WO2007136059A1 - アミロイド関連疾患診断のための組成物 - Google Patents

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Abstract

　一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は５－ヨードチオフェン－２－イル基などを示し、Ｒ２は４－ジメチルアミノフェニル基などを示す。〕 で表される化合物を含む組成物を提供する。この化合物は、アミロイドβ蛋白に対する高い結合特異性、高い血液脳関門の透過性、脳内老人斑以外の部位からの速やかな消失性を併せ持つので、前記組成物は、アルツハイマー病などのアミロイド関連疾患の診断に有用である。

Description

明 細 書
アミロイド関連疾患診断のための組成物
技術分野
[0001] 本発明は、アルッノヽイマ一病などのアミロイド関連疾患の診断のために用いられる 組成物、前記組成物を利用したアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬のスクリー- ング方法、前記組成物を利用したアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬の評価方 法に関する。
背景技術
[0002] 近年の急速な高齢化に伴い、アルッノヽイマ一病 (AD)をはじめとする痴呆性疾患の 増加が大きな社会問題のひとつになっている。現在、 ADの臨床診断法には、長谷川 式、 ADAS、 MMSEがあり、いずれも ADが疑われる個体の認知機能の低下を定量的 に評価する方法が一般的に用いられる。この他画像診断法 (MRI, CT等）が補助的 に用いられるが、これらの診断法では ADを確定診断するには不十分であり、確定診 断には生前における脳の生検、死後脳の病理糸且織学的検査において、老人斑と神 経原繊維の出現を確認することが必要である。したがって、現在の診断方法では、広 範な脳障害が生じる前の早期段階で ADを診断するのは困難である。これまでに AD の生物学的診断マーカーとしていくつかの報告がある力 臨床上実用的なものはい まだ開発されていない。このような状況下、 ADの早期診断に対する社会的要求は高 ぐその早急な開発が強く望まれている。
[0003] 老人斑は ADの最も特徴的な脳病変であり、その主構成成分は βシート構造をとつ たアミロイド j8蛋白である。体外からの老人斑の画像化は ADの有効な診断法の確立 につながると考えられる力 画像化には、アミロイド j8蛋白と特異的に結合するプロ一 ブ化合物が必要である。これまでに、プローブィ匕合物としてコンゴ一レッドおよびチォ フラビン Tを母体構造とする誘導体が、いくつか報告されているが (特許文献 1、特許 文献 2、非特許文献 1)、アミロイド |8蛋白に対する結合特異性が低!、こと、血液脳関 門の透過性が低いこと、脳内での非特異的結合によりクリアランスが遅いことなど問 題が少なくない。それゆえ、報告されたこれらの化合物は未だアミロイドが蓄積する疾
Figure imgf000004_0001
、て実用化されて 、な 、のが現状である。
[0004] 特許文献 1：特開 2004-250407号公報
特許文献 2：特開 2004-250411号公報
非特許文献 1： W.E.Klunk et al., Annals of Neurology Vol55 No.3 March 2004 306—3 19
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、以上のような技術的背景のもとになされたものであり、アミロイド j8蛋白 に対する高い結合特異性、高い血液脳関門の透過性、脳内老人斑以外の部位から の速やカゝな消失性を併せ持つ化合物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、芳香族複素環を 持つカルコンの誘導体力 アミロイド β蛋白を画像ィ匕するためのプローブィ匕合物とし てきわめて優れた性質を持つことを見出し、この知見力 本発明を完成するに至った
[0007] 即ち、本発明は、以下の（1)〜（ 14)を提供するものである。
(1)一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000004_0002
〔式中、 R1は下記置換基群 Α力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換さ れて ヽてもよ ヽ芳香族複素環基を示し、 R2は下記置換基群 Aから選ばれた 1若しく は 2以上の置換基によって置換されて 、てもよ 、ァリール基、又は下記置換基群 Aか ら選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されて 、てもよ 、芳香族複素環基 を示し、置換基群 Aは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチ ルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい 炭素数 1〜4のアルキル基、ハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、炭素数 1〜4のァ ルコキシ基、ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、炭素数 2〜8のアルコキシアルコキ シ基、ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、炭素数 3〜 12のアルコキシアルコキシァ ルコキシ基、及び式：一（CH CH O) —F [式中、 nは 4〜 10の整数を表す。 ]で表
2 2 η
される基力 なる群である。〕
で表される化合物若しくは前記化合物を放射性核種で標識した化合物、又はこれら の化合物の医薬上許容される塩を含有するアミロイド関連疾患診断用組成物。 (2)—般式（I)における R1が、 6 ョードピリジンー3—ィル基、 6 フルォロピリジン —3—ィル基、 6 ヒドロキシピリジン— 3—ィル基、 5 ョードピリジン— 2—ィル基、 5 フルォロピリジン 2—ィル基、 5 ヒドロキシピリジンー2—ィル基、 5 ョードピリ ジンー3—ィル基、 5—フルォロピリジンー3—ィル基、 5—ヒドロキシピリジンー3—ィ ル基、 4 ョードピリジン 2—ィル基、 4 フルォロピリジン 2—ィル基、 4ーヒドロ キシピリジンー2—ィル基、 5 ョードチォフェンー2—ィル基、 5 フルォロチォフエ ンー2—ィル基、 5 ヒドロキシチォフェン 2—ィル基、 5 ョードフランー2 ィル基 、 5 フルオロフランー2—ィル基、 5 ヒドロキシフラン 2—ィル基、 5 アミノチォ フェンー2—ィル基、 5 メチルアミノチォフェンー2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォ フェン一 2—ィル基、 5 ァミノフラン一 2—ィル基、 5—メチルァミノフラン一 2—ィル 基、 5 ジメチルァミノフラン 2—ィル基、チアゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾー ルー 5—ィル基、 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 6—（2 フルォロェチル）ピリジン 3—ィル基、 6—（2 フルォロエトキシ）ピリジンー3—ィル基、 6— [2—（2 フルォ 口エトキシ）エトキシ]ピリジン 3—ィル基、 6—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エト キシ]エトキシ }ピリジン—3—ィル基、 5— (2 フルォロェチル）チォフェン— 2—ィル 基、 5—（2 フルォロエトキシ）チォフェン 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロェトキ シ）エトキシ]チォフェン 2—ィル基、 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ] エトキシ }チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）フランー2—ィル基、 5 一（2 フルォロエトキシ）フラン 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロエトキシ）ェトキ シ]フラン一 2—ィル基、 5— {2— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }フラン 2—ィル基、ピリジンー4ーィル基、ピリジンー3—ィル基、又はピリジンー2—ィル 基である（1)に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
[0009] (3)—般式 (I)における R2が、 4ーァミノフエ-ル基、 4ーメチルァミノフエ-ル基、 4 ジメチルァミノフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 6—ョー ドピリジンー3—ィル基、 6—フルォロピリジンー3—ィル基、 6—ヒドロキシピリジンー3 ーィル基、 5 ョードピリジンー2—ィル基、 5 フルォロピリジンー2—ィル基、 5 ヒ ドロキシピリジン 2—ィル基、 5 ョードピリジンー3—ィル基、 5 フルォロピリジン —3—ィル基、 5 ヒドロキシピリジン一 3—ィル基、 4 ョードピリジン一 2—ィル基、 4 フルォロピリジン 2—ィル基、 4ーヒドロキシピリジンー2—ィル基、 5 ョードチォ フェンー2—ィル基、 5 フルォロチォフェンー2—ィル基、 5 ヒドロキシチォフェン 2—ィル基、 5 ョードフランー2—ィル基、 5 フルオロフランー2—ィル基、 5 ヒ ドロキシフラン 2—ィル基、 5 アミノチォフェン 2—ィル基、 5 メチルアミノチォ フェン一 2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォフェン一 2—ィル基、 5 ァミノフラン一 2 —ィル基、 5—メチルァミノフラン一 2—ィル基、 5 ジメチルァミノフラン一 2—ィル基 、チアゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 5—ィル基、 1H—イミダゾールー 2 ーィル基、 6—（2 フルォロェチル）ピリジン 3—ィル基、 6—（2 フルォロェトキ シ）ピリジン一 3—ィル基、 6— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジン一 3—ィ ル基、 6—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }ピリジン 3—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）チォ フェン— 2—ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]チォフェン— 2—ィル 基、 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）フランー2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）フラン 2 ーィル基、 5— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]フランー2—ィル基、 5—{2— [2 - (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }フラン一 2—ィル基、ピリジン一 4—ィル 基、ピリジンー3—ィル基、又はピリジン 2—ィル基である（1)又は（2)に記載のアミ ロイド関連疾患診断用組成物。
[0010] (4)一般式（I)における R1が、 6 ョードピリジンー3—ィル基、 6 フルォロピリジン
3—ィル基、 6—（2 フルォロェチル）ピリジン 3—ィル基、 6—（2 フルォロエト キシ）ピリジン— 3—ィル基、 6— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジン— 3—ィ ル基、 6—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }ピリジン 3—ィル基、 5 ョードチォフェンー2—ィル基、 5 フルォロチォフェン 2—ィル基、 5—（2 フ ルォロェチル）チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）チォフェン 2— ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]チォフェン— 2—ィル基、 5— {2— [ 2- (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }チォフェン 2—ィル基、 5 ョードフラ ンー2—ィル基、 5 フルオロフランー2—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）フラン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）フラン 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロェ トキシ）エトキシ]フラン 2—ィル基、又は 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）ェトキ シ]エトキシ }フラン一 2—ィル基であり、一般式 (I)における R2が、 5 アミノチォフエ ンー2—ィル基、 5 メチルアミノチォフェンー2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォフエ ン 2—ィル基、 5 ァミノフラン 2—ィル基、 5—メチルァミノフラン 2—ィル基、 5 ージメチルァミノフラン 2—ィル基、チアゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 5—ィル基、 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 4ーァミノフエ-ル基、 4ーメチルァミノ フエ-ル基、 4—ジメチルァミノフエ-ル基、 4—ヒドロキシフエ-ル基、 4—メトキシフエ -ル基、ピリジンー4ーィル基、ピリジンー3—ィル基、又はピリジン 2—ィル基であ る（1)に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
(5)—般式 (I)における R1が、 5 アミノチォフェンー2—ィル基、 5 メチルアミノチォ フェン一 2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォフェン一 2—ィル基、 5 ァミノフラン一 2 —ィル基、 5—メチルァミノフラン一 2—ィル基、 5 ジメチルァミノフラン一 2—ィル基 、チアゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 5—ィル基、 1H—イミダゾールー 2 ーィル基、ピリジンー4ーィル基、ピリジンー3—ィル基、又はピリジンー2—ィル基で あり、一般式 (I)における R2が、 6—ョードピリジンー3—ィル基、 6—フルォロピリジン 3—ィル基、 6—（2 フルォロェチル）ピリジン 3—ィル基、 6—（2 フルォロエト キシ）ピリジン— 3—ィル基、 6— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジン— 3—ィ ル基、 6—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }ピリジン 3—ィル基、 5 ョードチォフェンー2—ィル基、 5 フルォロチォフェン 2—ィル基、 5—（2 フ ルォロェチル）チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）チォフェン 2— ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]チォフェン— 2—ィル基、 5— {2— [ 2- (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }チォフェン 2—ィル基、 5 ョードフラ ンー2—ィル基、 5 フルオロフランー2—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）フラン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）フラン 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロェ トキシ）エトキシ]フラン 2—ィル基、又は 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）ェトキ シ]エトキシ }フラン— 2—ィル基である（1)に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物
[0012] (6)—般式（I)における R1が、 6 ヒドロキシピリジンー3—ィル基、 5 ヒドロキシチォ フェン一 2—ィル基、 5 ヒドロキシフラン一 2—ィル基、 6— (2 フルォロエトキシ）ピ リジンー3—ィル基、 6— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジンー3—ィル基、 6- {2-[2- (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }ピリジンー3—ィル基、 5— (2 フルォロエトキシ）チォフェン 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロエトキシ）ェトキ シ]チォフェン 2—ィル基、 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ } チォフェンー2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）フラン 2—ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]フラン 2—ィル基、又は 5—{2— [2—（2 フルォロェ トキシ)エトキシ]エトキシ }フラン一 2—ィル基であり、一般式 (I)における R2が、 5—メ チルアミノチォフェン 2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォフェンー2—ィル基、 5—メ チルァミノフラン 2—ィル基、 5 ジメチルァミノフラン 2—ィル基、 4ーメチルァミノ フエニル基、又は 4ージメチルァミノフエニル基である（1)に記載のアミロイド関連疾患 診断用組成物。
[0013] (7)—般式 (I)における R1が、 5 メチルアミノチォフェンー2—ィル基、 5 ジメチル アミノチォフェン 2—ィル基、 5—メチルァミノフラン 2—ィル基、又は 5 ジメチル ァミノフラン 2—ィル基であり、一般式 (I)における R2が、 6 ヒドロキシピリジンー3 —ィル基、 5 ヒドロキシチォフェン一 2—ィル基、又は 5 ヒドロキシフラン一 2—ィル 基である（1)に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
[0014] (8)一般式 (I)における R1が、 1個の水素原子がハロゲン原子で置換されて 、るチェ -ル基であり、一般式 (I)における R2が、 1個の水素原子がジメチルァミノ基又はメチ ルァミノ基で置換されているフエ-ル基である（1)に記載のアミロイド関連疾患診断用 組成物。 (9)一般式 (I)における R1が、 5 ョードチォフェン 2—ィル基であり、一般式 (I)に おける R2が、 4ージメチルァミノフエ-ル基又は 4ーメチルァミノフエ-ル基である（1) に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
[0015] (10)放射性核種が、陽電子放出核種である（1)乃至（9)のいずれかに記載のアミ口 イド関連疾患診断用組成物。
(11)放射性核種が、 γ線放出核種である（1)乃至（9)の 、ずれかに記載のアミロイ ド関連疾患診断用組成物。
(12)アミロイド関連疾患力 アルツハイマー病である（1)乃至（11)のいずれかに記 載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
[0016] (13)アミロイド関連疾患のモデル動物に被験物質を投与する工程、前記モデル動 物に（1)乃至（12)のいずれかに記載のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与する 工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式 (I)で表される化合物の分布又 は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬のスクリーニング方 法。
( 14)アミロイド関連疾患のモデル動物に前記疾患の治療薬又は予防薬を投与する 工程、前記モデル動物に（ 1)乃至（ 12)の 、ずれかに記載のアミロイド関連疾患診断 用組成物を投与する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式 (I)で表さ れる化合物の分布又は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は予防 薬の評価方法。
発明の効果
[0017] 一般式 (I)で表される化合物は、アミロイド j8蛋白に対し高!、結合特異性を持ち、ま た、血液脳関門の透過性も高ぐ更に、脳内老人斑以外の部位力 の速やかに消失 する性質を持つので、アルッノ、イマ一病の診断に有用である。
図面の簡単な説明
[0018] [図 1]実施例 1で使用した芳香族複素環含有カルコン誘導体の合成法を示す図（図 中の番号は実施例 1における化合物の番号を示す。 )。
[図 2]実施例 1における化合物 1、化合物 4の A |8 (1-42)凝集体への結合性を示す図（ 國：化合物 1、▲:化合物 4)。 [図 3]実施例 2で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例 2 における化合物の番号を示す。 ) o
[図 4]実施例 2で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例 2 における化合物の番号を示す。 ) o
[図 5]実施例 2で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例 2 における化合物の番号を示す。 ) o
[図 6]実施例 2で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例 2 における化合物の番号を示す。 ) o
[図 7]実施例 2で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例 2 における化合物の番号を示す。 ) o
[図 8]実施例 2で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は実施例 2 における化合物の番号を示す。 ) o
圆 9]実施例 2で使用したカルコン誘導体の放射性ヨウ素による標識法を示す図。
[図 10][125I]CL- NMe2の Ab(l- 42)凝集体への結合に対する実施例 2における化合物 1 4、コンゴ一レッド、チオフラビン Tの阻害曲線（參：実施例 2における化合物 14、國：コ ンゴーレッド、▲：チオフラビン T)
[図 11]アルツハイマー病モデルマウス脳組織切片を用いた蛍光染色実験の結果を 示す図（実施例 2における化合物 14: Α,Β,参考例 2における化合物 23 : C, D,参考 例 2における化合物 3: Ε, F,参考例 2における化合物 5: G, Η,参考例 2における化 合物 7: I, Jゝ老人斑アミロイド: A, C, E, G, I,血管アミロイド： B, D, F, H, J)
[図 12]参考例 1で使用したカルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番号は参考例 1における化合物の番号を示す)。
圆 13]参考例 1で使用したカルコン誘導体の放射性ヨウ素による標識法を示す図。
[図 14]参考例 1における化合物 7 (A)、及び化合物 12 (B)の A β凝集体との結合性 を示す図 (· : Α β凝集体存在下、靈： Α β凝集体非存在下)。
[図 15]参考例 2で使用したフッ素含有カルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番 号は参考例 2における化合物の番号を示す。 )0
[図 16]参考例 2で使用したフッ素含有カルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番 号は参考例 2における化合物の番号を示す。 ) 0
[図 17]参考例 2で使用したフッ素含有カルコン誘導体の合成法を示す図（図中の番 号は参考例 2における化合物の番号を示す。 ) 0
[図 18]参考例 2で使用したフッ素含有カルコン誘導体の放射性炭素による標識法を 示す図。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子である。
本発明において、「炭素数 1〜4のアルキル基」とは、例えば、メチル基、ェチル基、 プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基 などである。
本発明にお 、て、「ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、炭素数 1〜4のアルキル 基」とは、例えば、フルォロメチル基、 2 フルォロェチル基、 3 フルォロプロピル基 、 4 フルォロブチル基などである。
[0020] 本発明において、「炭素数 1〜4のアルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ 基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 ter t-ブトキシ基などである。
本発明において、「炭素数 2〜8のアルコキシアルコキシ基」とは、例えば、 2 エト キシエトキシ基などである。
本発明において、「炭素数 3〜 12のアルコキシアルコキシアルコキシ基」とは、例え ば、 2- (2—エトキシエトキシ)エトキシ基などである。
[0021] 本発明において、「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルコキシ 基」とは、例えば、フルォロメトキシ基、 2 フルォロエトキシ基、 3 フルォロプロポキ シ基、 4 フルォロブトキシ基などである。
本発明にお 、て、「ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、炭素数 2〜8のアルコキシ アルコキシ基」とは、例えば、 2- (2—フルォロエトキシ）エトキシ基などである。
本発明にお 、て、「ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、炭素数 3〜 12のアルコキ シアルコキシアルコキシ基」とは、例えば、 2-[2- (2—フルォロエトキシ）エトキシ]ェ トキシ基などである。
[0022] 本発明において、「ァリール基」とは、例えば、フエ-ル基、 1 ナフチル基、 2—ナ フチル基などである。
本発明において、「芳香族複素環基」とは、例えば、ピリジン— 2—ィル基、ピリジン 3—ィル基、ピリジンー4ーィル基、ピリミジンー2—ィル基、ピリミジンー4 ィル基 、ピリミジンー5—ィル基、チォフェンー2—ィル基、チォフェンー3—ィル基、フラン 2—ィル基、フランー3—ィル基、チアゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 2— ィル基、 1H—イミダゾールー 5—ィル基などである。
[0023] 本発明において、「置換基群 Aから選ばれた置換基によって置換されていてもよい ァリール基」とは、例えば、 2—ジメチルァミノフエ-ル基、 2—メチルァミノフエ-ル基 、 2 ァミノフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 3 ジメチ ルァミノフエ-ル基、 3—メチルァミノフエ-ル基、 3—ァミノフエ-ル基、 3—メトキシフ ェ-ル基、 3—ヒドロキシフエ-ル基、 4—ジメチルァミノフエ-ル基、 4—メチルアミノフ ェ-ル基、 4—ァミノフエ-ル基、 4—メトキシフエ-ル基、 4—ヒドロキシフエ-ル基、 3 —ヒドロキシ一 4—ジメチルァミノフエ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—メチルァミノフエ- ル基、 3—ヒドロキシー4ーメトキシフエ-ル基、 3, 5—ジヒドロキシー4ージメチルアミ ノフエ-ル基、 3, 5—ジヒドロキシ一 4—メチルァミノフエ-ル基、 3, 5—ジヒドロキシ —4—メトキシフエ-ル基などである。
[0024] 本発明において、「置換基群 Aから選ばれた置換基によって置換されていてもよい 芳香族複素環基」とは、例えば、 6—ョードピリジンー3—ィル基、 6—フルォロピリジ ン— 3—ィル基、 6 ヒドロキシピリジン— 3—ィル基、 6— (2 フルォロェチル）ピリジ ン— 3—ィル基、 6— (2 フルォロエトキシ）ピリジン— 3—ィル基、 6— [2— (2 フル ォロエトキシ）エトキシ]ピリジン 3—ィル基、 6— {2— [2—（2 フルォロエトキシ）ェ トキシ]エトキシ }ピリジンー3—ィル基、 5 ョードピリジンー2—ィル基、 5 フルォロ ピリジン— 2—ィル基、 5 ヒドロキシピリジン— 2—ィル基、 5— (2 フルォロェチル） ピリジンー2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）ピリジン 2—ィル基、 5— [2— (2 —フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジン— 2—ィル基、 5— {2— [2— (2 フルォロエト キシ）エトキシ]エトキシ }ピリジン一 2—ィル基、 5 ョードピリジン一 3—ィル基、 5 フ ルォロピリジン 3—ィル基、 5 ヒドロキシピリジンー3—ィル基、 5—（2 フルォロ ェチル）ピリジン— 3—ィル基、 5— (2—フルォロエトキシ）ピリジン— 3—ィル基、 5— [2- (2 フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジンー3—ィル基、 5—{2— [2—（2 フルォ 口エトキシ）エトキシ]エトキシ }ピリジン— 3—ィル基、 4 ョードピリジン— 2—ィル基、 4 フルォロピリジン— 2—ィル基、 4 ヒドロキシピリジン— 2—ィル基、 4— (2 フル ォロェチル）ピリジン 2—ィル基、 4一（2 フルォロエトキシ）ピリジン 2—ィル基、 4— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジン 2—ィル基、 4— {2— [2— (2 フ ルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }ピリジン—2—ィル基、 5 ョードチォフェン— 2— ィル基、 5 フルォロチォフェンー2—ィル基、 5 ヒドロキシチォフェンー2 ィル基 、 5 ョードフラン一 2—ィル基、 5 フルオロフラン一 2—ィル基、 5 ヒドロキシフラン —2—ィル基、 5 アミノチォフェン一 2—ィル基、 5—メチルアミノチォフェン一 2—ィ ル基、 5 ジメチルアミノチォフェン— 2—ィル基、 5 ァミノフラン— 2—ィル基、 5— メチルァミノフラン 2—ィル基、 5 ジメチルァミノフランー2—ィル基、チアゾールー 2—ィル基、 1H イミダゾールー 5—ィル基、 1H イミダゾールー 2—ィル基、 5 ジ メチルアミノビリジン一 2—ィル基、 5—メチルアミノビリジン一 2—ィル基、 5—メトキシ ピリジンー2—ィル基、 6 ジメチルァミノピリジン 3—ィル基、 6 メチルアミノビリジ ン— 3—ィル基、 6—メトキシピリジン— 3—ィル基、 5— (2—フルォロエトキシ）チオフ ェンー2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]チォフェン 2—ィル基、 5—{2— [2—（2—フルォロェトキシ）ェトキシ]ェトキシ}チォフェンー2—ィル基、 5— (2 フルォロエトキシ）フラン— 2—ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ] フランー2—ィル基、又は5—{2— [2—（2—フルォロェトキシ）ェトキシ]ェトキシ}フラ ン 2—ィル基などである。
一般式（I)〖こおいて R1は、好適には、 6 ョードピリジンー3—ィル基、 6 フルォロ ピリジン— 3—ィル基、 6 ヒドロキシピリジン— 3—ィル基、 5 ョードピリジン— 2—ィ ル基、 5 フルォロピリジン 2—ィル基、 5 ヒドロキシピリジン 2—ィル基、 5 ョ ードピリジンー3—ィル基、 5—フルォロピリジンー3—ィル基、 5—ヒドロキシピリジン 3—ィル基、 4 ョードピリジンー2—ィル基、 4 フルォロピリジン 2—ィル基、 4 ーヒドロキシピリジン 2—ィル基、 5 ョードチォフェンー2—ィル基、 5 フルォロチ ォフェンー2—ィル基、 5 ヒドロキシチォフェンー2—ィル基、 5 ョードフランー2— ィル基、 5 フルオロフラン一 2—ィル基、 5 ヒドロキシフラン一 2—ィル基、 5 アミ ノチォフェン 2—ィル基、 5 メチルアミノチォフェン 2—ィル基、 5 ジメチルアミ ノチォフェンー2—ィル基、 5 ァミノフラン 2—ィル基、 5—メチルァミノフランー2 ーィル基、 5 ジメチルァミノフランー2—ィル基、チアゾールー 2—ィル基、 1H—イミ ダゾールー 5—ィル基、 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 6—（2 フルォロェチル）ピ リジンー3—ィル基、 6—（2 フルォロエトキシ）ピリジンー3—ィル基、 6— [2— (2- フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジン 3—ィル基、 6—{2— [2—（2 フルォロエトキシ )エトキシ]ェトキシ}ピリジン一 3—ィル基、 5— (2—フルォロェチル）チォフェン一 2— ィル基、 5- (2 フルォロエトキシ）チォフェン— 2—ィル基、 5— [2— (2 フルォロ エトキシ）エトキシ]チォフェン 2—ィル基、 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エト キシ]エトキシ }チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）フラン 2 ィル基 、 5—（2 フルォロエトキシ）フラン 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロエトキシ）エト キシ]フラン一 2—ィル基、 5— {2— [2— (2 フルォロエトキシ)エトキシ]エトキシ }フラ ンー2—ィル基、ピリジンー4ーィル基、ピリジンー3—ィル基、又はピリジンー2—ィ ル基であり、より好適には、 6 ョードピリジンー3—ィル基、 5 ョードチォフェンー2 —ィル基、 6— (2 フルォロエトキシ）ピリジン— 3—ィル基、 6— [2— (2 フルォロ エトキシ）エトキシ]ピリジン 3—ィル基、 6—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）ェトキ シ]エトキシ }ピリジンー3—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）チォフェン 2—ィル 基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]チォフェン— 2—ィル基、 5— {2— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロ エトキシ）フラン一 2—ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]フラン一 2—ィ ル基、又は 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }フラン 2—ィル 基である。
一般式 (I)において R2は、好適には、 4—ァミノフエ-ル基、 4—メチルァミノフエ- ル基、 4ージメチルァミノフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル 基、 6—ョードピリジンー3—ィル基、 6—フルォロピリジンー3—ィル基、 6—ヒドロキシ ピリジンー3—ィル基、 5 ョードピリジンー2—ィル基、 5 フルォロピリジンー2—ィ ル基、 5 ヒドロキシピリジン— 2—ィル基、 5 ョードピリジン— 3—ィル基、 5 フル ォロピリジンー3—ィル基、 5 ヒドロキシピリジンー3—ィル基、 4 ョードピリジンー2 ーィル基、 4 フルォロピリジン 2—ィル基、 4ーヒドロキシピリジン 2—ィル基、 5 ーョードチォフェン 2—ィル基、 5 フルォロチォフェンー2—ィル基、 5 ヒドロキ シチォフェンー2—ィル基、 5 ョードフランー2—ィル基、 5 フルオロフランー2—ィ ル基、 5 ヒドロキシフラン 2—ィル基、 5 アミノチォフェン 2—ィル基、 5—メチ ルアミノチォフェン 2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォフェン 2—ィル基、 5 アミ ノフランー2—ィル基、 5—メチルァミノフランー2—ィル基、 5 ジメチルァミノフラン 2—ィル基、チアゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 5—ィル基、 1H—イミ ダゾールー 2—ィル基、 6—（2 フルォロェチル）ピリジンー3—ィル基、 6—（2 フ ルォロエトキシ）ピリジン 3—ィル基、 6— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジ ン— 3—ィル基、 6— {2— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }ピリジン— 3 ーィル基、 5—（2 フルォロェチル）チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエト キシ）チォフェン 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]チォフェン 2—ィル基、 5— {2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }チォフェン 2— ィル基、 5—（2 フルォロェチル）フラン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）フ ランー2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]フラン 2—ィル基、 5— {2-[2- (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }フラン一 2—ィル基、ピリジン一 4 ーィル基、ピリジン 3—ィル基、又はピリジン 2—ィル基であり、より好適には、 4 ーメチルァミノフエ-ル基又は 4ージメチルァミノフエ-ル基である。
[0027] また、 R1及び R2の好適な組み合わせとしては、以下の（A)〜（F)を挙げることがで きる。
[0028] (A)R1が、 6 ョードピリジン— 3—ィル基、 6 フルォロピリジン— 3—ィル基、 6— ( 2 フルォロェチル）ピリジンー3—ィル基、 6—（2 フルォロエトキシ）ピリジンー3— ィル基、 6— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジンー3—ィル基、 6—{2— [2 一（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }ピリジン 3—ィル基、
5 ョードチォフェンー2—ィル基、 5 フルォロチォフェン 2—ィル基、 5—（2 フ ルォロェチル）チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）チォフェン 2— ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]チォフェン— 2—ィル基、 5— {2— [ 2- (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }チォフェン 2—ィル基、 5 ョードフラ ンー2—ィル基、 5 フルオロフランー2—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）フラン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）フラン 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロェ トキシ）エトキシ]フラン 2—ィル基、又は 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）ェトキ シ]エトキシ }フラン一 2—ィル基であり、 R2力 5 アミノチォフェン一 2—ィル基、 5— メチルアミノチォフェン 2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォフェン 2—ィル基、 5— ァミノフラン一 2—ィル基、 5—メチルァミノフラン一 2—ィル基、 5 ジメチルアミノフラ ンー2—ィル基、チアゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 5—ィル基、 1H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル基、 4ーァミノフエ-ル基、 4ーメチルァミノフエ-ル基、 4ージメ チルァミノフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、ピリジンー4 —ィル基、ピリジン— 3—ィル基、又はピリジン— 2—ィル基である。
(B)R1が、 5 アミノチォフェンー2—ィル基、 5 メチルアミノチォフェンー2 ィル基 、 5 ジメチルアミノチォフェン一 2—ィル基、 5 ァミノフラン一 2—ィル基、 5—メチ ルァミノフラン 2—ィル基、 5 ジメチルァミノフランー2—ィル基、チアゾールー 2— ィル基、 1H—イミダゾールー 5—ィル基、 1H—イミダゾールー 2—ィル基、ピリジン 4ーィル基、ピリジンー3—ィル基、又はピリジン 2—ィル基であり、 R2が、 6 ョード ピリジンー3—ィル基、 6 フルォロピリジンー3—ィル基、 6—（2 フルォロェチル） ピリジンー3—ィル基、 6—（2 フルォロエトキシ）ピリジンー3—ィル基、 6— [2— (2 —フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジン— 3—ィル基、 6— {2— [2— (2 フルォロエト キシ）エトキシ]エトキシ }ピリジン—3—ィル基、 5 ョードチォフェン— 2—ィル基、 5 フルォロチォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）チォフェン 2—ィル 基、 5—（2 フルォロエトキシ）チォフェン 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロェトキ シ）エトキシ]チォフェン 2—ィル基、 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ] エトキシ }チォフェン 2—ィル基、 5 ョードフランー2—ィル基、 5 フルオロフラン 2—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）フラン 2—ィル基、 5—（2 フルォロェトキ シ）フラン一 2—ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ)エトキシ]フラン一 2—ィル基 、 5- {2-[2- (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }フラン 2—ィル基である。
[0030] (C)R1が、 6 ヒドロキシピリジン一 3—ィル基、 5 ヒドロキシチォフェン一 2—ィル基 、又は 5 ヒドロキシフランー2—ィル基であり、 R2が、 5 メチルアミノチォフェン 2 ーィル基、 5 ジメチルアミノチォフェン 2—ィル基、 5—メチルァミノフラン 2—ィ ル基、 5 ジメチルァミノフラン 2—ィル基、 4ーメチルァミノフエ-ル基、又は 4ージ メチルァミノフエ-ル基である。
[0031] (D)R1が、 5 メチルアミノチォフェンー2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォフェン 2 ーィル基、 5—メチルァミノフラン 2—ィル基、又は 5 ジメチルァミノフラン 2—ィ ル基であり、 R2が、 6 ヒドロキシピリジンー3—ィル基、 5 ヒドロキシチォフェンー2 —ィル基、又は 5 ヒドロキシフラン— 2—ィル基である。
(E) R1が、 1個の水素原子がハロゲン原子で置換されているチェ-ル基であり、 が 、 1個の水素原子がジメチルァミノ基又はメチルァミノ基で置換されて 、るフエ-ル基 である。
(F) R1が、 5 ョードチォフェンー2—ィル基であり、 R2が、 4ージメチルァミノフエ-ル 基又は 4ーメチルァミノフエ-ル基である。
[0032] 一般式 (I)で表される化合物のうち代表的なものを表 1〜11に示す。
[表 1]
番号 R 1 R 2
I- -1 6- -ョ-ドピトン ン- -3- -ィル基 5 -アミノチオフ Iン -2-ィル基
I- -2 6- -ョ -ト'ピ Jシ ン- -3- -ィル基 5-; (チルアミノチオフ ン- 2-ィル基
I- -3 6- -ョ -ト'ピ Jン ン -3- -ィル基 5-シ' チルアミノチオフ Iン -2-ィル基
I- -4 6- -ョ-ドピトン ン- -3- -ィル基 5 -ァミノフラン- 2-ィル基
I- -5 6- -ョ -ト'ピ Jン ン- -3- -ィル基 5-; (チルァミノフラン- 2-ィル基
I- -6 6- -ョ -ト'ピ Jシ ン- -3- -ィル基 5-シ'； (チルァミノフラン- 2-ィル基
I- -7 6- -ョ-ドピ Jン ン- -3- -ィル基 チア', -ル -2-ィル基
I- -8 6- -ョ -ト'ピトン ン- -3- -ィル基 1H-イミタ'ソ' -ル- 5 ィル基
I- -9 6- -ョ ト'ピ J ン- -3- -ィル基 m-イミタ'ソ' -ル- 2-ィル基
I- -10 6- -ョ -ト'ピ Jン ン- -3- -ィル ¾ 4 -ァミノフエニル基
I- -11 6- -ョ -ト'ピ J -3 -ィル基 4 -メチルアミノフ 1ニル基
I -12 6 - -ョ-ドピトン ン- -3- -ィル基 4-シ' チルアミノフ Iニル基
I- -13 6- -ョ-ト'ピトン ン- -3- -ィル基 4-ヒト' πキジフエニル基
I -14 6- -ョ -ト'ピ Jシ ン- -3- -ィル基 4- トキシフ; cニル基
I -15 6- -ョ-ドピトン ン- -3- -ィル基 ピリシ'ン -4-ィル基
I -16 6 - -ョ-ドピ J ン- -3- -ィル基 ピリシ'ン -3-ィル基
I -17 6- -ョ -ト'ピ Jン ン- -3- -ィル基 ピリシ'ン- 2-ィル基
I -18 6- -フル才ロピ Jン ン- -3- -ィル基 5-アミノチオフ Iン- 2-ィル基
I -19 6- -フル才。ピ Jシ ン- -3- -ィル基 5 チルアミノチオフ Iン- 2-ィル基
I -20 6- -フル才ロピ Jy ン- -3- -ィル基 5-シ'メチルアミノチォフェン- 2-ィル基
I - 1 6- -フルォ！！ピ Jン ン- -3- -ィル基 5-アミ"ラン- 2-ィル基
I -22 6- -フル才ロピ Jン ン- -3- -ィル基 5 チルァミノフラン- 2-ィル基
I -23 6- -フル才ロピ Jン ン- -3- -ィル基 5 -シ'唐ミノフラン- 2-ィル基
I -24 6- -フル才ロピ Jン ン- -3- -ィル基 チア', -ル_2-ィル基
I -25 6- -フル才。ピ Jン ン- -3- -ィル基 1H -イミタ'ソ' -ル -5-ィル基
I -26 6- -フル才ロピ Jン ン- -3- -ィル基 1H -イミタ'ソ' -ル- 2-ィル基
I -27 6- -フル才。ピ Jン ン- -3- -ィル基 4-アミノフ Iニル基
I -28 6- -フルれピ Jン ン- -3- -ィル基 4 チルアミノフ;！：ニル基
I -29 6- -フルォ Dピ J ン- -3- -ィル基 4-シ'メチルァミノフエニル基
I -30 6- -フル才ロピ ン ン- -3- -ィル基 4 -ヒト'ロキシフエニル基
I -31 6 - -フル才。ピ J ン -3- -ィル基 4 -メトキシフエニル基
I -32 6- -フルォロピ J ン- -3- -ィル基 ピリシ'ン -4-ィル基
I -33 6- -フル才ロピ J-ノ ン- -3- -ィル基 ピリシ'ン- 3-ィル基
I- -34 6- -フル才 Dピ Jン ン- -3- -ィル基 ピリシ'ン 2 -ィル基
I- -35 6- - (2-フルォロェチル)ピリシ'ン- 3 -ィル基 5-アミノチオフ Xン- 2-ィル基
I- -36 6- - (2-フルォロェチル)ピリシ'ン- 3-ィル基 5づチルアミノチオフ ン -2-ィル基 l -37 6- - (2 -刀は Πェチル)ピリシ'ン -3-ィル基 5-シ'メチルアミノチオフヱン- 2 -ィル基
I- -38 6- - (2-フルォロェチル)ピリシ'ン- 3 -ィル基 5-ァミノフラン- 2-ィル基
I- -39 6- - (2 -フル才 チル)ピリシ'ン -3 -ィル基 5づチルァミノフラン- 2-ィル基
I- -40 6 - (2 -フルォロェチル)ピリシ'ン -3 -ィル基 5-シ'メチルァミノフラン - 2-ィル基
I- -41 6- - (2-フルォ ΠΙチル)ピリシ'ン+ィル基 チア', -ル- 2-ィル基
I -42 6- - (2-フルォロェチル)ピリシ'ン- 3-ィル基 1H-イミタ'ソ' ル- 5 -ィル基
I- -43 6- - (2 刀けロェチル)ピリシ'ン- 3-ィル基 1H-イミタ'リ' -ル- 2-ィル基
I -44 6- - (2-フル才ロェチル)ピリシ'ン -3-ィル基 4 -アミノフ 1ニル基
I -45 6- - (2-フルォロェチル)ピリシ'ン- 3-ィル基 4 チルア フ 1ニル基
-46 6- - (2-フルォロェチル)ピリシ'ン- 3 -ィル基 4 -シ' チルァミノフエニル基
I- -47 6- - (2-フルォロェチル)ピリシ'ン- 3 -ィル基 4 -ヒト'口キジフエニル基
-48 6- - (2-刀けロェチル)ヒ。リシ'ン -3-ィル基 4-) (トキシフ Iニル基
I- -49 6- - (2-フルォロェチル)ピリシ'ン -3-ィル基 ピリシ'ン -4 -ィル基
I- -50 6- - (2-フル才口ェチル)ピリシ'ン+ィル基 ピリシ'ン- 3-ィル基
I- -51 6- - (2-フル才ロェチル)ピリシ'ン -3-ィル基 ピリシ'ン- 2 -ィル基
[表 2]
Figure imgf000019_0001
[表 3] R 1
1-103 5- (2 -フ)は卩工チル)チ才フェン- 2-ィル基 5 -アミ オフ Iン -2-ィル基
I - 104 5- (2-フルォロェチル)チォフェン- 2-ィル基 5-; (チルアミノチオフ Iン- 2 ィル基
1-105 5- (2-フルォロヱチル）チ才フェン - 2-ィル S 5 -シ'メチルアミノチォフェン- 2-ィル基
1-106 5- (2-フルォロェチル)チォフェン- 2-ィル基 5 -アミ"ラン- 2-ィル基
1-107 5- (2-フル才ロェチル)チォフェン -Hル基 5 チルァミノフラン- 2-ィル基
1-108 5- (2-フルォ Dヱチル)チォフェン- 2-ィル基 5 -シ' チルァミノフラン- 2-ィル基
1-109 5- (2-フルォロェチル)チォフェン- 2-ィル基 チア'/ -ル- 2-ィル基
I- 110 5- (2-フルォ αΐチル)チ才フェン - 2 -ィル基 1H-イミダソ' -ル -5-ィル基 卜 111 5- (2-フル才!ェチル)チオフ Iン -2-ィル基 1H-イミダソ' -ル -2-ィル基
1-112 5- (2 -刀レオロェチル)チォフェン- 2 ル基 4-アミノフ Iニル基
1-113 5- (2-フルォ DIチル)チォフェン- 2-ィル基 4 チルアミノフ 1ニル基
1-114 5 -（2 -フルォロェチル)チ才フェン- Ηル基 4-シ'ヌチルアミノフ Iニル基
1-115 5- (2-フルォロェチル)チ才フェン- 2-ィル基 4-ヒト'ロキシフエニル基
1-116 5- (2 -フル才 Dェチル)チオフ Iン- 2-ィル基 4 トキシフ 1ニル基
1-117 5- (2-フルォ DIチル)チォフェン- 2-ィル基 ピリシ'ン- 4 -ィル基
1-118 5- (2-フルォ DIチル)チォフェン- 2-ィル基 ヒ。リシ'ン- 3-ィル基
1-119 5 -（2-フルォ πιチル)チ才フェン- 2 -ィル基 f リシ'ン- 2-ィル基
1-120 5- (2-フル才ロエトキシ）チォフェン - 2-ィル基 5-アミノチオフ Iン- 2-ィル基
1-121 5- (2-フルォ Μトキシ）チォフェン- 2-ィル基 5づチルアミノチオフ Iン- 2-ィル基
1-122 5- (2-フルォロエトキシ）チ才フ Iン -2-ィル基 5-シ'層ミノチォフェン- 2-ィル基
1-123 5 -（2-フルォ αエトキシ）チォフェン - 2-ィル基 5-ァミノフラン- 2-ィル基
1-124 5- (2-フルォ πエトキシ）チォフェン- 2-ィル基 5づチルァミノフラン- 2-ィル基
1-125 5- (2 -フルォ!] Iトキシ)チォフェン- 2-ィル基 5 -シ'メチルァミノフラン - 2 -ィル基
1-126 5- (2-フル才ロエトキシ）チ才フェン - 2-ィル基 チア', +2-ィル基
1-127 5- (2-フルォ αエトキシ）チオフ Iン- 2-ィル基 1H-イミダ' / -ル -5-ィル基
1-128 5- (2-フル才ロエトキシ）チォフェン- 2-ィル基 1H-イミダ' / -ル -2-ィル基
1-129 5- (2-フルォ Dエトキシ）チォフェン -2-ィル基 4-ァミノフエ二ル基
1-130 5- (2-フルォ Dエトキシ)チ才フェン- 2-ィル基 4 チルアミ Iニル基
1-131 5- (2-フルォ DIトキシ)チ才フェン- 2-ィル基 4 シ'メチルアミノフヱニル基
1-132 5- (2-フルォ πエトキシ)チ才フェン- 2 -ィル基 4-ヒト'ロキシフエニル基
1-133 5 -（2-フル才ロエトキシ)チォフェン- 2 -ィル基 4 トキシフ Iニル基
1-134 5- (2-フルォロエトキシ）チ才フェン - 2-ィル基 ピリシ'ン- 4-ィル基
1- 135 5 -（2-フルォロエトキシ)チオフ Iン -2-ィル基 ピリシ'ン -3-ィル基
1-136 5- (2-フルォロエトキシ）チ才フェン- 2 -ィル基 ピリシ'ン -2-ィル基
1-137 5-ョ -ト'フラン- Ηル基 5 -アミノチオフ Iン -2-ィル基
1-138 5-ョ-ドフラン -2-ィル基 5 チルアミノチゎ Iン- 2-ィル基
1-139 5-ョ -ト'フラン- 2-ィル基 5 -シ'メチルアミノチォフェン- 2-ィル基
1-140 5 -ョ -ト'フラン- 2-ィル基 5-アミノフラン- 2-ィル基
1-141 5-ョ -ト'乃ン -2-ィル基 5 チルアミ/フラン- 2-ィル基
1-142 5-ョ-ト'フラン +ィル基 5-シ' チ)レアミノフラン - 2 ィル基
1-143 5 -ョ -ト'フラン- 2-ィル基 チア', -ル -2-ィル基
I - 144 5 -ョ -ト'フラン- 2-ィル基 1H-イミタ'ソ' -ル- 5-ィル基
1-145 5-ョ -ト'フラン- 2-ィル基 1H -イミタ'ソ' -ル- 2-ィル基
1-146 5 -ョ -ト'フラン- 2-ィル基 4-ァミノフエニル基
1-147 5-ョ - フラン- 2-ィル基 4 チルア フエニル基
1-148 5 -ョ -ト'フラン _2_ィル基 4 シ'ヌチル 7ミノフ 1ニル基
1-149 5-ョ -ト'フラン- 2-ィル基 4 ヒト'ロキシフエニル基
1-150 5 -ョ -ト'フラン- 2-ィル基 4 トキシフ Iニル基
I - 151 5-ョ -ト'フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン- 4-ィル基
1-152 5-ョ -ト'フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン- 3-ィル基
1-153 5 -ョ -ト'フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン -2-ィル基
[表 4] 番号 R 1 R 2
1-154 5-フルォ ラン- 2-ィル基 5-アミノチオフ Iン- 2-ィル基
1- 155 5-フル扣フラン- 2-ィル基 5-メチルアミノチオフ Iン -2-ィル基
I - 156 5-フルォ Qフラン- 2-ィル基 5->* チルアミノチォフェン- 2-ィル基
1-157 5 -フルォ D7ラン- 2-ィル基 5-アミ"ラン- 2-ィル基
1-158 5-フル扣フラン- 2-ィル基 5- ルァミノフラン- 2-ィル基
1-159 5-フルォ αフラン- 2-ィル基 5-シ' チルァミノフラン- 2-ィル基
1-160 5-フルォ□フラン- 2 ル基 チア', -ル- 2 -纏
1-161 5-フルォ D7ラン- 2-ィル基 1H-イミ夕' ')' -ル- 5-ィル基
1-162 5-フルオロフラン -2-ィル基 m -イミタ'ソ' -ル- 2 -ィル基
1-163 5-フルォ αフラン- 2-ィル基 4-アミノフ Iニル基
1-164 5 -フル扣フラン- 2-ィル基 4-チルァミノフエニル基
1-165 5-フルォ πフラン- 2-ィル基 4-シ' チルアミノフ Iニル基
1-166 5 -フルォ πフラン- 2-ィル基 4 ヒト'ロキシフエニル基
1-167 5-フルォ πフラン- 2-ィル基 4 トキシフ:：ニル基
1-168 5-フルォ πフラン- 2-ィル基 ピリシ'ン- 4 -娜
1-169 5-フル扣フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン -3-ィル基
1-170 5-フルオロフラン -2-ィル基 ピリシ'ン- 2-ィル基
1-171 5- (2-フル才ロェチル)フラン - 2-ィル基 5-アミノチオフ Iン- 2-ィル基
1-172 5- (2-フルォロェチル）フラン - 2-ィル基 5 -メチルアミノチオフ Iン- 2-ィル基
1-173 5- (2-フル才ロェチル）フラン- 2-ィル基 5-シ' チルアミノチォフェン- 2-ィル基
1-174 5- (2-フル才ロェチル)フラン- 2 -ィル基 5-ア^フラン- 2-ィル基
1-175 5- (2-フルォ πιチル）フラン- 2 -ィル基 5 チルア フラン- 2-ィル基
1-176 5- (2-フルォロェチル）フラン- 2-ィル基 5 -シ' チルァミノフラン - 2-ィル基
1-177 5- (2-フル才ロェチル）フラン- 2-ィル基 チア', -ル -2-ィル基
1-178 5- (2-フルォ πェチル)フラン- 2-ィル基 m-イミタ'ソ' -ル -5-ィル基
1-179 5- (2-フルォロェチル)フラン- 2-ィル基 1H-イミタ ル- 2-ィル基
1-180 5- (2-フル才ロェチル）フラン- 2 ィル基 4 -アミノフ Iニル基
1-181 5- (2-フルォロェチル）フラン - 2-ィル基 4-メチルアミノフ ニル基
1-182 5- (2-フルォ チル）フラン - 2-ィル基 4 -シ'メチルアミ/フエニル基
1-183 5- (2 -フル才ロェチル)フラン- 2-ィル基 4-ヒドロキシフエニル基
1-184 5- (2-フルォ チル）フラン- 2 -ィル基 4-メトキシフ 1ニル基
1-185 5- (2-フルォ πェチル)フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン- 4-ィル基
1-186 5 -（2-フルォ DIチル）フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン- 3-ィル基
1-187 5- (2-フルォ チル）フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン+ィル基
1-188 5 -（2-フルォ DIトキシ)フラン- 2-ィル基 5-アミノチオフ Iン- 2-ィル基
1-189 5- (2 - 7ルォロエトキシ） 7ラン -2-鶴 5 チルアミノチオフ Iン -2-ィル基
I - 190 5 -（2-フルォ トキシ）フラン- 2-ィル基 5 -シ'メチルアミノチオフ Iン- 2-ィル基
1-191 5- (2-フルォ πιトキシ）フラン- 2-ィル基 5 -アミ フラン- 2-ィル基
1-192 5- (2-フルォ ΠΙトキシ）フラン- 2-ィル基 5 チルァミノフラン- 2-ィル基
1-193 5 -（2-フルォ Wトキシ）フラン- 2-ィル基 5-シ'メチルァミノフラン- 2-ィル基
1-194 5 -（2-フルォロェトキシ）フラン- Ηル基 チア', -ル- 2-ィル基
I - 195 5 -（2-フルォ Μトキシ)フラン- 2-ィル基 1H-イミタ'ソ' -ル- 5-ィル基
1-196 5 -（2-フルォ DIトキシ）フラン- 2-ィル基 1H -イミダ'/ -ル -2-ィル基
1-197 5- (2-フルォ口エトキシ)フラン- 2-ィル基 4 -ァミノフエニル基
1-198 5- (2-フル才ロエトキシ）フラン- 2-ィル基 4 チルアミノフ Iニル基
1-199 5- (2-フルォロエトキシ）フラン- 2-ィル基 4-シ' ルアミノフ 1ニル基
1-200 5 -（2-フルォロエトキシ） 7ラン- 2-ィル基 4-ヒト'口キジフエニル基
1-201 5- (2-フルォロエトキシ)フラン- 2-ィル基 4 トキシフ Iニル基
ί-202 5- (2 -フルォ πエトキシ)フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン- 4-ィル基
1-203 5- (2 -フル才ロエトキシ）フラン - 2-ィル基 ピリシ'ン -3-ィル基
1-204 5- (2-フルォ πιトキシ）フラン _2_ィル基 ピリシ'ン -2 ィル基
[表 5] 番号 R l R 2
1-205 5-アミノチオフ Iン- 2-ィル基 6-ョ-ドピリシ'ン- 3-ィル基
1-206 5-アミノチオフ：:ン- 2-ィル基 6-フルォロピリシ'ン -3-ィル基
1-207 5-アミノチオフ Iン -2-ィル基 6 -（2 -フルォ盯チル）ヒ。リシ'ン- 3-ィル基
1-208 5-アミノチォフェン- 2-ィル基 6- (2-フ M口エトキシ）ピリシ'ン- 3-ィル基
1-209 5-アミクチオフ Iン- 2-ィル基 5-ョ-ト 'チオフ Iン -2-ィル基
1-210 5 -アミノチオフ Iン -2-ィル基 5 -フ MDチオフ Iン -2-ィル基
1-211 5-アミノチオフ Iン -2-ィル基 5- (2-フルォ Mチル）チォフェン- 2-ィル基
1-212 5 -アミノチオフ Iン- 2-ィル基 5- (2-フルォ πエトキシ）チ才フェン- 2-ィル基
1-213 5-アミノチオフ Iン -2-ィル基 5-ョ-ドフラン- 2-Ϊル基
1-214 5 -アミノチォフェン- 2-ィル基 5 -フルオロフラン +ィル基
1-215 5 -アミノチオフ Iン- 2-ィル基 5- (2 -フル才ロェチル）フラン- 2 ル基
1-216 5-アミノチオフ Iン- 2-ィル基 5 -（2 -フル才ロエトキシ）フラン- 2-ィル基
1-217 5 チルアミノチォフェン- 2-ィル基 6-3- ピリシ'ン- 3-ィル基
1-218 5 チルアミノチオフ Iン -2-ィル基 6-フルォロヒ。リシ'ン -3-ィル基
1-219 5 チルアミ オフェン- 2-ィル基 6— (2-フルォロェチル）ピリシ'ン -3 ル基
1-220 5-メチルア チオフ；:ン- 2-ィル基 6- (2 -フルォロエトキシ）ピリシ'ン -3-ィル基
1-221 5づチルアミ オフ Iン- 2-ィル基 5-3- チオフ Iン- 2-ィル基
1-222 5 -; (チルアミノチオフ 1ン- 2-ィル基 5-フルォ Dチオフ Iン- 2-ィル基
1-223 5-; (チルアミノチオフ Iン -2-ィル基 5- (2-フルォロェチル）チォフェン- 2-ィル基
1-224 5 チルアミノチォ 7ιン- 2-ィル基 5- (2-フルォロエトキシ）チ才フ丄ン- 2-ィル基
1-225 5 ； (チルアミノチオフ Iン- 2-ィル基 5-ョ-ドフラン- 2-ィル基
1-226 5-メチルアミノチオフ;:ン -2-ィル基 5-フルォ πフラン- 2-ィル基
1-227 5-; (チルアミノチオフ Iン- 2-ィル基 5 - (2 -フルれェチル）フラン- 2-ィル基
1-228 5 チルアミ 1ン -2-ィル基 5 -（2-フル才 Dエトキシ）フラン - 2-ィル基
1-229 5-シ'メチルアミ オフェン- 2-ィル基 6-ョ-ドピリシ'ン- 3-ィル基
1-230 5 -シ'メチルアミノチオフ Iン- 2-ィル基 6-フルォ Dピリシ'ン- 3-ィル基
1-231 5-シ'； (チルアミノチオフ Iン -2-ィル基 6- (2-フル扣ェチル)ピリシ'ン- 3-ィル基
1-232 5-シ' チルアミノチオフヱン -2-ィル基 6 -（2-フル才 Dエトキシ）ピリシ'ン- 3-ィル基
1-233 5-シ'メチルアミノチ才フェン- 2-ィル基 5 -ョ-ドチォフェン- 2-ィル基
1-234 5 -シ'メチ)レアミノチォフェン- 2-ィル基 5 -フルォ πチォフェン- 2-ィル基
1-235 5-シ' チルアミ オ 7ιン -2-ィル基 5- (2-フルォ πιチル）チ才フェン- 2-ィル基
1-236 5-シ'メチルアミノチォフェン- 2-ィル基 5- (2-刀は DIトキシ)チ才フェン- Hル基
1-237 5 -シ'メチルアミノチォフェン- 2-ィル基 5-3-Kフラン- 2-ィル基
1-238 5-シ'メチルアミノチオフ 1ン -2-ィル基 5-フルォ πフラン- 2-ィル基
1-239 5-シ'ヌチルアミノチオフ Iン -2-ィル基 5 -（2-フルォ πιチル）フラン- 2-ィル基
1-240 5 -シ'メチルアミノチォフェン- 2-ィル基 5 -（2-フルォ πιトキシ）フラン- 2-ィル基
1-241 5-アミ"ラン- 2-ィル基 6-ョ -ト'ピリシ'ン- 3-ィル基
1-242 5 -ァミノフラン- 2-ィル基 6-フルォロピリシ'ン -3-ィル基
1-243 5 -ァミノフラン- 2-ィル基 6- (2-フルォロェチル）ピリシ'ン -3-ィル基
1-244 5-アミ"ラン- 2-ィル基 6- (2 -フルォ αιトキシ)ピリシ'ン -3-ィル基
1-245 5-アミ"ラン- 2-ィル基 5-ョ-ドチオフ Xン- 2-ィル基
1-246 5-ァミノフラン- 2-ィル基 5-フルォ πチゎ Iン -2-ィル基
1-247 5 -アミ"ラン- 2-ィル基 5- (2-フルォ ηェチル)チ才フェン +纏
1-248 5-アミ"ラン- 2-ィル基 5- (2 -フル才ロエトキシ）チ才フェン- 2 -ィル基
1-249 5-アミ"ラン- 2-ィル基 5 -ョ-ドフラン- 2-ィル基
1-250 5-アミ"ラン- 2-ィル基 5 -フルォ αフラン- 2-ィル基
1-251 5-アミ"ラン- 2-ィル基 5- (2-フルォ卩 Iチル）フラン- 2-ィル基
1-252 5-ァミノフラン- 2-ィル基 5 -（2-フルォ DIトキシ）フラン- 2-ィル基
[表 6] 番号 R 1
1-253 5づチルア^フラン- 2-ィル基 6 -ョ-ドピリシ'ン- 3-ィル基
1-254 5 チルァミノフラン- 2-ィル基 6-フルォロピリシ'ン -3-ィル基
1-255 5- チルァミノフラン- 2-ィル基 6 -（2 -フルォロェチル）ピリシ'ン -3 -ィル基
1-256 5 チルァミノフラン- 2-ィル基 6-（2-フル扣ェトキシ）ピリシ'ン+ィル基
1-257 5 チルァミノフラン- 2-ィル基 5-ョ-ドチォフェン - 2-ィル基
1-258 5 チルァミノフラン- 2-ィル基 5-フルォ Dチオフ！:ン -2-ィル基
1-259 5 チルアミ"ラン- 2-ィル基 5- (2-フルォ DIチル)チゎェン -2-ィル某
1-260 5づチルァミノフラン- 2-ィル基 5-（2-フルォロエトキシ）チ才フェン- 2-ィル基
1-261 5づチルァミノフラン- 2-ィル基 5-ョ -ト'フラン- 2-ィル基
1-262 5づチルァミノフラン- 2-ィル基 5 -フル才ロフラン- 2 -ィル基
1-263 5づチルァミノフラン- 2-ィル基 5- (2-フ Μπェチル)フラン- Hル基
1-264 5 チルァミノフラン- 2-ィル基 5- (2-フルォロエトキシ）フラン - 2-ィル基
1-265 5-シ'メチルァミノフラン - 2-ィル基 6_ョ-ドピリシ'ン- 3-ィル基
1-266 5-シ'メチルァミノフラン- 2-ィル基 6-フルォ Dピリシ'ン 3 -ィル基
1-267 5 -シ'ヌチルァミノフラン- 2-ィル基 6- (2-フルォロェチル）ピリシ'ン- 3 -ィル »
1-268 5-シ 'メチルァミノフラン- 2-ィル基 6- (2-フルォロエトキシ）ピリシ'ン- Hル基
1-269 5-シ'メチルァミノフラン一 2-ィル基 5-ョ-ドチォフェン- 2-ィル基
1-270 5 -シ'ヌチルァミノフラン- 2-ィル基 5 -フ MDチオフ Iン- 2-ィル基
1-271 5-シ' チルァミノフラン- 2-ィル基 5- (2-フルォ ΠΙチル)チ才フ Iン- 2-ィル基
1-272 5 -シ'メチルァミノフラン - 2-ィル基 5- (2-フル扣 Iトキシ)チ才フェン- 2 -ィル基
1-273 5 -シ'メチルァミノフラン- 2-ィル基 5_ョ-ドフラン- 2-ィル基
1-274 5 -シ'メチルァミノフラン- 2-ィル基 5-フ MDフラン- 2-ィル基
1-275 5 -シ'メチルァミノフラン- 2-ィル基 5 -（2-フルォ DIチル）フラン- 2-ィル基
1-276 5-シ'ヌチルァミノフラン- 2-ィル基 5- (2-フルォ πエトキシ）フラン - 2 -ィル S
1-277 チアソ' -ル -2-ィル基 6 -ョ-ドピリシ'ン -3 -ィル基
1-278 チア', ル -2 -ィル基 6-フル扣ピリシ'ン -3-ィル基
1-279 チア', -ル -2-ィル基 6- (2-フルォ チル）ピリシ'ン- 3-ィル基
1-280 チア', -ル -2-ィル基 6 -（2-フルォロエトキシ）ピリシ'ン- 3-ィル基
1-281 チア1, -ル -2 -ィル基 5-ョ-ドチオフ Xン- 2-ィル基
1-282 チア'ノ' -ル- 2-ィル基 5 -フル ίπチォフェン- 2-ィル基
1-283 チア', -ル -2-ィル基 5- (2-フルォ!]ェチル)チオフヱン -2 -ィル基
1-284 チア', -ル- 2 -ィル基 5 -（2-フルォロェ卜キシ)チ才フェン - 2 ィル基
1-285 チア', -ル -2-ィル基 5-ョ-ドフラン- 2-ィル基
1-286 チア', -ル_2-ィル基 5-フル才 πフラン- 2-ィル基
1-287 チア'ノ' -ル -2-ィル基 5- (2-フルォ Dェチル）フラン 2 -ィル基
1-288 チア、, -ル- 2-ィル基 5_ (2-フルォ トキシ）フラン _2_ィル基
1-289 1H-イミタ' '尸ール— 5—ィル基 6 ョ-ドピリシ'ン -3-ィル基
1-290 1H-イミダソ ' -ル- 5-ィル 6-フル才ロピリシ'ン- 3 -ィル基
1-291 1H-イミダリ' -ル- 5-ィル基 6- (2-フルォ。ェチル)ピリシ'ン- 3-纏
1-292 1H-イミタ' ' / -ル- 5-ィル基 6- (2-フルォロエトキシ）ピリシ'ン- 3-ィル基
1-293 1H-イミダリ' -ル- 5-ィル基 5 ョ-ドチオフ Iン -2-ィル基
1-294 1H-イミダソ' -ル -5-ィル基 5-フルォ!]チォフェン- 2-ィル基
1-295 1H-イミダリ' -ル -5-ィル基 5 - (2-フルォ IHチル)チ才フェン - 2-ィル基
1-296 1H-イミダソ' -ル- 5 -ィル基 5- (2-フルォロエトキシ）チ才フェン- 2_ィル基
1-297 1H -イミダ、)' -ル -5-ィル基 5-ョ-ドフラン - 2 -ィル基
1-298 1H-イミダ'尸 -ル- 5 -ィル基 5-フルォ πフラン- 2-ィル基
1-299 1H-イミダソ' -ル- 5-ィル基 5- (2-フルォ αιチル）フラン- 2-ィル基
1-300 1H-イミダリ' -ル -5-ィル基 5- (2-フルォ ΠΙトキシ）フラン- 2-ィル基
[表 7] 番号 R 1 R 2
1-301 1Η-イミダソ' -ル- 2 ル基 6— 3ート'ピリシ'ン -3-ィル基
1-302 1H-イミダリ' -ル-2_ィル基 6 フル ίπピリシ'ン- 3-ィル基
1-303 1H-イミダゾ' -ル- 2-ィル 6- (2-フルォ Mチル）ピリシ'ン+纏
1 304 1H -イミダソ' -ル -2-ィル基 6- (2-フルォロエトキジ)ピリシ'ン+ィル基
1-305 1H- ίミグソ' -ル- 2-ィル基 5-ョ-ドテオフェン- 2-ィル
1-306 1H -イミダソ' -ル 2-ィル基 5-フルォ Dチオフ Iン- 2-ィル基
1-307 1H -イミダリ' -ル- 2-ィル基 5- (2-フルォロェチル）チォフェン - 2 -ィル基
1-308 1H-イミダソ' -ル- 2-ィル基 5 （2 -フルォ πエトキシ）チ才フェン - 2 -ィル基
I 309 1H -イミダソ' -ル- 2 ル基 5-ョ-ドフラン- 2-ィル基
1-310 m-イミダソ'ール -2—ィル基 5-フル才ロフラン- 2-ィル基
I - 311 1H-イミダソ' -ル—2-ィル基 5- (2-フル才 DIチル)フラン- 2-ィル基
1-312 m -イミダリ' -ル- 2-ィル基 5 -（2-フルォロエトキシ）フラン- 2 -ィル基
I - 313 ピリシ'ン -4-ィル基 6 -ョ-ドピリシ'ン- 3-ィル *
I - 314 ピリシ'ン -4-ィル基 6-フルォロピリシ'ン -3-ィル基
1-315 ピリシ'ン- 4 ル基 6- (2 -フル才 πェチル）ピリシ'ン- 3 -ィル基
1-316 ピリシ'ン- 4-ィル基 6- (2-フルォ πエトキシ)ピリシ'ン -3-ィル基
1-317 ピリシ'ン- 4-ィル基 5-ョ-ドチ才フェン - 2-ィル基
1-318 ピリシ'ン -4-ィル基 5-フルォ Dチオフ Xン- 2-ィル基
1-319 ピリシ'ン- 4-ィル基 5- (2-フルォ πェチル)チォフェン- 2 -ィル基
1-320 ピリシ'ン- 4 ル基 5- (2 -フルォ πエトキシ）チォフェン - 2 -ィル基
1-321 ピりシ'ン -4-ィル基 5-ョ-ドフラン- 2-ィル基
1-322 ピリシ'ン -4 -ィル基 5-フルォ Dフラン- 2-ィル基
1-323 ピリシ'ン -4-ィル基 5- (2-フルォ チル）フラン - 2_ィル基
1-324 ピリシ'ン- 4-ィル基 5- (2-フルォ ΠΙトキシ）フラン- 2-ィル基
1-325 ピリシ'ン- 3-ィル基 6-ョ-ドピリシ'ン- 3-ィル基
1-326 ピリシ'ン -3-ィル基 6-フルォロピリシ'ン- 3-ィル基
1-327 ピリシ'ン- 3 ル基 6- (2-フルォ πェチル）ピリシ 'ン -3-ィル S
1-328 ピリシ'ン- 3-ィル基 6- (2 -フルォロエトキシ）ピリシ'ン- 3-ィル基
1-329 ピリシ'ン- 3-ィル基 5-ョ-ト'チオフ ン -2-ィル基
1-330 ピリシ'ン _3_ィル基 5-フルれチォフェン- 2-ィル基
1-331 ピリシ'ン- 3-ィル基 5- (2-フルォ πιチル)チ才フェン- 2-ィル基
1-332 ピリシ'ン- 3 -ィル基 5- (2-フルォ DIトキシ)チォフェン - 2 -ィル基
1-333 ピリシ'ン- 3-ィル基 5-ョ-ドフラン- 2 ル基
1-334 ピリシ'ン- 3-ィル基 5 フルォ πフラン-' 2-ィル基
1-335 ピリシ'ン -3 ル基 5 - (2-フルォロェチル）フラン - 2-ィル基
1-336 ピリシ'ン- 3-纏 5_ (2-フルォ DIトキシ）フラン- 2-ィル基
1-337 ピリシ'ン- 2-ィル基 6-ョ -ト'ピリシ'ン- 3-ィル基
1-338 ピリシ'ン -2-ィル基 6-フル才ロピリシ'ン -3-ィル基
1-339 ヒ。リシ'ン- 2-ィル基 6- (2-フ)け チル）ピリシ'ン- 3 -ィル基
1-340 ピリシ'ン -2-ィル基 6- (2-フルォ αιトキシ)ヒ'リシ'ン -3-ィル基
1-341 ピリシ'ン- 2-ィル基 5-ョ -ト'チォフェン - 2-ィル基
1-342 ピリシ'ン- Hル基 5-フル扣チオフ Iン- 2-ィル基
1-343 ピリシ'ン- Hル基 5- (2-フル才ロェチル)チォフェン- 2 -ィル基
1-344 ピリシ'ン- 2-備 5- (2 -フル才ロエトキシ）チォフェン- Ηル基
1-345 ピリシ'ン- Hル基 5 3 -ト'フラン- 2-ィル基
1-346 ピリシ'ン- Hル基 5 -フルォ Dフラン- 2-ィル基
1-347 ヒ。リシ'ン -2-ィル基 5- (2-フルォ DIチル）フラン- 2-ィル基
1-348 ピリシ'ン -2-ィル基 5- (2-フル才ロエトキシ）フラン- 2 -ィル基
[¾8] 番号 R ' R 2
1-349 6-ヒト'口キシピリシ'ン -3-ィル基 5 チルアミ；1チゎ Iン- 2-ィル基
1-350 6-ヒト'口キシピリシ'ン _3_ィル基 5 -シ'メチルアミノチオフ Iン- 2-ィル基
1-351 6-ヒト'口キシピリシ'ン -3-ィル基 5づチルアミ フラン- 2-ィル基
1-352 6-ヒト'口キシピリシ'ン -3-ィル基 5 -シ'メチルァミノフラン- 2-ィル基
1-353 6-ヒト' πキシピリシ'ン- 3-ィル基 4づチル 7ミノフ1ニル基
I - 354 6 -ヒド口キシピリシ'ン- 3-ィル基 4-シ'メチルアミ フエニル基
1-355 5 -ヒト' Dキシチオフ Iン- 2-ィル基 5 チルアミノチオフ Xン -2-ィル基
1-356 5-ヒト'口キシチオフ Iン- 2-ィル基 5-シ'メチルアミノチオフ Iン -2 -ィル基
1-357 5-ヒト'口キシチオフ Iン- 2-ィル基 5 チルァミノフラン- 2-ィル基
1-358 5-ヒト' Dキシチオフ Iン 2-ィル基 5 -シ 'メチルァミノフラン- 2-ィル基
1-359 5-ヒト'口キシチオフ Iン- 2-ィル基 4 チルアミ ニル基
1-360 5-ヒト ' πキシチオフ::ン- 2-ィル基 4 -シ'メチルア^フ Xニル基
1-361 5-ヒト' Dキシフラン- 2-ィル基 5 チルアミノチオフ Iン- 2-ィル基
1-362 5-ヒド口キジフラン- 2-ィル基 5-シ'メチルアミノチ才フェン- 2-ィル基
1-363 5-ヒト' Dキシフラン- 2-ィル基 5 チルァミノフラン- 2-ィル基
I 364 5-ヒド Πキシフラン- 2-ィル基 5-シ'ヌチルァミノフラン - 2-ィル基
1-365 5 -ヒド πキシフラン- 2-ィル基 4づチル 7 フ Iニル基
1-366 5 -ヒト'ロキシフラン- 2-ィル基 4-シ'唐ミノフエニル基
1-367 5づチルアミノチオフ Iン -2-ィル基 6-ヒト' Dキシピリシ'ン- 3-ィル基
1-368 5づチルアミノチオフ Iン- 2-ィル基 5 -ヒド Dキシチオフ Xン -2-ィル基
1-369 5- (チルアミノチオフ Iン- 2-ィル基 5-ヒト'ロキシフラン- 2-ィル基
1-370 5-/ チルアミノチォフェン- 2-ィル基 6 -ヒド口キシピリシ'ン- 3 -ィル基
1-371 5-シ' チルアミノチオフヱン- 2 -ィル基 5-ヒト' Dキシチオフ; Lン- 2-ィル基
1-372 5 -シ'メチルアミノチオフヱン -2-ィル基 5-ヒト'ロキシフラン- 2-ィル基
1-373 5づチルァミノフラン- 2-ィル基 6 -ヒト'口キシピリシ'ン- 3-ィル基
1-374 5 チルァミノフラン- 2-ィル基 5 -ヒト' []キシチォフェン- 2-ィル基
1-375 5 チルァミノフラン- 2-ィル基 5-ヒト'ロキシフラン- 2-ィル基
1-376 5-シ'メチルアミ/フラン- 2-ィル基 6 -ヒト'口キシピリシ'ン- 3-ィル基
1-377 5 -シ'メチルァミノフラン- 2-ィル基 5-ヒド Dキシチオフ Iン- 2-ィル基
1-378 5-シ'メチルァミノフラン- 2-ィル基 5-ヒト' αキシフラン- 2-ィル基
[表 9]
番号 R 1
I- -379 6- [2- (2-フルォロエトキシ）エトキシ Jピリシ"ン -3-ィル基 5-ア チオフ Iン -2-ィル基
I- -380 6- [2- (2-フルォ Dエトキシ)エトキシ]ピリシ"ン -3-ィル基 5 チルアミノチオフ Iン -2-ィル基
I- -381 6 - [2 - (2 -フルォロエトキシ）エトキシ]ピリシ'ン -3-ィル基 5 -シ"メチルアミノチ才フェン- 2-ィル基
I- -382 6- [2- (2-フルォ Dエトキシ）エトキシ]ピリシ"ン -3-ィル基 5-ア フラン- 2-ィル基
I- -383 6- [2- (2-フルォ Dエトキシ）エトキシ]ピリシ"ン _3_ィル基 5 -メチルアミ"ラン- 2-ィル基
I- -384 6- [2_ (2-フルォロエトキシ）エトキシ]ピリシ"ン- 3-ィル基 5-シ"メチルァミノフラン- 2-ィル基
I- -385 6- [2- (2-フルォ Dエトキシ）エトキシ]ピリシ'ン- 3-ィル基 チア'ノ" -ル_2_ィル基
I- -386 6- [2- (2-フ MDエトキシ)エトキシ]ピリシ"ン _3_ィル基 1H-イミタ'ソ" -ル -5 -ィル基
I- -387 6- [2- (2-フルォロエトキシ）エトキシ]ピリシ"ン -3-ィル基 1H-イミタ'リ' -ル -2-ィル基
I- -388 6- [2- (2 -フルォロエトキシ）エトキシ]ピリシ'ン -3-ィル基 4 -アミノフ 1ニル基
I- -389 6- [2- (2-フルォ Dエトキシ)エトキシ]ピリシ"ン -3-ィル基 4-メチルアミ Πιニル基
I- -390 6- [2- (2-フルォロエトキシ)エトキシ]ピリシ"ン _3_ィル基 4-シ'メチルアミノフ Iニル基
I- -391 6- [2- (2-フル扣エトキシ）エトキシ]ピリシ'ン _3_ィル基 4-ヒド Dキシフエニル基
I- -392 6- [2- (2-フルれエトキシ)エトキシ]ピリシ"ン -3-ィル基 4-メトキシフエニル基
I- -393 6- [2- (2-フルォロエトキシ）エトキシ]ピリシ"ン _3_ィル基 ピリシ'ン -4-ィル基
I- -394 6- [2- (2 -フルォロエトキシ）エトキシ]ピリシ"ン -3-ィル基 ピリシ'ン -3-ィル基
I- -395 6- [2- (2 -フルォ Mトキシ）エトキシ]ピリシ'ン- 3-ィル基 ピリシ'ン- 2-ィル基
I -396 6- ( 2 _ [2- (2-フ MDエトキシ）エトキシ]エトキシ } ピリシ'ン -3-ィル基 5-アミノチオフ Iン -2-ィル基
I -397 6- ( 2 - [2 -（2 -フル: nエトキシ）エトキシ]エトキシ } ピリシ'ン -3-ィル基 5-メチルアミノチオフ Iン- 2-ィル基
I -398 6- { 2 - [2- (2-フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ } ピリシ'ン- 3 -ィル基 5-シ' チ)レアミノチ才フェン- 2-ィル基
I- -399 6- { 2 _ [2- (2-フルォ Dエトキシ）エトキシ]エトキシ } ピリシ'ン _3_ィル基 5-ァミノフラン- 2-ィル基
I- -400 6- { 2 - [2- (2-フルォ Diトキシ)； [トキシ] Iトキシ} ピリシ'ン- 3-ィル基 5-メチルア フラン- 2-ィル基
I- -401 6- ( 2 - [2 (2-フルォ Diトキシ） Iトキシ]エトキシ} ピリシ'ン- 3-ィル基 5-シ'メチルァミノフラン- 2-ィル基
I- -402 6- { 2 - [2- (2-フルォ Diトキシ) Iトキシ] Iトキシ} ピリシ'ン -3-ィル基 チア', -ル -2-ィル基
I- -403 6- { 2 - [2- (2-フルォ DIトキシ） Iトキシ] Iトキシ} ピリシ'ン -3-ィル基 1H-イミダ'ゾ' -ル- 5 -ィル基
I- -404 6- { 2 - [2- (2-フルォ DIトキシ） Iトキシ] Iトキシ} ピリシ'ン- 3-ィル基 1H-イミダ'リ' -ル -2-ィル基
I- -405 6- { 2 - [2- (2-フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ } ピリシ'ン- 3-ィル基 4-アミノフ ニル基
I- -406 6- { 2 _ [2- (2-フルォ Diトキシ） Iトキシ]エトキシ } ピリシ'ン- 3-ィル基 4 チルァミノフエニル基
I- -407 6- { 2 - [2- (2 -フルォ DIトキシ トキシ] Iトキシ} ピリシ'ン- 3-ィル基 4-シ"メチルァミノフエニル基
I- -408 6- { 2 - [2- (2-フル才 Dエトキシ）エトキシ]ェトキシ} ピリシ'ン- 3-ィル基 4-ヒドロキシフエニル基
I- -409 6- { 2 - [2- (2-フルォ DIトキシ） Iトキシ] Iトキシ} ピリシ'ン- 3-ィル基 4-メトキシフ 1ニル基
I- -410 6- { 2 - [2- (2-フルォ DIトキシ） Iトキシ] Iトキシ} ピリシ'ン- 3-ィル基 ピリシ'ン- 4-ィル基
I- -41 1 6- { 2 - [2- (2-フルォ DIトキシ） Iトキシ]エトキシ } ピリシ'ン- 3 -ィル基 ピリシ'ン -3-ィル基
I- -412 6- { 2 - [2- (2-フルォ DIトキシ） Iトキシ]エトキシ } ピリシ'ン- 3-ィル基 ピリシ'ン- 2-ィル基
[表 10]
番号 R ' R "
I -413 5 - [2- (2-フル才 Dエトキシ)エトキシ]チォフェン - 2-ィル基 5-アミノチオフ Iン- 2-ィル基
I -414 5- [2 - (2-フル才ロエトキシ)エトキシ]チォフェン - 2-ィル基 5-メチルアミノチオフ I
r ン- 2-ィル基
I -415 o- [2- (2-フル才ロエトキシ)エトキシ]チォフェン- 2-ィル基 5-シ'メチルアミノチ才フェン- 2-ィル基
I -416 o- [2- (2-フルォ トキシ)エトキシ]チ才フェン +ィル基 5-ァミノフラン- 2-ィル基
I -417 5 - [2- (2-フル才ロエトキシ)エトキシ]チオフ Iン- 2-ィル基 5 チルァミノフラン- 2-ィル基
I -418 5- [2- (2-フルォ ΠΙトキシ)エトキシ]チ才フ 1ン- 2-ィル基 5-シ"メチルァミノフラン - 2-ィル基
I -419 5- [2- (2-フル才 トキシ)エトキシ]チ才フェン -2-ィル基 チア', ル -2-ィル基
I -420 5- [2- (2-フルォ αιトキシ）エトキシ]チォフェン -2-ィル基 1H-イミダ' '尸 -ル- 5-ィル基
I -421 5- [2- (2 -フルォ Μトキシ）エトキシ]チ才フェン -2-ィル基 1H -イミダ V -ル -2-ィル基
I -422 5- [2- (2 フルォ αιトキシ)エトキシ]チ才フェン - 2_ィル基 4-アミ"ェニル基
I -423 5- [2- (2-フルォ Diトキシ)エトキシ]チ才フェン -2-ィル基 4-) (チルア フエ::ル基
I -424 5 - [2- (2-フルォ Diトキシ)エトキシ]チ才フェン- 2-ィル基 4-シ メチルァミノフエニル基
I -425 5- [2 - (2-フルォ トキシ)エトキシ]チ才フェン- 2-ィル基 4-ヒドロキシフエニル基
I -426 5- [2- (2-フルォ πιトキシ)エトキシ]チ才フェン -2-ィル基 4 トキシフ Iニル基
I -427 5- [2 - (2-フル才 Diトキシ)エトキシ]チ才フ Iン -2-ィル基 ピリシ'ン -4-ィル基
I -428 5- [2 - (2-フルォ πエトキシ)エトキシ]チォフェン- 2 -ィル基 ピリシ'ン- 3-ィル基
I -429 5- [2- (2-フルォロエトキシ)エトキシ]チ才フェン _2_ィル基 ピリシ'ン -2-ィル基
I -430 5- ( 2 - [2- (2 -フルォロエトキシ)エトキシ]エトキシ } チ才フェン- 2-ィル基 5-アミノチォフェン- 2-ィル基
I -431 5- { 2 - [2- (2-フルォロ Iトキシ) Iトキシ]； [トキシ} チ才フェン- 2-ィル基 5 チルアミノチォフェン- 2-ィル基
I -432 5 - { 2 - [2- (2-フルォ πιトキシ)エトキシ] Iトキシ} チォフェン -2-ィル基 5 -シ'肅ミノチ才フェン- 2-ィル基
I -433 5- { 2 - [2- (2-フルォ πιトキシ) Iトキシ] Iトキシ} チオフ Iン- 2-ィル基 5 -アミ"ラン- 2-ィル基
I -434 5- { 2 - [2- (2-フル扣 Iトキシ)エトキシ] Iトキシ} チオフ 1ン -2-ィル基 5づチルアミ フラン- 2-ィル基
I -435 5- { 2 - [2- (2-フルれエトキシ) Iトキシ] Iトキシ} チオフヱン -2-ィル基 5-シ'； (チルアミノフラン- 2-ィル基
I -436 5- { 2 _ [2- (2-フル扣ェトキシ)エトキシ]エトキシ } チォフェン _2_ィル基 チア', -ル- 2-ィル基
I- -437 5- { 2 - [2- (2-フルれエトキシ)エトキシ]エトキシ } チオフヱン -2-ィル基 1H-イミダ V ル -5-ィル基
I- -438 5- { 2 - [2- (2-フルォ DIトキシ) Iトキシ トキシ} チオフ Iン -2-ィル基 1H-イミダ ')' ル -2-ィル基
I- -439 5- { 2 _ [2- (2-フルォ トキシ） Iトキシ] Iトキシ} チ才フ Iン -2-ィル基 4-アミ"ェニル基
I- -440 5- { 2 _ [2- (2-フル扣エトキシ）エトキシ]エトキシ } チ才フ Iン -2-ィル基 4- (チルア フ Iニル基
I- -441 5- { 2 - [2- (2-フル才□エトキシ)エトキシ]エトキシ } チ才フ Iン- 2-ィル基 4 -シ'ヌチルアミノフヱニル基
I- -442 5- { 2 - [2- (2-フル扣エトキシ)エトキシ]エトキシ } チ才フ 1ン- 2-ィル基 4-ヒドロキシフエニル基
I- -443 5- ( 2 - [2- (2-フルォ トキシ) Iトキシ] Iトキシ} チオフ 1ン- 2-ィル基 4_; (トキシフ 1ニル基
I- -444 5- ( 2 - [2- (2-フルォロエトキシ トキシ]エトキシ } チォフェン - 2-ィル基 ピリシ'ン- 4-ィル基
I- -445 5- { 2 - [2- (2-フルォロエトキシ)エトキシ]エトキシ } チオフ 1ン- 2-ィ)レ基 ピリシ'ン- 3 -ィル基
I- -446 5- { 2 - [2- (2-フルォ πエトキシ)エトキシ]ェトキシ} チ才フ Iン -2-ィル基 ピリシ'ン- 2-ィル基
[表 11]
番号 R i
I- -447 5- [2- (2 -フルれ Iトキシ)エトキシ Jフラン- 2-ィル基 5-アミノチオフ Iン -2-ィル基
I- -448 5- [2- (2-フル扣 Iトキシ)エトキシ]フラン- 2-ィル基 5 チルアミノチオフ Iン -2-ィル基
I- -449 5- [2- (2-フルォロエトキシ）エトキシ]フラン- 2-ィル基 5 -シ' チルアミノチオフ Iン- 2-ィル基
I- -450 5- [2- (2-フルォ トキシ）エトキシ]フラン- 2-ィル基 5-ア フラン- 2-ィル基
I- -451 5- [2- (2-フルォ DIトキシ） Iトキシ]フラン- 2-ィル基 5 チルァミノ 7ラン- 2-ィル基
I- -452 5 - [2- (2-フルォ トキシ)エトキシ]フラン- 2-ィル基 5 -シ' チルァミノフラン- 2-ィル基
I- -453 5- f2- (2-フルォ DIトキシ) Iトキシ]フラン- 2-ィル基 チア', -ル -2-ィル基
I -454 5- [2- (2 -フルォ DIトキシ） Iトキシ]フラン- 2-ィル基 1Π-イミダソ' -ル -5-ィル基
I -455 5- [2- (2-フルォロエトキシ）エトキシ]フラン- 2-ィル基 1H-イミダソ" ル_2-ィル基
I -456 5- [2- (2 -刀レオ トキシ）エトキシ]フラン -2-ィル基 4 -アミノフ 1ニル基
I -457 5- [2- (2-フルォ トキシ）エトキシ]フラン- 2-ィル基 4 チルァミノフエニル基
I -458 5- [2- (2-フル才ロエトキシ）エトキシ]フラン - 2-ィル基 4-シ'メチルァミノフエニル基
I -459 5- [2- (2-フルォ 卜キシ)エトキシ]フラン- 2-ィル基 4-ヒドロキシフエニル基
I -460 5- [2- (2-刀レオ αエトキシ）エトキシ]フラン- 2 -ィル基 4-メトキシフ 1ニル基
I -461 5- [2- (2-フルォ トキシ） Iトキシ]フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン -4-ィル基
I -462 5- [2- (2-フルれ Iトキシ)エトキシ]フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン -3-ィル基
I -463 5- [2- (2-フル才ロェトキシ）エトキシ]フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン -2-ィル基
I -464 5- { 2 - [2- (2-フルォ口エトキシ）エトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 5-アミノチォフェン- 2-ィル基
I -465 5- { 2 - [2- (2-フルォ Dエトキシ）エトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 5 チルアミ/チオフ Iン -2-ィル基
I -466 5- ( 2 - [2- (2-フル扣ェトキシ）1トキシ] 1トキシ} フラン- 2-ィル基 5-シ'メチルアミノチォフェン- 2-ィル基
I -467 5- { 2 - [2- (2-フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 5-ア フラン- 2-ィル基
I- -468 5- { 2 - [2- (2-フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 5 チルアミ/フラン- 2-ィル «
I- -469 5- { 2 - [2- (2-フルォ πエトキシ）エトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 5-シ 'メチルァミノフラン- 2-ィル基
I- -470 5- { 2 - [2- (2-フルォ口ヱトキシ）エトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 チア', -ル -2-ィル基
I- -471 5- { 2 - [2- (2-刀レオ口エトキシ）エトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 1H-イミダゾ' -ル -5-ィル基
I- -472 5- { 2 - [2- (2 -フルれエトキシ)ヱトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 1H-イミダリ' -ル- 2-ィル基
I- -473 5- { 2 _ [2- (2-フルォロエトキシ)エトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 4 -アミノフ Iニル基
I- -474 5- { 2 - [2- (2-フルォロエトキシ)エトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 4 チルアミノフ Iニル基
I- -475 5- { 2 - 12- (2-フルォロエトキシ)エトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 4-シ'メチルァミノフエニル基
I- -476 5- { 2 - [2- (2-フル才ロエトキシ) Iトキシ] Iトキシ} フラン _2_ィル基 4-ヒト' πキシフエニル基
I- -477 5- { 2 _ [2- (2-フル扣エトキシ）エトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 4 トキシフ Iニル基
I- -478 5- { 2 - [2- (2-フルォロエトキシ） Iトキシ] Iトキシ} フラン _2_ィル基 ピリシ"ン- 4 -ィル基
I- -479 5- { 2 - [2- (2-フルォ Diトキシ）エトキシ トキシ} フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン- 3-ィル基
I- -480 a- { 2 - [2- (2-フル才 inトキシ)エトキシ]エトキシ } フラン- 2-ィル基 ピリシ'ン- 2-ィル基 上記化合物のうちで、好ましいものとしては、 1-12 (実施例 1の化合物 4)、 1-79 (実施 例 2の化合物 13)、卜 80 (実施例 1の化合物 1)を挙げることができる。
[0033] 一般式 (I)で表される化合物は、後述する実施例の記載、及び Boeck P et al, Bioor game & Medicinal Cnemistry, 14, 1538—1545, 200り, Robinson PR et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 4007-4013, 2005などの記載に従って合成するこ とがでさる。
[0034] 一般式 (I)で表される化合物は、標識物質によって標識されて 、ることが好ま 、。
標識物質としては、蛍光物質、ァフィユティー物質などを使用してもよいが、放射性核 種を使用するのが好ましい。標識に用いる放射性核種の種類は特に限定されず、使 用の態様によって適宜決めることができる。例えば、一般式 (I)で表される化合物をコ ンピューター断層撮影法 (SPECT)による診断に使用する場合、放射性核種は99 mTc 、 i In, 67Ga、 201T1、 123I、 133Xe (好適には、 "mTc、 12¾などの γ線放出核種を使 用することができる。また、陽電子断層撮影法 (PET)による診断に使用する場合には 、 C, 13N、 150、 18F、 62Cu、 68Gaゝ 76Br (好適には、 C, 13N、 150、 18F)などの陽電 子放出核種を使用することができる。また、一般式 (I)で表される化合物をヒト以外の 動物に投与する場合には、より半減期の長い放射性核種、例えば、 125ιなどを使用し てもよい。放射性核種は、一般式 (I)で表される化合物の分子中に含まれる形でもよ ぐまた、一般式 (I)で表される化合物に結合する形であってもよい。
[0035] 一般式 (I)で表される化合物に放射性核種を結合させる方法は、各放射性核種に おいて一般的に用いられている方法でよい。また、一般式 (I)で表される化合物に放 射性核種を結合させる場合、放射性核種のみを結合させてもよいが、他の物質と結 合した状態の放射性核種を結合させてもよい。前述した99111 Tcは、通常、錯体の形で 被標識ィ匕合物に結合させるので、一般式 (I)で表される化合物に結合させる場合も、 99mTcを含む錯体を結合させてもよい。 "mTcを含む錯体としては、 2-ヒドラジノピリ ジンを含む錯体（Liu S et al, Bioconjug Chem. 1996 Jan— Feb;7(l):63— 71.)、 N— (2 —メルカプトェチル）—2—〔（2—メルカプトェチル)ァミノ〕—ァセトアミドを含む錯体（ Zhen W et al, J Med Chem. 1999 Jul 29;42(15):2805— 15.)、 2, 2，一（1, 2—エタンジ ィルジィミノ）ビスエタンチオールを含む錯体（Oya S et al, Nucl Med Biol. 1998 Feb; 25(2):135- 40.)、トリカルボ-ル錯体（ScWbli R et al, Bioconjug Chem. 2000 May-Jun ;11(3):345-51)などを例示できる。
[0036] 一般式 (I)で表される化合物の代わりに、医薬上許容される塩を使用することも可 能である。医薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩 (ナトリウム塩、カリウム塩、リ チウム塩）、アルカリ土類金属塩 (カルシウム塩、マグネシウム塩）、硫酸塩、塩酸塩、 硝酸塩、リン酸塩などを例示できる。
[0037] 本発明の組成物はアミロイド関連疾患の診断に用いられる。ここで、「アミロイド関連 疾患」とは、アミロイド j8蛋白の蓄積によって起きる疾患をいい、主にアルツハイマー 病を意味するが、ダウン症候群、オランダ型アミロイド一シスを伴う遺伝性脳出血症 (h eremtary cerebral hemorrhage with amyloidosis一 Dutch type: Hし HWA— D)などの疾 患も含まれる。また、一般には「疾患」と認識されない疾患の前駆症状も、本発明にお ける「アミロイド関連疾患」に含まれる。このような疾患の前駆症状としては、アルッハ イマ一病の発症前にみられる軽度認知障害 (MCI)などを例示できる。
[0038] 本発明の組成物によるアミロイド関連疾患の診断は、通常、本発明の組成物を診断 対象者又は実験動物などに投与し、その後、脳の画像を撮影し、画像における一般 式 (I)で表される化合物の状態 (量、分布等）に基づいて行う。本発明の組成物の投 与方法は特に限定されず、化合物の種類、標識物質の種類などに応じて適宜決め ることができるが、通常は、皮内、腹腔内、静脈、動脈、又は脊髄液への注射又は点 滴等によって投与する。本発明の組成物の投与量は特に限定されず、化合物の種 類、標識物質の種類などに応じて適宜決めることができるが、成人の場合、一般式 (I )で表される化合物を 1日当たり 10— 1Q〜10— 3mg投与するのが好ましぐ 10— 8〜10— 5 mg投 与するのが更に好ましい。
[0039] 上記のように本発明の糸且成物は、通常、注射又は点滴によって投与するので、注 射液や点滴液に通常含まれる成分を含んでいてもよい。このような成分としては、液 体担体 (例えば、リン酸カリウム緩衝液、生理食塩水、リンゲル液、蒸留水、ポリェチ レングリコール、植物性油脂、エタノール、グリセリン、ジメチルスルホキサイド、プロピ レンダリコールなど）、抗菌剤、局所麻酔剤（例えば、塩酸プロ力イン、塩酸ジブ力イン など）、緩衝液 (例えば、トリスー塩酸緩衝液、へぺス緩衝液など）、浸透圧調節剤（例 えば、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウムなど）を例示できる。
[0040] 本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物は、アミロイド関連疾患の治療薬や予防 薬のスクリーニングにも利用できる。例えば、アルッノヽイマ一病などの「疾患」のモデ ル動物に被験物質を投与した後、前記モデル動物に本発明のアミロイド関連疾患診 断用組成物を投与し、その後、前記モデル動物の脳中に含まれる一般式 (I)で表さ れる化合物の分布又は量を調べ、その結果、コントロール (被験物質を投与していな いモデル動物）との間に有意な差異 (例えば、分布部位の縮小、量の減少など）が検 出されれば、被験物質はアミロイド関連疾患の治療薬の候補となり得る。また、軽度 認知障害などの「疾患の前駆症状」のモデル動物に被験物質を投与した後、前記モ デル動物に本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与し、その後、前記モデ ル動物の脳中に含まれる一般式 (I)で表される化合物の分布又は量を調べ、その結 果、コントロールとの間に有意な差異 (例えば、分布部位の縮小又は拡大の鈍化、量 の減少又は増大の鈍化など）が検出されれば、被験物質はアミロイド関連疾患の予 防薬の候補となり得る。
[0041] また、本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物は、既に効果が確認されているァ ミロイド関連疾患の治療薬や予防薬の評価にも利用できる。即ち、アミロイド関連疾 患のモデル動物に前記疾患の治療薬又は予防薬を投与した後、前記モデル動物に 本発明のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与し、その後、前記モデル動物の脳 中に含まれる一般式 (I)で表される化合物の分布又は量を調べ、これにより、前記治 療薬ゃ予防薬の評価 (具体的には、有効な投与量、有効な投与方法など)を行う。 実施例
[0042] 以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明する。
[0043] 〔実施例 1〕
く実験方法〉
試薬，機器
Amyloid β Protein (Human, 1-42) [TFA form]はペプチド研究所より購入し、その 他の試薬は特級試薬を用いた。 1H- NMRは、 Varian Gemini 300を用い、テトラメチル シランを内部標準物質として測定した。
[0044] (1)芳香族複素環含有カルコン誘導体の合成
(E)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエ二ル)- 1- (5-ョードチォフェン- 2-ィル)プロノく- 2-ェン- 1- オン (1)の合成
5-ァセチル- 2-ョードチォフェン 256 mg (1 mmol)と 4-ジメチルァミノべンズアルデヒ ド 149 mg (1 mmol)をエタノール (20 mL)に溶解し、氷冷下 10%水酸化カリウム水溶液 (30 mL)を加えた。室温で 6時間反応後、精製水 30 mLを加え、析出してきた結晶を 吸引濾過した。 50%エタノール水溶液で洗浄、乾燥した後、目的物である化合物 1 を得た。収量 238 mg (収率 62.1%)。 'H NMR(300 MHZ, CDCl ) δ 3.06 (s, 6H), 6.69
3
(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.32 (d, J = 3.9 Hz, IH), 7.45 (d, J = 3.9 Hz, IH), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 15.3 Hz, 2H).
[0045] (E)-l- (6-ブロモピリジン- 3-ィル) -3- (4- (ジメチルァミノ)フエニル)プロノ - 2-ェン- 1-ォ ン (2)の合成
5-ァセチル- 2-ブロモピリジン 200 mg (1 mmol)と 4-ジメチルァミノべンズアルデヒド 1 49 mg (1 mmol)をエタノール (15 mL)に溶解し、 10%水酸化カリウム水溶液 (10 mL)に 氷冷下加えた。室温で 1時間撹拌後、析出した結晶を吸引濾取し、エタノールで洗浄 、乾燥後、 目的物である化合物 2を得た。収量 248 mg (収率 74.9%)。 1H NMR(300 M Hz, CDC1 ) δ 3.06 (s, 6Η), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.65
3
(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
[0046] (E)-l- (6-トリブチルスタンニル- 3-ィル) -3- (4- (ジメチルァミノ)フ ニル)プロノく- 2-ェ ン- 1-オン (3)の合成
化合物 2 (100 mg, 0.30 mmol)の乾燥ジォキサン溶液 (5 mL)に、ビス（トリブチルスズ
) (1 mL)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (100 mg)、トリェチルァミン（5 mL
)を加え、 8時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサ ン (1/4)を溶出溶媒とする分取用薄層クロマトグラフィに付し、 目的物である化合物 3 を得た。収量 22 mg (収率 13.5%)
[0047] (E)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエ-ル)- 1- (6-ョードピリジン- 3-ィル)プロノく- 2-ェン- 1-ォ ン (4)の合成
化合物 3 (15 mg, 0.03 mmol)の酢酸ェチル溶液 (5 mL)に、ヨウ素の酢酸ェチル溶 液 (1 mL, 10 mg/mL)を室温で加えた。室温で 30分間反応した後、飽和亜硫酸水素 ナトリウム水溶液 (15 mL)をカ卩え、反応を終了させた。クロ口ホルム層を分液し、硫酸ナ トリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチル /へキサン (1/3)を溶出溶媒と する分取用薄層クロマトグラフィに付し、 目的物である化合物 4を得た。収量 7 mg (収 率 66.8%)
[0048] (2) A (1-42)凝集体を用いたインビトロ結合阻害実験
A j8 (1-42)凝集体は、 10 mM sodium phosphateと 1 mM EDTAを含んだ緩衝液 (pH 7.4)に 0.5 mg/mLの濃度に溶解し、 37 °Cで 36- 42時間インキュベートすることにより調 製した。結合阻害実験は 12 X 75 mm borosilicate glass tubesを用いて行った。 10%ェ タノール溶液 850 μ L、 A j8結合性物質（[12¾4-ジメチルァミノ- 4しョードカルコン） 5 0 L (10%エタノール水溶液)、 Α β (1-42)凝集体溶液 50 μ L (57 nM)、種々の濃度（ 0.003-781 nM)の化合物 1、化合物 4の 10%エタノール水溶液 50 μ Lを混和し、室温 で 3時間放置した。また、非特異的結合は非放射性ィ匕合物 4-ジメチルァミノ- 4'-ョー ドカルコン (400 nM)を用いて算出した。 Α |8凝集体と結合したカルコン誘導体と結合 していないカルコン誘導体とは Whatman GF/B filtersを用いて Brandel M-24R cell ha rvesterによって分離した。濾過したフィルターに残存した物質の放射能は γカウンタ で測定した。 50%阻害濃度は GraphPad Prism (GraphPad Software)を用いて算出し 、阻害定数 (Ki値)は、 Cheng-Prusoffの式、 Ki = IC50/(1 + [L]/Kd)より算出した。この 式において、 [L]は、実験に用いた [12¾ 4-ジメチルァミノ- 4しョードカルコンの濃度、 Kdは、 [1251] 4-ジメチルァミノ- 4'-ョードカルコンの A |8 (1-42)凝集体に対する解離定 数を使用した。
[0049] く実験結果〉
(1)芳香族複素環カルコン誘導体の合成
図 1に芳香族複素環含有カルコン誘導体の合成経路を示す。カルコン骨格の形成 は、それぞれ対応するァセトフエノンとアルデヒドとのアルドール縮合反応により行つ た。化合物 2は、ノラジウムを触媒とするビス（トリプチルスズ)との反応により、トリプチ ルスズ体に変換した。トリプチルスズ体ィ匕合物 3は、ヨウ素との反応により化合物 4へと 変換した。
[0050] (2)芳香族複素環カルコン誘導体の A β (1-42)凝集体との結合実験
図 2には、化合物 1および化合物 4を [12¾ 4-ジメチルァミノ- 4'-ョードカルコン、 A j8 凝集体の存在下で反応を行った時の結合阻害曲線を示す。化合物 1および化合物 4ともに濃度依存的な阻害活性を示し、 A j8凝集体への結合性が確認された。同様 の実験を 3度行い、 50%阻害濃度の平均値と標準偏差を表 12に示す。化合物 1及 びィ匕合物 4は、共にアミロイド凝集体へ高い結合性を示した。特に化合物 1はアミロイ ド凝集体に対して非常に高い結合性を示した。このような結果は、両ィ匕合物がアミ口 イド j8のイメージングプローブとして十分機能し得ることを示すものである。
[表 12] 化合物し 化合物 4の A 3 (1-42)凝集体への結合阻害定数 (Ki)
化合物 Ki (nM)
1 5. 2 ± 0. 7
4 105 土 24
[0051] 〔実施例 2〕
〈実験方法〉
試薬，機器
放射性ヨウ素- 125 (1251)は MP Biomedicals,Inc製 Iodine- 125 (3.7 GBq/mL)を用い た。逆相 HPLCはナカライテスタ社製 Cosmosil 5C - AR- IIカラム（4.6 X 150 mm)を
18
用いて、超純水:ァセトニトリル = 3:7を溶出溶媒として流速 1.0 mL/minで分析した。 1 H NMRは Varian Geminin 300を用い、テトラメチルシランを内部標準物質として測定 した。質量分析は、 JEOL IMS-DX300を用いて測定した。分取 TLCは MERCK社製 12 PLC plates 20 X 20 cm Silica gel 60 F , 2 mmを用いた。 Amyloid β -Protein (Hum
254
an, 1-42)はペプチド研究所より購入し、その他の試薬は特級試薬を用いた。
[0052] (1)カルコン誘導体の合成
4-ブロモ -4，-ニトロカルコン（1)の合成
4-二トロアセトフエノン (1.67 g, 10.1 mmol)と 4-ブロモベンズアルデヒド（1.86 g, 10.0 mmol)をエタノール（10 mL)に溶解し、撹拌しながら 10%水酸化カリウム水溶液（6 m L)を滴下した。 30分間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、冷エタノールで洗浄 後、化合物 1を得た。収量 1.98 g (収率 59.4%) 1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.48 (d,
3
J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 15 .6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 9 Hz, 2H).
[0053] 4-ブロモ -4，-ァミノカルコン（2)の合成
化合物 1 (372 mg, 1.12 mmol)をエタノール (5 mL)に懸濁し、塩化スズ (II) (1.05 g, 5.55 mmol)を撹拌しながらゆっくり加え、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去し、化合物 2を得た。収量 190 mg (収率 56.1%) ¾ NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 4.19 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47-7.55 (m, 5H), 7.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
[0054] 4-トリブチルスタンニル- 4，-ァミノカルコン（3)の合成
化合物 2 (200 mg, 0.66 mmol)を 1,4-ジォキサン（10 mL)に溶解し、ビス (トリブチル スズ） (0.4 mL)、テトラトリフエ-ルホスフィンパラジウム（35 mg, 0.030 mmol),トリェチ ルァミン（6 mL)を加え、 8時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル /へキサン (2/5)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物 3を 得た。収量 165 mg (収率 48.7%) 'H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 0.87-1.52 (m, 27H),
3
4.23 (s,2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 5H), 7.76 (d, 15.3 Hz, 1H), 7.9 2 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS m/z 513 (MH+).
[0055] 4-ョード -4，-ァミノカルコン（4)の合成
ィ匕合物 3 (90 mg, 0.18 mmol)をクロロホノレム (5 mL)〖こ溶解し、ヨウ素のクロロホノレム 溶液 (2 mL, 0.25 M)を加え、室温で撹拌した。 20分間反応後、飽和亜硫酸ナトリウ ム水溶液を加えて反応を停止させた。クロ口ホルム層を分液し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル /へキサン (1/1)を展開溶媒とする分 取用 TLCにより精製を行い、化合物 4を得た。収量 39 mg (収率 63.6%) 'H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 4.17 (s, 2H), 6.70 (d, 8.4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d
3
, J = 15.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS m/z 349 (M+).
[0056] 4-ブロモ -4，-メチルァミノカルコン（5)の合成
化合物 2 (230 mg, 0.76 mmol)を DMSO (5 mL)に溶解し、炭酸カリウム（526 mg, 3. 81 mmol),ヨウ化メチル (0.2 mL)を加え、室温で 5時間撹拌した。精製水（50 mL)を 加え、酢酸ェチル (50 mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 した。残渣を酢酸ェチル /へキサン (1/3)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ ラフィに付し、化合物 5を得た。収量 78 mg (収率 32.4%) 1H NMR (300 MHz, CDC1 )
3 δ 2.89-2.94 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.7 0 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
[0057] 4-トリブチルスタンニル -4， -メチルァミノカルコン（6)の合成
化合物 5 (110 mg, 0.35 mmol)を 1,4-ジォキサン（9 mL)に溶解し、ビス (トリブチル スズ） (0.2 mL)、テトラトリフエ-ルホスフィンパラジウム（16 mg, 0.014 mmol)、トリェチ ルァミン（5 mL)を加え、 6時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸 ェチル /へキサン (2/7)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合 物 6を得た。収量 70 mg (収率 38.2%) JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 0.87-1.59 (m, 27
3
H), 2.93 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 4.31 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50—7.60 (m, 5 H), 7.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 527 (MH .
[0058] 4-ョード -4，-メチルァミノカルコン（7)の合成
ィ匕合物 6 (50 mg, 0.095 mmol)をクロロホノレム (5 mL)〖こ溶解し、ヨウ素のクロロホノレ ム溶液 (1 mL, 0.25 M)を加え、室温で 15分間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶 液を加えて反応を停止させ、クロ口ホルム層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチル /へキサン (2/3)を展開溶媒とする分取用 TL Cにより精製を行い、化合物 7を得た。収量 16 mg (収率 46.7%) 'H NMR (300 MHz, C DC1 ) δ 2.93 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 4.35 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8
3
.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz , 2H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 363 (M+).
[0059] 4-ブロモ -4，-ジメチルァミノカルコン（8)の合成
化合物 2 (300 mg, 0.99 mmol)とパラホルムアルデヒド（315 mg, 10.5 mmol)を酢酸 (15 mL)に溶解し、水素化シァノホウ素ナトリウム（300 mg, 4.77 mmol)を撹拌しなが らゆっくり加え、室温で 4時間撹拌した。 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えてクロロホ ルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチ ル /へキサン (1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物 8 を得た。収量 150 mg (収率 45.7%) JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 3.09 (s, 6H), 6.71 (
3
d, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz 2H), 7.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15. 9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 377 (M+).
[0060] 4-トリブチルスタンニル -4， -ジメチルァミノカルコン（9)の合成
化合物 8 (70 mg, 0.21 mmol)を 1,4-ジォキサン（5 mL)に溶解し、ビス (トリブチルス ズ） (0.2 mL)、テトラトリフエ-ルホスフィンパラジウム（10 mg, 0.009 mmol),トリェチル ァミン（2 mL)を加え、 10時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェ
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3
d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.55-7.57 (m, 3H), 7.18 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS m/z 337 (MH+ ).
[0071] 1- (5-トリブチルスタンニル- 2-チェ二ル)- 3- (4-ジメチルァミノフエニル) -プロノく- 2-ェ ン -1-オン（20)の合成
化合物 19 (102 mg, 0.30 mmol)を 1,4-ジォキサン（8 mL)に溶解し、ビス (トリブチル スズ） (0.2 mL)、テトラトリフエ-ルホスフィンパラジウム（16 mg, 0.014 mmol),トリェチ ルァミン（4 mL)を加え、 2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸 ェチル /へキサン (1/9)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合 物 20を得た。収量 10 mg (収率 15.1%) 'H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 0.88-1.63 (m, 2
3
7H), 3.04 (s, 6H), 6.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H). MS m/z 547 (MH^.
[0072] 4，-ョードカルコン (21)の合成
4-ョードアセトフエノン (247 mg, 1.00 mmol)とべンズアルデヒド (0.11 mL, 1.08 mmol )をエタノール（5 mL)に溶解し、撹拌しながら 10%水酸ィ匕カリウム水溶液 (1 mL)を滴 下した。 2時間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、 50%エタノールで洗浄後、化合 物 21を得た。収量 293 mg (収率 87.4%) JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.42-7.44 (m,
3
3H), 7.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63—7.66 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d , J = 15.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS m/z 334 (M+).
[0073] 3- (2-フラニル)- 1- (4-ョードフエニル) -プロノ - 2-ェン- 1-オン（22)の合成
4-ョードアセトフエノン (246 mg, 1.0 mmol)と 2-フルアルデヒド (96 mg, 1.0 mmol)を エタノール（5 mL)に溶解し、撹拌しながら 10%水酸ィ匕カリウム水溶液 (5 mL)を滴下 した。 30分間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、 50%エタノールで洗浄後、化合 物 22を得た。収量 212 mg (収率 65.4%) 'H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 6.52-6.54 (m,
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1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7 氺マ fi 邈氺％0ΐ ^¾ΠΦί ί、つ Οΐ) /— ^ェ ¾ (louiui 00·ΐ 9
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9Cl7090/.00Zdf/X3d 6S 6S09Cl/.00Z OAV 溶液 (10 mL)を滴下した。 1時間室温で反応後、酢酸ェチル（50 mL)で抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル /へキサン (1/1) を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、化合物 26を得た。収量 142 mg ( 収率 43.8%) 1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.31-7.40 (m, 2H), (s,)7.64 (d, J = 15.6
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Hz, IH), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2 H). MS m/z 324 (M
[0078] 1- (4-ョードフエ二ル)- 3- (チアゾール -2-ィル) -プロノく- 2-ェン- 1-オン（27)の合成
4-ョードアセアトフエノン (246 mg, 1.00 mmol)と 2-チアゾールカルボキシアルデヒド、( 113 mg, 1.00 mmol)をエタノール（5 mL)に溶解し、撹拌しながら 10%水酸化カリウム 水溶液 (5 mL)を滴下した。 30分間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、 50%エタ ノールで洗浄後、化合物 27を得た。収量 210 mg (収率 61.6%) 'H NMR (300 MHz, C DCl ) δ 7.52 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.75-7.79 (m, 3H), 7.85-7.92 (m, 3H), 7.99 (d, J
3
= 3.6 Hz, IH). MS m/z 341 (M .
[0079] 5-ジメチルアミノ- 2-フルアルデヒド (28)の合成
5-ブロモ -2-フルアルデヒド（3.00 g, 17.1 mmol)を精製水（6 mL)に溶解し、ジメチ ルァミン (5.3 mL, 50.9 mmol)を加え、 40分間加熱還流した。クロ口ホルムをカ卩え、 目 的物をクロ口ホルム層に抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル /へキサン (3/2)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ に付し、化合物 28を得た。収量 845 mg (収率 35.4%) 'H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 3
3
.07 (s, 6H), 5.24 (s, IH), 7.19 (s, IH), 8.97 (s, IH).
[0080] 2-ァセチル- 5-ブロモフラン（29)の合成
2-ァセチルフラン (2.2 g, 20 mmol)を DMF (20 mL)に溶解し、 N-ブロモスクシンイミド (3.91 g, 22 mmol)を加えた。室温で 30分間反応後、蒸留水（50 mL)の中へ入れ、酢 酸ェチル (50 mL X 2)で分液した。酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル /へキサン (1/15)を溶出溶媒とする中圧分取クロ マトグラフィに付し、化合物 29を得た。収量 1.68 g (収率 44.5%)
[0081] 5-ジメチルァミノ- 2-チオフ ンカルボキシアルデヒド（30)の合成
5-ブロモ -2-チォフェンカルボキシアルデヒド（1 g, 5.23 mmol)とジメチルァミン (1.64 mL, 15.69 mmol)を混和し、精製水（3 mL)を加えた。 100°Cで 12時間反応後、クロ口 ホルム（50 mL X 2)と精製水（50 mL)で分液し、クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチル /へキサン (1/1)を溶出溶媒とす る中圧分取クロマトグラフィに付し、化合物 30を得た。収量 670 mg (収率 82.5%) 1H N MR (300 MHz, CDCl ) δ 3.10 (s, 6Η), 5.96 (s, IH), 7.45 (s, IH), 9.44 (s, IH).
3
[0082] 1- (4-ョードフエ二ル)- 3- (5-ジメチルァミノ- 2-フラニル) -プロノ - 2-ェン- 1-オン（31) の合成
4-ョードアセトフエノン (246 mg, 1.00 mmol)と化合物 28 (139 mg, 1.00 mmol)をエタ ノール（5 mL)に溶解し、 10%水酸ィ匕カリウム水溶液 (7.5 mL)を加えた。 3時間室温で 反応後、酢酸ェチル (50 mL X 2)で分液し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸ェチル /へキサン (1/2)を溶出溶媒とする中圧分取ク 口マトグラフィに付し、化合物 31を得た。収量 25 mg (収量 6.8%) 'H NMR (300 MHz, CDCl ) δ 3.04 (s, 6H), 5.22 (d, J = 3.9 Hz, IH), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.89 (d, J
3
= 15.0 Hz, IH), 7.46 (d, J = 14.7 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8. 7 Hz, 2H). MS m/z 367 (M+).
[0083] 1- (5-ブロモ -2-フラ-ル)- 3- (4-ジメチルアミノフエ-ル)-プロノく- 2-ェン- 1-オン（32) の合成
化合物 29 (500 mg, 2.65 mmol)と 4-ジメチルァミノべンズアルデヒド (394 mg, 2.65 m mol)をエタノール（5 mL)に溶解し、 10%水酸化カリウム水溶液（10 mL)を加えた。室 温で 1時間撹拌後、析出した結晶を濾取し、 50%エタノール水溶液で洗浄し、化合物 3 2を得た。収量 470 mg (収率 55.4%) JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ 3.04 (s, 6H), 5.22
3
(d, J = 3.9 Hz, IH), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.89 (d, J = 15.0 Hz, IH), 7.46 (d, J = 14.7 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS m/z 321 (M H .
[0084] 3- (5-ジメチルァミノ- 2-チェ二ル)- 1- (4-ョードフエニル) -プロノ - 2-ェン- 1-オン（33) の合成
4-ョードアセトフエノン（246 mg, 1.00 mmol)と化合物 30 (155 mg, 1.00 mmol)をエタ ノール（5 mL)に溶解し、 10%水酸ィ匕カリウム水溶液 (7.5 mL)を加えた。 3時間室温で 反応後、酢酸ェチル (50 mL X 2)で分液し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸ェチル / キサン (1/4)を溶出溶媒とする中圧分取ク 口マトグラフィに付し、化合物 33を得た。収量 18 mg (収量 4.7%) 1H NMR (300 MHz, C DCl ) δ 3.04 (s, 6H), 5.22 (d, J = 3.9 Hz, IH), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.89 (d, J =
3
15.0 Hz, IH), 7.46 (d, J = 14.7 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS m/z 383 (M+).
[0085] 1- (5-ブロモ -2-フリル)- 3- (5-ジメチルァミノ- 2-フリル)-プロノ - 2-ェン- 1-オン（34)の ィ匕合物 29 (100 mg, 0.53 mmol)とィ匕合物 28 (78 mg, 0.56 mmol)をエタノー (3 mL )に溶解し、撹拌しながら 10%水酸ィ匕カリウム水溶液 (1 mL)を滴下した。 40分間室温 で撹拌後、溶媒を減圧留去し、 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽 出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル / キ サン (1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物 34を得た 。収量 29 mg (収率 17.7%) JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 3.05 (s, 6H), 5.25 (d, J = 3
3
.6 Hz, IH), 6.48 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.78—6.83 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7 .49 (d, J = 14.7 Hz, IH). MS m/z 311 (MH+).
[0086] 1- (5-ブロモ -2-フリル)- 3- (5-ジメチルアミノ- 2-チェ-ル)-プロノく- 2-ェン- 1-オン（35 )の^^
化合物 29 (97 mg, 0.51 mmol)と化合物 30 (75 mg, 0.48 mmol)をエタノール (1.5 m L)に溶解し、撹拌しながら 10%水酸ィ匕カリウム水溶液 (0.5 mL)を滴下した。 3時間室 温で撹拌後、溶媒を減圧留去し、 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで 抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル / キサン (2/7)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化合物 35を得 た。収量 18 mg (収率 11.4%) 1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 3.08 (s, 6H), 5.85 (d, J =
3
3.9 Hz, IH), 6.48 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.72 (d, J = 15 Hz, IH), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.91 (d, J = 15 Hz, IH). MS m/z 327 (MH+).
[0087] 3- (5-ジメチルァミノ- 2-フリル)- 1- (5-ョード -2-チェニル) -プロノ - 2-ェン- 1-オン（36) の合成 2-ァセチル- 5-ョードチォフェン (123 mg, 0.49 mmol)と化合物 28 (71 mg, 0.51 mmo 1)をエタノール（5 mL)に溶解し、撹拌しながら 10%水酸ィ匕カリウム水溶液 (2 mL)を 滴下した。 90分間室温で撹拌後、溶媒を減圧留去し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を 加えて酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残 渣を酢酸ェチル /へキサン (1/3)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに 付し、化合物 36を得た。収量 21 mg (収率 11.5%) JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 3.04
3
(s, 6H), 5.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H ), 7.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 14.7 Hz, 1H). MS m/z 373 (M .
[0088] 3- (5-ジメチルアミノ- 2-チェ二ル)- 1- (5-ョード -2-チェニル) -プロノく- 2-ェン- 1-オン（
37)の合成
2-ァセチル- 5-ョードチォフェン (123 mg, 0.49 mmol)と化合物 30 (76 mg, 0.49 mmo 1)をエタノール（3 mL)に溶解し、撹拌しながら 10%水酸ィ匕カリウム水溶液 (1 mL)を 滴下した。 3時間室温で撹拌後、溶媒を減圧留去し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加 えて酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣 を酢酸ェチル /へキサン (1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付 し、化合物 37を得た。収量 15 mg (収率 7.9%) 'H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 3.07 (s,
3
6H), 5.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7 .29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14.7 Hz, 1H). MS m/z 389 (M+).
[0089] 2,4-ジニトロ- 4，-ョードカルコン（38)の合成
4-ョードアセトフエノン（246 mg, 1.00 mmol)と 2,4-ジニトロべンズアルデヒド（202 m g, 1.03 mmol)をエタノール（5 mL)に溶解し、撹拌しながら 10%水酸化カリウム水溶液 (1 mL)を滴下した。 6時間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、冷エタノールで洗 浄後、化合物 38を得た。収量 232 mg (収率 54.7%) 1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.3
3
7 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90—7.96 (m, 3H), 8.14 (d, J = 16. 2 Hz, 1H), 8.53 (d, d, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
1 2
[0090] ジァミノ- 4，-ョードカルコン（22)の合成 χη) 08ε ζ/ω sn
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VZ = ί 'Ρ) 82"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ VZ = 'ΖΗ ΐ·8 = 'Ρ 'Ρ) fVL '(Ηΐ '^Η Ζ·8 = f 'Ρ) 88·9
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9Cl7090/.00Zdf/X3d ャャ 6S09Cl/.00Z OAV [0093] 3,4-ジメトキシ- 4，-ョードカルコン（42)の合成
4-ョードアセトフエノン（246 mg, 1.0 mmol)と 3,4-ジメトキシべンズアルデヒド（166 m g, 1.0 mmol)をエタノール（10 mL)に溶解し、撹拌しながら 10%水酸化カリウム水溶液 (5 mL)を滴下した。 1時間室温で撹拌後、析出した結晶を濾取し、化合物 42を得た 。収量 164 mg (収率 47.6%) JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H),
3
5.68 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, d, J = 8.1
1
Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J
2
= 15.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS m/z 394 (M .
[0094] 3- (5-ブロモ -2-チェ二ル)- 1- (4-ニトロフエニル) -プロノ -2-ェン- 1-オン（43)の合成
4--トロアセトフエノン (500 mg, 3.03 mmol)と 5-ブロモチォフェン- 2-カルボアルデヒ ド (0.33 mL, 3.06 mmol)をエタノール（20 mL)に溶解し、撹拌しながら 10%水酸化カリ ゥム水溶液 (6 mL)を滴下した。 3時間室温で撹拌後、析出した沈殿を濾取し、 50%ェ タノールで洗浄後、化合物 43を得た。収量 422 mg (収率 41.2%) 'H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 7.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.
3
12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
[0095] 3- (5-ブロモ -2-チェ二ル)- 1- (4-ァミノフエニル) -プロノく- 2-ェン- 1-オン（44)の合成
化合物 43 (410 mg, 1.21 mmol)をエタノール（20 mL)に懸濁し、塩化スズ (II) (1.14 g, 6.01 mmol)を撹拌しながらゆっくり加え、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し 、 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物 44を得た。収量 453 mg 'Η NMR (300 MHz, CD CI ) δ 4.16 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.23 (d, J = 15.6 H
3
z, 1H), 7.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS m/z 309 (MH .
[0096] 3- (5-ブロモ -2-チェ二ル)- 1- (4-メチルァミノフエニル) -プロノく- 2-ェン- 1-オン（45) および 3- (5-ブロモ -2-チェ二ル)- 1- (4-ジメチルァミノフエニル) -プロノ - 2-ェン- 1-ォ ン（46)の合成
化合物 44 (857 mg, 2.78 mmol)を DMSO (15 mL)に溶解し、炭酸カリウム（1.94 g, 14.0 mmol),ヨウ化メチル (0.5 mL)を加え、室温で 9時間撹拌した。精製水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢 酸ェチル /へキサン (1/4)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、化 合物 45および 46を得た。化合物 45：収量 228 mg (25.4%) JH NMR (300 MHz, CDC1
3
) δ 2.92-2.94 (m, 3H), 4.33 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7. 26 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 323 (MH+).化合物 46：収量 53 mg (5.7%) JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 3.09 (s, 6H
3
), 6.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m/z 337 (MH+).
[0097] (2)カルコン誘導体の125I標識
種々のトリブチルスズィ匕合物（1 mg/mL)のエタノール溶液（50 mL)に [12¾NaI (1-5 mCi)、 1 N塩酸（50 mL)を加え、最後に 3% w/v過酸化水素水（50 mL)をカ卩えた（図 9)。 2分間室温放置後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)を加え反応を停 止させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)を加えて反応溶液を中和した。酢 酸ェチルで抽出し、硫酸ナトリウムを入れたパスツールピペットに通して脱水した後、 逆相 HPLC (水：ァセトニトリル = 4 : 6)で精製した。非放射性化合物を標品として 25 4應における吸光度を HPLCで分析し、それと一致する目的物を分取し、酢酸ェチ ルで抽出し、窒素気流下酢酸ェチルを留去した。
[0098] (3) A j8 (1-42)凝集体の調製
A j8 (1-42)を、 1 mM EDTAを含んだ 10 mMリン酸緩衝液（pH 7.4)に 0.25 mg/mL の濃度になるよう溶解し、 37 °Cで 42時間インキュベートすることにより、 A |8 (1-42)凝 集体を調製した。
[0099] (4)Α (1-42)凝集体を用いた結合阻害実験による阻害定数: K値の算出
10%EtOH溶液 850 mL、 [12¾4-ジメチルァミノ- 4，-ョードカルコン（[12¾CL-NMe )の
2
10%エタノール溶液 50 mL、種々の濃度のサンプル溶液 50 mL (0〜20 mM)を混和 し、最後に A |8 (1-42)凝集体溶液 50 mLをカ卩え、室温で 3時間放置した。 A (1-42) 凝集体と結合した化合物と結合していない化合物とは Whatman GF/B filterを用いて Brandel M-24R cell harvesterによって分離した。濾過したフィルターに残った放射能 を γ -カウンタで計測し、 GraphPad Prism 4.0を用いて阻害曲線を作成し、阻害定数： Kを算出した。 [0100] (5) A |8 (1-42)凝集体を用いた結合阻害実験による Binding Siteの検討
10%EtOH溶液 850 mL、 [12¾CL-NMe溶液 50 mL、種々の濃度のコンゴ
2 一レッド、 チオフラビン T、化合物 14溶液 50 mL (0〜20 mM)を混和し、最後に A (1-42)凝集 体溶液 50 mLを加え、室温で 3時間放置した。 A |8 (1-42)凝集体と結合した化合物と 結合していない化合物とは Whatman GF/B filterを用いて Brandel M-24R cell harves terによって分離した。濾過したフィルターに残った放射能を γ -カウンタで計測し、 Gr aphPad Prism 4.0を用いて阻害曲線を作成した。
[0101] (6)正常マウスを用いた体内放射能分布実験
10%EtOH含有生理食塩水を用い、放射性ヨウ素標識体を希釈した。 1群 4-5匹の 4- 5週齢 ddY雄系マウス（20- 25 g)に、それぞれの標識体 [12¾7、 [12¾10、 [12¾ 13, [1251 ] 14を 1匹あたり 100 mL (0.2-0.4 mCi)尾静脈より投与した。投与後 2、 10、 30、 60分後 に断頭、採血し、主要な臓器を摘出した後、それらの重量および放射能を測定した。
[0102] (7)アルツハイマー病病態モデルマウス脳組織切片を用いた蛍光染色実験
アルツハイマー病病態モデルマウスとして、 APP/PS1ダブルトランスジエニックマウス を用いた。脳を摘出、 10%ホルムアルデヒドで固定、アルコール、キシレンにて脱水 後、ノ《ラフィン包埋した。ノ《ラフィン包埋した脳組織は、 5 mの切片にし、キシレン、 アルコール、水で処理を行い、脱パラフィンした。 PBSで 30分間インキュベートした後 、種々のカルコン誘導体（100 μ Μ)の 50%エタノール水溶液中で 10分間インキュべ ートした。 50%エタノール、 PBSで洗浄後、蛍光顕微鏡 (Leica TCS SP2)にて鏡検し た。
[0103] 〈実験結果〉
ADの特徴的病理学的変化のうち最も初期段階に始まるとされる老人斑に着目し、 老人斑の主構成成分である A βに特異的結合性を有するイメージングプローブの開 発を計画した。これまでに 4'位にヨウ素、 4位に種々の置換基を導入したカルコン誘 導体にお 、てアミロイドイメージングプローブとしての有用性が示唆されて 、る。そこ で本実施例では、カルコン骨格の 4'位に置換基、 4位にヨウ素を導入した誘導体、 A 環および B環に種々の芳香族複素環を導入した誘導体、置換基を 2個導入した誘導 体を合成し、アミロイドイメージングプローブとしての有用性の評価を行った。 [0104] (1)カルコン誘導体の合成
図 3〜8にカルコン誘導体の合成経路を示す。カルコン骨格の形成はアルドール縮 合反応を用いて行った。カルコン誘導体の-トロ基の還元は塩化スズ (II)を用いて 行い、ァミノ基のモノメチルイ匕には塩基性条件下でヨウ化メチルを用いた。また、アミ ノ基のジメチルイ匕は以前報告された方法に従 ヽ行った。それぞれのブロモ化合物は ノ ラジウムを触媒とするビス (トリプチルス )との反応によりトリプチルスズ体へと変換 した。これらのトリプチルスズ体はヨウ素と反応させることによりヨウ素体へと変換した。
[0105] (2) 1251標識実験
図 9にカルコン誘導体の1251標識経路を示す。 1251標識は、過酸化水素を酸化剤とし て用い、スズ-ヨウ素交換反応により目的とする1251標識体を得た。あらかじめ 254應 における非放射能化合物の吸光度を逆相 HPLCで分析しておき、その保持時間と一 致する化合物を分離精製することにより、 目的とする1251標識体を 98%以上の放射化学 的純度で得た。
[0106] (3)カルコン誘導体の A |8 (1-42)凝集体との結合親和性に関する検討
合成した種々のカルコン誘導体について、阻害定数: Kを算出するため、 [12¾CL- NMeを放射性リガンドとして用いた結合阻害実験を行った。実験の結果得られた K
2 i を表 13に示す。
[表 13] 阻害実験より算出した Κι値
compound K (nM)a compound K (nM)a compound K (nM)a
4b 248.1 士 55.8 25 92.7 土 0 39 -
7 23.9 士 3.6 26 796.6 ± 316.4 40 1 160.0 士 1 53.5
10 13.3 士 1.9 27 > 10000 41 157.3 士 80.8
42 222.8 76.1
12 1 20.6 士 40.3 31 1 131.8 ± 344.2
13 14.1 0.6 32 1 26.3 土 12.5 44 476.4 47.9
14 3.9 士 0.4 33 ί 12.5 土 0.1 45 198.4 士 48.6
46 106.3 士 フ.1
21 1 51.4 士 15.8 34 > 10000
22 907.6 士 212.3 35 2643.3 ± 221.5 CL-NH2 104.8 士 12.0
23 1 24.7 士 9.2 36 608.3 土 84.5 CL-NHMe 6.3 士 1 .6
24 102.2 士 15.9 37 137.1 士 3.4 CL-NMe2 2.9 士 0.3 a：値は 3回の実験の平均値土標準誤差で表した,
b：値は 6回の実験の平均値士標準誤盖で表した。 [0107] カルコン誘導体における A β (1-42)凝集体に対する結合親和性は、置換基の種類 により、 NH <NHMe < NMeの順で向上することが示された。また、 4'位に置換基を
2 2
結合させた誘導体（4, 7, 10)は、 4位に置換基を結合させた誘導体（CL-NH , CL-N
2
HMe, CL-NMe )に比べ、 Α (1_42)凝集体に対する結合親和性が低下することが
2
示された。同じ置換基 (-NMe )を結合させた誘導体においては、 B環にチォフェンを
2
導入した誘導体（14)は、 A環にチオフ ンを導入した誘導体（33, 46)に比べて が 小さぐ A |8 (1-42)凝集体に対する結合親和性は、 A環および B環に導入する芳香族 複素環の種類に影響されることが示された。
[0108] 側鎖にジメチルァミノ基を持つ化合物 (CL-NMe2、 14、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37) に関して、 A |8 (1-42)凝集体への結合親和性を比較した場合、 A環では 4-ジメチルァ ミノフラン (31, 34, 36) < 4-ジメチルアミノチォフェン (33, 35, 37)〈4-ジメチルァミノべ ンゼン (CL-NMe2, 14, 32)の順で、 B環では 2-ブロモフラン（32, 34, 35)く 2-ョードチ ォフェン（14, 36, 37)= 4-ョードベンゼン (CL- NMe2, 31, 33)の順で Ab(l- 42)凝集体 に対する結合親和性が増加することが示された。
[0109] A環に置換基を 2個結合させた誘導体（39, 40, 41, 42)には、 A β (1-42)凝集体に 対する高い結合親和性を示す化合物は認められなかった。
さらに、 Α |8 (1-42)凝集体におけるカルコン誘導体の Binding Siteを検討するため、 25I]CL-NMeを放射性リガンドとして、コンゴ一レッド、チオフラビン Tおよび化合物 14
2
を inhibitorとして用いた結合阻害実験を行った（図 10)。その結果、化合物 14では、 [ 125I]CL-NMeの A j8 (1-42)凝集体への結合を Kが 4nMで阻害したのに対して、コンゴ
2 i
一レッド、チオフラビン Tは、 [125I]CL-NMeの A (1-42)凝集体への結合を大きく阻害
2
せず、 A j8 (1-42)凝集体におけるカルコン誘導体の binding siteは、コンゴ一レッドや チオフラビン Tのそれとは一致しないことが示された。
[0110] (4) 1251標識カルコン誘導体の正常マウスにおける体内放射能分布実験
4-5週齢正常マウスを用いて1251標識カルコン誘導体の体内放射能分布実験を行つ た。 [12¾7、 [12¾10、 [12¾13、 [12¾14をマウスに尾静注後の体内放射能分布の結果を 表 14に示す。
[表 14] 正常マゥスにおける体内放射能分布実験 〕 〕
； 〕 ； ； ； ； ； ； ； ； ； ；
け.
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U：投与量 )バーセン卜で した。 德は 3 ウスの平均値である , 他の は、 グラム たりの投与量のパ
—セントで表した。
[1251]7、 [12¾10、 [12¾13, [12¾14はいずれも投与 2分後に脳への高い移行性を示し た（2.5 〜 3.1%ID/g)。また、投与 30分後に脳に残留した放射能はわず力 0.3 〜 0.7 %ID/gであったことから、これら 4種類のカルコン誘導体は正常脳力 の速やかな放射 能消失を示すことが明らかとなった。
[0111] 投与 2分後の脳内放射能に対する、投与 30分後の割合を算出したところ、 [12¾CL- NHMeは 17.9%、 [12¾CL- NMeは 13.6%、 [12¾7は 22.5%、 [12¾10は 22.7%、 [12¾13は 10.
2
9%、 [12¾14は12.6%となり、 [12¾7、 [12¾10は [125I]CL- NHMeや [12¾CL- NMe2に比べ脳 からの放射能消失が遅延することが示された。一方、 [12¾13、 [12¾14は CL-NHMe、 C L-NMe2に比べ、また [1251]7、 [12¾10に比べても速やかな放射能消失を示した。中で も、 [12¾13は、今までに合成したカルコン誘導体の中で最も速い放射能消失を示した 。しかし、 [12¾13、 [12¾14は、胃への放射能集積および血中滞留性が観察され、生体 内脱ヨウ素化など、生体内での不安定性が示唆された。
[0112] (5)アルツハイマー病病態モデルマウス脳組織切片を用いた蛍光染色実験
いずれのカルコン誘導体もアルッノヽイマ一病病態モデルマウス脳組織切片上の老 人斑アミロイドおよび血管アミロイドへの結合性を示した（図 11)。化合物 14のアミ口 イドへの結合性は、フッ素含有カルコン誘導体のアミロイドへの結合性に比べて強く 、これはインビトロでの阻害実験の結果を反映するものであった (表 13及び表 17)。
[0113] 〔参考例 1〕
く実験方法〉
試薬，機器
放射性ヨウ素- 125 (1251)はアマシャムバイオサイエンス株式会社製 IODINE- 125 (74 MBq)を用いた。逆相 HPLCはナカライテスタ社製 Cosmosil 5C -ARカラム (4.6 x 150
18
mm)を用いて、超純水（A)とァセトニトリル (B)を A:B = 40:60を溶出溶媒とし、流速 1.0 mL/minで分析した。 H- NMRは、 Varian Gemini 300を用い、テトラメチルシランを内 部標準物質として測定した。質量分析は、 JEOL IMS-DX300を用いて測定した。 Amy loid β Protein (Human, 1—40) [HCl form]及び Amyloid β Protein (Human, 1—42) [TF A form]はペプチド研究所より購入し、その他の試薬は特級試薬を用いた。
[0114] (1)カルコン誘導体の合成
(E)-l- (3-ブロモフエ-ル)- 3- (4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ-ル)プロノく- 2-ェン- 1-ォ ンの合成
3-ブロモアセトフエノン 1.99 g (10 mmol)をエタノール (10 mL)に溶解し、 10%水酸 化カリウム水溶液 (30 mL)に氷冷下カ卩えた。 15分間撹拌後、 0 -バニリン 1.52 g (10 mm ol)を固体のまま加え、さらに氷冷下 15分間撹拌した。室温に戻し、 4時間撹拌した後 、析出した結晶を吸引濾過し、ろ液を減圧留去し、酢酸ェチル Zへキサン（1Z4)を 溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、 目的物である化合物 5を得た。収 量 470 mg (収率 14.1%)。 JH NMR(300 MHZ, CDCl ) 6 8.14 (s, IH), 8.04 (d, J = 15.
3
9 Hz, IH), 7.90-7.98 (m, IH), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, IH), 7.15-7.20 (m,
IH), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.31 (s, IH), 3.94 (s, 3H).
[0115] (E)-l-(3- (トリブチルスタンニル)フエニル) -3-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル)プロ パ -2-ェン -1-オンの合成
化合物 5 (370 mg, 1.11 mmol)のジォキサン溶液 (10 mL)に、ビス（トリブチルスズ）（ 1 mL)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (75 mg)、トリェチルァミン（5 mL)を 加え、 12時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン (
1 I 9)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、 目的物である化合 物 6を得た。収量 161 mg (収率： 26.7%) 1H NMR(300 MHz, CDC1 ) 6 8.10 (s, IH), 8.
3
03 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.90-7.95 (m, IH), 7.73 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.62-7.68 (m , IH), 7.41-7.49 (m, IH), 7.15-7.20 (m, IH), 6.87—6.89 (m, 2H), 6.24 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 0.86-1.65 (m, 27H).
[0116] (E)- 3- (4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ル)- 1- (3-ョードフエニル)プロノく- 2-ェン- 1-オン の合成
ィ匕合物 6 (150 mg, 0.28 mmol)のクロロホノレム溶液 (15 mL)に、ヨウ素のクロロホノレム 溶液 (2 mL, 1.1 mM溶液)を室温で加えた。室温で 30分間反応した後、飽和亜硫酸 水素ナトリウム水溶液 (20 mL)をカ卩え、反応を終了させた。クロ口ホルム層を分液し、 硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 / 5 )を 溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物 7を得た。収 量 47 mg (収率： 44.8%)
[0117] (E)-l- (4-ブロモフエ二ル)- 3- (4-ニトロフエニル)プロノく- 2-ェン- 1-オンの合成
4-ブロモアセトフエノン 1.99 g (10 mmol)をエタノール (10 mL)に溶解し、 10%水酸 化カリウム水溶液 (30 mL)に氷冷下カ卩えた。 15分間撹拌後、 4-二トロべンズアルデヒ ド 1.51 g (10 mmol)を固体のままカ卩え、さらに氷冷下 15分間撹拌した。室温に戻し、 4 時間撹拌した後、酢酸ェチル (50 mL)を加え、析出した結晶を吸引濾過し、酢酸ェチ ルで十分洗い、目的物である化合物 8を得た。収量 1.27 g (収率 38.2%)。
[0118] (E)- 3- (4-ァミノフエ二ル)- 1- (4-ブロモフエニル)プロノく- 2-ェン- 1-オンの合成
化合物 8 (1.0 g, 3.01 mmol)のエタノール（15 mL)溶液に、撹拌しながら塩化スズ (II ) (5.0 g, 26.4 mmol)をゆっくり加え、 2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (150 mL)をカ卩え、酢酸ェチル 50 mL (150 mL)で抽出した 。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 I 3 )を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物である化合物 9を得 た。収量 556 mg (収率： 61.1%)
[0119] (E)-l- (4-ブロモフエ二ル)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエニル)プロノく- 2-ェン- 1-オンの 化合物 9 (250 mg, 0.83 mmol)とパラホルムアルデヒド（400 mg, 13.4 mmol)の酢酸 溶液（15 mL)に水素化シァノホウ素ナトリウム（250 mg, 3.98 mmol)を撹拌しながらゆ つくり加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 1 N水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 50 mLを加え、クロ口ホルム 50 mL (25 mL x 2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 I 12 )を溶出溶媒とす るシリカゲルクロマトグラフィに付し、 目的物である化合物 10を得た。収量 236 mg (収 率： 86.1%)
[0120] (E)-l- (4- (トリブチルスタンニル)フエ二ル)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエニル)プロパ- 2- ェン -1-オンの合成
化合物 10 (220 mg, 0.67 mmol)のジォキサン溶液 (10 mL)に、ビス（トリブチルスズ） (1 mL)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (84 mg)、トリェチルァミン（5 mL)を 加え、 2時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 I 18)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、 目的物である化合 物 11を得た。収量 43 mg (収率： 11.9%) NMR(300 MHz, CDC1 ) δ 7.91 (d, J = 9.
3
0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.51-7.65 (m, 3H), 7.35 (d ,J = 15.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H), 0.88—1.59 (m, 27H).
[0121] (E)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエ二ル)- 1- (4-ョードフエニル)プロノく- 2-ェン- 1-オンの合 成
ィ匕合物 11 (4 mg, 0.07 mmol)のクロ口ホルム溶液 (5 mL)に、ヨウ素のクロ口ホルム溶 液 (2 mL, 1.1 mM溶液)を室温で加えた。室温で 30分間反応した後、飽和亜硫酸水 素ナトリウム水溶液 (20 mL)をカ卩え、反応を終了させた。クロ口ホルム層を分液し、硫 酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチル Zへキサン（ 1 I 9 )を溶 出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィに付し、 目的物である化合物 12を得た。収量
13 mg (i|X^:46.6%) XW NMR(300 MHz, CDC1 ) δ 7.82-7.88 (m, 3H), 7.71-7.78 (m,
3
2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H).
[0122] (2)ヨウ素標識実験
トリスズブチル前駆体（1 mg/mL)のエタノール溶液 50 μ Lと 1 Ν塩酸 50 μ L、 Na[12 5I]I (1-5 μ Ci)をガラスバイアルにいれ、最後に過酸化水素水 50 μ L (3% W/V)をカロ えた。 10分間室温で放置した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液 100 μ Lを加える ことにより、反応を停止させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェ チルで抽出した (1 mL X 2)。硫酸ナトリウムを入れたパスツールピペットに通して脱水 し、窒素で酢酸ェチルを蒸発させた後、残渣をエタノールに溶解し、逆相 HPLC (水： ァセトニトリル =40 : 60)で精製した。非放射性ィ匕合物を票品として、 254應における 吸光を HPLCで分析し、それと一致する目的物を分取し、ァセトニトリルを留去した。 放射能を測定し、 1251の比放射能（2200 Ci/mmol)力 、 目的物の比放射能を計算し た。
[0123] (3) Α β凝集体を用いたカルコン誘導体のインビトロ結合実験
A j8凝集体は、 10 mM sodium phosphateと 1 mM EDTAを含んだ緩衝液 (pH 7.4)に 0 .5 mg/mLの濃度に溶解し、 37 °Cで 36-42時間インキュベートした。結合実験は 12 X 7 5 mm borosilicate glass tubesを用いて行った。 10%エタノール溶液 900 μ L、 A j8 (1- 40)凝集体溶液 50 μ L (57 ηΜ)、種々の濃度の [12¾化合物 7、 [12¾化合物 12の 50 μ Lを混和し、室温で 3時間放置した。 Α |8凝集体と結合したカルコン誘導体と結合して いないカルコン誘導体とは Whatman GF/B filtersを用いて Brandel M-24R cell harve sterによって分離した。濾過したフィルターに残存した物質の放射能は γカウンタで 計測した。
[0124] (4)マウス体内放射能分布実験
放射性ヨウ素標識体 (化合物 7)は 5-10%エタノールを含む生理食塩水を用いて希 釈した。 1群 3-5匹の 5週齢 ddY系雄性マウス (25-30 g)に、それぞれの標識体 100 μ L (0.5-1 μ Ci)を静脈内投与 2, 10, 30, 60分後に、断頭、採血した後、臓器を摘出し、 重量と放射能を測定した。
[0125] 〈実験結果〉
(1)カルコン誘導体の合成
図 12にカルコン誘導体の合成経路を示す。カルコン誘導体は、ァセトフヱノン体と アルデヒド体とのカリウム存在下での縮合反応により、カルコンの基本骨格を形成し た。化合物 8の-トロ基の還元は、塩化スズ (II)を還元剤として行った。生成したァミノ 基のジメチルイ匕は常法に従い行った。ブロモ化合物 (ィ匕合物 5、化合物 10)は、パラ ジゥムを触媒とするビス（トリプチルスズ）との反応により、トリプチルスズ体に変換した
。これらトリプチルスズ体は、ヨウ素との反応により化合物 7及び化合物 12に変換した 。なお、化合物 7及び 12は、 R1に該当する基がフエニル基となり、芳香族複素環基で はな!/、ので、一般式 (I)で表される化合物には含まれな!/、。
[0126] (2)ヨウ素標識実験
図 13に示すように、放射性ヨウ素標識は過酸ィ匕水素を酸化剤として用いて、スズ- ヨウ素交換反応により、目的とする放射性ヨウ素- 125標識体を放射化学的収率 50-80 %で得た。標識反応後、逆相 HPLCを用いて分離精製を行い、放射化学的収率 98%以 上で無担体の標識化合物を得た。
[0127] (3) A 凝集体を用いたインビトロ結合実験
図 14には、種々濃度の [12¾化合物 7、 [12¾化合物 12を A j8凝集体の存在下、 A j8 凝集体の非存在下で反応を行い、セルハーべスターで濾過後、濾紙に残存した放 射能を測定した結果を示す。 A j8凝集体が存在しない場合、濾紙に残存した放射能 は低値を示したのに対して、 A j8凝集体の存在下で反応を行った場合、 [12¾化合物 7、 [12¾化合物 12は顕著に高い値を示した。このことから、カルコン誘導体である、 [125 I]化合物 7、 [12¾化合物 12はいずれも A j8凝集体への高い結合性を示すことが明ら カゝとなった。
[0128] (4)マウス体内放射能分布実験
表 15にカルコン誘導体を正常マウスに投与後の体内放射能分布の結果を示す。
[表 15]
[125η化合物 7の静脈内投与後の放射能の体内分布 a
血腸心腎睥脳讦
投与後の時間 （分)
2 10 30 60
P¾化合物 7
4.90 (0.52) 3.80 (0.91) 1.84 (0.31) 1.15 (0.44) 15.71 (1.27) 18.55 (2.68) 7.67 (1.68) 4.05 (0.61) 11.99 (3.60) 9.16 (2.76) 5.00 (2.27) 4.31 (0.81) 2.50 (0.31) 10.52 (1.82) 20.60 (6.13) 29.31 (3.26)
2.57 (0.42) 1.80 (0.30) 1.03 (0.04) 0.88 (0.15)
5.58 (0.99) 2.88 (1.02) 1.44 (0.34) 1.38 (0.34) 2.52 (0.20) 1.28 (0.17) 0.40 (0.11) 0.35 (0.05) aグラム当りの投与量のパーセントで表した。各値は、 3 ~ 5頭のマウスの平均 値である。
かっこ内の値は標準偏差である。 表 15に示すように、カルコン誘導体 ([12¾化合物 7)は投与後、脳への移行性が確 認され、その後の速やかに洗い出されることが示された。
[0129] 以上の参考例の結果は、化合物 7及びィ匕合物 12がアミロイド βのイメージングプロ ーブとして使用できることを示唆するものである。化合物 7及びィ匕合物 12のカルボ- ル基に近!、方のベンゼン環をピリジン環に置換したィ匕合物は、一般式 (I)で表される 化合物に含まれる。小野らは、アミロイド j8蛋白と結合するスチルベン誘導体のベン ゼン環をピリジン環に置換すると、脂溶性が低下し、アミロイド j8蛋白に対する結合性 を維持しつつ、脳からのクリアランスが向上することを報告している（M.Ono et al, Nu clear Medicine and Biology 32 (2005) 329-335)。この小野らの報告から、上述した化 合物 7及びィ匕合物 12のピリジン置換体は、化合物 7及びィ匕合物 12と同様にアミロイド ι8蛋白結合性を持ち、かつこれらの化合物よりも脳力ものクリアランスが早いと考えら れる。
[0130] 〔参考例 2〕
〈実験方法〉
試^，機器
Amyloid β Protein (Human, 1-42) [TFA form]はペプチド研究所より購入し、その 他の試薬は特級試薬を用いた。 NMRは、 Varian Gemini 300を用い、テトラメチル シランを内部標準物質として測定した。 [0131] (1)フッ素含有カルコン誘導体の合成
(E)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエ二ル)- 1- (4-ヒドロキシフエニル)プロノく- 2-ェン- 1-オン (1 )の合成
4-ヒドロキシァセトフエノン (1.36 g, 10 mmol)と 4-ジメチルァミノべンズアルデヒド（1. 0 g, 6.7 mmol)をエタノール 15 mlに溶力した。 10% KOH (30 mL)をカ卩え、 100°Cで 24 時間反応した。酢酸ェチルで抽出した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチル ： n-へキサン = 1： 2で洗浄、濾過、得られたろ液を減圧留去し、 1.50 g (収率： 84% ) の化合物 1を得た。 'H-NMR (CD OD) δ： 3.04 (s, 6H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.8
3
8 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9Hz, 2H), 7.72 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), (DMSO— d ) δ： 2.99 (s, 6H), 6.74 (d, J = 8.
6
7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.30 (s, 1H). EI-MS ： m/z 267 (M+)
[0132] (E)-l- (4- (2-ヒドロキシエトキシ)フエ二ル)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエニル)プロノく- 2-ェ ン -1-オン (2)の合成
化合物 1 (500 mg, 1.87 mmol)とエチレンクロロヒドリン（124.6 μ 1, 1.87 mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（DMF) (5 ml)に溶力し、 K CO (775.3 mg, 5.61 mmol)をカロえ
2 3
、 100°Cで 18時間反応した。精製水を加え、クロ口ホルムで抽出し、 Na SOを加えて脱
2 4 水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチル： n-へキサン = 1： 1を展開溶 媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、 422 mg (収率： 73%)の化合物 2を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.04 (s, 6H), 4.00—4.01 (m, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz,
3
2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7 .55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
[0133] (E)-l- (4- (2-フルォロエトキシ)フエ二ル)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエニル)プロノく- 2-ェ ン- 1-オン (3)の合成
化合物 2 (100 mg, 0.32 mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル (5 ml)に溶力 し、アセトンバス中で冷却しながら攪拌させた。ジェチルアミノサルファトリフルオリド（ DAST) (84.55 μ 1, 0.64 mmol)を冷却下、攪拌させながらゆっくりと加えた。炭酸カリ ゥム水溶液をゆっくりとカ卩えて反応を停止させ、クロ口ホルムで抽出し、 Na SOをカロえ て脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチル： n-へキサン = 1： 3を展 開溶媒とする分取用 TLCにより精製し、 39 mg (収率： 39%)の化合物 3を得た。 1H-N MR (CDC1 ) δ： 3.09 (s, 6H), 4.30 (d, t, J = 27.6 Hz, J = 4.2 Hz, 2H), 4.79(d, t, J
3 1 2 1
= 47.4 Hz, J = 4.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.3
2
5 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H). EI-MS ： m/z 313 (M+)
[0134] (E)-l- (4- (2- (2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)フエ二ル)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエニル) プロノく- 2-ェン- 1-オン (4)の合成
化合物 1 (500 mg, 1.87 mmol)とエチレングリコールモノ- 2-クロ口ェチルエーテル（ 237 μ 1, 2.24 mmol)を DMF (5 ml)に溶力し、 K CO (775.3 mg, 5.61 mmol)をカロえ、 1
2 3
00°Cで 18時間反応した。精製水を加え、クロ口ホルムで抽出し、 Na SOをカ卩えて脱水
2 4
させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチル： n-へキサン = 2： 1を溶出溶媒 とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物 4を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.05 (s, 6H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4
3
.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9. 0 Hz, 2H).
[0135] (E)-l- (4- (2- (2-フルォロエトキシ)エトキシ)フエ二ル)- 3- (4- (ジメチルァミノ)フエニル) プロノく- 2-ェン- 1-オン (5)の合成
化合物 4 (100 mg, 0.28 mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル（4 ml)に溶力 し、氷冷下攪拌した。 DAST (74.6 μ 1, 0.56 mmol)を冷却下、攪拌させながらゆっくり と加え、 10分後室温に戻した。炭酸カリウム水溶液をゆっくりと加えて反応を停止させ 、クロ口ホルムで抽出し、 Na SOをカ卩えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣
2 4
を酢酸ェチル： n-へキサン = 1： 1を展開溶媒とする分取用 TLCにより精製し、 28 mg (収率： 28%)の化合物 5を得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ： 3.04 (s, 6H), 3.77-3.94 (m, 4
3
H) 4.21-4.24 (m, 3H) 4.61 (d, t, J = 47.4 Hz, J = 4.2 Hz 1H), 6.69 (d, J = 9.3 Hz,
1 2
2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7. 78 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H). EI-MS ： m/z 357 (M °:_n辛爵ョ教 瀚缀
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9£t090/L00Zdr/lDd 69 6S09Cl/.00Z OAV 残渣を酢酸ェチル： n-へキサン = 3： 2を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ ラフィにより精製し、 1.79 g (収率： 99.4%)の化合物 8を得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ： 2.
3
75 (s, 3Η), 4.20 (s, 2H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 2H).
[0139] 1- (4- (2-フルォロエトキシ)フエニル)エタノン (9)の合成
化合物 8 (1.62 g, 8.9 mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル (4 ml)に溶かし 、アセトンバス中で冷却しながら攪拌させた。 DAST (2.3 ml, 17.8 mmol)を冷却下、 攪拌させながらゆっくりと加えた。炭酸カリウム水溶液をゆっくりと加えて反応を停止さ せ、クロ口ホルムで抽出し、 Na SOをカ卩えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残
2 4
渣を酢酸ェチル： n-へキサン = 1： 1を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトダラ フィにより精製し、 1.02 g (収率： 63.3%)の化合物 9を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ 4.24
3
(d, t, J = 28.2 Hz, J = 4.2 Hz, 2H), 4.75 (d, t, J = 47.1 Hz, J = 3.9 Hz, 2H), 6.92
1 2 1 2
(d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
[0140] (E)-l- (4- (2-フルォロエトキシ)フエ二ル)- 3- (4-ニトロフエニル)プロノく- 2-ェン- 1-オン ο)の合成
化合物 9 (860 mg, 4.8 mmol)と 4-二トロべンズアルデヒド（720 mg, 4.8 mmol)をエタ ノール (7 ml)に溶力した。少量の 10% KOHを、攪拌しながら徐々にカロえ、室温で 1時 間攪拌させた。析出した結晶を吸引濾過により回収し、 856 mg (収率： 56.6%)の化合 物 10を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 4.32 (d, t, J = 27.6 Hz, J = 4.2 Hz, 2H), 4.81 (d
3 1 2
, t, J = 47.4 Hz, J = 4.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz,2H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, IH
1 2
), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 12.6 Hz, IH), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
[0141] (E)-l- (4- (2-フルォロエトキシ)フエ二ル)- 3- (4-ァミノフエニル)プロノく- 2-ェン- 1-オン ι)の合)^
化合物 10 (856 mg, 2.7mmol)と SnCl (2.55 g, 13.5 mmol)をエタノール (10 ml)に溶
2
かし、 100°Cで 2.5時間攪拌させた。 IN NaOHをカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、 Na SO
2 4 を加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロ口ホルムを溶出溶媒とする シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、 333 mg (収率： 43.0%)の化合物 11を得 (^^m ^ ： \ =ベ ^ u： ^^ m^
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Ζ 'ΖΗ = 'ZH 9'LZ = 'Ρ) OS' ΗΖ 'Ρ q 's) ZO'f ： 9 (OQD) 顺- HT。：ふ
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= f 'Ρ) 96·9 '(Ηΐ 'ΖΗ'Ο'ε = f Ζ9· '(Ηΐ '^Η OX = f IS' HZ 'ZHI'S = ί) Z τ '(Ηε 6·ε - 98·ε '(HI 'ZHS'S = f 8 τ '(Ηε <s) 9S ： g ( OQD) 顺- H
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9£ 090/L00ZdT/13d 6S09Cl/.00Z OAV 4-フルォロアセトフエノン（283 mg, 2.1 mmol)と 4-ジメチルァミノべンズアルデヒド（2 78 mg, 1.9 mmol)をエタノール (10 ml)に溶力した。 10% KOH (5 mL)を攪拌しながら 徐々に加え、室温で 11時間攪拌した。析出した結晶を 50%エタノール水溶液で洗浄し 、 209 mg (収率: 41.6% )の化合物 23を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.02 (s, 6H), 6.68
3
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
[0154] (E)-l- (4-フルオロフェニル )-3- (4-ニトロフエニル)プロノく- 2-ェン- 1-オン (24)の合成
4-フルォロアセトフエノン（305 mg, 2.2 mmol)と 4-二トロべンズアルデヒド（301 mg, 2.0 mmol)をエタノール (5 ml)に溶力した。 10% KOH (5 mL)を攪拌しながら徐々に加 え、室温で 13間攪拌した。析出した結晶を 50%エタノール水溶液で洗浄し、 490 mg ( 収率： 90.7% )の化合物 24を得た。
[0155] (E)- 3- (4-ァミノフエ二ル)- 1- (4-フルオロフェニル)プロノく- 2-ェン- 1-オン (25)の合成
化合物 24 (420 mg, 1.55 mmol)と SnCl (863 mg)をエタノール 5 mlに溶力し、 1時間
2
加熱還流した。 1 N Na〇Hを加えて酢酸ェチルで抽出し、 Na SOをカ卩えて脱水させた
2 4
後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチル： n-へキサン = 1： 2を溶出溶媒とする シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、 150 mg (収率： 40.0%)の化合物 25を得 た。 JH-NMR (CDC1 ) δ： 4.07 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz,
3
2H), 7.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
[0156] (E)-l- (4-フルオロフェニル )-3- (4- (メチルァミノ)フエニル)プロノく- 2-ェン- 1-オン (26) の合成
化合物 25 (70 mg)を DMSO (2 ml)に溶力した。 K CO (120 mg)を加えて攪拌し、 C
2 3
H I (140 mg)をゆっくりと滴下した。室温で 3時間攪拌し、精製水を加えて酢酸ェチル
3
で抽出した。 Na SOを加えて脱水させた後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチル：
2 4
n-へキサン = i： 1を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、 1 4 mg (収率: 19%)の化合物 26を得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ： 2.90 (s, 3H), 4.20 (s, 1H
3
), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H). [0157] (2)フッ素含有カルコン誘導体の HPLCを用いた分析
合成したフッ素含有カルコン誘導体を逆相 HPLCにより分析を行った (カラム：ナカ ライテスタ社製コスモシール 5C 18- AR- II (4.6 x 150 mm)、流速 1.0 mL/min、移動相： 水とァセトニトリル（1Z1)の混合液、検出は 254 nmにおける UV吸収)。
[0158] (3)フッ素含有カルコン誘導体の C- 11標識
化合物 26あるいは 22の 0.5 mgをメチルェチルケトン (500 /z L)に溶解し、 [UC]メチル トリフレートと 3分間反応を行った。その後逆相 HPLCを用いて分離精製を行い、 目的 とする化合物 [UC]23および [UC]7を得た。それぞれ放射化学的収率は、 35、 28%で あり、放射化学的純度はいずれも 95%以上であることを確認した。
[0159] (4) A (1-42)凝集体を用いたインビトロ結合阻害実験
A j8 (1-42)凝集体は、 10 mM sodium phosphateと 1 mM EDTAを含んだ緩衝液 (pH 7.4)に 0.5 mg/mLの濃度に溶解し、 37 °Cで 36- 42時間インキュベートすることにより調 製した。結合阻害実験は 12 X 75 mm borosilicate glass tubesを用いて行った。 10%ェ タノール溶液 850 μ L、 [125I] 4-ジメチルァミノ- 4，-ョードカルコン 50 μ L (10%ェタノ ール水溶液)、 Α β (1-42)凝集体溶液 50 μ L (29 ηΜ)、種々の濃度に調製したフッ素 含有カルコン誘導体の 10%エタノール水溶液 50 /z Lを混和し、室温で 3時間放置し た。また、非特異的結合は非放射性ィ匕合物 4-ジメチルァミノ- 4，-ョードカルコン (400 nM)を用いて算出した。 A β凝集体と結合したカルコン誘導体と結合して 、な 、カル コン誘導体とは Whatman GF/B filtersを用いて Brandel M-24R cell harvesterによつ て分離した。濾過したフィルターに残存した物質の放射能は γカウンタで測定した。 50%阻害濃度は GraphPad Prism (GraphPad Software)を用いて算出し、阻害定数 (K i値)は、 Cheng-Prusoffの式、 Ki = IC50/(1 + [L]/Kd)より算出した。この式において、 [ L]は、実験に用いた [12¾4-ジメチルァミノ- 4，-ョードカルコンの濃度、 Kdは、 [1251] 4- ジメチルァミノ- 4，-ョードカルコンの A β (1-42)凝集体に対する解離定数を使用した。
[0160] (5)正常マウスにおける体内放射能分布実験
[UC]23および [UC]7標識体は、 10%エタノールを含む生理食塩水を用いて希釈した 。 1群 5匹の 5週齢 ddY系雄性マウスに、それぞれの標識体 100 Lを静脈内投与 2、 10、 30、 60分後に断頭、採血した後、重量と放射能を測定した。 [0161] <実験結果 >
図 15、 16、 17に示すように、フッ素含有カルコン誘導体の合成はアルドール反応 を用いて行った。化合物 26および 22は [UC]メチルトリフレートとの反応により、 [nC]2 3および [UC]7へ変換した（図 18)。合成したフッ素含有カルコン誘導体を逆相 HPLC を用 、て分析した結果を表 16に示す。カルコン骨格へのフルォロエトキシ基の導入 により、溶出時間が早くなつたことから、化合物の脂溶性が減少することが示された。 また、エチレンォキシ基の数の増加に伴い、脂溶性が減少することが示された。
[0162] フッ素含有カルコン誘導体のアミロイドへの結合性を検討するため、 Ab42凝集体を 用いたインビトロ阻害実験を行った (表 17)。この結果より、いずれのカルコン誘導体 も [125I]DACの Α |8への結合を阻害したことから、 Α |8への結合性を有することが示唆 された。フエ-ル Β環に導入したエチレンォキシ基の数による Α |8への結合性に、顕 著な差は認められなカゝつた。しかし、フエ-ル A環に導入した置換基の種類により結 合性に差が認められ、エチレンォキシ基の数に関わらず、 NH <NH(CH )<N(CH )
2 3 3 2 の順で向上した。
[0163] フッ素含有カルコン誘導体の脳移行性とクリアランスを評価するため、正常マウスに おける体内放射能分布実験を行った (表 18)。その結果、 [UC]23、 [UC]7は投与早 期の脳への高い移行性（投与 2分後に 3.68、4.31%ID/g) と速やかな放射能消失（投 与 60分後に 1.04、 0.35%ID/g)を示した。 投与 30分後に脳に残存した放射能の投与 2 分後に対する割合は、 [UC]23が 28.3%、 [UC]7が 14.8%、投与 60分後に脳に残存した 放射能の投与 2分後に対する割合は、 [UC]23が 28.3%、 [UC]7が 8.1%であったことから 、 3個のエチレンォキシ基を導入した [UC]7は、 [UC]23と比べて、正常マウス脳におけ る良好な放射脳挙動を示すことが明らかとなった。
[表 16] 化合物 HPLCにおける保持時間 （分）
25 5. 23
26 8. 92
23 24. 6
11 4. 95
12 8. 54
3 17. 3
16 4. 71
17 8. 13
5 16. 2
21 4. 44
22 7. 76
7 15. 3 表 17] 化合物 阻害定数 （Ki, nM) (平均土標準誤差）
25 617 ± 22
26 204 土 11
23 48 士 2
11 553 ± 22
12 193 ± 15
3 29 ± 2
16 1003 ± 29
17 187 ± 3
5 19 ± 1
21 785 ± 33
22 353 ± 25
7 38 ± 1
[表 18] マウス脳内放射能濃度 は ID/g)
投与後の時間 （分） [nC] 7
2 3. 68 ± 0. 35 4. 31 ± 0. 33
10 1. 53 ± 0. 14 1. 38 ± 0. 16
30 1. 04 ± 0. 15 0. 64 ± 0. 07
60 1. 04 ± 0. 20 0. 35 ± 0. 03 本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願 (特願 2006-144024号及 び特願 2007-081637号）の明細書および Zまたは図面に記載されている内容を包含 する。また、本発明で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考と して本明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000072_0001
〔式中、 R1は下記置換基群 A力も選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換さ れて ヽてもよ ヽ芳香族複素環基を示し、 R2は下記置換基群 Aから選ばれた 1若しく は 2以上の置換基によって置換されて 、てもよ 、ァリール基、又は下記置換基群 Aか ら選ばれた 1若しくは 2以上の置換基によって置換されて 、てもよ 、芳香族複素環基 を示し、置換基群 Aは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルホン基、ジメチ ルァミノ基、メチルァミノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい 炭素数 1〜4のアルキル基、ハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、炭素数 1〜4のァ ルコキシ基、ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、炭素数 2〜8のアルコキシアルコキ シ基、ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、炭素数 3〜 12のアルコキシアルコキシァ ルコキシ基、式：一（CH CH O) -F [式中、 nは 4〜10の整数を表す。 ]で表される
2 2 η
基力 なる群である。〕
で表される化合物若しくは前記化合物を放射性核種で標識した化合物、又はこれら の化合物の医薬上許容される塩を含有するアミロイド関連疾患診断用組成物。 一般式（I)における R1が、 6—ョードピリジンー3—ィル基、 6—フルォロピリジンー3 ーィル基、 6 ヒドロキシピリジンー3—ィル基、 5 ョードピリジンー2—ィル基、 5— フルォロピリジン 2—ィル基、 5 ヒドロキシピリジンー2—ィル基、 5 ョードピリジン 3—ィル基、 5—フルォロピリジンー3—ィル基、 5—ヒドロキシピリジンー3—ィル基 、 4 ョードピリジン 2—ィル基、 4 フルォロピリジン 2—ィル基、 4ーヒドロキシピ リジンー2—ィル基、 5 ョードチォフェンー2—ィル基、 5 フルォロチォフェンー2 ーィル基、 5 ヒドロキシチォフェンー2—ィル基、 5 ョードフランー2—ィル基、 5— フルオロフラン 2—ィル基、 5 ヒドロキシフランー2—ィル基、 5 アミノチォフェン 2—ィル基、 5 メチルアミノチォフェン 2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォフェン 2—ィル基、 5 ァミノフランー2—ィル基、 5—メチルァミノフランー2—ィル基、 5— ジメチルァミノフラン 2—ィル基、チアゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 5 ーィル基、 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 6—（2 フルォロェチル）ピリジンー3— ィル基、 6—（2 フルォロエトキシ）ピリジンー3—ィル基、 6— [2—（2 フルォロエト キシ）エトキシ]ピリジン 3—ィル基、 6—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ] エトキシ }ピリジンー3—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）チォフェンー2—ィル基、 5 一（2 フルォロエトキシ）チォフェン一 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロエトキシ）ェ トキシ]チォフェン 2—ィル基、 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]ェトキ シ}チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）フラン 2—ィル基、 5—（2— フルォロエトキシ）フラン一 2—ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]フラ ン— 2—ィル基、 5— {2— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }フラン— 2— ィル基、ピリジンー4ーィル基、ピリジンー3—ィル基、又はピリジン 2—ィル基であ る請求項 1に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
一般式 (I)における R2が、 4ーァミノフエ-ル基、 4ーメチルァミノフエ-ル基、 4ージ メチルァミノフエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 6—ョード ピリジン— 3—ィル基、 6—フルォロピリジン— 3—ィル基、 6—ヒドロキシピリジン— 3 ーィル基、 5 ョードピリジンー2—ィル基、 5 フルォロピリジンー2—ィル基、 5 ヒ ドロキシピリジン 2—ィル基、 5 ョードピリジンー3—ィル基、 5 フルォロピリジン —3—ィル基、 5 ヒドロキシピリジン一 3—ィル基、 4 ョードピリジン一 2—ィル基、 4 フルォロピリジン 2—ィル基、 4ーヒドロキシピリジンー2—ィル基、 5 ョードチォ フェンー2—ィル基、 5 フルォロチォフェンー2—ィル基、 5 ヒドロキシチォフェン 2—ィル基、 5 ョードフランー2—ィル基、 5 フルオロフランー2—ィル基、 5 ヒ ドロキシフラン 2—ィル基、 5 アミノチォフェン 2—ィル基、 5 メチルアミノチォ フェン一 2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォフェン一 2—ィル基、 5 ァミノフラン一 2 —ィル基、 5—メチルァミノフラン一 2—ィル基、 5 ジメチルァミノフラン一 2—ィル基 、チアゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 5—ィル基、 1H—イミダゾールー 2 ーィル基、 6—（2 フルォロェチル）ピリジン 3—ィル基、 6—（2 フルォロェトキ シ）ピリジン一 3—ィル基、 6— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジン一 3—ィ ル基、 6—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }ピリジン 3—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）チォ フェン— 2—ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]チォフェン— 2—ィル 基、 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）フランー2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）フラン 2 ーィル基、 5— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]フランー2—ィル基、 5—{2— [2 - (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }フラン一 2—ィル基、ピリジン一 4—ィル 基、ピリジン 3—ィル基、又はピリジン 2—ィル基である請求項 1又は 2に記載の アミロイド関連疾患診断用組成物。
一般式（I)における R1が、 6—ョードピリジンー3—ィル基、 6—フルォロピリジンー3 ーィル基、 6—（2 フルォロェチル）ピリジン 3—ィル基、 6—（2 フルォロェトキ シ）ピリジン一 3—ィル基、 6— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジン一 3—ィ ル基、 6—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }ピリジン 3—ィル基、 5 ョードチォフェンー2—ィル基、 5 フルォロチォフェン 2—ィル基、 5—（2 フ ルォロェチル）チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）チォフェン 2— ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]チォフェン— 2—ィル基、 5— {2— [ 2- (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }チォフェン 2—ィル基、 5 ョードフラ ンー2—ィル基、 5 フルオロフランー2—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）フラン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）フラン 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロェ トキシ）エトキシ]フラン 2—ィル基、又は 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）ェトキ シ]エトキシ }フラン一 2—ィル基であり、一般式 (I)における R2が、 5 アミノチォフエ ンー2—ィル基、 5 メチルアミノチォフェンー2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォフエ ン 2—ィル基、 5 ァミノフラン 2—ィル基、 5—メチルァミノフラン 2—ィル基、 5 ージメチルァミノフラン 2—ィル基、チアゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 5—ィル基、 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 4ーァミノフエ-ル基、 4ーメチルァミノ フエ-ル基、 4—ジメチルァミノフエ-ル基、 4—ヒドロキシフエ-ル基、 4—メトキシフエ -ル基、ピリジンー4ーィル基、ピリジンー3—ィル基、又はピリジン 2—ィル基であ る請求項 1に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
[5] 一般式 (I)における R1が、 5 アミノチォフェン一 2—ィル基、 5—メチルアミノチオフ ェン一 2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォフェン一 2—ィル基、 5 ァミノフラン一 2— ィル基、 5—メチルァミノフラン一 2—ィル基、 5 ジメチルァミノフラン一 2—ィル基、 チアゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 5—ィル基、 1H—イミダゾールー 2— ィル基、ピリジンー4ーィル基、ピリジンー3—ィル基、又はピリジン 2—ィル基であ り、一般式 (I)における R2が、 6—ョードピリジンー3—ィル基、 6—フルォロピリジン 3—ィル基、 6—（2 フルォロェチル）ピリジン 3—ィル基、 6—（2 フルォロェトキ シ）ピリジン一 3—ィル基、 6— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジン一 3—ィ ル基、 6—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }ピリジン 3—ィル基、 5 ョードチォフェンー2—ィル基、 5 フルォロチォフェン 2—ィル基、 5—（2 フ ルォロェチル）チォフェン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）チォフェン 2— ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]チォフェン— 2—ィル基、 5— {2— [ 2- (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }チォフェン 2—ィル基、 5 ョードフラ ンー2—ィル基、 5 フルオロフランー2—ィル基、 5—（2 フルォロェチル）フラン 2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）フラン 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロェ トキシ）エトキシ]フラン 2—ィル基、又は 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）ェトキ シ]エトキシ }フラン— 2—ィル基である請求項 1に記載のアミロイド関連疾患診断用組 成物。
[6] 一般式 (I)における R1が、 6—ヒドロキシピリジン一 3—ィル基、 5—ヒドロキシチオフ ェン一 2—ィル基、 5 ヒドロキシフラン一 2—ィル基、 6— (2 フルォロエトキシ）ピリ ジン— 3—ィル基、 6— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]ピリジン— 3—ィル基、 6 - {2-[2- (2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ }ピリジンー3—ィル基、 5— (2 フルォロエトキシ）チォフェン 2—ィル基、 5— [2—（2 フルォロエトキシ）ェトキ シ]チォフェン 2—ィル基、 5—{2— [2—（2 フルォロエトキシ）エトキシ]エトキシ } チォフェンー2—ィル基、 5—（2 フルォロエトキシ）フラン 2—ィル基、 5— [2— (2 フルォロエトキシ）エトキシ]フラン 2—ィル基、又は 5—{2— [2—（2 フルォロェ トキシ)エトキシ]エトキシ }フラン一 2—ィル基であり、一般式 (I)における R2が、 5—メ チルアミノチォフェン 2—ィル基、 5 ジメチルアミノチォフェンー2—ィル基、 5—メ チルァミノフラン 2—ィル基、 5 ジメチルァミノフラン 2—ィル基、 4ーメチルァミノ フエニル基、又は 4ージメチルァミノフエニル基である請求項 1に記載のアミロイド関連 疾患診断用組成物。
[7] 一般式 (I)における R1が、 5—メチルアミノチォフェン— 2—ィル基、 5 ジメチルアミ ノチォフェン 2—ィル基、 5—メチルァミノフラン 2—ィル基、又は 5 ジメチルアミ ノフラン 2—ィル基であり、一般式 (I)における R2が、 6 ヒドロキシピリジンー3—ィ ル基、 5 ヒドロキシチォフェンー2—ィル基、又は 5 ヒドロキシフランー2 ィル基 である請求項 1に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
[8] 一般式 (I)における R1が、 1個の水素原子がハロゲン原子で置換されて 、るチェ- ル基であり、一般式 (I)における R2が、 1個の水素原子がジメチルァミノ基又はメチル ァミノ基で置換されて 、るフエ-ル基である請求項 1に記載のアミロイド関連疾患診 断用組成物。
[9] 一般式 (I)における R1が、 5 ョードチォフェンー2—ィル基であり、一般式 (I)にお ける R2が、 4ージメチルァミノフエ-ル基又は 4ーメチルァミノフエ-ル基である請求項 1に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
[10] 放射性核種が、陽電子放出核種である請求項 1乃至 9のいずれか一項に記載のァ ミロイド関連疾患診断用組成物。
[11] 放射性核種が、 γ線放出核種である請求項 1乃至 9のいずれか一項に記載のアミ ロイド関連疾患診断用組成物。
[12] アミロイド関連疾患力 アルツハイマー病である請求項 1乃至 11のいずれか一項に 記載のアミロイド関連疾患診断用組成物。
[13] アミロイド関連疾患のモデル動物に被験物質を投与する工程、前記モデル動物に 請求項 1乃至 12のいずれか一項に記載のアミロイド関連疾患診断用組成物を投与 する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式 (I)で表される化合物の分 布又は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は予防薬のスクリー- ング方法。
[14] アミロイド関連疾患のモデル動物に前記疾患の治療薬又は予防薬を投与する工程 、前記モデル動物に請求項 1乃至 12のいずれか一項に記載のアミロイド関連疾患診 断用組成物を投与する工程、及び前記モデル動物の脳中に含まれる一般式 (I)で 表される化合物の分布又は量を調べる工程を含むアミロイド関連疾患の治療薬又は 予防薬の評価方法。
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