WO2006057323A1

WO2006057323A1 - アミロイド関連疾患診断用組成物

Info

Publication number: WO2006057323A1
Application number: PCT/JP2005/021642
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Mori; Morio Nakayama; Mamoru Haratake; Masahiro Ono
Original assignee: Nagasaki University
Priority date: 2004-11-26
Filing date: 2005-11-25
Publication date: 2006-06-01
Also published as: US20080131367A1; JPWO2006057323A1; EP1815872A1; US8192717B2; JP4000353B2; EP1815872A4

Abstract

　フラボン誘導体、カルコン誘導体、スチリルクロモン誘導体、又はクマリン誘導体を含有するアミロイド関連疾患診断用組成物を提供する。これらの化合物は、アミロイドβ蛋白に対する高い結合特異性、高い血液脳関門の透過性、脳内老人斑以外の部位からの速やかな消失性を併せ持つ。従って、これらの化合物を利用する本発明の組成物により、高い精度でアミロイド関連疾患を診断することが可能になる。

Description

明細書

アミロイド関連疾患診断用組成物

技術分野

[0001] 本発明は、アルッノヽイマ一病などのアミロイド関連疾患の診断のために用いられる組成物、前記組成物を利用したアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬のスクリー- ング方法、前記組成物を利用したアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬の評価方法に関する。

背景技術

[0002] 近年の急速な高齢化に伴い、アルッノヽイマ一病 (AD)をはじめとする痴呆性疾患の増加が大きな社会問題のひとつになっている。現在、 ADの臨床診断法には、長谷川式、 ADAS、 MMSEがあり、いずれも ADが疑われる個体の認知機能の低下を定量的に評価する方法が一般的に用いられる。この他画像診断法 (MRI, CT等）が補助的に用いられるが、これらの診断法では ADを確定診断するには不十分であり、確定診断には生前における脳の生検、死後脳の病理糸且織学的検査において、老人斑と神経原繊維の出現を確認することが必要である。したがって、現在の診断方法では、広範な脳障害が生じる前の早期段階で ADを診断するのは困難である。これまでに AD の生物学的診断マーカーとしていくつかの報告がある力臨床上実用的なものはいまだ開発されていない。このような状況下、 ADの早期診断に対する社会的要求は高ぐその早急な開発が強く望まれている。

[0003] 老人斑は ADの最も特徴的な脳病変であり、その主構成成分は βシート構造をとつたアミロイド j8蛋白である。体外からの老人斑の画像化は ADの有効な診断法の確立につながると考えられる力画像化には、アミロイド j8蛋白と特異的に結合するプロ一ブ化合物が必要である。これまでに、プローブィ匕合物としてコンゴ一レッドおよびチォフラビン Tを母体構造とする誘導体が、いくつか報告されているが (特許文献 1、特許文献 2、非特許文献 1)、アミロイド |8蛋白に対する結合特異性が低!、こと、血液脳関門の透過性が低いこと、脳内での非特異的結合によりクリアランスが遅いことなど問題が少なくない。それゆえ、報告されたこれらの化合物は未だアミロイドが蓄積する疾

、て実用化されて、な、のが現状である。

[0004] 特許文献 1：特開 2004-250407号公報

特許文献 2：特開 2004-250411号公報

非特許文献 1： W.E.Klunk et al, Annals of Neurology Vol55 No.3 March 2004 306—3 19

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明は、以上のような技術的背景のもとになされたものであり、アミロイド j8蛋白に対する高い結合特異性、高い血液脳関門の透過性、脳内老人斑以外の部位からの速やカゝな消失性を併せ持つ化合物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0006] 本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、コンゴ一レッドやチオフラビン Tとは全く構造が異なるフラボンの誘導体、カルコンの誘導体、スチリルクロモンの誘導体、及びクマリンの誘導体力アミロイド j8蛋白を画像ィ匕するためのプローブイ匕合物としてきわめて優れた性質を持つことを見出し、この知見から本発明を完成するに至った。

[0007] 即ち、本発明は、以下の（1)〜（20)を提供するものである。

[0008] (1)一般式 (I)

[0009] [化 1]

〔式中、

R²、 R³、及び R⁴は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、 2 フルォロエトキシ基、 3 フルォロプロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、又は 5—フルォロペントキシ基を示し、 R⁵は下記置換基群 A力選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいァリール基、下記置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されて、てもよ、芳香族複素環基、又は式： -CH = CH—R⁶で表される基 (式中、 R⁶は下記置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいァリール基、下記置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよい芳香族複素環基を示す。）を示し、置換基群 Aは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、及び炭素数 1〜4のアルコキシ基力なる群である。〕

で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含有するアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0011] (¾一般式 (I)における、 R²、 R³、 R⁴のいずれかが、ハロゲン原子である（1)記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0012] ）一般式 (I)における、 R²、 R³、 R⁴のいずれかが、ヨウ素原子である（1)記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0013] (4)一般式 (I)における R⁵が、置換基群 Aから選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されて、てもよ、フエ-ル基である（1)乃至（3)の!、ずれか記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0014] (5)一般式 (I)における R⁵が、 4ージメチルァミノフエ-ル基、 4ーメチルァミノフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、又は 4ーヒドロキシフエ-ル基である（1)乃至（3)のいずれか記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0015] (6)—般式 (I)における R⁵が、式: -CH = CH— R⁶で表される基 (式中、 R⁶は置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいフエ-ル基を示す。 )である（1)乃至（3)の、ずれか記載のアミロイド関連疾患診断用組成物

[0016] (7)—般式 (I)における R⁵が、 4 アミノスチリル基、 4 メチルアミノスチリル基、又は 4ージメチルアミノスチリル基である（1)乃至（3)のいずれか記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0017] (8)—般式 (Π)

[0018] [化 2]

[0019] 〔式中、 R R²、 R³、及び R⁴は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、 2 フルォロエトキシ基、 3 フルォロプロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、又は 5—フルォロペントキシ基を示し、 R⁷は下記置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいァリール基、又は下記置換基群 Aから選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、置換基群 Aは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、 2 フルォロェトキシ基、 3—フルォロプロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、又は 5—フルォロペントキシ基力なる群である。〕

[0020] (9)一般式 (II)における、 R²、 R³、 R⁴の、ずれかが、ハロゲン原子である（8)記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0021] (10)—般式 (II)における、 R²、 R³、 R⁴のいずれかが、ヨウ素原子である（8)記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0022] (11)一般式（II)における R⁷が、 4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエ-ル基、又は 4 ジメチルァミノフ -ル基である（8)乃至（10)の、ずれか記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0023] (12)—般式 (III)

[0024] [化 3]

[0025] 〔式中、 R R²、 R³、及び R⁴は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、 2 フルォロエトキシ基、 3 フルォロプロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、又は 5—フルォロペントキシ基を示し、 R⁸は下記置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいァリール基、又は下記置換基群 Aから選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、置換基群 Aは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、及び炭素数 1〜4のアルコキシ基からなる群である。〕

[0026] (13)—般式（III)における、 R²、 R³、 R⁴のいずれ力が、ハロゲン原子である（12) 記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0027] (14)一般式 (III)における、 R²、 R³、 R⁴のいずれかが、ヨウ素原子である（12)記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0028] (15)—般式 (1)、一般式 (11)、又は一般式 (III)で表される化合物が、放射性核種で標識されて!、る化合物である（ 1)乃至（ 14)の、ずれか記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0029] (16)放射性核種が、陽電子放出核種である（15)記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0030] (17)放射性核種が、 γ線放出核種である（15)記載記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0031] (18)アミロイド関連疾患力アルツハイマー病である（1)乃至（17)のいずれか記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[0032] (19)アミロイド関連疾患のモデル動物に被験物質を投与する工程、前記モデル動物に（1)乃至（18)のいずれか記載のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式 (1)、一般式 (11)、又は一般式（ III)で表されるで表される化合物の分布又は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬のスクリーニング方法。

[0033] (20)アミロイド関連疾患のモデル動物に前記疾患の治療薬又は予防薬を投与する工程、前記モデル動物に（1)乃至（18)の、ずれか記載のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式 (1)、一般式 (II)、又は一般式 (III)で表される化合物の分布又は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬の評価方法。

発明の効果

[0034] 一般式 (I)、一般式 (II)、及び一般式 (III)で表される化合物 (以下、「一般式 (I)等で表される化合物」と、う）は、アミロイド j8蛋白に対し高、結合特異性を持ち、また、血液脳関門の透過性も高ぐ更に、脳内老人斑以外の部位からの速やかに消失する性質を持つので、アルッノヽイマ一病の診断に有用である。

図面の簡単な説明

[0035] [図 1]フラボン誘導体の合成法（1)を示す図（図中の番号は化合物の番号を示す)。

[図 2]フラボン誘導体の合成法 (2)を示す図（図中の番号は化合物の番号を示す)。

[図 3]フラボン誘導体の合成法 (3)を示す図（図中の番号は化合物の番号を示す)。

[図 4]カルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は化合物の番号を示す)。

[図 5]スチリルクロモン誘導体の合成法（1)を示す図（図中の番号は化合物の番号を示す)。

[図 6]スチリルクロモン誘導体の合成法（2)を示す図（図中の番号は化合物の番号を示す)。

[図 7]クマリン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は化合物の番号を示す)。

[図 8]フラボン、カルコン、スチリルクロモン、クマリン誘導体の放射性ヨウ素による標識法を示す図。

[図 9]化合物 10 (A)、化合物 11 (B)、及びィ匕合物 19 (C)の A |8凝集体との結合性を示す図（參: A 凝集体存在下、國: 凝集体非存在下、非特異的結合)。

[図 10]化合物 31 (Α)、及び化合物 36 (Β)の Α β凝集体との結合性を示す図（參: A ι8凝集体存在下、國: A j8凝集体非存在下)。

[図 11]化合物 46 (A)、化合物 47 (B)、及び化合物 48 (C)の A β凝集体との結合性を示す図 (· : Α β凝集体存在下、靈： Α β凝集体非存在下)。

[図 12]化合物 11の Α |8凝集体との飽和実験により得られたスキャッチヤードプロットを示す図。

[図 13]アルッノ、イマ一病脳組織における老人斑アミロイドへの化合物 11の結合状態を示す写真（X 40倍対物レンズ使用、 Gフィルター使用）。アミロイド老人斑（中央部分)と脳血管アミロイド (左下）に化合物 11 (白く見える）が結合して、る。

[図 14]アルッノ、イマ一病脳組織における老人斑アミロイドへの化合物 11の結合状態を示す写真（X 20倍対物レンズ使用、 Gフィルター使用）。脳血管アミロイド（中央付近の 4箇所、左上の 1箇所）に化合物 11 (白く見える）が結合して、る。

[図 15]アルツハイマー病脳組織における病理学的変化への化合物 10 (A-D)、 11(E

- H)、 19(1- L)、 20(M- P)の結合状態を示す写真（X 40倍対物レンズ使用、 Gフィルタ一使用）。アミロイド斑 (A, E, I, M)、神経変性突起をもつ老人斑 (B, F, J, N)、脳血管アミロイド (C, G, K, 0)、神経原線維変化 (D, H, L, P)を写真中央に示す。

発明を実施するための最良の形態

[0036] 以下、本発明を詳細に説明する。

[0037] 本発明において、「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。 [0038] 本発明において、「炭素数 1〜4のアルキル基」とは、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基である。

[0039] 本発明において、「炭素数 1〜4のアルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 ter t-ブトキシ基である。

[0040] 本発明において、「ァリール基」とは、例えば、フエ-ル基、 1 ナフチル基、 2 ナフチル基などである。

[0041] 本発明において、「芳香族複素環基」とは、例えば、チォフェン— 2—ィル基、チォフェン 3—ィル基、フラン 2—ィル基、フラン 3—ィル基、ピリジン 2—ィル基、ピリジン— 3—ィル基、ピリジン— 4—ィル基、ピリミジン— 2—ィル基、ピリミジン— 4— ィル基、ピリミジン— 5—ィル基などである。

[0042] 本発明において、「置換基群 Aから選ばれた置換基によって置換されていてもよいァリール基」とは、例えば、 2—ジメチルァミノフエ-ル基、 2—メチルァミノフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 3 ジメチルァミノフエ-ル基、 3 ーメチルァミノフエ-ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシフエ-ル基、 4ージメチルァミノフエ-ル基、 4ーメチルァミノフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—ジメチルァミノフエ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—メチルァミノフエ-ル基、 3—ヒドロキシー4ーメトキシフエ-ル基、 3, 5—ジヒドロキシー 4ージメチルァミノフエ-ル基、 3, 5—ジヒドロキシー4ーメチルァミノフエ-ル基、 3, 5 ージヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ノレ基などである。

[0043] 本発明において、「置換基群 Aから選ばれた置換基によって置換されていてもよい芳香族複素環基」とは、例えば、 5 ジメチルァミノピリジンー2—ィル基、 5 メチルアミノビリジン一 2—ィル基、 5—メトキシピリジン一 2—ィル基、 6 ジメチルァミノピリジン 3—ィル基、 6—メチルアミノビリジン 3—ィル基、 6—メトキシピリジン 3—ィル基などである。

[0044] 一般式 (I)、一般式 (II)、及び一般式 (III)にお、て、

R⁴は、好適には、いずれかがノヽロゲン原子であり、より好適には、いずれかがヨウ素原子である。 [0045] 一般式 (I)において、 R⁵は、好適には、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、及び炭素数 1〜4のアルコキシ基力なる群力選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいフエ-ル基、又は式: -CH = CH—R⁶で表される基 (式中、 R⁶はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルアミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、及び炭素数 1〜 4のアルコキシ基力なる群力選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいフエ-ル基を示す。）であり、より好適には、 4—ジメチルァミノフエ-ル基、 4ーメチルァミノフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4 アミノスチリル基、 4 メチルアミノスチリル基、又は 4ージメチルアミノスチリル基である。なお、 R⁵のクロモン上の位置は 2位、 3位のいずれであってもよい。

[0046] 一般式（Π)において、 R⁷は、好適には、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、及び炭素数 1〜4のアルコキシ基力なる群力選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいフエ-ル基であり、より好適には、 4ーヒドロキシ 3—メトキシフエ-ル基、又は 4ージメチルァミノフエ-ル基である。

[0047] 一般式 (III)にお、て、 R⁸は、好適には、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、及び炭素数 1〜4のアルコキシ基力なる群力選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいフエ-ル基であり、より好適には、 4—メチルアミノフエ-ル基、又は 4 ジメチルァミノフエ-ル基である。

[0048] 一般式 (I)で表される化合物のうち代表的なものを表 1〜表 9に示す。

[0049] なお、以下の表において、「\^」はメチル基を、「Phe」はフエ-ル基を、「XI」は 2— フルォロエトキシ基を、「X2」は 3 フルォロプロポキシ基、「X3」は 4 フルォロブトキシ基、「X4」は 5—フルォロペントキシ基を表す。

[0050] [表 1] 番号 R¹ R² R³ R⁴ R

I- 1 H H I H

1-2 H H I H 2- (4-NHMe-Phe)

1-3 H H I H 2- (4-OMe-Phe)

1-4 H H F H

1-5 H H F H 2- (4-NHMe-Phe)

1-6 H H F H 2- (4-OMe-Phe)

1-7 I H H H

1-8 I H H H 2 - (4-NHMe-Phe)

1-9 I H H H 2 - (4-OMe-Phe)

I- 10 II I H H

I- 11 H I II II 2- (4-NHMe-Phe)

1-12 H I H H 2 - (4-OMe-Phe)

I - 13 H II H I

1-14 H H H I 2- (4-NHMe-Phe)

1-15 H H H I 2- (4-OMe-Phe)

1-16 H H I OH

1-17 H H I OH 1 - (4-NHMe-Phe)

1-18 H H I OH 2- (4-0Me-Phe)

1-19 H Oil I OH

1-20 H OH I OH 2- (4-NHMe-Phe)

1-21 H OH I OH 2- (4-OMe-Phe)

1-22 H H I H 3- (4-NMe₂-Phe)

1-23 H H I H 3- (4-NHMe-Phe)

1-24 H H I H 3- (4-OMe-Phe)

1-25 H H I H 2-(6-NMe₂- pyridine- 3- yl)

1-26 H H I H 2-(6- NHMe- pyridine- 3_yl)

1-27 H H I H 2- (6- OMe- pyridine- 3-yl)

1-28 H H I H 2-CH=CH- (4-NMe ₂-Phe)

1-29 II H I H 2-CH=CH- (4-NHMe-Phe)

1-30 H H I II 2 - CH=CH- (4-OMe-Phe)

1-31 H H I H 2-CH=CH- (6-NMe₂-pyridine-3-yl)

1-32 H H I H 2-CH=CH- (6- NHMe- pyridine- 3- yl>

1-33 H H I H 2-CH=CH- (6-0Me-pyridine-3-yl)

1-34 H H I H

1-35 H H I H 2- (2-NHMe-Phe)

1-36 11 H I H 2 - (2-0Me-Phe)

1-37 H H I H

1-38 H H I H 2- (3-NHMe-Phe)

1-39 H H I H 2- (3-0Me-Phe)

1-40 H H I H 2- (3-0H-4- NMe₂- Phe)

1-41 H H I H 2- (3- OH- 4-Nffle- Phe)

1-42 H H I H I- (3- OH- 4- OMe- Phe)

1-43 H H I H 2- (3, 5-OH-4-NMe,-Phe)

1-44 H H I H 2- (3, 5- OH- 4- NHMe- Phe)

1-45 H H I H 2- (3, 5-0H- 4- OMe- Phe) ]

] 番号 R¹ R² R ^J' R⁴ R"

1-94 II H H H 2- (4- ¾-Phe)

1-95 H H H H 2- (4-NHMe-Phe)

1-96 H H H H

1-97 H H H II 2- (2-NH₂-Phe)

1-98 H H H H 2- (2- NMe- Phe)

1-99 H H H H

1-100 H H H H 2- (3-NH₂-Phe)

1-101 H H H H 2- (3-NHMe-Phe)

1-102 II H H H 2- (3- NMe厂 Phe)

1-103 H H H H 2- (2-0H-4- M,-Phe)

1-104 H H H H 2- (2-0Me-4-NH,-Phe)

1-105 H H H 11 2- (3-0H-4-NH₂-Phe)

1-106 H H H H 2- (3-0Me-4-NH,-Phe)

1-107 II H H H 2- (2- OH- 4- NHMe- Phe)

1-108 H H H H 2 - (2-0Me-4-NIIMe-Phe)

1-109 H H H H 2- (3- OH- 4- NHMe- Phe)

1-110 11 H H H 2- (3- OMe- 4- NHMe- Phe)

I- 111 H H H H 2- (2- Oil- 4- NMe₂- Phe>

1-112 H H H H 2- (2-0Me-4-NMe₂-Phe)

1-113 H H H H 2- (3-0H-4-NMe₂-Phe)

1-114 H H H H 2- (3-0Me-4-NMe,-Phe)

1-115 H H OH H 2- (4-NH₂-Phe)

1-116 H H OH H 2- (4-NHMe-Phe)

1-117 H H OH H 2- (4- NMe₂- Phe)

1-118 H H OH H 2- (2-NH₂-Phe)

1-119 H H OH H 2- (2-NHMe-Phe)

1-120 H H Oil H

1-121 H H OH H 2- (3-NH₂-Phe)

1-122 H H OH H 2- (3-NHMe-Phe)

1-123 H II OH H 2- (3-画 e₂- Phe)

1-124 H H OH H 2- (2-0H-4-NH₂-Phe)

1-125 H H OH H 2- (2-0Me-4-NH,-Phe)

1-126 H H OH H 2- (3-0H-4-NH₂-Phe)

1-127 H H OH H 2- (3- OMe- 4- NH₂ - Phe)

1-128 H H OH H 2- (2-0H-4-NIIMe-Phe)

1-129 H H OH H 2- (2- OMe- 4- NHMe- Phe)

1-130 H H OH H 2- (3- OH-4- MMe-Phe)

1-131 H H OH H 2- (3-0Me- 4- NHMe- Phe)

1-132 H H OH H 2- (2-0H-4-N e₂-Phe)

1-133 H H OH H 2 - (2-0Me-4-NMe₂-Phe)

1-134 H H OH H 2 - (3-0II-4-N e₂-Phe)

1-135 H H OH H 2- (3-0Me-4-NMe₂-Phe) ]

番号 R^l R⁴ R^a

1-136 II H F H 2- (4- NH₂- Phe)

1-137 H H F H 2 - (2 - NH₂-Phe)

1-138 H H F H 2- (2- NHMe-Phe)

1-139 H H F H

1-140 H H F H 2- (3-NH₂-Phe)

1-141 H H F H 2- (3-NH e-Phe)

1-142 H H F H

1-143 H H F H 2- (2-0H- 4-NH₂- Phe)

1-144 H II F H 2- (2-0Me-4-NH₂-Phe)

1-145 H H F H 2- (3-0H-4-N¾-Phe)

1-146 H H F H 2- (3-0Me-4-NH_rPhe)

1-147 H H F H 2- (2- OH- 4- NHMe- Phe)

1-148 H H F H 2- (2-0Me- 4- NHMe- Phe)

1-149 II II F H 2- (3- OH- 4- NHMe- Phe)

1-150 H H F H 2- (3-0Me- 4- NHMe- Phe)

1-151 H H F H 2- (2-OH-4-NMe Phe)

1-152 H II F H 2- (2-0Me-4-NMe_rPhe)

1-153 H H F H 2- (3- OH- 4-醒 e₂- Phe)

1-154 H H F H 2- (3-0Me-4-NMe,-P e)

1-155 H H I H

1-156 H H I H

1-157 H H I H

1-158 H H I H 2- (2-0H-4-NH_z-Phe)

1-159 H H I H 2- (2-OMe-4-NII₂-Phe)

1-160 H H I H 2- (3-OH-4-NH₂-Phe)

1-161 H H I H 2 - (3-0Me-4-NH Phe)

1-162 H H I H 2- (2-0H- 4- NHMe- Phe)

1-163 H H I H 2- (2-0Me- 4- NHMe-Phe)

1-164 H H I H 2- (3-0Me- 4- NHMe- Phe)

1-165 H H I H 2- (2-0H-4-NMe₂-Phe)

1-166 H H I H 2- (2-0Me-4-NMe₂-Phe)

1-167 H H I H 2- (3-0Me-4-NMe,-Phe)

[0054] [表 5]

[0055] [表 6]

ひ 9廳 SOOZdf/ェ:) d ε ^0/900Z OAV 番号 R ¹ R ³ R ⁴ R

1-222 XI H H II 2- (4- N¾- Phe)

1-223 XI H H II 2- (4-NH.Me-Phe)

1-224 XI H H II

1-225 XI H II H 2- (4-OMe-Phe)

1-226 XI H H H 2- (4- OH- Phe)

1-227 XI H H H 2- (3-N¾-Phe)

1-228 XI H H H 2- (3-NHMe-Phe)

1-229 XI H H H

1-230 XI H H H 2- (3-0Me-Phe)

1-231 XI H H H 2- (3- OH- Phe)

1-232 X2 H 11 H 2- (4-N¾-Phe)

1-233 X2 H H H 2- (4-NHMe-Phe)

1-234 X2 H H H 2- (4-匪 e₂-Phe)

1-235 X2 H H H 2- (4-OMe-Phe)

1-236 X2 H H H 2- (4-OH-Phe)

1-237 X2 H H H 2- (3-N¾-Phe)

1-238 X2 H H H 2- (3-NHMe-Phe)

1-239 X2 H H H 2 - (3-NMe₂-Phe)

1-240 X2 H H H 2- (3-0Me-Phe)

1-241 X2 H H H 2- (3- OH- Phe)

1-242 X3 H H H 2- (4-N¾-Phe)

1-243 X3 H H H 2- (4-千NIIMe-Phe)

1-244 X3 H H H 2- (4- NMe₂- Phe)

1-245 X3 H H H 2- (4-OMe-Phe)

1-246 X3 H H H 2- (4- OH- Phe)

1-247 X3 H H H 2- (3-NH₂-Phe)

1-248 X3 H H H 2- (3-NIIMe-Phe)

1-249 X3 H H H

1-250 X3 H H H 2- (3-0 e-Phe)

1-251 X3 H H H 2- (3- OH- Phe)

1-252 X4 H H 11 2- (4-NH₂-Phe)

1-253 X4 H H H 2- (4-NHMe-Phe)

1-254 X4 H H H

1-255 X4 H H H 2- (4-OMe-Phe)

1-256 X4 H H H 2- (4- OH- Phe)

1-257 X4 H H II 2- (3-NH_rPhe)

1-258 X4 H H II 2- (3-NHMe-Phe)

1-259 X4 H H H

1-260 X4 H H H 2- (3-0Me-Phe)

1-261 X4 H H H 2- (3 - Oil- Phe)

[e [8S00]

ひ 9廳 SOOZdf/ェ:) d 91· ε ^0/900Z OAV 番号 R ¹ R ^a R ⁴ R

1-302 H H XI H 2- (4-NH_rPhe)

1-303 H H XI H 2- (4-NHMe-Phe)

1-304 H H XI H 2- (4-NMe₂-Phe)

1-305 H H XI H 2- (4-OMe-Phe)

1-306 II II XI H 2- (4-OH-Phe)

1-307 H H X I H 2- (3- H₂-Phe)

1-308 H H XI H 2- (3- HMe-Phe)

1-309 H H X I H

1-310 H H X I H 2- (3-0Me-Phe)

1-311 H H X I H 2- (3- OH- Phe)

1-312 H H X2 H

1-313 H H X2 H 2- (4-NHMe-Phe)

1-314 H H X2 H 2- (4-NMe₂-Phe)

1-315 H H X2 H 2- (4-OMe-Phe)

1-316 H H X2 H 2 -（4- OH- Phe)

1-317 H H X2 H 2- (3-NH_?-Phe)

1-318 H H X2 H 2- (3-NHMe-Phe)

1-319 H H X2 H 2- (3- NMe₂- Phe)

1-320 H H X2 H 2- (3-0Me-Phe)

1-321 H H X2 H 2- (3-0H-Phe)

1-322 H H X3 H 2 - <4- NH Phe)

1-323 H H X3 H 2- (4-NHMe-Phe)

1-324 H H X3 H 2- (4-NMe₂-Phe)

1-325 H H X3 H 2- (4-OMe-Phe)

1-326 H H X3 H 2- (4-OH-Phe)

1-327 H H X3 H 2- (3-NH_rPhe)

1-328 H H X3 H 2- (3-NHMe-Phe)

1-329 H H X3 H

1-330 H H X3 H 2- (3-0Me-P e)

1-331 H H X3 H 2- (3- OH- Phe)

1-332 H H X4 H 2- (4-N¾-Phe)

1-333 H H X4 H 2- (4-NHMe-Phe)

1-334 H H X4 H 2- (4-NMe₂-Phe)

1-335 H H X4 H 2- (4-OMe-Phe)

1-336 H H X4 H 2- (4-OH-Phe)

1-337 H H X4 H

1-338 H H X4 H 2- (3-NHMe-Phe)

1-339 H H X4 H

1-340 H H X4 H 2- (3-0Me-Phe)

1-341 H H X4 H 2- (3- OH- Phe)

[0059] 上記化合物のうちで、好ましいものとしては、 1-1の化合物（ィ匕合物 11)、 1-2の化合物 (化合物 10) 1-3の化合物 (化合物 19) 1-28 (化合物 47) 1-29 (化合物 48) 1-4 6 (化合物 20) 1-59 (化合物 46)を挙げることができる。

[0060] 一般式 (II)で表される化合物のうち代表的なものを表 10〜表 20に示す。

[0061] [表 10] 番号 R ¹ R ⁴ R ⁷

I I-l H H I H 3- OMe- 4- OH- Phe

I I-2 H H I II

I I- 3 H H F H 3 - OMe- 4- OH- Phe

11-4 II H F H

11-5 I H H H 3- OMe- 4- OH- Phe

11-6 I H H H 4-NMe₂-Phe

11-7 H I 11 II 3- OMe- 4- Oil- Phe

I I- 8 H I H H 4-N e Phe

11-9 H H H I 3- OMe- 4- OH- Phe

11- 10 H H H I

1 1- 1 1 H H I OH 3-OMe- 4- OH- Phe

11- 12 II H I OH

11-13 H OH I OH 3 - OMe- 4- OH- Phe

11-14 H OH I OH

11-15 H H I H 5- OMe- 6-OH- pyr id ine- 3-yl

11-16 H H I H 6 - NMe₂ - pyr i d ine - 3-yl

11-17 H H I H 4-0Me-2-0H-Phe

11-18 H H I H

11-19 H H I H 5-OMe-3-OH-Phe

11-20 H H I H 3- NMe,- Phe

11-21 H H I H 3 -一 OH- ^e₂- Phe

11-22 H H I H 3-OMe-2, 4 - OH- Phe

11-23 H H I H 3, 5-OH-4-NMe,-Phe

11-24 H H H H 4-NH₂-Phe '

11-25 H H H H 4-NHMe-Phe

11-26 II H H H 4- NMe₂- Phe

11-27 H H II H 2-NH₂-Phe

11-28 H H H H 2-NHMe-Phe

11-29 H H H H 2- NMe厂 Phe

11-30 H II H H

11-31 H H H H 3-NHMe-Phe

11-32 H H H H 3 - Me厂 Phe

11-33 H H H H 2- OH-4- NH₂- Phe

11-34 H H H H 2-0Me-4-N¾-Phe

11-35 H H H H 3-0H-4-NH₂-Phe

11-36 H II H H 3-OMe-4-N¾-Phe

11-37 H H H H 2- OH- 4- NHMe-Phe

11-38 H H H H 2 - OMe- 4- NHMe-Phe

11-39 H H H H 3-0H-4-NHMe-Phe

11-40 H H II H 3- OMe- 4- MIMe- Phe

11-41 H H H H 2-0H-4-NMe₂-Phe

11-42 H H H H 2- OMe- 4- NMe₂- Phe

11-43 H H H H 3-0H-4-NMe₂-Phe

11-44 H H H H 3-0Me-4-NMe_?-Phe 1]

番号 R¹ R² R³ R⁴ R⁷

11-45 H H OH H 4-NH₂-P e

11-46 H II Oil II 4- NHMe- Phe

11-47 H H OH H 4 -匪 e,- Phe

11-48 H H OH H

11-49 H H OH H 2- NHMe-Phe

11-50 H H OH H 2-NMe,-Phe

11-51 H 11 OH 11

11-52 H H OH H 3-匪 e - Phe

11-53 H H OH H 3-NMe₂-Phe

11-54 H H OH H 2-0H-4-NH_rPhe

11-55 H H OH H 2-0Me-4- H,-Phe

11-56 H H OH H 3-0H-4-NH, Phe

11-57 H H OH H 3-0Me-4-NH,-Phe

11-58 II H OH H 2-0H-4- NHMe- Phe

11-59 H H OH H 2 - OMe- 4- NHMe- Phe

11-60 H H OH H 3- OH- 4- NHMe- Phe

11-61 H II OH II 3-0Me-4-NIIMe-Phe

II-62 H H OH H 2-0H-4-NMe,-Phe

11-63 H H OH H 2-0Me-4-NMe₂-Phe

11-64 H H OH H 3-OH-4-NMe₂-Phe

11-65 H H OH H 3-0Me-4-NMe,-Phe

II- 66 H H F H ,

11-67 H H F H 4- NHMe- Phe

11-68 H 11 F H 2-NH₂-Phe

I【-69 H H F H 2-NH e-Phe

II- 70 H H F H

11-71 H H F H 3-N¾-Phe

II-72 H H F H 3-NIlMe-Phe

11-73 H H F H 3-層 e₂- Phe

11-74 H H F H 2-0H-4-NH,-Phe

II-75 H II F H 2-0Me-4-N¾-Phe

II-76 H H F H 3-0H-4-NH₂-Phe

11-77 H H F H 3-0Me-4-N¾-Phe

11-78 H H F II 2- Oil- 4- NHMe- Phe

11-79 H H F H 2- OMe- 4- NHMe- Phe

11-80 H H F H 3- OH- 4- NHMe- Phe

11-81 II H F H 3- OMe- 4- NHMe- Phe

11-82 H H F H 2-OH-4-NMe₂-Phe

Π-83 H H F H 2- OMe- 4- e,- Phe

11-84 H H F H 3-0H-4-NMe₂-Phe

11-85 H II F II 3-0Me-4-NMe,-Phe 12] 番号 R¹ R" R³ R¹ R⁷

11-86 H H I H 4-NH₂-Phe

11-87 H H I H 4-NHMe-Phe

11-88 H H I H

11-89 ]] H I H 2- NHMe- Phe

II - 90 H H I H 3-NH₂-Phe

11-91 H H I H 3-NHMe-Phe

11-92 H H I H 2-0H-4-NH,-Phe

11-93 H H I H 2-0Me-4-NH,-Phe

11-94 H H I H 3-0H-4-NH_rPhe

11-95 H H I H 3-OMe- 4-腸, - Phe

11-96 H H I H 2-0H-4- HMe-P e

11-97 H H I H 2- OMe- 4- NHMe-Phe

11-98 H H I H 3鲁 4- NHMe-Phe

11-99 H H I H 3- OMe- 4- NHMe- Phe

11-100 H H I H 2-0H-4-NMe₂-Phe

II-101 H H I H 2-0Me-4- Me_rPhe

11-102 H H I H 3-0Me-4-NMe -Phe

\W\ [S900]

ひ 9廳 SOOZdf/ェ:) d 03 ε ^0/900Z OAV

h 4NHMPee--

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_

!=! n= air

番号 Rュ R ³ R ⁴ R ⁷

11-165 Η XI Η II 2- (4- Ν¾- Phe)

11-166 Η XI Η Η 2 - (4-NHMe-Phe)

11-167 Η XI Η Η

11-168 Η XI Η Η 2- (4-OMe-Phe)

11-169 Η XI Η Η 2- (4-OH-Phe)

11-170 Η XI Η Η 2- (3-N¾-Phe)

1 1-171 Η XI Η Η 2- (3-NHMe-Phe)

1 1-172 Η XI Η Η

11-173 Η XI 11 Η 2- (3-OMe-Phe)

1 1-174 Η XI 11 Η 2- (3-0H-Phe)

Π-175 Η Χ2 Η Η 2- (4- NH₂- Phe)

I I-176 Η Χ2 Η Η 2- (4-NHMe-Phe)

11-177 Η Χ2 Η II

11-178 Η Χ2 Η Η 2- (4-OMe-Phe)

11-179 Η Χ2 Η Η 2- (4- OH- Phe)

11-180 Η Χ2 Η Η

I I- 181 Η Χ2 Η Η 2- (3-NHMe-Phe)

11- 182 Η Χ2 II 11 2- (3-NMe₂-Phe)

11- 183 Η Χ2 Η Η 2- (3-0Me-Phe)

11- 184 Η Χ2 Η Η 2 - (3-0H-Phe)

Π- 185 Η Χ3 Η Η

11- 186 Η Χ3 Η Η 2- (4-NHMe-Phe)

11-187 Η Χ3 Η Η 2- (4-NMe₂-Phe)

11-188 Η Χ3 Η Η 2- (4-OMe-Phe)

11- 189 Η Χ3 Η Η 2- (4- OH- Phe)

11- 190 Η Χ3 Η Η 2- (3-NH₂-Phe)

11- 191 Η Χ3 Η Η 2- (3-NHMe-Phe)

11- 192 Η Χ3 Η Η

11-193 Η Χ3 Η Η 2- (3-0Me-Phe)

11-194 Η Χ3 Η Η 2- (3- OH- Phe)

Π-195 Η Χ4 Η Η 2- (4-NH₂-Phe)

11-196 Η Χ4 Η Η 2- (4-NHMe-Phe)

11-197 Η Χ4 Η Η

11-198 Η Χ4 Η Η 2 - (4-OMe-Phe)

11- 199 Η Χ4 Η Η 2 - (4- 0H-Phe)

Ι Ι-200 Η Χ4 Η Η 2- (3-NH Phe)

11-201 Η Χ4 Η Η 2- (3-NHMe-Phe)

11-202 Η Χ4 Η Η

11-203 Η Χ4 Η Η 2- (3-OMe-Phe)

11-204 Η Χ4 II Η 2- (3-0H-Phe) ]

ひ 9廳 SOOZdf/ェ:) d ε ^0/900Z OAV 番号 R ¹ R 3 R ⁴ R ^v

11-245 Η ΝΗ₂ H H 4-1- Phe

11-246 Η ΝΗ₂ H H 4-F-Phe

11-247 Η ΝΗ₂ H H 4 - OH- Phe

Π-248 Η ΝΗ₂ H H 4-Xl-Phe

11-249 Η ΝΗ₂ H H 4-X2-Phe

11-250 Η ΝΗ₂ H H 4-X3-Phe

11-251 Η ΝΗ₂ H H 4-X4-Phe

11-252 Η ΝΗ₂ H H 3-1- Phe

11-253 Η ΝΗ₂ H H 3-F-Phe

11-254 Η Ν¾ H H 3- OH- Phe

11-255 Η ΝΗ₂ H H 3-Xl-Phe

11-256 II ΝΗ₂ II 11 3-X2-Phe

11-257 Η ΝΗ₂ H H 3-X3-Phe

11-258 Η ΝΗ₂ H H 3-X4-Phe

11-259 Η NHMe H H 4- I -Phe

11-260 Η 匪 e H H 4-F-Phe

11-261 Η NHMe H H 4- OH- Phe

Π-262 Η NHMe H H 4-Xl-Phe

Π-263 Η NHMe H H 4-X2-Phe

11-264 Η NHMe H H 4-X3-Phe

11-265 Η NHMe H H 4-X4-Phe

11-266 Η NHMe H II 3-I-Phe

11-267 Η NHMe H H 3-F-Phe

Ι Ι-268 Η NHMe H H 3-OH-Phe

Π-269 Η NHMe H H 3-Xl-Phe

11-270 Η NHMe H H 3- X2- Phe

I I-271 Η NHMe H H 3-X3-Phe

11-272 Η NHMe H H 3-X4-Phe

11-273 Η 丽 e₂ H H 4- I -Phe

I I- 274 Η 匪 e₂ H H 4-F-Phe

11-275 Η 匪 e₂ H H 4-OH-Phe

11-276 Η NMe₂ H H 4-Xl-Phe

Ι Ι-277 Η 丽 H H 4-X2- Phe

Ι Ι-278 Η 應 e₂ H H 4-X3- Phe

I I- 279 Η 匪 e₂ H H 4- X4- Phe

11-280 Η H H 3- I -Phe

I I-281 Η 丽6₂ H H 3-F-Phe

Π-282 Η 匪 e₂ H H 3-OH-Phe

Π-283 Η 醒6₂ H H 3-Xl-Phe

11-284 Η 醒 e₂ H H 3- X2 - Phe

Π-285 Η 麗 e₂ H H 3-X3-Phe

Ι Ι-286 Η 腿 e_? H H 3- X4- Phe 18]

/vu ί sosooifcld

I£丄3-

丄- - ooooooooooo o o ooo o

〔〔〕6I0≥0 1

番号 R ¹ R R ³ R ⁴

11-315 11 H ΝΗ₂ H 4- I -Phe

Π-316 Η Η ΝΗ₂ H 4-F-Phe

11-317 Η Η ΝΗ₂ H 4-OH-Phe

I I-318 Η Η Ν¾ H 4-Xl-Phe

11-319 Η Η ΝΗ₂ H 4-X2-Phe

11-320 Η Η Ν¾ H 4-X3-Phe

11-321 Η Η Ν¾ H 4- X4 - Phe

11-322 11 Η ¾ H 3-I-P e

Ι Ι-323 Η II Ν¾ H 3 - F - Phe

11-324 Η II ΝΗ₂ H 3- OH- Phe

11-325 Η Η ΝΗ, H 3-Xl-Phe

Ι Ι-326 Η Η ΝΗ₂ II 3-X2-Phe

11-327 Η Η ΝΗ, H 3-X3 - Phe

11-328 Η Η ΝΗ; H 3-X4-Phe

Ι Ι-329 Η Η 匪 e H 4-I-Phe

11-330 Η Η NHMe H 4-F-Phe

11-331 Η Η NHMe H 4-OH-Phe

11-332 Η Η NHMe H 4-Xl-Phe

11-333 Η Η NHMe H 4 - X2 - Phe

11-334 II Η NHMe H 4-X3-Phe

11-335 Η Η NHMe H 4-X4-Phe

11-336 Η Η NHMe H 3- I -Phe

11-337 Η Η NHMe H 3-F-Phe

11-338 Η II NHMe H 3-OH-Phe

11-339 Η Η NHMe H 3-Xl-Phe

Ι Ι-340 Η Η NHMe H 3-X2-Phe

11-341 Η Η NHMe H 3-X3-Phe

Ι Ι-342 Η Η NHMe H 3-X4-Phe

Ι Ι-343 Η Η 題 e₂ H 4-I-Phe

11-344 Η Η 丽 e₂ H 4-F-Phe

11-345 Η II 丽 e₂ H 4-OH-Phe

Ι Ι-346 II Η 丽 e₂ H 4-Xl-Phe

11-347 Η Η NMe₂ H 4- X2- Phe

11-348 Η II 應 e₂ H 4-X3-Phe

11-349 Η II 匪 e₂ H 4-X4- Phe

11-350 II Η NMe₂ H 3-I-Phe

11-351 Η Η NMe₂ H 3-F-Phe

11-352 Η Η NMe₂ H 3-OH-Phe

11-353 Η Η 週 e₂ H 3-Xl-Phe

11-354 Η II 丽 e₂ H 3-X2-Phe

11-355 II H 遍6₂ H 3-X3-P e

11-356 Η Η NMe_? II 3-X4-P e ]

番 R¹ R^J R⁴ R '

11-357 H H OMe H 4-I-Phe

11-358 II H OMe H 4-F-Phe

11-359 H II OMe H 4-OH-Phe

11-360 H H OMe H 4-Xl-Phe

11-361 H H OMe H 4-X2-Phe

11-362 H H OMe H 4-X3-Phe

II - 363 H H OMe H 4-X4- Phe

11-364 H H OMe H 3-I-Phe

Π-365 H H OMe H 3-F-Phe

II - 366 H H OMe H 3-OH-Phe

11-367 H H OMe H 3-Xl-Phe

11-368 H H OMe H 3-X2-Phe

11-369 H H OMe H 3-X3-Phe

11-370 H H OMe H 3-X4-Phe

11-371 H H OH H 4- I- Phe

11-372 H H OH H 4-F-Phe

11-373 H H OH H 4- OH- Phe

11-374 H H OH H 4-Xl-Phe

11-375 H H OH H 4-X2-Phe

11-376 H H OH H 4- X3- Phe

11-377 H H OH H 4-X4-Phe

11-378 H H OH H 3-I-Phe

11-379 H H OH H 3-F-Phe

11-380 H H OH H 3-OH-Phe

11-381 H H OH H 3-Xl-Phe

11-382 H H OH H 3-X2-Phe

11-383 H H OH H 3- X3- Phe

11-384 H H OH H 3-X4-Phe

[0072] 上記化合物のうちで、好ましいものとしては、 Π-7の化合物（ィ匕合物 31)、 Π-2の化合物 (化合物 36)を挙げることができる。

[0073] 一般式 (III)で表される化合物のうち代表的なものを表 21〜表 28に示す。

[0074] [表 21]

番号 Ri R^a R^a R⁴

III- 1 H H I H

III- 2 H H I H 4-NHMe-Phe

III - 3 H H I H 4-NMe,-Phe

III-4 H H F H

III- 5 H H F H 4-NHMe-Phe

III- 6 H H F H 4-NMe_rPhe

III-7 I H H H 4-NH₂-Phe

III-8 I H H H 4-NHMe-Phe

III-9 I H H H 4-NMe,-Phe

III- 10 H I H II

III- 11 H I H H 4-NHMe-Phe

III- 12 H I H H 4-NMe_rPhe

III- 13 H H H I 4 - N¾- Phe

111-14 H H H I 4-NHMe-Phe

III- 15 H H H I 4- NMe₂-Phe

111-16 H H I OH 4-NH₂-Phe

【11-17 H H [ OH 4-NHMe-Phe

111-18 H H I OH 4-NMe₂-Phe

III- 19 H OH I OH 4- NH₂ - Phe

111-20 H OH I OH 4-NHMe-Phe

111-21 H OH I OH 4-NMe,-Phe

111-22 H II I H 6 - NH₂ - pyridine - 3 - yl

ΙΠ-23 H H I H 6-NHMe-pyr idine-3-yl

III- 24 H H I H 6 - NMe₂ - pyridine - 3 - yl

III - 25 II H I H 2 - NH₂- Phe

111-26 H H I H 2-NHMe-Phe

111-27 H H I H 2-NMe,-Phe

III- 28 H H I H 3-NH₂ Phe

ΙΠ- 29 H H I H 3-NHMe-Phe

111-30 H H I H 3-NMe Phe

III- 31 H H I H 3-0H-4-NH₂-Phe

ΙΠ- 32 H H I H 3-0H-4-NHMe-Phe

111-33 H H i H 3-OH-4-NMe₂-Phe

111-34 H H I H 3, 5-0H-4-NH₂-Phe

111-35 H H I H 3, 5- OH-4 - NHMe-Phe

111-36 H H I H 3, 5-OH- 4-NMe₂- Phe

111-37 H H H H 4-NH Phe

111-38 H H H II 4-NHMe-Phe

111-39 H H H H 4-NMe,-Phe

111-40 H H H H 2-NH₂-Phe

111-41 H H H H 2-NHMe-Phe

ΠΙ-42 H H H II 2-NMe₂-Phe

111-43 H H H H 3-NH-Phe

111-44 H II H H 3-NHMe-Phe

111-45 H H H H 3-NMe₂-Phe

111-46 H H H H 2-0H-4-NH Phe

111-47 U H H H 2-0Me-4-NH,-Phe

111-48 H H H H 3-0H-4-NH₂-Phe

111-49 H H H H 3-O e-4-NH Phe

III- 50 H II H H 2-0H-4- HMe-Phe

III- 51 H H II H 2- OMe- 4- NHMe- Phe

111-52 H H H H 3-OH-4-NHMe-Phe

III- 53 H H H H 3-OMe- 4-NHMe- Phe

111-54 H H H H 2-0H-4-NMe₂-Phe

ΙΠ-55 H H H H 2-0Me-4-NMe Phe

111-56 H H H H 3-0H-4-NMe_rPhe

111-57 H H H H 3-0Me-4-N e,-Phe 2] 番号 R' R R³ R⁴ R"

III - 58 H H OH H 4-NH₂-Phe

III- 59 H H OH H 4-NH.Me-Phe

III- 60 H H OH H 4-NMe,-Phe

III - 61 H H OH H 2-NH₂-Phe

III- 62 H H OH H 2-NHMe-Phe

III- 63 H H OH H 2-NMe,-Phe

III- 64 H H OH H 3-NH Phe

III- 65 H H OH H 3-NEMe-Phe

III - 66 H H OH H 3-匪 e,- Phe

ΙΠ- 67 H H OH H 2-0H-4-NH₂-Phe

111-68 H H OH H 2-0Me-4-NH₂-Phe

ΙΠ- 69 H H OH H 3-0H-4-NH₂-Phe

111-70 H H OH H 3- OMe-4- N¾- Phe

111-71 H H OH H 2-0H-4-NHMe-P e

III- 72 H H OH H 2- OMe- 4- NlIMe- Phe

ΙΠ- 73 H H OH H 3-0II-4-NHMe-Phe

111-74 H H OH II 3-0Me-4-NHMe-Phe

III- 75 H H OH II 2- Oil- 4- NMe₂- Phe

III- 76 H H OH H 2- OMe- 4- NMe₂- Phe

III- 77 H H OH H 3-OH-4-NMe₂-Phe

III- 78 H H OH H 3-0Me-4-NMe Phe

III- 79 H H F H 2-NH₂-Phe

111-80 H H F H 2-NHMe-Phe

111-81 H H F H 2-固 e₂- Phe

111-82 H H F H 3-N¾-Phe

111-83 H H F H 3-NHMe-Phe

III- 84 H H F H 3-丽 e₂- Phe

111-85 H H F H 2-OH-4-NH₂-P e

111-86 H H F H 2-0Me-4-NH₂-Phe

111-87 H H F H 3-OH- 4- NH₂- Phe

111-88 H H F H 3 - OMe- 4- NH₂- Phe

111-89 H H F H 2-0H-4-NHMe-Phe

ΙΠ- 90 H H F H 2-0Me-4-NHMe-Phe

111-91 H H F H 3-0H-4-NHMe-Phe

111-92 H H F H 3-0Me-4-NHMe-Phe

111-93 H H F H 2-OH-4-NMe_rPhe

III- 94 H H F H 2-0Me-4-NMe₂-Phe

111-95 H H F H 3 - OH- 4-匪 e₂- Phe

III- 96 H H F H 3-0Me-4-NMe₂-Phe

[0076] [表 23]

[0077] [表 24] 番号 R¹ R^a R⁴ R⁸

ΠΙ-106 11 OH 11 II 2-NH₂-Phe

III-107 H OH H II 3-NH₂-Phe

III - 108 H OH H H 4-NH₂-Phe

III- 109 H OH H H 2-NHMe-Phe

III- 110 H OH H H 3-NHMe-Phe

ΙΠ- 111 H OH H H 4-NHMe-Phe

III-112 H OH H H 2-NMe Phe

III- 113 H OH H H 3- NMe₂- Phe

III- 114 H OH H H 4-匪 e₂- Phe

III- 115 H OH H H 2 - OH- Phe

ΙΠ - 116 H OH H H 3-OH-Phe

III- 117 H OH H H 4- OH- Phe

III- 118 H OH H H 2-OMe-Phe

III-119 H OH H H 3-OMe-Phe

III- 120 H OH H H 4-OMe-Phe

III- 121 H H OH H 2- OH- Phe

III- 122 H H OH H 3-OH-Phe

III- 123 H H OH H 4-OH-Phe

III-124 H H OH H 2-OMe-Phe

III-125 H H OH H 3-OMe-Phe

III- 126 H H OH H 4-OMe-Phe

III- 127 H F H H 2-NH₂-Phe

III-128 H F H H 3-NH₂-Phe

III- 129 H F H H 4-NH₂-Phe

III-130 H F H H 2-NHMe-Phe

111-131 H F II II 3-NHMe-Phe

III-132 H F II II 4-NHMe-Phe

III-133 H F H H 2-NMe₂-P e

III - 134 H F H H 3_匿 e₂- Phe

III-135 H F H H 4-NMe₂-Phe

III- 136 H F H H 2-OH-Phe

III- 137 H F H H 3-OH-Phe

III-138 H F II II 4-OH-Phe

III - 139 H F H H 2-OMe-Phe

III- 140 H F H H 3-OMe-Phe

III- 141 H F H H 4-OMe-Phe 5]

ひ 9廳 SOOZdf/ェ:) d ε ^0/900Z OAV 番号 R¹ R⁴ R⁸

III - 168 XI H H H 4-NH₂-Phe

III-169 XI H H H 4-NHMe-Phe

III- 170 XI H H H 4-NMe ₂- Phe

III- 171 XI H H H 4-OMe-Phe

III- 172 XI' H H H 4-OH-Phe

III- 173 XI H H H 3-NH₂-Phe

III-174 XI H H H 3-NHMe-Phe

III- 175 XI H H H 3-NMe₂-Phe

III - 176 XI H H H 3-OMe-Phe

III-177 XI H H H 3-0H-Phe

III-178 X2 H H H 4-NH Phe

III-179 X2 H H H 4-NHMe-Phe

III-180 X2 H H H 4-NMe₂-Phe

III-181 X2 H H H 4-OMe-Phe

III- 182 X2 H H H 4-OH-Phe

III- 183 X2 H H H 3- N¾- Phe

III- 184 X2 H H H 3-NHMe-Phe

III- 185 X2 H H H 3-NMe₂-Phe

III-186 X2 H H H 3-OMe-Phe

III - 187 X2 H H H 3-0H-Phe

III-188 X3 H H H 4-NH₂-Phe

III- 189 X3 H H H 4-NHMe-Phe

III - 190 X3 H H H 4-NMe ₂-Phe

III-191 X3 H H H 4-OMe-Phe

III-192 X3 H H H 4-OH-Phe

III- 193 X3 H H H 3-NH_z-P e

III- 194 X3 H H H 3-NHMe-Phe

III- 195 X3 H H H 3-NMe₂-Phe

III-196 X3 H H H 3-OMe-Phe

III-197 X3 H H H 3- OH- Phe

III-198 X4 H H H 4-NH_rPhe

III- 199 X4 H H H 4-NHMe-Phe

III- 200 X4 H H H 4-NMe₂-Phe

III - 201 X4 H H H 4-OMe-Phe

III-202 X4 H H H 4-OH-Phe

III-203 X4 H H H 3-NH Phe

III- 204 X4 H H H 3-NHMe-Phe

III- 205 X4 H H H 3-NMe₂-Phe

III- 206 X4 H H H 3-OMe-Phe

III- 207 X4 H H H 3- OH- Phe ]

ひ 9廳 SOOZdf/ェ:) d εε ε ^0/900Z OAV 番号 R¹ R R³ R⁴ R⁸

III- 248 H H XI H 4-NH₂-Phe

III- 249 H H XI H 4-NHMe-Phe

III- 250 H H XI II 4-NMe₂-Phe

III- 251 H H XI H 4-OMe-Phe

III-252 H H XI H 4-OH-Phe

III- 253 H H XI H

III- 254 H H XI H 3-NHMe-Phe

III- 255 H H XI H 3-NMe₂-Phe

III- 256 H H XI H 3-0Me-Phe

III- 257 H H XI H 3 - OH- Phe

III- 258 H H X2 H 4-NH₂-Phe

III- 259 H H X2 H 4-NHMe-Phe

III- 260 H H X2 H 4-NMe₂-Phe

III - 261 H H X2 H 4-OMe-Phe

III-262 H II X2 H 4 - OH- Phe

III-263 H H X2 H 3-NH₂-Phe

III- 264 H H X2 H 3-NHMe-Phe

III- 265 H H X2 H

III- 266 H H X2 H 3-0Me-Phe

III- 267 H H X2 H 3- OH- Phe

III- 268 H H X3 H 4- NH,- Phe

III-269 H H X3 H 4-NHMe-Phe

III- 270 H H X3 H 4-NMe₂- Phe

III- 271 H H X3 H 4-OMe-Phe

III- 272 H H X3 H 4-OH-Phe

III- 273 H H X3 H 3-NH_rPhe

III- 274 H H X3 H 3-NHMe-Phe

III- 275 H H X3 H

III- 276 H H X3 H 3-0Me-Phe

III- 277 H H X3 H 3-0H-P e

III - 278 H H X4 H 4-N¾-Phe

III-279 H H X4 H 4-NHMe-Phe

III- 280 H H X4 H 4-麗 e ₂- Phe

III- 281 H H X4 H 4-OMe-Phe

III - 282 H H X4 H 4-OH-Phe

III- 283 H H X4 H

III- 284 H H X4 H 3-NHMe-Phe

III - 285 H H X4 H

III- 286 H H X4 H 3-0Me-Phe

III - 287 H H X4 H 3-0H-Phe

[0082] 上記化合物のうちで、好まし、ものとしては、 III-1の化合物（化合物 65)、 ΠΙ-2の化合物（化合物 66)、 ΠΙ-3の化合物（化合物 67)を挙げることができる。

[0083] 一般式 (I)等で表される化合物は、後述する実施例の記載、及び Marder M et al, B iochemical and Biophysical Research communications, 223, ύ84— «389, 1996, Marder M et al, Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 7, 2003—2008, 1997などの記載に従って合成することができる。

[0084] 一般式 (I)等で表される化合物は、標識物質によって標識されて、ることが好ま、。標識物質としては、蛍光物質、ァフィユティー物質などを使用してもよいが、放射性核種を使用するのが好ましい。標識に用いる放射性核種の種類は特に限定されず、使用の態様によって適宜決めることができる。例えば、一般式 (I)等で表される化合物をコンピューター断層撮影法 (SPECT)による診断に使用する場合、放射性核種は 9^9mTc、 ⁱ In, ⁶⁷Ga、 ²⁰¹T1、 ¹²³Ι、 ¹³³Xe (好適には、 ^99mTc、 ¹²¾などの γ線放出核種を使用することができる。また、陽電子断層撮影法 (PET)による診断に使用する場合には、 ⁿCゝ ¹³N、 ¹⁵0、 ¹⁸F、 ⁶²Cu、 ⁶⁸Gaゝ ⁷⁶Br (好適には、ゝ ¹³N、 ¹⁵0、 ¹⁸F)などの陽電子放出核種を使用することができる。また、一般式 (I)等で表される化合物をヒト以外の動物に投与する場合には、より半減期の長い放射性核種、例えば、 ¹²⁵ιなどを使用してもよい。放射性核種は、一般式 (I)等で表される化合物の分子中に含まれる形でもよぐまた、一般式 (I)等で表される化合物に結合する形であってもよい。

[0085] 一般式 (I)等で表される化合物の代わりに、医薬上許容される塩を使用することも可能である。医薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩 (ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩）、アルカリ土類金属塩 (カルシウム塩、マグネシウム塩）、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩などを例示できる。

[0086] 本発明の組成物はアミロイド関連疾患の診断に用いられる。ここで、「アミロイド関連疾患」とは、アミロイド j8蛋白の蓄積によって起きる疾患をいい、主にアルツハイマー病を意味するが、ダウン症候群、オランダ型アミロイド一シスを伴う遺伝性脳出血症 (h ereaitary cerebral hemorrhage with amyloidosis一 Dutch type: Hし HWA— D)などの疾患も含まれる。また、一般には「疾患」と認識されない疾患の前駆症状も、本発明における「アミロイド関連疾患」に含まれる。このような疾患の前駆症状としては、アルッハイマ一病の発症前にみられる軽度認知障害 (MCI)などを例示できる。

[0087] 本発明の組成物によるアミロイド関連疾患の診断は、通常、本発明の組成物を診断対象者又は実験動物などに投与し、その後、脳の画像を撮影し、画像における一般式 (I)等で表される化合物の状態 (量、分布等）に基づいて行う。本発明の組成物の投与方法は特に限定されず、化合物の種類、標識物質の種類などに応じて適宜決めることができるが、通常は、皮内、腹腔内、静脈、動脈、又は脊髄液への注射又は点滴等によって投与する。本発明の組成物の投与量は特に限定されず、化合物の種類、標識物質の種類などに応じて適宜決めることができるが、成人の場合、一般式 (I)等で表される化合物を 1日当たり 10— ^ω〜10— ³mg投与するのが好ましぐ 10— ⁸〜10 mg投与するのが更に好ましヽ。 [0088] 上記のように本発明の糸且成物は、通常、注射又は点滴によって投与するので、注射液や点滴液に通常含まれる成分を含んでいてもよい。このような成分としては、液体担体 (例えば、リン酸カリウム緩衝液、生理食塩水、リンゲル液、蒸留水、ポリェチレングリコール、植物性油脂、エタノール、グリセリン、ジメチルスルホキサイド、プロピレンダリコールなど）、抗菌剤、局所麻酔剤（例えば、塩酸プロ力イン、塩酸ジブ力インなど）、緩衝液 (例えば、トリスー塩酸緩衝液、へぺス緩衝液など）、浸透圧調節剤（例えば、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウムなど）を例示できる。

[0089] 本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物は、アミロイド関連疾患の治療薬や予防薬のスクリーニングにも利用できる。例えば、アルッノヽイマ一病などの「疾患」のモデル動物に被験物質を投与した後、前記モデル動物に本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与し、その後、前記モデル動物の脳中に含まれる一般式 (I)等で表される化合物の分布又は量を調べ、その結果、コントロール (被験物質を投与していないモデル動物）との間に有意な差異 (例えば、分布部位の縮小、量の減少など）が検出されれば、被験物質はアミロイド関連疾患の治療薬の候補となり得る。また、軽度認知障害などの「疾患の前駆症状」のモデル動物に被験物質を投与した後、前記モデル動物に本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与し、その後、前記モデル動物の脳中に含まれる一般式 (I)等で表される化合物の分布又は量を調べ、その結果、コントロールとの間に有意な差異 (例えば、分布部位の縮小又は拡大の鈍ィ匕、量の減少又は増大の鈍化など)が検出されれば、被験物質はアミロイド関連疾患の予防薬の候補となり得る。

[0090] また、本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物は、既に効果が確認されているァミロイド関連疾患の治療薬や予防薬の評価にも利用できる。即ち、アミロイド関連疾患のモデル動物に前記疾患の治療薬又は予防薬を投与した後、前記モデル動物に本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与し、その後、前記モデル動物の脳中に含まれる一般式 (I)等で表される化合物の分布又は量を調べ、これにより、前記治療薬や予防薬の評価 (具体的には、有効な投与量、有効な投与方法など)を行う。実施例

[0091] 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。 [0092] 〔実験方法〕

試薬，機器

放射性ヨウ素- 125 (¹²⁵1)はアマシャムバイオサイエンス株式会社製 IODINE- 125 (74 MBq)を用いた。逆相 HPLCはナカライテスタ社製 Cosmosil 5C -ARカラム (4.6 x 150

18

mm)を用いて、超純水（A)とァセトニトリル (B)を A:B = 40:60を溶出溶媒とし、流速 1.0 mL/minで分析した。 1H- NMRは、 Varian Gemini 300を用い、テトラメチルシランを内部標準物質として測定した。質量分析は、 JEOL IMS-DX300を用いて測定した。 Amy loid β Protein (Human, 1—40) [HCl form]及び Amyloid β Protein (Human, 1—42) [TF A form]はペプチド研究所より購入し、その他の試薬は特級試薬を用いた。

[0093] (1)フラボン誘導体の合成

[0094] 4-ニトロ安息呑酸 2-ァセチル- 4-ブロモフニルエステルの合成

氷浴中、 4-塩化-トロベンゾィル (1.00 g, 4.65 mmol)のピリジン溶液 (20 mL)に 5，-ブロモ- 2，-ヒドロキシァセトフエノン（ィ匕合物 1) (863 mg, 4.65 mmol)をカ卩えた。室温で 30 分間反応させた後、氷冷下 1 N塩酸へ注ぎ、激しく攪拌させた。析出した沈澱を濾取し、精製水で洗浄後、目的物である 4--トロ安息香酸 2-ァセチル -4-ブロモフエ-ルエステル（化合物 2)を得た。収量 1.57 g (収率： 92.7%) ^ NMR (300 MHz, CDC1 ) δ

3

8.37 (s, 4H), 8.00 (s, IH), 7.76-7.72 (m, IH), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, IH), 2.55 (s, 3H ). MS m/z 365 (MH

[0095] 1- (5-ブロモ -2-ヒドロキシフエ二ル)- 3- (4-ニトロフエニル)プロパン- 1.3-ジオンの合成

化合物 2 (2.31 g, 6.34 mmol)をピリジン (40 mL)に溶解し、 50°Cまで加熱した。粉砕した水酸ィ匕カリウム (530 mg, 9.45 mmol)をカ卩え、 15分間撹拌後、氷冷し、 10%酢酸溶液を加えた。析出した淡黄色の沈澱を濾取し、目的物であるト(5-ブロモ -2-ヒドロキシフエ-ル)- 3- (4-二トロフエ-ル)プロパン- 1,3-ジオン（ィ匕合物 3)を得た。収量 2.01 g (収率： 87.1%) NMR(300 MHz, CDC1 ) δ 11.85 (s, IH), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H),

3

8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.88 (s, IH), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.83 (s, 2H). MS m/z 365 (MH").

[0096] 6-ブロモ -4， -ニトロフラボンの合成

化合物 3 (2.00 g, 5.49 mmol)、濃硫酸 (0.5 mL)、酢酸 (40 mL)の混液を 1時間加熱還流した。室温に戻した後、氷片を反応溶液に加え、析出した結晶を濾取し、目的物である 6-ブロモ -4，--トロフラボン（ィ匕合物 4)を得た。収量 1.79 g (収率： 94.2%) MS m/z 347 (MH⁺).

[0097] 6-ブロモ -4， -アミノフラボンの合成

化合物 4 (100 mg, 0.289 mmol)のエタノール（7 mL)溶液に、撹拌しながら塩化スズ (II) (275 mg, 1.45 mmol)をゆっくり加え、 1時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (50 mL)をカ卩え、酢酸ェチル 50 mL (25 mL x 2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物である 6-ブロモ -4' -アミノフラボン (ィ匕合物 5)を黄色結晶として得た。収量 77 mg (収率: δ Β ) ¹!"! NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 8.36 (s, IH), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.7

3

2 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (s, IH), 4.15 (s, 2H). MS m/z 317 (MH .

[0098] 6-ブロモ -4 ' -メチルアミノフラボンの合成

化合物 5 (300 mg, 0.949 mmol)とパラホルムアルデヒド（154 mg, 5.13 mmol)のメタノール溶液（15 mL)に撹拌しながらナトリウムメチラートメタノール溶液 (0.27 mL)をゆつくり滴下した。 1時間加熱還流後、水素化ホウ素ナトリウム（180 mg, 4.75 mmol)を固体のまま少しずつ加えて、さらに 2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル /へキサン（ 3 / 5 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である 6-ブロモ -4，-メチルアミノフラボン (ィ匕合物 6)を得た。収量 121 m g (収率： Βδ.θ ) ¹!"! NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 8.31 (s, IH), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.39 (

3

d, J = 8.7 Hz, IH), 6.62-6.66 (m, 3H), 4.18 (s, IH). 2.91 (s, 3H).

[0099] 6-ブロモ -4， -ジメチルアミノフラボンの合成

化合物 5 (75 mg, 0.237 mmol)とパラホルムアルデヒド（71.1 mg, 2.37 mmol)の酢酸溶液（10 mL)に水素化シァノホウ素ナトリウム（74.5 mg, 1.19 mmol)を撹拌しながらゆつくり加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 50 mLを加え、クロ口ホルム 50 mL (25 mL x 2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物である 6-ブロモ -4，-ジメチルアミノフラボン (ィ匕合物 7)を黄色結晶として得た。収量 70 mg (収率： δδ.Τ ) ¹!"! NMR (300 MHz, CDC1 ) δ

3

8.34 (s, IH), 7.72-7.82 (m, 3H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.70-6.77 (m, 3H), 3.08 ( s, 6H). MS m/z 345 (M⁺).

[0100] 6- (トリブチルスタニル )-4， -メチルアミノフラボンの合成

化合物 6 (286 mg, 0.866 mmol)のジォキサン溶液 (21 mL)に、ビス（トリブチルスズ）（ 0.55 mL)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (41 mg, 0.035mmol)、トリェチルァミン（7 mL)を加え、 90°Cで 6時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル /へキサン（ 1 I 4 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である 6- (トリプチルスタ-ル )-4，-メチルアミノフラボン (ィ匕合物 8)を得た。収量 1 74 mg (収率： S?^ ) ¹!"! NMR(300 MHz, CDCl ) δ 8.30 (s, IH), 7.65-7.78 (m, 3H), 7

3

.46 (d, J = 9.0 Hz, IH), 4.14(s, IH), 2.92 (s, 3H), 0.86-1.35 (m, 27H). MS m/z 541 (MH .

[0101] 6- (トリブチルスタニル )-4， -ジメチルアミノフラボンの合成

化合物 7 (200 mg, 0.58 mmol)のジォキサン溶液 (20 mL)に、ビス（トリブチルスズ）（ 0.5 mL)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (45 mg)、トリェチルァミン（6 mL) を加え、 90°Cで 6時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン (1/2)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である 6-（トリブチルスタ-ル )-4， -ジメチルアミノフラボン (ィ匕合物 9)を得た。収量 54 mg (収率： 16.8%) ^JH NMR(300 MHz, CDCl ) δ 8.30 (s, IH), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71-7.7

3

5 (m, IH), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.72-6.77 (m, 3H), 0.86—1.56 (m, 27H). MS m/ z 555 (MH^.

[0102] 6-ョード -4，-メチルアミノフラボンの合成

ィ匕合物 8 (100 mg, 0.185 mmol)のクロ口ホルム溶液 (20 mL)に、ヨウ素のクロ口ホルム溶液 (1.5 mL, 1 M)を室温でカ卩えた。室温で 10分間反応した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL)を加え、反応を終了させた。クロ口ホルム層を分液し、硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチル /へキサン（ 1 I 2 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である 6-ョード -4' -メチルアミノフラボン (化合物 10)を得た。収量 20 mg (収率： 28.7%) 1H NMR(300 MHz, CDCl ) δ 8.53 (s,

3

IH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 10.8 Hz, IH), 6 .64-6.69 (m, 3H), 4.15 (s, IH), 2.93 (s, 3H). MS m/z 377 (M⁺). ψ^ > ^ ^^ - ₍f-^ -9 [90 TO]

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ひ 9廳 SOOZdf/ェ:) d 0ャ ε ^0/900Z OAV 熱還流した。室温に戻した後、氷片を反応溶液に加え、析出した結晶を濾取し、目的物である 6-ブロモ -4，-メトキシフラボン (ィ匕合物 15)を得た。収量 2.01 g (収率： 79.4 %) 1H NMR(300 MHz, CDC1 ) δ 8.35 (s, IH), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J =

3

9.0 Hz, IH), 7.45 (d, J = 9.3 Hz, IH), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75 (s, IH), 3.90 ( s, 3H).

[0107] 6-ブロモ -4， -ヒドロキシフラボンの合成

化合物 15 (400 mg, 1.21 mmol)のジクロロメタン（215 mL)溶液に、氷冷下、撹拌しながら三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（12 mL)をゆっくり加え、時間反応を行った。反応終了後、反応溶液に精製水 (100 mL)を加え、ジクロロメタン層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 2 I 5 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である 6-ブロモ -4 ，-ヒドロキシフラボン（ィ匕合物 16)を得た。収量 50 mg (収率： .Ι ) ¹!"! NMR(300 MH z, CDC1 ) δ 10.38 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.97-8.00 (m, 3H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, IH)

3

, 6.93-6.96 (m, 3H).

[0108] 6- (トリブチルスタニル )-4， -メトキシフラボンの合成

化合物 15 (500 mg, 1.51 mmol)のジォキサン溶液 (36 mL)に、ビス（トリブチルスズ） (0.95 mL)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (72 mg, 0.0623 mmol),トリェチルァミン（12 mL)を加え、 90°Cで 10時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 I 10 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である 6- (トリブチル )-4， -メトキシフラボン (ィ匕合物 17)を得た。収量 562 m g (収率： 68.8%) 1H NMR(300 MHz, CDC1 ) δ 8.31 (s, IH), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.68—

3

7.75 (m, IH), 7.56 (s, IH), 7.02-7.05 (m, 2H), 6.77 (s, IH), 3.90 (s, 3H), 0.86—1.57 (m, 27H). MS m/z 542 (MH⁺).

[0109] 6- (トリブチルスタニル )-4， -ヒドロキシフラボンの合成

化合物 16 (50 mg, 0.158 mmol)のジォキサン溶液 (4.5 mL)に、ビス（トリブチルスズ） (0.1 mL)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (7.5 mg)、トリェチルァミン（1.5 m L)を加え、 90°Cで 17時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 I 5 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である 6- (トリブチルスタ-ル )-4， -ヒドロキシフラボン (ィ匕合物 18)を得た。収量 36 mg (収 ^:43.3%) ^JH NMR(300 MHz, CDC1 ) δ 8.31 (s, IH), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50

3

-7.55 (m, IH), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, IH), 6.31 (s, IH), 0.86—1.59 (m, 2 7H). MS m/z 527 (M

[0110] 6-ョード -4，-メトキシフラボンの合成

化合物 17 (450 mg, 0.831 mmol)のクロ口ホルム溶液 (87 mL)に、ヨウ素のクロ口ホルム溶液 (5 mL, 1 M)を室温でカ卩えた。室温で 30分間反応した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL)をカ卩え、反応を終了させた。クロ口ホルム層を分液し、硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 I 7 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である 6-ョード -4，-メトキシフラボン（化合物 19)を得た。収量 227 mg (収率： 72.2%) NMR(300 MHz, CDC1 ) δ 8.55 (s,

3

IH), 7.86-7.93 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (s,

IH), 3.90 (s, 3H). MS m/z 378 (M⁺).

[0111] 6-ョード -4 ' -ヒドロキシフラボンの合成

化合物 19 (185 mg, 0.489 mmol)のジクロロメタン（85 mL)溶液に、氷冷下、撹拌しながら三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 (4.9 mL)をゆっくり加え、 30時間反応を行つた。反応終了後、反応溶液に精製水 (80 mL)を加え、ジクロロメタン層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 I 4

)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である 6-ョード -4' -ヒドロキシフラボン（ィ匕合物 20)を得た。収量 79 mg (収率： ^ ）¹!"! NMR(300 MHz , DMSO ) δ 10.37 (s, IH), 8.27 (s, IH), 8.28—8.30 (m, IH), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H)

6

, 7.61 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.93—6.95 (m, 3H). MS m/z 364 (M .

[0112] 4-ニトロ安息香酸 2-ァセチル- 4-メトキシフエニルエステルの合成

氷浴中、 4-塩化-トロベンゾィル (1.72 g, 9.26 mmol)のピリジン溶液 (20 mL)に 5，-メトキシ -2，-ヒドロキシァセトフエノン（1.5 g, 9.03 mmol)をカ卩えた。室温で 30分間反応させた後、氷冷下 1 N塩酸へ注ぎ、激しく攪拌させた。析出した沈澱を濾取し、精製水で洗浄後、目的物である 4--トロ安息香酸 2-ァセチル -4-メトキシフエ-ルエステル（化合物 21)を得た。収量 2.49 g (収率: 87.4%) [0113] 1- (5-メトキシ- 2-ヒドロキシフエ二ル)- 3- (4-ニトロフエニル)プロパン- 1,3-ジオンの合成

化合物 21 (3.01 g, 9.55 mmol)をピリジン (50 mL)に溶解し、 50°Cまで加熱した。粉砕した水酸ィ匕カリウム (2.53 g, 45.1 mmol)をカ卩え、 15分間撹拌後、氷冷し、 10%酢酸溶液を加えた。析出した淡黄色の沈澱を濾取し、目的物であるト(5-メトキシ -2-ヒドロキシフエ-ル)- 3- (4-二トロフエ-ル)プロパン- 1,3-ジオン（化合物 22)を得た。収量 2.93 g (収率：⁹⁷.⁴%)

[0114] 6-メトキシ- 4，-ニトロフラボンの合成

化合物 22 (2.92 g, 9.26 mmol)、濃硫酸 (1 mL)、酢酸 (50 mL)の混液を 1時間加熱還流した。室温に戻した後、氷片を反応溶液に加え、析出した結晶を濾取し、目的物である 6-メトキシ -4，--トロフラボン (ィ匕合物 23)を得た。収量 2.31 g (収率： 84.1%)

[0115] 6-メトキシ- 4，-アミノフラボンの合成

化合物 23 (520 mg, 1.75 mmol)のエタノール（30 mL)溶液に、撹拌しながら塩化スズ (II) (3.32 g, 17.5 mmol)をゆっくり加え、 1時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (150 mL)をカ卩え、酢酸ェチル 50 mL (150 mL)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物である 6-メトキシ -4 ' -アミノフラボン (ィ匕合物 24)を黄色結晶として得た。収量 360 mg (収率:ァ ) ¹!"! N MR (300 MHz, DMSO-d ) δ 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69-7.70 (m, 1H), 7.38-7.42

6

(m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.86 (s, 2H).

[0116] 6-メトキシ -4， -ジメチルアミノフラボンの合成

化合物 24 (630 mg, 2.36 mmol)とパラホルムアルデヒド（707 mg, 23.6 mmol)の酢酸溶液（30 mL)に水素化シァノホウ素ナトリウム（891 mg, 14.1 mmol)を撹拌しながらゆつくり加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 50 mLを加え、クロ口ホルム 50 mL (25 mL x 2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物である 6-メトキシ- 4' -メチルアミノフラボン (ィ匕合物 25)を黄色結晶として得た。収量 450 mg (収率： 64.6%) 1H NMR(300 MHz, CDC1

3

) δ 8.31 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62—6.66 (m, 3H), 4. 18 (s, 1H). 2.91 (s, 3H). [0117] 6-メトキシ -4， -メチルアミノフラボンの合成

化合物 24 (270 mg, 1.01 mmol)とパラホルムアルデヒド（152 mg, 5.05 mmol)のメタノール溶液（15 mL)に撹拌しながらナトリウムメチラートメタノール溶液 (0.27 mL)をゆつくり滴下した。 1時間加熱還流後、水素化ホウ素ナトリウム（306 mg, 8.08 mmol)を固体のまま少しずつ加えて、さらに 2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル /へキサン（ 1/ 1 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である 6-ブロモ -4，-メチルアミノフラボン (ィ匕合物 26)を得た。収量 120 mg (収率：）¹!"! NMR(300 MHz, CDCl ) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (m, IH

3

), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.22-7.26 (m, IH), 6.65—6.69 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.9 3 (s, 3H).

[0118] 6-ヒドロキシ -4， -ジメチルアミノフラボンの合成

化合物 25 (200 mg, 0.68 mmol)のジクロロメタン（50 mL)溶液に、氷冷下、撹拌しな力 Sら三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 (5 mL)をゆっくり加え、時間反応を行った。反応終了後、反応溶液に精製水 (100 mL)を加え、ジクロロメタン層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロ口ホルム Zメタノール（ 20 / 1 ) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である 6-ヒドロキシ- 4，-ジメチルアミノフラボン（ィ匕合物 27)を得た。収量 25 mg (収率：。）¹!"! NMR(30 0 MHz, DMSO-d ) δ 9.94 (s, IH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (m, IH), 7.19-7.2

6

2 (m, IH), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.73 (s, IH), 3.03 (s, 6H).

[0119] 6-ヒドロキシ -4， -メチルアミノフラボンの合成

化合物 26 (270 mg, 0.96 mmol)のジクロロメタン（20 mL)溶液に、氷冷下、撹拌しな力 Sら三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 (5 mL)をゆっくり加え、時間反応を行った。反応終了後、反応溶液に精製水 (100 mL)を加え、ジクロロメタン層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロ口ホルム Zメタノール（ 20 / 1 ) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である 6-ヒドロキシ- 4' -メチルアミノフラボン（ィ匕合物 28)を得た。収量 15 mg (収率： δ.δ ) ¹!"! NMR(300 M Hz, DMSO-d ) δ 9.92 (s, 1H),7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7Hz, IH), 7.3

6

0 (m, IH), 7.18-7.22 (m, IH), 6.64—6.67 (m, 3H), 2.76 (s, 3H). (2)カルコン誘導体の合成

[0120] (E)-l-(3-ブロモフエ二ル)- 3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル)プロパン- 2-ェン -1- オンの合成

3-ブロモアセトフエノン 1.99 g (10 mmol)をエタノール (10 mL)に溶解し、 10%水酸化カリウム水溶液 (30 mL)に氷冷下カ卩えた。 15分間撹拌後、 0 -バニリン 1.52 g (10 mm ol)を固体のまま加え、さらに氷冷下 15分間撹拌した。室温に戻し、 4時間撹拌した後、析出した結晶を吸引濾過し、ろ液を減圧留去し、酢酸ェチル Zへキサン（1Z4)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的物である化合物 29を得た。収量 470 mg (収率 14.1%)。 'H NMR(300 MHZ, CDCl ) 6 8.14 (s, IH), 8.04 (d, J = 1

3

5.9 Hz, IH), 7.90-7.98 (m, IH), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, IH), 7.15-7.20 ( m, IH), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.31 (s, IH), 3.94 (s, 3H).

[0121] (E)-l-(3- (トリブチルスタ-ル)フエ-ル)- 3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ-ル)プロパン -2-ェン -1-オンの合成

化合物 29 (370 mg, 1.11 mmol)のジォキサン溶液 (10 mL)に、ビス（トリブチルスズ）（ 1 mL)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (75 mg)、トリェチルァミン（5 mL)を加え、 12時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン ( 1 I 9)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である化合物 30を得た。収量 161 mg (収率： 26.7%) NMR(300 MHz, CDCl ) 6 8.10 (s, IH),

3

8.03 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.90—7.95 (m, IH), 7.73 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.62-7.68 ( m, IH), 7.41-7.49 (m, IH), 7.15-7.20 (m, IH), 6.87—6.89 (m, 2H), 6.24 (s, IH), 3,9 4 (s, 3H), 0.86-1.65 (m, 27H).

[0122] (E)- 3- (4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル)- 1- (3-ョードフエニル)プロパン- 2-ェン- 1-ォンの合成

ィ匕合物 30 (150 mg, 0.28 mmol)のクロロホノレム溶液 (15 mL)に、ヨウ素のクロロホノレム溶液 (2 mL, 1.1 mM溶液)を室温でカ卩えた。室温で 30分間反応した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL)をカ卩え、反応を終了させた。クロ口ホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 / 5 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物 31を得た。収量 47 mg (収率： 44.8%)

[0123] (E)-l- (4-ブロモフエ二ル)- 3- (4-ニトロフエニル)プロパン- 2-ェン- 1-オンの合成

4-ブロモアセトフエノン 1.99 g (10 mmol)をエタノール (10 mL)に溶解し、 10%水酸化カリウム水溶液 (30 mL)に氷冷下カ卩えた。 15分間撹拌後、 4 -トロベンズアルデヒド 1.51 g (10 mmol)を固体のままカ卩え、さらに氷冷下 15分間撹拌した。室温に戻し、 4 時間撹拌した後、酢酸ェチル (50 mL)を加え、析出した結晶を吸引濾過し、酢酸ェチルで十分洗い、目的物である化合物 32を得た。収量 1.27 g (収率 38.2%)

[0124] (E)- 3- (4-ァミノフエ二ル)- 1- (4-ブロモフエニル)プロパン- 2-ェン- 1-オンの合成

化合物 32 (1.0 g, 3.01 mmol)のエタノール（15 mL)溶液に、撹拌しながら塩化スズ ( II) (5.0 g, 26.4 mmol)をゆっくり加え、 2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (150 mL)をカ卩え、酢酸ェチル 50 mL (150 mL)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 I 3 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物 33を得た。収量 556 mg (収率： 61.1%)

[0125] (E)-l- (4-ブロモフエ二ル)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエニル)プロパン- 2-ェン- 1-オンの化合物 33 (250 mg, 0.83 mmol)とパラホルムアルデヒド（400 mg, 13.4 mmol)の酢酸溶液（15 mL)に水素化シァノホウ素ナトリウム（250 mg, 3.98 mmol)を撹拌しながらゆつくり加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 50 mLを加え、クロ口ホルム 50 mL (25 mL x 2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 I 12 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物 34を得た。収量 236 mg (収率： 86.1%)

[0126] (E)-l- (4- (トリブチルスタニル)フエ二ル)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエニル)プロパン- 2- ェン -1-オンの合成

化合物 34 (220 mg, 0.67 mmol)のジォキサン溶液 (10 mL)に、ビス（トリブチルスズ） (1 mL)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (84 mg)、トリェチルァミン（5 mL)を加え、 2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 I 18 )を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物である化合物 35を得た。収量 43 mg (収率： 11.9%) 1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.91 (d, J = 9.

3

0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.51-7.65 (m, 3H), 7.35 (d ,J = 15.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H), 0.88—1.59 (m, 27H).

[0127] (E)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエ二ル)- 1- (4-ョードフエニル)プロパン- 2-ェン- 1-オンのィ匕合物 35 (4 mg, 0.07 mmol)のクロ口ホルム溶液 (5 mL)に、ヨウ素のクロ口ホルム溶液 (2 mL, 1.1 mM溶液)を室温で加えた。室温で 30分間反応した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL)をカ卩え、反応を終了させた。クロ口ホルム層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 I 9 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物 36を得た。収量

13 mg (収率： ΑΘ.Θ ) ¹!"! NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.82-7.88 (m, 3H), 7.71-7.78 (m,

3

2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H).

[0128] (3)スチリルクロモン誘導体の合成

[0129] (E)- 2-ァセチル -4-ブロモフエ-ル 1 3- (4--トロフエ-ル)ァクリレイトの合成

4--トロケィ皮酸クロリド (545 mg, 2.58 mmol)のピリジン溶液 (10 mL)に 5-ブロモ -2- ヒドロキシァセトフエノン (500 mg, 2.58 mmol)をカ卩えた。室温で 60分反応させた後、氷冷下 1 N塩酸に注ぎ、激しく撹拌させた。析出した沈殿を瀘取し、精製水で洗浄後、目的物である化合物 37を得た。収量 1.073 g (収率 99.2%). ^JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 8.29(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 4H), 7.10 (d,

3

J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 16.2 Hz, 1H).

[0130] 1- (5-ブロモ -2ヒドロキシフエ-ル)- 5- (4-二トロフエ-ル)ベント- 4-ェン- 1 ,3-ジオンの化合物 37(500 mg, 1.28 mmol)をピリジン (12 mL)に溶解し、 50°Cまで加熱した。粉砕した水酸ィ匕カリウム (0.22 g, 3.84 mmol)をカ卩え、 30分間撹拌後、氷冷し、 10%酢酸溶液を加えた。析出した淡黄色の沈殿を瀘取し、目的物 38を得た。収量 410 mg (収率 8 2.0%). [0131] 6-ブロモ -4，-ニトロスチリルクロモンの合成

化合物 38(860 mg,2.20 mmol)、濃硫酸 (1.2 mL)、酢酸 (15 mL)の混液を 1時間加熱還流した。室温に戻した後、氷片を反応溶液に加え、析出した結晶を瀘取し、目的物 39を得た。収量 790 mg (収率 94.0%)

[0132] 6-ブロモ -4，-アミノスチリルクロモンの合成

化合物 39(361 mg,0.97 mmol)のエタノール (30 mL)溶液に、撹拌しながら塩化スズ (I 1X1.287 g, 4.74 mmol)をゆっくり加え、 2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (100 mL)をカ卩え、酢酸ェチル 100 mLで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物 40を得た。収量 210 mg (収率 6 3.3%) ^JH NMR (300 MHz.CDCl ) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz), 7.71(dd, 1H), 7.47-7.38 (

3

m, 4H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 15.9 Ηζ,ΙΗ), 6.25 (s,lH), 3.99(s, 2H).

[0133] 6-ブロモ -4' -メチルアミノスチリルクロモンの合成

化合物 40(710 mg, 2.07 mmol)とパラホルムアルデヒド (231 mg,7.70 mmol)のメタノール溶液 (15 mL)に撹拌しながらナトリウムメチラートメタノール溶液 (0.45 mL)をゆつくり滴下した。 1時間加熱還流後、水素化ホウ素ナトリウム (270 mg, 7.13 mmol)を固体のまま少しずつ加えて、さらに 2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をクロ口ホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物 41を得た。収量 690 mg (収率 96%) 'H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.7

3

1 (dd, 1H), 7.45-7.29 (m, 4H), 6.61—6.56 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 2.89 ( s, 3H). MS m/z 355.

[0134] 6-ブロモ -4， -ジメチルアミノスチリルクロモンの合成

化合物 40(194 mg, 0.567 mmol)をとパラホルムアルデヒド (170 mg, 5.67 mmol)の酢酸溶液 (10 mL)に水素化シァノホウ素ナトリウム (214 mg, 3.40 mmol)を撹拌しながらゆつくり加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 50 mLをカ卩え、クロ口ホルム 50 mLで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し化合物 42を得た。収量 0.15g (収率 71.5%) 1H NMR (300MHz, CDCl ) δ 8.31(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.7Hz,

3

1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.04 (s, 6H). MS m/z 371.

[0135] 6- (トリブチルスタニル )-4， -アミノスチリルクロモンの合成

化合物 40(242 mg, 0.707 mmol)のジォキサン溶液 (12 mL)に、ビス (トリブチルスズ )（ 0.5 mL)、テトラトリフエ-ルホスフィンパラジウム (40 mg, 0.034 mmol),トリェチルァミン (8 mL)を加え、 90°Cで 6時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル / へキサン (2/3)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物 43を得た。収量 220 mg (収率 56.3%) 'H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 8.28 (s, IH), 7.74 (d,

3

J = 8.1 Hz, IH), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.27 (s, IH), 4.07 (s, 2H), 0.86—1.54 (m, 27H). MS m /z 496.

[0136] 6- (トリブチルスタニル )-4， -メチルアミノスチリルクロモンの合成

化合物 41(300 mg,0.84 mmol)のジォキサン溶液 (10 mL)に、ビス (トリブチルス ) (0. 6 mL)、テトラトリフエ-ルホスフィンパラジウム (41 mg, 0.035 mmol),トリェチルァミン (7 mL)を加え、 90°Cで 6時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル /へキサン (1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物 44を得た。収量 204 mg (収率 42.8%) 'HNMR (300 MHz, CDC1 ) δ 8.28 (s, IH), 7.74 (d, IH)

3

, 7.54-7.43 (m,4H), 6.62—6.57 (m, 3H), 6.26 (s, IH), 4.11 (s, IH), 2.89 (s, 3H), 0.8 6-1.52 (m, 27H). MS m/z 567.

[0137] 6- (トリブチルスタニル )-4， -ジメチルアミノスチリルクロモンの合成

化合物 42(150 mg, 0.405 mmol)のジォキサン溶液 (10 mL)に、ビス (トリブチルスズ )（ 0.3 mL)、テトラトリフエ-ルホスフィンパラジウム (20 mg, 0.017 mmol),トリェチルァミン (5 mL)を加え、 90°Cで 6時間加熱した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル / へキサン (1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物 45を得た。収量 220 mg (収率 37.4%) ^JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 8.23 (s, IH), 7.74 (dd

3

, IH), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.42 (d, IH), 6.71 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.56 (d, J = 15.8 H z, IH), 6.27 (s, IH), 3.04 (s, 6H), 0.86—1.74 (m, 27H). MS m/z 580.

[0138] 6-ョード -4，-アミノスチリルクロモンの合成

化合物 43(220 mg, 0.398 mmol)をクロ口ホルム 5 mLに溶解し、撹拌下ヨウ素のクロ

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3

Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 6.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3 .87 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).

[0142] 1- (5-メトキシ- 2ヒドロキシフエ二ル)- 5- (4-ニトロフエニル)ベント- 4-ェン- 1,3-ジオンの合成

化合物 49 (126 mg, 3.19 mmol)をピリジン (20 mL)に溶解し、 50°Cまで加熱した。粉砕した水酸ィ匕カリウム (0.4 g, 1.11 mmol)をカ卩え、 30分間撹拌後、氷冷し、 10%酢酸溶液を加えた。析出した淡黄色の沈殿を瀘取し、目的物 50を得た。収量 902 mg (収率 72.0%) ^JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.72—7.69 (m, 4H),

3

7.14-7.12 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.83 (s, 3H).

[0143] 6-メトキシ- 4-ニトロスチリルクロモンの合成

化合物 50(900 mg, 2.64 mmol),濃硫酸 (1.0 mL)、酢酸 (30 mL)の混液を 1時間加熱還流した。室温に戻した後、氷片を反応溶液に加え、析出した結晶を瀘取し、目的物 51を得た。収量 810 mg (収率 90.0 %)

[0144] 6-メトキシ- 4-アミノスチリルクロモンの合成

化合物 51 (830 mg, 2.57 mmol)のエタノール (25 mL)溶液に、撹拌しながら塩化スズ

(II) (2.5 g, 1.32 mmol)をゆっくり加え、 2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (50 mL)をカ卩え、クロ口ホルム 50 mLで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物 52を得た。収量 510 mg (収率 61.4

%) .

[0145] 6-メトキシ- 4-メチルアミノスチリルクロモンの合成

化合物 52(500 mg,1.7 mmol)とパラホルムアルデヒド (262 mg, 8.72 mmol)のメタノール溶液 (15 mL)に撹拌しながらナトリウムメチラートメタノール溶液 (0.46 mL)をゆっくり滴下した。 1時間加熱還流後、水素化ホウ素ナトリウム (310 mg, 8.18 mmol)を固体のまま少しずつ加えて、さらに 2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をクロ口ホルムを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物 53を得た。収量 179 mg (収率 34.4 %) [0146] 6-メトキシ- 4-ジメチルアミノスチリルクロモンの合成

化合物 52(270 mg, 0.92 mmol)をパラホルムアルデヒド (300 mg, 9.99 mmol)の酢酸溶液 (15 mL)に水素化シァノホウ素ナトリウム (314 mg, 5.02 mmol)を撹拌しながらゆつくり加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 50 mLをカ卩え、クロ口ホルム 50 mLで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し化合物 54を得た。収量 0.20 g (収率 70.9 %) ^JH NMR (300 MHz, CDCl

3

) δ 7.56 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.25 (d, IH), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.24 (s, IH), 3.89 (s, 3H), 3.02 (s, 6H).

[0147] 6-ヒドロキシ- 4-アミノスチリルクロモンの合成

化合物 52(270 mg, 0.92 mmol)をジクロロメタン 40 mLに溶解させ、氷冷下三臭化ホゥ素ジクロロメタン溶液 4.6 mLをゆっくり加えた。氷上で時間反応させた後、反応液を少量ずつ氷水に加え、ジクロロメタン層と水層で分液抽出し目的物 55を得た。収量 1 12 mg (収率 40.9 %) ^JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ 9.29 (s, IH), 7.55-7.42 (m, 3H),

3

7.39-7.28 (m, 3H), 6.78 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.68 (d, IH), 6.24, (s,lH), 5.91 (s, 2 H).

[0148] 6-ヒドロキシ- 4-メチルアミノスチリルクロモンの合成

化合物 53(179 mg, 0.58 mmol)をジクロロメタン 25 mLに溶解させ、氷冷下三臭化ホゥ素ジクロロメタン溶液 2.9 mLをゆっくり加えた。氷上で時間反応させた後、反応液を少量ずつ氷水に加え、ジクロロメタン層と水層で分液抽出し目的物 56を得た。収量 1 2 mg (収率 7.1 %) ^JH NMR (300MHz, CDCl ) δ 9.92 (s,lH), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.28

3

(d, 2H), 7.19 (dd, IH), 6.81 (d, J = 15.9 Hz, IH), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25 (s,

IH), 3.23 (s, IH), 2.52 (s, 3H).

[0149] 6-ヒドロキシ- 4-ジメチルアミのスチリルクロモンの合成

化合物 54 (160 mg, 0.522 mmol)をジクロロメタン 25 mLに溶解させ、氷冷下三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 2.9 mLをゆっくり加えた。氷上で時間反応させた後、反応液を少量ずつ氷水に加え、ジクロロメタン層と水層で分液抽出し目的物 57を得た。収量 80 mg (収率 52.4 %) ^JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ 7.56— 7.52(m, 3H), 7.27-7.22 (

3

m, 3H), 6.87 (d, J = 17.7 Hz, IH), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.26 (s, IH), 2.99 (s,6H ).

[0150] (4)クマリン誘導体の合成

[0151] 6-ブロモ -3- (4-ニトロフエニル)クマリンの合成

5-ブロモサリチルアルデヒド（300 mg, 1.5 mmol)、 p- -トロフエ-ル酢酸（280 mg, 1. 6 mmol)、 2-塩化- 1-メチルピリジ-ゥムョージド（770 mg, 3.0 mmol)をァセトニトリル（ 15 mL)に溶解させた。トリェチルァミン (0.5 mL)をカ卩えた後、加熱還流を 3時間行つた。反応溶媒を減圧留去した後、半固体状の残渣に希塩酸を加えて吸引濾過、沈殿を濾取し、目的物 58を得た。収量 300 mg (収率 57.8%) .

[0152] 6-ブロモ -3- (4-ァミノフエニル)クマリンの合成

化合物 58 (150 mg, 0.43 mmol)をエタノール（25 mL)に溶解させ、塩化スズ (II) (380 mg, 2 mmol)をカ卩えて加熱還流を 2時間行った。反応溶媒を減圧留去した後、 0.1 N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出を行った。酢酸ェチル相を回収し、酢酸ェチルを減圧留去して目的物 59を得た。収量 100 mg (収率了）¹!"! NMR(300 MHz, CDC1 ) δ 7.63 (m, 2Η), 7.55 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J =

3

8.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H).

[0153] 6-ブロモ -3- (4-メチルアミノフエ-ル)クマリンの合成

化合物 59 (150 mg, 0.47 mmol)をメタノール（4.4 mL)に溶解させ、パラホルムアルデヒド（77 mg, 2.66 mmol)とナトリウムメチラートメタノール溶液（0.15 mL)を加え加熱還流を行った。 0.5時間後、水素化ホウ素ナトリウム（95 mg, 2.5 mmol)を少しずつ加えて、さらに 2時間還流を行った。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（1Z2)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、目的物 60を得た。収量 32 mg (収率 21%) NMR(300 MHz, CDC1 ) δ 7.62 (s, 1Η), 7.59 (d, J = 6

3

• 9Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 2.88 (s, 3H).

[0154] 6-ブロモ -3- (4-ジメチルァミノフエニル)クマリンの合成

化合物 60 (160 mg, 0.5 mmol)を酢酸（6.5 mL)に溶解させ、パラホルムアルデヒド（ 157 mg, 5.4 mmol)を加えて加熱還流を行った。 0.5時間後、反応溶液を常温まで冷却し、シァノ水素化ホウ素ナトリウム（190 mg, 3.0 mmol)をカ卩ぇ室温で 4時間後撹拌し /vu/ O ί sosooifcld SPS090SAV9

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( J()/S 09Ϊ0609 ¾SHHS ZsΙ - -... [0158] 6-ョード -3- (4-ァミノフエニル)クマリンの合成

化合物 62 (50 mg, 0.095 mmol)をクロ口ホルム（5 mL)に溶解させ、ヨウ素のクロロホルム溶液 (3 mL, 1 M)を加えた。室温で 10分間反応させた後、飽和亜硫酸水素ナトリゥム水溶液（10 mL)をカ卩えて反応を終了させた。クロ口ホルム相を回収し、クロ口ホルムを減圧留去後、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（1Z1)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物 65を得た。収量 30 mg (収率 87%)

[0159] 6-ョード -3- (4-メチルァミノフエニル)クマリンの合成

化合物 63 (40 mg, 0.074 mmol)をクロ口ホルム（5 mL)に溶解させ、ヨウ素のクロロホルム溶液 (3 mL, 1 M)を加えた。室温で 10分間反応させた後、飽和亜硫酸水素ナトリゥム水溶液（10 mL)をカ卩えて反応を終了させた。クロ口ホルム相を回収し、クロ口ホルムを減圧留去後、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（1Z2)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物 66を得た。収量 20 mg (収率 72%) . MSm/z 377

[0160] 6-ョード -3- (4-ジメチルァミノフエニル)クマリンの合成

化合物 64 (30 mg, 0.054 mmol)をクロ口ホルム（5 mL)に溶解させ、ヨウ素のクロロホルム溶液 (3 mL, 1 M)を加えた。室温で 10分間反応させた後、飽和亜硫酸水素ナトリゥム水溶液（10 mL)をカ卩えて反応を終了させた。クロ口ホルム相を回収し、クロ口ホルムを減圧留去後、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（1Z4)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物 67を得た。収量 20 mg (収率 95%) MSm/z 391.

[0161] (5)ヨウ素標識実験

トリスズブチル前駆体（1 mg/mL)のエタノール溶液 50 μ Lと 1 Ν塩酸 50 μ L Na[¹² ⁵I]I (1-5 μ Ci)をガラスバイアルにいれ、最後に過酸化水素水 50 μ L (3% W/V)をカロえた。 10分間室温で放置した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 100 μ Lを加えることにより、反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出した (1 mL X 2)。硫酸ナトリウムを入れたパスツールピペットに通して脱水し、窒素で酢酸ェチルを蒸発させた後、残渣をエタノールに溶解し、逆相 HPLC (水：ァセトニトリル =40 : 60)で精製した。非放射性ィ匕合物を票品として、 254 における吸光を HPLCで分析し、それと一致する目的物を分取し、ァセトニトリルを留去した。放射能を測定し、 ¹²⁵1の比放射能（2200 Ci/mmol)力、目的物の比放射能を計算した。

[0162] (6) A β (1-40)凝集体および A β (1-42)凝集体を用いたフラボン誘導体のインビトロ結合実験

A j8凝集体は、 10 mM sodium phosphateと 1 mM EDTAを含んだ緩衝液 (pH 7.4)に 0 .5 mg/mLの濃度に溶解し、 37 °Cで 36-42時間インキュベートした。結合実験は 12 X 7 5 mm borosilicate glass tubesを用いて行った。 10%エタノール溶液 900 μ L、 A j8 (1- 40)凝集体溶液 50 μ L (57 ηΜ)、種々の濃度の [¹²¾化合物 10、 [¹²¾化合物 11、 [¹²¾ 化合物 19、 [¹²¾化合物 20、 [¹²¾化合物 31、 [¹²¾化合物 36、 [¹²¾化合物 46、 [¹²¾ィ匕合物 47、 [¹²¾化合物 48の 50 μ Lを混和し、室温で 3時間放置した。また、非特異的結合は非放射性ィ匕合物 11(1 ;ζ Μ)を用いて算出した。 Α 凝集体と結合したフラボン、カルコン、スチリルクロモン、クマリン誘導体と結合していないフラボン、カルコン、スチリルクロモン、クマリン誘導体とは Whatman GF/B filtersを用いて Brandel M-24R ce 11 harvesterによって分離した。濾過したフィルターに残存した物質の放射能は γカウンタで計測し、 [¹²¾化合物 11に関しては、スキャッチヤード解析より Kd値を算出した。また、 [¹²¾化合物 11を放射性リガンドとして、 Α |8 (1-40)凝集体および Α |8 (1-42)凝集体を用いる阻害実験は以下の方法で行った。 10%エタノール溶液 850 Α |8 (1-4 0)凝集体および A |8 (1-42)凝集体溶液 50 μ L (57 ηΜ)、種々の濃度の化合物 10、化合物 11、化合物 19、化合物 20の 50 μ Lを混和し、室温で 3時間放置した。また、非特異的結合は非放射性ィ匕合物 11(1 /ζ Μ)を用いて算出した。 50%阻害濃度は Grap hPad Prism (GraphPad Software)を用いて算出し、阻害定数 (Ki値)は、 Cheng- Prusoff の式、 Ki = IC50/(1 + [L]/Kd)より算出した。この式において、 [L]は、実験に用いた [¹² ¾化合物 11の濃度、 Kdは、 [¹²¾化合物 11の Α |8 (1- 40)凝集体および Α |8 (1- 42)凝集体に対する解離定数を使用した。

[0163] (7)マウス体内放射能分布実験

放射性ヨウ素標識体 (化合物 10、 11、 19、 20、 31、 46、 47、 48)は 5-10%エタノールを含む生理食塩水を用いて希釈した。 1群 3-5匹の 5週齢 ddY系雄性マウス (25-30 g)に、それぞれの標識体 100 μ L (0.5-1 μ Ci)を静脈内投与 2, 10, 30, 60分後に、断頭、採血した後、臓器を摘出し、重量と放射能を測定した。 [0164] (8)アルツハイマー病患者脳組織を用いた結合実験

アルッノ、イマ一病の患者脳側頭葉部位の組織をホルマリン固定しパラフィン包埋した。同パラフィンブロックから 5ミクロン厚の切片を作製し、通常のキシレン、エタノール処理により脱パラフィンを実施した（Lippa,C.F.， Nee.L.E., Mori.H & George- Hyslop, P.(1998) The Lancet 352:1117-1118.)。最終的に燐酸緩衝液による中和を施した後に、化合物、 10、 11、 19、 20を 100 nMの濃度条件で、室温で 10分間反応させた。反応停止は、燐酸緩衝液、 50%エタノールにて各 3回の洗浄により実施した。その後、アルコール、キシレン処理により脱水処理をしてェンテラン-ユー包埋した。該化合物結合の確認は、蛍光顕微鏡 (ォリンパス BX50)〖こ附属した CCDカメラ（ M-3204C ) により画像観察によって実施した。

[0165] 〔実験結果〕

(1)化合物の合成

図 1、図 2及び図 3にフラボン誘導体の合成経路を示す。フラボン骨格の形成は Bak er-Venkataraman反応により行った。この合成過程において、ヒドロキシァセトフエノンをベンゾィルエステル (ィ匕合物 2、化合物 13、化合物 21)に変換し、さらにアルカリ処理を行うことによって、 1,3-ジケトン (ィ匕合物 3、化合物 14、化合物 22)に変換した。このジケトン体を酸で処理することにより、目的とするフラボン誘導体 (化合物 4、化合物 15、化合物 23)を得た。化合物 4およびィ匕合物 23の-トロ基の還元は、塩化スズ (II) を還元剤として行った。生成したァミノ基のジメチルイ匕およびモノメチルイ匕は、ずれも常法に従い行った。また図 2及び図 3のフラボン誘導体 (ィ匕合物 15、化合物 19、化合物 25、化合物 26)のメトキシ基の脱メチルイ匕反応は三臭化ホウ素により行った。それぞれのブロモ化合物はパラジウムを触媒とするビス（トリプチルスズ)との反応により、トリブチルスズ体に変換した。これらトリプチルスズ体は、ヨウ素との反応により容易に化合物へと変換した。図 4にカルコン誘導体の合成経路を示す。カルコン誘導体は、ァセトフエノン体とアルデヒド体とのカリウム存在下での縮合反応により、カルコンの基本骨格を形成した。以降の還元、メチル化、トリプチルスズ化、トリプチルスズ-ヨウ素の交換反応はフラボン誘導体の合成方法と同様に行った。図 5および 6にスチリルクロモン誘導体の合成経路を示す。スチリルクロモン誘導体は、ニトロ桂皮酸クロリドとブロモヒドロキシベンゾフエノンを出発原料に用いて、フラボン誘導体と同様の方法を用いて合成を行った。図 7にクマリン誘導体の合成経路を示す。クマリン誘導体の合成は、ブロモヒドロキシベンズアルデヒドと-トロベンゾ酢酸を出発原料に用いて行、、ニトロ基の還元、メチル化、トリプチルスズ化、ヨウ素化はフラボン誘導体と同様の方法に従い行った。

[0166] (2)ヨウ素標識実験

図 8に示すように、放射性ヨウ素標識は過酸ィ匕水素を酸化剤として用いて、スズ-ョゥ素交換反応により、目的とする放射性ヨウ素- 125標識体を放射化学的収率 50-80% で得た。標識反応後、逆相 HPLCを用いて分離精製を行い、放射化学的収率 98%以上で無担体の標識化合物を得た。

[0167] (3) A β (1-40)凝集体及び Α β (1-42)凝集体を用いたインビトロ結合実験

図 9には、種々濃度の [¹²¾化合物 10、 [¹²¾化合物 11、 [¹²¾化合物 19を A j8凝集体の存在下、 A 凝集体の非存在下、大過剰の非放射性化合物 11の存在下で反応を行い、セルノヽ一べスターで濾過後、濾紙に残存した放射能を測定した結果を示す。 A β凝集体が存在しな!ヽ場合および大過剰の非放射性化合物が存在する場合、 Vヽずれも濾紙に残存した放射能は低値を示したのに対して、 Α |8凝集体の存在下で反応を行った場合、 [¹²¾化合物 10、 [¹²¾化合物 11、 [¹²¾化合物 19は顕著に高い値を示した。このことから、フラボン誘導体である、 [¹²¾化合物 10、 [¹²¾化合物 11、 [¹²¾化合物 19はいずれも A 凝集体への高い結合性を示すことが明らかとなった。その結合性は、 [¹²¾化合物 11 > [¹²¾化合物 10 > [¹²¾化合物 19の順で高くなつた。また、 2¾化合物 31、 [¹²¾化合物 36、 [¹²¾化合物 46、 [¹²¾化合物 47、 [¹²¾化合物 48に関しても同様の実験を行った。その結果、フラボン誘導体と同様に、カルコン誘導体 (化合物 31及びィ匕合物 36)およびスチリルクロモン誘導体 (ィ匕合物 46、化合物 47及び化合物 48)はアミロイド凝集体への高い結合親和性を示した（図 10及び図 11)。さらに [¹²¾化合物 11に関しては、 A β (1-40)凝集体および Α β (1-42)凝集体を用いて飽和実験カゝら得られた値をスキャッチヤード解析により分析を行った (図 12)。その結果、直線性を示したことから、フラボンィ匕合物とアミロイド凝集体との結合部位はひとつであることが明らかとなった。また解離平衡定数 Kd値は、 Α (1-40)凝集体に対して、 12 .3 ±2.3 nM、 A j8 (1-42)凝集体に対して、 17.6±5.7 nMとなり、アミロイド凝集体への高い結合親和性を有することが示された。さらに、化合物 10、 11、 19、 20に関しては、 [¹²¾化合物 11を放射性リガンドとする阻害実験を行った (表 29)。その結果、いずれの化合物も A β (1-40)凝集体および Α β (1-42)凝集体に対する高ヽ結合性を示した。その結合性は、化合物 11、 10、 19、 20の順に高い値を示した。 Α |8 (1-40)凝集体（図 12A)への結合性と A (1-42)凝集体（図 12B)への結合性には大きな差異は確認されなかった。

[0168] [表 29] 阻害定数（Ki, nM) 化合物 Αβ(1^0) Αβ( 2)

10 22.6 ± 3.4 30.0土 3.4

11 13.2 ± 0.2 15.6 ± 2.4

19 29.0 ± 3.2 38.3 ± 8.1

20 72.5 ± 8.2 77.2 ± 9.2

[0169] (4)マウス体内放射能分布実験

表 30、 31、 32にそれぞれフラボン誘導体、カルコン誘導体、スチリルクロモン誘導体を正常マウスに投与後の体内放射能分布の結果を示す。

[0170] [表 30]

[¹² 化合物 10、 [¹² 化合物 11、 [¹² 化合物 19、 [¹² 化合物 2 0の静脈内投与後の放射能の体内分布 a

血腸心腎心肝心血脾心脳血睥血犴腎腎脳腎睥汗陽捭悩陽讦陽悩

投与後の時間（分)

2 10 30 60

化合物 11

1.87 (0.18) 1.07 (0.08) 1.20 (0.15) 1.15 (0.16) 15.41 (0.98) 21.85 (2.14) 15.71 (0.96) 12.40 (2.38) 8.33 (1.47) 4.31 (0.28) 3.40 (0.31) 2.32 (0.45) 2.24 (0.24) 6.56 (0.83) 12.97 (1.15) 18.64 (2.05) 2.72 (0.20) 1.92 (0.33) 1.58 (0.31) 1.18 (0.17) 5.63 (0.80) 2.47 (0.14) 1.69 (0.06) 1.07 (0.17) 3.22 (0.15) 3.61 (0.60) 1.89 (0.21) 0.99 (0.10) [¹²⁵1]化合物 10

1.89 (0.28) 1.39 (0.10) 1.34 (0.07) 1.50 (0.09) 16.28 (0.90) 25.28 (0.31) 18.61 (1.81) 15.14 (0.89) 8.13 (1.28) 5.21 (0.44) 3.85 (0.33) 3.05 (0.25) 3.10 (0.61) 7.91 (1.05) 12.84 (1.18) 21.48 (3.17) 2.57 (1.54) 2.31 (0.01) 1.76 (0.23) 1.52 (0.29) 4.87 (0.66) 2.66 (0.12) 1.67 (0.14) 1.28 (0.12) 4.12 (0.15) 3.68 (0.18) 1.84 (0.12) 1.19 (0.04) [¹² 化合物 19

1.87 (0.21) 1.19 (0.17) 0.40 (0.01) 0.23 (0.09) 8.96 (1.48) 9.01 (0.97) 3.75 (0.47) 1.88 (0.61) 7.99 (1.08) 6.30 (1.02) 4.51 (1.59) 1.46 (1.12) 3.52 (0.29) 14.39 (0.80) 22.51 (1.11) 30.05 (3.61) 2.70 (0.08) 1.38 (0.37) 0.55 (0.30) 3.67 (5.89) 4.98 (0.41) 2.25 (0.40) 0.84 (0.14) 0.47 (0.22) 4.00 (0.18) 2.36 (0.33) 0.51 (0.07) 0.17 (0.05) [¹² 化合物 20

2.77 (0.43) I.58 (0.18) 0.66 (0.03) 0.20 (0.02) 9.77 (1.89) 8.24 (0.50) 6.80 (0.86) 4.78 (1.09) 14.79 (2.59) 15.11 (2.00) 6.45 (0.84) 1.66 (0.62) 3.12 (0.37) II.26 (0.63) 22.01 (1.34) 27.28 (0.48) 3.92 (1.18) 1.55 (0.15) 0.56 (0.13) 0.17 (0.06) 5.51 (0.71) 1.60 (0.18) 0.53 (0.04) 0.12 (0.02) 3.31 (0.32) 1.90 (0.07) 0.52 (0.03) 0.08 (0.02) 31] [¹² 化合物 31の静脈内投与後の放射能の体内分布 ^a

血腸心腎睥脳讦血腎脾心血腸血肝腸脳脾心脳肝腎心脳腎汗陽睥

投与後の時間（分)

2 10 30 60

P¾化合物 31

4.90 (0.52) 3.80 (0.91) 1.84 (0.31) 1.15 (0.44) 15.71 (1.27) 18.55 (2.68) 7.67 (1.68) 4.05 (0.61) 11.99 (3.60) 9.16 (2.76) 5.00 (2.27) 4.31 (0.81) 2.50 (0.31) 10.52 (1.82) 20.60 (6.13) 29.31 (3.26)

2.57 (0.42) 1.80 (0.30) 1.03 (0.04) 0.88 (0.15)

5.58 (0.99) 2.88 (1.02) 1.44 (0.34) 1.38 (0.34) 2.52 (0.20) 1.28 (0.17) 0.40 (0.11) 0.35 (0.05) 32]

[¹² 化合物 46、 [¹²⁵1]化合物 47、 [¹²⁵1]化合物 48の静脈内投与後の放射能の体内分布 ^a

投与後の時間（分)

2 10 30 60

化合物 46

2.34(0.16) 2.44(0.19) 2.56(0.64) 2.27(0.47)

13.23(1.65) 14.49(1.10) 10.27(1.84) 8.16(1.33)

11.94(1.49) 6.99(0.91) 4.91(1.07) 3.76(0.91)

2.84(0.18) 5.51(0.55) 11.71(1.27) 16.08(2.44)

4.23(0.62) 3.64(0.38) 2.92(0.73) 2.16(0.85)

8.40(0.47) 3.78(0.35) 2.43(0.70) 1.64(0.29)

4.88(0.47) 4.40(0.44) 2.78(0.72) 1.62(0.40)

[¹² 化合物 47

3.21(0.38) 2.44(0.082) 2.19(0.29) 1.79(0.23)

14.55(2.64) 14.41(2.52) 11.13(1.63) 7.82(0.94)

10.41(1.33) 7.05(0.56) 5.48(0.97) 3.52(1.36)

2.59(0.38) 8.55(1.21) 16.72(2.58) 19.16(2.63)

3.88(0.74) 4.42(1.05) 2.66(0.47) 1.51(0.19)

6.92(1.41) 3.31(0.69) 2.09(0.39) 1.47(0.27)

2.84(0.35) 2.96(0.25) 1.86(0.30) 0.99(0.09)

[¹²⁵η化合物 48

14.54(3.37) 3.50(1.13) 1.5(0.22) 0.80(0.21)

20.56(3.98) 15.09(2.63) 12.82(1.96) 8.79(1.80)

9.04(1.72) 5.58(1.07) 5.16(1.06) 3.94(1.25)

1.52(0.09) 4.8(0.74) 11.98(1.26) 14.91(4.18)

5.09(0.75) 4.06(0.66) 3.15(0.70) 2.82(0.36)

8.89(1.94) 4.00(0.93) 2.36(0.51) 1.42(0.38)

0.70(0.10) 0.72(0.14) 1.02(0.23) 0.77(0.25) aグラム当りの投与量のパーセントで表した。各値は、

値である。

かつこ内の値は標準偏差である。 [0173] 表 30に示すように、いずれのフラボン誘導体も、血液力速やかなクリアランスを示す一方で、投与初期から約 4%ID/gと脳内アミロイド画像ィヒを行うために十分高い脳への移行性を示した。脳への放射能動態は、 3種類のフラボン誘導体により異なった力いずれも速やかな脳からの洗い出しが観察された。その消失速度は、 [¹²¾化合物 19が最も早ぐ次に、 [¹²¾化合物 20、 Γΐ]化合物 10と [¹²¾化合物 11はほぼ同等であった。体内放射能動態はいずれも主に肝臓力ゝら胆管、腸管への排泄経路をとることが示された。また、カルコン誘導体 ([¹²¾化合物 31)は投与後、脳への移行性が確認され、その後の速やかに洗い出されることが示された (表 31)。スチリルクロモン誘導体のマウスにおける体内放射能分布を表 32に示した。化合物 48では、血液中への高い放射能滞留が観察され、脳への移行性は低値を示したのに対して、化合物 46及びィ匕合物 47は、血液から脳への高、移行性を示した (ィ匕合物では 4.9%ID/g、化合物 47では 3.0%ID/g)。さらに、化合物 46及びィ匕合物 47は、脳移行後に速やかな放射能消失を示した。

[0174] (5)アルツハイマー病患者脳組織を用いた結合実験

アルッノ、イマ一病の確定診断には、患者脳側頭葉部位において、老人斑の沈着と神経原線維変化と!/ヽぅ 2大病変の確認が必要である。アルツハイマー病患者脳組織を用いた結合実験において、化合物 11は、老人斑と特異的に結合していることが示された（図 13)。また脳血管アンギオパチ一は、老人斑同様にアルツハイマー病に見られる病変であるが、これも同じアミロイド蛋白が異常沈着して、ることが知られて!/ヽる。化合物 11は、図 14に見られるように、脳血管アミロイドにも特異的に結合していることが見られることから、アルツハイマー病脳組織にあるアミロイド沈着病変を特異的に認識結合していることが示された。さらに、図 15-B, Hに示すように、化合物 11は、神経変性突起を持つ老人斑、神経原線維変化にも結合性が確認された。また、他の置換基を有する化合物 10、 19, 20を用いて、アルツハイマー病患者脳組織を用いた結合実験を行った場合も、化合物 11と同様に、いずれの化合物もアミロイド斑、神経変性突起を持つ老人斑、脳血管アミロイド、神経原線維変化を認識、結合していることが確認された（図 15)。従って、フラボン誘導体である化合物 10、 11、 19、 20はいずれもアミロイド画像ィ匕薬剤に有用な性質を持つことが示された。本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願 (特願 2004-341370号) の明細書および Zまたは図面に記載されている内容を包含する。また、本発明で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims

〔式中、 R\ R²、 R³、及び R⁴は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、 2 フルォロエトキシ基、 3 フルォロプロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、又は 5—フルォロペントキシ基を示し、 R⁵は下記置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいァリール基、下記置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されて、てもよ、芳香族複素環基、又は式： -CH = CH—R⁶で表される基 (式中、 R⁶は下記置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいァリール基、下記置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよい芳香族複素環基を示す。）を示し、置換基群 Aは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、及び炭素数 1〜4のアルコキシ基力なる群である。〕

[2] 一般式 (I)における、 R²、 R³、 R⁴のいずれかが、ハロゲン原子である請求項 1記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[3] 一般式 (I)における、 R²、 R³、 R⁴のいずれかが、ヨウ素原子である請求項 1記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[4] 一般式 (I)における R⁵が、置換基群 A力選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によつて置換されて、てもよ、フエ-ル基である請求項 1乃至 3の!、ずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[5] 一般式 (I)における R⁵が、 4—ジメチルァミノフエ-ル基、 4—メチルァミノフエ-ル基

、 4ーメトキシフエ-ル基、又は 4ーヒドロキシフエ-ル基である請求項 1乃至 3のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[6] 一般式 (I)における R⁵が、式: -CH=CH— R⁶で表される基 (式中、 R⁶は置換基群

A力選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいフエ-ル基を示す。 )である請求項 1乃至 3の、ずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[7] 一般式 (I)における R⁵が、 4—アミノスチリル基、 4—メチルアミノスチリル基、又は 4 ージメチルアミノスチリル基である請求項 1乃至 3のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[8] 一般式 (Π)

[化 2]

〔式中、

R²、 R³、及び R⁴は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、 2 フルォロエトキシ基、 3 フルォロプロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、又は 5—フルォロペントキシ基を示し、 R⁷は下記置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいァリール基、又は下記置換基群 Aから選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、置換基群 Aは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、 2 フルォロェトキシ基、 3—フルォロプロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、及び 5—フルォロペントキシ基力なる群である。〕

[9] 一般式（II)における、 R²、 R³、 R⁴の!、ずれかが、ハロゲン原子である請求項 8記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[10] 一般式 (II)における、 R²、 R³、 R⁴のいずれかが、ヨウ素原子である請求項 8記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[11] 一般式（II)における R⁷が、 4ーヒドロキシー3—メトキシフエ-ル基、又は 4 ジメチルァミノフエニル基である請求項 8乃至 10のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[12] 一般式 (III)

[化 3]

〔式中、 R\ R²、 R³、及び R⁴は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、 2 フルォロエトキシ基、 3 フルォロプロポキシ基、 4 フルォロブトキシ基、又は 5—フルォロペントキシ基を示し、 R⁸は下記置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよいァリール基、又は下記置換基群 Aから選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、置換基群 Aは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のアルキル基、及び炭素数 1〜4のアルコキシ基からなる群である。〕

[13] 一般式（III)における、 R²、 R³、 R⁴のいずれかが、ハロゲン原子である請求項 12 記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[14] 一般式（III)における、 R²、 R³、 R⁴のいずれかが、ヨウ素原子である請求項 12記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[15] 一般式 (1)、一般式 (11)、又は一般式 (III)で表される化合物が、放射性核種で標識されている化合物である請求項 1乃至 14のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[16] 放射性核種が、陽電子放出核種である請求項 15記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[17] 放射性核種が、 γ線放出核種である請求項 15記載記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[18] アミロイド関連疾患力アルツハイマー病である請求項 1乃至 17のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。

[19] アミロイド関連疾患のモデル動物に被験物質を投与する工程、前記モデル動物に請求項 1乃至 18のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式 (1)、一般式 (11)、又は一般式 (III)で表されるで表される化合物の分布又は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬のスクリーニング方法。

[20] アミロイド関連疾患のモデル動物に前記疾患の治療薬又は予防薬を投与する工程、前記モデル動物に請求項 1乃至 18のいずれか一項記載のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式 (1)、一般式 (II)、又は一般式 (III)で表される化合物の分布又は量を調べる工程を含むアミ口イド関連疾患の治療薬又は予防薬の評価方法。