KR20060127156A - 피리미딘 유도체 - Google Patents

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미치타카 사토
데루아키 마츠이
아키라 아사가라스
히로유키 하야시
세이이치 아라키
사토루 다마오키
노부유키 다카하시
유키나오 야마우치
요시코 야마모토
노리오 야마모토
지사토 오가와
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아스카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 식
Figure 112006060615132-PCT00615
식 중,
A 고리는 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고,
X1 은 수소 원자, 저급 알킬기, 아미노기 등을 나타내고,
X2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
Y 는 직접 결합 또는 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
n 은 0∼4의 정수를 나타내고,
Ar 은 하기 식
Figure 112006060615132-PCT00616
의 기를 나타낸다,
로 나타내는, 5-HT1A 작동 작용 및 5-HT3 길항 작용의 양 작용을 병유해, IBS 등의 질병의 치료, 처치 등에 있어서 유용한 피리미딘 유도체 또는 그 염을 제공하 는 것이다.
한층 더 본 발명은, 5-HT1A 에 대한 작동 작용을 갖는 5-HT3 길항제를 투여하는지, 또는 5-HT1A 작동제 및 5-HT3 길항제를 동시에, 차례차례 또는 간격을 두어 투여하는 것 로 이루어지는, 생체내에서 5-HT1A 작동 작용 및 5-HT3 길항 작용을 동시에 협동시키는 것을 특징으로 하는 IBS의 치료 방법을 제공하는 것이다.
피리미딘 유도체

Description

피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVE}
본 발명은, 세로토닌 수용체 서브타입 1A (이하,「5-HT1A」라 한다) 작동 작용 및 세로토닌 수용체 서브타입 3 (이하,「5-HT3」이라 한다) 길항 작용의 양 작용을 병유하고 있으며, 과민성 장증후군 (IBS：Irritable Bowel Syndrome；이하, 「IBS」라 한다) 등의 처치제로서 유용한 피리미딘 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 생체내에서 5-HT1A 작동 작용 및 5-HT3 길항 작용을 동시에 협동시키는 것을 특징으로 하는 IBS 등의 치료 방법에 관한 것이다.
IBS 는, 설사나 변비 등의 변통(便痛) 이상이나 복통을 주증상으로 하는 기능적 질환으로서, 장관의 기질적 병변은 인정되지 않는다. 이 질환은, 장관 운동 이상, 내장 지각 과민 및 심리·사회적 인자가 상호 관련되어 성립하고 있다.
장관에 있어서의 5-HT3 이 장관 수축, 장액 분비, 연동 운동, 내용물 수송 등에 관여하고 있는 점에서, IBS 에 있어서의 설사 증상은 5-HT3 길항약의 투여에 의해 개선된다. 미국에서는, 5-HT3 길항약인 알로세트론(alosetron)이 IBS 치료 약으로서 승인되어 있다. 또한, 기타 5-HT3 길항약, 예를 들어, 온단세트론(ondansetron), 알로세트론(alosetron), 트로피세트론(tropisetron), 그라니세트론(granisetron) 등이 WO99/17755 팜플렛 및 미국 특허 제 6,284,770 호 명세서에 개시되어 있으며, 이들 문헌에는, 5-HT3 길항약이 IBS 치료제로서 유용함이 기재되어 있다.
한편, IBS 의 성인의 하나로 심리적·사회적 인자를 들 수 있는 점에서, IBS 치료에 있어서 벤조디아제핀계의 항불안약의 투여가 시도되고 있다. 최근, 신규 세로토닌 작동성 항불안약, 예를 들어, 보다 부작용이 적은 비(非)벤조디아제핀계 화합물 등이 개발되어 있으며, 이들 화합물의 IBS 치료에의 응용이 기대되고 있다.
J. Med. Chem., 40, 574-585(1997) 및 Eur. J. Med. Chem., 35, 677-689(2000)에는, 5-HT1A 에 대하여 선택적으로 친화성을 갖는 피리미디논 유도체가 개시되어 있다. 이들 문헌에 있어서는, α1 수용체에 대한 5-HT1A 에의 선택성이 검토되고 있다. 또한, 유럽 특허 제 343,050호 명세서, WO01/32659 팜플렛, JP2001-97978A 및 J. Med. Chem., 32, 1147-1156(1989) 에는, 5-HT1A 등에 대하여 친화성을 갖는 피페라지닐이소퀴놀린 유도체, 피페라지닐티에노피리딘 유도체 및 피페라지닐프로피리딘 유도체가 개시되어 있다. 이들 문헌에는, 5-HT1A 작동 작용에 기초하는 정신적 작용이 기재되어 있지만, 5-HT3 에 관한 기재는 없고, 양(兩) 수용체에 대한 작용에 기초하는 IBS 등에 대한 적용에 관해서는 아무런 기재도 시사도 되어 있지 않다.
J. Med. Chem., 42, 4362-4379(1999)에는, 5-HT3 에 대해서 선택적으로 친화성을 갖는 피페라지닐피라진 유도체가 기재되어 있지만, 그 작용은 작동적이다.
일본에서, 5-HT1A 작동약인 탄도스피론(tandospirone)이 스트레스성 소화성 궤양 등을 적응증으로 하여 시판되고 있다. 이 적응증은, 탄도스피론의 항불안 작용에 의한 스트레스 해소에 유래하는 것으로서, IBS 는 적응증이 되어 있지 않다.
상기와 같이, 현재, 다수의 5-HT3 길항약 및 5-HT1A 작동약이 개발 또는 시판되고 있다. 그러나, 5-HT3 길항약 및 5-HT1A 작동약은 모두 작용이 일방향성이고, 한편, IBS 는 복수의 성인을 갖기 때문에, 이들 화합물의 IBS 에 대한 치료 효과는 충분하지 않다.
최근, Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 3177-3180(2003) 에 있어서, 5-HT3 및 5-HT1A 의 양 수용체에 대하여 친화성을 갖는 화합물이 개시되었다. 그러나, 이 화합물은 벤즈이미다졸-알릴피페라진 유도체이며, 또한, 이 문헌에는, 상기 화합물의 신경계에 대한 작용이 기재되어 있을 뿐, IBS 에 대한 5-HT3 길항 작용 및 5-HT1A 작동 작용의 조합 및 그 효과에 대해서는 아무런 기재도 시사도 되어 있지 않다.
발명자들은, 예의 연구한 결과, 5-HT3 의 과(過)활동 또는 발현 증강 및 5-HT1A 의 활동 저하의 양자가 관련하는 질환의 처치, 특히 IBS 의 처치를 위해, 5-HT3 길항 작용 및 5-HT1A 작동 작용을 생체내에서 동시적으로 발현시키는 것이 매우 유효함을 발견하였다.
발명의 개시
이렇게 하여, 본 발명은, 5-HT1A 작동 작용 및 5-HT3 길항 작용의 양 작용을 병유하는 하기 식 (Ⅰ)
Figure 112006060615132-PCT00001
식 중,
A 고리는 탄화수소환식기 또는 복소환식기를 나타내고,
X1 은 수소 원자, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 저급 알킬리덴아미노기, 저급 알킬기, 페닐 저급 알킬기 또는 치환 또는 비치환의 페닐기를 나타내고,
X2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
Y 는 직접 결합 또는 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
n 은 0 또는 1∼4 의 정수를 나타내고,
Ar 은 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기 및 페닐기에서 선택되는 치환기로 치환된 하기 식
Figure 112006060615132-PCT00002
의 기를 나타내고,
여기서, Z 는 탄소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, B 는 상기 식의 기의 나머지 부분과 하나가 되어 축합고리를 형성하고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 질소 함유 복소환식기를 완성하는데 필요한 잔원(殘員)을 나타내고, 점선은 거기에 결합이 존재하고 있어도 됨을 나타낸다,
로 표시되는 신규 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, IBS 를 치료할 필요성을 갖는 사람 또는 기타 포유류에 대하여, 5-HT1A 에 대한 작동 작용을 병유하는 5-HT3 길항제를 투여하거나, 또는 5-HT1A 작동제 및 5-HT3 길항제를 동시에, 순차 또는 간격을 두고 투여하는 것으로 이루어지는, 생체내에서 5-HT1A 작동 작용 및 5-HT3 길항 작용을 동시에 협동시키는 것을 특징으로 하는 IBS 의 치료 방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「저급」이란 용어는, 이 용어가 부여된 기의 탄소 원자수가 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하임을 의미한다.
그리고, 「저급 알킬기」는 직쇄상 또는 분기쇄상이며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸기 등의 C1-C4 알킬기가 바람직하다. 또한, 「저급 알콕시기」로서는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시기 등의 C1-C4 알콕시기가 바람직하다.
X1 의 정의에 있어서의 「페닐 저급 알킬기」는, 페닐기로 치환된 상기와 같은 저급 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 특히, 벤질기가 적합하다. 또한, X1 의 정의에 있어서의 「치환 또는 비치환의 페닐기」의 페닐기 상의 치환기로서는, 예를 들어, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 등을 들 수 있고, 이 중에서도, 저급 알콕시기가 적합하다.
X1 의 정의에 있어서의 「저급 알킬아미노기」는, 상기한 바와 같은 저급 알킬기로 모노-치환된 아미노기를 의미하고, 구체적으로는, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-n-프로필아미노, N-이소프로필아미노, N-n-부틸아미노, N-이소부틸아미노, N-sec-부틸아미노, N-tert-부틸아미노, N-n-펜틸아미노, N-n-헥실아미노기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 특히, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-n-프로필아미노, N-이소프로필아미노 및 N-n-부틸아미노기 등의 C1 -C4 알킬아미노기가 적합하다. 또한, X1 의 정의에 있어서의 「디저급 알킬아미노기」는, 동일하거나 또는 상이한 상기한 바와 같은 저급 알킬기로 디-치환된 아미노기를 의미하고, 구체적으로는, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디-n-프로필아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-에틸-N-이소프로필아미노, N-메틸-N-n-부틸아미노, N-에틸-N-이소부틸아미노, N-이소프로필-N-sec-부틸아미노, N-n-프로필-N-n-펜틸아미노, N-메틸-N-n-헥실아미노기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 특히, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-에틸-N-이소프로필아미노 및 N-메틸-N-n-부틸아미노기 등의 디C1-C4 알킬아미노기가 적합하다. 또한, X1 의 정의에 있어서의 「저급 알킬리덴아미노기」는, 저급 알킬리덴기로 치환된 아미노기를 의미하고, 구체적으로는, N-이소프로필리덴아미노기 등을 들 수 있다.
또한, 「할로겐 원자」에는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 포함되고, 그 중에서도 불소, 염소 및 브롬 원자가 바람직하다.
상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, A 고리가 탄소환식기를 나타내는 경우, 이 탄소환식기로서 적합한 것으로서는, 예를 들어, 하기 식 ⅰ)∼ⅳ)
Figure 112006060615132-PCT00003
식 중,
R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐화 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 페닐기, 아미노기, 히드라지노기 또는 니트로기를 나타내고,
R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 페닐기 또는 히드록실기를 나타내거나, 또는 R2, R3 및 R4 중 2개는 하나가 되어 옥소기 또는 저급 알킬렌디옥시기를 나타내고,
m 은 1∼3 의 정수를 나타낸다,
등의 기를 들 수 있다.
또한, 상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, A 고리가 복소환식기를 나타내는 경우, 이 복소환식기는 단환이어도 되고 또는 다른 고리과 축합하여 축합고리를 형성하고 있어도 되며, 그 적합한 것으로서는, 예를 들어, 하기 식 ⅴ)∼ⅹⅴ)
Figure 112006060615132-PCT00004
식 중,
R5 는 수소 원자, 저급 알킬기, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내고,
R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R7 은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 페닐 저급 알콕시카르보닐기를 나타낸다,
등의 기를 들 수 있다.
A 고리로서는, 그 중에서도, 식 ⅰ) 또는 ⅱ) 의 기가 바람직하고, 식 ⅱ) 의 기가 특히 적합하다.
상기의 A 고리의 정의에 있어서, 「할로겐화 저급 알킬기」는, 저급 알킬기의 수소 원자의 적어도 1개가 할로겐 원자로 치환된 기를 의미하고, 예를 들어, 클로로메틸, 2-브로모에틸, 3-플루오로프로필, 4-요오도이소펜틸, 디클로로메틸, 1,2-디브로모에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 특히, 클로로메틸 및 트리플루오로메틸기가 적합하다.
A 고리의 정의에 있어서의 「저급 알콕시카르보닐기」는, 저급 알콕시-CO-기이며, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 특히, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기가 적합하다.
A 고리의 정의에 있어서의 「저급 알킬렌디옥시기」로서는, 예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시기 등을 들 수 있고, 특히, 에틸렌디옥시기가 바람직하다.
A 고리의 정의에 있어서의 「저급 알카노일기」는, 저급 알킬-CO-기이며, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 아세틸 및 프로피오닐기가 바람직하다.
A 고리의 정의에 있어서의 「페닐 저급 알콕시카르보닐기」는, 페닐기로 치환된 상기와 같은 저급 알콕시카르보닐기이며, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 1-페닐에톡시카르보닐, 2-페닐에톡시카르보닐, 3-페닐프로폭시카르보닐, 1-벤질에톡시카르보닐, 1-벤질-1-메틸에톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 특히, 벤질옥시카르보닐, 2-페닐에톡시카르보닐 및 3-페닐프로폭시카르보닐기가 적합하다.
상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, Ar 에 대하여 정의된 식
Figure 112006060615132-PCT00005
식 중, Z 및 B 는 상기의 의미를 갖는다,
의 기에는, 예를 들어, 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기 및 페닐기에서 선택되는 치환기로 치환된 단환식 또는 다환식의 질소 함유 복소환식기 등이 포함된다. 여기서, 이 질소 함유 복소환식기의 골격 부분으로서는, 예를 들어, 하기 식
Figure 112006060615132-PCT00006
Figure 112006060615132-PCT00007
Figure 112006060615132-PCT00008
Figure 112006060615132-PCT00009
등으로 표시되는 기를 들 수가 있고, 그 중에서도 특히, 하기 식
Figure 112006060615132-PCT00010
Figure 112006060615132-PCT00011
으로 표시되는 기가 적합하다.
또한, 본 명세서에 있어서, 「5-HT1A 에 대한 작동 작용을 병유하는 5-HT3 길항제」는, 5-HT1A 작동 작용 및 5-HT3 길항 작용의 양 작용에 더하여, 추가로 그 이외의 약리 작용을 갖고 있어도 된다. 그러한 길항제로서는, 구체적으로는, 예를 들어, 상기 식 (Ⅰ) 로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염, 및 하기 식 (Ⅱ)
Figure 112006060615132-PCT00012
식 중,
C 고리는 비치환의 벤젠고리 또는 피리딘, 푸란 및 티오펜에서 선택되는 비치환의 복소환식기；할로겐 원자, 저급 알킬기, 페닐기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 페닐 저급 알콕시기 (이 기의 페닐 부분은 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다), 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 아미노술포닐옥시기에서 선택되는 치환기로 치환된 벤젠고리；또는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기로 치환된 피리딘, 푸란 및 티오펜에서 선택되는 복소환식기를 나타내고,
R8 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R9 는 수소 원자, 저급 알킬기, 페닐 저급 알킬기 (이 기의 페닐 부분은 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다), 아미노 저급 알킬기 (이 기의 아미노 부분은 비치환이거나 또는 저급 알킬기로 모노- 또는 디- 치환되어 있거나, 또는 고리형 이미드기를 형성하고 있어도 된다) 또는 페닐시클로알킬기 (이 기의 페닐 부분은 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
그리고
R10 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는
R9 및 R10 은 하나가 되어 피롤리딘고리 또는 피페리딘고리 (이 피롤리딘고리 및 피페리딘고리는 비치환이거나 또는 히드록실기, 저급 알콕시기 및 페닐 저급 알콕시기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다) 의 잔원을 형성하고 있어도 되고,
R11 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다,
로 표시되는 피페라지닐피리딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염을 들 수 있다.
상기 식 (Ⅱ) 의 C 고리의 정의에 있어서의 「페닐 저급 알콕시기 (이 기의 페닐 부분은 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다)」는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐기로 치환된 저급 알콕시기를 의미하고, 예를 들어, 벤질옥시, 페닐에톡시, 페닐프로필옥시, 페닐부톡시, 2-클로로벤질옥시, 2-브로모벤질옥시, 2-플루오로벤질옥시, 3-브로모벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 2,4-디클로로벤질옥시, 1-(4-플루오로페닐메틸)에톡시기 등을 들 수 있다. 이 중에서도 특히, 비치환이거나 또는 1개의 할로겐 원자로 치환된 벤질옥시기가 적합하다.
상기 식 (Ⅱ) 의 C 고리의 정의에 있어서의 「저급 알킬아미노기」는, 저급 알킬기로 모노- 치환된 아미노기이며, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-n-프로필아미노, N-sec-부틸아미노기 등을 들 수 있고, 특히, N-메틸아미노 및 N-에틸아미노기가 바람직하다. 또한, C 고리의 정의에 있어서의 「디저급 알킬아미노기」는, 동일하거나 상이한 저급 알킬기로 디- 치환된 아미노기이며, 예를 들어, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-tert-부틸아미노기 등을 들 수 있고, 특히, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노기가 바람직하다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 의 C 고리의 정의에 있어서의 「저급 알킬티오기」는, 저급 알킬-S-기이며, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 이소부틸티오기 등을 들 수 있다. 이 중에서도 특히, 메틸티오기가 적합하다. 또한, C 고리의 정의에 있어서의 「저급 알킬술피닐기」는, 저급 알킬-SO-기이며, 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 이소프로필술피닐기 등을 들 수 있고, 이 중에서도 특히, 메틸술피닐기가 적합하다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 「피리딘, 푸란 및 티오펜에서 선택되는 비치환의 복소환식기」또는 「피리딘, 푸란 및 티오펜에서 선택되는 복소환식기」를 나타내는 경우에, 그것이 식 (Ⅱ) 중의 피리딘고리과 축합하여 형성되는 복소환으로서는, 예를 들어, 1,6-나프티리딘, 2,6-나프티리딘, 2,7-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 프로[3,2-c]피리딘, 프로[3,4-c]피리딘, 프로[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[3,4-c]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 1,6-나프티리딘, 2,6-나프티리딘, 2,7-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 프로[3,2-c]피리딘, 프로[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘 및 티에노[2,3-c]피리딘이 바람직하고, 특히, 1,6-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 프로[2,3-c]피리딘 및 티에노[2,3-c]피리딘이 적합하다.
상기 식 (Ⅱ) 의 R9 의 정의에 있어서 이용되는 「페닐 저급 알킬기 (이 기의 페닐 부분은 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다)」는, 치환 또는 비치환의 페닐기로 치환된 저급 알킬기이고, 여기서, 페닐기 상의 치환기로서는, 예를 들어, 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로, 2-클로로, 4-클로로, 3-브로모, 4-브로모, 4-요오도, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸, 2-에틸, 3-에틸, 3-n-프로필, 4-이소프로필, 2-메톡시, 3-메톡시, 4-메톡시, 3-에톡시, 4-이소프로필옥시기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 4-플루오로, 4-클로로, 4-브로모, 3-메틸, 3-에틸, 3-메톡시 및 3-에톡시기가 바람직하다. 또한, 상기 저급 알킬기로서는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸기가 적합하다. 이렇게 하여, 「페닐 저급 알킬기 (이 기의 페닐 부분은 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다)」의 바람직한 구체예로서는, 벤질, 4-플루오로벤질, 2-(4-클로로페닐)에틸, 3-(4-브로모페닐)-n-프로필, 3-메틸벤질, 3-(3-에틸페닐)부틸, 3-메톡시벤질 및 4-(3-메톡시페닐)부틸기를 들 수가 있다.
상기 식 (Ⅱ) 의 R9 의 정의에 있어서 이용되는 「아미노 저급 알킬기 (이 기의 아미노 부분은 비치환이거나 또는 저급 알킬기로 모노- 또는 디-치환되어 있거나 또는 고리형 이미드기를 형성하고 있어도 된다)」는, 아미노기로 치환된 저급 알킬기이고, 여기서, 「아미노」는, 비치환의 아미노기뿐 아니라 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된 아미노기 및 고리형 이미드기를 형성한 아미노기를 포함한다. 또한, 이 아미노기로 치환하고 있어도 되는 저급 알킬기로서는, 적합하게는, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸기를 들 수 있다. 이렇게 하여, 「아미노 저급 알킬기 (이 기의 아미노 부분은 비치환이거나 또는 저급 알킬기로 모노- 또는 디- 치환되어 있거나 또는 고리형 이미드기를 형성하고 있어도 된다)」의 바람직한 구체예로서는, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 및 3-프탈이미노프로필기를 들 수 있다.
상기 식 (Ⅱ) 의 R9 의 정의에 있어서 이용되는 「페닐시클로알킬기 (이 기의 페닐 부분은 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어 있어도 된다)」는, 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택되는 치환기로 치환된 페닐기로 치환된 시클로알킬기이고, 여기서, 페닐기 상의 치환기는, 상기 R9 의 정의에 있어서의 「페닐 저급 알킬기」의 페닐기 상의 치환기에 있어서 설명한 것과 동일한 치환기를 들 수 있다. 또한, 이 시클로알킬기로서는, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 시클로헥실기가 바람직하다. 또한 「페닐시클로알킬기」에 있어서의 페닐기의 치환 위치는, 시클로펜틸기의 경우에는 3위치, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기의 경우에는 4위치, 시클로옥틸기의 경우에는 5위치가 바람직하다. 이렇게 하여, 「페닐시클로알킬기 (이 기의 페닐 부분은 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다)」의 바람직한 구체예로서는, 4-(4-플루오로페닐)시클로헥실, 4-(4-클로로페닐)시클로헥실, 4-(4-브로모페닐)시클로헥실, 4-(3-메틸페닐)시클로헥실, 4-(3-에틸페닐)시클로헥실, 4-(3-메톡시페닐)시클로헥실 및 4-(3-에톡시페닐)시클로헥실기를 들 수 있다.
상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 벤젠고리를 나타내는 경우에 형성되는 이소퀴놀린고리에 있어서의 벤젠고리 상의 치환기로서는, 예를 들어, 5-클로로, 6-클로로, 7-클로로, 8-클로로, 5-플루오로, 7-플루오로, 5-브로모, 7-브로모, 5-요오도, 5-메틸, 6-메틸, 7-메틸, 8-메틸, 5-에틸, 5-n-프로필, 5-sec-부틸, 5-페닐, 6-페닐, 7-페닐, 8-페닐, 5-히드록시, 6-히드록시, 7-히드록시, 8-히드록시, 5-메톡시, 6-메톡시, 7-메톡시, 8-메톡시, 5-에톡시, 7-에톡시, 5-이소프로필옥시, 5-tert-부틸옥시, 5-벤질옥시, 7-벤질옥시, 5-(2-페닐)에톡시, 5-(4-플루오로페닐)메톡시, 7-(4-플루오로페닐)메톡시, 5-(2-클로로페닐)메톡시, 5-(3-브로모페닐)메톡시, 5-(2-플루오로-4-클로로페닐)메톡시, 6-(2,4-디클로로페닐)에톡시, 5-아미노, 6-아미노, 7-아미노, 8-아미노, 5-(N-메틸아미노), 7-(N-메틸아미노), 5-(N-에틸아미노), 5-(N-이소부틸아미노), 6-(N-tert-부틸아미노), 5-(N,N-디메틸아미노), 7-(N,N-디메틸아미노), 5-(N,N-디이소프로필아미노), 6-(N-메틸-N-n-부틸아미노), 5-메틸티오, 6-메틸티오, 7-메틸티오, 8-메틸티오, 5-에틸티오, 5-n-프로필티오, 5-이소부틸티오, 6-이소프로필티오, 5-메틸술피닐, 6-메틸술피닐, 7-메틸술피닐, 8-메틸술피닐, 5-에틸술피닐, 6-이소프로필술피닐, 7-tert-부틸술피닐, 8-n-펜틸술피닐, 5-아미노술포닐옥시, 6-아미노술포닐옥시, 7-아미노술포닐옥시, 8-아미노술포닐옥시기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 5-클로로, 6-클로로, 7-클로로, 7-플루오로, 7-브로모, 7-메틸, 7-페닐, 7-히드록시, 5-메톡시, 6-메톡시, 7-메톡시, 7-에톡시, 7-벤질옥시, 7-(4-플루오로페닐)메톡시, 7-(N-메틸아미노), 7-(N,N-디메틸아미노), 7-메틸티오, 7-메틸술피닐 및 7-아미노술포닐옥시기가 바람직하고, 특히, 6-클로로, 7-클로로, 7-플루오로, 7-브로모, 7-메틸, 7-히드록시, 7-메톡시, 7-에톡시, 7-벤질옥시, 7-(4-플루오로페닐)메톡시, 7-(N,N-디메틸아미노) 및 7-메틸티오기가 적합하다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 벤젠고리를 나타내는 경우에 형성되는 이소퀴놀린고리에 있어서의 피리딘고리 상의 치환기, 즉, 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서 R8 로 표시되는 기로서는, 예를 들어, 3-플루오로, 4-플루오로, 3-클로로, 4-클로로, 3-브로모, 4-브로모, 3-요오도, 4-요오도, 3-메틸, 4-메틸, 3-에틸, 4-에틸, 3-n-프로필, 4-이소프로필, 3-tert-부틸, 4-n-부틸, 3-이소펜틸, 4-(1,2-디메틸부틸)기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 3-클로로, 4-클로로, 3-메틸 및 4-메틸기가 적합하다. 이렇게 하여 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서 C 고리가 벤젠고리를 나타내는 경우에 형성되는 이소퀴놀린고리 상의 바람직한 치환기로서는, 5-클로로, 6-클로로, 7-클로로, 7-플루오로, 7-브로모, 7-메틸, 7-페닐, 7-히드록시, 5-메톡시, 6-메톡시, 7-메톡시, 7-에톡시, 7-벤질옥시, 7-(4-플루오로페닐)메톡시, 7-(N-메틸아미노), 7-(N,N-디메틸아미노), 7-메틸티오, 7-메틸술피닐, 7-아미노술포닐옥시, 3-메틸-5-클로로, 4-메틸-6-클로로, 3-메틸-7-클로로, 3-메틸-7-플루오로, 3,7-디메틸, 3-메틸-7-히드록시, 4-클로로-7-메톡시, 4-메틸-7-벤질옥시, 3-클로로-7-(4-플루오로페닐)메톡시, 3-클로로-7-(N-메틸아미노), 4-클로로-7-(N,N-디메틸아미노), 3-메틸-7-메톡시, 4-메틸-7-메톡시 및 3-클로로-7-메틸기를 들 수 있다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 피리딘고리를 나타내는 경우에 있어서 형성되는 복소환이 1,6-나프티리딘고리인 경우의 이 1,6-나프티리딘고리 상의 치환기로서는, 예를 들어, 2-클로로, 3-클로로, 4-클로로, 2-플루오로, 3-플루오로, 2-브로모, 3-브로모, 2-요오도, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸, 2-에틸, 2-n-프로필, 2-sec-부틸, 2,7-디클로로, 2,8-디클로로, 3,7-디클로로, 3,8-디클로로, 4,7-디클로로, 4,8-디클로로, 8-클로로-4-플루오로, 2,7-디메틸, 2,8-디메틸, 3,7-디메틸, 3,8-디메틸, 4,7-디메틸, 4,8-디메틸, 2-메틸-7-에틸, 2-클로로-7-메틸, 3-클로로-7-메틸, 7-클로로-2-메틸, 7-클로로-3-메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 2-클로로, 3-클로로, 3-플루오로, 3-브로모, 3-메틸 및 3-클로로-7-메틸기가 적합하다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 피리딘고리를 나타내는 경우에 있어서 형성되는 복소환이 2,6-나프티리딘고리인 경우의 이 2,6-나프티리딘고리 상의 치환기로서는, 예를 들어, 5-클로로, 7-클로로, 8-클로로, 5-플루오로, 7-플루오로, 5-브로모, 7-브로모, 5-요오도, 5-메틸, 7-메틸, 8-메틸, 5-에틸, 7-n-프로필, 8-sec-부틸, 3,5-디클로로, 3,7-디클로로, 3,8-디클로로, 4,5-디클로로, 4,7-디클로로, 4,8-디클로로, 4-클로로-8-플루오로, 3,5-디메틸, 3,7-디메틸, 3,8-디메틸, 4,5-디메틸, 4,7-디메틸, 4,8-디메틸, 3-클로로-5-메틸, 3-클로로-7-메틸, 3-클로로-8-메틸, 4-클로로-5-메틸, 4-클로로-7-메틸, 4-클로로-8-메틸, 5-클로로-3-메틸, 5-클로로-4-메틸, 7-클로로-3-메틸, 7-클로로-4-메틸, 8-클로로-3-메틸, 8-클로로-4-메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 5-클로로, 7-클로로, 7-플루오로, 7-브로모, 7-메틸 및 3,7-디클로로기가 적합하다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 피리딘고리를 나타내는 경우에 있어서 형성되는 복소환이 2,7-나프티리딘고리인 경우의 이 2,7-나프티리딘고리 상의 치환기로서는, 예를 들어, 5-클로로, 6-클로로, 8-클로로, 5-플루오로, 6-플루오로, 5-브로모, 6-브로모, 5-요오도, 5-메틸, 6-메틸, 8-메틸, 5-에틸, 6-n-프로필, 8-sec-부틸, 3,5-디클로로, 3,6-디클로로, 3,8-디클로로, 4,5-디클로로, 4,6-디클로로, 4,8-디클로로, 4-클로로-8-플루오로, 3,5-디메틸, 3,6-디메틸, 3,8-디메틸, 4,5-디메틸, 4,6-디메틸, 4,8-디메틸, 5-클로로-3-메틸, 5-클로로-4-메틸, 6-클로로-3-메틸, 6-클로로-4-메틸, 8-클로로-3-메틸, 8-클로로-4-메틸, 3-클로로-5-메틸, 3-클로로-6-메틸, 3-클로로-8-메틸, 4-클로로-5-메틸, 4-클로로-6-메틸, 4-클로로-8-메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 5-클로로, 6-클로로, 6-플루오로, 6-브로모, 6-메틸, 3,6-디클로로 및 3,6-디메틸기가 적합하다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 피리딘고리를 나타내는 경우에 있어서 형성되는 복소환이 1,7-나프티리딘고리인 경우의 그 1,7-나프티리딘고리 상의 치환기로서는, 예를 들어, 2-클로로, 3-클로로, 4-클로로, 2-플루오로, 4-플루오로, 2-브로모, 4-브로모, 4-요오도, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸, 4-에틸, 3-n-프로필, 2-sec-부틸, 2,5-디클로로, 2,6-디클로로, 3,5-디클로로, 3,6-디클로로, 4,5-디클로로, 4,6-디클로로, 5-클로로-2-플루오로, 2,5-디메틸, 2,6-디메틸, 3,5-디메틸, 3,6-디메틸, 4,5-디메틸, 4,6-디메틸, 2-클로로-5-메틸, 2-클로로-6-메틸, 3-클로로-5-메틸, 3-클로로-6-메틸, 4-클로로-5-메틸, 4-클로로-6-메틸, 5-클로로-2-메틸, 6-클로로-2-메틸, 5-클로로-3-메틸, 6-클로로-3-메틸, 5-클로로-4-메틸, 6-클로로-4-메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 2-클로로, 4-클로로, 2-플루오로, 2-브로모, 2-메틸 및 2,6-디클로로기가 적합하다.
또한, 나아가 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 푸란고리를 나타내는 경우에 있어서 형성되는 복소환이 프로[3,2-c]피리딘인 경우의 이 프로[3,2-c]피리딘 상의 치환기로서는, 상기 「C 고리가 벤젠고리를 나타내는 경우의 이소퀴놀린고리에 있어서의 피리딘고리 상의 치환기」에 있어서 설명한 것과 동일한 치환기 외에, 예를 들어, 2-클로로, 3-클로로, 2-플루오로, 2-브로모, 2-요오도, 2-메틸, 3-메틸, 2-에틸, 3-n-프로필, 2,6-디클로로, 2,7-디클로로, 3,6-디클로로, 3,7-디클로로, 2,6-디메틸, 2,7-디메틸, 3,6-디메틸, 3,7-디메틸, 7-클로로-3-플루오로, 2-클로로-6-메틸, 3-클로로-6-메틸, 2-클로로-7-메틸, 3-클로로-7-메틸, 6-클로로-2-메틸, 6-클로로-3-메틸, 7-클로로-2-메틸, 7-클로로-3-메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 2-클로로, 3-클로로, 2-브로모, 2-메틸, 3-메틸, 6-클로로-2-메틸, 6-클로로-3-메틸, 2,6-디메틸, 3,6-디메틸 및 7-클로로-3-메틸기가 적합하다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 푸란고리를 나타내는 경우에 있어서 형성되는 복소환이 프로[3,4-c]피리딘인 경우의 이 프로[3,4-c]피리딘 상의 치환기로서는, 예를 들어, 1-클로로, 3-클로로, 1-플루오로, 1-브로모, 1-요오도, 1-메틸, 3-메틸, 1-에틸, 3-n-프로필, 1,6-디클로로, 3,6-디클로로, 1,7-디클로로, 3,7-디클로로, 7-클로로-3-플루오로, 1,6-디메틸, 1,7-디메틸, 3,6-디메틸, 3,7-디메틸, 1-클로로-6-메틸, 1-클로로-7-메틸, 3-클로로-6-메틸, 3-클로로-7-메틸, 6-클로로-1-메틸, 6-클로로-3-메틸, 7-클로로-1-메틸, 7-클로로-3-메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 1-클로로, 3-클로로, 1-브로모, 1-메틸, 3-메틸, 6-클로로-1-메틸, 3-클로로-6-메틸 및 6-클로로-3-메틸기가 적합하다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 푸란고리를 나타내는 경우에 있어서 형성되는 복소환이 프로[2,3-c]피리딘인 경우의 그 프로[2,3-c]피리딘 상의 치환기로서는, 예를 들어, 2-클로로, 3-클로로, 3-플루오로, 3-브로모, 3-요오도, 2-메틸, 3-메틸, 3-에틸, 2-n-프로필, 2,4-디클로로, 2,5-디클로로, 3,4-디클로로, 3,5-디클로로, 4-클로로-2-플루오로, 2,4-디메틸, 2,5-디메틸, 3,4-디메틸, 3,5-디메틸, 2-클로로-4-메틸, 2-클로로-5-메틸, 3-클로로-4-메틸, 3-클로로-5-메틸, 4-클로로-2-메틸, 4-클로로-3-메틸, 5-클로로-2-메틸, 5-클로로-3-메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 2-클로로, 3-클로로, 3-브로모, 3-메틸, 2-메틸, 2-클로로-5-메틸, 5-클로로-2-메틸 및 5-클로로-3-메틸기가 적합하다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 티오펜고리를 나타내는 경우에 있어서 형성되는 복소환이 티에노[3,2-c]피리딘인 경우의 이 티에노[3,2-c]피리딘 상의 치환기로서는, 예를 들어, 2-클로로, 3-클로로, 2-플루오로, 2-브로모, 2-요오도, 2-메틸, 3-메틸, 2-에틸, 3-n-프로필, 2,6-디클로로, 2,7-디클로로, 3,6-디클로로, 3,7-디클로로, 2,6-디메틸, 2,7-디메틸, 3,6-디메틸, 3,7-디메틸, 7-클로로-3-플루오로, 2-클로로-6-메틸, 3-클로로-6-메틸, 2-클로로-7-메틸, 3-클로로-7-메틸, 6-클로로-2-메틸, 6-클로로-3-메틸, 7-클로로-2-메틸, 7-클로로-3-메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 2-클로로, 3-클로로, 2-브로모, 2-메틸, 3-메틸, 6-클로로-2-메틸, 6-클로로-3-메틸, 2,6-디메틸, 3,6-디메틸 및 7-클로로-3-메틸기가 적합하다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 티오펜고리를 나타내는 경우에 있어서 형성되는 복소환이 티에노[3,4-c]피리딘인 경우의 이 티에노[3,4-c]피리딘 상의 치환기로서는, 예를 들어, 1-클로로, 3-클로로, 1-플루오로, 1-브로모, 1-요오도, 1-메틸, 3-메틸, 1-에틸, 3-n-프로필, 1,6-디클로로, 3,6-디클로로, 1,7-디클로로, 3,7-디클로로, 7-클로로-3-플루오로, 1,6-디메틸, 1,7-디메틸, 3,6-디메틸, 3,7-디메틸, 1-클로로-6-메틸, 1-클로로-7-메틸, 3-클로로-6-메틸, 3-클로로-7-메틸, 6-클로로-1-메틸, 6-클로로-3-메틸, 7-클로로-1-메틸, 7-클로로-3-메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 1-클로로, 3-클로로, 1-브로모, 1-메틸, 3-메틸, 6-클로로-1-메틸, 3-클로로-6-메틸 및 6-클로로-3-메틸기가 적합하다.
또한, 상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, C 고리가 티오펜고리를 나타내는 경우에 있어서 형성되는 복소환이 티에노[2,3-c]피리딘인 경우의 이 티에노[2,3-c]피리딘 상의 치환기로서는, 예를 들어, 2-클로로, 3-클로로, 3-플루오로, 3-브로모, 3-요오도, 2-메틸, 3-메틸, 3-에틸, 2-n-프로필, 2,4-디클로로, 2,5-디클로로, 3,4-디클로로, 3,5-디클로로, 4-클로로-2-플루오로, 2,4-디메틸, 2,5-디메틸, 3,4-디메틸, 3,5-디메틸, 2-클로로-4-메틸, 2-클로로-5-메틸, 3-클로로-4-메틸, 3-클로로-5-메틸, 4-클로로-2-메틸, 4-클로로-3-메틸, 5-클로로-2-메틸, 5-클로로-3-메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 2-클로로, 3-클로로, 3-브로모, 3-메틸, 2-메틸, 2-클로로-5-메틸, 5-클로로-2-메틸 및 5-클로로-3-메틸기가 적합하다.
상기 식 (Ⅱ) 에 있어서, 「R9 및 R10 은 하나가 되어 피롤리딘고리 또는 피페리딘고리 (이 피롤리딘고리 및 피페리딘고리는 비치환이거나 또는 히드록실기, 저급 알콕시기 및 페닐 저급 알콕시기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다) 의 잔원을 형성하고」있는 경우에 있어서의 적합한 고리로서는, 피롤리딘고리를 들 수 있고 또한, 이 피롤리딘고리 또는 피페리딘고리 상의 치환기로서는, 예를 들어, 히드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 벤질옥시, (2-페닐)에톡시기 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 히드록시, 메톡시 및 벤질옥시기가 적합하다.
또한, 본 발명에 의해 제공되는 IBS 의 치료 방법에 있어서, 5-HT1A 작동제 및 5-HT3 길항제를 동시에, 순차 또는 간격을 두고 투여하는 경우에 사용할 수 있는 「5-HT1A 작동제」는, 5-HT1A 작동 작용을 갖는 것이면 특별히 제약은 없고, 기지의 화합물 또는 신규 화합물이어도 되며, 구체적으로는 예를 들어, 탄도스피론(tandospirone)을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서는, 5-HT1A 작동제로서 5-HT1A 작동 작용만을 갖는 화합물에 더하여, 5-HT1A 작동 작용 이외의 약리 작용을 갖는 화합물도 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 수반되는 IBS 의 치료 방법에 있어서 상기 5-HT1A 작동제와 조합하여 사용되는 「5-HT3 길항제」도, 5-HT3 길항 작용을 갖는 것이면 특별히 제약은 없고, 기지의 화합물 또는 신규 화합물이어도 된다. 구체적으로는 예를 들어, 알로세트론(alosetron), 그라니세트론(granisetron), 아자세트론(azasetron), 트로피세트론(tropisetron), 라모세트론(ramosetron), 온단세트론(ondansetron), 레리세트론(lerisetron), 실란세트론(cilansetron), 이타세트론(itasetron), 인디세트론(indisetron), 돌라세트론(dolasetron) 또는 (R)-자코프리드((R)-zacopride) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 특히, 알로세트론(alosetron) 및 실란세트론(cilansetron)이 적합하다. 또한, 본 발명에 있어서는, 5-HT3 길항제로서 5-HT3 길항 작용만을 갖는 화합물에 더하여, 5-HT3 길항 작용 이외의 약리 작용을 갖는 화합물도 동일하게 사용할 수 있다.
5-HT1A 작동제 및 5-HT3 길항제가 생체내에서 그 작용을 발현하는 시기는, 유효 성분 화합물의 종류나 제제 형태 등에 따라 달라지는데, 그 작용 발현 시기는 개개의 약제의 투여 후의 혈중 농도의 추이나 약물 동태 등을 조사함으로써 용이하게 알 수 있다. 본 발명에 수반되는 치료 방법에 있어서는, 5-HT1A 작동제 및 5-HT3 길항제를, 생체내에 있어서 5-HT1A 작동 작용 및 5-HT3 길항 작용의 양 작용이 실질적으로 동시에 발현하도록 하여 투여하는 것이 바람직하다. 5-HT1A 작동제 및 5-HT3 길항제로서 투여 후의 작용의 발현 시기가 대략 동일한 것을 사용하는 경우에는, 양 약제는 동시에 또는 순차 투여할 수 있다. 한편, 5-HT1A 작동제 및 5-HT3 길항제로서 작용 발현 시기에 차이가 있는 것을 사용하는 경우에는, 그 차이만큼 간격을 두어 투여할 수 있으며, 그에 따라, 생체내에 있어서 양 약제의 작용을 동시적으로 발현시킬 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 식 (Ⅰ) 로 표시되는 바람직한 일군의 화합물은, A 고리가 상기 식 ⅰ) 또는 ⅱ) 의 기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이고, 그 중에서도 A 고리가 식 ⅱ) 의 기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 보다 바람직고, 또한 A 고리가 식 ⅱ) 의 기를 나타내고 또한 m 이 2 를 나타내는 경우 및/또는 R2, R3 및 R4 가 모두 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 특히 적합하다.
본 발명에 있어서 상기 식 (Ⅰ) 로 표시되는 바람직한 다른 일군의 화합물은, X1 이 수소 원자, 아미노기 또는 저급 알킬기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이며, 그 중에서도, X1 이 아미노기 또는 저급 알킬기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 보다 바람직하고, 또한 X1 이 아미노, 메틸 또는 에틸기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 특히 적합하다. 또한, 본 발명에 있어서 상기 식 (Ⅰ) 로 표시되는 바람직한 다른 일군의 화합물은, X2 가 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에 있어서 상기 식 (Ⅰ) 로 표시되는 바람직한 또 다른 일군의 화합물은, Y 가 직접 결합 또는 황 원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에 있어서 상기 식 (Ⅰ) 로 표시되는 바람직한 또 다른 일군의 화합물은, n 이 2 또는 3 을 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에 있어서 상기 식 (Ⅰ) 로 표시되는 바람직한 또 다른 일군의 화합물은, Ar 이 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기 및 페닐기에서 선택되는 치환기로 치환된 퀴놀릴기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이며, 그 중에서도, Ar 이 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기 및 페닐기에서 선택되는 치환기로 치환된 퀴놀린-2-일기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 의해 제공되는 IBS 의 치료 방법에 있어서, 5-HT1A 에 대한 작동 작용을 병유하는 5-HT3 길항제를 투여하는 경우에 있어서의 바람직한 일군의 화합물은, 상기 식 (Ⅰ) 로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염 또는 상기 식 (Ⅱ) 로 표시되는 피페라지닐피리딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염이다. 여기서, 상기 식 (Ⅰ) 로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염 중에서도 바람직한 것으로서는, 상기의 「본 발명에 있어서 바람직한 일군의 화합물」, 「본 발명에 있어서 바람직한 다른 일군의 화합물」및 「본 발명에 있어서 바람직한 또 다른 일군의 화합물」에 있어서 설명한 것과 동일한 것을 들 수 있다. 또한, 상기 식 (Ⅱ) 로 표시되는 피페라지닐피리딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염 중에서도 바람직한 것으로서는, 이하의 화합물：
7-피페라진-1-일프로[2,3-c]피리딘,
6-메틸-7-피페라진-1-일프로[2,3-c]피리딘,
7-(3-메틸피페라진-1-일)프로[2,3-c]피리딘,
7-(4-메틸피페라진-1-일)프로[2,3-c]피리딘,
4-피페라진-1-일프로[3,2-c]피리딘,
4-(3-메틸피페라진-1-일)프로[3,2-c]피리딘,
3-클로로-4-(3-메틸피페라진-1-일)프로[3,2-c]피리딘,
4-(4-메틸피페라진-1-일)프로[3,2-c]피리딘,
4-피페라진-1-일프로[3,4-c]피리딘,
7-피페라진-1-일티에노[2,3-c]피리딘,
7-(3-메틸피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘,
3-클로로-7-(3-메틸피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘,
7-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘,
4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘,
4-피페라진-1-일티에노[3,4-c]피리딘,
4-(3-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘,
6-클로로-4-(3-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘,
4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘,
2-브로모-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘2염산염,
2-브로모-4-(3-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘,
2-브로모-6-메틸-4-(3-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘,
2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘,
2-메틸-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘2염산염,
2-메틸-4-(3-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘2염산염,
2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘2염산염,
3-브로모-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘2염산염,
3-브로모-4-(3-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘,
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘,
7-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[2,3-c]피리딘,
7-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)프로[2,3-c]피리딘,
2-메틸-4-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[3,2-c]피리딘,
2-메틸-피페라진-1-일프로[3,2-c]피리딘,
7-(4-에틸피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘,
4-(4-에틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘,
5-피페라진-1-일-1,6-나프티리딘,
7-클로로-5-피페라진-1-일-1,6-나프티리딘,
5-(4-에틸피페라진-1-일)-1,6-나프티리딘,
8-피페라진-1-일-1,7-나프티리딘,
8-(4-에틸피페라진-1-일)-1,7-나프티리딘,
1-피페라진-1-일-2,6-나프티리딘,
1-피페라진-1-일-2,7-나프티리딘,
3-클로로-1-피페라진-1-일이소퀴놀린2염산염,
3-클로로-7-메톡시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
3-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린2염산염,
7-메톡시-3-메틸-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
7-메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
7-메톡시-4-메틸-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
7-메톡시-4-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
7-브로모-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
7-브로모-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
7-메톡시-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
1-(4-에틸피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린,
7-메톡시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
1-(4-에틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
7-메톡시-1-(3-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
1-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-7-메톡시-이소퀴놀린,
6-메톡시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
6-메톡시-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
1-(4-에틸피페라진-1-일)-6-메톡시이소퀴놀린,
5-메톡시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
5-메톡시-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
1-(4-에틸피페라진-1-일)-5-메톡시이소퀴놀린,
7-메틸-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
7-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
1-(4-에틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린,
7-클로로-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
7-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
7-클로로-1-(4-에틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
7-플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
1-(4-에틸피페라진-1-일)-7-플루오로이소퀴놀린,
1-(4-메틸피페라진-1-일)-7-페닐이소퀴놀린,
1-(4-에틸피페라진-1-일)-7-페닐이소퀴놀린,
7-페닐-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
6-클로로-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
6-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
6-클로로-1-(4-에틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
5-클로로-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
5-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
5-클로로-1-(4-에틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
7-플루오로-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
7-클로로-1-[4-[4-(3-메톡시페닐)부틸]피페라진-1-일]이소퀴놀린,
7-메톡시-1-[4-[4-(3-메톡시페닐)부틸]피페라진-1-일]이소퀴놀린,
7-클로로-1-[4-[트랜스-4-(3-메톡시페닐)시클로헥산-1-일]피페라진-1-일]이소퀴놀린,
7-메톡시-1-[4-[트랜스-4-(3-메톡시페닐)시클로헥산-1-일]피페라진-1-일]이소퀴놀린,
1-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-7-메톡시이소퀴놀린,
7-클로로-1-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)이소퀴놀린,
8-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1,7-나프티리딘,
5-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1,6-나프티리딘,
7-클로로-1-((8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)이소퀴놀린,
1-((8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-7-메톡시이소퀴놀린,
3-클로로-1-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)이소퀴놀린,
3-클로로-1-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-7-메틸이소퀴놀린,
7-클로로-1-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일이소퀴놀린,
7-메톡시-1-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일이소퀴놀린,
7-메틸티오-1-(S)-옥타히드로피리드[1,2-a]피란-2-일이소퀴놀린,
7-메틸술피닐-1-(S)-옥타히드로피리드[1,2-a]피란-2-일이소퀴놀린,
7-히드록시-1-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일이소퀴놀린,
1-(S)-옥타히드로피리드[1,2-a]피란-2-일-7-히드록시이소퀴놀린,
1-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일-7-술파모일옥시이소퀴놀린,
1-(S)-옥타히드로피리드[1,2-a]피란-2-일-7-술파모일옥시이소퀴놀린,
1-(4-벤질피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린,
1-(4-벤질피페라진-1-일)-7-디메틸아미노이소퀴놀린,
7-메틸아미노-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
7-에틸아미노-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
7-디메틸아미노-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
7-디메틸아미노-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
7-메틸아미노-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
1-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-7-메톡시이소퀴놀린,
1-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]이소퀴놀린,
7-히드록시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린염산염,
7-히드록시-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
7-에톡시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
7-(4-플루오로벤질옥시)-1-피페라진-1-일이소퀴놀린,
7-벤질옥시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린, 및
7-술파모일옥시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린염산염
을 들 수 있고, 이 중에서도 특히, 이하의 화합물：
7-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
7-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[2,3-c]피리딘,
7-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)프로[2,3-c]피리딘,
2-메틸-4-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[3,2-c]피리딘,
7-메톡시-1-((8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)이소퀴놀린, 및
2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘이 적합하다.
또한, 본 발명에 의해 제공되는 IBS 의 치료 방법에 있어서, 5-HT1A 작동제 및 5-HT3 길항제를 동시에, 순차 또는 간격을 두고 투여하는 경우의 바람직한 5-HT1A 작동제는 탄도스피론(tandospirone)이며, 또한, 바람직한 5-HT3 길항제는 알로세트론(alosetron), 그라니세트론(granisetron), 아자세트론(azasetron), 트로피세트론(tropisetron), 라모세트론(ramosetron), 온단세트론(ondansetron), 레리세트론(lerisetron), 실란세트론(cilansetron), 이타세트론(itasetron), 인디세트론(indisetron), 돌라세트론(dolasetron) 및 (R)-자코프리드((R)-zacopride)이다. 그 중에서도 특히 적합한 5-HT3 길항제로서는, 알로세트론(alosetron) 및 실란세트론(cilansetron)을 들 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 상기 식 (Ⅰ) 의 화합물의 대표예로서는, 후기 실시예에 드는 것 외에 다음의 것을 들 수 있다.
3-아미노-6-벤질-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[4,3-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-6-벤질-8-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[4,3-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-6-벤조일-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[4,3-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-6-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[4,3-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-7-벤질-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-7-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-5-클로로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-6-클로로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-7-클로로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-8-클로로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-6-플루오로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-7-플루오로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-6-브로모-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-7-브로모-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-5-메톡시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-6-메톡시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-6-시클로헥실-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-7-트리플로로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-6-벤질-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-6-페네틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-6-프로필-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-7,8-디히드로-3H,6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-7,8-디히드로-3H,5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-6,6-디옥소-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-7,8-디히드로-3H,5H-티오피라노[4,3-d]피리딘-4-온,
3-아미노-6-옥소-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-7,8-디히드로-3H,5H-티오피라노[4,3-d]피리딘-4-온,
3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,8-디히드로-3H,6H-티오피라노[3,4-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-7,8-디히드로-3H,5H-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-4-옥소-2-[4-(4-퀴놀린2-일피페라진-1-일)부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴나졸리논-6-카르복실산,
3-아미노-4-옥소-2-[4-(4-퀴놀린2-일피페라진-1-일)부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴나졸리논-6-카르복실산에틸,
3-아미노-4-옥소-2-[4-(4-퀴놀린2-일피페라진-1-일)부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴나졸리논-6-카르보니트릴,
3-아미노-4-옥소-2-[4-(4-퀴놀린2-일피페라진-1-일)부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴나졸리논-7-카르보니트릴,
3,6-디아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-6-메틸아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-6,6-디메틸아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-6-니트로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-아미노-6-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6-디히드로-3H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-온,
3-아미노-6-클로로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6-디히드로-3H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-온,
3-아미노-6-히드록시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6-디히드로-3H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-온,
3-아미노-5-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6-디히드로-3H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-온,
3-아미노-6-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H,9H-시클로헵타[d]피리미딘-4-온,
3-아미노-6-페닐-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6-디히드로-3H,7H-시클로펜타[d]피리미딘-4-온,
3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H,7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-6-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-6-에틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온,
3-아미노-6,7-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온,
3,5-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3,7-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3,8-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-메틸-2-[4-[4-(5-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-메틸-2-[4-[4-(6-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-메틸-2-[4-[4-(7-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
2-[4-[4-(6-브로모퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
2-[4-[4-(6-클로로퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
2-[4-[4-(6-히드록시퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
2-[4-[4-(3-히드록시퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
6-메톡시-3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
6-메톡시-3-메틸-2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
2-[4-[4-(4-클로로퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-6-메톡시-3-메틸-3H-퀴나졸린-4-온,
3-에틸-6-메톡시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
3,6-디메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-에틸-6-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3-에틸-6-메틸-2-[3-[4-(5-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
2-[3-[4-(4-클로로퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-3,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3,6-디메틸-2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3,6-디메틸-2[3-(4-퀴놀린-2-일)프로필아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3,6-디메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
2-[3-[4-(4-클로로퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸아미노]-3,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
3,6-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
2-[4-[4-(4-클로로퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3-에틸-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온,
3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
6-메톡시-3-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-퀴나졸린-4-온,
3-에틸-6-메톡시-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸티오]-3H-퀴나졸린-4-온,
3-벤질-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸아미노]-3H-퀴나졸린-4-온,
6,7-디클로로-3-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸아미노]-3H-퀴나졸린-4-온,
3,5,6-트리메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸아미노]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
3-에틸-5,6-디메틸-2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
2-[4-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)펜틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
2-[4-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)펜틸]-3-에틸-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)부틸티오]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
2-[4-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)부틸]-6-클로로-3-메틸-3H-퀴나졸린-4-온,
2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)부틸티오]-3-메틸-3H-퀴나졸린-4-온, 등.
본 발명에 의해 제공되는 식 (Ⅰ) 의 화합물, 및 본 발명에 따른 IBS 의 치료 방법에 있어서 사용되는 화합물은, 또한, 경우에 따라 염의 형태로 존재할 수 있고, 그 염으로서는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염；아세트산, 옥살산, 구연산, 락트산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염 등을 들 수 있고, 그 중에서도 제약학적으로 허용될 수 있는 염이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 상기 식 (Ⅰ) 의 화합물은, X1 및 Y 의 종류에 따라, 예를 들어, 이하의 (a)∼(e) 에 설명하는 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 (a)： X1 이 아미노기, 저급 알킬기, 페닐 저급 알킬기 또는 치환 또는 비치환의 페닐기를 나타내고, Y 가 직접 결합인 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물, 즉, 하기 식
Figure 112006060615132-PCT00013
식 중, A 고리, n, X2 및 Ar 은 상기의 의미를 가지며, X1a 는 아미노기, 저급 알킬기, 페닐 저급 알킬기 또는 치환 또는 비치환의 페닐기를 나타낸다,
로 표시되는 피리미딘 유도체는, 예를 들어, 식
Figure 112006060615132-PCT00014
식 중, A 고리, n, X2 및 Ar 은 상기의 의미를 갖는다,
의 화합물을 무수 아세트산으로 처리한 후, 반응 생성물을 단리하지 않고, 계속해서 식
Figure 112006060615132-PCT00015
식 중, X1a 는 상기의 의미를 갖는다,
의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
방법 (b)：X1 이 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기 또는 저급 알킬리덴아미노기를 나타내고, Y 가 직접 결합인 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물, 즉, 하기 식
Figure 112006060615132-PCT00016
식 중, A 고리, n, X2 및 Ar 은 상기의 의미를 가지며, X1b 는 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기 또는 저급 알킬리덴아미노기를 나타낸다,
로 표시되는 피리미딘 유도체는, 예를 들어, 방법 (a) 에 의해 제조되는 식 (Ⅰ-1) 의 화합물에 있어서 X1a 가 아미노기를 나타내는 경우의 화합물을 N-알킬화, N,N-디알킬화 또는 N-알킬리덴화하거나, 또는 생성되는 식 (Ⅰ-2) 의 화합물에 있어서 X1b 가 저급 알킬아미노기를 나타내는 경우의 화합물을 다시 N-알킬화함으로써 제조할 수 있다.
방법 (c)：X1 이 수소 원자를 나타내고, Y 가 직접 결합인 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물, 즉, 하기 식
Figure 112006060615132-PCT00017
식 중, A 고리, n, X2 및 Ar 은 상기의 의미를 갖는다,
로 표시되는 피리미딘 유도체는, 예를 들어, 방법 (a) 에 의해 제조되는 식 (Ⅰ-1) 의 화합물에 있어서 X1a 가 아미노기를 나타내는 경우의 화합물을, 아질산나트륨으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
별법( 別法 ) (c-1)：상기 방법 (c) 에 있어서의 식 (Ⅰ-3) 에 있어서 X2 가 수소 원자를 나타내는 경우의 화합물, 즉, 하기 식
Figure 112006060615132-PCT00018
식 중, A 고리, n 및 Ar 은 상기의 의미를 갖는다,
로 표시되는 피리미딘 유도체는, 식
Figure 112006060615132-PCT00019
식 중, A 고리 및 n 은 상기의 의미를 가지며, Hal 은 할로겐 원자를 나타낸다,
의 화합물을 식
Figure 112006060615132-PCT00020
식 중, Ar 은 상기의 의미를 갖는다,
의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
방법 (d)：Y 가 황 원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물, 즉, 하기 식
Figure 112006060615132-PCT00021
식 중, A 고리, X1, n, X2 및 Ar 은 상기의 의미를 갖는다,
로 표시되는 피리미딘 유도체는, 예를 들어, 식
Figure 112006060615132-PCT00022
식 중, A 고리 및 X1 은 상기의 의미를 가지며, M 은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 나타내고, SM 은 황 원자가 당해 금속염이 되어 있음을 나타낸다,
의 화합물을 식
Figure 112006060615132-PCT00023
식 중, n, X2, Ar 및 Hal 은 상기의 의미를 갖는다,
의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
방법 (e)：Y 가 질소 원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물, 즉 하기 식
Figure 112006060615132-PCT00024
식 중, A 고리, X1, n, X2 및 Ar 은 상기의 의미를 갖는다,
로 표시되는 피리미딘 유도체는, 예를 들어, 식
Figure 112006060615132-PCT00025
식 중, A 고리 및 X1 은 상기의 의미를 갖는다,
의 화합물을 식
Figure 112006060615132-PCT00026
식 중, n, X2 및 Ar 은 상기의 의미를 갖는다,
의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 방법 (a) 에 있어서의 식 (Ⅲ) 의 화합물의 무수 아세트산에 의한 처리는, 일반적으로, 식 (Ⅲ) 의 화합물 1몰 당 무수 아세트산을 1∼10몰, 바람직하게는 1.3∼5몰 정도 이용하여, 불활성 유기 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류；테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 등 중에서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 범위내의 온도에서 행할 수 있다.
이어서 반응 혼합물에 식 (Ⅳ) 의 화합물을 첨가하고, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 범위내의 온도에서 반응시킴으로써, 목적으로 하는 식 (Ⅰ-1) 의 화합물을 얻을 수 있다.
식 (Ⅲ) 의 화합물에 대한 식 (Ⅳ) 의 화합물의 사용 비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 일반적으로는, 식 (Ⅲ) 의 화합물 1몰 당, 식 (Ⅳ) 의 화합물을, 잔존하는 무수 아세트산의 몰 수, 즉, 사용한 무수 아세트산의 몰 수에서 식 (Ⅲ) 의 화합물의 몰 수를 뺀 몰 수에 추가하여, 적어도 1몰, 바람직하게는 1.2∼10몰, 더욱 바람직하게는 1.3∼5몰의 범위내에서 이용하는 것이 바람직하다.
상기 방법 (b) 에 있어서의 식 (Ⅰ-1) 의 화합물의 N-알킬화 반응은, 할로겐화 알킬 등을 이용한 구핵 치환 반응, 알데히드류 등을 이용한 환원적 알킬화 반응 등에 의해, 또한, N-알킬리덴화 반응은, 알데히드류 등을 이용한 탈수 반응 등에 의해 행할 수 있다. 이들 반응은, 일반적으로, 불활성 유기 용매 중, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류；테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 등 중에서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 범위내의 온도에서 행할 수 있다.
식 (Ⅰ-1) 의 화합물에 대한 N-알킬화 또는 N-알킬리덴화에 이용되는 할로겐화 알킬이나 알데히드류 등의 알킬화제 또는 알킬리덴화제의 사용 비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 일반적으로는, 식 (Ⅰ-1) 에 있어서 X1a 가 아미노기를 나타내는 경우의 화합물을 식 (Ⅰ-2) 에 있어서 X1b 가 저급 알킬아미노기 또는 저급 알킬리덴아미노기를 나타내는 경우의 화합물로 유도하는 경우, 또는 식 (Ⅰ-2) 에 있어서 X1b 가 저급 알킬아미노기를 나타내는 경우의 화합물을 식 (Ⅰ-2) 에 있어서 X1b 가 디저급 알킬아미노기 (여기서, 저급 알킬기는 동일 또는 각각 상이해도 된다) 를 나타내는 경우의 화합물로 유도하는 경우에는, 식 (Ⅰ-1) 에 있어서 X1a 가아미노기를 나타내는 경우의 화합물 또는 식 (Ⅰ-2) 에 있어서 X1b 가 저급 알킬아미노기를 나타내는 경우의 화합물 1몰 당 적어도 1몰, 바람직하게는 1.2∼10몰, 더욱 바람직하게는 1.3∼5몰의 범위내에서 이용할 수 있다. 또한, 식 (Ⅰ-1) 에 있어서 X1a 가 아미노기를 나타내는 경우의 화합물을 식 (Ⅰ-2) 에 있어서 X1b 가 동일한 저급 알킬기로 이루어지는 디저급 알킬아미노기를 나타내는 경우의 화합물로 유도하는 경우에는, 식 (Ⅰ-1) 에 있어서 X1a 가 아미노기를 나타내는 경우의 화합물 1몰 당 적어도 2몰, 바람직하게는 2.2∼10몰, 더욱 바람직하게는 3∼5몰의 범위내에서 이용할 수 있다.
상기 방법 (c) 에 있어서의, 식 (Ⅰ-1) 에 있어서 X1a 가 아미노기를 나타내는 경우의 화합물을 아질산나트륨으로 처리하는 반응은, 일반적으로, 아세트산 및 물의 혼합 용매 중에서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 범위내의 온도에서 행할 수 있다.
식 (Ⅰ-1) 에 있어서 X1a 가 아미노기를 나타내는 경우의 화합물에 대한 아질산나트륨의 사용 비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 일반적으로는, 식 (Ⅰ-1) 에 있어서 X1a 가 아미노기를 나타내는 경우의 화합물 1몰 당, 아질산나트륨을 적어도 1몰, 바람직하게는 1.5∼10몰, 더욱 바람직하게는 2∼5몰의 범위내에서 이용할 수 있다.
상기 별법 (c-1) 에 있어서의 식 (Ⅴ) 의 화합물과 식 (Ⅵ) 의 화합물의 반응은, 일반적으로, 불활성 유기 용매 중, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류；테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류；아세톤, 디에틸케톤 등의 케톤류；벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등 중에서, 필요에 따라서, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨부톡시드, 탄산칼륨, 수산화칼륨 등의 알칼리류, 또는 트리에틸아민, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 등의 유기 염기류의 존재하에, -20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 의 범위내의 온도에서 행할 수 있다.
식 (Ⅴ) 의 화합물에 대한 식 (Ⅵ) 의 화합물의 사용 비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 일반적으로는, 식 (Ⅴ) 의 화합물 1몰 당, 식 (Ⅵ) 의 화합물을 적어도 1몰, 바람직하게는 1.05∼4몰, 더욱 바람직하게는 1.2∼2몰의 범위내에서 이용할 수 있다.
또한, 상기 방법 (d) 에 있어서의 식 (Ⅶ) 의 화합물과 식 (Ⅷ) 의 화합물의 반응은, 일반적으로, 불활성 유기 용매 중, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류；테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류；피리딘 등의 유기 염기류 등 중에서, 필요에 따라서, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨부톡시드, 탄산칼륨, 수산화칼륨 등의 알칼리류, 또는 트리에틸아민, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 등의 유기 염기류의 존재하에, -20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 의 범위내의 온도에서 행할 수 있다.
식 (Ⅶ) 의 화합물에 대한 식 (Ⅷ) 의 화합물의 사용 비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 일반적으로는, 식 (Ⅶ) 의 화합물 1몰 당, 식 (Ⅷ) 의 화합물을 적어도 1몰, 바람직하게는 1.1∼5몰, 더욱 바람직하게는 1.2∼2몰의 범위내에서 이용할 수 있다. 또한, 상기 알칼리류 또는 유기 염기류는 식 (Ⅶ) 의 화합물 1몰 당 1.2∼10몰의 범위내에서 이용하는 것이 적당하다.
또한, 상기 방법 (e) 에 있어서의 식 (Ⅸ) 의 화합물과 식 (Ⅹ) 의 화합물의 반응은, 일반적으로, 피리딘 중에서, 반응 혼합물의 환류 온도로 가열함으로써 행할 수 있다.
식 (Ⅸ) 의 화합물에 대한 식 (Ⅹ) 의 화합물의 사용 비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 일반적으로는, 식 (Ⅸ) 의 화합물 1몰 당, 식 (Ⅹ) 의 화합물을 적어도 1몰, 바람직하게는 1.1∼5몰, 더욱 바람직하게는 1.2∼2몰의 범위내에서 이용할 수 있다.
이렇게 하여 본 발명이 목적으로 하는 상기 식 (Ⅰ-1), (Ⅰ-2), (Ⅰ-3), (Ⅰ-4) 또는 (Ⅰ-5) 의 화합물, 즉, 식 (Ⅰ) 의 화합물이 생성된다.
상기 방법 (a) 에 있어서, 출발 원료로서 사용되는 상기 식 (Ⅲ) 의 화합물은, 그 자체 기지의 합성 방법, 예를 들어, 하기 반응식 1 에 나타내는 루트에 따라 용이하게 합성할 수 있다. 또한, 반응식 1 에 있어서의 반응 조건 등의 상세한 것에 대해서는, 후기 실시예 7-1 의 스텝 7-1-A∼D 를 참조해 주기 바란다.
반응식 1：
Figure 112006060615132-PCT00027
상기 각 식 중, A 고리, n, X2, Ar, Hal 및 R 은 상기의 의미를 가지며, R 은 저급 알킬기를 나타낸다.
상기 방법 (a) 에 있어서, 출발 원료로서 사용되는 상기 식 (Ⅲ) 의 화합물은, 또한, 하기 반응식 2 에 나타내는 루트에 따라서도 합성할 수 있다. 또한, 반응식 2 에 있어서의 반응 조건 등의 자세한 것은, 후기 실시예 7-14 를 참조해 주기 바란다.
반응식 2：
Figure 112006060615132-PCT00028
상기 각 식 중, A 고리, n, X2, Ar 및 R 은 상기의 의미를 갖는다.
상기 별법 (c-1) 에 있어서, 출발 원료로서 사용되는 상기 식 (Ⅴ) 의 화합물은, 그 자체 기지의 합성 방법에 준하여, 예를 들어, 하기 반응식 3 에 나타내는 루트에 따라 합성할 수 있다. 또한, 반응식 3 에 있어서의 반응 조건 등의 상세한 것에 대해서는, 후기 실시예 3-1 의 스텝 3-1-A 를 참조해 주기 바란다.
반응식 3：
Figure 112006060615132-PCT00029
상기 각 식 중, A 고리, n, Hal 및 R 은 상기의 의미를 갖는다.
상기 방법 (d) 에 있어서, 출발 원료로서 사용되는 상기 식 (Ⅶ) 의 화합물은, 그 자체 기지의 합성 방법에 준하여, 예를 들어, 참고 문헌 J. Med. Chem., 40, 574-585(1997) 에 기재된 방법에 준하여, 하기 반응식 4 에 나타내는 루트에 따라 합성할 수 있다.
반응식 4：
Figure 112006060615132-PCT00030
상기 각 식 중, A 고리, X1, R 및 M 은 상기의 의미를 갖는다.
상기 방법 (e) 에 있어서, 출발 원료로서 사용되는 상기 식 (Ⅸ) 의 화합물은, 예를 들어, 하기 반응식 5 에 나타내는 루트에 따라, 상기 식 (Ⅶ) 의 화합물을 메틸화함으로써 합성할 수 있다. 또한, 반응식에 있어서의 반응 조건 등의 상세한 것에 대해서는, 후기 실시예 7-29 의 스텝 7-29-A 를 참조해 주기 바란다.
반응식 5：
Figure 112006060615132-PCT00031
상기 각 식 중, A 고리, X1 및 M 은 상기의 의미를 갖는다.
이상에서 설명한 방법에 따라 제조되는 본 발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물은, 그 자체 기지의 수단, 예를 들어, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등의 방법에 의해, 반응 혼합물로부터 단리, 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 IBS 의 치료 방법에 있어서 사용되는 상기 식 (Ⅱ) 의 화합물은, 그 대부분이 문헌 (예를 들어, J. Med. Chem., 42, 4362-4379(1999) 등) 에 기재된 기지의 화합물인데, 비록 신규 화합물이었다고 하더라도, 문헌 등에 기재된 합성 방법 또는 후기 제조예에 따라 용이하게 합성할 수 있다.
본 발명의 식 (Ⅰ) 로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염은, 5-HT1A 작동 작용 및 5-HT3 길항 작용의 양 작용을 병유하고 있어, 사람, 기타 포유동물에 있어서 5-HT1A 및/또는 5-HT3 수용체가 관여하는 각종 질환, 예를 들어, IBS, 기능성 위장증(FD), 불안, 복압성 요실금, 절박성 요실금, 우울증, 전립선암, 통합 실조증, 빈뇨, 정신 분열병, 과활동성 방광 증후군, 정신병, 하부 요로증, 노인성 치매증, 전립선 비대증에 수반하는 배뇨 장애, 알츠하이머병, 간질성 방광염, 중독/금단 증상, 만성 전립선염, 인지 장애, 급성 뇌졸중으로부터 발생하는 허혈, 헌팅턴병, 일과성 뇌허혈 발작, 파킨슨병, 두부 또는 척수의 외상, 근위축성 측색경화증, 태자(胎仔) 저산소증, AIDS 치매증, 비궤양성 소화 불량, 망막 질환 등의 만성 신경 변성 질환, 역류성 식도염, 알코올 또는 코카인에 대한 중독, 자극 반응성 장증후군, 추체 외로 장애, 무호흡 또는 무호흡증, 패닉 증후군, 떪, 단기 기억 장애, 오심 또는 구토, 알콜 중독증, 간질, 니코틴 의존증, 수면 장애, 약물 중독, 동통, 섭식 장애, 성적 기능 부전, 외상성 스트레스증, 비만, 유소년기 자폐증, 기침, 신경의 압박에 의한 증후군, 근막 증후군, 뉴로패시, 텐도미요시스(tendomyosis), 동통성 디스트로피, 텐디노시스(tendinosis), 흥분 증상(agitation), 삽입 텐도패시(tendopathy), 공격성(hostility), 활액포질환, 강박성 장애, 관절 주위증(periarthropathy), 지능 촉진(cognition enhancement), 근내의 과부하 증후군, 월경전 긴장 증후군, 자율신경 실조증, 본태성 고혈압증, 심신증, 경련, 소화성 궤양, 조병, 위염, 편두통, 반월 손상, 만성 다발성 관절염, 관절증 외상, 방종양성 증상, 국소 이단성 골연골염, 종양 유도성 염증성 질환, 골 괴사, 백탁성 삼출, 관절 연골종증, 교원병, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 감염후 관절염, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 혈청 반응 음성 척수 관절염, 기관지염, 맥관염, 진폐, 사르코이도시스 관절증, 후두 경련, 폐맥관염, 폐육아종, 외인성 알레르기성 폐포염, 만성 피로 증후군, 접촉성 알레르기, 녹내장 등의 치료, 처치 등을 위해 유효하고, 이 중에서도, 5-HT1A 작동 작용 및 5-HT3 길항 작용의 양 작용을 작용시키는 것이 유효해지는 질환, 예를 들어, IBS, FD, 역류성 식도염, 불안, 심신증, 구토, 동통, 복압성 요실금, 절박성 요실금, 빈뇨 등의 치료, 처치에 있어서 특히 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (Ⅰ) 의 화합물 및 본 발명에 따른 IBS 의 치료 방법에 있어서 사용되는 식 (Ⅱ) 의 화합물이 갖는 5-HT1A 작동 작용 및 5-HT3 길항 작용은, 이하에 설명하는 실험에 의해 나타낼 수 있다.
(1) 인체5 - HT 1A 수용체에 대한 화합물의 친화성의 측정 (in vitro)：
인체5-HT1A 수용체를 발현시킨 CHO 세포막 표본 (팩커드 바이오 사이언시즈사 (Packard Bioscience) 로부터 구입) 0.25㎖ (약 50유닛) 를 24.75㎖ 의 인큐베이션 버퍼 A 액 (50mmol/L 의 Tris-염산, 10mmol/L 의 황산마그네슘, 0.5mmol/L 의 EDTA 및 0.1% 아스코르브산의 혼합물의 수용액을, 1N-수산화나트륨 수용액을 이용하여 27℃ 에 있어서 pH7.4 로 조정한 것) 에 첨가하여, 막 표본 현탁액 A 액으로 하였다. 또한, 각 피검 화합물을 270μmol/L 의 DMSO 용액으로 한 후, 인큐베이션 버퍼 A 액을 이용하여 소정의 농도까지 희석하여, 화합물 용액으로 하였다.
폴리프로필렌제(製) 튜브에, [3H]8-OH-DPAT(8-하이드록시-2-(디-n-프로필아미노) 테트라인；다이이치 화학약품 주식회사로부터 구입) 의 인큐베이션 버퍼 A 용액 20㎕ (단, 반응 혼합물 중의 [3H]8-OH-DPAT 의 농도가 0.25nmol/L 가 되도록, [3H]8-OH-DPAT 의 농도를 조정) 및 20㎕ 의 화합물 용액을 넣고, 추가로 막 표본 현탁액 A 액 500㎕ 를 첨가하여, 27℃ 에서 60 분간 인큐베이션하였다. Brandel cell harvester 를 이용하여, 인큐베이션 버퍼 A 액에 0.3% 농도가 되도록 폴리에틸렌이민을 추가한 용액에 미리 담궈 둔 GF/C 필터로 급속히 필트레이션함으로써 반응을 정지시킨 후, 4℃ 로 냉각시킨 50mmol/L 의 Tris-염산 약 5㎖ 를 이용하여 필터를 세정하고, 다시 동일한 조작에 의해 필터를 세정하였다.
필터에 잔존하는 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터 (Aloka 사 제조, LSC-5100) 로 측정하였다. 0.25nmol/L 의 농도에 있어서의 [3H]8-OH-DPAT 의 5-HT1A 수용체로의 결합에 대한 각 피검 화합물의 억제율(%), 즉 5-HT1A 수용체에 대한 각 피검 화합물의 친화성은 이하의 식에 의해 산출할 수 있다. 또한, 비특이 결합의 비율은 10μmol/L 의 농도의 8-OH-DPAT 를 이용했을 경우의 방사 활성을 측정함으로써 산출하고, 그것으로 각 피검 화합물의 측정치를 수정하였다.
Figure 112006060615132-PCT00032
(2) 인체5 - HT 3 수용체에 대한 화합물의 친화성의 측정(in vitro)：
인체5-HT3 수용체를 발현시킨 HEK-293 세포막 표본 (바이오링크스 주식회사로부터 구입) 0.05㎖ (약 50 마이크로어세이) 를 24.95㎖ 의 인큐베이션 버퍼 B 액(50mmol/L 의 Tris-염산, 5mmol/L 의 염화마그네슘 및 1mmol/L 의 EDTA 의 혼합물의 수용액을 1N-수산화나트륨 수용액을 이용하여 25℃ 에 있어서 pH7.5 로 조정한 것) 에 첨가하여 호모게나이즈하여, 막 표본 현탁액 B 액으로 하였다. 또한, 각 피검 화합물을 270μmol/L 의 DMSO 용액으로 한 후, 인큐베이션 버퍼 B 액을 이용하여 소정의 농도까지 희석하여, 화합물 용액으로 하였다.
폴리프로필렌제 튜브에, [3H]BRL-43694 (다이이치 화학약품 주식회사로부터 구입) 의 인큐베이션 버퍼 B 용액 20㎕ (단, 반응 혼합물 중의 [3H]BRL-43694 의 농도가 0.5nmol/L 가 되도록, [3H]BRL-43694 의 농도를 미리 조정한다.) 및 20㎕ 의 화합물 용액을 넣고, 추가로 막 표본 현탁액 B 액 500㎕ 를 첨가하여, 25℃ 에서 60 분간 인큐베이션하였다. Brandel cell harvester 를 이용하여, 인큐베이션 버퍼 B 액에 0.5% 농도가 되도록 폴리에틸렌이민을 첨가한 용액에 미리 담궈 둔 GF/B 필터로 급속히 필트레이션함으로써 반응을 정지시킨 후, 4℃ 로 냉각시킨 50mmol/L 의 Tris-염산 약 5㎖ 를 이용하여 필터를 세정하고, 다시 동일한 조작에 의해 필터를 세정하였다.
필터에 잔존하는 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터 (Aloka 사 제조, LSC-5100) 로 측정하였다. 0.5nmol/L 의 농도에 있어서의 [3H]BRL-43694 의 5-HT3 수용체로의 결합에 대한 각 피검 화합물의 억제율(%), 즉, 5-HT3 수용체에 대한 각 피검 화합물의 친화성은 이하의 식에 의해 산출할 수 있다. 또한, 비특이 결합의 비율은 10μmol/L 의 농도의 트로피세트론(tropisetron：ICS205-930)을 이용한 경우의 방사 활성을 측정함으로써 산출하고, 그것으로 각 피검 화합물의 측정치를 수정하였다.
Figure 112006060615132-PCT00033
5-HT1A 수용체 및 5-HT3 수용체에 대한, 100nmol/L 의 농도에 있어서의 각 피검 화합물의 친화성을 하기 표 A-1 및 A-2 에 나타낸다. 또한, 5-HT3 수용체에 대한 화합물의 친화성의 측정에 이용한 BRL-43694 및 tropisetron(ICS205-930)은 이하의 구조식으로 표시된다.
표 A-1
Figure 112006060615132-PCT00034
Figure 112006060615132-PCT00035
Figure 112006060615132-PCT00036
Figure 112006060615132-PCT00037
표 A-2
Figure 112006060615132-PCT00038
Figure 112006060615132-PCT00039
(3) 래트에 대한 5- HT 1A 수용체 작동 작용의 측정( in vivo )：
7주령의 SD 계 웅성 래트를 1군 당 4∼5마리로 나누었다. 이것을 실험 환경에 2번 순화시키고, 2번째의 순화의 1주일 후에 투명한 플라스틱 케이스에 넣어, 피검 화합물 10㎎/㎏ (1N-염산에 용해한 후, 적당량의 생리 식염액으로 희석한 것) 을 복강내 투여하였다. 화합물의 투여 직전 및 투여 후 5, 10, 20 및 30 분 후에, lower lip retraction(LLR) 및 flat body posture(FBP) 에 대한 행동 관찰을 행하여, 이것을 4단계 (0：무반응, 1：미반응, 2：중간 정도 반응, 3：최대 반응) 로 평가하였다. 그리고, 각 측정 포인트에 있어서의 각 군의 평가의 최대치를 구하였다. 그 결과를 하기 표 B-1 및 B-2 에 나타낸다.
표 B-1
Figure 112006060615132-PCT00040
표 B-2
Figure 112006060615132-PCT00041
(4) 래트에 대한 5- HT 3 수용체 길항 작용의 측정(in vivo )：
270∼410g 의 SD 계 웅성 래트의 복강내에 우레탄 1.25g/㎏ (증류수에 용해한 것) 을 투여하여 마취한 후, 왼쪽 경동맥에 혈압 측정 및 심박수 측정용, 오른쪽 경정맥에 화합물 투여용 카테텔을 각각 삽입하였다. 혈압 및 심박수가 안정된 후, 5-히드록시트립타민 크레아티닌 설페이트 (이하, 세로토닌이라 한다.) 300㎍/㎏ 을 정맥내에 급속히 투여하여, 일과성으로 발현하는 서맥 반응 (BC1) 을 관찰하였다. 다음에, 세로토닌 투여 후에 다시 혈압 및 심박수가 안정된 시점에서, 피검 화합물을 정맥내에 투여하고, 투여 10 분 후에 다시 세로토닌 300㎍/㎏ 을 급속히 정맥내 투여했을 때에 발현하는 일과성 서맥 (BC2) 을 관찰하였다. 각 피검 화합물의 서맥 발현 억제율, 즉, BJ 반사 억제율은 이하의 식에 의해 산출할 수 있다.
Figure 112006060615132-PCT00042
각 피검 화합물의 서맥 발현 억제율을 하기 표 C-1 및 C-2 에 나타낸다.
표 C-1
Figure 112006060615132-PCT00043
표 C-2
Figure 112006060615132-PCT00044
(5) 래트의 구속 스트레스하에 있어서의 배변 항진의 측정：
6주령의 SD 계 웅성 래트를 각 군 6∼8 마리로 나누고, 이것을 실험 전날로부터 5연(連) 케이지에서 개별적으로 사육하여, 환경에 순화시켰다. 먹이 및 음료수는 실험 당일 아침까지 자유 섭취시켰다. 실험 당일, 피험 화합물을 경구로, 또한, 양성 대조 약용액 (화합물을 1N-염산에 용해한 후, 적당량의 생리 식염액으로 희석한 것) 을 복강내에 각각 투여하고, 그 5 분 후에, 가벼운 에테르 마취하, 앞 다리를 포함한 상반신을 검 테이프로 고정화함으로써 구속 스트레스를 부하시켰다. 구속 스트레스 부하는 1 시간 행하고, 그 사이에 배설된 대변의 수를 측정하였다.
하기 표 D 에, 스트레스 배변에 대한 본원 발명의 화합물의 작용의 각 군에 있어서의 평균치를, 여러 가지의 5-HT1A 작동약 및 5-HT3 길항약의 조합에 따른 작용의 각 군에 있어서의 평균치와 비교하여 나타낸다. 여기서, 생리 식염액을 투여하여 구속 스트레스를 부하하지 않는 동물군을 Normal 군, 생리 식염액을 투여하여 구속 스트레스도 부하하는 동물군을 Control 군으로 하였다. 또한, 래트의 구속 스트레스하에 있어서의 배변 항진의 측정에 있어서 양성 대조약으로서 이용한 각 화합물은, 이하의 구조식으로 표시된다.
Figure 112006060615132-PCT00045
표 D：스트레스 배변에 대한 본원 발명의 화합물의 작용
Figure 112006060615132-PCT00046
Figure 112006060615132-PCT00047
이렇게 하여 본 발명의 식 (Ⅰ) 로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염은, 5-HT1A 작동 작용을 갖는 5-HT3 길항제로서, 사람 또는 기타 포유동물의 치료, 처치 등을 위해, 경구 투여 또는 비경구 투여 (예를 들어, 근육 주사, 정맥 주사, 복강내 투여, 직장 투여, 경피 투여 등) 할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 IBS 의 치료 방법에 있어서, 사람 또는 기타 포유동물의 생체내에서 5-HT1A 작동 작용 및 5-HT3 길항 작용의 양 작용을 협동시키기 위해, 경구 투여 또는 비경구 투여 (예를 들어, 근육 주사, 정맥 주사, 복강내 투여, 직장 투여, 경피 투여 등) 로, 5-HT1A 에 대한 작동 작용을 병유하는 5-HT3 길항제를 투여하거나, 또는 5-HT1A 작동제 및 5-HT3 길항제를 동시에, 순차 또는 간격을 두고 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명에 따른 IBS 의 치료 방법에 있어서 사용되는 활성 화합물은, 약제로서 이용하는 경우, 그 용도에 따라, 무독성 첨가제와 함께, 고체 형태 (예를 들어, 정제, 경(硬)캅셀제, 연(軟)캅셀제, 과립제, 산제, 미세 과립제, 환제, 트로치정 등), 반고체 형태 (예를 들어, 좌제, 연고 등) 또는 액체 형태 (예를 들어, 주사제, 유제, 현탁액, 로션, 스프레이 등) 중 임의의 제제 형태로 조제하여 이용할 수 있다. 그러나, 상기 제제에 사용할 수 있는 무독성 첨가물로는, 예를 들어, 전분, 젤라틴, 포도당, 유당, 과당, 말토스, 탄산마그네슘, 탈크, 스테아르산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, p-히드록시벤조산알킬에스테르, 시럽, 에탄올, 프로필렌글리콜, 바셀린, 카보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 구연산 등을 들 수 있다. 이 약제는 또한, 치료학적으로 유용한 다른 약제를 함유할 수도 있다.
이 약제 중에 있어서의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 따른 IBS 의 치료 방법에 있어서 사용되는 활성 화합물의 함유량은, 그 제형에 따라 달라지는데, 일반적으로, 고체 및 반고체 형태인 경우에는 0.1∼50중량% 의 농도로, 그리고 액체 형태인 경우에는 0.05∼10중량% 의 농도인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명에 따른 IBS 의 치료 방법에 있어서 사용되는 활성 화합물의 투여량은, 대상으로 하는 사람을 비롯한 온혈동물의 종류, 투여 경로, 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라 광범위하게 바꿀 수가 있지만, 일반적으로는, 1 일 당 0.01∼5㎎/㎏, 적합하게는 0.02∼2㎎/㎏ 의 범위내로 할 수 있다. 그러나, 상기와 같이 환자의 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라, 상기 범위의 하한보다 적은 양 또는 상한보다 많은 양을 투여하는 것은 물론 가능하다. 상기 투여량은 1 일 1 회 또는 수 회에 나누어 투여할 수 있다.
이하, 실시예 및 제제예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 1：상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, X 1 이 아미노기, 저급 알킬아미노기 , 디저급 알킬아미노기 또는 저급 알킬리덴아미노기를 나타내고, Y 가 황 원자를 나타내는 경우의 화합물의 합성
실시예 1-1
스텝 1-1-A：무수 피페라진 4.31g 을 에틸렌글리콜 30㎖ 에 용해하고, 2-클로로퀴놀린 818㎎ 을 첨가하여 140℃ 에서 2시간 교반하였다. 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름에 의해 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=2：1) 로 정제하여, 2-피페라진-1-일퀴놀린 1.09g(100%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00048
스텝 1-1-B：상기 스텝 1-1-A 에서 제조한 2-피페라진-1-일퀴놀린 853㎎ 을 아세톤 5㎖ 에 용해하고, 수산화나트륨 160㎎ 을 용해한 수용액 5㎖ 를 첨가하고, 추가로 1-브로모-3-클로로프로판 0.5㎖ 를 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이것에, 디에틸에테르를 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=50：1) 로 정제하여, 2-[4-(3-클로로프로필)피페라진-1-일]퀴놀린 1.10g(95%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00049
스텝 1-1-C：에틸2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트로부터 제조한 포타슘3-아미노-5,6-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-티오레이트 80㎎ 과, 상기 스텝 1-1-B 에서 제조한 2-[4-(3-클로로프로필)피페라진-1-일]퀴놀린 104㎎ 및 에탄올 5㎖ 의 혼합물을 4.5시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 클로로포름을 첨가하여, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=100：1) 로 정제하여, 3-아미노-5,6-디메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 72㎎(50%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00050
실시예 1-2
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5,6-디메틸-2-[3-(4-피리딘-2-일피 페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
융점：183.1∼184.8℃
Figure 112006060615132-PCT00051
실시예 1-3
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00052
실시예 1-4
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻 었다.
Figure 112006060615132-PCT00053
실시예 1-5
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5,6-디메틸-2-[3-(4-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00054
실시예 1-6
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6-디메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
융점：200.5∼201.2℃
Figure 112006060615132-PCT00055
실시예 1-7
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00056
실시예 1-8
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00057
실시예 1-9
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5,6-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부타-2-에닐티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00058
실시예 1-10
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-4-옥소-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산에틸에스테르를 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00059
실시예 1-11
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5,6-디메틸-2-[3-(4-페난트리딘-6-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00060
실시예 1-12
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4,7-디옥사-9-티아-1,3-디아자-9H-플루오렌을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00061
실시예 1-13
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-7-tert-부톡시카르보닐-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00062
실시예 1-14
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5-메틸-4-옥소-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에틸에스테르를 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00063
실시예 1-15
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00064
실시예 1-16
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-7-니트로-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00065
실시예 1-17
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-7-니트로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00066
실시예 1-18
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4,7-디옥사-9-티아-1,3-디아자-9H-플루오렌을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00067
실시예 1-19
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-피리드[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00068
실시예 1-20
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-7-tert-부톡시카르보닐-2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00069
실시예 1-21
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-피리드[3,2-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00070
실시예 1-22
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-피리드[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00071
실시예 1-23
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-피리드[3,2-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00072
실시예 1-24
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-4-옥사-11-티아-1,3-디아자-11H-시클로옥타[a]인덴을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00073
실시예 1-25
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-4-옥사-11-티아-1,3-디아자-11H-시클로옥타[a]인덴을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00074
실시예 1-26
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일) 프로필티오]-3,4,5,6,7-펜타히드로-4-옥사-8-티아-1,3-디아자-8H-시클로펜타[a]인덴을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00075
실시예 1-27
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-3,4,5,6,7-펜타히드로-4-옥사-8-티아-1,3-디아자-8H-시클로펜타[a]인덴을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00076
실시예 1-28
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7-펜타히드로-4-옥사-8-티아-1,3-디아자-8H-시클로펜타[ a]인덴을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00077
실시예 1-29
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00078
실시예 1-30
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00079
실시예 1-31
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-7-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00080
실시예 1-32
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5,6-디메틸-2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00081
실시예 1-33
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00082
실시예 1-34
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4,7-디옥사-9-티아-1,3-디아자-9H-플루오렌을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00083
실시예 1-35
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5,6-디메틸-2-[3-[4-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00084
실시예 1-36
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00085
실시예 1-37
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-3,4,5,6,7-펜타히드로-4-옥사-8-티아-1,3-디아자-8H-시클로펜타[a]인덴을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00086
실시예 1-38
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(7-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6-디메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00087
실시예 1-39
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(7-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00088
실시예 1-40
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(7-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일]프로필티오]-3H-피리드[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00089
실시예 1-41
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(7-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일]프로필티오]-3H-피리드[3,2-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00090
실시예 1-42
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(7-메톡시-3-메틸이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6-디메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00091
실시예 1-43
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(7-메톡시-3-메틸이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00092
실시예 1-44
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(5-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6-디메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00093
실시예 1-45
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(5-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00094
실시예 1-46
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-프로[2,3-c]피리딘-7-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6-디메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00095
실시예 1-47
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-프로[3,2-c]피리딘-4-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6-디메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00096
실시예 1-48
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)프로필티오]-5,6-디메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00097
실시예 1-49
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00098
실시예 1-50
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00099
실시예 1-51
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00100
실시예 1-52
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(3-클로로이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6-디메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00101
실시예 1-53
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(3-클로로이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00102
실시예 1-54
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5,6-디메틸-2-[3-[4-(3-메틸퀴녹살린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00103
실시예 1-55
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(3-메틸퀴녹살린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디논-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00104
실시예 1-56
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5,6-디메틸-2-[3-[4-(3-페닐퀴녹살린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00105
실시예 1-57
실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-4-옥소-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00106
실시예 1-58
실시예 1-57 에 있어서 합성한 3-아미노-4-옥소-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산 250㎎ 을 tert-부탄올 10㎖ 에 용해하고, 트리에틸아민 52㎎ 을 첨가하고, 추가로 DPPA 147㎎ 을 첨가한 후, 이 혼합물을 하룻밤 가열 환류하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=50：1) 로 정제하였다. 이것을 4 규정 염산디옥산 용액 8㎖ 에 첨가하여, 1시간 교반 후, 트리에틸아민을 과잉량 첨가하여, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=50：1) 로 정제하여, 3,7-디아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-퀴나졸린-4-온 20㎎(8%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00107
실시예 1-59
실시예 1-13 에 있어서 합성한 3-아미노-7-tert-부톡시카르보닐-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌 100㎎ 을 4 규정 염산디옥산 용액 6㎖ 에 첨가하여 2.5시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌3염산염 105㎎(100%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00108
실시예 1-60
실시예 1-59 와 동일하게 하여, 실시예 1-20 에 있어서 합성한 3-아미노-7-tert-부톡시카르보닐-2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌으로부터, 3-아미노-2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00109
실시예 1-61
우선, 실시예 1-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-7-tert-부톡시카르보닐-2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌을 얻었다. 다음에, 실시예 1-59 와 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]- 3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌3염산염을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00110
실시예 1-62
실시예 1-59 에 있어서 합성한 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌3염산염 203㎎ 을 테트라히드로푸란 10㎖ 에 첨가하여, 트리에틸아민 133㎎ 을 적하하고, 이 혼합물에 빙냉하에서, 아세틸클로리드를 첨가하였다. 30분후 교반 후, 감압하에서 증류 제거하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=25：1) 로 정제하여, 7-아세틸-3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌 150㎎(83%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00111
실시예 1-63
실시예 1-59 에 있어서 합성한 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌3염산염 310㎎ 을 테트라히드로푸란 10㎖ 에 첨가하고, 추가로 요오드화에틸 50㎎ 을 첨가하여, 이 혼합물에 트리에틸아민 200㎎ 을 적하하였다. 실온에서 3일 교반 후, 감압하에서 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=10：1) 로 정제하여, 3-아미노-7-에틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌 100㎎(37%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00112
실시예 2：상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, X 1 이 수소 원자를 나타내고, Y 가 황 원자를 나타내는 경우의 화합물의 합성
실시예 2-1
에틸2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트로부터 제조한, 포타슘5,6-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-2-티오레이트 75㎎ 과, 2-[4-(3-클로로프로필)피페라진-1-일]피리딘 87㎎ 을 에탄올 3㎖ 중, 5시간 가열 환류하 였다. 냉각 후, 클로로포름을 첨가하여, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=100：1) 로 정제하여, 5,6-디메틸-2-[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 93㎎ (75%) 을 얻었다.
융점：209.0∼209.4℃
Figure 112006060615132-PCT00113
실시예 2-2
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 2-[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
융점：190.2∼191.6℃
Figure 112006060615132-PCT00114
실시예 2-3
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 5-메틸-4-옥소-2-[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에틸에스테르를 얻었다.
융점：160.1∼161.8℃
Figure 112006060615132-PCT00115
실시예 2-4
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 5,6-디메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
융점：224.8∼225.9℃
Figure 112006060615132-PCT00116
실시예 2-5
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00117
실시예 2-6
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 5-메틸-4-옥소-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에틸에스테르를 얻었다.
융점：200.1∼201.4℃
Figure 112006060615132-PCT00118
실시예 2-7
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00119
실시예 2-8
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)-프로필티오]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00120
실시예 2-9
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 5,6-디메틸-2-[3-(4-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00121
실시예 2-10
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 2-[3-(4-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00122
실시예 2-11
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 2-[3-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6-디메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Mass, m/e：471(M＋), 163(base)
실시예 2-12
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00123
실시예 2-13
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 5,6-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부타-2-에닐티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00124
실시예 2-14
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 6-프로필-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00125
실시예 2-15
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 5,6-디메틸-2-[3-[4-(3-메틸퀴녹살린-2-일)피페라진1-일]프로필술파닐]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00126
실시예 2-16
실시예 2-6 에 있어서 합성한 5-메틸-4-옥소-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에틸에스테르 105㎎ 을 1 규정 수산화나트륨 수용액에 첨가하고 70℃∼100℃ 에서 1시간 교반하였다. 냉각 후, 클로로포름으로 세정하고, 수층을 2 규정 염산으로 중화하여, 석출물을 여과 채취, 건조시켜, 5-메틸-4-옥소-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 100㎎(100%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00127
실시예 2-17
실시예 2-16 과 동일하게 하여, 실시예 2-3 에 있어서 합성한 5-메틸-4-옥소-2-[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미 딘-6-카르복실산에틸에스테르로부터, 5-메틸-4-옥소-2-[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00128
실시예 2-18
실시예 2-17 에 있어서 합성한 5-메틸-4-옥소-2-[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 470㎎ 을 tert-부탄올 20㎖ 에 용해하고, 트리에틸아민 107㎎ 을 첨가하고, DPPA 305㎎ 를 첨가한 후, 9시간 가열 환류하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=50：1) 로 정제 하였다. 이것을 4 규정 염산디옥산 용액 6㎖ 에 첨가하고, 하룻밤 교반 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 클로로포름을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=25：1) 로 정제하여, 6-아미노-5-메틸-2-[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 78㎎(18%) 을 얻었다.
실시예 2-19
실시예 2-18 과 동일하게 하여, 실시예 2-16 에 있어서 합성한 5-메틸-4-옥소-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산으로부터 6-아미노-5-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00129
실시예 2-20
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥소-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌3염산염을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00130
실시예 2-21
실시예 2-1 과 동일하게 하여, 2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌3염산염을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00131
실시예 3：상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, X 1 이 수소 원자를 나타내고, Y 가 직접 결합인 경우의 화합물의 합성
실시예 3-1
스텝 3-1-A：에틸2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트 996㎎ 을 4 규정 염산디옥산 용액 10㎖ 에 첨가하고, 5-브로모펜탄니트릴 972㎎ 을 적하하였다. 실온에서 6시간 교반한 후, 빙수에 쏟고, 25% 암모니아수로 중화시키고, 석출물을 여과 채취하였다. 클로로포름-에탄올 혼합 용매로 석출물을 세정하고, 건조시켜 2-(4-브로모부틸)-5,6-디메틸-3H-티에노[2,3-c]피리미딘-4-온 750㎎(48%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00132
스텝 3-1-B：스텝 3-1-A 에서 제조한 2-(4-브로모부틸)-5,6-디메틸-3H-티에노[2,3-c]피리미딘-4-온 124㎎ 및 2-피페라진-1-일퀴놀린 168㎎ 을 테트라히드로푸란 10㎖ 에 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=50：1) 로 정제하여, 5,6-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 74㎎(42%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00133
실시예 3-2
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 5,6-디메틸-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일메틸)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00134
실시예 3-3
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 5,6-디메틸-2-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일메틸)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00135
실시예 3-4
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 5,6-디메틸-2-(4-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-일피페라진-1-일메틸)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00136
실시예 3-5
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00137
실시예 3-6
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 2-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일메틸)- 5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00138
실시예 3-7
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 2-(4-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-일피페라진-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00139
실시예 3-8
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00140
실시예 3-9
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 5,6-디메틸-2-[4-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00141
실시예 3-10
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 2-[4-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
융점：192.6∼194.4℃
Figure 112006060615132-PCT00142
실시예 3-11
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 5,6-디메틸-2-[4-(4-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-일피페라진-1-일)부틸]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00143
실시예 3-12
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 5,6-디메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00144
실시예 3-13
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 7-에톡시카르보닐-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00145
실시예 3-14
실시예 3-1 과 동일하게 하여, 7-벤질옥시카르보닐-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00146
실시예 3-15
3-아미노-7-tert-부톡시카르보닐-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[4',3'：4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 60㎎ 을 아세트산 5㎖ 및 물 2㎖ 의 혼합액에 용해하고, 빙냉하, 아질산나트륨 10㎎ 의 물 2㎖ 용액을 적하하였다. 30분 교반 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여, 얻어진 석출물을 클로로포름으로 추출, 물세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-아세틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[4',3'：4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 52㎎(99%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00147
실시예 3-16
실시예 3-14 에 있어서 합성한 7-벤질옥시카르보닐-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌 100㎎ 에 브롬화수소아세트산 용액 5㎖ 를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화 후, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축하여, 2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌 78㎎(100%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00148
실시예 3-17
우선, 실시예 3-1 과 동일하게 하여, 7-벤질옥시카르보닐-2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌을 얻었다. 다음에, 이 화합물로부터, 실시예 3-16 과 동일하게 하여, 2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌3브롬화수소산염을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00149
실시예 3-18
실시예 1-62 와 동일하게 하여, 실시예 3-17 에 있어서 합성한 2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오렌으로부터, 7-아세틸-2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4-옥사-9-티아-1,3,7-트리아자-9H-플루오 렌을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00150
실시예 4：상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, X 1 이 아미노기, 저급 알킬아미노기 , 디저급 알킬아미노기 또는 저급 알킬리덴아미노기를 나타내고, Y 가 직접 결합인 경우의 화합물의 합성
실시예 4-1
스텝 4-1-A：7 규정 암모니아메탄올 용액에, 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트 170g 를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 조결정을 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여, 에틸2-아미노시클로헥사-1-엔카르복실레이트 152g(90%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00151
스텝 4-1-B：상기 스텝 4-1-A 에서 합성한 에틸2-아미노시클로헥사-1-엔카르복실레이트 42.3g 을 테트라히드로푸란 150㎖ 에 용해하고, 피리딘 40g 을 첨가하고, 빙냉하, 5-브로모발레릴클로리드를 적하하였다. 실온에서 하룻밤 교반하 고, 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 10% 구연산 수용액, 및, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산：아세트산에틸=8：1) 로 정제하여, 에틸2-(5-브로모-펜타노일아미노)시클로헥사-1-엔카르복실레이트 76.6g(92%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00152
스텝 4-1-C：상기 스텝 4-1-B 에서 합성한 에틸2-(5-브로모-펜타노일아미노)시클로헥사-1-엔카르복실레이트 66.5g, 2-피페라진-1-일퀴놀린 46.9g 및 트리에틸아민 22.3g 을 톨루엔 350㎖ 에 용해하여 하룻밤 가열 환류하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산：아세트산에틸：메탄올=1：6：0.2) 로 정제하여, 에틸2-[5-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]시클로헥사-1-엔카르복실레이트 79.8g(86%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00153
스텝 4-1-D：상기 스텝 4-1-C 에서 합성한 에틸2-[5-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]시클로헥사-1-엔카르복실레이트 8.0g 을 에탄올 120㎖ 에 용해하고, 히드라진1수화물 60㎖ 를 첨가하여, 4시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=50：1) 로 정제하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 3.8g(51%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00154
실시예 4-2
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00155
실시예 4-3
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00156
실시예 4-4
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00157
실시예 4-5
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(3-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00158
실시예 4-6
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(3,4-디메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00159
실시예 4-7
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00160
실시예 4-8
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(7,8,9,10-테트라히드로페난트리딘-6-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00161
실시예 4-9
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(3,4-디메틸퀴놀린-2-일)피 페라진-1-일]부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00162
실시예 4-10
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(2,3-디히드로-1H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-일)피페라진-1-일]부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00163
실시예 4-11
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(7,8,9,10-테트라히드로페난트리딘-6-일)피페라진-1-일]부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00164
실시예 4-12
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-피리드[3,2-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00165
실시예 4-13
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00166
실시예 4-14
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-일피페라진-1-일)부틸]-3H-피리드[3,2-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00167
실시예 4-15
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-7-클로로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00168
실시예 4-16
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6-브로모-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00169
실시예 4-17
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6,7,8-트리메톡시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00170
실시예 4-18
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00171
실시예 4-19
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-8-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00172
실시예 4-20
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00173
실시예 4-21
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00174
실시예 4-22
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(5-메톡시퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00175
실시예 4-23
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00176
실시예 4-24
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-8-클로로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00177
실시예 4-25
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5-클로로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00178
실시예 4-26
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-벤조[g]퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00179
실시예 4-27
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-8-플루오로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00180
실시예 4-28
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5-히드라지노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00181
실시예 4-29
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-7-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00182
실시예 4-30
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5-메틸-4-옥소-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에틸에스테르를 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00183
실시예 4-31
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(5-메톡시퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00184
실시예 4-32
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6-페닐-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00185
실시예 4-33
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(4,8-디메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00186
실시예 4-34
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-[4-(4,8-디메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00187
실시예 4-35
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5,6-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00188
실시예 4-36
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-8-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00189
실시예 4-37
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타히드로-3H-벤조[g]퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00190
실시예 4-38
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5,7-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00191
실시예 4-39
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7-트리히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00192
실시예 4-40
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-8-메톡시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00193
실시예 4-41
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00194
실시예 4-42
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8,9-펜타히드로-3H-시클로헵타[d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00195
실시예 4-43
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 4-아미노-12-메틸-5-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-4,6,12-트리아자트리시클로[7.2.1.0*2,7*]도데카-2(7),5-디엔-3-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00196
실시예 4-44
스텝 4-44-A：실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6-tert-부톡시카르보닐-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[4,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00197
스텝 4-44-B：상기 스텝 4-44-A 에서 합성한 3-아미노-6-tert-부톡시카르보닐-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[4,3-d]피리미딘-4-온 53㎎ 을 4 규정 염산디옥산 용액 10㎖ 에 첨가하고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=9：1) 로 정제하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[4,3-d]피리미딘-4-온 39㎎(90%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00198
실시예 4-45
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00199
실시예 4-46
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[2-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00200
실시예 4-47
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[5-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00201
실시예 4-48
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-7-tert-부틸옥시카르보닐-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[4',3'：4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00202
실시예 4-49
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 7-아세틸-3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일)부틸]5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[4',3'：4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00203
실시예 4-50
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00204
실시예 4-51
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 7-아세틸-3-아미노-2-[4-[4-(4-페닐퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-피리드[4',3'：4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00205
실시예 4-52
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6-클로로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00206
실시예 4-53
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6-메톡시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00207
실시예 4-54
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-7-트리플루오로메틸-3H-퀴나졸리논 4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00208
Mass, m/e : 496 (M+), 480, 157
실시예 4-55
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-피리드[3', 2'-4,5]티에노[3,2-d]피리딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00209
실시예 4-56
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6-플루오로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00210
실시예 4-57
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-7-플루오로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00211
실시예 4-58
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-티에노[3,4-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00212
실시예 4-59
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-7-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00213
실시예 4-60
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00214
실시예 4-61
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6-에틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00215
실시예 4-62
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6,7-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00216
실시예 4-63
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6-tert-부틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00217
실시예 4-64
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-5,7,7-트리메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00218
실시예 4-65
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00219
실시예 4-66
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-6,6-에틸렌디옥시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00220
실시예 4-67
실시예 4-66 에서 합성한 3-아미노-6,6-에틸렌디옥시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 229㎎ 및 피리디늄 p-톨루엔술폰산 59㎎ 을 아세톤 29㎖ 및 물 1㎖ 의 혼합 용액에 첨가하고 112시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 물세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：염화메틸렌=1：9) 로 정제하여, 6,6-에틸렌디옥시-3-이소프로필리덴아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 194㎎(78%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00221
실시예 4-68
수소화붕소나트륨 300㎎ 을 메탄올 10㎖ 에 첨가하고 이 혼합물에 빙냉하에서, 실시예 4-67 에서 합성한 6,6-에틸렌디옥시-3-이소프로필리덴아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 145㎎ 의 메탄올 10㎖ 용액을 적하하고, 실온으로 되돌려 1시간 교반하였다. 감압하에서 증류 제거한 후, 물을 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하고, 물세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：염화메틸렌=2：23) 로 정제하여, 6,6-에틸렌디옥시-3-이소프로필아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 89㎎(61%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00222
실시예 4-69
6 규정 염산 40㎖ 에 실시예 4-66 에서 합성한 3-아미노-6,6-에틸렌디옥시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 2.72g 을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 염화메틸렌으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：염화메틸렌=2：23) 로 정제하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4,6-디옥사퀴나졸린 1.77g(71%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00223
실시예 4-70
수소화붕소나트륨 500㎎ 을 메탄올 25㎖ 에 첨가하고 이 혼합물에 빙냉하에서, 실시예 4-69 에서 합성한 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-4,6-디옥사퀴나졸린 1.00g 의 메탄올 25㎖ 용액을 적하하고, 실온으로 되돌려 3시간 교반하였다. 감압하에서 증류 제거한 후, 물을 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하고, 물세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：염화메틸렌=1：9) 로 정제하여, 3-아미노-6-히드록시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 520㎎(52%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00224
실시예 4-71
실시예 4-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-6-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00225
실시예 5：상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, X 1 이 수소 원자를 나타내고, Y 가 질소 원자를 나타내는 경우의 화합물의 합성
실시예 5-1
스텝 5-1-A：메탄올 14㎖ 에 실온 교반하에서 나트륨 256㎎ 을 첨가하고, 이어서 니트로구아니딘 1.04g 을 첨가하여 45분간 가열 환류하고, 이어서 2-시클로헥사논카르복실산에틸에스테르 1.70g 을 첨가하여 9시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산으로 산성으로 한 후, 석출물을 여과 채취, 건조시켜 2-니트로아미노-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 1.76g(84%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00226
스텝 5-1-B：2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필]이소인돌-1,3-디온 1.52g 의 에탄올 30㎖ 용액에, 히드라진1수화물 1.50g 의 에탄올 10㎖ 용액을 첨가하여, 7시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 불용물을 여과 분리하고, 용매를 감압 하 증류 제거하였다. 5 규정 수산화나트륨으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하여, 3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아민 0.99g(96%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00227
스텝 5-1-C：상기 스텝 5-1-A 에서 얻어진 2-니트로아미노-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 210㎎ 및 상기 스텝 5-1-B 에서 얻어진 3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아민 270㎎ 을 피리딘 3㎖ 에 첨가하고 16시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (25% 암모니아수：메탄올：클로로포름=0.5：5：45) 로 정제하여, 2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 301㎎(72%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00228
실시예 5-2
실시예 5-1 과 동일하게 하여, 2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00229
실시예 5-3
실시예 5-1 과 동일하게 하여, 2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00230
실시예 5-4
실시예 5-1 과 동일하게 하여, 2-[3-[4-(7-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일]프로필아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00231
실시예 5-5
실시예 5-1 과 동일하게 하여, 2-[3-(4-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-일피페라진-1-일)프로필아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00232
실시예 5-6
실시예 5-1 과 동일하게 하여, 2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아미노]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00233
실시예 5-7
실시예 5-1 과 동일하게 하여, 2-[3-[4-(7-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페라진-1-일]프로필아미노]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00234
실시예 5-8
실시예 5-1 과 동일하게 하여, 2-[3-(4-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-일피페라진-1-일)프로필아미노]-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00235
실시예 6：상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, X 1 이 아미노기, 저급 알킬아미노기 , 디저급 알킬아미노기 또는 저급 알킬리덴아미노기를 나타내고, Y 가 질소 원자를 나타내는 경우의 화합물의 합성
실시예 6-1
스텝 6-1-A：포타슘3-아미노-3H-퀴나졸린-4-온-2-티오레이트 209㎎ 의 디메틸포름아미드 5㎖ 용액에, 요오드화메틸 141㎎ 을 첨가하여, 실온에서 20분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여, 3-아미노-2-메틸티오-3H-퀴나졸린-4-온 161㎎(86%) 을 얻었다.
스텝 6-1-B：상기 스텝 6-1-A 에서 합성한 3-아미노-2-메틸티오3H-퀴나졸린-4-온 131㎎ 및 3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아민 172㎎ 의 혼합물을 145℃ 에서 5시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：염화메틸렌=1：19) 로 정제하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아미노]-3H-퀴나졸린-4-온 198㎎(73%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00236
실시예 6-2
실시예 6-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00237
실시예 6-3
실시예 6-1 과 동일하게 하여, 3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00238
실시예 7-1
Figure 112006060615132-PCT00239
스텝 7-1-A：2-피페라진-1-일퀴놀린의 합성
Figure 112006060615132-PCT00240
무수 피페라진 4.31g 을 에틸렌글리콜 30㎖ 에 용해하고, 2-클로로퀴놀린 818㎎ 을 첨가하여, 140℃ 에서 2시간 교반하였다. 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=2：1) 로 정제하여, 2-피페라진-1-일퀴놀린 1.09g(100%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00241
스텝 7-1-B：2- 아미노시클로헥사 -1- 엔카르복실산에틸에스테르의 합성
Figure 112006060615132-PCT00242
7 규정 암모니아-메탄올 용액에 2-옥소시클로헥산카르복실산에틸에스테르 170g 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 농축하여, 조결 정을 얻었다. 이것을 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여, 2-아미노시클로헥사-1-엔카르복실산에틸에스테르 152g(90%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00243
스텝 7-1-C：2-(5-브로모-펜타노일아미노)시클로헥사-1-엔카르복실산에틸에스테르의 합성
Figure 112006060615132-PCT00244
상기 스텝 7-1-B 에서 합성한 2-아미노시클로헥사-1-엔카르복실산에틸에스테르 42.3g 을 테트라히드로푸란 150㎖ 에 용해하고, 피리딘 40g 을 첨가하여, 빙냉하, 5-브로모발레릴클로리드를 적하하였다. 실온에서 하룻밤 교반하고, 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 10% 구연산 수용액, 및, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산：아세트산에틸=8：1) 로 정제하여, 2-(5-브로모-펜타노일아미노)시클로헥사-1-엔카르복실산에틸에스테르 76.6g(92%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00245
스텝 7-1-D：2-[5-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]시클로헥사-1-엔카르복실산에틸에스테르의 합성
Figure 112006060615132-PCT00246
상기 스텝 7-1-C 에서 합성한 2-(5-브로모-펜타노일아미노)시클로헥사-1-엔카르복실산에틸에스테르 66.5g, 상기 스텝 7-1-A 에서 합성한 2-피페라진-1-일퀴놀린 46.9g, 트리에틸아민 22.3g 및 톨루엔 350㎖ 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류하였다. 용매를 감압 농축하고, 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산：아세트산에틸：메탄올=1：6：0.2) 로 정제하여, 2-[5-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]시클로헥사-1-엔카르복실산에틸에스테르 79.8g(86%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00247
스텝 7-1-E：2-[5-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]시클로헥사-1-엔카르복실산의 합성
Figure 112006060615132-PCT00248
상기 스텝 7-1-D 에서 합성한 2-[5-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]시클로헥사-1-엔카르복실산에틸에스테르 168.0g 을 2-프로판올 725㎖, 증류수 365㎖ 에 현탁하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 580㎖ 를 첨가하여, 1 시간 반 가열 환류하였다. 냉각 후, 2 규정 염산을 첨가하여 중화시켰다. 석출한 결정을 여과 채취, 건조시켜 2-[5-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]시클로헥사-1-엔카르복실산 131.8g(83.4%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00249
스텝 7-1-F：3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온의 합성
Figure 112006060615132-PCT00250
상기 스텝 7-1-E 에서 합성한 2-[5-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]시클로헥사-1-엔카르복실산 10.0g 을 테트라히드로푸란 30㎖ 에 현탁하고, 3 당량의 무수 아세트산 7.0g 을 첨가하여, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하로 하여, 과잉의 40% 메틸아민-메탄올 용액 35.6㎖ 를 천천히 첨가하였다. 약 10분 가열 교반 한 후, 실온으로 되돌려, 감압 농축하였다. 증류수 80㎖ 를 첨가하여, 30분 교반 후, 석출한 결정을 여과 채취, 건조시켜 3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 8.83g(89.3%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00251
실시예 7-2
Figure 112006060615132-PCT00252
실시예 7-1 과 동일하게 하여, 3-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00253
실시예 7-3
Figure 112006060615132-PCT00254
실시예 7-1 과 동일하게 하여, 3-프로필-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일) 부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00255
실시예 7-4
Figure 112006060615132-PCT00256
실시예 7-1 과 동일하게 하여, 3-벤질-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00257
실시예 7-5
Figure 112006060615132-PCT00258
실시예 7-1 과 동일하게 하여, 3-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00259
실시예 7-6
Figure 112006060615132-PCT00260
실시예 7-1 과 동일하게 하여, 3-메틸-2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00261
실시예 7-7
Figure 112006060615132-PCT00262
실시예 7-1 과 동일하게 하여, 3-에틸-2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00263
실시예 7-8
Figure 112006060615132-PCT00264
실시예 7-1 과 동일하게 하여, 3-벤질-2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00265
실시예 7-9
Figure 112006060615132-PCT00266
실시예 7-1 과 동일하게 하여, 2-[4-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)부틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00267
실시예 7-10
Figure 112006060615132-PCT00268
실시예 7-1 과 동일하게 하여, 2-[4-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)부 틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00269
실시예 7-11
Figure 112006060615132-PCT00270
실시예 7-1 과 동일하게 하여, 2-[4-(4-벤조티아졸-2-일피페라진-1-일)부틸]-3-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00271
실시예 7-12
Figure 112006060615132-PCT00272
5-메틸-2-옥소시클로헥산카르복실산에틸에스테르 (문헌：J. Am. Chem. Soc., 85, 207∼222(1963) 에 기재된 화합물) 를 출발 원료로 하여, 실시예 7-1 과 동일한 방법에 의해, 3,6-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00273
실시예 7-13
Figure 112006060615132-PCT00274
실시예 7-12 와 동일하게 하여, 3-에틸-6-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00275
실시예 7-14
Figure 112006060615132-PCT00276
스텝 7-14-A：5-옥소- 헥산산메틸에스테르의 합성
Figure 112006060615132-PCT00277
4 규정 수산화나트륨 수용액 30㎖, 디에틸에테르 30㎖ 의 혼합액에 빙냉 교반하, N-메틸-N-니트로소우레아 2.06g 을 20분간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 20분간 교반하였다. 디에틸에테르층을 분취하고, 5-옥소-헥산산 1.30g 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸：n-헥산=1：3) 로 정제하여, 5-옥소-헥산산메틸에스테르 1.15g(80%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00278
스텝 7-14-B：5-(4-퀴놀린-2-피페라진-1-일) 헥산산메틸에스테르의 합성
Figure 112006060615132-PCT00279
상기 스텝 7-14-A 에서 합성한 5-옥소-헥산산메틸에스테르 1.10g, 2-피페라진-1-일퀴놀린 1.36g, 파라톨루엔술폰산 20㎎ 및 톨루엔 50㎖ 의 혼합물을 16시간 가열 환류하고, 생성하는 물을 공비에 의해 제거하였다. 용매를 감압 농축하고, 잔사를 테트라히드로푸란 50㎖ 에 용해하고, 염산 가스를 도입하면서 1시간 실온 교반하였다. 이것에 메탄올 10㎖ 에 용해한 시아노트리히드로붕산나트륨 380㎎ 을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 0.1 규정 수산화칼륨 수용액 30㎖ 를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸：n-헥산=1：1) 로 정제하여, 5-(4-퀴놀린-2-피페라진-1-일)헥산산메틸에스테르 977㎎(45%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00280
스텝 7-14-C：5-(4-퀴놀린-2-피페라진-1-일) 헥산산의 합성
Figure 112006060615132-PCT00281
1 규정 수산화나트륨：에탄올=1：1 용액 10㎖ 에, 상기 스텝 7-14-B 에서 합성한 5-(4-퀴놀린-2-피페라진-1-일)헥산산메틸에스테르 850㎎ 을 첨가하여, 1시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 2 규정 염산을 첨가하여 pH7 로 하고, 석출한 결정을 여과 채취, 건조시켜 5-(4-퀴놀린-2-피페라진-1-일)헥산산 728㎎(89%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00282
스텝 7-14-D：2-[5-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)헥사노일아미노]―시클로 헥사-1-엔카르복실산에틸에스테르의 합성
Figure 112006060615132-PCT00283
상기 스텝 7-1-B 에서 합성한 2-아미노-시클로헥사-1-엔카르복실산에틸에스테르 170㎎ 의 피리딘 5㎖ 용액 중에, 빙냉하에서 3염화인 70㎎ 을 첨가하여 15분간 교반하였다. 실온으로 하여, 상기 스텝 7-14-C 에서 합성한 5-(4-퀴놀린-2-피페라진-1-일)헥산산 327㎎ 을 첨가하여 3시간 교반한 후, 피리딘을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 물세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, 2-[5-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)헥사노일아미노]―시클로헥사-1-엔카르복실산에틸에스테르 182㎎(38%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00284
스텝 7-14-E：2-[5-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)헥사노일아미노]―시클로헥사-1-엔카르복실산의 합성
Figure 112006060615132-PCT00285
스텝 7-14-D 에서 합성한 2-[5-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)헥사노일아미노]―시클로헥사-1-엔카르복실산에틸에스테르로부터, 상기 스텝 7-1-E 와 동일하게 하여, 2-[5-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)헥사노일아미노]―시클로헥사-1-엔카르복실산을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00286
스텝 7-14-F：3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)-펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온의 합성
Figure 112006060615132-PCT00287
상기 스텝 7-14-E 에서 합성한 2-[5-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)헥사노일아미노]―시클로헥사-1-엔카르복실산을 이용하여, 상기 스텝 7-1-F 와 동일하게 하여, 3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)-펜틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H- 퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00288
실시예 7-15
Figure 112006060615132-PCT00289
스텝 7-15-A：2-[4-(4-퀴놀린-2- 일피페라진 -1-일) 펜타노일아미노 ]벤조산의 합성
Figure 112006060615132-PCT00290
안트라닐산에틸을 출발 원료로 하여, 상기 스텝 7-1-C∼7-1-E 와 동일하게 하여, 2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]벤조산을 합성하였다.
난용성이기 때문에 1H-NMR 없음
Mass, m/e：432(M＋), 414, 157(base)
스텝 7-15-B：2-[4-(4-퀴놀린-2- 일피페라진 -1-일)부틸]-3,1- 벤조옥사진 -4-온 의 합성
Figure 112006060615132-PCT00291
상기 스텝 7-15-A 에서 합성한 2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]벤조산 4.32g 및 무수 아세트산 3.06g 의 혼합물을 80℃ 에서 1시간 교반 한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3,1-벤조옥사진-4-온 4.17g(100%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00292
스텝 7-15-C：N-이소프로필-2-[5-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]벤자미드의 합성
Figure 112006060615132-PCT00293
상기 스텝 7-15-B 에서 합성한 2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3, 1-벤조옥사진-4-온 414㎎, 이소프로필아민 590㎎ 및 테트라히드로푸란 5㎖ 를 유리 관내에 밀봉하여, 외온 80℃ 에서 1시간 교반하였다. 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄：메탄올=10：1) 로 정제하여, N-이소프로필-2-[5-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]벤자미드 275㎎(58%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00294
스텝 7-15-D：3-이소프로필-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온의 합성
Figure 112006060615132-PCT00295
상기 스텝 7-15-C 에서 합성한 N-이소프로필-2-[5-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)펜타노일아미노]벤자미드 200㎎ 을 250℃ 에서 1시간 교반하였다. 냉각 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄：메탄올=15：1) 로 정제하여, 3-이소프로필-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온 25 ㎎(13%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00296
실시예 7-16
Figure 112006060615132-PCT00297
상기 스텝 7-15-B 에서 합성한 2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3, 1-벤조옥사진-4-온 207㎎ 및 벤질아민 150㎎ 의 혼합물을 250℃ 에서 1시간 교반하였다. 냉각 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄：메탄올=15：1) 로 정제하여, 3-벤질-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온 163㎎(65%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00298
실시예 7-17
Figure 112006060615132-PCT00299
실시예 7-16 과 동일하게 하여, 3-(4-메톡시페닐)-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00300
실시예 7-18
Figure 112006060615132-PCT00301
스텝 7-18-A：2-아미노-6- 클로로 - 벤조산메틸에스테르의 합성
Figure 112006060615132-PCT00302
빙냉하, 4 규정 수산화나트륨 20㎖, 디에틸에테르 50㎖ 의 혼합 용액에 N-메틸-N-니트로소우레아 2.7g 을 첨가하여 30분간 교반하였다. 유기층을 분취하고, 이것을 2-아미노-6-클로로-벤조산 915㎎ 의 디에틸에테르 20㎖ 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산：아세트산에틸=3：1) 로 정제하여, 2-아미노-6-클로로-벤조산메틸에스테르 790㎎(80%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00303
스텝 7-18-B：2-(5-브로모-펜타 노일아미노 )-6- 클로로 - 벤조산메틸에스테르의 합성
Figure 112006060615132-PCT00304
상기 스텝 7-18-A 에서 합성한 2-아미노-6-클로로-벤조산메틸에스테르 750㎎ 의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액에, 빙냉하에서 피리딘 700㎎ 을 첨가하고, 다음에 5-브로모발레르산클로라이드 800㎎ 을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 하여 1시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1 규정 염산, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여, 2-(5-브로모-펜타노일아미노)-6-클로로-벤조산메틸에스테르 1.34g(96%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00305
스텝 7-18-C：2-클로로-6-[5-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)펜타노일아미노]벤조산메틸에스테르의 합성
Figure 112006060615132-PCT00306
상기 스텝 7-18-B 에서 합성한 2-(5-브로모-펜타노일아미노)-6-클로로-벤조 산메틸에스테르 1.29g, 상기 스텝 7-1-A 에서 합성한 2-피페라진-1-일퀴놀린 800㎎, 트리에틸아민 400㎎ 및 톨루엔 20㎖ 의 혼합물을 3시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응액을 물세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸：메탄올=15：1) 로 정제하여, 2-클로로-6-[5-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)펜타노일아미노]벤조산메틸에스테르 1.13g(64%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00307
스텝 7-18-D：5-클로로-3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)부틸]-3H- 퀴나졸린 -4-온
Figure 112006060615132-PCT00308
상기 스텝 7-18-C 에서 합성한 2-클로로-6-[5-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)펜타노일아미노]벤조산메틸에스테르 250㎎ 및 40% 메틸아민메탄올 용액 5㎖ 의 혼합물을 유리관내에 밀봉하여, 외온 100℃ 에서 18시간 교반하였다. 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄：메탄올=15：1) 로 정제하여, 5-클로로-3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온 96㎎(40%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00309
실시예 7-19
Figure 112006060615132-PCT00310
5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸에스테르를 출발 원료로서 이용하여 실시예 7-18 과 동일하게 하여, 1, 5-디메틸-6-[4-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)부틸]-1,5-디히드로-피라졸[3,4-d]피리미딘-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00311
실시예 7-20
Figure 112006060615132-PCT00312
안트라닐산에틸을 출발 원료에 이용하여, 실시예 7-18 과 동일하게 하여, 3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00313
실시예 7-21
Figure 112006060615132-PCT00314
안트라닐산에틸을 출발 원료로서 이용하여 실시예 7-18 과 동일하게 하여, 3-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00315
실시예 7-22
Figure 112006060615132-PCT00316
2-아미노-4,5-디메톡시벤조산을 출발 원료로서 이용하여 실시예 7-18 과 동일하게 하여, 6,7-디메톡시-3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00317
실시예 7-23
Figure 112006060615132-PCT00318
2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-카르복실산에틸에스테르를 출발 원료로서 이용하여 실시예 7-18 과 동일하게 하여, 3,5,6-트리메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00319
실시예 7-24
Figure 112006060615132-PCT00320
2-아미노-4-메틸벤조산에틸에스테르를 출발 원료로서 이용하여, 실시예 7-18 과 동일하게 하여, 3,7-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00321
실시예 7-25
Figure 112006060615132-PCT00322
2-아미노-5-클로로벤조산에틸에스테르를 출발 원료로서 이용하여, 실시예 7-18 과 동일하게 하여, 6-클로로-3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00323
실시예 7-26
Figure 112006060615132-PCT00324
2-아미노-5-브로모벤조산에틸에스테르를 출발 원료로서 이용하여 실시예 7-18 과 동일하게 하여, 6-브로모-3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00325
실시예 7-27
Figure 112006060615132-PCT00326
스텝 7-27-A：2-[4-(3- 클로로프로필 )피페라진-1-일]퀴놀린의 합성
Figure 112006060615132-PCT00327
상기 스텝 7-1-A 에서 합성한 2-피페라진-1-일퀴놀린 853㎎ 을 아세톤 5㎖ 에 용해하고, 수산화나트륨 160㎎ 을 물 5㎖ 에 용해하여 첨가하였다. 1-브로모-3-클로로프로판 0.5㎖ 를 적하하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 디에틸에테르를 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=50：1) 로 정제하여, 2-[4-(3-클로로프로필)피페라진-1-일]퀴놀린 1.10g(95%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00328
스텝 7-27-B：3-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 퀴나졸린 -4-온
Figure 112006060615132-PCT00329
포타슘3-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴나졸린-2-티오레이트 (문헌： J. Med. Chem., 40, 574∼585(1997) 에 기재된 화합물) 234㎎, 상기 스텝 7-27-A 에서 합성한 2-[4-(3-클로로프로필)피페라진-1-일]퀴놀린 290㎎ 및 2-프로판올 5㎖ 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=10：1) 로 정제하여, 3-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 467㎎ (정량적) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00330
실시예 7-28
Figure 112006060615132-PCT00331
포타슘3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-티오레이트를 출발 원료로서 이용하여, 실시예 7-27 과 동일하게 하여, 3-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00332
실시예 7-29
Figure 112006060615132-PCT00333
스텝 7-29-A：3- 메틸 -2- 메틸티오 -5,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 퀴나졸린 -4-온의 합성
Figure 112006060615132-PCT00334
포타슘3-메틸-4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로퀴나졸린-2-티오레이트 340㎎ 을 테트라히드로푸란 10㎖, 디메틸포름아미드 5㎖ 의 혼합액에 첨가하고, 요오드화메틸 210㎎ 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 클로로포름을 첨가하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 3-메틸-2-메틸티오-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 310㎎ (정량적) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00335
스텝 7-29-B：2-[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]퀴놀린의 합성
Figure 112006060615132-PCT00336
에탄올 30㎖ 에 2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필]이소인돌-1,3-디온 (문헌：Pol. J. Chem., 75, 71∼78(2001) 에 기재된 화합물) 1.52g 을 첨가하고, 이어서 에탄올 10㎖ 에 용해한 히드라진1수화물 1.50g 을 첨가하여, 7시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 불용물을 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 5 규정 수산화나트륨으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여, 2-[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]퀴놀린 0.99g(96%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00337
스텝 7-29-C：3- 메틸 -2-[3-(4-퀴놀린-2- 일피페라진 -1-일) 프로필아미노 ]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온의 합성
Figure 112006060615132-PCT00338
상기 스텝 7-29-A 에서 합성한 3-메틸-2-메틸술파닐-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 420㎎ 및 상기 스텝 7-29-B 에서 합성한 2-[4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일]퀴놀린 540㎎ 의 혼합물을 140℃ 에서 6시간 과열 교반하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=10：1) 로 정제하여, 3-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온 420㎎(48%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00339
실시예 7-30
Figure 112006060615132-PCT00340
스텝 7-30-A：3- 메틸 -2- 메틸술파닐 -3H- 퀴나졸린 -4-온의 합성
Figure 112006060615132-PCT00341
포타슘3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-티오레이트를 출발 원료로서 이용하여, 상기 스텝 7-29-A 와 동일하게 하여, 3-메틸-2-메틸술파닐-3H-퀴나졸린-4-온을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00342
스텝 7-30-B：3-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아미노]-3H-퀴나졸린-4-온의 합성
Figure 112006060615132-PCT00343
상기 스텝 7-30-A 에서 합성한 3-메틸-2-메틸술파닐-3H-퀴나졸린-4-온을 출발 원료로서 이용하여, 상기 스텝 7-29-B 와 동일하게 하여, 3-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아미노]-3H-퀴나졸린-4-온을 합성하였다.
Figure 112006060615132-PCT00344
제조예 1
Figure 112006060615132-PCT00345
무수 피페라진 8.6g 을 에틸렌글리콜 100㎖ 에 용해하고, 7-클로로프로[2,3-c]피리딘을 첨가하여, 140℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-피페라진-1-일프로[2,3-c]피리딘 1.52g(75%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00346
제조예 2
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-(4-메틸피페라진-1-일)프로[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00347
Figure 112006060615132-PCT00348
제조예 3
제조예 1 과 동일하게 하여, 4-피페라진-1-일프로[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00349
Figure 112006060615132-PCT00350
제조예 4
제조예 1 과 동일하게 하여, 4-(4-메틸피페라진-1-일)프로[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00351
Figure 112006060615132-PCT00352
제조예 5
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-피페라진-1-일티에노[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00353
Figure 112006060615132-PCT00354
제조예 6
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00355
Figure 112006060615132-PCT00356
제조예 7
제조예 1 과 동일하게 하여, 4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00357
Figure 112006060615132-PCT00358
제조예 8
제조예 1 과 동일하게 하여, 4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00359
Figure 112006060615132-PCT00360
제조예 9
제조예 1 과 동일하게 하여, 2-브로모-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘2염산염을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00361
Figure 112006060615132-PCT00362
제조예 10
제조예 1 과 동일하게 하여, 2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00363
Figure 112006060615132-PCT00364
제조예 11
제조예 1 과 동일하게 하여, 2-메틸-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘2염산염을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00365
Figure 112006060615132-PCT00366
제조예 12
제조예 1 과 동일하게 하여, 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘2염산염을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00367
Figure 112006060615132-PCT00368
제조예 13
제조예 1 과 동일하게 하여, 3-브로모-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘2염산염을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00369
Figure 112006060615132-PCT00370
제조예 14
제조예 1 과 동일하게 하여, 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00371
Figure 112006060615132-PCT00372
제조예 15
제조예 1 과 동일하게 하여, 3-클로로-1-피페라진-1-일이소퀴놀린2염산염을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00373
Figure 112006060615132-PCT00374
제조예 16
제조예 1 과 동일하게 하여, 3-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린2염산염을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00375
Figure 112006060615132-PCT00376
제조예 17
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-(4-에틸피페라진-1-일)-티에노[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00377
Figure 112006060615132-PCT00378
제조예 18
제조예 1 과 동일하게 하여, 4-(4-에틸피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00379
Figure 112006060615132-PCT00380
제조예 19
제조예 1 과 동일하게 하여, 5-피페라진-1-일-[1,6]나프티리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00381
Figure 112006060615132-PCT00382
제조예 20
제조예 1 과 동일하게 하여, 5-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,6]나프티리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00383
Figure 112006060615132-PCT00384
제조예 21
제조예 1 과 동일하게 하여, 5-(4-에틸피페라진-1-일)-[1,6]나프티리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00385
Figure 112006060615132-PCT00386
제조예 22
제조예 1 과 동일하게 하여, 8-피페라진-1-일-[1,7]나프티리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00387
Figure 112006060615132-PCT00388
제조예 23
제조예 1 과 동일하게 하여, 8-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,7]나프티리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00389
Figure 112006060615132-PCT00390
제조예 24
제조예 1 과 동일하게 하여, 8-(4-에틸피페라진-1-일)-[1,7]나프티리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00391
Figure 112006060615132-PCT00392
제조예 25
제조예 1 과 동일하게 하여, 2-메틸-피페라진-1-일프로[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00393
Figure 112006060615132-PCT00394
제조예 26
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메톡시-3-메틸-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00395
Figure 112006060615132-PCT00396
제조예 27
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00397
Figure 112006060615132-PCT00398
제조예 28
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메톡시-4-메틸-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00399
Figure 112006060615132-PCT00400
제조예 29
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메톡시-4-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00401
Figure 112006060615132-PCT00402
제조예 30
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-브로모-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00403
Figure 112006060615132-PCT00404
제조예 31
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-브로모-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00405
Figure 112006060615132-PCT00406
제조예 32
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메톡시-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00407
Figure 112006060615132-PCT00408
제조예 33
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-(4-에틸피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00409
Figure 112006060615132-PCT00410
제조예 34
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메톡시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00411
Figure 112006060615132-PCT00412
제조예 35
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00413
Figure 112006060615132-PCT00414
제조예 36
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00415
Figure 112006060615132-PCT00416
제조예 37
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-(4-에틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00417
Figure 112006060615132-PCT00418
제조예 38
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메톡시-1-(3-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00419
Figure 112006060615132-PCT00420
제조예 39
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-7-메톡시-이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00421
Figure 112006060615132-PCT00422
제조예 40
제조예 1 과 동일하게 하여, 6-메톡시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00423
Figure 112006060615132-PCT00424
제조예 41
제조예 1 과 동일하게 하여, 6-메톡시-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00425
Figure 112006060615132-PCT00426
제조예 42
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-(4-에틸피페라진-1-일)-6-메톡시이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00427
Figure 112006060615132-PCT00428
제조예 43
제조예 1 과 동일하게 하여, 5-메톡시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00429
Figure 112006060615132-PCT00430
제조예 44
제조예 1 과 동일하게 하여, 5-메톡시-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00431
Figure 112006060615132-PCT00432
제조예 45
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-(4-에틸피페라진-1-일)-5-메톡시이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00433
Figure 112006060615132-PCT00434
제조예 46
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메틸-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00435
Figure 112006060615132-PCT00436
제조예 47
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00437
Figure 112006060615132-PCT00438
제조예 48
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-(4-에틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00439
Figure 112006060615132-PCT00440
제조예 49
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-클로로-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00441
Figure 112006060615132-PCT00442
제조예 50
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00443
Figure 112006060615132-PCT00444
제조예 51
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-클로로-1-(4-에틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00445
Figure 112006060615132-PCT00446
제조예 52
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-플루오로-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00447
Figure 112006060615132-PCT00448
제조예 53
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-(4-에틸피페라진-1-일)-7-플루오로이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00449
Figure 112006060615132-PCT00450
제조예 54
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-(4-메틸피페라진-1-일)-7-페닐이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00451
Figure 112006060615132-PCT00452
제조예 55
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-(4-에틸피페라진-1-일)-7-페닐이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00453
Figure 112006060615132-PCT00454
제조예 56
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-페닐-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00455
Figure 112006060615132-PCT00456
제조예 57
제조예 1 과 동일하게 하여, 6-클로로-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00457
Figure 112006060615132-PCT00458
제조예 58
제조예 1 과 동일하게 하여, 6-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00459
Figure 112006060615132-PCT00460
제조예 59
제조예 1 과 동일하게 하여, 6-클로로-1-(4-에틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00461
Figure 112006060615132-PCT00462
제조예 60
제조예 1 과 동일하게 하여, 5-클로로-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00463
Figure 112006060615132-PCT00464
제조예 61
제조예 1 과 동일하게 하여, 5-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00465
Figure 112006060615132-PCT00466
제조예 62
제조예 1 과 동일하게 하여, 5-클로로-1-(4-에틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00467
Figure 112006060615132-PCT00468
제조예 63
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-플루오로-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00469
Figure 112006060615132-PCT00470
제조예 64
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00471
Figure 112006060615132-PCT00472
제조예 65
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-클로로-1-[4-[4-(3-메톡시페닐)부틸]피페라진-1-일]이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00473
Figure 112006060615132-PCT00474
제조예 66
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메톡시-1-[4-[4-(3-메톡시페닐)부틸]피페라진-1-일]이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00475
Figure 112006060615132-PCT00476
제조예 67
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-클로로-1-[4-[트랜스-4-(3-메톡시페닐)시클로헥산-1-일]피페라진-1-일]이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00477
Figure 112006060615132-PCT00478
제조예 68
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메톡시-1-[4-[트랜스-4-(3-메톡시페닐)시클로헥산-1-일]피페라진-1-일]이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00479
Figure 112006060615132-PCT00480
제조예 69
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-피페라진-1-일]-7-메톡시이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00481
Figure 112006060615132-PCT00482
제조예 70
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-[1,4]디아제판-1-일-7-메톡시이소퀴놀린을 얻 었다.
Figure 112006060615132-PCT00483
Figure 112006060615132-PCT00484
제조예 71
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00485
Figure 112006060615132-PCT00486
제조예 72
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-7-메톡시이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00487
Figure 112006060615132-PCT00488
제조예 73
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-클로로-1-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00489
Figure 112006060615132-PCT00490
제조예 74
제조예 1 과 동일하게 하여, 8-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2- 일)-1,7-나프티리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00491
Figure 112006060615132-PCT00492
제조예 75
제조예 1 과 동일하게 하여, 5-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1,6-나프티리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00493
Figure 112006060615132-PCT00494
제조예 76
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-클로로-1-((8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00495
Figure 112006060615132-PCT00496
제조예 77
제조예 1 과 동일하게 하여, 1-((8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-7-메톡시이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00497
Figure 112006060615132-PCT00498
제조예 78
제조예 1 과 동일하게 하여, 3-클로로-1-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00499
Figure 112006060615132-PCT00500
제조예 79
제조예 1 과 동일하게 하여, 3-클로로-1-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-7-메틸이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00501
Figure 112006060615132-PCT00502
제조예 80
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-클로로-1-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00503
Figure 112006060615132-PCT00504
제조예 81
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메톡시-1-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2- 일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00505
Figure 112006060615132-PCT00506
제조예 82
제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메틸술파닐-1-(S)-옥타히드로피리드[1,2-a]피란-2-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00507
Figure 112006060615132-PCT00508
제조예 83
Figure 112006060615132-PCT00509
우선, 제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메틸술파닐-1-(S)-옥타히드로피리드[1,2-a]피란-2-일이소퀴놀린 285㎎ 을 얻었다. 이것에, 30% 과산화수소수 1㎖ 및 아세트산 0.5㎖ 를 첨가하여, 실온에서 15분 교반 후, 암모니아수로 알칼리성으로 하여 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：디클로로메탄=1：4) 로 정제하여, 7-메탄술피닐-1-(S)-옥타히드로피리드[1,2-a]피란-2-일이소퀴놀린 235㎎(78%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00510
제조예 84
Figure 112006060615132-PCT00511
우선, 제조예 1 과 동일하게 하여, 7-메톡시-1-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일이소퀴놀린 610㎎ 을 얻었다. 이것에, 47% 브롬화수소산 수용액 8㎖ 를 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 5 규정 수산화나트륨 수용액을 이용하여 중화시키고, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (포화 암모니아수：메탄올：클로로포름=0.5：5：45) 로 정제하여 7-히드록시-1-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일이소퀴놀린 500㎎(86%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00512
제조예 85
제조예 84 와 동일하게 하여, 1-(S)-옥타히드로피리드[1,2-a]피란-2-일-7-히드록시이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00513
Figure 112006060615132-PCT00514
제조예 86
제조예 84 에 있어서 합성한 7-히드록시-1-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일이소퀴놀린 105㎎ 을 N-메틸피롤리돈 3㎖ 에 용해하고, 이것에 술파모일클로리드 1.00g 을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (25% 암모니아수：메탄올：클로로포름=1：10：90) 로 정제하여, 1-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일-7-술파모일이소퀴놀린 85㎎(75%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00515
Figure 112006060615132-PCT00516
제조예 87
제조예 86 과 동일하게 하여, 1-(S)-옥타히드로피리드[1,2-a]피란-2-일-7-술파모일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00517
Figure 112006060615132-PCT00518
제조예 88
스텝 1：1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-7- 클로로이소퀴놀린의 합성.
Figure 112006060615132-PCT00519
1,7-디클로로이소퀴놀린 3.96g 및 벤질피페라진 10.50g 의 혼합물을 150℃ 에서 3시간 교반하였다. 잔사에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 수소로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-벤질피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린 4.78g(71%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00520
스텝 2：1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-7-디메틸아미노이소퀴놀린의 합성.
Figure 112006060615132-PCT00521
상기 스텝 1 에서 합성한 1-(4-벤질피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린 1.01g 을 테트라히드로푸란 30㎖ 에 용해한 후, 이것에 아세트산팔라듐 20㎎, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 48㎎, 나트륨-tert-부톡시드 450㎎ 및 2.0M 디메틸아민테트라히드로푸란 용액 5㎖ 를 첨가하여, 봉관(封管)하고, 이 혼합물을 80℃ 에서 16시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름=1：19) 로 정제하여, 1-(4-벤질피페라진-1-일)-7-디메틸아미노이소퀴놀린 261㎎(25%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00522
스텝 3：7-디메틸아미노-1-피페라진-1- 일이소퀴놀린의 합성.
Figure 112006060615132-PCT00523
상기 스텝 2 에서 합성한 1-(4-벤질피페라진-1-일)-7-디메틸아미노이소퀴놀린 250㎎ 을 에탄올 20㎖ 에 용해하고, 이것에 10% 팔라듐탄소 50㎎ 을 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 16시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름=1：9) 로 정제하여, 7-디메틸아미노-1-피페라진-1-일이소퀴놀린 46㎎(25%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00524
제조예 89
제조예 88 에서 얻어진 화합물을 통상적인 방법에 의해 메틸화하여, 7-디메틸아미노-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00525
Figure 112006060615132-PCT00526
제조예 90
제조예 88 과 동일하게 하여, 7-메틸아미노-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00527
Figure 112006060615132-PCT00528
제조예 91
제조예 89 와 동일하게 하여, 7-메틸아미노-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00529
Figure 112006060615132-PCT00530
제조예 92
스텝 1：2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-tert-부톡시카르보닐-3-옥소피페라진의 합성.
Figure 112006060615132-PCT00531
아르곤 분위기하, 테트라히드로푸란 25㎖ 및 디이소프로필아민 2.78g 의 혼합물에, 빙냉하에서, 1.58M 의 n-부틸리튬-n-헥산 용액 17.5㎖ 를 적하하고, 그대 로 30분 교반하였다. 이것에, 빙냉하에서, 1-tert-부톡시카르보닐-3-옥소피페라진 (Tetrahedron Lett, 1980, 21, 3019-3020 을 참조하여 제조한 것) 2.50g 의 테트라히드로푸란 60㎖ 용액을 적하하고, 그대로 3시간 교반한 후, 5-클로로메틸벤조[1,3]디옥솔 2.30g 의 테트라히드로푸란 20㎖ 용액을 빙냉하에서 적하하고, 그대로 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 하여, 18시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 로 정제하여, 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-tert-부톡시카르보닐-3-옥소피페라진 2.84g(68%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00532
스텝 2：2- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -1- tert - 부톡시카르보닐피페라진의 합성.
Figure 112006060615132-PCT00533
상기 스텝에서 합성한 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-tert-부톡시카르보닐-3-옥소피페라진 2.00g 을 테트라히드로푸란 50㎖ 에 용해하고, 이것에 수소화리튬알루미늄 1.00g 을 첨가하여 16시간 가열 환류하였다. 반응액에 10% 수산화칼 륨 수용액을 첨가하여, 불용물을 여과 분리하여, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름=1：19) 로 정제하여, 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-tert-부톡시카르보닐피페라진 1.27g(66%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00534
스텝 3：1-(2- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -1- tert - 부톡시카르보닐피페라진 -4-일)-7-메톡시이소퀴놀린의 합성.
Figure 112006060615132-PCT00535
상기 스텝에서 합성한 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-tert-부톡시카르보닐피페라진 320㎎, 1-클로로-7-메톡시이소퀴놀린 200㎎ 및 트리에틸아민 110㎎ 의 혼합물을, 에틸렌글리콜 2㎖ 중에서 150℃ 에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸：n-헥산=1：1) 로 정제하여, 1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-tert-부톡시카르보닐피페라진-4-일)-7-메톡시이소퀴놀린 210㎎(44%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00536
스텝 4：1-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린의 합성.
Figure 112006060615132-PCT00537
상기 스텝에서 합성한 1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1-tert-부톡시카르보닐피페라진-4-일)-7-메톡시이소퀴놀린 150㎎ 을 4 규정 염산디옥산 용액 10㎖ 중에서 18시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름=1：9) 로 정제하여, 1-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린 69㎎(58%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00538
제조예 93
Figure 112006060615132-PCT00539
아세톤 10㎖ 중에 7-메톡시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린 50㎎, 4-플루오로브롬화벤질 100㎎ 및 트리에틸아민 100㎎ 을 첨가하여, 5시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름=1：19) 로 정제하여, 1-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-7-메톡시이소퀴놀린 52㎎(79%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00540
제조예 94
제조예 93 과 동일하게 하여, 1-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00541
Figure 112006060615132-PCT00542
제조예 95
스텝 1：1-(4- tert - 부톡시카르보닐피페라진 -1-일)-7- 히드록시이소퀴놀린의 합성.
Figure 112006060615132-PCT00543
7-메톡시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린 4.00g 및 47% 브롬화수소산 수용액 40㎖ 의 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 5 규정 수산화나트륨 수용액을 이용하여 알칼리성으로 하고, 이어서 1,4-디옥산 30㎖, 디-tert-부틸디카르보네이트 3.94g 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름=1：19) 로 정제하여, 1-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)7-히드록시이소퀴놀린 4.63g(85%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00544
스텝 2：7-히드록시-1-피페라진-1- 일이소퀴놀린염산염의 합성.
Figure 112006060615132-PCT00545
상기 스텝에서 합성한 1-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)7-히드록시이소퀴놀린 70㎎ 및 4 규정 염산아세트산에틸 용액 3㎖ 의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 결정을 여과 채취하고 아세트산에틸로 세정하여, 7-히드록시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린염산염 43㎎(수율 78%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00546
제조예 96
Figure 112006060615132-PCT00547
7-메톡시-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린 795㎎ 및 47% 브롬화수소산 수용액 8㎖ 의 혼합물을 2.5시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 20% 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (포화 암모니아수：메탄올：클로로포름=1：10：90) 로 정제하여 7-히드록시-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린 673㎎(80%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00548
제조예 97
Figure 112006060615132-PCT00549
1-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-7-히드록시이소퀴놀린 105㎎ 을 아세톤 10㎖ 에 용해한 후, 탄산칼륨 93㎎ 및 요오드화에틸 55㎎ 을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 요오드화에틸 55㎎ 을 추가하여 2시간 환류시킨 후, 탄산칼륨 48㎎ 및 요오드화에틸 55㎎ 을 추가하고, 다시, 하룻밤 환류시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸：n-헥산=1：4) 로 정제하여, 1-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-7-에톡시이소퀴놀린 102㎎(90%) 을 얻었다.
다음에 이것을, 4 규정 염산디옥산 용액 3㎖ 중에서, 실온에서 30분 교반하였다. 10% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고 아세트산에틸로 추출, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올：클로로포름=1：4) 로 정제하여 7-에톡시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린 67㎎(93%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00550
제조예 98
제조예 97 과 동일하게 하여, 7-(4-플루오로벤질옥시)-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00551
Figure 112006060615132-PCT00552
제조예 99
제조예 97 과 동일하게 하여, 7-벤질옥시-1-피페라진-1-일이소퀴놀린을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00553
Figure 112006060615132-PCT00554
제조예 100
제조예 97 과 동일하게 하여, 7-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일) 부톡시]-1-피페라진-1-일이소퀴놀린염산염을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00555
Figure 112006060615132-PCT00556
실시예 101
실시예 97 과 동일하게 하여, 7-술파모일옥시-1-피페라진-1-이소퀴놀린염산염을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00557
Figure 112006060615132-PCT00558
제조예 102
Figure 112006060615132-PCT00559
스텝 102-A
Figure 112006060615132-PCT00560
3-푸르알데히드 10.0g 및, 말론산 15.0g 을 피리딘 12㎖ 에 첨가하고 80℃에서 90℃ 까지 2시간 가열 교반하였다. 반응액을 빙수에 쏟아, 1 규정 염산으로 약산성으로 하고, 석출한 결정을 여과 채취하여, 아세트산에틸에 용해 후, 1 규정 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여, 3-푸란-3-일아릴산 11.78g(82%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00561
스텝 102-B
Figure 112006060615132-PCT00562
상기 스텝 102-A 에서 얻은 3-푸란-3-일아릴산 5.0g 및, 트리에틸아민 4.3g 을 아세톤 50㎖ 에 용해하고, 빙냉하, 클로로탄산에틸 5.2g 을 10분에 걸쳐 적하하였다. 빙냉하에서 30분 교반 후, 아지화나트륨 수용액 (아지화나트륨 3.5g 을 정제수 15㎖ 에 용해한 것) 을 적하하고, 다시 1시간 빙냉하 교반하였다. 빙수 150㎖ 를 첨가하여, 벤젠으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하, 액체의 온도를 30℃ 이하로 유지하여, 약 20㎖ 로 농축하였다. 이 용액을, 220℃ 로 가열한 디페닐메탄 40㎖, 트리부틸아민 7㎖ 에, 액체의 온도가 220℃ 를 유지하도록, 1.5시간에 걸쳐 벤젠을 증류 제거하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 냉각시키고, n-헥산을 첨가하여, 석출한 결정을 여과 채취하여, 아세트산에틸로 세정하고, 건조시켜, 6H-프로[2,3-c]피리딘-7-온 3.15g(64%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00563
스텝 102-C
Figure 112006060615132-PCT00564
상기 스텝 102-B 에서 얻은 6H-프로[2,3-c]피리딘-7-온 3.1g 을 옥시염화인 16.0g 중, 1.5시간 가열 환류하고, 반응액을 얼음에 쏟아, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 클로로포름에 의해 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산：아세트산에틸=1：1) 로 정제하여, 7-클로로프로[2,3-c]피리딘 2.36g(67%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00565
스텝 102-D
Figure 112006060615132-PCT00566
N-벤질옥시카르보닐-L-프롤린 12.5g 및, 카르보닐디이미다졸 8.9g 을 테트라히드로푸란 150㎖ 에 용해하고, 30분 교반하였다. 글리신메틸에스테르염산염 6.9g 및, 트리에틸아민 5.6g 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축하고, 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 10% 구연산 수용액, 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 메탄올 100㎖ 에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 2.0g 을 첨가하여, 수소 기류하, 하룻밤 교반하여, 촉매를 여과 분리하고, 농축하였다. 이 잔사를 메탄올 100㎖ 에 용해하고, 트리에틸아민을 첨가하여 14시간 가열 환류하였다. 농축하여, 2-프로판올을 적당량 첨가하고, 석출한 결정을 여과 채취, 건조시켜, (8aS)-2-벤질옥시카르보닐헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4-디온 6.48g(84%) 을 얻었다. 이 (8aS)-2-벤질옥시카르보닐헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4-디온 4.0g 을 테트라히드로푸란 40㎖ 에 용해시키고, 수소화리튬알루미늄 5.9g 의 테트라히드로푸란 60㎖ 용액에 적하한 후, 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 과잉의 수소화리튬알루미늄을 분해한 후, 벤질옥시카르보닐클로리드를 첨가하여, 빙냉하 1시간, 계속하여 실온에서 2시간 교반하였다. 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=25：1) 로 정제하여, (8aS)-2-벤질옥시카르보닐옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 2.77g(41%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00567
스텝 102-E
Figure 112006060615132-PCT00568
상기 스텝 102-D 에서 얻은 (8aS)-2-벤질옥시카르보닐옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 5.2g 을 메탄올 100㎖ 에 용해하고, 20% 수산화팔라듐탄소 2.0g 을 첨가하여, 수소 기류하 1시간 교반한 후, 촉매를 여과 분리하고, 반응액을 농축하 여(8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 4.65g(100%) 을 얻었다.
스텝 102-F
Figure 112006060615132-PCT00569
상기 스텝 102-E 에서 얻은 (8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 380㎎ 을에틸렌글리콜 10㎖ 에 용해하고, 상기 스텝 102-C 에서 얻은 7-클로로프로[2,3-c]피리딘 270㎎, 트리에틸아민 202㎎ 을 첨가하여, 140℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올=20：1) 로 정제하여, 7-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)프로[2,3-c]피리딘 190㎎(39%) 을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00570
제조예 103
Figure 112006060615132-PCT00571
제조예 102 와 동일하게 하여, 7-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00572
제조예 104
Figure 112006060615132-PCT00573
제조예 102 와 동일하게 하여, 4-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00574
제조예 105
Figure 112006060615132-PCT00575
제조예 102 와 동일하게 하여, 4-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)프로[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00576
제조예 106
Figure 112006060615132-PCT00577
제조예 102 와 동일하게 하여, 2-브로모-4-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00578
제조예 107
Figure 112006060615132-PCT00579
제조예 102 와 동일하게 하여, 4-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-메틸티에노[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00580
제조예 108
Figure 112006060615132-PCT00581
제조예 102 와 동일하게 하여, 7-((8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00582
제조예 109
Figure 112006060615132-PCT00583
제조예 102 와 동일하게 하여, 4-((8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00584
제조예 110
Figure 112006060615132-PCT00585
제조예 102 와 동일하게 하여, 7-((8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2- 일)프로[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00586
제조예 111
Figure 112006060615132-PCT00587
제조예 102 와 동일하게 하여, 7-((7R,8aS)-7-히드록시옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)프로[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00588
제조예 112
Figure 112006060615132-PCT00589
제조예 102 와 동일하게 하여, 7-((7R,8aS)-7-히드록시옥타히드로피롤 로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00590
제조예 113
Figure 112006060615132-PCT00591
제조예 102 와 동일하게 하여, 4-((8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)프로[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00592
제조예 114
Figure 112006060615132-PCT00593
제조예 102 와 동일하게 하여, 4-((7R,8aS)-7-히드록시옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)프로[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00594
제조예 115
Figure 112006060615132-PCT00595
제조예 102 와 동일하게 하여, 4-((8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-메틸 프로[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00596
제조예 116
Figure 112006060615132-PCT00597
제조예 102 와 동일하게 하여, 7-((7R,8aS)-7-벤질옥시옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00598
제조예 117
Figure 112006060615132-PCT00599
제조예 102 와 동일하게 하여, 4-((7R,8aS)-7-벤질옥시옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00600
제조예 118
Figure 112006060615132-PCT00601
제조예 102 와 동일하게 하여, 7-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일프로[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00602
제조예 119
Figure 112006060615132-PCT00603
제조예 102 와 동일하게 하여, 4-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일프로[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00604
제조예 120
Figure 112006060615132-PCT00605
제조예 102 와 동일하게 하여, 7-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일티에노[2,3-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00606
제조예 121
Figure 112006060615132-PCT00607
제조예 102 와 동일하게 하여, 4-옥타히드로피리드[1,2-a]피라진-2-일티에 노[3,2-c]피리딘을 얻었다.
Figure 112006060615132-PCT00608
제조예：정제：
㎎/정
활성 성분 5.0
전분 10.0
유당 73.0
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10.0
탈크 1.0
스테아르산마그네슘 1.0
100.0
활성 성분을 70㎛ 이하의 입도로 분쇄하고, 거기에 전분, 유당 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 첨가하여 잘 혼합한다. 10% 의 전분풀을 상기 혼합 분체에 첨가하여 교반 혼합하여, 과립을 제조한다. 건조 후 입경을 1000㎛ 전후로 정립하고, 이것에 탈크 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여, 타정한다.

Claims (22)

  1. 하기 식 (Ⅰ)
    Figure 112006060615132-PCT00609
    식 중,
    A 고리는 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타내고,
    X1 은 수소 원자, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 저급 알킬리덴아미노기, 저급 알킬기, 페닐 저급 알킬기 또는 치환 또는 비치환의 페닐기를 나타내고,
    X2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    Y 는 직접 결합 또는 황 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    n 은 0 또는 1∼4 의 정수를 나타내고,
    Ar 은 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기 및 페닐기에서 선택되는 치환기로 치환된 하기 식
    Figure 112006060615132-PCT00610
    의 기를 나타내고,
    여기서, Z 는 탄소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, B 는 상기 식의 기의 나머지 부분과 하나가 되어 축합고리를 형성하고 있어도 되는 단환식 또는 다환식의 질소 함유 복소환식기를 완성하는데 필요한 잔원(殘員)을 나타내고, 점선은 거기에 결합이 존재하고 있어도 됨을 나타낸다,
    로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A 고리가 하기 식 ⅰ)∼ⅳ)
    Figure 112006060615132-PCT00611
    식 중,
    R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐화 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 페닐기, 아미노기, 히드라지노기 또는 니트로기를 나타내고,
    R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 페닐기 또는 히드록실기를 나타내거나, 또는 R2, R3 및 R4 중 2개는 하나가 되어 옥소기 또는 저급 알킬렌디옥시기를 나타내고,
    m 은 1∼3 의 정수를 나타낸다,
    의 탄소환식기를 나타내는 피리딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A 고리가 식 ⅱ) 의 탄소환식기를 나타내는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    m 이 2 인 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2, R3 및 R4 가 모두 수소 원자를 나타내는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    A 고리가 하기 식 ⅴ)∼ⅹⅴ)
    Figure 112006060615132-PCT00612
    Figure 112006060615132-PCT00613
    식 중,
    R5 는 수소 원자, 저급 알킬기, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내고,
    R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    R7 은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 페닐 저급 알콕시카르보닐기를 나타낸다,
    의 복소환식기를 나타내는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 이 수소 원자, 아미노기 또는 저급 알킬기를 나타내는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    X1 이 아미노기 또는 저급 알킬기를 나타내는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2 가 수소 원자를 나타내는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 가 직접 결합 또는 황 원자를 나타내는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 2 또는 3 을 나타내는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar 이 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기 또는 페닐기에서 선택되는 치환기로 치환된 퀴놀릴기를 나타내는 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  13. 이하의 화합물：
    3-아미노-5,6-디메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    3-아미노-5,6-디메틸-2-[3-(4-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    3-아미노-5-메틸-4-옥소-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산에틸에스테르,
    3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-3H-11-티아-1,3-디아자시클로옥타[a]인덴-4-온,
    3-아미노-7-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    3-아미노-2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히 드로-3H-9-티아-1,3,7-트리아자플루오렌-4-온,
    5,6-디메틸-2-[3-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온,
    6-프로필-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-피리미딘-4-온,
    2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-9-티아-1,3,7-트리아자플루오렌-4-온,
    5,6-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-9-티아-1,3,7-트리아자플루오렌-4-온,
    3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-아미노-2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온,
    3-아미노-6-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4- 온,
    3-아미노-2-[4-[4-(5-메톡시퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    3-아미노-5-클로로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-아미노-5-히드라지노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-아미노-5,6-디메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온,
    3-아미노-8-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-아미노-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로헵타[d]피리미딘-4-온,
    3-아미노-6-플루오로-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-아미노-6-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-아미노-6-에틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히 드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-아미노-6-히드록시-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    2-[3-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]프로필아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아미노]-3H-피리미딘-4-온,
    2-[3-(4-피롤로[1,2-a]퀴녹살린-4-일피페라진-1-일)프로필아미노]-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-아미노-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-에틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-메틸-2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-에틸-2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-벤질-2-[4-[4-(4-메틸퀴놀린-2-일)피페라진-1-일]부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-에틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    6-클로로-3-메틸-2-[4-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)부틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    3-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-5,6,7,8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-4-온, 및
    3-메틸-2-[3-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)프로필티오]-3H-퀴나졸린-4-온
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 피리미딘 유도체 또는 이들의 제약학적으로 허용될 수 있는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 세로토닌 수용체 서브타입 1A(5-HT1A) 에 대한 작동 작용을 병유하는 세로토닌 수용체 서브타입 3(5-HT3) 길항제.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염 및 제약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 과민성 장증후군(IBS), 기능성 위장증(FD), 불안, 복압성 요실금, 절박성 요실금, 우울증, 전립선암, 통합 실조증, 빈뇨, 정신 분열병, 과활동성 방광 증후군, 정신병, 하부 요로증, 노인성 치매증, 전립선 비대증에 수반하는 배뇨 장애, 알츠하이머병, 간질성 방광염, 중독/금단 증상, 만성 전립선염, 인지 장애, 급성 뇌졸중으로부터 발생하는 허혈, 헌팅턴병, 일과성 뇌허혈 발작, 파킨슨병, 두부 또는 척수의 외상, 근위축성 측색경화증, 태자 저산소증, AIDS 치매증, 비궤양성 소화불량, 망막 질환 등의 만성 신경 변성 질환, 역류성 식도염, 알코올 또는 코카인에 대한 중독, 자극 반응성 장증후군, 추체 외로 장애, 무호흡 또는 무호흡증, 패닉 증후군, 떪, 단기 기억 장애, 오심 또는 구토, 알콜 중독증, 간질, 니코틴 의존증, 수면 장애, 약물 중독, 동통, 섭식 장애, 성적 기능 부전, 외상성 스트레스증, 비만, 유소년기 자폐증, 기침해, 신경의 압박에 의한 증후군, 근막 증후군, 뉴로패시, 텐도미요시스(tendomyosis), 동통성 디스트로피, 텐디노시스(tendinosis), 흥분 증상(agitation), 삽입 텐도패시(tendopathy), 공격성(hostility), 활액포 질환, 강박성 장애, 관절 주위증(periarthropathy), 지능 촉진(cognition enhancement), 근내의 과부하 증후군, 월경전 긴장 증후군, 자율신경 실조증, 본태성 고혈압증, 심신증, 경련, 소화성 궤양, 조병, 위염, 편두통, 반월 손상, 만성 다발성 관절염, 관절증 외상, 방종양성 증상, 국소 이단성 골연골염, 종양 유도성 염증성 질환, 골괴사, 백탁성 삼출, 관절 연골종증, 교원병, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 감염후 관절염, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 혈청 반응 음성 척수 관절염, 기관지염, 맥관염, 진폐, 사르코이도시스 관절증, 후두 경련, 폐맥관염, 폐육아종, 외인성 알레르기성 폐포염, 만성 피로 증후군, 접촉성 알레르기 또는 녹내장의 처치제.
  17. 과민성 장증후군(IBS)을 치료할 필요성을 갖는 사람 또는 기타 포유류에 대하여, 5-HT1A 에 대한 작동 작용을 병유하는 5-HT3 길항제를 투여하거나, 또는 5-HT1A 작동제 및 5-HT3 길항제를 동시에, 순차 또는 간격을 두고 투여하는 것으로 이루어지는, 생체내에서 5-HT1A 작동 작용 및 5-HT3 길항 작용을 동시에 협동시키는 것을 특징으로 하는 과민성 장증후군(IBS)의 치료 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    5-HT1A 에 대한 작동 작용을 병유하는 5-HT3 길항제가 제 1 항에 기재된 피리미딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염인 방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    5-HT1A 에 대한 작동 작용을 병유하는 5-HT3 길항제가 하기 식 (Ⅱ)
    Figure 112006060615132-PCT00614
    식 중,
    C 고리는 비치환의 벤젠고리 또는 피리딘, 푸란 및 티오펜에서 선택되는 비치환의 복소환식기；할로겐 원자, 저급 알킬기, 페닐기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 페닐 저급 알콕시기 (이 기의 페닐 부분은 비치환이거나 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 된다), 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 아미노술포닐옥시기에서 선택되는 치환기로 치환된 벤젠고리；또는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기로 치환된 피리딘, 푸란 및 티오펜에서 선택되는 복소환식기를 나타내고,
    R8 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    R9 는 수소 원자, 저급 알킬기, 페닐 저급 알킬기 (이 기의 페닐 부분은 비치환이거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다), 아미노 저급 알킬기 (이 기의 아미노 부분은 비치환이거나 또는 저급 알킬기로 모노- 또는 디- 치환되어 있거나, 또는 고리형 이미드기를 형성하고 있어도 된다) 또는 페닐시클로알킬기 (이 기의 페닐 부분은 비치환이 거나 또는 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고, 그리고
    R10 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는
    R9 및 R10 은 하나가 되어 피롤리딘고리 또는 피페리딘고리 (이 피롤리딘고리 및 피페리딘고리는 비치환이거나 또는 히드록실기, 저급 알콕시기 및 페닐 저급 알콕시기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 된다) 의 잔원을 형성하고 있어도 되고,
    R11 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다,
    로 표시되는 피페라지닐피리딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    5-HT1A 에 대한 작동 작용을 병유하는 5-HT3 길항제가 이하의 화합물：
    7-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린,
    7-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[2,3-c]피리딘,
    7-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)프로[2,3-c]피리딘,
    2-메틸-4-((8aS)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)티에노[3,2-c]피리딘,
    7-메톡시-1-((8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)이소퀴놀린, 및
    2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 피페라지닐피리딘 유도체 또는 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염인 방법.
  21. 제 17 항에 있어서,
    5-HT1A 작동제가 탄도스피론(tandospirone)이며, 5-HT3 길항제가 알로세트론(alosetron), 그라니세트론(granisetron), 아자세트론(azasetron), 트로피세트론(tropisetron), 라모세트론(ramosetron), 온단세트론(ondansetron), 레리세트론(lerisetron), 실란세트론(cilansetron), 이타세트론(itasetron), 인디세트론(indisetron), 돌라세트론(dolasetron) 및 (R)-자코프리드((R)-zacopride)에서 선택되는 화합물인 방법.
  22. 5-HT1A 작동제 및 5-HT3 길항제를 포함하여 이루어지는 과민성 장증후군의 치료를 위한 약제의 조합.
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