KR20090048400A - 아밀로이드 관련 질환 진단을 위한 조성물 - Google Patents

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KR20090048400A
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모리오 나까야마
마모루 하라따께
마사히로 오노
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고쿠리츠다이가쿠호진 나가사키다이가쿠
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이 화합물은, 아밀로이드 β 단백에 대한 높은 결합 특이성, 높은 혈액 뇌관문의 투과성, 뇌내 노인반 이외의 부위로부터의 빠른 소실성을 겸비하기 때문에, 상기 조성물은 알츠하이머병 등의 아밀로이드 관련 질환의 진단에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112008088340779-PCT00095
〔식 중, R1은 5-요오도티오펜-2-일기 등을 나타내고, R2는 4-디메틸아미노페닐기 등을 나타냄〕
아밀로이드 β 단백, 알츠하이머병, 칼곤 유도체

Description

아밀로이드 관련 질환 진단을 위한 조성물{COMPOSITION FOR DIAGNOSING AMYLOID-RELATED DISEASE}
본 발명은, 알츠하이머병 등의 아밀로이드 관련 질환의 진단을 위해 사용되는 조성물, 상기 조성물을 이용한 아밀로이드 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 스크리닝 방법, 상기 조성물을 이용한 아밀로이드 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 평가 방법에 관한 것이다.
최근의 급속한 고령화에 따라, 알츠하이머병(AD)을 비롯한 치매성 질환의 증가가 큰 사회 문제 중 하나가 되었다. 현재 AD의 임상 진단법에는 하세가와식, ADAS, MMSE가 있으며, 이들 모두 AD가 의심되는 개체의 인지 기능의 저하를 정량적으로 평가하는 방법이 일반적으로 이용된다. 이외에 화상 진단법(MRI, CT 등)이 보조적으로 이용되지만, 이들의 진단법은 AD를 확정 진단하기 위해서는 불충분하며, 확정 진단에는 생전의 뇌의 생체 검사 또는 사후의 뇌의 병리 조직학적 검사에서 노인반(老人斑)과 신경원섬유의 출현을 확인할 필요가 있다. 따라서, 현재의 진단 방법으로는, 광범위한 뇌 장해가 발생하기 전의 조기 단계에 AD를 진단하는 것이 곤란하다. 현재까지 AD의 생물학적 진단 마커로서 몇 개의 보고가 있지만, 임상상 실용적인 것은 아직 개발되어 있지 않다. 이러한 상황에서, AD의 조기 진 단에 대한 사회적 요구는 높고, 이의 조속한 개발이 강하게 요망되고 있다.
노인반은 AD의 가장 특징적인 뇌병변이며, 그의 주된 구성 성분은 β 시트 구조를 취한 아밀로이드 β 단백이다. 체외로부터의 노인반의 영상화는 AD의 유효한 진단법의 확립에 연결된다고 생각되지만, 영상화에는 아밀로이드 β 단백과 특이적으로 결합하는 프로브 화합물이 필요하다. 현재까지 프로브 화합물로서 콩고-레드 및 티오플라빈 T를 모체 구조로 하는 유도체가 몇 개 보고되어 있지만(하기 특허 문헌 1, 특허 문헌 2, 비특허 문헌 1), 아밀로이드 β 단백에 대한 결합 특이성이 낮고, 혈액 뇌관문의 투과성이 낮고, 뇌 내에서의 비특이적 결합에 의해 클리어런스가 느리다는 등 문제점이 적지 않았다. 그 때문에, 보고된 상기 화합물은 아밀로이드가 축적된 질환의 진단에 있어서 아직 실용화되어 있지 않은 것이 현실이다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2004-250407호 공보
특허 문헌 2: 일본 특허 공개 제2004-250411호 공보
비특허 문헌 1: W. E. Klunk et al., Annals of Neurology Vol55 No.3 March 2004 306-319
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명은 이상과 같은 기술적 배경하에 이루어진 것이며, 아밀로이드 β 단백에 대한 높은 결합 특이성, 높은 혈액 뇌관문의 투과성, 뇌내 노인반 이외의 부위로부터의 빠른 소실성을 겸비하는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자는 상기 과제를 해결하는 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 방향족 복소환을 갖는 칼콘의 유도체가 아밀로이드 β 단백을 영상화하기 위한 프로브 화합물로서 매우 우수한 성질을 갖는다는 것을 발견하여, 이 지견으로부터 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 (1) 내지 (14)를 제공하는 것이다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물을 방사성 핵종으로 표지한 화합물, 또는 이들 화합물의 의약상 허용되는 염을 함유하는 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
Figure 112008088340779-PCT00001
〔식 중, R1은 하기 치환기군 A로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환기에 의해 치환될 수도 있는 방향족 복소환기를 나타내고, R2는 하기 치환기군 A로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환기에 의해 치환될 수도 있는 아릴기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환기에 의해 치환될 수도 있는 방향족 복소환기를 나타내고, 치환기군 A는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 술폰기, 디메틸아미노기, 메틸아미노기, 아미노기, 니트로기, 할로겐 원자로 치환될 수 도 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8의 알콕시알콕시기, 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 12의 알콕시알콕시알콕시기, 및 화학식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 4 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기로 이루어지는 군임〕
(2) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-히드록시피리딘-3-일기, 5-요오도피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 5-히드록시피리딘-2-일기, 5-요오도피리딘-3-일기, 5-플루오로피리딘-3-일기, 5-히드록시피리딘-3-일기, 4-요오도피리딘-2-일기, 4-플루오로피리딘-2-일기, 4-히드록시피리딘-2-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-히드록시푸란-2-일기, 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-(2-플루오로에틸)티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에톡 시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기, 피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-2-일기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 화학식 I에서의 R2가 4-아미노페닐기, 4-메틸아미노페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 4-히드록시페닐기, 4-메톡시페닐기, 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-히드록시피리딘-3-일기, 5-요오도피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 5-히드록시피리딘-2-일기, 5-요오도피리딘-3-일기, 5-플루오로피리딘-3-일기, 5-히드록시피리딘-3-일기, 4-요오도피리딘-2-일기, 4-플루오로피리딘-2-일기, 4-히드록시피리딘-2-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-히드록시푸란-2-일기, 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-(2-플루오로에틸)티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란- 2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기, 피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-2-일기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(4) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기 또는 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기이고, 화학식 I에서의 R2가 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 4-아미노페닐기, 4-메틸아미노페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 4-히드록시페닐기, 4-메톡시페닐기, 피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-2-일기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(5) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메 틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-2-일기이고, 화학식 I에서의 R2가 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기 또는 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(6) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 6-히드록시피리딘-3-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기, 5-히드록시푸란-2-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기 또는 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기이고, 화학식 I 에서의 R2가 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 4-메틸아미노페닐기 또는 4-디메틸아미노페닐기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(7) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기 또는 5-디메틸아미노푸란-2-일기이고, 화학식 I에서의 R2가 6-히드록시피리딘-3-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기 또는 5-히드록시푸란-2-일기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(8) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 1개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있는 티에닐기이고, 화학식 I에서의 R2가 1개의 수소 원자가 디메틸아미노기 또는 메틸아미노기로 치환되어 있는 페닐기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(9) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 5-요오도티오펜-2-일기이고, 화학식 I에서의 R2가 4-디메틸아미노페닐기 또는 4-메틸아미노페닐기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 방사성 핵종이 양전자 방출 핵종인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(11) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 방사성 핵종이 γ선 방출 핵종인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(12) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, 아밀로이드 관련 질환이 알츠하이머병인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
(13) 아밀로이드 관련 질환의 모델 동물에 피검 물질을 투여하는 공정, 상기 모델 동물에 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하는 공정, 및 상기 모델 동물의 뇌 중에 포함된 화학식 I로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하는 공정을 포함하는 아밀로이드 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 스크리닝 방법.
(14) 아밀로이드 관련 질환의 모델 동물에 상기 질환의 치료약 또는 예방약을 투여하는 공정, 상기 모델 동물에 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하는 공정, 및 상기 모델 동물의 뇌 중에 포함된 화학식 I로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하는 공정을 포함하는 아밀로이드 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 평가 방법.
<발명의 효과>
화학식 I로 표시되는 화합물은, 아밀로이드 β 단백에 대하여 높은 결합 특이성을 갖고, 혈액 뇌관문의 투과성도 높고, 뇌내 노인반 이외의 부위로부터의 빠른 소실성을 갖기 때문에, 알츠하이머병의 진단에 유용하다.
[도 1] 실시예 1에서 사용한 방향족 복소환 함유 칼콘 유도체의 합성법을 나타내는 도면(도면 중의 번호는 실시예 1에서의 화합물 번호를 나타냄).
[도 2] 실시예 1에서의 화합물 1, 화합물 4의 Aβ(1-42) 응집체에 대한 결합성을 나타내는 도면(■: 화합물 1, ▲: 화합물 4).
[도 3] 실시예 2에서 사용한 칼콘 유도체의 합성법을 나타내는 도면(도면 중의 번호는 실시예 2에서의 화합물 번호를 나타냄).
[도 4] 실시예 2에서 사용한 칼콘 유도체의 합성법을 나타내는 도면(도면 중의 번호는 실시예 2에서의 화합물 번호를 나타냄).
[도 5] 실시예 2에서 사용한 칼콘 유도체의 합성법을 나타내는 도면(도면 중의 번호는 실시예 2에서의 화합물 번호를 나타냄).
[도 6] 실시예 2에서 사용한 칼콘 유도체의 합성법을 나타내는 도면(도면 중의 번호는 실시예 2에서의 화합물 번호를 나타냄).
[도 7] 실시예 2에서 사용한 칼콘 유도체의 합성법을 나타내는 도면(도면 중의 번호는 실시예 2에서의 화합물 번호를 나타냄).
[도 8] 실시예 2에서 사용한 칼콘 유도체의 합성법을 나타내는 도면(도면 중의 번호는 실시예 2에서의 화합물 번호를 나타냄).
[도 9] 실시예 2에서 사용한 칼콘 유도체의 방사성 요오드에 의한 표지법을 나타내는 도면.
[도 10] [125I]CL-NMe2의 Ab(1-42) 응집체에 대한 결합에 대한 실시예 2에서의 화합물 14, 콩고-레드, 티오플라빈 T의 저해 곡선(●: 실시예 2에서의 화합물 14, ■: 콩고-레드, ▲: 티오플라빈 T).
[도 11] 알츠하이머병 모델 마우스 뇌 조직 절편을 사용한 형광 염색 실험의 결과를 나타내는 도면(실시예 2에서의 화합물 14: A, B, 참고예 2에서의 화합물 23: C, D, 참고예 2에서의 화합물 3: E, F, 참고예 2에서의 화합물 5: G, H, 참고예 2에서의 화합물 7: I, J, 노인반 아밀로이드: A, C, E, G, I, 혈관 아밀로이드: B, D, F, H, J).
[도 12] 참고예 1에서 사용한 칼콘 유도체의 합성법을 나타내는 도면(도면 중의 번호는 참고예 1에서의 화합물 번호를 나타냄).
[도 13] 참고예 1에서 사용한 칼콘 유도체의 방사성 요오드에 의한 표지법을 나타내는 도면.
[도 14] 참고예 1에서의 화합물 7(A) 및 화합물 12(B)의 Aβ 응집체와의 결합성을 나타내는 도면(●: Aβ 응집체 존재하, ■: Aβ 응집체 비존재하).
[도 15] 참고예 2에서 사용한 불소 함유 칼콘 유도체의 합성법을 나타내는 도면(도면 중의 번호는 참고예 2에서의 화합물 번호를 나타냄).
[도 16] 참고예 2에서 사용한 불소 함유 칼콘 유도체의 합성법을 나타내는 도면(도면 중의 번호는 참고예 2에서의 화합물 번호를 나타냄).
[도 17] 참고예 2에서 사용한 불소 함유 칼콘 유도체의 합성법을 나타내는 도면(도면 중의 번호는 참고예 2에서의 화합물 번호를 나타냄).
[도 18] 참고예 2에서 사용한 불소 함유 칼콘 유도체의 방사성 탄소에 의한 표지법을 나타내는 도면.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 "할로겐 원자"란, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이다.
본 발명에서 "탄소수 1 내지 4의 알킬기"란, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등이다.
본 발명에서 "할로겐 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬기"란, 예를 들면 플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 4-플루오로부틸기 등이다.
본 발명에서 "탄소수 1 내지 4의 알콕시기"란, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등이다.
본 발명에서 "탄소수 2 내지 8의 알콕시알콕시기"란, 예를 들면 2-에톡시에톡시기 등이다.
본 발명에서 "탄소수 3 내지 12의 알콕시알콕시알콕시기"란, 예를 들면 2-(2-에톡시에톡시)에톡시기 등이다.
본 발명에서 "할로겐 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기"란, 예를 들면 플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 3-플루오로프로폭시기, 4-플루오로부톡시기 등이다.
본 발명에서 "할로겐 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8의 알콕시알콕시기"란, 예를 들면 2-(2-플루오로에톡시)에톡시기 등이다.
본 발명에서 "할로겐 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 12의 알콕시알콕시알콕시기"란, 예를 들면 2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시기 등이다.
본 발명에서 "아릴기"란, 예를 들면 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등이다.
본 발명에서 "방향족 복소환기"란, 예를 들면 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 피리미딘-2-일기, 피리미딘-4-일기, 피리미딘-5-일기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 푸란-2-일기, 푸란-3-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기 등이다.
본 발명에서 "치환기군 A로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수도 있는 아릴기"란, 예를 들면 2-디메틸아미노페닐기, 2-메틸아미노페닐기, 2-아미노페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-히드록시페닐기, 3-디메틸아미노페닐기, 3-메틸아미노페닐기, 3-아미노페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-히드록시페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 4-메틸아미노페닐기, 4-아미노페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-히드록시페닐기, 3-히드록시-4-디메틸아미노페닐기, 3-히드록시-4-메틸아미노페닐기, 3-히드록시-4-메톡시페닐기, 3,5-디히드록시-4-디메틸아미노페닐기, 3,5-디히드록시-4-메틸아미노페닐기, 3,5-디히드록시-4-메톡시페닐기 등이다.
본 발명에서 "치환기군 A로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수도 있는 방향족 복소환기"란, 예를 들면 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-히드록시피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플 루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-요오도피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 5-히드록시피리딘-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)피리딘-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-2-일기, 5-요오도피리딘-3-일기, 5-플루오로피리딘-3-일기, 5-히드록시피리딘-3-일기, 5-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 5-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 4-요오도피리딘-2-일기, 4-플루오로피리딘-2-일기, 4-히드록시피리딘-2-일기, 4-(2-플루오로에틸)피리딘-2-일기, 4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일기, 4-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-2-일기, 4-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-2-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-히드록시푸란-2-일기, 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 5-디메틸아미노피리딘-2-일기, 5-메틸아미노피리딘-2-일기, 5-메톡시피리딘-2-일기, 6-디메틸아미노피리딘-3-일기, 6-메틸아미노피리딘-3-일기, 6-메톡시피리딘-3-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기 또는 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란- 2-일기 등이다.
화학식 I에서 R1은, 바람직하게는 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-히드록시피리딘-3-일기, 5-요오도피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 5-히드록시피리딘-2-일기, 5-요오도피리딘-3-일기, 5-플루오로피리딘-3-일기, 5-히드록시피리딘-3-일기, 4-요오도피리딘-2-일기, 4-플루오로피리딘-2-일기, 4-히드록시피리딘-2-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-히드록시푸란-2-일기, 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-(2-플루오로에틸)티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기, 피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-2-일기이고, 보다 바람직하게는 6-요오도피리딘-3-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2- (2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기 또는 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기이다.
화학식 I에서 R2는, 바람직하게는 4-아미노페닐기, 4-메틸아미노페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 4-히드록시페닐기, 4-메톡시페닐기, 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-히드록시피리딘-3-일기, 5-요오도피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 5-히드록시피리딘-2-일기, 5-요오도피리딘-3-일기, 5-플루오로피리딘-3-일기, 5-히드록시피리딘-3-일기, 4-요오도피리딘-2-일기, 4-플루오로피리딘-2-일기, 4-히드록시피리딘-2-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-히드록시푸란-2-일기, 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-(2-플루오로에틸)티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시) 에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기, 피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-2-일기이고, 보다 바람직하게는 4-메틸아미노페닐기 또는 4-디메틸아미노페닐기이다.
또한, R1 및 R2의 바람직한 조합으로서는, 이하의 (A) 내지 (F)를 들 수 있다.
(A) R1이 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기,
5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기 또는 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기이고, R2가 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H- 이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 4-아미노페닐기, 4-메틸아미노페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 4-히드록시페닐기, 4-메톡시페닐기, 피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-2-일기이다.
(B) R1이 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-2-일기이고, R2가 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기이다.
(C) R1이 6-히드록시피리딘-3-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기 또는 5-히드록시푸란-2-일기이고, R2가 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 4-메틸아미노페닐기 또 는 4-디메틸아미노페닐기이다.
(D) R1이 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기 또는 5-디메틸아미노푸란-2-일기이고, R2가 6-히드록시피리딘-3-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기 또는 5-히드록시푸란-2-일기이다.
(E) R1이 1개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있는 티에닐기이고, R2가 1개의 수소 원자가 디메틸아미노기 또는 메틸아미노기로 치환되어 있는 페닐기이다.
(F) R1이 5-요오도티오펜-2-일기이고, R2가 4-디메틸아미노페닐기 또는 4-메틸아미노페닐기이다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중 대표적인 것을 표 1 내지 11에 나타낸다.
Figure 112008088340779-PCT00002
Figure 112008088340779-PCT00003
Figure 112008088340779-PCT00004
Figure 112008088340779-PCT00005
Figure 112008088340779-PCT00006
Figure 112008088340779-PCT00007
Figure 112008088340779-PCT00008
Figure 112008088340779-PCT00009
Figure 112008088340779-PCT00010
Figure 112008088340779-PCT00011
Figure 112008088340779-PCT00012
상기 화합물 중에서, 바람직한 것으로서는 I-12(실시예 1의 화합물 4), I-79(실시예 2의 화합물 13), I-80(실시예 1의 화합물 1)을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물은, 후술하는 실시예의 기재 및 문헌 [Boeck P et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14, 1538-1545, 2006], [Robinson PR et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 4007-4013, 2005] 등의 기재에 따라 합성할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물은, 표지 물질에 의해 표지되어 있는 것이 바람직하다. 표지 물질로서는 형광 물질, 친화성 물질 등을 사용할 수 있지만, 방사성 핵종을 사용하는 것이 바람직하다. 표지에 사용하는 방사성 핵종의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 사용하는 양태에 따라 적절하게 결정할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I로 표시되는 화합물을 컴퓨터 단층 촬영법(SPECT)에 의한 진단에 사용하는 경우, 방사성 핵종은 99mTc, 111In, 67Ga, 201Tl, 123I, 133Xe(바람직하게는 99mTc, 123I) 등의 γ선 방출 핵종을 사용할 수 있다. 또한, 양전자 단층 촬영법(PET)에 의한 진단에 사용하는 경우에는, 11C, 13N, 15O, 18F, 62Cu, 68Ga, 76Br(바람직하게는 11C, 13N, 15O, 18F) 등의 양전자 방출 핵종을 사용할 수 있다. 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물을 인간 이외의 동물에 투여하는 경우에는, 보다 반감기가 긴 방사성 핵종, 예를 들면 125I 등을 사용할 수도 있다. 방사성 핵종은, 화학식 I로 표시되는 화합물의 분자 중에 포함되는 형태일 수도 있고, 화학식 I로 표시되는 화합물에 결합하는 형태일 수도 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물에 방사성 핵종을 결합시키는 방법은, 각 방사성 핵종에서 일반적으로 이용되고 있는 방법일 수 있다. 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물에 방사성 핵종을 결합시키는 경우, 방사성 핵종만을 결합시킬 수도 있지만, 다른 물질과 결합한 상태의 방사성 핵종을 결합시킬 수도 있다. 상술한 99mTc는 통상적으로 착체의 형태로 피표지 화합물에 결합시키기 때문에, 화학식 I로 표시되는 화합물에 결합시키는 경우에도 99mTc를 포함하는 착체를 결합시킬 수 있다. 99mTc를 포함하는 착체로서는, 2-히드라지노피리딘을 포함하는 착체(Liu S et al, Bioconjug Chem. 1996 Jan-Feb; 7(1): 63-71.), N-(2-머캅토에틸)-2-〔(2-머캅토에틸)아미노〕-아세트아미드를 포함하는 착체(Zhen W et al, J Med Chem. 1999 Jul 29; 42(15): 2805-15.), 2,2'-(1,2-에탄디일디이미노)비스에탄티올을 포함하는 착체(Oya S et al, Nucl Med Biol. 1998 Feb; 25(2): 135-40.), 트리카르보닐 착체(Schibli R et al, Bioconjug Chem. 2000 May-Jun; 11(3): 345-51) 등을 예시할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물 대신에 의약상 허용되는 염을 사용하는 것도 가능하다. 의약상 허용되는 염으로서는, 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염, 리튬염), 알칼리 토류 금속염(칼슘염, 마그네슘염), 황산염, 염산염, 질산염, 인산염 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 조성물은 아밀로이드 관련 질환의 진단에 사용된다. 여기서, "아밀로이드 관련 질환"이란, 아밀로이드 β 단백의 축적에 의해 발생하는 질환을 말하며, 주로 알츠하이머병을 의미하지만, 다운 증후군, 네덜란드형 아밀로이드증을 동반하는 유전성 뇌출혈증(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-Dutch type: HCHWA-D) 등의 질환도 포함된다. 또한, 일반적으로 "질환"으로 인식되지 않는 질환의 전구 증상도, 본 발명에서의 "아밀로이드 관련 질환"에 포함된다. 이러한 질환의 전구 증상으로서는, 알츠하이머병의 발증 전에 관찰되는 경도 인지 장해(MCI) 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 조성물에 의한 아밀로이드 관련 질환의 진단은, 통상적으로 본 발명의 조성물을 진단 대상자 또는 실험 동물 등에 투여하고, 그 후 뇌의 화상을 촬영하여 화상에서의 화학식 I로 표시되는 화합물의 상태(양, 분포 등)에 기초하여 행한다. 본 발명의 조성물의 투여 방법은 특별히 한정되지 않으며, 화합물의 종류, 표지 물질의 종류 등에 따라 적절하게 결정할 수 있지만, 통상적으로 피내, 복강내, 정맥, 동맥 또는 척수액으로의 주사 또는 점적 등에 의해 투여한다. 본 발명의 조성물의 투여량은 특별히 한정되지 않으며, 화합물의 종류, 표지 물질의 종류 등에 따라 적절하게 결정할 수 있지만, 성인의 경우 화학식 I로 표시되는 화합물을 1일 당 10-10 내지 10-3 ㎎ 투여하는 것이 바람직하고, 10-8 내지 10-5 ㎎ 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
상기한 바와 같이 본 발명의 조성물은 통상적으로 주사 또는 점적에 의해 투여하기 때문에, 주사액이나 점적액에 통상적으로 포함되는 성분을 포함할 수도 있다. 이러한 성분으로서는, 액체 담체(예를 들면, 인산칼륨 완충액, 생리 식염수, 링거액, 증류수, 폴리에틸렌글리콜, 식물성 유지, 에탄올, 글리세린, 디메틸술폭시드, 프로필렌글리콜 등), 항균제, 국소 마취제(예를 들면, 염산프로카인, 염산디부카인 등), 완충액(예를 들면, 트리스-염산 완충액, 헤페스 완충액 등), 침투압 조절제(예를 들면, 글루코오스, 소르비톨, 염화나트륨 등)를 예시할 수 있다.
본 발명의 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물은, 아밀로이드 관련 질환의 치료약이나 예방약의 스크리닝에도 이용할 수 있다. 예를 들면, 알츠하이머병 등의 "질환"의 모델 동물에 피검 물질을 투여한 후, 상기 모델 동물에 본 발명의 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하고, 그 후 상기 모델 동물의 뇌 중에 포함된 화학식 I로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하며, 그 결과 대조군(피검 물질을 투여하지 않은 모델 동물)과의 사이에 유의한 차이(예를 들면, 분포부위의 축소, 양의 감소 등)가 검출되면, 피검 물질은 아밀로이드 관련 질환의 치료약의 후보가 될 수 있다. 또한, 경도 인지 장해 등의 "질환의 전구 증상"의 모델 동물에 피검 물질을 투여한 후, 상기 모델 동물에 본 발명의 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하고, 그 후 상기 모델 동물의 뇌 중에 포함된 화학식 I로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하며, 그 결과 대조군과의 사이에 유의한 차이(예를 들면, 분포 부위의 축소 또는 확대의 둔화, 양의 감소 또는 증대의 둔화 등)가 검출되면, 피검 물질은 아밀로이드 관련 질환의 예방약의 후보가 될 수 있다.
또한, 본 발명의 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물은, 이미 효과가 확인되어 있는 아밀로이드 관련 질환의 치료약이나 예방약의 평가에도 이용할 수 있다. 즉, 아밀로이드 관련 질환의 모델 동물에 상기 질환의 치료약 또는 예방약을 투여한 후, 상기 모델 동물에 본 발명의 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하고, 그 후 상기 모델 동물의 뇌중에 포함된 화학식 I로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하며, 이에 따라 상기 치료약이나 예방약의 평가(구체적으로는 유효한 투여량, 유효한 투여 방법 등)를 행한다.
이하, 실시예 및 참고예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
〔실시예 1〕
<실험 방법>
시약ㆍ기기
아밀로이드 β 단백질(인간, 1-42)[TFA 형태]은 펩티드 연구소로부터 구입하였으며, 이외의 시약은 특급 시약을 사용하였다. 1H-NMR은 바리안 게미니(Varian Gemini) 300을 사용하고, 테트라메틸실란을 내부 표준 물질로서 측정하였다.
(1) 방향족 복소환 함유 칼콘 유도체의 합성
(E)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(5-요오도티오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 (1)의 합성
5-아세틸-2-요오도티오펜 256 ㎎(1 mmol)과 4-디메틸아미노벤즈알데히드 149 ㎎(1 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해하고, 빙냉하에 10 ％ 수산화칼륨 수용액(30 mL)을 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 반응한 후, 정제수 30 mL를 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과하였다. 50 ％ 에탄올 수용액으로 세정, 건조한 후, 목적물인 화합물 1을 얻었다. 수량 238 ㎎(수율 62.1 ％).
Figure 112008088340779-PCT00013
(E)-1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온 (2)의 합성
5-아세틸-2-브로모피리딘 200 ㎎(1 mmol)과 4-디메틸아미노벤즈알데히드 149 ㎎(1 mmol)을 에탄올(15 mL)에 용해하고, 10 ％ 수산화칼륨 수용액(10 mL)에 빙냉하에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 흡인 여과 취출하고, 에탄올로 세정, 건조한 후 목적물인 화합물 2를 얻었다. 수량 248 ㎎(수율 74.9 ％).
Figure 112008088340779-PCT00014
(E)-1-(6-트리부틸스탄닐-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온 (3)의 합성
화합물 2(100 ㎎, 0.30 mmol)의 건조 디옥산 용액(5 mL)에 비스(트리부틸주석)(1 mL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(100 ㎎), 트리에틸아민(5 mL)을 첨가하고, 8 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/4)을 용출 용매로 하는 분취용 박층 크로마토그래피에 첨가하여, 목적물인 화합물 3을 얻었다. 수량 22 ㎎(수율 13.5 ％).
(E)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(6-요오도피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온 (4)의 합성
화합물 3(15 ㎎, 0.03 mmol)의 아세트산에틸 용액(5 mL)에 요오드의 아세트산에틸 용액(1 mL, 10 ㎎/mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30분간 반응한 후, 포화 아황산수소나트륨 수용액(15 mL)을 첨가하고, 반응을 종료시켰다. 클로로포름층을 분액하고, 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/3)을 용출 용매로 하는 분취용 박층 크로마토그래피에 첨가하여, 목적물인 화합물 4를 얻었다. 수량 7 ㎎(수율 66.8 ％).
(2) Aβ(1-42) 응집체를 사용한 시험관 내 결합 저해 실험
Aβ(1-42) 응집체는, 10 mM 인산나트륨과 1 mM EDTA를 포함하는 완충액(pH 7.4)에 0.5 ㎎/mL의 농도로 용해하고, 37 ℃에서 36 내지 42 시간 동안 인큐베이션함으로써 제조하였다. 결합 저해 실험은 12×75 ㎜ 붕규산 유리 튜브를 사용하여 행하였다. 10 ％ 에탄올 용액 850 μL, Aβ 결합성 물질([125I]4-디메틸아미노-4'-요오도칼콘) 50 μL(10 ％ 에탄올 수용액), Aβ(1-42) 응집체 용액 50 μL(57 nM), 다양한 농도(0.003-781 nM)의 화합물 1, 화합물 4의 10 ％ 에탄올 수용액 50 μL를 혼화하고, 실온에서 3 시간 동안 방치하였다. 또한, 비특이적 결합은 비방사성 화합물 4-디메틸아미노-4'-요오도칼콘(400 nM)을 사용하여 산출하였다. Aβ 응집체와 결합한 칼콘 유도체와 결합하지 않은 칼콘 유도체는, 와트만 GF/B 필터를 사용하여 브란델 M-24R 세포 수확기에 의해 분리하였다. 여과한 필터에 잔존하는 물질의 방사능은 γ 카운터로 측정하였다. 50 ％ 저해 농도는 그래프패드 프리즘(그래프패드 소프트웨어)을 사용하여 산출하며, 저해 상수(Ki값)는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff)의 식, Ki=IC50/(1+[L]/Kd)로부터 산출하였다. 이 식에 있어서, [L]은 실험에 사용한 [125I]4-디메틸아미노-4'-요오도칼콘의 농도, Kd는 [125I]4-디메틸아미노-4'-요오도칼콘의 Aβ(1-42) 응집체에 대한 해리 상수를 사용하였다.
<실험 결과>
(1) 방향족 복소환 칼콘 유도체의 합성
도 1에 방향족 복소환 함유 칼콘 유도체의 합성 경로를 나타낸다. 칼콘 골격의 형성은, 각각 대응하는 아세토페논과 알데히드의 알돌 축합 반응에 의해 행하였다. 화합물 2는, 팔라듐을 촉매로 하는 비스(트리부틸주석)과의 반응에 의해 트리부틸 주석체로 변환하였다. 트리부틸주석체 화합물 3은, 요오드와의 반응에 의해 화합물 4로 변환하였다.
(2) 방향족 복소환 칼콘 유도체의 Aβ(1-42) 응집체와의 결합 실험
도 2에는, 화합물 1 및 화합물 4를 [125I]4-디메틸아미노-4'-요오도칼콘, Aβ 응집체의 존재하에 반응을 행했을 때의 결합 저해 곡선을 나타낸다. 화합물 1 및 화합물 4 모두 농도 의존적인 저해 활성을 나타내었으며, Aβ 응집체로의 결합성이 확인되었다. 동일한 실험을 3회 행하여, 50 ％ 저해 농도의 평균값과 표준 편차를 표 12에 나타냈다. 화합물 1 및 화합물 4는, 모두 아밀로이드 응집체에 높은 결합성을 나타내었다. 특히, 화합물 1은 아밀로이드 응집체에 대하여 매우 높은 결합성을 나타내었다. 이러한 결과는, 양 화합물이 아밀로이드 β의 이미징 프로브로서 충분히 기능할 수 있는 것을 나타낸다.
Figure 112008088340779-PCT00015
〔실시예 2〕
<실험 방법>
시약ㆍ기기
방사성 요오드-125(125I)는 MP 바이오메디칼(Biomedicals, Inc.)사 제조 요오드-125(3.7 GBq/mL)를 사용하였다. 역상 HPLC는 나카라이테스크사 제조 코스모실 5C18-AR-II 칼럼(4.6×150 ㎜)을 사용하고, 초순수:아세토니트릴=3:7을 용출 용매로서 유속 1.0 mL/분으로 분석하였다. 1H NMR은 바리안 게미닌 300을 사용하고, 테트라메틸실란을 내부 표준 물질로서 측정하였다. 질량 분석은 JEOL IMS-DX300을 사용하여 측정하였다. 분취 TLC는 머크사 제조 12 PLC 플레이트 20×20 cm 실리카 겔 60 F254, 2 ㎜를 사용하였다. 아밀로이드 β-단백질(인간, 1-42)은 펩티드 연구소로부터 구입하였으며, 이외의 시약은 특급 시약을 사용하였다.
(1) 칼콘 유도체의 합성
4-브로모-4'-니트로칼콘 (1)의 합성
4-니트로아세토페논(1.67 g, 10.1 mmol)과 4-브로모벤즈알데히드(1.86 g, 10.0 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(6 mL)을 적하하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 냉에탄올로 세정한 후, 화합물 1을 얻었다. 수량 1.98 g(수율 59.4 ％).
Figure 112008088340779-PCT00016
4-브로모-4'-아미노칼콘 (2)의 합성
화합물 1(372 ㎎, 1.12 mmol)을 에탄올(5 mL)에 현탁하고, 염화주석(II)(1.05 g, 5.55 mmol)을 교반하면서 천천히 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 화합물 2를 얻었다. 수량 190 ㎎(수율 56.1 ％).
Figure 112008088340779-PCT00017
4-트리부틸스탄닐-4'-아미노칼콘 (3)의 합성
화합물 2(200 ㎎, 0.66 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL)에 용해하고, 비스(트리부틸주석)(0.4 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(35 ㎎, 0.030 mmol), 트리에틸아민(6 mL)을 첨가하여 8 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(2/5)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 3을 얻었다. 수량 165 ㎎(수율 48.7 ％).
Figure 112008088340779-PCT00018
4-요오드-4'-아미노칼콘 (4)의 합성
화합물 3(90 ㎎, 0.18 mmol)을 클로로포름(5 mL)에 용해하고, 요오드의 클로로포름 용액(2 mL, 0.25 M)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 20분간 반응한 후, 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 클로로포름층을 분액하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/1)을 전개 용매로 하는 분취용 TLC에 의해 정제하여, 화합물 4를 얻었다. 수량 39 ㎎(수율 63.6 ％).
Figure 112008088340779-PCT00019
4-브로모-4'-메틸아미노칼콘 (5)의 합성
화합물 2(230 ㎎, 0.76 mmol)를 DMSO(5 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(526 ㎎, 3.81 mmol), 요오드화메틸(0.2 mL)을 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 정제수(50 mL)를 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/3)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 5를 얻었다. 수량 78 ㎎(수율 32.4 ％).
Figure 112008088340779-PCT00020
4-트리부틸스탄닐-4'-메틸아미노칼콘 (6)의 합성
화합물 5(110 ㎎, 0.35 mmol)를 1,4-디옥산(9 mL)에 용해하고, 비스(트리부틸주석)(0.2 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(16 ㎎, 0.014 mmol), 트리에틸아민(5 mL)을 첨가하여 6 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(2/7)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 6을 얻었다. 수량 70 ㎎(수율 38.2 ％).
Figure 112008088340779-PCT00021
4-요오드-4'-메틸아미노칼콘 (7)의 합성
화합물 6(50 ㎎, 0.095 mmol)을 클로로포름(5 mL)에 용해하고, 요오드의 클로로포름 용액(1 mL, 0.25 M)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름층을 분액하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸/헥산(2/3)을 전개 용매로 하는 분취용 TLC에 의해 정제하여, 화합물 7을 얻었다. 수량 16 ㎎(수율 46.7 ％).
Figure 112008088340779-PCT00022
4-브로모-4'-디메틸아미노칼콘 (8)의 합성
화합물 2(300 ㎎, 0.99 mmol)와 파라포름알데히드(315 ㎎, 10.5 mmol)를 아세트산(15 mL)에 용해하고, 수소화시아노붕소나트륨(300 ㎎, 4.77 mmol)을 교반하면서 천천히 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/4)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 8을 얻었다. 수량 150 ㎎(수율 45.7 ％).
Figure 112008088340779-PCT00023
4-트리부틸스탄닐-4'-디메틸아미노칼콘 (9)의 합성
화합물 8(70 ㎎, 0.21 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL)에 용해하고, 비스(트리부틸주석)(0.2 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(10 ㎎, 0.009 mmol), 트리에틸아민(2 mL)을 첨가하여 10 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/3)을 전개 용매로 하는 분취용 TLC에 의해 정제하여, 화합물 9를 얻었다. 수량 36 ㎎(수율 31.4 ％).
Figure 112008088340779-PCT00024
4-요오드-4'-디메틸아미노칼콘 (10)의 합성
화합물 9(48 ㎎, 0.088 mmol)를 클로로포름(3 mL)에 용해하고, 요오드의 클로로포름 용액(0.8 mL, 0.25 M)을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름층을 분액하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 또한, 잔사를 헥산으로 세정하여, 화합물 10을 얻었다. 수량 11 ㎎(수율 32.8 ％).
Figure 112008088340779-PCT00025
1-(5-요오드-2-티에닐)-3-(4-니트로페닐)-프로프-2-엔-1-온 (11)의 합성
2-아세틸-5-요오도티오펜(486 ㎎, 1.93 mmol)과 4-니트로벤즈알데히드(296 ㎎, 1.96 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(6 mL)을 적하하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 50 ％ 에탄올로 세정한 후 화합물 11을 얻었다. 수량 625 ㎎(수율 84.1 ％).
Figure 112008088340779-PCT00026
1-(5-요오드-2-티에닐)-3-(4-아미노페닐)-프로프-2-엔-1-온 (12)의 합성
화합물 11(625 ㎎, 1.62 mmol)을 에탄올(10 mL)에 현탁하고, 염화주석(II)(1.55 g, 8.17 mmol)을 교반하면서 천천히 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 화합물 12를 얻었다. 조수량(粗收量) 586 ㎎.
Figure 112008088340779-PCT00027
1-(5-요오드-2-티에닐)-3-(4-메틸아미노페닐)-프로프-2-엔-1-온 (13)의 합성
화합물 12(190 ㎎, 0.54 mmol)를 DMSO(6 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(374 ㎎, 2.71 mmol), 요오드화메틸(0.1 mL)을 첨가하여 50 ℃에서 가열하면서 20분간 교반하였다. 정제수(50 mL)를 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/4)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 13을 얻었다. 수량 45 ㎎(수율 22.8 ％).
Figure 112008088340779-PCT00028
1-(5-요오드-2-티에닐)-3-(4-디메틸아미노페닐)-프로프-2-엔-1-온 (14)의 합성
2-아세틸-5-요오도티오펜(260 ㎎, 1.03 mmol)과 4-디메틸아미노벤즈알데히드(159 ㎎, 1.07 mmol)를 에탄올(15 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(15 mL)을 적하하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 50 ％ 에탄올로 세정한 후 화합물 14를 얻었다. 수량 274 ㎎(수율 69.3 ％).
Figure 112008088340779-PCT00029
1-(5-브로모-2-티에닐)-3-(4-니트로페닐)-프로프-2-엔-1-온 (15)의 합성
2-아세틸-5-브로모티오펜(623 ㎎, 3.04 mmol)과 4-니트로벤즈알데히드(464 ㎎, 3.07 mmol)를 에탄올(25 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(3 mL)을 적하하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 50 ％ 에탄올로 세정한 후 화합물 15를 얻었다. 수량 686 ㎎(수율 66.8 ％).
Figure 112008088340779-PCT00030
1-(5-브로모-2-티에닐)-3-(4-아미노페닐)-프로프-2-엔-1-온 (16)의 합성
화합물 15(678 ㎎, 2.20 mmol)를 에탄올(20 mL)에 현탁하고, 염화주석(II)(2.04 g, 10.8 mmol)을 교반하면서 천천히 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 화합물 16을 얻었다. 조수량 626 ㎎.
Figure 112008088340779-PCT00031
1-(5-브로모-2-티에닐)-3-(4-메틸아미노페닐)-프로프-2-엔-1-온 (17)의 합성
화합물 16(212 ㎎, 0.69 mmol)을 DMSO(6 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(483 ㎎, 3.49 mmol), 요오드화메틸(0.1 mL)을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 정제수(100 mL)를 첨가하고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/5)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 17을 얻었다. 수량 40 ㎎(수율 18.0 ％).
Figure 112008088340779-PCT00032
1-(5-트리부틸스탄닐-2-티에닐)-3-(4-메틸아미노페닐)-프로프-2-엔-1-온 (18)의 합성
화합물 17(40 ㎎, 0.12 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL)에 용해하고, 비스(트리부틸주석)(0.1 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(10 ㎎, 0.009 mmol), 트리에틸아민(3 mL)을 첨가하여 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/5)을 전개 용매로 하는 분취용 TLC에 의해 정제하여, 화합물 18을 얻었다. 수량 10 ㎎(수율 15.1 ％).
Figure 112008088340779-PCT00033
1-(5-브로모-2-티에닐)-3-(4-디메틸아미노페닐)-프로프-2-엔-1-온 (19)의 합성
2-아세틸-5-브로모티오펜(416 ㎎, 2.03 mmol)과 4-디메틸아미노벤즈알데히드(318 ㎎, 2.13 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(5 mL)을 적하하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 50 ％ 에탄올로 세정한 후 화합물 19를 얻었다. 수량 565 ㎎(수율 82.8 ％).
Figure 112008088340779-PCT00034
1-(5-트리부틸스탄닐-2-티에닐)-3-(4-디메틸아미노페닐)-프로프-2-엔-1-온 (20)의 합성
화합물 19(102 ㎎, 0.30 mmol)를 1,4-디옥산(8 mL)에 용해하고, 비스(트리부틸주석)(0.2 mL), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(16 ㎎, 0.014 mmol), 트리에틸아민(4 mL)을 첨가하여 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/9)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 20을 얻었다. 수량 10 ㎎(수율 15.1 ％).
Figure 112008088340779-PCT00035
4'-요오도칼콘 (21)의 합성
4-요오도아세토페논(247 ㎎, 1.00 mmol)과 벤즈알데히드(0.11 mL, 1.08 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(1 mL)을 적하하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 50 ％ 에탄올로 세정한 후 화합물 21을 얻었다. 수량 293 ㎎(수율 87.4 ％).
Figure 112008088340779-PCT00036
3-(2-푸라닐)-1-(4-요오도페닐)-프로프-2-엔-1-온 (22)의 합성
4-요오도아세토페논(246 ㎎, 1.0 mmol)과 2-푸르알데히드(96 ㎎, 1.0 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(5 mL)을 적하하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 50 ％ 에탄올로 세정한 후 화합물 22를 얻었다. 수량 212 ㎎(수율 65.4 ％).
Figure 112008088340779-PCT00037
3-(3-푸라닐)-1-(4-요오도페닐)-프로프-2-엔-1-온 (23)의 합성
4-요오도아세토페논(246 ㎎, 1.0 mmol)과 3-푸르알데히드(96 ㎎, 1.0 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(1 mL)을 적하하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 50 ％ 에탄올로 세정한 후 화합물 23을 얻었다. 수량 279 ㎎(수율 86.1 ％).
Figure 112008088340779-PCT00038
1-(4-요오도페닐)-3-(2-티에닐)-프로프-2-엔-1-온 (24)의 합성
4-요오도아세토페논(500 ㎎, 2.03 mmol)과 2-티오펜카르복시알데히드(228 ㎎, 2.03 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(10 mL)을 적하하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 50 ％ 에탄올로 세정한 후 화합물 24를 얻었다. 수량 546 ㎎(수율 79.1 ％).
Figure 112008088340779-PCT00039
1-(4-요오도페닐)-3-(3-티에닐)-프로프-2-엔-1-온 (25)의 합성
4-요오도아세토페논(246 ㎎, 1.00 mmol)과 티오펜-3-카르보알데히드(0.1 mL, 1.10 mmol)를 에탄올(3 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(1 mL)을 적하하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 50 ％ 에탄올로 세정한 후 화합물 25를 얻었다. 수량 295 ㎎(수율 86.7 ％).
Figure 112008088340779-PCT00040
1-(4-요오도페닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-프로프-2-엔-1-온 (26)의 합성
4-요오도아세토페논(246 ㎎, 1.00 mmol)과 2-이미다졸카르복시알데히드(96 ㎎, 1.00 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(10 mL)을 적하하였다. 1 시간 동안 실온에서 반응한 후, 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/1)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 26을 얻었다. 수량 142 ㎎(수율 43.8 ％).
Figure 112008088340779-PCT00041
1-(4-요오도페닐)-3-(티아졸-2-일)-프로프-2-엔-1-온 (27)의 합성
4-요오도아세토페논(246 ㎎, 1.00 mmol)과 2-티아졸카르복시알데히드(113 ㎎, 1.00 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(5 mL)을 적하하였다. 30분간 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 50 ％ 에탄올로 세정한 후 화합물 27을 얻었다. 수량 210 ㎎(수율 61.6 ％).
Figure 112008088340779-PCT00042
5-디메틸아미노-2-푸르알데히드 (28)의 합성
5-브로모-2-푸르알데히드(3.00 g, 17.1 mmol)를 정제수(6 mL)에 용해하고, 디메틸아민(5.3 mL, 50.9 mmol)을 첨가하여 40분간 가열 환류하였다. 클로로포름을 첨가하고, 목적물을 클로로포름층에 추출하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸/헥산(3/2)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 28을 얻었다. 수량 845 ㎎(수율 35.4 ％).
Figure 112008088340779-PCT00043
2-아세틸-2-브로모푸란 (29)의 합성
2-아세틸푸란(2.2 g, 20 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(3.91 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분간 반응한 후, 증류수(50 mL) 내에 넣고 아세트산에틸(50 mL×2)로 분액하였다. 아세트산에틸층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/15)을 용출 용매로 하는 중압 분취 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 29를 얻었다. 수량 1.68 g(수율 44.5 ％).
5-디메틸아미노-2-티오펜카르복시알데히드 (30)의 합성
5-브로모-2-티오펜카르복시알데히드(1 g, 5.23 mmol)와 디메틸아민(1.64 mL, 15.69 mmol)을 혼화하고, 정제수(3 mL)를 첨가하였다. 100 ℃에서 12 시간 동안 반응한 후, 클로로포름(50 mL×2)과 정제수(50 mL)로 분액하고, 클로로포름층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/1)을 용출 용매로 하는 중압 분취 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 30을 얻었다. 수량 670 ㎎(수율 82.5 ％).
Figure 112008088340779-PCT00044
1-(4-요오도페닐)-3-(5-디메틸아미노-2-푸라닐)-프로프-2-엔-1-온 (31)의 합성
4-요오도아세토페논(246 ㎎, 1.00 mmol)과 화합물 28(139 ㎎, 1.00 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해하고, 10 ％ 수산화칼륨 수용액(7.5 mL)을 첨가하였다. 3 시간 동안 실온에서 반응한 후, 아세트산에틸(50 mL×2)로 분액하고, 아세트산에틸층을 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸/헥산(1/2)을 용출 용매로 하는 중압 분취 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 31을 얻었다. 수량 25 ㎎(수량 6.8 ％).
Figure 112008088340779-PCT00045
1-(5-브로모-2-푸라닐)-3-(4-디메틸아미노페닐)-프로프-2-엔-1-온 (32)의 합성
화합물 29(500 ㎎, 2.65 mmol)와 4-디메틸아미노벤즈알데히드(394 ㎎, 2.65 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하고, 10 ％ 수산화칼륨 수용액(10 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과 취출하고, 50 ％ 에탄올 수용액으로 세정하여 화합물 32를 얻었다. 수량 470 ㎎(수율 55.4 ％).
Figure 112008088340779-PCT00046
3-(5-디메틸아미노-2-티에닐)-1-(4-요오도페닐)-프로프-2-엔-1-온 (33)의 합성
4-요오도아세토페논(246 ㎎, 1.00 mmol)과 화합물 30(155 ㎎, 1.00 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해하고, 10 ％ 수산화칼륨 수용액(7.5 mL)을 첨가하였다. 3 시간 동안 실온에서 반응한 후, 아세트산에틸(50 mL×2)로 분액하고, 아세트산에틸층을 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸/헥산(1/4)을 용출 용매로 하는 중압 분취 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 33을 얻었다. 수량 18 ㎎(수량 4.7 ％).
Figure 112008088340779-PCT00047
1-(5-브로모-2-푸릴)-3-(5-디메틸아미노-2-푸릴)-프로프-2-엔-1-온 (34)의 합성
화합물 29(100 ㎎, 0.53 mmol)와 화합물 28(78 ㎎, 0.56 mmol)을 에탄올(3 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(1 mL)을 적하하였다. 40분간 실온에서 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/4)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 34를 얻었다. 수량 29 ㎎(수율 17.7 ％).
Figure 112008088340779-PCT00048
1-(5-브로모-2-푸릴)-3-(5-디메틸아미노-2-티에닐)-프로프-2-엔-1-온 (35)의 합성
화합물 29(97 ㎎, 0.51 mmol)와 화합물 30(75 ㎎, 0.48 mmol)을 에탄올(1.5 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(0.5 mL)을 적하하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(2/7)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 35를 얻었다. 수량 18 ㎎(수율 11.4 ％).
Figure 112008088340779-PCT00049
3-(5-디메틸아미노-2-푸릴)-1-(5-요오드-2-티에닐)-프로프-2-엔-1-온 (36)의 합성
2-아세틸-5-요오도티오펜(123 ㎎, 0.49 mmol)과 화합물 28(71 ㎎, 0.51 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(2 mL)을 적하하였다. 90분간 실온에서 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/3)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 36을 얻었다. 수량 21 ㎎(수율 11.5 ％).
Figure 112008088340779-PCT00050
3-(5-디메틸아미노-2-티에닐)-1-(5-요오드-2-티에닐)-프로프-2-엔-1-온 (37)의 합성
2-아세틸-5-요오도티오펜(123 ㎎, 0.49 mmol)과 화합물 30(76 ㎎, 0.49 mmol)을 에탄올(3 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(1 mL)을 적하하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/4)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 37을 얻었다. 수량 15 ㎎(수율 7.9 ％).
Figure 112008088340779-PCT00051
2,4-디니트로-4'-요오도칼콘 (38)의 합성
4-요오도아세토페논(246 ㎎, 1.00 mmol)과 2,4-디니트로벤즈알데히드(202 ㎎, 1.03 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(1 mL)을 적하하였다. 6 시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 냉에탄올로 세정한 후 화합물 38을 얻었다. 수량 232 ㎎(수율 54.7 ％).
Figure 112008088340779-PCT00052
2,4-디아미노-4'-요오도칼콘 (39)의 합성
화합물 38(132 ㎎, 0.31 mmol)을 에탄올(5 mL)에 현탁하고, 염화주석(II)(603 ㎎, 3.18 mmol)을 교반하면서 천천히 첨가하여 3 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여 화합물 39를 얻었다. 수량 39 ㎎(수율 34.4 ％).
Figure 112008088340779-PCT00053
4-히드록시-4'-요오드-3-메톡시칼콘 (40)의 합성
4-요오도아세토페논(246 ㎎, 1.0 mmol)과 바닐린(152 ㎎, 1.0 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(5 mL)을 적하하였다. 3 시간 동안 실온, 2 시간 동안 가열 환류하에 반응한 후, 에탄올을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸(30 mL)로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/4)을 전개 용매로 하는 분취용 TLC로 정제한 후 화합물 40을 얻었다. 수량 20 ㎎(수율 5.3 ％).
Figure 112008088340779-PCT00054
3-히드록시-4'-요오드-4-메톡시칼콘 (41)의 합성
4-요오도아세토페논(251 ㎎, 1.02 mmol)과 이소바닐린(160 ㎎, 1.05 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(3 mL)을 적하하였다. 2일간 실온에서 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/5)을 용출 용매로 하는 중압 분취 칼럼에 첨가하여 화합물 41을 얻었다. 수량 143 ㎎(수율 36.9 ％).
Figure 112008088340779-PCT00055
3,4-디메톡시-4'-요오도칼콘 (42)의 합성
4-요오도아세토페논(246 ㎎, 1.0 mmol)과 3,4-디메톡시벤즈알데히드(166 ㎎, 1.0 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(5 mL)을 적하하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출된 결정을 여과 취출하여 화합물 42를 얻었다. 수량 164 ㎎(수율 47.6 ％).
Figure 112008088340779-PCT00056
3-(5-브로모-2-티에닐)-1-(4-니트로페닐)-프로프-2-엔-1-온 (43)의 합성
4-니트로아세토페논(500 ㎎, 3.03 mmol)과 5-브로모티오펜-2-카르보알데히드(0.33 mL, 3.06 mmol)를 에탄올(20 mL)에 용해하고, 교반하면서 10 ％ 수산화칼륨 수용액(6 mL)을 적하하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출된 침전을 여과 취출하고, 50 ％ 에탄올로 세정한 후 화합물 43을 얻었다. 수량 422 ㎎(수율 41.2 ％).
Figure 112008088340779-PCT00057
3-(5-브로모-2-티에닐)-1-(4-아미노페닐)-프로프-2-엔-1-온 (44)의 합성
화합물 43(410 ㎎, 1.21 mmol)을 에탄올(20 mL)에 현탁하고, 염화주석(II)(1.14 g, 6.01 mmol)을 교반하면서 천천히 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 화합물 44를 얻었다. 수량 453 ㎎.
Figure 112008088340779-PCT00058
3-(5-브로모-2-티에닐)-1-(4-메틸아미노페닐)-프로프-2-엔-1-온 (45) 및 3-(5-브로모-2-티에닐)-1-(4-디메틸아미노페닐)-프로프-2-엔-1-온 (46)의 합성
화합물 44(857 ㎎, 2.78 mmol)를 DMSO(15 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(1.94 g, 14.0 mmol), 요오드화메틸(0.5 mL)을 첨가하여 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 정제수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/4)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 화합물 45 및 46을 얻었다. 화합물 45: 수량 228 ㎎(25.4 ％).
Figure 112008088340779-PCT00059
(2) 칼콘 유도체의 125I 표지
다양한 트리부틸주석 화합물(1 ㎎/mL)의 에탄올 용액(50 mL)에[125I]NaI(1 내지 5 mCi), 1 N 염산(50 mL)을 첨가하고, 마지막에 3 ％ w/v 과산화 수소수(50 mL)를 첨가하였다(도 9). 2분간 실온에서 방치한 후, 포화 아황산수소나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하여 반응 용액을 중화하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 황산나트륨을 넣은 파스퇴르 피펫을 통과시켜 탈수한 후, 역상 HPLC(물:아세토니트릴=4:6)로 정제하였다. 비방사성 화합물을 표품으로서 254 ㎚에서의 흡광도를 HPLC로 분석하고, 그것과 일치하는 목적물을 분취하고, 아세트산에틸로 추출하여 질소 기류하에 아세트산에틸을 증류 제거하였다.
(3) Aβ(1-42) 응집체의 제조
Aβ(1-42)를 1 mM EDTA를 포함한 10 mM 인산 완충액(pH 7.4)에 0.25 ㎎/mL의 농도가 되도록 용해하고, 37 ℃에서 42 시간 동안 인큐베이션함으로써, Aβ(1-42) 응집체를 제조하였다.
(4) Aβ(1-42) 응집체를 사용한 결합 저해 실험에 의한 저해 상수: Ki값의 산출
10 ％ EtOH 용액 850 mL, [125I]4-디메틸아미노-4'-요오도칼콘([125I]CL-NMe2)의 10 ％ 에탄올 용액 50 mL, 다양한 농도의 샘플 용액 50 mL(0 내지 20 mM)를 혼화하고, 마지막에 Aβ(1-42) 응집체 용액 50 mL를 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 방치하였다. Aβ(1-42) 응집체와 결합한 화합물과 결합하지 않은 화합물은, 와트만 GF/B 필터를 사용하여 브란델 M-24R 세포 수확기에 의해 분리하였다. 여과한 필터에 남은 방사능을 γ-카운터로 계측하고, 그래프패드 프리즘 4.0을 사용하여 저해 곡선을 작성하여 저해 상수: Ki를 산출하였다.
(5) Aβ(1-42) 응집체를 사용한 결합 저해 실험에 의한 결합 부위의 검토
10 ％ EtOH 용액 850 mL, [125I]CL-NMe2 용액 50 mL, 다양한 농도의 콩고-레드, 티오플라빈 T, 화합물 14 용액 50 mL(0 내지 20 mM)를 혼화하고, 마지막에 Aβ(1-42) 응집체 용액 50 mL를 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 방치하였다. Aβ(1-42) 응집체와 결합한 화합물과 결합하지 않은 화합물은, 와트만 GF/B 필터를 사용하여 브란델 M-24R 세포 수확기에 의해 분리하였다. 여과한 필터에 남은 방사능을 γ-카운터로 계측하고, 그래프패드 프리즘 4.0을 사용하여 저해 곡선을 작성하였다.
(6) 정상 마우스를 사용한 체내 방사능 분포 실험
10 ％ EtOH 함유 생리 식염수를 사용하여, 방사성 요오드 표지체를 희석하였다. 1군 4 내지 5 마리의 4 내지 5 주령 ddY 수컷 마우스(20 내지 25 g)에, 각각의 표지체[125I]7, [125I]10, [125I]13, [125I]14를 1 마리 당 100 mL(0.2 내지 0.4 mCi) 꼬리 정맥으로부터 투여하였다. 투여 후 2, 10, 30, 60분 후에 단두, 채혈하고, 주요한 장기를 적출한 후, 이들의 중량 및 방사능을 측정하였다.
(7) 알츠하이머병 병태 모델 마우스 뇌 조직 절편을 사용한 형광 염색 실험
알츠하이머병 병태 모델 마우스로서, APP/PS1 더블 트랜스제닉 마우스를 사용하였다. 뇌를 적출하여 10 ％ 포름알데히드로 고정, 알코올, 크실렌으로 탈수한 후, 파라핀 포매하였다. 파라핀 포매한 뇌 조직을 5 ㎛의 절편으로 하고, 크실렌, 알코올, 물로 처리를 행하여 탈파라핀하였다. PBS로 30분간 인큐베이션한 후, 다양한 칼콘 유도체(100 μM)의 50 ％ 에탄올 수용액 중에서 10분간 인큐베이션하였다. 50 ％에탄올, PBS로 세정한 후, 형광 현미경(레이카 TCS SP2)으로 현미경 분석하였다.
<실험 결과>
AD의 특징적 병리학적 변화 중 가장 초기 단계에 시작된다고 알려진 노인반에 착안하여, 노인반의 주된 구성 성분인 Aβ에 특이적 결합성을 갖는 이미징 프로브의 개발을 계획하였다. 현재까지 4' 위치에 요오드, 4 위치에 다양한 치환기를 도입한 칼콘 유도체에 있어서는, 아밀로이드 이미징 프로브로서의 유용성이 시사되어 있다. 따라서, 본 실시예에서는 칼콘 골격의 4' 위치에 치환기, 4 위치에 요오드를 도입한 유도체, A환 및 B환에 다양한 방향족 복소환을 도입한 유도체, 치환기를 2개 도입한 유도체를 합성하여, 아밀로이드 이미징 프로브서의 유용성의 평가를 행하였다.
(1) 칼콘 유도체의 합성
도 3 내지 8에 칼콘 유도체의 합성 경로를 나타낸다. 칼콘 골격의 형성은 알돌 축합 반응을 이용하여 행하였다. 칼콘 유도체의 니트로기의 환원은 염화주석(II)을 사용하여 행하였으며, 아미노기의 모노메틸화에는 염기성 조건하에서 요오드화메틸을 사용하였다. 또한, 아미노기의 디메틸화는 이전 보고된 방법에 따라 행하였다. 각각의 브로모 화합물은 팔라듐을 촉매로 하는 비스(트리부틸주석)과의 반응에 의해 트리부틸주석체로 변환하였다. 이들 트리부틸주석체는 요오드와 반응시킴으로써 요오드체로 변환하였다.
(2) 125I 표지 실험
도 9에 칼콘 유도체의 125I 표지 경로를 나타낸다. I25I 표지는 과산화 수소를 산화제로서 사용하고, 주석-요오드 교환 반응에 의해 목적으로 하는 125I 표지체를 얻었다. 미리 254 ㎚에서의 비방사능 화합물의 흡광도를 역상 HPLC로 분석하고, 그 유지 시간과 일치하는 화합물을 분리 정제함으로써, 목적으로 하는 125I 표지체를 98 ％ 이상의 방사 화학적 순도로 얻었다.
(3) 칼콘 유도체의 Aβ(1-42) 응집체와의 결합 친화성에 대한 검토
합성한 다양한 칼콘 유도체에 대하여, 저해 상수: Ki를 산출하기 위해 [125I]CL-NMe2를 방사성 리간드로서 사용한 결합 저해 실험을 행하였다. 실험의 결과 얻어진 Ki를 표 13에 나타냈다.
Figure 112008088340779-PCT00060
a: 값은 3회 실험의 평균값±표준 오차로 나타내었다.
b: 값은 6회 실험의 평균값±표준 오차로 나타내었다.
칼콘 유도체에서의 Aβ(1-42) 응집체에 대한 결합 친화성은, 치환기의 종류에 따라 NH2<NHMe<NMe2의 순으로 향상되는 것으로 나타났다. 또한, 4' 위치에 치환기를 결합시킨 유도체(4, 7, 10)는, 4 위치에 치환기를 결합시킨 유도체(CL-NH2, CL-NHMe, CL-NMe2)에 비해 Aβ(1-42) 응집체에 대한 결합 친화성이 저하되는 것으로 나타났다. 동일한 치환기(-NMe2)를 결합시킨 유도체에 있어서, B환에 티오펜을 도입한 유도체(14)는 A환에 티오펜을 도입한 유도체(33, 46)에 비해 Ki가 작고, Aβ(1-42) 응집체에 대한 결합 친화성은 A환 및 B환에 도입하는 방향족 복소환의 종류에 영향을 받는 것으로 나타났다.
측쇄에 디메틸아미노기를 갖는 화합물(CL-NMe2, 14, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37)에 대하여, Aβ(1-42) 응집체로의 결합 친화성을 비교한 경우, A환에서는 4-디메틸아미노푸란(31, 34, 36)<4-디메틸아미노티오펜(33, 35, 37)<4-디메틸아미노벤젠(CL-NMe2, 14, 32)의 순으로, B환에서는 2-브로모푸란(32, 34, 35)<2-요오도티오펜(14, 36, 37)≒4-요오도벤젠(CL-NMe2, 31, 33)의 순으로 Ab(1-42) 응집체에 대한 결합 친화성이 증가되는 것으로 나타났다.
A환에 치환기를 2개 결합시킨 유도체(39, 40, 41, 42)에는, Aβ(1-42) 응집체에 대한 높은 결합 친화성을 나타내는 화합물은 관찰되지 않았다.
또한, Aβ(1-42) 응집체에서의 칼콘 유도체의 결합 부위를 검토하기 위해, [125I]CL-NMe2를 방사성 리간드로서, 콩고-레드, 티오플라빈 T 및 화합물 14를 저해제로서 사용한 결합 저해 실험을 행하였다(도 10). 그 결과, 화합물 14에서는 [125I]CL-NMe2의 Aβ(1-42) 응집체에 대한 결합을 Ki가 4 nM으로 저해시킨 데 비해, 콩고-레드, 티오플라빈 T는 [125I]CL-NMe2의 Aβ(1-42) 응집체에 대한 결합을 크게 저해시키지 않고, Aβ(1-42) 응집체에서의 칼콘 유도체의 결합 부위는, 콩고-레드나 티오플라빈 T의 그것과는 일치하지 않는 것으로 나타났다.
(4) 125I 표지 칼콘 유도체의 정상 마우스에서의 체내 방사능 분포 실험
4 내지 5 주령 정상 마우스를 사용하여 125I 표지 칼콘 유도체의 체내 방사능 분포 실험을 행하였다. [125I]7, [125I]10, [125I]13, [I25I]14를 마우스에 꼬리 정맥 주사한 후의 체내 방사능 분포의 결과를 표 14에 나타냈다.
Figure 112008088340779-PCT00061
a: 투여량의 퍼센트로 나타내었다. 각 값은 3 내지 5 마리의 마우스의 평균값이고, 기타 값은 그램 당 투여량의 퍼센트로 나타내었다.
[125I]7, [125I]10, [125I]13, [125I]14는 모두 투여 2분 후 뇌로의 높은 이행성을 나타내었다(2.5 내지 3.1 ％ID/g). 또한, 투여 30분 후 뇌에 잔류하는 방사능은 불과 0.3 내지 0.7 ％ID/g이었기 때문에, 이들 4종의 칼콘 유도체는 정상 뇌로부터의 빠른 방사능 소실을 나타낸다는 것이 분명해졌다.
투여 2분 후의 뇌내 방사능에 대한 투여 30분 후의 비율을 산출한 바, [125I]CL-NHMe는 17.9 ％, [125I]CL-NMe2는 13.6 ％, [125I]7은 22.5 ％, [125I]10은 22.7 ％, [125I]13은 10.9 ％, [125I]14는 12.6 ％가 되었으며, [1251]7, [125I]10은 [125I]CL-NHMe나 [125I]CL-NMe2에 비해 뇌로부터의 방사능 소실이 지연되는 것으로 나타났다. 한편, [1251]13, [125I]14는 CL-NHMe, CL-NMe2에 비해, 또한 [125I]7, [125I]10에 비해서도 빠른 방사능 소실을 나타내었다. 그 중에서도 [125I]13은, 현재까지 합성한 칼콘 유도체 중에서 가장 빠른 방사능 소실을 나타내었다. 그러나, [125I]13, [125I]14는 위(胃)로의 방사능 집적 및 혈중 체류성이 관찰되었으며, 생체 내 탈요오드화 등, 생체 내에서의 불안정성이 시사되었다.
(5) 알츠하이머병 병태 모델 마우스 뇌 조직 절편을 사용한 형광 염색 실험
어떠한 칼콘 유도체도 알츠하이머병 병태 모델 마우스 뇌 조직 절편 위의 노인반 아밀로이드 및 혈관 아밀로이드로의 결합성을 나타내었다(도 11). 화합물 14의 아밀로이드에 대한 결합성은, 불소 함유 칼콘 유도체의 아밀로이드에 대한 결합성에 비해 강하며, 이것은 시험관 내에서의 저해 실험의 결과를 반영하는 것이다(표 13 및 표 17).
〔참고예 1〕
<실험 방법>
시약ㆍ기기
방사성 요오드-125(125I)는 아머샴 바이오 사이언스 가부시끼가이샤 제조 요오드-125(74 MBq)를 사용하였다. 역상 HPLC는 나카라이테스크사 제조 코스모실 5C18-AR 칼럼(4.6×150 ㎜)을 사용하여, 초순수(A)와 아세토니트릴(B) A:B=40:60을 용출 용매로 하고, 유속 1.0 mL/분으로 분석하였다. 1H-NMR은 바리안 게미니 300을 사용하고, 테트라메틸실란을 내부 표준 물질로서 측정하였다. 질량 분석은, JEOL IMS-DX300을 사용하여 측정하였다. 아밀로이드 β 단백질(인간, 1-40)[HCl 형태] 및 아밀로이드 β 단백질(인간, 1-42)[TFA 형태]은 펩티드 연구소로부터 구입하였으며, 이외의 시약은 특급 시약을 사용하였다.
(1) 칼콘 유도체의 합성
(E)-1-(3-브로모페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온의 합성
3-브로모아세토페논 1.99 g(10 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해하고, 10 ％ 수산화칼륨 수용액(30 mL)에 빙냉하에 첨가하였다. 15분간 교반한 후, o-바닐린 1.52 g(10 mmol)을 고체의 상태로 첨가하고, 추가로 빙냉하에 15분간 교반하였다. 실온으로 되돌려 4 시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 흡인 여과하고, 여과액을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸/헥산(1/4)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 크로마토그래피에 첨가하여, 목적물인 화합물 5를 얻었다. 수량 470 ㎎(수율 14.1 ％).
Figure 112008088340779-PCT00062
(E)-1-(3-(트리부틸스탄닐)페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온의 합성
화합물 5(370 ㎎, 1.11 mmol)의 디옥산 용액(10 mL)에 비스(트리부틸주석)(1 mL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(75 ㎎), 트리에틸아민(5 mL)을 첨가하고, 12 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/9)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 목적물인 화합물 6을 얻었다. 수량 161 ㎎(수율: 26.7 ％).
Figure 112008088340779-PCT00063
(E)-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1-(3-요오도페닐)프로프-2-엔-1-온의 합성
화합물 6(150 ㎎, 0.28 mmol)의 클로로포름 용액(15 mL)에 요오드의 클로로포름 용액(2 mL, 1.1 mM 용액)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30분간 반응한 후, 포화 아황산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 클로로포름층을 분액하고, 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/5)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 크로마토그래피에 첨가하여, 목적물인 화합물 7을 얻었다. 수량 47 ㎎(수율: 44.8 ％).
(E)-1-(4-브로모페닐)-3-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온의 합성
4-브로모아세토페논 1.99 g(10 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해하고, 10 ％ 수산화칼륨 수용액(30 mL)에 빙냉하에 첨가하였다. 15분간 교반한 후, 4-니트로벤즈알데히드 1.51 g(10 mmol)을 고체의 상태로 첨가하고, 추가로 빙냉하에 15분간 교반하였다. 실온으로 되돌려 4 시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하고, 석출된 결정을 흡인 여과하고, 아세트산에틸로 충분히 세정하여 목적물인 화합물 8을 얻었다. 수량 1.27 g(수율 38.2 ％).
(E)-3-(4-아미노페닐)-1-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-온의 합성
화합물 8(1.0 g, 3.01 mmol)의 에탄올(15 mL) 용액에 교반하면서 염화주석(II)(5.0 g, 26.4 mmol)을 천천히 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액(150 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸 50 mL(150 mL)로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/3)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 크로마토그래피에 첨가하여 목적물인 화합물 9를 얻었다. 수량 556 ㎎(수율: 61.1 ％).
(E)-1-(4-브로모페닐)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온의 합성
화합물 9(250 ㎎, 0.83 mmol)와 파라포름알데히드(400 ㎎, 13.4 mmol)의 아세트산 용액(15 mL)에 수소화시아노붕소나트륨(250 ㎎, 3.98 mmol)을 교반하면서 천천히 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 50 mL를 첨가하고, 클로로포름 50 mL(25 mL×2)로 추출하였다. 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/12)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 크로마토그래피에 첨가하여 목적물인 화합물 10을 얻었다. 수량 236 ㎎(수율: 86.1 ％).
(E)-1-(4-(트리부틸스탄닐)페닐)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온의 합성
화합물 10(220 ㎎, 0.67 mmol)의 디옥산 용액(10 mL)에 비스(트리부틸주석)(1 mL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(84 ㎎), 트리에틸아민(5 mL)을 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/18)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 첨가하여, 목적물인 화합물 11을 얻었다. 수량 43 ㎎(수율: 11.9 ％).
Figure 112008088340779-PCT00064
(E)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(4-요오도페닐)프로프-2-엔-1-온의 합성
화합물 11(4 ㎎, 0.07 mmol)의 클로로포름 용액(5 mL)에 요오드의 클로로포름 용액(2 mL, 1.1 mM 용액)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30분간 반응한 후, 포화 아황산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 클로로포름층을 분액하고, 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/9)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 크로마토그래피에 첨가하여 목적물인 화합물 12를 얻었다. 수량 13 ㎎(수율: 46.6 ％).
Figure 112008088340779-PCT00065
(2) 요오드 표지 실험
트리주석부틸 전구체(1 ㎎/mL)의 에탄올 용액 50 μL와 1 N 염산 50 μL, Na[125I]I(1 내지 5 μCi)를 유리 바이알에 넣고, 마지막에 과산화수소수 50 μL(3 ％ W/V)를 첨가하였다. 10분간 실온에서 방치한 후, 포화 아황산수소나트륨 수용액100 μL를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다(1 mL×2). 황산나트륨을 넣은 파스퇴르 피펫을 통과시켜 탈수하고, 질소로 아세트산에틸을 증발시킨 후, 잔사를 에탄올에 용해하고, 역상 HPLC(물:아세토니트릴=40:60)로 정제하였다. 비방사성 화합물을 표품으로서 254 ㎚에서의 흡광을 HPLC로 분석하고, 그것과 일치하는 목적물을 분취하여, 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 방사능을 측정하고, 125I의 비방사능(2200 Ci/mmol)으로부터 목적물의 비방사능을 계산하였다.
(3) Aβ 응집체를 사용한 칼콘 유도체의 시험관 내 결합 실험
Aβ 응집체는 10 mM 인산나트륨과 1 mM EDTA를 포함하는 완충액(pH 7.4)에 0.5 ㎎/mL의 농도로 용해하고, 37 ℃에서 36 내지 42 시간 동안 인큐베이션하였다. 결합 실험은 12×75 ㎜ 붕규산 유리 튜브를 사용하여 행하였다. 10 ％ 에탄올 용액 900 μL, Aβ(1-40) 응집체 용액 50 μL(57 nM), 다양한 농도의[125I] 화합물 7, [125I] 화합물 12의 50 μL를 혼화하고, 실온에서 3 시간 동안 방치하였다. Aβ 응집체와 결합한 칼콘 유도체와 결합하지 않은 칼콘 유도체는, 와트만 GF/B 필터를 사용하여 브란델 M-24R 세포 수확기에 의해 분리하였다. 여과한 필터에 잔존하는 물질의 방사능은 γ 카운터로 계측하였다.
(4) 마우스 체내 방사능 분포 실험
방사성 요오드 표지체(화합물 7)는 5 내지 10 ％에탄올을 포함하는 생리 식염수를 사용하여 희석하였다. 1군 3 내지 5 마리의 5 주령 ddY계 수컷 마우스(25 내지 30 g)에, 각각의 표지체 100 μL(0.5 내지 1 μCi)를 정맥 내 투여 2, 10, 30, 60분 후에 단두, 채혈한 후, 장기를 적출하여 중량과 방사능을 측정하였다.
<실험 결과>
(1) 칼콘 유도체의 합성
도 12에 칼콘 유도체의 합성 경로를 나타낸다. 칼콘 유도체는 아세토페논체와 알데히드체의 칼륨 존재하에서의 축합 반응에 의해, 칼콘의 기본 골격을 형성하였다. 화합물 8의 니트로기의 환원은, 염화주석(II)을 환원제로서 행하였다. 생성된 아미노기의 디메틸화는 통상법에 따라 행하였다. 브로모 화합물(화합물 5, 화합물 10)은, 팔라듐을 촉매로 하는 비스(트리부틸주석)과의 반응에 의해 트리부틸주석체로 변환하였다. 이들 트리부틸주석체는, 요오드와의 반응에 의해 화합물 7 및 화합물 12로 변환하였다. 또한, 화합물 7 및 12는 R1에 해당하는 기가 페닐기가 되며 방향족 복소환기가 아니기 때문에, 화학식 I로 표시되는 화합물에는 포함되지 않는다.
(2) 요오드 표지 실험
도 13에 도시한 바와 같이, 방사성 요오드 표지는 과산화 수소를 산화제로서 사용하고, 주석-요오드 교환 반응에 의해 목적으로 하는 방사성 요오드-125 표지체를 방사 화학적 수율 50 내지 80 ％로 얻었다. 표지 반응한 후, 역상 HPLC를 사용하여 분리 정제를 행하고, 방사 화학적 수율 98 ％ 이상의 무담체의 표지 화합물을 얻었다.
(3) Aβ 응집체를 사용한 시험관 내 결합 실험
도 14에는, 다양한 농도의 [I25I] 화합물 7, [125I] 화합물 12를 Aβ 응집체의 존재하에, Aβ 응집체의 비존재하에 반응을 행하고, 세포 수확기로 여과한 후, 여과지에 잔존하는 방사능을 측정한 결과를 나타낸다. Aβ 응집체가 존재하지 않는 경우 여과지에 잔존하는 방사능은 낮은 값을 나타낸 데 비해, Aβ 응집체의 존재하에 반응을 행한 경우, [125I] 화합물 7, [125I] 화합물 12는 현저히 높은 값을 나타내었다. 이로부터, 칼콘 유도체인 [125I] 화합물 7, [125I] 화합물 12는 모두 Aβ 응집체로의 높은 결합성을 나타낸다는 것이 분명해졌다.
(4) 마우스 체내 방사능 분포 실험
표 15에 칼콘 유도체를 정상 마우스에 투여한 후의 체내 방사능 분포의 결과를 나타냈다.
Figure 112008088340779-PCT00066
a 그램 당 투여량의 퍼센트로 나타내었다. 각 값은 3 내지 5 마리의 마우스의 평균값이다.
괄호 내의 값은 표준 편차이다.
표 15에 나타낸 바와 같이, 칼콘 유도체([125I] 화합물 7)는 투여 후 뇌로의 이행성이 확인되었으며, 그 후 빠르게 선별되는 것으로 나타났다.
이상의 참고예의 결과는, 화합물 7 및 화합물 12를 아밀로이드 β의 이미징 프로브로서 사용할 수 있다는 것을 시사하는 것이다. 화합물 7 및 화합물 12 중 카르보닐기에 가까운 쪽의 벤젠환을 피리딘환으로 치환한 화합물은, 화학식 I로 표시되는 화합물에 포함된다. 오노 등은, 아밀로이드 β 단백과 결합하는 스틸벤 유도체의 벤젠환을 피리딘환으로 치환하면 지용성이 저하되고, 아밀로이드 β 단백에 대한 결합성을 유지하면서, 뇌로부터의 클리어런스가 향상된다는 것을 보고하고 있다(M. Ono et al., Nuclear Medicine and Biology 32(2005) 329-335). 상기 오노 등의 보고로부터, 상술한 화합물 7 및 화합물 12의 피리딘 치환체는 화합물 7 및 화합물 12와 마찬가지로 아밀로이드 β 단백 결합성을 갖고, 이들 화합물보다 뇌로부터의 클리어런스가 빠르다고 생각된다.
〔참고예 2〕
<실험 방법>
시약ㆍ기기
아밀로이드 β 단백질(인간, 1-42)[TFA 형태]은 펩티드 연구소로부터 구입하였으며, 이외의 시약은 특급 시약을 사용하였다. 1H-NMR은 바리안 게미니 300을 사용하고, 테트라메틸실란을 내부 표준 물질로서 측정하였다.
(1) 불소 함유 칼콘 유도체의 합성
(E)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(4-히드록시페닐)프로프-2-엔-1-온 (1)의 합성
4-히드록시아세토페논(1.36 g, 10 mmol)과 4-디메틸아미노벤즈알데히드(1.0 g, 6.7 mmol)를 에탄올 15 mL에 용해하였다. 10 ％ KOH(30 mL)를 첨가하고, 100 ℃에서 24 시간 동안 반응하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=1:2로 세정, 여과, 얻어진 여과액을 감압 증류 제거하여, 1.50 g(수율: 84 ％)의 화합물 1을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00067
(E)-1-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온 (2)의 합성
화합물 1(500 ㎎, 1.87 mmol)과 에틸렌클로로히드린(124.6 μL, 1.87 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(5 mL)에 용해하고, K2CO3(775.3 ㎎, 5.61 mmol)을 첨가하여 100 ℃에서 18 시간 동안 반응하였다. 정제수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고 Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=1:1을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 422 ㎎(수율: 73 ％)의 화합물 2를 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00068
(E)-1-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온 (3)의 합성
화합물 2(100 ㎎, 0.32 mmol)를 에틸렌글리콜디메틸에테르(5 mL)에 용해하고, 아세톤욕 중에서 냉각하면서 교반시켰다. 디에틸아미노술파트리플루오라이드(DAST)(84.55 μL, 0.64 mmol)를 냉각하에 교반시키면서 천천히 첨가하였다. 탄산칼륨 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하고, Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=1:3을 전개 용매로 하는 분취용 TLC에 의해 정제하여, 39 ㎎(수율: 39 ％)의 화합물 3을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00069
(E)-1-(4-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)페닐)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온 (4)의 합성
화합물 1(500 ㎎, 1.87 mmol)과 에틸렌글리콜모노-2-클로로에틸에테르(237 μL, 2.24 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해하고, K2CO3(775.3 ㎎, 5.61 mmol)을 첨가하여 100 ℃에서 18 시간 동안 반응하였다. 정제수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고 Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=2:1을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4를 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00070
(E)-1-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)페닐)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온 (5)의 합성
화합물 4(100 ㎎, 0.28 mmol)를 에틸렌글리콜디메틸에테르(4 mL)에 용해하고, 빙냉하에 교반하였다. DAST(74.6 μL, 0.56 mmol)를 냉각하에 교반시키면서 천천히 첨가하고, 10분 후 실온으로 되돌렸다. 탄산칼륨 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하고 Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=1:1을 전개 용매로 하는 분취용 TLC에 의해 정제하여, 28 ㎎(수율: 28 ％)의 화합물 5를 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00071
(E)-1-(4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온 (6)의 합성
화합물 1(355 ㎎, 1.33 mmol)과 2-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]에탄올(232 μL, 1.60 mmol)을 DMF(4 mL)에 용해하고, K2CO3(551.4 ㎎, 3.99 mmol)을 첨가하여 100 ℃에서 6 시간 동안 반응하였다. 정제수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여 Na2SO4로 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=6:1을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 429 ㎎(수율: 82.6 ％)의 화합물 6을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00072
(E)-1-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온 (7)의 합성
화합물 6(200 ㎎, 0.50 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(4 mL)에 용해하고, 아세톤욕 중에서 냉각하에 교반시켰다. DAST(133 μL, 1.0 mmol)를 냉각하에 교반시키면서 천천히 첨가하고, 10분 후 실온으로 되돌렸다. 탄산칼륨 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하고 Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=1:1을 전개 용매로 하는 분취용 TLC에 의해 정제하여, 29 ㎎(수율: 14.4 ％)의 화합물 7을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00073
1-(4-(2-히드록시에톡시)페닐)에타논 (8)의 합성
4-히드록시아세토페논(1.36 g, 10 mmol)과 에틸렌클로로히드린(660 μL, 10 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해하고, K2CO3(4.14 g, 30 mmol)을 첨가하여 100 ℃에서 50 시간 동안 반응하였다. 12 시간 후에 에틸렌클로로히드린(333 μL, 5 mmol)을 추가로 첨가하였다. 정제수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=3:2를 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.79 g(수율: 99.4 ％)의 화합물 8을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00074
1-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)에타논 (9)의 합성
화합물 8(1.62 g, 8.9 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(4 mL)에 용해하고, 아세톤욕 중에서 냉각하면서 교반시켰다. DAST(2.3 ml, 17.8 mmol)를 냉각하에 교반시키면서 천천히 첨가하였다. 탄산칼륨 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하고 Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=1:1을 전개 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.02 g(수율: 63.3 ％)의 화합물 9를 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00075
(E)-1-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-3-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온 (10)의 합성
화합물 9(860 ㎎, 4.8 mmol)와 4-니트로벤즈알데히드(720 ㎎, 4.8 mmol)를 에탄올(7 mL)에 용해하였다. 소량의 10 ％ KOH를 교반하면서 서서히 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 석출된 결정을 흡인 여과에 의해 회수하여, 856 ㎎(수율: 56.6 ％)의 화합물 10을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00076
(E)-1-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-3-(4-아미노페닐)프로프-2-엔-1-온 (11)의 합성
화합물 10(856 ㎎, 2.7 mmol)과 SnCl2(2.55 g, 13.5 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해하고, 100 ℃에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 1 N NaOH를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 333 ㎎(수율: 43.0 ％)의 화합물 11을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00077
(E)-1-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-3-(4-(메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온 (12)의 합성
화합물 11(290 ㎎, 1.02 mmol)을 DMSO(6 mL)에 용해하였다. K2CO3(691 ㎎, 5.08 mmol)을 첨가하여 교반하고, CH3I(0.18 mL, 3.05 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 정제수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=1:2를 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 90 ㎎(수율: 29.5 ％)의 화합물 12를 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00078
1-(4-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)페닐)에타논 (13)의 합성
4-히드록시아세토페논(1.36 g, 10 mmol)과 에틸렌글리콜모노-2-클로로에틸에테르(1.06 mL, 10 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해하고, K2CO3(4.14 g, 30 mmol)을 첨가하여 100 ℃에서 18 시간 동안 반응하였다. 정제수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 화합물 13을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00079
1-(4-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)페닐)에타논 (14)의 합성
상기에서 얻은 화합물 13 전량을 에틸렌글리콜디메틸에테르(2 mL)에 용해하고, 빙냉하면서 교반시켰다. DAST(1 mL, 7.5 mmol)를 냉각하에 교반시키면서 천천히 첨가하였다. DAST를 추가로(1 mL, 7.5 mmol) 첨가하고, 18 시간 후 탄산칼륨 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하고 Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=1:1을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 568 ㎎(수율: 25 ％)의 화합물 14를 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00080
(E)-1-(4-(2-(2-플로오로에톡시)에톡시)페닐)-3-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온 (15)의 합성
화합물 14(568 ㎎, 2.5 mmol)와 4-니트로벤즈알데히드(380 ㎎, 2.5 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하였다. 소량의 10 ％ KOH를 교반하면서 서서히 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 석출된 결정을 흡인 여과에 의해 회수하여, 128 ㎎(수율: 14.2 ％)의 화합물 15를 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00081
(E)-1-(4-(2-(2-플로오로에톡시)에톡시)페닐)-3-(4-아미노페닐)프로프-2-엔-1-온 (16)의 합성
화합물 15(128 ㎎, 0.36 mmol)와 SnCl2(0.3 g, 1.78 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하고, 100 ℃에서 30분간 교반시켰다. 1 N NaOH를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 85 ㎎(수율: 72.4 ％)의 화합물 16을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00082
(E)-1-(4-(2-(2-플로오로에톡시)에톡시)페닐)-3-(4-(메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온 (17)의 합성
화합물 16(73 ㎎, 0.22 mmol)을 DMSO(4 mL)에 용해하였다. K2CO3(152.0 ㎎, 1.1 mmol)을 첨가하여 교반하고, CH3I(0.04 mL, 0.66 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 정제수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=1:1을 전개 용매로 하는 분취용 TLC에 의해 정제하여 22 ㎎(수율: 29.1 ％)의 화합물 17을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00083
1-(4-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)에타논 (18)의 합성
4-히드록시아세토페논(1.36 g, 10 mmol)과 2-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]에탄올(1.45 mL, 10 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해하고, K2CO3(4.14 g, 30 mmol)을 첨가하여 100 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 12 시간 후에 2-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]에탄올(500 μL, 3.45 mmol)을 추가로 첨가하였다. 정제수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 화합물 18을 얻었다.
1-(4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)페닐)에타논 (19)의 합성
상기에서 얻은 화합물 18 전량을 에틸렌글리콜디메틸에테르(4 mL)에 용해하고, 빙냉하면서 교반시켰다. DAST(1 mL, 7.5 mmol)를 냉각하에 교반시키면서 천천히 첨가하였다. DAST를 추가로(1.5 mL, 11.3 mmol) 첨가하고, 12 시간 후 탄산칼륨 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하고, Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=1:1을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 543 ㎎(수율: 20 ％)의 화합물 19를 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00084
(E)-1-(4-(2-(2-(2-플로오로에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-3-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온 (20)의 합성
화합물 19(543 ㎎, 2.0 mmol)와 4-니트로벤즈알데히드(302 ㎎, 2.0 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하였다. 소량의 10 ％ KOH를 교반하면서 5 방울 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 석출된 결정을 흡인 여과에 의해 회수하여, 649 ㎎(수율: 80.0 ％)의 화합물 20을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00085
(E)-1-(4-(2-(2-(2-플로오로에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-3-(4-아미노페닐)프로프-2-엔-1-온 (21)의 합성
화합물 20(649 ㎎, 1.60 mmol)과 SnCl2(0.94 g, 8 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하고, 100 ℃에서 30분간 교반시켰다. 1 N NaOH를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=2:1을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 206 ㎎(수율: 34.5 ％)의 화합물 21을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00086
(E)-1-(4-(2-(2-(2-플로오로에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-3-(4-(메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온 (22)의 합성
화합물 21(206 ㎎, 0.55 mmol)을 DMSO(6 mL)에 용해하였다. K2CO3(380 ㎎, 2.75 mmol)을 첨가하여 교반하고, CH3I(0.10 mL, 1.65 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 정제수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=2:3을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 53 ㎎(수율: 24.9 ％)의 화합물 22를 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00087
(E)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 (23)의 합성
4-플루오로아세토페논(283 ㎎, 2.1 mmol)과 4-디메틸아미노벤즈알데히드(278 ㎎, 1.9 mmol)를 에탄올(10 mL)에 용해하였다. 10 ％ KOH(5 mL)를 교반하면서 서서히 첨가하고, 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 50 ％ 에탄올 수용액으로 세정하여, 209 ㎎(수율: 41.6 ％)의 화합물 23을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00088
(E)-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온 (24)의 합성
4-플루오로아세토페논(305 ㎎, 2.2 mmol)과 4-니트로벤즈알데히드(301 ㎎, 2.0 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해하였다. 10 ％ KOH(5 mL)를 교반하면서 서서히 첨가하고, 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 50 ％ 에탄올 수용액으로 세정하여, 490 ㎎(수율: 90.7 ％)의 화합물 24를 얻었다.
(E)-3-(4-아미노페닐)-1-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 (25)의 합성
화합물 24(420 ㎎, 1.55 mmol)와 SnCl2(863 ㎎)를 에탄올 5 mL에 용해하고, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 1 N NaOH를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=1:2를 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 150 ㎎(수율: 40.0 ％)의 화합물 25를 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00089
(E)-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸아미노)페닐)프로프-2-엔-1-온 (26)의 합성
합성 화합물 25(70 ㎎)를 DMSO(2 mL)에 용해하였다. K2CO3(120 ㎎)을 첨가하여 교반하고, CH3I(140 ㎎)를 천천히 적하하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 정제수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. Na2SO4를 첨가하여 탈수시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸:n-헥산=1:1을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 14 ㎎(수율: 19 ％)의 화합물 26을 얻었다.
Figure 112008088340779-PCT00090
(2) 불소 함유 칼콘 유도체의 HPLC를 사용한 분석
합성한 불소 함유 칼콘 유도체를 역상 HPLC에 의해 분석하였다(칼럼: 나카라이테스크사 제조 코스모밀 5C18-AR-II(4.6×150 ㎜), 유속 1.0 mL/분, 이동상: 물과 아세토니트릴(1/1)의 혼합액, 검출은 254 ㎚에서의 UV 흡수).
(3) 불소 함유 칼콘 유도체의 C-11 표지
화합물 26 또는 22의 0.5 ㎎을 메틸에틸케톤(500 μL)에 용해하고, [11C]메틸트리플레이트와 3분간 반응을 행하였다. 그 후, 역상 HPLC을 사용하여 분리 정제를 행하여, 목적으로 하는 화합물 [11C]23 및 [11C]7을 얻었다. 각각 방사 화학적 수율은 35, 28 ％이고, 방사 화학적 순도는 모두 95 ％ 이상이라는 것을 확인하였다.
(4) Aβ(1-42) 응집체를 사용한 시험관 내 결합 저해 실험
Aβ(1-42) 응집체는 10 mM 인산나트륨과 1 mM EDTA를 포함하는 완충액(pH 7.4)에 0.5 ㎎/mL의 농도로 용해하고, 37 ℃에서 36 내지 42 시간 동안 인큐베이션함으로써 제조하였다. 결합 저해 실험은 12×75 ㎜ 붕규산 유리 튜브를 사용하여 행하였다. 10 ％ 에탄올 용액 850 μL, [125I]4-디메틸아미노-4'-요오도칼콘 50 μL(10 ％ 에탄올 수용액), Aβ(1-42) 응집체 용액 50 μL(29 nM), 다양한 농도로 제조한 불소 함유 칼콘 유도체의 10 ％ 에탄올 수용액 50 μL를 혼화하고, 실온에서 3 시간 동안 방치하였다. 또한, 비특이적 결합은 비방사성 화합물 4-디메틸아미노-4'-요오도칼콘(400 nM)을 사용하여 산출하였다. Aβ 응집체와 결합한 칼콘 유도체와 결합하지 않은 칼콘 유도체는, 와트만 GF/B 필터를 사용하여 브란델 M-24R 세포 수확기에 의해 분리하였다. 여과한 필터에 잔존하는 물질의 방사능은 γ 카운터로 측정하였다. 50 ％ 저해 농도는 그래프패드 프리즘(그래프패드 소프트웨어)을 사용하여 산출하였으며, 저해 상수(Ki값)는 쳉-프루소프의 식, Ki=IC50/(1+[L]/Kd)로부터 산출하였다. 이 식에서 [L]은, 실험에 사용한 [125I]4-디메틸아미노-4'-요오도칼콘의 농도, Kd는 [125I]4-디메틸아미노-4'-요오도칼콘의 Aβ(1-42) 응집체에 대한 해리 상수를 사용하였다.
(5) 정상 마우스에서의 체내 방사능 분포 실험
[11C]23 및 [11C]7 표지체는, 10 ％ 에탄올을 포함하는 생리 식염수를 사용하여 희석하였다. 1군 5 마리의 5 주령 ddY계 수컷 마우스에, 각각의 표지체 100 μL를 정맥 내 투여 2, 10, 30, 60분 후에 단두, 채혈한 후, 중량과 방사능을 측정하였다.
<실험 결과>
도 15, 16, 17에 도시한 바와 같이, 불소 함유 칼콘 유도체의 합성은 알돌 반응을 이용하여 행하였다. 화합물 26 및 22는 [11C]메틸트리플레이트와의 반응에 의해, [11C]23 및 [11C]7로 변환하였다(도 18). 합성한 불소 함유 칼콘 유도체를 역상 HPLC를 사용하여 분석한 결과를 표 16에 나타냈다. 칼콘 골격으로의 플루오로에톡시기의 도입에 의해 용출 시간이 빨라졌기 때문에, 화합물의 지용성이 감소한다는 것을 알 수 있었다. 또한, 에틸렌옥시기의 수의 증가에 따라, 지용성이 감소한다는 것을 알 수 있었다.
불소 함유 칼콘 유도체의 아밀로이드에 대한 결합성을 검토하기 위해 Ab42 응집체를 사용한 시험관 내 저해 실험을 행하였다(표 17). 이 결과로부터, 모든 칼콘 유도체가 [125I]DAC의 Aβ로의 결합을 저해시켰기 때문에, Aβ로의 결합성을 갖는다는 것이 시사되었다. 페닐 B환에 도입한 에틸렌옥시기의 수에 의한 Aβ로의 결합성에 현저한 차는 관찰되지 않았다. 그러나, 페닐 A환에 도입한 치환기의 종류에 따라 결합성에 차가 관찰되었으며, 에틸렌옥시기의 수에 상관없이 NH2<NH(CH3)<N(CH3)2의 순으로 향상되었다.
불소 함유 칼콘 유도체의 뇌 이행성과 클리어런스를 평가하기 위해, 정상 마우스에서의 체내 방사능 분포 실험을 행하였다(표 18). 그 결과, [11C]23, [11C]7은 투여 조기의 뇌로의 높은 이행성(투여 2분 후에 3.68, 4.31 ％ID/g)과 빠른 방사능 소실(투여 60분 후에 1.04, 0.35 ％ID/g)을 나타내었다. 투여 30분 후에 뇌에 잔존하는 방사능의 투여 2분 후에 대한 비율은, [11C]23이 28.3 ％, [11C]7이 14.8 ％, 투여 60분 후에 뇌에 잔존하는 방사능의 투여 2분 후에 대한 비율은, [11C]23이 28.3 ％, [11C]7이 8.1 ％였기 때문에, 3개의 에틸렌옥시기를 도입한 [11C]7은 [11C]23에 비해 정상 마우스 뇌에서의 양호한 방사 뇌 거동을 나타낸다는 것이 분명해졌다.
Figure 112008088340779-PCT00091
Figure 112008088340779-PCT00092
Figure 112008088340779-PCT00093
본 명세서는, 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 출원(일본 특허 출원 제2006-144024호 및 일본 특허 출원 제2007-081637호)의 명세서 및/또는 도면에 기재되어 있는 내용을 포함한다. 또한, 본 발명에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 도입하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물을 방사성 핵종으로 표지한 화합물, 또는 이들 화합물의 의약상 허용되는 염을 함유하는 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112008088340779-PCT00094
    〔식 중, R1은 하기 치환기군 A로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환기에 의해 치환될 수도 있는 방향족 복소환기를 나타내고, R2는 하기 치환기군 A로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환기에 의해 치환될 수도 있는 아릴기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택된 1개 또는 2개 이상의 치환기에 의해 치환될 수도 있는 방향족 복소환기를 나타내고, 치환기군 A는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 술폰기, 디메틸아미노기, 메틸아미노기, 아미노기, 니트로기, 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 8의 알콕시알콕시기, 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 12의 알콕시알콕시알콕시기, 식: -(CH2CH2O)n-F[식 중, n은 4 내지 10의 정수를 나타냄]로 표시되는 기로 이루어지는 군임〕
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-히드록시피리딘-3-일기, 5-요오도피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 5-히드록시피리딘-2-일기, 5-요오도피리딘-3-일기, 5-플루오로피리딘-3-일기, 5-히드록시피리딘-3-일기, 4-요오도피리딘-2-일기, 4-플루오로피리딘-2-일기, 4-히드록시피리딘-2-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-히드록시푸란-2-일기, 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-(2-플루오로에틸)티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기, 피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-2-일기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에서의 R2가 4-아미노페닐기, 4-메틸아미노페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 4-히드록시페닐기, 4-메톡시페닐기, 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-히드록시피리딘-3-일기, 5-요오도피리딘-2-일기, 5-플루오로피리딘-2-일기, 5-히드록시피리딘-2-일기, 5-요오도피리딘-3-일기, 5-플루오로피리딘-3-일기, 5-히드록시피리딘-3-일기, 4-요오도피리딘-2-일기, 4-플루오로피리딘-2-일기, 4-히드록시피리딘-2-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-히드록시푸란-2-일기, 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-(2-플루오로에틸)티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기, 피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-2-일기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기 또는 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기이고, 화학식 I에서의 R2가 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 4-아미노페닐기, 4-메틸아미노페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 4-히드록시페닐기, 4-메톡시페닐기, 피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-2-일기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 5-아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-아미노푸란-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 티아졸-2-일기, 1H-이미다졸-5-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 피리딘-4-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘-2-일기이고, 화학식 I에서의 R2가 6-요오도피리딘-3-일기, 6-플루오로피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에틸)피리딘-3-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-요오도티오펜-2-일기, 5-플루오로티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-요오도푸란-2-일기, 5-플루오로푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)푸란-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기 또는 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 6-히드록시피리딘-3-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기, 5-히드록시푸란-2-일기, 6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일기, 6-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일기, 6-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일기, 5-(2-플루오로에톡시)티오펜-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]티오펜-2-일기, 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}티오펜-2-일기, 5-(2-플루오로에톡시)푸란-2-일기, 5-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]푸란-2-일기 또는 5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}푸란-2-일기이고, 화학식 I에서 의 R2가 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기, 5-디메틸아미노푸란-2-일기, 4-메틸아미노페닐기 또는 4-디메틸아미노페닐기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 5-메틸아미노티오펜-2-일기, 5-디메틸아미노티오펜-2-일기, 5-메틸아미노푸란-2-일기 또는 5-디메틸아미노푸란-2-일기이고, 화학식 I에서의 R2가 6-히드록시피리딘-3-일기, 5-히드록시티오펜-2-일기 또는 5-히드록시푸란-2-일기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 1개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있는 티에닐기이고, 화학식 I에서의 R2가 1개의 수소 원자가 디메틸아미노기 또는 메틸아미노기로 치환되어 있는 페닐기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I에서의 R1이 5-요오도티오펜-2-일기이고, 화학식 I에서의 R2가 4-디메틸아미노페닐기 또는 4-메틸아미노페닐기인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성 핵종이 양전자 방출 핵종인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성 핵종이 γ선 방출 핵종인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 아밀로이드 관련 질환이 알츠하이머병인 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물.
  13. 아밀로이드 관련 질환의 모델 동물에 피검 물질을 투여하는 공정, 상기 모델 동물에 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하는 공정, 및 상기 모델 동물의 뇌 중에 포함된 화학식 I로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하는 공정을 포함하는 아밀로이드 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 스크리닝 방법.
  14. 아밀로이드 관련 질환의 모델 동물에 상기 질환의 치료약 또는 예방약을 투여하는 공정, 상기 모델 동물에 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 아밀로이드 관련 질환 진단용 조성물을 투여하는 공정, 및 상기 모델 동물의 뇌 중에 포함된 화학식 I로 표시되는 화합물의 분포 또는 양을 조사하는 공정을 포함하는 아 밀로이드 관련 질환의 치료약 또는 예방약의 평가 방법.
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