WO2005123687A1 - Substituierte tetrahydro-2h-isochinolin-1-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament - Google Patents

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Herman Schreuder
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Definitions

  • the invention relates to compounds according to the general formula (I), the definitions of the substituents R1, R2, Ar and X being listed in the text below, and to their physiologically tolerable salts, processes for the preparation of these compounds and their use as medicaments.
  • PARP poly (ADP-ribose) polymerase
  • Poly (adenosine 5'-diphosphatribose) polymerase (Poly (ADP-ribose) polymerase, PARP], also known as poly (ADP-ribose) synthetase (PARS), is a chromatin-bound nuclear enzyme of eukaryotic cells that is associated with there is approximately 2 x 10 5 molecules per nucleus. PARP plays according to the youngest
  • the poly (ADP-ribose) polymerase occurs in all eukaryotic organisms with the exception of yeast and is part of the genome monitoring network for the protection of genetic information against genotoxic influences. DNA damage induce the enzymatic activity of the poly (ADP-ribose) polymerase, which under physiological conditions leads to the repair of the DNA errors recognized by the enzyme. Under pathological circumstances, however, the poly (ADP-ribose) polymerase can be strongly activated by radical oxygen species - such as ischemia, hypoxia, reperfusion or
  • PARP inhibitors bring about morphological and functional improvements not only in acute myocardial infarction (J. Bowes et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 359, 143-150; L Liaudet et al., Br J. Pharmacol., 2001, 133.1424 to 1430;.... N. Wayman et al, Eur J Pharmacol, 2001, 430, 93-100) but also in chronic heart failure are significantly below PARP inhibitor treatment improved heart performance (P. Pacher, J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 40, 1006-1016).
  • isoquinolinone derivatives as PARP inhibitors is described for example in WO 02/090334.
  • the isoquinolinone derivatives described therein are based, without exception, on a basic structure in which the second ring of the bicyclus (with the carbon atoms 5, 6, 7 and 8) is present as an aromatic, while the ring of the bicyclus which has the amide group is optionally in the 3 and 4 positions can be hydrogenated.
  • the isoquinolinone derivatives disclosed in EP-A 0 355 750 are based on the same aromatic backbone and can also be used as PARP inhibitors.
  • a large number of PARP inhibitors can be derived from the general formula (I) disclosed in WO 99/11624. Among other things, it discloses a tetrahydro-2H-isoquinolin-1-one derivative which has an aminoethyl substituent in position 4. Furthermore, in formula (I) the radical R 6 can also be aryl, it not being mentioned that this aryl radical may have further substituents. An aryl radical for R 6 is specifically described in WO 99/11624 only for examples in which the ring of the basic structure defined via Y is both unsaturated and has heteroatoms.
  • the object of the present invention is therefore to provide new compounds which have an inhibitory effect on PARP.
  • X is a single bond, O, S, NH or N (C 1 -C 3 alkyl); R1 is hydrogen, fluorine, chlorine, -CN, methoxy, -OCF 3 or C ⁇ . -C 3 alkyl optionally substituted with hydroxy, chlorine, methoxy or one, two or three fluorine atoms;
  • R2 is hydrogen, fluorine, -CN, hydroxy, methoxy, -OCF 3> -NH 2 , -NH (C- ⁇ -C 3 -alkyl), -N (C- ⁇ .-C 3 -alkyl) 2 or C ⁇ -C 3 alkyl optionally substituted with hydroxy, chlorine, methoxy or one, two or three fluorine atoms;
  • R4 and R5 are independently selected from the group consisting of: hydrogen; unsubstituted or at least monosubstituted.es d-Cio-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, the substituents being selected from the group consisting of: aryl, heteroaryl, heterocyclyl , -O-aryl, fluorine, chlorine, bromine, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -CN, -C (O) R8, -NHC (O) (C 1 -C 3 alkyl), - NH 2 , hydroxy, CC 6 alkyl, CrC 3 alkoxy, -NH (-C-C 3 alkyl), -N (CC 3 alkyl) 2 , -NH-aryl, -NH-heteroaryl, -NH-C (O) - Hetero
  • -C 3 alkyl 2, at least monosubstitu be; or R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form unsubstituted or at least monosubstituted heterocyclyl, where the substituents are selected from the group consisting of: aryl, heteroaryl, heterocyclyl, oxo, fluorine, chlorine, bromine, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -CN, - C (O) R8, -NHC ( O) (dC 3 -alkyl), -NH 2 , hydroxy, -C-C 3 -alkyl, C r C 3 -alkoxy, - NH (CC 3 -alkyl), -N (C 1 -C 3 -alkyl) 2 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 (C 1 -C 3 alkyl) and -NH-SO 2 (d- C 3 alkyl), and of these substituents
  • R6 is unsubstituted or at least monosubstituted dC 6 alkyl, phenyl, heteroaryl or heterocyclyl, where the substituents are selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, bromine, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -CN, - C (O) R8, -NHC (O) (C 1 -C 3 alkyl), -NH 2 , hydroxy, CC 3 alkyl, dC 3 alkoxy, -O- heteroaryl, -O -Aryl, -NH (CC 3 -alkyl), -N (C 1 -C 3 -alkyl) 2 , -SO 2 NH 2 , -SO 2 (CC 3 - alkyl) and -NH-SO 2 (CC 3 - alkyl), and aryl, heterocyclyl and heteroaryl fragments of these substituents
  • R7 is selected from the group consisting of: hydrogen; unsubstituted or at least monosubstituted C 1 -C 6 alkyl, phenyl and heteroaryl, the substituents being selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, bromine, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -CN, -C ( O) R8, -NHC ( ⁇ CrC 3 -alkyl), - NH 2 , hydroxy, dC 3 -alkyl, CC 3 -alkoxy, -NH (CC 3 -alkyl), -N (C 1 -C 3 -alkyl) 2 , - SO 2 NH 2 , -SO 2 (CC 3 alkyl) and -NH-SO 2 (dC 3 alkyl);
  • R8 is d-Cs-alkoxy, -O-phenyl, dC 3 -alkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 3 -alkyl), -N (dC 3 -alkyl) 2 or phenyl, and the above phenyl fragments can in turn be combined with fluorine, chlorine, bromine, oxo, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -CN, aryl, heteroaryl, -NHC (O) (C 1 -C 3 alkyl) , -COOH, hydroxy, dC 3 -alkyl, dC 3 -alkoxy, -SO 2 NH 2 , -S ⁇ 2 NH (dC 3 -alkyl), -SO 2 N (CrC 3 -alkyl) 2, -C (O) NH 2 , -C (O) NH (dC 3 alkyl), -C
  • R9 is selected from the group consisting of: hydrogen; unsubstituted or at least monosubstituted dC 6 alkyl and phenyl, where the substituents are selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, bromine, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -CN, - C (O) R8, -NHC (O) (CC 3 -alkyl), dC 3 -alkyl, dC 3 -alkoxy, -NH (dC 3 -alkyl), - N (d-C3-alkyl) 2> -SO 2 NH 2 , -SO 2 (dC 3 alkyl) and -NH-SO 2 (CrC 3 alkyl), and of these substituents aryl, heterocyclyl and heteroaryl can in turn with fluorine, chlorine, bromine, CrC 3 alkyl or C ⁇ -C 3 al
  • Ar is unsubstituted or at least monosubstituted aryl or heteroaryl, the substituents being selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, bromine, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -CN, -C (O) R8, -NH 2 , -NHC (O) (dC 6 -alkyl), hydroxy, dC 6 -AlkyI, dC 6 -alkoxy, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -OC (O) -, - CH 2 -C (O) - O-, -CH 2 -NH-C (O) -, -CH 2 -N (CH 3 ) -C (O) -, -CH 2 -C (O) -NH- , -NH (dC 6 -alkyl), - N (CrC 6 -alkyl) 2 , -SO
  • Heteroaryl is a 5 to 10-membered, aromatic, mono- or bicyclic
  • Aryl is a 5 to 10-membered, aromatic, mono- or bicyclic;
  • Heterocyclyl is a 5 to 10-membered, non-aromatic, mono- or bicyclic heterocycle which contains one or more heteroatoms selected from N, O and S;
  • Ar is not unsubstituted phenyl.
  • the tetrahydro-2H-isoquinolin-1-one derivatives according to formula (I) differ in an advantageous manner from already known PARP inhibitors based on isoquinolin-1-one because, on the one hand, the second ring of the isoquinolinone skeleton in hydrogenated form is present and, on the other hand, an aryl or heteroaryl substituent is present on the isoquinolinone backbone in position 4 either directly or via the linker X.
  • Most of the previously known PARP inhibitors based on isoquinolin-1-one have (almost) planar, aromatic backbones. Many of these planar PARP inhibitors can have DNA-binding or DNA-intercalating properties that are responsible for the suboptimal safety profile (cf.
  • a substituent for example aryl
  • a substituent can be unsubstituted or at least monosubstituted with a group of further substituents, for example CrC ⁇ -alkyl, dC 6 -alkoxy, halogen, etc., in the above definitions for compounds of the formula (I), the same applies to those Cases where a
  • aryl can be doubly substituted with ethyl
  • aryl can be monosubstituted with methyl and ethoxy
  • aryl can be monosubstituted with ethyl and fluorine
  • aryl can be doubly substituted with methoxy, etc.
  • Alkyl residues can be either linear or branched, acyclic or cyclic. This also applies if they are part of another group such as, for example, alkoxy groups (Ci-C-io-alkyl-O-), alkoxycarbonyl groups or amino groups or if they are substituted.
  • alkyl groups are: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl. This includes both the n-isomers of these radicals and isopropyl, isobutyl, isopentyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl, 3,3-dimethylbutyl, etc.
  • alkyl also includes alkyl radicals which are unsubstituted or optionally with one or several other radicals are substituted, for example 1, 2, 3 or 4 identical or different radicals, such as aryl, heteroaryl, alkoxy or halogen. The additional substituents can occur in any position of the alkyl radical.
  • alkyl also includes cycloalkyl and cycloalkyl-alkyl- (alkyl, which in turn is substituted by cycloalkyl), where cycloalkyl has at least 3 carbon atoms.
  • cycloalkyl radicals are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and cyclodecyl. If appropriate, it can also be polycyclic ring systems, such as decalinyl, norbornanyl, bornanyl or adamantanyl.
  • the cycloalkyl radicals can be unsubstituted or optionally substituted with one or more further radicals, as exemplified above for the alkyl radicals.
  • alkenyl and alkynyl groups are: vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), 2-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-methyl-2-butenyl, ethynyl, 2-propynyl (propargyl), 2-butynyl or 3-butynyl.
  • alkenyl here explicitly also includes cycloalkenyl radicals and cycloalkenyl-alkyl radicals (alkyl which is substituted by cycloalkenyl) which contain at least three carbon atoms.
  • Examples of cycloalkenyl are: cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • the alkenyl residues can be one to three conjugated or non-conjugated
  • Double bonds (including alk-dienyl and alk-trienyl radicals), preferably have a double bond in a straight or branched chain, the same applies to alkynyl radicals for the triple bonds.
  • the alkenyl and alkynyl radicals can be unsubstituted or optionally substituted with one or more further radicals, as exemplified above for the alkyl radicals.
  • the abovementioned aryl, heteroaryl and heterocyclyl radicals can both be unsubstituted or have one or more, for example 1, 2, 3 or 4 further, of the abovementioned substituents in any position.
  • substituents in monosubstituted phenyl radicals the substituent in the 2, 3 or 4 position
  • disubstituted phenyl radicals the substituents in the 2,3-position, 2,4-position, 2,5-position, 2,6-position, 3, 4-position or 3.5-position his.
  • the substituents can be in the 2,3,4-position, 2,3,5-position, 2,3,6-position, 2,4,5-position, 2,4,6-position or 3rd , 4,5-position.
  • the substituents can be in the 2,3,4,5-position, the 2,3,4,6-position or in the 2,3,5,6-position.
  • divalent radicals such as phenylene, naphthylene or heteroarylene.
  • divalent radicals fragments
  • phenylene residues this can be in the 1,2-position (ortho-phenylene), 1,3-position (meta-phenylene) or 1,4-position (para-phenylene).
  • a divalent radical derived from a 6-membered aromatic having a heteroatom, such as pyridine can be a 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3, 5-pyridinediyl radical.
  • the present invention also includes all positional isomers, i.e.
  • the compound in which one adjacent group is in position 2 and the other adjacent group in position 3 is the same as the compound in which the one adjacent group is in Position 3 and the other neighboring group is in position 2, includes.
  • heteroaryl residues, heteroarylene residues, heterotrocyclyl residues and heterocyclylene residues and rings which are formed by two groups bonded to nitrogen are preferably derived from fully saturated, partially or completely unsaturated heterocycles (ie heterocycloalkanes, heterocycloalkenes), the heteroaromatics , Contain 3 or 4 heteroatoms, which can be both different and the same. They are preferably derived from heterocycles which contain 1, 2 or 3, particularly preferably 1 or 2, heteroatoms, which can be the same or different.
  • the heterocycles are mono- or polycyclic, for example monocyclic, bicyclic or tricyclic. They are preferably monocyclic or bicyclic.
  • They are preferably 5-membered, 6-membered or 7-membered rings, particularly preferably 5-membered or 6-membered rings.
  • 5-membered or 6-membered rings particularly preferably 5-membered or 6-membered rings.
  • polycyclic heterocycles with 2 or more heteroatoms these can all occur in the same ring or be distributed over several rings.
  • heteroaryl denotes residues which are derived from monocyclic or bicyclic, aromatic heterocycles.
  • each of the aforementioned heteroaryls for the second ring also includes the saturated form (perhydroform) or the partially unsaturated form (for example the dihydroform or tetrahydroform) or the maximally unsaturated (non-aromatic) form , provided the respective forms are known and stable.
  • heteroaryl thus also includes, for example, bicyclic radicals in which both rings are aromatic and bicyclic radicals in which only one ring is aromatic.
  • heteroaryl examples include 3H-indolinyl, 2 (1 H) -quinolinonyl, 4-oxo-1, 4-dihydroquinolinyl, 2H-1-oxoisoquinolyl, 1, 2-dihydroquinolinyl, 3,4-dihydroquinolinyl, 1, 2- Dihydroisoquinolinyl, 3,4-dihydroisoquinolinyl, chromonyl, chromanyl, 1, 3-benzodioxolyl, oxindolyl, 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 1, 2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 5,6-dihydroquinolyl, 5,6- Dihydroisoquinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl or 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolyl.
  • heterocyclyl denotes residues which are derived from monocyclic or bicyclic, non-aromatic heterocycles.
  • Non-aromatic heterocycles are understood below to mean, in particular, heterocycloalkanes (fully saturated heterocycles) and heterocycloalkenes (partially unsaturated heterocycles).
  • heterocycloalkenes compounds with two or more double bonds are also included, which can optionally also be conjugated to one another.
  • heterocyclyl examples include: pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, 1, 3-dioxolanyl, 1, 4-dioxinyl, pyranyl , Tetrahydro-1, 3-oxazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1, 2-thiazinyl, 1, 3-thiazinyl, 1, 4-thiazinyl, azepinyl, 1, 2-diazepinyl, 1, 3-diazepinyl, 1, 4-diazepinyl , 1, 3-oxazepinyl, 1, 3-thiazepinyl, azepanyl, 2-oxo-azepanyl, 1,
  • Substituents derived from these heterocycles can be linked via any suitable carbon atom and can be provided with further substituents.
  • Residues derived from nitrogen-containing heterocycles can have a hydrogen atom or another substituent on the corresponding nitrogen atom. Examples include pyrrole, imidazole, pyrrolidine, morpholine, piperazine residues, etc. These nitrogen-containing heterocyclic residues can also be attached via the ring nitrogen atom, especially if the corresponding heterocyclic residue is attached to a carbon atom.
  • a thienyl radical can be present as 2-thienyl or 3-thienyl, a piperidinyl radical as 1-piperidinyl (piperidino), 2-piperidinyl, 3-piperidinyl or 4-piperidinyl.
  • Suitable nitrogen-containing heterocycles can also be present as N-oxides or as quaternary salts which have a counterion which is derived from a physiologically acceptable acid.
  • pyridyl radicals can be present as pyridine N-oxides.
  • Suitable sulfur-containing heterocycles can also be present as S-oxide or SS-dioxide.
  • aryl denotes radicals which are derived from monocyclic or bicyclic aromatics which do not contain ring heteroatoms. If it is not a monocyclic system, the term aryl for the second ring is also the saturated form (perhydroform) or the partially unsaturated form (for example the dihydroform or tetrahydroform), provided the respective forms are known and stable. In the present invention, the term aryl also includes, for example, bicyclic radicals in which both rings are aromatic and bicyclic radicals in which only one ring is aromatic.
  • aryl examples include: phenyl, naphthyl, indanyl, 1, 2-dihydronaphthenyl, 1, 4-dihydronaphthenyl, indenyl or 1, 2,3 ⁇ 4-tetrahydronaphthyl.
  • Arylalkyl such as aryl- (CC 6 -alkyl) -
  • an alkyl radical such as dC 6 -alkyl
  • Heteroarylalkyl such as heteroaryl- (CC 6 -alkyl) -
  • an alkyl radical such as CrC ⁇ -alkyl
  • Heteroaryl is substituted.
  • Heterocyclylalkyl such as heterocyclyl- (dC 6 -alkyl) -
  • an alkyl radical such as d-G ⁇ -alkyl! Is in turn substituted by a heterocyclyl radical.
  • bivalent substituents are defined in the present invention in which the two free valences are not on the (carbon) atom, such as, for example, -CH2-CH2-CH 2 - (propylene) or -CH -OC (O) - in the case of Ar, this means that this bivalent substituent with both free valences is bound to the same radical (for example Ar) and thereby the formation of a
  • the bivalent substituent is usually bonded to different atoms of the corresponding radical, but, if this is possible, can optionally also be bonded to the same atom of the radical with the two free valences.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, is preferably fluorine, chlorine or bromine, is particularly preferably fluorine or chlorine.
  • the present invention includes all stereo-isomeric forms of compounds according to formula (I). Asymmetric carbon atoms in compounds according to formula (I) can independently of one another have S configurations or R configurations.
  • the invention includes all possible enantiomers and diastereomers and mixtures of two or more stereo isomers, for example mixtures of enantiomers and / or diastereomers, in all amounts and ratios.
  • compounds of the present invention that exist as enantiomers can be in pure enantiomeric form, both as right-handed and left-handed antipodes, in the form of racemates and in the form of mixtures of the two enantiomers in all ratios.
  • cis / trans
  • the invention includes isomers both the cis form, the trans form and mixtures of these forms in all ratios. All of these forms are the subject of the present invention.
  • the individual stereo isomers can be prepared by separating a mixture using conventional methods, for example by chromatography or crystallization, by using stereochemically uniform starting materials for synthesis or by stereoselective synthesis. Alternatively, derivatization can also be carried out before the separation of the stereo isomers. The separation of a mixture of stereo isomers can be carried out with the compounds of the formula (I) or with the corresponding intermediates during the synthesis.
  • the present invention also encompasses all tautomeric forms of compounds according to formula (I), in particular keto / enol tautomerism, i.e. the corresponding compounds can be present either in their keto form or in their enol form or in mixtures thereof in all ratios.
  • the present invention also includes the correspondingly physiologically or toxicologically tolerable salts.
  • Physiologically acceptable salts are particularly suitable for because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds medical applications. These salts must have a physiologically acceptable anion or cation.
  • Suitable physiologically compatible acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric, sulfonic and sulfuric acid, and organic acids, such as, for example, acetic acid, theophyllic acetic acid, methylene-bis-b-oxynaphthonic acid, Benzenesulfone, benzoe, lemon, ethanesulfone, salicyl, fumaric, glucon, glycol, isethione, milk, lactobion, maleic, apple, methanesulfone, amber, p-toluenesulfone, Tartaric and trifluoroacetic acid.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the production or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro, applications.
  • the present invention also includes - in addition to the salt forms listed above - internal salts or betaines (zwitterions).
  • the corresponding salts of the compounds of formula (I) can be obtained by conventional methods known to those skilled in the art, for example by reaction with an organic or inorganic acid or base in a solvent or dispersant, or by anion or cation exchange with other salts ,
  • the present invention also includes all solvates of compounds of the formula (I), for example hydrates or adducts with alcohol, active metabolites of compounds of the formula (I) and derivatives which have a contain physiologically acceptable and removable groups, for example esters or amides.
  • physiologically functional derivative denotes any physiologically compatible derivative of a compound of formula I according to the invention, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able (directly or indirectly) to form a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs can be metabolized in vivo to a compound according to the invention.
  • prodrugs themselves may or may not be effective and are also the subject of the present invention.
  • the compounds of the invention can also exist in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention belong to the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • Preferred compounds of the general formula (I) are those compounds in which one, more or all of the substituents R 1 to R 8 , X, Ar, heteroaryl, heterocyclyl and aryl independently of one another have the meanings (definitions) given below, where all possible combinations of preferred, more preferred, much more preferred, even more preferred and particularly preferred meanings (definitions), as well as in combination with the substituents in their basic meaning, are the subject of the present invention.
  • X is preferably a single bond, NH or N (dC 3 alkyl);
  • X is particularly preferably a single bond or NH;
  • R1 is preferably hydrogen or CC 3 alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, chlorine, methoxy or one, two or three fluorine atoms;
  • R1 is particularly preferably hydrogen or -CC 3 alkyl
  • R2 is preferably hydrogen, fluorine, -OCF 3 , hydroxy, methoxy, -NH 2 or dC 3 -alkyl; R2 is particularly preferably hydrogen;
  • Ar is preferably unsubstituted or at least monosubstituted phenyl or heteroaryl,. wherein the substituents are selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, -CF 3 , -OCF 3 , -C (O) (CC 3 -alkyl), -NH 2 , -NHC (O) (dC 3 -alkyl) , Hydroxy, dC 3 -alkyl, dC 3 -alkoxy, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -OC (O) -, -CH 2 -C (O) -O-, -CH 2 - NH-C (O) -, -CH 2 -N (CH 3 ) -C (O) -, -CH 2 -C (O) -NH-, -NH (CC 3 -alkyl), -N (CC 3 - Alkyl) 2 , -SO 2 (C
  • Ar is more preferably unsubstituted or at least monosubstituted phenyl, thienyl, furanyl or pyridinyl, the substituents being selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, -CF 3 , -OCF 3 , -C (O) (C r C 3 - Alkyl), -NH 2 , -NHC (O) (dC 3 -alkyl), hydroxy, d-Cs-alkyl, dC 3 -alkoxy, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -OC (O ) -, -CH 2 -C (O) -O-, -CH 2 - NH-C (O) -, -CH 2 -N (CH 3 ) -C (O) -, -CH 2 -C (O ) -NH-, -NH (dC 3 -alkyl), -N (dC
  • Ar is much more preferably monosubstituted phenyl, thienyl, furanyl or pyridinyl, the substituent being selected from the group consisting of: Fluorine, chlorine, -CF 3 , -OCF 3 , -C (O) (dC 3 -alkyl), -NH 2 , -NHC (O) (CC 3 -alkyl), hydroxy, dC 3 -alkyl, dC 3 - Alkoxy, -NH (dC 3 -alkyl), -N (C 1 -C 3 -alkyl) 2 , - SO 2 (-C-C 3 -alkyl) and R3; and the substituent and X are in the meta position to each other; this is to be understood in such a way that the fragment Ar of the compound of the formula (I) - with the above definitions for Ar - is substituted by a substituent and in the meta position to this substituent, Ar is in turn substituted by
  • Ar is much more preferably monosubstituted phenyl, thienyl, furanyl or pyridinyl, the substituent being selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, -OCF 3 , -C (O) CH 3 , -NHC (O) CH 3 , Hydroxy, -N (CH 3 ) 2 , ethoxy, - SO 2 CH 3 and R3; and the substituent and X are in the meta position to each other;
  • Ar is particularly preferably furanyl monosubstituted with R3, and R3 and X are in the meta position to one another.
  • R3 is preferably -CH 2 -NR4R5, -SO 2 NR4R5, -C (O) NR4R5, -CH 2 -NHC (O) R6, - CH 2 -NHSO 2 R6 or -CH (OH) R7;
  • R3 is more preferably -CH 2 -NR4R5, -C (O) NR4R5, -CH 2 -NHC (O) R6, -CH 2 NHSO 2 R6 or -CH (OH) R7;
  • R3 is much more preferably -CH 2 -NR4R5, -C (O) NR4R5 or -CH (OH) R7;
  • R3 is particularly preferably -CH 2 -NR4R5;
  • R4 and R5 are preferably selected independently of one another from the group consisting of: hydrogen; unsubstituted or at least monosubstituted d-C ⁇ o-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, phenyl, indanyl, heterocyclyl and heteroaryl, where the substituents are selected from the group consisting of: phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -O-phenyl, fluorine, -CN, -C (O) NH 2 , -C (O) (dC 3 -alkyl), - C ( O) -phenyl, -N (dC 3 -alkyl) 2 , -NH (-C-C 3 -alkyl), -NH 2 , -NH-heteroaryl, -NH- C (O) -heteroaryl, dC 6 -alkyl, dC 3 aikoxy and hydroxy,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl fragments of these substituents can in turn be combined with fluorine, chlorine, bromine, oxo, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -CN, phenyl, pyridinyl, -NHC (O) (dC 3- alkyl), -COOH, hydroxy, dC 3 -alkyl, CC 3 -alkoxy, - SO 2 NH 2 , -SO 2 NH (dC 3 -alkyl), -SO 2 N (d-C3-alkyl) 2, -C (O) NH 2 , -C (O) NH (CC 3 alkyl), -C (O) N (CC 3 alkyl) 2 , -SO 2 (C 1 -C 3 alkyl), -NH 2 , -NH (CC 3 alkyl) or -
  • N (-C 3 alkyl) 2 at least be monosubstituted
  • R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form unsubstituted or at least monosubstituted heterocyclyl
  • substituents are selected from the group consisting of: phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, oxo, fluorine, chlorine, -C (O) (dC 3 -alkyl), -C (O) -phenyi and hydroxy,
  • phenyl, heterocyclyl and heteroaryl fragments of these substituents can in turn be at least monosubstituted with fluorine or -CC 3 alkyl; t more preferably selected from the group consisting of: hydrogen, unsubstituted or at least monosubstituted d-Cio-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, phenyl, indanyl, heterocyclyl and heteroaryl,
  • substituents are selected from the group consisting of: phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -O-phenyl, fluorine, -CN, -C (O) NH 2 , -C (O) (CC 3 -alkyl), - C ( O) -phenyl, -N (CC 3 -alkyl) 2 , -NH (C 1 -C 3 -alkyl), -NH 2 , -NH-heteroaryl, -NH- C (O) -heteroaryl, Ci-Ce- Alkyl, dC 3 alkoxy and hydroxy, and the phenyl, heterocyclyl and heteroaryl fragments of these substituents can in turn be combined with fluorine, chlorine, bromine, oxo, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -CN, phenyl, pyridinyl, -NHC (O) (dC 3- alkyl
  • R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form unsubstituted or at least monosubstituted heterocyclyl, the substituents being selected from the group consisting of: phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, oxo, fluorine, chlorine, -C (O) ( dC 3 alkyl), -C (O) - phenyl and hydroxy, and the phenyl, heterocyclyl and heteroaryl fragments of these substituents can in turn be at least monosubstituted with fluorine or dC 3 alkyl;
  • R4 is much more preferably selected from the group consisting of; Hydrogen; unsubstituted or at least monosubstituted C C ⁇ o-alkyl, cyclohexenyl, indanyl, phenyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, furanyl and piperidinyl, the substituents being selected from the group consisting of: fluorine, - CN, -C (O) NH 2 , - O-phenyl, -C (O) -phenyl, -N (CH 3 ) 2 , dC 3 -alkyl, dC 3 -alkoxy, hydroxy, unsubstituted or at least monosubstituted phenyl, pyridinyl, thienyl, pyrimidinyl, imidazolyl, furanyl, indolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, morpholinyl,
  • R4 is particularly preferably unsubstituted or at least monosubstituted Ci-Ce alkyl, the substituents being selected from the group consisting of: -N (CH 3 ) 2 , hydroxy, unsubstituted or at least monosubstituted phenyl, pyridinyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl and pyrrolidinyl, the substituents of which are in turn selected from the group consisting of: - NHC (O) CH 3 , dC 3 -alkyl, dC 3 -alkoxy, -SO 2 NH 2 and -C (O) NH 2 ; and R5 is hydrogen; or
  • R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical selected from the group consisting of: unsubstituted or at least monosubstituted pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl, the substituents being selected from the group consisting of: -C 1 -C 3 - Alkyl, hydroxy and pyrrolidinyl;
  • R6 is preferably unsubstituted or at least monosubstituted C 1 -C 6 alkyl, phenyl or heteroaryl, the substituents being selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, bromine, -CF 3 , -OCF 3 , -NHC (O) (CC 3- alkyl), hydroxy, -C-C 3 alkyl, dC 3 alkoxy, -O-heteroaryl, phenyl, -NH 2 , -NH (CC 3 alkyl), -N (dC 3 alkyl) 2 and heterocyclyl .
  • phenyl, heteroaryl and heterocyclyl fragments of these substituents can in turn be at least monosubstituted with fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 3 -alkoxy;
  • R6 is more preferably -CF 3 or unsubstituted or at least monosubstituted Ci-C ⁇ -alkyl, pyridinyl, furanyl or phenyl, the substituents being selected from the group consisting of: fluorine, -NHC (O) (CC 3 -alkyl), hydroxy , dC 3 alkyi, CC 3 alkoxy and -O- pyridinyl;
  • R6 is particularly preferably -C 6 -alkyl, pyridinyl, -CF 3 , furanyl or phenyl, and phenyl can optionally be substituted with -NH (O) CH 3 , -O-pyridinyl or methoxy;
  • R7 is preferably selected from the group consisting of: hydrogen; unsubstituted or at least monosubstituted Ci-Ce alkyl, phenyl and pyridinyl, where the substituents are selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, dC 3 alkyl and dC alkoxy;
  • R7 is particularly preferably hydrogen
  • R9 is preferably hydrogen or pyrrolidinylethyl
  • Aryl is preferably phenyl, indanyl or naphthyl; Aryl is more preferably phenyl or indanyl;
  • Aryl is particularly preferably phenyl
  • Heteroaryl is preferably pyridinyl, thienyl, pyrimidinyl, imidazolyl, furanyl, indolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, 1, 3-benzodioxolyl, triazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, Pyrazinyl, oxazolyl, pyridazinyl, quinolinyl, isoquinolyl, benzofuranyl, 3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuranyl or 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolyl;
  • Heteroaryl is more preferably pyridinyl, thienyl, pyrimidinyl, imidazolyl, furanyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, pyrazinyl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuranyl or 4,5,6, 7-tetrahydrobenzothiazolyl
  • Heteroaryl is particularly preferred pyridinyl, thienyl, pyrazolyl, furanyl or benzimidazolyl;
  • Heterocyclyl is preferably morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, thiazolidinyl, dihydroisoxazolyl, piperazinyl or tetrahydrofuranyl;
  • Heterocyclyl is particularly preferred morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl;
  • R1 to R7, X, Ar, heteroaryl and heterocyclyl each have their preferred meaning
  • R1 has its preferred meaning and all other substituents have their basic meaning
  • R2 has its preferred meaning and all other substituents have their basic meaning; or iv) R3 has its preferred meaning and R1, R2, R4 to R8, X, Ar, heteroaryl, heterocyclyl and aryl have their basic meaning; or v) R4 and R5 each have their preferred meaning and all other substituents have their basic meaning; or
  • R6 has its preferred meaning and all other substituents have their basic meaning
  • R7 has its preferred meaning and all other substituents have their basic meaning
  • R9 has its preferred meaning and all other substituents have their basic meaning
  • x) Ar has its preferred meaning and all other substituents have their basic meaning
  • xi) aryl has its preferred meaning and all other substituents have their basic meaning
  • xii) heteroaryl has its preferred meaning and all other substituents have their basic meaning
  • xiii) heterocyclyl has its preferred meaning and all other substituents have their basic meaning
  • aryl, heterocyclyl and heteroaryl each have their preferred meaning and all other substituents have their basic meaning;
  • R4 to R7 and R9 each have their preferred meaning and all other substituents have their basic meaning; or xvi) R6 and Ar each have their more preferred meaning and R1 to R5, R7, X, heteroaryl and heterocyclyl each have their preferred meaning; or
  • R1 and 2 each have their particularly preferred meaning
  • Ar has its much more preferred meaning
  • R3, R4, R6 and heteroaryl each have their more preferred meaning
  • R7, X and heterocyclyl each have their preferred meaning
  • R1, R2, R7 and X each have their particularly preferred meaning and R3, R4 and Ar each have their much more preferred meaning;
  • R1 to R4 and X each have their particularly preferred meaning and Ar has its much more preferred meaning;
  • R1 to R4, X and Ar each have their particularly preferred meaning; or
  • R1 to R3, X and Ar each have their particularly preferred meaning and R4 has its much more preferred meaning;
  • R1, R2 and X each have their preferred meaning
  • R4 has its more preferred meaning
  • Ar has its much more preferred meaning
  • R3, heteroaryl and heterocyclul each have their particularly preferred meaning
  • R1, R2, X, heteroaryl and heterocyclyl each have their particularly preferred meaning
  • R4 and Ar each have their more preferred meaning
  • R3 has its much more preferred meaning
  • R7 has its preferred meaning
  • R1, R2 and R7 each have their particularly preferred meaning
  • R3 has its much more preferred meaning
  • R4, R6, Ar and heteroaryl each have their more preferred meaning
  • X and heterocyclyl each have their preferred meaning
  • R1, R2 and Ar each have their particularly preferred meaning
  • R3, R7, X and heterocyclyl each have their preferred meaning
  • R4, R6 and heteroaryl each have their more preferred meaning
  • R1, R2, R4, R5, R7 ⁇ X, heteroaryl and heterocyclyl each have their preferred meaning
  • Ar has its much more preferred meaning
  • R6 has its more preferred meaning
  • R3 and R9 have their basic meaning
  • R1, R2, X, Ar, heteroaryl and heterocyclyl each have their preferred meaning
  • R3, R4 and R6 each have their more preferred meaning
  • R7 has its particularly preferred meaning
  • R1 to R7, X, heteroaryl, heterocyclyl and aryl each have their preferred meaning and Ar has its basic meaning;
  • R1, R2, X, heteroaryl, heterocyclyl and aryl each have their preferred meaning
  • R3, R4 and R6 each have their more preferred meaning
  • R7 has its particularly preferred meaning
  • Ar has its basic meaning
  • R1, R2, R4 to R7, R9, X, heteroaryl and heterocyclyl each have their preferred meaning, Ar has its more preferred meaning and R3 has its basic meaning;
  • R1, R2, R9, X, heteroaryl and heterocyclyl each have their preferred meaning
  • R4, R6 and Ar each have their more preferred meaning
  • R7 has its particularly preferred meaning and R3 has its basic meaning
  • xxxii) R3 to R7, Ar, heteroaryl and heterocyclyl each have their preferred meaning and R1, R2 and X each have their basic meaning; or
  • X, aryl, heteroaryl and heterocyclyl each have their preferred meaning
  • R3, R4 and R6 each have their more preferred meaning
  • R7 has its particularly preferred meaning
  • R1, R2 and Ar each have their basic meaning.
  • the preferred compounds of the general formula (I) are not limited to the examples mentioned above. Rather, all combinations of the individual substituents are in their basic meaning with the preferred, more preferred, much more preferred, even more preferred or particularly preferred meanings of the other substituents or all combinations of the preferred, more preferred, much more preferred, even more preferred or particularly preferred meanings of the individual substituents, which are not listed above as an example, also the subject of this invention. Of course, this only applies if the definitions of the respective substituents permit such a combination.
  • the compounds of the formula I can be prepared by various chemical processes which also belong to the present invention. Some typical routes are outlined in the reaction sequences referred to below as schemes 1 to 3. Substituents R are each defined as indicated above, unless stated otherwise below.
  • the starting compounds and the intermediate compounds (intermediates) are either commercially available or can be prepared using processes known to those skilled in the art.
  • Intermediate VI can be obtained from this by bromination (e.g. with N- Bromosuccinimide can be carried out in methanol or with bromine in chloroform as solvent) and subsequent O-alkylation (e.g.
  • the halide VI can be ferrocene as a catalyst by palladium-catalyzed borylation (for example by reaction with 4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolane with palladium dichloride-1, 1'-bis (diphenylphosphino) and triethylamine as base in 1, 4-dioxane as solvent) intermediate VII. Both intermediates VI and VII are suitable for the further conversion to the compounds I (see schemes 2 and 3).
  • the radical R2 can optionally be modified during or following any reaction step in schemes 1 to 3 using means known to the person skilled in the art.
  • Compounds of the formula VIII with X equal to NH or N can be aminated by Hartwig-Buchwald amination with aromatic amines under palladium catalysis (for example with palladium-dibenzylidene acetone and bis (tert-butyl) biphenylphosphine as catalyst and sodium or Potassium tert-butoxide as base in toluene) can be represented.
  • Suzuki coupling e.g. with palladium dichloride-1, r-bis (diphenylphosphino) ferrocene as catalyst and potassium carbonate as base in dimethylformamide
  • aromatic halides e.g. Br-Ar-R ";R” can, for example, hydrogen, - CHO or - be COOH
  • R " CHO NaCNBH 3 , or P-triacetoxyborohydride, HNR4R5 or NaBH 4 or 1.
  • R6COCI or R6S02CI, pyridine for R" COOH HNR (3)
  • Condensing agents such as carbodiimides, TFFH or phosphonic anhydrides (e.g. PPA) can be used.
  • the present invention also relates to the use of compounds of the general formula (I) as a medicament or medicament.
  • substituents X, Ar, R 1 and R 2 as well as the further substituents defined via the abovementioned substituents, reference is made to the statements regarding the compounds as such.
  • the compounds of general formula (I) are PARP inhibitors and are therefore suitable for the treatment of diseases which are related to, caused by, promoted by or resulting from PARP.
  • diseases that can be treated with the compounds according to the present invention include: tissue damage resulting from cell damage or cell death due to necrosis or apoptosis, neuronally mediated tissue damage or diseases, cerebral ischemia, head trauma, stroke, reperfusion damage, neurological disorders and neurodegenerative diseases , vascular stroke, cardiovascular disorders, myocardial infarction, myocardial ischemia, experimental allergic encephalomyelitis (EAE), multiple sclerosis (MS), ischemia related to cardiac surgery, age-related macular degeneration, arthritis, arterosclerosis, cancer, degenerative diseases of the skeletal muscle with the following replication , Diabetes and diabetic heart muscle diseases.
  • tissue damage resulting from cell damage or cell death due to necrosis or apoptosis include: tissue damage resulting from cell damage or cell death due to necrosis or apoptosis, neuronally mediated tissue damage or diseases, cerebral ischemia, head trauma, stroke, reperfusion damage, neurological disorders and neurodegenerative diseases , vascular stroke, cardiovascular disorders, myo
  • the compounds of the present invention are used to treat diseases caused by ischemia or reperfusion damage become.
  • Diseases that can be treated are more preferably selected from the group consisting of: cerebral ischemia, reperfusion damage, cardiovascular disorders, myocardial infarction, myocardial ischemia and ischemia related to cardiac surgery.
  • the compounds of the present invention can be used to treat myocardial infarction.
  • treatment also includes the prophylaxis, therapy or healing of the aforementioned diseases.
  • the compounds of formula (I) can be preferred to animals and humans
  • Mammals and humans, particularly preferably humans, are administered.
  • the compounds of the formula (I) can themselves be administered as medicaments, in mixtures with one another or in mixtures with other medicaments or in the form of pharmaceutical compositions. Consequently, the use of compounds of the formula (I) for the preparation of one or more medicaments for the prophylaxis and / or treatment of the abovementioned diseases, pharmaceutical compositions containing an effective amount of at least one compound of the formula (I) and pharmaceutical compositions containing an effective amount of at least one compound of the formula (I) for the prophylaxis and / or treatment of the abovementioned diseases is also an object of the present invention
  • the amount of a compound of formula (I) required to achieve the desired biological effect depends on a number of factors, e.g. the specific compound chosen, the intended one
  • the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, e.g. 3-10 mg / kg / day.
  • An intravenous dose can be, for example, in the range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which can suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes can contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg, per milliliter.
  • Single doses can contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • ampoules for injections can contain, for example, from 1 mg to 100 mg, and orally administrable single-dose formulations, such as tablets or capsules, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the aforementioned weight data relate to the weight of the free compound on which the salt is based.
  • the compounds of the formula (I) themselves can be used as a compound, but they are preferably in the form of a pharmaceutical composition with a compatible carrier.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the other components of the composition and is not harmful to the health of the patient (physiologically compatible).
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which can contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Further pharmaceutically active substances can also be present, including further compounds of the formula (I).
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared according to one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in the ingredients being mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or auxiliaries.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can also contain auxiliaries.
  • auxiliaries the following are suitable as auxiliaries or additives: fillers, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, dispersants, preservatives, sweeteners, colorants, flavors, flavorings, thickeners, diluents, Buffer substances, solvents, solubilizers, agents with which a depot effect can be achieved, salts for changing the osmotic pressure, coating agents or antioxidants.
  • compositions according to the invention can be, for example, in the form of a pill, tablet, coated tablet, lozenge, granules, capsule, hard or soft gelatin capsule, aqueous solution, alcoholic solution, oily solution, syrup, emulsion, suspension, suppository, lozenge, solution for injection or Infusion, ointment, tincture, cream, lotion, powder, spray, transdermal therapeutic system, nasal spray, aerosol, aerosol mixture, microcapsule, implant, rod or plaster are available.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (for example sublingual) and parenteral (for example subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the substance to be treated Condition and on the type of used in each case. Compound according to formula (I) is dependent. Coated formulations and coated slow-release formulations also fall within the scope of the invention. Formulations which are resistant to acid and gastric juice are preferred. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be present in separate units, such as capsules, capsules, lozenges or tablets, each of which contains a certain amount of the compound of the formula (I); as powder (gelatin capsules or sachets) or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method which comprises a step in which the active ingredient and the carrier (the can consist of one or more additional components). In general, the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is shaped if necessary.
  • a tablet can be produced by compressing or molding a powder or granulate of the compound, optionally with one or more additional components.
  • Compressed tablets can be prepared by tabletting the compound in free flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (several) surface active / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine. Examples of suitable diluents are starch, cellulose, sucrose, lactose or silica gel.
  • compositions according to the invention can also contain substances which are not diluents, for example one or more lubricants, such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragées) or a lacquer.
  • lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragées) or a lacquer.
  • compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula (I) with a flavoring agent, usually sucrose and acacia or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and include glycerin or sucrose and acacia.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula (I), which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although they can also be administered subcutaneously, intramuscularly or intradermally as an injection. These preparations can preferably be prepared by the Compound is mixed with water and the solution obtained is made sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • Water, propylene glycol, polyethylene glycol and vegetable oils, in particular olive oil, organic esters for injection, for example ethyl oleic acid, or other suitable organic solvents can be used as solvents or vehicles.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonicity adjusting agents, emulsifiers, dispersing agents and stabilizers. Sterilization can be carried out in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating.
  • the compositions can also be in the form of sterile solid
  • compositions are prepared which, when used, are dissolved in sterile water or other sterile injection medium.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably in the form of single-dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound of the formula (I) with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical use on the skin are preferably in the form of an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as carriers.
  • the active ingredient is generally present in a concentration of 0.1 to 15% by weight of the composition, for example 0.5 to 2%.
  • Transdermal administration is also possible.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications can be presented as individual patches which are suitable for long-term close contact with the patient's epidermis.
  • Such plasters suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is approximately 1% to 35%, preferably approximately 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis, as described for example in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986
  • the invention further relates to intermediate compounds of compounds according to the general formula (I).
  • Intermediate compounds according to the general formula (XI) obtainable by the processes described above, are also the subject of the present invention.
  • the intermediate compounds (XI) are particularly important when in compounds of the formula (I) the linker X is a simple bond and the substituent Ar is at least monosubstituted with R3.
  • R1 is hydrogen, fluorine, chlorine, -CN, methoxy, -OCF 3 or CC 3 -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, chlorine, methoxy or one, two or three fluorine atoms;
  • R2 is hydrogen, fluorine, -CN, hydroxy, methoxy, -OCF 3 , -NH 2 , -NH (CC 3 -alkyl), -N (-C-C 3 -alkyl) 2 or -C-C 3 -alkyl, that optionally substituted with hydroxy, chlorine, methoxy or one, two or three fluorine atoms;
  • R8 is C 3 -C 3 -alkoxy, -O-phenyl, dC 3 -alkyl, -NH 2 , -NH (-C-C 3 -alkyl), -N (C ⁇ -C 3 - alkyl) 2 or phenyl, and the The above phenyl fragments can in turn be combined with fluorine, chlorine, bromine, oxo, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -CN, aryl, heteroaryl, -NHC (O) (dC 3 -alkyl), -COOH, hydroxy , CrC 3 -alkyl, dC 3 -alkoxy, -SO 2 NH 2 , -SO 2 NH (dC 3 -alkyl), -SO 2 N (d-C3-alkyl) 2, -C (O) NH 2 , - C (O) NH (dC 3 -alkyl), -
  • Ar is aryl or heteroaryl, this aryl or heteroaryl optionally being substituted with at least one substituent selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, bromine, -CF 3 , -OCF 3 , -NO 2 , -CN, -C ( O) R8, -NH 2 , -NHC (O) (dC 6 -alkyl), hydroxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -OC (O) -, - CH 2 -C (O) -O-, -CH 2 -NH-C (O) -, -CH 2 -N (CH 3 ) -C (O) -, -CH 2 -C (O) -NH-, -NH (CC 6 -alkyl), -N (CC 6 -alkyl) 2 , -SO 2 (-C-C 6 -
  • Heteroaryl is a 5 to 10-membered, aromatic, mono- or bicyclic heterocycle which contains one or more heteroatoms selected from N, O and S;
  • Heterocyclyl is a 5 to 10-membered, non-aromatic, mono- or bicyclic heterocycle which contains one or more heteroatoms selected from N, O and S;
  • Aryl is a 5 to 10-membered, aromatic, mono- or bicyclic.
  • Compounds of formula (XI) are preferred in which:
  • R1 is hydrogen or CC 3 alkyl
  • R2 is hydrogen
  • Ar is phenyl, thienyl, furanyl or pyridinyl, whereby this phenyl, thienyl, furanyl or pyridinyl is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of: fluorine, chlorine, -CF 3 , -OCF 3 , -C (O ) (CC 3 -alkyl), -NH 2 , - NHC (O) (-C-C 3 -alkyl), hydroxy, CC 3 -alkyl, dC 3 -alkoxy, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -OC (O) -, -CH 2 -C (O) -O-, -CH 2 -NH-C (O) -, -CH 2 -N (CH 3 ) -C (O) -, - CH 2 -C (O) - NH-, -NH (CC 3 -alky
  • R " is -COOH, -CHO or -SO 2 CI;
  • R1 is hydrogen or -CC 3 alkyl
  • R2 is hydrogen
  • Ar is phenyl, furanyl, thienyl or piridinyl, where R "and the tetrahydroquinolinone fragment are in the meta position to one another;
  • R " is -CHO or -COOH.
  • PdCl 2 1, 1'bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) chloride
  • the mixture is concentrated and the residue is partitioned between H 2 O and ethyl acetate.
  • the phases are separated and the aqueous phase extracted three more times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed once more with H 2 O, dried with Na 2 SO and concentrated.
  • the further purification is carried out by chromatography on silica gel 99: 1) to give 640 mg of the title compound. Yield: 55%.
  • this solution is added to a second solution consisting of the respective amine (0.15 mmol), 20 ⁇ L (0.15 mmol) triethylamine in 2 ml DMF and stirred at room temperature until more complete by means of LCMS Sales is determined.
  • the solvent is freed and purified on silica gel.
  • Example 85 is isolated as trifluoroacetate.
  • the reaction is stopped by adding 150 ⁇ l of 20% trichloroacetic acid and the radioactively labeled protein components are precipitated. After a 10-minute incubation on ice, the labeled, insoluble constituents are separated off using a glass fiber filter and, after washing three times with 20% trichloroacetic acid, the radioactivity built in by the PARP-1 enzyme is measured by radioluminescence. If one considers the installation rates determined in this way as a function of the concentration of the test substance, the half-maximum inhibitor concentration (IC 50 ) is obtained as the concentration of the test substance, which reduces the installation rate to half the maximum achievable value (incubation without inhibitor).
  • IC 50 half-maximum inhibitor concentration
  • IC-50 [ ⁇ M] e.g. IC-50 [ ⁇ M]
  • IC-50 [ ⁇ M] e.g. IC-50 [ ⁇ M]
  • rat are sown with cardiomyoblasts (cell line H9c2) in a 96-well plate (40,000 cells per well; RPMI1640; 10% FCS) and kept at 37 ° C. and 5% CO 2 for 16 hours.
  • the cells are washed with PBS and incubated for 15 min under the same conditions with different concentrations of the test substance in medium. After adding 300 ⁇ M H 2 O 2 the
  • EC50 half maximum effective concentration of the substances
  • the labeled, insoluble constituents are separated off using a glass fiber filter and, after washing three times with 20% trichloroacetic acid, the radioactivity built in by the PARP-1 enzyme is measured by radioluminescence.
  • An evaluation of the installation rates determined in this way as a function of the concentration of the substrate NAD provides the Kj values which are apparent according to Michaelis-Menten kinetics, provided that the mechanism of inhibition is purely competitive.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), wobei die Definitionen der Substituenten R1, R2, Ar und X im nachfolgenden Text aufgeführt sind, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung als Arzneimittel. Diese Verbindungen sind Inhibitoren von Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP).

Description

Beschreibung
Substituierte Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
Die Erfindung betrifft Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), wobei die Definitionen der Substituenten R1 , R2, Ar und X im nachfolgenden Text aufgeführt sind, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung als Arzneimittel.
Figure imgf000002_0001
Diese Verbindungen sind Inhibitoren von Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP).
Inhibitorische Wirkung gegenüber PARP
Poly(adenosin 5'-diphosphatribose)polymerase [Poly(ADP-ribose)polymerase, PARP], die auch als Poly(ADP-ribose)synthetase (PARS) bekannt ist, ist ein Chromatin- gebundenes nukleares Enzym von eukaryoten Zellen, das mit ungefähr 2 x 105 Molekülen pro Kern vorhanden ist. PARP spielt gemäß jüngsten
Forschungsergebnissen in der Pathogenese verschiedener Erkrankungen eine Rolle und kann somit die Inhibition der PARP-Enzymaktivität den Verlauf von Erkrankungen in präklinischen Tiermodellen positiv beeinflussen (Cristina Cosi, Expert Opin. Ther. Patents, 2002, 12, 1047-1071 und L. Virag und C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54). Die Poly(ADP-ribose)polymerase kommt in allen eukaryontischen Organismen mit Ausnahme der Hefe vor und ist Teil des Genomüberwachungsnetzwerkes zum Schutz der Erbinformation gegen genotoxische Einflüsse. DNS-Schädigungen induzieren die enzymatische Aktivität der Poly(ADP-ribose)polymerase, was unter physiologischen Bedingungen zur Reparatur der vom Enzym erkannten Fehler der DNS führt. Unter pathologischen Umständen kann es jedoch zu einer starken Aktivierung der Poly(ADP-ribose)polymerase durch radikale Sauerstoffspezies kommen - wie bei der Ischämie, Hypoxie, Reperfusion oder bei
Eήtzündungsprozessen der Fall - wodurch das Enzym große Mengen seines Substrats NAD verbraucht. Diese Verarmung an NAD ist mit ein Grund für den im betroffenen Gewebe zu beobachtenden Untergang von Zellen (die sogenannte Energiekrisen-Hypothese). Der therapeutische Nutzen von PARP-Inhibitoren liegt in der Verhinderung bzw. Minderung dieser NAD-Verarmung im Gewebe. Außer der hier beschriebenen Rolle in der Signalübertragung von oxidativem Stress in Zellen hin zur NAD-Verarmung werden in der aktuellen Literatur weitere zelluläre Funktionen der PARP diskutiert, die ebenfalls eine Rolle für den molekularen Wirkmechanismus von PARP-Inhibitoreh unter pathologischen Umständen spielen könnten (A. Chiarugi, Trends Pharmacol. Sei., 2002, 23, 122-129). Unabhängig von dieser offenen
Diskussion um den molekularen Wirkmechanismus konnte in mehreren präklinischen Tiermodellen die therapeutische Effektivität von verschiedenen PARP-Inhibitoren gezeigt werden: So zum Beispiel für den akuten Myokardinfarkt, akutes Nierenversagen, cerebrale Ischämie (Schlaganfall), neurodegenerative Erkrankungen (z.B. ein Modell der Parkinsonschen Krankheit), Diabetes, Xenobiotika-induzierte
Hepatotoxizität, Arthritis, Schocklunge, septischen Schock und als Sensitivierer in der Chemotherapie neoplastischer Erkrankungen (Zusammengefasst in L. Virag und C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54).
Im Einzelnen konnte gezeigt werden, dass PARP-Inhibitoren nicht nur im akuten Herzinfarkt morphologische und funktionelle Verbesserungen bewirken (J. Bowes et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 359, 143-150; L Liaudet et al., Br. J. Pharmacol., 2001 , 133,1424-1430; N. Wayman et al., Eur. J Pharmacol., 2001 , 430, 93-100) sondern , auch bei der chronischen Herzinsuffizienz sind unter PARP-Inhibitorbehandlung signifikant bessere Herzleistungen gemessen worden (P. Pacher, J. Am. Coll. Cardiol., 2002, 40, 1006-1016). Die Minderdurchblutung, wie sie im infarzierten Herzen Einbußen in der Leistung des Organs durch den Untergang von Zellen bewirkt, steht auch beim Schlaganfall am Anfang der Ereigniskette, die zum Verlusten oder Komplettausfall einzelner Organbereiche und damit -funktionen führt. Demzufolge konnte die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren - neben der genetischen Ablation des PARP-1 Gens (M.J.L Eliasson et al., Nat. Med., 1997, 10, 1089-1095) - auch in Modellen der cerebralen Ischämie (K. Takahashi et al., L. Cereb. Blood Flow Metab., 1997,11 , 1137-1142), der MPTP-induzierten Neurotoxizität (C.Cosi et al., Brain Res., 1996, 729, 264-269) und neuronaler Erregungstoxizität (A.S. Mandir et al., J. Neurosci., 2000, 21 , 8005-8011) gezeigt werden. Ein weiterer im Zusammenhang von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sehr wichtiger Befund ist die Wirksamkeit von PARP- Inhibition in der ischämisch geschädigten Niere, wo ebenfalls Verbesserungen der Filtrationsleistung des Organs bei PARP-lnhibitor-behandelten im Vergleich zu Plazebo-behandelten Tieren festgestellt werden konnten (D.R. Martin et al., Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol., 2000, 279, R1834-R1840). Im Gegensatz zu den akuten ischämischen Insulten der oben aufgeführten Erkrankungen kommt es in diversen Pathologien zur chronischen PARP-Aktivierung, wie z.B. im Diabetes. Sowohl in präklinischen Modellen das Typ-I -Diabetes (W.L. Suarez-Pinzon et al., Diabetes, 2003, 52, 1683-1688) als auch in solchen des Typ-I I-Diabetes konnte die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren nachgewiesen werden (F.G. Soriano et al., Nat. Med., 2001 , 7, 108-113; F.G. Soriano et al., Circulation, 2001 , 89, 684-691 ). Die positive Wirkung von PARP-Inhibitoren im Typ-I-Diabetes ist auf deren anti- inflammatorische Eigenschaften zurückzuführen, die auch in weiteren präklinischen Modellen, wie der chronischen Colitis (H.B. Jijon et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2000, 279,G641-G651), der Kollagen-induzierten Arthritis (H. Kroger et al., Inflammation, 1996, 20, 203-215) und im septischen Schock (B. Zingarelli et al., Shock, 1996, 5, 258-264) gezeigt werden konnten. Daneben wirken PARP-Inhibitoren sensitivierend auf Tumoren in der Chemotherapie an Mäusen (L. Tentori et al., Blood, 2002, 99, 2241-2244). Stand der Technik
Aus der Literatur ist bereits bekannt (beispielsweise C. Cosi, Expert Opin. Ther. patents, 2002, 12, 1047-1071 ; Southan et. al., Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 321 - 340), dass viele unterschiedliche Klassen von chemischen Verbindungen als PARP-Inhibitoren verwendet werden können, wie beispielsweise Derivate von Indolen, Benzimidazolen, Isochinolinolen oder Chinazolinonen. Viele der bereits bekannten PARP-Inhibitoren sind Derivate eines bi- oder polycyclischen Grundgerüstes.
Die Verwendung von Isochinolinon-Derivaten als PARP-Inhibitoren wird beispielsweise in WO 02/090334 beschrieben. Die darin beschriebenen Isochinolinon-Derivate basieren ausnahmslos auf einem Grundgerüst, bei dem der zweite Ring des Bicyclus (mit den Kohlenstoffatomen 5, 6, 7 und 8) als Aromat vorliegt, während der die Amidgruppe aufweisende Ring des Bicyclus in 3 und 4-Position gegebenenfalls hydriert sein kann. Auf dem selben aromatischen Grundgerüst basieren die in EP-A 0 355 750 offenbarten Isochinolinon-Derivate, die ebenfalls als PARP-Inhibitoren verwendet werden können.
Eine Vielzahl von PARP-Inhibitoren lässt sich aus der in WO 99/11624 offenbarten allgemeinen Formel (I) ableiten. Unter anderem ist darin ein Tetrahydro-2H-isochinolin- 1-on-Derivat offenbart, das in Position 4 einen Aminoethyl-Substituenten aufweist. Weiterhin kann in Formel (I) der Rest R6 auch Aryl sein, wobei nicht erwähnt ist, dass dieser Arylrest gegebenenfalls über weitere Substituenten verfügt. Ein Arylrest für R6 ist in WO 99/11624 konkret nur für Beispiele beschrieben, bei denen der über Y definierte Ring des Grundgerüstes sowohl ungesättigt ist als auch Heteroatome aufweist. Die konkrete Kombination eines 5,6,7, 8-Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on- Derivats, das in Position 4 entweder direkt oder über einen Linker mit einem Aryl- beziehungsweise Heteroaryl-Rest substituiert ist, wird jedoch in WO 99/11624 weder offenbart noch nahegelegt. Somit ist es offensichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht durch WO 99/11624 offenbart sind. Verbindungen als solche, die durch WO 99/11624 explizit offenbart sind, sind nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung. In J. Rigby et al., J. Org. Chem. 1984, 4569-4571 wird im Rahmen eines allgemeinen Syntheseverfahrens für die Cyclisierung von Vinylisocyanaten die Darstellung von 4- Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on durch Cyclokondensation eines Enamins und eines Vinylisocyanats beschrieben. Die in J. Rigby et al. beschriebenen Verbindungen werden nicht mit einer etwaigen Verwendung als Arzneimittel in Verbindung gebracht. Die von J. Rigby et al. explizit offenbarten Verbindungen als solche sind nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Da Krankheiten wie Myokardinfarkt, die durch die Inhibierung von PARP behandelt werden können, eine ernstzunehmende Gefahr für die Gesundheit von Menschen und anderen Säugern darstellt, besteht ein großer Bedarf nach neuen Arzneimitteln, die über ein vorteilhaftes therapeutisches Profil zur Behandlung von solchen Krankenheiten verfügen. Der vorliegenden Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen bereitzustellen, die einen inhibitorischen Effekt auf PARP haben.
Die Aufgabe wird durch die Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (I) gelöst.
Figure imgf000006_0001
(I)
worin bedeuten:
X ist eine Einfachbindung, O, S, NH oder N(C1-C3-Alkyl); R1 ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, -CN, Methoxy, -OCF3 oder Cι.-C3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;
R2 ist Wasserstoff, Fluor, -CN, Hydroxy, Methoxy, -OCF3> -NH2, -NH(C-ι-C3-Alkyl), -N(C-ι.-C3-Alkyl)2 oder Cι-C3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;
R3 ist -(C C3-Alkyl)-NR4.R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -C(H)=N-OR9, -C(O)R6, - NHC(O)R6, -(C1-C3-Alkyl)-NHC(O)R6, -NHSO2R6, -(C C3-Alkyl)-NHSO2R6 oder -CH(OH)R7;
R4 und R5 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstitutiert.es d-Cio-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -O-Aryl, Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-Alkyl), -NH2, Hydroxy, C C6-Alkyl, CrC3-Alkoxy, -NH(Cι-C3-Alkyl), -N(C C3-Alkyl)2, -NH-Aryl, -NH-Heteroaryl, -NH-C(O)- Heteroaryl, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-Alkyl) und -NH-SO2(CrC3-Alkyl), und die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Aryl, Heteroaryl, -NHC(O)(C C3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, C C3-Alkyl, C C3-Alkoxy, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-Alkyl), -SO2N(C1-C3-Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(d- C3-Alkyl), -C(O)N(C C3-Alkyl)2, -SO2(C C3-Alkyl), -NH2, -NH(C1-C3-Alkyl) oder -N(Cι.-C3-Alkyl)2 zumindest monosubstituiert sein; oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unsubstitutiertes oder zumindest monosubstitutiertes Heterocyclyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Oxo, Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, - C(O)R8, -NHC(O)(d-C3-Alkyl), -NH2, Hydroxy, Cι-C3-Alkyl, CrC3-Alkoxy, - NH(C C3-Alkyl), -N(C1-C3-Alkyl)2, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-Alkyl) und -NH-SO2(d- C3-Alkyl), und von diesen Substituenten können Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CrC3-Alkyl oder C C3-Alkoxy zumindest monosubstituiert sein;
R6 ist unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes d-C6-Alkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, - C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-Alkyl), -NH2, Hydroxy, C C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy, -O- Heteroaryl, -O-Aryl, -NH(C C3-Alkyl), -N(C1-C3-Alkyl)2, -SO2NH2, -SO2(C C3- Alkyl) und -NH-SO2(C C3-Alkyl), und die Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C-ι-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy zumindest monosubstituiert sein;
R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Cι-C6-Alkyl, Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(θχCrC3-Alkyl), - NH2, Hydroxy, d-C3-Alkyl, C C3-Alkoxy, -NH(C C3-Alkyl), -N(C1-C3-Alkyl)2, - SO2NH2, -SO2(C C3-Alkyl) und -NH-SO2(d-C3-Alkyl);
R8 ist d-Cs-Alkoxy, -O-Phenyl, d-C3-Alkyl, -NH2, -NH(C1-C3-Alkyl), -N(d-C3- Alkyl)2 oder Phenyl, und die vorstehenden Phenyl-Fragmente können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Aryl, Heteroaryl, -NHC(O)(C1-C3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, d-C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy, -SO2NH2, -Sθ2NH(d-C3-Alkyl), -SO2N(CrC3-Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(d-C3-Alkyl), -C(O)N(d-C3-Alkyl)2) -SO2(C C3-Alkyl), -NH2, -NH(d-C3-Alkyl) oder -N(d-C3-Alkyl)2 zumindest monosubstituiert sein;
R9 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes d-C6-Alkyl und Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, - C(O)R8, -NHC(O)(C C3-Alkyl), d-C3-Alkyl, d-C3-AIkoxy, -NH(d-C3-Alkyl), - N(d-C3-Alkyl)2> -SO2NH2, -SO2(d-C3-Alkyl) und -NH-SO2(CrC3-Alkyl), und von diesen Substituenten können Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, CrC3-Alkyl oder Cι-C3-Alkoxy zumindest monosubstituiert sein;
Ar ist unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Aryl oder Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, - Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(d-C6-Alkyl), Hydroxy, d-C6-AlkyI, d-C6-Alkoxy, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)- O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(d-C6-Alkyl), - N(CrC6-Alkyl)2, -SO^d-Ce-Alkyl), Heterocyclyl, Heteroaryl, Aryl und R3, und von diesen Substituenten können Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl wiederum mit d-Cö-Alky!, d-C6-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert sein;
Heteroaryl ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, mono- oder bicyclischer
Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält; Aryl ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, Mono- oder Bicyclus;
Heterocyclyl ist ein 5 bis 10-gliedriger, nicht-aromatischer, mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält;
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon;
unter der Vorraussetzung, dass Ar nicht unsubstituiertes Phenyl ist, wenn X eine Einfachbindung ist.
Die vorstehenden Bedeutungen der Substituenten R1 bis R8, X, Ar, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl sind die Grundbedeutungen (Definitionen) der jeweiligen Substituenten.
Die erfindungsgemäßen Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate gemäß Formel (I) unterscheiden sich in vorteilhafter Weise von bereits bekannten PARP-Inhibitoren auf lsochinolin-1-on-Basis, weil einerseits der zweite Ring des lsochinolinon-Grundgerüsts in hydrierter Form vorliegt und andererseits in Position 4 entweder direkt oder über den Linker X ein Aryl- oder Heteroaryl-Substituent am Isochinolinon-Grundgerüst vorhanden ist. Die allermeisten der bisher bekannten PARP-Inhibitoren auf Isochinolin- 1-on-Basis weisen (nahezu) planare, aromatische Grundgerüste auf. Viele dieser planaren PARP-Inhibitoren können DNA-bindende oder DNA-interkalierende Eigenschaften haben, die für das suboptimale Sicherheitsprofil verantwortlich sind (vgl. Southan et al., Current Medicinal Chemistry 2003, 10, 321-340). Da bei den erfindungsgemäßen Verbindungen das Isochinolinon-Grundgerüst in der Position 5,6,7 und 8 aufgrund dessen Sättigung nicht mehr planar ist, weisen diese Moleküle gegenüber den planaren aromatischen Grundgerüsten ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil auf. Das Vorhandensein eines Aryl- oder Heteroaryl-Substituenten in Position 4 des Grundgerüstes wirkt sich zusätzlich günstig auf die inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber PARP aus. Sofern in den Verbindungen gemäß der Formel (I) Gruppen, Fragmente, Reste oder Substituenten wie beispielsweise Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Alkoxy usw. mehr als einfach vorhanden sind, haben sie alle unabhängig voneinander die oben aufgeführten Bedeutungen und können somit in jedem (Einzel)-Fall entweder eine identische oder eine voneinander unabhängige Bedeutung haben. Die nachfolgenden Ausführungen gelten für (beispielsweise) Aryl sowie jeden beliebigen anderen Rest unabhängig von dessen Bezeichnung als Arylgruppe, -substituent, -fragment oder -rest. Ein weiteres Beispiel ist die -N(Cι-C3-alkyl)2 Gruppe, in der die beiden Alkylsubstituenten entweder identisch oder unterschiedlich sein können(beispielsweise zweimal Ethyl oder einmal Propyl und einmal Methyl).
Sofern in den vorstehenden Definitionen für Verbindungen gemäß Formel (I) ein Substituent, beispielsweise Aryl, unsubstituiert oder zumindest monosubstituiert mit einer Gruppe von weiteren Substituenten, beispielsweise CrCβ-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Halogen usw., sein kann, so gilt für diejenigen Fälle, in denen eine
Mehrfachsubstitution von Aryl vorliegt, dass die Auswahl aus der Reihe von weiteren Substituenten unabhängig voneinander erfolgt. Somit sind beispielsweise bei einer Zweifachsubstitution von Aryl sämtliche Kombinationen der weiteren Substituenten mit umfasst. Aryl kann somit beispielsweise zweifach-substituiert mit Ethyl sein, Aryl kann jeweils monosubstituiert mit Methyl und Ethoxy sein, Aryl kann jeweils monosubstituiert mit Ethyl und Fluor sein, Aryl kann zweifach-substituiert mit Methoxy sein, usw..
Alkylreste können entweder linear oder verzweigt, acyclisch oder cyclisch sein. Dies trifft auch zu, sofern sie Teil einer anderen Gruppe wie beispielsweise Alkoxygruppen (Ci-C-io-Alkyl-O-), Alkoxycarbonylgruppen oder Aminogruppen sind oder wenn sie substituiert sind.
Beispiele für Alkylgruppen sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl. Dabei sind sowohl die n-lsomere dieser Reste als auch Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylbutyl usw. mit umfasst. Sofern nicht anders beschrieben, beinhaltet der Begriff Alkyl darüber hinaus auch Alkylreste, die unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sind, beispielsweise 1 , 2, 3 oder 4 identische oder unterschiedliche Reste, wie beispielsweise Aryl, Heteroaryl, Alkoxy oder Halogen. Dabei können die zusätzlichen Substituenten in jeder beliebigen Position des Alkylrestes auftreten. Weiterhin umfasst der Begriff Alkyl auch Cycloalkyl sowie Cycloalkyl-alkyl- (Alkyl, das wiederum mit Cycloalkyl substituiert ist), wobei Cycloalkyl mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Cycloalkylreste sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl. Gegebenenfalls kann es sich auch um polycyclische Ringsysteme handeln, wie Decalinyl, Norbornanyl, Bornanyl oder Adamantanyl. Die Cycloalkylreste können unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein, wie vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
Beispiele für Alkenyl- und Alkinylgruppen sind: Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl), 2- Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Ethinyl, 2-Propinyl (Propargyl), 2- Butinyl oder 3-Butinyl. Der Begriff Alkenyl umfasst hier ausdrücklich auch Cycloalkenylreste sowie Cycloalkenyl-Alkylreste (Alkyl, das mit Cycloalkenyl substituiert ist), die mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für Cycloalkenyl sind: Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
Die Alkenylreste können ein bis drei konjugierte oder nicht konjugierte
Doppelbindungen (also auch Alk-dienyl- sowie Alk-trienylreste), vorzugsweise eine Doppelbindung in einer geraden oder verzweigten Kette aufweisen, für Alkinylreste gilt das gleiche für die Dreifachbindungen. Die Alkenyl- und Alkinylreste können unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein, wie vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.
Sofern nicht anders ausgeführt, können die vorgenannten Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste sowohl unsubstituiert als auch einen oder mehrere, beispielsweise 1 , 2, 3 oder 4 weitere, der vorgenannten Substituenten in jeder beliebigen Position aufweisen. Beispielsweise kann in monosubstituierten Phenylresten der Substituent in der Position 2, 3 oder 4, in disubstituierten Phenylresten können die Substituenten in der 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position sein. In dreifach substituierten Phenylresten können die Substituenten in der 2,3,4- Position, 2,3,5-Position, 2,3,6-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position oder 3,4,5- Position sein. In vierfach substituierten Phenylresten können die Substituenten in der 2,3,4,5-Position, der 2,3,4,6-Position oder in der 2,3,5,6-Position sein.
Die vorgenannten beziehungsweise die nachfolgenden Definitionen, die sich auf einwertige Reste beziehen, gelten genauso für zweiwertige Reste wie Phenylen, Naphthylen oder Heteroarylen. Diese zweiwertigen Reste (Fragmente) können mit dem benachbarten Gruppen für jedes beliebige Ring-Kohlenstoffatom verknüpft sein. Im Falle von Phenylen resten kann dies in der 1 ,2-Position (Ortho-Phenylen), 1 ,3- Position (meta-Phenylen) oder 1 ,4-Position (Para-Phenylen) sein. Im Falle eines 5- gliedrigen Aromaten, der ein Heteroatom enthält, wie beispielsweise Thiophen oder Furan können die beiden freien Bindungen in der 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5- Position oder der 3,4-Position sein. Ein zweiwertiger Rest, der von einem 6-gliedrigen Aromaten mit einem Heteroatom abgeleitet ist, wie beispielsweise Pyridin, kann ein 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Pyridindiylrest sein. Im Falle von unsymmetrischen zweiwertigen Resten beinhaltet die vorliegende Erfindung auch alle Positionsisomere, d.h. im Falle von beispielsweise einem 2,3-Pyridindiylrest ist die Verbindung, in der die eine benachbarte Gruppe sich in der Position 2 und die andere benachbarte Gruppe in der Position 3 sich befindet, genauso wie die Verbindung, in der die eine benachbarte Gruppe in der Position 3 und die andere benachbarte Gruppe sich in der Position 2 befindet, mit umfasst.
Soweit nicht anders aufgeführt, sind Heteroarylreste, Heteroarylenreste, Hetetrocyclylreste und Heterocyclylenreste sowie Ringe, die durch zwei an Stickstoff gebundene Gruppen gebildet werden, vorzugsweise abgeleitet von vollständig gesättigten, teilweise oder ganz ungesättigten Heterocyclen (d.h. Heterocycloalkane, Heterocycloalkene, Heteroaromaten), die 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die sowohl unterschiedlich als auch gleich sein können. Vorzugsweise sind sie von Heterocyclen abgeleitet, die 1 , 2 oder 3, besonders bevorzugt 1 oder 2, Heteroatome enthalten, die gleich oder unterschiedlich sein können. So lange nicht anders aufgeführt, sind die Heterocyclen mono- oder polycyclisch, zum Beispiel monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch. Vorzugsweise sind sie monocyclisch oder bicyclisch. Vorzugsweise sind es 5-gliedrige, 6-gliedrige oder 7-gliedrige Ringe, besonders bevorzugt 5-gliedriger oder 6-gliedrige Ringe. Im Fall von polycyclischen Heterocyclen mit 2 und mehr Heteroatomen können diese alle im gleichen Ring vorkommen oder auf mehrere Ringe verteilt sein.
Als Heteroaryl werden in der vorliegenden Erfindung Reste bezeichnet, die von monocyclischen oder bicyclischen, aromatischen Heterocyclen abgeleitet sind. Beispiele für Heteroaryl sind: Pyrrolyl, Furanyl (=Furyl), Thiophenyl (=Thienyl), Imidazolyl, Pyrazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyi, 1 ,3-Oxazolyl (=Oxazolyl), 1 ,2- Oxazolyl (=lsoxazolyl), Oxadiazolyl, 1 ,3-ThiazoIyl (=Thiazolyl), 1 ,2-Thiazolyl (=lsothiazolyl), Tetrazolyl, Pyridinyl (=Pyridyl) Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3- Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,4,5-Tetrazinyl, Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Thienothiophenyl, 1 ,8-
Naphthyridinyl, andere Naphthyridinyle, Pteridinyl oder Thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]-tiazolyl. Sofern es sich nicht um monocyclische Systeme handelt, ist bei jedem der vorgenannten Heteroaryle für den zweiten Ring auch die gesättigte Form (Perhydroform) oder die teilweise ungesättigte Form (beispielsweise die Dihydroform oder Tetrahydroform) oder die maximal ungesättigte (nicht-aromatische) Form mit umfasst, sofern die jeweiligen Formen bekannt und stabil sind. Die Bezeichnung Heteroaryl umfasst somit in der vorliegenden Erfindung beispielsweise auch bicyclische Reste, in denen sowohl beide Ringe aromatisch sind als auch bicyclische Reste, in denen nur ein Ring aromatisch ist. Solche Beispiele für Heteroaryl sind: 3H- Indolinyl, 2(1 H)-Chinolinonyl, 4-Oxo-1 ,4-dihydrochinolinyl, 2H-1 -Oxoisochinolyl, 1 ,2- Dihydrochinolinyl, 3,4-Dihydrochinolinyl, 1 ,2-Dihydroisochinolinyl, 3,4- Dihydroisochinolinyl, Chromonyl, Chromanyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Oxindolyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolinyl, 5,6-Dihydrochinolyl, 5,6- Dihydroisochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl oder 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl.
Als Heterocyclyl werden in der vorliegenden Erfindung Reste bezeichnet, die von monocyclischen oder bicyclischen, nicht-aromatischen Heterocyclen abgeleitet sind. Unter nicht-aromatischen Heterocyclen werden nachfolgend insbesondere Heterocycloalkane (vollständig gesättigte Heterocyclen) sowie Heterocycloalkene (teilweise ungesättigte Heterocyclen) verstanden. Im Fall der Heterocycloalkene werden auch Verbindungen mit zwei oder mehreren Doppelbindungen mit umfasst, die gegebenenfalls auch miteinander konjugiert sein können. Beispiele für Heterocyclyl sind: Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Isothiazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolidinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, 1 ,3-Dioxolanyl, 1 ,4-Dioxinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydro-1 ,2-Oxazinyl, Tetrahydro-1 ,3-Oxazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1 ,2-Thiazinyl, 1 ,3-Thiazinyl, 1 ,4-Thiazinyl, Azepinyl, 1 ,2-Diazepinyl, 1 ,3-Diazepinyl, 1 ,4-Diazepinyl, 1 ,3-Oxazepinyl, 1 ,3-Thiazepinyl, Azepanyl, 2-Oxo-azepanyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydropyridinyl, 1 ,2- Dihydropyridinyl, 1 ,4-Dihydropyridinyl, 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 4(3H)-pyrimidonyl, 1 ,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, 2-lmidazolinyl, 2-Pyrazolinyl, 3,4-Dihydro-2H-pyranyl, Dihydrofuranyl, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptenyl, Dihydrothiophenyl und Dihydrothiopyranyl. Der Grad der Sättigung von heterocyclischen Gruppen ist in der jeweiligen Definition angezeigt.
Substituenten, die von diesen Heterocyclen abgeleitet sind, können über jedes geeignete Kohlenstoffatom verknüpft sowie mit weiteren Substituenten versehen sein. Reste, die von stickstoffhaltigen Heterocyclen abgeleitet sind, können am entsprechenden Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder einen anderen Substituenten aufweisen. Beispiele umschließen Pyrrol, Imidazol, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazinreste usw.. Diese stickstoffhaltigen heterocyclischen Reste können auch über das Ring-Stickstoffatom gebunden sein, insbesondere wenn der entsprechende heterocyclische Rest an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Beispielsweise kann ein Thienylrest als 2-Thienyl oder 3-Thienyl vorliegen, ein Piperidinylrest als 1 -Piperidinyl (Piperidino), 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl oder 4-Piperidinyl. Geeignete stickstoffhaltige Heterocyclen können auch als N-Oxide oder als quarternäre Salze, die ein Gegenion aufweisen, das von einer physiologisch annehmbaren Säure abgeleitet ist, vorliegen. Beispielsweise können Pyridylreste als Pyridin-N-oxide vorliegen. Geeignete schwefelhaltige Heterocyclen können auch als S-Oxid oder S-S-Dioxid vorliegen. Als Aryl werden in der vorliegenden Erfindung Reste bezeichnet, die von monocyclischen oder bicyclischen Aromaten abgeleitet sind, die keine Ringheteroatome enthalten. Sofern es sich nicht um monocyclische Systeme handelt, ist bei der Bezeichnung Aryl für den zweiten Ring auch die gesättigte Form (Perhydroform) oder die teilweise ungesättigte Form (beispielsweise die Dihydroform oder Tetrahydroform), sofern die jeweiligen Formen bekannt und stabil sind. Die Bezeichnung Aryl umfasst in der vorliegenden Erfindung auch beispielsweise bicyclische Reste, in denen sowohl beide Ringe aromatisch sind als auch bicyclische Reste, in denen nur ein Ring aromatisch ist. Beispiele für Aryl sind: Phenyl, Naphthyl, Indanyl, 1 ,2-Dihydronaphthenyl, 1 ,4-Dihydronaphthenyl, Indenyl oder 1 ,2,3^4- Tetrahydronaphthyl.
Arylalkyl (wie Aryl-(C C6-alkyl)-) bedeutet, dass ein Alkylrest (wie d-C6-Alkyl) wiederum mit einem Arylrest substituiert ist. Heteroarylalkyl (wie Heteroaryl-(C C6- alkyl)-) bedeutet, dass ein Alkylrest (wie CrCβ-Alkyl) wiederum mit einem
Heteroarylrest substituiert ist. Heterocyclylalkyl (wie Heterocyclyl-(d-C6-alkyl)-) bedeutet, dass ein Alkylrest (wie d-Gβ-Alky!) wiederum mit einem Heterocyclyl rest substituiert ist. Für die Definitionen und Substitutionsmöglichkeiten von Alkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl wird auf die vorstehenden Definitionen verwiesen.
Sofern in der vorliegenden Erfindung bivalente Substituenten definiert sind, bei denen sich die beiden freien Valenzen nicht am (Kohlenstoff)-Atom befinden, wie beispielsweise -CH2-CH2-CH2- (Propylen) oder -CH -O-C(O)- im Fall von Ar, so bedeutet dies, dass dieser bivalente Substituent mit beiden freien Valenzen an denselben Rest (beispielsweise Ar) gebunden ist und dabei die Bildung eines
(weiteren) Cyclus bewirkt. Der bivalente Substituent ist in der Regel an verschiedene Atome des entsprechenden Restes gebunden, kann gegebenenfalls aber - sofern dies möglich ist - auch mit den beiden freien Valenzen an dasselbe Atom des Restes gebunden sein.
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder lod, ist bevorzugt Fluor, Chlor, oder Brom, ist besonders bevorzugt Fluor oder Chlor. Die vorliegende Erfindung schließt alle stereo-isomeren Formen von Verbindungen gemäß der Formel (I) mit ein. Asymmetrische Kohlenstoffatome in Verbindungen gemäß der Formel (I) können unabhängig voneinander S-Konfigurationen oder R- Konfigurationen aufweisen. Die Erfindung schließt alle möglichen Enantiomere und Diastereomere und Mischungen aus zwei oder mehr Stereo-Isomeren, zum Beispiel Mischungen aus Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Mengen und Verhältnissen mit ein. Somit können Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die als Enantiomere existieren, in Enantiomeren-Reinform, sowohl als rechtsdrehende als auch linksdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der zwei Enantiomeren in allen Verhältnissen vorliegen. Im Fall von Cis/Trans-
Isomeren schließt die Erfindung sowohl die Cis-Form, als auch die Trans-Form sowie Mischungen von diesen Formen in allen Verhältnissen mit ein. All diese Formen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Herstellung der einzelnen Stereo- Isomeren kann, falls gewünscht, durch Trennung eines Gemisches mit herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, durch die Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangsmaterialien zur Synthese oder durch stereoselektive Synthese erfolgen. Alternativ kann auch einer Derivatisierung vor der Trennung der Stereo-Isomeren durchgeführt werden. Die Trennung eines Gemisches aus Stereo-Isomeren kann mit den Verbindungen der Formel (I) oder mit den entsprechenden Zwischenprodukten während der Synthese durchgeführt werden. Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen von Verbindungen gemäß Formel (I), insbesondere Keto- /Enoltautomerie, d.h. die entsprechenden Verbindungen können entweder in ihrer Keto-Form oder in ihrer Enolform oder in Mischungen davon in allen Verhältnissen vorliegen.
Sofern die Verbindungen gemäß Formel (I) eine oder mehrere saure oder basische Gruppen enthalten, umfasst die vorliegende Erfindung auch die entsprechend physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze.
Physiologisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein physiologisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Theophyllinessigsäure, Methylen-bis-b-oxynaphthon-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethänsulfon-, Salicyl-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion- , Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Tri- fluoressigsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsälze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nichttherapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Sofern die Verbindungen der Formel (I) gleichzeitig saure und basische Gruppen in demselben Molekül enthalten, schließt die vorliegende Erfindung - zusätzlich zu den vorher aufgeführten Salzformen - auch innere Salze oder Betaine (Zwitterionen) mit ein.
Die entsprechenden Salze der Verbindungen gemäß Formel (I) können durch herkömmliche Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel, oder durch Anionen- oder Kationenaustausch mit anderen Salzen.
Die vorliegende Erfindung schließt darüber hinaus alle Solvate von Verbindungen gemäß Formel (I) mit ein, beispielsweise Hydrate oder Addukte mit Alkohol, aktive Metaboliten von Verbindungen gemäß Formel (I) sowie Derivate, die eine physiologisch annehmbare und abspaltbare Gruppe enthalten, beispielsweise Ester oder Amide.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, in denen einer, mehrere oder alle der vorstehend aufgeführten Substituenten R1 bis R8, X, Ar, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl unabhängig voneinander die nachstehend aufgeführten Bedeutungen (Definitionen) haben, wobei alle möglichen Kombinationen von bevorzugten, mehr bevorzugten, viel mehr bevorzugten, noch viel mehr bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen (Definitionen), ebenso in Kombination mit den Substituenten in ihrer Grundbedeutung, Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
X ist bevorzugt eine Einfachbindung, NH oder N(d-C3-Alkyl);
X ist besonders bevorzugt eine Einfachbindung oder NH; R1 ist bevorzugt Wasserstoff oder C C3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;
R1 ist besonders bevorzugt Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl;
R2 ist bevorzugt Wasserstoff, Fluor, -OCF3, Hydroxy, Methoxy, -NH2 oder d-C3- Alkyl; R2 ist besonders bevorzugt Wasserstoff;
Ar ist bevorzugt unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl oder Heteroaryl, . wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -CF3, -OCF3, -C(O)(C C3-Alkyl), -NH2, -NHC(O)(d-C3-Alkyl), Hydroxy, d-C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2- NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(C C3-Alkyl), -N(C C3- Alkyl)2, -SO2(CrC3-Alkyl), Heterocyclyl, Heteroaryl und R3, und von diesen Substituenten können Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum mit Cι-C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert sein;
Ar ist mehr bevorzugt unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -CF3, -OCF3, -C(O)(CrC3-Alkyl), -NH2, -NHC(O)(d-C3-Alkyl), Hydroxy, d-Cs-Alkyl, d-C3-Alkoxy, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2- NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(d-C3-Alkyl), -N(d-C3- Alkyl)2, -SO2(d-C3-Alkyl) und R3;
Ar ist viel mehr bevorzugt monosubstituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -CF3, -OCF3, -C(O)(d-C3-Alkyl), -NH2, -NHC(O)(C C3-Alkyl), Hydroxy, d-C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy, -NH(d-C3-Alkyl), -N(C1-C3-Alkyl)2, - SO2(Cι-C3-Alkyl) und R3; und der Substituent und X in meta-Position zueinander stehen; dies ist dahingehend zu verstehen, dass das Fragment Ar der Verbindung gemäß Formel (l) - mit den vorstehenden Definitionen für Ar - mit einem Substituenten substituiert ist und in meta-Position zu diesem Substituenten ist Ar wiederum mit X substituiert. Die meta-Substitution hängt nicht von der Position des Heteroatoms von Ar ab.
Ar ist noch viel mehr bevorzugt monosubstituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -OCF3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, Hydroxy, -N(CH3)2, Ethoxy, - SO2CH3 und R3; und der Substituent und X in meta-Position zueinander stehen;
Ar ist besonders bevorzugt Furanyl monosubstituiert mit R3, und R3 und X stehen in meta-Position zueinander.
R3 ist bevorzugt -CH2-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2-NHC(O)R6, - CH2-NHSO2R6 oder -CH(OH)R7; R3 ist mehr bevorzugt -CH2-NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2-NHC(O)R6, - CH2NHSO2R6 oder -CH(OH)R7; R3 ist viel mehr bevorzugt -CH2-NR4R5, -C(O)NR4R5 oder -CH(OH)R7; R3 ist besonders bevorzugt -CH2-NR4R5;
R4 und R5 sind unabhängig voneinander bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes d-Cιo-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Indanyl, Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -O-Phenyl, Fluor, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(d-C3-Alkyl), - C(O)-Phenyl, -N(d-C3-Alkyl)2, -NH(Cι-C3-Alkyl), -NH2, -NH-Heteroaryl, -NH- C(O)-Heteroaryl, d-C6-Alkyl, d-C3-Aikoxy und Hydroxy,
und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Phenyl, Pyridinyl, -NHC(O)(d-C3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, d-C3-Alkyl, C C3-Alkoxy, - SO2NH2, -SO2NH(d-C3-Alkyl), -SO2N(d-C3-Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C C3- Alkyl), -C(O)N(C C3-Alkyl)2, -SO2(C1-C3-Alkyl), -NH2, -NH(C C3-Alkyl) oder -
N(Cι-C3-Alkyl)2, zumindest monosubstituiert sein; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Heterocyclyl,
wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Oxo, Fluor, Chlor, -C(O)(d-C3-Alkyl), -C(O)-Phenyi und Hydroxy,
und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor oder Cι-C3-Alkyl zumindest monosubstituiert sein; t mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes d-Cio-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Indanyl, Heterocyclyl und Heteroaryl,
wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -O-Phenyl, Fluor, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(C C3-Alkyl), - C(O)-Phenyl, -N(C C3-Alkyl)2, -NH(C1-C3-Alkyl), -NH2, -NH-Heteroaryl, -NH- C(O)-Heteroaryl, Ci-Ce-Alkyl, d-C3-Alkoxy und Hydroxy, und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Phenyl, Pyridinyl, -NHC(O)(d-C3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, d-C3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, - SO2NH2, -SO2NH(CrC3-Alkyl), -SO2N(C1-C3-Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(d-C3- Alkyl), -C(O)N(d-C3-Alkyl)2, -SO2(CrC3-Alkyl), -NH2, -NH(d-C3-Alkyl) oder- N(Cι-C3-Alkyl)2; und R5 ist Wasserstoff; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Heterocyclyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Oxo, Fluor, Chlor, -C(O)(d-C3-Alkyl), -C(O)- Phenyl und Hydroxy, und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor oder d-C3-Alkyl zumindest monosubstituiert sein;
R4 ist viel mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus; Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes C Cιo-Alkyl, Cyclohexenyl, Indanyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Furanyl und Piperidinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, - CN, -C(O)NH2, -O-Phenyl, -C(O)-Phenyl, -N(CH3)2, d-C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy, Hydroxy, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Triazolyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl und Dihydroisoxazolyl, deren Substituenten sind wiederum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Oxo, CF3, -OCF3, -NO2, Phenyl, Pyridinyl, -NHC(O)CH3, -COOH, Hydroxy, d-C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy, -SO2NH2, -C(O)NH2 und -N(CH3)2; und R5 ist Wasserstoff; oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, - C(O)(Cι-C3-Alkyl), Oxo, d-C3-Alkyl, Hydroxy, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, deren Substituenten sind wiederum Fluor oder Cι-C3-Alkyl;
R4 ist besonders bevorzugt unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-Ce- Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: -N(CH3)2, Hydroxy, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Pyrrolidinyl, deren Substituenten sind wiederum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: - NHC(O)CH3, d-C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy, -SO2NH2 und -C(O)NH2; und R5 ist Wasserstoff; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Cι-C3- Alkyl, Hydroxy und Pyrrolidinyl;
R6 ist bevorzugt unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Cι-C6-Alkyl, Phenyl oder Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NHC(O)(C C3-Alkyl), Hydroxy, Cι-C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy, -O-Heteroaryl, Phenyl, -NH2, -NH(C C3-Alkyl), -N(d-C3-Alkyl)2 und Heterocyclyl, und die Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cι-C3-Alkyl oder C -C3- Alkoxy zumindest monosubstituiert sein;
R6 ist mehr bevorzugt -CF3 oder unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-Cβ-AIkyl, Pyridinyl, Furanyl oder Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, -NHC(O)(C C3-Alkyl), Hydroxy, d-C3-Alkyi, C C3-Alkoxy und -O- Pyridinyl;
R6 ist besonders bevorzugt Cι-C6-AIkyl, Pyridinyl, -CF3, Furanyl oder Phenyl, und Phenyl kann gegebenenfalls mit -NH(O)CH3, -O-Pyridinyl oder Methoxy substituiert sein;
R7 ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-Ce-Alkyl, Phenyl und Pyridinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, d-C3-Alkyl und d-C -Alkoxy;
R7 ist besonders bevorzugt Wasserstoff;
R9 ist bevorzugt Wasserstoff oder Pyrrolidinylethyl;
Aryl ist bevorzugt Phenyl, Indanyl oder Naphthyl; Aryl ist mehr bevorzugt Phenyl oder Indanyl;
Aryl ist besonders bevorzugt Phenyl;
Heteroaryl ist bevorzugt Pyridinyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolyl, Benzofuranyl, 3-Oxo-1 ,3- dihydroisobenzofuranyl oder 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazolyl;
Heteroaryl ist mehr bevorzugt Pyridinyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, 3-Oxo-1 ,3- dihydroisobenzofuranyl oder 4,5,6, 7-Tetrahydrobenzothiazolyl
Heteroaryl ist besonders bevorzugt Pyridinyl, Thienyl, Pyrazolyl, Furanyl oder Benzimidazolyl;
Heterocyclyl ist bevorzugt Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Dihydroisoxazolyl, Piperazinyl oder Tetrahydrofuranyl;
Heterocyclyl ist besonders bevorzugt Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl;
Beispiele für Ausführungsformen mit bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Bezugnahme auf die vorstehend beschriebenen Bedeutungen (Definitionen) sind:
i) R1 bis R7, X, Ar, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung; oder
ii) R1 hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
iii) R2 hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder iv) R3 hat seine bevorzugte Bedeutung und R1 , R2, R4 bis R8, X, Ar, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl haben ihre Grundbedeutung; oder v) R4 und R5 haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
vi) R6 hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
vii) R7 hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
viii) R9 hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
ix) X hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
x) Ar hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
xi) Aryl hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
xii) Heteroaryl hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
xiii) Heterocyclyl hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
xiv) Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
xv) R4 bis R7 und R9 haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder xvi) R6 und Ar haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung und R1 bis R5, R7, X, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung; oder
xvii) R1 und 2 haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung, Ar hat seine viel mehr bevorzugte Bedeutung, R3, R4, R6 und Heteroaryl haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung und R7, X und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung; oder
xviii) R1 , R2, R7 und X haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung und R3, R4 und Ar haben jeweils ihre viel mehr bevorzugte Bedeutung; oder
xix) R1 bis R4 und X haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung und Ar hat seine noch viel mehr bevorzugte Bedeutung; oder
xx) R1 bis R4, X und Ar haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung; oder
xxi) R1 bis R3, X und Ar haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung und R4 hat seine viel mehr bevorzugte Bedeutung; oder
xxii) R1 , R2 und X haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, R4 hat seine mehr bevorzugte Bedeutung, Ar hat seine noch viel mehr bevorzugte Bedeutung und R3, Heteroaryl und Heterocyclul haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung; oder
xxiii) R1 , R2, X, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung, R4 und Ar haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung, R3 hat seine viel mehr bevorzugte Bedeutung und R7 hat seine bevorzugte Bedeutung; oder
xxiv) R1 , R2 und R7 haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung, R3 hat seine viel mehr bevorzugte Bedeutung, R4, R6, Ar und Heteroaryl haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung und X und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung; oder
xxv) R1 , R2 und Ar haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung, R3, R7, X und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und R4, R6 und Heteroaryl haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung; oder
xxvi) R1 , R2, R4, R5, R7< X, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, Ar hat seine viel mehr bevorzugte Bedeutung, R6 hat seine mehr bevorzugte Bedeutung und R3 und R9 haben ihre Grundbedeutung; oder
xxvii) R1 , R2, X, Ar, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, R3, R4 und R6 haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung und R7 hat seine besonders bevorzugte Bedeutung; oder
xxviii) R1 bis R7, X, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und Ar hat seine Grundbedeutung; oder
xxix) R1 , R2, X, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, R3, R4 und R6 haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung, R7 hat seine besonders bevorzugte Bedeutung und Ar hat seine Grundbedeutung; oder
xxx) R1 , R2, R4 bis R7, R9, X, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, Ar hat seine mehr bevorzugte Bedeutung und R3 hat seine Grundbedeutung; oder
xxxi) R1 , R2, R9, X, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, R4, R6 und Ar haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung, R7 hat seine besonders bevorzugte Bedeutung und R3 hat seine Grundbedeutung; oder xxxii) R3 bis R7, Ar, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und R1 , R2 und X haben jeweils ihre Grundbedeutung; oder
xxxiii) Ar hat seine viel mehr bevorzugte Bedeutung, X, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder
xxxiv) X, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, R3, R4 und R6 haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung, R7 hat seine besonders bevorzugte Bedeutung und R1 , R2 und Ar haben jeweils ihre Grundbedeutung.
Wie oben aufgeführt, sind die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nicht beschränkt auf die vorgenannten Beispiele. Vielmehr sind alle Kombinationen der einzelnen Substituenten in ihrer Grundbedeutung mit den bevorzugten, mehr bevorzugten, viel mehr bevorzugten, noch viel mehr bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen der übrigen Substituenten oder alle Kombinationen der bevorzugten, mehr bevorzugten, viel mehr bevorzugten, noch viel mehr bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen der einzelnen Substituenten, die vorstehend nicht als Beispiel aufgeführt sind, auch Gegenstand dieser Erfindung. Dies trifft selbstverständlich nur dann zu, so weit die Definitionen der jeweiligen Substituenten eine solche Kombination zulässt.
Am meisten bevorzugte Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
4-(3-Methansulfonyl-phenylamino)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on, 4- (3-Acetyl-phenylamino)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on, 4-(5- Butylaminomethyl-furan-2-yl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on, 3- Methyl-4-(5-pyrrolidin-1 -ylmethyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1 -on, 4- [5-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1 -ylmethyl)-furan-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1 - on, 4-(5-{[(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-amino]-methyl}-furan-2-yl)-5,6,7,8- tetrahydro-2H-isochinolin-1-on, 4-{5-[(2-Dimethylamino-ethylamino)-methyl]-furan-2- yl}-5,6,7,8-tetrahydro-2H- isochinolin-1 -on, 4-{5-[(2-Hydroxy-2-phenyl-ethylamino)- methyl]-furan-2-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-2H- isochinolin-1 -on, 4-(5-{[(4-Methyl-piperazin- 1 -ylmethyl)-amino]-methyl}-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1 -on, 4-(5-{[(1 - Methyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro- 2H- isochinolin-1-on, 4-(5-Butylaminomethyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin- 1-on und 4-(5-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1- on.
Die Verbindungen der Formel I sind durch unterschiedliche chemische Verfahren herstellbar, die ebenfalls zu der vorliegenden Erfindung gehören. Einige typische Wege sind in den unten als Schemata 1 bis 3 bezeichneten Reaktionssequenzen skizziert. Substituenten R sind jeweils wie oben angegeben definiert, sofern nachfolgend nichts anderes angegeben ist. Die Ausgangsverbindungen sowie die Zwischenverbindungen (Intermediate) sind entweder kommerziell erhältlich oder können mit dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Schema 1 Intermediat II kann durch Erhitzen von Phtalsäureanhydrid mit Aminosäureestern erhalten werden. Anschließende Behandlung der Phtalimide II mit Natriummethanolat in Methanol unter Rückfluss ergibt Intermediate III die nach reduktiver Dehydroxylierung mit rotem Phosphor in lodwasserstoffsäure in die Isochinolinone IV umgewandelt werden. Partielle Hydrierung dieser Intermediate, die teilweise auch kommerziell erhältlich sind (z. Bsp. für R1 = H) bzw. auf anderem Weg hergestellt werden können, ergibt die Tetrahydroisochinolinone V. Intermediat VI kann daraus durch Bromierung (die z. Bsp. mit N-Bromsuccinimid in Methanol oder mit Brom in Chloroform als Lösungsmittel durchgeführt werden kann) und anschliessende O- Alkylierung (z. Bsp. durch Methyliodid in Chloroform mit Zusatz von Silbercarbonat) dargestellt werden. Aus dem Halogenid VI kann durch Palladium-katalysierte Borylierung (z. Bsp. durch Umsetzung mit 4,4,5,5-Tetramethyl -1 ,3,2-dioxaborolan mit Palladiumdichlorid-1 ,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocen als Katalysator und Triethylamin als Base in 1 ,4-Dioxan als Lösungsmittel) Intermediat VII hergestellt werden. Beide Intermediate VI und VII sind für die weitere Umsetzung zu den Verbindungen I geeignet (siehe Schemata 2 und 3). Der Rest R2 kann gegebenenfalls während oder im Anschluss an einen beliebigen Reaktionschritt der Schemata 1 bis 3 mit dem Fachmann bekannten Mitteln modifiziert werden.
Figure imgf000032_0001
la Schema 2
Verbindungen der Formel VIII mit X gleich NH oder N(Cι-C3-Alkyl) können durch Hartwig-Buchwald Aminierung mit aromatischen Aminen unter Palladiumkatalyse (zum Beispiel mit Palladium-dibenzylidenaceton und Bis(tert-butyl)biphenylphosphin als Katalysator und Natrium- oder Kalium-tert-butanolat als Base in Toluol) dargestellt werden. Verbindungen der Formel VIII mit X = O, S können durch Umsetzung von Natrium- oder Kaliumphenolaten beziehungsweise Natrium- oder Kaliumthiophenolaten unter Kupferkatalyse (zum Beispiel Kupfer(l)chlorid, Kupfer(l)oxid oder Kupferpulver in hochsiedenden Lösungsmitteln wie DMF oder
Collidin) dargestellt werden. Abspaltung der Methylgruppe aus den Verbindungen der. Formel VIII (z. Bsp. durch Trimethylchlorsilan und Kaliumiodid in Acetonitril) ergibt Verbindungen der Formel la. (Schema 2). Dabei kann das Heteroaryl/Aryl-Fragment (Ar) entweder unsubstituiert (R' = H) oder zumindest monosubstituiert sein, wobei die Substituenten die in der Grundbedeutung von Ar aufgeführten (wie R' = R3 oder
Heteroaryl) oder auch R1 = COOH sein können. Bei Vorliegen geeigneter funktioneller Gruppen, zum Beispiel wenn R' eine Carboxylatfunktion ist, können durch Amidbindungsbildung mit Kupplungsreagenzien wie O-[(Ethoxycarbonyl)- cyanmethylenamino]-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetra-fluoroborat (TOTU) weitere Verbindungen der Formel la dargestellt werden in denen R3 = -C(O)NR4R5 bedeutet.
Verbindungen der Formel X können durch Palladium-katalysierte Suzuki-Kupplung einer aromatischen Boronsäure oder eines Boronsäureesters und der Intermediate VI dargestellt werden (Schema 3). Zur Herstellung von Verbindungen der Formel X kann auch von Intermediat VII ausgegangen werden, das durch Palladium-katalysierte
Suzuki-Kupplung (z.B. mit Palladiumdichlorid-1 ,r-bis(diphenylphosphino)ferrocen als Katalysator und Kaliumcarbonat als Base in Dimethylformamid) mit aromatischen Halogeniden (z. Bsp. Br-Ar-R"; R" kann dabei zum Beispiel Wasserstoff, -CHO oder - COOH sein) gekuppelt wird (Schema 3).
Figure imgf000034_0001
für R" = CHO NaCNBH3, oder P-triacetoxyborhydrid, HNR4R5 oder NaBH4 oder 1. NaCNBH3, NH4OAc 2. R6COCI oder R6S02CI, pyridin für R" = COOH HNR(3)R(4), TFFH oder PPA
Abspaltung der Methylgruppe aus den Verbindungen der Formel X (z. Bsp. durch Trimethylchlorsilan und Kaliumiodid in Acetonitril) ergibt Tetrahydroisochinolinone der Formel XI. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib in denen R3 = CH2NR4R5 bedeutet, werden Verbindungen XI mit R" = -CHO eingesetzt, die durch reduktive Aminierung mit Aminen NR4R5 umgesetzt werden. Dabei können Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid oder festphasengebundenes Triacetoxyborhydrid verwendet werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -CH2OH bedeutet, werden Verbindungen XI mit R" = -CHO eingesetzt, die durch Reduktion z.B. mit Natriumborhydrid umgesetzt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -CH2NHC(O)R6 oder - CH2NHSO2R6 bedeuten, wird zunächst eine reduktive Aminierung mit Ammoniumacetat durchgeführt und die so erhaltenen Aminomethylverbindungen mit entsprechenden Säurechloriden oder Säuren bzw. mit Sulfonylchloriden gekuppelt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -C(O)NR4R5 bedeutet, werden Verbindungen der Formel XI mit R" = -COOH eingesetzt, die mit Aminen HNR4R5 gekuppelt werden. Dabei können verschiedene geeignete
Kondensationsmittel wie Carbodiimide, TFFH oder Phosphonsäureanhydride (z. Bsp. PPA) verwendet werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -CHNOR9 bedeutet, werden Verbindungen XI mit R" = -CHO eingesetzt, die unter Oxim-Bildung mit Hydroxylaminen R9ONH2 umgesetzt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -SO2NR4R5 bedeutet, werden Verbindungen XI mit R" = H eingesetzt, die durch Chlorsulfonierung (beispielsweise mit Chlorsulfonsäure und Phosphorpentachlorid in Chloroform) in die entsprechenden Sulfochloride überführt werden und diese werden dann mit Aminen HNR4R5 umgesetzt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -C(O)R6 bedeutet, werden Verbindungen XI mit R" = H eingesetzt, die lithiert und anschließend mit Weinreb-Amiden R6C(O)NMe(OMe) zu den gewünschten Verbindungen umgesetzt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -CH(OH)R7 bedeutet, werden Verbindungen XI mit R" = H lithiert und dann mit Aldehyden R7CHO zur Reaktion gebracht.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -NHSO2R6 bedeutet, werden Verbindungen XI mit R" = -NH2 eingesetzt, die mit Sulfonylchlorideh R6SO2CI in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -NHC(O)R6 bedeutet, werden Verbindungen der Formel XI mit R" = -NH2 eingesetzt, die mit einem geeigneten Säurechlorid in Gegenwart einer Base oder mit einer geeigneten Säure in Gegenwart eines Kondensierungsmittels umgesetzt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -(C2-C3-Alkyl)-NR4R5 bedeutet, werden Verbindungen XI mit R" = -CHO eingesetzt, die mit einer geeigneten Wittig-Reagenz umgesetzt werden, mit anschließender Schutzgruppenentfernung und reduktiver Aminierung des daraus erhaltenen Aldehyds mit einem geeigneten Amin. Vorzugsweise ist die Wittig-Reagenz Ph3P=CHOR.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -(C2-C3-Alkyl)-
NHC(O)R6 oder -(C2-C3-Alkyl)-NHSO2R6 bedeuten, werden Verbindungen XI mit R" = -CHO eingesetzt, die mit einer geeigneten Wittig-Reagenz umgesetzt werden mit nachfolgender Entfernung der Schutzgruppen und reduktiver Aminierung des Aldehyds mit Ammoniumacetat zum Amin. Dieses Amin wird mit einem geeigneten Säurechlorid R6C(O)CI oder mit einem geeigneten Sulfonylchlorid R6SO2CI in Gegenwart einer Base zu den oben erwähnten Verbindungen umgesetzt.
Bei allen Verfahrensweisen kann es angebracht sein, bei bestimmten Reaktionsvorschriften funktioneile Gruppen im Molekül zeitweilig zu schützen. Solche Schutzgruppen sind dem Fachmann geläufig. Die Auswahl einer Schutzgruppe für in Betracht kommende Gruppen und die Verfahren zu ihrer Einführung und Abspaltung sind in der Literatur beschrieben und können gegebenenfalls ohne Schwierigkeiten dem Einzelfall angepasst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel beziehungsweise Medikament. Hinsichtlich der Definitionen der Substituenten X, Ar, R1 und R2 (sowie der weiteren, über die vorgenannten Substituenten definierten Substituenten) werden auf die Ausführungen hinsichtlich der Verbindungen als solche verwiesen.
Die Verwendung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel, wobei einer, mehrere oder alle der vorgenannten Substituenten die oben aufgeführte bevorzugte, mehr bevorzugte, viel mehr bevorzugte,« noch viel mehr bevorzugte oder besonders bevorzugte Bedeutung haben, inklusive sämtlicher Kombinationen untereinander, ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind PARP-Inhibitoren und eignen sich folglich zur Behandlung von Krankheiten, die zu PARP in Bezug stehen, dadurch verursacht werden, gefördert werden oder aus dessen Beteiligung resultieren.
Beispiele von Krankheiten, die mit den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen: Gewebeschaden resultierend aus Zellschädigung oder Zelltod aufgrund von Nekrose oder Apoptose, neuronal vermittelter Gewebeschaden oder Erkrankungen, zerebrale Ischämie, Kopftrauma, Schlaganfall, Reperfusionsschaden, neurologische Störungen und neurodegenerative Erkrankungen, vaskulärer Schlaganfall, Herz-Kreislauf-Störungen, Myokardinfarkt, Myokardischämie, experimentelle allergische Enzephalomyelitis (EAE), Multiple Sklerose (MS), Ischämie in Bezug zu Herzchirurgie, altersbezogene Makulardegeneration, Arthritis, Arterosklerose, Krebs, degenerative Erkrankungen des Skelettmuskels mit folgender replikativer Seneszenz, Diabetes und diabetische Herzmuskelerkrankungen.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt, die durch Ischämie oder Reperfusionsschaden verursacht werden. Krankheiten, die behandelt werden können, sind mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: zerebraler Ischämie, Reperfusionsschaden, Herz- Kreislauf-Störungen, Myokardinfarkt, Myokardischämie und Ischämie in Bezug zu Herzchirurgie.
Insbesondere können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung eines Myokardinfarktes verwendet werden.
In den vorstehenden Ausführungen umfasst der Begriff Behandlung auch die Prophylaxe, Therapie oder Heilung der vorgenannten Krankheiten.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Verbindungen gemäß Formel (I) können Tieren und Menschen, bevorzugt
Säugetieren und Menschen, besonders bevorzugt Menschen, verabreicht werden. Die Verbindungen gemäß Formel (I) können dabei selbst als Arzneimittel, in Mischungen miteinander oder in Mischungen mit anderen Arzneimitteln oder in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Folglich sind die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel (I) zur Herstellung eines oder mehrerer Medikamente zur Prophylaxe und/oder Behandlung der vorgenannten Krankheiten, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung gemäß Formel (I) sowie pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung gemäß Formel (I) zur Prophylaxe und/oder Behandlung der vorgenannten Krankheiten ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten
Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im Allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist (physiologisch verträglich). Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Neben mindestens einer Verbindung gemäß Formel (I) sowie einem oder mehreren Trägerstoffen können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe enthalten. Beispielsweise eignen sich als Hilfs- beziehungsweise Zusatzstoffe: Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Dispergiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Aromastoffe, Verdickungsmittel, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel, mit denen eine Depotwirkung erzielt werden kann, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise in Form einer Pille, Tablette, beschichteten Tablette, Lutschtablette, Granulat, Kapsel, harten oder weichen Gelatinkapsel, wässrigen Lösung, alkoholischen Lösung, ölartigen Lösung, Sirup, Emulsion, Suspension, Zäpfchen, Pastille, Lösung zur Injektion oder Infusion, Salbe, Tinktur, Creme, Lotion, Puder, Spray, transdermalen therapeutischen Systems, Nasenspray, Aerosol, Aerosol- Mischung, Mikrokapsel, Implantat, Stab (rod) oder Pflaster vorliegen.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten . Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver (Gelatinekapseln oder Beutel) oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Als Verdünnungsmittel eignen sich beispielsweise Stärke, Cellulose, Saccharose, Laktose oder Kieselgel. Weiterhin können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch Substanzen enthalten, bei denen es sich nicht um Verdünnungsmittel handelt, beispielsweise eine oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, eine Beschichtung (Dragees) oder einen Lack.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im Allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Bei den sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung kann es sich vorzugsweise um wässrige oder nicht wässrige Lösungen, um Suspensionen oder Emulsionen handeln. Als Lösungsmittel bzw. Vehikel lassen sich Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol und Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, organische Ester für die Injektion, beispielsweise Ölsäureethylester, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Mittel zur Einstellung der Isotonizität, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisierung kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise durch eine aseptische Filtration, durch Einbringen von Sterilisierungsmitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen. Die Zusammensetzungen können auch in Form sterilen festen
Zusammensetzungen hergestellt werden, die bei der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Injektionsmedium gelöst werden.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im Allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%. Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Zwischenverbindungen von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I). Zwischenverbindungen gemäß der allgemeinen Formel (XI), erhältlich mit den vorstehend beschriebenen Verfahren, sind auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Zwischenverbindungen (XI) sind insbesondere dann von Bedeutung, wenn in Verbindungen der Formel (I) der Linker X eine einfache Bindung ist und der Substituent Ar mit R3 zumindest monosubstituiert ist.
Figure imgf000043_0001
(XI)
wobei
R1 ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, -CN, Methoxy, -OCF3 oder C C3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist; R2 ist Wasserstoff, Fluor, -CN, Hydroxy, Methoxy, -OCF3, -NH2, -NH(C C3-Alkyl), -N(Cι-C3-Alkyl)2 oder Cι-C3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;
R8 ist Cι-C3-Alkoxy, -O-Phenyl, d-C3-Alkyl, -NH2, -NH(Cι-C3-Alkyl), -N(Cι-C3- Alkyl)2 oder Phenyl, und die vorstehenden Phenyl-Fragmente können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Aryl, Heteroaryl, -NHC(O)(d-C3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, CrC3-Aikyl, d-C3-Alkoxy, -SO2NH2, -SO2NH(d-C3-Alkyl), -SO2N(d-C3-Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(d-C3-Alkyl), -C(O)N(d-C3-Alkyl)2, -SO2(Cι-C3-Alkyl), -NH2, -NH(d-C3-Alkyl) oder -N(d-C3-Alkyl)2 zumindest monosubstituiert sein;
Ar ist Aryl oder Heteroaryl, wobei dieses Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit zumindest einem Substituenten substituiert ist ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(d-C6- Alkyl), Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, - CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(C C6- Alkyl), -N(C C6-Alkyl)2, -SO2(Cι-C6-Alkyl), Heterocyclyl, Heteroaryl und Aryl, und von diesen Substituenten können Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl wiederum mit Cι-C6-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert sein; R" ist -COOH, -CHO oder -SO2Cl;
Heteroaryl ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält;
Heterocyclyl ist ein 5 bis 10-gliedriger, nicht-aromatischer, mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält;
Aryl ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, Mono- oder Bicyclus. Verbindungen der Formel (XI) sind bevorzugt, worin:
R1 ist Wasserstoff oder C C3-Alkyl;
R2 ist Wasserstoff ;
Ar ist Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl, wobei dieses Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl gegebenenfalls mit zumindest einem Substituenten substituiert ist ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:Fluor, Chlor, -CF3, -OCF3, -C(O)(C C3-Alkyl), -NH2, - NHC(O)(Cι-C3-Alkyl), Hydroxy, C C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy, -CH2-CH2-CH2-, - CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)- NH-, -NH(C C3-Alkyl), -N(d-C3-Alkyl)2, und -SO2(d-C3-Alkyl);
R" ist -COOH, -CHO oder -SO2CI;
Verbindungen der Formel (XI) sind besonders bevorzugt, worin
R1 ist Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl;
R2 ist Wasserstoff;
Ar ist Phenyl, Furanyl, Thienyl oder Piridinyl, wobei R" und das Tetrahydrochinolinon-Fragment in meta-Position zueinander stehen;
R" ist -CHO oder -COOH.
Experimenteller Teil
Liste der Abkürzungen
*Bu tert. Butyl dba Dibenzylidenaceton
DCM Dichlormethan
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF N,N-Dimethylformamid D6-DMSO deutereriertes Dimethylsuifoxid eq. Moläquivalent
MP stärker quervernetztes makroporöses Polystyrol
NBS N-Bromsuccinimid
PdCl2(dppf) 1 ,1'Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palIadium(ll)chlorid PPA Propanphosphonsäureanhydrid
RF Rückfluss
RT Raumtemperatur
RP-HPLC Umkehrphasen-Hochleistungschromatographie
SCX Kationenaustauscher ('strong cation exchanger') TFFH Tetramethylfluoroamindiniumhexafluorophosphat
TFA Trifluoressigsäure
TFH Tetrahydrofuran
TMS Trimethylsilyl
TOTU O-[(Ethoxycarbonyl)-cyanmethylenamino]-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetra-fluoroborat
Synthese der Phtalimide der Formel II
Die Synthese gemäß Schema 1 wird anhand der Verbindung 1 demonstriert:
2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsäureethylester (Verbindung 1 )
Figure imgf000046_0001
20,87 g (0,141 mol) Phtalsäureanhydrid wird zusammen mit 16,5 g (0,141 mol) Aminopropionsäureethylester im offenen Rundkolben 5 h auf 120°C erhitzt. Die Mischung wird mit 300 mL Cyclohexan versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Die heisse Cyclohexanlösung wird vom rückständigen Öl abdekantiert und vollständig eingeengt. Man erhät ein zähes Öl das langsam erstarrt (31 g, 89% Ausbeute). MS: m/z = 248 (M+1 )
1 H-NMR ( CDCI3): δ = 7,87 (2H, m); 7,74 (2H, m); 4,96 (1 H, q, J=7,3Hz); 4,21 (2H, m); 1 ,70 (3H, d, J=7,3Hz); 1 ,24 (3H, t, J = 7,1 Hz).
4-Hydroxy-3-methyl-2H-isochinolin-1-on (Verbindung 2)
Figure imgf000048_0001
31 ,8 g (129 mmol) Verbindung 1 werden in 22 mL absolutem Methanol gelöst und mit 15,2 mL 28% Natriummethanolat-Lösung (257 mmol) versetzt und 3 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit konz. Wässriger Ammoniaklösung versetzt. Nach 2 h wird der Feststoff abgesaugt und mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhält 14,1 g (63% Ausbeute) weißen Feststoff.
MS: m/z = 176 (M+1)
1 H-NMR ( CD3OD): δ = 8,21 (1 H, d, J=8,8Hz); 8,14 (1 H, d, J=8,3Hz); 7,65 (1 H, m);
7,38 (1 H, m); 2,30 (3H, s).
3-Methyl-2H-isochinolin-1-on (Verbindung 3)
Figure imgf000048_0002
24,6 g (140 mmol) 4-Hydroxy-3-methyl-2H-isochinolin-1-on werden zusammen mit 9,13 g (294 mmol) rotem Phosphor 7 Tage in 55% lodwasserstoffsäure (130 mL) auf 160°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird auf Wasser geschüttet und mit Dichlormethan extrahiert. Man erhält 10,2 g (46% Ausbeute) eines weißen Feststoffs.
MS: m/z = 160 (M+1 ) 1H-NMR ( CDCI3): δ = 10,55 (1 H, s); 8,37 (1H, d, J=8,1 Hz); 7,62 (1H, m); 7,43 (2H, m); 6,31 (1 H, s); 2,37 (3H, s). 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on (Verbindung 4)
Figure imgf000049_0001
8,45 g (53 mmol) 3-Methyl-2H-isochinolin-1-on werden in 80 mL Eisessig gelöst, mit 168 mg (0,74 mmol) Platin(IV)oxid versetzt und bei 5 bar bei RT 8 h hydriert. Die Suspension wird filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 7,15 g (83%) eines farblosen Öls.
MS: m/z = 164 (M+1 )
1 H-NMR ( CDCI3): δ = 10,7 (1 H, s); 5,78 (1 H, s); 2,50 (4H, m); 2,22 (3H, s); 1 ,73 (4H, m).
5,6,7, 8-Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on (Verbindung 5)
Figure imgf000049_0002
60 g (413 mmol) 2H-lsochinolin-1-on (= Isocarbostyril) werden in 1 L Eisessig gelöst, mit 2,3 g (10 mmol) Platin(IV)oxid versetzt und bei 3 bar bei RT bis zum vollständigen Umsatz hydriert. Dabei wurde nach 3 Tagen und weiteren 5 Tagen der Katalysator gewechselt. Die Suspension wird filtriert, eingeengt und erneut nach Zusatz von Toluol eingeengt. Das Rohprodukt wird aus 1 ,6 L Wasser umkristallisiert. Lange Nadeln werden abfiltriert, die Mutterlauge wird eingeengt und getrocknet und an Kieselgel getrennt. Man erhält 36,8 g (60%) eines farblosen Öls.
MS: m/z = 150 (M+1)
1 H-NMR ( D6-DMSO): δ = 11 ,20 (1 H, s); 7,08 (1 H, d, J=6.8Hz); 5,90 (1 H, d, J=6,8Hz);
2,47 (2H, m); 2,30 (2H, m); 1 ,64 (4H, m). 4-Brom-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1 -on (Verbindung 6)
Figure imgf000050_0001
7,15 g (43,8 mmol) Verbindung 4 werden in 50 mL Methanol bei 0°C gelöst und portionsweise mit insgesamt 7,4 g (41 ,6 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach 3 h Reaktionszeit bei 0° wird abgesaugt und der Rückstand mit wenig kaltem Wasser und Dichlormethan gewaschen. Man erhält 8,9 g (84% Ausbeute) des farblosen Bromids.
MS: m/z = 242/244 (M+1 )
1 H-NMR ( CDCI3): δ = 12,4 (1 H, s); 2,57 (4H, m); 2,43 (3H, s); 1 ,75 (4H, m).
4-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on (Verbindung 7)
Figure imgf000050_0002
32,4 g (217 mmol) Tetrahydroisochinolinon (Verbindung 5) wird bei 5°C in 300 mL Chloroform gelöst und dann mit 11 ,2 mL (34,7 g, 217 mmol) Brom, gelöst in 150 mL Chloroform, tropfenweise innerhalb von 1 h versetzt. Es wird eine weitere Stunde unter Eiskühlung nachgerührt und dann mit 150 ml gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und abgesaugt. Die organische Phase des Filtrats wird mit Dichlormethan extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester versetzt, abgesaugt und mit dem ersten Rückstand zusammen im Vakuumtrockenschrank bei 45 °C getrocknet. Man erhält 47,7 g (96%) farbloses Bromid.
MS: m/z = 228/230 (M+1 ) 1 H-NMR ( CDCI3): δ = 9,50 (1 H, s); 8,03 (1 H, s); 2,28 (2H, m); 2,18 (2H, m); 1 ,85 (4H, m).
4-Bromo-1 -methoxy-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin (Verbindung 8)
Figure imgf000051_0001
8,9 g (36,8 mmol) 4-Brom-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on werden in 200 mL Chloroform gelöst, mit 13,7 g (49,6 mmol) Silber(l)carbonat und 16,2 mL (36,5 g, 257 mmol) Methyliodid versetzt und 3 h bei 50°C gerührt. Nach weiteren 24 h bei RT wird die Suspension über Celite filtriert, eingeengt und über Kieselgel mit n-Heptan unter Zusatz von 2% Essigester chromatographiert. Man erhält ein farbloses Öl (7,8 g, 83% Ausbeute).
MS: m/z = 256/258 (M+1 )
1 H-NMR ( CDCI3): δ = 3,89 (3H, s); 2,65 (2H, m); 2,53 (2H, m); 2,51 (3H, s); 1 ,75 (4H, m).
4-Bromo-1 -methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin (Verbindung 9)
Figure imgf000051_0002
47,7 g (209 mmol) 4-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on werden in 1 L Chloroform gelöst, mit 77,8 g (282 mmol) Silber(l)carbonat und 53,5 mL (118,7 g, 836 mmol) Methyliodid versetzt und 3 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension über Celite filtriert, eingeengt und über Kieselgel mit n-Heptan unter Zusatz von 2% Essigester chromatographiert. Man erhält ein farbloses Öl (42,5 g, 84% Ausbeute).
MS: m/z = 242/244 (M+1 )
1 H-NMR ( CDCI3): δ = 8,03 (1 H, s); 3,90 (3H, s); 2,66 (2H, m); 2,57 (2H, m); 1 ,78 (4H, m).
1-Methoxy-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro- isochinolin (Verbindung 10)
Figure imgf000052_0001
128 mg (0, 5 mmol) des Bromids 8, 218 μL (1 ,64 mmol) Triethylamin und 83 mg (0,65 mmol) 4,4,5,5-Tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan werden in 2 mL Dioxan unter Argon gelöst, zuletzt werden 19 mg (0,027 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und die Mischung 60 h bei 90°C gerührt, anschließend weitere 2,5 h bei 150°C in der Mikrowelle. Die Mischung wird mit Wasser und Essigester verdünnt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, eingeengt und über Kieselgel gereinigt. Man erhält einen weißen Feststoff (100 mg, 66% Ausbeute).
MS: m/z = 304 (M+1)
1 H-NMR (CDCI3): δ = 4,08 (3H, s); 2,68 (2H, m); 2,58 (3H, s); 2,52 (2H, m); 1 ,75 (4H, m); 1 ,38 (12H, s).
1-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yI)-5,6,7,8-tetrahydro- isochinolin (Verbindung 11)
Figure imgf000053_0001
8,0 g (33 mmol) des Bromids 9, 14,4 mL (109 mmol) Triethylamin und 5,5 g (42,9 mmol) 4,4,5,5-Tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan werden in 50 mL Dioxan unter Argon gelöst, zuletzt werden 1 ,28 g (1 ,75 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und die Mischung 18 h bei 90°C gerührt, Die abgekühlte Mischung wird mit Wasser versetzt, zweimal mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält einen weißen Feststoff (7,75 g, 81% Ausbeute).
MS: m/z = 290 (M+1) 1 H-NMR (CDCI3): δ = 8,01 (1 H, s); 4,07 (3H, s); 2,66 (2H, m); 2,51 (2H, m); 1 ,75 (4H, m); 1 ,38 (12H, s).
Hartwig-Buchwald Aminierungen von Bromiden der Formel VI zu Verbindungen der Formel VIII.
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
1 eq. Bromid (Verbindung 8 oder 9), 1 ,5 eq. Anilin und 1.4 eq. NaOtBu werden in absolutem Toluol (2mL /mmol) unter Argon vorgelegt. Nach 10 min Rühren bei RT werden 0.05 eq. Tris-(dibenzylidenaceton)-di-palladium und 0.2 eq. Di-tert- butylphosphino-biphenyl zugesetzt und die Mischung 60 min bei 150°C in der Mikrowelle (CEM Discover) zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und Essigester verdünnt, die organische Phase abgetrennt, eingeengt und per RP-HPLC gereinigt. Basische Verbindungen werden als Trifluoracetate isoliert. 3-(1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin-4-ylamino)-benzoesäure-ethylester (Verbindung 12)
Figure imgf000054_0001
580 mg (4,9 mmol) 95%iges KOlBu werden in 20 ml abs. Toluol vorgelegt. Nachdem dreimal evakuiert und mit Argon belüftet wurde, werden 847 mg (3,5 mmol) 4-Bromo- 1-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin, sowie 868 mg (5,25 mmol) 3- Aminobenzoesäureethylester zugegeben. Nach der Zugabe von 160 mg (0,175 mmol) Tris-(dibenzyliden)-di-palladium, sowie 209 mg (0,7 mmol) Di-tert-butylphosphino- biphenyl wird drei Stunden auf 100 °C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird eingeengt und der Rückstand zwischen H2O und Essigester verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden noch einmal mit H2O gewaschen, mit Na2SO getrocknet und eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel
Figure imgf000054_0002
99:1 ), wobei 640 mg der Titelverbindung erhalten werden. Ausbeute: 55%.
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift werden folgende weitere Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000054_0003
Figure imgf000055_0001
Synthese von Verbindungen der Formel X durch Suzuki-Kupplung mit Bromiden der Formel VI und Boronsäuren der Formel (OH)2B-Ar-R"
Allgemeine Arbeitsvorschrift
1 eq. Bromid (Verbindung 8 oder 9), 3,3 eq. Kaliumiodid, 1 ,2 eq. Boronsäure werden unter Argon in absolutem THF (3 ml/1 mmol) vorgelegt. Es wird 0.05 eq. Pd2dba3 und 0.1 eq. Tri-tert-butylphosphoniumterafluoroborat zugesetzt und die Mischung 15 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und zweimal mit Essigester extrahiert und die organische Phasen eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert. 1-Methoxy-3-methyI-4-thiophen-2-yI-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin (Verbindung 30)
Figure imgf000056_0001
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift werden aus 70 mg Bromid 8 22 mg (31% Ausbeute) der Verbindung 30 erhalten.
MS: m/z = 260 (M+1)
1 H-NMR (CDCI3): δ = 7,37 (1 H, dd, J=5.1 , 1.1 Hz); 7,09 (1 H, dd, J=5.1 , 3.4 Hz); 6,79
(1H, dd, 3.4, 1.1 Hz); 3.96 (3H, s); 2,58 (2H, m); 2,40 (2H, m); 2,24 (3H, s); 1 ,70 (4H, m).
1-Methoxy-3-methyl-4-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin (Verbindung 31 )
Figure imgf000057_0001
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift werden aus 100 mg Bromid 8 49 mg (49% Ausbeute) der Verbindung 31 erhalten.
MS: m/z = 260 (M+1)
5-(1 -Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-furan-2-carbaldbhyd (Verbindung 32)
Figure imgf000057_0002
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift werden aus 4,32 g (17,9 mmol) Bromid 9 4,59 g (100% Ausbeute) der Verbindung 32 erhalten.
MS: m/z = 258 (M+1 ) 5-(1-Methoxy-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-isochinoIin-4-ylHuran-2-carbaldehyd (Verbindung 33)
Figure imgf000058_0001
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift werden aus 2,0 g Bromid 8 1 ,86 g (79% Ausbeute) der Verbindung 33 erhalten.
MS: m/z = 272 (M+1 )
1 H-NMR (CDCI3): δ = 9,65 (1 H, s); 7,34 (1 H, d, J=3.4 Hz); 6,49 (1 H, d, J=3.4 Hz); 3.96 (3H, s); 2,57 (2H, m); 2,46 (2H, m); 2,30 (3H, s); 1 ,71 (4H, m).
Synthese von Verbindungen der Formel X durch Suzuki-Kupplung mit Boronsäurestern der Formel VII und Bromiden der Formel Br-Ar-R3
Die Synthese ist exemplarisch an folgender Verbindung gezeigt:
5-(1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-nicotinsäure (Verbindung 34)
Figure imgf000058_0002
7,75 g (26,8 mmol) Boronsäureester 11 , 14,82 g (107,2 mmol) Kaliumcarbonat und 980 mg (1 ,34 mmol) PdCI2(dppf) werden in 60 mL absolutem DMF unter Argon vorgelegt und 7 g (34,9 mmol) 5-Bromnicotinsäure zugesetzt. Die Mischung wird 18 h bei 110°C gerührt, mit Wasser versetzt und mit 2N HCL-Lösung auf pH4 eingestellt. Es wird zweimal mit DCM extrahiert, die organische Phase filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 200 mL DCM aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und über Nacht im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 7,4 g (97% Ausbeute) dunkler Kristalle.
MS: m/z = 285 (M+1 )
Synthese der Verbindungen 35 - 39 (Zwischenprodukte) durch Entschützen der
Methoxygruppe:
5-(1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-yl)-furan-2-carbaldehyd (Verbindung 35)
Figure imgf000059_0001
4,59 g (17,8 mmol) Verbindung 32 werden in 60 mL Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 3,26 g (19,6 mmol) Kl und 2,13 g (19,6 mmol) Trimethylchlorsilan wird unter Argon 6 h auf 60CC behandelt. Die Mischung wird komplett eingeengt und der Rückstand mit wässriger NaHCO3-Lösung behandlet. Der verbliebene Rückstand wird dann 3 x mit DCM extrahiert, die organischen Phasen getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 100 mL EtOH gelöst und mit Norit-Kohle versetzt. Es wird abfiltriert und eingeengt. Man erhält ca. 1g der Titelverbindung. Aus dem Kohlerückstand wird weiteres Rohprodukt durch Extraktion mit DCM isoliert und über Kieselgel gereinigt. Gesamtausbeute: 2,38 g (55%) weißer Feststoff.
,MS: m/z = 244 (M+1 ) 1 H-NMR (CDCI3): δ = 12,6 (1 H, s); 9,65 (1 H, s); 7, 75 (1 H, s); 7,29 (1 H, d, J=3.4 Hz); 6,56 (1 H, d, J=3.4 Hz); 2,75 (2H, m); 2,62 (2H, m); 1 ,70 (4H, m).
5-(3-Methyl-1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-yl)-furan-2-carbaIdehyd (Verbindung 36)
Figure imgf000060_0001
Analog zu Verbindung 35 werden aus 660 mg (2,43 mmol) Verbindung 33 172 mg (27% Ausbeute) der Titelverbindung nach Reinigung durch RP-HPLC erhalten.
MS: m/z = 258 (M+1 )
1 H-NMR (CDCI3): δ = 11 ,4 (1 H, br s); 9,65 (1 H, s); 7,35 (1 H, d, J=3.4 Hz); 6,58 (1 H, d, J=3.4 Hz); 2,61 (2H, m); 2,43 (2H, m); 2,35 (3H, s); 1 ,72 (4H, m).
5-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7, 8-hexahydro-isochinolin-4-yI)-nicotinsäure (Verbindung 37)
Figure imgf000060_0002
3,1 g (28,5 mmol) Verbindung 34 werden in 100 mL Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 4,73 g (28,5 mmol) Kl und 3,1 g (28,5 mmol) Trimethylchlorsilan wird unter Argon 2 h auf 80°C erwärmt. Die Mischung wird auf RT abgekühlt, komplett eingeengt und in Essigester/MeOH 5:1 aufgenommen. Der Niederschlag (4,78 g) wird abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei 45°C über Nacht getrocknet. Die Mutterlauge wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt. Gesamtausbeute: 5,64 g (81 %) beiger Feststoff.
MS: m/z = 271 (M+1 )
1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 11 ,7 (1 H, br s); 9,03 (1 H, d, J=2.0Hz); 8,74 (1 H, d, J=2.2 Hz); 8,12 (1 H, t, J=2.2 Hz); 2,41 (2H, m); 2,32 (2H, m); 1 ,63 (4H, m).
3-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinoIin-4-ylamino)-benzoesäure-ethylester (Verbindung 38)
Figure imgf000061_0001
560 mg (1 ,7 mmol) 3-(1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin-4-ylamino)- benzoesäure-ethylester (Verbindung 12) werden in 30 ml Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur mit 413 mg (2,1 mmol) Trimethylsilyliodid versetzt. Danach wird zum Rückfluß erhitzt bis mittels LCMS vollständiger Umsatz erreicht ist. Eventuell wird weiteres Trimethylsilyliodod zugegeben. Zur Aufarbeitung wird zweimal mit H2O gewaschen, mit Na2SO getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (CH2CI2/MeOH 95:5) liefert 216 mg der Titelverbindung. Ausbeute: 40 %. MS: m/z = 313 (M+1 )
3-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-ylamino)-benzoesäure (Verbindung 39)
Figure imgf000062_0001
180 mg (0,58 mmol) 3-(1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin-4-ylamino)- benzoesäure-ethylester (Verbindung 38) werden in 3 ml Ethanol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 3 ml 2N KOH versetzt. Nach zwei Stunden wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in 5 ml H2O aufgenommen und mit 2N HCI angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 123 mg (75 %). MS: m/z = 285 (M+1 )
Synthese von Tetrahydro-2H-isochinolinonen der Formel I durch Entschützen der 1- Methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinoline der Formeln VIII und X.
Allgemeine Arbeitsvorschrift
Zu einer Mischung des 1:Methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinoline der Formel VIII und IX in wasserfreiem Acetonitril (3-5 mL/mmol) werden 2 eq. Kaliumiodid und 2 eq. Trimethylchlorsilan unter Argon gegeben und die trübe Mischung 1-3 h bei 60-80°C erhitzt. Die Mischung wird anschließend auf RT abgekühlt und eingeengt. Das Rohprodukt wird per RP-HPLC gereinigt, basische Verbindungen werden als Trifluoracetate isoliert.
Entsprechend der allgemeinen Vorschrift werden folgende Beispiele synthetisiert:
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
4-(5-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1- on (Beispiel 9)
Die Titelverbindung wird bei der reduktiven Aminierung von 5-(3-Methyl-1-oxo- 1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-yl)-furan-2-carbaldehyd (Verbindung 36) als Nebenprodukt erhalten und per RP-HPLC isoliert.
MS: m/z = 260 (M+1 )
1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 11 ,52 (1 H, br s); 6,33 (1 H, d, J=2.9 Hz); 6,27 (1 H, d, J=2.9 Hz); 4,38 (2H, s); 2,33 (2H, m); 2,23 (2H, m); 2,03 (3H, s); 1 ,59 (4H, m).
Die nachfolgenden Beispiele 10 bis 19 werden entsprechend zu den Beispielen 1 bis 8 hergestellt.
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Synthese der Beispiele 20-24 durch Kupplung von Verbindung 39 mit Aminen Algemeine Arbeitsvorschrift
38 mg (0,13 mmol) 3-(1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin-4-ylamino)- benzoesäure werden in 2 ml DMF vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 20 μL (0,15 mmol) Triethylamin versetzt. Bei 0 °C werden 52 mg (0,16 mmol) TOTU zugegeben und noch 15 min bei 0 °C gerührt. Nach weiteren 30 Minuten bei Raumtemperatur wird diese Lösung zu einer zweiten Lösung, bestehend aus dem jeweiligen Amin (0,15 . mmol), 20 μL (0,15 mmol) Triethylamin in 2 ml DMF, gegeben und bei Raumtemperatur gerührt bis mittels LCMS vollständiger Umsatz festgestellt wird. Zur Aufarbeitung wird vom Lösungsmittel befreit und an Kieselgel gereinigt.
Die folgenden Verbindungen werden nach der angegebenen allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt:
N-Butyl-3-(1 -oxo-1 ,2,5,6, 7,8-hexahydro-isochinolin-4-ylamino)-benzamid (Beispiel 20)
Ausbeute nach Kieselgelchromatographie (CH2CI2/MeOH 95:5) 31%. Rt = 1 ,166min1); MS(M+H+) = 340,15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11.30, 1 H, s, NH; 7.20-7.00, m, 5H, 4 x aromat. H, NH; 6.62, dd, 1 H, aromat. H; 3.20, m, 2H, CH2; 2.33 m, 4H, 2 x CH2; 1.62, m, 2H, CH2; 1.58, m, 2H, CH2; 1.46, m, 2H, CH2, 1.30, m, 2H, CH2; 0.88, t, 3H, CH3.
4-[3-(Pyrrolidin-1-carbonyl)-phenylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on (Beispiel 21 )
Ausbeute nach Kieselgelchromatographie (CH2CI2/MeOH 95:5) 74%. Rt = 1 ,052 min1); MS(M+H+) = 338,15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11.30, 1 H, s, NH; 7.22-7.05, m, 3H, 2 x aromat. H, NH; 6.71 , dd, 1 H, aromat. H; 6.63-6.55, m, 2H, aromat. H; 3.08, m, 4H, 2 x CH2; 2.33, m, 4H, 2 x CH2; 1.90-1.73, m, 4H, 2 x CH2; 1.68-1.52, m, 4H, 2 x CH2. 4-[3-(4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1-carbonyl)-phenylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-2H- isochinolin-1-on (Beispiel 22)
Ausbeute nach Kieselgelchromatographie (CH2CI2/MeOH 95:5) 67%. Rt = 0,839 min1); MS(M+H+) = 407,25.
3-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-ylamino)-N-(2-pyridin-3-yl-ethyl)- benzamid (Beispiel 23)
Ausbeute nach Kieselgelchromatographie (Essigester/MeOH 10:1 - 4:1 ) 63%. Rt = 1 ,03 min2); MS(M+H+) = 389,11.
3-(1 -Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-ylamino)-N-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)- benzamid (Beispiel 24)
Ausbeute nach Kieselgelchromatographie (Essigester/MeOH 10:1 -» MeOH) 66%. Rt = 1 ,05 min2); MS(M+H+) = 381 ,15.
LCMS-Methode:
1 ) YMC J'sphere ODS H80 20x2, 4 μm; 0 min 96% H2O(0,05% TFA) 2,0 min - 95% ACN; 95% ACN bis 2,4 min; 4% ACN 2,45 min; 1 ml/min; 30 °C. 2) Col YMC J'sphere 33x2, 4 μm; Grad ACN+0,05% TFA : H2O+0,05% TFA 5:95 (0 min) to 95:5 (3,4 min) to 95:5 (4,4 min); 1 ml/min; 30 °C. Synthese der Beispiele 25-49 durch Kupplung von Verbindung 37 mit Aminen
Allgemeine Arbeitsvorschrift
54 mg (0,2 mmol) 5-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-yl)-nicotinsäure, 0.24 mmol Amin, 0,02 mmol 4-DMAP, 0,8 mmol N-Methylmorpholin und 0,4 mmol PPA (50% Lösung in DMF) werden in 3 ml absolutem DCM bei RT vermischt und 18 h gerührt. Die Mischung wird mit etwas DCM verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, die organische Phase dannn eingeengt und der Rückstand per RP-HPLC gereinigt. Basische Verbindungen werden als Trilfluoracetate isoliert.
Entsprechend der allgemeinen Vorschrift werden folgende Beispiele dargestellt:
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
4-(5-Aminomethyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1 -on (Beispiel 50)
2,18 g (9,0 mmol) Verbindung 35 werden zusammen mit 844 mg (13,4 mmol) NaCNBH4 und 55,3 g (717 mmol) Ammoniumacetat in 160 mL Methanol/THF (5/1 ) gelöst und 18 h bei RT zur Reaktion gebracht. Die gelbe Lösung wird komplett eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester/Methanol (1/1 ) chromatographiert. Die isolierte Verbindung die noch größere Mengen Salz enthält wird anschließend per RP-HPLC chromatographiert. Es werden 400 mg der Titelverbindung isoliert.
MS: m/z = 245 (M+1 ) Synthese der Beispiele 51 - 79 durch reduktive Aminierung der Verbindung 35 und 36 mit Aminen
Allgemeine Arbeitsvorschrift
0,2 mmol 5-(3-Methyl-1-oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-yl)-furan-2- carbaldehyd oder 5-(1-oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-yl)-furan-2-carbaldehyd und 0,24 mmol Amin werden in 2 mL THF gelöst und mit ca. 0,5 mmol MP- Triacetoxyborohydride versetzt und 18 h bei RT geschüttelt. Die Lösung wird abfiltriert, das Harz zweimal mit je 4 mL THF gewaschen, die gesamte organische Phase eingeengt und per RP-HPLC gereinigt. Die Verbindungen werden als Trifluoracetate nach der Gefriertrocknung isoliert.
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Synthese der Beispiele 80 - 84 durch Acylierung von Beispiel 50 mit Carbonsäuren Allgemeine Arbeitsvorschrift 0,15 mmol 4-(5-Aminomethyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on werden zusammen mit 0,15 mmol Säurechlorid oder Säureanhydrid und 0,375 mmol Triethylamin in 5 mL DCM gelöst und bei 0°C 2 h gerührt. Der Reaktionsansatz wird mit Wasser versetzt, mit DCM extrahiert, die organische Phase eingeengt und per RP- HPLC gereinigt. Beispiel 84 wird als Trifluoracetat isoliert. Entsprechend der allgemeinen Vorschrift werden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Synthese der Beispiele 85 - 87 durch Umsetzung von Beispiel 50 mit Sulfonylchloriden Allgemeine Arbeitsvorschrift
0,15 mmol 4-(5-Aminomethyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on werden zusammen mit 0,18 mmol Sulfonylchlorid und 0,375 mmol Kaliumcarbonat in 5 mL DMF gelöst und bei RT 18 h gerührt. Der Reaktionsansatz wird mit Wasser versetzt, mit DCM extrahiert, die organische Phase eingeengt und per RP-HPLC gereinigt. Beispiel 85 wird als Trifluoracetat isoliert.
Figure imgf000081_0001
Pharmakologische Untersuchungen PARP Enzymassay
Zur Bestimmung der halbmaximalen Inhibitorkonzentration werden die zu testenden Substanzen mit dem durch DNA aktivierten, rekombinant exprimierten und gereinigten PARP-1 Enzym inkubiert. Im Einzelnen werden verschiedene Konzentrationen der Testsubstanz in 50μl Reaktionslösung, die 50mM Tris, 5mM MgC , 1 mM DTT, 200μM NAD, 0,1 mCi/ml Tritium-markiertes NAD, 0,1 mg/ml DNA, 0,1 mg/ml Histone, 2μg/ml rekombinant exprimiertes humanes PARP-1 Enzym, pH=8,0 enthält, für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 150μl 20%ige Trichloressigsäure gestoppt und die radioaktiv markierten Proteinbestandteile gefällt. Nach einer 10-minütigen Inkubation auf Eis werden die markierten, unlöslichen Bestandteile durch einen Glasfaserfilter abgetrennt und nach dreimaligem Waschen mit 20%iger Trichloressigsäure die durch das PARP-1 Enzym eingebaute Radioaktivität durch Radiolumineszenz gemessen. Betrachtet man die so bestimmten Einbauraten in Abhängigkeit von der Konzentration der Testsubstanz, erhält man die halbmaximale Inhibitorkonzentration (IC50) als die Konzentration der Testsubstanz, die die Einbaurate auf die Hälfte des maximal erreichbaren Wertes (Inkubation ohne Inhibitor) reduziert.
Auf diese Weise wurden für die nachfolgenden Verbindungen IC-50 Werte bestimmt:
Bsp. IC-50 [μM] Bsp. IC-50 [μM] Bsp. IC-50 [μM]
1 1.31 2 0.27 3 9.83
4 6.35 5 0.39 6 0.80
7 0.30 8 0.61 9 0.28
10 1.43 11 0.39 12 0.67
13 0.08 14 1.21 15 0.69
16 0.09 17 0.14 18 0.38
19 0.74 20 1.28 21 10.58
22 0.33 23 2.01 24 0.22
25 7.70 26 1.47 27 2.54
28 0.40 29 0.56 30 3.35
31 4.80 32 0.77 33 3.69
34 3.48 35 6.88 36 0.42
37 4.07 38 3.19 39 5.89 0 4.69 41 3.85 42 1.03 3 0.82 44 8.27 45 1.70 6 3.13 47 3.29 48 3.07
49 5.11 51 0.59 52 0.33
53 0.24 54 0.30 55 4.54
56 1.45 57 0.42 58 1.27
59 0.99 60 0.56 61 0.11
62 1.53 63 0.24 64 0.34
65 0.46 66 1.18 67 0.72
68 0.34 69 2.76 70 0.31
71 1.24 72 0.11 73 0.66
74 0.74 75 0.51 76 0.44
77 0.18 78 0.25 79 0.15
80 0.54 81 1.07 82 0.46
83 1.25 84 0.79 85 1.63
86 2.48 87 3.77
ATP-Verbrauchsassay in Kardiomyoblasten
Die Wirksamkeit der Testsubstanzen in Zellen wird mittels eines ATP-
Verbrauchsassays ermittelt. Hierzu werden Ratten Kardiomyoblasten (Zelllinie H9c2) in einer 96-Lochplatte (40.000 Zellen pro Loch; RPMI1640; 10%FCS) ausgesät und für 16 Stunden bei 37°C und 5% CO2 gehalten. Die Zellen werden mit PBS gewaschen und für 15 min unter gleichen Bedingungen mit verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz in Medium inkubiert. Nach der Zugabe von 300μM H2O2 werden die
Zellen eine weitere Stunde bei 37°C, 5% CO2 gehalten, lysiert und der zelluläre Gehalt an ATP mittels einer Luziferasereaktion bestimmt. Die halbmaximale effektive Konzentration der Substanzen (EC50) wird als die Konzentration bestimmt, bei der der ATP-Gehalt der Zellen die Hälfte des Wertes erreicht hat, der bei einer maximal- wirksamen Konzentration derselben Substanz gemessen werden kann. Enzyminhibitionsassay mit variablen Substratkonzentrationen
Apparente Kj Werte der Testsubstanzen werden in einem enzymatischen Test unter Verwendung des gereinigten humanen PARP-1 Enzyms bestimmt. Im Einzelnen werden verschiedene Konzentrationen des Tritium-markierten Substrats NAD mit einer gleichen Konzentration der Testsubstanz in 50μl Reaktionslösung, die 50mM Tris, 5mM MgCI2, 1 mM DTT, 0,1 mg/ml DNA, 0,1 mg/ml Histone, 2μg/ml rekombinant exprimiertes humanes PARP-1 Enzym, pH=8,0 enthält, für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 150μl 20%ige Trichloressigsäure gestoppt und die radioaktiv markierten Proteinbestandteile gefällt. Nach einer 10-minütigen Inkubation auf Eis werden die markierten, unlöslichen Bestandteile durch einen Glasfaserfilter abgetrennt und nach dreimaligem Waschen mit 20%iger Trichloressigsäure die durch das PARP-1 Enzym eingebaute Radioaktivität durch Radiolumineszenz gemessen. Eine Auswertung der so bestimmten Einbauraten in Abhängigkeit von der Konzentration des Substrats NAD liefert die nach einer Michaelis-Menten-Kinetik apparenten Kj-Werte, einen rein kompetitiven Mechanismus der Inhibition vorausgesetzt.
Auf diese Weise werden für die nachfolgenden ausgewählten Verbindungen EC-50 Werte und apparente Kj Werte bestimmt:
Figure imgf000084_0001

Claims

Patentansprüche
Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000085_0001
worin bedeuten:
X ist eine Einfachbindung, O, S, NH oder N(Cι-C3-Alkyl);
R1 ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, -CN, Methoxy, -OCF3 oder C C3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;
R2 ist Wasserstoff, Fluor, -CN, Hydroxy, Methoxy, -OCF3, -NH2, -NH(Cι-C3-Alkyl), -N(Cι-C3-Alkyl)2 oder Cι-C3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;
R3 ist -(Cι-C3-Alkyl)-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -C(H)=N-OR9, -C(O)R6, - NHC(O)R6, -(C C3-Alkyl)-NHC(O)R6, -NHSO2R6, -(d-C3-Alkyl)-NHSO2R6 oder -CH(OH)R7;
R4 und R5 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstitutierf.es Cι-C o-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -O-Aryl, Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C C3-Alkyl), -NH2, Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, C C3-Alkoxy, -NH(Cι-C3-Alkyl), -N(Cι-C3-Alkyl)2, -NH-Aryl, -NH-Heteroaryl, -NH-C(O)- Heteroaryl, -SO2NH2, -SO2(Cι-C3-Alkyl) und -NH-SO2(C C3-Alkyl),
und die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Aryl, Heteroaryl, -NHC(O)(C C3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, d-C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy, -SO2NH2, -SO2NH(d-C3-Alkyl), -SO2N(Cι-C3-Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(Cι- C3-Alkyl), -C(O)N(C C3-Alkyl)2, -SO2(d-C3-AlkyI), -NH2, -NH(d-C3-Alkyl) oder -N(CrC3-Alkyl)2 zumindest monosubstituiert sein; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unsubstitutiert.es oder zumindest monosubstitutiertes Heterocyclyl,
wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Aryl,
Heteroaryl, Heterocyclyl, Oxo, Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, - C(O)R8, -NHC(O)(C C3-Alkyl), -NH2, Hydroxy, Cι-C3-Alkyl, C C3-Alkoxy, - NH(C C3-Alkyl), -N(d-C3-Alkyl)2, -SO2NH2, -SO2(C C3-Alkyl) und -NH-SO2(d- C3-Alkyl),
und von diesen Substituenten können Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, d-C3-Alkyl oder Cι-C3-Alkoxy zumindest monosubstituiert sein;
ist unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Cι-C6-Alkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, - C(O)R8, -NHC(O)(d-C3-Alkyl), -NH2, Hydroxy, d-C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy, -O- Heteroaryl, -O-Aryl, -NH(C -C3-Alkyl), -N(d-C3-Alkyl)2, -SO2NH2, -SO2(d-C3-
Alkyl) und -NH-SO2(d-C3-Alkyl), und die Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CrC3-Alkyl oder C C3- Alkoxy zumindest monosubstituiert sein;
R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-Ce-Alkyl, Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C C3-Alkyl), - NH2, Hydroxy, Ci-Cs-Alkyl, d-C3-Alkoxy, -NH(d-C3-Alkyl), -N(C C3-Alkyl)2, - SO2NH2, -SO2(Cι-C3-Alkyl) und -NH-SO2(d-C3-Alkyl);
R8 ist Cι-C3-Alkoxy, -O-Phenyl, Ci-Cs-Alkyl, -NH2, -NH(d-C3-Alkyl), -N(C C3- Alkyl)2 oder Phenyl, und die vorstehenden Phenyl-Fragmente können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Aryl, Heteroaryl, -NHC(O)(C C3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, Ci-Cs-Alkyl, C C3-Alkoxy, -SO2NH2, -SO2NH(d-C3-Alkyl), -SO2N(Cι-C3-Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(d-C3-AIkyl), -C(O)N(d-C3-Alkyl)2, -SO2(Cι-C3-Alkyl), -NH2, -NH(d-C3-Alkyl) oder -N(d-C3-Alkyl)2 zumindest monosubstituiert sein;
R9 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-Cβ-Alkyl und Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, - C(O)R8, -NHC(O)(C C3-AIkyl), d-C3-Alkyl, C C3-Alkoxy, -NH(d-C3-Alkyl), - N(Cι-C3-Alkyl)2, -SO2NH2, -SO2(C C3-Alkyl) und -NH-SO2(Cι-C3-Alkyl), und von diesen Substituenten können Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Cι-C3-Alkyl oder d-C3-Alkoxy zumindest monosubstituiert sein; Ar ist unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Aryl oder Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, -CF3,_-OCF3l -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(Cι-C6-Alkyl), Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)- O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(d-C6-Alkyl), - N(Cι-C6-Alkyl)2, -SO2(Cι-C6-Alkyl), Heterocyclyl, Heteroaryl, Aryl und R3, und von diesen Substituenten können Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl wiederum mit C Cβ-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert sein;
Heteroaryl ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält;
Aryl ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, Mono- oder Bicyclus.
Heterocyclyl ist ein 5 bis 10-gliedriger, nicht-aromatischer, mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält;
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon;
unter der Vorraussetzung, dass Ar nicht unsubstituiertes Phenyl ist, wenn X eine Einfachbindung ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , worin in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
X ist eine Einfachbindung, NH oder N(C C3-Alkyl);
R1 ist Wasserstoff oder CrC3-AlkyI, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;
R2 ist Wasserstoff, Fluor, -OCF3, Hydroxy, Methoxy, -NH2 oder Cι-C3-Alkyl; R3 ist -CH2-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2-NHC(O)R6, -CH2- NHSO2R6 oder -CH(OH)R7;
R4 und R5 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Cr Cio-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Indanyl, Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -O-Phenyl, Fluor, -CN, -C(O)NH2, - C(0)(Cι-C3-AIkyl), -C(O)-Phenyl, -N(Cι-C3-Alkyl)2, -NH(Cι-C3-Alkyl), -NH2, -NH-Heteroaryl, -NH-C(O)-Heteroaryl, Cι-C6-Alkyl, C C3-Alkoxy und Hydroxy, und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Phenyl, Pyridinyl, -NHC(O)(C C3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, Ci- Cs-Alkyl, d-Cs-Alkoxy, -SO2NH2, -SO2NH(Cι-C3-Alkyl), -SO2N(d-C3- Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(Cι-Cs-Alkyl), -C(O)N(C C3-Alkyl)2, -SO2(Cι-C3-Alkyl), -NH2, -NH(C C3-Alkyl) oder -N(Cι-Cs-Alkyl)2, zumindest monosubstituiert sein; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Heterocyclyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Oxo, Fluor, Chlor, -C(O)(Cι-C3-AIkyl), - C(O)-Phenyl und Hydroxy, und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor oder Cι-C3-Alkyl zumindest monosubstituiert sein; R6 ist unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-Ce-Alkyl, Phenyl oder Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NHC(O)(d-C3-Alkyl), Hydroxy, Ci-Cs- Alkyl, Ct-C-3-Alkoxy, -O-Heteroaryl, Phenyl, -NH2, -NH(C C3-Alkyl), -N(d- C3-Alkyl)2 und Heterocyclyl, und die Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Ci-Cs- Alkyl oder Cι-C3-Alkoxy zumindest monosubstituiert sein;
R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-Ce- Alkyl, Phenyl und Pyridinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Ci-Cs-Alkyl und Cι-Cs-Alkoxy;
Ar ist unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl oder Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -CF3, -OCF3, -C(O)(d-C3-Alkyl), -NH2, -NHC(O)(Cι-C3-Alkyl), Hydroxy, Ci-Cs-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2- C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(Cι-C3- Alkyl), -N(CrC3-Alkyl)2, -SO2(d-C3-Alkyl), Heterocyclyl, Heteroaryl und R3, und von diesen Substituenten können Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum mit C -C3-Alkyl, C C3-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert sein; Heteroaryl ist Pyridinyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolyl, Benzofuranyl, 3-Oxo-l ,3-dihydroisobenzofuranyl oder 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazolyl;
Heterocyclyl ist Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Dihydroisoxazolyl, Piperazinyl oder Tetrahydrofuranyl; oder ein physiologisch verträgliches Salz davon;
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
X ist eine Einfachbindung, NH oder N(Cι-C3-Alkyl);
R1 ist Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;
R2 ist Wasserstoff, Fluor, -OCF3, Hydroxy, Methoxy, -NH2 oder Cι-C3-Alkyl;
R3 ist -CH2-NR4R5, -SO2-NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2-NHC(O)R6, - CH2NHSO2R6 oder -CH(OH)R7;
R4 und R5 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes C - Cio-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Indanyl, Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -O-Phenyl, Fluor, -CN, -C(O)NH2, - C(O)(Cι-C3-Alkyl), -C(O)-Phenyl, -N(C C3-Alkyl)2, -NH(d-C3-Alkyl), -NH2, -NH-Heteroaryl, -NH-C(O)-Heteroaryl, Ci-Ce-Alkyl, d-C3-Alkoxy und Hydroxy, und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Phenyl, Pyridinyl, -NHC(0)(d-C3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, Ci- Cs-Alkyl, d-Cs-Alkoxy, -SO2NH2, -SO2NH(C C3-Alkyl), -S02N(C C3- Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C C3-Alkyl), -C(O)N(C C3-Alkyl)2, -SO2(d-C3-Alkyl), -NH2, -NH(d-C3-Alkyl) oder -N(Cι-C3-Alkyl)2, zumindest monosubstituiert sein; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Heterocyclyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Oxo, Fluor, Chlor, -C(O)(d-C3-Alkyl), - C(O)-Phenyl und Hydroxy, und die Phenyl, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor oder Cι-C3-Alkyl zumindest monosubstituiert sein;
R6 ist CF3 oder unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Cι-C6- Alkyl, Pyridinyl, Furanyl oder Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, -NHG(O)(Cι-C3-Alkyl), Hydroxy, Cι-C3-Alkyl, d-C3-Alkoxy und -O- Pyridinyl;
R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes d-C6- Alkyl, Phenyl und Pyridinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, d-C3-Alkyl und d-C3-Alkoxy; Ar ist unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -CF3, -OCF3, -C(0)(Cι-C3-Alkyl), -NH2, -NHC(O)(d-C3-Alkyl), Hydroxy, d-C3-Alkyl, C C3-Alkoxy, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2- C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(Cι-Cs- Alkyl), -N(Cι-C3-Alkyl)2, -SO2(Cι-C3-Alkyl) und R3;
Heteroaryl ist Pyridinyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolyl, Benzofuranyl, 3-Oxo-l ,3-dihydroisobenzofuranyl oder 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazolyl;
Heterocyclyl ist Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Dihydroisoxazolyl, Piperazinyl oder Tetrahydrofuranyl; oder ein physiologisch verträgliches Salz davon;
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
X ist eine Einfachbindung, NH oder N(Cι-C3-Alkyl);
R1 ist Wasserstoff oder d-C3-Alkyl;
R2 ist Wasserstoff;
R3 ist -CH2-NR4R5, -CH2-NHC(O)R6, -CH2-NHSO2R6, -C(O)NR4R5 oder - CH(OH)R7; R4 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Cι-Cι0-Alkyl, Cι-C6-Alkenyl, Phenyl, Indanyl, Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -O-Phenyl, Fluor, -CN, -C(O)NH2, - C(O)(Cι-Cs-Alkyl), -C(O)-Phenyl, -N(C C3-Alkyl)2, -NH(d-C3-Alkyl), -NH2, -NH-Heteroaryl, -NH-C(O)-Heteroaryl, Ci-Ce-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy und Hydroxy, und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Phenyl, Pyridinyl, -NHC(O)(d-C3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, Ci- Cs-Alkyl, d-Cs-Alkoxy, -SO2NH2, -SO2NH(d-C3-Alkyl), -SO2N(d-C3- Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(d-C3-Alkyl), -C(O)N(Cι-C3-Alkyl)2, -SO2(Cι-C3-Alkyl), -NH2, -NH(C C3-Alkyl) oder -N(d-C3-Alkyl)2; und R5 ist Wasserstoff; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Heterocyclyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Oxo, Fluor, Chlor, -C(O)(d-C3-Alkyl), - C(O)-Phenyl und Hydroxy, und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor oder Ci-Cs-Alkyl zumindest monosubstituiert sein;
R6 ist CF3 oder unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-Ce- Alkyl, Pyridinyl, Furanyl oder Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, -NHC(O)(C1-C3-Alkyl), Hydroxy, Ci-Cs-Alkyl, d-C3-Alkoxy und -O- Pyridinyl; R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-Ce- Alkyl, Phenyl und Pyridinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cι-C3-Alkyl und d-C3-Alkoxy;
Ar ist monosubstituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -CF3, -OCF3, -C(O)(d-C3-Alkyl), -NH2, -NHC(O)(Cι-Cs-Alkyl), Hydroxy, Cι-C3-Alkyl, C C3-Alkoxy, -NH(C C3-Alkyl), -N(C C3-Alkyl)2, - SO2(C C3-AlkyI) und R3; und der Substituent und X in meta-Position zueinander stehen;
Heteroaryl ist Pyridinyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, 3-Oxo-1 ,3- dihydroisobenzofuranyl oder 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazolyl;
Heterocyclyl ist Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Dihydroisoxazolyl, Piperazinyl oder Tetrahydrofuranyl; oder ein physiologisch verträgliches Salz davon;
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
X ist eine Einfachbindung oder NH;
R1 ist Wasserstoff oder C -C3-Alkyl; R2 ist Wasserstoff;
R3 ist -CH2-NR4R5, -C(O)NR4R5 oder -CH(OH)R7; R4 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus; Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes C -Cι0-Alkyl, Cyclohexenyl, Indanyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Furanyl und Piperidinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, -CN, -C(O)NH2, -O-Phenyl, -C(O)-Phenyl, -N(CH3)2, d-C3-Alkyl, C C3-Alkoxy, Hydroxy, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, 1 ,3-BenzodioxolyI, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Triazolyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl und Dihydroisoxazolyl, deren Substituenten sind wiederum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Oxo, CF3, -OCF3, -NO2, Phenyl, Pyridinyl, -NHC(O)CH3, -COOH, Hydroxy, C C3-Alkyl, C C3-Alkoxy, -SO2NH2, -C(O)NH2 und -N(CH3)2; und R5 ist Wasserstoff; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, -C(O)(Cι-C3-Alkyl), Oxo, Cι-C3-Alkyl, Hydroxy, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, deren Substituenten sind wiederum Fluor oder C -C3-Alkyl;
R7 ist Wasserstoff;
Ar ist monosubstituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -CF3, -OCF3, -C(O)(d-C3-Alkyl), -NH2, -NHC(O)(d-C3-Alkyl), Hydroxy, Cι-C3-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy, -NH(Cι-Cs-Alkyl), -N(d-C3-Alkyl)2, - SO2(CrC3-Alkyl) und R3; und der Substituent und X in meta-Position zueinander stehen; oder ein physiologisch verträgliches Salz davon;
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
X ist eine Einfachbindung oder NH;
R1 ist Wasserstoff oder Cι-C3-Alkyl; R2 ist Wasserstoff;
R3 ist -CH2-NR4R5;
R4 ist unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Cι-C6-Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: -N(CH3)2, Hydroxy, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Pyrrolidinyl, deren Substituenten sind wiederum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: -NHC(O)CH3, Ci-Cs-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, -SO2NH2 und -C(O)NH2; und R5 ist Wasserstoff; oder
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Cι-C3-Alkyl, Hydroxy und Pyrrolidinyl; Ar ist monosubstituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -OCF3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, Hydroxy, -N(CH3)2, Ethoxy, SO2CH3 und R3; ' und der Substituent und X in meta-Position zueinander stehen; oder ein physiologisch verträgliches Salz davon;
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
4-(3-Methansulfonyl-phenylamino)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1- on, 4-(3-Acetyl-phenylamino)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1 -on, 4-(5-Butylaminomethyl-furan-2-yl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1- on, 3-Methyl-4-(5-pyrrolidin-1-ylmethyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H- isochinolin-1 -on, 4-[5-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1 -ylmethyl)-furan-2-yl]-5,6,7,8- tetrahydro-2H-isochinolin-1 - on, 4-(5-{[(4-Pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -ylmethyl)- amino]-methyl}-furan-2-yl)-5,6,7,8- tetrahydro-2H-isochinolin-1-on, 4-{5-[(2- Dimethylamino-ethylamino)-methyl]-furan-2-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-2H- isochinolin-1-on, 4-{5-[(2-Hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-methyl]-furan-2-yI}- 5,6,7, 8-tetrahydro-2H- isochinolin-1 -on, 4-(5-{[(4-Methyl-piperazin-1 -ylmethyl)- amino]-methyl}-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1 -on, 4-(5-{[(1 - Methyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro- 2H-isochinolin-1-on, 4-(5-Butylaminomethyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H- isochinolin-1-on und 4-(5-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-3-methyl-5, 6,7,8- tetrahydro-2H-isochinolin-1-on; oder ein physiologisch verträgliches Salz davon.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einem physiologisch verträglichen Salz davon zur Herstellung von einem Medikament, das ein Inhibitor von PARP ist.
10. Verwendung einer Verbindung nach einen der Ansprüche 1 bis 7 oder einem physiologisch verträglichen Salz davon zur Herstellung von einem Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer Krankheit, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Gewebeschaden resultierend aus Zellschädigung oder Zelltod aufgrund von Nekrose oder Apoptose, neuronal vermittelter Gewebeschaden oder Erkrankungen, zerebrale Ischämie, Kopftrauma, Schlaganfall, Reperfusionsschaden, neurologische Störungen und neu rodegenerative Erkrankungen, vaskulärer Schlaganfall, Herz-Kreislauf- Störungen, Myokardinfarkt, Myokardischämie, experimentelle allergische Enzephalomyelitis (EAE), Multiple Sklerose (MS), Ischämie in Bezug zu Herzchirurgie, altersbezogene Makulardegeneration, Arthritis, Arterosklerose, Krebs, degenerative Erkrankungen des Skelettmuskels mit folgender replikativer Seneszenz, Diabetes und diabetische Herzmuskelerkrankungen.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: zerebrale Ischämie, Reperfusionsschaden, Herz-Kreislauf-Störungen, Myokardinfarkt, Myokardischämie und Ischämie in Bezug zu Herzchirurgie.
12. Verwendung gemäß Anspruch 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheit Myokardinfarkt ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung oder einem physiologisch verträglichen Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen physiologisch verträglichen Träger.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Pille, Tablette, beschichteten Tablette, Lutschtablette, Granulat, Kapsel, harten oder weichen Gelatinkapsel, wässrigen Lösungen, alkoholischen Lösung, ölartigen Lösung, Sirup, Emulsion, Suspension. Pastille, Lösung zur Injektion oder Infusion, Salbe, Tinktur, Creme, Lotion, Puder, Spray, transdermalen therapeutischen Systems, Nasenspray, Aerosol, Aerosol-Mischung, Mikrokapsel, Implantat, Stab oder Pflaster vorliegt.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei, unter der Voraussetzung, dass in der Formel (I) X eine Einfachbindung und der Substituent Ar mit R3 zumindest monosubstituiert ist (Formel Ib),
Figure imgf000100_0001
a) eine Verbindung der Formel (X) mit einer geeigneten Reagenz unter Abspaltung der Methylgruppe zu der Verbindung der Formel (XI) umgesetzt wird und b) die Verbindung der Formel (XI) mit einem geeigneten Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt wird, wenn R" = -CHO und R3 = -CH2-NR4R5 sind, oder
2. mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert wird, wenn R" CHO und R3 = -CH2OH sind, oder
3. durch reduktive Aminierung mit Ammoniumacetat umgesetzt wird mit nachfolgender Kupplungsreaktion mit einem geeigneten Säurechlorid, einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Sulfonylchlorid, wenn R" = -CHO und R3 = -CH2NHC(O)R6 oder - CH2NHSO2R6 sind, oder
4. mit einem geeigneten Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt wird, wenn R" = -COOH und R3 = -C(O)NR4R5 sind.
16. Verbindung der allgemeinen Formel (XI),
Figure imgf000101_0001
(XI) wobei
R1 ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, -CN, Methoxy, -OCF3 oder C C3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;
R2 ist Wasserstoff, Fluor, -CN, Hydroxy, Methoxy, -OCF3, -NH2, -NH(d- C3-Alkyl), -N(d-C3-Alkyl)2 oder C C3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;
R8 ist Ci-Cs-Alkoxy, -O-Phenyl, C C3-Alkyl, -NH2, -NH(Cι-Cs-Alkyl), -N(C C3-Alkyl)2 oder Phenyl, und die vorstehenden Phenyl-Fragmente können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Aryl, Heteroaryl, -NHC(O)(C C3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, C C3-Alkyl, Cι-C3-Alkoxy, -SO2NH2, - SO2NH(d-C3-Alkyl), -SO2N(d-C3-Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(d-C3- Alkyl), -C(O)N(Cι-C3-Alkyl)2, -SO2(C C3-Alkyl), -NH2, -NH(C C3-Alkyl) oder -N(Cι-C3-Alkyl)2 zumindest monosubstituiert sein;
Ar ist Aryl oder Heteroaryl, wobei dieses Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit zumindest einem Substituenten substituiert ist ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, - NHC(O)(C C6-Alkyl), Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl, C C6-Alkoxy, -CH2-CH2- CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(d-Ce-Alkyl), -N(Cι-C6-Alkyl)2, -SO2(Cι-C6-Alkyl), Heterocyclyl, Heteroaryl und Aryl, und von diesen Substituenten können Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl wiederum mit Ci-Ce-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert sein;
R" ist -COOH, -CHO oder -SO2CI; Heteroaryl ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält;
Heterocyclyl ist ein 5 bis 10-gliedriger, nicht-aromatischer, mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält; Aryl ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, Mono- oder Bicyclus.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin in der allgemeinen Formel (XI) bedeuten: R1 ist Wasserstoff oder C C3-Alkyl;
R2 ist Wasserstoff;
Ar ist Phenyl, Furanyl, Thienyl oder Piridinyl, wobei R" und das Tetrahydrochinolinon-Fragment in meta-Position zueinander stehen;
R" ist -CHO oder -COOH.
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