフランを表す。
シス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミドの製造
(1)シス−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボン酸の製造
無水THF(50mL)中のスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−3,4’−ジオン(5.0g)及びトリエチルアミン(0.65mL)の混合物に、トリメチルシリルシアニド(7.4mL)を室温にて加えた。その混合物を室温で3時間撹拌した。その反応混合物に、更にトリメチルシリルシアニド(2mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。その反応混合物を濃縮した。残渣に濃硫酸(20mL)及び水(80mL)の混合物を加え、20時間還流した。冷却後、その混合物を氷浴にて冷却しながら5N水酸化ナトリウムを加えてpH4に調整した。生成した析出物を集め、水とEtOAcで洗浄し、表題化合物(1.31g,21.6%)を得た。
ピリジン(20mL)中のシス−4’−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボン酸(1.0g)及び3−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)ピラゾール(0.70g)の混合物に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g)を加え、終夜撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水、10%クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン,EtOAc/ヘキサン=1/4,クロロホルム、EtOAc/クロロホルム=1/4,1/2,1/1,2/1及び4/1)で精製した後、EtOAcから結晶化することにより表題化合物(557.8mg)を得た。
トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミドの製造
(1)4−クロロ−2−(2−フルオロ−フェニルアゾ)−3−オキソブタン酸エチルの製造
0℃にて、2−フルオロアニリン(1.52g)のAcOH(23mL)溶液に、NaNO2(0.96g)の濃硫酸(4mL)溶液を加え、同温度で1時間撹拌した。その反応混合物を、4−クロロ−3−オキソブタン酸エチル(2.16g)のAcOH(10mL)及び水(20mL)の混合溶液中に0℃で加え、同温度で15分間撹拌した。その反応混合物に、NaOAc(12.2g)の水(20mL)溶液を0℃で加え、室温で1時間撹拌すると不溶物が析出した。その析出物を濾取し、水にて洗浄することにより表題化合物(2.75g)を得た。AcOH及びNaOAcは、それぞれ酢酸及び酢酸ナトリウムを表す。
4−クロロ−2−(2−フルオロ−フェニルアゾ)−3−オキソブタン酸エチル(2.75g)のEtOH(30mL)溶液に、KOAc(1.14g)を滴下し、その混合物を1時間還流した。室温まで冷却後、その混合物をEtOAcで希釈し、水(2回)及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮することにより表題化合物(2.47g)を得た。KOAcは酢酸カリウムを表す。
室温にて、1−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピラゾール−3−カルボン酸エチル(2.47g)の無水DMF(20mL)溶液に、K2CO3(2.00g)及び塩化ベンジル(1.2mL)を加え、終夜撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1/19,1/9,1/4及び1/2)で精製することにより表題化合物(3.09g)を得た。
室温にて、4−ベンジルオキシ1−(2−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸エチル(3.09g)のEtOH(5mL)溶液に、5N水酸化ナトリウム(5mL)を加え、同温度で1.5時間撹拌した。EtOH(5mL)を加え,60℃で0.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物に水(5mL)及び濃硫酸(0.7mL)を撹拌下加え、析出物を得た。その析出物を濾取することにより表題化合物(2.09g)を得た。
1,4−ジオキサン(25mL)及びtBuOH(25mL)の混合液中の4−ベンジルオキシ−1−(2−フルオロフェニル)ピラゾール−3−カルボン酸(2.09g)及びトリエチルアミン(1.39mL)の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(2.16mL)を加えた。その混合物を1時間還流し、室温まで冷却した。その混合物をEtOAcで希釈し、水、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1/19,1/9,1/4及び1/2)で精製することにより表題化合物(1.30g)を得た。
室温にて、4−ベンジルオキシ−3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−(2−フルオロフェニル)ピラゾール(1.30g)のクロロホルム(5mL)溶液に、TFA(2mL)を加え、同温度で1.5時間撹拌した。その混合物を5N水酸化ナトリウムで中和した後、EtOAcで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。半結晶性の残渣をヘキサン中、終夜微細化し、これを濾取することにより表題化合物(742.6mg)を得た。
ピリジン(2mL)中のトランス−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボン酸(100mg)及び3−アミノ−4−ベンジルオキシ−1−(2−フルオロフェニル)ピラゾール(115mg)の混合物に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(100mg)を加え、4時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより表題化合物の粗精製物(219mg)を得た。
トランス−N−[4−ベンジルオキシ−1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミド(219mg)のTHF(20mL)溶液に10%パラジウム−活性炭素(35mg)を加えた。その混合物を、水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン、EtOAc/ヘキサン 1/9,1/4,1/3及び1/2)で精製し、EtOAcから結晶化することにより表題化合物(123.2mg)を得た。
実施例1の化合物20.0g、乳糖417g、結晶セルロース80g及び部分アルファー化デンプン80gをV型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム3.0gを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径7.0mm、1錠の重量150mgの錠剤3000錠を得た。
一錠(150mg)あたりの含有量
実施例1の化合物5.0mg
乳糖104.25mg
結晶セルロース20.0mg
部分アルファー化デンプン20.0mg
ステアリン酸マグネシウム0.75mg
ヒドロキシプロピルセルロース2910 10.8g及びポリエチレングリコール6000 2.1gを精製水172.5gに溶解した後、二酸化チタン2.1gを分散し、コーティング液を調製した。別に調製した製剤例1の錠剤2500錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量155mgのフィルムコート錠を得た。
一錠(155mg)あたりの含有量
製剤例1の錠剤150mg
ヒドロキシプロピルセルロース2910 3.6mg
ポリエチレングリコール6000 0.7mg
二酸化チタン0.7mg
Claims (5)
- シス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4'−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1'−シクロヘキサン]−4'−カルボキサミド、又は
トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1'−シクロヘキサン]−4'−カルボキサミド。 - シス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−3−ピラゾリル]−4'−ヒドロキシ−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1'−シクロヘキサン]−4'−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- トランス−N−[1−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−ピラゾリル]−3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),1'−シクロヘキサン]−4'−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜3のいずれかの請求項に記載の化合物を有効成分とする神経ペプチドY受容体拮抗剤。
- 医薬として有効な量の請求項1〜3のいずれかの請求項に記載の化合物及び医薬として許容されうる添加物を含んでなる過食症、肥満症又は糖尿病の処置のための医薬組成物。
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