WO2006019151A1 - ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 Download PDF

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Kiyoshi Ozawa
Hideyuki Kosumi
Satoshi Takeda
Toshiaki Kurose
Kazukata Murakami
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Eisai Co Ltd
Eisai R&D Management Co Ltd
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JUZEN CHEMICAL Corp
Eisai Co Ltd
Eisai R&D Management Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 2-[(pyridine-2-yl) methylsulfiel] 1H-benzimidazole derivatives useful as intermediates for the production of pharmaceuticals such as gastric acid secretion inhibitors and anti-ulcer agents. .
  • the present invention also relates to a method for recovering a raw material compound, that is, a 2-[(pyridin-2-yl) methylthio] 1H-benzimidazole derivative, in the above production method.
  • Patent Document 1 International Patent Publication Pamphlet WO03Z008406
  • An object of the present invention is to suppress the formation of 2-[(pyridine-2-yl) methylsulfol] 1H benzimidazole derivative, while maintaining 2-[(pyridine-2-yl) methylthio] 1H-benzimidazole. It is an object to provide a method for efficiently converting a derivative into a 2-[(pyridine 2-yl) methylsulfinyl] — 1H-benzimidazole derivative. Means for solving the problem
  • the present invention provides:
  • R1 and R2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a methoxy group or a difluoromethoxy group, R3 represents a methyl group or a methoxy group, R4 represents a methoxy group, 2, 2, 2 trifluoro group) And represents a roethoxy group or a 3-methoxypropoxy group, and R5 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • the oxidant used in the operation (1) has an equivalent amount of 0.4 to 0.7 with respect to the compound of the formula (Y), [1] to [3]
  • R1 and R2 are hydrogen atoms, R3 is a methyl group, R4 is a 3-methoxypropyloxy group, and R5 is hydrogen,
  • R1 is a methoxy group
  • R2 is a hydrogen atom
  • R3 is a methyl group
  • R5 is a methyl group
  • R1 is a difluoromethoxy group
  • R2 is a hydrogen atom
  • R3 is a methoxy group
  • R4 force methoxy group
  • R5 is a hydrogen atom
  • R1 and R2 are hydrogen atoms, R3 is a methyl group, R4 is a 2,2,2-trifluoroethyl ethoxy group, and R5 is a hydrogen atom, any of [1] to [11]
  • the present invention also provides:
  • R1 and R2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a methoxy group or a difluoromethoxy group, R3 represents a methyl group or a methoxy group, R4 represents a methoxy group, 2, 2, 2-trifluoro) Represents an ethoxy group or a 3-methoxypropoxy group, and R5 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • the organic solvent power immiscible with water is dichloromethane, the recovery method according to any one of [14] to [17],
  • Alkaline aqueous solution power A sodium hydroxide aqueous solution or a potassium hydroxide aqueous solution, [14] to [19], the recovery method according to any one of
  • R1 and R2 are hydrogen atoms, R3 is a methyl group, R4 is a 3-methoxypropyloxy group, and R5 is hydrogen, (2) Rl is a methoxy group, R2 is a hydrogen atom, R3 is a methyl group, R4 carboxy group, and R5 is a methyl group,
  • R1 is a difluoromethoxy group
  • R2 is a hydrogen atom
  • R3 is a methoxy group
  • R4 force methoxy group
  • R5 is a hydrogen atom
  • R1 and R2 are hydrogen atoms, R3 is a methyl group, R4 is a 2,2,2-trifluoroethyl ethoxy group, and R5 is a hydrogen atom, any one of [14] to [20]
  • a recovery method according to claim 1 is a hydrogen atom, any one of [14] to [20]
  • R1 and R2 are hydrogen atoms, R3 is a methyl group, R4 is a methoxypropoxy group, and R5 is hydrogen,
  • R1 is a difluoromethoxy group
  • R2 is a hydrogen atom
  • R3 is a methoxy group
  • R5 is a hydrogen atom
  • R1 and R2 are hydrogen atoms
  • R3 is a methyl group
  • R4 is a 2,2,2-trifluoroethyloxy group
  • R5 is a hydrogen atom.
  • the salt of the compound (X) is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound (X) and is pharmacologically acceptable.
  • the inorganic base salt include sodium salts, Alkali metal salts such as potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, aluminum salts, and ammonium salts can be mentioned.
  • organic base salts include jetylamine salts, diethanolamine salts, isopropyl salts. Examples include amine salts, sec-butylamine salts, cyclopentylamine salts, medalamine salts, N, N, and dibenzylethylenediamine salts.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • the present invention includes isomers and isomer mixtures such as all optical isomers generated in the structure of the compound, and is not limited to the description of the formula for convenience, and may be any one isomer or mixture. Therefore, the compound of the present invention may have an asymmetric sulfoxide group in the molecule, and there may be an optically active form and a racemic form. However, the present invention is not limited to these and includes both. It is.
  • the compound (Y) can be efficiently converted to the compound (X) while suppressing the formation of the compound.
  • the compound (X) is useful as a method for producing a 2-[(pyridine-2-yl) methylsulfiel] 1H-benzimidazole derivative.
  • the raw material compound can be dissolved to some extent and the reaction is not inhibited.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride and dichloroethane, or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, Esters such as methyl acetate, ethyl acetate, dimethyl carbonate, and jetyl carbonate, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane Selected solvent and alcohol such as methanol and ethanol From the kind A mixed solvent consisting of one selected solvent can be used, and more preferably, toluene, xylene, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, dimethyl carbonate, dimethyl
  • the oxidizing agent used in the operation of (1) and / or (3) is hydrogen peroxide, peracetic acid, t-ptylnoide mouth peroxide, peroxygen peroxide.
  • 1S is preferably m-chloroperbenzoic acid.
  • the amount of the oxidizing agent used in the operation (1) is preferably less than 1 equivalent relative to the raw material compound (Y). More preferably, it is 0.3, 0.8, and more preferably 0.8 equivalent, and particularly preferably, 0.4, 0.7, and 0.7 equivalent.
  • the amount of the oxidizing agent used in the operation (3) is preferably 1 equivalent to the raw material compound ( ⁇ ) contained in the organic layer ( ⁇ 2).
  • the equivalent is less, more preferably 0.3 to 0.8 equivalent, particularly preferably 0.4 to 0.7 equivalent.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, the raw material compound, the acidifying agent, etc., and is usually -50 to 0 ° C, preferably -30 to -10. ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent, the raw material compound, the oxidizing agent, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction time is 30 minutes to 6 hours, and preferably 1 or less. 2 hours.
  • the alkaline aqueous solution used in the operation (2) can produce a state having a ⁇ of 11.5 or more, and is usually used in this field.
  • a sodium hydroxide aqueous solution or a potassium hydroxide aqueous solution is preferable, and a sodium hydroxide aqueous solution is particularly preferable.
  • the pH in the operation (2) is preferably 11.5 or more, and more preferably pH 13 or more.
  • Isolation of compound (X) can be performed, for example, as follows.
  • Operation (4) An aqueous alkali solution is added to the reaction mixture obtained in operation (3), and the mixture is shaken or stirred at pH 13 or higher, and then allowed to stand to separate the organic layer (A2) and aqueous layer (B2).
  • Operation (6) After adding an organic solvent (eg, halogenated hydrocarbons such as black mouth form, dichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroethane, especially dichloromethane) to the aqueous layer (B3), vigorously stirring or shaking vigorously The organic layer was separated to obtain an aqueous layer (B4),
  • an organic solvent eg, halogenated hydrocarbons such as black mouth form, dichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroethane, especially dichloromethane
  • Operation (8) Add the same organic solvent to the aqueous layer (B5), stir vigorously or shake vigorously and leave to stand to obtain the organic layer (A4), which is combined with the organic layer (A3), and Add water or sodium bicarbonate water, vigorously stir or shake vigorously, and then leave to stand to remove the aqueous layer, concentrate the organic layer (A5), about 1 equivalent of hydroxide in the organic layer (A5). It is obtained by adding an alkali metal hydroxide such as sodium salt and concentrating.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium salt and concentrating.
  • the recrystallization method it does not react with the target compound !, and a single solvent or a plurality of mixed solvents can be used. Specifically, first, the target compound is dissolved in one or more solvents that do not react with the target compound at room temperature or under heating. The target compound can be crystallized from the mixture by allowing the mixture to cool with ice water or at room temperature.
  • optical isomer obtained for the compound (1) according to the present invention can be obtained by a conventional separation means such as recrystallization, diastereomer salt method, enzyme resolution method, various chromatography (eg, thin layer chromatography). , Column chromatography, gas chromatography, etc.) can be purified and isolated.
  • a conventional separation means such as recrystallization, diastereomer salt method, enzyme resolution method, various chromatography (eg, thin layer chromatography). , Column chromatography, gas chromatography, etc.) can be purified and isolated.
  • mcpba Metaclochrome perbenzoic acid
  • HPLC High performance liquid chromatography.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 5 Oml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 4.51 g (18.3 mmol) of mcpba (70.2% purity) was again not allowed to exceed 15 ° C. I added little by little.
  • sodium hydroxide aqueous solution (3.36 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 63 ml of water) was added, and the mixture was allowed to stand with stirring to separate the aqueous layer (aqueous layer-2).
  • Aqueous layer-1 and aqueous layer-2 were combined and washed twice with 67 ml of dichloromethane.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 5 Oml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 4.3 g (17.6 mmol) of mcpba (70.2% purity) was again added. The internal temperature did not exceed 15 ° C. I added little by little. Subsequently, sodium hydroxide aqueous solution (3.36 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 63 ml of water) was added and the mixture was allowed to stand with stirring to separate the aqueous layer (aqueous layer-2). Aqueous layer-1 and aqueous layer-2 were combined and washed twice with 67 ml of dichloromethane.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 5 Oml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 3.79 g (15.4 mmol) of mcpba (70.2% purity) was again not allowed to exceed 15 ° C. I added little by little.
  • sodium hydroxide aqueous solution (3.36 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 63 ml of water) was added, and the mixture was allowed to stand with stirring to separate the aqueous layer (aqueous layer-2).
  • Aqueous layer-1 and aqueous layer-2 were combined and washed twice with 67 ml of dichloromethane.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 5 Oml of water, the resulting dichloromethane layer was cooled, and 3.61 g (14.7 mmol) of mcpba (70.2% purity) was added again with an internal temperature not exceeding 15 ° C. I added little by little. Then water Aqueous sodium hydroxide (3.36 g of sodium hydroxide was dissolved in 63 ml of water) was added and the mixture was allowed to stand with stirring to separate the aqueous layer (aqueous layer-2). Aqueous layer-1 and aqueous layer-2 were combined and washed twice with 67 ml of dichloromethane.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 5 Oml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 4.3 g (17.6 mmol) of mcpba (70.2% purity) was added again with an internal temperature not exceeding 15 ° C. I added little by little.
  • sodium hydroxide aqueous solution (3.36 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 63 ml of water) was added, and the mixture was allowed to stand with stirring to separate the aqueous layer (aqueous layer-2).
  • Aqueous layer-1 and aqueous layer-2 were combined and washed twice with 67 ml of dichloromethane.
  • Ammonium acetate aqueous solution (ammonium acetate 17. Og dissolved in 132 ml of water) was added, followed by extraction twice with 66 ml of dichloromethane. The dichloromethane layer was washed twice with 85 ml of water, concentrated under reduced pressure, crystallized with 277 ml of acetone, filtered, and crude 2 — [ ⁇ 4 -— (3-methoxypropoxy) —3-methylpyridine-2-yl ⁇ Methylsulfiel] 1H benzimidazole 15.92 g was obtained. Dissolve the crude product in 23 lml of acetone, cool the resulting crystals after filtration, and recrystallize them.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 5 Oml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 4.3 g (17.6 mmol) of mcpba (70.2% purity) was added again with an internal temperature not exceeding 15 ° C. I added little by little.
  • sodium hydroxide aqueous solution (3.36 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 63 ml of water) was added, and the mixture was left to stir to separate the aqueous layer (aqueous layer-2).
  • Aqueous layer-1 and aqueous layer-2 were combined and washed twice with 67 ml of dichloromethane.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 5 Oml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 3.79 g (15.4 mmol) of mcpba (70.2% purity) was again not allowed to exceed 15 ° C. I added little by little.
  • sodium hydroxide aqueous solution (3.36 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 63 ml of water) was added, and the mixture was allowed to stand with stirring to separate the aqueous layer (aqueous layer-2).
  • Aqueous layer-1 and aqueous layer-2 were combined and washed twice with 67 ml of dichloromethane.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 5 Oml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 4.51 g (18.3 mmol) of mcpba (70.2% purity) was again not allowed to exceed 15 ° C. I added little by little.
  • sodium hydroxide aqueous solution (3.36 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 63 ml of water) was added, and the mixture was left to stir to separate the aqueous layer (aqueous layer-2).
  • Aqueous layer-1 and aqueous layer-2 were combined and washed twice with 67 ml of dichloromethane.
  • Ammonium acetate aqueous solution (ammonium acetate 17.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 5 Oml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 4.3 g (17.6 mmol) of mcpba (70.2% purity) was added again with an internal temperature not exceeding 15 ° C. I added little by little.
  • sodium hydroxide aqueous solution (2.35 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 63 ml of water) was added, and the mixture was allowed to stand with stirring to separate the aqueous layer (aqueous layer-2).
  • Aqueous layer-1 and aqueous layer-2 were combined and washed twice with 67 ml of dichloromethane.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 50 ml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 4.33 g (17.6 mmol) of mcpba (70.2% purity) was again added. I added little by little so that there was no.
  • sodium hydroxide aqueous solution (4.70 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 63 ml of water) was added, and the mixture was left to stir to separate the aqueous layer (aqueous layer-2).
  • Aqueous layer-1 and aqueous layer-2 were combined and washed twice with 67 ml of dichloromethane.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 50 ml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 3.79 g (15.4 mmol) of mcpba (70.2% purity) was added again. The internal temperature did not exceed 15 ° C. I added little by little.
  • sodium hydroxide aqueous solution (2.35 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 63 ml of water) was added, and the mixture was left to stir to separate the aqueous layer (aqueous layer-2).
  • Aqueous layer—1 and aqueous layer—2 combined, 67 ml dichloromethane And washed twice.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 5 Oml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 4.33 g (17.6 mmol) of mcpba (70.2% purity) was added again, the internal temperature did not exceed 15 ° C. I added little by little.
  • sodium hydroxide aqueous solution (3.36 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 63 ml of water) was added, and the mixture was allowed to stand with stirring to separate the aqueous layer (aqueous layer-2).
  • Aqueous layer-1 and aqueous layer-2 were combined and washed twice with 67 ml of dichloromethane.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 5 Oml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 4.3 g (17.6 mmol) of mcpba (70.2% purity) was added again with an internal temperature not exceeding 15 ° C. I added little by little.
  • sodium hydroxide aqueous solution (3.36 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 63 ml of water) was added, and the mixture was allowed to stand with stirring to separate the aqueous layer (aqueous layer-2).
  • Aqueous layer-1 and aqueous layer-2 were combined and washed twice with 67 ml of dichloromethane.
  • the separated dichloromethane layer was washed twice with 50 ml of water, and the resulting dichloromethane layer was cooled, and 41.24 g of dichloromethane and 4.39 g (17.8 mmol) of mcpba (70% purity) were added to 24-26. Slowly added at 5 ° C. Then, sodium hydroxide aqueous solution (3.36 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 30 g of water) and 34 g of water were added, and the mixture was allowed to stand with stirring to separate the aqueous layer (aqueous layer-2). Water layer 1 and aqueous layer 2 were combined and washed twice with 89 g of dichloromethane.
  • the separated dichloromethane layer was washed with 220 ml of water, the resulting dichloromethane layer was cooled, dichloromethane 77 ml and mcpba (70% purity) 13.8 g (56. Ommol) 30-30. A little bit at C Then, sodium hydroxide aqueous solution (10.2 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 92 ml of water) and 11 ml of water were added, and the mixture was allowed to stand with stirring to separate the aqueous layer (aqueous layer-2).
  • the separated dichloromethane layer was washed with 100 ml of water, the obtained dichloromethane layer was cooled, and 25 ml of dichloromethane and 5.5 g (22.3 mmol) of mcpba (22.3 mmol) were added little by little at 30 to 25 ° C. .
  • sodium hydroxide aqueous solution (3.9 g of sodium hydroxide sodium was dissolved in 35 ml of water) and 54 ml of water were added, and the mixture was left to stir to separate the aqueous layer (aqueous layer-3).
  • Aqueous layer 1, aqueous layer 2 and aqueous layer 3 were combined and washed twice with 240 ml of dichloromethane.
  • Ammonium acetate aqueous solution (87 g of ammonium acetate dissolved in 467 ml of water) was added and extracted twice with 240 ml of dichloromethane.
  • the dichloromethane layer was washed twice with 350 ml of water, concentrated under reduced pressure, 980 ml of warm acetone was added and dissolved, 207 ml of cold acetone was added thereto, crystallized and filtered.

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Abstract

　本発明の課題は、副生物の生成を抑えつつ、下記化合物（Ｙ）から、医薬の製造中間体として有用な下記化合物（Ｘ）を効率よく製造することを提供する。本発明によれば、下記操作を含むことを特徴とする式（Ｘ） （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を示し、Ｒ３は、メチル基またはメトキシ基を示し、Ｒ４は、メトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基または３－メトキシプロポキシ基を示し、Ｒ５は、水素原子またはメチル基を示す。）の化合物を製造する方法： 　水と混和しない有機溶剤中、式（Ｙ） 　 の化合物に、酸化剤を加えて反応し、反応混合物を得、 　得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、ｐＨ１３．０以上で、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層（Ａ１）および水層（Ｂ１）を分離し、 　得られる有機層（Ａ１）に酸化剤を加えて反応する。  

Description

明 細 書
ベンズイミダゾール誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬の製造中間体として有用な 2— [ ( ピリジンー2—ィル)メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾール誘導体の製造方 法に関する。また、本発明は、上記製造方法における、原料化合物、すなわち、 2- [ (ピリジンー2—ィル)メチルチオ] 1H—べンズイミダゾール誘導体を回収する方法 に関する。
背景技術
[0002] 通常、上記 2— [ (ピリジン 2—ィル)メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾー ル誘導体は、 2- [ (ピリジン— 2—ィル)メチルチオ]― 1H—ベンズイミダゾール誘導 体に、酸化剤を反応して製造する。
[0003] しかし、上記反応において、原料化合物が完全に消失するほどの酸化剤を使用す ると、分離困難な 2— [ (ピリジン— 2—ィル)メチルスルホ -ル] - 1H—ベンズイミダゾ ール誘導体が多く副生するが、原料ィ匕合物が残存しても、 2— [ (ピリジン 2—ィル） メチルスルホ -ル] 1H—べンズイミダゾール誘導体の生成を少なくし、かつ、当該 誘導体を簡便に除去する方法が見出された (たとえば、特許文献 1参照)。
[0004] 一方、当該文献には、残存する 2 [ (ピリジンー2 ィル)メチルチオ] 1H—ベン ズイミダゾール誘導体を再利用し、 2- [ (ピリジン— 2—ィル)メチルスルフィエル] - 1H-ベンズイミダゾール誘導体を製造する方法は開示されて!ヽな ヽ。
特許文献 1：国際特許公開パンフレット WO03Z008406号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の課題は、 2— [ (ピリジン— 2—ィル)メチルスルホ -ル] 1H ベンズイミ ダゾール誘導体の生成を抑えつつ、 2— [ (ピリジン 2—ィル)メチルチオ] 1H— ベンズイミダゾール誘導体を効率よく 2— [ (ピリジン 2—ィル)メチルスルフィニル] — 1H—ベンズイミダゾール誘導体に変換する方法を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記課題を解決すベぐ精力的に研究を重ねた結果、反応混合物 から 2— [ (ピリジン 2—ィル)メチルチオ] 1H—べンズイミダゾール誘導体と 2— [ (ピリジンー2—ィル)メチルスルフィエル] 1H—べンズイミダゾール誘導体を容易 に分離し、かつ、 2— [ (ピリジンー2—ィル)メチルチオ] 1H—べンズイミダゾール 誘導体を抽出溶液のまま、再利用して、さらに、酸化剤を加えて反応し、 2— [ (ピリジ ン 2—ィル)メチルスルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール誘導体を効率よく製造 すること方法を見出し、本発明を完成するに至った。
[0007] すなわち、本発明は、
[1] 下記（1)から (3)の操作を含むことを特徴とする式 (X)またはそれらの塩
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1および R2は、同一または異なって、水素原子、メトキシ基またはジフルォ ロメトキシ基を示し、 R3は、メチル基またはメトキシ基を示し、 R4は、メトキシ基、 2, 2 , 2 トリフルォロエトキシ基または 3—メトキシプロポキシ基を示し、 R5は、水素原子 またはメチル基を示す。 )
を製造する方法：
(1)水と混和しない有機溶剤中、式 (Y)
[0009] [化 2]
Figure imgf000004_0002
(式中、 Rl、 R2、 R3、 R4および R5は、前述と同意義を示す。）の化合物に、酸化剤 を加えて反応し、反応混合物を得る、
(2) (1)で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、 pHが 11. 5以上の状態で 、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層 (A1)および水層 (B1)を分離する、
(3) (2)で得られる有機層 (A1)に酸化剤を加えて反応する。
[2] [1]の操作（2)における pHが 13. 0以上である、 [1]の製造方法、
[3]酸化剤が、 m—クロ口過安息香酸である、 [1]または [2]のいずれか一項に記載 の製造方法、
[4]操作（1)において使用する酸化剤の当量が、前記式 (Y)の化合物に対し、 0. 3 ないし 0. 8である、 [1]ないし [3]のいずれか一項に記載の製造方法、
[5]操作（1)において使用する酸化剤の当量が、前記式 (Y)の化合物に対し、 0. 4 ないし 0. 7である、請求項 [1]ないし [3]のいずれか一項に記載の製造方法、
[6]操作 (3)にお 、て使用する酸化剤の当量が、有機層（A1)中の前記式 (Y)の化 合物に対し、 0. 3ないし 0. 8である、 [1]ないし [5]のいずれか一項に記載の製造方 法、
[7]操作 (3)にお 、て使用する酸化剤の当量が、有機層（A1)中の前記式 (Y)の化 合物に対し、 0. 4ないし 0. 7である、 [1]ないし [5]のいずれか一項に記載の製造方 法、
[8]水と混和しない有機溶剤力 トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 イソプロピル、炭酸ジメチル、炭酸ジェチルおよびへキサン力 選択される 1種の溶 剤とメタノールおよびエタノール力 選択される 1種の溶剤との混合溶剤あるいはジク ロロメタンである、 [1]な 、し [7]の 、ずれか一項に記載の製造方法、
[9]水と混和しない有機溶剤力 酢酸メチル、酢酸ェチル、炭酸ジメチル、炭酸ジェ チルおよびへキサン力 選択される 1種の溶剤とメタノールおよびエタノール力 選 択される 1種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、 [ 1]な 、し [7]の 、ず れか一項に記載の製造方法、
[10]水と混和しない有機溶剤力 ジクロロメタンである、 [1]ないし [7]のいずれか一 項に記載の製造方法、 [11]アルカリ水溶液が、水酸ィ匕ナトリウム水溶液または水酸ィ匕カリウム水溶液である 、 [ 1 ]ないし [ 10]の 、ずれか一項に記載の製造方法、
[12] (1)R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4が 3—メトキシプ 口ポキシ基であり、 R5が水素であるか、
(2) R1がメトキシ基であり、 R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4カ^トキシ 基であり、 R5がメチル基であるか、
(3) R1がジフルォロメトキシ基であり、 R2が水素原子であり、 R3がメトキシ基であり、 R4力メトキシ基であり、 R5が水素原子であるか、または
(4) R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4が 2, 2, 2—トリフルォ 口エトキシ基であり、 R5が水素原子である、 [1]ないし [11]のいずれか一項に記載 の製造方法、
[13]R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4がメトキシプロポキシ 基であり、 R5が水素である、 [1]ないし [11]のいずれか一項に記載の製造方法、 を提供する。
[0010] また、本発明は、
[14]式 (Y)
[0011] [化 2]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1および R2は、同一または異なって、水素原子、メトキシ基またはジフルォ ロメトキシ基を示し、 R3は、メチル基またはメトキシ基を示し、 R4は、メトキシ基、 2, 2 , 2—トリフルォロエトキシ基または 3—メトキシプロポキシ基を示し、 R5は、水素原子 またはメチル基を示す。 )
の化合物に、酸化剤を反応して、式 (X)
[0012] [化 1]
Figure imgf000007_0001
(式中、 Rl、 R2、 R3、 R4および R5は、前述と同意義を示す。）の化合物を製造する 方法において、
下記（1)および（2)の操作を含むことを特徴とする、前記式 (Y)の化合物を回収する 方法：
(1)水と混和しない有機溶剤中、前記式 (Y)の化合物に、酸化剤を加えて反応し、 反応混合物を得る、
(2) (1)で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、 pHが 11. 5以上の状態で 、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層 (A1)および水層 (B1)を分離する。
[15] [14]の操作（2)における pHが 13. 0以上である、 [14]の回収方法、
[16]酸化剤が、 m—クロ口過安息香酸である、 [14]または [15]のいずれか一項に 記載の回収方法、
[17]酸化剤の当量が、前記式 (Y)の化合物に対し、 0. 3ないし 0. 8である、 [14]な いし [ 16]の!、ずれか一項に記載の回収方法、
[18]水と混和しない有機溶剤力 酢酸メチル、酢酸ェチル、炭酸ジメチル、炭酸ジ ェチルおよびへキサン力 選択される 1種の溶剤とメタノールおよびエタノール力 選 択される 1種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、 [14]ないし [17]の いずれか一項に記載の回収方法、
[19]水と混和しない有機溶剤力 ジクロロメタンである、 [14]ないし [17]のいずれか 一項に記載の回収方法、
[20]アルカリ水溶液力 水酸ィ匕ナトリウム水溶液または水酸ィ匕カリウム水溶液である 、 [ 14]ないし [ 19]の 、ずれか一項に記載の回収方法、
[21] (1)R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4が 3—メトキシプ 口ポキシ基であり、 R5が水素であるか、 (2) Rlがメトキシ基であり、 R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4カ^トキシ 基であり、 R5がメチル基であるか、
(3) R1がジフルォロメトキシ基であり、 R2が水素原子であり、 R3がメトキシ基であり、 R4力メトキシ基であり、 R5が水素原子であるか、または
(4) R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4が 2, 2, 2—トリフルォ 口エトキシ基であり、 R5が水素原子である、 [14]ないし [20]のいずれか一項に記載 の回収方法、
[22]R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4がメトキシプロポキシ 基であり、 R5が水素である、 [14]ないし [20]のいずれか一項に記載の回収方法、 を提供する。
[0013] 上記式 (X)の化合物のうち、好適な化合物は、例えば、以下のものである：
(1) R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4がメトキシプロポキシ 基であり、 R5が水素である化合物、
(2) R1がメトキシ基であり、 R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4カ^トキシ 基であり、 R5がメチル基である化合物、
(3) R1がジフルォロメトキシ基であり、 R2が水素原子であり、 R3がメトキシ基であり、 R4力メトキシ基であり、 R5が水素原子である化合物または
(4) R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4が 2, 2, 2—トリフルォ ロェチルォキシ基であり、 R5が水素原子である化合物。
[0014] 上記（1)ないし (4)の化合物 (X)およびこれらに対応する式 (Y)の化合物は、それ ぞれ、欧州特許公開公報 EP0268956、 EP0005129, EP0066287および EP01 74726に記載されている公知化合物である。
[0015] 上記化合物 (X)の塩は、化合物 (X)と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるもの であれば特に限定されず、無機塩基塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な どのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アル ミニゥム塩、アンモ-ゥム塩が挙げられ、有機塩基塩としては、例えば、ジェチルアミ ン塩、ジエタノールアミン塩、イソプロピルアミン塩、 sec—ブチルァミン塩、シクロペン チルァミン塩、メダルミン塩、 N, N，—ジベンジルエチレンジァミン塩などが挙げられ る。
[0016] 本明細書中にお!、ては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある
1S 本発明には化合物の構造上生ずる総ての光学異性体等の異性体および異性体 混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性 体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、分子内に不斉のスルホキシド 基を有し、光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては これらに限定されず、いずれもが含まれる。
発明の効果
[0017] 式（Z)
[化 3]
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rl、 R2、 R3、 R4および R5は、前述と同意義を示す。）の化合物の生成を抑 えつつ、化合物 (Y)を効率よく化合物 (X)に変換することができるので、化合物 (X) 、すなわち、 2— [ (ピリジン一 2—ィル)メチルスルフィエル] 1H—ベンズイミダゾー ル誘導体を製造する方法として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 本発明の製造方法および回収方法において、（1)の操作で使用する水と混和しな い溶剤としては、原料化合物をある程度溶解することができ、かつ、本反応を阻害し ない限り、特に制限はないが、好適には、例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、四塩 化炭素、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、あるいは、ベンゼン、トルエン 、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸ェチル、炭酸ジメチル、炭 酸ジェチルのようなエステル類、ペンタン、へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水 素類力 選択される 1種の溶剤と、メタノール、エタノールのようなアルコール類から 選択される 1種の溶剤とからなる混合溶剤を使用することができ、より好適には、トル ェン、キシレン、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、炭酸ジ ェチルおよびへキサン力 選択される 1種の溶剤とメタノールおよびエタノール力 か ら選択される 1種の溶剤との混合溶剤またはジクロロメタンであり、さらに好適には、酢 酸メチル、酢酸ェチル、炭酸ジメチル、炭酸ジェチルおよびへキサンカゝら選択される
1種の溶剤とメタノールおよびエタノール力 力 選択される 1種の溶剤との混合溶剤 またはジクロロメタンであり、最も好適には、ジクロロメタンである。
[0019] 本発明の製造方法および回収方法において、（1)および/または（3)の操作におい て使用する酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、 t プチルノヽイド口パーォキシド、 過酸化べンゾィル、 m クロ口過安息香酸、モノ過フタル酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過 マンガン酸カリウム、 1, 3 ジブ口モー 5, 5 ジメチルヒダントイン、 2—ハイド口パー ォキシへキサフルオロー 2—プロパノール、ョードシルベンゼン、ァセトァセチル酸マ ンガン (111)、酸素、オゾン、四酸化ルテニウム、亜塩素酸、亜臭素酸ナトリウム、過ホウ 素酸、過ヨウ素酸、ァシルナイトレート類、ジメチルジォキシラン類、 2— -トロベンゼ ンスルフィエルクロリド Z超酸化カリウム、セシウムアンモ-ゥムナイトレート、 N—スル ホ -ルォキサジリジン類、チタン（IV)イソプロポキシドと D または L—酒石酸ジェチ ルの組み合わせ、過炭酸ナトリウムとモリブデン酸アンモ-ゥムの組み合わせ、 tーブ チルハイド口パーォキシドと五酸化バナジウムの組み合わせ、 t ブチルハイド口パー ォキシドとバナジル ·ビス ァセチルァセトネートの組み合わせ、 t ブチルハイドロパ ーォキシドとメタバナジン酸ナトリウム (NaVO )の組み合わせなどを挙げることができる
3
1S 好適には、 m—クロ口過安息香酸である。
[0020] 本発明の製造方法および回収方法において、（1)の操作で使用する酸化剤の使 用量は、原料ィ匕合物 (Y)に対し、好適には、 1当量より少ない当量であり、より好適に ίま、 0. 3な! /、し 0. 8当量であり、特に好適に ίま、 0. 4な! /、し 0. 7当量である。
[0021] 本発明の製造方法および回収方法において、（3)の操作で使用する酸化剤の使 用量は、有機層 (Α2)に含まれる原料化合物 (Υ)に対し、好適には、 1当量より少な い当量であり、より好適には、 0. 3ないし 0. 8当量であり、特に好適には、 0. 4ないし 0. 7当量である。 [0022] 本発明の製造方法および回収方法において、反応温度は、溶剤、原料化合物、酸 ィ匕剤等により異なる力 通常、—50ないし 0°Cであり、好適には、— 30ないし— 10°C である。
[0023] 本発明の製造方法および回収方法において、反応時間は、溶剤、原料化合物、酸 ィ匕剤、反応温度等により異なる力 通常、 30分ないし 6時間であり、好適には、 1ない し 2時間である。
[0024] 本発明の製造方法および回収方法において、操作 (2)において使用するアルカリ 水溶液は、 ρΗが 11. 5以上の状態を作ることができるものであって、当分野において 通常使用されるものであれば、特に限定はないが、水酸ィ匕ナトリウム水溶液または水 酸ィ匕カリウム水溶液が好適であり、特に水酸ィ匕ナトリウム水溶液が好適である。
[0025] 操作（2)における pHは、 11. 5以上であればよぐ好適には、 pH13以上である。
[0026] 化合物 (X)の単離は、例えば、以下のようにして行うことができる。
すなわち、
操作 (4)：操作（3)で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、 pH13以上で 、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層 (A2)および水層 (B2)を分離する、 操作 (5)：水層（B1)と水層（B2)を合わせて水層（B3)を得る、
操作 (6)：水層（B3)に有機溶剤（例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭 素、ジクロロェタンのようなハロゲンィ匕炭化水素類、特にジクロロメタン）を加え、激しく 撹拌または激しく振とう後、静置し、有機層を分離して水層 (B4)を得、
操作（7)：水層（B4)に緩衝水溶液 (例えば、酢酸アンモ-ゥム水溶液)および同有 機溶剤を加え、 pHが 10. 0- 10. 5の状態で、激しく撹拌または激しく振とう後、静置 し、分離して有機層 (A3)と水層 (B5)を得、
操作 (8)：水層 (B5)に同有機溶剤を加え、激しく撹拌または激しく振とう後静置し、 分離して有機層 (A4)を得、これを有機層 (A3)と合わせ、さらに水または重曹水を 加え、激しく撹拌または激しく振とう後、静置し、水層を除去して得られる有機層 (A5 )を濃縮する力、有機層（A5)に約 1当量の水酸ィ匕ナトリウムのようなアルカリ金属水 酸化物を加えて、濃縮することにより得られる。
[0027] なお、必要に応じ、操作（2)で得られる有機層（A1)に、水を加え、振とうまたは撹 拌した後、静置して、得られる有機層 (Ala)を、操作 (3)の有機層 (A1)の代わり〖こ 使用してちょい。
[0028] 上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種 クロマトグラフィー法等を実施することができる。
[0029] 再結晶法にお 、ては、目的化合物と反応しな!、単一溶剤または複数の混合溶剤を 用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一 または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水などで 冷却する力または室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出さ せることができる。
[0030] また、本発明に係る化合物（1)について得られる光学異性体は、通常の分離手段 、例えば、再結晶、ジァステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（ 例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等） を用いることにより精製し、単離することができる。
[0031] 本発明の製造方法により得られる化合物（1)を用いて、例えば、米国特許公報 5, 045, 552号、欧州公開 EP1, 000, 943等に記載された方法により、医薬として有 用な 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2—ィル }メチルスルフ ィニル] - 1H—ベンズイミダゾール 'ナトリウム塩を製造することができる。
[実施例]
[0032] 以下に、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。但し、これらの記載は、例 示的なものであって、本発明は、如何なる場合もこれらに限定されるものではない。 下記において使用される略号の意味は、以下の通りである：
mcpba :メタクロ口過安息香酸、
TLC：薄層クロマトグラフィー、
HPLC：高速液体クロマトグラフィー。
[0033] (実施例 1)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 9. 02g (36. 7mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少し ずつ加えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 8. 39gを水 160mlで溶 解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水 5 Omlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純度） 4 . 51g (18. 3mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。次いで、水 酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 36gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水 層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67mlで 2回洗 浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 23. 6gを水 132mlで溶解)投入 し、ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗浄後、減 圧濃縮し、アセトン 277mlで結晶化、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ )—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H ベンズイミダゾール 16 . 95gを得た。粗体をアセトン 23 lmlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2- [{4- (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2—ィル }メチルスルフィ二 ル]— 1H—ベンズイミダゾール 15. 98gを得た。（HPLC純度 99. 7 %、収率 60. 6 %)
(実施例 2)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 10. 83g (44. lmmol)を内温が— 15°Cを超えないように少 しずつ加えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 8. 39gを水 160mlで溶 解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水 5 Omlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純度） 4 . 33g (17. 6mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。次いで、水 酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 36gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水 層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67mlで 2回洗 浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 23. 6gを水 132mlで溶解)投入 後、ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗浄後、減 圧濃縮しアセトン 277mlで結晶化、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） —3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H ベンズイミダゾール 19. 06gを得た。粗体をアセトン 23 lmlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2 — [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル ]— 1H ベンズイミダゾール 18. 02gを得た。（HPLC純度 99. 5%、収率 68. 3%) [0035] (実施例 3)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 12. 6g (51. 3mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少し ずつ加えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 8. 39gを水 160mlで溶 解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水 5 Omlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純度） 3 . 79g (15. 4mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。次いで、水 酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 36gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水 層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67mlで 2回洗 浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 23. 6gを水 132mlで溶解)投入 後ジクロロメタン 66mlで 2回抽出する。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗浄後、減 圧濃縮しアセトン 277mlで結晶化、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） —3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール 20. 44gを得た。粗体をアセトン 23 lmlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2 — [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル ]— 1H ベンズイミダゾール 19. 36gを得た。（HPLC純度 99. 2%、収率 73. 4%) [0036] (実施例 4)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 9. 02g (36. 7mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少し ずつ加えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 8. 39gを水 160mlで溶 解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水 5 Omlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純度） 3 . 61g (14. 7mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。次いで、水 酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 36gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水 層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67mlで 2回洗 浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 24. 3gを水 132mlで溶解)投入 後ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗浄後、減圧 濃縮しアセトン 277mlで結晶ィ匕、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） - 3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H ベンズイミダゾール 16. 2 4gを得た。粗体をアセトン 23 lmlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル] — 1H ベンズイミダゾール 15. 34gを得た。（HPLC純度 99. 7%、収率 58. 2%) [0037] (実施例 5)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 10. 83g (44. lmmol)を内温が— 15°Cを超えないように少 しずつ加えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 8. 39gを水 160mlで溶 解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水 5 Omlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純度） 4 . 33g (17. 6mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。次いで、水 酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 36gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水 層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67mlで 2回洗 浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 17. Ogを水 132mlで溶解)投入 後、ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗浄後、減 圧濃縮しアセトン 277mlで結晶化、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） —3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H ベンズイミダゾール 15. 92gを得た。粗体をアセトン 23 lmlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2 — [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル ]— 1H ベンズイミダゾール 15. 06gを得た。（HPLC純度 99. 8%、収率 57. 1%) [0038] (実施例 6)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 10. 83g (44. lmmol)を内温が— 15°Cを超えないように少 しずつ加えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 8. 39gを水 160mlで溶 解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水 5 Omlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純度） 4 . 33g (17. 6mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後、水 酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 36gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水 層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67mlで 2回洗 浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 28. 3gを水 132mlで溶解)投入 後、ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗浄後、減 圧濃縮しアセトン 277mlで結晶化、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） —3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H ベンズイミダゾール 19. 59gを得た。粗体をアセトン 23 lmlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2 — [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル ]— 1H ベンズイミダゾール 18. 66gを得た。（HPLC純度 99. 4%、収率 70. 7%) (実施例 7)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 12. 6g (51. 3mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少し ずつ加えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 8. 39gを水 160mlで溶 解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水 5 Omlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純度） 3 . 79g (15. 4mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。次いで、水 酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 36gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水 層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67mlで 2回洗 浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 28. 3gを水 132mlで溶解)投入 後、ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗浄後、減 圧濃縮しアセトン 277mlで結晶化、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） —3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H ベンズイミダゾール 21. 18gを得た。粗体をアセトン 23 lmlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2 — [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル ]— 1H ベンズイミダゾール 20. 06gを得た。（HPLC純度 99. 3%、収率 76. 0%) [0040] (実施例 8)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 9. 02g (36. 7mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少し ずつ加えた。投入後、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 8. 39gを水 160mlで溶 解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水 5 Omlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純度） 4 . 51g (18. 3mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後、水 酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 36gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水 層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67mlで 2回洗 浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 17. Ogを水 132mlで溶解)投入 後、ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗浄後、減 圧濃縮しアセトン 277mlで結晶化、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） —3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H—ベンズイミダゾール 11. 40gを得た。粗体をアセトン 23 lmlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2 — [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル ]— 1H ベンズイミダゾール 10. 29gを得た。（HPLC純度 99. 9 %、収率 39. 0% )
[0041] (実施例 9)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 9. 02g (36. 7mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少し ずつ加えた。投入後、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 8. 39gを水 160mlで溶 解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水 5 Omlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純度） 3 . 61g (14. 7mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入後、水 酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 36gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水 層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67mlで 2回洗 浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 17. Ogを水 132mlで溶解)投入 後ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗浄後、減圧 濃縮しアセトン 277mlで結晶ィ匕、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） - 3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H ベンズイミダゾール 8. 50 gを得た。粗体をアセトン 23 lmlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2— [ {4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]― 1H ベンズイミダゾール 7. 38gを得た。（HPLC純度 99. 9%、収率 28. 0%) (実施例 10)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 10. 83g (44. lmmol)を内温が— 15°Cを超えないように少 しずつ加えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 5. 87gを水 160mlで溶 解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水 5 Omlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純度） 4 . 33g (17. 6mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。次いで、水 酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 2. 35gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水 層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67mlで 2回洗 浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 23. 6gを水 132mlで溶解)投入 後ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗浄後、減圧 濃縮しアセトン 277mlで結晶ィ匕、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） - 3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H ベンズイミダゾール 19. 6 5gを得た。粗体をアセトン 23 lmlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル] — 1H ベンズイミダゾール 18. 59gを得た。（HPLC純度 99. 4%、収率 70. 5%) [0043] (実施例 11)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 10. 83g (44. lmmol)を内温が— 15°Cを超えないように少 しずつ加えた。投入後、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 11. 74gを水 160mlで 溶解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を 水 50mlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純 度） 4. 33g (17. 6mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入 後、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 4. 70gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静 置し、水層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67ml で 2回洗浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 23. 6gを水 132mlで溶 解)投入後、ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗 浄後、減圧濃縮しアセトン 277mlで結晶ィ匕、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロ ポキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H ベンズイミダゾ ール 5. 81gを得た。粗体をアセトン 23 lmlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再 結晶品 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2—ィル }メチルス ルフィ -ル] 1H べンズイミダゾール 4. 65gを得た。（HPLC純度 99. 9%、収率 17. 6%)
[0044] (実施例 12)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 12. 6g (51. 3mmol)を内温が— 15°Cを超えないように少し ずつ加えた。次いで、投入後水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 5. 87gを水 160m 1で溶解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層 を水 50mlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純 度） 3. 79g (15. 4mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。投入 後、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 2. 35gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静 置し、水層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67ml で 2回洗浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 28. 3gを水 132mlで溶 解)投入後、ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗 浄後、減圧濃縮しアセトン 277mlで結晶ィ匕、濾過し、粗体 2— [ {4— (3—メトキシプロ ポキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H ベンズイミダゾ ール 21. 48gを得た。粗体をアセトン 23 lmlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再 結晶品 2— [ {4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2—ィル }メチルス ルフィ -ル] 1H ベンズイミダゾール 20. 38gを得た。（HPLC純度 99. 3%、収 率 77. 2%)
[0045] (実施例 13)
2 - [ {4 - (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 10. 83g (44. lmmol)を内温が— 15°Cを超えないように少 しずつ加えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 8. 39gを水 160mlで溶 解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水 5 Omlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純度） 4 . 33g ( 17. 6mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。次いで、水 酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 36gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水 層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67mlで 2回洗 浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 23. 6gを水 132mlで溶解)投入 後ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗浄後、減圧 濃縮し得られた粗 2— [ {4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2—ィル }メチルスルフィエル] 1H べンズイミダゾールの半分量を用いて、アセトン 88ml で結晶化、濾過し、粗体 2— [ {4— (3—メトキシプロポキシ）—3—メチルピリジン— 2 —ィル }メチルスルフィエル]— 1H ベンズイミダゾール 9. 83gを得た。粗体をァセト ン 75. 5mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2— [ {4一（3—メトキシプ ロポキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H—ベンズイミダ ゾール 9. 32gを得た。（HPLC純度 99. 5%、収率 70. 6%)
[0046] (実施例 14) 2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタンに溶解後冷却して、 mcpba (70. 2%純度） 10. 83g (44. lmmol)を内温が— 15°Cを超えないように少 しずつ加えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 8. 39gを水 160mlで溶 解)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分離したジクロロメタン層を水 5 Omlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、再び mcpba (70. 2%純度） 4 . 33g (17. 6mmol)を内温が 15°Cを超えないように少しずつ加えた。次いで、水 酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 36gを水 63mlで溶解)を加え、撹拌静置し、水 層（水層— 2)を分離した。水層— 1と水層— 2を合わせ、ジクロロメタン 67mlで 2回洗 浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 23. 6gを水 132mlで溶解)投入 後、ジクロロメタン 66mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 85mlで 2回洗浄後、減 圧濃縮し得られた粗 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン一 2—ィ ル}メチルスルフィエル] 1H べンズイミダゾールの半分量を用いて、アセトン 151 mlで結晶化、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン —2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H ベンズイミダゾール 9. 47gを得た。粗体をァ セトン 126mlで溶解、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2— [{4— (3—メトキシ プロポキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H—ベンズイミ ダゾール 8. 92gを得た。（HPLC純度 99. 5%、収率 67. 6%)
(実施例 15)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 25. 2g (73. 4mmol)をジクロロメタン 301. 39gに溶解後 冷却して、 mcpba (70%純度） 10. 96g (44. 5mmol)を、 27〜― 23。Cで少しず つ加えた。次いで、 20〜30°Cで、水酸化ナトリウム水（水酸化ナトリウム 8. 39gを水 7 6. lgで溶解)および水 (84g)を加え、撹拌静置し、水層（水層 1)を分離した。分 離したジクロロメタン層を水 50mlで 2回洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、ジ クロロメタン 41. 24gおよび mcpba (70%純度） 4. 39g (17. 8mmol)を、 24〜― 26. 5°Cで少しずつ加えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 36gを 水 30gで溶解)および水 34gを加え、撹拌静置し、水層（水層— 2)を分離した。水層 1と水層 2を合わせ、ジクロロメタン 89gで 2回洗浄した。酢酸アンモ-ゥム水溶液 (酢酸アンモ-ゥム 23. 60gを水 132. 02gで溶解）投入し、ジクロロメタン 87. 80gで 1回、次いで、ジクロロメタン 33. 32gで 2回抽出した。これらを合わせたジクロロメタン 層を水 85gで 2回洗浄後、減圧濃縮し、温アセトン 219. l lgを加え、溶解し、そこへ 60mlの冷アセトンをカ卩えて、結晶化、濾過し、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロポキシ )—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H ベンズイミダゾール 16 . 95gを得た。粗体に温アセトン 182. 70gを加え、溶解し、そこへ 60mlの冷アセトン を加え、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2— [{4一（3—メトキシプロボキシ） 3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1H ベンズイミダゾール 16. 2 7gを得た。
(実施例 16)
2- [{4- (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルチオ]― 1H ベンズイミダゾール 80. 0g (232. 9mmol)をジクロロメタン（720ml)に溶解後 冷却して、 mcpba (70%純度） 34. 4g (139. 5mmol)を、 30〜一 25°Cで少しず つ加えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 24. 8gを水 223mlで溶解） および水 270mlを加え、撹拌静置し、水層（水層— 1)を分離した。分離したジクロロ メタン層を水 220mlで洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、ジクロロメタン 77m 1および mcpba (70%純度） 13. 8g (56. Ommol)を、 30〜― 25。Cで少しずつカロ えた。次いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 10. 2gを水 92mlで溶解)および 水 11 lmlを加え、撹拌静置し、水層（水層— 2)を分離した。分離したジクロロメタン層 を水 100mlで洗浄し、得られたジクロロメタン層を冷却し、ジクロロメタン 25mlおよび mcpba (70%純度） 5. 5g (22. 3mmol)を、 30〜一 25°Cで少しずつ加えた。次 いで、水酸ィ匕ナトリウム水（水酸ィ匕ナトリウム 3. 9gを水 35mlで溶解）および水 54mlを 加え、撹拌静置し、水層 (水層― 3)を分離した。
水層 1と水層 2と水層 3を合わせ、ジクロロメタン 240mlで 2回洗浄した。酢酸 アンモ-ゥム水溶液（酢酸アンモ-ゥム 87gを水 467mlで溶解）投入し、ジクロロメタ ン 240mlで 2回抽出した。ジクロロメタン層を水 350mlで 2回洗浄後、減圧濃縮し、温 アセトン 980mlを加え、溶解し、そこへ 207mlの冷アセトンをカ卩えて、結晶化、濾過し 、粗体 2— [{4— (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスル フィエル]— 1H ベンズイミダゾールを得た。粗体に温アセトン 817mlをカ卩え、溶解 し、そこへ 192mlの冷アセトンを加え、冷却後生じた結晶をろ別し、再結晶品 2— [{4 - (3—メトキシプロボキシ）—3—メチルピリジン— 2—ィル }メチルスルフィエル]— 1 H -ベンズイミダゾール 60gを得た。
産業上の利用可能性
2 [ (ピリジン 2 ィル)メチルスルホ -ル] 1H ベンズイミダゾール誘導体の 生成を抑えつつ、 2- [ (ピリジン 2—ィル)メチルチオ] 1H—べンズイミダゾール 誘導体を効率よく 2— [ (ピリジン— 2—ィル)メチルスルフィエル]― 1H—ベンズイミダ ゾール誘導体に変換することができるので、 2— [ (ピリジンー2—ィル)メチルスルフィ -ル] 1H—べンズイミダゾール誘導体を製造する方法として有用である。

Claims

請求の範囲 下記（1)から（3)の操作を含むことを特徴とする式 (X)またはそれらの塩 [化 1] (式中、 R1および R2は、同一または異なって、水素原子、メトキシ基またはジフルォ ロメトキシ基を示し、 R3は、メチル基またはメトキシ基を示し、 R4は、メトキシ基、 2, 2 , 2—トリフルォロエトキシ基または 3—メトキシプロポキシ基を示し、 R5は、水素原子 またはメチル基を示す。）を製造する方法：
(1)水と混和しない有機溶剤中、式 (Y)
[化 2]
Figure imgf000024_0002
(式中、 Rl、 R2、 R3、 R4および R5は、前述と同意義を示す。）の化合物に、酸化剤 を加えて反応し、反応混合物を得る、
(2) (1)で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、 pHが 11. 5以上の状態で 、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層 (A1)および水層 (B1)を分離する、
(3) (2)で得られる有機層 (A1)に酸化剤を加えて反応する。
[2] 請求項 1の操作（2)における pHが 13. 0以上である、請求項 1の製造方法。
[3] 酸化剤が、 m—クロ口過安息香酸である、請求項 1または 2のいずれか一項に記載 の製造方法。
[4] 操作（1)において使用する酸化剤の当量が、前記式 (Y)の化合物に対し、 0. 3な いし 0. 8である、請求項 1ないし 3のいずれか一項に記載の製造方法。
[5] 操作（1)において使用する酸化剤の当量が、前記式 (Y)の化合物に対し、 0. 4な いし 0. 7である、請求項 1ないし 3のいずれか一項に記載の製造方法。
[6] 操作 (3)において使用する酸化剤の当量が、有機層 (A1)中の前記式 (Y)の化合 物に対し、 0. 3ないし 0. 8である、請求項 1ないし 5のいずれか一項に記載の製造方 法。
[7] 操作 (3)において使用する酸化剤の当量が、有機層 (A1)中の前記式 (Y)の化合 物に対し、 0. 4ないし 0. 7である、請求項 1ないし 5のいずれか一項に記載の製造方 法。
[8] 水と混和しな ヽ有機溶剤が、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ィ ソプロピル、炭酸ジメチル、炭酸ジェチルおよびへキサンカゝら選択される 1種の溶剤と メタノールおよびエタノール力 選択される 1種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロ メタンである、請求項 1ないし 7のいずれか一項に記載の製造方法。
[9] 水と混和しな ヽ有機溶剤が、酢酸メチル、酢酸ェチル、炭酸ジメチル、炭酸ジェチ ルおよびへキサン力 選択される 1種の溶剤とメタノールおよびエタノール力 選択さ れる 1種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、請求項 1な!、し 7の 、ず れか一項に記載の製造方法。
[10] 水と混和しない有機溶剤力 ジクロロメタンである、請求項 1ないし 7のいずれか一 項に記載の製造方法。
[11] アルカリ水溶液が、水酸ィ匕ナトリウム水溶液または水酸ィ匕カリウム水溶液である、請 求項 1な!、し 10の 、ずれか一項に記載の製造方法。
[12] (1)R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4が 3—メトキシプロポキ シ基であり、 R5が水素であるか、
(2) R1がメトキシ基であり、 R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4カ^トキシ 基であり、 R5がメチル基であるか、
(3) R1がジフルォロメトキシ基であり、 R2が水素原子であり、 R3がメトキシ基であり、 R4力メトキシ基であり、 R5が水素原子であるか、または (4)R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4が 2, 2, 2—トリフルォ 口エトキシ基であり、 R5が水素原子である、請求項 1ないし 11のいずれか一項に記 載の製造方法。
[13] R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4がメトキシプロポキシ基で あり、 R5が水素である、請求項 1ないし 11のいずれか一項に記載の製造方法。
[14] 式 (Y)
[化 2]
Figure imgf000026_0001
(式中、 R1および R2は、同一または異なって、水素原子、メトキシ基またはジフルォ ロメトキシ基を示し、 R3は、メチル基またはメトキシ基を示し、 R4は、メトキシ基、 2, 2 , 2—トリフルォロエトキシ基または 3—メトキシプロポキシ基を示し、 R5は、水素原子 またはメチル基を示す。）の化合物に、酸化剤を反応して、式 (X)
[化 1]
Figure imgf000026_0002
(式中、 Rl、 R2、 R3、 R4および R5は、前述と同意義を示す。）の化合物を製造する 方法において、
下記（1)および（2)の操作を含むことを特徴とする、前記式 (Y)の化合物を回収す る方法：
(1)水と混和しない有機溶剤中、前記式 (Y)の化合物に、酸化剤を加えて反応し、 反応混合物を得る、 (2) (1)で得られる反応混合物に、アルカリ水溶液を加え、 pHが 11. 5以上の状態で 、振とうまたは撹拌した後、静置して、有機層 (A1)および水層 (B1)を分離する。
[15] 請求項 14の操作（2)における pHが 13. 0以上である、請求項 14の回収方法。
[16] 酸化剤が、 m—クロ口過安息香酸である、請求項 14または 15のいずれか一項に記 載の回収方法。
[17] 酸化剤の当量が、前記式 (Y)の化合物に対し、 0. 3ないし 0. 8である、請求項 14 な！、し 16の!、ずれか一項に記載の回収方法。
[18] 水と混和しな ヽ有機溶剤が、酢酸メチル、酢酸ェチル、炭酸ジメチル、炭酸ジェチ ルおよびへキサン力 選択される 1種の溶剤とメタノールおよびエタノール力 選択さ れる 1種の溶剤との混合溶剤あるいはジクロロメタンである、請求項 14な 、し 17の ヽ ずれか一項に記載の回収方法。
[19] 水と混和しない有機溶剤力 ジクロロメタンである、請求項 14ないし 17のいずれか 一項に記載の回収方法。
[20] アルカリ水溶液が、水酸ィ匕ナトリウム水溶液または水酸ィ匕カリウム水溶液である、請 求項 14ないし 19のいずれか一項に記載の回収方法。
[21] (1)R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4が 3—メトキシプロポキ シ基であり、 R5が水素であるか、
(2) R1がメトキシ基であり、 R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4カ^トキシ 基であり、 R5がメチル基であるか、
(3) R1がジフルォロメトキシ基であり、 R2が水素原子であり、 R3がメトキシ基であり、 R4力メトキシ基であり、 R5が水素原子であるか、または
(4) R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4が 2, 2, 2—トリフルォ 口エトキシ基であり、 R5が水素原子である、請求項 14ないし 20のいずれか一項に記 載の回収方法。
[22] R1および R2が水素原子であり、 R3がメチル基であり、 R4がメトキシプロポキシ基 であり、 R5が水素である、請求項 14ないし 20のいずれか一項に記載の回収方法。
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