JP2005519955A - 新規スピロ化合物 - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）
【化１】
Figure 2005519955

［式中、Ａｒ１は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；ｎは０又は１を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；Ｘはメチン基、水酸基で置換されたメチン基又は窒素原子を意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する］で表される化合物、その塩、エステル又はＮ−オキシド誘導体は、ＮＰＹ拮抗作用を有するため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、すなわち、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症等の代謝性疾患、性及び生殖機能障害、例えば消化管運動障害等の消化器系疾患、呼吸器系疾患、炎症又は緑内障等の処置剤として有用である。

Description

本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の新規スピロ化合物は、神経ペプチドＹ受容体拮抗物質として、各種の循環器系疾患、中枢神経系疾患、代謝系疾患等の処置剤として有用である。
神経ペプチドＹ（以下ＮＰＹと称す）は３６アミノ酸からなるペプチドであり、１９８２年、立元らにより豚脳より初めて単離された［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２９６巻、６５９頁（１９８２年）］。ＮＰＹは中枢神経系及び末梢神経系に広く分布し、神経系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、生体において多様な機能を司っている。すなわち、ＮＰＹは中枢において食欲促進物質として働くとともに、各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を顕著に促進する。ＮＰＹの脳室内連続投与はこれらの作用に基づき、肥満及びインスリン抵抗性を誘発することが知られている［インターナショナル・ジャーナル・オブ・オベシティー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ）、１９巻、５１７頁（１９９５年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３３巻、１７５３頁（１９９３年）］。また、その他、うつ病、不安、精神分裂、痛み及び痴呆などの中枢作用を持つことが知られている［ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９６）］。更に、末梢では、ＮＰＹは交感神経終末にノルエピネフリンと共存し、交感神経系の緊張性と関係している。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、またノルエピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９５巻、４１９頁（１９８８年）］。更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されている［プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。
その他、性ホルモン及び成長ホルモンの分泌能、性及び生殖機能、消化管運動、気管支収縮、炎症及びアルコールに対する嗜好性への関与も報告されている［ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１巻、Ｓ３４５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、３６６頁（１９９８年）］。
ＮＰＹは、その類縁体であるペプタイドＹＹ及びパンクレアティック・ポリペプタイドと一部共通の受容体を介して、多種多様な薬理作用を有する。これらＮＰＹによる薬理作用は少なくとも５種類の受容体の単独あるいは相互作用を介して惹起されることが知られている［トレンヅ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２０巻、２９４頁（１９９７年）］。
ＮＰＹ Ｙ１受容体を介する中枢作用としては、顕著な食欲促進作用が報告されている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、３１７７頁（１９９６年）：エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１４１巻、１０１１頁（２０００年）］。更に不安感や痛みへの関与も報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２５９巻、５２８頁（１９９３年）；ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、８５９巻、３６１頁（２０００年）］。また、末梢においては強力な血管収縮作用を介した血圧上昇作用が報告されている［フェブス・レター（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３６２巻、１９２頁、（１９９５年）：ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、４巻、７２２頁（１９９８年）］。
ＮＰＹ Ｙ２受容体を介する作用としては、神経終末において各種神経伝達物質の放出を阻害することが知られている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０２巻、４１頁（１９９１年）：シナプス（Ｓｙｎａｐｓｅ）２巻、２９９頁（１９８８年）］。また、末梢においては、これら神経伝達物質の制御あるいは直接の作用として、血管又は輸精管の収縮を惹起する［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２６１巻、８６３頁（１９９２年）；ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１００巻、１９０頁（１９９０年）］。また、脂肪組織においては、脂肪分解作用の抑制が知られている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、１９７０頁（１９９２年）］。更に消化管においては、イオン分泌を阻害することが報告されている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０１巻、２４７頁（１９９０年）］。一方、記憶及び不安感等の中枢抑制作用も知られている［ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５０３巻、７３頁（１９８９年）：ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１９巻、３５９頁（１９９８年）］。
ＮＰＹ Ｙ３受容体は、主に脳幹及び心臓に発現しており、血圧、心拍数の制御に関与していることが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２５８巻、６３３頁（１９９１年）；ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１１巻、５４５頁（１９９０年）］。更に、副腎においてはカテコールアミンの分泌に関与することが知られている［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２４４巻、４６８頁（１９８８年）；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５０巻、ＰＬ７頁（１９９２年）］。
ＮＰＹ Ｙ４受容体は特にパンクレアティック・ポリペプタイドとの親和性が高く、薬理作用としては、膵外分泌及び消化管運動の抑制が報告されている［ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、８５巻、１４１１頁（１９８３年）］。更に中枢においては、性ホルモンの分泌を促進することが知られている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１４０巻、５１７１頁（１９９９年）］。
ＮＰＹ Ｙ５受容体を介する作用としては、食欲促進効果を含む脂肪蓄積作用が顕著である［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８２巻、１６８頁（１９９６年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２７７巻、Ｒ１４２８頁（１９９９年）］。また、痙攣及びてんかんへの関与又は痛み及びモルヒネ投与の中止に伴う禁断症状への関与等の中枢作用が報告されている［ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、３巻、７６１頁（１９９７年）；プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９６巻、１３５１８頁（１９９９年）；ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８４巻、６３３頁（１９９８年）］。更に末梢においては、利尿作用及び血糖降下作用が報告されている［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１２０巻、１３３５頁（１９９８年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３９巻、３０１８頁（１９９８年）］。更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されている［プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。
ＮＰＹの機能は中枢又は末梢神経系に存在するＮＰＹ受容体を結合することにより発現される。したがって、ＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害すれば、ＮＰＹの作用発現を阻止することができる。その結果、ＮＰＹのＮＰＹ受容体結合に拮抗する物質はＮＰＹが関与する各種疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患、性及び生殖機能障害、消化管運動障害、呼吸器系疾患、炎症又は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる［トレンヅ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１５巻、１５３頁（１９９４年）；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９６年）；ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１巻、Ｓ３４５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、３６６頁（１９９８年）；ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８４巻、６３３頁（１９９８年）；トレンヅ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２０巻、１０４頁（１９９９年）；プロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。
また、最近、本発明者らの研究により、ある種のＮＰＹ受容体拮抗物質が、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防又は治療において有用であることが見出された（国際公開ＷＯ９９／２７９６５号公報）。
本発明の目的は、ＮＰＹ拮抗作用を有する新規な薬剤を提供することにある。
本発明者らは、一般式（Ｉ）
Figure 2005519955
 ［式中、Ａｒ１は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；ｎは０又は１を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；Ｘはメチン基、水酸基で置換されたメチン基又は窒素原子を意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する］で表される化合物、その塩、エステル又はＮ−オキシド誘導体、特に、当該化合物がＮ−オキシド誘導体でない場合、Ａｒ１が水酸基に置換されたアリール基又はヘテロアリール基を意味するか、又はＸが水酸基に置換されたメチン基である式（Ｉ）の化合物がＮＰＹ拮抗作用を有し、ＮＰＹが関与する各種の疾患の処置剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明化合物（Ｉ）は、ＮＰＹが関与する各種の疾患、すなわち、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症等の代謝性疾患、性及び生殖機能障害、例えば消化管運動障害等の消化器系疾患、呼吸器系疾患、炎症又は緑内障等の処置剤として有用である。
特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用である。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、エステル又はＮ−オキシド誘導体並びにそれらの製造法及び用途に関する。一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、エステル又はＮ−オキシド誘導体において、本化合物がＮ−オキシド誘導体でない場合、Ａｒ１が水酸基に置換されたアリール基又はヘテロアリール基を意味するか、又はＸが水酸基に置換されたメチン基を意味するときが好適である。
更に本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造中間体、すなわち、一般式（ＶＩ−１）
Figure 2005519955
 ［式中、ＲＯｐは水素原子又は保護されていてもよい水酸基を意味し；ｔ、ｕ、ｖ及びｗは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味する］で表される化合物に関する。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「シクロ低級アルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ハロ低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基等が挙げられる。
「低級アルカノイル基」とは、前記低級アルキル基を有するアルカノイル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基」とは、炭素数２ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキレン基であって、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１のオキソ基で置換されていてもよい基を意味し、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、１−オキソエチレン基、１−オキソトリメチレン基、２−オキソトリメチレン基、１−オキソテトラメチレン基、２−オキソテトラメチレン基等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエステル、アリル基、２−ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等のカルボキシ低級アルキル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基等のカルバモイルオキシ低級アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の「Ｎ−オキシド誘導体」とは、当該化合物上に存在するＮ−オキシド形成可能な１又は２以上の任意の窒素原子が酸化されＮ−オキシドを形成した化合物を意味し、例えば、式（Ｉ）において、Ｔ、Ｕ、Ｖ及び／又はＷが窒素原子である場合、当該窒素原子が酸化された化合物を挙げることができる。
「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
Ａｒ１は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。
「水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロアリール基を意味し、該置換基は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等が好適である。
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基等が好適である。
該置換基の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等が好適である。
該置換基の低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。
該置換基のオキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基としては、例えば１−オキソテトラメチレン基等が好適である。
該置換基の−Ｑ−Ａｒ２で表される基において、Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味する。
「ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロアリール基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等が好適である。
該置換基のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
Ａｒ２の置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、ハロ低級アルコキシ基等が好適である。
Ａｒ２のアリール基としては、例えばフェニル基等が、ヘテロアリール基としては、例えばイミダゾリル基、ピリジル基、ベンゾフラニル基、キノリル基等が好適である。
したがって、−Ｑ−Ａｒ２で表される基としては、例えばフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基、２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシフェニル基、２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−フルオロ−５−メトキシフェニル基、３−フルオロメトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−イミダゾリル基、１−エチル−２−イミダゾリル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−エチル−４−ピリジル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、４−ベンゾ［ｂ］フラニル基、５−ベンゾ［ｂ］フラニル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、８−キノリル基、ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基等が挙げられ、中でもフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−シアノフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、１−エチル−２−イミダゾリル基、２−ピリジル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基等が好適である。
Ａｒ１の置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基、−Ｑ−Ａｒ２で表される基等が好適である。
Ａｒ１のアリール基としては、例えばフェニル基等が、ヘテロアリール基としては、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、１，２，４−トリアジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が好適である。
したがって、Ａｒ１としては、例えば３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−アセチルフェニル基、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基、４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル基、４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニル基、３−（２−ピリジル）フェニル基、３−（４−ピリジル）フェニル基、４−（２−ピリジル）フェニル基、４−（３−ピリジル）フェニル基、４−（２−エチル−４−ピリジル）フェニル基、４−（４−ピリミジニル）フェニル基、４−ベンゾイルフェニル基、４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル基、１−フェニル−３−ピロリル基、１−フェニル−４−イミダゾリル基、１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（４−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−シアノフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（４−シアノフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−イミダゾリル基、１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル基、１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−４−イミダゾリル基、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−メトキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−ピリジル）−４−イミダゾリル基、１−（４−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル基、１−（５−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル基、１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（４−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（５−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（６−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（８−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−フェニル−３−ピラゾリル基、５−フェニル−３−ピラゾリル基、１−フェニル−４−ピラゾリル基、１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル基、１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル基、１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（２−クロロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（３−クロロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル基、２−メチル−５−フェニル−３−ピラゾリル基、５−（２−ピリジル）−３−ピラゾリル基、５−（２−キノリル）−３−ピラゾリル基、５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル基、４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル基、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル基、４−フェニル−２−チアゾリル基、５−フェニル−２−チアゾリル基、５−（３−クロロフェニル）−２−チアゾリル基、５−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル基、５−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル基、５−（２−ピリジル）−２−チアゾリル基、２−フェニル−４−チアゾリル基、４−フェニル−２−オキサゾリル基、５−フェニル−２−オキサゾリル基、４−（２−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル基、４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル基、５−フェニル−３−イソオキサゾリル基、３−フェニル−５−イソオキサゾリル基、３−（２−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル基、３−（３−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル基、３−（４−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル基、３−（２−ピリジル）−５−イソオキサゾリル基、２−フェニル−１，２，３−トリアゾリル−４−イル基、５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−（２−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−フェニル−２−ピリジル基、６−フェニル−３−ピリジル基、２−フェニル−４−ピリジル基、５−（２−ピリジル）−２−ピリジル基、５−ベンゾイル−２−ピリジル基、６−ベンゾイル−３−ピリジル基、５−クロロ−２−ピラジニル基、５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル基、５−アセチル−２−ピラジニル基、５−プロピオニル−２−ピラジニル基、５−フェニル−２−ピラジニル基、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル基、５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ピラジニル基、５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル基、５−（３−ピリジル）−２−ピラジニル基、５−（５−ピリミジニル）−２−ピラジニル基、５−（３−キノリル）−２−ピラジニル基、５−ベンゾイル−２−ピラジニル基、５−（２−ピリジルカルボニル）−２−ピラジニル基、５−アセチル−２−ピリミジニル基、５−アセチル−３−メチル−２−ピリミジニル基、４−フェニル−２−ピリミジニル基、５−フェニル−２−ピリミジニル基、６−フェニル−４−ピリミジニル基、２−フェニル−５−ピリミジニル基、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−クロロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（４−クロロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（４−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル基、６−フェニル−３−ピリダジニル基、６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル基、５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル基、５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル基、４−メチル−２−ベンゾチアゾリル基、２−メチル−５−ベンゾチアゾリル基、４−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル基、３−キノリル基、６−キノリル基、７−メチル−２−キノリル基、２−メチル−６−キノリル基、６−クロロ−２−キノキサリニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、７−クロロピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、７−メチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、７−ジフルオロメトキシピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、７−アセチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基等が挙げられ、中でも３，４−ジクロロフェニル基、４−アセチルフェニル基、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基、４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル基、４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニル基、４−ベンゾイルフェニル基、４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル基、１−フェニル−３−ピロリル基、１−フェニル−４−イミダゾリル基、１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル基、１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル基、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−フェニル−３−ピラゾリル基、５−フェニル−３−ピラゾリル基、１−フェニル−４−ピラゾリル基、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル基、１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル基、１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル基、４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル基、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル基、５−フェニル−２−チアゾリル基、３−フェニル−５−イソオキサゾリル基、５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル基、５−フェニル−２−ピラジニル基、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル基、５−ベンゾイル−２−ピラジニル基、５−フェニル−２−ピリミジニル基、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル基、５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル基、４−メチル−２−ベンゾチアゾリル基、７−メチル−２−キノリル基、７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基等が好適であり、特に１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−フェニル−３−ピラゾリル基、５−フェニル−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル
基、１−（２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル基、４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−ピラゾリル基、１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル基、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル基、５−フェニル−２−ピラジニル基、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−フェニル−２−ピリミジニル基、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル基、７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基等が好ましい。
ｎは０又は１を意味するが、０が好適である。
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味する。
「ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基」とは、無置換のメチン基又は置換基を有するメチン基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基としては、例えばハロゲン原子等が好適である。
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの好ましい態様としては、例えば、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ独立して、前記置換基、より好ましくはハロゲン原子を有していてもよいメチン基であるとき；又はＴ、Ｕ、Ｖ及びＷのいずれか１つが窒素原子であるとき等が挙げられる。
Ｘはメチン基、水酸基で置換されたメチン基又は窒素原子を意味する。
Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する。
「低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基」とは、無置換のイミノ基又は低級アルキル基で置換されたイミノ基を意味する。
該低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
Ｙとしては、例えば無置換のイミノ基又は酸素原子が好適であり、特に酸素原子が好ましい。
より具体的には、式（１５）
Figure 2005519955
 で表される基としては、例えば、次の式（１６）
Figure 2005519955
Figure 2005519955
 で表される基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物中、例えば、一般式（Ｉ−ａ）
Figure 2005519955
 ［式中、Ｒ１は水素原子又はハロゲン原子を意味し、Ａｒ１は前記の意味を有する］で表される化合物又は一般式（Ｉ−ｂ）
Figure 2005519955
 ［式中、Ｒ０は水素原子又は水酸基を意味し；Ａｒ１、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは前記の意味を有する］で表される化合物等が好適である。
一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物のうち、例えばＡｒ１のアリール基がフェニル基であるか、又はＡｒ１のヘテロアリール基がイミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、キノリル基若しくはピリド［３，２−ｂ］ピリジル基である化合物等が好適である。
一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物のうち、例えばＡｒ１のアリール基がフェニル基であるか、又はＡｒ１のヘテロアリール基がピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基若しくは１，２，４−トリアジニル基である化合物等が好適である。
また、一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物のうち、例えばＴ、Ｕ、Ｖ及びＷのいずれか１つが窒素原子である化合物等、より好ましくはＶが窒素原子であり、かつ、Ｔ、Ｕ及びＷが無置換のメチン基である化合物等が好適である。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
例えば、一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物には、一般式（Ｉ−１ｂ）又は（Ｉ−３ｂ）
Figure 2005519955
 で表されるトランス体及び一般式（Ｉ−２ｂ）又は（Ｉ−４ｂ）
Figure 2005519955
 で表されるシス体の立体異性体が存在するが、一般式（Ｉ−１ｂ）又は（Ｉ−４ｂ）で表される立体異性体が好適である。
本発明化合物の種々の結晶、水和物および溶媒和物も又本発明の範囲に属する。
本発明化合物のプロドラッグは本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で容易に必要とされる化合物に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法においては、“投与”という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
したがって、一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、
シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４−ヒドロキシ−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−４−ヒドロキシ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−４−ヒドロキシ−３’−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−イミダゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−４−ヒドロキシ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−４−ヒドロキシ−３’−オキソ−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−４−ヒドロキシ−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−４−ヒドロキシ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−４−ヒドロキシ−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−Ｎ−（４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−４−ヒドロキシ−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル］−４−ヒドロキシ−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’− シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’− シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’− シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’− シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’− シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキサゾリル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキサゾリル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキサゾリル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−Ｎ−［４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
シス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
シス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
シス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
シス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
シス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
シス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリジル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリジル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリジル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
又は
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド等、また、例えば、
トランス−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
又は
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド等が挙げられる。
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法１
一般式（ＩＩ）
Figure 2005519955
 ［式中、Ａｒ１ｐはハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基及び−Ｑｐ−Ａｒ２ｐで表される基並びに保護されていてもよい、水酸基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２ｐはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ３はハロゲン原子又はニトロ基で置換されていてもよいフェニル基を意味し；Ｑｐは単結合又は保護されていてもよいカルボニル基を意味する］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2005519955
 ［式中、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式（ＩＶ−１）
Figure 2005519955
 ［式中、Ａｒ１ｐ、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去及び／又は窒素原子を酸化することにより、一般式（Ｉ−１）
Figure 2005519955
 ［式中、Ａｒ１、ｎ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体を製造することができる。
本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、式中のＸが窒素原子である化合物、すなわち、一般式（Ｉ−１）で表される化合物の製造法である。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基の保護基」としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好ましい。
「水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
「カルボキシル基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル基；例えば２−プロペニル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
「オキソ基又はカルボニル基の保護基」としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＩＶ−１）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ−１）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式（Ｉ−１）の化合物を製造することができる。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ−１）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
窒素原子の酸化は、例えばｍ−クロロ過安息香酸、ジオキシラン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素等の酸化剤を用いて行うことができる。
一般式（ＩＶ−１）で表される化合物と酸化剤との反応は、通常、一般式（ＩＶ−１）で表される化合物の１モルに対して、酸化剤を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし５モル用いて行われる。
当該反応は、通常、反応に用いる酸化剤に応じた適当な溶媒中で行われる。好ましい溶媒としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸には塩化メチレン、クロロホルム等が挙げられ、ジオキシランにはアセトン、水等が挙げられる。
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、１５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
製造法２
一般式（Ｖ）
Figure 2005519955
 ［式中、Ａｒ１ｐは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（ＶＩ）
Figure 2005519955
 ［式中、ｎ、Ｒ０ｐ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させ、一般式（ＩＶ−２）
Figure 2005519955
 ［式中、Ａｒ１ｐ、ｎ、Ｒ０ｐ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去及び／又は窒素原子を酸化することにより、一般式（Ｉ−２）
Figure 2005519955
 ［式中、Ａｒ１、ｎ、Ｒ０ｐ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体を製造することができる。
本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、式中のＸがメチン基である化合物、すなわち、一般式（Ｉ−２）で表される化合物の製造法である。
一般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸との反応は、通常、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましく、当該縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等を使用することができる。
当該縮合剤は、通常、一般式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モルを用いることができる。
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体と一般式（Ｖ）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（Ｉ−２）で表される化合物を製造することもできる。
一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。
一般式（ＶＩ）のカルボン酸の酸ハロゲン化物は、一般式（ＶＩ）のカルボン酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が用いられる。
一般式（ＶＩ）のカルボン酸の混合酸無水物は、一般式（ＶＩ）のカルボン酸を常法に従って、例えばクロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキル；ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
一般式（ＶＩ）のカルボン酸の活性エステルは、一般式（ＶＩ）のカルボン酸を常法に従って、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式（ＶＩ）のカルボン酸の活性アミドは、一般式（ＶＩ）のカルボン酸を常法に従って、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
一般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸の反応性誘導体との反応は、通常、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸の反応性誘導体を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、より円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基は、通常、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式（Ｉ−２）の化合物を製造することができる。
保護基の除去、窒素原子の酸化及び後処理等は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
一般式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法［特開平６−２６３７３７号公報、米国特許３３０１８５７号公報、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４０巻、１４２７頁（１９７５年）、国際公開ＷＯ９５／２８３８９号公報等参照］若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ａ
Figure 2005519955
 ［式中、Ｌ１はハロゲン原子を意味し、Ａｒ１ｐ及びＡｒ３は前記の意味を有する］
本製造法は一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（Ｖ）で表される化合物に一般式１で表される化合物を作用させることにより製造することができる。
化合物（Ｖ）と化合物１との反応は、通常、化合物（Ｖ）１モルに対して、化合物１を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基は、通常、化合物（Ｖ）１モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、通常、−７８℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
なお、一般式１で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｂ
Figure 2005519955
 ［式中、Ｐ１はアミノ基の保護基を意味し；Ｒ１０は水素原子、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し；Ｌ１、ｔ、ｕ、ｖ及びｗは前記の意味を有する］
本製造法は一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物は、一般式２で表される化合物と一般式３で表される化合物とを脱水縮合反応に付して一般式４で表される化合物とし、塩基の存在下、該化合物４と一般式５で表される化合物とを反応させ一般式６で表される化合物とした後、該化合物６を分子内Ｈｅｃｋ反応に付して環化させ一般式７で表される化合物とし、次いで該化合物７を還元反応に付し、更に必要に応じアミノ基の保護基Ｐ１を除去することにより製造することができる。
Ｐ１で表されるアミノ基の保護基としては、前記製造法１に記載したアミノ基の保護基を挙げることができる。
化合物２と化合物３とを脱水縮合反応に付して化合物４を製造する工程は、通常、例えばベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中で行われる。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし２４時間が好ましい。
化合物４から化合物６を製造する工程は、通常、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下で行われる。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし２４時間が好ましい。
化合物６から化合物７を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、いわゆる分子内Ｈｅｃｋ反応を応用することができる。
具体的には、該工程は、通常、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の不活性溶媒中、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン等のホスフィンリガンド、及び例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基、更に必要に応じて例えばテトラエチルアンモニウムクロリド等の添加剤の存在下で行われる。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし２４時間が好ましい。
化合物７から化合物（ＩＩＩ−１）を製造する工程の還元法としては、例えば接触還元等が好ましい。
当該接触還元反応は、通常、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸等の不活性溶媒中、例えばパラジウム−炭素触媒等の触媒の存在下、１気圧ないし５０気圧の水素圧下で行われる。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし２４時間が好ましい。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去することにより化合物（ＩＩＩ−１）を製造することができる。
保護基の除去は、前記製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
また、本工程は、化合物７の保護基を除去した後、生成した化合物を還元反応に付すことによっても行うことができる。
なお、一般式２、３又は５で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｃ
Figure 2005519955
 ［式中、Ｌ２は水素原子又はハロゲン原子を意味し；Ｐｈはフェニル基を意味し；Ｙ１は酸素原子又は低級アルキル基若しくはアリール基で置換されたイミノ基を意味し；ｔ、ｕ、ｖ及びｗは前記の意味を有する］
本製造法は一般式（ＶＩ−１）で表される化合物の製造法である。一般式（ＶＩ−１）で表される化合物は文献未記載の新規化合物である。本製造法によれば、当該化合物は、一般式８で表される化合物をリチオ化後、該化合物に式９で表される化合物、次いで酸を作用させラクトン化した後、脱ケタール化反応に付して一般式１０で表される化合物とし、１）該化合物１０にメチレン基を導入した後、ハイドロボレーションを行い一般式１１で表される化合物とし、最後に該化合物１１を酸化反応に付すことにより製造するか、又は、２）該化合物１０を還元反応に付して一般式１２で表される化合物とし、次いで該化合物１２に脱離基を導入後シアノ化して一般式１３で表される化合物とし、最後に該化合物１３のシアノ基を加水分解することにより製造することができる。
化合物８から化合物１０を製造する工程のリチオ化反応は、通常、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、化合物８に、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウム ２，２，６，６−テトラメチルピペリジド等の有機リチウム試薬を作用させて行うことができる。
反応温度は、通常、−１２０℃ないし０℃、好ましくは−１００℃ないし−５０℃であり、反応時間は、通常、１時間ないし４時間が好ましい。
生成したリチオ体と式９で表されるケトンとの反応は、通常、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中で行われる。
反応温度は、通常、−１００℃ないし室温が好ましく、反応時間は、通常、１０分間ないし２時間が好ましい。
上記反応で生成した化合物を、例えば塩酸、硫酸等の酸で処理することにより、該化合物をラクトン化させることができる。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし８時間が好ましい。
上記反応で生成したラクトン体を、常法に従って、脱ケタール化反応に付すことにより化合物１０を製造することができる。
反応温度は、通常、５０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし２４時間が好ましい。
化合物１０から化合物１１を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、オキソ基をヒドロキシメチル基へと変換する方法が応用でき、通常、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、常法に従って、化合物１０に、例えばメチレントリフェニルホスホランを作用させてメチレン基を導入した後、ハイドロボレーション反応に付すことにより行うことができる。
メチレン基を導入する工程及びハイドロボレーション反応に付す工程のいずれにおいても、反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし８時間が好ましい。
化合物１１から化合物（ＶＩ−１）を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、ヒドロキシメチル基をカルボキシル基へと酸化する方法が応用でき、通常、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えば過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒量の塩化ルテニウム等の酸化剤を用いて行うことができる。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし８時間が好ましい。
化合物１０から化合物１２を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、オキソ基を水酸基へと還元する方法が応用でき、通常、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒又はこれらの混合溶媒中、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いて行うことができる。
反応温度は、通常、−２０℃ないし５０℃が好ましく、反応時間は、通常、１０分間ないし４時間が好ましい。
化合物１２から化合物１３を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、水酸基をシアノ基へと変換する方法が応用でき、通常、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等を作用させて水酸基を脱離基へと変換した後、生成した化合物に、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、テトラエチルアンモニウムシアニド、テトラブチルアンモニウムシアニド等のシアン化合物を作用させることにより行うことができる。
水酸基を脱離基へ変換する工程は、通常、例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で行われ、反応温度は、通常、−２０℃ないし室温が好ましく、反応時間は、通常、１０分間ないし８時間が好ましい。
シアン化合物を作用させる工程は、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中で行われ、反応温度は、通常、５０℃ないし１２０℃が好ましく、反応時間は、通常、２時間ないし２４時間が好ましい。
化合物１３のシアノ基を加水分解して化合物（ＶＩ−１）を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、シアノ基の加水分解反応が応用でき、通常、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、例えば塩酸、硫酸等の酸、又は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の塩基を用いて行うことができる。
反応温度は、通常、５０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし４８時間が好ましい。
一般式（ＶＩ−１）で表される化合物には、一般式（ＶＩ−１−ａ）又は一般式（ＶＩ−１−ｂ）
Figure 2005519955
 ［式中、ｔ、ｕ、ｖ及びｗは前記の意味を有する］で表される２種類の立体異性体が存在するが、その混合物を、例えばクロマトグラフィー、分別再結晶等の通常の分離手段に付すことにより、これらの立体異性体を分離することができる。
また、一般式１１、１２又は１３で表される化合物の立体異性体を分離し、当該異性体を中間原料として、一般式（ＶＩ−１−ａ）又は一般式（ＶＩ−１−ｂ）で表される化合物を製造することができる。
なお、一般式８又は式９で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｄ
Figure 2005519955
 ［式中、ＭＣＮはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を意味し；Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、低級アルキル基を意味し；Ｐ２は水素原子又は式：Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３Ｓｉで表される基を意味し；ｔ、ｕ、ｖ及びｗは前記の意味を有する］
本製造法は一般式（ＶＩ−２）で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、当該化合物は、一般式１０で表される化合物を一般式１４のシアノヒドリン又はそのトリアルキルシリルエーテルへと変換した後、加水分解することにより製造することができる。
化合物１０から化合物１４を製造する工程には、それ自体有機化学の分野でよく知られた、ケトンからシアノヒドリンへ変換する方法が応用でき、通常、化合物１０と、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等とを反応させることにより、当該ケトンを当該シアノヒドリンに変換することができる。
当該反応は、通常、例えばメタノール、エタノール等の不活性溶媒中で行われ、反応温度は、０℃ないし１００℃が好ましく、反応時間は、３０分間ないし２４時間が好ましい。
化合物１０から化合物１４を製造する工程には、それ自体有機化学の分野でよく知られた、ケトンからシアノヒドリンのトリアルキルシリルエーテルへ変換する方法が応用でき、通常、化合物１０と、例えばトリメチルシリルシアニド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルシアニド等とを反応させることにより、当該ケトンを当該シアノヒドリンのトリアルキルシリルエーテルに変換することができる。
当該反応は、通常、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で行われ、反応温度は、０℃ないし１００℃が好ましく、反応時間は、３０分間ないし２４時間が好ましい。
上記反応は、例えばトリエチルアミン等の塩基又はヨウ化亜鉛等のルイス酸の存在下に行うことが好ましい。
化合物１４のシアノ基を加水分解して化合物（ＶＩ−２）を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、シアノ基の加水分解反応が応用でき、通常、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、例えば塩酸、硫酸等の酸、又は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の塩基を用いて行うことができる。
反応温度は、通常、５０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし４８時間が好ましい。
一般式（ＶＩ−２）で表される化合物には、一般式（ＶＩ−２−ａ）又は一般式（ＶＩ−２−ｂ）
Figure 2005519955
 ［式中、ｔ、ｕ、ｖ及びｗは前記の意味を有する］で表される２種類の立体異性体が存在するが、その混合物を、例えばクロマトグラフィー、分別再結晶等の通常の分離手段に付すことにより、これらの立体異性体を分離することができる。
また、一般式１４で表される化合物の立体異性体を分離し、当該異性体を中間原料として、一般式（ＶＩ−２−ａ）又は一般式（ＶＩ−２−ｂ）で表される化合物を製造することができる。
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例においてＮＰＹ拮抗活性を示すことにより証明される。
薬理試験例１（ＮＰＹ結合阻害試験）
ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列［国際特許出願ＷＯ９６／１６５４２号明細書参照］を、発現ベクターｐｃＤＮＡ３、ｐＲｃ／ＲＳＶ（インビトロジェン社製）及びｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｉｔｅｄ ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞ＣＯＳ−７、ＣＨＯ及びＬＭ（ｔｋ−）（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＮＰＹ Ｙ５受容体発現細胞を得た。
ＮＰＹ Ｙ５受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び２０，０００ｃｐｍの［１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド、０．１％バシトラシン及び０．５％ウシ血清アルブミンを含む２５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。０．３％ＢＳＡを含む５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、２０９０頁（１９９２年）参照］。その結果を表１に示す。
Figure 2005519955
上記に示すとおり、本発明の化合物はＮＰＹ Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合を強力に阻害した。
薬理試験例２（ｂＰＰにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験）
ペントバルビタール麻酔下（５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内単回投与）、雄性ＳＤラット（７−８週令、２００−３００ｇ）の右側脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ（外径０．８ｍｍ、内径０．５ｍｍ、長さ１０ｍｍ）を挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置はｂｒｅｇｍａより後方０．９ｍｍ、正中線より右に１．２ｍｍ、脳表面より深さ１．５ｍｍとし、内針を挿入した際にその先端約２ｍｍがガイドカニューレの先端から出て、側脳室に達するようにした。約１週間の回復期間の後、ウシパンクレアチックポリペプタイド（ｂＰＰ、５μｇ／１０μＬ／ｈｅａｄ、０．０５％ウシ血清アルブミンを含む０．０１Ｍ、ｐＨ７．４りん酸緩衝生理食塩水）を側脳室内に投与した。被検化合物はｂＰＰ投与の２時間前に０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁して経口投与し、ｂＰＰ投与後２時間の摂餌量を測定した。
本発明の化合物は側脳室内に投与したｂＰＰ（ＮＰＹと同族物質）による摂食量の増加を有意に抑制した。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、ＮＰＹが関与する各種の疾患、すなわち、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症等の代謝性疾患、性及び生殖機能障害、例えば消化管運動障害等の消化器系疾患、呼吸器系疾患、炎症又は緑内障等、より好ましくは過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明化合物は代謝障害又は／及び食事障害の治療に有用な他剤と組合せて使用されてよい。そのような組合せの個々の成分は治療期間中別々の異なる時に又は同時に分割された又は単一の製剤で投与されてよい。従って、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明の投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と代謝障害又は／及び食事障害の治療に有用な他剤との組合せの範囲には、原則として代謝障害又は／及び食事障害の治療に有用ないかなる医薬製剤との組合せも含まれると解釈される。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜３ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシドの製造
方法Ａ：
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド（１５０ｍｇ）のクロロホルム（６ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（４１９ｍｇ）を滴下し、反応液を室温にて１．５時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１、２／１、４／１及びＥｔＯＡｃ）で精製し、ＥｔＯＡｃで結晶化させることにより、表題化合物（１２１．６ｍｇ）を得た。ｍＣＰＢＡ及びＥｔＯＡｃは、それぞれｍｅｔａ−クロロ過安息香酸及び酢酸エチルを表す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８−２．２（ｍ，８Ｈ），２．７−２．９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．７−７．８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す。
方法Ｂ：
室温にて、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド（５００ｍｇ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液に、ジオキシランのアセトン溶液（３０ｍＬ、ＯＸＯＮＥ（登録商標）、炭酸水素ナトリウム、水及びアセトンからムレイ（Ｍｕｒｒａｙ）の方法により調整、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第５０巻，２８４７−２８５３頁（１９８５年））を加え、反応液を室温で０．５時間撹拌し、１時間還流した。反応液を室温まで冷却し、析出物を濾取することにより表題化合物（４４７．４ｍｇ）を得た。
実施例２
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
（１）５−ベンゾイルオキシ−２−ニトロフルオロベンゼンの製造
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．１０ｇ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（８．９７ｇ）及び臭化ベンジル（４．２５ｍＬ）を加え、反応液を終夜撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残った固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化することにより、表題化合物（７．３１ｇ）を得た。
（２）４−ベンゾイルオキシ−２−フルオロアニリン塩酸塩の製造
５−ベンゾイルオキシ−２−ニトロフルオロベンゼン（７．３１ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、室温にてラネーニッケル（１．５ｇ，５０ｗｔ％）を加えた。反応液にヒドラジン・一水和物（４．８ｍＬ）を４０℃で加え、同温度で２時間撹拌した。更に４０℃でヒドラジン・一水和物（２．４ｍＬ）を追加し、同温度で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、濾過し、濾液を濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、その後、５％，１０％，１５％及び２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。精製した油状物質をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解した。その溶液に、撹拌下、４Ｎ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を加え、析出物を濾取することにより表題化合物（５．００ｇ）を得た。
（３）４−ベンゾイルオキシ−２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の製造
４−ベンゾイルオキシ−２−フルオロアニリン（５．０ｇ）の６Ｎ ＨＣｌ（２４ｍＬ）懸濁液に、０℃でＮａＮＯ２（１．３８ｇ）の水（８ｍＬ）溶液を加えた。反応液を３０分間撹拌後、０℃でＳｎＣｌ２（７．７ｇ）の６Ｎ ＨＣｌ（２４ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温まで放置した後、１．５時間撹拌することにより析出物が生成した。析出物を濾取することにより表題化合物（４．１５ｇ）を得た。
（４）３−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）ピラゾリンの製造
４−ベンゾイルオキシ−２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．１５ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、室温にてＮａＯＭｅ（２５ｗｔ．％ＭｅＯＨ溶液，７．７５ｍＬ）及びアクリロニトリル（２．１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、終夜還流した。反応液にＮａＯＭｅ（２５ｗｔ．％ＭｅＯＨ溶液，３．９ｍＬ）及びアクリロニトリル（１．０５ｍＬ）を更に加え、７．５時間還流した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロロホルム／ヘキサンから結晶化することにより表題化合物（３．８６ｇ）を得た。ＮａＯＭｅ及びＭｅＯＨは、それぞれナトリウムメトキシド及びメタノールを表す。
（５）３−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）ピラゾールの製造
３−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）ピラゾリン（３．８６ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（２．６６ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。不溶物（ＭｎＯ２）を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９，１／４，１／２及び１／１）で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化することにより表題化合物（１．０４ｇ）を得た。
（６）トランス−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
ピリジン（１０ｍＬ）中のトランス−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸（４３６ｍｇ）及び３−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）ピラゾール（５００ｍｇ）の混合物に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４００ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物の中に注ぎ、混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾取した後、濾液を分配した。有機層を１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣と前記の沈殿物を合わせＥｔＯＡｃから結晶化することにより表題化合物（７８３．７ｍｇ）を得た。
（７）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
トランス−Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド（７８３．７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−活性炭素（１００ｍｇ、タイプＭ、水 〜５０％、Ｐｄ１０％、乾燥重量ベース）を加え、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４，１／２，１／１，２／１及び４／１）で精製した後、ＥｔＯＡｃから結晶化することにより表題化合物（５３１．７ｍｇ）を得た。ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８−２．２（ｍ，８Ｈ），２．７−２．９（ｍ，１Ｈ），６．６−６．８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１０．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例３
シス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
（１）シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸の製造
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン（５．０ｇ）及びトリエチルアミン（０．６５ｍＬ）の混合物に、トリメチルシリルシアニド（７．４ｍＬ）を室温にて加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物に、更にトリメチルシリルシアニド（２ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮した。残渣に濃硫酸（２０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）の混合物を加え、２０時間還流した。冷却後、その混合物を氷浴にて冷却しながら５Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ４に調整した。生成した析出物を集め、水とＥｔＯＡｃで洗浄し、表題化合物（１．３１ｇ，２１．６％）を得た。
（２）シス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
ピリジン（２０ｍＬ）中のシス−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸（１．０ｇ）及び３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）ピラゾール（０．７０ｇ）の混合物に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ｇ）を加え、終夜撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４，クロロホルム、ＥｔＯＡｃ／クロロホルム＝１／４，１／２，１／１，２／１及び４／１）で精製した後、ＥｔＯＡｃから結晶化することにより表題化合物（５５７．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．７−７．８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例４
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
（１）４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニルアゾ）−３−オキソブタン酸エチルの製造
０℃にて、２−フルオロアニリン（１．５２ｇ）のＡｃＯＨ（２３ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（０．９６ｇ）の濃硫酸（４ｍＬ）溶液を加え、同温度で１時間撹拌した。その反応混合物を、４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（２．１６ｇ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合溶液中に０℃で加え、同温度で１５分間撹拌した。その反応混合物に、ＮａＯＡｃ（１２．２ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１時間撹拌すると不溶物が析出した。その析出物を濾取し、水にて洗浄することにより表題化合物（２．７５ｇ）を得た。ＡｃＯＨ及びＮａＯＡｃは、それぞれ酢酸及び酢酸ナトリウムを表す。
（２）１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピラゾール−３−カルボン酸エチルの製造
４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニルアゾ）−３−オキソブタン酸エチル（２．７５ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（１．１４ｇ）を滴下し、その混合物を１時間還流した。室温まで冷却後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮することにより表題化合物（２．４７ｇ）を得た。ＫＯＡｃは酢酸カリウムを表す。
（３）４−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチルの製造
室温にて、１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピラゾール−３−カルボン酸エチル（２．４７ｇ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．００ｇ）及び塩化ベンジル（１．２ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１９，１／９，１／４及び１／２）で精製することにより表題化合物（３．０９ｇ）を得た。
（４）４−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸の製造
室温にて、４−ベンジルオキシ１−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３．０９ｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加え，６０℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物に水（５ｍＬ）及び濃硫酸（０．７ｍＬ）を撹拌下加え、析出物を得た。その析出物を濾取することにより表題化合物（２．０９ｇ）を得た。
（５）４−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（２−フルオロフェニル）ピラゾールの製造
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（２５ｍＬ）の混合液中の４−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸（２．０９ｇ）及びトリエチルアミン（１．３９ｍＬ）の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（２．１６ｍＬ）を加えた。その混合物を１時間還流し、室温まで冷却した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１９，１／９，１／４及び１／２）で精製することにより表題化合物（１．３０ｇ）を得た。
（６）３−アミノ−４−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）ピラゾールの製造
室温にて、４−ベンジルオキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（２−フルオロフェニル）ピラゾール（１．３０ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。その混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムで中和した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。半結晶性の残渣をヘキサン中、終夜微細化し、これを濾取することにより表題化合物（７４２．６ｍｇ）を得た。
（７）トランス−Ｎ−［４−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
ピリジン（２ｍＬ）中のトランス−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸（１００ｍｇ）及び３−アミノ−４−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）ピラゾール（１１５ｍｇ）の混合物に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）を加え、４時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより表題化合物の粗精製物（２１９ｍｇ）を得た。
（８）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドの製造
トランス−Ｎ−［４−ベンジルオキシ−１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド（２１９ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−活性炭素（３５ｍｇ）を加えた。その混合物を、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９，１／４，１／３及び１／２）で精製し、ＥｔＯＡｃから結晶化することにより表題化合物（１２３．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８５−２．２３（ｍ，８Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）
製剤例１
実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セルロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００錠を得た。
一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量
実施例１の化合物５．０ｍｇ
乳糖１０４．２５ｍｇ
結晶セルロース２０．０ｍｇ
部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ
製剤例２
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ １０．８ｇ及びポリエチレングリコール６０００ ２．１ｇを精製水１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分散し、コーティング液を調製した。別に調製した製剤例１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇのフィルムコート錠を得た。
一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量
製剤例１の錠剤１５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ ３．６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０．７ｍｇ
二酸化チタン０．７ｍｇ
本発明の化合物は、ＮＰＹ拮抗作用を有するため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、すなわち、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症等の代謝性疾患、性及び生殖機能障害、例えば消化管運動障害等の消化器系疾患、呼吸器系疾患、炎症又は緑内障等の処置剤として有用である。

Claims (54)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2005519955
     ［式中、Ａｒ１は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；ｎは０又は１を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；Ｘはメチン基、水酸基で置換されたメチン基又は窒素原子を意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する］で表される化合物、その塩、エステル又はＮ−オキシド誘導体。
  2. Ｎ−オキシド誘導体でない場合、Ａｒ１が水酸基に置換されたアリール基又はヘテロアリール基を意味するか、又はＸが水酸基に置換されたメチン基を意味する請求項１記載の化合物。
  3. Ａｒ１のアリール基がフェニル基である請求項２記載の化合物。
  4. Ａｒ１のヘテロアリール基がピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、１，２，４−トリアジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基又はピリド［３，２−ｂ］ピリジル基である請求項２記載の化合物。
  5. Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基である請求項２記載の化合物。
  6. Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基である請求項５記載の化合物。
  7. Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷのいずれか１つが窒素原子である請求項２記載の化合物。
  8. Ｎ−オキシド誘導体である請求項７記載の化合物。
  9. Ｘが水酸基で置換されたメチン基である請求項２記載の化合物。
  10. Ａｒ１が水酸基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基である請求項２記載の化合物。
  11. Ｙが無置換のイミノ基又は酸素原子である請求項２記載の化合物。
  12. Ｙが酸素原子である請求項２記載の化合物。
  13. 一般式（Ｉ−ｂ）
    Figure 2005519955
     ［式中、Ａｒ１は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味し；Ｒ０は水素原子又は水酸基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味する］で表される化合物である請求項２記載の化合物。
  14. Ａｒ１のアリール基がフェニル基である請求項１３記載の化合物。
  15. Ａｒ１のヘテロアリール基がピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基又は１，２，４−トリアジニル基である請求項１３記載の化合物。
  16. Ａｒ１が水酸基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基である請求項１３記載の化合物。
  17. Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷのいずれか１つが窒素原子である請求項１３記載の化合物。
  18. Ｎ−オキシド誘導体である請求項１７記載の化合物。
  19. Ｖが窒素原子であり、かつ、Ｔ、Ｕ及びＷが無置換のメチン基である請求項１７記載の化合物。
  20. シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４−ヒドロキシ−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−４−ヒドロキシ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−４−ヒドロキシ−３’−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−イミダゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−４−ヒドロキシ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−４−ヒドロキシ−３’−オキソ−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−４−ヒドロキシ−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−４−ヒドロキシ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−４−ヒドロキシ−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−Ｎ−（４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−４−ヒドロキシ−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル］−４−ヒドロキシ−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
    シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキサゾリル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキサゾリル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキサゾリル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−Ｎ−［４−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
    シス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
    シス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
    シス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
    シス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
    シス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
    シス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
    シス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリジル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリジル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリジル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシド、
    トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
    又は
    トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  21. シス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  22. トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシドである請求項２記載の化合物。
  23. シス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  24. トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ５−オキシドである請求項２記載の化合物。
  25. シス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  26. トランス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシドである請求項２記載の化合物。
  27. シス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  28. トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシドである請求項２記載の化合物。
  29. シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  30. トランス−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ７−オキシドである請求項２記載の化合物。
  31. シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  32. トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシドである請求項２記載の化合物。
  33. シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  34. トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ４−オキシドである請求項２記載の化合物。
  35. シス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  36. トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシドである請求項２記載の化合物。
  37. シス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−４’−ヒドロキシ−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  38. シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  39. トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシドである請求項２記載の化合物。
  40. シス−４’−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  41. トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド ６−オキシドである請求項２記載の化合物。
  42. トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  43. トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  44. トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  45. トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  46. トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項２記載の化合物。
  47. トランス−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
    トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
    又は
    トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
  48. トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
  49. トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
  50. 一般式（ＩＩ）
    Figure 2005519955
     ［式中、Ａｒ１ｐはハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基及び−Ｑｐ−Ａｒ２ｐで表される基並びに保護されていてもよい、水酸基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２ｐはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ３はハロゲン原子又はニトロ基で置換されていてもよいフェニル基を意味し；Ｑｐは単結合又は保護されていてもよいカルボニル基を意味する］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2005519955
     ［式中、ｎは０又は１を意味し；ｔ、ｕ、ｖ及びｗは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する］で表される化合物とを反応させ、一般式（ＩＶ−１）
    Figure 2005519955
     ［式中、Ａｒ１ｐ、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去及び／又は窒素原子を酸化することを特徴とする一般式（Ｉ−１）
    Figure 2005519955
     ［式中、Ａｒ１は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；ｎ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物、その塩、エステル又はＮ−オキシド誘導体（ただし、本化合物がＮ−オキシド誘導体でない場合、Ａｒ１が水酸基に置換されたアリール基又はヘテロアリール基を意味するか、又はＸが水酸基に置換されたメチン基である）の製造法。
  51. 一般式（Ｖ）
    Figure 2005519955
     ［式中、Ａｒ１ｐはハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基及び−Ｑｐ−Ａｒ２ｐで表される基並びに保護されていてもよい、水酸基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基、ヒドロキシ低級アルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２ｐはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑｐは単結合又は保護されていてもよいカルボニル基を意味する］で表される化合物と、一般式（ＶＩ）
    Figure 2005519955
     ［式中、ｎは０又は１を意味し；ＲＯｐは水素原子又は保護されていてもよい水酸基を意味し；ｔ、ｕ、ｖ及びｗは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させ、一般式（ＩＶ−２）
    Figure 2005519955
     ［式中、Ａｒ１ｐ、ｎ、Ｒ０ｐ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去及び／又は窒素原子を酸化することを特徴とする、一般式（Ｉ−２）
    Figure 2005519955
     ［式中、Ａｒ１は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味し；Ｒ０は水素原子又は水酸基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；ｎ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合物、その塩、エステル又はＮ−オキシド誘導体（ただし、本化合物がＮ−オキシド誘導体でない場合、Ａｒ１が水酸基に置換されたアリール基又はヘテロアリール基を意味するか、又はＸが水酸基に置換されたメチン基である）の製造法。
  52. 一般式（Ｉ）
    Figure 2005519955
     ［式中、Ａｒ１は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；ｎは０又は１を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；Ｘはメチン基、水酸基で置換されたメチン基又は窒素原子を意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する］で表される化合物、その塩、エステル又はＮ−オキシド誘導体（ただし、本化合物がＮ−オキシド誘導体でない場合、Ａｒ１が水酸基に置換されたアリール基又はヘテロアリール基を意味するか、又はＸが水酸基に置換されたメチン基である）を有効成分とする神経ペプチドＹ受容体拮抗剤。
  53. 治療的に有効量の一般式（Ｉ）
    Figure 2005519955
     ［式中、Ａｒ１は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ２で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ２はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；ｎは０又は１を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；Ｘはメチン基、水酸基で置換されたメチン基又は窒素原子を意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する］で表される化合物、その塩、エステル又はＮ−オキシド誘導体（ただし、本化合物がＮ−オキシド誘導体でない場合、Ａｒ１が水酸基に置換されたアリール基又はヘテロアリール基を意味するか、又はＸが水酸基に置換されたメチン基である）を投与することを特徴とする、過食症、肥満症又は糖尿病の治療法。
  54. 医薬として有効な量の請求項２記載の化合物及び医薬として許容されうる添加物を含んでなる過食症、肥満症又は糖尿病の処置のための医薬組成物。
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