WO2005082887A1 - ピリミジン誘導体 - Google Patents

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Michitaka Sato
Teruaki Matsui
Akira Asagarasu
Hiroyuki Hayashi
Sei-Ichi Araki
Satoru Tamaoki
Nobuyuki Takahashi
Yukinao Yamauchi
Yoshiko Yamamoto
Norio Yamamoto
Chisato Ogawa
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Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention is serotonin receptor subtypes 1 A (hereinafter, ⁇ 5- HT 1A "hereinafter) agonism and serotonin receptor subtype 3 (hereinafter, intends Rere as" 5-HT 3 ") both the action of antagonism
  • the present invention relates to a pyrimidine derivative or a salt thereof useful as a therapeutic agent for irritable bowel syndrome (IBS).
  • the present invention also relates to a method for the treatment of IBS such, characterized in that to cooperate in vivo 5-HT! A agonism and 5-HT 3 antagonism simultaneously.
  • IBS is a functional disease whose main symptom is diarrhea, constipation and other bowel movement disorders, and abdominal pain, and has no intestinal organic lesions.
  • the disease is formed by interrelated intestinal motility disorders, visceral hypersensitivity and psychological social factors.
  • 5-HT 3 intestinal contractions in the intestine, intestinal fluid secretion, peristalsis, from Rukoto involved in contents such as transportation, diarrhea in IBS is improved by the administration of 5-HT 3 antagonist.
  • Arosetoron a 1 osetron
  • other 5-HT 3 antagonist for example f or ondansetron (ondanseron), Arosetoron (alosetron), tropisetron (tropisetron), such as granisetron (granisetron) is W_ ⁇ 99/1 775 5 pamphlet and US it is disclosed in Japanese Patent No.
  • tandospirone a 5-HT 1A agonist
  • indications such as stress-induced peptic ulcer. This indication is due to stress relief by the anxiolytic effect of tandospirone, and IBS has not been indicated.
  • 5-HT 3 antagonists and 5-HT ⁇ A agonists have been developed or on the market.
  • 5-HT 3 antagonists and 5-HT 1A agonists are unidirectional action both, whereas, IBS since having a plurality of origin, therapeutic effect for IBS in these compounds is not sufficient .
  • the present inventors have intensively studied for the treatment of 5-HT 3 overactive or enhanced expression ⁇ Pi 5-HT j A disease both hypoactivity are relevant in, especially for the treatment of IBS, 5 — HT 3 antagonist
  • the use and 5-HT A agonism was found that is possible to simultaneously expressed in vivo is very effective. Disclosure of the invention
  • the present invention provides the following formula (I) having both 5-HT 1A agonistic action and 5-HT 3 antagonistic action.
  • a ring represents a hydrocarbon cyclic group or a heterocyclic group
  • X 1 represents a hydrogen atom, an amino group, a lower alkino, a reamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylideneamino group, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted phenyl group;
  • X 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Y represents a direct bond or an iodine atom or a nitrogen atom
  • n 0 or an integer of 1 to 4,
  • Ar is the following formula which is unsubstituted or substituted with a substituent selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyloxy group, a lower alkoxy group and a phenyl group.
  • Z represents a carbon atom, an oxygen atom or an iodine atom
  • B represents a monocyclic or polycyclic nitrogen-containing group which may form a condensed ring together with the rest of the above formula. Represents the remainder required to complete the complex, and the dotted line indicates that a bond may be present there; T JP2005 / 003691
  • the present invention is to provide human or other mammal having need to treat IBS, 5-HT: Power administering 5-HT 3 antagonist having both agonism against A or 5-HT j simultaneously a agonist and 5-HT 3 antagonists, thereby cooperating sequentially or ing from the administration at intervals, in vivo 5-HT E a agonism and 5-HT 3 antagonism simultaneously
  • the present invention provides a method for treating IBS characterized by the following.
  • the term “lower” means that the group to which this term is attached has 6 or less, preferably 4 or less, carbon atoms.
  • a “lower alkyl group” is straight or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n —Hexyl group and the like.
  • Ci-C ⁇ alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and n-butyl groups are preferable.
  • lower alkoxy group examples include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, ⁇ -butoxy, isobutyroxy, sec-butyloxy, n-pentyl, n-hexyloxy and the like.
  • C 1 -C 4 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy groups are preferred.
  • the “phenyl lower alkyl group” in the definition of X 1 means a lower alkyl group as described above substituted by a phenyl group, and examples include benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl and the like. Among them, a benzyl group is particularly preferable.
  • Examples of the substituent on the phenyl group of the “substituted or unsubstituted phenyl group” in the definition of X 1 include a halogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group. Groups are preferred.
  • the “lower alkylamino group” in the definition of X 1 means an amino group mono-substituted with a lower alkyl group as described above. Specifically, N-methylamino, N-ethylamino, N-n-propylamino, N-isopropylamino, N-n-butylamino, N-isobutylamino, N-sec-butylamino, N-tert-butylamino, N-n-pentyl Amino, N-n-hexylamino group and the like.
  • Ci-Calkylamino groups such as N-methylamino, N-ethylamino, Nn-propylamino, N-isopropylamino and N-n-butylamino groups.
  • the “di-lower alkylamino group” in the definition of X 1 means an amino group di-substituted with the same or different lower alkyl tombs as described above, and specifically, N, N-dimethylamino , N, N—Getylamino, N, N—Di-n-propylamino, N, N—Diisopropylamino, N-Methyl-N-ethylamino, N-Methyl-N—n-propylamino, N-Ethyl-N-isopropylamino, N-methyl-N-n-butylamino, N-ethyl-N-isobutylamino, N-isopropyl-N-
  • di ⁇ —C 4 alkylamino groups such as N, N-dimethylamino, N-methyl-N-ethyl ⁇ amino, N-ethyl-N-isopropylamino and N-methyl-N-n-butylamino group Is preferred.
  • the “lower alkylideneamino group” in the definition of X 1 means an amino group substituted with a lower alkylidene group, and specific examples include an N-isopropylideneamino group.
  • halogen atom includes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and among them, a fluorine, chlorine and bromine atom is preferable.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogenated lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a phenyl group, an amino group, a hydrazino group or a nitro group,
  • R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenyl group or a hydroxy group, or two of R 2 , R 3 and R 4 Are joined together to represent an oxo group or a lower alkylenedioxy group.
  • n an integer of 1 to 3
  • the heterocyclic group when the ring A represents a double-ring group, the heterocyclic group may be a single ring or may be condensed with another ring to form a condensed ring.
  • Preferable examples are, for example, the following formulas V) to XV) ix)
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carboxyl group or a lower alkoxycarbyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanol group, a lower alkoxycarbonyl group or a fuel lower alkoxycarbonyl group,
  • the “halogenated lower alkyl group” means a group in which at least one hydrogen atom of the lower alkyl group is substituted by a halogen atom, and includes, for example, chloromethyl, 2-bromoethynole, Funoreo Mouth Propinore, 41-Ido Isopentinole, Dichloromethinole, T JP2005 / 003691
  • Examples thereof include 1,2-dibromoethyl, triphenylenomethyl, and 2,2,2-trichloroethynole group. Among them, chloromethyl and trifluoromethyl groups are particularly preferred.
  • the “lower alkoxycarboxy group” in the definition of the ring A is a lower alkoxy-CO— group, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, and tert-butoxycarbyl group. Among them, methoxycarbonyl / diethoxycarbonyl groups are particularly preferred.
  • lower alkylenedioxy group in the definition of the ring A, for example, a methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy group and the like can be mentioned, and an ethylenedioxy group is particularly preferred.
  • the “lower alkanoyl group” in the definition of Ring A is a lower alkyl-CO— group, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, and vivaloyl groups.
  • a propionyl group is preferred.
  • the "phenyl lower alkoxycarboyl group" in the definition of the ring A is a lower alkoxycarbonyl group as described above substituted by a phenyl group, for example, benzyloxycarbinyl, 1-phenylinoleethoxycarbonyl, 2 —Pheninolex ethoxycanoleboninole, 3-phenylpropoxycanoleboninole, 1-benzylethoxycanolepodinole, 1-benzinole-1-methylethoxycarbonyl group, etc., among which benzyloxycarbonyl, 2-Phenylethoxycarbonyl and 3-phenylpropoxycarbonyl groups are preferred.
  • the formula defined for Ar the formula defined for Ar
  • a monocyclic or polycyclic nitrogen-containing heterocyclic group which is unsubstituted or substituted with a substituent selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group and a phenyl group.
  • a substituent selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group and a phenyl group.
  • cyclic groups and the like are examples of the nitrogen-containing heterocyclic group.
  • 5-HT 3 antagonist having an agonistic action on 5-HT iA further includes both 5-HT 1A agonistic action and 5-HT 3 antagonistic action, It may have other pharmacological effects.
  • an antagonist include a pyrimidine derivative represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a compound represented by the following formula ( ⁇ ):
  • Ring C is an unsubstituted benzene ring or an unsubstituted heterocyclic group selected from pyridine, furan and thiophene; a halogen atom, a lower alkyl group, a phenino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group (of this group)
  • the phenyl moiety may be unsubstituted or substituted with a halogen atom), amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group and aminosulfonyloxy group
  • R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group (the phenyl portion of the group is unsubstituted or substituted with a substituent selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group; Amino) lower alkyl group (this group The amino moiety may be unsubstituted, mono- or disubstituted with a lower alkyl group, or form a cyclic imido group, or a phenylcycloalkyl group (the phenyl group of this group is unsubstituted). Or may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group), and
  • R 1 Q represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 9 and R 10 together form a pyrrolidine ring or a piperidine ring (the pyrrolidine ring and the piperidine ring are unsubstituted or a substituent selected from a hydroxyl group, a lower alkoxy group and a phenyl lower alkoxy group) May form a remnant of
  • R 11 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • the piperazinyl pyridine derivative represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be mentioned.
  • phenyl lower alkoxy group (the phenyl part of the group may be substituted or unsubstituted with halogen atom)” in the definition of the ring C of the formula IB ( ⁇ ) is unsubstituted or substituted.
  • a lower alkoxy group substituted by a phenyl group substituted by a halogen atom for example, benzylinoxy, phenylethoxy, phenylpropyloxy, phenylbutoxy, 2-chlorobenzyloxy, 2-bromobenzylo Xy, 2-fluorobenzyloxy, 3-bromobenzyloxy, 4-fluorobenzyloxy, 2,4-dichlorobenzyloxy, 11- (4-fluorophenylmethyl) ethoxy group, and the like. it can.
  • a benzyloxy group which is unsubstituted or substituted with one halogen atom is particularly preferable.
  • the “lower alkylamino group” in the definition of the ring C in the formula ( ⁇ ) is an amino group mono-substituted with a lower alkyl group, for example, N-methylamino, N-ethylamino, N—n-propylamino, Examples include N-sec-butylamino graves, and particularly preferred are N-methylamino and N-ethylamino groups.
  • the “di-lower alkylamino group” in the definition of the ring C is an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl groups, and includes, for example, N, N-dimethylamino, N, N-getylamino, N , N-diisopropylamine, N-methylino-N-ethylamino, N-methyl-1-N-tert-butylamino group, and the like, and particularly, N, N-dimethylamino and N, N-ethylamino group.
  • the “lower alkylthio group” in the definition of the ring C in the formula ( ⁇ ) is a lower alkyl-1-S— group, and examples thereof include a methylthio, ethylthio, and isobutylthio group. Among them, a methylthio group is particularly preferable.
  • the "lower alkynolsulfinyl group” in the definition of the ring C is a lower alkyl-1SO-- group, and examples thereof include methylsulfyl, ethynolesulfiel, and isopropylsulfiel groups. Of these, a methylsulfinyl group is particularly preferred.
  • the ring c represents an unsubstituted heterocyclic group selected from rpyridine, furan and thiophene, or a ⁇ heterocyclic group selected from pyridine, furan and thiophene ''
  • the heterocyclic ring formed by condensing it with the pyridine ring in the formula (II) includes, for example, 1,61-naphthyridine, 2,6-naphthyridine, 2,7-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, fluoro [ 3,2-c] pyridine, furo [3,4-c] pyridine, furo [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-c] pyridine, thieno [3,4-c] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine and the like can be mentioned.
  • 1,6-naphthyridine, 2,6-naphthyridine, 2,7-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, furo [3,2-c] pyridine, furo [2,3-c] pyridine, thieno [ 3,2-c] pyridine and thieno [2,3-c] pyridine are preferred, especially 1,6-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, furo [2,3-c] pyridine and cheno [2, 3-c] pyridine is preferred.
  • a “phenyl lower alkyl group (the phenyl portion of this group is unsubstituted or selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group) "May be substituted with a substituent)" is a lower alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted phenyl group, wherein the substituent on the phenyl group is, for example, 2-phenol , 3-Funoleo mouth, 4-flouro, 2-cloth mouth, 4-cloth mouth, 3-promo, 4-promo, 4-fold, 2-methinole, 3-methinole, 4-methinole, 2-ethinole, 3-Ethynole, 3-n-propyl, 4-isopropyl, 2-methoxy, 3-methoxy, 4-methoxy, 3-ethoxy, 4-isopropyloxy, etc.
  • the phenyl lower alkyl group (the phenyl moiety of this group May be unsubstituted or substituted with a substituent selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group.)
  • amino lower alkyl group as used in the definition of R 9 in the above formula ( ⁇ ), wherein the amino moiety of this group is unsubstituted or mono- or di-substituted or substituted with a lower alkyl group "May form an imido group)" is a lower alkyl group substituted with an amino group, wherein "amino” is not only an unsubstituted amino group but also one or two lower alkyl groups. And an amino group substituted by a group to form an amino group and a cyclic imido group.
  • the lower alkyl group which may be substituted on the amino group preferably includes methyl, ethyl, n-propyl and n-butyl.
  • amino lower alkyl group (the amino portion of this group may be unsubstituted or mono- or di-substituted with a lower alkyl group or form a cyclic imide group)
  • examples include aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 2- (N-methylamino) ethyl, 3- (N, NT-dimethylamino) propyl and 3-phthaliminopropyl groups.
  • aminomethyl 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 2- (N-methylamino) ethyl, 3- (N, NT-dimethylamino) propyl and 3-phthaliminopropyl groups.
  • a phenylcycloalkyl group (the phenyl part of this group is unsubstituted or substituted with a halogen atom or a lower alkyl group or a lower alkoxy group) used in the definition of R 9 in the above formula ( ⁇ ) J is a cycloalkyl group which is unsubstituted or substituted by a phenyl group substituted by a substituent selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, wherein the phenyl group Examples of the above substituent include the same substituents as those described above for the substituent on the phenyl group of the “phenyl lower alkyl group” in the definition of R 9 .
  • alkyl group at the mouth examples include a pentyl, a cyclohexyl, a cycloheptyl, and a cyclooctyl group at the mouth, and among them, a hexyl group at the mouth is preferred.
  • substitution position of the phenyl group in the “phenylcycloalkyl group” is preferably 3-position in the case of a cyclopentyl group, 4-position in the case of a cyclohexyl group and a cycloheptyl group, and 5-position in the case of a cyclooctyl group.
  • phenylcycloalkyl group (the phenyl part of this group is unsubstituted or selected from halogen atoms, lower alkyl groups and lower alkoxy groups) Preferred examples of ") may be 4- (4-fluorophenyl) cyclohexynole, 4- (4-chlorophenyl) cyclohexynole, 4- ( 4-Bromophenol) cyclohexyl, 4- (3-methynolephenyl) cyclohexyl, 4- (3-ethylphenyl) cyclohexyl, 4- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl and 4- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl 3-ethoxyphenyl) Cyclohexyl group.
  • examples of the substituent on benzene in the isoquinoline ring formed when the ring C represents a benzene ring include, for example, 5-chloro, 6-chloro, 7-chloro, 8 Monochrome mouth, 5-funoleo mouth, 7-funoleo mouth, 5-loop, lomo, 7-rop, lomo, 5-node, 5-methyl, 6-methinole, 7-methyl, 8-methyl, 5—ethyl, 5—n—propyl, 5—sec—butinole, 5—feinore, 6—feinore, 7—feinore, 8—feinore, 5—hydroxy, 6—hydroxy , 7-hydroxy, 8-hydroxy, 5-methoxy, 6-methoxy, 7-methoxy, 8-methoxy, 5-ethoxy, 7-ethoxy, 5-isopropyloxy, 5-tert-butyl 'Cyloxy, 5-benzyloxy, 7-benzy
  • the substituent on the pyridine ring in the isoquinoline ring formed when the ring C represents a benzene ring that is, the group represented by R 8 in the formula ( ⁇ ) ,
  • R 8 in the formula ( ⁇ ) For example, 3-funoleo, 4-funoleo, 3-black, 4-black, 3-promo,
  • examples of the substituent on the 1,6-naphthyridine ring include: 2-Black, 3-Black, 4-Black, 2-Fluoro, 3-Fluoro, 2-Bromo, ⁇ 3-Promo, 2-Eodo, 2-Methinole, 3-Methyl, 4-Methinole, 2- Ethyl, 2-n-propyl, 2-sec-butyl, 2,7-dichro, 2,8-dichro, 3,7-dichro-3,8-dichro, 4,7-dichro, 4,8-dichro mouth, 8-chloro 4-f Luo mouth, 2,7-dimethinole, 2,8-dimethyl, 3,7-dimethyl, 3,8-dimethyl, 4,7-dimethinole, 4,8-dimethinole, 2-methinole,
  • the substituent on the 2,61-naphthyridine ring may be ,
  • 5-methyl mouth, 7-black mouth, 7-Fluoro, 7-bromo, 7-methyl and 3,7-dichloro mouth groups are preferred.
  • the substitution on the 2,7-naphthyridine ring when the heterocyclic ring formed is a 2,7-naphthyridine ring
  • the bases are: ⁇ *, 5—black, 6—black, 8—black, 5—funoleo, 6—funoleo, 5—bromo, 6—promo, 5-Methinole, 6-Methinole, 8-Methynole, 5-Echinole, 6-n-propyl, 8-sec-butyl, 3,5-Dichro, 3,6-Dichro, 3,8-Dichro, 4,5-Dichro mouth, 4,6-Dichro mouth, 4,8-Dichro mouth, 4-Chloro-18-Fluoro mouth, 3,5-Dimethinole, 3,6-Dimethyl, 3,8-Dimethyl, 4,5-dimethyl,
  • examples of the substituent on the 1,7-naphthyridine ring include: 2-Mouth, 3-Chloro, 4-Chloro, 2-Funoleo, 4-Fluoro, 2-Promo, 4-Bromo, 4-Horde, 2-Methinole, 3-Methyl, 4-Methyl, 4-Ethyl, 3-n-propynole, 2-sec-butynole, 2,5-dichloro, 2,6-dichloro, 3,5-dichloro, 3,6-dichloro, 4,5-dichloro, 4,6-dichloro , 5-chloro-2-phenol, 2,5-dimethyl, 2,6-dimethyl, 3,5-dimethyl, 3,6-dimethyl, 4,5-dimethinole, 4,6-dimethin
  • the C ring represents a furan ring.
  • the substituent on the furo [3,4-c] pyridine may be, for example, 1-chloro, 3-chloro, 1-fluoro, 1-bromo, 1-horde, 1-methinole, 3-methyl, 1-ethynole, 3-n-propynole, 1,6-dichloro, 3,
  • the thieno [3,2-c] pyridine examples include 2-chloro, 3-chloro, 2-funoleo, 2-promo, 2-ode, 2-methyl, 3-methyl, 2-tyl, 3- ⁇ -propyl, 2, 6—dichro mouth, 2,
  • 1 2—Mechinore, 7— Chloro-3-methinole group and the like can be mentioned, and among them, 2-chloro, 3-chloro, 2-bromo, 2-methinole, 3-methinole, 6-chloro-2-methinole, 6-chloro-3-methinole , 2,6-dimethyl, 3,6-dimethyl and 7-chloro-3-methyl groups are preferred.
  • the thieno [3,4-c] pyridine examples include 1-chloro, 3-chloro, 1-fluoro, 1-promo, 1-horde, 1-methyl, 3-methyl, 1-ethynole, 3-n-propyl, 1,6- Dichloro, 3,6-dichloro, 1,7-diclo, 3,7-diclo, 7-chloro-3-funoleo, 1,6-dimethyl, 1,7-dimethyl, 3,6-dimethyl, 3,, 7-Dimethyl, 1-Methyl 6-Methinole, 1-Methyl 7-Methyl, 3-Chloro-6-Methynole, 3-Methyl 1-Methynole, 6-Chloro-1-Methynole, 6-Chlorolo 3 —Met
  • R g and R 1 are taken together to form a pyrrolidine ring or a piperidine ring (the pyrrolidine ring and the piperidine ring are unsubstituted or a hydroxyl group or a lower alkoxy group). And a phenyl lower alkoxy group, which may be substituted with a substituent)).
  • substituent on the pyrrolidine ring or piperidine ring include, for example, hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, pendinoleoxy, (2-phenyl) ethoxy and the like. Among them, hydroxy, methoxy and dibenzyloxy groups are preferred.
  • 5-HT 1 A agonist and 5 one HT 3 antagonist simultaneously may be used to administered at sequential or interval "5-HT 1
  • the “ A agonist” is not particularly limited as long as it has a 5-HT 1A agonistic action, and may be a known compound or a novel compound. Specifically, for example, tandospirone (Tandospirone).
  • 5-a HT 1 A agonists, 5-HT 1 in addition to the compound having an A agonism only be used that compounds with 5-HT 1 A agonism other than pharmacological effect Can be.
  • the “5-HT 3 antagonist” used in combination with the above 5-HT A agonist in the method for treating IBS according to the present invention is also particularly restricted as long as it has 5-HT 3 antagonistic activity.
  • it may be a known compound or a novel compound.
  • alosetron and silansetron are preferred.
  • 5-a HT 3 antagonists, 5 one HT 3 Ete Caro compounds having only antagonism, 5-HT 3 be used as well compounds that have a pharmacological action other than antagonism Can be.
  • the timing at which the 5-HT 1A agonist and 5-HT 3 antagonist exert their effects in vivo depends on the type and formulation of the active ingredient compound, but the timing of the onset of administration of each drug It can be easily known by examining changes in blood concentration and pharmacokinetics later.
  • 5-HT i A the agonist and 5-HT 3 antagonist
  • both the action of 5 one HT i A agonism and 5-HT 3 antagonism in vivo is substantially simultaneously It is desirable to administer it so that it is expressed. Effects of administration as 5-HT A agonist and 5-HT 3 antagonist
  • both drugs can be administered simultaneously or sequentially.
  • 5- ⁇ 1 ⁇ when using those having a difference in time of onset of action as agonists and 5- ⁇ 3 antagonist can be administered at intervals by the amount of the difference, it therefore, raw The action of both drugs can be expressed simultaneously in the body.
  • a preferred group of compounds represented by the formula (I) is a compound of the formula (I) in which the ring represents a group of the formula i) or ii), wherein the ring A is a compound of the formula: A compound of the formula (I) is more preferable when it represents a group, and further, when the ring A represents a group of the formula ii) and m represents 2 , and / or R 2 , R 3 and R 4 are all hydrogen atoms
  • Particularly preferred are compounds of formula (I) wherein
  • Another preferred class of compounds represented by the formula (I) according to the invention is a compound of formula (I) in which X 1 represents a hydrogen atom, an amino group or a lower alkyl group, among others, X 1 is amino
  • X 1 represents a hydrogen atom, an amino group or a lower alkyl group, among others, X 1 is amino
  • the compound of the formula (I) in which X 1 represents an amino group or a lower alkyl group is more preferred, and the compound of the formula (I) in which X 1 represents an amino, methyl or ethyl group is particularly preferred.
  • another preferable group of compounds represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (I) wherein X 2 represents a hydrogen atom.
  • Still another preferred group of compounds represented by the formula (I) is a compound of the formula (I) wherein Y represents a direct bond or an iodine atom.
  • Another preferred group of compounds represented by the formula (I) is a compound of the formula (I) wherein n represents 2 or 3.
  • Still another preferred group of compounds represented by the above formula (I) is that Ar is unsubstituted or selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group and a phenyl group.
  • the compound of the formula (I) in the case of representing a quinoline-2-yl group substituted by a substituent selected from the following is particularly preferable.
  • a preferred group of compounds when administering a 5-HT 3 antagonist having an agonistic action on 5-HT 1A is the compound represented by the formula (I): Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a piperazinyl pyridine derivative represented by the above formula ( ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pyrimidine derivatives represented by the formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof preferred are the above-mentioned “the present invention [herein a preferred group of compounds]” and “the present invention. And the same as those described in "another preferred group of compounds in the present invention” and “another preferred group of compounds in the present invention”.
  • preferred are the following compounds:
  • 5-HT 1A agonist ⁇ Pi 5-HT 3 antagonist simultaneously, preferably 5 -HT 1A agents when administered at a successively or spacing is tandospirone (tandospirone), also preferably ⁇ 5 -HT 3 antagonists Hitoshi (I is Arosetoron (alosetron), granisetron (granisetron), Azasetoron (azasetron), tropisetron (tropisetron), ramosetron (r amo setron), Dansetron (ondanset ⁇ ⁇ ⁇ ), lelysetron (1 erisetron), silanesetron (cilansetron), itasetron (indasetron), indisetron (indisetron), and dolasetron (dolasetron) and (R) -zacoprid ((R) -zacopxide Among them, particularly preferred 5-HT 3 antagonists include arosetron (a1oset). ron) and si
  • 3-Amino-1-oxo-2-2- [4- (4-quinoline-2-inorebiperazine-1-yl) butyl] —3,4,5,6,7,8-hexahydro-droquinazolinone-1-6-carbone
  • 3-amino-1 4-oxo1-2- [4-(4-quinoline2—ylpyrazine-1-1-yl) butyl] —3,4,5,6,7,8-hexahydrodroquinazolinone 7—Carboetril
  • the compounds of formula (I) provided by the present invention, and the compounds used in the method of treating IBS according to the present invention, may also optionally be present in the form of a salt, such as, for example, Salts with inorganic acids such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid. And a pharmaceutically acceptable salt is preferable.
  • the compound of the formula (I) can be produced, for example, by any one of the following methods (a) to (e) according to the types of X 1 and Y.
  • a ring, n, X 2 and Ar have the above-mentioned meaning, and X la represents an amino group, a lower alkyl group, a fuunyl lower alkyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • the pyrimidine derivative shown is, for example, of the formula
  • a ring, n, the X 2 ⁇ Pi A r have the meanings given above, X 1 b represents a lower alkylamino group, a di-lower Arukiruamino group or a lower alkylidene ⁇ amino group,
  • X 1 a represents an amino group
  • it can be produced by N-alkylation of the compound of the formula (1-2) in which X lb represents a lower alkylamino group, or N-alkylidation.
  • the pyrimidine derivative represented by is, for example, a compound of the formula (1-1) produced by the method (a)
  • X 1 a is a compound when it represents an Amino group of compounds, can be prepared by treatment with nitrous acid Natoriumu.
  • a ring and n have the meaning described above, and Ha 1 represents a halogen atom.
  • a ring and X 1 have the above-mentioned meaning
  • M is an alkali metal or an alkaline earth metal Represents that SM atom is the metal salt
  • the treatment of the compound of the formula ( ⁇ ) with acetic anhydride is generally carried out using 1 to 10 mol, preferably about 1.3 to 5 mol, of acetic anhydride per 1 mol of the compound of the formula (m).
  • Inert organic solvents for example, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • the reaction can be carried out at a temperature ranging from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the compound of formula (IV) is added to the reaction mixture, and the reaction is carried out at a temperature within the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, whereby the desired compound of formula (I-1) can be obtained.
  • the ratio of the compound of the formula (IV) to the compound of the formula (m) is not particularly limited.
  • the compound of the formula (IV) is replaced with the remaining acetic anhydride per mole of the compound of the formula (m).
  • the N-alkylation reaction of the compound of the formula (1-1) in the above method (b) may be performed by a nucleophilic substitution reaction using an alkyl halide or the like, a reductive alkylation reaction using an aldehyde or the like, or the like. Further, the N-alkylidation reaction can be performed by a dehydration reaction using aldehydes or the like.
  • reaction are generally carried out in an inert organic solvent, for example, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol;
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane at a temperature in the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the proportion of alkylating agents or alkylidening agents such as alkyl halides or aldehydes used for N-alkylation or N-alkylidation of the compound of the formula (I-11) is not particularly limited.
  • a compound in the case where x la represents an amino group in the formula (1-1) and a compound in the case where X ′ b represents a lower alkylamino group or a lower alkylidene amino group in the formula (1-2) same case, or in X lb a di-lower alkylamino group here the compound in the formula (1-2) when X lb in the formula (1 2) represents a lower alkylamino group, a lower alkyl group which leads to or when leading to compounds when representing each may be different
  • the compound or formula when X 1 a in the formula (1 1) is an amino group (I one
  • reaction X 1 a in the formula (1 1) of treating the compound with sodium nitrite in the case of an amino group at generally acetic acid and a mixed solvent of water, o ° c
  • To the reflux temperature of the reaction mixture preferably from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • x la in formula (1-1) is amino Sodium nitrite can be used in an amount of at least 1 mol, preferably 1.5 to 10 mol, and more preferably 2 to 5 mol, per 1 mol of the compound when representing a group.
  • the reaction between the compound of the formula (V) and the compound of the formula (VI) in the above alternative method (c-1) is generally carried out in an inert organic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N- Amides such as dimethylacetamide; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and getyl ketone; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • an inert organic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N- Amides such as dimethylacetamide
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • ketones such as acetone and getyl ketone
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
  • the reaction is carried out at a temperature in the range of 20 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably in the range of 0 ° C to 60 ° C. Can do.
  • the ratio of the compound of the formula (VI) to the compound of the formula (V) is not particularly limited. 1S In general, at least 1 mol of the compound of the formula (VI) is preferably used per 1 mol of the compound of the formula (V). Can be used in the range of 1.05 to 4 mol, more preferably 1.2 to 2 mol.
  • reaction of the compound of the formula (W) with the compound of the formula (Cor) in the above method (d) is generally carried out in an inert organic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N- Amides such as dimethylacetamide; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; among organic bases such as pyridine, etc., if necessary, alkalis such as sodium hydride, sodium methoxide, potassium butoxide, potassium carbonate, potassium hydroxide, etc.
  • an inert organic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N- Amides such as dimethylacetamide
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • alkalis such as sodium hydride, sodium methoxide, potassium butoxide, potassium carbonate, potassium hydroxide,
  • the temperature is in the range of from 120 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from 0 ° C to 60 ° C. Temperature.
  • the use ratio of the compound of the formula (VI) to the compound of the formula (W) is not particularly limited, but generally, at least 1 mole of the compound of the formula (VI) per mole of the compound of the formula (W), Preferably, it can be used in the range of 1.1 to 5 mol, more preferably 1.2 to 2 mol.
  • the alkalis or organic bases are suitably used in the range of 1.2 to 10 mol per 1 mol of the compound of the formula ().
  • reaction of the compound of the formula (K) with the compound of the formula (X) in the above method (e) can be generally carried out by heating in pyridine to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the ratio of the compound of the formula (X) to the compound of the formula (K) is not particularly limited. Generally, at least 1 mol of the compound of the formula (X) is used per 1 mol of the compound of the formula (K). Preferably, it is used in the range of 1.1 to 5 mol, more preferably 1.2 to 2 mol.
  • the compound of the formula ( ⁇ ) used as a starting material can be easily synthesized according to a synthesis method known per se, for example, the route shown in the following reaction formula 1.
  • a synthesis method known per se for example, the route shown in the following reaction formula 1.
  • the reaction conditions and the like in the reaction formula 1 refer to Steps 7-1 1A to D of Example 7-1 described later.
  • ring A, n, X 2 , Ar, Ha 1 and R have the above-mentioned meanings, and R represents a lower alkyl group.
  • the compound of the formula (m) used as a starting material can also be synthesized according to the route shown in the following reaction formula 2.
  • reaction formula 2 For details of the reaction conditions and the like in Reaction Scheme 2, see Example 7-14 below.
  • ring A, n, X 2 , Ar and R have the above-mentioned meanings.
  • the compound of the formula (V) used as a starting material may be synthesized according to a synthesis method known per se, for example, according to the route shown in the following reaction formula 3. Can be.
  • a synthesis method known per se for example, according to the route shown in the following reaction formula 3.
  • ring A, n, Ha 1 and R have the above-mentioned meanings.
  • the compound of the formula (W) used as a starting material may be prepared according to a synthesis method known per se, for example, according to the references J. Med. Chem., 40, 574-.
  • the compound can be synthesized according to the route shown in the following reaction formula 4 according to the method described in 585 (1997).
  • ring A, X 1 , R and M have the above-mentioned meaning.
  • the compound of the formula (K) used as a starting material may be synthesized by, for example, methylating the compound of the formula (VE) according to the route shown in the following reaction formula 5. it can.
  • the reaction conditions and the like in the reaction formula see Step 7-29-A of Example 7-29 described later.
  • ring A, X 1 and M have the above-mentioned meaning.
  • the compound of formula (I) of the present invention produced according to the above-mentioned method can be isolated from the reaction mixture by a method known per se, for example, a method such as recrystallization, column chromatography, or thin-layer chromatography. It can be purified.
  • Most of the compounds of the formula (II) used in the method of treating IBS according to the present invention are described in the literature (eg, J. Med. Chem., 42, 4362-4379 (1999)). Although it is a known compound described in (1), even if it is a novel compound, it can be easily synthesized according to a synthesis method described in a literature or a production example described later.
  • Pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula (I) of the present invention is of them together both the action of 5-HT 1A agonism and 5-HT 3 antagonism, human, various diseases in other mammals animal 5-HTA and / or 5-HT 3 receptor is involved, for example, IBS, functional dyspepsia (FD), anxiety, stress urinary incontinence, urge urinary incontinence, depression Disease, prostate cancer, schizophrenia, frequent urination, schizophrenia, overactive bladder syndrome, mental illness, lower urinary tract disease, senile dementia, dysuria with benign prostatic hyperplasia, Alzheimer's disease, interstitial cystitis Addiction / withdrawal symptoms, chronic prostatitis, cognitive impairment, cognitive impairment, ischemia resulting from acute stroke, Huntington's disease, transient ischemic attack, Parkinson's disease, head or spinal cord trauma, amyotrophic lateral sclerosis Disease, fetal hypoxia, AIDS dementia, non-ulcer dyspepsia, net Chronic neurodegenerative diseases such as
  • HT 1A operation Diseases for which it is effective to exert both HT 3 and HT 3 antagonistic effects such as IBS, FD, reflux esophagitis, anxiety, psychosomatic disorders, vomiting, pain, stress urinary incontinence, and urge urine It is particularly useful in the treatment and treatment of incontinence and frequent urination.
  • the radioactivity remaining on the filter was measured with a liquid scintillation counter (LSC-5100, manufactured by AIoka). Inhibition rate (%) of each test compound on the binding of [ 3 H] 8 -OH-D PAT to 5-HT 1A receptor at a concentration of 0.25 nmo 1 L, that is, on the 5-HTj 4 receptor
  • the affinity of each test compound can be calculated by the following formula. The The ratio of non-specific binding was calculated by measuring the radioactivity when 8-OH-DPAT was used at a concentration of 10 / imo 1 / L, and the measured values for each test compound were adjusted accordingly.
  • LSC-5100 liquid scintillation counter
  • Human 5-HT 3 receptor was expressed HEK 293 cells membrane preparation (purchased from Bio-Lynx Stock Company) 0. 05ML (approximately 50 micro mediation Si) of 24.
  • Incubation buffer B solution 95mL (5 Ommo 1
  • An aqueous solution of a mixture of ZL Tris-hydrochloric acid, 5 mm o 1 ZL magnesium chloride and 1 mm o 1 ZL EDTA was adjusted to pH 7.5 at 25 ° C with 1 N aqueous sodium hydroxide solution.
  • homogenized to give 'membrane specimen suspension B solution.
  • each test compound was converted into a 270 ⁇ 1 ZL DMSO solution, and then diluted to a predetermined concentration using an incubation buffer solution to obtain a compound solution.
  • the ratio of non-specific binding was calculated by measuring the radioactivity when tropisetron (tropisetron: ICS 205-930) was used at a concentration of 10 ⁇ mol / L, and was used for each test sample. Compound measurements were corrected. Radioactivity when using each test compound
  • 5-HT 1A receptor and 5 _HT 3 receptor shows the affinity of each test compound in a concentration of l O Onmo 1 / L in Table A- 1 ⁇ Pi A- 2.
  • BRL-43694 and tropisetron (ICS 205-930) used for measuring the affinity of the compound for the 5-HT 3 receptor are represented by the following structural formulas.
  • Example 1 1 5 85. 0 82.6 Example 1—14 99. 8 95.9 Example 1 1 24 95.7 79.6 Example 1 1 1 3 1 97.9 92.4 Example 1 1 33 94. 0 94.2 Example 1 1 59 100. 3 50. 0 Example 2—1 60. 8 52.6 Example 2— 1 2 41. 9 34.6 Example 2— 14 57. 7 51 9 Example 2—20 81.6 52.8 Example 3—1 77.0 96.9 Example 3—1 6 92.5 57.3 Example 4 1 1 100. 7 81.2 Example 4 1 3 '98. 2 83.6 Example 4—4 98. 7 78.6 Example 4 1 18 98.0 50.
  • Example 4 1 20 94.3 87.8 Example 4-1 22 58.2 93.9 Example 4-1 23 97.0 79.3 Example 4-1 25 99.4 43.3 Example 4-1 28 97.6 45.1 Example 4-1 35 98.0 96.9 Example 4 -36 90.4 87.7 Example 4—42 95.8 58.5 Example 4 ⁇ 1 56 96.9 50.2 Example 4—60 96 9 91.5 Example 4 1 6 1 96. 8 88.7 Example 4—70 96.1 92.5 Example 5—1 74.0 94.8 Example 5—3 76.0 74.5 Example 5—8 54.5 55.5 Example 6—2 92.4 49.3 Example 7—1 97.5 94.2 Example 7—2 93.3 94.5 Example 7—3 85 8 84. 7 Example 7—4 85.
  • the J reflection suppression ratio can be calculated by the following equation.
  • the inhibition rates of bradycardia expression of each test compound are shown in Tables C-1 and C-12 below.
  • Example 4-1 0.1. 70.4
  • Example 4-3 1.
  • Example 4-4 0.1. 68.7
  • Example 4-18 0. 1 35.6
  • Example 4-25 0. 1 49.1
  • Example 7-1 0. 1 90.3
  • Example 7—6 0. 01 58.5
  • Example 7-20 0. 01 64.7 Table C-2
  • test compound was orally administered, and a positive control drug solution (a compound dissolved in 1 N hydrochloric acid and diluted with an appropriate amount of physiological saline) was intraperitoneally administered.
  • a positive control drug solution a compound dissolved in 1 N hydrochloric acid and diluted with an appropriate amount of physiological saline
  • restraint stress was applied by immobilizing the upper body including the forelimbs with gum tape. Restraint stress was applied for 1 hour, and the number of feces excreted during that time was measured.
  • Table D Effects of compounds of the present invention on stress defecation And Chikarabe, pyrimidine derivative or a pharmaceutically-acceptable salt of formula (I) of the present invention, a 5-HT 3 antagonist for the 5-HT 1A agonistic activity, human or other Oral or parenteral administration (eg, intramuscular, intravenous, intraperitoneal, rectal, transdermal, etc.) for the treatment or treatment of mammals is possible. Further, in the method for treating IBS according to the present invention, oral administration is preferably performed in which both 5-HT— A agonizing action and 5 -HT 3 antagonizing action are cooperated in vivo in a human or other mammal.
  • 5-HT— A agonizing action and 5 -HT 3 antagonizing action are cooperated in vivo in a human or other mammal.
  • parenteral administration e.g., intramuscular, intravenous, intraperitoneal administration, rectal administration, such as transdermal administration
  • parenteral administration e.g., intramuscular, intravenous, intraperitoneal administration, rectal administration, such as transdermal administration
  • the compounds of the present invention and the active compounds used in the method of treating IBS according to the present invention include: When used as a drug, depending on its use, it may be in solid form (eg, tablets, hard capsules, soft capsules, granules, powders, fine granules, pills, troches, etc.) with non-toxic additives. It can be prepared and used in a semisolid form (eg, suppository, ointment, etc.) or a liquid form (eg, injection, emulsion, suspension, mouth lotion, spray, etc.).
  • non-toxic supplements that can be used in the above-mentioned preparations include, for example, starch, gelatin, pudose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, tanolek, magnesium stearate, methylcellulose, and potassium chloride.
  • Xymethylcellulose or its salt gum arabic, polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, quen Acids and the like.
  • the agent may also contain other therapeutically useful agents.
  • the content of the compound of the present invention or the active compound used in the method of treating IBS according to the present invention in the medicament may vary depending on its dosage form, which is generally 0.1% for solid and semi-solid forms. It is desirable to have a concentration of 1 to 50% by weight, and in liquid form a concentration of 0.05 to: I 0% by weight.
  • the dose of the compound of the present invention or the active compound used in the method for treating IBS according to the present invention depends on the kind of the target human and other warm-blooded animals, the administration route, the severity of the symptoms, the diagnosis of a doctor, etc. It can vary widely, but generally it can be in the range of 0.01 to 5 mg / kg per day, preferably 0.02 to 2 mg Z kg. However, it is of course possible to administer a dose smaller than the lower limit or larger than the upper limit of the above range, depending on the severity of the symptoms of the patient and the diagnosis of the doctor as described above. The above dosage can be administered once or several times a day.
  • Example 1 Synthesis of a compound in which, in the formula (I), X 1 represents an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group or a lower alkylideneamino group, and Y represents an ⁇ atom.
  • Step 1-1-1 B Dissolve 85.3 mg of 2-piperazine-11-ylquinoline prepared in Step 11-A in 5 ml of acetone, and dissolve 5 ml of an aqueous solution in which 16 mg of sodium hydroxide is dissolved.
  • 0.5 ml of 1-bromo-1-propane propane was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature.
  • getyl ether was added, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 1 1—C: Ethyl 2-amino-4,5-dimethylthiophene13-Carboxylate Potassium 3-amino-5,6-dimethyl-4oxo-1,3,4-dihydrodreno [2,3— d] Pyrimidine-1-thiolate 8 Omg, and 2- [4- (3-chloropropyl) pyrazine-1-yl] quinoli produced in step 1-1-B above
  • a mixture of 104 mg of ethanol and 5 ml of ethanol was heated to reflux for 4.5 hours. After cooling, chloroform was added, and the mixture was washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 11 3-amino-1,5,6-dimethyl-2- [3- (4-pyridin-2-inoreneviperazine-1-yl) propylthio] -13H-thieno [2,3-] d] to give the pyrimidine one 4 one on.
  • Example 11 In the same manner as in Example 1, 3-amino-1-5-methyl-4-oxo-12- [3- (4-quinoline-1-inorebiperazine-1-yl) propylthio] -1,3,4-dihydro-1-eno [ 2,3-d] Pyrimidine-1-6-ethyl ester was obtained.
  • Example 11 In the same manner as in Example 1, 3-amino-7-tert-butoxycarbonyl-12- [3- (4-benzothiazole-2-ylpiperazine-1-yl) propylthio] -3,4,5,6, 7, 8—Hexahydro-4 1,9,9-Thia 1,3,7—Triaza 9 H-fluorene was obtained.
  • Example 11 In the same manner as in Example 1, 3-amino-2- [3- [4- [3- (3-chloroisoquinoline-1-1yl) pidazine-11-yl] propylthio] -1,5,6-dimethyl- 3 H-thieno [2,3-d] pyrimidin-1-one was obtained.
  • Example 11 3-Amino-2- [3- (4-quinoline-1-ylpyperazine-1-1-yl) propylthio] synthesized in 1-59—3,4,5,6,7,8-hexahydrodraw 4
  • Kisa 9 One thia 1,3,7-Triazer 9 H-Fluorene trihydrochloride 203 mg was added to tetrahydrofuran 10m 1, and triethylamine 133 mg was dropped, and ice was added to this mixture. Under cooling, acetyl chloride was added. After stirring for 30 minutes, the mixture was stirred and distilled off under reduced pressure.
  • Example 1 3-Amino-2- [3- (4-quinoline-l-inoleviperazine-l-inole) propylthio] synthesized in 1-59- 3,4,5,6,7,8-hexahydro-4- 1,10,1,3,7-Triaza-9,9H-fluorene trihydrochloride 310 mg was added to tetrahydrofuran 1 OmL, and then iodide tyl 5 Omg was added. To this mixture, triethylamine 2 O 0 mg was added dropwise. After stirring at room temperature for 3 days, the mixture was distilled off under reduced pressure.
  • Step 3-1-1 A 996 mg of ethyl 2-amino-4,5-dimethylthiophene-13-carboxylate was added to 1 Oml of a 4N solution of dihydroxane hydrochloride, and 972 mg of 5-bromopentanenitrile was added dropwise. After stirring at room temperature for 6 hours, the mixture was poured into ice water, neutralized with 25% aqueous ammonia, and the precipitate was collected by filtration. The precipitate is washed with a mixed solvent of chloroform and ethanol, dried and dried to give 2- (4-bromobutyl) -1,5,6-dimethyl-1 3H-thieno [2,3—c] pyrimidin-1 4-one 75 Omg (4 8%).
  • X 1 represents an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group or a lower alkylideneamino group.
  • Step 4-1-A 170 g of xanthyl carboxylate was added to a 7N ammonia methanol solution, and then stirred at room temperature overnight. The crude crystals obtained by evaporating the solvent under reduced pressure were recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to obtain 152 g (90%) of ethyl 2-aminocyclohex-1-enecarboxylate.
  • Step 4-1 -B Dissolve 42.3 g of ethyl 2-aminohexacarboxylate synthesized in Step 4-11A above in 150 ml of tetrahydrofuran, and add 40 g of pyridine. Under water cooling, 5-promovaleryl chloride was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, ethyl acetate was added, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, a 10% aqueous solution of citric acid and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 4-1-1 C Ethinole 2- (5-bromobentanylamino) cyclohexene-1-enecarboxylate synthesized in Step 4-1-1-B 66.5 g, 2-piperazi-11-ylquinoline 46.9 g and 22.3 g of triethylamine were dissolved in 350 ml of toluene, and the mixture was refluxed overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 4-1-1 D Ethyl synthesized in Step 4-1-C above 2- [5- (4-norin-2-1-inolepiperazine-1-1-yl) pentanoylamino] 8.0 g of benzoylboxylate was dissolved in 120 ml of ethanol, 60 ml of hydrazine monohydrate was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous solution of sodium carbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. ?

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Description

明細書 ピリミジン誘導体 技術分野
本発明は、 セロ トニン受容体サブタイプ 1 A (以下、 Γ5— HT1A」 という） 作動作用 及びセロ トニン受容体サブタイプ 3 (以下、 「5— HT3」 とレヽう） 拮抗作用の両作用を併 有しており、 過敏性腸症候群 （I BS : I r r i t a b l e B owe l S y n d r o me ；以下、 「I BS」 という） 等の処置剤として有用なピリミジン誘導体又はその塩に関 する。
また、 本発明は、 生体内で 5— HT! A作動作用及び 5— HT 3拮抗作用を同時に協働さ せることを特徴とする I B S等の治療方法に関する。 背景技術
I BSは、 下痢や便秘等の便通異常や腹痛を主症状とする機能的疾患であり、 腸管の器 質的病変は認められない。 この疾患は、 腸管運動異常、 内臓知覚過敏及び心理 '社会的因 子が相互に関連し合って成立している。
腸管における 5— HT3が腸管収縮、 腸液分泌、 蠕動運動、 内容物輸送等に関与してい ることから、 I B Sにおける下痢症状は 5— HT3拮抗薬の投与により改善される。 米国 では、 5—HT3拮抗薬であるァロセトロン （a 1 o s e t r o n) が I B S治療薬とし て承認されている。 また、 その他の 5— HT3拮抗薬、 例え fま、 オンダンセトロン （o n d a n s e r o n), ァロセトロン (a l o s e t r o n)、 トロピセトロン ( t r o p i s e t r o n )、 グラニセトロン （g r a n i s e t r o n ) などが W〇 99/1 775 5パンフレッ ト及び米国特許第 6, 284, 770号明細書に開示されており、 これらの 文献には、 5— HT3拮抗薬が I BS治療剤として有用であることが記載されている。 一方、 I B Sの成因の一つに心理的 ·社会的因子が挙げられることから、 I B S治療に おいてべンゾジァゼピン系の抗不安薬の投与が試みられている。 最近になって、 新規なセ 口 トニン作動性の抗不安薬、 例えば、 より副作用の少ない非べンゾジァゼピン系化合物な どが開発されてきており、 それらの化合物の I B S治療への応用が期待されている。 J. Me d. C h e m. , 40, 574— 585 (1997) 及び E u r . J. Me d. Ch em., 35， 677— 689 (2000) には、 5— HT 1Aに対して選択的に親和 性を有するピリミジノン誘導体が開示されている。 これらの文献においては、 α ^受容体 に対する 5— HTi Αへの選択性が検討されている。 また、 ヨーロッパ特許第 343, 05 0号明細書、 WOO 1/32659パンフレット、 J P 2001— 97978 A及び J . Me d. C h e m. , 32， 1 147— 1 156 ( 1 989) には、 5— ΗΤ1Α等に対し 親和性を有するピペラジニルイソキノリン誘導体、 ピペラジニルチエノピリジン誘導体及 びピぺラジュルフロピリジン誘導体が開示されている。 これらの文献には、 5— ΗΤ1Α作 動作用に基づく精神的作用が記載されているが、 5— ΗΤ3に関する記載はなく、 両受容 体への作用に基づく I B S等への適用については何ら記載も示唆もされていない。
J . Me d. Ch ei-n., 42， 4362— 4379 (1 999) には、 5— HT3に対 して選択的に親和性を有するピぺラジュルビラジン誘導体が記載されているが、 その作用 は作動的である。
日本国において、 5— HT1A作動薬であるタンドスピロン（t a n d o s p i r o n e) がストレス性消化性潰瘍等を適応症として上市されている。 この適応症は、 タンドスピロ ンの抗不安作用によるストレス解消に由来するものであって、 I B Sは適応症とされてい ない。
上記のように、 現在、 多数の 5— HT 3拮抗薬及び 5— HT^ A作動薬が開発又は上市さ れている。 しかし、 5— HT3拮抗薬及び 5— HT1A作動薬はいずれも作用が一方向性で あり、 一方、 I B Sは複数の成因を有するため、 これらの化合物の I B Sに対する治療効 果は十分ではない。
最近になって、 B i o o r g. Me d. Ch em. L e t t., 1 3, 3 177— 31 80 (2003) において、 5— HT3及び 5— HT1Aの両受容体に対して親和性を有す る化合物が開示された。 しかしながら、 この化合物はべンズィミダゾール―ァリルピペラ ジン誘導体であり、 また、 この文献には、 上記化合物の神経系に対する作用が記載されて レ、るのみで、 I B Sに対する 5— H T 3拮抗作用及ぴ 5— H T A作動作用の組合せ及びそ の効果については何ら記載も示唆もされていない。
本発明者らは、 鋭意研究の結果、 5—HT 3の過活動もしくは発現増強及ぴ 5— HT j A の活動低下の両者が関連する疾患の処置、 殊に I B Sの処置のために、 5— HT3拮抗作 用及び 5— H T A作動作用を生体内で同時的に発現させることが極めて有効であること を見出した。 発明の開示
かくして、 本発明は、 5— H T 1 A作動作用及び 5— H T 3拮抗作用の両作用を併有する 下記式 （ I )
Figure imgf000005_0001
式中、
A環は炭化水素環式基又は複素環式基を表し、
X 1は水素原子、 アミノ基、 低級アルキノ.レアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低 級アルキリデンァミノ基、 低級アルキル基、 フエニル低級アルキル基又は置換も しくは未置換のフェ二ル基を表し、
X 2は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Yは直接結合又はィォゥ原子もしくは窒素原子を表し、
nは 0又は 1〜4の整数を表し、 ，
A rは未置換であるか又はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシノレ基、 低 級アルコキシ基及びフェ二ル基から選ばれる置換基で置換された下記式
Figure imgf000005_0002
の基を表し、
ここで、 Zは炭素原子、 酸素原子又はィォゥ原子を表し、 Bは上記式の基の残り の部分と一緒になつて縮合環を形成していてもよい単環式又は多環式の含窒素複 素環式基を完成するのに必要な残員を表し、 点線はそこに結合が存在していても よいことを表す、 T JP2005/003691
で示される新規なピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩を提供するもので あ 。
また、 本発明は、 I B Sを治療する必要性を有するヒ ト又はその他の哺乳類に対して、 5— H T： Aに対する作動作用を併有する 5— H T 3拮抗剤を投与する力 又は 5— H T j A 作動剤及び 5—H T 3拮抗剤を同時に、 順次にもしくは間隔をおいて投与することからな る、 生体内で 5— H Tェ A作動作用及び 5— H T 3拮抗作用を同時に協働させることを特徴 とする I B Sの治療方法を提供するものである。
以下、 本発明についてさらに詳細に説明する。 本明細書において、 「低級」 なる語は、 この語が付された基の炭素原子数が 6個以下、 好ましくは 4個以下であることを意味する。
しかして、 「低級アルキル基」 は直鎖状もしくは分岐鎖状であり、 例えば、 メチル、 ェ チル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、 s e c—プチル、 t e r tーブチル、 n一ペンチル、 n—へキシル基等を挙げることができ、 中でも、 メチル、 ェ チル、 n—プロピル、イソプロピル及び n—ブチル基等の C i— C^アルキル基が好ましい。 また、 「低級アルコキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 η—プトキシ、 イソプチルォキシ、 s e c—ブチルォキシ、 n—ペンチル 才キシ、 n一へキシルォキシ基等を挙げることができ、 中でも、 メ トキシ、 エトキシ、 n 一プロボキシ、イソプロポキシ及び n—ブトキシ基等の C i一 C 4アルコキシ基が好ましレ、。
X 1の定義における 「フエニル低級アルキル基」 は、 フエニル基で置換された前記のよ うな低級アルキル基を意味し、 例えば、 ベンジル、 フエニルェチル、 フエニルプロピル、 フエニルプチル基等を挙げることができる。 その中でも特に、 ベンジル基が好適である。 また、 X 1の定義における 「置換もしくは未置換のフエニル基」 のフエニル基上の置換基 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基等を挙げることが でき、 この中でも、 低級アルコキシ基が好適である。
X 1の定義における 「低級アルキルアミノ基」 は、 上記した如き低級アルキル基でモノ 一置換されたアミノ基を意味し、 具体的には、 N—メチルァミノ、 N—ェチルァミノ、 N 一 n—プロピルァミノ、 N—イソプロピルァミノ、 N— n—プチルァミノ、 N—イソプチ ルアミノ、 N— s e c—プチルァミノ、 N— t e r t—プチルァミノ、 N— n—ペンチル ァミノ、 N—n—へキシルアミノ基等を挙げることができる。 その中でも特に、 N—メチ ルァミノ、 N—ェチルァミノ、 N— n—プロピルァミノ、 N—イソプロピルアミノ及び N —n—ブチルァミノ基等の C i— C アルキルアミノ基が好適である。 また、 X 1の定義に おける 「ジ低級アルキルアミノ基」 は、 同一のもしくは異なった上記した如き低級アルキ ル墓でジー置換されたアミノ基を意味し、 具体的には、 N， N—ジメチルァミノ、 N, N —ジェチルァミノ、 N, N—ジー n—プロピルァミノ、 N , N—ジイソプロピルァミノ、 N—メチルー N—ェチルァミノ、 N—メチルー N— n—プロピルァミノ、 N—ェチル一 N 一イソプロピルァミノ、 N—メチル一N—n—ブチルァミノ、 N—ェチルー N—イソブチ ルァミノ、 N—イソプロピル一 N— s e c—プチルァミノ、 N— n—プロピル一 N—n— ペンチルァミノ、 N—メチルー N— n—へキシルアミノ基等を挙げることができる。 その 中でも特に、 N, N—ジメチルァミノ、 N—メチルー N—エチ^^アミノ、 N—ェチル一 N ーィソプロピルアミノ及び N—メチルー N—n—プチルアミノ基等のジ< — C 4アルキ ルァミノ基が好適である。 さらに、 X 1の定義における 「低級アルキリデンァミノ基」 は、 低級アルキリデン基で置換されたアミノ基を意味し、 具体的には、 N—イソプロピリデン アミノ基等を挙げることができる。
また、 「ハロゲン原子」 にはフッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素原子が包含され、 中でもフ ッ素、 塩素及び臭素原子が好ましい。
前記式 （I ) において、 A環が炭素環式基を表す場合、 該炭素環式基として好適なもの としては、 例えば、 下記式 i ) 〜iv)
Figure imgf000007_0001
式中、
R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲン化低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 フエニル基、 アミノ基、 ヒドラジノ基又はニトロ基を表し、
R 2、 R 3及び R 4はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 フエニル基又はヒ ドロキシル基を表すか、 或いは R 2、 R 3及 び R 4のうちの 2つは一緒になつてォキソ基又は低級アルキレンジォキシ基を表 T JP2005/003691
し、
mは 1〜 3の整数を表す、
などの基を挙げることができる。
また、 前記式 （I ) において、 A環が複秦環式基を表す場合、 該複素環式基は単環でも よく又は他の環と縮合して縮合環を形成していてもよく、 その好適なものとしては、 例え ば、 下記式 V ) 〜 X V )
Figure imgf000008_0001
ix )
S、
Figure imgf000008_0002
式中、 ,
R 5は水素原子、低級アルキル基、 カルボキシル基又は低級アルコキシカルボュル 基を表し、
R 6は水素原子又は低級アルキル基を表し、
R 7は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボ二 ル基又はフエ-ル低級アルコキシカルボ二ル基を表す、
などの基を挙げることができる。
A環としては、 中でも、 式 i ) 又は ii ) の基が好ましく、 式 ii ) の基が特に好適である。 前記の A環の定義において、 「ハロゲン化低級アルキル基」 は、 低級アルキル基の水素 原子の少なくとも 1個がハロゲン原子で置換された基を意味し、 例えば、 クロロメチル、 2—プロモェチノレ、 3—フノレオ口プロピノレ、 4一ョードイソペンチノレ、 ジクロロメチノレ、 T JP2005/003691
1 , 2—ジブロモェチル、 ト リ フノレオロメチル、 2 , 2 , 2—トリクロロェチノレ基等を挙 げることができる。 その中でも特に、 クロロメチル及びトリフルォロメチル基が好適であ る。
A環の定義における 「低級アルコキシカルボ-ル基」 は、 低級アルコキシ一 C O—基で あり、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボ二ル基等を挙げることができ、 中でも特に、 メ トキシカルボ二 /レ及ぴェトキシカルボニル基が好適である。
A環の定義における 「低級アルキレンジォキシ基」 としては、 例えば、 メチレンジォキ シ、 エチレンジォキシ、 トリメチレンジォキシ基等を挙げることができ、 特に、 エチレン ジォキシ基が好ましい。
A環の定義における 「低級アルカノィル基」 は、 低級アルキル— C O—基であり、 例え ば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバ ロイル基等を挙げることができ、 中でも、 ァセチル及びプロピオニル基が好ましい。
A環の定義における 「フエニル低級アルコキシカルボエル基」 は、 フエニル基で置換さ れた上記のような低級アルコキシカルボニル基であり、 例えば、 ベンジルォキシカルボ二 ノレ、 1一フエニノレエトキシカルボニル、 2—フエニノレエ トキシカノレボニノレ、 3—フエニル プロポキシカノレボニノレ、 1一ベンジルェトキシカノレポ二ノレ、 1一べンジノレ一 1ーメチルェ トキシカルボ二ル基等を挙げることができ、 中でも特に、 ベンジルォキシカルボニル、 2 —フエニルェトキシカルポニル及び 3—フエニルプロポキシ力ルボニル基が好適である。 前記式 （I ) において、 A rに対して定義された式
Figure imgf000009_0001
式中、 Z及び Bは前記の意味を有する、
の基には、例えば、未置換であるか又はハロゲン原子、低級アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基及びフエニル基から選ばれる置換基で置換された単環式又は多環式の含 窒素複素環式基等が包含される。 ここで、 該含窒素複素環式基の骨格部分としては、 例え ば、 下記式
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0004
Figure imgf000010_0005
T69C00/S00Zdf/X3d .88Z80/S00Z OAV 6
Figure imgf000011_0001
T69C00/S00Zdf/X3d .88Z80/S00Z OAV οτ
Figure imgf000012_0001
T69COO/SOOZdf/X3d .88Z80/S00Z OAV
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0004
11 1
Figure imgf000014_0001
また、 本明細書において、 「5— H T i Aに対する作動作用を併有する 5— H T 3拮抗剤」 は、 5— H T 1 A作動作用及び 5— H T 3拮抗作用の両作用に加えて、 さらにそれ以外の薬 理作用を有していてもよい。そのような拮抗剤としては、具体的には、例えば、前記式（ I ) で示されるピリミジン誘導体もしくはその製薬学的に許容されうる塩、 及び下記式 （Π )
( Π )
Figure imgf000014_0002
式中、
C環は未置換のベンゼン環又はピリジン、 フラン及びチォフェンから選ばれる未 置換の複素環式基；ハロゲン原子、 低級アルキル基、 フエニノ 基、 ヒドロキシル 基、 低級アルコキシ基、 フヱエル低級アルコキシ基 （この基のフエニル部分は未 置換であるか又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、 アミノ基、低級アルキ ルァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスル フィニル基及びァミノスルホニルォキシ基から選ばれる置換基で置換されたベン ゼン環；又はハロゲン原子もしくは低級アルキル基で置換されたピリジン、 フラ ン及ぴチォフェンから選ばれる複素環式基を表し、
R 8は水素原子、 ハ口ゲン原子又は低級アルキル基を表し、
R 9は水素原子、 低級アルキル基、 フ ニル低級アルキル基 （この基のフエニル部 分は未置換であるか又はハロゲン原子、 低級ァルキル基及び低級アルコキシ基か ら選ばれる置換基で置換されていてもよい）、 ァミノ低級アルキル基（この基のァ ミノ部分は未置換であるか又は低級アルキル基でモノーもしくはジー置換されて いるかもしくは環状イミ ド基を形成していてもよい） 又はフエニルシクロアルキ ル基 （この基のフニニル部分は未置換であるか又はハロゲン原子、 低級アルキル 基及び低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい） を表し、 そして
R 1 Qは水素原子又は低級アルキル基を表すか、 或いは
R 9及び R 1 0は一緒になつてピロリジン環又はピペリジン環 （このピロリジン環 及びピぺリジン環は未置換であるか又はヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基及び フェニル低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよレ、） の残員 を形成していてもよく、
R 1 1は水素原子又は低級アルキル基を表す、
で示さ るピペラジニルピリジン誘導体もしくはその製薬学的に許容されうる塩を挙げる こと力 Sできる。
前 IB式 （Π ) の C環の定義における 「フヱニル低級アルコキシ基 （この基のフエニル部 分は来置換であるか又はハロゲン原子で置換されていてもよい）」は、未置換であるか又は ハ口ゲン原子で置換されたフェニル基で置換された低級アルコキシ基を意味し、 例えば、 べンジノレォキシ、 フエニルエトキシ、 フエニルプロピルォキシ、 フエニルブトキシ、 2— クロ口べンジノレオキシ、 2—プロモベンジルォキシ、 2—フルォロベンジルォキシ、 3— ブロモベンジルォキシ、 4一フルォロベンジルォキシ、 2 , 4—ジクロ ベンジルォキシ、 1一 ( 4一フルオロフェニルメチル) ェトキシ基等を挙げることができる。 この中でも特 に、未置換であるか又は 1個のハロゲン原子で置換されたベンジルォキシ基が好適である。 前 己式 （Π ) の C環の定義における 「低級アルキルアミノ基」 は、 低級アルキル基でモ ノー置換されたァミノ基であり、 例えば、 N—メチルァミノ、 N—ェチルァミノ、 N— n —プロピルァミノ、 N— s e c—プチルァミノ墓等を挙げることができ、 特に、 N—メチ ルアミノ及ぴ N—ェチルァミノ基が好ましい。 また、 C環の定義における 「ジ低級アルキ ルァミノ基」 は、 同一のもしくは異なった低級アルキル基でジー置換されたァミノ基であ り、 例えば、 N , N—ジメチルァミノ、 N, N—ジェチルアミノ、 N, N—ジィソプロピ ルァミノ、 N—メチノレ一 N—ェチルァミノ、 N—メチル一 N— t e r t—ブチルァミノ基 等を挙げることができ、 特に、 N, N—ジメチルァミノ及び N， N—ジェチルァミノ基が 03691
好ましい。
また、 前記式 （Π) の C環の定義における 「低級アルキルチオ基」 は、 低級アルキル一 S—基であり、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 イソプチルチオ基等を挙げることがで きる。 この中でも特に、 メチルチオ基が好適である。 また、 C環の定義における 「低級ァ ルキノレスルフィ二ノレ基」は、低級アルキル一SO—基であり、例えば、メチルスルフィ -ル、 ェチノレスルフィエル、 イソプロピルスルフィエル基等を挙げることができ、 この中でも特 に、 メチルスルフィニル基が好適である。
またさらに、 前記式 （Π) において、 c環が rピリジン、 フラン及びチォフェンから選 ばれる未置換の複素環式基」 又は 「ピリジン、 フラン及びチォフェンから選ばれる複素環 式基」 を表す場合に、 それが式 （Π) 中のピリジン環と縮合して形成される複素環として は、 例えば、 1， 6一ナフチリジン、 2, 6—ナフチリジン、 2, 7—ナフチリジン、 1, 7—ナフチリジン、 フロ [3, 2— c] ピリジン、 フロ [3， 4 - c] ピリジン、 フロ [2, 3— c ] ピリジン、 チエノ [ 3 , 2— c ] ピリジン、 チエノ [ 3 , 4— c ] ピリジン、 チ エノ [2, 3— c] ピリジン等を挙げることができる。 この中でも、 1, 6—ナフチリジ ン、 2, 6 _ナフチリジン、 2， 7—ナフチリジン、 1, 7—ナフチリジン、 フロ [3, 2- c] ピリジン、 フロ [2, 3— c] ピリジン、 チエノ [3, 2- c] ピリジン及びチ エノ [2， 3— c] ピリジンが好ましく、 特に、 1, 6—ナフチリジン、 1， 7—ナフチ リジン、 フロ [2， 3— c] ピリジン及びチェノ [2, 3— c] ピリジンが好適である。 前記式 （Π) の R9の定義において用いられる 「フエ-ル低級アル^ル基 （この基のフ ヱニル部分は未置換であるか又はハロゲン原子、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基か ら選ばれる置換基で置換されていてもよい）」は、置換もしくは未置換のフエ-ル基で置換 された低級アルキル基であり、 ここで、 フエニル基上の置換基としては、 例えば、 2—フ ノレォロ、 3—フノレオ口、 4一フルォロ、 2—クロ口、 4—クロ口、 3—プロモ、 4—プロ モ、 4ーョ一ド、 2—メチノレ、 3—メチノレ、 4—メチノレ、 2—ェチノレ、 3—ェチノレ、 3 - n—プロピル、 4一イソプロピル、 2—メ トキシ、 3—メ トキシ、 4ーメ トキシ、 3ーェ トキシ、 4一イソプロピルォキシ基等を挙げることができ、 中でも、 4—フルォロ、 4— クロ口、 4—プロモ、 3—メチノレ、 3—ェチル、 3—メ トキシ及ぴ 3—エトキシ基が好ま しレ、。 また、 上記低級アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル及び n—プチル基が好適である。 かくして、 「フエニル低級アルキル基 （この基のフエニル部分 は未置換であるか又はハロゲン原子、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる 置換基で置^されていてもよい）」 の好適具体例としては、ベンジル、 4—フルォロベンジ ノレ、 2— （4 一クロ口フエニノレ） ェチノレ、 3— （4—プロモフエ二 Zレ) 一 n—プロピノレ、 3—メチルベンジル、 3— ( 3—ェチルフエニル） ブチル、 3—メ トキシベンジル及び 4 - ( 3—メトキシフエニル) プチル基を挙げることができる。
前記式 （Π ) の R 9の定義において用いられる 「ァミノ低級アルキル基 （この基のアミ ノ部分は未氍換であるか又は低級アルキル基でモノ一もしくはジ—置換されているかもし くは環状イミ ド基を形成していてもよい）」は、ァミノ基で置換された低級アルキル基であ り、 ここで、 「ァミノ」 は、 未置換のァミノ基のみならず 1もしくは 2個の低級アルキル基 で置換され fこァミノ基及び環状ィミ ド基を形成したァミノ基を包含する。 また、 該ァミノ 基に置換していてもよい低級アルキル基としては、 好適には、 メチル、 ェチル、 n—プロ ピル及ぴ n—プチル基が挙げられる。 かくして、 「ァミノ低級アルキル基 （この基のアミノ 部分は未置奥であるか又は低級アルキル基でモノーもしくはジー置換されているかもしく は環状イミド基を形成していてもよい）」 の好適具体例としては、 アミノメチル、 2—アミ ノエチル、 3—ァミノプロピル、 4一アミノブチル、 2— (N—メチルァミノ） ェチル、 3— (N, NT—ジメチルァミノ） プロピル及び 3—フタルイミノプロピル基を挙げること ができる。
前記式 （Ή ) の R 9の定義において用いられる 「フエニルシクロアルキル基 （この基の フエニル部分は未置換であるか又はハロゲン原子、 低級アルキル基もレくは低級アルコキ シ基で置換されていてもよい） J は、未置換であるか又はハロゲン原子、低級アルキル基及 ぴ低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたフエニル基で置換されたシクロアル キル基であり、 ここで、 フエニル基上の置換基は、 上記 R 9の定義における 「フエニル低 級アルキル基」 のフエニル基上の置換基において述べたと同様の置換基を挙げることがで きる。 また、 該シク口アルキル基としては、 シク口ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへ プチル、シグ ロォクチル基等を挙げることができ、中でも、シク口へキシル基が好ましい。 さらに、 「フエニルシクロアルキル基」 におけるフエニル基の置換位置は、 シクロペンチル 基の場合は 3位、 シクロへキシル基及びシクロへプチル基の場合は 4位、 シクロォクチル 基の場合は 5位が好ましい。 力べして、 「フエニルシクロアルキル基（この基のフエニル部 分は未置換であるか又はハ口ゲン原子、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれ る置換基で置換されていてもよい）」の好適具体例としては、 4一（4一フルオロフェ -ル） シクロへキシノレ、 4一 ( 4一クロ口フエ二ノレ) シクロへキシノレ、 4一 ( 4一ブロモフエ二 ノレ） シクロへキシノレ、 4 - ( 3ーメチノレフエ二ノレ) シクロへキシル、 4一 （3—ェチルフ ェニル) シクロへキシル、 4 - ( 3—メ トキシフエエル) シク口へキシル及び 4一 ( 3― エトキシフエ二ノレ） シクロへキシル基を挙げることができる。
前記式 （Π ) において、 C環がベンゼン環を表す場合に形成されるイソキノリン環にお けるベンゼン漦上の置換基としては、 例えば、 5—クロ口、 6—クロ口、 7—クロ口、 8 一クロ口、 5—フノレオ口、 7—フノレオ口、 5—プ、ロモ、 7—プ、ロモ、 5—ョ一ド、 5—メ チル、 6—メチノレ、 7—メチル、 8—メチル、 5—ェチル、 5— n—プロピル、 5— s e c—ブチノレ、 5 —フエ二ノレ、 6—フエ二ノレ、 7—フエ二ノレ、 8—フエ-ノレ、 5—ヒ ドロキ シ、 6—ヒ ドロキシ、 7—ヒ ドロキシ、 8—ヒ ドロキシ、 5—メ トキシ、 6—メ トキシ、 7—メ トキシ、 8—メ トキシ、 5—エトキシ、 7—エトキシ、 5—イソプロピルォキシ、 5— t e r t—プ'チルォキシ、 5—ベンジルォキシ、 7—ベンジルォキシ、 5— （2—フ ェニノレ） エトキシ、 5— （4—フノレオロフェニノレ） メ トキシ、 7— （4ーフノレオロフェニ ノレ） メ トキシ、 5— ( 2—クロ口フエ二ノレ） メ トキシ、 5— （3—ブロモフエ-ノレ） メ ト キシ、 5一 ( 2 —フノレオロー 4—クロ口フエ二ノレ） メ トキシ、 6― ( 2 , 4ージクロロフ ェニル） エトキシ、 5—ァミノ、 6—ァミノ、 7—ァミノ、 8—ァミノ、 5— (N—メチ ルァミノ）、 7— （N—メチルァミノ）、 5 - (N—ェチルァミノ）、 5— （N—イソブチル ァミノ）、 6— ( N - t e r tーブチルァミノ）、 5 - (N, N—ジメチル Tミノ）、 7 - (N, N—ジメチルァミノ）、 5— （Ν, Ν—ジイソプロピルアミノ）、 6— (Ν—メチルー Ν— η—プチルアミ ノ）、 5—メチルチオ、 6—メチルチオ、 7—メチルチオ、 8—メチルチオ、 5—ェチルチオ、 5— η—プロピルチオ、 5—ィソプチルチオ、 6—イソプロピルチオ、
5—メチノレス/レフィニル、 6—メチノレスルフィ二ノレ、 7—メチルスルフィニル、 8—メチ ノレスルフィニノレ、 5—ェチルスノレフィエル、 6—イソプロピノレスノレフィニノレ、 7— t e r t—ブチルスノレブイニル、 8一 n—ペンチルスルフィニル、 5一アミノスノレホニノレォキシ、
6—アミノス レホニノレォキシ、 7—アミノスノレホニノレォキシ、 8—ァミノスルホニノレ才キ シ基等が挙げられ、 中でも、 5—クロ口、 6—クロ口、 7—クロ口、 7—フルォロ、 7— プロモ、 7—メチノレ、 7—フエ二ノレ、 7—ヒ ドロキシ、 5—メ トキシ、 6—メ トキシ、 7 ーメ トキシ、 7—エトキシ、 7—べンジノレオキシ、 7― ( 4ーフノレオロフェニノレ） メ トキ シ、 7— (N—メチノレアミノ）、 7— (N, N—ジメチルァミノ）、 7—メチルチオ、 7— メチルスルブイニノレ及ぴ 7—アミノスルホニルォキシ基が好ましく、 特に、 6—クロ口、 7—クロ口、 7—フノレオ口、 7—ブロモ、 7—メチノレ、 7—ヒ ドロキシ、 7—メ トキシ、 7ーェトキシ、 7一ベンジルォキシ、 7一 ( 4一フルオロフェニル） メ トキシ、 7一 (N, N—ジメチルァミノ） 及び 7—メチルチオ基が好適である。
また、 前記式 （Π ) において、 C環がベンゼン環を表す場合に形成されるイソキノリン 環におけるピリジン環上の置換基、 すなわち、 前記式 （Π ) において R 8で表される基と しては、 例えば、 3—フノレオ口、 4ーフノレオ口、 3—クロ口、 4—クロ口、 3—プロモ、
4—プロモ、 3—ョード、 4ーョード、 3—メチノレ、 4ーメチル、 3—ェチル、 4—ェチ ル、 3— n—プロ ピノレ、 4—イソプロピノレ、 3— t e r t—プチル、 4— n—ブチル、 3
—イソペンチル、 4一 （1 , 2—ジメチルブチル）基等が挙げられ、 中でも、 3—クロ口、 4一クロ口、 3—メチル及ぴ 4一メチル基が好適である。 かくして、 前記式 （Π ) におい て C環がベンゼン環を表す場合に形成されるィソキノリン環上の好ましい置換基としては、
5—クロ口、 6—クロ口、 7—クロ口、 7—フノ^オ口、 7—プ'ロモ、 7—メチノレ、 7—フ ェニル、 7—ヒ ドロキシ、 5—メ トキシ、 6—メ トキシ、 7—メ トキシ、 7—エトキシ、
7—ベンジルォキシ、 7—（4一フルオロフェ -ル）メ トキシ、 7—（N—メチルァミノ）、 7— （N, N—ジメチルァミノ）、 7—メチルチオ、 7—メチルスルフィニル、 7—ァミノ スルホニルォキシ、 3—メチル _ 5—クロ口、 4—メチノレー 6—クロ口、 3—メチル一 7 —クロ口、 3—メチノレー 7—フノレオ口、 3 , 7—ジメチル、 3—メチルー 7—ヒ ドロキシ、 4—クロロー 7—メ トキシ、 4—メチノレ一 7—ペンジノレオキシ、 3—クロ口一 7— ( 4 - フルオロフェニノレ） メ トキシ、 3—クロ口一 7— (N—メチルァミノ）、 4—クロ口— 7— (N, N—ジメチノレアミノ）、 3—メチルー 7—メ トキシ、 4—メチルー 7—メ トキシ及び 3—クロ口一 7—メチル基を挙げることができる。
また、 前記式 （Π ) において、 C環がピリジン環を表す場合において形成される複素環 が 1 , 6—ナフチリジン環である場合の該 1 , 6—ナフチリジン環上の置換基としては、 例えば、 2—クロ口、 3—クロ口、 4—クロ口、 2—フルォ口、 3—フルォロ、 2ーブロ モ、■ 3—プロモ、 2—ョード、 2—メチノレ、 3—メチル、 4ーメチノレ、 2—ェチル、 2 - n—プロピル、 2 — s e c—ブチル、 2 , 7—ジクロ口、 2 , 8—ジクロ口、 3 , 7—ジ クロ口- 3 , 8—ジクロ口、 4 , 7—ジクロ口、 4 , 8—ジクロ口、 8—クロロー 4ーフ ルォ口、 2, 7—ジメチノレ、 2, 8—ジメチル、 3, 7—ジメチル、 3, 8—ジメチル、 4, 7—ジメチノレ、 4, 8 —ジメチノレ、 2—メチノレー 7—ェチノレ、 2—クロ口一 7—メチ ル、 3—クロ口一 7—メチノレ、 7—クロロー 2—メチノレ、 7—クロロー 3—メチル基等を 挙げることができ、 中で 、 2—クロ口、 3—クロ口、 3—フ/レオ口、 3—プロモ、 3— メチル及び 3—クロローア ーメチル基が好適である。
さらに、 前記式 （Π) 〖こおいて、 C環がピリジン環を表す場合において形成される複素 環が 2, 6—ナフチリジン環である場合の該 2, 6一ナフチリジン環上の置換基としては、 例えば、 5—クロ口、 7_クロ口、 8—クロ口、 5—フノレオ口、 7—フノレオ口、 5—ブロ モ、 7—ブロモ、 5—ョード、 5—メチル、 7—メチル、 8—メチル、 5ーェチル、 7 - n—プロピル、 8— s e c—プチル、 3， 5—ジクロロ、 3, 7—ジクロ口、 3, 8—ジ クロ口、 4, 5—ジクロ口、 4 , 7—ジクロロ、 4， 8—ジクロ口、 4—クロロー 8—フ ルォ口、 3， 5—ジメチ /レ、 3， 7—ジメチル、 3, 8—ジメチル、 4， 5—ジメチル、 4 , 7—ジメチノレ、 4, 8—ジメチノレ、 3—クロ口一 5—メチノレ、 3—クロロー 7—メチ ノレ、 3—クロ口一 8—メチノレ、 4一クロロー 5—メチノレ、 4—クロ口一 7—メチノレ、 4— クロロー 8—メチノレ、 5——クロロー 3—メチノレ、 5—クロ口一 4ーメチグレ、 7—クロロー
3—メチノレ、 7—クロ口一4ーメチノレ、 8—クロロー 3—メチ/レ、 8—クロ口一 4—メチ ル基等を挙げることができ、 中でも、 5—クロ口、 7—クロ口、 7—フルォロ、 7—ブロ モ、 7—メチル及び 3, 7—ジクロ口基が好適である。
さらに、 前記式 （Π) こおいて、 C環がピリジン環を表す場合にぉレ、て形成される複素 環が 2, 7—ナフチリジン環である場合の該 2， 7—ナフチリジン環上の置換基としては、 {列えは *、 5—クロ口、 6—クロ口、 8—クロ口、 5—フノレオ口、 6—フノレオ口、 5—ブロ モ、 6—プロモ、 5-3一ド、 5—メチノレ、 6—メチノレ、 8—メチノレ、 5—ェチノレ、 6一 n—プロピル、 8— s e c—プチル、 3, 5—ジクロ口、 3, 6—ジクロ口、 3, 8—ジ クロ口、 4, 5—ジクロ口、 4, 6—ジクロ口、 4, 8—ジクロ口、 4一クロ口一 8—フ ルォ口、 3, 5—ジメチノレ、 3, 6—ジメチル、 3, 8—ジメチル、 4, 5—ジメチル、
4 , 6—ジメチノレ、 4 ' 8—ジメチノレ、 5—クロ口一 3—メチノレ、 5—クロ口一4—メチ ノレ、 6—クロロー 3—メチノレ、 6—クロロー 4ーメチノレ、 8—クロ口一 3—メチノレ、 8 - クロロー 4ーメチノレ、 3—クロロー 5—メチノレ、 3—クロ口一 6—メチノレ、 3—クロ口一 8—メチノレ、 4一クロ口 -一 5—メチノレ、 4一クロロー 6—メチノレ、 4一クロ口一 8—メチ ル基等を挙げることができ、 中でも、 5—クロ口、 6—クロ口、 6—フルォロ、 6—プロ モ、 6—メチル、 3， 6—ジクロロ及び 3, 6—ジメチル基が好適である。
さらに、 前記式 （Π) において、 C環がピリジン環を表す場合において形成される複素 環が 1， 7 _ナフチリジン環である場合の該 1, 7—ナフチリジン環上の置換基としては、 例えば、 2—クロ口、 3—ク ロロ、 4一クロ口、 2—フノレオ口、 4一フルォロ、 2—プロ モ、 4—ブロモ、 4ーョード、 2—メチノレ、 3—メチル、 4ーメチル、 4ーェチル、 3— n—プロピノレ、 2— s e c—ブチノレ、 2, 5—ジクロロ、 2, 6—ジクロロ、 3, 5—ジ クロ口、 3, 6—ジクロロ、 4, 5—ジクロロ、 4, 6—ジクロ口、 5—クロロー 2—フ ノレォロ、 2， 5—ジメチル、 2, 6—ジメチル、 3, 5—ジメチル、 3, 6—ジメチル、 4， 5—ジメチノレ、 4, 6—ジメチノレ、 2—クロ口一 5—メチル、 2—クロロー 6—メチ ノレ、 3—クロ口一 5—メチノレ、 3—クロ口一 6—メチノレ、 4—クロロー 5—メチノレ、 4— クロロー 6—メチノレ、 5—ク ロロ一 2—メチノレ、 6—クロロー 2—メチノレ、 5—クロロー 3—メチノレ、 6—クロロ一 3 —メチノレ、 5—クロロー 4ーメチノレ、 6—クロ口一 4ーメチ ノレ基等を挙げることができ、 中でも、 2—クロ口、 4一クロ口、 2—フルォロ、 2—ブロ モ、 2—メチル及び 2， 6—ジクロ口基が好適である。
また、 さらに、 前記式 （n) において、 c環がフラン環を表す場合において形成される 複素環がフロ [3, 2— c] ピリジンである場合の該フロ [3， 2— c] ピリジン上の置 換基としては、 上記 「C環 ベンゼン環を表す場合のイソキノリン環におけるピリジン環 上の置換基」において述べたと同様の置換基のほかに、例えば、 2—ク！ 3口、 3—クロ口、 2—フルォロ、 2—ブロモ、 2—ョー ド、 2—メチノレ、 3—メチノレ、 2—ェチノレ、 3 - n 一プロピノレ、 2, 6—ジクロロ、 2, 7—ジクロ口、 3， 6—ジクロロ、 3, 7—ジクロ 口、 2, 6—ジメチル、 2， 7—ジメチル、 3, 6—ジメチル、 3, 7—ジメチル、 7— クロロー 3—フノレ才ロ、 2—クロロー 6—メチノレ、 3—クロ口一 6—メチノレ、 2—クロ口 一 7—メチノレ、 3—クロ口—— 7—メチノレ、 6—クロロー 2—メチノレ、 6—クロ口一 3—メ チル、 7—クロ口一2—メチノレ、 7—クロ口一 3—メチル基等を挙げることができ、 中で も、 2—クロ口、 3—クロ口、 2—プロモ、 2—メチノレ、 3—メチノレ、 6—クロロー 2— メチル、 6—クロロー 3—メチノレ、 2, 6—ジメチル、 3, 6 -ジメチル及ぴ 7—クロ口 一 3一メチル基が好適である。
また、 さらに、 前記式 （Π) において、 C環がフラン環を表す場合において形成される 複素環がフロ [3, 4— c] ピリジンである場合の該フロ [3, 4— c] ピリジン上の置 換基としては、 例えば、 1一クロ口、 3—クロ口、 1一フルォロ、 1ーブロモ、 1ーョー ド、 1ーメチノレ、 3—メチル、 1ーェチノレ、 3— n—プロピノレ、 1, 6—ジクロロ、 3,
6—ジクロロ、 1, 7—ジクロロ、 3, 7—ジクロロ、 7—クロロー 3—フノレオ口、 1, 6—ジメチル、 1, 7—ジメチル、 3, 6—ジメチル、 3, 7—ジメチル、 1一クロ口一 6—メチノレ、 1—クロロー 7—メチノレ、 3—クロ口一 6—メチノレ、 3—クロ口一 7—メチ ノレ、 6—クロ口一 1—メチノレ、 6—クロロー 3—メチノレ、 7—クロロー 1—メチノレ、 7— クロ口一 3—メチル基等を挙げること; でき、 中でも、 1一クロ口、 3—クロ口、 1—ブ ロモ、 1ーメチノレ、 3—メチル、 6—クロ口一 1ーメチノレ、 3—クロ口一 6—メチノレ及び 6—クロ口一 3—メチル基が好適である。
また、 さらに、 前記式 （Π) において、 C環がフラン環を表す場合において形成される 複素環がフロ [2, 3— c] ピリジンである場合の該フロ [2, 3 - c] ピリジン上の置 換基としては、 例えば、 2—クロ口、 3—クロ口、 3—フルォロ、 3—プロモ、 3—ョー ド、 2—メチル、 3—メチル、 3—ェチル、 2— n—プロピル、 2, 4—ジクロロ、 2, 5—ジクロ口、 3, 4—ジクロロ、 3, 5—ジクロロ、 4—クロロー 2—フルォロ、 2, 4ージメチル、 2, 5—ジメチル、 3, 4—ジメチル、 3, 5—ジメチル、 2—クロロー 4—メチノレ、 2—クロロー 5—メチノレ、 3—クロ口一 4ーメチノレ、 3—クロロー 5—メチ ノレ、 4一クロロー 2—メチノレ、 4—ク 口一 3—メチノレ、 5—クロロー 2—メチノレ、 5— クロロー 3—メチル基等を挙げること力 Sでき、 中でも、 2—クロ口、 3,—クロ口、 3—ブ ロモ、 3—メチノレ、 2—メチル、 2—クロ口一 5—メチノレ、 5—クロ口一 2—メチノレ及ぴ
5—クロロー 3—メチル基が好適である。
さらに、 前記式 （Π) において、 C環がチォフェン環を表す場合において形成される複 素環がチェノ [3, 2— c] ピリジンである場合の該チエノ [3, 2— c] ピリジン上の 置換基としては、 例えば、 2—クロ口、 3—クロ口、 2—フノレオ口、 2—プロモ、 2—ョ ード、 2—メチル、 3—メチル、 2— チル、 3— η—プロピル、 2, 6—ジクロ口、 2,
7—ジクロ口、 3， 6—ジクロ口、 3 , 7—ジクロロ、 2, 6—ジメチル、 2, 7—ジメ チル、 3, 6—ジメチル、 3, 7—ジメチル、 7—クロ口一 3—フノレオ口、 2—クロロー
6—メチ/レ、 3—クロロー 6—メチノレ、 2—クロロー 7—メチノレ、 3—クロ口一 7—メチ ノレ. 6—クロロー 2—メチノレ、 6—ク ϋロー 3—メチノレ、 7—クロ口一 2—メチノレ、 7— クロロー 3—メチノレ基等を挙げることができ、 中でも、 2—クロ口、 3—クロ口、 2—ブ ロモ、 2—メチノレ、 3—メチノレ、 6—クロロー 2—メチノレ、 6—クロロー 3—メチノレ、 2, 6—ジメチル、 3, 6—ジメチル及び 7—クロロー 3—メチル基が好適である。
さらに、 前記式 （Π) において、 C環がチォフェン環を表す場合において形成される複 素環がチェノ [3, 4— c] ピリジンである場合の該チエノ [3, 4— c] ピリジン上の 置換基としては、 例えば、 1一クロ口、 3—クロ口、 1—フルォロ、 1—プロモ、 1ーョ ード、 1ーメチル、 3—メチル、 1ーェチノレ、 3— n—プロピル、 1, 6—ジクロロ、 3， 6—ジクロ口、 1, 7—ジクロ口、 3, 7—ジクロ口、 7—クロロー 3—フノレオ口、 1, 6—ジメチル、 1， 7—ジメチル、 3, 6ージメチル、 3 , 7—ジメチル、 1一クロ口一 6—メチノレ、 1一クロ口一 7—メチル、 3—クロロー 6—メチノレ、 3—クロ口一 7—メチ ノレ、 6—クロロー 1ーメチノレ、 6—クロ ロー 3—メチノレ、 7—クロロー 1ーメチノレ、 7— クロロー 3—メチル基等を挙げること力 Sでき、 中でも、 1一クロ口、 3—クロ口、 1—ブ ロモ、 1ーメチノレ、 3—メチノレ、 6—ク ロロー 1ーメチノレ、 3—クロ口一 6—メチノレ及び 6—クロロー 3—メチル基が好適である。
さらに、 前記式 （Π) において、 C環がチォフェン環を表す場合において形成される複 素環がチェノ [2, 3— c] ピリジンである場合の該チエノ [2， 3— c] ピリジン上の 置換基としては、 例えば、 2—クロ口、 3—クロ口、 3—フルォロ、 3—ブロモ、 3—ョ ード、 2—メチル、 3—メチル、 3—ェチル、 2— n—プロピル、 2, 4—ジクロロ、 2, 5—ジクロロ、 3, 4—ジクロロ、 3, 5—ジクロ口、 4 _クロロー 2—フノレオ口、 2, 4ージメチル、 2, 5—ジメチル、 3, 4ージメチル、 3, 5—ジメチル、 2—クロロー 4ーメチノレ、 2—クロ口一 5—メチル、 3—クロ口一 4ーメチノレ、 3—クロロー 5—メチ ノレ、 4—クロ口一 2—メチノレ、 4一クロ口一 3—メチノレ、 5—クロロー 2—メチノレ、 5— クロ口一 3—メチル基等を挙げること力 Sでき、 中でも、 2—クロ口、 3—クロ口、 3—プ ロモ、 3—メチル、 2—メチル、 2—クロ口一 5—メチル、 5—クロロー 2—メチル及ぴ 5—クロ口一 3—メチル基が好適である。
前記式 （Π) において、 「Rg及び R 1。は一緒になってピロリジン環又はピぺリジン環 (このピロリジン環及びピぺリジン環は未置換であるか又はヒ ドロキシル基、 低級アルコ キシ基及びフエニル低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい） の残 員を形成して」 いる場合における好適な環としては、 ピロリジン環を挙げることができ、 また、 該ピロリジン環又はピぺリジン環上の置換基としては、 例えば、 ヒ ドロキシ、 メ ト キシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 ペンジノレオキシ、 （2—フエ-ル） エトキシ基等を挙げ ることができ、 中でも、 ヒドロキシ、 メ トキシ及ぴベンジルォキシ基が好適である。 さらに、本発明により提供される I B Sの治療方法において、 5— HT 1 A作動剤及び 5 一 HT3拮抗剤を同時に、 順次にもしくは間隔をおいて投与する場合に使用しうる 「5— HT 1 A作動剤」 は、 5— HT1 A作動作用を有するものであれば特に制約はなく、既知の化 合物であっても又は新規な化合物であってもよく、具体的には例えば、タンドスピロン（ t a n d o s p i r o n e ) を挙げることができる。 また、 本発明においては、 5— HT1 A 作動剤として、 5— HT1 A作動作用のみを有する化合物に加えて、 5— HT 1 A作動作用以 外の薬理作用を有する化合物も使用することができる。
またさらに、本発明に従う I B Sの治療方法において上記 5— HT A作動剤と組合せて 使用される 「5— HT3拮抗剤」 もまた、 5—HT 3拮抗作用を有するものであれば特に制 約はなく、既知の化合物であっても又は新規な化合物であってもよレ、。具体的には例えば、 ァロセトロン (a l o s e t r o n)、 ダラ-セ .トロン (g r a n i s e t r o n)、 ァザ セトロン （a z a s e t r o n)、 トロピセトロン ( t r o p i s e t r o n)、 ラモセト ロン (r a mo s e t r o n)、 オンダンセトロン (o n d a n s e t r o n)、 レリセト ロン ( l e r i s e t r o n)、 シランセ トロン (c i 1 a n s e t r o n)、 イタセトロ ン ( i t a s e t r o n)、 ィンディセトロン ( i n d i s e t r o n)、 ドラセトロン (d o 1 a s e t r o 11) 又は （R) —ザコプリ ド （（R) - z a c o p r i d e) などが挙げ られ、 中でも特に、 ァロセトロン （a l o s e t r o n) 及ぴシランセトロン （c i 1 a n s e t r o n ) が好適である。 また、 本発明においては、 5— HT3拮抗剤として、 5 一 H T 3拮抗作用のみを有する化合物にカロえて、 5— H T 3拮抗作用以外の薬理作用を有す る化合物も同様に使用することができる。
5— HT1 A作動剤及び 5— HT3拮抗剤が生体内でその作用を発現する時期は、 有効成 分化合物の種類や製剤形態等によって異なるが、 その作用発現時期は個々の薬剤の投与後 の血中濃度の推移や薬物動態等を調べることによって容易に知ることができる。 本発明に 従う治療方法においては、 5— HT i A作動剤及び 5— HT 3拮抗剤を、 生体内において 5 一 H T i A作動作用及び 5— H T 3拮抗作用の両作用が実質的に同時に発現するようにして 投与することが望ましい。 5— H T A作動剤及び 5— H T 3拮抗剤として投与後の作用の 発現時期がほぼ同じであるものを使用する場合 ίこは、 両薬剤は同時に又は順次に投与する ことができる。 他方、 5— ΗΤ1Α作動剤及び 5— ΗΤ3拮抗剤として作用発現時期に差が あるものを使用する場合には、 その差の分だけ 隔をおいて投与することができ、 それに よって、 生体内において両薬剤の作用を同時的 ίこ発現させることができる。 本発明において前記式 （I) で示される好ましい一群の化合物は、 Α環が前記式 i ) 又 は ii) の基を表す場合の式 （I) の化合物であり、 中でも A環が式 ) の基を表す場合の 式 （I) の化合物がより好ましく、 さらに、 A環が式 ii) の基を表し且つ mが 2を表す場 合及び/又は R2、 R 3及び R 4がともに水素原子を表す場合の式 （I) の化合物が特に好 適である。
本発明において前記式 （I) で示される好ましい別の一群の化合物は、 X1が水素原子、 アミノ基又は低級アルキル基を表す場合の式 （ I ) の化合物であり、 中でも、 X1がアミ ノ基又は低級アルキル基を表す場合の式 （I) の化合物がより好ましく、 さらに、 X1が ァミノ、 メチル又はェチル基を表す場合の式 （ I ) の化合物が特に好適である。 また、 本 発明において前記式 （I) で示される好ましい別の一群の化合物は、 X2が水素原子を表す 場合の式 （I) の化合物である。
本発明において前記式 （I) で示される好ましい更に別の一群の化合物は、 Yが直接結 合又はィォゥ原子を表す場合の式 （I) の化合物である。
本発明において前記式 （I) で示される好ましい更に別の一群の化合物は、 nが 2又は 3を表す場合の式 （I) の化合物である。
本発明において前記式 （I) で示される好ましい更に別の一群の化合物は、 Arが未置 換であるか又はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基及び フ: ニル基から選ばれる置換基で置換されたキノリル基を表す場合の式 （I) の化合物で あり、 中でも、 A rが未置換であるか又はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシル 基、 低級アルコキシ基及びフエニル基から選ばれる置換基で置換されたキノリン一 2—ィ ル基を表す場合の式 （I) の化合物が特に好ましい。 本発明により提供される I B Sの治療方法において、 5— HT1Aに対する作動作用を併 有する 5— HT3拮抗剤を投与する場合における好ましい一群の化合物は、 前記式 （ I ) で示されるピリミジン誘導体もしくはその製薬学的に許容されうる塩又は前記式 （π)で 示されるピペラジニルピリジン誘導体もしくはその製薬学的に許容されうる塩である。 こ こで、 前記式 （ I ) で示されるピリミジン誘導体もしくはその製薬学的に許容されうる塩 の中でも好ましいものとしては、 前記の 「本発明【こおいて好ましい一群の化合物」、 「本発 明において好ましい別の一群の化合物」 及び 「本発明において好ましい更に別の一群の化 合物」 において述べたと同様のものを挙げることができる。 また、 前記式 （Π) で示され るピペラジニルピリジン誘導体もしくはその製薬学的に許容されうる塩の中でも好ましい ものとしては、 以下の化合物：
7—ピぺラジン一 1—ィルフ口 [2, 3— c] ピリジン、
6—メチルー 7—ピぺラジン一 1一ィルフ口 [ 2, 3— c] ピリジン、
7 - (3—メチルビペラジン一 1—ィル） フロ [2, 3— c] ピリジン、
7- (4ーメチルビペラジン一 1一ィル） フロ [2, 3— c] ピリジン、
4 -ピぺラジン一 1一ィルフ口 [3， 2— c] ピリジン、
4一 (3—メチルビペラジン一 1—ィル） フ口 [3, 2— c] ピリジン、
3—クロロー 4一 (3—メチルビペラジン一 1 —ィル) フロ [3, 2— c] ピリジン、
4 - (4—メチルビペラジン一 1一ィル) フロ [3, 2— c] ピリジン、
4一ピぺラジン一 1—イノレフ口 [3, 4一 c ] ピリジン、
7—ピペラジン一 1一ィルチエノ [2, 3— c ] ピリジン、
7— (3—メチルビペラジン一 1一ィル） チエノ [2， 3— c] ピリジン、
3—クロ口一 7— (3—メチルビペラジン一 1一ィル） チエノ [2, 3— c ] ピリジン、
7一 (4—メチルビペラジン一 1一ィル) チエノ [2, 3— c] ピリジン、
4ーピペラジン一 1一ィルチエノ [3, 2— c ] ピリジン、
4—ピぺラジン一 1一ィルチエノ [3, 4一 c ] ピリジン、
4 - (3—メチルビペラジン一 1一ィル） チエノ [3, 2— c] ピリジン、
6—クロ口一 4— (3—メチルビペラジン一 1—ィル）チエノ [3, 2— c] ピリジン、
4一 (4ーメチルビペラジン一 1—ィル) チエノ [3, 2— c] ピリジン、
2—ブロモ一4—ピぺラジン一 1—ィルチエノ [3, 2— c] ピリジン 2塩酸塩、 2—プロモー 4— (3—メチルビペラジン一 1一ィル） チエノ [3, 2— c] ピリジン、 2—プロモー 6—メチル一4一 (3—メチルピペラジン一 1一ィル) チエノ [3, 2― c] ピリジン、
2—ブロモ一4一 （4—メチルビペラジン一 1—ィノレ）チュノ [3, 2— c] ピリジン、 2—メチル一4ーピペラジン一 1一ィルチエノ [3, 2— c] ピリジン 2塩酸塩、
2—メチルー 4 - (3—メチルビペラジン一 1一ィル） チエノ [3, 2— c] ピリジン 2塩酸塩、
2—メチル一 4一 (4ーメチルビペラジン一 1—ィル) チエノ [3, 2— c] ピリジン 2塩酸塩、
3—ブロモー 4ーピペラジン一 1一ィルチエノ [3, 2— c] ,ピリジン 2塩酸塩、
3—プロモー 4— (3—メチルビペラジン一 1一ィル)チェノ [3, 2— c] ピリジン、 3 _ブロモ一 4— (4—メチルビペラジン一 1 _ィル）チュノ [3， 2— c] ピリジン、
7 - ((8 a S) ーォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ビラジン一 2—ィル） チエノ [2， 3— c] ピリジン、
7一 ((8 a S) ーォクタヒ ドロピロ口 [1, 2- a] ピヲジン一 2—ィル) フロ [2， 3— c] ピリジン、
2—メチル一4— ((8 a S) ーォクタヒ ドロピロ口 [ 1， 2— a] ピラジン一 2—ィ ル） チエノ [3, 2— c] ピリジン、
2—メチルーピペラジン一 1一ィルフ口 [3, 2 - c] ピリジン、
7 - (4ーェチルビペラジン一 1一ィル） チエノ [2, 3 — c] ピリジン、
4一 (4ーェチルビペラジン一 1一ィル) チエノ [3, 2 - c] ピリジン、
5—ピぺラジン一 1—ィルー 1 , 6一ナフチリジン、
7—クロロー 5—ピぺラジン一 1ーィルー 1 , 6—ナフチリジン、
5— （4ーェチルビペラジン一 1一ィル） 一 1, 6—ナ 7チリジン、
8—ピペラジン一 1—ィルー 1 , 7—ナフチリジン、
8一 (4ーェチルビペラジン一 1一ィル） 一 1 , 7ーナ 7チリジン、
1—ピぺラジン一 1—ィル一 2, 6—ナフチリジン、
1—ピペラジン一 1—イノレー 2, 7一ナフチリジン、
3—クロ口一 1—ピぺラジン一 1一^ ルイソキノリン 2塩酸塩、
3—クロ口一 7—メ トキシー 1—ピぺラジン一 1ーィゾレ ソキノリン、
3—クロロー 1一 （4—メチルビペラジン一 1一ィル） ^ ソキノリン 2塩酸塩、 7—メ トキシ一 3—メチル一 1ーピペラジン一 1—ィルイソキノリン、 7—メ トキシー 3， 4—ジメチル一 1― ( 4—メチルビペラジン一 1 _ィル） イソキノ リン、
7—メ トキシー 4—メチルー 1ーピペラジン一 1ーィルイソキノリン、
7—メ トキシ一 4ーメチルー 1一 （4ーメチルピペラジン一 1一ィル） イソキノリン、
7—ブロモー 1ーピペラジン一 1一ィルイソキノリン、
7—ブロモー 1— ( 4—メチルビペラジン一 1一ィル） イソキノリン、
7—メ トキシ一 1― ( 4ーメチルビペラジン一 1一ィル） イ ソキノリン、
1 - ( 4ーェチルビペラジン一 1—ィル） 一 7—メ トキシィ ソキノ リン、
7—メ トキシー 1ーピペラジン一 1ーィルイソキノリン、
1ーピペラジン一 1ーィルイソキノリン、
1— ( 4—メチルビペラジン一 1一ィル) イソキノリン、
1― ( 4ーェチルビペラジン一 1ーィル） イソキノリン、
7—メ トキシ一 1— ( 3—メチルビペラジン一 1一ィル) イ ソキノリン、
1— ( 3 , 5 _ジメチルビペラジン一 1一ィル） 一 7—メ トキシ一イソキノリン、
6—メ トキシ一 1—ピぺラジン一 1—ィルイソキノリン、
6—メ トキシ一 1— ( 4—メチルビペラジン一 1一ィル） イ ソキノリン、
1— ( 4—ェチルビペラジン一 1一ィル） 一 6—メ トキシイ ソキノリン、
5—メ トキシー 1一ピぺラジン一 1ーィルイソキノリン、
5—メ トキシ一 1一 ( 4—メチルビペラジン一 1一ィル） イ ソキノリン、
1― ( 4ーェチルビペラジン— 1一ィル） 一 5—メ トキシイ ソキノリン、
7—メチルー 1一ピぺラジン一 1ーィルイソキノリン、
7—メチルー 1一 ( 4—メチルビペラジン一 1一ィル） イソキノリン、
1一 ( 4ーェチルビペラジン一 1ーィル） 一 7—メチルイゾキノ リン、
7—クロロー 1ーピペラジン一 1—ィルイソキノリン、
7—クロ口一 1— ( 4—メチルビペラジン一 1—イノレ） ィゾキノリン、
7—クロロー 1一 （4—ェチルビペラジン一 1一ィル） ィゾキノリン、
7—フルオロー 1一 （4—メチルビペラジン一 1ーィル） イ ソキノリン、
1一 （4ーェチルビペラジン一 1一ィル） 一 7—フルォロイ ソキノリン、 1— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル） 一 7—フエニルイソキノ リン、
1 - (4ーェチルビペラジン一 1一ィル) 一 7—フエ-ルイソキノ リン、
7—フエニル一 1ーピペラジン一 1ーィルイソキノリン、
6—クロロー 1 -ピぺラジン一 1—ィルイソキノリン、
6—クロロー 1一 (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) イソキノリン、
6—クロ口一 1一 (4ーェチルビペラジン一 1—ィル） イソキノリン、
5—クロロー 1ーピペラジン一 1ーィルイソキノリン、
5—クロ口一 1一 （4ーメチルビペラジン一 1一ィル） イソキノリン、
5—クロ口一 1— (4ーェチルビペラジン一 1—ィル） イソキノリン、
7—フルォロ一 1ーピペラジン一 1ーィルイソキノリン、
7—クロロー 1一 [4一 [4一 （3—メ トキシフエ-ル） ブチル] ピペラジン一 1ーィ ノレ] ィソキノ リン、
7—メ トキシ一 1— [4— [4— (3—メ トキシフエニル） ブチル] ピぺラジン一 1— ィル] ィソキノリン、
7—クロ口一 1一 [4— [トランス一 4— (3—メ トキシフエニル） シクロへキサン一
1一ィル] ピぺラジン一 1—ィル] イソキノリン、
7—メ トキシー 1一 [4一 [トランス一 4一 (3—メ トキシフエ二/レ) シクロへキサン 一 1—ィル] ピぺラジン一 1—ィル] イソキノリン、
1一 ((8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 2—ィル） 一 7—メ トキシイソキノリン、
7—クロ口一 1一 （（8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 2—ィ ル） イソキノリン、
8— ((8 a S) ーォクタヒ ドロピロ口 [1 , 2— a] ピラジン一 2—ィル） 一 1 , 7 一ナフチリジン、
5 - ((8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1 , 2— a] ピラジン一 2—ィル） 一 1 , 6 一ナフチリジン、
7—クロ口一 1一 （（8 a R) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 2—ィ ル） イソキノリン、
1— ((8 a R) —ォクタヒ ドロピロ口 [1 , 2— a] ピラジン一 2 fル) 一 7—メ トキシィソキノリン、
3—クロロー 1一 （（8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 2—ィ ル） イソキノリン、
3—クロ口一 1一 （（8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ビラジン一 2—ィ ル） 一 7—メチルイソキノリン、
7—クロ口一 1—ォクタヒ ドロピリ ド [1 , 2— a]ピラジン一 2—ィルイゾキノリン、 7—メ トキシ一 1—ォクタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 2—ィノレイソキノリ ン、
7—メチルチオ一 1一 （S) —ォクタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラン一 2—ィルイ ソキノリン、
7—メチルスルフィ二ルー 1一 （S) —ォクタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラン一 2 ーィルイソキノ リン、
7—ヒ ドロキシー 1ーォクタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 2— ルイソキノ リン、
1一 （S) —ォクタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラン一 2—ィルー 7—ヒ ドロキシィ ソキノリン、
1—ォクタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラジン— 2—ィル一 7—スルフ モイルォキ シイソキノリン、
1— (S) —ォクタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラン一 2—ィル一 7—スノレファモイ ルォキシイソキノリン、
1 - (4一べンジノレピぺラジン一 1一ィノレ） 一 7—クロ口イソキノリン、
1 - (4—ベンジルピペラジン一 1一ィル） 一 7—ジメチルァミノイソキノ リン、
7—メチルァミノー 1一ピペラジン一 1—ィルイソキノリン、
7—ェチルアミノ一 1ーピペラジン一 1ーィルイソキノリン、
7—ジメチルアミノー 1—ピぺラジン一 1—ィルイソキノリン、
7—ジメチルアミノー 1一 （4—メチルビペラジン一 1—ィル） イソキノ リン、 7—メチルアミノー 1一 （4ーメチルビペラジン一 1一ィル） イソキノリン、
1 - [4 - (4一フルォロベンジル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 7—メ トキシイソキノ リン、 1一 [4一 （4一フルォロベンジル） ピぺラジン一 1—ィル] イソキノリン、
7—ヒ ドロキシ一 1ーピペラジン一 1ーィルイソキノリン 塩酸塩、
7—ヒドロキシ一 1一 （4ーメチルビペラジン一 1—ィル） ィソキノリン、
7一エトキシー 1—ピペラジン一 1—ィルイソキノリン、
7— （4—フルォロベンジルォキシ） 一 1ーピペラジン一 1ーィルイソキノリ ン、
7—ベンジルォキシー 1ーピペラジン一 1ーィルイソキノリン、 及び
7—スルファモイルォキシー 1ーピペラジン一 1—ィルイソキノリン 塩酸^:
を挙げることができ、 この中でも特に、 以下の化合物：
7—クロ口一 1— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） イソキノリン、
7— ((8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 2—ィル）チエノ [2,
3— c] ピリジン、
7— ((8 a S) —ォクタヒドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 2—ィル） フロ [2, 3— c] ピリジン、
2—メチル一4— ((8 a S) ーォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— 3 ] ピラジン一 2—ィ ル） チエノ [3， 2— c] ピリジン、
7—メ トキシー 1— ((8 aR) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジンー 2— ィル） イソキノリン、 及び
2—ブロモー 4一 (4—メチノレビペラジン一 1—ィル) チエノ [3, 2 - c ] ピリジン が好適である。
また、本発明により提供される I BSの治療方法において、 5— HT1A作動剤及ぴ 5— HT3拮抗剤を同時に、 順次にもしくは間隔をおいて投与する場合の好ましい 5 -HT1A 作用剤はタンドスピロン （t a n d o s p i r o n e) であり、 また、 好まし ヽ 5 -HT 3拮抗斉 (Iはァロセトロン （a l o s e t r o n)、 グラニセトロン （g r a n i s e t r o n )、 ァザセトロン (a z a s e t r o n)、 トロピセトロン (t r o p i s e t r o n)、 ラモセトロン (r amo s e t r o n)、 才ンダンセトロン (o n d a n s e t τ ο η)、 レリセトロン ( 1 e r i s e t r o n)、 シランセトロン (c i l a n s e t r o n)、 ィ タセトロン ( i t a s e t r o n)、 ィンディセトロン (i n d i s e t r o n)、 ドラセ トロン （d o l a s e t r o n) 及び （R) —ザコプリ ド （（R) - z a c o p x i d e) である。 その中でも特に好適な 5— HT3拮抗剤としては、 ァロセトロン （a 1 o s e t r o n) 及びシランセトロン (c i l a n s e t r o n) 力 S挙げられる。 本発明により提供される前記式 （I) の化合物の代表ィ列としては、 後記実施例に掲げる ものの他に次のものを挙げることができる。
3—ァミノ一 6—ベンジル一 2 - [4一 (4—キノリ ン一 2—イノレビペラジン一 1ーィ ル） プチル] —5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 3 H— ピリ ド [4， 3-d] ピリ ミジン 一 4—オン、
3一アミノ一 6—ベンジル一 8—メチル一2— [4— (4一キノリンー 2—イノレビペラ ジン— 1—ィル） ブチル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—ピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジン一 4—オン、
3—ァミノ一 6—ベンゾィノレ一 2— [4— (4—キノ リン一 2—イノレビペラジン一 1— ィル） プチル] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—ピリ ド [ 4 , 3-d] ピリ ミジ ン一 4一オン、
3—アミノー 6—メチル一 2一 [4— (4—キノリンー 2—ィルビペラジン一 1—ィル) プチル] 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—ピリ ド [4, 3-d] ピリ ミジン一 4 —オン、
3—ァミノ一 7—ベンジル一 2— [4- (4—キノリ ンー 2—ィルピペラジン一 1—ィ ル） プチル] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H— ピリ ド [ 3 , 4一 d] ピリ ミジン - 4一オン、
3ーァ 、ノ - 7.一メチル - 2一 [4一 （4 - -キノリン一 2一イノレピノベラジン- - 1一ィル) プチル] - 6, 7, 8- -テトラヒ ドロー 3H—ピリ ド [3, 4— d] ピリ ミジン— 4 一オン、
3—ァヽノ一 5. —クロ口 -2 -[4-(4- -キノリン一 2—イノレビ ラジン- - 1 —ィル) ブチル] - 5, 6， 7, 8- -テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4一オン、
3ーァ 、ノ一 6.一クロ口一 2 — [4一 （4- -キノリ ン一 2ーィルピノペラジン- - 1 —ィル) プチル] - 5, 6, 7, 8- -テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリンー 4一オン、
3ーァヽノ一 7. —クロ口 —2一 [4— (4 - -キノリン一 2一イノレビペラジン - - 1 —ィル) プチル] - 5, 6, 7, 8- -テトラヒ ドロ一 3H—キナソ 'リンー 4一オン、
3ーァ 、ノ一 8 · —クロ口一 2 — [4一（4- -キノリン—— 2—イノレビヾラジン- ― 1一ィル) ブチル ] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4—オン、
3—ァミノ一 6—フノレ才ロー 2 - [4一 (4一キノリン一 2—イノレピペラジン一 1ーィ ル） プチル] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—アミノー 7—フルオロー 2— [4— (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1ーィ ノレ） ブチル] 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリン一 4一オン、
3—ァミノ一 6—ブロモー 2— [4一（4—キノリンー 2—ィルピペラジン一 1—ィル） ブチル] 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4—オン、
3—アミノー 7ーブロモー 2— [4一（4—キノリンー 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プチル] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—ァミノ一 5—メ トキシ一 2— [4 - (4一キノリン一 2一ィルピペラジン一 1ーィ ル） プチル] — 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—アミノ一 6—メ トキシ一 2— [4 - (4—キノリン— 2—ィルピペラジン一 1ーィ ル） ブチル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリン一 4—オン、
3—アミノー 6—シクロへキシノレ一 2— [4— (4—キノリン一 2—-" ルピペラジン一 1一ィル） プチル] 一 5, 6, 7, 8ーテトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン一 4—オン、
3—ァミノ一 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） ブチル] ― 7 - トリフロロメチル一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン一 4—オン、
3—アミノー 6—ベンジル一 2— [4— (4一キノリン _ 2—ィルピペラジン一 1ーィ ル） ブチル] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリン一 4—オン、
3—ァミノ一 6—フエネチルー 2— [4一 （4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一 ィル） ブチル ] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—ァミノ一 6—プロピル一 2— [4 - (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィ ノレ） ブチル] 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリン一 4一オン、
3—アミノー 2— [4— (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プチル] 一 7, 8—ジヒ ドロ一 3 H, 6 H—チォピラノ [3, 2 d] ピリ ミジン一 4—オン、
3—アミノー 2— [4 - (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル) ブチル] - 7, 8—ジヒ ドロ一 3H, 5H—チォピラノ [4, 3-d] ピリ ミジン一4—オン、
3—アミノー 6, 6—ジォキソ一 2— [4- (4一キノリン一 2—イノレビペラジン一 1 一ィル） プチル] 一 7, 8—ジヒ ドロ一 3 H, 5 H—チォピラノ [4, 3 - d] ピリジン 一 4一オン、
3—アミノー 6—ォキソ一2— [4—（4—キノリン一 2 —ィルビペラジン一 1一ィル） プチル] -7, 8—ジヒ ドロー 3H, 5H—チォピラノ [4， 3-d] ピリジン一 4ーォ ン、
3—アミノー 2— [4— (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） ブチル] 一
5, 8—ジヒ ドロー 3H, 6H—チォピラノ [3, 4— d] ピリ ミジンー4一オン、
3—アミノー 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） ブチル] 一 7, 8—ジヒ ドロ一 3H, 5H—ピラノ [4, 3-d] ピ iJミジン一 4一オン、
3—アミノー 4一ォキソ一2— [4— (4一キノリン 2 —イノレビペラジン一 1—ィル) プチル] —3, 4, 5， 6, 7, 8—へキサヒ ドロキナゾリノン一 6—力ルボン酸、
3—アミノ一4—ォキソ一2— [4- (4—キノリン 2 一ィルピペラジン一 1一ィル) ブチル ] —3, 4, 5, 6, 7, 8—へキサヒ ドロキナゾリノン一 6—力ルボン酸ェチル、
3—ァミノ一 4—ォキソ一2— [4— (4一キノリン 2 —イノレビペラジン一 1—ィル） ブチル ] —3, 4， 5, 6, 7, 8—へキサヒ ドロキナゾリノン一 6—カルボ二トリル、 3—ァミノ一 4一ォキソ一2— [4 - (4一キノリン 2 —ィルピぺラジン一 1—ィル） プチル] — 3， 4, 5, 6， 7, 8—へキサヒ ドロキナゾリノン一 7—カルボエトリル、
3, 6—ジァミノ一2— [4— （4—キノリン一 2—イノレビペラジン一 1—ィル） ブチ ノレ ] —5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—アミノー 6—メチルアミノー 2— [4— (4—キノ リン一 2—ィルピペラジン一 1 一ィル） ブチル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ— 3H—キナゾリンー4一オン、
3—アミノー 6' 6—ジメチルアミノー 2— [4 - (4一キノ リン一 2—ィルビペラジ ン一 1一ィル） プチル] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリン一 4一オン、
3—ァミノ一 6—二トロ一 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プチル] — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾ リン一 4—オン、
3—アミノー 6—メチル一2— [4一（4—キノリン一 2—ィルビペラジン一 1一ィル） プチル] —5, 6—ジヒ ドロー 3H， 7H—シクロペンタ [d] ピリ ミジン一 4—オン、
3—ァミノ一 6—クロロー 2— [4— (4一キノリン一 2—イノレピペラジン一 1一ィル) ブチル] —5, 6—ジヒ ドロ一 3H， 7H—シクロペンタ [d] ピリ ミジン一 4—オン、
3—アミノー 6—ヒ ドロキシ一 2— [4— (4ーキノ リ ンー 2—ィルピペラジン一 1— ィル) プチル] — 5, 6—ジヒ ドロー 3 H, 7 H—シクロペンタ [d] ピリ ミジン一 4一 オン、
3—ァミノ一 5—メチル一 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルビペラジン一 1一ィル） プチル] -5, 6—ジヒ ドロー 3H, 7H—シクロペンタ [d] ピリ ミジン一 4一オン、 3—ァミノ— 6ーメチルー 2— [4— (4一キノリン一 2ーィルビペラジン一 1一ィル) プチル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H， 9H—シクロへブタ [ d ] ピリ ミジン 一 4—オン、
3—アミノー 6—フエ二ルー 2— [4— (4—キノリンー 2 1 ビペラジン一 1ーィ ル） プチル] 一 5， 6—ジヒ ドロー 3H, 7H—シク口ペンタ [ d] ピリ ミジン一 4—ォ ン、
3—アミノー 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） ブチル] 一 3H, 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリ ミジン一 4一オン、
3—アミノー 2— [4 - (4一キノリン一 2—イノレビペラジン一 1 fル) プチル] 一 3 H, 5 H-ピロ口 [3, 2— d] ピリ ミジン一 4一オン、
3—アミノー 6—メチルー 2— [4—（4ーキノ リンー 2—イノレ ペラジン一 1一ィル） ブチル] 一 3H, 5H—ピロ口 [3， 2- d] ピリミジン一 4—オン、
3—ァミノー 6ーェチルー 2— [4一 (4—キノリン— 2一イノレヒ。ペラジン一 1—ィル) ブチル] - 3 H, 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4一オン、
3—アミノー 6、 7—ジメチルー 2— [4 - (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1 一ィル） ブチル] — 3H, 5H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 4一オン、
3, 5—ジメチノレー 2— [4一 （4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） ブチ ル] — 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4一オン、
3, 7—ジメチル一 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プチ ル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4一オン、
3, 8—ジメチルー 2— [4一 （4—キノリン一 2—ィルビペラ ジン一 1一ィル） ブチ ノレ] 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリンー 4—オン、
3—メチルー 2— [4— [4— （5—メチルキノリン一 2—ィル：） ピぺラジン一 1—ィ ル] ブチル] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—メチル一 2— [4 - [4— (6—メチルキノリンー 2—ィル〕 ピぺラジン一 1ーィ ノレ] プチル] 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリ ン一 4—オン、
3—メチルー 2— [4 - [4- (7—メチルキノリン一 2—^ Tル） ピぺラジン一 1—ィ ル] ブチル ] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾ！ ンー4一オン、
2— [4— [4一 （6—ブロモキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] ブチル] —3—メチル一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾ ン一 4—オン、
2 - [4一 [4— (6—クロ口キノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プチル] 一 3—メチルー 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾ ン一 4—オン、
2- [4一 [4— (6—ヒ ドロキシキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プチ ル] - 3—メチル一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 3H—キ"^ゾリン一 4—オン、 2― [4一 [4- (3—ヒ ドロキシキノリンー 2—ィル) ピぺラジン一 1一^ fル] ブチ ル] —3—メチル一5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4—オン、
6—メ トキシー 3—メチルー 2— [4 - (4一キノリンー 2—ィルピペラジン一 1—ィ ル） プチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オン、
6—メ トキシ一 3—メチル一 2― [4 - [4 - (4—メチルキノリンー 2—ィル） ピぺ ラジン一 1—ィル] ブチル] 一 3 H—キナゾリン一 4一オン、
2 - [4— [4— (4一クロ口キノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] プチル] 一 6—メ トキシー 3—メチル一3H—キナゾリン一 4—オン、
3ーェチノレー 6—メ トキシー 2— [4一 （4一キノリン一 2—イノレビペラジン一 1—ィ ル） プチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オン、 ,
3, 6—ジメチル一 2— [3— (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル) プロ ピルチオ] 一 5 , 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一3 H—キナゾリン一 4—オン、
3—ェチルー 6ーメチルー 2— [3— (4—キノリン一 2—ィ ルビペラジン一 1—ィル) プロピルチオ] ― 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—ェチルー 6—メチルー 2— [3— [4— (5—メチルキノリン一 2—ィル） ピペラ ジン一 1一ィル] プロピルチオ] ― 5 , 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一
4一オン、
2 - [3 - [4一 （.4一クロ口キノリン一 2—ィノレ） ピぺラジン一 1一ィル] プロピル チォ] —3, 6—ジメチノレー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリ ン一 4ーォ ン、 3, 6—ジメチルー 2— [3— [4 - (4ーメチルキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プチルチオ] 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリン一 4一オ 、 3, 6—ジメチル一 2 [3— (4一キノリン一 2—ィル) プロピルァミノ] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4—オン、
3, 6—ジメチル一 2— [3 - (4一キノリンー 2—ィルピペラジン一 1一ィル) フ、、チ ルァミノ ] — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン一 4 _オン、
2— [3— [4一 (4 _クロ口キノリン一 2一^ fル） ピぺラジン一 1—ィル] ブチノレア ミノ] — 3, 6—ジメチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4—ォ ン、
3, 6ージメチル一 2— [4 - (4一キノリン一 2—ィルピぺラジン一 1一ィル) アーチ ル] — 3H—キナゾリン一 4—オン、
2 - [4 - [4一 (4—クロ口キノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プチノレ] 一 3—ェチルー 6—メチル一 3 H—キナゾリンー 4一オン、
3—メチル一2— [4— (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） ペンチノレ] 一 3H—キナゾリン一 4—オン、
6—メ トキシー 3—メチルー 2一 [3 - (4一キノリン一 2一ィルピペラジン一 1—ィ ル） プロピルチオ] — 3 H—キナゾリンー 4—オン、 ·
3—ェチル一 6—メ トキシー 2— [3 - (4一キノリンー 2—ィルピペラジン一 1一ィ ノレ） ブチルチオ] — 3 H—キナゾリン一 4—オン、 ，
3一べンジルー 2— [3 - (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル) ブチノレア ミノ] — 3 H—キナゾリンー 4—オン、
6, 7—ジクロロー 3—メチルー 2— [3— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1 一ィル） ブチノレアミノ] 一 3 H—キナゾリン一 4一オン、
3， 5, 6—トリメチルー 2— [3— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1ーィノレ） プチルァミノ] — 3H—チエノ [2, 3- d] ピリミジン一 4—オン、
3一ェチル— 5, 6—ジメチルー 2— [3 - [4 - (4ーメチルキノリン一 2—ィ / ) ピぺラジン一 1—ィル] プチノレチォ] 一 3 H—チエノ [2, 3 -d] ピリ ミジン一 4ーォ ン、
2— [4— (4一べンゾチアゾールー 2—ィルピペラジン一 1一ィル） ペンチル] ― 3 ーメチルー 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4—オン、
2— [4— (4一べンゾチアゾ一ル一 2—ィルピペラジン一 1—ィル) ペンチル] 一 3 —ェチル一 6—メチル一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4一オン、
2- [3- (4一べンゾチアゾール一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） ブチルチォ] 一 3—ェチル一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリン一 4一オン、
2— [4一 (4一べンゾチアゾールー 2—ィルピペラジン一 1一ィル) ブチル] - 6 - クロロ一 3—メチル一 3 H—キナゾリン一 4—オン、
2- [3- (4—ベンゾチアゾール一2—ィルピペラジン一 1—ィル） ブチルチオ] 一 3—メチル一3 H—キナゾリン一 4一オン、 など。
本発明により提供される式 （I) の化合物、 及び本発明に従う I BSの治療方法におい て使用される化合物は、 また、 場合により塩の形態で存在することができ、 その塩として は、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸との塩；酢酸、 蓚酸、 ク ェン酸、 乳酸、 酒石酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、 中でも 製薬学的に許容されうる塩が好ましい。 本発明によれば、 前記式 （I) の化合物は、 X1及び Yの種類に応じて、 例えば、 以下 の （a) 〜 （e) に述べるいずれかの方法によって製造することができる。
方法 （a) ： X1がァミノ基、 低級アルキル基、 フエニル低級アルキル基又は置換もしくは 未置換のフエ二ル基を表し、 Yが直接結合である場合の式 （I) の化合物、 すなわち、 下 記式
Figure imgf000038_0001
式中、 A環、 n、 X 2及び A rは前記の意味を有し、 Xl aはアミノ基、 低級アル キル基、 フユニル低級アルキル基又は置換もしくは未置換のフエ二ル基を表す、 で示されるピリミジン誘導体は、 例えば、 式
Figure imgf000038_0002
式中、 A環、 η、 X 2及び A rは前記の意味を有する、
の化合物を無水酢酸で処理した後、 反応生成物を単離することなく、 続いて式
HPN— X1A ( IV ) 式中、 X1 aは前記の意味を有する、
の化合物と反応させることにより製造することができる。
方法 （ b ) ： X 1が低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基又は低級アルキリデン アミノ基を表し、 Yが直接結合である場合の式 （I) の化合物、 すなわち、 下記式
Figure imgf000039_0001
式中、 A環、 n、 X 2及ぴ A rは前記の意味を有し、 X 1 bは低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルァミノ基又は低級アルキリデンァミノ基を表す、
で示されるピリミジン誘導体は、 例えば、 方法 （a) によって製造される式 （1— 1) の 化合物において X1 aがアミノ基を表す場合の化合物を N—アルキル化、 N, N—ジアルキ ル化もしくは N—アルキリデン化するか、 又は生成する式 (1 -2) の化合物において X l bが低級アルキルアミノ基を表す場合の化合物をさらに N—アルキル化ことにより製造 することができる。 .
方法 （c) ： X1が水素原子を表し、 Yが直接結合である場合の式 （I) の化合物、 すなわ ち、 下記式
Figure imgf000039_0002
式中、 A環、 n、 X 2及び A rは前記の意味を有する、
で示されるピリミジン誘導体は、 例えば、 方法 （a) によって製造される式 （1— 1) の 化合物において X1 aがァミノ基を表す場合の化合物を、亜硝酸ナトリゥムで処理すること により製造することができる。
別法 （ c一 1 ) ：上記方法 (c) における式 （1— 3) において X 2が水素原子を表す場合 の化合物、 すなわち、 下記式
Figure imgf000040_0001
式中、 A環、 n及び A rは前記の意味を有する、
で示されるピリミジン誘導体は、 式
Figure imgf000040_0002
式中、 A環及ぴ nは前記の意味を有し、 Ha 1はハロゲン原子を表す、 の化合物を式
/ ~ \
HN N— Ar (VI) 式中、 A rは前記の意味を有する、
の化合物と反応させることにより製造することもできる。
方法 （d) ： Yがィォゥ原子を表す場合の式 （I ) の化合物、 すなわち、 下記式
(卜4)
Figure imgf000040_0003
式中、 A環、 X1、 n、 X 2及ぴ A rは前記の意味を有する、
で示されるピリミジン誘導体は、 例えば、 式
Figure imgf000040_0004
式中、 A環及ぴ X1は前記の意味を有し、 Mはアルカリ金属又はアルカリ土類金属 を表し、 S Mはィォゥ原子が当該金属塩となっていることを表す、
の化合物を式
Figure imgf000041_0001
式中、 n、 X2、 A r及び Ha 1は前記の意味を有する、
の化合物と反応させることにより製造することができる。
方法 （e) ： Yが窒素原子を表す場合の式 (I) の化合物、 すなわち下記式
Figure imgf000041_0002
式中、 A環、 X1、 n、 X 2及び A rは前記の意味を有する、
で示されるピリミジン誘導体は、 例えば、 式
Figure imgf000041_0003
式中、 A環及び X1は前記の意味を有する、
の化合物を式
Figure imgf000041_0004
式中、 η、 X 2及び A rは前記の意味を有する、
の化合物と反応させることにより製造することができる。
前記方法 （a) における式 （ΠΙ) の化合物の無水酢酸による処理は、 一般に、 式 （m) の化合物 1モルあたり無水酢酸を 1〜10モル、 好ましくは 1. 3〜 5モル程度用いて、 不活性有機溶媒、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類；メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類；テトラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類等の中で、 0°C乃至反応混合物の還流温度、 好 ましくは室温乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度で行うことができる。
次いで反応混合物に式 （IV) の化合物を加えて、 0°C乃至反応混合物の還流温度の範囲 内の温度で反応させることにより、 目的とする式（I—1)の化合物を得ることができる。 式 （m) の化合物に対する式 （IV) の化合物の使用割合は特に制限されるものではない 力 一般には、 式 （m) の化合物 1モルあたり、 式 （IV) の化合物を、 残存する無水酢酸 のモル数、 すなわち、 使用した無水酢酸のモル数から式 （πι) の化合物のモル数を減じた モル数に加えて、少なくとも 1モル、好ましくは 1. 2〜10モル、 さらに好ましくは 1. 3〜 5モルの範囲内で用いることが好ましい。
前記方法 （b) における式 （1— 1) の化合物の N—アルキル化反応は、 ハロゲン化ァ ルキル等を用いた求核置換反応、アルデヒ ド類等を用いた還元的アルキル化反応等により、 また、 N—アルキリデン化反応は、 アルデヒ ド類等を用いた脱水反応等により行うことが できる。 それらの反応は、 一般に、 不活性有機溶媒中、 例えば、 N, N—ジメチルホルム アミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類；メタノール、 エタノール、 イソプ ロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類等の中で、 0°C乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温 度で行うことができる。 .
式（I一 1) の化合物に対する N—アルキル化又は N—アルキリデン化に用いられるハ 口ゲン化アルキルやアルデヒ ド類等のアルキル化剤又はアルキリデン化剤の使用割合は特 に制限されるものではないが、 一般には、 式 （1—1) において xl aがアミノ基を表す場 合の化合物を式 (1 -2) において X ' bが低級アルキルァミノ基又は低級アルキリデンァ ミノ基を表す場合の化合物に導く場合、 或いは式 （1— 2) において Xl bが低級アルキル アミノ基を表す場合の化合物を式 （1—2) において Xl bがジ低級アルキルアミノ基 （こ こで、 低級アルキル基は同一もしくはそれぞれ異なっていてもよい） を表す場合の化合物 に導く場合には、 式 （1— 1) において X1 aがアミノ基を表す場合の化合物又は式 （I一
2) において Xl bが低級アルキルアミノ基を表す場合の化合物 1モルあたり少なくとも 1 モル、 好ましくは 1. 2〜10モル、 さらに好ましくは 1. 3〜5モルの範囲内で用いる ことができる。 また、 式 （1 — 1 ) において X 1 aがアミノ基を表す場合の化合物を式 （I 一 2 ) において X l bが同一の低級アルキル基からなるジ低級アルキルアミノ基を表す場合 の化合物に導く場合には、 式 （1— 1 ) において X l aがァミノ基を表す場合の化合物 1モ ルあたり少なくとも 2モル、 好ましくは 2 . 2〜 1 0モル、 さらに好ましくは 3〜 5モル の範囲内で用いることができる。
前記方法 （C ) における、 式 （1— 1 ) において X 1 aがアミノ基を表す場合の化合物を 亜硝酸ナトリウムで処理する反応は、 一般に、 酢酸及び水の混合溶媒中にて、 o°c乃至反 応混合物の還流温度、 好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度で行うこ とができる。
式（I— 1 )において X 1 aがアミノ基を表す場合の化合物に対する亜硝酸ナトリゥムの 使用割合は特に制限されるものではないが、 一般には、 式 （1—1 ) において x l aがアミ ノ基を表す場合の化合物 1モルあたり、 亜硝酸ナトリウムを少なくとも 1モル、 好ましく は 1 . 5〜1 0モル、 さらに好ましくは 2〜5モルの範囲内で用いることができる。 前記別法 （c— 1 ) における式（V) の化合物と式（VI) の化合物との反応は、一般に、 不活性有機溶媒中、 例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトァ ミ ド等のァミ ド類； メタノ一ル、 エタノール、 ィソプロパノール等のアルコール類；テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；ァセトン、 ジェチルケトン等のケトン類； ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、 必要に応じて、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 カリウムプトキシド、 炭酸カリウム、 水酸化力,リウム等のアル力 リ類、 又はトリェチルァミン、 2， 6—ジー t e r t—プチルー 4一メチルピリジン等の 有機塩基類の存在下に、 — 2 0 °C乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは 0 °C乃至 6 0 °C の範囲内の温度で行うことができる。
式 （V) の化合物に対する式 （VI) の化合物の使用割合は特に制限されるものではない 1S 一般には、 式 （V) の化合物 1モルあたり、 式 （VI) の化合物を少なくとも 1モル、 好ましくは 1 . 0 5〜4モル、 更に好ましくは 1 . 2〜2モルの範囲内で用いることがで さる。
また、 前記方法 （d ) における式 （W) の化合物と式 （珊） の化合物との反応は、 一般 に、 不活性有機溶媒中、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド等のアミ ド類； メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類； テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類； ピリジン等の有機塩基類等の中で、 必 要に応じて、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 カリウムブトキシド、 炭酸カリ ゥム、 水酸化カリウム等のアルカリ類、 又はトリェチルァミン、 2， 6—ジ一 t e r t— プチル— 4一メチルピリジン等の有機塩基類の存在下に、 一 20°C乃至反応混合物の還流 温度、 好ましくは 0°C乃至 60°Cの範囲內の温度で行うことができる。
式 （W) の化合物に対する式 （VI) の化合物の使用割合は特に制限されるものではない が、 一般には、 式 （W) の化合物 1モルあたり、 式 （VI) の化合物を少なくとも 1モル、 好ましくは 1. 1〜5モル、 さらに好ましくは 1. 2〜2モルの範囲内で用いることがで きる。 また、 上記アルカリ類又は有機塩基類は式 （ ) の化合物 1モルあたり 1. 2〜1 0モルの範囲内で用いるのが適当である。
さらに、 前記方法 （e) における式 （K) の化合物と式 （X) の化合物との反応は、一 般に、 ピリジン中にて、 反応混合物の還流温度に加熱することにより行うことができる。 式 （K) の化合物に対する式 （X) の化合物の使用割合は特に制限されるものではない 、 一般には、 式 （K) の化合物 1モルあたり、.式 （X) の化合物を少なくとも 1モル、 好ましくは 1. 1〜5モル、 さらに好ましくは 1. 2〜2モルの範囲内で用いることがで さる。
かくして、 本発明が目的とする前記式 （1— 1)、 (I一 2)、 (I一 3)、 （1—4) 又は (1 -5) の化合物、 すなわち、 式 （.1) の化合物が生成する。
前記方法 （a) において、 出発原料として使用される前記式 （ΙΠ) の化合物は、 それ自 体既知の合成方法、 例えば、 下記反応式 1に示すルートに従って容易に合成することがで きる。 なお、 反応式 1における反応条件等の詳細については、 後記実施例 7— 1のステツ プ 7— 1一 A〜Dを参照されたい。
反応式 1」
Figure imgf000045_0001
上記各式中、 A環、 n、 X 2、 A r、 H a 1及び Rは前記の意味を有し、 Rは低級 アルキル基を表す。
前記方法 （a ) において、 出発原料として使用される前記式 （m) の化合物は、 また、 下記反応式 2に示すルートに従っても合成することができる。 なお、 反応式 2における反 応条件等の詳細は、 後記実施例 7— 1 4を参照されたい。
反応式 2 ：
Figure imgf000045_0002
上記各式中、 A環、 n、 X 2、 A r及び Rは前記の意味を有する。
前記別法 （c一 1 ) において、 出発原料として使用される前記式 （V) の化合物は、 そ れ自体既知の合成方法に準じて、 例えば、 下記反応式 3に示すルートに従って合成するこ とができる。 なお、 反応式 3における反応条件等の詳細については、 後記実施例 3— 1の ステップ 3— 1一 Aを参照されたい。
Figure imgf000045_0003
上記各式中、 A環、 n、 Ha 1及び Rは前記の意味を有する。
前記方法 （d) において、 出発原料として使用される前記式 （W) の化合物は、 それ自 体既知の合成方法に準じて、 例えば、 参考文献 J . Me d. Ch em., 40, 574— 5 85 (1 997) に記載の方法に準じて、 下記反応式 4に示すルートに従って合成するこ とができる。
反応式 4 ：
Figure imgf000046_0001
上記各式中、 A環、 X1、 R及び Mは前記の意味を有する。
前記方法（e) において、 出発原料として使用される前記式（K)の化合物は、例えば、 下記反応式 5に示すルートに従い、 前記式 （VE) の化合物をメチル化することにより合成 することができる。 なお、 反応式における反応条件等の詳細については、 後記実施例 7— 29のステップ 7— 29— Aを参照されたい。
反応式 5 ： ,
Figure imgf000046_0002
上記各式中、 A環、 X1及び Mは前記の意味を有する。
以上に述べた方法に従い製造される本発明の式（ I )の化合物は、それ自体既知の手段、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー等の方法により、 反応混合物から単離、 精製することができる。 また、 本発明に従う I B Sの治療方法において使用される前記式 （Π) の化合物は、 そ のほとんどが文献 （例えば、 J. Me d. Ch em., 42, 4362— 4379 (199 9) など） に記載された既知の化合物であるが、 たとえ新規な化合物であったとしても、 文献等に記載の合成方法又は後記製造例に従って容易に合成することができる。 本発明の式 （I) で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩は、 5— HT1A作動作用及び 5— HT3拮抗作用の両作用を併有しており、 ヒ ト、 その他の哺 乳動物において 5— H T A及び/又は 5— H T 3受容体が関与する各種の疾患、 例えば、 I B S、 機能性胃腸症 （FD)、 不安、 腹圧性尿失禁、 切迫性尿失禁、 うつ病、 前立腺癌、 統合失調症、 頻尿、 精神分裂病、 過活動性膀胱症候群、 精神病、 下部尿路症、 老人性痴呆 症、 前立腺肥大症に伴う排尿障害、 アルツハイマー病、 間質性膀胱炎、 嗜癖/禁断症状、 慢性前立腺炎、 認、知障害、 急性脳卒中から生じる虚血、 ハンチントン病、 一過性脳虚血発 作、 パーキンソン病、 頭部又は脊髄の外傷、 筋萎縮性側索硬化症、 胎仔低酸素症、 A I D S痴呆症、 非潰瘍性消化不良、 網膜疾患などの慢性神経変性疾患、 逆流性食道炎、 アルコ ール又はコカインに対する嗜癖、 刺激反応性腸症候群、 錐体外路障害、 無呼吸又は無呼吸 症、 パニック症候群、 震戦、 短期記憶障害、 悪心又は嘔吐、 アルコール中毒症、 癲癇、 ュ コチン依存症、 睡眠障害、薬物嗜癖、疼痛、摂食障害、性的機能不全、外傷性ストレス症、 肥満、 幼少期自閉症、 せき、 神経の圧迫による症候群、 筋膜症候群、 ニューロパシー、 テ ンドミオシス （t e n d omy o s i s)、 疼痛性ジストロフィー、 テンディノ一シス （t e n d i n o s i s)、 興奮症状 （a g i t a t i o n)、 '揷入テンドパシー （ t e n d o p a t h y), 攻撃性 （h o s t i l i t y；)、 滑液包疾患、 強迫性障害、 関節周囲症 （p e r i a r t h r o p a t h y)、知能促進 (c o n i t i o n e nh a n c eme n t)、筋内の過負荷症候群、月経前緊張症候群、 自律神経失調症、本態性高血圧症、心身症、 痙攣、 消化性潰瘍、 躁病、 胃炎、 片頭痛、 半月損傷、 慢性多発性関節炎、 関節症外傷、 傍 腫瘍性症状、 局所離断性骨軟骨炎、 腫瘍誘導性炎症性疾患、 骨壊死、 白濁性滲出、 関節軟 骨腫症、 膠原病、 慢性閉塞性肺疾患 （COPD)、 感染後関節炎、 成人呼吸困難症候群 （A RD S)、血清反応陰性脊髄関節炎、気管支炎、脈管炎、 じん肺、サルコィドーシス関節症、 喉頭痙攣、 肺脈管炎、 肺肉芽腫、 外因性アレルギー性肺胞炎、 慢性疲労症候群、 接触性ァ レルギ一、緑内障等の治療、 処置等のために有効であり、 この中でも、 5— HT1A作動作 用及び 5— HT3拮抗作用の両作用を作用させることが有効となる疾患、例えば、 I BS、 FD、 逆流性食道炎、 不安、 心身症、 嘔吐、 疼痛、 腹圧性尿失禁、 切迫性尿失禁、 頻尿等 の治療、 処置において特に有用である。
本発明により提供される式（ I ) の化合物及び本発明に従う I B Sの治療方法において 使用される式 （Π) の化合物がもつ 5— HT1A作動作用及び 5— HT3拮抗作用は、 以下 に述べる実験によって示すことができる。
( 1 ) ヒ ト 5— HT， A受容体に対する化合物の親和性の測定 （ i n i t r o) : ヒ ト 5— HT1A受容体を発現させた CH〇細胞膜標本 （パッカードバイオサイェンシ ーズ社 (P a c k a r d B i o s c i e n c e) より購入） 0. 25mL (約 50ュニ ット） を 24. 75mLのインキュベーションバッファ一 A液 （5 Ommo 1/Lの T r i s—塩酸、 1 Ommo 1 の硫酸マグネシウム、 0. 5 mm o 1 / Lの E D T A及び 0. 1 %ァスコルビン酸の混合物の水溶液を、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液を用いて 2 7°Cにおいて pH7. 4に調整したもの） に加え、 膜標本懸濁液 A液とした。 また、 各被 検化合物を 270 /iino 1 /Lの DMSO溶液とした後、 インキュベーションバッファ一 Α液を用いて所定の濃度まで希釈し、 化合物溶液とした。
ポリプロピレン製チューブに、 [3H] 8— OH— D PAT (8—ハイドロキシ一 2— (ジ — n—プロピ ァミノ） テトラリン；第一化学薬品株式会社より購入） のインキュベーシ ヨンバッファー Α溶液 20 μ L (ただし、 反応混合物中の [3Η] 8— OH— DP ATの 濃度が 0. 25 nmo 1 /Lとなるように、 [3H] 8— OH— D P ATの濃度を調整） 及 び 20 μ Lの化合物溶液を入れ、 さらに膜標本懸濁液 Α液 500 μ Lを加えて、 27でで 60分間ィンキュべーションした。 B r a n d e l. c e l l h a r v e s t e rを用 いて、 インキュベーションバッファ一 A液に 0. 3%濃度となるようにポリエチレンイミ ンを加えた溶液に前もって浸しておいた GF/Cフィルターで急速にフィルトレーシヨン することにより反応を停止させた後、 4°Cに冷却した 5 Ommo 1 /Lの T r i s—塩酸 約 5 mLを用いてフィルターを洗浄し、 再度、 同様の操作によりフイノレターを洗浄した。
フィルターに残存する放射活性を液体シンチレーションカウンター （A I o k a社製、 LSC—5 1 00) で測定した。 0. 25 nmo 1 Lの濃度における [3H] 8 -OH 一 D PATの 5— HT 1A受容体への結合に対する各被検化合物の抑制率（％)、すなわち、 5-HTj 4受容体に対する各被検化合物の親和性は以下の式により算出することができ る。 なお、 非特異結合の割合は 10/imo 1/Lの濃度の 8— OH— DPATを用いた場 合の放射活性を測定することにより算出し、 それをもって各被検化合物の測定値を修正し た。 、 リ
Figure imgf000049_0001
(2) ヒ ト 5— H^^受容体に対する化合物の親和性の測定 （ i n v i t r o) :
ヒ ト 5— HT3受容体を発現させた HEK— 293細胞膜標本 （バイオリンクス株式会 社より購入） 0. 05mL (約 50マイクロアツセィ） を 24. 95mLのインキュベー ションバッファー B液 （5 Ommo 1 ZLの T r i s—塩酸、 5 mm o 1 ZLの塩化マグ ネシゥム及び 1 mm o 1 ZLの ED T Aの混合物の水溶液を 1 N—水酸化ナトリゥム水溶 液を用いて 25°Cにおいて pH7. 5に調整したもの） に加えてホモジナイズし、'膜標本 懸濁液 B液とした。 また、 各被検化合物を 270 μπιο 1 ZLの DMSO溶液とした後、 インキュベーションバッファー Β液を用いて所定の濃度まで希釈し、 化合物溶液とした。
ポリプロピレン製チューブに、 [3H] BRL-43694 (第一化学薬品株式会社より 購入） のインキュベーションバッファー Β溶液 20 μ L (ただし、 反応混合物中の [3Η] BRL-43694の濃度が 0. 5 nmo lZLとなるように、 [3H] BRL-4369 4の濃度をあらかじめ調整する。）及ぴ 20 μ Lの化合物溶液を入れ、 さらに膜標本懸濁液 Β液 500 μ Lを加えて、 25°Cで 60分間インキュベーションした。 B r a n d e 1 c e l l h a r v e s t e rを用いて、 インキュベーションバッファー B液に 0. 5 %濃 度となるようにポリエチレンイミンを加えた溶液に前もつて浸しておいた G F / Bフィル ターで急速にブイルトレーションすることにより反応を停止させた後、 4 °Cに冷却した 5 Ommo l//LのT r i s—塩酸約 5 m Lを用いてフィルターを洗浄し、 再度、 同様の操 作によりフィルターを洗浄した。
フィルターに残存する放射活性を液体シンチレーシヨンカウンター (A 1 o k a社製、 L S C— 5 100) で測定した。 0. 5 nmo I /Lの濃度における [3H] BRL— 4 3694の 5 _HT 3受容体への結合に対する各被検化合物の抑制率 (%)、 すなわち、 5 一 11丁3受容体に対する各被検化合物の親和性は以下の式により算出することができる。 03691
なお、 非特異結合の割合は 10 μ m o 1ノ Lの濃度のトロピセトロン （t r o p i s e t r o n : I CS 205-930) を用いた場合の放射活性を測定することにより算出し、 それをもつて各被検化合物の測定値を修正した。 各被検化合物を用いた場合の放射活性
1 X 100
対照実験における放射活性
、 ン
5— HT1A受容体及び 5 _HT3受容体に対する、 l O Onmo 1/Lの濃度における 各被検化合物の親和性を下記表 A— 1及ぴ A— 2に示す。 なお、 5— HT3受容体に対す る化合物の親和性の測定に用いた BRL— 43694及び t r o p i s e t r o n ( I C S 205-930) は以下の構造式で示される。
Figure imgf000050_0001
表 A.
各受容体結合に対する 10一7 Mでの抑制率 （％) 化合物
5-HT1A 5-HT3 実施例 1— 1 94. 5 • 94. 0 実施例 1一 4 96/ 6 93. 2
.実施例 1一 5 85. 0 82. 6 実施例 1— 14 99. 8 95. 9 実施例 1一 24 95. 7 79. 6 実施例 1一 3 1 97. 9 92. 4 実施例 1一 33 94. 0 94. 2 実施例 1一 59 100. 3 50. 0 実施例 2— 1 60. 8 52. 6 実施例 2— 1 2 41. 9 34. 6 実施例 2— 14 57. 7 51. 9 実施例 2— 20 81. 6 52. 8 実施例 3— 1 77. 0 96. 9 実施例 3— 1 6 92. 5 74. 3 実施例 4一 1 100. 7 81. 2 実施例 4一 3 ' 98. 2 83. 6 実施例 4— 4 98. 7 78. 6 実施例 4一 18 98. 0 50. 9 実施例 4一 20 94. 3 87. 8 実施例 4一 22 58. 2 93. 9 実施例 4一 23 97. 0 79. 3 実施例 4一 25 99. 4 43. 3 実施例 4一 28 97. 6 45. 1 実施例 4一 35 98. 0 96. 9 実施例 4 -36 90. 4 87. 7 実施例 4— 42 95. 8 58. 5 実施例 4一 56 96. 9 50. 2 実施例 4— 60 96. 9 91. 5 実施例 4一 6 1 96. 8 88. 7 実施例 4— 70 96. 1 92. 5 実施例 5— 1 74. 0 94. 8 実施例 5— 3 76. 0 74. 5 実施例 5— 8 54. 5 85. 5 実施例 6— 2 92. 4 39. 3 実施例 7— 1 97. 5 94. 2 実施例 7— 2 93. 3 94. 5 実施例 7— 3 85. 8 84. 7 実施例 7— 4 85. 0 61. 2 実施例 7— 5 53. 0 6. 3 実施例 7— 6 97. 4 ' 93. 8 実施例 7— 7 . 96. 9 95. 0 実施例 7— 8 93. 4 78. 8 実施例 7— 9 91. 0 32. 0 実施例 7 _ 10 16. 1 7. 1 実施例 7— 1 1 45. 0 24. 7 実施例 7— 1 2 96. 0 93. 2 実施例 7— 1 3 90. 2 93. 6 実施例 7— 14 77. 8 16. 7 実施例 7— 1 5 62. 1 35. 0 実施例 7— 16 72. 2 66. 8 実施例 7— 1 7 50. 6 1. 9 実施例 7— 1 8 93. 1 68. 8 実施例 7— 1 9 85. 0 7. 4 実施例 7— 2 0 1 0 1. 2 9 2. 9 実施例 7— 2 1 ' 9 7. 4 9 5. 0 実施例 7— 2 2 8 2. 4 5. 3 実施例 7— 2 3 7 7. 0 74. 8 実施例 7— 2 4 7 8. 3 3 0. 0 実施例 7— 2 5 9 7. 5 9 9. 7 実施例 7— 2 6 8 5. 2 7 1. 6 実施例 7— 2 7 8 7. 0 9 0. 2 実施例 7— 2 8 74. 7 8 7. 3 実施例 7— 2 9 8 0. 8 9 3. 6 実施例 7— 3 0 7 3. 5 9 2. 4 表 A— 2
各受容体結合に対する 1 0— 7Mでの抑制率 （％) 化合物
5 -HT1 A 5 -HT3 製造例 1 8 6. 7 8 0. 8 製造例 4 7 2. 4 6 5. 6 製造例 6 9 0. 1 9 7. 5 製造例 8 7 8. 3 9 3. 3 製造例 1 0 9 8. 5 7 3. 8 製造例 1 6 6 1. 1 9 9. 2 製造例 1 7 8 3. 6 8 2. 9 製造例 2 3 8 3. 2 8 5. 8 製造例 2 5 8 3. 2 6 5. 5 製造例 2 8 2 3. 9 ' 9 2. 5 製造例 3 0 9 2. 8 9 3. 4 製造例 3 2 9 1. 7 94. 4 製造例 3 7 5 7. 3 7 0. 2 製造例 3 8 9 4. 8 9 3. 1 製造例 4 0 4 2. 9 9 9. 3 製造例 4 7 9 0. 6 9 3. 6 製造例 4 9 8 8. 7 9 6. 3 製造例 5 2 8 4. 1 9 7. 0 製造例 5 7 8 8. 9 9 6. 5 製造例 6 1 2 5. 3 94. 1 製造例 6 3 8 0. 4 9 6. 8 製造例 7 1 9 4. 8 4 2. 2 製造例 7 2 9 6. 7 9 9. 8 製造例 7 3 9 8. 3 9 9. 3 製造例 74 . 9 4. 6 9 8. 9 製造例 7 6 9 6. 6 94. 4 製造例 7 7 9 8. 9 9 7. 9 製造例 8 1 9 5. 8 7 4. 4 製造例 8 2 9 9. 3 9 0. 3 製造例 8 5 9 9. 9 9 8. 9 製造例 8 7 9 6. 4 9 6. 9 製造例 8 9 9 2. 1 8 3. 5 製造例 9 8 8 8. 2 6 0. 8 製造例 1 0 2 9 5. 4 9 8. 9 製造例 1 0 3 9 1. 4 9 9. 5 製造例 1 04 8 5. 5 9 9. 3 製造例 1 0 5 7 2. 7 9 6. 4 製造例 1 0 6 1 0 0. 7 9 8. 3 製造例 1 0 7 9 8. 5 9 5. 9 製造例 1 0 8 9 0. 6 1 0 0. 1 製造例 1 0 9 7 5. 4 9 2. 5 製造例 1 1 0 9 8. 9 9 7. 9 製造例 1.1 1 4 8. 0 9 5. 5 製造例 1 1 2 5 3. 9 9 8. 8 製造例 1 1 3 5 6. 4 8 2. 4 製造例 1 1 4 1 6. 7 9 1. 0 製造例 1 1 5 8 2. 0 74. 3 製造例 1 1 6 7 0. 6 2 5. 6 製造例 1 1 7 5 7. 7 ' 1 0. 6 製造例 1 1 8 . 7 6. 0 8 4. 9 製造例 1 1 9 3 3. 7 7 1. 9 製造例 1 2 0 8 1. 0 9 9. 4 製造例 1 2 1 6 9. 3 8 5. 6
(3) ラッ卜に対する 5—HT^受容体作動作用の測定 （ i n v i v o) :
7週齢の S D系雄性ラットを 1群あたり 4〜 5匹に分けた。これを実験環境に 2度,馴化 させ、 2度目の馴化の 1週間後に透明なプラスチックケースに入れ、 被検化合物 l Omg ノ k g ( I N—塩酸に溶解した後、 適量の生理食塩液にて希釈したもの） を腹腔内投与し た。 化合物の投与直前並びに投与後 5、 1 0、 2 0及び 3 0分後に、 l o w e r l i p r e t r a c t i o n (L LR) 及ぴ f 1 a t b o d y p o s t u r e (FB P) に ついての行 Si観察を行い、 これを 4段階 （0 ：無反応、 1 ：微反応、 2 ：中程度反応、 3 ： 最大反応） で評価した。 そして、 各測定ポイントにおける各群の評価の最大値を求めた。 その結果を "記表 B— 1及び B— 2に示す。
表 B— 1
Figure imgf000054_0001
(4 ) ラッ卜に対する 5— HT q受容体拮抗作用の測定 （ i n i v o ) :
2 7 0〜4 1 0 gの S D系雄性ラットの腹腔内にウレタン 1. 25 gZk g (蒸留水に溶 解したもの） を投与して麻酔した後、 左頸動脈に血圧測定及び心拍数測定用、 右頸静脈に 化合物投与用のカテーテルをそれぞれ挿入した。 血圧及び心拍数が安定した後、 5—ヒ ド ロキシトリプタ ミン クレアチェン サルフェート （以下、 セロ トニンという。） 300 g/k gを静脈内に急速に投与し、 一過性に発現する徐脈反応 （BC 1) を観察した。 次 に、 セロトニン投与後に再ぴ血圧及び心拍数が安定したところで、 被検化合物を静脈内に 投与し、 投与 1 0分後に再ぴセロ トニン 300 / g/k gを急速静脈内投与した際に発現 する一過性の徐脈 （BC2) を観察した。 各被検化合物の徐脈発現抑制率、 すなわち、 B
J反射抑制率は以下の式により算出することができる。
Figure imgf000055_0001
各被検化合物の徐脈発現抑制率を下記表 C— 1及び C一 2に示す。
表 C— 1
化合物 投与量 (mg/k g) 徐脈抑制率 （％) 実施例 4-1 0. 1 70. 4 実施例 4-3 1. 0 90. 1 実施例 4-4 0. 1 68. 7 実施例 4-18 0. 1 35. 6 実施例 4-25 0. 1 49. 1 実施例 7- 1 0. 1 90. 3 実施例 7— 6 0. 01 58. 5 実施例 7— 7 1. 0 85. 4 実施例 7-20 0. 01 64. 7 表 C— 2
化合物 投与量 （mg/k g) 徐脈抑制率 （％) 製造 ί 34 1. 0 92. 0 製造伊 (J 35 1. 0 94. 6 製造 ί列 38 1. 0 82. 9 製造例 46 1. 0 94. 4 製造伊!！ 47 1. 0 89. 9 製造伊 j 49 1. 0 96. 8 製造 ί 50 1. 0 86. 8 製造例 72 0. 3 72. 5 製造例 73 0. 01 52. 2 製造例 95 1. 0 96. 0 製造例 1◦ 2 3. 0 6 1. 5 製造例 103 3. 0 57. 6 製造例 104 10. 0 46. 1
(5) ラットの拘束ストレス下における排便亢進の測定：
6週令の SD系雄性ラントを各群 6〜 8匹に分け、 これを実験前日より 5連ケージにて 個別飼育し、 環境に馴化させた。 餌および飲料水は実験当日の朝まで自由摂取させた。 実 験当日、 被験化合物を経口にて、 また、 陽性対照薬溶液 （化合物を 1 N—塩酸に溶解した 後、 適量の生理食塩液にて希釈したもの） を腹腔内にそれぞれ投与し、 その 5分後に、 軽 いエーテル麻酔下にて、 前肢を含む上半身をガムテープで固定化することにより拘束スト レスを負荷させた。 拘束ス トレス負荷は 1時間行い、 その間に排泄された糞の数を測定し た。
下記表 Dに、 ス トレス^ 更に対する本願発明の化合物の作用の各群における平均値を、 種々の 5— HT1A作動薬及び 5— H T 3拮抗薬の組合せによる作用の各群における平均値 と比較して示す。 ここで、 生理食塩液を投与して拘束ス トレスを負荷しない動物群を No r ma 1群、 生理食塩液を投与して拘束ストレスも負荷する動物群を C o n t r o 1群と した。 なお、 ラットの拘东ストレス下における排便亢進の測定において陽性対照薬として 用いた各化合物は、 以下の構造式で示される。
Figure imgf000057_0001
a n d o s p i r o n
Figure imgf000057_0002
o n
表 D ： ス ト レス排便に対する本願発明の化合物の作用
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000058_0001
力べして、 本発明の式 （I) で表されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容され うる塩は、 5— HT1A作動作用を する 5— HT3拮抗剤として、 ヒ ト又はその他の哺乳 動物の治療、処置等のため、経口投与又は非経口投与 （例えば、筋注、静注、腹腔内投与、 直腸投与、 経皮投与など） すること:^できる。 また、 本発明に従う I BSの治療方法にお いて、 ヒト又はその他の哺乳動物の生体内で 5— HT^ A作動作用及び5— HT 3拮抗作用 の両作用を協働させるベく、経口投与又は非経口投与（例えば、筋注、静注、腹腔内投与、 直腸投与、 経皮投与など） にて、 5 — HT1Aに対する作働作用を併有する 5— HT3拮抗 剤を投与するか、 又は 5— ΗΤ1Αί1≡動剤及ぴ 5— HT3拮抗剤を同時に、 順次にもしくは 間隔をおいて投与することができる。
本発明の化合物及ぴ本発明に従う I B Sの治療方法において使用される活性化合物は、 薬剤として用いる場合、 その用途に応じて、 無毒性の添加剤と共に、 固体形態 （例えば、 錠剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 トローチ錠など）、 半 固体形態 （例えば、 坐剤、 軟膏など） 又は液体形態 （例えば、 注射剤、 乳剤、 懸濁液、 口 ーシヨン、 スプレーなど） のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。 しかし て、 上記製剤に使用しうる無毒性の添力 Π物としては、 例えば、 でん粉、 ゼラチン、 プドウ 糖、 乳糖、 果糖、 マルトース、 炭酸マグネシウム、 タノレク、 ステアリン酸マグネシウム、 メチルセル口一ス、 力ルボキシメチルセルロース又はその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレ ングリコール、 p—ヒ ドロキシ安息香酸アルキルエステル、 シロップ、 エタノール、 プロ ピレンダリコール、 ワセリン、 カーボワックス、 グリセリン、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ナ トリウム、 リン酸ナトリウム、 クェン酸等が挙げられる。 該薬剤はまた、 治療学的に有用 な他の薬剤を含有することもできる。
該薬剤中における本発明の化合物又は本発明に従う I B Sの治療方法において使用さ れる活性化合物の含有量は、 その剤形【こ応じて異なるが、 一般に、 固体及び半固体形態の 場合には 0 . 1〜 5 0重量％の濃度で、 そして液体形態の場合には 0 . 0 5〜： I 0重量％ の濃度であることが望ましい。
本発明の化合物又は本発明に従う I B Sの治療方法において使用される活性化合物の 投与量は、 対象とするヒ トをはじめとする温血動物の種類、 投与経路、 症状の軽重、 医師 の診断等により広範に変えることができるが、 一般には、 1日当たり 0 . 0 1〜5 m g / k g、 好適には 0 . 0 2〜2 m g Z k gの範囲内とすることができる。 し力 し、 上記の如 く患者の症状の軽重、 医師の診断等に応じて、 上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よ りも多い量を投与することはもちろん可能である。 上記投与量は 1日 1回又は数回に分け て投与することができる。
実施例
以下、 実施例及び製剤例により本努明をさらに具体的に説明する。
実施例 1 ：前記式 （I ) において、 X 1がァミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アル キルアミノ基又は低級アルキリデンァミノ基を表し、 Yがィォゥ原子を表す場合の化合物 の合成
実施例 1一 1
ステップ 1一 1一 A：無水ピぺラジン 4 . 3 1 gをエチレンダリコール 3 O m 1に溶解し、 2—クロ口キノリン 8 1 8m gを加え、 14 0 °Cで 2時間撹拌した。 冷後、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール = 2 ： 1) で精製し、 2—ビペラジン一 1—ィルキノリン 1. 0 9 g ( 1 00 %) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) 5 ： 7. 8 9 ( d , J = 9. 2H z , 1 H), 7. 7 0 (d, J = 8. 4H z , 1 H), 7. 5 9 (d d , J = 1. 5 H z , 8. 0 H z , 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5 H z , 7. O H z , 8 . 4 H z , 1 H), 7. 2 6〜 7. 2 2 (m, 1 H), 6. 9 7 (d， J = 9. 2 H z , 1 HE), 3. 7 0 ( t , J = 5. O H z , 4 H), 3. 0 1 ( t， J = 5. O H z , 4H)
Ma s s , m./ e : 2 1 3 (M+)， 1 4 5 ( b a s e )
ステップ 1— 1一 B : 上記ステツプ 1 一 1一 Aで製造した 2一ピペラジン一 1ーィルキノ リン 8 5 3mgをアセトン 5m lに溶解し、 ；水酸化ナトリゥム 1 6 Omgを溶解した水溶 液 5m lを加え、 さらに、 1—プロモ一 3—クロ口プロパン 0. 5 m lを滴下し、 室温で ー晚撹拌した。 これに、 ジェチルエーテルを力 Qえ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロロホノレム： メタノール = 5 0 ： 1) で精製し、 2— [4 一 （3—クロ口プロピル） ピぺラジン一 1一ィル] キノリン 1. 1 0 g (9 5%) を得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 9 ( d , J = 9. 2H z , 1 H), 7. 7 0 (d, J = 8. 4H z , 1 H), 7. 5 9 (d d， J = 1. 4 H z , 8. O H z , 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5 H z， 7. 1 H z, 8. 5 H z , 1 H), 7. 2 2 ( d d d , J = 1. 1 H z , 6. 9 H z , 8. O H z , 1 H), 6. 9 8 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 3. 7 5 ( t， J = 5. 1 H z , 4H), 3. 6 1 ( t , J = 6. 5 H z , 2 H) , 2. 6 3〜2. 4 3 (m, 6 H), 2. 04〜 ： L . 9 7 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 2 8 9 (M+) , 1 5 7 ( b a s e)
ステップ 1一 1— C ：ェチル 2—アミノー 4, 5—ジメチルチオフェン一 3—カルボキ シレートより製造したポタシゥム 3 -アミ ノー 5, 6—ジメチルー 4一ォキソ一 3, 4 一ジヒ ドロチェノ [2， 3— d] ピリ ミジン一 2—チォレート 8 Om gと、 上記ステップ 1— 1—Bで製造した 2— [4— (3—クロ 口プロピル） ピぺラジン一 1一^ ル] キノリ ン 1 04 m g及ぴェタノール 5 m 1の混合物を 4. 5時間加熱還流した。 冷後、 クロロホ ルムを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 1 0 0 : 1 ) で精製し、 3—ァミノ一 5, 6—ジメチルー 2— [3— （4一キノリン一 2 —ィルピぺヲジン一 1—ィル） プロピルチオ] - 3 H—チエノ [2， 3 - d] ピリミジン — 4一オン S m g (5 0%) を得た。
JH-NMR (CDC ") δ ： 7. 8 9 (d, J = 8. 7 H z , 1 H), 7. 7 0 (d, J = 8. 4 ¥L z , 1 H), 7. 5 9 (d， J = 8. 1 z , 1 H), 7. 5 4〜7. 5 2 (m, 1 H), 7. 2 3〜7. 2 0 (m, 1 H), 6. 9 9 (d, J = 9. 2 H z， 1 H), 4. 7 7 ( s , 2 H), 3. 7 9 ( t , J = 5. l H z， 4 H), 3. 1 9 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 6 2 ( t , J = 5. 1 H z , 4 H), 2 . 5 6 ( t , J = 7. OH z , 2 H), 2. 4 5 ( s , 3 H), 2. 3 6 ( s , 3 H), 2. 0 0 (q, J = 7. 3 H z , 2 H) I R (KB r- ) v m a x ： 3 3 0 8, 2 9 1 6 , 1 6 6 8 , 1 6 0 4, 1 5 0 6 c m-1 Ma s s , rci/ e : 4 8 0 (M+) , 1 5 7 (b a s e )
実施例 1一 2
実施例 1一 1と同様にして、 3—ァミノ一 5, 6 —ジメチルー 2— [3— （4—ピリジ ンー 2—イノレビペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] 一 3 H—チエノ [2, 3 - d] ピリ ミジン一 4一オンを得た。
融点： 1 8 3. 1〜； I 8 4. 8 °C
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 9 (d d d, J = 0. 6 H z , 1. 9 H z , 4. 9
H z , 1 H), 7. 4 8 (d d d, J = 1. 9 H z， 7. 2 H z , 8. 9 H z , 1 H), 6.
6 5 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 6. 6 2 (d d d , J = 0. 8 H z , 4. 9 H z , 7.
1 H z , 1 i), 4. 7 7 ( s , 2 H), 3. 5 7 ( t , J = 5. O H z , 4 H), 3. 1 8 ( t , ] = 7. 1 H z , 2 H)， 2. 5 9 ( t , J = 5. 1 H z , 4 H), 2. 5 4 ( t , J = 7. OH z , 2 H), 2. 44 ( s， 3 H), 2 · 3 6 ( s , 3 H), 1. 9 8 (q, J
= 7. 2H z , 2 H)
I R (KB ir ) v m a x ： 3 5 0 0, 2 9 2 0, 1 6 6 0, 1 5 9 2, 1 5 04 c m-1 Ma s s , rxi/ e : 4 3 0 (M+) , 1 0 7 (b a s e )
実施^ 1 -_3_ 実施例 1一 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3 — （4一ピリジン一 2—イノレビペラ ジン一 1一ィル） プロピルチオ] —5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 3 H—ベンゾ [4, 5] チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 4—オンを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 19 (d d d， J =0. 8Hz, 2. 1 H z , 4. 9 Hz, 1 H), 7. 49〜 7. 47 (m， 1 H), 6. 65 (d, J = 8. 8Hz, 1H)， 6. 63〜 6. 61 (m, 1 H), 4. 77 ( s , 2 H) , 3. 57 ( t , J = 5. 2Hz, 4H), 3. 17〜 3. 1 5 (m, 2H), 2, 97〜 2. 94 (m, 2H), 2. 77〜 2. 73 (m, 2H), 2. 59 ( t , J = 4. 9 H z , 4 H), 1. 98 (q, J = 7. 2H z, 2H), 1. 89〜； L. 78 (m, 4 H)
I R (KB r ) vma x ： 3104, 2940， 15 94, 1506 cm -1
Ma s s, m/ e : 456 (M+) , 107 (b a s e )
実施例 1一 4
実施例 1—1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3 - (4—キノリン一 2—イノレビペラ ジン一 1—ィル） プロピルチオ] 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 3H—べンゾ [4, 5] チエノ [2， 3-d] ピリミジン一 4一オンを得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 88 (d, J = 8. 7Hz, 1 H), 7. 70 (d, J = 7. 8Hz， 1 H), 7. 59 (d d， J = 1. 3Hz, 8. OH z , 1 H), 7. 5 3 (m， 1H)， 7. 24〜7. 20 (m, 1 H), 6. 99 (d， J = 9. 2Hz, 1H), 4. 77 (s, 2H), 3. 79 ( t , J = 5. 1Ηζ， 4H), 3. 21〜3. 1 7 (m, 2H), 2. 99〜2. 95 (m, 2H)， 2. 75〜2. 71 (m, 2H), 2. 62 ( t , J = 5. 1Hz, 4H), 2. 56 (t， J = 7. 0H z, 2 H) , 1. 99 (q， J = 7. 3 H z , 2H), 1. 91〜： L. 80 (m, 4 H)
Ma s s, m/ e : 506 (M+)， 1 57 (b a s e )
実施例 1一 5
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 5, 6—ジメチル一 2— [3— (4—ピロ口 [1， 2— a] キノキサリン一 4一ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] — 3H— チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 4一オンを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 82〜 7. 8 1 (m, 1 H), 7. 73 (d d, J = 1. 5Hz， 8. 0Hz, 1 H), 7. 67 (d d, J = 1. 5Hz, 8. 0Hz, 1 H), 7. 3 4〜7. 2 5 (m, 2H), 6. 8 0 (d d, J = l . 3 H z , 3. 9 H z , 1 H), 6. 7 7〜6. 7 5 (m， 1 H), 4. 7 8 ( s , 2H)， 3. 8 5 ( t , J = 4. 9 H z , 4H)， 3. 2 0 ( t , J = 7. 2 H z , 2 H), 2. 6 8 ( t , J = 4. 9 H z , 4 H),
2. 6 8 ( t , J = 7. 2H z, 2H), 2. 44 ( s， 3 H), 2. 3 6 ( s , 3 H), 2. 0 4〜： I . 9 6 (m, 2 H)
I R (KB r ) v m a x ： 3 4 6 8, 1 6 6 2, 1 5 1 0 cm—1
Ma s s , m/ e : 5 1 9 (M+) , 1 9 6 (b a s e)
実施例 1— 6
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3— （4一べンゾチアゾーノレ一 2—ィ ノレピぺラジン一 1—ィル） プロピルチオ] — 5， 6—ジメチノレー 3 H一チェノ [ 2, 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。
融点： 2 0 0. 5〜2 0 1. 2°C
:H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 6 1〜7. 5 9 (m, 1 Η)， 7. 5 7~7. 5 5 (m, 1 Η), 7. 2 9 (d d d， J = 1. 4H z , 7. 5 H z , 7 . 9 H z， 1 H), 7. 0 8 (d d d, J = 1. 2H z , 7. 5 H z , 7. 9 H z , 1 H), 4. 7 7 ( s , 2 H), 3. 6 8 ( t， J = 5. 1 H z , 4H), 3. 1 8 ( t， J = 7. 4H z , 2 H), 2. 6 2 ( t , J = 5. 1 H z , 4H), 2. 5 6〜2. 5 4 (m, 2H), 2. 4 4 (d， J = 0. 7 H z， 3H), 2. 3 6 (d, J = 0. 9 H z , 3 H), 2. 0〇〜1. 9 4 (m, 2 H) I R (KB r ) v ma x ： 3 20 0, 2 9 2 0, 1 6 6 6， 1 5 1 2 c m-1
Ma s s , m/ e : 4 8 6 (M+) , 1 2 8 (b a s e)
実施例 1— 7
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3 - (4—キノリン一 2—イノレビペラ ジン一 1 —ィル） プロピルチオ] 一 3 H—チエノ [3, 2— d] ピリミジン一 4—オンを 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 9 0 (d, J = 5. 1 Η ζ， 1 H), 7. 7 0 (d， J = 8. 4H z , 1 H), 7. 6 1〜7. 5 8 (m, 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5 H z， 7. 0H z , 8. 4H z , 1 H), 7. 2 3~7. 2 1 (m, 1 H), 7. 2 0 (d， J = 5； 1 H z , 1 H), 6. 9 8 (d, J = 9. 1 H z, 1 H), 4. 8 3 ( s， 2 H)，
3. 7 9 ( t， J = 4. 9H z , 4H), 3. 2 2 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 6 3 ( t , J =4. 9Hz, 4H), 2. 59 ( t , J = 7. 3Hz, 2H), 2. 03 (q, J = 7. 3Hz, 2H)
M s s, TO./ e : 452 (M+) , 157 (b a s e)
実施例 1― 8
実施例 1一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3— (4—キノリンー 2—ィルピペラ ジン— 1—ィル） プロピルチオ] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
!H- MR (CDC 13) δ ： 8. 22〜 8. 19 (m, 1H), 7. 89 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 73〜7. 69 (m， 1 H), 7. 61〜7- 51 (m, 3 H), 7. 41〜 7. 36 (m, 1 H), 7. 24〜 7. 20 (m, 1H)， 6. 99 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 4. 82 (s, 2H), 3. 79 ( t , J =4. 8 Hz, 4 H), 3. 26 (t， J = 7. 3Hz， 2H), 2. 65〜 2. 58 (m, 6 H) , 2. 05 (q, J = 7. OH z, 2H)
Ma s s, m/ e : 446 (M+) , 157 (b a s e)
実施例 1一 9
実施例 1—1と同様にして、 3—ァミノ一 5, 6—ジメチル一 2— [4 _ (4—キノリ ン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル) ブター 2—ェニルチオ] ― 3 H—チエノ [2, 3— d].ピリミジン一 4一オンを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 88 (d， J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 3Hz， 1 H), 7. 61〜7. 56 (m, 1 H), 7. 55〜7. 50 (m, 1 H), 7. 23〜 7. 20 (m, 1 H), 6. 95 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 5. 92 〜5. 85 (m, 1 H), 5. 83〜5. 76 (m， 1 H), 4. 76 (s, 2H), 3. 7 8 (d, J = 6. 7H z, 2H), 3. 74 ( t, J = 5. 1H z, 4H), 3. 06 (d, J = 6. 4Hz, 2H), 2. 57 (t, J = 5. 1 H z, 4H)， 2. 44 (s， 3 H), 2. 35 (s , 3H)
Ma s s, m/ e : 492 (M+)， 157 (b a s e)
実施例 1一 10
実施例 1—1と同様にして、 3—アミノー 4—ォキソ一2— [3— （4—キノリン一 2 一ィルピペラジン一 1一ィル） プロピルチオ] —3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 7 _力ノレ ボン酸ェチルエステルを得た。 一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 2 5 (d, J = 5. 5 H z , 1 H)， 8. 2 4 (d, J = 0. 7H z , 1 H), 7. 9 9 (d d， J = 1. 5 H z , 8. 4H z , 1 H), 7. 8 8 (d， J = 9. 2H z , 1 H), 7. 7 0 (d, J = 8. 1 H z , 1 H) , 7. 6 1〜 7. 5 8 (m, 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 8H z , 7. OH z, 8. 8 H z , 1 H), 7. 2 2 (d d d, J = 1. 1 H z , 7. 0 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 0 0 (d, J = 4. 2 H z , 1 H), 4. 8 4 ( s， 2 H), 4. 44 (q, J = 7. 3 H z , 2 H), 3. 8 0 ( t , J = 5. 1 H z , 4H), 3. 2 8 ( t , J = 7. O H z , 2 H) , 2. 6 5 ( t , J = 5. 1 H z , 4H)， 2. 6 0 ( t , J = 7. OH z , 2 H), 2. 0 8〜2. 0 1 (m, 2H), 1. 4 3 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H)
Ma s s , m/ e : 5 1 8 (M+) , 1 5 7 (b a s e )
実施例 1一 1 1
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 5, 6—ジメチルー 2— [ 3 - (4一フエナ ントリジン一 6—ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] 一 3 H—チエノ [2 , 3— d] ピリミジン一 4—オンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 5 (d, J = 8. 4H z , 1 H), 8. 4 2 (d d,
J = 1. 1 H z , 8. 1 H z , 1 H), 8. 2 1 (d, J = 7. 3 H z , 1 H), 7. 9 2 (d d, J = 1. 1 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 7 9〜7. 7 5 (rn, 1 H), 7. 6
3〜7. 6 0 (m， 2H), 7. 5 0〜7. 4 6 (m, 1 H), 3. 5 6 (b r s , 4 H),
3. 2 1 ( t , J = 7. O H z , 2H), 2. 7 9 (b r s， 4 H), 2. 6 4 ( t , J = 7. O H z , 2H), 2. 4 4 ( s， 3 H), 2. 3 5 ( s， 3 H)
Ma s s , m/ e : 5 3 0 (M+) , 2 0 7 (b a s e)
実施例 1一 1 2
実施例 1一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3 - (4—キノリンー 2—イノレビペラ ジン一 1—ィル） プロピルチオ] - 3 , 4， 5, 6， 7, 8一へキサヒ ドロ一 4, 7—ジ ォキサ一 9—チア一 1， 3—ジァザ一 9 H—フルオレンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 9 (d， J = 9. 1 H z , 1 H) , 7. 7 0 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 6 9 (d, J = 7. 9H z , 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 3 H z , 6. 9 H z , 8. 2H z , 1 H), 7. 24〜7. 20 (m， 1 H), 4. 7 8 ( s , 4 H), 4. 0 2〜4. 0 0 (m, 2H)， 3. 7 9 ( t， J = 5. O H z , 4 H), 3. 22〜3. 07 (m, 2 H), 2. 62 ( t, J = 5. 0Hz, 4H), 2. 57
( t , J = 6. 8 H z , 2H), 2 - 04〜； L. 96 (m， 2 H)
Ma s s, / e : 508 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 1— 13
実施例 1一 1と同様にして、 3—アミノー 7— t e 1- t—ブトキシカルボ二ルー 2—
[3 - (4—キノリンー 2—ィノレピぺラジン一 1一ィル) プロピルチオ] 一 3, 4, 5, 6, 7, 8—へキサヒ ドロ— 4一ォキサ一 9一チア一 1 , 3, 7—トリァザー 9H—フル オレンを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： Τ. 89 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 70 (d， J = 8. 4H z, 1 H), 7. 61〜 7. 58 (m, 1 H), 7. 53 (d d d， J = 1. 5H z, 7. 0Hz, 8. 4Hz, 1H), 7. 24〜7. 20 (m, 1 H), 6. 99 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 4. 78 (s, 2H), 4. 60 (b r s， 2H), 3. 79 ( t , J = 5. 1Hz, 4H), 3. 73〜3. 70 (m, 2H), 3. 22〜3. 18 (m, 2 H), 3. 06 (b r s , 2H), 2. 62 ( t , J = 5. 1 H z , 4H), 2. 58〜2. 54 (m, 2 H)， 2. 00 (q, J = 7. 3 H z , 2 H)
Ma s s, m/ e : 607 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 1一 14
実施例 1一 1と同様にして、 3—ァミノ一 5—メチルー 4一ォキソ一2— [ 3 - (4 - キノリン一 2—イノレビペラジン一 1—ィル）プロピルチオ]一 3, 4ージヒドロ 一エノ [2, 3 -d] ピリミジン一 6—力ル ン酸ェチルエステルを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ 7. 89 (d， J = 8. 8Hz, 1H), 7. 70 (d, J = 8. 4Hz, 1 H), 7. 6 ：！ 〜 7. 55 (m, 1 H), 7. 53 (d d d, J = 1. 5Hz， 7. OH z, 8. 4H z , 1 H), 7. 22 (d d d, 】 = 1. 1Hz, 7. OH z, 8. 1Hz, 1 H), 6. 99 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 4. 78 ( s , 2H), 4. 36 (q, J = 7. 3H z , 2H), 3. 79 ( t , J = 5. 1 H z, 4H), 3. 2 3〜3. 19 (m, 2H), 2. 9 1 (s, 3 H), 2. 66〜2. 63 (m, Λ H), 2. 6 1 ~2. 57 (m, 2H), 2. 05~1. 98 (m， 2H), 1. 40 ( t， J = 7. 3 H z, 3H)
Ma s s, m/ e : 538 (M+) , 1 57 (b a s e) 実施例 1一 1 5
実施例 1一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3— （4一べンゾチアゾールー 2—ィ ルビペラジン一 1一ィル） プロピルチオ] — 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 3H—べン ゾ [4， 5] チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 4—オンを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 59 (d d， J = 1. 2Hz, 7. 7Hz, 1 H), 7. 54 (d d, J = 1. 2Hz, 8. 1 H z , 1H), 7. 29〜7, 27 (m, 1 H), 7. 07〜7. 05 (m, 1 H), 4. 76 ( s , 2H), 3. 68〜3. 66 (m, 4H), 3. 19〜3. 15 (m, 2H)， 2. 97〜2. 94 (m, 2 H) , 2. 73 (t, J = 5. 8Hz, 2H), 2. 60 ( t , J = 5. 1 H z, 4H), 2. 55 ( t , J = 6. 9 Hz, 2 H), 1. 96 (q, J = 7. OH z , 2 H), 1. 90〜： 1. 83 (m, 4 ti) Ma s s, m/ e : 51 2 (M+) , 163 (b a s e)
実施例 1一 16
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 7—ニトロ一 2— [3— （4—キノリン一 2 —ィルビペラジン一 1—ィル) プロピルチオ] — 3H—キナゾリン一 4一オンを得た。 XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 8. 29 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 8. 23 ( d,
J = 2. 2Hz, 1 H), 8. 12 (d d, J = 2. 2H z , 8. 9Hz, 1 H), 8 - 0 2 (d. J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 67 (d, J = 7. 2Hz, 1 H), 7. 56 ~ 7. 40 (m， 2H), 7. 23〜7. 18 (m, 2H), 5. 84 (s， 2H), 3. 72 ( t , J = 4, 8Hz, 4H), 3. 1 7 (t， J = 7. 3Hz, 2H), 2. 55 '2. 48 (rn, 6H), 1. 93 (t， J = 7. 3Hz, 2 H)
Ma s s, m/ e : 49 1 (M+)， 157 (b a s e)
実施例 1—1 7
実施例 1—1と同様にして、 3—アミノー 2— [3— （4—ベンゾチアゾ—ルー 2—ィ ルビペラジン一 1一ィル） プロピルチオ] 一 7—二トロー 3H—キナゾリン一 4一オンを 得た。
H— NMR (DMSO- d6) δ ： 8. 30 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 8. 23 ( d， J = 2. 2Hz, 1H), 8. 14 (d d, J = 2. 2Hz, 8. 8Hz, 1 H), 7 - 7 5 (d, J = 6. 9 H z , 1 H), 7. 45 (d， 1 = 7. 5Hz, 1 H), 7. 29〜 7. 25 (m, 1 H), 7. 08〜7. 04 (m, 1 H), 5. 85 (s， 2 H), 3. 62〜 3. 59 (m, 4H), 3. 1 9〜3. 15 (m, 2 H), 2. 51〜 2. 49 (m， 6 H), 1.
93 ( t , J = 7. 3Hz， 2H)
Ma s s, m/ e : 497 (M+) , 163 (b a s e)
実施例 1一 18
実施例 1一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3— （4一^ ンゾチアゾ一ルー 2—ィ ルビペラジン一 1一ィル） プロピルチオ] — 3, 4, 5, 6, 7 , 8—へキサヒドロー 4, 7—ジォキサ一 9一チア一 1， 3—ジァザ一 9 H—フルオレンを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 65〜 7. 51 (m, 2H), 7. 38〜 7. 1 3 (m, 2H), 4. 78 (s, 2H), 4. 00 ( t, J = 5. 5Hz, 2H), 3. 74— 3. 5 4 (m, 4 H), 3. 27〜3. 02 (m, 4 H), 2. 67〜 2. 49 (m, 6 H), 2. 13〜1. 88 (m, 2 H), 1. 62 (m, 2H)，
Ma s s, m/ e : 514 (M+) , 163 (b a s e)
実施例 1一 1 9
実施例 1一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3— (4— キノリンー 2 _ィルピペラ ジン一 1一ィル） プロピルチオ] — 3H—ピリ ド [2, 3— >1 コ ピリミジン一 4一オンを 得た。
!H- MR (CDC 13) δ ： 8. 77 (d d， J = 1. 5Hz, 4. 4Hz， 1 H), 7. 92 (d d, J = 1. 5Hz, 8. 4Hz, 1 H), 7. 89 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 4Hz, 1 H), 7. 64〜 59 (m, 2H), 7. 5 4 (d d d, J = 1. 5Hz, 7. 0Hz, 8. 4Hz, 1 H), 7. 25〜7. 21 (m， 1 H), 6. 99 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 4. 94 (s， 2H), 3. 79 ( t , J =5. 1 H z , 4H), 3. 27 ( t, J = 7. 3Hz, 2 H) , 2. 64 ( t, J = 5. 1Hz, 4H), 2. 60 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 2. O 5 (q, J = 7. 3Hz, 2H)
Ma s s, m/ e : 447 (M+) , 157 (b a s e)
実施例 1一 20
実施例 1一 1と同様にして、 3—アミノー 7— t e r t—ブトキシカルボニル一 2— [3 - (4一べンゾチアゾールー 2—ィルピペラジン— 1—ィ ル） プロピルチオ] —3, 4, 5， 6， 7, 8—へキサヒドロー 4一ォキサ一9一チア一 1, 3, 7—トリァザー 9 H—フルオレンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 60 ( d d , J = 0. 7H z , 7. 7H z, 1 H),
7. 56 (d， J = 8. l H z， 1 H), 7. 3 1〜 7. 2 9 (m, 1 H), 7. 1 0〜 7. 06 (m, 1 H), 4. 78〜4. 76 (m, 2H), 4. 6 1〜4. 59 (m， 2H), 3. 73〜 3. 68 (m, 6H), 3. 2 1〜 3. 1 8 (m, 2 H), 3. 06 (b r s , 2 H), 2. 6 3〜2. 6 1 (m, 4H), 2. 57 ( t , J - 7. 0H z, 2H), 2. 0 5 〜 1. 9 6 (m, 2 H), 1. 50 ( s , 9 H)
Ma s s , m/ e : 6 1 3 (M+) , 56 (b a s e )
実施例 1— 21
実施例 1— 1と同様にして、 3—アミノー 2— 匚 3— （4—キノリン一 2—イノレビペラ ジン一 1 _ィル） プロピルチオ] — 3H—ピリ ド [ 3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—オンを 得た。
ー NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 92 ( d d , J = 1. 8H z， 4. 4H z, 1 H),
8. 5 5 (d d, J = 1. 8 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 88 (d， J = 8. 8 H z , 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 4Hz, 1 H), 7 . 5 9 (d d， J = 1. 1H z, 8.
1 H z , 1 H), 7. 53 (d d d, J = 1. 5Hz , 7. OH z , 8. 4H z, 1 H), 7. 3 7〜7. 34 (m, 1 H), 7. 24〜7. 20 (m, 1 H), 6. 98 (d, J = 9. 1 H z, 1 H), 4. 84 (s , 2H), 3. 7 8 ( t , J = 5. 1 H z, 4H), 3. 38 ( t, J = 7. 3H z, 2H), 2. 64〜2. 5 9 (m, 6H), 2. 07 (q, J = 7. 3H z, 2I-I)
Ma s s , m/ e : 447 (M+)， 1 57 (b a s e )
実施例 1一 22
宾施例 1一 1と同様にして、 3—アミノー 2— 匚 3— (4一べンゾチアゾール一 2—ィ ルビペラジン一 1一ィル） プロピルチオ] — 3H— ピリ ド [2, 3 - d] ピリ ミジン一 4 一オンを得た。
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 8. 6 9 (d d, J = 1. 5H z, 4. 4H z, 1 H), 7. 95〜7. 9 2 (m, 1 H), 7. 7 6〜7. 7 1 (m, 2H), 7. 44〜7. 42 (m, 2H), 7. 28〜7. 24 (m, 2H), 7- 0 7〜7. 03 (m， 2H), 5. 8 1 (s， 2 H), 3. 57 ( t, J = 5. 1 Hz, 4E-i), 3. 1 5〜3. 1 1 (m, 2 H), 2. 55~2. 52 (m, 4H), 2. 50~2. 44 (m, 2H), 1. 92〜： 1. 89 (m, 2H)
Ma s s, mZ e : 453 (M+) , 1 63 (b a s e)
実施例 1一 23
実施例 1 _ 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3— （4一ベン "チアゾール一2—ィ ルビペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] — 3H—ピリ ド [3, 2— d] ピリミジン一 4 一オンを得た。 ·
XH-NMR (DMSO- d6) δ ： 8. 87 (d d, J = 1. 8Hz, 5. 3Hz， 1 H), 8. 45 (d d, J = 1. 8Hz, 8. 1Hz, 1H), 7. 73 ( «d , J =8. 1Hz, 1 H), 7. 45〜7. 42 (m， 2H), 7. 28〜7. 24 (m， 1 ), 7. 07〜7. 03 (m, 1 H), 5. 76 (s， 2H), 3. 59〜3. 57 (m, 4 Ή), 3. 1 7~3. 14 (m, 2H), 2. 56 (b r s， 4H), 2. 53〜2. 48 (m, 2H), 1. 9 4〜'l. 90 (m, 2H)
Ma s s, m/ e : 453 (M+) , 1 63 (b a s e)
実施例 1— 24
実施例 1ー 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3— (4—キノリ ン一 2—イノレビペラ ジン一 1—ィル） プロピルチオ] —3, 4, 5, 6, 7, 8， 9, 1 0—ォクタヒ ドロー 4—ォキサ一 1 1一チア一 1, 3—ジァザ一 1 1 H—シクロォクタ [a]ィンデンを得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 99 (d， J = 9. OH z , 7. 70 (d, J = 9. 0Hz, 1 H), 7. 59 (d, J = 8. OH z , 1 H), 7. 54〜7. 53 (m， 1 H), 7. 24〜7. 22 (m, 1 H), 6. 99 (d, J = 9. 2K z , 1 H), 4. 7 8 (s, 2H), 3. 79 (t, J = 5. 1 H z, 4H)， 3. 21〜 3 · 1 8 (m, 2H),
3. 09 ( t , J = 6. 4Hz, 2 H), 2. 64〜2. 62 (m, 2 Ή), 2. 63 ( t , J = 5. 1 H z , 4 H), 2. 59〜2. 55 (m, 2 H), 2. 04： 〜 1. 99 (m, 2 H), 1. 72〜： L. 69 (m, 4H)， 1. 57〜： 1. 47 (m， 2 H), 1. 34〜： L. 26 (m, 2H)
Ma s s, m/ e : 534 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 1—25
実施例 1ー 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3- (4—ベン チアゾ一ルー 2—ィ ルビペラジン一 1一ィル） プロピルチオ] 一 3,· 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 1 0—ォクタ ヒドロー 4一ォキサ一 1 1一チア一 1 , 3—ジァザ一 1 1 H—シクロォクタ [a] インデ ンを得た。
XH-NMR (CDC 1 3) 5 ： 7. 5 8 (d, J = 0. 7 H z , 1 H), 7. 5 6 (d, J = 2. 1 H z , 1 H), 7. 3 2〜7. 2 8 (m, 1 H), 7. 1 0〜？ 7. 0 8 (m, 1 H), 4. 7 9 ( s , 2H)， 3. 7 3 (b r s , 4 H), 3. 2 0~3. 1 7 (m, 2 H), 3. 0 8〜3. 04 (m, 2H), 2. 8 5〜2. 8 2 (m， 2H), 2. 6 8 (b r s , 4H), 2. 6 2 (b r s， 2 H), 2. 04〜2. 0 2 (m, 2 H), 1. 7 2〜1. 6 9 (m, 4H), 1. 4 7〜： 1. 4 3 (m, 2H), 1. 3 6〜： L . 3 7 (m， 2 H) Ma s s , m/ e : 5 4 0 (M+) , 1 6 3 (b a s e)
実施例 1一 2 6
実施例 1一 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3— (4—キノリン一 2—ィルピペラ ジン一 1—ィル） プロピルチオ] — 3, 4, 5, 6, 7—ペンタヒドロー 4一ォキサ一 8 一チア一 1 , 3—ジァザ一 8 H—シク口ペンタ [a] インデンを得た。
:H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 9 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 7. 7 0 (d， J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 9 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5 H z , 7. OH z , 8. 4H z , 1 H), 7. 2 4〜7· 20 ( m, 1 H), 6. 9 9 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 8 0 ( s , 2 H), 3. 7 8 ( t , J = 5. 1 H z , 4 H)， 3.— 2 2〜3. 1 8 (m, 2H), 3. 04 ( t ' J = 7. 3 HC z , 2 H), 2. 9 4 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. 6 2 ( t , J = 5. 1 H z , 4 H), 2. 5 9〜 2. 5 5 (m, 2H), 2. 4 6 (q, J = 7. O H z， 2 H), 2. 0 O (q, J = 7. 3 H z, 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 9 2 (M+) , 1 5 7 (b a s e )
実施例 1— 2 7
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3 - [4一 （4ーメチルキノリン一 2 一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プロピルチオ] — 3, 4， 5， 6, 7—ペンタヒ ドロー 4一ォキサ一 8—チア一 1， 3—ジァザ一 8H—シクロペンタ [a] インデンを得た。 !H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 7 7 ( d d , J = 1. 3 H z , 8. 2 H z， 1 H), 7. 7 2〜7. 7 0 (m, 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 3 H z , 3. 0 H z , 8. 2H z, 1 H), 7. 25〜7. 22 (m, 1 H), 6. 8 5 (s , 1 H〕， 4. 80 ( s， 2H), 3. 78 ( t , = 5. 1 H z, 4H), 3. 22~3. 1 8 (m, 2H), 3. 04 (t, J = 7. 3H z, 2H)， 2. 94 ( t, J = 7. 3 H z , 2H)， 2. 6 1 ( t , J = 5. 1H z, 4H), 2. 60 (s , 3H), 2. 5 6 (t, J = 7 . 3 H z , 2H), 2. 50~2. 42 (m, 2H), 2. 00 (q, J = 7. 3 H z, 2 H)
Ma s s , m/ e : 506 (M+) , 1 7 1 (b a s e)
実施例 1一 28
実施例 1一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3— (4—べンゾチアゾールー 2—ィ ルビペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] — 3, 4, 5, 6, 7—ペンタヒ ドロー 4ーォ キサ一 8—チア一 1 , 3—ジァザ— 8 H—シクロペンタ [a] インデンを得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 6 0 (d d， J = 0. 7H z, 7. 7 H z , 1 H), 7. 56 (d, J = 1. 3H z, 1 H), 7. 32〜 7. 28 (m, 1 H) , 7. 1 0— 7. 06 (m， 1 H), 4. 80 ( s , 2H), 3. 6 9 ( t, J = 5. 1H z, 4H), 3. 2 1〜3. 1 7 (m, 2H), 3. 06〜3. 02 (m, 2H), 2. 94 ( t , J = 7. 3 Hz, 2H), 2. 62 ( t , J = 5. 1 H z, 4H), 2. 56 ( t , J = 6. 1 H z , 4H), 2. 46 (q, J = 7. 3Hz, 2H), 1. 98 (q, J = 7 . 0H z , 2 H) Ma s s , mZ e : 498 (M+)， 1 28 (b a s e)
実施例 1—29
実施例 1— 1と同様にして、 3—アミノー 5—メチノレ一 2— [3— ( 4一キノリン一 2 一ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] 一 5, 6 , 7, 8—テト ラヒ ドロー 3H— ベンゾ [4, 5] チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 9 (d, J = 9. 2H z, 1H) , 7. 70 (d， J = 8. 4H z, 1 H), 7. 59 (d, J = 8. 1 Hz, 1 H), 7. 5 5〜7. 5 1 (m, 1 H), 7. 24~7. 22 (m, 1 H), 6. 9 9 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 4. 7 9 ( s ' 2H), 3. 79 ( t, J = 5. l H z， 4H)， 3. 22〜3. 1 7 (m, 2 H), 2. 80〜 2. 6 9 (m, 1 H), 2. 62 ( t , J - 5. 1 Hz, 4H), 2. 5 6 ( t, J = 7. OH z , 2 H), 2, 0 1〜1. 5 7 (m, 6 H), 1. 30 C d, J = 6. OH z， 3 H)
Ma s s , m/ e : 520 (M+) , 1 5 7 (b a s e) 実施例 1一 30
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 6—メチルー 2— [3— (4—キノリン一 2 —ィルビペラジン一 1一ィル） プロピルチオ] — 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 3H— ベンゾ [4， 5] チエノ [2， 3- d] ピリミジン一 4—オンを得た。
H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 9 (d, J = 9. 2 Hz, 1 H), 7. 70 (d， J = 8. 4H z, 1H), 7. 60〜 7. 58 (m, 1 H), 7. 53 ( d d d , J = 1. 5H z, 7. OH z, 8. 4H z, 1 H), 7. 22 ( d d d , J = 1. 1 H z, 7. OH z , 8. 1 H z, 1 H), 6. 99 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 4. 7 7 (s， 2H), 3. 79 (t, J = 5. 1 H z , 4H), 3. 1 9 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. 6 3〜2. 62 (m, 1 H), 2. 6 2〜2. 60 (m, 4H), 2. 56 ( t， = 7. OH z , 2H), 2. 04~ 1. 9 2 (m， 6 H), 1. 00 (d, J = 6. 6 H z , 3 H) Ma s s , m/ e : 520 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 1一 3 1
実施例 1— 1と同様にして、 3—アミノー 7—メチル一 2— [3— （4—キノリン一 2 —ィルビペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] — 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 3H— ベンゾ [4， 5] チエノ [2， 3 - d] ピリミジン一 4一オンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 9 ( d , J = 9. 2Hz， 1 H), 7. 6 9 (m, 1 H), 7. 59 (d, J = 7. 9Hz, 1 H), 7. 53 (d, J = 7. 9H z , 1 H), 7. 5 3 (m， 1 H), 7. 22 (m， 1 H), 6. 9 9 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 4. 77 (s , 2H), 3. 78 ( t， J = 5. l H z， 4H)， 3. 2 1〜3. 1 8 (m, 3 H), 2. 90〜2. 80 (m， 2H), 2. 6 2 ( t， J = 5. 1 H z , 4 H), 2. 5 6
( t， J = 7. OHz, 2H), 2. 41〜2. 3 5 (m, 2H), 2. 04〜： L . 9 8 (m, 4H), 1. 1.0 (d, J = 6. 6 H z , 3 H)
Ma s s , m/ e : 520 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 1一 32
実施例 1一 1と同様にして、 3^ァミノ一 5, 6—ジメチル一 2— [3— [4— (4— メチルキノリン一2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル]プロピルチオ]一 3H—チエノ [2, 3- d] ピリミジン一 4一オンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) 5 ： 7. 77 (d d, J = 1. 1 Hz, 8. 1 H z, 1 H), 7. 71 (d, J = 7. 7Hz， 1 H), 7. 53 (d d d， J = 1. 5H z, 7. 0H z ,
8. 4H z, 1 H), 7. 25〜 7. 22 (m, 1 H), 6. 84 (d， J = 3. 7H z, 1 H), 4. 78 (s, 2H), 3. 78 ( t, J = 5. 1 H z, 4H), 3. 20~3. 1 7 (m, 2H), 2. 6 2〜2. 60 (m, 4 H) , 2. 60 ( s , 3 H), 2. 58〜2. 54 (m, 2H), 2. 44 (d, J = 0. 7H z, 3H), 2. 36 (d, J = 0. 7H z, 3H), 1. 99 (q, 1 = 7. 3H z, 2 H)
Ma s s , m/ e : 494 (M+) , 1 71 (b a s e)
実施例 1— 3 3
実施例 1ー 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3— [4— (4—メチルキノリン一 2 —ィル) ピぺラジン一 1—ィル] プロピルチオ] 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 3H —ベンゾ [4, 5] チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 7 7 (d d, J = 1. 1 H z , 8. 4Hz, 1 H),
7. 71 (d， J = 8. 4H z, 1 H), 7. 52 (d d d, J = 1. 5H z , 7. OH z,
8. 4H z, 1 H), 7. 25〜7. 2 2 (m, 1 H), 6. 85 ( s , 1 H), 4. 77 ( s , 2H), 3. 78 (t, J = 5. 1 Η ζ， 4H), 3. 1 9 ( t , J = 7. 3Hz, 2H),
2. 98— 2. 95 (m, 2 H), 2. 7 5 ( t , J = 5. 9, 2 H), 2. 62〜 2. 6 0 (m, 4H), 2. 60 (s , 3H), 2. 56 ( t, J = 7. 3H z, 2H), 2. 44
(d， J = 0. 7H z, 3H), 2. 36 (d, J = 0. 7H z, 3H), 1. 9 9 (q, J = 7. 3 H z , 2 H), 1. 8 9〜： 1. 83 (m， 4 H)
Ma s s , m/ e : 520 (M+) , 1 7 1 (b a s e)
実施例 1一 34
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ— 2— [3— [4— (4—メチルキノリン— 2 —ィル) ピぺラジン一 1一ィル] プロピルチオ] - 3, 4, 5, 6, 7， 8—へキサヒ ド 口一 4， 7—ジォキサー 9—チア一 1 , 3—ジァザ一 9 H—フルオレンを得た。
!H- MR (CDC 1 3) δ ： 7. 7 7 (d d, J = 1. 1 H z , 8. 0 H z , 1 H),
7. 70 (d, J = 8. 4H z, 1 H), 7. 53 (d d d， J = l . 5H z, 7. OH z,
8. 4H z, 1 H), 7. 25〜7. 23 (m, 1 H), 6. 84 (s , 1 H), 4. 78 (b r s， 4H), 4. 1 3〜3. 9 9 (m, 2H), 3. 78 ( t , J = 5. 1 H z, 4H),
3. 22〜 3. 18 (m, 2H), 3. 1 0〜 3. 07 (m, 2 H), 2. 6 3〜 2. 55 (m， 6 H), 2. 60 (s, 3H), 2. 04〜： 1. 97 (m, 2 H)
Ma s s, m/ e : 522 (M+) , 171 (b a s e)
実施例 1一 35
実施例 1— 1と同様にして、 3—アミノー 5, 6—ジメチルー 2— [3— [4— (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノリン一 2—ィル) ピぺラジン一 1一ィル] プロピルチオ] — 3H—チエノ [2， 3-d] ピリミジン一 4—オンを得た。
JH— NMR (CDC 13) δ ： 7. 1 7 (d, J = 8. 4Hz, 1 H), 6. 43 (d, J = 8. 4Hz， 1 H), 4. 77 (s, 2H)， 3. 50 (t， J = 5. lHz， 4H), 3. 17 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. 75 ( t , J = 5. 6Hz, 2H), 2. 6 3〜2. 52 (m, 8H), 2. 44 (s, 3H), 2. 35 (d, J = 7. 0Hz, 3H), 1. 97 Cq, J = 7. 3Hz, 1H), 1. 86〜： 1. 80 (m, 2H), 1. 78〜1. 75 (m， 2H)
Ma s s, m/ e : 484 (M+) , 161 (b a s e)
実施例 1一 36
実施例 1— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3— [4— (5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] プロピルチオ] —5, 6， 7, 8— テトラヒ ドロー 3H—べンゾ [4, 5] チエノ [2, 3-d] ピリ ミジン一 4—オンを得 た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 17 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 44 ( d , J = 8. 4H z, 1 H), 4. 77 (s , 2H), 3. 51 (t, J = 5. 1 H z , 4H),
3. 1 7 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. 98〜2. 95 (m, 2 H), 2. 75〜2.
73 (m, 2H), 2. 62〜2. 52 (m, 8H), 1. 98 (q, J = 7. 3Hz, 1
H), 1. 89〜： L. 72 (m, 8 H)
Ma s s, m/ e : 510 (M+) , 161 (b a s e)
実施例 1一 37
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3— [4一 （5, 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] プロピルチオ] 一 3, 4, 5, 6, 7—ペンタヒ ドロ一 4—ォキサ一8—チア一 1， 3—ジァザ一 8 H—シク口ペンタ [a] インデンを得た。 JH-NMR (CDC 1 3) δ : 7. 1 8 (d, J = 8. 4H z, 1 H), 6. 44 (d, J = 8. 4H z , 1 H), 4. 8 1 (s , 2H)， 3. 52 ( t , J = 5. 1 H z , 4H), 3. 1 8 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 2. 9 5〜2. 9 1 (m, 2H), 2. 76〜2. 57 (m, 6 H), 2. 46 (q, J = 7. 3H z, 2H), 2. 0 1 (q, J = 7. 3H z， 2H), 1. 86〜： L . 68 (m， 8 H)
Ma s s , m/ e : 496 (M+) , 1 6 1 (b a s e)
実施例 1一 3 8
実施例 1— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3- [4一 (7—メ トキシイソキノリ ン一 1—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プロピルチオ] — 5, 6—ジメチルー 3 H—チェ ノ [2， 3- d] ピリミジン一 4一オンを得た。
— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 7 (d， J = 5. 8H z, 1 H)， 7. 6 8 (d, J = 8. 0H z, 1 H), 7. 40 (d, J = 2. 3 H z , 1 H), 7. 30〜7. 2 7 (m, 1 H), 7. 2 1 (d, J = 5. 8 H z , 1 H)， 4. 78 (s， 2H), 3. 94 ( s , 3 H), 3. 44 (b r s , 4H), 3. 20 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 2. 78 (b r s , 4 H), 2. 64 (t, J = 7. 3H z, 2H), 2. 44 ( s , 3 H), 2. 3 5 (s , 3 H), 2. 02 (q, J = 7. 3H z, 2 H)
Ma s s , m/ e : 5 1 0 (M+) , 1 8 7 (b a s e)
実施例 1一 3 9
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3— [4— (7—メ トキシイソキノリ ンー 1—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] プロピルチオ] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ 一 3 H—べンゾ [4， 5] チエノ [2， 3- d] ピリミジン一 4一オンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 7 (d， J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 6 8 (d， J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 40 (d, J = 2. 3Hz, 1 H), 7. 30〜7. 2 7 (m, 1 H), 7. 2 1 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 4. 78 (s， 2H), 3. 94 ( s , 3 H), 3. 45 (b r s , 4H), 3. 20 (t, J = 7. OH z, 2H), 2. 98〜2. 96 (m, 2 H), 2. 79 (b r s , 4H), 2. 7 3〜2. 7 1 (m, 2H), 2. 6 5 ( t, J = 7. 0Hz, 2H), 2. 03 (q, J = 7. 3H z, 2H), 1. 86〜； L . 82 (m, 4H)
Ma s s , m/ e : 53 6 (M+) , 1 8 7 (b a s e) 実施例 1—40
実施例 1一 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3- [4一 （7—メ トキシィソキノリ ン一 1—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] プロピルチオ] 一 3H—ピリ ド [2, 3-d] ピ リミジン一 4—オンを得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 70 (d d, J =1. 5Hz, 4. 6Hz, 1 H), 7. 92〜7. 91 (m, 1H)， 7. 69〜7. 66 (m, 1 H), 7. 63〜7. 57 (m, 1 H), 7. 40〜7. 34 (m, 1 H), 7. 30〜7. 20 (m, 2H), 4. 9 3 (s, 2H), 3. 91 (s, 3 H), 3. 48〜3. 44 (m, 4H), 3. 30〜3. 26 (m, 2H)
Ma s s, m/ e : 477 (M+) , 187 (b a s e)
実施例 1—41
実施例 1—1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3- [4— (7—メ トキシイソキノリ ンー 1一ィル） ピぺラジン一 1—ィル] プロピルチオ] 一 3 H—ピリ ド [3， 2— d] ピ リミジン一 4一オンを得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 99〜8. 90 (m, 1 H), 8. 56〜8. 54 (m,
1H), 8. 06 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 69〜7. 67 (m, 2H), 7. 4
0〜7. 21 (m, 3H), 4. 84 (s， 2H), 3. 94 (s， 3H), 3. 45〜3.
38 (m, 6 H), 2. 79 (b r s, 4H), 2. 78〜2. 70 (m, 2H), 2. 1
0〜2. 05 (m, 2H)
Ma s s, m/ e : 477 (M+)， 187 (b a s e)
実施例 1—42
実施例 1—1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3— [4一 （7—メ トキシ一 3—メチ ルイソキノリン一 1一ィル) ピぺラジン一 1一ィル] プロピルチオ] —5, 6—ジメチル 一 3 H—チエノ [2， 3-d] ピリミジン一 4—オンを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 58 (d, J =8. 9Hz, 1 H), 7. 34 (b r s， 1 H), 7. 23 (d d, J = 2. 7H z, 8. 9Hz, 1 H), 7. 04 (s, 1H), 4. 77 (s, 2H), 3. 92 (s， 3H), 3. 46 (b r s， 4H), 3. 21 ( t , J = 7. 3Hz, 2H), 2. 78 (b r s， 4 H), 2. 65〜2. 63 (m, 2H), 2. 53 (s， 3 H), 2. 44 (s, 3 H), 2. 35 (s, 3 H), 2. 04 (b r s， 2H)
Ma s s , m/ e : 5 2 4 (M+) , 1 8 8 (b a s e)
実施例 1一 4 3
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3— [4— (7—メ トキシー 3—メチ ルイソキノリン一 1—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プロピルチオ] 一 5, 6， 7， 8— テトラヒ ドロー 3 H—ベンゾ [4， 5] チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4一オンを得 た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 5 7 (d, J = 8. 7 H z , 1 H), 7. 3 4 (d, J = 1. 5H z， 1 H), 7. 2 2 (d d, J = 2. 3 H z , 8. 9 H z , 1 H), 7. 0 4 ( s , 1 H), 4. 7 7 ( s , 2 H), 3. 9 2 ( s , 3 H), 3. 4 6 (b r s , 4 H), 3. 2 0 ( t , J = 7. 3 H z， 2 H), 2. 9 6 (m， 2 H), 2. 7 7 (b r s , 4 H), 2. 7 4〜2. 7 1 (m, 2 H), 2. 6 2〜2. 5 3 (m, 2 H), 2. 5 3 ( s， 3 H), 2. 1 0 (b r s , 2H), 1. 8 6〜； L . 8 5 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 5 5 0 (M+) , 1 8 8 (b a s e)
実施例 1一 44
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3— [4— (5—メ トキシイソキノリ ン一 1一ィル) ピぺラジン一 1—ィル] プロピルチオ] - 5, 6—ジメチルー 3 H—チェ ノ [ 2， 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ : 8. 1 7 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 6 8〜7. 6 3 (m, 2 H), 7. 4 2 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 6. 9 5 (d, J = 7. 7 H z , 1 H), 4. 7 9 ( s， 2 H), 4. 0 0 ( s , 3 H)， 3. 4 7 (b r s， 4H), 3. 2 1 ( t , J = 6. 9 H z , 2H), 2. 7 7 (b r s， 4 H), 2. 6 4 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 4 6 ( s , 3 H), 2. 3 6 ( s , 3 H), 2. 0 3 (q, J = 7. 3 H z , 1 H)
Ma s s , mZ e : 5 1 0 (M+) , 1 8 7 (b s e)
実施例 1一 4 5
実施例 1— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3— [4— (5—メ トキシイソキノリ ン一 1—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プロピルチオ] — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ 一 3 H—ベンゾ [4, 5] チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。 — NMR (CDC 1 3) δ 8. 1 7 (d, J = 5. 8 H z， 1 H), 7. 6 8〜 7. 6 3 (m, 2 H), 7. 44〜7. 4 0 (m, 1 H), 6. 9 5 (d, J = 7. 7 H z , 1 H), 4. 7 8 ( s , 2H), 4. 0 0 ( s , 3 H), 3. 4 7 (b r s， 4H), 3. 2 1 ( t ' J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 9 9〜2. 9 6 (m, 2 H), 2. 7 6~ 2. 7 4 (m, 6 H), 2. 6 4 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 0 6〜2. 0 0 (m, 2 H) Ma s s , mノ e : 5 3 6 (M+)， 1 8 7 (b a s e)
実施例 1 _ 4 6
実施例 1— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3 - (4ーフロ [2, 3— c] ピリジ ンー 7—イノレピペラジン一 1—ィル) プロピルチオ] - 5, 6—ジメチノレー 3 H—チエノ [2 , 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 9 5 (d, J = 5. 4H z , 1 H), 7. 6 0 (d, J = 2. 3 H z , 1 H), 6. 9 6 (d, J = 5. 4 H z , 1 H), 6. 7 2 (d， J = 1. 9 H z , 1 H), 4. 7 7 ( s , 2H), 3. 1 9 ( t , J = 7. 3 H z , 4 H), 2. 6 5 ( t , J = 5. O H z , 4 H), 2. 5 7 ( t , J = 0. 8 H z， 3H), 2. 3 6 (d, J = 0. 8 H z , 3 H), 2. 00 (q, J = 7. 3 H z, 1 H)
Ma s s , m/ e : 4 7 0 (M+) , 1 4 7 (b a s e)
実施例 1— 4 7
実施例 1一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3— （4—フロ [3, 2— c] ピリジ ンー 4—ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] 一 5, 6—ジメチルー 3 H—チエノ [2， 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 4 (d， J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 5 3 (d, J = 2. 3 H z , 1 H), 6. 9 4 (d d, J = 0. 8 H z , 5. 8H z , 1 H), 6. 8 2 (d d, J = 1. 2H z， 2. 3 H z , 1 H), 4. 7 7 ( s , 2H), 3. 7 6 ( t , J = 5. O H z , 4 H)， 3. 1 9 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. 6 5 ( t， J = 5. OH z , 4 H)， 2. 5 7 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. 4 5 ( s , 3 H), 2. 3 6 ( s , 3 H), 2. 0 5〜 1. 9 6 (m, 2 H)
Ma s s , m e : 4 7 0 (M+) , 1 4 7 (b a s e )
実施例 1一 4 8
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3— [4— (6—メ トキシィソキノリ ンー 1一ィル） ピぺラジン一 1一ィル） プロピルチオ] 一 5, 6—ジメチルー 3 H—チェ ノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 9 (d， J = 5. 8 H z , 1 H), 8. 0 0 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 1 6〜7. 1 0 (m, 2 H), 7. 0 2 (d, J = 2. 3 H z , 1 H), 4. 7 8 ( s， 2 H), 3. 9 3 ( s , 3 H), 3. 4 5 (b r s , 4H), 3. 2 0 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. 7 6 (b r s , 4H), 2. 6 3 ( t ; J = 6. 9 H z , 2H)， 2. 44 ( s , 3 H), 2. 3 5 ( s , 3 H), 2. 0 3〜2. 0 0 (m, 1 H)
Ma s s , m/ e : 5 1 0 (M+) , 1 8 7 (b a s e)
実施例 1一 4 9
実施例 1 _ 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3 - [4 - (6—メ トキシィソキノリ ン一 1一ィル） ピぺラジン一 1一ィル) プロピルチオ] 一 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ — 3 H—ベンゾ [4, 5] チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 9 (d, J = 6. 0 H z , 1 H), 7. 9 9 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 1 6 ( d , J = 5. 7 H z , 1 H), 7. 1 2 (d d, J = 2. 7 H z， 9. 3 H z , 1 H), 7. 0 2 (d， J = 2. 3 H z， 1 H), 4. 7 8 ( s， 2H), 3. 9 3 (s , 3 H), 3. 4 5 (b r s， 4 H), 3. 2 2〜3. 1 8 (m, 2 H)， 2. 9 8〜2. 9 6 (m, 2H), 2. 7 7 (b r s , 4H), 2. 7 3 ( t , J = 5. 8 H z , 2 H), 2. 6 6〜2. 6 2 (m, 2H), 2. 0 5〜2. 0 0 (m, 2 I ), 1. 8 8〜1. 7 5 (m, 4H)
Ma s s , m/ e : 5 3 6 (M+) , 1 8 7 (b a s e )
実施例 1一 5 0
実施例 1一 1と同様にして、 3 _アミノー 2— [3 - (4—キノリン一 2—イノレビペラ ジン一 1—ィル） プロピルチオ] — 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
:H-NMR (CDC 1 3) δ 7. 8 9 (d, J = 9. O H z , 1 H)， 7. 7 0 (d, J = 8. 3 H z , 1 H), 7. 5 9 (d, J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 5 3 (d d d, J = 1. 6 H z , 7. 0 H z , 8. 7H z , 1 H), 7. 2 4〜7. 2 0 (m, 1 H), 6. 9 8 (d, J = 8. 3 H z , 1 H), 4. 8 0 ( s， 2 H), 3. 7 7 ( t , J = 4. 8 H z, 4H)， 3. 1 4 ( t , J = 7. 4H z, 4H), 2. 62~2. 60 (m, 4H)， 2. 58〜2. 4 5 (m, 6 H), 1. 9 9〜： L . 9 5 (m, 2H), 1. 80〜： 1. 7 2 (m， 4H)
Ma s s , m/ e : 450 (M+)， 1 5 7 (b a s e)
実施例 1一 5 1
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3- [4一 （4—メチルキノリン一 2 —ィル） ピぺラジン一 1—ィル] プロピルチオ] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H —キナゾリン一 4一オンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 77 (m, 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5H z, 7. 0H z, 8. 4Hz, 1 H)， 7. 2 7
〜7. 23 (m， 1 H), 6. 84 (d， J = 0. 7H z， 1 H), 4. 80 (s , 2H)，
3. 76 ( t , J = 5. l H z， 4H)， 3. 1 6〜 3. 1 2 (m, 2H), 2. 64〜 2.
6 1 (m, 4H), 2. 60〜2. 49 (m, 6H), 1. 97 (q, J = 7. 3 H z , 2
H), 1. 8 1〜： 1. 6 3 (m, 4 H)
Ma s s , m/ e : 464 (M+) , 1 7 1 (b a s e)
実施例 1一 5 2
実施例 1一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3 - [4— (3—クロ口イソキノリン — 1一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プロピルチオ] 一 5, 6—ジメチルー 3 H—チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 1 (d, J = 8. 1 H z, 1H), 7. 6 5 (d， J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 58 (d t , J = 0. 8 H z , 6. 6H z, 1 H), 7. 4 5 (d d d, J = 1. 2H z, 6. 9H z, 8. 1 H z, 1 H), 7. 25〜7. 23 (m, 1 H), 4. 78 ( s， 2H), 3. 5 3 (b r s , 4H)， 3. 1 8 ( t , J = 7. 3 H z, 2H), 2. 7 5 (b r s , 4H), 2. 63 ( t, J = 7. 3H z, 2H)， 2. 4 3 ( s， 3H), 2. 34 (s , 3 H), 2. 00 (q, J = 7. 3H z, 2 H)
Ma s s , m/ e : 5 14 (M+)， 1 28 (b a s e)
実施例 1一 5 3
実施例 1— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3— [4- (3—クロ口イソキノリン — 1—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プロピルチオ] - 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—べンゾ [4, 5] チエノ [2, 3- d] ピリミジン一 4—オンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 99 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 6 5 (d, J = 7. OH z, 1 H), 7. 59 (d t , J = 1. 2H z, 6. 9H z, 1 H), 7. 4 5 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9H z, 8. 5H z, 1H), 7. 24〜7. 22 (m, 1 H)， 4. 78 ( s, 2H), 3. 5 9 (b r s , 4H), 3. 1 9 ( t , J = 7. 3 H z, 2 H), 2. 9 7〜2. 90 (m, 2H), 2. 8 1 (b r s, 4 H), 2. 72〜2. 6 9 (m, 2H), 2. 0 6〜2. 03 (m, 2H), 1. 8 7〜： L . 8 2 (m, 2 H) Ma s s , m/ e : 1 28 (b a s e)
実施例 1—54
実施例 1 _ 1と同様にして、 3—アミノー 5, 6—ジメチルー 2— [3- [4— (3— メチルキノキサリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] プロピルチオ] 一 3 H—チエノ [2， 3 - d] ピリミヂン一4—オンを得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 8 (d d, J = 1. 1H z, 8. 4H z, 2H),
7. 82 (d d, J = 1. 1 H z, 8. 4H z, 2H), 7. 5 7 (d d d, J = 1. 1 H z, 6. 9H z , 8. 4Hz, 1 H), 7. 50 (d d d, J = 1. 1 H z , 6. 9H z,
8. 4H z , 1 H), 4. 78 (s , 2H), 3. 3 9〜3. 48 (m, 4H), 3. 20 ( t , J = 7. 0H z, 2 H)， 2. 7 1 ( s , 3 H), 2. 68〜2. 73 (m, 4H), 2. 5 7〜2. 6 3 (m， 2H), 2. 45 ( s， 3H), 2. 36 (s , 3H), 1. 94〜2. 08 (m, 2H)
Ma s s , m/ e : 49 5 (M+) , 268 (b a s e), 1 28
実施例 1一 5 5
実施例 1— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3— [4— （3—メチルキノキサリン — 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル〕 プロピルチオ] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—べンゾ [4, 5] チエノ [2, 3 - d] ピリミジノン一 4一オンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 88 (d d, J = 1. 1 H z, 8. 1 Hz, 1 H), 7. 8 2 (d d, J = 1. 1 H z, 8. 1 H z, 1 H), 7. 58 (d d d, J = 1. 1 H z, 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 1 (d d d, J = 1. 1 H z , 6. 9H z, 8. 1 H z , 1 H), 4. 77 (s , 2H)， 3. 3 8〜3. 49 (m, 4H), 3. 20 ( t , J = 7. 1 H z, 2 H), 2. 93〜2. 99 (m, 8 H), 2. 00 (q, J = 7. 1 H z, 2 H), 1. 79〜： L. 93 (m、 4H)
M a s s, m/ e : 521 (M+) , 349， 294, 128 (b a s e)
実施例 1一 56
実施例 1一 1と同様にして、 3—アミノー 5, 6—ジメチル一 2— [3- [4— (3— フユ二ルキノキサリンー2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プロピルチオ] 一 3 H—チェ ノ [2， 3-d] ピリミジン一 4一オンを得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 96〜8. 01 (m, 2 H), 7. 84 (d d, J = 1. 5 H z , 8. 4H z , 1H), 7. 60 ( d d d , J = 1. 1 H z , 6. 9Hz, 8. 1 H z , 1 H), 7. 41〜7. 52 (m， 5 H), 4. 75 (s， 2H), 3. 29〜3. 3 7 (m, 4H), 3. 14 (t, J = 7. 0Hz, 2H), 2. 47〜 2. 53 (m, 4 H), 2. 43 (s, 3 H), 2. 35 ( s , 3 H), 1. 91 (q, J = 7. 0Hz, 2H), 1. 24 ( t , J = 7. 0Hz, 2 H)
Ma s s, m/ e : 557 (M+) , 1 28 (b a s e)
実施例 1— 57
実施例 1― 1と同様にして、 3—アミノー 4—ォキソ一 2— [3— （4—キノリン一 2 一ィルピペラジン一 1一ィル) プロピルチオ] -3, 4ージヒ ドロキナゾリン一 7—力ノレ ボン酸を得た。
!H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 8. 05-7. 99 (m, 2H), 7. 72〜7. 6 6 (m, 2 H), 7. 57〜7. 47 (m, 3 H), 7. 24〜7. 18 (m, 2 H), 5. 79 (b r s , 2H), 3. 68 (b r s , 4 H) , 3. 1 7〜 3. 1 3 (m, 2 H) , 2. 8 1〜2. 77 (m, 2H), 2. 54〜2. 52 (m, 4 H), 1. 90〜： L. 83 (m, 2H)
Ma s s, m/ e : 490 (M+) ,. 1 57 (b a s e)
実施例 1一 58
実施例 1—57において合成した 3—アミノー 4—ォキソ一 2— [3— (4—キノリン 一 2—イノレビペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] —3, 4—ジヒドロキナゾリン _ 7— 力/レボン酸 25 Omgを t e r t—プタノール 1 Om 1に溶解し、 トリエチルァミン 52 mgを加え、 さらに DPPA147mgを加えた後、 この混合物を一 B免加熱還流した。 減 圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノ ール =50 ： 1) で精製した。 これを 4規定塩酸ジォキサン溶液 8 m 1に加え、 1時間撹 拌後、 トリェチルァミンを過剰量加え、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =50 ： 1) で精製し、 3, 7—ジアミ ノー 2— [ 3— (4—キノリン一 2—ィルピぺラジン一 1一ィル) プロピルチオ] - 3 H —キナゾリ ン一 4一オン 2 Omg (8%) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 2 ( d , J = 9. 2H z, 1 H), 7. 7 2〜7. 67 (m, 2 H), 7. 5 6〜7. 49 (m, 2 H), 7. 25〜7. 1 9 (m, 2 H), 6.
65~6. 6 2 (m, 1 H), 6. 50 (d， 1 = 2. 2H z, 1 H), 6. 03 (b r s, 2H)， 5. 5 1 (b r s， 2H), 3. 70 (b r s , 2H), 3. 05 ( t , J = 7. OH z, 2 H)， 2. 5 3〜2. 45 (m, 6 H), 1. 98〜： L . 8 7 (m, 2 H) Ma s s , r / e : 46 1 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 1— 5 9
実施例 1— 1 3において合成した 3—アミノー 7— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2- [3— (4—キノリン一 2—ィルビペラジン— 1一ィル) プロピルチオ] — 3， 4， 5, 6, 7 , 8—へキサヒ ドロ一 4一ォキサ一 9一チア一 1 , 3, 7—トリァザー 9H— フルオレン 1 0 Omgを 4規定塩酸ジォキサン溶液 6 m 1に加え、 2. 5時間撹拌した。 溶媒を減 JE下留去し、 3—アミノー 2— [3- (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1 —ィル） プロピルチオ] — 3, 4, 5, 6, 7, 8—へキサヒ ドロ一 4—ォキサ一 9—チ ァー 1, 3 , 7—トリァザ一 9 H—フルオレン 3塩酸塩 1 05mg ( 1 00%) を得た。 JH-NMR (DMSO- d6) 5 ： 9. 8 2 (b r s， 1H), 8. 46 (d, J = 9. 5H z, 1 H), 8. 32 (b r s ' 1 H), 7. 93 (d, J = 7. 7H z, 1 H), 7. 78 (m, 1 H)， 7. 58 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 7. 50 (m, 1 H), 4. 8
7 (d, J = 8. 2 H z , 2H), 4. 3 3 (b r s , 2H), 4. 20〜3. 8 5 (m, 4H)， 3. 70 (d, J = 5. 4H z， 2H), 3. 39 (b r s , 2H)， 3. 26 (b r s， 2 I-I), 3. 1 7— 3. 1 3 (m, 4 H) , 2. 23〜2. 1 6 (m， 2 H) Ma s s , m/ e : 50 7 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 1一 6 0
実施例 1— 5 9と同様にして、実施例 1— 20において合成した 3—ァミノ一 7— t e r t一ブトキシカ ^^ボニ_ /レー 2— [3— (4—ベンゾチアゾール一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プロピルチオ] — 3, 4, 5, 6 , 7, 8—へキサヒ ドロ一 4一ォキサ— 9— チア一 1 , 3 , 7—トリァザ一 9 H—フルオレンより、 3—ァミノ一 2— [3— （4一べ ンゾチアゾーノレ一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] 一 3 , 4, 5, 6, 7, 8—へキサヒ ドロ一 4—ォキサ一 9一チア一 1 , 3, 7—トリァザ一 9 H一フルオレンを 得た。
— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 6 0 ( d d , J = 1. O H z , 7. 9 H z , 1 H), 7. 5 6 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 3 2〜 7. 2 8 (m, 1 H), 7. 1 0〜 7. 0 6 (m, 1 H), 4. 7 9 ( s , 2 H), 4. 0 3〜4. 0 2 (m， 2H), 3. 7 0〜3. 6 7 (m， 4 PI), 3. 2 1〜3. 1 2 (m, 4 H), 3. 0 2〜3. 0 0 (m, 2H), 2. 6 2 ( t , J = 5. 1 H z , 4 H), 2. 5 7 ( t , J = 7. 0 H z , 2 H), 1. 9 8 (q, J = 7. 3 H z , 2H)
Ma s s , mノ e : 5 1 3 (M+)， 1 6 3 (b a s e )
実施例 1一 6 1
まず、実施例 1— 1と同様にして、 3—アミノー 7— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2— [3— [ 4 - (4—メチルキノ リン一 2—ィル) ピぺラジン一 1 —ィル] プロピルチ ォ] 一 3, 4, 5， 6 , 7, 8—へキサヒ ドロ一 4—ォキサ一 9—チア一 1 , 3, 7—ト リアザ一 9 H—フルォレンを得た。 次に、 実施例 1一 5 9と同様にして、 3—アミノー 2 - [3 - [4— (4—メチルキノリン一 2—ィル) ピぺラジン一 1一ィル] プロピルチオ] - 3 , 4, 5 , 6, 7, 8—へキサヒ ドロー 4—ォキサ一 9—チア一 1 , 3, 7—トリア ザ一 9 H—フ レオレン 3塩酸塩を得た。
XH-NMR (DMS O— d 6) δ ： 8. 0 5〜 7. 0 5 (m, 5 H), 4. 3 4 (b r s , 4 H)， 3. 7 1〜3. 1 5 (m, 6 H), 2. 6 9 (m, 4 H), 2. 5 1〜2. 4 6 (m, 7H), 2. 2 0 (m, 2 H)
Ma s s, mZe : 5 2 1 (M+)， 1 7 1 (b a s e)
実施例 1一 6 2
実施例 1一 5 9において合成した 3—アミノー 2— [3 - (4一キノリン一 2—ィルピ ペラジン一 1—ィル) プロピルチオ] — 3, 4, 5, 6, 7, 8一へキサヒ ドロー 4一才 キサー 9一チア一 1 , 3, 7—トリァザー 9 H—フルオレン 3塩酸塩 2 0 3m gをテト ラヒ ドロフラン 1 0m 1へ加え、 トリェチルァミン 1 3 3mgを滴下し、 この混合物に氷 冷下にて、 ァセチルクロリ ドを加えた。 3 0分後撹拌後、 減圧下にて留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィ一 （クロロホルム： メタノール = 2 5 : 1) で精製し、 7—ァセ チルー 3—アミノー 2— [3— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル) プロピ ルチオ] — 3， 4， 5， 6， 7, 8—へキサヒ ドロ一 4—ォキサ一9一チア一 1 , 3, 7 ートリアザ一 9 H—フルオレン 1 5 O mg (8 3 %) を得た。
JH-NMR (C D C 1 3) δ ： 7. 9 9 (d, J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 7 0 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 9 ( d, J = 7. 7 H z , 1 H), 7. 5 5〜 7. 5 1 (m， 1 H), 7. 2 4〜 7. 2 1 (m, 1 H), 6. 9 9 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 7 8 (b r s , 4 H), 3. 7 9 ( t , J = 4. 6 H z , 4H), 3. 7 5 (d, J = 5. 8 H z , 2H), 3. 2 2〜3. 1 9 (m, 2 H), 3. 1 5〜3. 0 7 (m, 2 H), 2. 6 7 ( t , J = 4. 6 H z , 4 H), 2. 5 8〜 2. 5 5 (m, 2 H), 2. 2 1 ( s , 3 H), 2. 04〜 1. 9 6 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 5 4 9 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 1一 6 3
実施例 1一 5 9において合成した 3—アミノー 2— [3— (4—キノリン一 2—イノレビ ペラジン一 1—ィノレ） プロピルチオ] — 3, 4, 5, 6 , 7, 8—へキサヒドロー 4ーォ キサ一 9一チア一 1 , 3， 7—トリアザ一 9 H—フルオレン 3塩酸塩 3 1 0mgをテト ラヒ ドロフラン 1 OmLへ加え、 さらにヨウ化工チル 5 Omgを加え、 この混合物にトリ ェチルァミン 2 O 0 m gを滴下した。 室温で 3日撹拌後、 減圧下にて留去した。 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、 3—ァ ミノー 7—ェチレ一 2— [3— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プロピ ルチオ] — 3, 4 , 5, 6, 7, 8 _へキサヒ ドロー 4—ォキサ一 9—チアー1， 3, 7 ートリアザ— 9 H—フルオレン 1 0 Om g (3 7%) を得た。
JH-NMR (C DC 1 3) δ ： 7. 8 7 (d, J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 9~7. 5 7 (m, 1 H), 7. 5 ：〜 7. 5 0 (m， 1 H), 7. 2 1 ( d d d, J = 1. 2 H z , 7. O H z， 8. 5 H z , 1 H), 6. 9 7 (d， J = 9. 3 H z , 1 H), 4. 8 7 ( s , 2 H), 3. 7 9〜3. 7 6 (m， 4H), 3. 6 5 (b r s， 2 H), 3. 1 8 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 3. 0 8 ( t , J - 5. 8 H z , 2H), 2. 8 1 ( t , J = 5. 8 H z , 2 H), 2. 6 7〜 2. 6 0 (m, 6 H), 2. 55 ( t , J = 7. OHz, 2H), 2. 02〜 ： 1. 95 (m, 2H)， 1. 20 ( t J = 7. 3Hz, 3H)
Ma s s, m/e : 53 5 (M+)， 1 57 (b a s e) 実施例 2 ：前記式 （I ) において、 X1が水素原子を表し、 'Υがィォゥ原子を表す場合の 化合物の合成
実施例 2— 1
ェチル 2—ァミノ一 4, 5—ジメチルチオフェン一 3—カルボキシレートより製造し た、 ポタシゥム 5, 6—ジメチル一 4—ォキソ _3， 4ージヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 2—チォレート 75mgと、 2— [4— （3—クロ口プロピル） ピぺラジン — 1—ィル] ピリジン 8 7mgをエタノール 3m 1中、 5時間加熱還流した。 冷後、 クロ 口ホルムを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1) で精製し、 5, 6—ジメチル一 2— [3— (4—ピリジン一 2—ィルピぺ ラジン— 1—ィル) プロヒ。ルチオ] 一 3 H—チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 4—オン 93 m g (75%) を得た。
融点： 209. 0〜209. 4°C
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 20〜 8. 1 8 (m, 1Η)' 7. 47 (d d d, J =1. 9Hz， 7. 1Hz , 8. 8Hz, 1 H), 6. 65 (d, J = 8. 6Hz, 1 H), 6. 61 (d d, J = 5. OHz, 7. 1 H z , 1 H), 3. 63 ( t , J = 5. 1Hz, 4H), 3. 28 (t, J =6. 9Hz, 2H), 2. 63 (t, J = 5. 1Hz, 4H), 2. 59 (d, J = 6. 7 Hz, 2H), 2. 43 (s, 3 H), 2. 35 ( s , 3H), 2. 0 1 (q, J = 6. 8H z, 2H)
I R (KB r ) vma x ： 3468, 1 650, 1 590 cm-1
Ma s s, m/ e : 4 15 (M+) , 107 (b a s e)
実施例 2— 2
実施例 2— 1と同様にして、 2— [3— （4一ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1ーィ ノレ） プロピルチオ]—5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—べンゾ [4， 5]チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 4一オンを得た。 融点： 1 9 0. 2〜1 9 1 . 6°C
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 9 (d d d, J = 0. 8 H z , 2. 0 H z , 4. 9 H z , 1 H), 7. 4 7 ( d d d, J = 2. O H z , 7. l H z， 8. 6 H z , 1 H), 6. 6 5 (d, J = 8. 6 H z , 1 H), 6. 6 1 (d d d, J = 0. 8 H z , 4. 9 H z , 7. 1 H z , 1 H), 3. 6 4 ( t , J = 6. 9 H z , 4 H), 3. 2 9 ( t , J = 6. 9 H z , 2H), 2. 9 9〜2. 9 5 (m， 2 H), 2. 7 6〜2. 7 2 (m, 2H), 2. 6 3 ( t , J = 5. O H z , 4H), 2. 5 9 (d, J = 6. 8 H z , 2H), 1. 9 0〜； L . 7 9 (m, 4H)
I R (KB r ) v ma x : 2 9 3 2, 1 6 6 6, 1 5 9 4 c m -1
Ma s s , m/ e : 44 1 (M+) , 1 0 7 (b a s e )
実施例 2— 3
実施例 2— 1と同様にして、 5—メチルー 4一ォキソ一 2 - [3 - (4—ピリジン一 2 —ィルビペラジン一 1—ィノレ) プロピルチオ] ― 3, 4一ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6一力ルボン酸ェチルエステルを得た。
融点： 1 6 0. 1 ~ 1 6 1 . 8°C
iH— NMR (CDC 1 3) δ 8. 1 9〜8. 1 7 (m, 1 Η), 7. 4 8〜7. 4 5 (m， 1 Η), 6. 6 5 (d， J = 8. 6 Η ζ , 1 Η), 6 , 6 2 (d d, J =4. 9 H z , 7. 1 H z， 1 H), 4. 3 4 ( q, J = 7. 1 H z , 2 H), 3. 6 6〜3. 6 3 (m, 4 H), 3. 2 7〜3. 2 0 (m, 2 H), 2. 8 4 ( s , 3 H), 2. 7 3 ( t , J = 5. 1 H z , 4 H), 2. 6 8 ( t , J = 7. O H z , 2 H), 2. 1 2〜2. 0 6 (m, 2H), 1. 3 9 ( t , J = 7. 1 H z , 3 H)
I R (KB r ) v m a x : 3 4 5 2, 2 9 2 8 , 1 7 1 0, 1 6 5 6 , 1 5 9 4 c m-1 Ma s s , m/ e : 4 7 3 (M+) , 1 0 7 (b a s e)
実施例 2— 4
実施例 2— 1と同様にして、 5, 6—ジメチルー 2— [3 - (4一キノリン一 2—ィル ピぺラジン一 1一ィル) プロピルチオ] 一 3 H—チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4一 オンを得た。
融点： 2 2 4. 8〜2 2 5. 9°C
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 8 (d, J = 8. 8 H z , 1 H), 7. 7 0 (d, J = 8. 6 H z , 1 H), 7. 59 ( d d, J = 1. 2Hz, 8. 0 H z , 1H), 7. 5 4〜7. 50 (m, 1 H), 7. 22 ( d d d, J = 1. 2H z, 6. 9Hz, 8. 0Hz, 1 H), 6. 98 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 3. 89〜3. 80 (m, 4H), 3. 2 9 ( t , J = 6. 9Hz, 2H), 2. 67 ( t , J = 4. 9Hz， 4H), 2. 62 ( t , J = 6. 8Hz， 2 H), 2. 43 (d， J = 0. 8Hz, 3 H), 2. 43 (d, J = 0. 8Hz, 3 H), 2. 08〜： 1. 98 (m, 2 H)
I R (KB r ) vma x ： 3056, 291 6, 1678, 1616, 1552 cm-1 Ma s s, m/ e : 465 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 2— 5
実施例 2— 1と同様にして、 2— [3— (4—キノリン一 2—ィルビペラジン一 1—ィ ノレ） プロピルチオ]一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—べンゾ [4, 5]チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 4 _オンを得こ。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 8 9 (d, J = 9. 0 H z , 1 H), 7. 70 (d， J = 8. 0Hz, 1 H), 7. 60 (d， J = 7. 8Hz, 1 H), 7. 55〜 7. 51 (m, 1 H), 7. 24〜 7. 18 (m, 1H), 6. 99 (d, J = 9. OH z, 1H), 3. 8 9 (b r s， 4H), 3. 30 (t， J = 6. 8 H z , 2 H), 3. 01〜2. 92 (m, 2H), 2. 78~2. 70 (m， 2 H), 2. 66 (b r s, 4H), 2. 68〜2. 5 8 (m， 2H), 1. 89〜： L. 78 (m, 2 H), 1. 59〜： 1. 50 (m, 2 H) I R (KB r ) vma x ： 3056, 2932, 1678, 1 616, 1604, 155 0, 1504 cm—1
Ma s s, m/ e : 491 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 2— 6
実施例 2—1と同様にして、 5—メチル一4—ォキソ一 2— [3— (4—キノリン一 2 一ィルピペラジン一 1—ィル) プロピルチォ] —3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン一 6一力ルボン酸ェチルエステルを得た。
融点： 200. 1〜201. 4°C
JH-NMR (CDC 13) 6 ： 7. 89 (d, J = 9. 1Hz, 1 H), 7. 69 (d, J = 7. 8Hz, 1 H), 7. 59 ( d d, J = 1. 1 H z , 7. 9Hz, 1H), 7. 5 3〜7. 51 (m, 1H), 7. 23〜7. 21 (m, 1 H), 6. 98 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 2H z, 1 H), 4. 34 (q, J = 7. 1Hz, 2H), 3. 86〜 3. 8 5 (m, 4H), 3. 27 (t, J = 6. 2 Hz, 2H), 2. 84 (s, 3 H), 2. 78 〜2. 76 (m, 4H), 2. 70 ( t , J = 7. OH z , 2H), 2. 12〜 2. 1 1 (m， 2H), 1. 39 ( t , J = 7. 1 H z, 3 H)
I R (KB r ) vma x ： 3464, 30 48, 2936, 1 71 2, 1662, 160 4 c m— 1
Ma s s, m/ e : 523 (M+) , 157 (b a s e)
実施例 2— 7
実施例 2— 1と同様にして、 2— [3— （4一べンゾチアゾールー 2—ィルピペラジン 一 1一ィル） プロピルチオ 3 H—キナゾリ ン一 4—オンを得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ ： 8. 04 (d d, J = 1. 5Hz, 8. 1 H z , 1 H), 7. 78〜7. 74 (m, 1 H), 7. 5 1 (d, J = 8. lHz， 1 H), 7. 45 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 43〜7. 39 (m, 1 H), 7. 29〜7. 27 (m, 1 H), 7. 08〜7. 05 (m, 1 H), 3. 59 (t, J = 5. 0Hz, 4H), 3. 27 〜3. 25 (m, 2H), 2. 54 ( t , J = 5. 0Hz, 4H), 2. 51~2. 49 (m, 2H), 1. 95〜1. 88 (m, 2 H)
Ma s s, m/ e : 437 (M+) , 163 , 109 (b a s e)
実施例 2— 8
実施例 2— 1と同様にして、 2— [3— （4一キノリン一 2—イルビ ：ラジン一 1ーィ ル） 一プロピルチオ] — 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
ifi— NMR (CDC 13) δ ： 8. 16 (d d， J = 1. 5Hz, 8. 5 H z , 1 H),
7. 88 (d, J = 8. lHz， 1 H), 7. 70〜7. 66 (m, 2H), 7. 60〜7. 50 (m, 3H), 7. 35 (d d d, 1 = 1. 1Hz, 6. 9Hz, 8. 1 H z , 1 H), 7. 21 (d d d, J = 0. 8Hz, 6. 9Hz, 8. 1Hz, 1 H), 6. 98 (d, J =9. 2Hz， 1H), 3. 88 (t, J = 5. 0Hz, 4 H) , 3. 34 ( t, J = 7. 0Hz, 2H), 2. 68〜2. 63 (m， 6 H), 2. 07〜2. 04 (m， 2 H) Ma s s, m/ e : 431 (M+) , 157 (b a s e)
実施例 2 - 9
実施例 2—1と同様にして、 5, 6—ジメチル _ 2— [3— （4一ピロ口 [1, 2— a] キノキサリン一 4—ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] — 3H—チエノ [2， 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 87 (d d， J = 1. 4Hz, 2. 8 H z , 1 H), 7. 79~7. 76 (m, 1 H), 7. 70〜7. 69 (m， 2H), 7. 36〜7. 28 (m, 2H), 6. 82 (d d , J = 1. 4Hz， 3. 9Hz, 1 H), 6. 79〜6. 7 8 (m, 1 H), 3. 85 (t, J = 4. 9 Hz, 4H), 3. 29 (t, J = 7. 2Hz, 2H), 2. 72 ( t, J = 4. 9Hz， 4H), 2. 63〜2. 60 (m, 2H), 2. 4 2 (s, 3H), 2. 37 ( s , 3 H), 2. 05〜2. 01 (m, 2 H)
I R (KB r ) vma x ： 2920, 2824, 1668, 1 5 1 8 c m-1
Ma s s, m/ e : 504 (M+) , 1 96 (b a s e)
実施例 2— 10
実施例 2— 1と同様にして、 2— [3— （4一ピロ口 [1， 2— a] キノキサリン一 4 一ィルピペラジン— 1一ィル） プロピルチオ] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H— ベンゾ [4, 5] チエノ [2, 3-d] ピリミジン一4一オンを得た。
!H- MR (CDC 13) δ ： 7. 87 (d d , J = 1. 2Hz, 2. OHz, 1H), 7. 79〜7. 76 (m， 1 H), 7. 69〜 67 (m, 1 H), 7. 35〜7. 28 (m, 1 H), 6. 83〜6. 82 (m, 1 H), 6. 78 (d d, J = 2. 8Hz, 4. OHz, 1H)， 3. 86〜3. 84 (m， 4H), 3. 29 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 2. 94 ( J = 5. 9 H z , 2 H), 2. 76〜 2. 71 (m, 6 H), 2. 63〜2. 6 0 (m, 2H)， 1. 89〜1. 82 (m, 2H)
I R (KB r ) vma x ： 2936, 1664, 1 518 cm一1
Ma s s, m/ e : 530 (M+) , 1 96 (b a s e)
実施例 2— 1 1
実施例 2— 1と同様にして、 2— [3— (4—ベンゾチアゾ一ルー 2—ィルピペラジン —1—ィル） プロピルチオ] —5， 6—ジメチ /レー 3 H—チエノ [2， 3-d] ピリミジ ンー 4—オンを得た。
Ma s s, m/ e ： 471 (M+) , 163 (b a s e)
実施例 2— 12
実施例 2— 1と同様にして、 2— [3— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1ーィ ル） プロピノレチォ] 一 3 H—チエノ [3, 2 - d] ピリ ミジン一 4—オンを得た。
ΧΗ-ΝΜΚ (CDC 13) δ ： 7. 89 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 7. 73 (d, J = 5. 1 K z , 1H), 7. 70 (d， J = 8. 1H z, 1H)， 7. 59 (d, J = 7. 7Hz, 1 H), 7. 55〜7. 51 (m, 1H), 7. 26〜7. 20 (m, 1 H), 6. 98 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 3. 91 ( t , J = 4： 8 H z , 4H), 3. 34〜 3. 31 (in, 2H), 2. 71〜2. 65 (m， 6 H), 2. 08〜2. 02 (m, 2 H) Ma s s, xa/ e : 437 (M+) , 157 (b a s e )
実施例 2— 1 3
実施例 2 — 1と同様にして、 5, 6—ジメチルー 2 - [4一 （4—キノリン一 2—ィル ピぺラジン一 1—ィル） ブタ一 2—ェニルチオ] 一 3 H—チエノ [2, 3-d] ピリミジ ンー 4—オンを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 87 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 6 H z , 1 H), 7. 60〜7. 57 (m, 1 H), 7. 54〜7. 50 (m, 1 H)， 7. 2 3〜7. 20 (m, 1 H), 6. 94 (d, J = 8. 9Hz, 1 H), 5. 88
(q, J = 6. 4Hz， 1 H), 5. 78 (q, J = 6. 7Hz, 1 H), 3. 89 (d, J = 6. 7 Ή z, 1 H), 3. 71 (t， J = 5. 1H z, 4H), 3. 05 (d, J = 6. 4Hz, 1 H), 2. 54 (t, J = 5. 1 H z, 4H!), 2. 46 ( s , 3 H), 2. 35
(s， 3 H)
Ma s s, m/ e : 477 (M+) , 157 (b a s e )
実施例 2— 14
実施例 2— 1と同様にして、 6—プロピル一 2— [3一 （4—キノ リン— 2—ィルピぺ ラジン一 1 一ィル) プロピルチオ] — 3 H—ピリミジン一 4一オンを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 89 (d， J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 69 (d, J = 9. 4 Hz, 1 H), 7. 59 (d, J = 8. 1Hz , 1 H), 7. 55〜 7. 51 (m, 1 H), 7. 24〜7. 20 (m, 1 H), 6. 98 ( d , J = 9. 2H z, 1 H), 6. 0 1 (s , 1 Ή), 3. 83 (t, J -4. 8Hz, 4H), 3. 25 ( t , J = 7. OH z, 2H), 2. 62 (t, J =4. 8Hz, 4H), 2. 59〜2. 56 (m, 2H)， 1. 9 9 (q, J = 6. 9Hz， 2H), 1. 68 (q, J = 7. 3Hz, 2H)， 0. 97 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) Ma s s , m/ e : 4 2 3 (M+)， 1 5 7 (b a s e)
実施例 2— 1 5
実施例 2— 1と同様にして、 5, 6—ジメチル一 2— [3— [4— (3—メチルキノキ サリン一 2—ィル） ピぺラジン 1一ィル] プロピルスフファニル] — 3 H—チエノ [2, 3— d] ピリミジン一 4一オンを得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ 7. 8 8 (d d, J = 1 . 1 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 8 1 (d d, J = 1. 1 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 7 (d d d, J = l . 1 H z , 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 1 (d d d , J = 1. l H z， 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H), 3. 4 9 ( t , J =4. 4H z, 4 H), 3. 2 9 ( t , J = 7 · 0 H z , 2 H), 2. 7 5 ( t , J = 4. 4H z , 4H), 2. 7 1 ( s , 3 H) , 2. 6 5 ( t , J = 7. 0H z, 2H), 2. 4 2 ( s , 3 H), 2. 3 3 ( s , 3 H) , 2. 0 4 (q, J = 7. 0 H z , 2H)
Ma s s , m/ e : 4 8 0 (M+) , 3 2 1 , 2 5 3 (b a s e )
実施例 2— 1 6
実施例 2— 6において合成した 5—メチル— 4—ォキソ一 2— [3 - (4一キノリン一
2—ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] — 3， 4 —ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸ェチルエステル 1 0 5 mgを 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 に加え、 7 0°C〜1 0 0°Cで 1時間撹拌した。 冷後、 クロ口ホルムで洗浄し、 水層を 2規 定塩酸で中和し、 析出物を濾取、 乾燥し、 5—メチル一4ーォキソ一 2— [3— (4—キ ノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] - 3 , 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—力ルボン酸 1 0 Omg ( 1 0 O %) を得た。
JH-NMR (DMS O— d 6) δ ： 8. 1 6 ( d , J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 7 6 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 6 6〜7. 7 5 (m, 1 H), 7. 6 0〜7. 5 9 (m, 1 H), 7. 3 6〜7. 2 9 (m, 2H)， 4. 6 5〜4. 6 4 (m, 4 H), 3. 6 4〜3. 6 2 (m, 4 H), 3. 3 9〜3. 2 7 (m， 7H), 2. 1 9~2. 1 6 (m， 2 H) I R (KB r ) vma x ： 3 4 3 2, 1 6 4 8, 1 5 3 6 c m -1
Ma s s , m/ e : 4 5 1 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 2— 1 7
実施例 2— 1 6と同様にして、実施例 2— 3において合成した 5—メチルー 4—ォキソ —2— [3— （4一ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] 一 3, 4 ージヒドロチェノ [2， 3— d] ピリミジン一 6—力ルボン酸ェ ルエステルより、 5— メチルー 4—ォキソ一2— [3— （4—ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プロ ピルチオ] — 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3— d] ピリミジン一 6 _カルボン酸を得た。 JH-NMR (DM SO— d 6) δ ： 8. 1 1〜 8. 09 (m, 1 H), 7. 5 2 (d d d, J = 1. 8H z, 7. 0H z， 8. 8H z， 1 H), 6. 8 1 (d, J = 8. 4Hz, 1 H), 6. 64〜6. 6 1 (m, _ H), 3. 5 3〜5. 49 (m, 4H), 3. 2 1〜3. 20 (m, 2H), 2. 76 ( s， 3 H), 2. 66〜2. 54 (m, 4 H), 2. 5 2〜2. 4 7 (m, 4H), 1. 9 2〜 1. 8 5 (m, 2 H)
I R (KB r ) vma x ： 3464, 29 28, 1 664， 1 53 4 cm-1
Ma s s , m/ e : 445 (M+) , 1 0 7 (b a s e)
実施例 2— 1 8
実施例 2— 1 7において合成した 5—メチルー 4一ォキソ一 2— [3— （4一ピリジン — 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プロピルチオ] 一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—力ルボン酸 47 Omgを t e r t—ブタノ一ノレ 20m 1に溶解し、 トリェチルァミン 1 07mgを加え、 DP PA305mgを加え 後、 9時間加熱還流し た。 減圧下溶媒を留去し、 浅渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 50 ： 1) で精製した。 これを 4規定塩酸ジォキサン溶液 6 m 1に加え、 一 B免撹拌後、 減圧下溶媒を留去した。 クロロホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 25 : 1) で精製し、 6—ァミノ一 5—メチル一 2— [3 - (4 一ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1 —ィル） プロピルチオ] — 3H—チエノ [2， 3 -d] ピリミジン一 4—オン 78mg (1 8%) を得た。
実施例 2— 1 9
実施例 2— 1 8と同様に して、実施例 2— 1 6において合成し 5—メチルー 4—ォキ ソ一 2— [3 - (4—キノリン一 2—^ fルビペラジン一 1ーィノレ) プロピルチオ] — 3, 4ージヒドロチェノ [2, 3 - d] ピリミジン一 6—カルボン酸より 6—アミノー 5—メ チルー 2— [3— （4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィゾレ） プロピルチオ] - 3 H—チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 4一オンを得た。 !H-NMR (CDgOD) δ ： 8. 02 (d, J = 9. 0H z, 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 7〜7. 50 (m, 2H), 7. 24〜7. 2 1 (m, 2 H), 5. 45 (b r s , 1 H) 3, 34〜3. 28 (m， 6H), 2. 5 3〜2. 48 (m, 4H), 2. 44 ( t, J = 6. 6 H z , 2 H), 1. 8 9〜： L . 8 1 (m, 2 H) Ma s s , m/ e : 46 6 (M+) , 1 57 (b a s e) ■
実施例 2— 20
実施例 2— 1と同様にして、 2— [3— [4— （4ーメチルキノリ ン _ 2 fル） ピぺ ラジン一 1一ィル] プロピルチオ] — 3, 4, 5, 6， 7, 8—へキサヒ ドロ一 4—ォキ ソ一 9—チア一 1, 3, 7—トリァザー 9H—フルオレン 3塩酸塩を得た。
'Η— NMR (DMSO- d6) 6 : 9. 6 2 (b r s , l H), 8. 1 3 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 78〜7. 76 (m, 1 H), 7. 54〜7. 5 1 (m, 3 H), 4. 83 (b r s， 2H), 4. 3 3 (s, 2H), 3. 7 1〜3. 6 8 (m， 4H), 3. 2 5〜3. 24 (m, 2H), 3. 1 3〜3. 1 2 (m, 2H), 2. 6 9 (s , 7 H), 2. 24〜2. 1 9 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 506 (M+)， 1 7 1 (b a s e)
実施例 2— 2 1
実施例 2— 1と同様にして、 2— [3— (4—キノリンー 2—イノレビペラジン一 1—ィ ノレ） プロピルチオ] — 3, 4, 5, 6, 7, 8—へキサヒ ドロ一 4一ォキサ一 9一チア一 1, 3, 7— トリァザ一 9 H—フルオレン 3塩酸塩を得た。
!H-NMR (DMS〇— d 6) δ : 1 1. 86 (b r s , 1 H) , 9. 8 9 (b r s， 1 H), 8. 50 (d, J = 9. 6Hz， 1 H), 8. 42 (d, J = 8. 9H z , 1 H) , 7. 95 (d， J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 80 ( t , J = 7. 3H z, 1 H) , 7. 6 1 (d, J = 9. 6 H z , 1 H)， 7. 53 ( t , J = 7. 3H z, 1 H), 4. 9 1 (b r s , 2H), 4. 32 (b r s, 2H), 3. 93〜3. 87 (m, 2 H) , 3. 36 〜3. 24 (m, 6 H), 3. 1 7〜3. 1 3 (m, 2 H), 2. 5 1 ~2. 49 (m, 2 H), 2. 2 1 (q, J = 7. 3 H z, 2 H)
Ma s s , m/ e : 492 (M+) , 1 5 7 (b a s e) 実施例 3 ：前記式 （I ) において、 X1が水素原子を表し、 Yが直換結合である場合の化 合物の合成
実施例 3— 1
ステップ 3— 1一 A：ェチル 2—アミノー 4, 5—ジメチルチオフェン一 3—カルボキ シレート 996 mgを 4規定塩酸ジ才キサン溶液 1 Omlに加え、 5—プロモペンタン二 トリル 972mgを滴下した。 室温で 6時間撹拌した後、 氷水へあけ、 25%アンモニア 水で中和し、 析出物を濾取した。 ク ロロホルム一エタノール混合溶媒で析出物を洗浄し、 乾燥して 2— (4—プロモブチル） 一 5, 6—ジメチル一 3H—チエノ [2, 3 — c] ピ リミジン一 4—オン 75 Omg (4 8%) を得た。
!H-NMR (CDC 13) ： 3. 45 ( t , J = 6. 3Hz, 2H), 2. 77 < t , J 6. 3H z, 2H), 2. 45 (d, J = 0. 6 H z, 3H), 2. 01 (s, 3 H), 2.
00〜； 1. 98 (m, 4H)
Ma s s, m/ e : 314 (M+) , 235 (b a s e)
ステップ 3— 1一 B ：ステップ 3— 1一 Aで製造した 2— (4—プロモブチル） 一5, 6 一ジメチル一 3 H—チエノ [2, 3 — c] ピリミジン一 4一オン 1 24mg及び 2—ピぺ ラジン一 1ーィルキノリン 168m gをテトラヒ ドロフラン 1 Om Iへ加え、 2時間加熱 還流した。 減圧下溶媒を留去し、 幾種をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール =50 ： 1) で 製し、 5， 6—ジメチルー 2— [4— (4一キノリン — 2—ィルピペラジン— 1一ィル） ブチル] 一 3 H—チエノ [2, 3— d] ピリ ミジン一 4一オン 74m g (42%) を得こ。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 89 ( d , J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 5 9 ( d , J = 8. 3H z, 1 H), 7. 59 (d d, J = 1. 3Hz, 8. 1Hz, 1 H) , 7. 5 3 (d d d, 1. 5 H z , 6. 9H z , 9. 9Hz, 1 H), 7. 24〜7. 2 O (m, 1 H), 6. 98 (d, J = 9. 2Hz , 1 H), 3. 86〜3. 84 (m, 4H), 2. 75 (t, J = 7. 2H z , 2H), 2. 63 (t, J = 5. 0Hz, 4H), 2. 5 1〜2. 48 (m, 2H), 2. 47 (d, J = 0. 6Hz, 3H), 2. 38 (d, J = 0. 6 H z, 3 H)， 1. 91〜1. 87 (πα, 2 H), 1. 72〜1. 64 (m, 2 H)
1 R (KB r ) vma x : 2924 , 1664, 1594 cm—1
Ma s s, m/ e : 447 (M+) , 157 (b a s e)
実施例 3— 2 実施例 3— 1と同様にして、 5， 6—ジメチルー 2— (4—ピリジン一 2—ィルビペラ ジン一 1一ィルメチル） 一 3H—チエノ [2, 3— d] ピリミジン一 4—オンを得 fこ。 !H-NMR (CDC 1 3) δ ： 9. 8 S (b r s , 1 H), 8. 23 (d d, J = 1. 8H z, 5. 4H z, 1 H), 7. 53— 7. 48 (m, 1 H), 6. 6 8〜6. 62 Cm, 2H), 3. 6 2 ( t , J =4. 9Hz , 4H), 3. 5 9 (' s , 2H), 2. 69 ( t , J = 5. 1 H z , 4H), 2. 49 (d, J = 0. 7H z, 3H), 2. 3 9 ( s, 3 HO Ma s s , m/ e : 35 5 (M+) , 1 0 7 (b a s e)
実施例 3— 3
実施例 3— 1と同様にして、 5, 6—ジメチルー 2— (4—キノリン一 2—イノレヒ。ペラ ジン一 1一ィルメチル） 一 3H—チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得 fc。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 9. 88 (b r s， 1 H), 7. 9 2 (d, J = 9 . 1 H z, 1 H), 7. 7 1 (d, J = 8. 3 H z , 1 H), 7. 6 1 (d, J = 8. 0 HE z , 1 H), 7. 56〜7. 53 (m, 1 H), 7. 26〜7. 20 (m, 1 H), 6. 99 ( d， J = 9. 1H z, 1 H), 3. 83 (t, J = 5. OH z, 4H), 3. 60 (s, 2 H), 2. 72 ( t , J = 5. 0H z, 4H), 2. 5 0 (d, J = 0. 6H z, 3H)， 2. 3 9 ( s , 3H)
Ma s s , m/ e : 405 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 3— 4
実施例 3— 1と同様にして、 5， 6—ジメチルー 2— （4—ピロ口 [1 , 2— a] キノ キサリン一 4—ィルピペラジン一 1—イノレメチル） 一 3H—チエノ [2, 3- d] ピリミ ジン一 4一オンを得た。
!H— NMR (CDC 1 3) δ ： 9. 88 (b r s , 1 H), 7. 8 3〜 7. 82 (m, 1 H), 7. 74~7, 72 (m, 1 H), 7. 36〜7. 28 (m, 2 H), 6. 78— 6. 75 (m, 2H), 3. 8 7 ( t， J =4. 9H z , 4H), 3. 63 (s , 2H), 2. 7 9 ( t, 4. 9H z , 4H), 2. 50 (d, J = 0. 8H z, 3H), 2. 40 (s ， 3 H)
Ma s s , m/ e : 444 (M+) , 1 9 6 (b a s e)
実施例 3— 5
実施例 3— 1と同様にして、 2— （4 一ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1—イノレメチ ル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—ベンゾ [4, 5] チエノ [2, 3- d] ピ リミジン一 4—オンを得た。 .
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 9. 8 6 (b r s , 1 H), 8. 20〜 8. 1 9 (m, 1 H), 7. 50 (d d d, J = 1. 8 H z, 7. OH z, 8. 4H z, 1 H), 6. 6 7 〜6. 64 (m, 2H), 3. 64〜3. 6 2 (m, 4H), 3. 59 (s , 2H), 3. 0 2〜 3. 0 1 (m, 2H)， 2. 78 ( t， J = 5. 9H z, 2 H) , 2. 6 9 ( t ' J = 5. 1 H z, 4 H), 1. 92 ~ 1. 8 1 (m, 4 H)
Ma s s , m/ e : 381 (M+) , 1 07 (b a s e)
実施例 3— 6
実施例 3— 1と同様にして、 2 - (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—イノレメチ ル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—ベンゾ [4, 5] チエノ [2, 3- d] ピ リミジン一 4一オンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 9. 9 1 (b r s， 1 H), 7. 9 2 (d， J = 9. 0 H z， 1 H), 7. 7 1 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 6 1〜7. 60 (m， 1 H), 7. 5 5 (d d d, J = 1. 4H z , 7. 1 H z , 8. 5H z, 1 H), 7. 2 7〜 7. 2 3 (m， 1 H), 6. 99 (d， J = 9. 3 H z , 1 H), 3. 3 8 ( t， J = 4. 9H z, 4H), 3. 6 2 ( s , 2H), 3. 03〜 3. 0 2 (m, 2H), 2. 78〜2. 76 (m, 2H), 2. 72 ( t , J = 4. 9Hz, 4 H) , 1. 9 2〜： L . 8 2 (m, 4H) Ma s s , m/ e : 43 1 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 3— 7
実施例 3— 1と同様にして、 2— (4—ピロ口 [1, 2— a] キノキサリン一 4ーィノレ ピぺラジン一 1一ィルメチル） 一 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—べンゾ [4, 5] チエノ [2， 3 - d] ピリミジン一 4— ンを得た。
— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 84〜7. 8 3 (m, 1 H), 7. 74 ( d d , J = 1. 7H z, 8. 0Hz, 1 H), 7. 69 (d d, J = 1. 7H z, 7. 7H z, 1 H), 7. 3 6〜7. 25 (m, 2H), 6. 7 8 〜6. 7 6 (m, 2H), 3. 03 ( s , 2 H) , 3. 0 3〜3. 02 (m, 2H), 2. 8 O〜 2. 78 (m, 6 H), 1. 90〜： 1. 8 5 (m, 4H)
Ma s s , / e : 470 (M+)， 1 96 (b s e) 実施例 3— 8
実施例 3— 1と同様にして、 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィ ル） プチル] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—べンゾ [ 4， 5] チエノ [2, 3 一 d] ピリミジン一 4—オンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 88 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 6 H z , 1 H), 7. 56 (d, J = 7. 3H z, 1 H), 7. 54~7. 5 3 (m, 1 H), 7. 23〜7. 2 1 (m, 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 3. 8 5〜3. 8 3 (m, 4H), 2. 78〜2. 74 (m, 2H), 2 . 64~2. 6 3 (m, 4H), 2. 5 1〜2. 4 7 (m, 2H), 1. 9 9〜： L . 64 〔 m， 8 H)
Ma s s , m/ e : 473 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 3— 9
実施例 3— 1と同様にして、 5, 6—ジメチノレー 2— [4- 〔 4—ピリジン一 2—ィル ピぺラジン一 1一ィル） プチル] — 3H—チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 4一オンを 得た。
!H- MR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 8 (d d, J = 1. 2Hz , 4. 9H z, 1 H), 7. 47 (d d d, J = 1. 8H z, 7. 3H z , 9. 1H z, 1 H), 6. 64 (d， J = 8. 8 H z , 1 H), 6. 6 2〜 6. 60 (m, 1 H), 3. 6 3へ 3. 6 1 (m, 4 H), 2. 75〜2. 74 (m, 4H), 2. 49〜2. 45 (m, 5 H) , 2. 3 8 (s， 3H), 1. 92〜： 1. 84 (m, 2H), 1. 70〜： L . 62 (m, 2H)
I R (KB r ) vma x ： 2836, 1 6 64, 1 594 cm-1
Ma s s , m/ e : 39 7 (M+)， 1 07 (b a s e)
実施例 3— 1 0
実施例 3— 1と同様にして、 2— [4— （4—ピリジン一 2—ィルピペラジン一 1—ィ ノレ） プチル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—ベンゾ [ 4， 5] チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4一オンを得た。
融点： 1 92. 6〜： 1 94. 4V
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 1· 20 (b r s， l H), 1 8 (d d, J = 1. 2 H z, 4. 9H z， 1 H), 7. 49〜7. 45 (m, 1 H), 6 . 64 (d, J = 8. 8 H z, 1 H), 6. 6 3〜6. 60 (m, 1 H), 3. 6 2 ( t , J = 5. 5H z, 4H)， 3. 0 1〜2. 9 8 (m, 2 H), 2. 7 8~2. 7 3 (m, 4 H), 2. 5 9 ( t， J = 5. 2 H z， 4H)， 2. 4 7 ( t , J = 7. O H z , 2H), 1. 9 2〜1. 8 2 (m, 4H), 1. 6 9〜： 1. 5 9 (m, 4 H)
1 R (KB r ) v ma x ： 2 9 2 8, 1 6 6 4, 1 9 54， 1 4 8 2 c m—1
Ma s s , m/ e : 4 2 3 (M+) , 1 0 7 (b a s e)
実施例 3— 1 1
実施例 3— 1と同様にして、 5 , 6—ジメチルー 2— [4— (4一ピロ口 [ 1 , 2— a] キノキサリン一 4一ィルピペラジン一 1—ィル) ブチル] - 3 H—チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 1. 3 0 (b r s , 1 H), 7. 8 1 (d d, J = 1. 2H z , 2. 7 H z, 1 H), 7. 7 2 (d d, J = l . 5 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 6 7〜7. 6 5 (m, 1 H), 7. 3 4〜7. 24 (m, 2 H：)， 6. 7 9〜6. 7 4 (m， 2 H), 3. 9 0 ( t , J = 4. 8 H z , 4 H), 2. 7 6 ( t , J = 7. 2 H z , 2 H), 2. 6 7 ( t , J = 4. 8 H z , 4 H), 2. 5 1 ( t , J = 6. 9 H z , 2H), 2. 4 8 ( s , 3 H), 2. 3 8 ( s， 3 H), 1. 9 4〜 ： 1. 8 6 (m, 2 H), 1. 7 2〜 ： 1.
6 5 (m, 2 H)
Ma s s , m/e : 4 8 6 (M+), 1 9 6 (b a s e )
実施例 3— 1 2
実施例 3— 1と同様にして、 5， 6—ジメチルー 2— [ 3— （4一キノリン一 2—ィノレ ピぺラジン一 1一ィル） プロピル] 一 3 H—チエノ [2, 3— d] ピリミジン一 4一オン を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 2. 9 2 (b r s , 1 H ), 7. 9 9 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 6 0 (d d, J = 1. 5 H z， 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5H z , 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 2 5〜7. 2 1 (m, 1 H), 6. 9 9 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 4. 0
2 ( t , J = 5. 0H z , 4H), 2. 8 9 ( t , J = 6. 2 HL z , 2 H), 2. 7 4 ( t , J = 5. 0 H z , 4H), 2. 6 0〜2. 5 7 (m, 2H), 2 . 4 5 ( s , 3 H) , 2. 3
7 (d, J = 0. 8 H z , 3 H), 2. 0 1 ( t , J = 6. 2 H z , 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 3 3 (M+) , 1 5 3 (b a s e) 実施例 3— 1 3
実施例 3— 1と同様にして、 7—ェトキシカルボ二ルー 2一 [4 - (4一キノリン一 2 一ィルピペラジン一 1—ィル） ブチル] 一 3， 4, 5, 6， 7, 8—へキ tヒ ドロ一 4_ ォキサ一 9—チア一 1 , 3, 7—トリアザ一 9H—フルオレンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 7 (d, J = 8. 9 H z , 1 H), 7 . 6 8 (d， J = 8. 5H z, 1 H), 7. 58 (d d, J = 1. 2H z, 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 1 (d d d, J = l . 5H z, 6. 9H z, 8. 5Hz, 1H), 7. 2 1 <d d d, J = 1. 2H z, 6. 9H z, 8. 1 H z , 1 H), 6. 96 (d, J = 9. 2H z， 1 H), 4. 67 (b r s , 2H), 4. 1 8 (q, J = 6. 9H z, 2H), 3. 8 1 ( t， J = 5. 0Hz, 4 H), 3. 76〜 3. 72 (m, 2H)， 3. 1 0 (b r s , 2 H), 2. 78 ( t, ] = 7. 3H z, 2H), 2. 6 0 ( t, J = 5. 0H z, 4H), 2. 4 7 ( t , J = 6. 9H z， 2 H), 1. 98 ~ 1. 86 (m, 2 H), 1. 70〜： 1. 6 3 (m, 4 H)
Ma s s , m/ e : 546 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 3— 14
実施例 3— 1と同様にして、 7—ベンジルォキシカルボニル一 2— [4— ( 4—キノリ ン一 2—ィルピペラジン一 1一^ ル） ブチル] 一 3, 4, 5, 6, 7, 8 _へキサヒ ドロ — 4一ォキサ一 9—チア一 1， 3, 7—トリァザ一 9 H—フルオレンを得 fこ。
!H- MR (CDC 1 3) 8 ： 7. 8 7 (d, J = 8. 9H z, 1 Η), Τ . 6 8 (d, J = 8. 5H z, 1 Η), 7. 58 (d， J = 8. 1 Hz, 1 H), 7. 53〜マ. 4 9 (m, 1 H), 7. 36〜7. 29 (m, 5 H), 7. 23〜7. 1 9 (m, 1 H), 6. 9 6 (d, J = 9. 2H z， 1 H), 5. 1 7 (s , 2H), 4. 6 9 ( s, 2H), 3. 8 2 ( t, J = 5. 0Hz, 4H), 3. 79〜 3. 75 (m, 2H), 3. 1 1 (b r s , 2H)， 2. 76 ( t , J = 6. 9H z, 2H), 2. 6 1 ( t , J = 5. 1 H z, 4 H), 2. 49〜 2. 46 (m, 2H), 1. 8 7 (q, J = 7. 3H z, 2H)， 1. 70〜1. 64 (m, 4H)
Ma s s , / e ： 39 5, 304 (b a s e), 9 1
実施例 3— 1 5
3—アミノー 7— t e r t—ブトォキシカルボニル一 2— [4一 （4— ノリン一 2— ィルピペラジン一 1一ィル）プチル]一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—ピリ ド [4'， 3' ： 4, 5] チエノ [2， 3- d] ピリミジン一 4一オン 6 Omgを酢酸 5 m 1および水 2m lの混合液に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム l Omgの水 2m l溶疾を滴下した。 30分攪拌後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、 得られた析出物 &rクロロホルム で抽出、 水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残麼をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製して 7—ァセチルー 2— [4一 (4ーキ Z リン一 2—ィ ルビペラジン一 1—ィル）プチル] — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H— ピリ ド [4 ', 3' ： 4, 5] チエノ [2, 3- d] ピリミジン— 4—オン 52mg (9 9 ^ο) を得た。 JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 1. 54 (b r s , 1 H), 7. 88 <d, J = 9. 2H z, 1 H), 7. 6 8 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 58 (d d, J = 1. 5H z, 8. 5H z, 1 H), 7. 52 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9H z， 8. 5 H z , 1 H), 7. 2 1 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9H z, 8. 5H z, 1 DH), 6. 9 7 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 4. 79 (b r s , 2H)， 3. 83〜3. 8 1 (m, 4H)， 3. 73 ( t, J = 7. OH z, 2H), 3. 1 7〜3. 1 2 (m, 2 H), 2. 8 1〜2. 73 (m, 2 H), 2. 6 5〜2. 60 (m, 4H)， 2. 49 ( t , J = 6. 4 H z, 2H), 2. 1 9 ( s , 3H), 1. 89 (q, J = 7. 0H z, 2 H) , ユ . 6 7 (q, J = 7. OH z, 2H)
Ma s s , m/ e : 5 1 6 (M+) , 372, 1 57 (b a s e)
実施例 3— 1 6
実施例 3— 1 4において合成した Ί一べンジルォキシカルボニル— 2— [4— (4ーキ ノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） ブチル ] — 3， 4, 5, 6, 7， 8 _へキサヒ ドロー 4—ォキサ一 9—チア一 1, 3, 7—トリアザ一 9 H—フルオレン： L 0 Om gへ臭 化水素酢酸溶液 5m 1を加え、室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和後、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 2— [4— （4ーキノリ ンー 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プチル] 一 3, 4, 5， 6, 7, 8—へキサヒ ドロ 一 4一ォキサ一 9—チア一 1 , 3, 7—トリァザー 9 H—フルオレン 78 nx g (1 00%) を得た。
:H-NMR (DMSO- d6) δ ： 8. 01 (d, J = 9. 2H z, 1 H), マ. 6 8 (d， J = 8. 5H z, 1 H), 7. 54~7. 49 (m, 2H), 7. 3 5〜7. 32 (m， 1 Η)' 7. 29〜7. 20 (m， 1 H), 4. 03 (b r s , 2H)， 3 . 7 7〜3. 6 6 (m, 4H), 3. 1 2〜3. 1 0 (m. 2H), 2. 93 (b r s , 2 H), 2. 6 7〜 2. 64 (m, 2H), 2. 49〜2. 46 (m, 4H), 2. 36 ( t , J = 7. 0H z, 2H), 1. 76~1. 70 (m, 2H), 1. 5 5〜： L . 50 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 1 5 7 (b a s e), 1 28
実施例 3— 1 7
まず、 実施例 3— 1と同様にして、 7—ベンジルォキシカルボ二ルー 2 - [4 - [4 - (4—メチルキノリン一 2—ィノレ) ピぺラジン一 1—ィル] プチル] 一 3 , 4, 5, 6 , 7, 8—へキサヒドロー 4—ォキサ一 9—チア一 1, 3, 7 -トリァザ一 9 H—フルォレ ンを得た。 次に、 この化合物より、 実施例 3— 1 6と同様にして、 2— [4— [4— (4 —メチルキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プチノレ] 一 3 ' 4, 5, 6， 7, 8—へキサヒ ドロ一 4—ォキサー 9—チア一 1 , 3, 7—トリァザー 9 H一フルオレン 3 臭化水素酸塩を合成した。
!H-NMR (DMSO- d6) δ ： 1 2. 47 ( s , 1 Η), 1 0. 1 6 ( s , 1 Η), 9. 20 (s , 2Η), 8. 1 2 (d, J = 8. 1 Η ζ， 1 Η)， 8. 0 5 ( d, J = 8. 5Η ζ, 1 Η), 7. 86~7. 82 (m, 1 Η), 7. 63 (b r s, 1 Η〉， 7. 6 0〜7.
56 (m, 1 Η), 4. 7 7〜4· 74 (m, 2Η), 4. 62〜4. 2 1 (m, 6 Η), 3.
79〜3· 74 (m， 4 Η), 3. 1 6〜 3 · 1 3 (m， 2Η), 2. 72 ( s , 3 Η), 2.
59〜 2. 49 (m, 4 Η) ,
Ma s s , / e ： 48 8 (M+)， 1 7 1 (b a s e)
実施例 3— 1 8
実施例 1 _62と同様にして、 実施例 3— 1 7において合成した 2— [4— [4— （4 ーメチルキノリン一 2—ィル) ピぺラジン一 1—ィル] プチル] 一 3， 4， 5, 6， 7, 8一へキサヒ ドロー 4—ォキサ一 9一チア一 1 , 3， 7—トリァザ一 9 ； H—フルオレンよ り、 7ーァセチル— 2 - [4- [4 - (4—メチルキノリン一 2—ィル〕 ピぺラジン一 1 一ィル] ブチル] 一 3 , 4， 5， 6, 7, 8一へキサヒ ドロー 4—ォキサ一 9一チア一 1， 3， 7—トリァザ一 9 H—フルオレンを得た。
!H- MR (CDC 1 3) δ ： 7. 75 (d, 1 = 7. 7H z， 1 H)， 7. 70 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 54〜 7 · 50 (m, 1 H), 7. 23 ~ 7. 22 (m, 2 H), 6. 83 (s， 1H), 4. 77 (b r s, 4H), 3. 78〜3. 72 (m, 6 H) , 3. 1 9 ( , J = 7. 3Hz， 2H)， 3. 1 3〜3. 04 (m, 2H), 2. 6 1〜2. 53 (m, 6 H), 2. 59 (s, 3H), 2. 20 (s， 3H), 1. 98 (q, J = 6. 9H z, 2H)
Ma s s, m/ e ： 225, 171 (b a s e), 142 実施例 4 ：前記式 （I) において、 X1がァミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アル キルァミノ基又は低級アルキリデンァミノ基を表し、 Yが直接結合である場合の化合物の 合成
実施例 4_ 1
ステップ 4— 1— A： 7規定アンモニアメタノール溶液へ、 ェチル 2ーォキソシク口へ キサンカルボキシレート 170 gを加え、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得 られた粗結晶を酢酸ェチル一n—へキサンから再結晶し、 ェチル 2—アミノシクロへキ サー 1—ェンカルボキシレート 152 g (90%) を得た。
ー NMR (CDC 13) : 4. 14 (q, J = 7. 3Hz, 2H), 2. 25 (d， J = 5. 9Hz， 2H), 2. 20 (d, J = 5. 9Hz, 2H), 1. 67〜： L. 56 (m, 4H)
Ma s s, m/ e : 169 (M+) , 96 (b a s e)
ステップ 4 - 1 -B ：上記ステップ 4一 1一 Aで合成したェチル 2—ァミノシク口へキ サ一 1—ェンカルボキシレート 42. 3 gをテトラヒドロフラン 150m 1に溶解し、 ピリ ジン 40 gを加え、水冷下、 5—プロモバレリルクロリ ドを滴下した。室温で一晚撹拌し、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 10%クェン酸水溶液、 および、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （η—へキサン：酢酸ェチル = 8 ： 1) で精製し、 ェチル 2— (5—プロモペンタノィルァミノ） シクロへキサー 1—ェンカルボキシレート 76. 6 g (92 %) を得た。
— NMR (CDC 13) ： 1 1. 62 (b r s, 1 H), 4. 22〜 4. 09 (m, 2 H), 3. 42 (t, J = 6. 9 H z , 2H), 2. 97~2. 94 (m, 2H), 2. 34 ( t , J = 7. 0Hz, 2H), 2. 32~2. 23 (m, 2H), 1. 94〜： L. 88 (m， 2H)， 1. 8 5〜； 1. 79 (m, 2H), 1. 6 5〜： I . 56 (m, 4H), 1. 30 ( t ， J = 7. OH z , 3 H)
Ma s s , m/ e : 33 3 (M+) , 55 (b a s e)
ステップ 4— 1一 C ：上記ステップ 4一 1—Bで合成したェチノレ 2— (5—ブロモベン タノィルァミノ） シクロへキサ一 1ーェンカルボキシレート 6 6. 5 g、 2—ピペラジ 一 1—ィルキノ リン 46. 9 g及びトリェチルァミン 22. 3 gをトルエン 350m l ίこ溶 解し一晩加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリ ゥ ム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し fc。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 1、グラフィ一 (n一へキサン：酢酸ェチル： メタノーノレ = 1 : 6 : 0. 2) で精製し、 ェチル 2— [5— （4一キノリン一 2—ィルピペラジ 一 1—ィル） ペンタノィルァミノ] シクロへキサー 1—ェンカルボキシレート 79. 8 g < 8 6%) を得た。
JH-NMR (CDC 13) ： 1 1. 6 1 (b r s , 1 H), 7. 87 (d, J = 9. 2- H z, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 58〜 7. 56 (m, 1 H), T . 5 1 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9H z, 8. 5H z, 1 H)， 7. 20 (d d d, J = 1. 2H z , 6. 9H z, 8. 1 Hz, 1 H), 6. 97 (d， J = 9. 2H z, 1 H> , 4. 1 6 (q , J = 6. 9H z， 2H), 3. 74 ( t , J = 5. OH z, 4H), 2. 9 7 ( t, J = 5. 0Hz, 2H)， 2. 56 ( t , J = 5. OH z , 4H), 2. 43〜2. 90 (m， 6 H), 1. 74〜1. 70 (m, 2 H), 1. 68 (m， 4H)， 1. 28 (t , J = 6. 9H z， 2 H)
Ma s s , m/ e : 464 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
ステップ 4一 1一 D ：上記ステップ 4— 1—Cで合成したェチル 2— [5— (4— ノ リンー 2一イノレピペラジン一 1一ィル）ペンタノィルアミノ] シク口へキサ一 1—ェン ノレ ボキシレート 8. 0 gをエタノール 1 20m 1に溶解し、 ヒドラジン一水和物 60m 1 を 加え、 4時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し， クロ口ホルムに溶解し、 飽和炭酸 素 ナトリウム水溶液および、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ？或圧 下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタ Z— ル = 50 ： 1) で精製し、 3—ァミノ一 2— [4— （4一キノリン一 2—ィルピペラジン — 1—ィル） ブチル ] 一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリン一 4一オン 3. 8 g (5 1%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 87 (d, J = 9. 3Hz, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 58 (d， J = 7. 7Hz, 1 H), 7. 52 (d d d, J =1. 5Hz, 6. 9Hz, 7. 5Hz, 1 H), 7. 25〜7. 19 (m, 1 H), 6. 97 (d， J = 8. 9Hz, 1 H), 4. 93 (s， 2H), 3. 74 (t， J = 5. OH z， 4 H), 2. 92 ( t , J = 7. 7Hz, 2 H), 2. 58〜2. 55 (m, 6 H), 2. 52〜2. 49 (m, 2 H), 2. 44 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 1. 81〜1. 6 3 (m, 8H)
Ma s s, m/e : 432 (M+) , l o 、b a s e)
実施例 4一 2
実施例 4—1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [4一' [4一 （4—メチルキノリン一 2 一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] ブチル ] — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナ ゾリンー 4一オンを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 74 (d, J =8. 5Hz, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 51 (d d d, J = 1. 2Hz, 7. 0Hz, 8. 1 Hz,
1 H), 7. 22 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 6. 82 (s, 1 H), 4. 94 (s, 2
H), 3. 74 ( t , J = 5. OH z, 4H), 2. 92 ( t , J = 7. 3Hz， 2H), 2.
57 (s, 3 H), 2. 56〜2. 54 (m, 6 H), 2. 53~2. 50 (m， 2 H), 2.
44 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 1. 82〜： 1. 62 (m, 8 H)
Ma s s, m/ e : 446 (M+) , 171 (b a s e)
実施例 4一 3
実施例 4一 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラ ジン一 1—ィル） ブチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 24 (d d, J = 1. 2Hz, 8. 1Hz, 1 H),
7. 88 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7. 73 (d d d, J = 1. 6Hz, 6. 9Hz,
8. 5Hz, 1 I-I), 7. 71〜7. 65 (m, 2H), 7. 59 (d d, J = 1. 2Hz, 7. 9Hz, 1 H), 7. 52 (d d d, J = 1. 2Hz, 6. 9Hz, 8. 1Hz, 1 H), 7. 44 (d d d, J = 1. 2Hz, 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 21 (d d d, J = 1. 2Hz, 6. 4Hz, 8. 1 H z, 1 H), 6. 97 (d， J = 9. 2Hz, 1 H), 4. 9 1 (s , 2H), 3. 75 ( t, J = 4. 8H z, 4H), 3. 07 (t, J = 7. 7H z, 2H), 2. 58 (t, J = 5. OH z, 4H), 2. 48 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 1. 9 5〜1. 8 7 (m, 2H), 1. 76〜1. 69 (m, 2 H)
Ma s s , / e : 428 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 4一 4 ·
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [4一 [4一 （4ーメチルキノリン一 2 —ィル） ピぺラジン一 1一ィル] ブチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
XH-NMR (CDC 1 3) 5 ： 8. 24 (d d, J = 1. 5H z, 8. 1 Hz, 1 H), 7. 77〜 7. 6 5 (m， 4H), 7. 5 1 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z , 8. 5H z, 1 H), 7. 47〜7. 42 (m, 1 H), 7. 23〜7. 21 (m, 1 H), 6. 8 3 (s， 1 H), 4. 9 1 ( s， 2H), 3. 74 ( t , J = 5. 0 H z , 4H), 3. 0 7 ( t , J = 7. 3 H z, 2H), 2. 58 ( t, J = 5. 4H z, 4H), 2. 48 ( t， J = 7. 3H z, 2 H), 1. 9 1 (q, J = 7. 7H z , 2H), 1. 74 (q, J = 7. 7H z, 2H)
Ma s s , m/ e : 428 (M+) , 1 5 7 (b s e)
実施例 4— 5
実施例 4一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4- [4— (3—メチルキノリンー2 一ィル） ピぺラジン一 1—ィル] ブチル] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 3 H—キナ ゾリン一 4一オンを得た。
JH-N R (CDC 1 3) δ ： 7. 8 3 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 77 ( s , 1 H), 7. 60 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 5 2 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9H z, 8. 5H z，. l H), 7. 3 1 (d d d, J = 1. 1 H z, 6. 9H z , 8. 1 H z, 1 H), 4. 9 8 ( s , 2H), 3. 35〜3. 33 (m, 4H), 2. 93 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 2. 64 (b r s, 4H), 2. 5 9 (t, J = 6. 2Hz, 2 H) , 2. 5 3〜 2. 50 (m, 2H), 2. 47 ( t, J = 7. 3 H z , 2H), 2. 42 (d, J = 0. 8H z, 3 H), 1. 83〜； I . 6 5 (m, 8 H)
Ma s s， m/ e : 446 (M+) , 1 7 1 (b a s e)
実施例 4— 6
実施例 4一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4一 [4— (3, 4一ジメチルキノリ ンー 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プチル] — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H 一キナゾリン一 4—オンを得た。
:H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 7 (d, J = 7. 3 H z , 1 H), 7. 8 3 (d, J = 7. 3 H z , 1 H), 7. 5 3 ( t , J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 3 7〜7. 3 5 (m, 1 H), 4. 9 9 ( s , 2H), 3. 2 7 (b r s , 4 Η),· 2. 9 3 ( t , J = 7. 7 H z , 2 H), 2. 6 4 (b r s , 4 H), 2. 5 9 ( t , J = 5. 8 H z , 2H), 2. 5 5 ( s， 3 H), 2. 5 2 ( t , J = 6. 2 H z , 2 H), 2. 4 7〜2. 4 6 (m, 2H), 2. 3 7 ( s , 3H), 1. 8 1〜1. 6 7 (m, 8 H) '
Ma s s , m/ e : 4 6 0 (M+) , 1 8 5 (b a s e)
実施例 4— 7
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [4一 [4— (2, 3—ジヒ ドロ一 1 H —シクロペンタ [c] キノリン一 4—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] ブチル] — 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
:H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 0 (d, J = 8. 5H z , 1 H), 7. 6 4 (d， J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 3~ 7. 4 9 (m, 1 H), 7. 3 0〜7. 2 6 (m, 1 H)， 4. 9 6 ( s , 2 H), 3. 5 7 (b r s , 4 H), 3. 1 7 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 3. 04 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. 9 3 ( t, J = 7. 7 H z , 2H), 2. 6 0〜 2. 5 7 (m, 6 H), 2. 5 2 ( t , J = 6. 2H z , 2 H) , 2. 4 7〜 2. 4 4 (m, 2 H), 2. 2 2 (q, J = 7. 3 H z , 2 H), 1. 8 2〜： I . 6 5 (m, 8 H)
Ma s s , m/ e : 4 7 2 (M+) , 1 9 7 (b a s e )
実施例 4一 8
実施例 4一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4— [4— (7, 8, 9， 1 0—テト ラヒ ドロフエナントリジン一 6—ィル) ピぺラジン一 1—ィル] プチル] — 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリンー 4一オンを得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 4〜 7. 8 0 (m, 2Η)' 7. 5 3 ( t , J = 8. 1 Η ζ , 1 Η), 7. 3 7〜7. 3 3 (m, 1 Η), 4. 9 9 ( s , 2 Η), 3. 3 1 (b r s , 4 Η)， 3. 1 0 ( t , J = 6. 6 Η ζ， 2 Η), 2. 9 5〜2. 9 1 (m, 2 Η) , 2. 7 6 ( t , J = 5. 8 Η ζ , 2Η), 2. 6 2 (b r s , 4 Η)' 2. 6 0〜2. 5 7 (m, 2 H), 2. 5 2 ( t , J = 6. 2H z , 2H), 2. 4 9〜2. 4 5 (m, 2H), 1. 9 8〜： L . 9 3 (m, 2 H), 1. 8 2〜： L . 6 5 (m, 1 0 H)
Ma s s , m/ e : 4 8 6 (M+) , 2 1 1 (b a s e)
実施例 4 _ 9
実施例 4一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4一 [4 - (3, 4—ジメチルキノリ ンー 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] ブチル] - 3 H—キナゾリン一 4一オンを得た。 JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 2 5〜 8. 2 3 (m, 1 H), 7. 8 7 (d d, J = 1. 2 H z , 8. 5 H z， 1 H), 7. 8 5〜7. 8 2 (m, 1 H), 7. 6 6 (d， J = 7. 7H z , 1 H)， 7. 5 3 (d d d, J = 1. 2H z , 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 4 4 (d d d, J = l . 2H z , 6. 9 H z， 8. 0H z , 1 H), 7. 3 5 (d d d, J = 1. 2H z , 6. 9 H z , 8. OH z , 1 H), 7. 3 3 (d d d, J = 1. 5 H z ,
6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 4. 9 5 ( s , 2H), 3. 2 8 (b r s , 4H), 3. 1 0~3. 0 6 (m, 2H)， 2. 6 5 (b r s， 4H), 2. 5 5 ( s , 3 H), 2. 5 3〜2. 4 9 (m, 2 H), 2. 3 7 ( s， 3 H), 1. 9 5〜； 1. 8 8 (m, 2 H), 1. 7 7〜： 1. 6 9 (m， 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 5 6 (M+) , 1 8 5 (b a s e)
実施例 4 _ 1 0
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [4— [4 - (2, 3—ジヒ ドロ一 1 H —シクロペンタ [ c] キノリン一 4一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プチル] — 3 H—キ ナゾリン一 4一オンを得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 2 4 (d d, J = 1. 2 H z , 8. 1 H z , 1 H),
7. 8 0 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 7 3 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z ,
8. 5 H z , 1 H), 7. 6 7〜7. 6 3 (m, 2 H), 7. 5 1 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 4 7〜7. 4 2 (m, 2 H), 7. 2 8 ( d d d, J = 1. 2 H z , 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H)， 4. 9 3 ( s , 2 H), 3. 5 8 (b r s , 4H)， 3. 1 9〜3. 1 5 (m, 2H), 3. 1 0〜3. 0 3 (m, 4 H), 2. 6 2 (b r s , 4H), 2. 4 9 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 2 3 (q , J = 7. 3 H z , 2 H)， 1. 9 1 (q, J = 7. 7H z , 2 H), 1. 7 5〜： I . 7 1 (m, 2 H) Ma s s , / e ： 46 8 (M+) , 1 9 7 (b a s e)
実施例 4一 1 1
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4— [4一 (7, 8, 9, 1 0—テト ラヒ ドロフエナントリジン一 6—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プチル] — 3H—キナゾ リン一 4一オンを得た。
!H- MR (CDC 1 3) δ ： 8. 24 (d d, J = 1. 5H z, 8. 5 H z , 1 H),
7. 84〜7. 80 (m， 2 H), 7. 73 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9 H z , 8. 5H z, 1 H), 7. 6 7 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 53 (d d d, J = 1. 5 H z, 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 44 (d d d, J = 1. 2H z, 6. 9 H z , 8. l H z， 1 H), 7. 35 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H),
4. 95 (s, 2H), 3. 3 2 (b r s , 4H), 3. 1 1〜3. 06 (m, 4H), 2.
76 ( t， J = 5. 8Hz, 2H), 2. 64 (b r s， 4H), 2. 5 1 ( t, J = 7.
3H z, 2H), 2. 00~ 1. 88 (m, 2H), 1. 79〜1. 7 1 (m, 2 H)
Ma s s , / e : 48 2 (M+)， 2 1 1 (b a s e)
実施例 4一 1 2
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4— （4一キノリンー 2—ィルピペラ ジンー 1一ィル） ブチル] — 3H—ピリ ド [3, 2- d] ピリミジン一 4—オンを得た。 XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 83 (d d , J = 1. 5 Η ζ , 4. 2 Η ζ , 1 Η),
8. 0 1 (d d, J = 1. 5H z, 8. 5H z, 1 Η), 7. 88 (d, J = 9. 2H z, 1 Η), 7. 70〜7. 64 (m, 2Η), 7. 58 (d, J = 2. 1 Η ζ , 1 Η), 7. 5
4〜7. 50 (m， 1 Η), 7. 23〜7. 1 9 (m, 1 Η), 6. 9 7 (d， J = 8. 9 H z, 1 Η)， 5. 03 (s， 2Η)' 3. 76 ( t , J = 5. OH ζ, 4H), 3. 10 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 2. 59 ( t, J = 5. OH z, 4H), 2. 48 (t, J = 7. 3H z, 2H), 1. 92 (q, J = 7. 7H z, 2H), 1. 76〜1. 7 1 (m, 2 H) Ma s s , m/ e : 429 (M+)， 1 57 (b a s e)
実施例 4一 1 3
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4一 （4—ピロ口 [1 , 2— a] キノ キサリンー 4一ィルピペラジン— 1—ィル) プチル] — 3 H—キナゾリン一 4—オンを得 た。 !H-NMR (CDC 13) 5 : 8. 24 ( d d , J = 1. 2 H z , 7. 7H z , 1H),
7. 80 (m, 1 H), 7. 75〜7. 73 (m, 1 H), 7. 72 (d d， J = 1. 5H z, 5. 4Hz, 1 H), 7. 67〜7. 66 (m, 1 H), 7. 65〜7. 64 (m, 1 H), 7. 46〜7. 43 (m, 1 H), 7. 33〜7. 28 (m, 1H), 7. 27〜7. 23 (m, 1H), 6. 77 (d d, J = 1. 2Hz, 3. 9Hz, 1 H), 6. 75〜6. 73 (m, 1 H), 4. 91 (s， 2H), 3. 82 (t, J = 5. 0Hz, 4H), 3. 0 8 (t, J = 7. 7H z, 2H), 2. 65 ( t , J = 5. OH z, 4H), 2. 50 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 1. 91 (q, J = 7. 7Hz, 2H), 1. 77〜： L. 69 (m, 2H)
Ma s s, m/ e : 429 (M+) , 157 (b a s e)
実施例 4 _ 14
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4一 （4一ピロ口 [1, 2— a] キノ キサリン一 4—ィルピペラジン一 1—ィル） プチル] — 3H—ピリ ド [3， 2— d] ピリ ミジン一 4 _オンを得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 84 (d d， J = 1. 5Hz, 4. 2Hz, 1 H),
8. 00 (d d， J = l. 5Hz, 6. 1Hz, 1 H), 7. 80 (d d, J = 1. 5Hz, 2. 7Hz, 1 H), 7. 71 (d d, J = 1. 5 H z , 8. 1Hz, 1H)， 7. 66 (d d, J = 1. 5 H z , 3. 1 H z , 1H), 7. 65〜7. 64 (m, 1 H), 7. 33〜 7. 22 (m, 2H), 6. 77〜6. 73 (m, 2 H) , 5. 04 (s , 2 H) , 3. 82 (t, J = 5. OHz, 4H), 3. 10 (t, J = 7. 7Hz, 2H), 2. 65 ( t , J = 5. OHz, 4H), 2. 51 ( t, J = 7. 3H z, 2H), 1. 92 (q, J = 7. 3Hz, 2H), 1. 73 (q, J = 7. 3Hz, 2 H)
Ma s s, m/ e : 468 (M+) , 196 (b a s e)
実施例 4— 1 5
実施例 4—1と同様にして、 3—アミノー 7—クロ口一 2— [4— （4一キノリン一 2 一ィルピペラジン一 1—ィル) プチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 1 6 (d， J = 8. 5H z, 1 H), 7. 88 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 67 (d, J = 1. 9Hz， 1 H), 7. 58 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 52 (d d d, J = l. 5 H z , 6. 9 H z , 8. l H z， 1 H), 7. 4 3 (d， J = 1. 9 H z , 1 H), 7. 3
8 (d, J = 2. 3 H z , 1 H), 7. 2 1 (d d d, J = 1. 2 H z , 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 8 9 ( s， 2H), 3. 7 6
( t , J = 5. O H z , 4H), 3. 0 6 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. 5 8 ( t , J = 5. OH z , 4H), 2. 4 8 ( t , J = 7. 3 H z , 2Ή), 1. 9 0 (q, J = 7. 7H z , 2H), 1. 7 1 (q, J = 7. 3 H z, 2H)
Ma s s , m/ e : 4 6 2 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 1 6
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 6—ブロモ一 2— [4— (4—キノリン一 2 —ィルビペラジン一 1—ィル） プチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 7 (d, J = 2. 3 H z , 1 H), 7. 8 8 ( d, J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 8 0 (d d, J = 2. 3 H z , 8. 9 H z , 1 H), 7. 7
9 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 8 (d， J = 7. 7H z, 1 H), 7. 5 4〜7. 5 0 (m, 2 H)， 7. 2 3〜7. 1 9 (m, 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 9 1 ( s， 2 H), 3. 7 5 ( t , J = 5. 0 H z , 4 H), 3. 0 6 ( t , J = 7. 7 H z , 2 H), 2. 5 8 ( t , J = 5. 0H z , 4H), 2. 4 8 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 1. 9 0 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 1. 7 1 ( t , J = 7. 7 H z， 2H)
Ma s s , m/ e : 5 0 6 (M+) , 1 5 7 (b a s e )
実施例 4— 1 7
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 6, 7, 8—トリメ トキシー 2— [4— (4 —キノリン一 2—ィルビペラジン一 1—ィル) ブチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを 得た。
JH-NMR (CDC 1 3) 6 ： 7. 8 7 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 7. 6 9 (d， J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 8 ( d d , J = 1. 2 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 8 (d d d, J = l . 5 H z , 7. OH z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 3 8 ( s , 1 H), 7. 2 1 (d d d, J = 1. 2H z , 6. 9 H z , 8. l H z， 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 9 1 ( s , 2 H), 4. 0 8 ( s， 3 H), 4. 0 2 ( s , 3 H), 3. 9 6 ( s , 3 H), 3. 7 5 ( t , J = 5. 0 H z , 4 H), 3. 0 7 ( t , J = 7. 7Ή. ζ, 2H), 2. 5 8 ( t , J = 5. OH z, 4H), 2. 47 ( t , J = 7. 7Hz, 2H)， 1. 9 2 (q， J = 7. 7Hz, 2H), 1. 72 (q, 1 = 7. 7H z , 2 H) M a s s , m/ e : 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 1 8
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [4— （4一キノリン一2—イノレビペラ ジン一 1—ィル） ブチル] - 3H—チエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。 ^-NMR (CDC 1 3) δ 7. 88 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 7. 76 (d, J = 5. OH z, 1 H), 7. 69 (d, J = 7. 3Hz, 1 H), 7. 58 (d d, J = 1. 5H z, 8. OH z, 1 H), 7. 5 2 ( d d d , J = 1. 5H z, 6. 9Hz, 8. 1 ti z , 1 H)， 7. 27 (d， J = 5. 4H z, 1 H), 7. 2 1 (d d d, J = 1. 2 H z , 6. 9H z, 8. 1 H z , 1H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 4. 9
4 ( s , 2H), 3. 7 5 ( t , J = 5. OH z, 4H), 3. 08 ( t , J = 7. 7H z, 2 H), 2. 58 ( t , J = 5. OH z, 4H), 2. 47 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 1. 8 9 (q, J = 7. 7 H z, 2H), 1. 7 1 (q， J = 7. 7H z, 2H)
M a s s , m/ e : 434 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 4 _ 1 9
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 8—メチル一 2— [4— (4—キノリン一 2 Tルビペラジン一 1一ィル） ブチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 08 (d d, J = 0. 8H z, 8. 1 Η ζ， 1 H), 7. 88 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7. 6 9 ( d , J = 8. 5H z, 1 H), 7. 5 8 (d d d, J = 1. 5H z， 6. 2H z, 7. 7H z， 1 H), 7. 52 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 32 ( t , J = 7. 7Hz, 1 H), 7. 2 3〜7. 1 9 (m, 1 H), 6. 97 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 4. 88 ( s , 2H), 3. 76 ( t , J = 5. OHz, 4H), 3. 07 ( t, J = 7. 7H z, 2H), 2. 59 ( t , J = 5. 4H z， 4H), 2. 50 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 1. 9
5 (q, J = 7. 3H z , 2H), 1. 77〜： I . 73 (m, 2 H)
M a s s , mZ e : 442 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 20 '
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 6—メチルー 2— [4— （4—キノリン一 2 ーィ /レビペラジン一 1一ィル） プチル] — 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
XH— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 02 ( s , 1 H), 7. 88 (d, J = 8. 9 H z , 1 H) , 7. 6 9 (d， J =8. 5H z， 1 H), 7. 59~7. 50 (m, 4H)， 7. 2 3〜 7. 1 9 (m, 1 H), 6. 9 7 ( d , J = 9. 2H z, 1 H), 4. 90 (s , 2H), 3. 7 5 ( t, J = 5. 0 H z, 4H), 3. 06 ( t, J = 1. 7H z, 2H), 2. 5 8 ( t , J = 5. 0H z, 4H), 2. 49〜2. 44 (m, 2 H), 2. 48 (s , 3 H), 1. 9 0 (q, J = 7. 7H z, 2H), 1. 72 (q, J = 7. 7H z, 2H) Ma s s , / e : 442 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 4- 2 1
実施例 4ー 1と同様にして、 3—ァミノ一 5—メチルー 2— [4— (4—キノリン一 2 —ィ /レビペラジン一 1一^ ル） ブチル] — 3 H—キナゾリン一 4一オンを得た。
JH— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 08 (d， J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 88 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. l H z， 1 H), 7. 59〜7. 54 (m， 2H)， 7. 54〜7. 5 0 (m， 1 H), 7. 32 (t, J = 7. 7H z, 1 H), 7. 2 3〜 7. 20 (m, 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2H z, 1 H)， 4. 8 9 (s , 2H), 3. 7 5 ( t， J = 5. OH z , 4H), 3. 07 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 2. 6 1 ( s , 3H)， 2. 58 (t, J = 5. 0H z, 4H), 2. 49 (t, J = 7. 7H z, 2H) , 1. 9 3 (q, J = 7. 7H z, 2H), 1. 7 7〜； L. 70 (m, 2 H) Ma s s , m, e : 442 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施 f列 4— 2 2
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4— [4— (5—メ トキシキノリン一 2一^ レ） ピぺラジン一 1一ィル] プチル] 一 3 H—キナゾリ ン一 4一オンを得た。 !H— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 28 (d, J = 1 0. OH z, 1 H) , 8. 25〜 8. 23 (m, 1 H), 7. 6 6 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 47~7. 40 (m, 2 H), 7. 3 2 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1H), 7. 2 9 (d, J = 8. 5H z, 1 H)， 6. 9 1 (d, J = 9. 2H z， 1 H), 6. 56 ( d , J = 6. 9H z , 1 H), 4. 9 1 (s , 2 H), 3. 94 (s, 3 H), 3. 75 ( t, J = 5. 0 Hz， 4 H), 3. 07 ( t, J = 7. 7H z, 2 H), 2. 5 8 (t, J = 5. 1 H z , 4H) , 2. 48 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 1. 9 1 (q, J = 7. 7H z, 2H), 1. 7 6〜： L . 6 9 (m, 2 H)
Ma s s , rex/ e : 4 5 8 (M+) , 1 8 7 (b a s e)
実施例 4— 2 3
実施例 4一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4一 （4一キノリン一 2—イノレビペラ ジン一 1 Tル） ブチル] — 3 H—チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。 JH - NMR (CDC 1 3) 6 ： 7. 8 8 (d, J = 9. 2 H z , 1 Η), 7. 7 9 (d, J = 8. 4H z , 1 H), 7. 5 8 (d, J = 8. l H z， 1 H), 7. 5 2 (m, 1 H), 7. 4 2 (a , J = 5. 8， 1 H), 7. 2 3〜 7. 1 8 (m, 2 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2Hz , 1 H), 6. 5 6 (d, J = 6. 9 H z, 1 H), 4. 9 3 ( s , 2H), 3. 7 5 ( t , J - 5. O H z , 4H), 3. 0 7 ( t , J = 7. 7 H z , 2 H) , 2. 5 8 ( t , J = 5. O H] z , 4 H), 2. 4 8 ( t , J = 7. 7H z， 2 H), 1. 8 9〜： L . 8 7 (m, 2H), 1. 7 2〜 1. 7 0 (m， 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 3 4 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 2 4
実施例 4一 1と同様にして、 3—アミノー 8—クロ口一 2— [4— （4—キノリン一 2 —ィルビペラジン一 1一^ fル） ブチル] 一 3 H—キナゾリン一 4一オンを得た。
一 NMR (CDC 1 3) 5 : 8. 1 6 ( d d , J = 1. 5 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 8 8 (d， J = 9. 2H z , 1 H), 7. 8 1 (d d, J = 1. 5 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 6 9 (d， J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 8 (d, J = 7. 7 H z , 1 H), 7. 5 2 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H)， 7. 3 8〜 7. 3 4 (m， 1 Hi), 7. 2 3〜7. 1 9 (m， 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 9 3 ( s , 2 H)， 3. 7 6 ( t , J = 5. 0 H z , 4 H) , 3. 1 2 ( t , J = 7. 7H z , 2H), 2. 6 0 ( t , J = 5. 0 H z , 4 H), 2. 5 0 ( t , J = 7. 7 H z , 2H), 1. 9 5 (q, J = 7. 7 H z , 2 H), 1. 7 5 (q, J = 7. 7 H z , 2 H) Ma s s , rn/ e : 4 6 2 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 2 5
実施例 4 — 1と同様にして、 3—アミノー 5—クロロー 2— [4— (4—キノリン一 2 一ィルピペラジン一 1一ィル） プチル] 一 3 H—キナゾリン— 4一オンを得た。
^-NM (CDC 1 3) 5 : 7. 8 8 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 5H z , 1 H), 7. 5 9〜7. 50 (m, 4H), 7. 44 (d d， J = 2. 7 H z, 6. 6 H z , 1 H), 7. 23〜7. 1 9 (m, 1 H), 6. 9 7 (d, J = 8. 9 H z, 1 H), 4. 8 6 (s, 2H), 3. 76 ( t, J = 5. OH z, 4H), 3. 05 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 2. 59 ( t , J = 5. OH z, 4H), 2. 48 (t, J = 7. 7H z, 2H), 1. 8 9 (q, J = 7. 7H z, 2H), Γ. 75〜： L . 6 9 (m, 2 H) Ma s s , rsx/ e : 46 2 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 2 6
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [4一 （4—キノリン一 2—ィルピペラ ジン一 1一ィル） プチル] 一 3 H—べンゾ [g] キナゾリン一 4—オンを得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 8 7 ( s , 1 H), 8. 1 7 (s , 1 H), 8. 0 5 (d， J = 7. 7H z, 1 H), 7. 9 7 (d， J = 8. 1H z, 1 H), 7. 8 8 (d， J = 8. 3H z, 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 6 2〜7. 58 (m， 2H), 7. 55〜7. 5 1 (m, 2 H), 7. 24~7. 20 (m, 1 H), 6. 98 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 4. 87 (s , 2H), 3. 7 7 ( t, J = 5. OH z, 4 H), 3. 1 1 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 2. 60 ( t, J = 5. OH z, 4H), 2. 5 1 ( t , J = 7. 7H z , 2H), 1. 9 6 (q， J = 7. 7H z, 2H), 1. 76 (q， J = 7. 7 H z, 2H)
Ma s s, m/e : 4 78 (M+), 1 5 7 (b a s e)
実施例 4— 2 7
実施例 4— 1と同様にして、 3 _アミノー 8 _フルオロー 2— [4— (4—キノリン一
2—ィルピペラジン一 1—ィル） ブチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) 5 ： 7. 88 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7. 6 6〜7. 6 2 (m, 1 H), 7. 59 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 54〜 7. 5 1 (m, 1 H), 7. 45 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 23〜 7. 1 9 (m, 1 H)， 7. 1 1〜 7. 0 6 (m, 1 H), 6. 9 7 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 4. 86 ( s , 2 H), 3. 76 (b r s， 4 H), 3. 06 ( t , J = 7. 7Hz, 2 H), 2. 59 (b r s , 4 H), 2. 50〜 2. 46 (m, 2 H), 1. 92〜1. 8 7 (m， 2H)， 1. 72〜： 1. 70 (m， 2 H)
Ma s s , mZ e : 446 (M+) , 1 5 7 (b a s e) 実施例 4一 28
実施例 4一 1と同様にして、 3—ァミノ一 5—ヒ ドラジノ一 2— [4— （4—キノリン —2—ィルピペラジン一 1—ィル） ブチル] — 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 9. 1 5 ( s , 2Η), 7. 88 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 69 (d, J =8. 5Hz， 1 H), 7. 58 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 55〜7. 5 0 (m, 2 H), 7. 23〜7. 19 (m， 1H), 7. 00 (d, J = 7. 3Hz, 1 H), 6. 97 (d, J = 8. 9Hz， 1H), 6. 87〜6. 85 (m, 1 H), 4. 73 (s， 2H), 3. 76〜3. 74 (m， 4H), 3. 63 (s, 2H), 3. 00 (t， J = 7. 7Hz, 2H), 2. 58 ( t , J = 5. OH z, 4H), 2. 4 7 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 1. 87 (q, 2H), 1. 72~1. 68 (m, 2 H) Ma s s, m/ e : 446 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 4一 29
実施例 4一 1と同様にして、 3—ァミノ一 7—メチルー 2 - [4— (4—キノリン一 2 一ィルピペラジン一 1 _ィル） ブチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
JH-NMR (CDC 13) δ : 8. 1 1 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 88 (d， J = 9. 2Hz, 1H), 7. 69 (d， J = 8. 1 H z , 1H), 7. 58 (d, J = 7.
0Hz, 1 H), 7. 52 (d d d, J = = 1. 5Hz, 6. 9 H z , 8. 5Hz, 1 H)，
7. 27 (m, 1 H), 7. 23〜7. 1 9 (m, 2H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2H z ,
1 H), 4. 88 ( s， 2H), 3. 76 (t, J = 5. OH z , 4H), 3. 07 〜3. 0
4 (m, 2H), 2. 6 1 ( s , 3 H), 2. 58 ( t, J = 5. OH z, 4H), 2. 49
〜2. 46 (m, 2H), 2. 48 (s， 3 H), 1. 90 (q. J = 7 . 7 H z , 2H),
1. 72 (q, J =7. 7Hz, 2 H)
Ma s s, m/e : 442 (M+), 1 5 7 (b a s e)
実施例 4— 30
実施例 4ー1と同様にして、 3—ァミノ一 5—メチルー 4一ォキソ一2— [4— （4— キノリン一 2—イノレビペラジン一 1一^ fル) プチル] 一 3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 一 d] ピリミジン一 6—力ルボン酸ェチルエステルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 7. 88 (d， J = 8. 9Hz, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 5Hz， 1 H), 7. 58 (d, J = 8. lHz， 1 H), 7. 54〜7. 52 (m, 1 H), 7. 23〜7. 2 1 (m, 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 4. 8 8 (s， 2H), 3. 75 (t, J = 5. 0H z, 4H), 3. 06 (t， J = 5. 0H z， 2H)， 2. 9 3 (s， 3 H), 2. 5 8 ( t , J = 5. 0H z, 4H), 2. 48〜2. 4 5 (m, 2H), 1. 88〜： 1. 86 (m, 2H), 1. 71〜： L . 69 (m, 2H), 1. 39 (t, J = 6. 9H z, 3H)
Ma s s , m/e : 5 2 0 (M+), 1 5 7 (b a s e)
実施例 4— 3 1
実施例 4ー 1 と同様【こして、 3—ァミノ一 2— [4一 [4— (5—メ トキシキノリン一
2—ィル） ピペラジン一 1一ィル] ブチル] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キ ナゾリン一 4—オンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) 8 ： 8. 28 (d, J = 9. 6H z, 1 H), 7. 44〜 7.
40 (m, 1 H), 7. 2 8 (d, 1 = 7. 7H z, 1 H), 6. 92 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 6. 58 (d , J = 7. 3 H z , 1 H), 4. 94 (s , 2 H), 3. 98 (s，
3H), 3. 75 (t， J = 5. OH z, 4H), 2. 94〜2. 90 ( s , 3H), 2. 6 0~2. 55 (m, 6 H), 2. 44 ( t , J = 7. 7 H z , 2 H), 1. 83〜： I . 60 (m, 8H)
Ma s s , m/ e : 46 2 (M+), 1 87 (b a s e)
実施例 4一 3 2
実施例 4— 1と同様 tこして、 3—ァミノ一 6—フエ二ルー 2— [4— (4—キノリン一 2 Tルビペラジン一 1 —ィル） ブチル ] — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナ ゾリンー 4—オンを得 fこ。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 88 (d, J = 8. 8H z, 1 H), 7. 79 (d， J = 8. 4H z, 1 H), 7. 58 ( d , J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 52 (d d d, J = 1. 2Hz, 6. 9H z, 8. 1 H z , 1 H), 7. 34〜 7. 1 9 (m, 6 H) , 6. 98 (d, J = 9. 2K z, 1 H)， 4. 96 ( s , 2H), 3. 76 ( t , J = 5. OH z, 4H), 2. 95 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 2. 75 (m, 2H), 2. 58 ( t, J = 5. OHz, 4H), 2. 46 ( t , J = 7. 3 H z, 2H), 2. 1 6〜 2. 1 2 (m, 1 H), 1. 96〜： 1. 6 1 (m, 8 H)
Ma s s , m/ e : 50 8 (M+) , 1 5 7 (b a s e) 実施例 4— 3 3
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4 - [4一 （4, 8—ジメチルキノリ ン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] ブチル] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H ーキナゾリンー 4一オンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ 7. 6 3 (d, J = 8. 1Ή z , 1 H), 7. 40 (d, J = 6. 9H z, 1 H), 7. 1 5〜7. 1 2 (m, 1 H), 6. 82 (s , 1 H), 4. 9 5 (s , 2H), 3. 75 (t , J = 5. 0H z, 4H), 2. 9 3 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 2. 64 (s , 3H), 2. 60〜2. 5 6 (m, 6H), 2. 58 (s , 3 H),
2. 5 3〜2. 50 (in, 2 H), 2. 44 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 1. 84~ 1. 6 1 (m， 8 H)
Ma s s , m/ e : 460 (M+) , 1 8 5 (b a s e)
実施例 4— 34
実施例 4一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4— [4— (4, 8—ジメチルキノリ ン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プチル] — 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。 !H-NMR (CDC 1 3) <δ ： 8. 24 (d d, J = 1. 2H z, 8. 1 H z, 1 H), 7. 76〜 7. 7 1 (m, 1 H), 7. 66 (d, J = 7. 7H z, 1 H), 7. 6 2 (d, J = 7. 7H z, 1 H)， 7 - 47〜 7. 43 (m, 1 H), 7. 40 ( d , J = 6. 9H z, 1 H), 7. 1 5〜7. 1 2 (m, 1 H), 6. 8 2 ( s， 1 H), 4. 9 2 (s , 2H),
3. 75 ( t , J = 5. OH z, 4H), 3. 0 8 ( t , J = 7. 7H z , 2H), 2. 6 4 ( s , 3H), 2. 60~ 2. 5 8 (m, 4H), 2. 58 (s， 3H), 2. 48 ( t,
J = 7. 7H z, 2H), 1 - 9 3〜1. 8 7 (m, 2 H), 1. 75〜； L . 7 1 (m， 2 H)
Ma s s , m/ e : 45 6 (M+) , 1 85 (b a s e)
実施例 4一 3 5
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 5， 6—ジメチルー 2— [4— (4—キノリ ン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プチル] — 3H—チエノ [2, 3- d] ピリミジン ― 4一オンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) 5 : 7. 88 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 7. 79 (d, J = 8. lH z， 1 H), 7 - 5 8 (d d, J = 1. 2H z, 8. 1 H z, 1H), 7. 5 2 (d d d, J = 1. 5H z， 6. 9 H z, 8. 5 H z , 1 H), 7. 23〜7. 1 9 (m， 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2¥L z, 1 H), 4. 88 ( s, 2H), 3. 76 ( t, J = 5. 0 H z , 4H), 3. 04 ( , J = 7. 7H z, 2 H), 2. 57 ( t , J = 5. 0H z, 4H), 2. 46〜2. 44 (m, 2 H), 2. 46 (d, J = 0. 8Hz, 3 H), 2. 3 7 (d, J = 0. 8H z, 3H)， 1. 88〜 1. 8 2 (m, 2 H), 1. 7 2〜： L . 66 (m， 2 H)
Ma s s , m/ e : 462 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 4— 36
実施例 4一 1と同様にして、 3—アミノー 8—メチルー 2— [4 - (4一キノリン一 2 fルビペラジン一 1一ィル） ブチノレ] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾ リン一 4一オンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 88 (d， J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 6 9 (d， J = 7. 7H z , 1 H), 7. 58 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 54〜7. 50 (m, 1 H), 7. 23〜 7. 1 9 (m, 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 0 H z , 1 H), 4. 9 2 ( s , 2H), 3. 75 ( t , J = 5. OH z, 4H), 2. 9 2 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 2. 6 6〜2. 65 (m, 1 H), 2. 5 7 ( t , J = 5. OH z, 4H), 2. 5 6〜2. 40 (m, 4H), 1. 8 7〜： L . 5 7 (m, 1 1 H)
Ma s s , m/ e : 446 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 3 7
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [4一 （4—キノリン一 2—ィルピペラ ジン— 1—ィル） ブチル] — 5, 5 a， 6, 7, 8, 9, 9 a , 1 0—ォクタヒ ドロー 3 H—べンゾ [g] キナゾリン一 4一オンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 8 (d, J = 8. 9H z , 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7. 58 (d， J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 52 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 23〜 7. 1 9 (m, 1 H), 6. 97 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 4. 9 3 ( s , 2 H), 3. 75 ( t, J = 5. OH z , 4 H), 2. 9 5〜2. 90 (m, 2H), 2. 64〜2. 5 7 (m, 8H), 2. 45 ( t , J = 7. 7 H z, 2H), 2. 04〜1. 9 8 (m, 2H), 1. 8 3〜： 1. 40 (m, 14 H) Ma s s , m/e : 4 8 6 (M+), 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 3 8
実施例 4一 1と同様にして、 3—ァミノ一 5 , 7—ジメチル一 2— [4— (4—キノリ ンー 2—ィルピペラジン _ 1一ィル） プチル] — 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H— キナゾリン一 4—オンを得た。
- NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 8 (d， J = 9. 2 H z , 1 Η), 7. 6 9 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 8 (d, J = 7. 7 H z , 1 H), 7. 5 4〜7. 5 0 (m, 1 H), 7. 2 3〜7. 1 9 (m, 1 H) , 6. 9 7 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 9 3 ( s， 2H), 3. 7 5 ( t , J = 5. O H z , 4H), 2. 9 1 ( t , J = 7. 7 H z , 2H), 2. 5 7 (m, 6 H), 2. 4 4 ( t， J = 7. 7 H z , 2 H), 2. 2 7〜2. 2 2 (m， 1 H), 2. 0 3〜； L . 9 8 (m, 1 H), 1. 8 4〜； L . 6 3 (m, 6 H), 1. 3 0 (d, J = 6. 6 H z , 3 H), 1 . 0 3 ( d, J = 6. 6 H z , 3 H)
Ma s s , m/ e : 4 6 0 (M+)， 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 3 9
実施例 4一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4— (4—キノリン一 2—イノレビペラ ジン一 1一ィル） ブチル] 一 5, 6, 7—トリヒ ドロー 3 H—シクロペンタ [d] ピリミ ジン一4—オンを得た。
]H— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 8 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 6 9 (d,
J = 8. 5H z， 1 H), 7. 5 8 (d , J = 7. 7H z , 1 H), 7. 5 2 (d d d, J = 1. 5H z , 6. 9H z , 8. 5H z ， 1 H), 7. 2 1 (d d d, J = 1. 2H z， 7.
O H z , 8. 1 H z , 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 4. 9 7 ( s , 2
H)， 3. 7 5 ( t , J = 5. OH z, 4 H), 2. 9 7 ( t , J = 7. 7 Η ζ , 2Η), 2.
8 6〜2. 8 0 (m， 4H), 2. 5 7 ( t , J = 5. O H z , 4 Η), 2. 4 5 ( t , J
= 7. 5H z , 2H), 2. 0 8 ( t, J = 7. 7 H z 2 H), 1. 8 4~ 1. 7 8 (m, 2 H), 1. 7 0〜1. 6 1 (m, 2 H)
Ma s s , m/e : 4 1 8 (M+) , 4 O 2, 1 5 7 (b a s e )
実施例 4一 4 0
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 8—メ トキシ一 2— [4一 （4一キノリン一 2 _ィルピペラジン一 1 _ィル） プチ/レ] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。 JH-NMR (CDC 13) 5 ： 7. 87 (d, J = 9. 2Hz， 1H), 7. 81 (d d, J = 0. 8Hz, 8. 1Hz, 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 4Hz, 1 H), 7. 58 (d, J = 8. 1Hz, 1 H), 7. 52 ( d d d , J = l. 5Hz, 6. 9 H z , 8. 5 Hz, 1 H), 7. 39〜7. 36 (m, 1 H) , 7. 22〜7. 20 (m, 1 H), 7. 1 7 (d, J = 6. 9 H z , 1 H) , 6. 97 (d , J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 96 (s, 2H), 4. 00 (s, 3H), 3. 75 (t, J =4. 6Hz, 4H), 3. 1 2 ( t , J =8. 1 Hz, 2H), 2. 58 ( t , J = 5. 0Hz, 4 H), 2. 47 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 1. 94〜： L. 86 (m， 2 H), 1. 75〜： L. 68 (m, 2 H) Ma s s, m/ e : 458 (M+)， 442, 1 57 (b a s e)
実施例 4— 41
実施例 4—1と同様にして、 3—アミノー 6, 7—ジメ トキシー 2— [4— (4—キノ リン一 2—ィルピペラジン一 1一^ fル） プチ/レ] — 3 H—キナゾリン一 4一オンを得た。 !H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 88 (d， J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 1H z, 1 H), 7. 59 (d, J = 8. 1Hz, 1 H), 7. 53 ( s , 1 H), 7. 52 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9H z, 8. 5Hz, 1 H), 7. 22 (d d d, J = 1. 2Hz, 6. 9Hz， 8. 1 H z, 1 H)， 7. 06 (s, 1H)， 6. 97 ( d , J = 9. 2Hz, 1 H), 4. 90 (s, 2H), 3. 99 ( b r s, 6 H), 3. 75 (m, 4H), 3. 05 (t, J = 7. 7 H z , 2 H) , 2. 63 (m, 4H), 2. 51 ( t , J =6. 9Hz, 2 H), 1. 92〜： I. 86 (m, 2H), 1. 78〜1. 71 (m， 2H) Ma s s, m/ e : 488 (M+)， 472, 1 57 (b a s e)
実施例 4— 42
実施例 4 - 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [4— (4一キノリン一 2—イノレビペラ ジン一 1—ィル） ブチル]一 5, 6, 7， 8, 9 _ペンタヒ ドロー 3H—シクロへプタ [d] ピリミジン一 4一オンを得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 88 (d , J = 9. 3Hz, 1 H), 7. 69 (d， J = 8. 1 H z , 1H)， 7. 58 (d, J = 9. 1 H z, 1H)， 7. 52 (d d d, J =1. 2Hz, 6. 9 H z , 8. 1Hz, 1 H)， 7. 22〜7. 20 (m, 1 H), 6. 97 (d, J = 9. 3Hz, 1 H), 5. 00 (s, 2H)， 3. 75 (t， J = 5. OH z, 4H)， 2. 9 1 ( t , 1 = 7. 3 H z , 2H)， 2. 75 (t, J = 8. 5 H z , 2 H), 2. 5 8 ( t , J = 5. 0H z, 4H), 2. 4 5 ( t, J = 7. 3H z, 2H), 1. 83~ 1 , 78 (m， 4H), 1. 70〜1. 60 (m, 6 H)
Ma s s , m/ e : 446 (M+)， 43 0, 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 4 3
実施例 4— 1と同様にして、 4—アミノー 1 2 —メチルー 5— [4- (4—キノリン一 2—ィルピペラジン— 1一ィル) ブチル] -4, 6, 1 2—トリァザートリシク口 [7. 2. 1. O *2' 7*] ドデカー 2 (7)， 5—ジェン一 3—オンを得た。
!H-NM R (CDC 1 3) δ ： 7. 8 7 ( d , J = 9. 2H z, 1 H), 7. 6 9 (d, J = 7. 5 H z, 1 H), 7. 5 8 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 5 3〜 7. 50 (m, 1 H), 7. 2 3〜 7. 21 (m， 1 H), 6. 95 (d， J = 9. 2H z, 1 H), 5. 0 0 ( s , 2 I-I), 3. 74 ( t, J = 5. 0Hz, 4H), 3. 1 1 ( s， 3 H), 2. 8 7 (t, J = 5. 3H z, 4H), 2. 56〜 2. 53 (m， 4H), 2. 45〜 2. 3 7 (m, 4H), 2. 06〜1. 54 (m, 8 H)
Ma s s, mZ e ： 28 1, 25 5, 1 71, 1 5 7 (b a s e), 1 45, 1 28 実施例 4— 44
ステップ 4 一 44—A：実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 6— t e r t—ブトキ シカルボニノレー 2— [4— (4—キノリン一 2一^ ルピペラジン一 1—ィル） ブチル] 一 5, 6, 7 , 8—テトラヒドロ一 3 Η—ピリ ド [4， 3— d] ピリミジン一 4—オンを得 た。
JH-NM R (CDC 1 3) δ ： 7. 8 8 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 6 9 (d， J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 58 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 5 2 (d d d, J = 1. 5 z, 6. 9H z, 8. 5H z, 1 H), 7. 2 1 (d d d, J = 1. 2H z, 7. OH z , 8 . 1 H z, 1 H), 6. 9 7 (d, J = 8. 8H z, 1 H), 4. 96 (s， 2 H), 4. 3 5 (s , 2H), 3. 75 ( t, J = 5. 0Hz, 4H), 3. 6 5 ( t, J = 5. 7 H z , 2 H), 2. 95 ( t, 1 = 7. 7 H z , 2H), 2. 5 7 ( t， J = 5. 0 Hz, 4 I-I), 2. 45 ( t， J = 7. 4H z, 2 H), 1. 84〜： L . 7 7 (m, 2H)， 1. 70— 1. 64 (m, 2H), 1. 48 (s , 9 H)
Ma s s , mZ e : 5 3 3 (M+) , 43 3, 1 5 7 (b a s e)
ステツァ。 4— 44 -B ：上記ステップ 4一 44一 Aで合成した 3—アミノー 6— t e r t—プトキシカルボニル一 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プチル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—ピリ ド [4, 3— d] ピリ ミジン一 4 一オン 53m gを 4規定塩酸ジォキサン溶液 1 Om l に加え、室温にて 1 8時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 醉酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム： メタノール =9： 1) で精製し、 3_アミノー 2— [4一 （4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プチル] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—ピリ ド [4, 3-d] ピリミジン一 4—オン 39m g (90%) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 88 (d， J = 8. 7Hz, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 1Hz, 1 H), 7. 58 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 52 (d d d, J =1. 5Hz, 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 23〜7. 1 7 (m, 1 H), 6. 97 (d, J = 9. 3Hz, 1 H), 4. 95 (s， 2 H), 3. 80 (s, 2H), 3. 7 5 (t， J = 4. 6Hz, 4H), 3. 10 ( t, J = 5. 8 H z , 2H), 2. 95 (t, J = 7. 7Hz， 2H), 2. 62 ( t , J = 5. 8H z, 2H)， 2. 58 (t, J = 5. 2Hz， 4H), 2. 45 (t, J = 7. 4Hz, 2 H), 2. 35 (s， 1 H), 1. 83 〜： L. 79 (m, 2H), 1. 69〜： L. 64 (m, 2 H)
Ma s s, m/ e : 433 (M+， b a s e), 41 7, 1 57
実施例 4— 45
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [3— （4—キノリン一 2—ィルピペラ ジン一 1—ィル） プロピル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン一 4— オンを得た。
!H- MR (CDC 13) δ ： 7. 88 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 58 (d, J = 7. 7H z, 1 H), 7. 54〜7. 50 (m, 1 H), 7. 24〜7. 20 (m, 1 H), 6. 95 (d, J = 9. 2H z, 1H), 5. 5 7 ( s , 2H), 3. 70 (t, J = 5. OH z, 4 H), 3. 01〜2. 98 (m, 2H), 2. 6 1〜2. 50 (m, 8 H)， 2. 47~2. 4 4 (m, 2 H), 2. 05 (q, J = 6. 9 Hz, 2 H), 1. 82~1. 70 (m， 4 H)
Ma s s, m/ e : 41 8 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 4一 46 実施例 4ー 1と同様にして、 3—アミノー 2— [2— （4一キノリン一 2—ィルピペラ ジン一 1—ィル） ェチル ] — 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 3 H—キナゾリン一 4ーォ ンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 89 (d， J = 9. 2 H z , 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7, 52 (d d d, J =1. 5Hz, 6. 9Hz, 8. 5 H z , 1 H) , 7. 24— 7. 20 (m， 1 H), 6. 96 (d， J = 9. 2 H z , 1 H), 5. 71 (s， 2H), 3. 72 ( t , J = 5. OH z, 4H), 3. 14 (t, J = 6. 5Hz, 2H), 2. 8 6 ( t , J = 6. 5Hz, 2 H), 2. 69 ( t , J = 5. 0Hz， 4H), 2. 59 (t， J = 6. 2Hz, 2H), 2. 53 ( t , J = 6. 2Hz， 2H), 1. 81〜： 1. 72 (rra, 4 H)
Ma s s, m/ e : 404 (M+) , 157 (b a s e)
実施例 4一 47
実施例 4一 1と同様にして、 3—ァミノ— 2— [5- (4一キノリン一 2—ィルピペラ ジン一 1—ィル） ペンチル ] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4一 オンを得た。
JH-NMR (CDC 13) δ 7. 87 (d， J = 8. 9 Ιϊ z , 1 Η), 7. 69 (d, J = 8. 5Hz, 1 HE), 7. 58 (d, J = 8. 2Hz, 1 H), 7, 54〜7. 50 (m, 1 H), 7, 23〜7 . 1 9 (m, 1 H), 6. 97 (d, J = 8. 9Hz, 1H), 4. 8 6 (s, 2H), 3. 75 (t, J = 5. 0Hz, 4H), 2. 89 ( t , J = 7. 7Hz, 2H), 2. 60〜 2- 55 (m， 6 H), 2. 53〜 2. 5 0 (m, 2 H), 2. 40 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 1. 81〜1. 71 (m, 6 H)， 1. 64〜； 1. 57 (m, 2 H), 1. 50~1. 44 (m, 2 H)
Ma s s, m/ e : 446 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 4一 48
実施例 4—1と同様にして、 3—ァミノ一 7— t e r t—ブチルォキシカルボ二ルー 2 一 [4一 (4一キノリン一 2—ィルピぺラジン一 1一ィル) ブチル] —5， 6, 7 , 8一 テトラヒドロ一 3H—ピリ ド [4', 3' : 4, 5] チエノ [ 2, 3— d] ピリ ミジン一 4 一オンを得た。
H— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 88 (d， J = 9. 2H z, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 6〜7. 6 0 (m, 1 H), 7. 5 2 (d d d, J = 1. 5 H z， 6. 9 H z , 8. 5H z , 1 H), 7. 2 1 (d d d , J = 1. 5 H z , 6. 9 H z , 8. 5H z , 1 H), 6. 9 7 (d， J = 9. 3 H z , l li), 4. 8 8 ( s , 2 H), 4. 6 0 (b r s， 2 H), 3. 6 8〜3. 7 8 (m， 6 H), 3. 0 0〜3. 1 2 (m, 4H), 2. 5 5〜 2. 6 0 (m, 4H), 2. 4 6 ( t , J = Z . 0 H z , 2H), 1. 8 2〜1. 9 1 (m, 2H), 1. 6 6〜1. 7 3 (m， 2H)， 1. 4 8 ( s , 9 H) Ma s s , m/ e : 5 8 9 (M+) , 4 8 9, 44 5， 1 5 7 ( a s e)
実施例 4— 4 9
実施例 4— 1と同様にして、 7—ァセチルー 3—アミノー 2 — [4— (4—キノリンー 2—ィル） プチル] 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—ピリ ド [4 ' , 3 ' : 4, 5] チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4—オンを得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 8 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 8 (d d, J = 1. 1 H z , 8 . 5 H z , 1 H), 7. 5 2 (d d d, J = 1. 1 H z , 6. 9 H z , 8. 5H z , 1 H)， 7. 2 2 (d d d, J = 1. l H z， 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 9 0 (b r s , 2 H), 4. 7 9 ( s , 2 H) , 3. 7 2〜3. 8 0 (m, 6 H), 3. 1 3〜3. 1 8 (m, 2H), 3. 04 ( t , J = 7. OH z , 4 H), 2. 6 0 ( t , J = 5. O H z , 4 H), 2. 4 8 ( t , J = 7. O H z , 2 H) , 2. 2 0 ( s , 3 H), 1. 8 7 (q, J = 7. O H z , 2H), 1. 7 0 (q, J = 7. O H z , 2H)
Ma s s , m/ e : 5 3 1 (M+) , 3 8 7, 1 5 7 (b a s e )
実施例 4一 5 0
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4— （4—キノリン一 2—イノレビペラ ジン一 1一ィル） プチル] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 3 H—ベンゾ [4, 5] チ エノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4一オンを得た。
iH— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 8 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 7. 6 9 ( d， J = 8. 5 H z， 1 H), 7. 5 8 (d d, J = 1. 5 H z , S . 5 H z , 1 H), 7. 5 1 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z， 8. 5 H z , 1 H) , 7. 2 1 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 6. 9 7 (d， J = 9. 2 H z， 1 H), 4. 8 7 ( s， 2H)， 3. 7 3〜3. 7 9 (m, 4H), 2. 9 6〜3. 0 5 (m, 4 H), 2. 7 5 ( t , J = 5. 9H z , 2H), 2. 5 8 (b r s , 4 H), 2. 4 6 ( t , J = 7. 3H z， 2H), 1. 8 1〜： L . 9 2 (m, 6 H), 1. 6 5〜1. 7 4 (m, 2 H) Ma s s , m/ e : 4 8 8 (M+) , 4 7 2, 3 4 4， 1 5 7 ( a s e)
実施例 4一 5 1
実施例 4— 1と同様にして、 7—ァセチル一 3—アミノー 2— [4— [4— (4一フエ 二ルキノリン一 2—ィル) ピペラジン一 1—ィル] プチル] 一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロー 3 H—ピリ ド [4 3 ' ： 4, 5] チエノ [2 , 3 - d] ピリミジン一 4—オンを 得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 7 5〜7. 7 7 (m, 2H), 7. 7 0 (d d, J = 3. 1 H z , 5. 2H z , 1 H), 7. 6 1 (d d, J = 1. 1 H z , 8. 5 H z， 2),
7. 4 5〜7. 5 6 (m, 4H), 7. 1 6 ( d d d , J = 1. 1 H z , 6. 9 H z , 8.
5 H z , 1 H), 4. 9 0 ( s , 2H), 3. 7 1〜 3. 8 3 (m, 6 H), 3. 1 5 ( t ,
J = 5. 7H z , 2H), 3. 04 ( t , J = 7. 7H z , 4H) 2. 5 8 ( t , J = 5.
O H, 4H), 2. 4 6 ( t , J = 7. 7H z , 2H), 2. 2 0 ( s , 3 H), 1. 8 7 (q, J = 7. 7H z , 2 H), 1. 6 2〜： 1. 74 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 6 0 7 (M+) , 2 7 9, 1 4 9 (b a s e)
実施例 4— 5 2
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 6—クロ口一 2— [4一 (4—キノリン一 2 —ィルビペラジン一 1—ィル） プチル] 一 3 H—キナゾリンー 4一オンを得た。
!H- MR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 9 (d， J = 2. 3 H z , 1 H), 7. 8 7 (d, J = 9. 2H z , 1 H)， 7. 6 8 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 7. 6 6 (d d, J = 2. 3 H z, 8. 4H z , 1 H), 7. 6 0 (d, J = 8. 4H z ， 1 H), 7. 5 6〜7. 5 9 (m, 1 H), 7. 5 2 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 2 1 (d d d, J = l . 5 H z , 6. 9H z , 8. 5 H z , 1 H), 6. 9 6 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 4. 9 0 (b r s， 2H), 3. 7 5 ( t , J = 5. O H z , 4 H), 3. 0 5 ( t , J = 7. 4 H z , 2H), 2. 5 8 ( t , J = 5. 0 H z , 41-1)， 2. 4 7 ( t , J = 7. 4H z , 2H), 1. 8 9 (q, J = 7. 4H z , 2 H), 1. 7 1 (q , J = 7. 4H z , 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 6 2 (M+)， 4 4 6, 1 5 7 (b a s e) 実施例 4一 53
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 6—メ トキシー 2— [4— (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル) プチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—才ンを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 88 (d, J = 8. 9 H z , 1H), 7. 69 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 59~7. 61 (m, 1 H), ' 7. 58 (d， J = 2. 7H z, 1 H), 7. 52 (d d d, J = 1. 5Hz, 6. 9Hz, 8. 5 Hz, 1 H), 7. 34 (d, J = 3. OH z, 1 H), 7. 32 (d, J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 21 (d d d, J = 1. 5Hz, 6. 9Hz, 8. 5Hz, 1 H), 6. 97 (d， J = 1. 5 H z , 1H), 4. 92 ( s , 2 H), 3. 1 9 (s, 3 H), 3. 73〜3. 77 (4 H, m), 3. 05 (t， J = 7. 7Hz, 2 H), 2. 58 ( t , J = 7. 7H z, 1H), 1. 8 9 (q, J = 7. 7Hz， 1 H), 1. 71 (q, J = 7. 7Hz, 1 H)
Ma s s, m/ e : 458 (M+) , 442， 157 (b a s e)
実施例 4— 54
実施例 4一 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4— (4一キノリン一 2—^ fノレピペラ ジン一 1—ィル） プチル] 一 7—トリフルォロメチルー 3 H—キナゾリノン一 4—オンを 得た。
!H- MR (CDC 13) δ ： 8. 35 (d, J = 8.. 9Hz, 1 H), 7. 96 (s, 1H)， 7. 87 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 67 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 65 (d d， J = 1. 5Hz, 8. 5Hz, 1 H), 7. 58 ( d d , J = 0. 8Hz, 7. 7 H z , 1 H), 7. 52 (d d d, J = 1. 5Hz, 7. 0Hz, 8. 5H z, 1H), 7. 21 (d d d, J = 1. 5Hz, 7. OHz, 8. 5Hz, 1 H), 6. 96 (d, J =9. 2Hz, 1 H), 4. 95 (s， 2H), 3. 75 (t, J = 5. O Hz, 4H), 3. 09 ( t , J = 7. 7Hz, 2H), 2. 59 (t, J = 5. OHz, 4H)， 2. 49 ( t , J = 7. 7Hz, 2H), 1. 92 (q, J = 7. 7Hz, 2H), 1. 72 (q, J = 7. 7Hz, 2H)
Ma s s, m/ e : 496 (M+) , 480, 157
実施例 4— 55
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4一 （4—キノリン一 2—イノレビペラ ジン一 1 fル） ブチル] — 3H—ピリ ド [3', 2' —4, 5] チエノ [3, 2_d] ピ リジン一 4—オンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 75 (d d, J = 1. 5H z, 4. 5H z , 1 H), 8. 54 (d d, J = l. 5Hz, 8. 1 H z, 1 H), 7. 87 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7. 6 7 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 56〜7. 60 (m， 1 Pi), 7. 5 2 (d d d, J = 1. 5H z, 7. OH, 8. 5H z, 1 H), 7. 45 (d d, J =4. 6H z, 8. 1 H z , 1 H), 7. 21 (d d d, J = 1. 5H z , 7. OH z , 8. 5 H z， 1 H), 6. 96 (d， J = 8. 9Hz， 1 H), 5. 09 (s , 2H), 3. 7 1— 3. 79 (m, 4H), 3. 14 (t, J - 7. 7H z， 2H), 2. 59 (t, J = 5. OH z, 4H), 2. 50 ( t , J = 7. 7H z， 2H), 1. 95 (q, J = 7. 7H z , 2 H), 1. 74 (q, J = 7. 7H z, 2 H)
Ma s s , m/ e : 485 (M+) , 470, 34 1, 1 57 (b a s e)
実施例 4一 56
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 6—フルオロー 2— [4— （4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） ブチル] 一 3 H—キナゾリン一 4一オンを静た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 89 (d, J = 9. 2Hz, 1 Η), 7. 8 7 (d d, J = 2. 7H z, 8. 5H z, 1 Η), 7. 72〜7. 6 5 (m, 2Η)， 7. 5 9 (d d, J = 1. 2H z , 8. 1 Η ζ , 1 Η), 7. 53 (d d d, J = 1. 5 Η ζ , 6. 9 Η ζ , 8. 5 Η ζ , 1 Η), 7. 46 (d t , J = 2. 7H z, 8. 5Η ζ , 1 Η), Ύ . 22 (d d d, J = 1. 2H z, 6. 9Hz, 8. 1 H z, 1 H), 6. 98 (d, J = 9. 2H z, 1H), 4. 9 2 (s , 2H), 3. 76 ( t, J = 5. OH z, 4H), 3. O 7 ( t, J = 7. 7H z, 2H), 2. 59 ( t, J = 5. OHz , 4H), 2. 49 (t , J = 7. 7 H z, 2H)， 1. 9 1 (q, J = 7. 7H z, 2H)， 1. 73 (q, J = 7. 7H z, 2H)
Ma s s , m/ e : 446 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 4— 5 7
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 7—フルオロー 2— [4一 （4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） ブチル] — 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 25 (d d, J = 6. 2H z, 8. 9H z , 1 H), 7. 8 9 (d, J = 9. 2Hz, 1H)， 7. 70 (d, J = 8. 1 H z, 1 ΊΛ) , 7. 5 9 (d d, J = 1. 2H z, 8. 1H z, 1 H), 7. 53 ( d d d , J = 1. 5H z, S . 9H z, 8. 5Hz, 1 H), 7. 3 1 (d d， J = 2, . 7H z, 9. 6H z, 1 H), T . 22 (d d d, J = 1. 2H z， 6. 9H z , 8. 1 H z, 1 H), 7. 1 6 (d t, J = 2. 3H z, 8. 9H z, 1 H), 6. 98 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 4. 89 (s , 2H), 3. 76 (t, J = 5. 0Hz, 4H)， 3. 0 7 ( t, J = 7. 7H z, 2 H ) , 2. 59 ( t , J = 5. OH z, 4H), 2. 49 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 1. 9 1 (q, J = 7. 7Hz, 2H), 1. 73 (q, J = 7. 7H z, 2 H)
Ma s s , m/ e : 446 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 58
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラ ジン一 1一ィル） プチル] 一 3 H—チエノ [3, 4— d] ピリ ミジン一 4—オンを得 。 JH-NMR (DMSO— d6) δ ： 8. 02 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 7. 6 9 (d , J = 8. 1H z , 1H), 7. 58〜 7. 48 (m, 2 H), 7. 3 5〜 7. 28 (m, 2 H), 7. 2 5〜 7. 18 (m, 2 H), 5. 5 1 (b r s , 2 H), 3. 6 8 (b r s , 4H), 3. 2 7 (b r s , 2 H), 2. 53〜2. 24 (m, 6 H), 1. 6 8〜； 1. 4 9 (m, 4H)
Ma s s , m/ e : 434 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 4一 5 9
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 7—メチル一 2— [4— 4一キノリン一 2 一ィルピペラジン— 1—ィル） ブチル] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾ リン一 4一オンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ 7. 89 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 5H z , 1 H)， 7. 59 (d d, J = 1. 2H z, 8. l H z， 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5Hz， 6. 9Hz， 8. 5 z, 1 H), 7. 22 (d d d, J = 1. 2H z, 6. 9H z, 8. 1 H z, 1 H), 6. 9 8 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 95 (s , 2H), 3. 76 ( t, J = 5. OK z, 4 H) , 2. 9 3 ( t , J = 6. 9 H z , 2H), 2. 74〜2. 6 3 (m, 2H), 2. 58 ( t , J = 5. OH z, 4 H), 2. 49〜2. 37 (ra, 3H), 2. 28〜2. 1 8 (m, 1 H) , 1. 92〜； I. 7 5 (m, 4H), 1. 72〜1. 59 (m, 2H), 1. 34〜： L . 22 (m, 1 H), 1. 0 6 (d, J = 6. 6 H z , 3 H)
Ma s s , m/ e : 44 6 (M+)， 1 5 7 (b a s e)
実施例 4— 6 0
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 6—メチル一2— [4一 （4—キノリン一 2 一ィルピペラジン一 1—ィル) ブチル] — 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾ リン一 4—オンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 9 (d， J = 9. 2H z , 1 H), 7. 7 0 (d , J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 9 (d d， J = 1. 2H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5H z , 6. 9 H z , 8. 5H z , 1 H) , 7. 2 2 (d d d， J = 1. 2H z , 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H)， 6. 9 8 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 9 5 ( s , 2H), 3. 7 6 ( t , J = 5. OH z , 4H), 2. 9 3 ( t , J = 7. 7H z , 2H), 2. 7 7〜2. 6 9 (m, 1 H), 2. 6 7〜2. 6 0 (m, 2 H), 2. 5 8 ( t , J = 5. OH z , 4H), 2. 4 5 ( t， J = 7. 3 H z , 2H), 2. 0 9〜 1. 9 8 (m, 1 H), 1. 9 2〜： 1. 6 2 (m, 6 H), 1. 4 5〜； 1. 3 2 (m, 1 H) , 1. 0 8 (d, J = 6. 6 H z , 3 H)
Ma s s , / e : 44 6 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 6 1
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 6—ェチル _ 2— [4 - (4—キノリン一 2 —ィルビペラジン一 1—ィル） ブチル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾ リン一 4一オンを得た。
'H— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 9 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 7. 7 0 (d , J = 8. 5H z , 1 H), 7. 5 9 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 3 ( t , J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 2 2 ( t , J = 8. 1 H z , 1 H), 6. 9 8 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 4. 9 5 ( s , 2 H)， 3. 7 6 ( t , J = 5. OH z , 4H), 2. 9 3 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 8 0〜2. 7 2 (m, 1 H), 2. 6 6〜2. 5 3 (m, 6 H), 2. 4 5 ( t， J = 7. 3H z , 2 H), 2. 0 9〜1. 9 8 (m, 1 H), 1. 9 8~1. 8 9 (m, 1 H), 1. 8 1 (q, J = 7. 3 H z , 2H), 1. 7 2〜： L . 3 0 (m， 6 H), 0. 9 8 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H)
Ma s s , m/ e : 4 6 0 (M+)， 1 5 7 (b a s e) 実施例 4一 6 2
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 6, 7—ジメ^ ^ルー 2— [4— （4ーキノリ ン一 2—ィルピペラジン一 1 fル） プチル] 一 5, 6, 7 , 8—テトラヒ ドロ一 3 H— キナゾリン一 4一オンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 9 (d， J = 9. 2 Fi z , 1 H), 7. 7 0 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 9 (d d, J = 1. 2H z, 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z， 8. 1 H z , 1 Ή), 7. 2 2 (d d d , J = 1. 2 H z , 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H), 6. 9 8 ( d, J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 9 5 ( s , 2 H), 3. 7 6 ( t , J = 5. OH z , 4 H )， 3. 0 0〜 2. 8 6 (m, 2H), 2. 7 3〜2. 5 2 (m, 6 H), 2. 4 5 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. 4 0〜2. 2 5 (m, 2H), 2. 0 4〜 1. 9 0 (m, 2 H> , 1. 8 6〜 1. 7 6 (m, 2H), 1. 7 3〜： 1. 5 9 (m, 2H), 0. 9 5〜0. 8 9 (m, 6 H)
Ma s s , m/ e : 4 6 0 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 4— 6 3
実施例 4— 1と同様にして、 3—ァミノ一 6— t e r tーブチノレー 2— [4一 （4—キ ノリンー 2—ィルピペラジン一 1一ィル） ブチル ] — 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン一 4—ォンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 9 (d， J = 9. 2 Bi z , 1 H), 7. 7 0 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 9 (d d, J = 1. 2H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 2 2 (d d d, J = 1. 2H z , 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H), 6. 9 8 ( d, J = 9. 2 H z , 1 H), 4. 9 6 ( s , 2H), 3. 7 6 ( t , J = 5. O H z , 4 H), 2. 9 4 ( t , J = 7. 7H z , 2H), 2. 7 6〜2. 5 4 (m, 7 H), 2. 4 5 C t , J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 2 0〜2. 1 0 (m, 1 H), 2. 04~1. 9 6 (m, 1 H), 1 · 8 6〜： 1. 7 6 (m, 2H), 1. 7 2〜 1. 5 7 (m, 2 H), 1. 3 9〜 1. 2 3 (m， 2 H) , 0. 9 6 ( s , 9 H)
Ma s s , / e : 4 8 8 (M+) , 1 5 7 (b a s e )
実施例 4— 6 4
実施例 4一 1と同様にして、 3—ァミノ一 5, 7, 7—卜リメチル一 2— [4— (4— キノリン一 2—ィルピペラジン— 1一ィル） ブチル] 一 5 ， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリンー 4一オンを得た。
aH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 89 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 59 (d d, J = 1. 2Hz, 8. 1 H z, 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5Hz， 6. 9Hz, 8. 5Hz, ZL H)， 7. 22 (d d d, J = 1. 2H z, 6. 9Hz， 8. 1 Hz, 1 H), 6. 98 (d, J = 9. 2Hz， 1 H)， 4. 94 (s , 2H)， 3. 76 (t， J = 5. OH z, 4K), 3. 00〜2. 80 (m, 3 H), 2. 58 ( t , J = 5. OH z, 4 H), 2. 5 2— 2. 4 2 (m， 3H)， 2. 3 2〜2. 25 (m, 1H), 1. 8 7〜： L . 6 2 (m, 5H)， 1. 3 3 ( d , J = 6. 6 H z , 3 H), 1. 23〜； L. 1 5 (m, 1 H), 1. 0 6 ( s , 3 H), 0. 8 5 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 474 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 4一 6 5
実施例 4ー 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4一 C 4—ベンゾチアゾールー 2—ィ ルビペラジン一 1 fル) ブチル] - 5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン - 4一オンを得た。
^- MR (CDC ") δ ： 7. 60 (d, J =8. 5H z, 1 H), 7. 55 (d, J = 8. l H z， 1 H), 7. 32〜 7. 27 (m， 1 H) , 7. 1 0〜 7. 04 (m, 1 H), 4. 90 ( s , 2H), 3. 6 5 ( t, J = 5. OH z , 4H), 2. 9 2 ( t , J = 7. 7H z, 2 H)， 2. 62〜 2. 49 (m, 8 H), 2 . 4 5 ( t , J = 7. 3H z,
2 H), 1. 8 5〜； L . 60 (m， 8 H)
Ma s s , / e : 438 (M+)， 422 (b a s e)
実施例 4— 66
実施例 4一 1と同様にして、 3—ァミノ一 6， 6—ェ f レンジォキシ一 2— [4- (4 —キノリン一 2—ィルピペラジン _ 1一ィル） ブチル ] — 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロ — 3H—キナゾリン一 4一オンを得た。
JH-NMR (CDC ") δ ： 7. 8 9 (d, J =9. 2H z , 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 59 (d d, J = 1. 2H z , 7. 7H z, 1 H), 7. 5
3 (d d d, J = 1. 5Hz, 6. 9Hz, 8. 1Hz , 1 H), 7. 22 (d d d, J = 1. 2Hz, 6. 9Hz, 8. 1Hz, 1 H), 6. 98 (d， J = 9. 2Hz, 1 H), 4. 94 (s, 2 H), 4. 07〜3. 98 (m, 4H), 3. 76 (t, J = 5. OH z, 4H), 2. 94 (t, J = 7. 7Hz, 2H), 2. 85 ( t , J = 6. 9Hz， 2H), 2. 75 (s , 2H), 2. 58 ( t, J = 5. 0Hz, 4H), 2. 45 ( t, J = 7. 3Hz, 2H), 1. 96 ( t , J = 6. 9Hz, 2H), 1. 80 (q, J = 7. 7Hz, 2H), 1. 72〜： I . 59 (m， 2 H)
Ma s s, m/ e : 490 (M+) , 157 (b s e)
実施例 4— 67
実施例 4一 66で合成した 3—アミノー 6, 6—エチレンジォキシ— 2— [4一 （4一 キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） ブチル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリンー 4一オン 229 mg及びピリジニゥム p一トルエンスルホン酸 59 mgをアセトン 29m l及び水 1 m 1の混合溶液に加え、 1 12時間加熱還流した。冷後、 塩化メチレンで抽出し、水洗して無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 9) で精 製し、 6, 6—エチレンジォキシー 3—イソプロピリデンアミノー 2— [4一 （4一キノ リン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プチル] _5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H —キナゾリン一 4一オン 194m g (78%) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 89 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 70 (d， J = 8. 5H z, 1 H), 7. 59 (d d, J = 1. 2Hz, 8. 5Hz, 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5Hz, 6. 9Hz, 8. 5Hz, 1 H), 7. 22 (d d d, J = 1. 2H z, 6. 9Hz, 8. 1 H z , 1 H), 6. 98 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 4. 08~3. 99 (m, 4H), 3. 76 (t， J = 5. OH z , 4H), 2. 86 (t, J = 6. 6Hz, 2H), 2. 75 (b r s, 2H), 2. 63 (t, J = 7. 3Hz, 2H)， 2. 57 ( t , J = 5. OH z, 4H)， 2. 45〜2. 37 (m, 2H)， 1. 9 7 ( t, J = 6. 9Hz, 2H), 1. 66〜： I. 57 (m, 2H)， 1. 59 (s， 6 H), 1. 31〜； L . 24 (m, 2 H)
Ma s s, mZ e : 530 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 4一 68
水素化ホウ素ナトリウム 30 Omgをメタノール 1 Om 1に加え、この混合物に氷冷下 にて、 実施例 4— 6 7で合成した 6， 6—エチレンジォキシ一 3—イソプロピリデンアミ ノ一 2— [4— (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） ブチル] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 3 H—キナゾリン一 4—オン 1 4 5mgのメタノール 1 Om 1溶液を 滴下し、 室温に戻して 1時間攪拌した。 減圧下にて留去した後、 水を加え、 塩化メチレン で抽出し、 水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン = 2 : 23) で精製し、 6, 6—エチレンジォキシ一 3—イソプロピルア ミノー 2 — [4— (4一キノリン一 2—ィノレ ピぺラジン一 1一ィル） プチル] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4—オン 8 9 m g (6 1%) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 9 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 59 (d d， J = 1. 2H z, 8. 1 H z, 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5Hz, 6. 9Hz, 8. 5 H z , 1 H), 7. 22 ( d d d , J = 1. 2H z, 6. 9 H z, 8. 1 H z , 1 H), 6. Θ 8 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 5. 3 3 (d, J = 4. 6H z, 1 H), 4. 09~3 . 9 9 (m， 4H), 3. 76 ( t, J = 5. OH z , 4H)， 3. 41〜3. 32 (m, 1 H), 2. 84 ( , J = 6. 6H z , 2H)， 2. 74 ( s , 2H), 2. 58 (t, J = 5. OH z, 4H), 2. 43 ( t, J = 7. 3H z， 2H), 1. 9 6 ( t， J = 6. 6Hs , 2H), 1. 8 2〜： I . 72 (m, 2H), 1. 6 7〜1. 56 (m, 4 H), 1. 16 ~ 1. 0 1 (m, 6 H)
Ma s s , m/ e : 532 (M+) , 1 57 (b a s e )
実施例 4 _ 6 9
6規定塩酸 4 Om lに実施例 4— 66で合成した 3—アミノー 6 , 6—エチレンジォキ シ一 2_ [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プチル] — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 Η—キナゾリン一 4—オン 2. 72 gを加え 1時間加熱還流した。 冷後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 塩ィ匕メチレンで抽出し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリぉゲル力ラムクロマトグラフィー（メ タノール：塩化メチレン = 2 : 23) で精製し、 3— アミノー 2— [4 - (4—キノリン — 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プチル ] —3, 4 , 5, 6, 7, 8—へキサヒ ドロー 4, 6—ジォキサキナゾリン 1. 77 g (7 1%) を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 9 (d， J = 9. 2H z, 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 60 ( d d , J = 1. 2H z, 8. 1H z, 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9H z, 8. 5H z, 1 H), 7. 23 (d d d, J = 1. 2H z, 6. 9H z, 8. 1 H z, 1H), 6. 98 (d， J = 9. 2Hz , 1 H),
5. 01 (s , 2H), 3. 76 (t, J = 5. OH z, 4H), 3. 39 (s, 2H), 3. 06〜2. 9 5 (m, 4H), 2. 66 ( t, J = 7. 3H z, 2H), 2. 59 ( t, J =5. OH z, 4H), 2. 47 (t， J = 7. 3 H z , 2 H), 1. 8 9〜 1. 79 (m, 2H), 1. 74〜1. 64 (m, 2H)
Ma s s , m/ e : 446 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 4一 70
水素化ホウ素ナトリゥム 50 Omgをメタノール 25m lに加え、この混合物 ίこ氷冷下 にて、 実施例 4— 6 9で合成した 3—アミノー 2— [4— (4—キノリンー 2— ノレピぺ ラジン一 1一ィル) ブチル] —3, 4, 5, 6， 7， 8—へキサヒ ドロ一 4, 6—ジォキ サキナゾリン 1. 00 gのメタノール 25 m 1溶液を滴下し、 室温に戻して 3時閎攪拌し た。 減圧下にて留去した後、 水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 水洗して無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ タノール：塩化メチレン = 1 ： 9) で精製し、 3—ァミノ— 6—ヒドロキシ一 2— [4 - (4—キノリン一 2 fルピぺラジン一 1ーィル） プチル] 一 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン一 4一オン 52 Omg (52%) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 88 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 7. 7 O ( d , J = 8. 5H z, 1 H), 7. 59 (d, J = 8. 1 H z, 1H), 7. 53 (d d d, J
= 1. 5H z, 6. 9H z, 8. 5H z, 1 H), 7. 22 (d d d, J = 1. 2Hz , 6.
9H z, 8. 1 H z, 1 H), 6. 9 7 (d， J = 9. 2H z, 1 H), 4. 97 ( s , 2
H), 4. 24〜4. 1 6 (m, 1 H), 3. 75 (t, J = 5. OH z, 4H), 2. 9 3 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 2. 88〜2. 76 (m, 2 H), 2. 6 9〜2. 49 (m, 6 I-I), 2. 45 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. O 1〜1. 6 1 (m, 6 H)
Ma s s , m/ e : 448 (M+)， 1 5 7 (b a s e)
実施例 4— 7 1
実施例 4— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [4— (4一キノリン一 2—イノレビペラ ジン一 1一ィノレ） ブチル ] — 6—トリフルォロメチル一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリン一 4—オンを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 7. S 9 J = 9. 2Hz, 1H), 7. 70 (d, J = 8. 5H z, 1H)， 7. 59 ( d d :1. 2Hz, 8. 1Hz, 1H0, 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5Hz, 6. 9 Hz, 5Hz， 1H), 7. 23 (d d d, J = 1. 2Hz, 6. 9Hz, 8. 1 H z , 1 6. 98 (d, J = 9. 2Hs , 1 H), 4. 97 ( s , 2H), 3. 79〜3. 74 4H)， 2. 98〜2. 90 (rxi, 3H), 2. 82〜2. 32 (m， 1 OH), 2. ί -2. 15 (m, 1 H), 1. 8 6〜1. 6 2 (m, 5 H)
Ma s s, m/e : 500 (M+), 1 57 a s e ) 実施例 5 ：前記式 （I) において、 X：1が水素原子を表し、 Yが窒素原子を表寸場合の化 合物の合成
実施例 5— 1
ステップ 5— 1一 A:メタノール 14rn 1に室温攀拌下にてナトリウム 256ingを加え、 次いでニトログァニジン 1. 04 g 加えて 45分間加熱還流し、 次いで 2—シクロへキ サノンカルボン酸ェチルエステル 1. 70 gを加えて 9時間加熱還流した。 冷後、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣に水を加え、 昨酸で酸性とした後、 析出物を濾取、 乾燥して 2—ュ トロアミノー 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン一 4—オン 1. 76 g (8
4%) を得た。
!H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 2. 56〜 2. 45 (m， 2 H) 2. 30— 2. 1 9 (m, 2 H), 1. 74~1. 58 (m， 4 H)
Ma s s, m/e : 210 ((M+ 1) +), 1 22 (b a s e)
ステップ 5— 1— B ： 2— [3— (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プロ ピル] イソインドールー 1， 3—ジ; ^ン 1. 52 gのエタノール 3 Om 1溶液 こ、 ヒ ドラ ジン一水和物 1. 50 gのェタノ一ノレ 10m l溶液を加え、 7時間加熱還流した。 冷後、 不溶物を濾別して、 溶媒を減圧下留 した。 5規定水酸化ナトリゥムでアル力 I 性とした 後、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食;^:水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶 媒を留去して、 3 - (4一キノリンー 2—ィルビペラジン一 1—ィル）プロピルブミン 0. 99 g (96%) を得た。 XH-NMR (CDC 13) 5 : 7. 87 (d, J = 8. 9Hz, 1 H), 7. 69 ( d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 58 (d, J = 8. 1Hz, 1 H), 7. 52 (d d d , J =1. 5Hz, 6. 9Hz, 8. 5 ti z , 1 H), 7. 23 (d d d, J = 1. 2Hz, 6. 9Hz, 8. 1Hz, 1 H), 6. 9 7 (d， J = 8. 9Hz, 1 H), 3. 75 (t , J =5. 4Hz, 4H), 2. 78 (t, J = 6. 9Hz, 2Ή), 2. 58 ( t, J = 5. 4Hz, 4H), 2. 46 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 1. 78~1. 63 (m， 2 H) M s s, m/ e : 270 (M+)， 1 57 (b a s e
ステップ 5— 1一 C：上記ステップ 5— 1一 Aで得られた 2—二トロアミノ一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリ ン一 4—オン 21 Omg及び上記ステップ 5— 1一 B で得られた 3— (4一キノリン— 2 —ィルピペラジン一 1一ィル) プロピルァミン 2 70 mgをピリジン 3mlに加え 16時間加熱還流した。 冷後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （25%アンモニア水： メタノール： クロ口ホル ム = 0. 5 : 5 : 45) で精製し、 2— [3— （4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1 一ィル） プロピルァミノ] 一 5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4—ォ ン 301 m g (72%) を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 87 (d, J = 8. 9Hz, 1 H), 7. 68 ( d, J = 8. 1 H z, 1H), 7. 58 ( d, J = 7. 8Hz， 1H), 7. 52 ( t, 1 = 7. OH z, 1 H), 7. 21 ( t, J = 7. OH z, 1H), 6. 97 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 5. 73 (b r s, 1H) , 3. 9 1 (b r s , 4H), 3. 39 (b r s, 2H), 2. 62 ( t , J = 5. OHz, 4H), 2. 51 (t, J = 6. 2Hz, 2 H), 2. 42 ( t , J = 6. 2Hz, 2 H), 2. 37 ( t , J = 6. 2H z, 2H), 1 - 9 8〜1. 53 (m, 6H)
Ma s s, m/ e : 418 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 5— 2
実施例 5— 1と同様にして、 2― [4- (4一キノリンー 2—ィルピペラジン一 1 ーィ ノレ） ブチルァミノ] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4—オンを得 た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 87 (d, J = 9. 2Hz， 1 H), 7. 68 ( d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 58 (d, 1 = 8. 1Hz, 1 H), 7. 52 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9 H z , 8. 5H z, 1 H), 7. 2 1 ( t , J = 8. 1 H z, 1 H), 6. 96 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 6. 05 (b r s， 1 H), 3. 76 ( t, J = 5. 0H z, 4H), 3. 38 (b r s , 2H), 2. 5 8 ( t, J = 5. 0H z, 4 H), 2. 52〜2. 28 (m, 6 H) , 1. 95 〜1. 5 1 (m， 8 H)
Ma s s , m/ e : 432 (M+) , 1 5 7 (b a s e )
実施例 5— 3
実施例 5— 1と同様にして、 2— [3— [4一 （4ーメチルキノリン一 2—ィル） ピぺ ラジン一 1一ィル] プロピルァミノ] 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリ ン一 4—オンを得た。
1H— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 7 7 (d, J = 8. 5H z, 1 H)， 7. 6 9 (d， J = 7. 7H z， 1 H), 7. 52 (d d d, J= 1. 5H z, 6. 9H z, 8. 5H z, 1 H), 7. 24 ( t， J = 7. 7H z, 1 H), 6 - 84 ( s , 1 H), 3. 9 5 (b r s， 4H), 3. 39 (b r s , 2H)， 2. 62 ( t, J = 5. OH z, 4H), 2. 59 (s, 3H), 2. 52 ( t， J = 6. 2H z, 2 H) , 2. 46〜2. 36 (m, 4H), 1. 8 7〜1. 64 (m， 6H)
Ma s s , m/ e : 43 2 (M+) , 1 7 1 (b a s e)
実施例 5— 4
実施例 5— 1と同様にして、 2— [3— [4— (7—メ トキシイソキノリン一 1一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プロピルァミノ] —5, 6, 7, 8ーテトラヒ.ドロー 3 H—キナ ゾリンー 4—オンを得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 04 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 6 6 (d， J = 8. 9H z, 1 H), 7. 3 7 (d, J = 2. 7 H z , 1 H), 7. 27 (d d， J = 2. 7H z, 8. 9H z, 1 H), 7. 20 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 6. 00 (b r s , 1 H), 3. 93 (s , 3H), 3. 56 <b r s , 4H), 3. 4 1 (b r s， 2H), 2. 77 (b r s , 4H), 2. 59 ( t , J = 6. 2H z, 2H), 2. 48~ 2. 4 1 (m, 2H), 2. 40〜2. 33 (m, 2.H), 1. 9 1〜： 1. 80 (m, 2 H), 1. 78〜： L. 6 3 (m， 4 H)
Ma s s , m/ e : 448 (M+) , 1 8 7 (b a s e)
実施例 5 - 5 実施例 5— 1と同様にして、 2— [3— (4—ピロ口 [ 1 , 2— a ] キノキサリン一 4 一ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルァミノ] — 5， 6, 7, 8 —テトラヒ ドロ一 3 H 一キナゾリン一 4一オンを得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 1 (d d, J = l . 2H z , 2. 7 H z , 1 H), 7. 7 2 (d d, J = 1. 5 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 6 5 ( d d, J = 1. 5 H z , 7. 7H z , 1 H), 7. 3 5〜7. 2 3 (m, 2 H)， 6. 8 0〜 6. 7 3 (m, 2 H), 4. 0 1 (b r s , 4 H), 3. 4 0 (b r s , 2 H), 3. 6 9 ( t , J = 5. OH z , 4H), 2. 5 4 ( t , J = 6. 2 H z , 2H), 2. 44 ( t ， J = 5. 7 H z , 2 H), 2. 3 9 ( t , J = 5. 7H z, 2 H), 1. 8 8〜： 1. 6 3 (m, 6 H)
Ma s s , / e : 4 5 7 (M+) , 1 9 6 (b a s e )
実施例 5— 6
実施例 5— 1と同様にして、 2— [3— (4—キノリン一 2—イノレビペラジン一 1—ィ ル） プロピルアミノ] 一 3 H—キナゾリン一 4一オンを得た。
!H- MR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 9 (b r . s， 1 H), 7. 9 0 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 7. 7 1 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 6 1 ( d, J = 8. 1 H z , 1 I-I), 7. 5 8〜7. 5 1 (m， 2H), 7. 3 8〜7. 1 9 (m, 2 H), 7. 1 5 (b r s , 1 H), 6. 9 9 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 3. 9 2 ( t， J = 5. 0 H z , 4H), 3. 5 5 (b r s , 2H), 2. 6 7 (b r s , 4H), 2. 6 0 ( t , J = 6. 2 H z , 2H)， 1. 9 5 (b r s , 2 H) ,
Ma s s , m/e : 4 1 4 (M+)， 1 5 7 (b a s e)
実施例 5— 7
実施例 5— 1と同様にして、 2— [3 - [4一 （7 -メ トキシイソキノリン一 1一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プロピルァミノ] 一 3 H—キナゾリン一 4 一オンを得た。 aH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 3〜 8. 0 3 (m, 2H), 7 . 6 9 (d, J = 8. 9 H z, 1 H), 7. 5 5 ( d d d , J = 1. 5 H z , 6. 9H z, 8. 5 H z , 1 H)， 7. 3 9 (d, J = 2. 3 H z, 1 H), 7. 3 5 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 2 9 (d d, J = 2. 3 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 2 7〜 7. 2 1 (m, 1 H), 7. 1 4 (b r s， 1 H), 3. 9 3 ( s， 3 H), 3. 6 2〜3. 5 S (m, 6 H), 2. 8 3 (b r s , 4H), 2. 6 9 ( t , J = 6. 2H z , 2H)， 2. 0 7〜： L . 9 4 (m， 2H)
Ma s s , m/ e : 444 (M+) , 1 87 (b a s e)
実施例 5— 8
実施例 5— 1と同様にして、 2— [3 - (4一ピロ口 [1， 2— a] キノキサリン一 4 —ィルビペラジン一 1一ィル） プロピノレアミノ] — 3 H—キナゾリン一 4一オンを得た。 !H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 09 (b r s , 1 H), 7. 8 2 ( s , 1 H), 7. 74 (d, J = 7. 7H z, 1 H), 7. 6 8 (d， J = 7. 7Bi z , 1 H), 7. 56 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9H z, 8. 5H z, 1 H), 7. 3 8〜7. 24 (m, 3H), 7. 1 2 (b r s , 1 H), 6. 8 1〜6. 73 (m, 2 H) , 3. 99 (b r s， 4 H), 3. 56 (b r s , 2H), 2. 73 (b r s， 4 H) , 2. 6 2 ( t, J = 6. 2H z , 2H), 1. 95 (b r s , 2 H)
Ma s s , m/ e : 453 (M+) , 1 96 (b a s e) 実施例 6 ：前記式 （I ) において、 X1がァミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アル キルァミノ基又は低級アルキリデンァミノ基を表し、 Yが窒素原子を表す場合の化合物の 合成
実施例 6— 1
ステップ 6— 1— A：ポタシゥム 3—アミノー 3 H—キナゾリンー 4一オン一 2—チ才 レート 209mgのジメチルホルムアミ ド 5 m 1溶液に、ヨウィ匕メチル 1 4 lmgを加え、 室温にて 20分攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 ttiし、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し、 3—アミノー 2—メチルチ才 3H—キナゾリン一 4— オン 1 6 1mg (8 6%) を得た。
ステップ 6— 1— B ：上記ステツプ 6— 1一 Aで合成した 3—ァミノ一 2—メチルチオ 3 H—キナゾリン一 4一オン 1 3 1 mg及ぴ 3— (4—キノリンー 2—ィルビペラジン一 1 一ィル） プロピルァミン 1 72 m gの混合物を 1 45でで 5時 加熱攪拌した。 反応混合 物を冷却後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノー/レ：塩化メチレン = 1 ： 1 9) で精製し、 3—アミノー 2— [3— (4—キノリン一 2—ィノレピぺラジン一 1—ィル） プロピルァミノ] — 3H—キナゾリンー4一オン 1 98mg (7 3%) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 06 (d d, J = 1. 5 H z, 8. 1 H z, 1 H), 7. 90 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 7. 71 (d， J = 8. 1 H z, 1 Ή), 7. 6 2〜7. 5 1 (m, 3H), 7. 50〜7. 45 (m, 1 H), 7. 3 7 ( d , J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 2 3 (d d d, J = 1. 2H z, 6. 9H z, 8. 1 H z , 1 H), 7. 1 3 (d d d, J = l. 2H z, 6. 9H z， 8. 1H z, 1 H), 6. 99 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 4. 5 1 (s , 2H), 3. 8 1 (t, J = 5. 0H z, 4 H〕， 3. 64 (q， J = 6. 2H z, 2H)， 2. 6 5 ( t, J = 5. 0H z, 4H), 2. 60 ( t ,
J = 6. 2H z, 2H), 1. 9 1 (q, J = 6. 2H z, 2H)
Ma s s , m/e : 429 (M+)， 1 5 7 (b a s e)
実施例 6— 2
実施例 6— 1と同様にして、 3· -ァミノ一 2— [3— (4—キノリ ン一 2一^ fルビペラ ジン一 1一ィル） プロピノレアミノ] — 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリ ン 一 4一オンを得た。
!Η— NMR (CDC 1 3) δ ： 7 90 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 7. 70 ( d , J = 8. 5H z, 1 H), 7. 60 (d d, J = 1. 2Hz, 8. 1 H z, 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9H z， 8. 5Hz, 1 H), 7. 23 (A d d, J = 1. 2H z, 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H), 6. 98 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 4. 42 (b r s , 2 H), 3. 80 ( t , J = 5.. 0H z, 4 H), 3. 5 2 (q, J =6. 2H z, 2H), 2. 63 ( t, J = 5. 0H z, 4H), 2. 56 ( t ' J = 6. 2H z, 2H), 2. 50〜2. 40 (m, 4H), 1. 89〜： L . 80 (m, 2H), 1. 78~1. 6 6 (m, 4 H)
M s s , m/ e : 43 3 (M+)， 1 5 7 (b a s e)
実施例 6 _ 3
実施例 6— 1と同様にして、 3—アミノー 2— [3— (4—キノリンー 2—ィルピペラ ジン一 1—ィル） プロピノレアミノ] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—ベンゾ [4, 5] チエノ [2, 3 - d] ピリミジン一 4一オンを得た。
】H— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 90 ( d , J = 9. 2H z, 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 60 (d， J = 7. 7H z， 1H), 7. 54 <d d d, J = 1. 2H z, 6. 9H z , 8. 1 H z, 1 H), 7. 46〜7. 4 1 (m, 1 H), 7. 23 (d d d, J = 1. 2H z, 6. 9H z, 8. lH z， 1 H), 6. 99 ( d , J = 9. 2H z, 1 H), 4. 4 1 (s, 2H), 3. 81 ( t , J = 5. 0Hz, 4H), 3. 5 7 (q, J = 5. 8Hz, 2H), 2. 93〜2. 88 (m, 2H), 2. 69~2 . 5 5 (m, 8H), 1. 92〜： L. 76 (m, 6 H)
Ma s s , mZ e : 48 9 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 7— 1,
Figure imgf000143_0001
ステップ 7— 1— A： 2—ピべラジン一 1ーィルキノリンの合成
Figure imgf000143_0002
無水ピぺラジン 4. 3 1 gをエチレングリコール 3 Om 1に溶解し、 2—クロロキノリ ン 8 1 8mgを加え、 1 40°Cで 2時間撹拌した。 冷後、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減; (Ϊ濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール: = 2 : 1 ) で精 製し、 2—ピぺラジン一 1ーィルキノリン 1. 09 g (1 00%) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 89 ( d , J = 9. 2H z， 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 4H z, 1 H), 7. 59 (d d, J = 1. 5H z, 8. OHz, L H), 7. 5 3 (d d d, J = l . 5H z, 7. OH z, 8. 4H z, 1 H), 7. 26〜7 . 22 (m, 1 H), 6. 97 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 3. 70 ( t , J = 5. O H z , 4 H), 3. 0 1 ( t , J = 5. OHz, 4H)
Ma s s , m/ e : 2 1 3 (M+)， 145 (b a s e)
ステップ 7— 1一 B: 2_アミノシクロへキサー 1—ェンカルボン酸ェチルェステルの合成
Figure imgf000143_0003
3691
7規定アンモニアーメタノール溶液に 2—ォキソシクロへキサンカルボン酸ェチノレ: χ=· ステル 1 70 gを加え、 室温で一 B免撹拌した。 溶媒を減圧濃縮し、 粗結晶を得た。 これ 酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶し、 2—ァミノシク口へキサ一 1—ェンカルボン酸 チルエステル 1 5 2 g (90%) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 4. 1 4 (q, J = 7. 3H z , 2H), 2. 25 (d, J = 5. 9H z, 2H), 2. 20 (d, J = 5. 9H z , 2H), 1. 67〜： L . 56 (m, 4H)
Ma s s, m/e : 1 6 9 (M+), 9 6 (b a s e)
ステップ 7— 1一 C : 2— （5—ブロモペンタノィ ^アミノ） シク口へキサー 1ーェン力/ X- ボン酸ェチノレエステノレの合成
Figure imgf000144_0001
上記ステップ 7— 1—Bで合成した 2—アミノシクロへキサー 1ーェンカルボン酸エ^ ルエステル 42. 3 gをテトラヒ ドロフラン 1 50m lに溶解し、ピリジン 40 gを加え、 氷冷下、 5—プロモバレリルクロリ ドを滴下した。室温でー晚撹拌し、酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 1 0%クェン酸水溶液、 および、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ カラムクロマ ト グラフィー （η—へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1) で精製し、 2— （5—ブロモペンタノ イノレアミノ） シクロへキサー 1ーェンカルボン酸ェチルエステル 76. 6 g (92%) を 辱 た。
JH-NMR (CDC 1 3) 5 : 1 1. 6 2 (b r s , 1 H), 4. 22〜 4. 09 (m, 2H), 3. 42 (t, J = 6. 9H z, 2H), 2. 97〜2. 94 (m, 2H), 2. 3 4 ( t , J = 7. 0H z, 2H), 2. 3 2〜 2. 23 (m, 2H), 1. 94〜： I. 8 8 (m， 2H), 1. 8 5〜： L. 79 (m, 2H), 1. 65〜： 1. 56 (m, 4H), 1. 3 0 ( t, 1 = 7. 0H z , 3 H)
Ma s s , m/ e : 33 3 (M+) , 55 (b a s e)
ステップ 7— 1— D : 2— [5— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） ぺ ン タノィルアミノ] シク口へキサ—1—ェンカルボン酸ェチルエステルの合成
Figure imgf000145_0001
上記ステップ 7— 1—Cで合成した 2— (5—ブロモペンタノィルァミノ） シクロへキ サー 1ーェンカルボン酸ェチルエステル 66. 5 g、上記ステップ 7— 1— Aで合成した 2 —ピペラジン一 1—ィルキノリン 46. 9 g、 トリェチルァミン 22. 3 g及びトルエン 350m lの混合物を一晚加熱還流した。 溶媒を減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル： メタノール = 1 : 6 : 0. 2) で精製し、 2 - [5 - (4—キノリン一 2—イノレビペラジ ン一 1—ィ A ペンタノィルァミノ] シク口へキサー 1ーェンカルボン酸ェチルエステル 7 9. 8 g (8 6%) を得た。
JH— NMR (CDC 1 3) δ ： 1 1. 6 1 (b r s , 1 H), 7. 8 7 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 7. 6 9 (d， J = 8. 5H z, 1 H), 7. 58〜7. 56 (m, 1 H), 7. 5 1 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9H z， 8. .5 H z, 1 H), 7. 20 ( d d d , J = 1. 2H z， 6. 9 H z, 8. 1 H z, 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2Hz , 1 H)， 4. 1 6 (q, J = 6. 9H z, 2H), 3. 74 ( t , J = 5. 0H z, 4H), 2. 9 7 ( t , J = 5. 0H z, 2H), 2. 56 ( t , J = 5. 0H z, 4H), 2. 43〜2. 90 (m, 6 H), 1. 74〜： L. 70 (m, 2 H)， 1. 6 8 (m, 4H), 1. 28 ( t , J = 6. 9 H z , 2H)
Ma s s , m./ e : 464 (M+)， 1 57 (b a s e)
ステップ 7— 1 -E ： 2一 [5- (4一キノ リン一 2一ィルピペラジン一 1一^ Tル） ペン タノィルァミノ] シクロへキサー 1ーェンカルボン酸の合成
Figure imgf000146_0001
上記ステップ 7— 1—Dで合成した 2— [5- (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一^ Tル） ペンタノィルァミノ] シクロへキサ一 1ーェンカルボン酸ェチルエステノレ 1 6 8. 0 gを 2—プロパノール 725m l , 蒸留水 3 6 5m lに懸濁し， 1規定水酸化ナト リゥム水溶液 580m lを加え， 1時間半加熱還流した。 冷後， 2規定塩酸を加え中和し た。 析出した結晶を濾取、 乾燥して 2— [5— （4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1 一ィル） ペンタノィルァミノ] シクロへキサ _ 1ーェンカルボン酸 1 3 1. 8 g (83. 4%) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 2. 29 (b r s, 1 H), 7. 9 2 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 7. 70 (d， J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 6 1 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 7〜7. 5 3 (m, 1 H), 7. 1 8〜7. 1 5 (m, 1 H), 6. 96 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 3. 89 (b r s , 4H), 2. 9 2〜2. 9 1 (m, 6 H), 2. 72〜 2. 6 9 (m, 2 H) , 2. 3 7〜 2. 3 5 (m, 2H), 2. 3 2〜 2. 3 1 (m, 2H), 1. 73〜1. 6 7 (m, 4H), 1. 6 1〜： L. 5 5 (m, 4 H) Ma s s , m/e : 41 8 (M+— 1 8), 3 92 (M+— 44), 1 5 7 (b a s e) ステップ 7— 1一 F :— 3—メチル一 2― 「4— _(4—キノリン一 2一ィルピペラジン一 1 一ィル） プチル] 一 5丄 6._ 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一4—オンの合成
Figure imgf000146_0002
上記ステップ 7— 1— Eで合成した 2— [5- (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） ペンタノィルァミノ] シクロへキサ一 1—ェンカルボン酸 1 0. 0 gをテトラ ヒ ドロフラン 3 Om Iに懸濁し， 3当量の無水酢酸 7. O gをカロえ， 1時間加熱還流した。 反応液を氷冷下にし， 過剰の 40 %メチルァミン一メタノ一ル溶液 35. 6 m 1をゆつく り加えた。約 10分加熱撹拌した後， 室温に戻し，減圧濃縮した。蒸留水 8 Om lを加え， 30分撹拌後， 析出した結晶を濾取、 乾燥して 3—メチルー 2— [4— （4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プチル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナ ゾリン一 4—オン 8. 83 g (89. 3%) を得た。 ·
:H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 88 (d, J = 9. 1Hz, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 58 (d, J = 8. 1 H z, 1H), 7. 52 (d d, J = 8. 5 H z , J = 1. 5Hz, 1 H), 7. 23〜7. 20 (m, 1 H), 6. 97 (d, J = 9. 2Hz， 1 H), 3. 75 (b r s , 4H), 3. 53 (s, 3 H), 2. 74 (t， 1 = 7. 7Hz, 21-I), 2. 57〜2. 54 (m, 6 H), 2. 50〜2. 43 (m， 4 H), 1. 83〜： L. 66 (m, 8 H)
Ma s s, m/ e : 431 (M+)， 1 57 (b a s e)
実施例 7— 2
Figure imgf000147_0001
実施例 7— 1と同様にして、 3-2- [4一 (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一
1一ィル） ブチル] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4—オンを合 成した。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 88 ( d , J = 8. 9Hz, 1H), 7. 69 (d，
J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 58 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 54~7. 50 (m, 1 H), 7. 23〜7. 1 9 (m, 1 H), 6. 97 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 4. 1
：！〜 4. 06 (m, 2H), 3. 75 ( t, J = 5. 0Hz, 4H), 2. 76〜2. 72 (m, 2 H), 2. 58〜2. 53 (m, 6 H), 2. 49〜2. 43 (m, 4H), 1. 8
3〜1. 65 (m, 8H), 1. 33〜： 1. 30 (m, 3H)
Ma s s, m/ e : 445 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 7— 3
Figure imgf000148_0001
'実施例 7— 1と同様にして、 3- プロピル一 2— [4— （4—キノリン一 2—^ fルピぺ ラジン— 1一ィル） ブチル] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリン一 4一 オンを合成した。
^- MR (CDC 1 3) δ ： 7 89 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 7. 7 0 (d, J = 8. 1H z, 1 H), 7. 59 (d d, J = 1. 2H z , 7. 7H z, 1 H) , 7. 5
3 (d d d, J = 1. 5Hz, 6. 9Hz, 8. 5H z, 1 H), 7. 22 (d d d, J = 1. 2H z , 6. 9Hz, 8. 2H z， 1 H), 6. 98 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 3. 9 5 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 3. 76 ( t , J =4. 6H z, 4H) , 2. 7
4 ( t , J = 7. 7H z, 2H), 2. 59 ( t' J = 4 6H z, 4 H), 2. 5 6〜 2.
53 (m, 2H), 2. 5 1〜2 42 (m, 4H), 1 86〜： L . 58 (m, 1 1 H) Ma s s , m/e : 459 (M+) 1 5 7 (b a s e)
実施例 7 -4
Figure imgf000148_0002
実施例 7— 1と同様にして、 3—べンジルー 2— [4- (4一キノリン一 2—イノレビ ペラジン一 1一ィル） ブチル] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリンー 4 一オンを合成した。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 23〜 7. 20 (m, 1 H), 6. 97 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 7. 8 7 (d, J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 58 (d d, J = 8. 1 H z , 1. 2H z, 1 H) 7. 5 7~7. 50 (m, 1 H), 7. 33〜7. 27 (m, 3 H), 7. 23〜7. 1 9 (m， 1
J = 6. 9H z, 2H), 6. 96 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 5
3. 7 3〜3. 7 1 (m, 4H)， 2. 60~2. 54 (m, 2H),
(m， 6 H), 2. 33 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 1. 82〜1
1. 56〜： L. 5 2 (m, 4H)
Ma s s, / e : 507 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 7— 5
Figure imgf000149_0001
実施例 7— 1と同様にして、 3—メチル一 2— [3— (4—キノリン一 2—イノレビペラ ジン一 1一ィル） プロピル] — 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4— オンを合成した。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 88 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7. 6 9 ( d , J = 8. 5H z, 1 H), 7. 59 (d d, J = 1. 1 H z, 8. 1 H z, 1 H), 7. 5 2 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9H z, 6. 9H z, 1 H), 7. 22 (d d d, J = 1. 1 H z, 6. 9H z, 6. 9Hz, 1 H), 6. 96 (d， J = 9. 1 H z , 1 H), 3. 75〜3. 70 (m, 4 H), 3. 55 ( s , 3 H), 2. 77 ( t , J = 8. OH z, 2H), 2. 62〜2. 56 (m, 1 OH), 1. 9 9 (q, J = 7. 3Hz, 2 H), 1. 8 1〜 1. 68 (m, 4H)
Ma s s , m/e : 4 1 7 (M + ), 240, 1 78, 1 5 7 (b a s e)
実施例 7— 6
Figure imgf000149_0002
実施例 7— 1と同様にして、 3—メチルー 2— [4一 [4一 （4—メチルキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] プチル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キ ナゾリン一 4—オンを合成した。
H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 7 6 (d d， J = 8. 1 H z ,
7. 6 9 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 4〜7. 5 0 (m， 1
， 1 H), 6. 8 3 ( s , 1 H), 3. 7 5 ( t J = 5. 0 H z , 4H), 3. 5 3 H), 2. 7 4 ( t , J = 8. 1 H z , 2H)， 2. 5 9〜2. 5 4 (m, 9 H),
2. 5 0〜2 4 3 (m, 4 H), 1. 8 1〜1. 6 8 (m, 8 H)
Ma s s , m e : 44 5 (M+)， 1 7 1 (b a s e)
実施例 7— 7
Figure imgf000150_0001
実施例 7 と同様にして、 3—ェチル一 2— [4 - [4— (4—メチルキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プチル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キ ナゾリン一 4—オンを合成した。
:H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 7 6 (d, J = 6. 9 H z , 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 54〜7. 5 0 (m， 1 H), 7. 2 6〜7. 2 2 (m, 1 H), 6. 8 3 ( s , 1 H), 4. 1 2〜4. 0 5 (m， 2H), 3. 7ァ〜 3. 7 4 (m, 4H), 2. 7 4 ( t , J = 7. 7 H z , 2H), 2. 6 2〜2. 5 9 (m, 4H), 2. 5 9 ( s , 3 H), 2. 5 6〜2. 5 3 (m, 2 H), 2. 4 9〜2. 4 5 (m, 4 H), 1. 8 3〜： L . 6 7 (m, 8 H), 1. 3 3~ 1. 2 9 (m, 3 H)
Ma s s , m/ e : 4 5 9 (M+) , 1 7 1 (b a s e)
実施例 7— 8
Figure imgf000151_0001
実施例 7— 1と同様にして、 3—ベンジル一 2— [4— [4一 （4ーメチルキノリン 一 2—ィル) ピぺラジン一 1一ィル] プチル] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H— キナゾリン一 4—オンを合成した。
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 76 (d d J = 8. 1H z, J = 1. 2H z, 1 H), 7. 79 (d, J = 7. 7H z, 1 H)， 7. 54〜7. 49 (m 1 H), 7. 3 3〜7. 2 1 (m, 4 H), 7. 1 6 ( s , 1 H), 7. 1 5 ( s , 1 H), 6. 8 1 ( s , 1 H), 5. 3 1 ( s , 2H), 3. 72 3. 70 (m, 4 H), 2. 6 7 -2. 64 (m, 2 H), 2. 6 0 2. 52 (m 2 H) , 2. 59 ( s , 3 H), 2. 50 ( t , J = 5. OH z, 4 H)， 2. 34 2. 30 (m, 2H), 2. 04 1 · 73 (m, 4H), 1. 7 1〜； I . 6 5 (m, 2 H), 1. 5 8〜： L . 50 (m, 2H) .
Ma s s , m/ e : 52 1 (M+) , 1 7 1 (b a s e)
実施例 7— 9
Figure imgf000151_0002
実施例 7— 1と同様にして、 2 - [4— (4—ベンゾチアゾール一 2—ィルピペラジ ンー 1一ィル) プチノレ] - 3—メチル一 5, 6 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリ ンー 4—オンを合成した。
JH-NMR (CDC 1 3) δ 7. 5 9 (d J = 7. 3 H z , 1 H), 7. 54 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 3 1 ~7. 27 (m, 1 H), 7. 09 7. 05 (m, 1 H), 3. 65〜3. 63 (m， 4H)， 3. 52 (s, 3H)， 2. 75〜2. 71 (m 2 H), 2. 58〜2. 54 (m， 6 H), 2. 50〜2. 43 (m， 4 H), 1. 81〜： 1.
63 (m, 8 H)
Ma s s, m/ e : 437 (M+) , 96 (b a s e)
実施例 7— 10
Figure imgf000152_0001
実施例 7— 1と同様にして、 2— [4— (4一べンゾチアゾールー 2—ィルピペラジ ン一 1—ィル） プチル] 一 3—ェチル一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリ ン— 4—オンを合成した。
^- MR (CDC 13) δ ： 7. 6 1~7. 54 (m, 2H), 7. 32〜 7. 28 (m, 1 H), 7. 10〜7. 06 (m, 1 H), 3. 66〜3. 63 (m, 4 H), 3. 31〜3. 24 (m, 2 H), 2. 73〜2. 7 1 (m, 2 H), 2. 59 ( t , J= 5. OHz, 4 H), 2. 54〜2. 53 (m， 2H), 2. 47〜2. 44 (m, 4H), 1. 85〜： I. 65 (m, 8 H), 1. 1 2 (t, 1 = 7. 3Hz， 3 H)
Ma s s, m/ e : 45 1 (M+) , 96 (b a s e)
実施例 7 _ 1 1
Figure imgf000152_0002
実施例 7— 1と同様にして、 2 - [4 - (4一べンゾチアゾール一 2 _ィルピペラジ ンー 1一ィル） ブチル] —3—ベンジルー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ— 3 H—キナゾ リン— 4一オンを合成した。 ^- MR (CDC 13) δ ： 7. 59 (d, J = 6. 9Hz, 1 H), 7. 54 (d, 7. 3H z , 1 H), 7. 33〜7. 27 (m, 6 H), 7. 09〜7. 05 (m, 1 H), 4. 43 ( d, J = 5. 8Hz, 2H), 3. 61〜3. 59 (m, 4H), 2. 65 (t, J = 7. 7 Hz, 2H), 2. 58 ( t , J = 5. 8Hz, 2H), 2. 55〜2. 52 (m, 2 H), 2. 51~2. 48 (m， 4 H), 2. 32 ( t , J = 7. 3Hz, 2H), 1. 8 ：!〜 1. 6 4 (m, 6 H), 1. 55〜； L. 49 (m, 2 H)
Ma s s, m/e : 5 1 3 (M+) , 91 (b a s e)
実施例 7— 1 2
Figure imgf000153_0001
5—メチル一 2—ォキソーシク口へキサンカルボン酸ェチルエステル (文献： J . A m. C h e m. S o c, 85, 207〜 222 (1 963) に記載の化合物） を出発原料 とし、 実施例 7— 1と同様の方法により、 3, 6—ジメチル一 2— [4- (4一キノリン 一 2一イノレビペラジン一 1 fル) プチル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キ ナゾリン一 4一オンを合成した。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 88 (d, J = 8. 9Hz, 1 H), 7. 69 (d， J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 58 (d， J = 7. 7H z, 1 H), 7. 54〜7. 50 (m, 1 H), 7. 23〜7. 1 9 (m, 1 H), 6. 97 (d, J = 9. 2H z, 1 H)， 3. 7 5 (t， J = 5. 0Hz, 4 H), 3. 53 (s， 3 H), 2. 74〜2. 68 (m, 3H)， 2. 60〜 2. 56 (m, 7H), 2. 45 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 2. 03〜1. 96 (m, 1 H), 1. 88〜： L. 76 (m, 3H), 1. 71〜； L. 65 (m， 2H), 1. 40〜： L. 34 (m, 1 H), 1. 06 (d, J = 6. 6H z, 3 H)
Ma s s, m/e : 445 (M+), 157 (b a s e)
実施例 7— 1 3
Figure imgf000154_0001
実施例 7— 1 2と同様にして、 3ーェチル一 6—メチルー 2 - [4一 （4一キノリン 一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プチル] — 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 3H—キ ナゾリン— 4一才ンを合成した。
'H-NMR (CDC 13) 5 ： 7. 88 (d, J = 9. 0Hz, 1 H), 7. 69 (d， J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 58 (d d， J = 7. 7Hz, 1. 2Hz, 1 H), 7. 5 2 (d d d, J = 8. 5 H z , 6. 9Hz, 1. 5Hz, 1H)， 7. 21 (d d d, J = 8. 1Hz, 6. 9Hz, 1. 2Hz, 1 H), 6. 97 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 4. 08 (q , J = 7. 3H z, 2H), 3. 75 (t, J = 5. 0Hz, 4H), 2. 7 6〜2. 67 (m， 3 H), 2. 60〜2. 56 (m, 7H)， 2. 44 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 1 . 99 (d d, J = 1 7. 3Hz, 10. OH z, 1 H), 1. 8.7〜 1. 72 (m， 3H)， 1. 71〜： 1. 65 (m， 2 H), 1. 39〜： L. 35 (m, 1 H), 1. 31 ( t , J = 6. 9 H z , 3H), 1. 06 (d, J = 6. 7Hz, 3H)
Ma s s, m/ e : 459 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 7— 14
Figure imgf000154_0002
ステップ 7— 14 -A： 5—ォキソ一へキサン酸メチルエステルの合成
Figure imgf000154_0003
4規定水酸化ナトリゥム水溶液 30m 1、 ジェチルエーテル 30m lの混合液に氷冷撹 拌下、 N—メチ /レー N—ニトロソ尿素 2. 06 gを 20分間かけて加え、 次いで 20分間 撹拌した。 ジェチルエーテル層を分取し、 5—ォキソ一へキサン酸 1. 30 gを加え、 室 温にて 2時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、容媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル： n—へキナン = 1 : 3)で精製し、 5—ォキソ一へキサン酸メチルエステル 1. 15 g (80%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 3. 66 (s, 3 H), 2. 49 ( t , J = 7. 3Hz, 2H), 2. 33 ( t , J = 7. 3Hz， 2H), 2. 13 (s, 3H), 1. 89〜： 1. 8 4 (m, 2H)
Ma s s, m/ e ： 1 45, 59 (b a s e)
ステップ 7— 14— B ： 5 - (4一キノリン一 2—ピペラジン一 1一ィル） へキサン酸メ チノレエステノレの合成
Figure imgf000155_0001
上記ステップ 7— 1 4— Aで合成した 5—ォキソ一へキサン酸メチルエステル 1. 10 g、 2—ピぺラジン一 1—ィルキノリン 1. 36 g、 パラ トルエンスルホン酸 2 Omg及 びトルエン 50m 1の混合物を 16時間加熱還流し、 生成する水を共沸により除いた。 溶 媒を減圧濃縮」 し、 残渣をテトラヒ ドロフラン5 Om 1に溶解し、 塩 ガスを導入しなが ら 1時間室温撹拌した。 これにメタノール 1 Om lに溶かしたシァノ トリヒ ドロホウ酸ナ トリウム 38 Omgを加え 2時間撹拌した。 反応液に 0. 1規定水酸化カリウム水溶液 3 Om lをカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) で精製し、 5— (4—キノリン一 2—ピペラジン一 1一ィル） へキサン酸メチル エステル 977mg (45%) を得た。
:H-NMR (CDC 13) 6 ： 7. 86 (d, J = 9. 3 H z, 1 H), 7. 68 (d, J = 8. 1Hz, 1 H), 7. 57 (d, J = 8. 1Hz, 1 H), 7. 51 (d d d, J =1. 5Hz, 6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 20 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9Hz, 8. IHz, 1 H), 6. 96 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 3. 74〜3. 7 1 (m, 4H), 3. 6 7 (s , 3 H), 2. 70〜 2. 6 2 (m, 3H), 2. 60〜 2. 5 5 (m, 2H), 2. 34 ( t ， J = 7. 3H z, 2H), 1. 75〜： 1. 64 (m， 4 H), 1. 00 (d, J = 6. 6 H z, 3 H)
Ma s s , m/e : 34 1 (M" , 1 57 (b a s e)
ステップ 7— 14— C : 5— （4—キノリン一 2 -ピぺラジン一 1一ィル） へキサン酸の 合成
Figure imgf000156_0001
1規定水酸化ナトリウム：エタノール = 1 ： 1溶液 1 0m lに、 上記ステップ 7— 14 一 Bで合成した 5— (4—キノリン一 2—ピペラジン一 1—ィル) へキサン酸メチルエス テル 85 0mgを加え、 一時間カロ熱還流した。 冷後、 2規定塩酸を加え pH 7とし、 析出 した結晶を濾取、 乾燥して 5— (4—キノリン一 2—ピぺラジン— 1—ィル） へキサン酸 728mg (89%) を得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 9 1 (d, J = 9. 3H z， 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 6 0 ( d , J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 54 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9H z, 8. 5H z, 1 H), 7. 27〜 7. 23 (m, 1 H), 6. 9 5 (d， J = 9. 2H z, 1 M) , 4. 05〜3. 9 5 (m, 4H), 3. 06〜3. 0 0 (m, 3H), 2. 98〜2. 9 4 (m, 2H), 2. 34 ( t , J = 7. 3H z, 2 H) , 1. 98〜： L. 93 (m, 1 H) , 1. 7 5〜； L . 64 (m, 2H), 1. 54~1. 49 (m, 1 H), 1. 1 6 (d, J = 6. 9H z, 3 H)
Ma s s , m/ e : 32 7 (Mつ， 1 5 7 (b a s e)
ステップ 7— 14— D : 2— 「5— （4—キノリン一 2—^ fル一ピペラジン一 1—ィル） へキサノィルァミノ] ーシクロへキサー 1ーェンカルボン酸ェチルエステルの合成
Figure imgf000156_0002
前記ステップ 7— 1—Bで合成した 2—ァミノ一シク口へキサ一 1ーェンカルボン酸 ェチルエステル 17 Omgのピリジン 5 m 1溶液中に、 氷冷下にて三塩化リン 7 Omgを 加え 15分間攪拌した。 室温とし、 上記ステップ 7— 14— Cで合成した 5— （4—キノ リン一 2—ピペラジン一 1一ィル） へキサン酸 327m gを加え 3時間攪拌した後、 ピリ ジンを減圧留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 水洗した後、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した、 溶媒を減圧濃縮した。 残浸をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） で精製し、 2 [5 - (4一キノリン一 2 fルーピペラジン一 1—ィル） へキサ ノィルアミノ]ーシク口へキサー 1ーェンカルボン酸ェチルエステル 182m g (38%) を得た。
:H-NMR (CDC 13) δ ： 1 1. 6 1 (b r— s, 1 H), 7. 86 (d, J = 8.
9Hz， 1 H), 7. 68 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 57 (d, J = 7. 7Hz,
1 H), 7. 51 (d d d, J = 1. 2 Hz, 6. 9Hz, 8. 1Hz, 1H), 7. 22
〜7. 18 (m, 1 H), 6. 96 (d, J = 9. 3Hz, 1 H), 4. 14 (q, J = 6.
9Hz， 2H), 3. 80〜3. 70 (m， 4 H), 2. 98〜2. 95 (m, 2 H), 2. 75〜2. 65 (m, 3 H), 2. 64〜2. 56 (m, 2 H), 2. 34 ( t , J = 7.
3 H z , 2H)， 2. 31〜2. 28 (m, 2 H) , 1. 81〜： 1. 70 (m， 2 H), 1.
69〜： L. 56 (m, 6 H), 1. 26 (t， J = 6. 9Hz, 3 H), 1. 01 (d, J
=6. 6H z, 3 H)
Ma s s, m/ e : 478 (M+)， 1 57 (b a s e)
ステップ 7—14 -E ： 2— [5 - (4—キノリン一 2—ィルーピペラジン一 1一ィル） へキサノィルァミノ] —シク口へキサー 1—ェンカルボン酸の合成
Figure imgf000157_0001
ステップ 7— 14— Dで合成した 2 - [5 - (4一キノリンー 2—ィルーピペラジン一 1一ィル） へキサノィルァミノ] ーシクロへキサ一 1—ェンカルボン酸ェチルエステルよ り、 前記ステップ 7— 1—Eと同様にして、 2— [5— (4—キノリン一 2—ィルーピべ ラジン— 1—ィル) へキサノィルアミノ] 一、ンク口へキサー 1ーェンカルボン酸を合成し た。
-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 2. 32 (b r— s , 1 H), 7. 9 1 (d, J = 9. 3H z, 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 5Hz , 1 H), 7. 6 1 (d， J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 55 (d d d, J = 1. 5Hz， 6. 9H z, 8. 5 H z , 1 H), 7. 28 〜7. 2 3 (m， 1 H), 6. 95 (d, J = 8. 9 H z , 1 H), 4. 05~3. 9 7 (m, 4Ε-Ϊ), 3. 04〜2. 9 6 (m, 3H), 2. 9 5~2. 90 (m, 2H), 2. 43〜2. 26 (m, 6 H), 1. 9 3〜： L . 7 1 (m， 2 H), 1. 6 1〜： I . 4 1 (m, 6 H), 1. 1 9 (d, J = 6. 9H z, 3 H)
Ma s s , mZ e : 406 , 1 5 7 (b a s e )
スヲップ 7— 1 4-F ： 3—メチル一 2— [4一 （4ーキノリン一 2—ィル一ピぺラジン —ュ 一ィル） 一ペンチル] — 5 6， 7. 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4—ォ ンの合成
Figure imgf000158_0001
上記ステップ 7— 14— Eで合成した 2— [5— (4—キノリン一 2—ィルーピペラジ ンー 1一ィル） へキサノィルアミノ] ーシクロへキサー 1—ェンカルボン酸を用いて、 前 記ステップ 7— 1—Fと同様にして、 3—メチノレ一 2— [4— (4—キノリン一 2—ィル 一ピぺラジン一 1一ィル） 一ペンチル] 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾ リンー 4—オンを合成した。
— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 87 (d , J = 8. 9H z, 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 58 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 5 2 ( d d d , J = 1. 5H z , 6. 9H z, 8. 5 H z , 1H)， 7. 23〜7. 1 9 (m， 1 H), 6. 9 6 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 3. 77〜3. 7 1 (m, 4H), 3. 54 ( s , 3 H), 2. 74〜2. 68 (m, 5 H), 2. 5 9〜2. 54 (m, 4H), 2. 50〜2. 4 7 (m, 2H), 1. 8 3〜； L . 6 8 (m, 8 H), 1. 0 1 (d, J = 6. 6 H z , 3 157 ( b a s e )
実施例 7— 15
Figure imgf000159_0001
ステップ 7— 1 5— A : 2- [4一 （4一キノリン一 2—イノレビペラジン一 1一^ fル） ぺ ンタノィルァミノ] 安息香酸の合成
Figure imgf000159_0002
アントラニル酸ェチルを出発原料とし、 前記ステップ 7— 1— C〜7— 1— Eと同様に して、 2— [4 - (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル) ペンタノィルァミノ] 安息香酸を合成した。
難溶性のため1 H— NMR無し
Ma s s, m/ e ： 432 (M+)， 414, 157 (b a s e)
ステップ 7— 1 5— B : 2— [4— (4—キノリン一 2一ィルピペラジン一 1—ィル） ブ チル] — 3 ,—1—べンゾォキサジン一 4—オンの合成
Figure imgf000159_0003
上記ステツプ 7— 1 5 _ Aで合成した 2— [4 - (4一キノリン一 2—ィルビペラジン — 1一ィル） ペンタノィルァミノ] 安息香酸 4. 3 2 g及び無水酢酸 3. 06 gの混合物 を 80°Cにて一時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去して、 2— [4一 （4一キノリン一 2— ィルピペラジン一 1一ィル) プチル] — 3 , 1—ベンゾ キサジン一 4一オン 4. 1 7 g (1 0 0 %) を得た。
:H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 9 (d d, J = 1. 5 H z , 8. 1 H z , 1 H),
7. 8 7 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 7 9 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z ,
8. 5 H z, 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 1 H z , 7. 6 1〜7. 5 4 (m, 2H), 7. 55〜 7. 4 8 (m, 2H), 7. 2 1 (d d d , J = 1. 2 H z , 6. 9 H z , 8. 1 H z, 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 3. 7 5 ( t , J = 5. 0H z , 4H), 2. 7 4 ( t , J = 7. 7 H z , 2H), 2. 5 8 ( t , J = 5. 0 H z , 4H), 2. 46 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 1. 9 0 (q, J = 7. 7 H z , 2 H), 1. 74〜： L . 6 5 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 1 4 (M+)， 1 5 7 (b a s e)
ステップ 7— 1 5— C : N—イソプロピル一 2— [5 - (" 4一キノリン一 2—ィルピペラ ジン一 1—ィル) ペンタノィルァミノ] ベンザミ_ドの合成
Figure imgf000160_0001
上記ステップ 7— 1 5— Bで合成した 2— [4 - (4一キノリン一 2—ィルビペラジン — 1—ィル） ブチル] 一 3， 1—ベンゾォキサジン一 4—オン 4 1 4mg、 イソプロピル ァミン 5 9 Omg及びテトラヒ ロフラン 5 m lをガラス管内に密封し、 外温 8 0°Cで 1 時間撹拌した。 冷後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （ジクロロメタン：メタノール = 1 0 ： 1 ) で精製し、 N—ィソプロピル一 2 - [5 ― (4—キノリン一 2—ィルビペラジン一 1一ィル） ペンタノィルァミノ] ベンザミ ド 2 7 5 mg (5 8%) を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 1. 1 1 (b r s , 1 ti) , 8. 6 1 (d d， J = 0. 8 H z , 8. 5 H z， 1 H), 7. 8 7 (d, J = 9. 3H z , 1 H), 7. 6 8 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 8 (d d, J = 1. 2H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 1 (d d d, J = 1. 2H z， 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 4 5 (d d d, J = 1. 5H z , 6. 9 H z , 8. 9H z, 1 H), 7. 4 1 (d d, J = 1. 5 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 2 0 (d d d, J = 1. 2 H z , 6. 9H z , 8. 1 HE z , 1 H), 7. 0 5 (d d d, J = 1. 2H z , マ . 3 H z , 8. 5 H z， 1 H) , 6. 9 6 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 5. 9 9〜5. 9 7 (m, 1 H), 4. 2 6〜4. 2 1 (m, 1 H), 3. 7 4 ( t , J - 5. O H z , 4 Ή), 2. 6 1〜 2. 5 7 (m, 4H) ， 2. 4 5 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 1. 8 1_ 〜 1. 7 5 (m， 2H), 1. 6 9〜 ： L . 5 9 (m, 2 H), 1. 2 6 (d， J = 6. 6 H z , 6 H)
Ma s s , m/ e : 4 7 3 (； M+)， 1 5 7 (b a s e)
ステ プ 7— 1 5 -D ： 3—イソプロピル一 2 - [4一 (4—キノ リン一 2一イノレビペラ ジン一 1一ィル） プチル] 一 3 H—キナゾリン— 4—オンの合成
Figure imgf000161_0001
上記ステップ 7— 1 5— Cで合成した N—イソプロピル一 2— [ 5— （4—キノリン一 2一ィルピペラジン一 1ーィノレ） ペンタノィルアミノ] ベンザミ ド、 2 0 0 m gを 2 5 0°C で 1時間撹拌した。冷後、残 をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン： メタノール = 1 5 ： 1) で緣製し、 3—^ f ソプロピル一 2— [4— （4一キノリン一 2— ィルピペラジン一 1ーィノレ） ブチル ] 一 3H—キナゾリン— 4— ン 2 5 m g ( 1 3%) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) 5 : 8. 2 1 (d d, J = 1. 2H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 8 8 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 7 0〜7. 6 6 (m, 2 H), 7. 6 4~7. 6 2 (m, 1 H), 7. 6 0— 7. 5 7 (m, 2 H) , 7. 5 2 (d d d, J = 1. 5 H z ,
6. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 4 0 (d d d, J = 1. 2 Bi z , 6. 9 H z , 8. 1 H z, 1 H), 7. 24~T . 1 9 (m, 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 4. 6 4〜 4. 5 6 (m， 1 H), 3. 7 8〜 3. 74 (m, 4 H) , 2. 9 0 ( t , J =
7. 7H z , 2H), 2. 6 ュ〜 2. 5 7 (m, 4H), 2. 5 0 ( t , J = 7. 7 H z , 2 H), 1. 9 3〜： 1. 8 5 <m, 2 H), 1. 7 9~1. 6 9 (m, 2H), 1. 6 8 (d, J = 6. 6Hz, 6 H)
Ma s s, m/ e : 455 (M+)， 157 (b a s e)
実施例 7— 16
Figure imgf000162_0001
前記ステップ 7— 1 5— Bで合成した 2— [4— (4一キノリン一 2—ィルピペラジン 一 1—ィル） ブチル] 一 3， 1—ベンゾォキサジン一 4—オン 207mg及びベンジルァ ミン 150 m gの混合物を 250 °Cで 1時間撹拌した。 冷後、 残渣をシリ 力ゲル力ラムク 口マトグラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール = 15 ： 1) で精製し、 3—べンジノレ一
2 - [4 - (4—キノリン一 2—ィルピぺラジン一 1—ィル) プチル] 一 3 H-キナゾリ ンー 4—オン 1 63 m g (65%) を得た。
JH- -NMR (CDC 13) δ ： 8. 30 (d d, J = 1. 2Hz, 8. 1 H z , 1 H),
7. 88 (d, J = 8. 9Hz， 1 H), 7. 74 (d d d, J = 1. 2H z , 6. 9Hz,
8. 5Hz, 1 H), 7. 72〜7. 57 (m, 2H), 7. 53 (d d， J : = 1. 1 H z ,
6. 9Hz, 1 H), 7. 35〜 7. 16 (m， 7 H), 7. 46 (d d d , J = 1. 2H z , 6. 9Hz, 8. 1 H z , 1H), 6. 96 (d, J = 8. 9Hz, 1 H), 5. 43
(s， 3H), 3. 74〜3. 70 (m， 4H), 2. 79 ( t , J = 7. 7Hz, 2H), 2. 54~2. 50 (m, 4H), 2. 38 ( t, J = 7. 3H z, 2H), 1. 86~1. 79 (m, 2H), 1. 63〜： L. 55 (m, 2H)
Ma s s, m/e : 503 (M+), 157 (b a s e), 91
実施例 7— 1 7 .
Figure imgf000163_0001
実施例 7— 1 6と同様にして、 3— (4—メ トキシフエ-ル） 一2— [4- (4一キノ リン一 2—ィルピペラジン— 1一ィル） プチル] — 3 H—キナゾリン一 4—オンを合成し た。
^- MR (CDC 13) 6 8. 26 (d d, J = 1. 5H z, 8. 1 H z , 1 H), 7. 87 (d, J = 9. 2H z 1 H), 7, 78 7. 76 (m, 1 H), 7. 73 (d, J = 1. 5H z 1 H), 7. 6 9 (d J = 8. 1 H z, 1 H) , 7. 58 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 52 (d d d, J = 1. 2H z, 6. 9H z, 8. 1 Hz, 1 H), 7. 45 (d d d, J = 1. 2H z, 6. 9 H z, 8. 1 H z, 1 H) , 7. 23 7. 1 9 (m, 1 H), 7. 1 6 (d d, J =2. 3 H z , 6. 5H z, 2 H) , 7. 0 5 (d d J = 2. 3 H z , 6. 5Hz, 2 H) , 6. 9 6 (d, J = 9. 2H z , 1 H), 3. 8 6
( s , 3H), 3. 72 3. 70 (m, 4H), 2. 52 2. 48 (m, 6H), 2. 3 2 ( t, J = 7. 3H z, 2H), 1. 80 1. 7 1 (m, 2H), 1. 5 3 L. 49
(m, 2H)
Ma s s , m/ e : 5 1 9 (M+) 307, 1 5 7 (b a s e)
実施例 7— 1 8
Figure imgf000163_0002
Figure imgf000163_0003
2005/003691 氷冷下、 4規定水酸化ナトリウム 2 Οπχ 1 、 ジェチルエーテル 5 Om lの混合溶液に N —メチルー N—二トロソ尿素 2. 7 gを加 t 3◦分間撹拌した。 有機層を分取し、 これを 2—ァミノ— 6—クロロー安息香酸 915ITL gのジェチルエーテル 20ml溶液に加え室 温にて 1時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸 素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 ί られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （η—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1 ) で精製し、 2—アミノー 6—クロ口一安息 香酸メチルエステル 79 Omg (80%) ¾ 得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 7. 07 (t , J = 8. 1 H z, 1 H), 6. 74 (d d,
J = 0. 8Hz， 7. 7Hz， 1 H), 6. Ξ 7 (d d, J = 0. 8Hz, 8. 1 H z, 1
H), 4. 86 (b r s, 2 H), 3. 93 ( s , 3 H)
Ma s s, m/ e : 185 (M+) , 153 (b a s e), 126, 90
ステップ 7—18— B : 2— （5—プロモーペンタノィルァミノ） 一6—クロ口一安息香 酸メチルエステルの合成
Figure imgf000164_0001
上記ステップ 7 _ 1 8— Aで合成した 2 —ァミノ一 6—クロロー安息香酸メチルエス テル 750mgのテトラヒ ドロフラン Ι Οπη Ι溶液に、 氷冷下にてピリジン 70 Omg 加え、 次に 5—プロモ吉草酸クロリ ド 80 Omgをカロえた。 反応液を室温とし 1時間撹^ した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ュチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水容 液、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 し、 2—（5—ブロモーペンタノィルアミノ）一 6—クロロ一安息香酸メチルエステル 1. 34 g (96%) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 9. 07 〔 b r s， 1H), 8. 27 (d， J = 8, L Hz, 1 H), 7. 35 (t, J = 8. 1H z , 1H)， 7. 17 (d d, J =0. 8Hz, 8. 1Hz, 1 H), 3. 98 (s, 3H)， 3. 44 ( t , J = 6. 6Hz, 4H), 2- 41 ( t , 1 = 7. 3Hz, 2H), 1. 9 9〜1. 9 1 (m， 2H), 1. 90〜： I. 8 3 (m, 2H) a s s , mZ e : 347 (M+) , 185, 55 (b a s
一 18— C : 2—クロロー 6— [5——（4ーキノリンー 2—ィルニピペラジン
—ィル） ペンタノィルァミノ] 安息香酸メチルエステ の合成
Figure imgf000165_0001
上記ステップ 7— 18— Bで合成した 2— （5—ブロモーペンタノィルァミノ） 一6— クロロー安息香酸メチルエステル 1. 29 g、 前記ステップ 7— 1一 Aで合成した 2—ピ ペラジン一 1ーィルキノリン 800mg、 トリエチルァミン 40 Omg及びトルエン 20 m 1の混合物を 3時間加熱還流した。 冷後、 反応液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ クロマトグラフィー （酢酸ェ チル： メタノール = 15 : 1) で精製し、 2—クロ口一 6— [5— （4—キノリン一 2— ィルーピペラジン一 1—ィル) ペンタノィルァミノ] 安息香酸メチルエステル 1. 1 3 g (64%) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ 9. 08 (b r s， lH )， 8. 28 (d, J = 8. 5 Hz, 1H), 7. 87 (d， J = 8. 9Hz, 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 58 (d， J = 6. 5 H z , 1 H), 7. 56 (d, J = 8. 3 H z , 1H)， 7. 52 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z , 8. 5ほ z, 1 H), 7. 35 ( t , J =8. 5Hz, 1 H), 7. 23〜7. 15 (m， 2H), 6 . 97 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 3. 97 ( s , 3 I-I), 3. 74 ( t , J = 5. 0ほ z ' 4H), 2. 57 ( t , J =5. OHz, 4 H), 2. 45~2. 40 (m, 4H), 1. 8 1〜： 1. 73 (m, 2 H), 1. 66 ~ 1. 59 (m, 2 H)
Ma s s, m/ e : 480 (M+) , 1 57 (b a s e)
ステップ 7— 1 8— D ： 5—クロロー 3—メチル一 _2— [-4 - (4—キノリン一 2—ィル ーピペラジン一 1—ィル） ブチル] — 3 H—キナゾリン一 4一オン
Figure imgf000166_0001
上記ステップ 7— 1 8— Cで合成した 2—クロロー 6— [5— （4一キノリン一 2—ィ ルーピペラジン一 1—ィル） ペンタノィルァミノ] 安息香酸メチルエステル 25 Omg及 ぴ 40%メチルァミンメタノール溶液 5m 1の混合物をガラス管内に 封し、 外温 1 0 0°Cで 1 8時間撹拌した。 冷後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （ジクロロメタン：メタノ一ル= 1 5 : 1) で精製し、 5—クロ口一 3 —メチル一 2— [4— （4—キノリン一 2—ィルーピペラジン一 1ーィ / ） プチル] — 3 H—キナゾリン一 4一オン 96m g (40%) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 88 (d, J = 8. 9 H z , 1H), 7. 70 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 59 (d d, J = 1. 2H z, 8. 1Hz , 1 H), 7. 5 6〜7. 50 (m, 3 H), 7. 43 (d, J = 2. 3 H z , 1 H), 7. 22 (d d d, J = 1. 2H z , 6. 9H z, 8. l H z， 1 H) , 6. 9 7 (d, J = 9. 2H z， 1 H), 3. 76 ( t , J = 5. 0 H z , 4H)， 3. 5 9 ( s , 3 H), 2. 85 ( t , J = 7. 7H z , 2H), 2. 5 9 (t, J = 5. OH z, 4H), 2. 4 9 (t , J = 7. 3H z , 2H), 1. 9 5〜1. 8 6 (m, 2H), 1. 75〜1 6 8 (m, 2H)
Ma s s , / e : 46 1 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 7— 1 9
Figure imgf000166_0002
5—ァミノ - 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 4—カルボン酸ェチルエステルを出発原 料として用い 実施例 7— 1 8と同様にして、 1 , 5—ジメチル一 6— [4— (4—キノ リン一 2—^ fルーピペラジン一 1一ィル） ブチル] — 1， 5—ジヒドローピラゾ口 [3, 4- d] ピリミジン一 4一オンを合成した。
!H- MR (CDC 1 3) 5 : 8. 0 1 (s , 1 H), 7. 8 9 (d, J = 8. 9H z , 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 6 2~7. 58 (m, 1 H), 7. 5 4 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9 H z , 8. 5H z, 1 H), 7. 23 ( d d d , J = 1. 2H z, 6. 9Hz, 8. 1 Hz, 1 H), 6. 98 (d, J = S . 9H z, 1 H), 3. 77 ( t , J = 5. 0H z, 4H), 3. 6 1 (s , 3H), 3. 5 S ( s， 3H), 2. 86 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 2. 60 ( t, J - 4. 6H z， 4 H), 2. 50 ( t , J = 7. 3H z , 2 H), 1. 94〜： 1. 86 (m, 2 H), 1. 7 5へ 1. 70 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 43 1 (M+)， 1 57 (b a s e)
実施例 7— 20
Figure imgf000167_0001
アントラニル酸ェチルを出発原料に用いて、 実施例.7— 1 8と同德にして、 3—メチル — 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） ブチル] 一 3 H—キナゾ リンー 4—オンを合成した。
!H- MR (CDC 1 3) δ ： 8. 26 ( d d , J = 1. 2H z, S. 1 H z , 1 H),
7. 89 (d, J = 9. 3Hz, 1 H), 7. 72 (d d d, J = 1. 5 H z , 6. 9H z ,
8. 5H z, 1 H), 7. 71〜7. 6 9 (m， 1 H), 7. 64~7 . 6 2 (m, 1 H), 7. 62〜 7. 5 8 (m, 1 H), 7. 53 (d d d, J = 1. 5H z, 6. 9 H z, 8. 5H z, 1 H), 7. 44 (d d d, J = 1. 2H z , 6. 9H z， 8. 1 H z , 1 H) , 7. 22 (d d d, J = 1. 2Hz, 6. 9Hz， 8. 1 H z , 1 H〕， 6. 98 (d, J =9. 2H z , 1 H), 3. 76 (t, J = 5. 1 H z, 4H)， 3. 6 4 ( s , 3H), 2. 89 ( t, J = 8. 1 H z, 2H), 2. 59 ( t, J = 5. 0H z, 4 H), 2. 49 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 1. 93 (q, 1 = 7. 7H z, 2H), 1. 7 9〜： L . 70 (m, 2H) Ma s s, m/e : 427 (M+) 57 (b a s e)
実施例 7— 21
Figure imgf000168_0001
アントラニル酸ェチルを出発原科として用い、 実施例 7— 18と同様にして、 3— 2 — [4一 （4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プチル] 一 3I-I—キナゾリン 一 4—オンを合成した。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 25 (d d, J = 1. 5Hz, 8. 1Hz, 1 H) ,
7. 89 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 71 (d d d, J = 1. 5Hz, 6. 9H z ，
8. 5Hz, 1 H), 7. 70 (d d, J = 1. 2H z, 8. 5Hz, 1 H), 7. 64〜 7. 58 (m, 2H), 7. 53 (d d d, J = 1. 5Hz， 6. 9 H z , 8. 5Hz, 1
H), 7. 43 (d d d, J = 1. 5Hz, 6. 9 H z , 8. 5Hz, 1 H), 7 · 22 ( d d d, J = 1. 2H z, 6. 9Hz, 8. lHz， 1H), 6. 98 (d, J = 8. 9H z , 1 H)， 4. 19 (q, J = 6. 9Hz, 31- I), 3. 77 ( , J = 5. 0 H z , 4H〕， 2. 88 (t， J = 7. 7Hz, 2I-I), 2. 60 ( t ' J = 5. 0Hz, 4H), 0 (t, J = 7. 3Hz, 2H)， 1. 95 (q, J = 7. 7Hz 2H), 1. 80 70 (m, 2H), 1. 37 (t, J = 6. 9Hz, 3 H)
Ma s s, m/ e : 441 (M+) , 1 57 (b a s e)
実施例 7-22
Figure imgf000168_0002
2—ァミノ一 4, 5—ジメ トキシ安息香酸を出発原料として用い、 実施例 7— 18と 同 様にして、 6, 7—ジメ トキシ一 3—メチル一2— [4— (4一キノリン一 2—イノレビ-^ ラジン一 1一ィル) プチル] — 3 H—キナゾリンー 4一オンを合成した。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 8 (d, J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 6 9 (d , J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 8 (d d, J = 1. 2H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 7 ( s , 1 H), 7. 5 3 (d d d, J = 1. 5 H z, 6. 9H z , 8. 5 H z , 1 H) , 7. 2 2 (d d d, J = 1. 2H z， 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H), 7. 0 3 ( s , 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 2H z， 1 H), 3. 9 9 ( s , 3 H), 3. 9 8 ( s , 3 H) , 3. 7 6 ( t , J = 5. 0 H z , 4 H), 3. 6 4 ( s , 3 H), 2. 8 6 ( t , J = 7. 3H z , 2H), 2. 5 9 ( t , J = 5. 0 H z , 4H), 2. 4 9 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 1. 9 3〜： 1. 8 5 (m, 2H), 1. 7 5〜1. 5 6 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 8 7 (M+)， 1 5 7 (b a s e)
実施例 7— 2 3
Figure imgf000169_0001
2—アミノー 4, 5—ジメチルチオフェン一 3—力ルボン酸ェチルエステルを出発原 料として用い、 実施例 7— 1 8と同様にして、 3， 5， 6—ト リメチノレ一 2— [4— (4 一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル) ブチル] — 3H—チエノ [2, 3 - d] ピ リミジン一4 _オンを合成した。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 8 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 6 9 (d , J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 8 (d， J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 4〜7. 5 0 (m, 1 H)， 7. 2 3〜 7. 1 9 (m, 1 H), 6. 9 7 (d, J = 8. 2 H z , 1 H), 3. 7 6 ( t， J = 5. 0 H z , 4H), 3. 5 8 ( s， 3 H), 2. 8 3〜2. 7 9 (m, 2H), 2. 5 9 ( t , J = 5. 0H z , 4H)， 2. 5 0〜2. 3 8 (m, 2H), 2. 4 6 ( s , 3H), 2. 3 6 ( s , 3 H), 1. 8 9〜： L . 8 3 (m, 2H)， 1. 7 3〜； L . 6 8 (m, 2H)
Ma s s , / e : 4 6 1 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
実施例 7— 2 4一
Figure imgf000170_0001
2 _アミノー 4一メチル安息香酸ェチルエステルを出発原料として用い、 実施例 7— L 8と同様にして、 3, 7—ジメチノレー 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン - 1—ィル） プチル] — 3 H—キナゾリン一 4—オンを合成した。
H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 3 (d, J = 8. 1H z, 1 H)， 7. 8 8 (d，
9H z， 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 1H z, 1 H), 8
1 H z, 1 H), 7. 54〜7. 5 1 H), 7. 42 (s , 1 H), 7. 24〜 7. 1 9 (m, 2H), 6. 97 (d, 2 H z , 1 H), 3. 7 6〜 3. 7 5 (m, 4 H)， 3. 63 (s， 3H), 2. 8 84 (m, 2 H), 2. 60〜2. 5 8 (m, 4 H), 2. 5：!〜 2. 48 (m, 5 93〜1. 8 9 (m, 2 H), 1. 74〜 1. 7 1 (m, 2 H)
Ma s s, m/ e : 44 1 (M+) , (b a s e
実施例 7— 25
Figure imgf000170_0002
2—ァミノ一 5—クロ口安息香酸ェチルエステルを出発原料として用い、 実施例 7 - 1 8と同様にして、 6—クロ口一 3—メチルー 2— [4 - (4一キノリン一 2 ーィルピぺ ラジン一 1一ィル） プチル] — 3 H—キナゾリン一 4—オンを合成した。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 21 (d, 1 = 2. 3H z, 1 H), 7. 8 9 (d, J = 8. 9H z， 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 5H z , 1 H), 7. 6 5~7. 6 2 (m, 1 H), 7. 60〜7. 5 1 (m, 3 H), 7. 24〜7. 20 (m, 1 H), 6. 98 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 3. 76 (b r s , 4H), 3. 64 (s , 3 H), 2. 8 7 ( t , J = 7. 7Hz, 2H), 2. 59 (b r s, 4H), 2. 51〜2. 47 (m, 2H), 1. 94〜1. 88 (m， 2H), 1. 75〜1. 71 (m, 2 H)
Ma s s, m/ e : 461 (M+)， 157 (b a s e)
実施例 7— 26
Figure imgf000171_0001
2—アミノー 5—ブロモ安息香酸ェチルエステルを出発原料として用い、 実施例 7— 18と同様にして、 6—ブロモ一3—メチル一2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピぺ ラジン一 1—ィル) プチル] 一 3 H—キナゾリン一 4一オンを合成した。
XH~NMR (CDC 13) δ 8. 38 (d, J = 2. 3 H z , 1 H), 7. 88 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 7. 78 (d d， J = 8. 5Hz， J = 2. 3Hz, 1H), 7. 69 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 60〜7. 58 (m, 1 H), 7. 55〜7. 4 9 (m, 2H), 7. 24〜7. 20 (m， 1 H), 6. 97 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 3. 76 ( t , J = 5. 0Hz, 4H)， 3. 63 (s, 3H), 2. 86 (t， J = 7. 7H z, 2H), 2. 59 ( t ' J = 5. OH z, 4H), 2. 51〜 2. 47 (m， 2 H) , 1. 97〜1. 87 (m, 2 H), 1. 77〜1. 64 (m, 2 H)
Ma s s, / e : 505 (M+)， 1 57 (b a s e)
実施例 7— 27
Figure imgf000171_0002
ステップ 7— 27— A : 2— [4— （3—クロ口プロピル） ピぺラジン一 1一ィル] キノ リンの合成
Figure imgf000172_0001
前記ステップ 7— 1一 Aで合成した 2—ピペラジン一 1ーィルキノリン 8 5 3mgを アセトン 5m 1に溶解し、 水酸化ナトリウム 1 60mgを水 5m lに溶解し加えた。 1― プロモー 3—クロ口プロパン 0. 5m 1を滴下し、 室温で一晩撹拌した。 ジェチルェ一テ ルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール = 50 : 1) で精製し、 2— [4— (3—クロ口プロピル） ピぺラジン一 1一 ィル] キノリン 1. 1 0 g (95%) を得た。
】H— NMR (CDC 13) ： 7. 89 (d, J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 70 (d， J = 8. 4H z, 1 H), 7. 59 (d d, J = 1. 4H z, 8. 0H z, 1 H), 7. 53 (d d d, J = 1. 5Hz, 7. 1 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 22 (d d d, J = 1. 1 H z, 6. 9 H z, 8. OH z, 1 H), 6. 98 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 3. 7 5 ( t , J = 5. 1 H z , 4H), 3. 6 1 (t， J = 6. 5H z, 2H), 2. 6 3〜2. 43 (m, 6 H), 2. 04〜1. 97 (ni, 2 H)
Ma s s , m/ e : 28 9 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
ステップ 7— 2 7 -B ： 3—メチルー 2— [3— （4—キノリンー 2—ィルビペラジン一 1一ィル） プロピルチオ] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4—ォ ン
Figure imgf000172_0002
ポタシゥム 3—メチルー 4—ォキソ一 3, 4, 5, 6, 7, 8一へキサヒ ドロキナ ゾリンー 2 _チォレ一ト （文献： J . Me d. Ch em., 40, 5 74〜 58 5 (1 9 9 7) に記載の化合物） 234mg、 上記ステップ 7— 27— Aで合成した 2— [4一 (3 —クロ口プロピル） ピペラジン一 1一ィル] キノリン 29 Omg及ぴ 2—プロパノーノレ 5 m 1の混合物を一晚加熱還流した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) で精製し、 3—メチルー 2— [3 - (4一キノリン一 2 一ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルチオ] — 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H- キナゾリン一 4一オン 4 6 7mg (定量的） を得た。
] H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 8 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 5 9 (d d, J = 8. 1 H z , 1. 2 H z , 1 H), 7. 5 5〜7. 5 1 (m, 1 H), 7. 2 3〜7. 2 0 (m， 1 H), 6. 9 7 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 3. 7 6 ( t , J = 5. OH z , 41- I), 3. 4 8 ( s , 3 H) , 3. 2 3 ( t， J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 6 0 ( t， J = 5. 0 H z , 4H), 2. 5 6〜2. 5 1 (m, 4H), 2. 4 9〜2. 4 6 (m, 2H)， 2. 0 1〜1. 9 3 (m, 2 H), 1. 7 8 ~ 1. 7 0 (m, 4 H)
Ma s s , / e : 4 4 9 (M+)， 1 5 7 (b a s e)
実施例 7 - 2 8
Figure imgf000173_0001
ポタシゥム 3—メチルー 4—ォキソー 3 , 4ージヒドロキナゾリン一 2—チォレ一 トを出発原料として用い、 実施例 7— 2 7と同様にして、 3—メチル一 2— [3— (4— キノリンー 2—ィルピペラジン一 1一ィル) プロピルチオ] 一 3 H—キナゾリンー 4—ォ ンを合成した。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 2 1 (d d, J = 8. 1 H z , 1. 5 H z , 1 H), 7. 8 8 (d， J = 9. 2H z , 1 H), 7. 7 1 ~7. 6 6 (m, 2 H), 7. 5 9 (d, J = 7. 7 H z , 1 H), 7. 5 5〜7. 5 1 (m, 2H), 7. 3 9〜7. 3 5 (m, 1 H), 7. 2 4〜 7. 2 0 (m, 1 H), 6. 9 8 (d, J = 9. 2 H z , 1 H), 3. 7 9 〜3. 7 7 (m， 4H), 3. 6 5 ( s , 3 H)， 3. 3 9〜3. 3 5 (m, 2H), 2. 6 4〜 2. 5 7 (m, 6 H), 2. 0 9〜2. 0 2 (m, 2H)
Ma s s , m/ e : 44 5 (M+)， 1 5 7 (b a s e ) 実施例 7— 2 9
Figure imgf000174_0001
ステップ 7— 2 9— A： 3—メチル一 2—メチルチオ一 5 , 6 , 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリンー 4—オンの合成
Figure imgf000174_0002
ポタシゥム 3—メチルー 4—ォキソ一 3 4, 5, 6, 7 , 8—へキサヒ ドロキナ ゾリンー 2—チォレート 3 4 Om gをテトラヒ ドロフラン 1 O m l、 ジメチルホルムアミ ド 5 m lの混合液に加え、 ヨウ化メチル 2 1 Om gを加え、 室温で一 B免撹拌した。 反応液 を濃縮し、クロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 3—メチルー 2—メチルチオ一 5, 6 , 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H —キナゾリン一 4—オン 3 1 Omg (定量的） を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ 3. 4 9 ( s , 3 H), 2. 5 6 2. 5 4 (m, 2 H), 2. 5 4 ( s , 3 H), 2. 4 9 2. 4 6 (m, 2H), 1. 7 7〜： 1. 7 0 (m, 4 H) Ma s s , r / e : 2 1 0 (M+) , 1 6 5 (b a s e )
ステップ 7— 2 9— B ： 2— [4一 （3—ァミノプロピル) ピぺラジン一 1一^ fル] キノ リンの合成
Figure imgf000174_0003
エタノール 3 Om lに 2— [3— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル) プ 口ピル] イソインドール一 1 , 3—ジオン （文献： P o 1 . J . C h e m. , 7 5 , 7 1 7 8 ( 2 0 0 1 ) に記載の化合物） 1. 5 2 gを加え、 次いでエタノール 1 Om 1に溶解 したヒ ドラジン一水和物 1. 5 0 gを加え、 7時間加熱還流した。 冷後、 不溶物を濾去し て、 溶媒を減圧留去した。 5規定水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、 クロ口ホルム で抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して、 2 ― [4一 （3—ァミノプロピル） ピぺラジン一 1一ィル] キノリン 0. 99 g (96%) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 87 ( d , J = 8. 9Hz, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 58 (d, J = 8. 1Hz, 1 H), 7. 52 (d d d, J =1. 5 H z , 6. 9 H z , 8. 5Hz, 1 H), 7. 23 (d d d, J = 1. 2Hz, 6. 9 H z , 8. 1 H z , 1 H), 6. 97 (d, J = 8. 9Hz, 1 H), 3. 75 (t, J =5. 4Hz, 4H), 2. 78 (t, J = 6. 9Hz, 2H), 2. 58 ( t, J = 5. 4Hz, 4H), 2. 46 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 1. 78〜： L. 63 (m, 2 H) Ma s s, m/e : 270 (M+) , 157 (b a s e)
ステップ 7— 29— C ： 3—メチルー 2— [3 - (4—キノリン一 2一ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルァミノ] _一 5丄 6,— 7.— 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4— 才ンの合成
Figure imgf000175_0001
上記ステップ 7— 29― Aで合成した 3—メチルー 2—メチルスルファ二ルー 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン一 4—オン 420 m g及び上記ステップ 7— 2 9— Bで合成した 2— [4 - (3—ァミノプロピル) ピぺラジン一 1—ィル] キノリン 5 4 Omgの混合物を 140でで 6時間過熱撹抻した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （クロロホルム：メタノール = 10 : 1) で精製し、 3—メチルー 2— [3— (4 一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プロピルァミノ] —5， 6， 7, 8—テト ラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン一 4一オン 42 Omg (48%) を得た。
aH-NMR (CDC 1 3) 5 : 7. 91 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 60 (d, J = 8. 1Hz, 1 H), 7. 54 (d d d, J =8. 5Hz， 6. 9Hz, 1. 5Hz, 1 H), 7. 26〜 7. 22 (m, 1H), 6. P T/JP2005趣 691
J = 8. 9Hz, 1 H), 6. 69 (b r s, 1 H), 3. 77 (b r
56~3. 52 (m, 2 H), 3. 48 (s, 3 H), 2. 67 (b r 4〜2. 61 (m, 2H), 2. 54 (s， 3 H), 2. 49~2. 4 ' 88〜： L. 87 (m， 2H), 1. 77〜： I. 70 (m, 4 H)
i/ e : 432 (M+), 1 57 (b a s e)
Figure imgf000176_0001
ステップ 7— 30— A：—3—メチノレー 2—メチルスルファ二ルー 3 H—キナゾリン一 4— 才ンの合成
Figure imgf000176_0002
ポタシゥム 3—メチル一 4一ォキソ一 3, 4—ジヒ ドロキナゾリンー 2—チォレ一 トを出発原料として用い、 前記ステップ 7— 29— Aと同様にして、 3—メチルー 2—メ チルスルファ二ルー 3 H—キナゾリンー 4一オンを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 8. 22〜8. 20 (m, 1 H), 7. 70〜7. 65 (m, 1 H), 7. 57〜 7. 55 (m, 1 H), 7. 36 (d d d， J = 8. 1 H z, J = 6. 9 H z , J = 1. 2Hz, 1 H), 3. 61 (s, 3H), 2. 66 (s， 3 H)
Ma s s, mZ e : 206 (M+) , 161 (b a s e)
ステップ 7— 30 - B ： 3—メチルー 2 - [3 - (4一キノリンー 2—ィルピペラジン一
1一ィル）—プロピルァミノ] - 3 H—キナゾリン一 4—オンの合成
Figure imgf000177_0001
上記ステップ 7— 3 0一 Aで合成した 3—メチル一 2—メチルスルファ二ルー 3 H— キナゾリン一 4—オンを出発原料として用い、 前記ステップ 7— 2 9— Bと同様にして、 3—メチノレ一 2— [ 3 - (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルアミ ノ] 一 3 H—キナゾリン一 4—オンを合成した。
!H-NM (CDC 1 3) δ ： 8. 1 0 (d d, J = 8. 1 H z , 1. 2 H z , 1 H), 7. 9 2 ( d, J = 9. 2H z , 1 H), 7. 7 2 (d， J = 8. 5 H z , 1 H)， 7. 6 2 (d d, J = 8. 1 H z , 1. 2H z , 1 H), 7. 5 8~7. 5 3 (m， 2H), 7. 3 6 (d, J = 7. 7 H z , 1 H), 7. 2 7〜7. 2 3 (m, 1 H), 7. 1 5〜7. 1 1 (m， 1 HE), 6. 9 9 (d， J = 8. 9 H z , 1 H), 6. 9 4 (b r s， 1 H), 3. 7 9 ( t , J = 5. OH z , 4 H), 3. 6 9〜3. 6 5 (m， 2 H), 3. 5 1 ( s , 3 H)， 2. 7 0 ( t , J = 5. O H z , 4H), 2. 6 8〜2. 6 5 (m, 2H), 1. 9 5 〜 1. 9 2 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 2 8 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
製造例 1
Figure imgf000177_0002
無水ピぺラジン 8. 6 gをエチレングリコール 1 0 0m lに溶解し、 7—クロロフ口 [2, 3— c] ピリジンを加え、 1 4 0°Cで一晚撹拌した。 冷後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 7—ピぺラジン一 1 —ィルフロ [ 2, 3 _ c] ピリジン 1. 5 2 g (7 5%) を得た。
^-N R (CDC 1 5 ： 7. 9 6 ( d , J = 5. 5 H z , 1 H), 7. 6 3 (d, J = 2. 3Hz , 1 H), 6. 97 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 72 (d, J = 1. 9Hz, 1H)， 3. 83〜3. 80 (m, 4H), 3. 06 ( t , J = 5. OH z , 4H)
Ma s s, mZ e : 203 (M+) , 1 35 (b a s e)
製造例 2
製造例 1と同様にして、 7— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） フロ [2, 3— c] ピリジンを得：/ヒ。
Figure imgf000178_0001
]H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 95 (d, J = 5. 3 H z , 1 H), 7. 62 (d, J = 1. 9Hz , 1 H), 6. 96 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 72 (d, J = 1. 9Hz, 1H)， 3. 88 (t, J = 5. 0Hz, 4H), 2. 59 ( t , J = 5. 0Hz, 4H)， 2. 3 8 ( s , 3 H)
Ma s s, mZe : 21 7 (M+), 147 (b a s e)'
製造例 3
製造例 1と同様にして、 4ーピペラジン一 1—ィルフ口 [3, 2— c]ピリジンを得た。
Figure imgf000178_0002
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 05 (d， J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 53 (d, J = 2. OH z , 1 H), 6. 94 (d d, J = 0. 8H z, 5. 8Hz， 1 H), 6. 8 1 (d d, J = 1. 2Hz, 2. 3Hz, 1 H), 3. 67 ( t , J = 5. 0Hz, 4H)， 3. 05 ( t , J = 5. OH z , 4 H)
Ma s s, m, e : 203 (M+) , 1 35 (b a s e)
製造例 4
製造例 1と同様にして、 4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） フロ [2, 3— c] ピリジンを得 fこ。
Figure imgf000179_0001
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 05 (d, J = 5. 8 H z , 1H), 7. 53 (d, J = 2. 3Hz, 1 H), 6. 94 (d d, J = 1. 2Hz, 5. 8Hz, 1 H), 6. 8 1 (d d， J = 1. 2Hz, 2. 3Hz, 1 H), 3. 74 ( t , J = 5. 0Hz, 4H), 2. 59 (t, J = 5. OH z, 4H), 2. 37 (s, 3 H)
Ma s s, m e : 217 (M+) , 147 (b a s e)
製造例 5
製造例 1と同様にして、 7—ピぺラジン一 1一ィルチエノ [2, 3— c] ピリジンを得 た。
Figure imgf000179_0002
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 14 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 58 (d, J = 5. 4Hz, 1H), 7. 32 (d, J = 5. 4Hz: 1 H), 7. 25 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 3. 64 (t, J = 5. OH z, 4H), 3. 09 ( t , J = 5. 0 H z , 4 H)
Ma s s, mZ e : 21 9 (M+) , 1 5 1 (b a s e)
製造例 6
製造例 1と同様にして、 7— （4ーメチルビペラジン -ィル) チエノ [2, 3— c] ピリジンを得た。
Figure imgf000179_0003
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 1 3 (d， J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 57 (d J = 5. 4H z, 1 H), 7. 31 (d, J = 5. 4Hz, 1H)， 7. 24 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 3. 71 ( , J = 5. 0 H z , 4H), 2. 63 (t, J = 5. 0 H z , 4H), 2. 38 (s , 3H)
Ma s s, m/ e : 233 (M+) , 163 (b a s e)
製造例 7
製造例 1と同様にして、 4ーピペラジン一 1一/ fルチエノ [3, 2— c] ピリジンを得 た。
Figure imgf000180_0001
XH-NMR (CDC 13) 5 : 8. 09 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 42〜7. 35 (m, 3H), 3. 50 (t, J = 5. 0Hz, 4H), 3. 1 1 (t, J = 5. OH z, 4H)
Ma s s, m/e : 219 (M+), 15 1 (b a s e)
製造例 8
製造例 1と同様にして、 4一 （4—メチルビペラジン一 1—ィル） チエノ [3, 2- c] ピリジンを得た。
Figure imgf000180_0002
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 08 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 41-7. 33 (m, 3 H), 3. 57 (t, J = 5. 0 H z , 4H), 2. 64 ( t , J = 5. OH z , 4H), 2. 39 ( s， 3 H)
Ma s s, m/ e : 233 (M+) , 163 (b a s e)
製造例 9
製造例 1と同様にして、 2—プロモー 4ーピペラジン一 1—ィルチエノ [3, 2— c] ピリジン 2塩酸塩を得た。
Figure imgf000181_0001
!H— NMR (D SO- d6) δ ： 8. 03 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 90 (s， 1 H), 7. 67 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 3. 72 (b r s, 4H), 2. 59 (b r s , 4H)
Ma s s, m/ e : 297 (M+) , 229 (b a s e)
製造例 10
製造例 1と同様にして、 2—ブロモ一4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） チエノ [3, 2— c] ピリジンを得た。
Figure imgf000181_0002
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 05 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 36 (d, J = 0. 8 H z , 1 H), 7. 1 9 ( d d , J = 0. 8Hz, 5. 8Hz, 1 H), 3. 5 3 (t， J = 5. 0Hz, 4H), 2. 63 (t, J = 5. 0Hz, 4H), 2. 39 (s, 3H)
Ma s s, m/ e : 31 1 (Mつ , 83 (b a s e)
製造例 1 1
製造例 1と同様にして、 2—メチル一4—ピぺラジン一 1—ィルチエノ [3， 2- c] ピリジン 2塩酸塩を得た。
Figure imgf000181_0003
[H-NMR (DMSO-d6) 5 : 7. 94 (d, =6. 2H z, 1 H), 7. 76 (d J = 6. 2 H z , 1 H), 7. 55 (s， 1 H), 3. 91 (b r s, 4 H), 2. 59 (b r s , 4H), 2. 64 (s , 3H)
Ma s s, m/ e : 233 (M+) , 1 7 7 (b a s e)
製造例 12
製造例 1と同様にして、 2—メチルー 4一（4ーメチルビペラジン一 1一^ fルチエノ [3: 2- c] ピリジン 2塩酸塩を得た。
Figure imgf000182_0001
^-NMR (DMS O- d 6) δ : 7. 96 (d 6. 2Hz, 1 H), 7. 73 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 50 ( s， 1 H), 20 (d, J = 5. 9Hz, 3H) 3. 57 (b r s , 4H), 3. 30〜3. 27 (m, 4H), 2. 84 (d, J = 4. 3Hz, 3H)
Ma s s, m/ e : 247 (M+) , 1 77 (b a s e)
製造例 13
製造例 1と同様にして、 3—プロモ一 4—ピぺラジン一 1一ィルチエノ [3， 2— c] ピ リジン 2塩酸塩を得た。
Figure imgf000182_0002
JH-NMR (DMSO— d6) δ： 8. 1 7 (d, J = 5. 4H z, 1 H), 8. 02 (s, 1 H), 7. 83 (d， J = 5. 8H z， 1 H), 3. 56〜3. 32 (m, 8 H)
Ma s s, m/e : 297 (M+), 229 (b a s e)
製造例 14
製造例 1と同様にして、 3—プロモー 4— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） チエノ [3， 2- c] ピリジンを得た。
Figure imgf000183_0001
— NMR (DMSO- d 6) 5 : 8. 1 7 (d, J = 5. 4 H z , 1 H), 8. 03 1 H), 7. 84 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 3. 59 3. 5 1 (m， 4H), 7〜3. 27 (m, 4H), 2. 87 (m, 3 H)
Ma s s, m/ e : 31 1 (M+) , 83 (b a s e)
製造例 15
製造例 1と同様にして、 3—クロロー 1一ピペラジン一 -ィルイソキノリン 2塩酸 塩を得た。
Figure imgf000183_0002
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 8. 0 8 (d， J = 8. 5H z, 1 H), 7. 90 (d, J = 8. 1Hz, 1 H), 7. 78~7. 75 (m, 1 H), 7. 64〜7. 62 (m, 1
H), 7. 60 (s, 1 H), 3. 60-3. 57 (m, 4H), 3. 29 (b r s, 4H)
Ma s s, m/ e : 247 (M+) , 179 (b a s e)
製造例 16
製造例 1と同様にして、 3 クロロー 1 - (4ーメチノレビペラジン一 1—ィル) ィソキ ノリン 2塩酸塩を得た。
Figure imgf000183_0003
-NMR (CDC 1 a 8. 1 H z , 1 H), 7. 90 (d, 8. 1 H z , 1 H), 1 H), 7. 64 (d, J = 7. 3H z, 1 H), 7. 61 ( s , 1 H), 3. 9 8〜3. 52 (m， 4H), 3. 52〜3. 32 (m, 4 H), 2. 86 (m, 3 H)
Ma s s , m/ e : 26 1 (M+) , 8 3 (b a s e)
製造例 1 7
製造例 1と同様にして、 7— (4ーェチルビペラジン一 1—ィル） ーチエノ c] ピリジンを得た。
Figure imgf000184_0001
^-NMR (CDC 1 3) 5 ： 8. 1 2 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 7. 5 7 (d, J = 5. 4H z, 1 H), 7. 3 1 (d, J = 5. 4H z, 1 H), 7. 23 (d, J = 5. 8 H z, 1 H), 3. 73 (t, J = 5. OH z, 4H), 2. 6 7 ( t , J = 5. 0H z, 4H)， 2. 52 (q, J = 7. 3 H z , 2H), 1. 5 3 ( t, J = 7. 3H z , 3 H) Ma s s , m/ e : 247 (M+)， 1 6 3 (b a s e )
製造例 1 8
製造例 1と同様にして、 4— (4—ェチルビペラジン一 1—ィル) —チエノ [3, 2- c] ピリジンを得た。
Figure imgf000184_0002
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 08 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 7. 4 1〜 7 33 (m, 3H), 3. 59 ( t, J = 5. 0Hz , 4H), 2. 6 8 ( t , J = 5. 0 z， 4H), 2. 52 (q, J = 7. 3H z, 2H), 1. 1 5 ( t , J = 7. 3 H z , H)
Ma s s , m/ e : 247 (M+) , 1 6 3 (b a s e )
製造例 1 9
製造例 1と同様にして、 5—ピぺラジン— 1一ィル一 [1 , 6] ナフチリジンを得た。
Figure imgf000185_0001
!H-NMR ( CDC 13) δ ： 8. 99 (d d, J = 1. 9 Hz, 4. 2Hz, 1 H), 8. 39 (d el, J = 1. 2Hz, 8. 5Hz, 1 H) , 8. 34 (d, J = 6. 2H z 1 H), 7. 4 8 (d, J = 6. 2Hz, 1 H), 7. 42 (d d, J = 4. 2Hz, 8. 5Hz, 1H), 3. 42〜 3. 39 (m， 4H), 3. 1 6〜 3. 14 (m, 4 H) Ma s s, mZ e : 214 (M+) , 146 (b a s e)
製造例 20
製造例 1と同様にして、 5— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） [1, 6] ナフチ リジンを得た。
Figure imgf000185_0002
XH-NMR ( CDC 13) δ ： 8. 98 (d d, J = 1. 9Hz, 4. 2Hz, 1 I-I), 8. 39〜8. 36 (m, 1 H), 8. 33 (d, J = 6. 2Hz, 1 H), 7. 48 (d d， J = 0. 8 Hz, 5. 8 H z , 1H), 7. 41 (d d, J = 4. 3 H z , 5. 8Hz, 1 H), 3. 4 9 (t, J = 5. 0Hz, 4H), 2. 69 ( t , J = 5. OHz, 4 H), 2. 41 (s , 3H)
Ma s s, m, e : 228 (M+) , 158 (b a s e)
製造例 21
製造例 1と同様にして、 5— (4—ェチルビペラジン一 1—ィル） 一 [1 , 6] ナフチ リジンを得た。
Figure imgf000185_0003
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 9 7 (d d, J = 1. 9 H z， 4. 2 H z , 1 H), 8. 3 8〜8. 3 5 (m， 1 H), 8. 3 2 (d, J = 5. 8H z , 1 H)， 7. 4 6〜7. 4 5 (m, 1 H), 7. 4 0 (d d, J = 4. 2H z， 8. 5 H z , 1 H), 3. 4 9 ( t , J = 5. O H z， 4 H), 2. 7 1 ( t , J = 5. OH z , 4H) , 2. 5 4 (q, J = 7. 3 H z , 2H), 1. 1 5 ( t , J = 7. 3 H z， 3 H)
Ma s s , m/ e : 24 2 (M+) , 1 5 8 (b a s e)
製造例 2 2
製造例 1と同様にして、 8—ピペラジン一 1一ィル一 [ 1 , 7] ナフチリジンを得た。
Figure imgf000186_0001
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 8 2 (d d, J = 1. 9 H z , 4. 3 H z , 1 H), 8. 1 3 (d， J = 5. 4H z , 1 H), 8. 0 0 (d d, J = 1. 9 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 4 7 (d d, J =4. 2H z , 8. 5 H z , 1 H) , 7. 04 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 3. 9 3 ( t , J = 5. O H z , 4H), 3. 1 3 ( t , J = 5. O H z , 4H)
Ma s s , m/ e : 2 1 4 (M+) , 1 4 6 (b a s e)
製造例 2 3
製造例 1と同様にして、 8— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） 一 [ 1 , 7] ナフチ リジンを得た。 '
Figure imgf000186_0002
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 8 2 (d d , J = 1. 9 H z , 4. 3 H z , 1 H), 8. 1 2 (d, J = 5. 8H z， 1 H), 7. 8 0 (d d, J = 1. 9 H z , 8. 5 H z 1 H), 7. 4 7 (d d, J = 4. 2H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 0 4 (d, J = 5. 4H z , 1 H), 4. 0 1 (b r s , 4H), 2. 6 7 ( t , J = 5. OH z , 4 H), 2. 38 (s, 3H)
Ma s s, m/ e : 228 (M+) , 1 58 (b a s e)
製造例 24
製造例 1と同様にして、 8— (4—ェチルビペラジン一 1一ィル） 一 [1, 7] ナフチ リジンを得た。
Figure imgf000187_0001
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 8 1 (d d， J = 1. 9H z, 4. 2H z, 1 H), 8. 1 6 (d, J = 5. 4 H z, 1 H), 7. 9 9 (d d, J = 1. 9 H z, 8. 5 H z , 1 H), 7. 47 (d d, 1 =4. 2H z, 8. 5H z, 1 H), 7. O 3 (d， J = 5. 4 H z , 1 H), 4. 0 3 〔 t, J = 4. 6 H z , 4H), 2. 7 1 ( t, J = 4. 6 H z , 4H), 2. 5 1 (q, J = 7. 3H z, 2H), 1. 1 5 ( t , J = 7. 3H z, 3 H) Ma s s, m/ e : 24 2 (M+) , 1 5 8 (b a s e)
製造例 25
製造例 1と同様にして、 2—メチルーピペラジン一 1—ィルフ口 [3, 2— c] ピリジ ンを得た。
Figure imgf000187_0002
JH-NMR (CDC 1 3) δ 7. 9 3 (d， J = 5. 8H z, 1 H), 6. 86 (d d, J = 1. 2H z, 5. 8H z , 1 H), 6. 38 (s， 1 H), 3. 60 ( t , J = 5. 0 Hz, 4H), 3. 03 (t , J = 5. 0 H z , 4H)， 2. 43 (d, J = 1. 2 H z, 3 H)
Ma s s , m/ e : 21 7 (M+) , 1 6 1 (b a s e)
製造例 26
製造例 1と同様にして、 7—メ トキシー 3—メチルー 1—ピぺラジン一 1ーィルイソキ ノリンを得た。
Figure imgf000188_0001
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 58 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7. 3 6 (d, J = 2. 3H z, 1 H), 7. 23 (d d, J = 2. 3H z, 8. 9H z, 1 H) , 7. 0 5 (s， 1 H), 3. 9 2 (s , 3H), 3. 36〜3. 32 (m, 4Η), 3. 1 8~3. 14 (m, 4H), 2. 54 (s, 3 H)
Ma s s , m/ e : 25 7 (M+)， 1 88 (B a s e)
製造例 27
製造例 1と同様にして、 7—メ トキシ— 3, 4—ジメチルー 1 · (4ーメチノレビペラジ ンー 1一ィル） ィソキノリンを得た。
Figure imgf000188_0002
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 82 (d, J = 9. 2H z, 1 H), 7. 4 1 (d， J = 2. 7Η ζ , 1 Η), 7. 27 (d d, J = 2. 7H z, 9. 2H z, 1 H) , 3. 9 3 ( s, 3 Η), 3. 4 1〜3. 34 (m, 4 Η), 2. 73〜2 68 (m， 4 Η), 2. 56 (s , 3 Η), 2. 46 ( s , 3Η), 2. 4 1 ( s , 3 Η)
Ma s s , / e ： 285 (M+) , 2 1 5 (b a s e), 202
製造例 28
製造例 1と同様にして、 7—メ トキシ— 4—メチルー 1ーピペラジン一 -ィノレイソキ ノリンを得た。
Figure imgf000189_0001
^- MR (CDC 1 3) δ : 7. 92 ( d , J = 0. 7Hz, 1 H), 7. 81 ( d J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 49 (d, J = 2 . 7H z, 1 H), 7. 40 (d d , J 2. 7Hz， 9. 2Hz, 1H), 3. 95 (s , 3H), 3 . 31〜3. 26 (m, 4H) 3. 18〜3. 14 (m, 4H), 2. 49 (d , J = 0. 7Hz, 3 H)
Ma s s, mZ e : 257 (M+)， 201, 1 88 (b a s e
製造例 29
製造例 1と同様にして、 7—メ トキシ— 4—メチル— 1 - (4—メチノレビペラジン一 —ィル） イソキノリンを得た。
Figure imgf000189_0002
!H- MR (CDC 13) δ ： 7. 90 ( s， 1 H), 7. 80 (d, J = 9. 3H z, 1 Η), 7. 45 (d, J = 2. 7Hz, 1H), 7. 33 (d d, J = 2. 7Hz, 9. 3Hz, 1 H), 3. 95, ( s , 3H), 3. 48〜3. 39 (m, 4H), 2. 75〜 2. 66 (m, 4 H), 2. 49 ( 3H), 2. 41 ( s , 3 H)
Ma s s, m/ e ： 305 (M+) , 235, 8 3 (b a s e)
製造例 30
製造例 lと同様にして、 7—ブロモ一1ーピ ラジン一 1一^ rルイソキノリンを得た。
Figure imgf000189_0003
JH-NMR (CDC 13) 5 : 8. 24〜 8. 22 (m, 1 H), 8. 16 (d， J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 67 (d d, J = 1. 9 HE z , 8. 5Hz, 1H), 7. 6 1 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7. 26〜7. 1 9 Cm, 1 H), 3. 36〜3. 32 (m, 4 H)， 3. 16〜3. 12 (m, 4 H)
Ma s s, m/ e : 292 (M+) , 235, 223 (b a s e)
製造例 31
製造例 1と同様にして、 7—ブロモー 1一 （4ーメチルビペラジン一 1—ィル） イソキ ノリンを得た。
Figure imgf000190_0001
^- MR (CDC 13) δ ： 8. 23〜 8. 2 1 (m, 1 H), 8. 16 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 67 (d d, J = 1. 9 H z , 8. 5Hz, 1 H), 7. 61 (d, J = 8. 5Hz， 1 H), 7. 20 (d d, J =0. 8Hz, 5. 8Hz), 3. 47〜3. 39 (m, 4H), 2. 76〜2. 26 (m, 4 H), 2. 41 ( s , 3 H)
Ma s s, m/e : 305 (M+), 235, 83 (b a s e)
製造例 32
製造例 1と同様にして、 7—メ トキシー 1— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） イソ キノリンを得た。
Figure imgf000190_0002
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 07 (d， J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 68 (d: J = 8. 9H z , 1 H), 7. 39 (d, J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 29 (d d, J 2. 7 Hz, 8. 9Hz, 1 H), 7. 22 (d, J = 5. 8Hz, 1H), 3 94 (s, 3H), 3. 48〜3. 40 (m, 4H)， 2, 7〜 2. 69 (m, 4 H) )' 187 (b a s e)
(4—ェチルビペラジン一 1一ィル） 一 7—メ トキシィソ
Figure imgf000191_0001
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 07 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 68 (d, J = 8. 7Hz, 1 H), 7, 40 (d, J = 2. 5Ei z , 1 H), 7. 31〜7. 25 (m, 1 H), 7. 21 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 3 . 48〜3. 39 (m, 4H), 2. 7 9〜2. 69 (m, 4H), 2. 55 (q, J = 7. 2Hz, 2H), 1. 1 7 ( t , J
Ί . 2 H z , 3 H)
Ma s s, m/ e : 271 (M+) , 187 (b a s e)
製造例 34
製造例 1と同様にして、 7—メ トキシ一 1—ピぺラジン- イルイソキノリンを得た。
Figure imgf000191_0002
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 08 (d, J = 5. 5 H z , 1 H), 7. 68 (d, J = 9. 2Hz, 1H), 7. 42 (d， J = 2. 6Hz, 1 H), 7. 29 (d d, J -- 2. 6Hz, 9. 2 H z , 11-1)， 7. 23 (d, J =5. 5Hz, 1 H), 3. 94 (s, 3H)， 3. 37〜3. 30 (m, 4H), 3. 2 O〜 3. 1 3 (m, 4 H)
Ma s s, m/ e : 243 (M+) , 1 74 (b a s e)
製造例 35
製造例 1と同様にして、 1—ピぺラジン一 1—ィルイソキノリンを得た。
Figure imgf000192_0001
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 5 (d, J = 5. 9H z, 1ほ）， 8. 1 1 (d, J = 8. 4H z, 1 H), 7. 75 (d, J = 8. lH z， Ί Η), 7. 6 1 (d d d, J =： 1. 1 H z, 7. OH z, 8. 1 Hz, 1 H), 7. 5 1 (d d d, 1. 1 H z, 7. 0 H z, 8. 4H z, 1 H), 7. 25 (d, J = 5. 9Hz， 1 H) , 3. 4 1〜 3. 34
(m, 4H)， 3. 1 8〜3. 1 3 (m, 4 H)
Ma s s , m/ e : 2 1 3 (M+) , 145 (b a s e)
製造例 3 6
製造例 1と同様にして、 1一（4—メチルビペラジン一 1ーィノレ）ィ ソキノリンを得た。
Figure imgf000192_0002
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 5 (d， J = 5. 9H z, 1ほ）， 8. 0 9 (d, J = 8. 4H z, 1 H)， 7. 75 (d, J = 8. lH z， 1 H), 7 - 6 0 (d d d, J = 1. 1 H z, 7. OH z , 8. 1 Hz, 1 H), 7. 50 (d d d, 1. 1 H z , 7. 0 H z, 8. 4H z, 1 H), 7. 24 (d, J = 5. 9Hz, 1 H) , 3. 5 1〜3. 4 1
(m, 4H), 2. 74〜2. 66 (m, 4H), 2. 42 ( s, 3 H〕
Ma s s , m/ e : 227 (M+) , 1 57 (b a s e)
製造例 3 7
製造例 1と同様にして、 1— (4—ェチルビペラジン一 1—ィル）ィ ソキノリンを得た。
Figure imgf000192_0003
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 14 (d, J = 5. 9H z, 1 HE), 8. 0 9 (d, J = 8. 4H z, 1 H), 7. 74 (d, J = 8. 1H z, 1 H), 7 - 6 0 (d d d, J = 1. 1 H z, 7. OH z, 8. 1 Hz, 1 H), 7. 50 (d d d, 1. 1 H z, 7. 0 H z, 8. 4Hz, 1 H), 7. 23 (d, J = 5. 9H z, 1 H), 3. 5 1〜3. 44 (m, 4 H), 2. 7 7~2. 6 9 (m, 4H), 2. 5 5 (q, J = 7. 3 H z , 2H), 1. 1 7 ( t , J = 7. 3 H z, 3 H)
Ma s s , m/ e : 2 4 1 (M+) , 1 5 7 (b a s e)
製造例 3 8 .
製造例 1と同様にして、 7—メ トキシー 1一 （3—メチルビペラジン一 1一ィル） ィソ キノリンを得た。
Figure imgf000193_0001
一 NMR (CD C 1 3) δ ： 8. 0 7 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 6 8 (d, J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 4 0 (d, J = 2. 7 H z , 1 H), 7. 2 (d d, J = 2. 7 H z , 8. 9 H z , 1 H), 7. 2 3 (d， J = 5. 8 H z , 1 H), 9 4 ( s， 3 H), 3. 7 0〜3. 6 2 (m， 2 H), 3. 3 0〜3. 1 7 (m, 3 H), 0 8〜2. 9 9 (m, 1 H), 2. 8 0〜2. 7 1 (m, 1 H), 1. 2 0 (d , J = 6 H z , 3 H)
Ma s s , m/ e : 2 5 7 (M+)， 1 7 5 (b a s e)
製造例 3 9
製造例 1と同様にして、 1一 （3, 5—ジメチルビペラジン一 L一ィル) 7—メ トキ シーイソキノリンを得た。
Figure imgf000193_0002
!H— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 7 (d, J = 5. 8 H z， 1 H), 7. 6 8 (d: J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 4 0 (d, J = 2. 7H z , 1 H)， 7. 2 9 (d d, J 2. 7 H z , 8. 9 H z , 1 H), 7. 2 1 (d， J = 5. 8 H z , 1 H), 3, 9 3 ( s : 3 H), 3. 7 0〜3. 6 2 (m， 2H), 3. 3 3〜3. 2 3 (m, 2 H), 2. 6 6〜2. 5 7 (m, 2 H)， 1. 1 7 (d, J = 6. 6 H z， 6 H) Ma s s , m/ e : 27 1 (M+) , 1 8 7 (b a s e)
製造例 40
製造例 1と同様にして、 6—メ トキシー 1—ピぺラジン一 1—ィルイソキノリンを得た。
Figure imgf000194_0001
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 0 (d， J = 5. 9Hz, 1 H), 8. 0 IL (d,
J = 9. 2H z, 1 H), 7. 1 6 (d, J = 5. 9H z, 1 H), 7. 1 3 (d d, J =
2. 6 H z, 9. 2H z, 1 H), 7. 02 (d, J = 2. 6Hz, 1 H), 3, , 9 3 ( s ,
3H), 3. 38〜3. 32 (m, 4H)， 3. 1 8〜3. 1 2 (m, 4 H)
Ma s s , m/ e ·· 243 (M+) , 1 8 7 (b a s e)
製造例 41
製造例 1と同様にして、 6—メ トキシー 1— ,(4—メチルビペラジン一 1ーィ Zレ) イソ キノリンを得た。
Figure imgf000194_0002
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 9 (d, J = 5. 9Hz， 1 H), 7. 9 S (d,
J = 9. 2H z, 1 H), 7. 1 5 (d, J = 5. 9H z, 1H), 7. 1 2 (d d, J =
2. 6 H z, 9. 2H z, 1 H), 7. 02 (d, J - 2. 6Hz, 1 H), 3. , 9 S ( s ,
3 H), 3. 48〜3. 38 (m, 4H), 2. 74〜2. 64 (m, 4H), 2 • 4 1 ( s ,
3H)
Ma s s , m/ e : 25 7 (M+) , 1 87 (b a s e)
製造例 42
製造例 1と同様にして、 1— (4ーェチルビペラジン一 1—ィル） 一 6—メ トキシイソ キノリンを得た。
Figure imgf000195_0001
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 09 (d, J = 5. 9 Hz, 1 H), 7. 99 ( d, J = 9. 2Hz, 1 H), 7. 14 (d, J = 5. 9H z, 1 H), 7. 1 1 (d d, J . 6Hz, 9. 2H z , 1 H), 7. 01 (d, J = 2. 6Hz, 1 H), 3. 93 ( s, 3H), 3. 48~3. 38 (m, 4H), 2. 76〜2. 67 (m， 4H), 2. 55 ( q, J = 7. 3H z, 2H), 1. 16 ( t , J = 7. 3Hz, 3 H)
Ma s s, m/ e : 271 (M+) , 187 (b a s e)
製造例 43
製造例 1と同様にして、 5—メ トキシー 1—ピぺラジン一 1 fルイソキノリンを 导た。
Figure imgf000195_0002
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 16 (d, J = 6. 2Hz, 1 H), 7. 67 ( d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 63 (d d, J =0. 8Hz, 5. 8Hz, 1 H), 7 - 4 1 (t, J = 7. 7Hz, 1 H), 6. 94 (d， J = 7. 7Hz, 1 H) , 3. 99 ( s, 3 H), 3. 39〜3. 3 1 (m, 4 H), 3. 18〜3. 1 1 (m， 4 H)
Ma s s, m/ e : 243 (M+) , 1 74 (b a s e)
製造例 44
製造例 1と同様にして、 5—メ トキシ一 1一 （4ーメチルビペラジン一 1—ィル） イソ キノリンを得た。
Figure imgf000195_0003
!H-NMR (CDC 13) δ 8. 1 6 (d, J = 5. 8Hz, 1H), 7. 65 (d J = 0. 8 H z , 8. 5Hz, 1H), 7. 62 (d d， J = 0. 8Hz, 5. 8 H z H), 7. 41 ( t , J = 7. 7Hz, 1H), 6. 94 (d, J = 7. 7Hz, 1H)， 98 (s, 3 H), 3. 50〜3. 38 (m, 4H), 2. 74〜2. 63 (m, 4 H) , 2. 41 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 25 7 (M+) , 18 7 (b a s e)
製造例 45
製造例 1と同様にして、 1— (4—ェチルビペラジン一 1—ィル） 一 5—メ トキシイソ キノリンを得た。
Figure imgf000196_0001
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 5 (d, J = 5. 8H z , 1 H), 7. 6 5 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 6 2 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 40 (t, J = 7. 7H z, 1 H), 6. 93 (d, J = 7. 7H z, 1 H), 3. 98 ( s , 3 H), 3 - 50
〜3. 40 (m, 4H), 2. 77〜2. 68 (m, 4H), 2. 55 (q， J = 7 _ 3H z, 2H)， 1. 1 6 ( t, J = 7. 3H z, 3H)
Ma s s , m/ e : 27 1 (M+) , 1 8 7 (b a s e)
製造例 46
製造例 1と同様にして、 7—メチルー 1—ピぺラジン一 1ーィルイソキノリンを得た。
Figure imgf000196_0002
:H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 0 ( d , J = 5. 8H z, 1 H), 7. 8 8 ( s , 1 H), 7. 66 (d, J = 8. 1 Hz, 1H)， 7. 45 (d d, J = 1. 5H z , 8. 1 H z, 1 H), 7. 22 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 3. 3 9〜3. 32 (m， 4= H), 3. 20〜3. 1 3 (m, 4 H)
Ma s s , m/ e : 227 (M+) , 1 59 (b a s e)
製造例 47
製造例 1と同様にして、 7—メチル一 1一 (4—メチルビべラジン一 1—ィル) ソキ ノリンを得た。
Figure imgf000197_0001
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 09 ( d , J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 85 (s, 1 H), 7. 65 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 44 (d d, J = 1. 5Hz, 8. 5Hz, 1 H), 7. 21 (d, J = 5. 8H z, 1H), 3. 51〜3. 38 (m, 4H), 2. 77〜2. 64 (m, 41-1)， 2. 54 ( s , 3 H), 2. 42 ( s , 3 H)
Ma s s, m/ e : 241 (M+) , 1 71 (b a s e)
製造例 48
製造例 1と同様にして、 1— (4ーェチルビペラジン _ 1一ィル） 一7—メチルイソキ ノリンを得た。
Figure imgf000197_0002
^- MR (CDC 13) δ ： 8. 09 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 85 (s, 1 H), 7. 65 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 44 (d d, J = 1. 5Hz, 8. 5Hz, 1 H), 7. 20 (d, J = 5. 8Hz, 1H), 3. 50~3. 40 (m, 4H), 2. 80— 2. 69 (m, 4H), 2. 59〜2. 52 (m, 5 H), 1. 17 ( t , J = 7. 3Hz, 3H)
Ma s s, m/ e : 255 (M+) , 171 (b a s e)
製造例 49
製造例 1と同様にして、 7—クロロー 1ーピペラジン一 1—ィルイソキノリンを得た。
Figure imgf000197_0003
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 16 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 8. 07 (d, J = 1. 9Hz, 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 55 (d d , J 1. 9 H z, 8. 5Hz, 1 H), 7. 23 (d， J = 5. 8Hz, 1 H), 3. 41 ~3. 33 (m, 4H), 3. 20〜3. 14 (m, 4 H)
Ma s s, m/ e : 247 (M+) , 179 (b a s e)
製造例 50
製造例 1と同様にして、 7—クロ口一 1一 （4—メチルビペラジン一 1—ィル） イソキ ノリンを得た。
Figure imgf000198_0001
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 5 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 8. 05 (d, J = 1. 9Hz， 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 55 (d d, J = 1. 9Hz， 8. 5Hz, 1H)， 7. 22 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 3. 48~3. 40 (m, 4 H), 2. 77〜2. 70 (m, 4 H), 2. 42 ( s , 3 H)
Ma s s, m/ e : 26 1 (M+)， 83 (b a s e)
製造例 51
製造例 1と同様にして、 7—クロロー 1一 (4—ェチルビペラジン一 1一ィル） イソキ ノリンを得た。
Figure imgf000198_0002
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 15 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 8. 05 (d, J = 1. 9Hz, 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 55 (d d, J = 1. 9Hz, 8. 5Hz, 1 H), 7. 21 ( d , J = 5. 8Hz, 1 H), 3. 49-3. 40 (m, 4H), 2. 79〜2. 69 (m, 4H), 2. 56 (q, J = 7. 3Hz, 2 H), 1. 1 7 (t, J = 7. 3Hz, 3H)
Ma s s, m/ e : 275 (M+)， 97 (b a s e) 製造例 5 2
製造例 1と同様にして、 7—フルオロー 1一 (4—メチルビペラジン一 1—ィル) ィソ キノリンを得た。
Figure imgf000199_0001
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 4 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 7 8〜 7.
7 3 (m, 1 H), 7. 7 3〜7. 6 6 (m, 1 H), 7. 4 2〜7. 3 5 (m, 1 H), 7.
24 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 3. 4 8〜3. 3 7 (m, 4H), 2. 7 6〜2. 6
4 (m, 4H), 2. 4 2 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 24 5 (M+) , 1 7 5 (b a s e )
製造例 5 3
製造例 1と同様にして、 1 - (4ーェチルビペラジン一 1 —ィル） - 7—フルォロイソ キノリンを得た。
Figure imgf000199_0002
JH-NMR (CDC 1 3) 6 ： 8. 1 4 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 7 8〜7. 7 3 (m, 1 H), 7. 7 3〜7. 6 7 (m, 1 H), 7. 4 2〜7. 3 6 (m, 1 H), 7. 2 4 (d， J = 5. 8 H z , 1 H), 3. 4 9〜3. 3 9 (m， 4H), 2. 7 9〜2. 7 0 (m, 4 H), 2. 5 6 (q, J = 7. 3 H z , 2 H) , 1. 1 7 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H)
Ma s s , m/ e : 2 5 9 (M+)， 1 7 5 (b a s e)
製造例 5 4
製造例 1と同様にして、 1 - (4ーメチルビペラジン一 1一^ rル) 一 7—フエ二ルイソ キノリンを得た。
Figure imgf000200_0001
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 0〜 8. 2 7 (m, 1 H), 8. 1 6 (d , J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 9 0~7. 8 0 (m, 2 H), 7. 7 2〜7. 6 7 (m, 2 H), 7 5 5〜7. 4 8 (m, 2H), 7. 44〜7. 3 9 (m, 1 H), 7. 2 9〜7. 2 5 (m, 1 H), 3. 5 5〜 3. 4 9 (m, 4 I ) , 2. 7 6〜2. 6 6 (m, 4ト I), 2. 4 2 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 3 0 3 (M+)， 2 3 3 (b a s e)
製造例 5 5
製造例 1と同様にして、 1一 （4ーェチルビペラジン —ィル） 一 7—フエ二ルイソ キノリンを得た。
Figure imgf000200_0002
JH— NMR (CDC 1 3) 5 : 8. 3 0〜 8. 2 7 (m, 1 H), 8. 1 6 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 8 9〜7. 8 0 (m, 2H), 7. 7 2〜7. 6 7 (m, 2 H), 7. 5 5— 7. 4 9 (m, 2 H), 7. 44〜7. 3 9 (m, 1 H), 7. 2 8〜7. 2 4 (m, 1 H), 3. 5 8〜3. 4 8 (m, 4H), 2. 8 1 ~2. 7 2 (m, 4 H), 2. 5 6 (q , J = 7. 3 H z , 2H), 1. 1 7 ( t， J = 7. 3H z， 3 H)
Ma s s , m/ e : 3 1 7 (M+) , 2 3 3 (b a s e )
製造例 5 6
製造例 1と同様にして、 7—フヱニルー 1ーピペラジン一 1一^ fルイソキノリンを得た。
Figure imgf000201_0001
— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 0 ( s , 1 H), 8. 1 6 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 9 0〜7. 8 0 (m, 2H), 7. 7 2〜7. 6 7 (m, 2 H), 7. 5 4〜7. 4 8 (m, 2 H), 7. 4 4〜7. 3 9 (m, 1 H), 7. 2 8 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 3. 4 7〜3. 3 8 (m, 4 H), 3. 2 1〜3. 1 4 (m, 4 H)
Ma s s , / e : 2 8 9 (M+) , 2 2 0 (b a s e)
製造例 5 7
製造例 1と同様にして、 6—クロ口一 1ーピペラジン一 1—イノレイソキノリンを得た。
Figure imgf000201_0002
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 6 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 8. 0 3 (d， J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 7 3 (d, J = 1. 9 H z， 1 H)， 7. 4 4 (d d, J = 1. 9 H z , 8. 9 H z , 1 H), 7. 1 6 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 3. 4 0〜3. 3 4 (m, 4 H), 3. 1 7〜3. 1 2 (m, 4 H)
Ma s s , m./ e : 24 7 (M+) , 1 7 9 (b a s e)
製造例 5 8
製造例 1と同様にして、 6—クロ口一 1— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） イソキ ノリンを得た。
Figure imgf000201_0003
】H— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 5 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 8. 0 1 (d, J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 7 2 (d, J = 1. 9 H z , 1 H), 7. 4 3 (d d, J = 1. 9 H z , 8. 9 H z , 1 H), 7. 1 4 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 3. 4 5 ( t , J = 4. 6 H z , 4 H), 2. 6 9 ( t , J = 4. 6 H z, 4H), 2. 4 1 ( s , 3 H) Ma s s , m/ e : 2 6 1 (M+) , 8 3 (b a s e)
製造例 5 9
製造例 1と同様にして、 6—クロロー 1— (4ーェチルビペラジン一 1一ィル） イソキ ノリンを得た。
Figure imgf000202_0001
!H- MR (CD C 1 5 8. 1 5 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 8. 0 1 (d,
J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 7 2 (d, J = l . 9 H z 1 H), 7. 4 2 (d d， J =
1. 9 H z , 8 , . 9 H z , 1 H), 7. 1 4 (d,. J = 5. 8 H z , 1 H), 3. 4 6 ( t，
J = 4. 6 H z , 4 H), 2. 7 2 ( t , J = 4. 6 H z , 4H), 2. 5 5 (q, J = 7.
3 H z , 2H), 1. 1 6 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H)
Ma s s , m/ e : 2 7 5 (M+), 8 3 ( b a s e)
製造例 6 0
製造例 1と同様にして、 5—クロ口一 1—ピぺラジン一 1—ィルイ キノリンを得た
Figure imgf000202_0002
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 2 5 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 8. 0 4 ( t d, J = 1. 2 H z , 8. 5 H z , 1 H), 7. 6 9 (d d， J = 1. 2 H z , 7. 3 H z , 1 H), 7. 6 4 (d d, J = 1. 2 H z , 5. 8 H z , 1 H), 7. 4 2 (d d, J = 7. 3 H z , 8. 5 H z , 1 H), 3. 4 1〜3. 3 5 (m, 4H), 3. 1 8〜3. 1 3 (m, 4H)
Ma s s , m/ e : 24 7 (M+) , 1 7 9 (b a s e)
製造例 6 1 製造例 1と同様にして、 5—クロロー 1— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） イソキ ノリンを得た。
Figure imgf000203_0001
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 24 ( d , J = 5. 8 H z , 1 H), 8. 0 2 (d, J = 8. 5 H z， 1 H), 7. 6 8 (d d, J = 1. 2H z , 7. 3H z , 1 H), 7. 6 2 (d d, J = 1. 2 H z , 5. 8 H z , 1 H), 7. 4 1 (d d, J = 7. 3 H z , 8. 5 H z , 1 H), 3. 4 5 ( t , J = 4. 6 H z , 4 H), 2. 6 9 ( t , J = 4. 6 H z , 4 H), 2. 4 1 ( s , 3 H)
Ma s s , mZ e : 2 6 1 (M+) , 8 3 (b a s e)
製造例 6 2
製造例 1と同様にして、 5—クロ口— 1— (4—ェチルビペラジン一 1一ィル） ィソキ ノリンを得た。
Figure imgf000203_0002
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 24 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 8. 0 2 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 6 8 (d d， J = 0. 8 H z , 7. 3 H z , 1 H), 7. 6
1 (d, J = 6. 2H z , 1 H), 7. 4 0 ( t , J = 8. 1 H z , 1 H), 3. 4 7 ( t ,
J = 4. 6 H z , 4 H), 2. 7 3 ( t， J = 4. 6 H z , 4 H), 2. 5 5 (q, J = 7.
3 H z , 2 H), 1. 1 6 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H)
Ma s s , m/ e : 2 7 5 (M+)， 9 7 (b a s e)
製造例 6 3
製造例 1と同様にして、 7—フルオロー 1ーピペラジン一 1ーィルイソキノリンを得た,
Figure imgf000203_0003
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 14 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 79〜 7. 69 (m, 2H), 7. 43〜7. 37 (m， 1H), 7. 27〜7. 24 (m, 1 H), 3. 38〜3. 32 (m, 4H), 3. 1 9〜3. 14 (m, 4 H)
Ma s s, m/ e : 231 (M+) , 163 (b a s e)
製造例 64
製造例 1と同様にして、 1— (2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 1一 ィル） 一 7—メ トキシイソキノリンを得た。
Figure imgf000204_0001
!H-NMR (DMSO- d6) δ ： 7. 97 (d, J = 8. 9Hz, 1 H), 7. 79 (d,
J = 6. 2Hz, 1H), 7. 59 (d, J =8. 9H z, 1H), 7 . 48 (s， 1 H),
7. 42 (d, J = 6. 2Hz, 1 H), 4 . 63 (b r s , 1 H) , 4. 42〜4. 3
1 (m, 1 H)， 4. 10〜3. 98 (m, 1 H)， 3. 96 (s , 3 H)， 3. 96〜3.
27 (m, 3 H), 2. 48〜2. 37 (m, 1H), 2. 28〜2. 1 3 (m, 1 H), 2.
08〜1. 92 (m, 2H)
Ma s s, m/ e : 269 (M+)， 1 75 (b a s e)
製造例 65 ,
製造例 1と同様にして、 7—クロロー 1一 [4一 [4一 （3—メ トキシフエ-ル） プチ ノレ] ピぺラジン一 1—ィル] イソキノリンを得た。
Figure imgf000204_0002
iH— NMR (CDC 13) δ ： 8. 1 5 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 8. 06 (m, 1 H), 7. 67 (d, J = 8. 9 H z , 1H), 7. 56 (d, J = 1. 9Hz, 1 H), 7. 52 (d, J = 2. 3Hz， 1 H), 7. 26 ( t , J = 3. 9Hz， 1 H), 6. 8 2 (d, J = 7. 7 H z , 1 H), 6. 75〜6. 69 (m, 2H), 3. 86 (s, 3H), 3. 39 ( t , J = 5. 0Hz, 4H), 2. 69 (t, J =4. 8Hz, 4H), 2. 5 9 ( t , J = 7. 0Hz, 2H), 2. 41 ( t, J = 7. 5Hz, 2H), 1. 75〜1. 50 (m, 4 H)
Ma s s, m/ e : 409 (M+)， 1 91 (b a s e), 121, 107
製造例 66
製造例 1と同様にして、 7—メ トキシ一 1一 [4— [4— (3—メ トキシフエニル) プ チル] ピぺラジン一 1 fル] イソキノリンを得た。
Figure imgf000205_0001
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 17 (d, J = 5. 9 H z , 1 H), 8. 08 ( s , 1 H), 7. 20 (d, J = 8. 9Hz, 1 H), 7. 1 3 (d, J = 1. 9 H z , 1H), 7. 10 (d， J = 2. 3Hz, 1 H), 7. 04 (t, J = 3. 9Hz, 1 H), 6. 8 0 (d, J = 7. 6 H z , 1H)， 6. 79〜6. 65 (m, 2H) 3. 96 (s, 3H), 3. 89 (s, 3 H), 3. 42 ( t , 1=4. 8Hz, 4 H), 2. 73 ( t , J = 4. 8Hz, 4H), 2. 63 ( t , J = 6. 9Hz, 2H), 2. 43 (t, J = 7. 5Hz, 2 H), 1. 78〜 1. 47 (m, 4 H)
Ma s s, m/ e : 405 (M+) , 187 (b a s e), 121, 107
製造例 67 ,
製造例 1と同様にして、 7—クロ口一 1一 [4— [トランス一 4一 （3—メ トキシフエ ニル） シクロへキサン一 1—ィル] ピぺラジン一 1—ィル] イソキノリンを得た。
Figure imgf000205_0002
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 14 (d， J = 5. 8Hz, 1H), 8. 03 (m， 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 9Hz, 1 H), 7. 55 (d， J = 1. 9Hz, 1 H), 7. 53 (d, J = l . 9Hz, 1 H), 7. 22 (d, J = 5. 9H z, 1 H), 6. 8 1 (d, J = 7. 7Hz， 1 H), 6. 76〜6. 72 (m, 2H), 3. 80 ( s , 3H), 3. 5 9 ( t , J = 5. 0H z , 4H), 2. 9 7 ( t , J = 4. 8 H z , 4 H) , 2. 5 3 2. 4 7 (m, 2H), 2. 2 1 2. 1 0 (m, 4H), 2. 0 9 2. 0 0 (m, 4H)
Ma s s , m/ e : 4 3 5 (M+) , 4 2 0, 1 9 1 (b a s e), 1 2 1 , 1 0 7 製造例 6 8
製造例 1と同様にして、 7—メ トキシ一 1一 [4一 [トランス一 4一 （3—メ トキシフ ェニノレ） シク口へキサン一 1一ィル] ピぺラジン一 1—ィル] イソキノリンを得た。
Figure imgf000206_0001
】H— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 8 (d, J = 5. 7H z , 1 H), 8. 0 0 (d
J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 2 0 (d, J = = 5. 7H z , 1 H), 7. 1 4 (d , J = 5.
7 H z , 1 H), 7. 1 1 (d d, J - 2. 7 H z , 9. 3 H z , 1 H), 7. 0 1 (d,
J = 2. 7H z , 1 H), 6. 8 2 (d, J = 7. 3 H z , 1 H), 6. 7 8 -6. 7 2 (m,
2 H), 3. 9 2 ( s， 3 H), 3. 8 0 ( s , 3 H), 3. 4 3 (m, 4H), 2. 8 7 ( t ,
J = 4. 4H z : , 4 H), 2. 5 0 2 . 4 7 (m 2 H), 2. 1 6 2, . 1 0 (： m, 4
H), 2. 0 6~ 1. 9 8 (m, 4 H)
Ms s s , m e : 4 3 1 (M+), 4： 1 6, 1 8 7 (b a s e ), 1 2 1
製造例 6 9
造 f列 1と同様にして、 1— [4— (2, 3—ジヒドローべンゾ [ 1 , 4] ジォキシン — 2 —ィルメチル） 一ピペラジン一 1—ィル] — 7—メ トキシイソキノリンを得た。
Figure imgf000206_0002
:H— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 6 (d, J = 5. 7 H z , 1 H), 7. 6 6 (d, J = 9. OH z , 1 H), 7. 3 9 (d, J = 2. 3 H z , 1 H), 7. 2 2 (d J = 5. 4H z , 1 H), 7. 2 8 (d d, J = 2. 3 H z , 8. 8 H z, 1 H) , 6. 8 9 ( d d , J = 4. 6 H z, 9. 6 H z , 1 H), 6. 84 (d d, J = 3. 4Hz， 8H z, H), 4. 4 1〜4. 3 5 (m, 2H), 4. 05 (d d, J = 7. 4H z, . 2H z 1H), 3. 94 (s, 3 H), 3. 4 1 ( t, J = 4. 5 H z , 4H), 2 2〜2. 5 (m, 2H), 2. 83〜2. 73 (m, 4H)
Ma s s , m/e : 39 1 (M+), 3 76, 282， 1 8 7 (b a s e),
製造例 7 0
製造例 1と同様にして、 1一 [1, 4] ジァゼパン一 1一^ fルー 7—メ
リンを得た。
Figure imgf000207_0001
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 02〜 7. 99 (m, 2H), 7. 1 1へ 7. 09 (m, 2H), 7. 00 (d， 1 = 2. 3 H z , 1 H), 3. 9 2 ( s , 3H), 3 76 ( t, J =5. 4 H z, 2H), 3. 7 2 ( t , J = 5. 8Hz, 2 H) , 3. 27 (t, J = 5. 4H z, 2H), 3. 1 6 ( t , J = 5. 7H z, 2H), 2. 75 (b r , 1 H), 2. 00〜： L . 9 5 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 25 7 (M+) , 242, 20 1, 1 8 7 (b a s e)
製造例 7 1
製造钶 1と同様にして、 1一 （4一べンゾ [1 , 3] ジォキソール— 5
ペラジン一 1 Tル） — 7—メ トキシイソキノリンを得た。
Figure imgf000207_0002
!H- R (CDC 1 3) δ ： 8. 0 7 (d， J = 5. 8H z, 1 H), 7. 9 7 (d, J = 9. 3 H z , 1 H), 7. 1 3 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 7. 09 (d d, J = 2. 7 H z , 9. 3H z, 1 H), 7. 00 (d, J = 2. 7H z, 1 H), 6. 9 1 ( s , 1 H), 6 . 7 7 ( t , J = 7. 2H z， 2H), 5. 94 ( s , 2H), 3. 9 1 ( s , 3 H), 3. 53 ( s, 2H), 3. 39 (m， 4H), 2. 69 (t, J = 4. 5Hz, 4H) Ma s s, m/ e : 377 (M+) , 187 (b a s e), 174, 135
製造例 72
製造例 1と同様にして、 1一 （（8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジ ンー 2—ィル) 一 7—メ トキシイソキノリンを得た。 '
Figure imgf000208_0001
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 07 (d, J = 5. 4H z, 1 H), 7. 68 (d,
J = 8. 9Hz， 1 H), 7 . 40 (d, J = 2. 7H z, 1 H), 7. 2 9 (d d, J =
2. 3Hz, 8. 9Hz, 1 H)， 7. 21 (d, J = 5 . 4H z, 1 H), 3 , , 94 (s,
3 H), 3. 87〜3. 84 (m, 1 H), 3. 79〜3. 75 (m, 2H), 3. . 22- -3.
1 6 (m, 2H)， 2. 93- "2. 88 (m， 1 H), 2. 64〜2. 58 (m, 1H), 2.
40〜 2. 38 (m, 1H), 2. 29 (q, J = 8. 5Hz， 1 H), 1. 94
6 (m, 3H), 1. 65〜1. 52 (m, 1 H)
Ma s s, m/ e : 283 (M+) , 96 (b a s e) .
製造例 73
製造例 1と同様にして、 7—クロ口一 1— ((8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口
-a] ピラジン一 2—ィル） イソキノリンを得た。
Figure imgf000208_0002
JH-NMR (C DC 13) δ ： 8. 14 (d, J = 5. 8Hz, 1H), 8. 0 4 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 7. 68 (d, J =8. 9 H z , 1 H), 7. 55〜 7. . 5 2 (m,
1H), 7. 1 9 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 3. 87~3. 83 (m, 1 H) 3. 7
8〜3. 73 (m, 1 H), 3. 24〜 3 . 16 (m, 3 H), 2. 93〜 2. 8 7 (m,
1 H), 2. 63〜2. 60 (m, 1H), 2. 38〜2. 25 (m, 2H), 1. 9 3 〜 1. 83 (m, 3H), 1. 63〜1. 51 (m, 1 H)
Ma s s, m/ e : 287 (M+) , 96 (b a s e)
製造例 74
製造例 1と同檫にして、 8— ((8 a S) ーォクタヒ ドロピロ口
ンー 2—ィル） 一 1, 7—ナフチリジンを得た。
Figure imgf000209_0001
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 83 (d d, J = 1. 9Hz, 4. 2Hz, 1 H), 8. 1 3 (d， J = 5. 4Hz, 1H), 8. 01 (d d, J = 1. 9Hz, 8. 5Hz, 1 H), 7. 48 (d d, J = 4. 3 H z , 8. 5Hz, 1 H), 7. 04 (d, J = 5. 4H z, 1 H), 4. 96〜4. 90 (m, 2H), 3. 32〜3. 25 (m， 1 H), 3. 19〜3. 15 (m， 2 H), 2. 97~2. 92 (m, 1 H), 2. 62〜2. 56 (m， 1 H), 2. 34— 2. 33 (m, 1 H), 2. 25 (q, J = 8. 9Hz, 1 H), 1. 9 6〜1. 85 (m， 2H)， 1. 82〜： L. 75 (m、 1 H), 1. 56〜； L. 50 (m, 1H)
Ma s s, m/ e : 254 (M+) , 96 (b a s e)
製造例 75
製造例 1と同様にして、 5— ((8 a S) 一才クタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジ ン一 2—ィル） 一 1， 6—ナフチリジンを得た。
Figure imgf000209_0002
'H-NMR (CD C 13) δ ： 8. 98 (d d, J = 1. 9Hz, 4. 2 H z , 1 H), 8. 40〜8. 37 (m, 1 H), 8. 33 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 47〜7. 40 (m, 2H)， 3. 93 ( t d, J = 2. 3Hz, 8. 3Hz， 1H), 3. 82 (d d， J = 2. 7Hz , 1 1. 8Hz, 1 H), 3. 32~3. 25 (m, 1 H), 3. 21 〜3. 16 (m, 2H), 2. 97〜2. 93 (m, 1 H), 2. 59 (d t, J = 2. 7 Hz, 1 1. 2Hz， 1 H), 2. 37〜2. 25 (m, 2 H) , 1. 94〜： L. 75 (m, 3H), 1. 55〜： L. 50 (m， 1 H)
Ma s s, m/ e : 254 (M+) , 96 (b a s e)
製造例 76
製造例 1と同様にして、 7—クロ口一 1一 （（8 a R) —才クタヒドロピロ口 [1, 2 -a] ピラジン一 2—ィル） イソキノリンを得た。
Figure imgf000210_0001
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 5 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 8. 06 (d, J = 1. 9Hz, 1H)， 7. 69 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7. 55 (d d, J = 1. 9Hz, 8. 9H z , 1 H), 7. 21 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 3. 86 ( t d, J = 2. 3 H z , 1 1. 6Hz, 1 H), 3. 80〜 3. 75 (m, 1 H)， 3. 25 〜3. 1 7 (m, 3 H), 2. 94〜2. 88 (m, 1 H), 2. 65〜2. 59 (m, 1 H), 2. 39〜2. 34 (m, 1 H), 2. 28 ( t , J = 8. 9Hz, 1H), 1. 95 〜1. 84 (m, 2H), 1. 84~ 1. 75 (m， 1H), 1. 55〜： L. 48 (m, 1 H) ,
Ma s s, m/ e : 28 7 (M+) , 96 (b a s e)
製造例 77
製造例 1と同様にして、 1— ((8 a R) 一才クタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジ ンー 2—ィル） 一7—メ トキシイソキノリンを得た。
Figure imgf000210_0002
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 06 (d, J = 5. 8Hz， 1 H), 7. 66 ( d d , J = 3. 4H z, 8. 9 Hz, 1H), 7. 39 (d， J = 2. 3Hz, 1H), 7. 27 (d d, J = 2. 3 H z , 8. 9Hz, 1 H), 7. 1 9 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 3. 93 (s, 3H), 3. 85 ( t d, J = 2. 3H z, 1 2. OH z , 1 H)， 3. 7 7〜3. 74 (m, 1 H), 3. 20〜3. 1 5 (m, 3H), 2. 8 9 ( t， J = 1 0. 8H z, 1H), 2. 60 (t, J = 1 1. 2H z, 1 H), 2. 3 9〜2. 37 (m, 1 H), 2. 32〜2. 25 (m， 1 H), 1. 93〜1. 83 (m, 2H)， 1. 80〜； 1. 76 (m, 1 H), 1. 5 9〜1 . 5 1 (m, 1 H)
Ma s s , m/ e : 283 (M , 96 (b a s e)
製造例 78
製造例 1と同様にして、 3—クロ口一 1— ((8 a S) —ォクタヒドロピロ口 [1 , 2 - a] ピラジン一 2—ィル） イソキノリンを得た。
Figure imgf000211_0001
!H- MR (CDC 1 3) δ ： 8. 00 (d, J = 8. 5H z , 1 H), 7. 64 (d， J = 7. 7 H z , 1 H), 7. S 0~7. 56 (m, 1 H), 7. 46~7. 42 (m, 1 H), 7. 22 (s , 1 H), 3. 99 ( t d, J = 2. 3Hz, 1 2. 3H z, 1 H), 3. 93〜3. 8 9 (m, 1 H), 3. 24 (d t , 1=2. 7H z, 1 2. 0Hz, 1 H), 3. 1 8〜3. 1 3 (m, 2H), 2. 9 5〜2. 90 (m, 1 H), 2. 6 1〜2. 23 (m, 2H), 1. 9 3〜1. 8 3 (m， 1 H), 1. 8 1〜： I . 74 (m, 2H), 1. 5 3〜： 1. 47 (m， 1 H)
Ma s s , m/ e : 287 ( +), 96 (b a s e)
製造例 Ί 9
製造例 1と同様にして、 3—クロ口一 1一 （（8 a S) —ォクタヒドロピロ口 [1 , 2 一 a] ピラジン一 2—ィル) 一 7—メチルイソキノリンを得た。
Figure imgf000211_0002
'H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 55 ( d , J = 8. 5Hz, 1 H), 7 J = 1. 5H z, 8. 5Hz, 1 H), 7. 19 (s， 1 H), 3. 95 (
3Hz, 12. 3H z, 1 H), 3. 90〜3. 86 (m, 1 H), 3. 25〜
2H), 2. 95〜2. 89 (m, 1 H), 2. 62~2. 57 (m, 1 H),
3 H), 2. 35〜2. 24 (m, 2 H), 1. 91〜； L. 83 (m, 2H),
76 (m, 1 H), 1. 56~1. 5 1 (m, 1 H)
Ma s s, m/ e : 301 (M+) , 96 (b a s e)
製造例 80
製造例 1と同様にして、 7—クロ口一 1ーォクタヒ ドロピリ ド [1 , 2
- 2ーィルイソキノリンを得た。
Figure imgf000212_0001
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 1 5 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 8. 05 (d， J = l. 9Hz, 1 H), 7. 69 (d, J = 8. 9Hz, 1H), 7. 55 (d d, J = 1. 9Hz, 8. 9Hz, 1 H) , 7. 21 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 3. 72 (q d, J = 2. 7 H z , 12. 3Hz , 1 H), 3. 56 ( t d, J = 2. 7Hz, 1 2. 3 Hz， 1 H), 3. 23 (d t , J =2. 7Hz, 1 2. 3 H z , 1 H), 2. 97〜2. 84 (m， 3 H), 2. 63 (d t , J = 2. 7Hz, 1 1. 6H z, 1 H) , 2. 33〜 2. 16 (m, 2H), 1. 87〜： L . 78 (m, 1 H), 1. 75〜： L. 57 (m， 3H), 1. 45〜1. 28 (m, 2 H)
Ma s s, m/ e : 301 (M+) , 1 10 (b a s e)
製造例 8 1
製造例 1と同様にして、 7—メ トキシ一 1—ォクタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラジ ンー 2—ィルイソキノリンを得た。
Figure imgf000213_0001
!H— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 07 ( d, J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 67 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7. 40 (d, J = 2. 7Hz， 1H), 7. 28 (d d, J = 2. 7Hz, 8. 9 H z , 1 H), 7. 20 (d, J = 5. 8 H z , 1H)， 3. 94 (s, 3H), 3. 72 (q d, J = 2. 7Hz, 1 2. 3Hz, 1 H), 3. 57 ( t d, J = 2. 7Hz, 1 2. 3Hz, 1 H), 3. 2 6〜3. 16 (m, 1 H), 2. 98〜2. 8 4 (m, 3 H)， 2. 63 (d t , J = 2. 7 Hz, 1 1. 6 H z , 1 H), 2. 35〜2. 25 (m, 1 H), 2. 25〜2. 15 (m, 1 H), 1. 84〜1. 54 (m, 4 H), 1. 42 〜： 1. 32 (m， 2 H)
Figure imgf000213_0002
製 例 82
製造例 1と同様にして、 7—メチルスルファニル一 1一（S)—ォクタヒ ドロピリ ド [1， 2— a] ピラン一 2—ィルイソキノリンを得た。
Figure imgf000213_0003
XH- -NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 10 ( d, J -- = 5. 8Hz, 1 H), 7. 85 (d,
J = 1. 9H z, 1 H), 7. 65 (d, J = 8. 5H z, 1 H), 7. 50 (d d, J =
1. 9 H z , 8. 5Hz， 1 H), 7. 18 (d, J = 5 . 8Hz, 1 H), 3. . 91〜3.
84 (m, 1 H), 3. 82〜3. 75 (m， 1 H), 3. 25〜3. 1 5 (m, 3H), 2.
94 〜2. 85 (m, 1 H), 2. 59 (s， 3H), 2. 43〜2. 24 (m, 2H), 1.
97 〜 1. 73 (m, 3 H), 1. 66〜 1 . 47 (m, 2H)
Ma s s , m/e : 299 (M
製 例 83
Figure imgf000214_0001
まず、 製造例 1と同様にして、 7—メチルスルファ二ルー 1— (S) —ォクタヒ ドロピ リ ド [1, 2— a] ピラン一 2—ィルイソキノリン 285 mgを得た。 これに、 30 %過 酸化水素水 1 m 1及び酢酸 0. 5 m 1を加え、 室温で 1 5分攪拌後、 アンモニア水でアル カリ性としてジクロロメタンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（メタノール：ジクロロメタン = 1 ： 4) で精製し、 7—メタンスルフィニルー 1一 (S) 一才クタヒ ドロピリ ド [1 , 2— a] ピラン一 2—ィルイソキノリン 235 mg (78%) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 43〜 8. 4 O (m, 1 H), 8. 23 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 89 (d, J = 8. 5 H z, .1 H), 7. 77〜7. 73 (m, 1 H), 7. 28〜7. 25 (m， 1 H), 3. 94 (d, J = 12. 0Hz, 1 H), 3. 89〜 3. 8 1 (m, 1 H), 3. 33〜3. 23 (m, 1 H), 3. 23〜3. 14 (m, 2 H), 3. 02〜 2. 91 (m， 1H), 2. 79 (d, J = 1. 5 H z , 3 H), 2. 70〜 2. 60 (m, 1 H), 2. 46〜2. 25 (m, 2 H) , 1. 97〜： L. 75 (m, 3 H), 1. 62~ 1. 46 (m, 1 H)
Ma s s, m/ e : 315 (M+) , 96 (b a s e )
製造例 84
Figure imgf000214_0002
まず、 製造例 1と同様にして、 7—メ トキシー 1—ォクタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 2—ィルイソキノリン 61 Omgを得た。 これに、 47%臭化水素酸水溶液 8 m 1を加え 2時間加熱還流した。 冷後、 5規定水酸化ナトリゥム水溶液を用いて中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニア水：メタノール：クロロホルム = 0. 5 : 5 : 4 5) で精製し 7—ヒドロキシー 1—ォクタヒ ドロピリ ド [ 1 , 2— a] ピラジ ン一 2—イノレイソキノリン 5 00m g (8 6 %) を得た。
— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 3 ( d d , J = 1. 2 H z , 5. 8 H z , 1 H), 7. 6 7 (d, J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 4 1 (d , J = 2. 3 H z , 1 H), 7. 2 7~7. 2 1 (m, 1 H), 7. 2 0 (d， J = 5. 8 H z , 1 H), 3. 7 1〜3. 6 3 (m, 1 H), 3. 5 8〜3. 5 1 (m, 1 H), 3. 2 7〜3. 1 7 (m, 1 H), 2. 9 5〜2. 8 3 (m, 3H), 2. 6 0〜2. 5 0 (m, 1 H), 2. 3 1 ~2. 0 7 (m, 2H), 1. 8 2〜1. 5 4 (m, 4H), 1. 3 9〜； L . 2 6 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 2 8 3 (M+)， 1 1 0 (b a s e)
製造例 8 5
製造例 8 4と同様にして、 1— (S) —ォクタヒ ドロピリ ド [ 1 , 2— a] ピラン一 2 一ィル一 7—ヒ ドロキシイソキノリンを得た。
Figure imgf000215_0001
!H- MR (CDC 1 3) 6 ： 8. 0 2 (d, J = 5 . 4 H z , 1 H), 7. 6 8 ( d , J = 8. 9 H z , 1 H), 7. 4 2 (d, J = 2. 3 H z， 1 H), 7. 2 9〜7. 2 5 (m, 1 H), 7. 2 3 (d, J = 5. 4H z , 1 H), 3. ァ 1〜 3. 5 8 (m, 2 H), 3. 3 2~3. 2 3 (m， 1 H), 3. 2 1〜3. 1 3 (m， 2 H), 3. 0 1〜2. 8 5 (m, 3H), 2. 5 5〜2. 4 6 (m, 1 H), 1. 9 8〜： I . 7 9 (m, 3 H), 1. 5 9〜： I . 4 9 (m, 1 H)
Ma s s , m/ e : 2 6 9 (M+) , 9 6 (b a s e)
製造例 8 6
製造例 8 4において合成した 7—ヒドロキシー 1ーォクタヒ ドロピリ ド [ 1 , 2— a ] ピ ラジン一 2—ィルイソキノリン 1 0 5 mgを N—メチ 7レピロリ ドン 3 m lに溶解し、 これ にスルファモイルクロリ ド 1. 0 0 gを加え室温で 1 B寺間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （25%アンモニア水：メタ ノール： クロロホノレム = 1 ： 10 : 90) で精製し、 1—ォグタヒドロピリ ド [1 , 2— a] ピラジン一 2—ィルー 7—スルファモイルイソキノリン 8 5mg ( 75 %) を得た。
Figure imgf000216_0001
— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 05 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 7. 97 (d， ] =2. 7Hz, 1 H), 7. 75 (d, J = 8. 9Hz, 1 H), 7. 57 (d d, J = 2. 7Hz, 8. 9Hz, 1 H), 7. 14 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 3. 62〜3. 49 (m, 2H)， 3. 05 (d t, J = 2. 7Hz, 12. 3H z, 1 H), 2. 94〜 2. 72 (m, 3 H), 2. 54 (d t , J = 3. 1Hz, 1 1. 6Hz, 1 H), 2. 2 7 (t, J = 1 0 . 8 H z , 1 H), 2. 21〜2. 12 (m, 1 H), 1. 83 ~ 1. 5 4 (m, 4H), 1. 43〜1. 21 (m, 2 H)
Ma s s, m/ e : 362 (M+) , 1 10 (b a s e)
製造例 87
製造例 86と同様にして、 1— (S) —才クタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラン一 2 一ィル一 7—スノレファモイルイソキノリンを得た。
Figure imgf000216_0002
】H- -NMR (C DC 13) δ ： 8. 08 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 7. 98 (d,
J = 2. 3Ηζ, 1Η), 7. 7 7 (d, J = 8. 9H z, 1 H), 7. 57 (d d, J =
2. 3H z, 8. 9 H z , 1 H), 7. 1 7 (d, J = 5 . 8H z , 1 H), 3. 85〜3. 78 (m, 1H), 3. 73〜3. 65 (m, 1 H), 3. 18〜3. 05 (m, 3H), 2.
86 〜2. 78 Cm, 1 H), 2. 63〜2. 54 (m, 1H) , 2. . 43〜2, . 24 (m, 2H), 1. 95〜： L. 74 (m, 3 H), 1. 53〜； 1. 41 (m, 1 H) Ma s s, m/ e : 348 (M+)， 96 (b a s e)
製造例 88
ステップ 1 ： 1— (4—ベンジルピペラジン一 1—ィル） 一 7—クロ口イソキノリンの合 成。.
Figure imgf000217_0001
1, 7—ジクロロイソキノリン 3. 96 g及びべンジルビペラジン 10. 50 gの混合 物を 150°Cで 3時間攪拌した。 残渣に水を加え、 クロロホノレムで中由出し、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液水素で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し 1 _ (4一べンジル ピぺラジン一 1一ィル） 一 7—クロ口イソキノリン 4. 78 g (7 1%) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 14 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 8. 04 (d, J = 1. 9Hz, 1 H), 7. 68 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 53 (d d, J = 2. 3Hz, 8. 8Hz， 1 H), 7. 39〜7. 23 (m, 5H), 7. 20 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 3. 64 (s, 2 H), 3. 41 ( t , J = 5. 6Hz， 4H), 2. 73 ( t , J = 4. 8H z, 4H)
Ma s s, m/ e : 337 (M+) , 1 91, 159, 91 (b a s e)
ステップ 2 ： 1— (4 _ベンジルピペラジン一 1—ィル) 一 7—ジメチルァミノイソキノ リンの合成。—
Figure imgf000218_0001
上記ステップ 1で合成した 1— (4—ベン、ジルピペラジン一 1—ィル) 一 7— クロロイ ソキノリン 1. 0 1 gをテトラヒ ドロフラン 3 O m 1に溶解した後、 これに酢酸ノ ラジゥ ム 2 Om g、 2一 (ジ— t e r 一ブチルホスフィノ） ビフエエル 4 8m g、 ナ トリウム 一 t e r t—ブトキシド 4 5 Omg及び 2. OMジメチルアミンテトラヒ ドロフ ラン溶液 5m lを加えて封管し、 この混合物を 8 0°C-C1 6時間攪拌した。 不溶物を濾另I した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (メタノール： クロロホ ルム = 1 : 1 9) で精製して、 1— (4一べンジルビペラジン一 1—ィル） 一 7 —ジメチ ルァミノイソキノリン 2 6 1 mg ( 2 5 %) 得た。
H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 94 ( d , J = 5. 7 H z , 1 H), 7. 6 3 (d, J = 9. OH z , 1 H), 7. 4 5〜7. 2 (m, 6 H)， 7. 1 8 (d, J = 5. 4 H z , 1 H), 7. 1 2 (d， J = 2. 3 H z, 1 H), 3. 6 9 ( s , 2 H), 3. 4 9 ( t , J = 4. 8 H z , 4H), 3. 0 6 ( s， 6H[), 2. 7 7 ( t , J = 5. O H z , 4 H) Ma s s , m/ e : 3 4 6 (M+) , 3 3 0 , 2 0 0 (b a s e), 1 8 7, 9 1 ステップ 3 ： 7—ジメチルァミノ一 1—ピペラジン一 1ーィルイソキノリンの合成 t
Figure imgf000218_0002
上記ステップ 2で合成した 1一 (4一ベンジルピペラジン一 1一ィル） 一 7—ジメチル ァミノイソキノリン 2 5 Om gをエタノール 2 0 m lに溶解し、 これに 1 0 %パラジウム 炭素 5 0 mgを加え、 この混合物を水素雰囲気下室温にて 1 6時間攪拌した。 不 物を濾 別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカデルカラムクロマトグラフィー (メグノール： ii
クロ口ホルム =1 ： 9) で精製し、 7—ジメチルアミノー 1ーピペラジン一 1—ィルイソ キノリン〇 46 m g (25%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 95 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 64 (d , J = 8. 9Hz, 寸 1H), 7. 27 (d d, J = 2. 3Hz, 8. 9H z, 1 H), 7. 1 6 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 12 (d, J = 2. 3 Hz, 1 H), 3. 39 ( t ,
O C
J = 5. OH z , 4 H), 3. 1 9 (t, J = 5. 0Hz, 4H), 3. 07 (s, 6 H) Ma s s, m/ e : 256 (M+) , 200, 187 (b a s e)
製造例 89
製造例 88で得られた化合物を常法によりメチル化し、 7—ジメチルアミノー 1一 （4 ーメチルビペラジン一 1—ィル） イソキノリンを得た。
Figure imgf000219_0001
!H-NMR (CDC 13) δ 7. 95 (d, J = 5. 7Hz, 1 H), 7. 63 (d ,
J = 9. OH z, 1 H), 7 . 32 (d d, J = :2. 8H z, 9. OH z , 1 H), 7. 2
1 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 7 . 12 (d: , J- - =2. 8H z , 1H), 3. 45 (t ，
. 07 ( s , 6H) , 2. 71 ", J = 5. 0Hz, 4H),
2. 42 (s, 3H)
Ma s s, m/e : 270 (M+), 200, 1 87 ( b a s e )
製造例 90
製造例 88と同様にして、 7—メチルアミノー 1ーピペラジン一 1—ィルイソキノリ ン を得た。
Figure imgf000219_0002
!H-NMR (CDC 1 3) 5 ： 7. 93 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 5 7 ( d , J = 8. 9H z, 1 H), 7. 1 7 (d, J = 5. 4H 2 , 1 H), 7. 0 1 ( d d , J = 1. 3Hz， 8. 9H z, 1 H), 6. 90 (d, J = 1. 9H z, 1 H), 3. 5 6 ( t , J = 5. 0H z, 4H), 3. 33 (t, J = 5. OH s , 4H), 2. 94 (s， 3 H) Ma s s , m/ e : 24 2 (M+)， 1 98， 1 86, 1 7 3 (b a s e)
製造例 9 1
製造例 89と同様にして、 7—メチルアミノー 1一（4—メチルビペラジン一 1—ィル） リンを得た。
Figure imgf000220_0001
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 94 ( d , J = 5. 7Η ζ, 1 Η), 7. 5 5 (d, J = 9. 5H z, 1 H), 7. 2 1 (d， J = 9. 2Hz; , 1 H)， 7. 07 (d d, J = 2. 6 H z , 5. 1 H z, 1 H), 6. 97 (d, J = 2. 0H z, 1 H), 3. 44 (t， J = 4. 8H z, 4H), 2. 95 (s, 3H), 2. 7 2 ( t , J = 5. OH z , 4H), 2. 42 (s , 3H)
Ma s s , m/e : 25 6 (M+)， 1 8 6 (b a s e), 1 73, 1 5 7
製造例 9 2
ステップ 1—： 2一べンゾ [1 , 3] ジォキソール—5—ィルメチル一 1一 t e r t—ブト キシカルボ二ルー 3ーォキソピペラジンの合成,
Figure imgf000220_0002
アルゴン雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン 25m l及び、ジィソプロピルァミン 2 · 78 g の混合物に、 氷冷下にて、 1. 58Mの n—プチルリチゥムー n—へキサン溶液 1 7. 5 m 1を滴下し、 そのまま 30分攪拌した。 これに、 氷冷" Fにて、 1一 t e r t—ブトキシ カルボ二ルー 3—ォキソピペラジン （T e t r a h e d r o n L e t t, 1980, 2 1, 3019— 3020を参照して製造したもの） 2. 50 gのテトラヒ ドロフラン 60 m l溶液を滴下し、 そのまま 3時間攪拌した後、 5—クロ口 メチ^^—ベンゾ [1， 3] ジ ォキソール 2. 30 gのテトラヒ ドロフラン 2 Om 1溶液をラ k冷下にて滴下し、 そのまま 1時間攪拌した。 反応液を室温とし、 1 8時間攪拌した後、 ' ί包和塩化アンモニゥム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾 し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 2—ベンゾ [1， 3] ジォキソール一 5—ィルメチル一 1一 t e r t—ブトキ シカルボ二ルー 3—ォキソピ ペラジン 2. 84 g (68%) を得た。
ー NMR (CDC 13) δ ： 6. 67 ( s , 1 H), 6. 65 (d, J = 1. 3Hz, 2H), 5. 90 ( s , 2H), 4. 52〜4. 43 (m, 1 H), 4. 12 (d， 1 = 7. 2H z, 2H), 3. 23 (t, J = 5. 1Hz, 2H), 2. 57 (t, J = 5. 8H z, 2H), 1. 45 (s, 9 H)
Ma s s, / e : 334 (M+) , 278, 144, 57 C b a s e )
ステップ 2 ： 2—ベンゾ [1._ 3] ジォキソール一 5—イノレメチルー 1— t e r t—ブト キシカルボニルピペラジンの合成,
Figure imgf000221_0001
上記ステップで合成した 2—ベンゾ [1, 3] ジォキソーノレ一 5—ィルメチル一 1— t e r t—ブトキシカルボニル一 3—ォキソピペラジン 2. 0 ◦ gをテトラヒ ドロフラン 5 Om lに溶解し、 これに水素化リチウムアルミニウム 1. 0 0 gを加え 16時間加熱還流 した。 反応液に 10%水酸化カリウム水溶液を加え、 不溶物を濾別し、 酢酸ェチルで抽出 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 19) で精製し、 2—ベンゾ [1, 3] ジォキソール一 5—イノレメチノレ一 1一 t e r t—ブトキ シカノレボニルビペラジン 1. 27 g (66%) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 6. 68 (s， 1 H), 6. 65 (d, J = 0. 5Hz, 2H), 5. 90 (s, 2 H), 4. 02 3. 87 (m 3H), 3. 7 8 3. 54 (m, 2H), 2. 96 2. 77 (m, 2H), 2. 65 2. 51 (m, 2 Id), 1. 45 (s, 9H)
Ma s s, m/ e : 320 (M+) , 219, 57 (b a s e)
ステップ 3 ： 1 - (2—ベンゾ [1， 3] ジォキソ一ルー 5—ィルメ チル一 1一 t e r t 一ブトキシカルボ二ルビペラジン一 4一ィル) — 7—メ トキシイソキ ノリンの合成
Figure imgf000222_0001
上記ステップで合成した 2—ベンゾ [1, 3] ジォキソールー 5—ィルメチル一 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン 320mg 1一クロ 7 ーメ トキシイソキノ リン 20 Omg及びトリエチルァミン 1 1 Omgの混合物を、 エチレングリコール 2 m 1 中にて 1 50°Cで 18時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチノレで抽出し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル： n キサン =1 ： 1) で精製し、 1— (2—ベンゾ [1, 3] ジォ キソールー 5—ィルメチルー 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルビべラジン一 4一ィル） 一 7—メ トキシイソキノリン 21 Omg (44%) を得た。
!H-NMR (CDC 13) 8 ： 8. 05 (d, J = 5. 5Hz, 7. 64 (d,
J = 9. 1 H z, 1 H), 7. 26 (d d, J = 2. 1 H z , 9. 1 Ei z , 1 H), 7. 2 2 (d, J = 5. 4H z , 1 H), 7. 08 (d， J = 2. 1 Hz, 1 Ή), 6. 92 (s, 1 H), 6. 79 (d, J = 1. 3Hz, 1H), 5. 94 (s, 2 H> , 3. 93 (s, 3 H), 3. 33 3. 26 (m， 2H), 3. 21 3. 14 (m, 2 H), 2. 80 2. 66 (m 3H), 1. 45 (s, 9 H)
Ma s s, m/ e : 477 (M+) , 342 (b a s e), 187, 1 35
ステップ 4 ： 1— (3—べンゾ 「1, 3Ί ジォキソ一ルー 5—ィルメ チルピペラジン一 1 一^ fル) 一 7—メ トキシイソキノリンの合成。—
Figure imgf000223_0001
上記ステツプで合成した 1一 (2—ベンゾ [1, 3] ジォキソールー 5—ィルメチノレ一 1一 t e r t一ブトキシカルボニルピぺラジン一 4一ィル) 一 7—メ トキシィソキノ！7ン 150 m gを 4規定塩酸ジォキサン溶液 10 m 1中にて 18時間攪拌した。 反応液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで 燥 し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノーノレ ： クロ口ホルム = 1 ： 9) で精製し、 1一 （3—べンゾ [1, 3] ジォキソールー 5— ル メチルビペラジン一 1一ィル） 一 7—メ トキシイソキノリン 69mg (58%) を得た。 ^- MR (CDC 13) δ ： 8. 07 (d, J = 5. 5Hz, 1 H), 7. 66 (Λ , J = 9. 2H z , 1 H), 7. 33〜7. 30 (m, 1 H), 7. 25~7. 18 (m, 2
H), 6. 74 (s, 1 H), 6. 72 (d, J = 0. 8Hz, 1 H), 5. 93 (s, 2 H),
3. 84 (s, 31-I), 3. 66〜3. 59 (m, 2 H), 3. 30〜3. 1 8 (m, 2H),
3. 15 〜3. , 10 (m, 2H), 2. 80〜2. 64 (m: ' 3H)
Ma s s , m. /e ： 377 (M+), 242 (b a s e), 1 87, 135
製造例 93
Figure imgf000223_0002
アセトン 10m l中に 7—メ トキシー 1一ピぺラジン一 1—ィルイソキノリン 5 O m g、 4—フルォ口臭化べンジル 10 Omg及びトリェチルァミン 10 Omgを加えて、 5 時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （メ タノール： クロ口ホルム = 1 : 1 9) で精製し、 1一 [4— (4—フルォロベンジル） ピ ペラジン一 1—ィル] —7—メ トキシイソキノリン 52m g (79%) を得た。
!H- MR (CDC 13) δ ： 8. 07 (d, J = 5. 5Hz, 1 H), 7. 68 ( ci , J = 9. 2H z， 1 H), 7. 4 1〜7. 32 (m, 3 H), 7. 30〜7. 2 6 (m, 1 H), 7. 2 1 (d, J = 5. 5H z, 1 H), 7. 06〜 6. 99 (m, 2H), 3. 9 3 (s, 3 H), 3. 6 1 ( s , 2H), 3. 45〜3. 3 5 (m, 4 H), 2. 7 7 〜2. 6 7 (m， 4H)
Ma s s , m/ e : 35 1 (M+) , 1 87 (b a s e)
製造例 94
製造例 93と同様にして、 1— [4一 （4一フルォロベンジル） ピぺラジン一ュ一^ Tノレ] イソキノリンを得た。
Figure imgf000224_0001
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 14 (d, J =5. 8H z, 1 H), 8. 0 8 (d,
J = 8. 5H z, 1 H), 7. 74 (d, J = 8. 1H z, 1 H), 7. 5 9 (d d d, J
= 1. 2Hz, 6. 9Hz, 8. 1 Hz, 1 H), 7. 49 (d d d, 1. 2H z , 6. 9
H z, 8. 5 H z , 1 H), 7. 38〜7. 3 2 (m, 2H), 7. 23 (d, J = 5. 8
Hz, 1 H), 7. 06〜6. 99 (m, 2H), 3. 6 1 (s, 2H), 3. 47 〜3. 4 0 (m, 4H), 2. 75〜2. 6 8 (m, 4 H)
Ma s s , m/ e : 32 1 (M+) , 1 57 (b a s e)
製造例 95
ステップ 1 ： 1— (4一 t e r t一ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1一ィル) — 7—ヒ ドロキシイソキノリンの合成
Figure imgf000224_0002
7—メ トキシ一 1—ピぺラジン一 1ーィルイソキノリン 4. 00 g及び 47%臭化水素 酸水溶液 40 m 1の混合物を 2時間加熱還流した。 冷後、 5規定水酸化ナトリゥ ム水溶液 を用いてアルカリ性とし、 次レ、で 1, 4—ジォキサン 30m l、 ジ— t e r t— ブチルジ カルボネート 3. 9 4 gを加えて、 室温で 1時間攪拌した。 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 9) で精製し、 1一 （4— t e r t一ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1一ィル） 7—ヒ ドロキシィソキノリン 4.
6 3 g (8 5%) を得た。 '
^- MR (CDC 1 3) 5 ： 8. 0 3 (d, J = 5. 5 H z , 1 H), 7. 7 0 (d, J = 8. 8 H z , 1 H), 7. 4 3 (d, J = 2. 6 H z , 1 H), 7. 3 0〜7. 2 3 (m, 2H), 3. 7 2〜3. 6 4 (m, 4 H), 3. 3 4— 3. 2 6 (m, 4H)， 1. 5 1 ( s , 9H)
Ma s s , m/ e : 3 2 9 (M+) , 1 7 3 (b a s e )
ステップ 2 ： 7—ヒ ドロキシ一 1ーピペラジン一 1—ィルイソキノリン —塩酸塩の合成。
Figure imgf000225_0001
上記ステップで合成した 1一（4— t e r t一ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィ ル） 7—ヒドロキシイソキノリン 7 Om g及び 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 3m 1の混合物 を室温で 1時間攪拌した。 結晶を濾取して酢酸ェチルで洗浄し、 7—ヒドロキシ一 1一ピ ペラジン一 1ーィルイソキノリン 塩酸塩 4 3mg (収率 7 8%) を得た。
!H-NMR (CD3OD) δ 8. 0 2 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 7 8 (d, J = 6. 6 H z , 1 H), 7. 7 2 (d, J = 6. 6 H z , 1 H), 7. 6 4〜7. 5 6 (m, 2H), 4. 0 6〜3. 9 8 (m, 4H), 3. 6 8〜3. 5 9 (m, 4 H)
Ma s s , m/ e : 2 2 9 (M+)， 1 7 3 (b a s e)
製造例 9 6
Figure imgf000225_0002
7—メ トキシー (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) イソキノ リン 7 9 5 m g及び 4 7 %臭化水素酸水溶液 8 m 1の混合物を 2. 5時間加熱還流した。 冷後、 20 %水酸化ナ トリウム水溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （飽和アンモニア水：メタ ノール： クロロホルム = 1 : 10 : 90) で精製し 7—ヒ ドロキシー 1— (4ーメチルビ ペラジン一 1—ィル） イソキノリン 673mg (80%) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 01 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 66 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 7. 36 (d， J = 2. 7Hz, 1 H), 7. 26〜7. 1 9 (m, 2H), 3. 48〜3. 35 (m, 4H), 2. 70~2. 55 (m, 4H), 2. 33 ( s , 3H)
Ma s s, m/ e : 243 (M+) , 1 73 (b a s e)
製造例 97
Figure imgf000226_0001
1一 （4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビペラジン一 1一^ ル） 一 7—ヒ ドロキシィ ソキノリン 105mgをァセトン 1 Om 1に溶解した後、 炭酸力リウム 93mg及ぴョゥ 化工チル 55 m gを加え 2時間加熱還流した。 ョゥ化工チル 55 m gを追加して 2時間還 流した後、 炭酸カリウム 48mg及びヨウ化工チル 55mgを追加して、 更に、 一晩還流 した。 冷後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル： n—へキサン = 1 ： 4) で精製し、 1一 （4— t e r t—ブトキシカルボ二ルビ ペラジン一 1一ィル） ー7—エトキシイソキノリン 102mg (90%) を得た。
次にこれを、 4規定塩酸ジォキサン溶液 3 m 1中にて、 室温で 30分攪拌した。 10%水 酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし酢酸ェチルで抽出、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 1 : 4) で精製し 7—ェトキシ一 1—ピぺラジン一 1ーィルイソキノリン 67mg ( 93 %) を得た。 :H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 07 (d, J = 5. 8Hz, 1H), 7. 67 (d, J = 8. 9Hz, 1 H), 7. 40 (d, J = 2. 3H z, 1H), 7. 28 (d d, J = 2. 3 H z , 8. 9H z , 1 H), 7. 22 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 4. 1 7 (q, J = 6. 9H z, 2H), 3. 38〜 3. 32 (m, 4H), 3. 20〜 3. 14 (m, 4 H), 1. 5 1 ( t, J = 6. 9H z, 3H)
Ma s s , / e : 25 7 (M+) , 1 88 (b a s e)
製造例 9 8
製造例 9 7と同様にして、 7— （4—フルォロベンジルォキシ） 一 1—ピぺラジン一 1 —ィルイソキノリンを得た。
Figure imgf000227_0001
!H- MR (CDC 1 3) δ ： 8. 08 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 7. 70 (d, J = 8. 8 H z , 1 H), 7. 49〜7. 42 (m， 2H), 7. 4 1〜7. 38 (m， 1 H), 7. 38〜7. 33 (m, 1 H), 7. 22 (d, J = 5. 8H z , 1 H), 7. 1 2 〜7. 06 (m， 2H), 5. 20 ( s , 2 H), 3. 29〜3. 22 (m, 4H), 3. 1 3〜3. 06 (m, 4H)
Ma s s , m/ e : 337 (M+) , 1 09 (b a s e) ,
製造例 99
製造例 9 7と同様にして、 7—ベンジルォキシー 1ーピペラジン一 1ーィルイソキノリ ンを得た。
Figure imgf000227_0002
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 06 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 7. 6 9 (d, J = 8. 9H z， 1 H), 7. 50-7. 2 9 (m, 7H), 7. 2 1 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 5. 25 ( s , 2H), 3. 24〜3. 18 (m, 4H), 3. 08〜3. 02
(m, 4H)
Ma s s, m/e : 31 9 (M+), 91 (b a s e)
製造例 100
製造例 97と同様にして、 7— [4一 （1, 3—ジォキツー 1, 3—ジヒ ドロイソィン ドール— 2—ィル）ブトキシ]一 1 - -ピペラジン一 1—ィルイソキノリン 塩酸塩を得た。
Figure imgf000228_0001
— NMR (DMSO— d6) δ ： 7. 97〜7. 91 (m， 2H), 7. 89〜7. 8 0 (m, 4H), 7. 57~7. 48 (m， 2H), 7. 38 (d, J = 2. 3Hz, 1 H), 4. 25〜4. 16 (m, 4H), 3. 79〜3. 63 (m, 8 H), 1. 87〜； L. 77 (m, 4H)
Ma s s, m/ e : 430 (M+)， 160 (b a s e)
実施例 101
実施例 97と同様にして、 7—スルファモイルォキシ一 1ーピペラジン一 1—イソキノ リン 塩酸塩を得た。 ，
Figure imgf000228_0002
^-NMR (DMSO— d 6) δ ： 8. 1 9〜 8. 1 1 (m, 3 H), 8. 07 (d, J =8. 9Hz, 1 H), 7. 98 (d, J = 2. 3H z, 1 H), 7. 69 ( d d , J = 2. 3Hz, 8. 9Hz, 1 H), 7. 57 ( d , J = 5. 8Hz, 1 H), 3. 65〜3. 5 7 (m, 4H), 3. 40〜3. 3 1 (rn, 4 H)
製造例 102
Figure imgf000229_0001
02 -A
Figure imgf000229_0002
3一フルァノレデヒド 10. 0 gおよび、 マロン酸 15. 0 gをピリジン 12m lに加え、 80 °Cから 90でで 2時間加熱撹拌した。反応液を氷水にあけ、 1規定塩酸で弱酸性とし、 析出した結晶を濾取し、 酢酸ヱチルに溶解後、 1規定塩酸で洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル—n—へキサンから再結晶し、 3— フラン一 3—ィルァリリックアシッド 1 1. 78 g ( 82 %) を得た。
一 NMR (CDC 13) ： 7. 70〜 7. 67 (m, 2H), 7. 45 (s , 1 H), 6. 62〜6. 6 1 (m, 1 H), 6. 16 (d, J = 15. 8Hz， 1 H)
Ma s s, m/ e : 138 (M+, b a s e)
ステップ 102— B
Figure imgf000229_0003
上記ステップ 102— Aで得た 3—フラン一 3—ィルァリリックアシッド 5.0 gおよび、 トリェチルァミン 4. 3 gをアセトン 5 Om 1に溶解し、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル 5. 2 gを 1◦分かけて滴下した。 氷冷下で 30分撹拌後、 アジ化ナトリゥム水溶液 （アジ化 ナトリウム 3. 5 gを精製水 15m lに溶解したもの） を滴下し、 さらに 1時間氷冷下撹 拌した。 氷水 1 50m lを加え、 ベンゼンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下、 液温を 30°C以下に保ち、 約 2 Om lに濃縮した。 この溶液を、 220°Cに加熱し たジフエニルメタン 4◦ m 1、 トリブチルァミン 7 m 1に、 液温が 220°Cを保つよう、 1. 5時間かけてベンゼンを留去しながら滴下した。 滴下終了後、 冷却し、 n—へキサン を加え、 析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 乾燥し、 6H—フロ [2, 3— c] ピリジン一 7—オン 3. 1 5 g (64%) を得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6) : 1 1. 50 (b r s , 1 H), 8. 0 7 (d, J = 1. 9H z， 1 H), 6. 86 (d, J = l. 9H z, 1 H), 6. 50 (d, J = 6. 9 H z , 1 H)
Ma s s , m/ e : 1 35 (M+, b a s e)
ステップ 1 02— C
Figure imgf000230_0001
上記ステップ 1 02— Bで得た 6 H—フロ [2， 3— c] ピリジン一 7—オン 3 · l gを ォキシ塩化リン 1 6. O g中、 1. 5時間加熱還流し、 反応液を氷にあけ、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液にて中和した。 クロロホルムにより抽出後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 7—クロ Pフロ [2， 3— c] ピリジン 2. 36 g (6 7%) を得た。
aH-NMR (CDC 1 3) ： 8. 1 9 (d, J = 5. 4H z, 1 Η), 7. 8 1 (d, J = 1. 9H z, 1 H), 7. 49 (d, J = 5. 4H z, 1 H), 6. 8 7 (d, J = 2. 3 H z, 1 H)
Ma s s , / e : 1 5 3 (M+, b a s e) ,
ステップ 1 0 2— D
Figure imgf000230_0002
N—ベンジルォキシカルボ二ルー L一プロリン 1 2. 5 gおよび、 カルボエルジイミダゾ —ル 8. 9 gをテトラヒ ドロフラン 1 50m 1に溶解し、 30分撹拌した。 グリシンメチ ルエステル塩酸塩 6. 9 gおよび、 トリェチルァミン 5. 6 gを加え、 室温でー晚撹拌し た。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 1 0%クェン 酸水溶液、 および、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残 渣をメタノール 100m lに溶解し、 10%パラジウム炭素 2. 0 gを加え、水素気流下、 一晩撹拌し、 触媒を濾別し、 濃縮した。 この残渣をメタノール 100mlに溶解し、 トリ ェチルァミンを加え、 14時間加熱還流した。 濃縮し、 2—プロパノールを適量加え、 析 出した結晶を濾取、 乾燥し、 （8 a S) 一 2—べンジルォキシカルボニルへキサヒ ドロピロ 口 [1, 2— a] ピラジン一 1, 4ージオン 6. 48 g ( 84 %) を得た。 この （8 a S) 一 2—べンジルォキシカルボエルへキサヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 1, 4— ジオン 4.0 gをテトラヒ ドロフラン 40mlに溶かし、水素化リチウムアルミニウム 5. 9 gのテトラヒ ドロフラン 60m l溶液へ滴下した後、 14時間加熱還流した。 反応液を 氷冷し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解 した後、 ベンジルォキシカルボニルクロリ ドを加え、 氷冷下 1時間、 続いて室温で 2時間 撹拌した。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 25 : 1) で精製し、 （8 a S) — 2—ベンジルォキシカルボニルォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン 2. 77 g (41%) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) : 7. 36〜 7. 35 (m, 5 H), 5. 13 (s, 2 H), 4. 28〜4. 10 (m, 2H), 3. 10-3. 05 (m， 1 H), 2. 98 (b r s, 2 H), 2. 61 (b r s, 1 H), 2. 1 5〜2. 09 (m, 2 H), 1. 88〜： L. 66 (m, 5 H)
Ma s s, m/ e : 260 (M+) , 91 (b a s e) ,
ステップ 102— E
Figure imgf000231_0001
上記ステップ 102—Dで得た （8 a S) — 2—ベンジルォキシカルボニルォクタヒ ドロ ピロ口 [1, 2— a] ピラジン 5. 2 gをメタノール 100m 1に溶解し、 20%水酸化 パラジウム炭素 2. O gを加え、 水素気流下 1時間撹拌した後、 触媒を濾別し、 反応液を 濃縮して （8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1， 2— a] ピラジン 4. 65 g (100%) を得た。 ステップ 102— F
Figure imgf000232_0001
上記ステップ 1 ◦ 2— Eで得た （8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン
38 Omgをエチレンダリコール 1 Om lに溶解し、 上記ステップ 102— Cで得た 7— クロロフ口 [2， 3— c] ピリジン 27 Omg、 トリェチルァミン 202 m gを加え、 1
40°Cでー晚撹拌した。 冷後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムで抽 出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール- 20 : 1)で精製し、 7— ((8 a S) ーォクタヒ ドロピロ口 [1, 2 - a] ピラジン一 2—ィル) フロ [2, 3— c] ピ リジン 1 9 Omg (39%) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 95 (d, J = 5. 4H z, 1 H), 7. 63 (d, J = 2. 3Hz, 1 H), 6. 95 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 6. 72 (d, J = 1. 9Hz, 1 H), 4. 80〜4. 76 (m, 1 H), 4. 71〜4. 66 (m, 1H), 3. 325〜3. 14 (m, 3H), 2. 87〜2. 81 (m, 1 H), 2. 44— 2. 40 (m， 1 H), 2. 38〜2. 1 3 (m, 2H), 1. 96〜： 1. 84 (m, 2 H), 1. 82〜： L. 74 (m, 1 H), 1. 56〜 1. 51 (m, 1 H) ,
Ma s s, m/ e : 243 (M+) , 147 (b a s e)
製造例 103
Figure imgf000232_0002
製造例 1 02と同様にして、 7— ((8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [
ラジン一 2—ィル） チエノ [2， 3— c] ピリジンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 2 (d, J = 5. 4Hz， 1 H),
J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 3 1 (d, J = 5. 4Hz, 1H)， 7. 23 4 H z , 1 H), 4. 4 4~4. 4 0 (m, 1 H), 4. 3 4〜4. 3 1 (m, 1 H), 3 2 7〜 3. 2 6 (m, 1 H), 3 , 2 3〜 3. 1 1 (m, 2 H), 2. 9 2〜 2. 8 6 (m, 1 H), 2. 5 0〜2. 4 5 (m, 1 H), 2. 2 7~2. 2 1 (m, 2H)， 1. 9 5~1. 8 6 (m, 2 H), 1. 8 3〜： L . 7 6 (m, 1 H), 1. 5 9~ 1. 5 1 (m, 1 H) Ma s s , m/ e : 2 5 9 (M+) , 1 6 3 (b a s e)
製造例 1 0 4
Figure imgf000233_0001
製造例 1 0 2と同様にして、 4— ((8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1 2— a ] ピ ラジン一 2—ィル) チエノ [3, 2— c] ピリジンを得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) 5 : 8. 0 4 (d, J = 5. 4 H z , 1 H), 7 4 3〜 7. 2 9 (m, 3 H), 4. 1 7〜4. 1 2 (m, 1 H), 4. 0 7〜4. 0 2 (m, 1 H), 3. 2 8〜3. 2 2 (m, 1 H)， 3. 1 9〜3. 1 4 (m, 2 H), 2. 94〜2. 8 8 (m, 1 H), 2. 5 1 (d t , J = 2. 7H z , 7. 2 H z , 1 H), 2. 2 9〜2. 2 2 (m, 2 H), 1. 9 4〜： 1. 8 5 (m, 2H), 1. 8 5〜； 1. 7 5 (m, 1 H), 1. 56〜： 1. 5 0 (m, 1 H)
Ma s s , m/ e : 2 5 9 (M+)， 1 0 7 (b a s e )
製造例 1 0 5
Figure imgf000233_0002
製造例 1 0 2と同様にして、 4— ((8 a S) ーォクタヒ ドロピロ口 [1 , 2— a ] ピ ラジン一 2—ィル） フロ [3 , 2— c] ピリジンを得た。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 8. 0 4 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 5 3 (d, J = 2. 3 H z , 1 H), 6. 9 3 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 6. 8 3 (d d, J 0. 8 H z , 2. 3 H z , 1 H), 4. 4 8 (d d d, J = 1. 9 H z , 2. 7 H z , 1 2. 3Hz, 1 H), 4. 35 ~4. 3 1 (m, 1 H), 3. 30~3. 23 (m, 1 H), 3 18〜3. 1 3 (m, 2 H), 2. 91〜2. 85 (m, 1 H), 2. 44〜2. 38 (m, 1H), 2. 25~2. 13 (m, 2H), 1. 95〜： 1. 84 (m, 2H), 1. 82〜： 1. 50 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 243 (M+)， 147 (b a s e)
製造例 1 06
Figure imgf000234_0001
製造例 102と同様にして、 2—ブロモ一4— ((8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 2—ィル） チエノ [3, 2— c] ピリジンを得た。 . iH— Nl TR (CDC 1 3) δ ： 8. 05 (d, J = 5. 3Hz, 1 H), 7. 38 (s， 1 H), 7. 1 7 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), .4. 06 ( t d, J = 2. 3Hz， 1 2.
3 H z , 1 H), 3. 98〜3. 94 (m, 1 H), 25〜 3. 14 (m, 3H)， 2 91〜2 . 85 (m, 1H)， 2. 51〜2. 47 1 H), 2. 27〜2, 19 (m, 2H), 1. 94〜； 1. 82 (m, 2H), 1. 81' 75 (m, 1 H)， 1. 54〜： L .
49 (nx, 1 H)
Ma s s , m/e : 337 (M+)， 96 (b a s ι
製造例 1 07
Figure imgf000234_0002
製造例 1 02と同様にして、 4— ((8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピ ラジン一 2—ィル) 一 2ーメチルチエノ [3, 2— c] ピリジンを得た。
JH-N R (CDC 13) δ ： 8. 01 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 23〜7.
22 (m, 1H)， 7. 03 (d, J = 1. 2Hz, 1 H), 4. 07 ( t d, J = 2. 3
Hz, 1 2. 0Hz, 1 H), 3. 98 (d, J = 1 1. 8Hz, 1 H), 3. 23〜3. 0 8 (m, 3 H), 2. 9 0〜2. 8 4 (m, 1 H), 2. 5 8 (d d, J = 1. 2H z , 4. 3H z , 3 H), 2. 5 3〜2. 4 7 (m, 2H), 2. 3 7〜2. 2 7 (m, 2H), 1. 9 3~ 1. 8 5 (m, 2H), 1. 8 1〜： L . 7 5 (m, 1 H), 1. 5 4〜： L . 5 0 (m, 1 H)
Ma s s , ra/ e : 2 7 3 (M+) , 1 7 7 (b a s e )
製造例 1 O 8
Figure imgf000235_0001
製造例 1 0 2と同様にして、 7— ((8 a R) ーォクタヒ ドロピロ口
ラジン一 2—ィル） チエノ [2, 3— c] ピリジンを得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8 . 1 3 (d, J = 5. 4H z , 1 H), 7. 5 7 (d,
J = 5. 4 H z , 1 H), 7. 3 1 (d, J = 5.. 4 H z , 1 H), 7. 2 4 (d, J = 5.
4 H z , 1 H), 4. 4 1 ( t d, J = 2. 3 H z , 1 2. OH z , 1 H), 4. 3 5' 〜4.
3 1 (m, 1 H), 3. 2 4〜3. 1 5 (m: , 3 H), 2. 9 3〜2. 8 7 (m, 1 H) , 2.
5 1〜2. 4 5 (m, 1 H), 2. 2 8〜2 . 2 2 (m, 21-1), 1 . 9 4〜： L . 8 7 (m,
2 H), 1 . 8 1〜： L . 7 3 (m、 1 H), 1.
Ma s s , m/ e : 2 5 9 (M+)， 1 6 3 (b
製造例 1 O 9
Figure imgf000235_0002
製造例 1 0 2と同様にして、 4一 ((8 a R) —ォクタヒ ドロピロ口 [ 1， 2— a] ピ ラジン一 2—ィル） チエノ [3 , 2 - c] ピリジンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 7 (d， J = 5. 4H z , 1 Η), 7. 4 3〜7. 4 1 (m, 1 Η), 7. 3 7 (d, J = 5. 4 H z , 1 H), 7. 3 3 (d d, J = 0. 8 H z , 5. 8 H z , 1 H), 4. 1 7〜4. 1 3 (m, 1 H), 4. 0 5 (d d d, J = 1. 9Hz, 5. OH z, 12. 7Hz, 1 H), 3. 26 (d t, J = 2. 7Hz, 12. 3 Hz, 1H), 3. 19〜3. 1 5 (m, 2H), 2. 95〜2. 89 (m, 1 H) , 2. 5 2 (d t, J = 2. 7Hz, 1 1. 2H z, 1H), 2. 30〜2. 23 (m， 2H), 1. 94〜： 1. 8 7 (m, 2H), 1. 82〜： L. 76 (m、 1H)， 1. 56〜： L. 49 (m, 1H)
Ma s s, m/ e : 259 (M+) , 163 (b a s e)
製造例 1 1 o
Figure imgf000236_0001
製造例 1 02と同様にして、 7— ((8 a R) 一才クタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピ ラジン一 2—ィル） フロ [2, 3— c] ピリジンを得た。
JH-NM (CDC 13) δ ： 7. 93 (d, J = 5. ΟΗζ, 1 Η), 7. 62 (d,
J = 1. 9H z, 1 H), 6. 94 (d， J = 5. 4Hz, 1H), 6. 70 ( d , J = 2.
3Hz, 1 H), 4. 79〜4. 74 (m, 1 H), 4. 69〜4. 65 (m, 1 H), 3.
324〜3. 1 2 (m, 3 H) , 2. 86〜2. 80 (m, 1 H), 2. 43〜2. 39 (m, 1 H), 2. 37〜2. 1 2 (m, 2H), 1. 95〜： L. 83 (m, 2H), 1. 81〜： 1.
70 (m, 1 H), 1. 56〜： 1. 49 (m, 1 H) ,
Ma s s, mZ e : 243 (M+) , 147 (b a s e)
製造例 1 11
Figure imgf000236_0002
製造例 1 02と同様にして、 7— ((7R, 8 a S) 一 7—ヒ ドロキシォクタヒ ドロピ ロロ [1, 2 _a] ピラジン一 2—ィル） フロ [2, 3— c] ピリジンを得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 7. 93 (d， J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 62 (d, J = 2. 3H z, 1 H), 6. 95 (d, J = 5 . 4Hz, 1 H), 6. 71 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 4. 76〜4. 72 (m, 1 H), 4. 68〜4. 63 (m, 1 H), 4. 56〜4. 52 (m， 1 H), 3. 60〜3. 56 (m, 1 H), 3. 1 9〜3. 07 (m, 2H), 2. 78 (d t, J = 1. 9Hz, 10. 4Hz, 1 H), 2. 6 1~2. 49 (m, 2H), 2. 23〜2. 19 (m, 1H), 1. 92〜1. 8 1 (m, 2 H)
Ma s s, / e : 259 (M+) , 147 (b a s e)
製造例 1 12
Figure imgf000237_0001
製造例 102と同様にして、 7— ((7R, 8 a S) 一 7—ヒ ドロキシォクタヒ ドロピ ロロ [1, 2— a] ピラジン一 2—ィル） チエノ [2, 3— c] ピリジンを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 1 1 (d， J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 57 (d,
J = 5. 4H z, 1 Bi), 7. 30 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 23 ( d , J = 5.
4Hz, 1 H), 4. 5 7〜4. 52 (m, 1 H), 4. 38〜4. 34 (m, 1 H), 4.
30〜4. 25 (m, 1 H), 3. 6 1〜3. 56 (m, 1 H), 3. 1 8 (d t, J = 3.
1 H z , 12. 7H z, 1 H), 3. 10 (d t, J = 2. 7Hz, 1 1. 2Hz, 1 H), 2. 86〜2. 81 (m, 1 H), 2. 72〜2. 59 (m, 2H), 2. 28~2. 24 (m, 1 H), 1. 9 3~1. 81 (m, 2 H) ,
Ma s s, m/ e ： 275 (M+)， 1 63 (b a s e)
製造例 1 13
Figure imgf000237_0002
製造例 102と同様にして、 4一 ((8 a R) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピ ラジン一 2—ィル） フロ [3， 2_c] ピリジンを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 04 (d, J = 5. 8Hz, 1H)， 7. 53 (d, J = 2. 3Hz, 1 H), 6. 93 (d d , J = 0. 8Hz, 5. 8Hz, 1 H), 6. 8 3〜6. 82 (m， 1 H), 4. 50〜 4. 46 (m, 1 H), 4. 3 5〜4. 3 1 (m, 1 H), 3. 27 (d t , J = 3. 1 H z . 1 2. 3Hz, 1 H), 3. 1 8〜3. 14 (m, 2H), 2. 92〜2. 86 (m, 1 H), 2. 4 1 (d t, J = 3. 4H z, 1 1. 2H z, 1 H), 2. 25 -~ 2. 1 5 (m, 2H), 1. 95〜1. 8 5 (m, 2H), 1. 82 〜1. 75 (m, 1 H), 1. 56〜： 1. 48 (m, 1 H) '
Ma s s , m/ e : 2 43 (M+) , 1 47 (1 ) a s e )
製造例 1 14
Figure imgf000238_0001
製造例 1 02と同様にして、 4— ((7R, 8 a S) 一 7—ヒ ドロキシォクタヒ ドロピ ロロ [1, 2— a] ピラジン一 2—ィル） フロ [3, 2— c] ピリジンを得た。
!H- MR (CDC 1 3) δ ： 8. 04 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 54 (d, J = 2. 3 H z , 1 i), 6. 92 (d d, J = 1. 2H z , 5. 8H z, 1 H), 6. 8 2 (d d, J =0. 8 H z , 2. 3H z, 1 H) , 4. 5 7〜 4. 53 (m, 1 H), 4. 43 (d d d, J = 1. 9H z, 2. 7H z, 1 1. 9 H z, 1 H), 4. 32〜 4. 27 (m, 1 H), 3. 6 0〜3. 56 (m, 1 H), 3. 25〜3. 20 (m, 1 H), 3. 1 1〜3. 07 (m, 1 H), 2. 86〜2. 8 1 (m, 1 H), 2. 66~2. 52 (m, 2 H), 2. 26〜2 · 23 (m, 1 H), 1. 8 9〜1. 8 2 (m, 2 H)
Ma s s , m/ e : 2 5 9 (M+)， 1 47 (b a s e)
製造例 1 1 5
Figure imgf000238_0002
製造例 1 02と同様にして、 4— ((8 a R) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピ ラジン一 2—ィル) 一 2—メチルフロ [3, 2— c] ピリジンを得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 9 7 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 6. 84 (d d, J = 0. 8Hz, 5. 8Hz, 1 H), 6. 40 (s, 1 H), 4. 42〜4. 38 (m, 1 H), 4. 28〜4. 21 (m, 1 H), 3. 24— 3. 1 2 (m, 3 H), 2. 86~2. 80 (m, 1H), 2. 43 (d, J = 1. 2Hz, 3H)， 2. 42〜2. 35 (m, H), 2. 26〜2. L 3 (m, 2 H) , 1. 93〜； L. 85 (m, 2H), 1. 80〜1 73 (m, 1H), 1. 55〜： L . 48 (m， 1 H)
Ma s s, m/ e : 2 57 (M+) , 161 (b a s e)
製造例 1 16
Figure imgf000239_0001
製造例 102と同樣にして、 7— ((7 R, 8 a S) — 7—ベンジルォキシォクタヒ ド 口ピロ口 [1 , 2— aコ ピラジン一 2—ィル) チエノ [2, 3— c] ピリジンを得た。 JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 1 (d, J = 5. 8Hz, 1 H), 7. 56 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 34〜7. 22 (m, 7H), 4. 49 (d d, J = l. 6 Hz， 3. 5Hz, 2 H), 4. 39〜4. 35 (m, 1 H), 4. 30〜4. 26 (m, 1 H), 3. 56〜 3. 52 (m, 1 H), 3. 20〜 3. 08 (m, 2H), 2. 85〜 2. 80 (m, 1H), 2. 62〜2. 53 (m, 2H), 2. 38〜2. 34 (m, 1 H), 1. 99 (d d d, J = 1. 5Hz, 7. 2Hz， 1 3. 1 H z , 1 H), 1. 81〜： L. 75 (m, 1 H)
Ma s s, m/ e : 3 65 (M+)， 91 (b a s e)
製造例 1 17
Figure imgf000239_0002
製造例 1◦ 2と同様にして、 4一 ((7 R, 8 a S) — 7—ベンジルォキシォクタヒ ド 口ピロ口 [1, 2— a ] ピラジン一 2—ィル） チエノ [3, 2— c] ピリジンを得た。 JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 06 (d, J = 5. 8Hz, 1H), 7. 41〜 7. 26 (m, 8Η)' 4. 53〜4. 4 (m, 2H), 4. 25〜4. 22 (m, 1 H), 4. 10 (t d， J = 2. 3Hz, 1 1. 9Hz, 1H), 4. 00 (d d, J = 2. 7 H z , 12. 7Hz, 1 H), 3. 56〜3. 52 (m, 1 H), 3. 21〜3. 14 (m, 1 H), 3. 1 ；!〜 3. 07 (m, 1 H), 2. 85〜2. 80 (m, 1 H), 2. 66〜2. 56 (m, 2H), 2. 37 (d d， J = 5. 4Hz, 9. 6Hz, 1H)， 1. 97 (d d d, J = 1. 5Hz, 6. 2Hz, 1 3. 1Hz, 1 H), 1. 79〜： L. 71 (m， 1 H) Ma s s, m/ e : 3 65 (M+) , 163 (b a s e)
製造例 1 1 8
Figure imgf000240_0001
製造例 1 02と同様にして、 7—ォクタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 ルフロ [2, 3— c] ピリジンを得た。
!H— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 95 (d, J = 5. 4 H z , 1 H), 7. 62 J = 2. 3Hz, 1 H), 6. 95 (d, J = 5. 4H z , 1 H), 6. 71 (d, J 3Hz, 1 H), 4. 65〜4. 58 (m, 1 H), 4. 49〜4. 43 (m, 1 H 30〜 3. 20 (m, 1 H), 2. 94〜 2. 77 (m, 3 H), 2. 47〜 2. 38 1 H), 2. 15〜2. 04 (m, 2H), 1. 87〜； 1. 77 (m, 1 H), 1. 73 64 (m， 3H), 1. 40〜： L. 29 (m, 2H)
Ma s s, m/e : 2 57 (M+) , 1 10 (b a s e)
製造例 1 19
Figure imgf000240_0002
製造例 102と同様にして、 4ーォクタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 2 ルフロ [3, 2— c] ピリジンを得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 04 (d, J = 5. 8H z, 1 H), 7. 53 ( J = 2. 3Hz, 1 H), 6. 92 (d d, J = 0. 7Hz, 5. 8H z, 1H), 6. 8 0 (d d, J = 1. 2Hz， 2. 3Hz, 1H), 4. 30~4. 22 (m, 1 H) , 4. 20~4. 1 3 (m, 1H) , 3. 29 (d t, J = 2. 7Hz, 12. 3Hz， 1 H), 2. 94〜2. 81 (m, 3 H), 2. 46〜2. 37 (m, 1 H), 2. 15~2. 04 (m, 2H)， 1. 88〜： L . 75 (m, 1 H), 1. 75〜： L. 57 (m, 3H), 1. 4 2〜1. 24 (m, 2H)
Ma s s, m/e : 257 (M+) , 1 10 (b a s e)
製造例 120
Figure imgf000241_0001
製造例 1 02と同様にして、 7—ォクタヒ ドロピリ ド [1， 2— a] ピラジン一 2—ィ ルチエノ [2, 3— c] ピリジンを得た。
JH-NMR (CDC 13) 5 ： 8. 1 2 ( d , J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 57 (d, J = 5. 4H z, 1 H), 7. 31 (d, J = 5. 4Hz， 1 H), 7. 23 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 4. 32〜4. 24 (m, 1 H), 4. 16〜4. 09 (m, 1 H), 3. 26 (d t, J = 2. 7H z, 1 2. 3Hz， 1 H), 2. 95〜2. 82 (m, 3H), 2. 49 (d t, J = 3. 1 Hz, 12. 0 H z , 1 H), 2. 20〜2., 09 (m, 2H), 1. 86〜： L. 78 (m, 1 H), 1. 74〜： L. 60 (m， 3 H), 1. 40〜： L. 31 (m, 2H)
Ma s s, m/e : 273 (M+) , 1 10 (b a s e)
製造例 121
Figure imgf000241_0002
製造例 1 02と同様にして、 4一才クタヒ ドロピリ ド [1, 2— a] ピラジン一 2—ィ ルチェノ [ 3， 2- c] ピリジンを得た。 JH-NMR (CDC 1 3) 5 : 8. 07 (d, J = 5. 4Hz, 1H), 7. 41 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 37 (d， J = 5. 4Hz， 1 H), 7. 33 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 4. 0 1〜3. 94 (m, 1 H), 3. 87〜3. 81 (m, 1 H), 3. 26 (d t , J = 2. 7Hz, 1 2. 3Hz， 1H), 2. 95〜2. 83 (m, 3H), 2. 52 (d t, J =3. OHz, 1 1. 6 Hz, 1 H), 2. 24〜 2· 10 (m, 2H), 1. 87〜： L. 75 (m, 1 H), 1. 73〜； L. 56 (m， 3 H), 1. 42〜； L. 29 (m, 2H)
Ma s s, m/e : 273 (M+)， 1 1 0 (b a s e) 製造例：錠剤：
m g Z疋
活性成分 5. 0
でん粉 10. 0
乳糖 73. 0
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10. 0
タルク 1. 0
ステアリン酸マグネシウム 1. 0
100. 0
活性成分を 70 μηι以下の粒度に粉砕し、 それにでん粉、 乳糖及ぴカノレボキシメチルセル 口一スカルシウムを加えてよく混合する。 10%のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪 拌混合し、 顆粒を製造する。 乾燥後粒径を 1000 /i m前後に整粒し、 これにタルク及び ステアリン酸マグネシウムを混合し、 打錠する。

Claims

請求の範囲
1 . 下記式 （I )
Figure imgf000243_0001
式中、
A環は炭素環式基又はネ复素環式基を表し、
X 1は水素原子、 アミノ基、 低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級ァ ルキリデンァミノ基、 低級アルキル基、 フエニル低級アルキル基又は置換もし ,くは未 置換のフエ二ル基を表し、 /
X 2は水素原子又は低級アルキル基を表し、
Yは直接結合又はィォゥ原子もしくは窒素原子を表し、
nは 0又は 1〜 4の整数を表し、
A rは未置換であるか又はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 低級ァ ルコキシ基及びフエ二 ^/レ基から選ばれる置換基で置換された下記式
Figure imgf000243_0002
の基を表し、
ここで、 Zは炭素原子、 酸素原子又はィォゥ原子を表し、 Bは上記式の基の残りの部 分と一緒になつて縮合環を形成していてもよい単環式又は多環式の含窒素複素環式基 を完成するのに必要な残員を表し、 点線はそこに結合が存在していてもよいことを表 す、
で示されるピリミジン誘罄体又はその製薬学的に許容されうる塩。
2 . A環が下記式 i ) 〜iv )
Figure imgf000244_0001
式中、
R1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲン化低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、 フエニル基、アミノ基、 ヒドラジノ基又はニトロ基を表し、
R2、 R 3及び R 4はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 フエ-ル墓又はヒ ドロキシル基を表すか、 或いは R2、 R3及び R4の うちの 2つは一緒になつてォキソ基又は低級アルキレンジォキシ基を表し、 mは 1〜3の整数を表す、
の炭素環式基を表す請求の範囲第 1項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容 されうる塩。 3. A環が式 ii) の炭素環式基を表す請求の範囲第 2項に記載のピリミジン誘導体又はそ の製薬学的に許容されうる塩。
4. mが 2である請求の範囲第 3項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容さ れうる塩。 ，
5. R2、 R3及ぴ R4がともに 素原子を表す請求の範囲第 4項に記載のピリミジン誘導 体又はその製薬学的に許容されうる塩。
6. Α環が下記式 V)〜x V)
v)
Figure imgf000244_0002
viii) IX； X； xi)
Νγ3
Figure imgf000245_0001
xii) XIV；
Figure imgf000245_0002
又は
XV；
Figure imgf000245_0003
式中、
R 5は水素原子、低級アルキル基、力ルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を 表し、
R 6は水素原子又は低級アルキル基を表し、
R 7は水素原子、低級アルキノレ基、低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基 又はフ； ニル低級アルコキシカルボ二ル基を表す、
の複素環式基を表す請求の範囲第 1項に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容 されうる塩。
7 . X 1が水素原子、 アミノ基又は低級アルキル基を表す請求の範囲第 1〜 6項のいずれ かに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。 8 . X 1がァミノ基又は低級アルキル基を表す請求の範囲第 7項に記載のピリミジン誘導 体又はその製薬学的に許容されう る塩。
9 . X 2が水素原子を表す請求の範囲第 1〜8項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又 はその製薬学的に許容されうる塩。
10. Yが直接結合又はィォゥ原子を表す請求の範囲第 1~9項のいずれかに記載のピリ ミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。 1 1. nが 2又は 3を表す請求の範囲第 1〜10項のいずれかに記載のピリミジン誘導体 又はその製薬学的に許容されうる塩。
12. A rが未置換であるか又はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 低級 アルコキシ基もしくはフエ二ル基から選ばれる置換基で置換されたキノリル基を表す請求 の範囲第 1〜1 1項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されう る塩。
1 3. 以下の化合物：
3—アミノー 5, 6ージメチルー 2一 [3 - (4一キノリン一 2—イノレビペラジン一 ]. —ィル） プロピルチオ] 一 3 H—チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 4—オン、
3—ァミノ— 2— [3— (4 _キノ リン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プロピルチ ォ] 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3ト1—ベンゾ [4, 5] チエノ [2， 3-d] ピ リ ミジン一 4—オン、
3—アミノー 5, 6 _ジメチルー 2— [3— (4—ピロ口 [1, 2 - a] キノキサリン —4—ィルピペラジン一 1一ィル） プロピルチオ] — 3H〜チエノ [2, 3-d] ピリ ミ ジン一 4—オン、
3—アミノー 5—メチルー 4一ォキソ一2— [3 - (4—キノリンー 2—ィルピペラジ ン一 1一ィル） プロピルチオ] —3， 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3-d] ピリ ミジン一 6 一力ノレボン酸ェチノレエステノレ、
3一アミノー 2— [3— (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル) プロピルチ ォ ] ー5, 6, 7, 8, 9， 10—へキサヒ ドロー 3H— 1 1一チア一 1, 3—ジァザシ クロォクタ [a] インデンー 4一オン、
3一アミノー 7ーメチルー 2— [ 3— (4—キノリンー 2一イノレピペラジン一 1一ィル） プロピルチオ] — 5, 6 ' 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—べンゾ [4, 5] チエノ [2, 3-d] ピリ ミジン一 4一オン、
3—アミノー 2— [3 - [4- (4 ーメチルキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィ ル] プロピルチオ] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—べンゾ [4, 5]チエノ [2, 3-d] ピリ ミジン一 4一オン、
3—アミノー 2— [3— （4—キ/ リン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プロピルチ ォ ] ー5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロ 一 3H— 9—チア一 1, 3， 7—トリァザフルォレ ンー 4一オン
5, 6—ジメチルー 2— [3 - (4 一ピリジン一2—ィルピペラジン一 1—ィル） プロ ピルチオ] — 3H—チエノ [2, 3- d] ピリ ミジン一 4—オン、
2— [3— （4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一^ fル） プロピルチオ] — 3H— チエノ [3, 2 - d] ピリ ミジン _ 4 一オン、
6—プロピル一 2 - [3 - (4— ノリンー 2—ィルピペラジン一 1—ィル) プロピル チォ] 一 3 H—ピリ ミジン一 4一オン、
2 - [3— [4 - (4—メチルキノ リン一 2—ィル) ピぺラジン一 1一ィル] プロピル チォ] 一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 3 H— 9—チア一 1, 3， 7—トリァザフルォ レン一 4一オン、
5, 6—ジメチルー 2— [4- (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） ブチ ル] 一 3 H—チエノ [2, 3-d] ピリ ミジン一 4一オン、
2— [4— (4—キノリン一 2一^ fルビペラジン一 1一ィル) ブチ,ル] -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H— 9—チア一 1, 3， 7—トリァザフルオレン一 4—オン、
3 _アミノー 2— [4— (4—キノ リン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プチル] 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—アミノー 2— [4一 （4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） ブチル] 一 3 H—キナゾリン一 4一オン、
3—ァミノ一 2— [4一 [4一 （4—メチルキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィ ノレ] プチル] 一 3 H—キナゾリン一 4 _オン、
3一アミノー 2— [4 - (4—キノ リン一 2—イノレビペラジン一 1一ィル) ブチル] 一 3H—チエノ [3, 2— d] ピリ ミジン一 4—オン、
3—ァミノ一 6—メチルー 2— [4一 (4一キノリン一 2一ィルピペラジン一 1一ィル) ブチル] — 3 H—キナゾリン一 4一ホン、
3—アミノー 2— [4— [4一 （5—メ トキシキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一 ィル] ブチル] — 3 H—キナゾリン一 4—オン、
3—アミノー 2— [4— (4—キノ リンー 2—^ fルビペラジン一 1一ィル） プチル] 一 3H—チエノ [2, 3-d] ピリミジン一 4一オン、
3—ァミノ一 5—クロロー 2— [4— (4—キノリン一 2一ィルピペラジン一 1一ィル） プチル] — 3 H—キナゾリン一 4一才ン、
3—ァミノ一 5—ヒ ドラジノー 2— [4— (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1— ィル） プチル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オン、
3—アミノー 5, 6—ジメチル一 2— [4— (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1 —ィル) ブチル] 一 3 H—チエノ [2, 3-d] ピリ ミジン一 4—オン、
3一アミノー 8ーメチルー 2_ [4— (4—キノリン一 2一イノレビペラジン一 1一ィル) プチル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—アミノー 2— [4 - (4一キノリン一 2—イノレピペラジン一 1—ィル） プチル] - 3， 5， 6, 7, 8, 9—へキサヒ ドロ一シクロへプタ [d] ピリミジン一 4一オン、
3—アミノー 6—フルォロ一 2一 [4 - (4一キノリン一 2—ィルビペラジン一 1—ィ ル） ブチル] 一 3 H—キナゾリン一 4一オン、
3—ァミノ一 6—メチノレー 2— [4— (4一キノリン一 2—イノレピペラジン一 1一ィノレ） プチル] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—ァミノ— 6ーェチルー 2 - [4 - (4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル) ブチル ] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—アミノー 6—ヒ ドロキシ一 2— [4— （4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一 ィル） ブチル] - 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリン一 4一オン、
2— [3— (4一キノリンー 2—ィルピペラジン一 1—ィル) プロピルァミノ] —5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリンー 4一オン、
2- [3— [4— (4—メチルキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル] プロピル ァミノ] — 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4一オン、
2一 [3 - (4—キノリンー 2—ィルピペラジン一 1—ィル) プロピルァミノ] 一 3 H —ピリミジン一 4一オン、 2 - [3— （4一ピロ口 [1, 2— a] キノキサリンー 4—ィルピペラジン一 1一ィル） プロピルァミノ] — 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—アミノー 2— [3— （4一キノリン一 2—ィルピペラジン _ 1一^ fル） プロピルァ ミ ] —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン一 4一オン、
3—メチル _2— [4一 （4一キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） ブチル] ―
5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4—オン、
3—ェチルー 2— [4一 （4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル） プチル] - 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 3 H—キナゾリンー 4一オン、
3—メチノレ一 2— [4— [4— (4—メチルキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィ ル] プチル] 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—ェチノレ一 2— [4 - [4 - (4ーメチルキノ リン一 2—ィノレ) ピぺラジン一 1—ィ ノレ] プチル] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 H—キナゾリン一4—オン、
3—ベンジルー 2— [4— [4— (4—メチルキノリン一 2—ィル） ピぺラジン一 1— ィ / ] プチル] —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3H—キナゾリン一 4一オン、
3—メチノレ一 2— [4 - (4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1一ィル) ブチル] 一
3 —キナゾリンー 4一オン、
3—ェチルー 2— [4— （4—キノリン一 2—ィルピペラジン一 1—ィル） プチル] ― 3Fi—キナゾリンー 4一オン、
6—クロロ一 3—メチルー 2 - [4 - (4一キノリン一 2一ィルピペラジン一 1一ィル） プチル] 一 3 H—キナゾリンー 4一オン、
3—メチノレ一 2— [3— （4一キノリン一 2 fルビペラジン _ 1一ィル） プロピルチ ォ] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 3 I-I—キナゾリン一 4一オン、 及び
3—メチルー 2— [3— (4一キノリン _2—ィルビペラジン一 1—ィル) プロピルチ ォ] 一 3 H—キナゾリン一 4—オン
よ りなる群から選ばれるピリミジン誘導体ヌはそれらの製薬学的に許容されうる塩。
1 . 請求の範囲第 1〜13項のいずれかに記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に 許溶されうる塩を含むことを特徴とする、セロトニン受容体サブタイプ 1 A (5— HT1A) に^する作動作用を併有するセロトニン受容体サブタイプ 3 (5— HT3) 拮抗剤。
15. 請求の範囲第 1〜13項のいずれカ に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に 許容されうる塩及ぴ製薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。 16. 請求の範囲第 1〜13項のいずれ に記載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に 許容されうる塩を含むことを特徴とする、過敏性腸症候群（ I B S )、機能性胃腸症（ F D )、 不安、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、 うつ病、 前立腺癌、 統合失調症、 頻尿、 精神分裂病、 過活動性膀胱症候群、精神病、下部尿路症、老人性痴呆症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、 アルツハイマー病、 間質性膀胱炎、 嗜癖 ^禁断症状、 慢性前立腺炎、 認知障害、 急性脳卒 中から生じる虚血、 ハンチントン病、 一過†生脳虚血発作、 パーキンソン病、 頭部もしくは 脊髄の外傷、 筋萎縮性側索硬化症、 胎仔低酸素症、 A I DS痴呆症、 非潰瘍性消化不良、 網膜疾患などの慢性神経変性疾患、逆流 'Ιϋ道炎、アルコール又はコカインに対する嗜癖、 刺激反応性腸症候群、 錐体外路障害、 無呼吸もしくは無呼吸症、 パニック症候群、 震戦、 短期記憶障害、悪心もしくは嘔吐、 アルコール中毒症、癲癇、 ニコチン依存症、睡眠障害、 薬物嗜癖、 疼痛、 摂食障害、 性的機能不全、 外傷性ス トレス症、 肥満、 幼少期自閉症、 せ き、 神経の圧迫による症候群、 筋膜症候群、 ニューロパシー、 テンドミオシス （t e n d o my o s i s)、 疼痛' |·生ジストロフィー、 テンディノーシス （t e n d i n o s i s)、 興奮症状（a g i t a t i o n)、挿入テンドパシー （ t e n d o p a t h y )、攻搫性（ h o s t i 1 i t y)、 滑液包疾患、 強迫性障害、 関節周囲症 （p e r i a r t h r o p a t h y )、知能促進（c o g n i t i o n e n h a n c eme n t),筋内の過負荷症候群、 月経前緊張症候群、 き律神経失調症、本纏 1生高血圧症、 心身症、痙攣、 消化性潰瘍、躁病、 胃炎、 片頭痛、 半月損傷、 慢性多発性関節炎、 関節症外傷、 傍腫瘍性症状、 局所離断性骨 軟骨炎、 腫瘍誘導性炎症性疾患、 骨壊死、 白濁性滲出、 関節軟骨腫症、 膠原病、 慢性閉塞 性肺疾患 （COPD)、 感染後関節炎、 成人呼吸困難症候群 （ARDS)、 血清反応陰性脊 髄関節炎、 気管支炎、 脈管炎、 じん肺、 サノレコィ ドーシス関節症、 喉頭痙攣、 肺脈管炎、 肺肉芽腫、 外因性アレルギー性肺胞炎、 1曼性疲労症候群、 接触性アレルギー又は緑内障の 処置剤。
1 7. 過敏性腸症候群 （I BS) を治療する必要性を有するヒ ト又はその他の哺乳類に対 して、 5— HT1Aに対する作動作用を併有する 5— HT3拮抗剤を投与するカヽ 又は 5— HT 1A作動剤及び 5—HT3拮抗剤を同時に、 順次にもしくは間隔をおいて投与すること からなる、 生体内で 5— H T A作動作用及び 5— H T 3拮抗作用を同時に協働させること を特徴とする過敏性腸症候群 （IBS) の治療方法。
18. 5— HT\ Aに対する作動作用を併有する 5— HT 3拮抗剤が請求の範囲第 1項に記 載のピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩である請求の範囲第 17項に記 載の方法。 1 9. 5— HTi Aに対する作動作用を併有する 5— HT3拮抗剤が下記式 （Π)
Figure imgf000251_0001
式中、
C環は未置換のベンゼン環又はピリジン、 フラン及びチォフェンから選ばれる未置換 の複素環式基；ハロゲン原子、 ί氐級アルキル基、 フエ二ル基、 ヒ 'ロキシノレ基、 低級 アルコキシ基、 フエニル低級ァゾレコキシ基 （この基のフエニル部分は未置換であるか 又はハロゲン原子で置換されてレヽてもよい）、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低 級アルキルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基及びァミノ スルホニルォキシ基から選ばれる置換基で置換されたベンゼン環；又はハロゲン原子 もしくは低級アルキル基で置換されたピリジン、 フラン及びチォフェンから選ばれる 複素環式基を表し、
R 8は水素原子、 ハ口ゲン原子又は低級アルキル基を表し、
R 9は水素原子、 低級アルキル基、 フエニル低級アルキル基 （この基のフエ-ル部分は 未置換であるか又はハロゲン原子、 低級アルキル基及ぴ低級アルコキシ基から選ばれ る置換基で置換されていてもょレ、：)、 ァミノ低級アルキル基（この基のアミノ部分は未 置換であるか又は低級アルキル基でモノ一もしくはジ一置換されているかもしくは環 状イミ ド基を形成してレヽてもよい） 又はフエニルシクロアルキル基 （この基のフエ二 ル部分は未置換であるか又はハロゲン原子、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基か ら選ばれる置換基で置換されていてもよい） を表し、 そして
R 1 (5は水素原子又は低級アルキル基を表すか、 或いは '
R9及び R 10は一緒になってピロリジン環又はピぺリジン環 （このピロリジン環及び ピぺリジン環は未置換であるか又はヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基及びフエニル 低級アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい） の残員を形成してい てもよく、
R 11は水素原子又は低級アルキル基を表す、
で示されるピぺラジュルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩である請求の 範囲第 1 7項に記載の方法。
20. 5— HT1Aに対する作動作用を併有する 5— HT3拮抗剤が、 以下の化合物： 7—クロロー 1— (4—メチルビペラジン一 1一ィル) イソキノリン、
7- ((8 a S) ーォクタ ヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 2—ィル）チエノ [2,
3— c] ピリジン、
7— ((8 a S) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 2—ィル） フロ [2, 3— c] ピリジン、 .
2—メチルー 4一 ((8 a S) ーォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 2—ィ ル） チエノ [3, 2— c] ピリジン、
7—メ トキシー 1一 （（8 a R) —ォクタヒ ドロピロ口 [1, 2— a] ピラジン一 2— ィル) ィソキノリン、 及び
2—プロモ一4一 （4—メチルビペラジン一 1—ィル） チエノ [3, 2— c] ピリジン よりなる群から選ばれるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩 である請求の範囲第 1 9項に記載の方法。
21. 5 -HT 1 A作動剤力 Sタンドスピロン （t a n d o s p i r o n e) であり、 T 3拮抗剤がァロセトロン （a l o s e t r o n)、 グラニセトロン （g r a n i s o n)、ァザセトロン (a z a s e t r o n)、 トロピセトロン (t r o p i s e t r o n)、 ラモセトロン (： r a m o s e t r o n)、 オンダンセトロン (o n d a n s e t r o n)^ レリセトロン ( 1 e r i s e t r o n)、 シランセトロン ( c i l a n s e t r o nリ、 ィ タセトロン （i t a s e t r o n)、 ィンデイセトロン （ i n d i s e t r o n)、 ドラセ トロン （d o l a s e t r o n) 及び （R) —ザコプリ ド （（R) - z a c o p r i d e) から選ばれる化合物である請求の範囲第 1 7項に記載の方法。
22. 5 -HT 1 A作動剤及び 5— HT3拮抗剤を含んでなる過敏性腸症候群の治療のため の薬剤の組み合わせ。
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