WO2005063695A1 - Neue kristalline formen von entacapone und deren herstellung - Google Patents

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WO2005063695A1
WO2005063695A1 PCT/CH2003/000853 CH0300853W WO2005063695A1 WO 2005063695 A1 WO2005063695 A1 WO 2005063695A1 CH 0300853 W CH0300853 W CH 0300853W WO 2005063695 A1 WO2005063695 A1 WO 2005063695A1
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entacapone
water
solvent
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crystalline form
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PCT/CH2003/000853
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Thomas Bader
Markus Furegati
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Cilag Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • Entacapone is the short name for (E) -N, N-diethyl-2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide.
  • Entacapone is a peripheral and selective catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor which is used in combination with levodopa (L-dopa) and a decarboxylase inhibitor (e.g. carbidopa) to treat Parkinson's syndrome.
  • L-dopa levodopa
  • a decarboxylase inhibitor e.g. carbidopa
  • Entacapone increases the bioavailability of L-dopa and also extends its duration of action. This effect allows the amount of L-dopa to be administered to be reduced by 10-30% by extending the dosing interval and / or reducing the single dose of L-dopa.
  • the preparation is under the name
  • N, N-diethyl-2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide is carried out according to the above-mentioned patents by a Knoevenagel condensation of 3, 4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde is obtained by demethylation of 5-nitrovanillin with HBr, and N, N-diethyl-2-cyanoacetamide.
  • This Knoevenagel condensation is carried out in the presence of a catalytic amount of piperidine / acetic acid carried out as a catalyst.
  • crystallographically essentially pure polymorphic form A of entacapone means that at most 3% and preferably at most 2% of another polymorphic form or of the Z isomer is present.
  • the crude product obtained from the Knoevenagel condensation 70-80% E isomer and 30-20% Z isomer
  • acetic acid with catalytic amounts of HBr or HCl
  • the product crystallizes out in the desired polymorphic form A by slow cooling (yield: 80%).
  • Form C Shapes can be brought, which are hereinafter referred to as "Form C” and "Form D”.
  • Form C of Entacapone is characterized by the following XRD data:
  • the crystalline forms C and D of entacapone according to the invention are suitable for use as therapeutic Agents. They can be processed into medicaments which contain the crystalline form C and / or the crystalline form D of entacapone and a therapeutically inert carrier using customary auxiliaries.
  • these drugs additionally contain levodopa and a decarboxylase inhibitor, e.g. Carbidopa.
  • the new crystalline forms C and D of entacapone expand the possibilities of drug treatment for patients. So it can be of great benefit to the patient if, for. B. due to the properties of these new crystalline forms, the bioavailability of entacapone is increased (the bioavailability of commercially available entacapone is only 35%) and thus the dose can be reduced or the dose intervals can be increased. This would not only reduce the undesirable side effects of entacapone, which occur more frequently, especially at higher doses than at lower ones, but would also mean a reduction in drug costs.
  • the crystalline forms C and / or D of entacapone can be used in the treatment of Parkinson's syndrome or for the production of corresponding medicaments.
  • crystalline form C of entacapone can be prepared by crystallizing entacapone from a mixture of at least one aromatic and at least one aliphatic hydrocarbon.
  • Toluene is preferably used as the aromatic hydrocarbon and n-heptane is preferably used as the aliphatic hydrocarbon.
  • Other aromatic suitable for this and aliphatic hydrocarbons are benzene and alkyl substituted derivatives, e.g. B. p-xylene, o-xylene, ethylbenzene and the like or n-pentane, n-hexane, petroleum ether and the like.
  • the temperature of course depends to a certain extent on the ones used
  • Hydrocarbons generally it is conveniently in a range from about room temperature to about 100 ° C.
  • Entacapone's Form C crystallized solid can be recovered by filtration at about 90 ° C or by filtration after cooling to about room temperature and allowing to stand for several hours, for example, about 14 hours.
  • the crystalline form D of entacapone can be prepared according to the invention by dissolving entacapone a) in a water-miscible solvent and adding this solution to water or a mixed aqueous system, with crystallization occurring immediately; or b) dissolves in a polar aprotic or alcoholic solvent and adds this solution to an aliphatic hydrocarbon which is miscible with this solvent and in which entacapone is not soluble; or c) crystallized in a non-acidic solvent or a solvent mixture with at least one non-acidic component in the presence of a strong acid.
  • crude or purified entacapone can be used, but not an E / Z mixture, as is the case with the Knoevenagel condensation of 3, -dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde and N, N- Diethyl-2-cyanoacetamide is obtained.
  • the product of this Knoevenagel condensation of 3, 4-dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde and N, N-diethyl-2-cyano-acetamide can be used in situ, as an E / Z isomer mixture, without that this must be isolated beforehand and separated into its components; when treated with a strong acid, the Z isomer present in the mixture of isomers to about 30% largely converts to the E isomer, and the E isomer is predominantly obtained in the polymorphic form D.
  • Hydrogen bromide is preferably used as the strong acid for process variant c); other suitable acids are hydrogen chloride, hydrogen iodide, sulfuric acid in the presence of alkali halides and the like.
  • the crystallization to form D according to process variant a) takes place in a mixture of water and at least one water-miscible organic solvent, preferably in THF / water, acetone / water, acetone / DMSO / water, n-propanol / water, according to process variant b ) in a mixture of a polar aprotic or alcoholic organic solvent and an aliphatic hydrocarbon, preferably THF / hexane or isopropanol / hexane, and according to
  • Process variant c) is preferred in the context of the present invention, and in a particularly preferred embodiment of this process variant c) hydrogen bromide is used as the strong acid and as
  • Solvent mixture toluene / acetonitrile / acetic acid The temperature naturally depends to a certain extent on the process variant used and the reaction medium used; In general, it is expediently in a range from approximately -10 ° C. to approximately 30 ° C., for the system isopropanol / hexane mentioned in connection with process variant b), however, in a range from approximately 0 ° C. to approximately 68 ° C.
  • the product of a Knoevenagel condensation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde and N, N-diethyl-2-cyano can be used as the starting material for the production of the polymorphic form D of entacapone - Use acetamide in situ.
  • This Knoevenagel condensation can be improved according to the invention by using as
  • Catalyst diethylamine / acetic acid used This has the advantage over the catalyst piperidine / acetic acid used in the condensation according to the prior art that an impurity which is very difficult to remove, namely the compound corresponding to entacapone, but with piperidino instead of diethylamino group, cannot form.
  • Knoevenagel condensation can also be improved according to the invention by preparing the N, N-diethyl-2-cyano-acetamide used by reacting cyanoacetic acid with diethylamine in the presence of dicyclohexylcarbodiimide.
  • the Knoevenagel condensation can be improved according to the invention by producing the 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde used by demethylating 5-nitrovanillin using AlCl 3 / pyridine in chlorobenzene.
  • the 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde thus obtained is obtained in high yield and its good purity allows it to be used as a crude product in the Knoevenagel condensation without prior purification.
  • Knoevenagel condensation can expediently be carried out by heating 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde, crude N, N-diethyl-2-cyanoacetamide, acetic acid and diethylamine in toluene, the water formed by azeotropic distillation using a water separator Will get removed.
  • the crude product is dissolved with warming in acetone / water (10/1) and the solution is dropped into an ice-cold mixture of acetone and water (5/95).
  • the entacapone is obtained in a uniform polymorphic form and in an HPLC purity of 99.7%.
  • An examination of the polymorphic forms during the process has shown that the new polymorphic form D, possibly partly in a mixture with the new form C, is already present after the first precipitation from cold toluene.
  • Form D can convert to a mixture of Forms C and D in the 2-propanol / water slurry.
  • the almost pure polymorphic form D is obtained in the last precipitation of entacapone from acetone and water.
  • the overall yield is> 70%.
  • Example 2 Preparation of N, N-diethyl-2-cyanoacetamide 25.0 g of cyanoacetic acid were dissolved in 163.08 g of ethyl acetate. 21.70 g of diethylamine were slowly added to the colorless solution obtained in such a way that the internal temperature did not exceed 25 ° C. A solution of 61.10 g of dicyclohexylcarbodiimide in 54.06 g of ethyl acetate was then added dropwise, a solid slowly precipitating out. After the addition, the suspension was stirred at 35-40 ° C overnight. After the reaction had ended, the suspension was cooled to 20-25 ° C. and suction filtered.
  • the solid was washed with 64.87 g of ethyl acetate.
  • the combined filtrates were concentrated in vacuo, a solid precipitating out.
  • the suspension was taken up in 45.05 g of ethyl acetate, and the mixture was stirred 20-25 ° C, the solid was filtered off and washed with 45.05 g of ethyl acetate.
  • the combined filtrates were again concentrated in vacuo.
  • the residue was taken up in 18.02 g of ethyl acetate, filtered, washed with 13.52 g of ethyl acetate and the filtrate was concentrated in vacuo.
  • Example 3 Preparation of entacapones in polymorphic form D.
  • Example 4 Preparation of entacapones in polymorphic form C.

Abstract

Beschrieben werden zwei neue kristalline Formen von Entacapone, Form C und Form D. Diese stellen periphere und selektive COMT-Inhibitoren dar, welche, in Kombination mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer, zur Behandlung des Parkinson-Syndroms verwendet werden können. Form C entsteht durch Kristallisation von Entacapone aus einem Gemisch von mindestens einem aromatischen und mindestens einem aliphatischen Kohlenwasserstoff. Form D entsteht, wenn man Entacapone a) in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel löst und diese Lösung in Wasser oder ein gemischtwässriges System gibt; oder b) in einem polaren aprotischen oder alkoholischen Lösungsmittel löst und diese Lösung zu einem mit diesem Lösungsmittel mischbaren aliphatischen Kohlenwasserstoff, in welchem Entacapone nicht löslich ist, gibt; oder c) in einem nicht sauren Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch mit mindestens einer nicht sauren Komponente in Gegenwart einer starken Säure kristallisiert. Dabei kann das Entacapone als Rohprodukt eingesetzt werden, in Variante c) auch als Produkt einer Knoevenagel­-Kondensation von 3,4-Dihydroxy-5-nitro-benzaldehyd und N,N-­Diethyl-2-cyano-acetamid, welches in situ einsetzt wird. Beschrieben werden weiterhin Verbesserungen dieser Knoevanagel-Kondensation, und zwar bezüglich des verwendeten Katalysators und bezüglich der Herstellung ihrer beiden Komponenten 3,4-Dihydroxy-5-nitro-benzaldehyd und N,N-Diethyl-2-cyano-acetamid.

Description

Neue kristalline Formen von Entacapone und deren Herstellung
Entacapone ist die Kurzbezeichnung für (E) -N,N-Diethyl-2- cyano-3- (3 , 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamid. Bei Entacapone handelt es sich um einen peripheren und selektiven Catechol-O-Methyltransferase (COMT) -Inhibitor, der in Kombination mit Levodopa (L-Dopa) und einem Decarboxylasehemmer (z. B. Carbidopa) zur Behandlung des Parkinson-Syndroms eingesetzt wird. Entacapone erhöht die Bioverfügbarkeit von L-Dopa und verlängert auch dessen Wirkungsdauer. Dieser Effekt erlaubt eine Reduktion der zu verabreichenden Menge von L-Dopa von 10-30%, indem das Dosierungsintervall verlängert und/oder die Einzeldosis von L-Dopa verringert wird. Das Präparat ist unter den Namen
COMTAN® bzw. COMTESS® im Handel.
Beschrieben und per se beansprucht wird die Substanz "N,N- Diethyl-2-cyano-3- (3 , 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamid" in dem US-Patent 5,446,194 sowie in zur gleichen Familie gehörenden Patenten in europäischen Ländern, wie DE 37 40 383, GB 2 200 109 und CH 685 426; die entsprechenden
Patentschriften enthalten jedoch keine genaueren Angaben über die Konfiguration bzw. über die Isomerenzusammensetzung dieser Verbindung.
Die Synthese von N,N-Diethyl-2-cyano-3- (3 , 4-dihydroxy-5- nitrophenyl) acrylamid erfolgt gemäss den oben erwähnten Patentschriften durch eine Knoevenagel-Kondensation von 3 , 4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, der durch Demethylierung von 5-Nitrovanillin mit HBr erhalten wird, und N,N-Diethyl- 2-cyanoacetamid. Diese Knoevenagel-Kondensation wird in Gegenwart einer katalytischen Menge Piperidin/Essigsäure als Katalysator durchgeführt . Allerdings enthalten diese Patentschriften, wie bereits erwähnt, weder Angaben über die Zusammensetzung des Produktgemisches (E-/Z-Isomere) noch sind darin Methoden zur Trennung dieses Gemisches und zur Reinigung seiner Komponenten beschrieben (Ausbeute: 73 %) . Erst in den Patentschriften EP 0 426 468 und US 5135950 (siehe unten) ist die Zusammensetzung des aus der Knoevenagel-Kondensation erhaltenen Rohproduktes (70-80% E- Isomer und 30-20% Z-Isomer) angegeben.
In den soeben erwähnten Patenten EP 0 426 468 und US 5,135,950 ist die polymorphe Form A von Entacapone, d.h. (E) -N,N-Diethyl-2-cyano-3- (3 , 4-dihydroxy-5- nitrophenyl) acrylamid, sowie deren Herstellung geschützt. Neben der polymorphen Form A ist in den entsprechenden Patentschriften auch eine weitere polymorphe Form B erwähnt, allerdings sind keine Daten für diese polymorphe Form B aufgeführt. Die Ansprüche betreffen lediglich die kristallographisch im wesentlichen reine polymorphe Form A sowie deren Herstellung. Gemäss den Angaben in den entsprechenden Patentschriften bedeutet "kristallographisch im wesentlichen reine polymorphe Form A von Entacapone", dass höchstens 3% und vorzugsweise höchstens 2% einer anderen polymorphen Form oder des Z-Isomeren enthalten ist. Zur Herstellung von Entacapone in der kristallographisch im wesentlichen reinen polymorphen Form A wird gemäss diesen Patentschriften das aus der Knoevenagel-Kondensation erhaltene Rohprodukt (70-80% E-Isomer und 30-20% Z-Isomer) in Essigsäure gelöst, mit katalytischen Mengen HBr oder HCl versetzt und anschliessend auf 90°C erhitzt. Durch langsames Abkühlen kristallisiert das Produkt in der gewünschten polymorphen Form A aus (Ausbeute: 80%) .
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun festgestellt, dass Entacapone in zwei neue polymorphe
Formen gebracht werden kann, welche nachstehend als "Form C" und "Form D" bezeichnet werden. Form C von Entacapone ist charakterisiert durch die folgenden XRD-Daten:
Tabelle 1 XRD-Daten der polymorphen Form C von Entacapone
Figure imgf000004_0001
Anmerkung Aufgrund von Textureffekten können die Intensitäten bekanntermassen variieren
Form D von Entacapone ist charakterisiert durch die folgenden XRD-Daten:
Figure imgf000004_0002
Anmerkung Aufgrund von Textureffekten können die Intensitäten bekanntermassen variieren
Die erfindungsgemässen kristalline Formen C und D von Entacapone eignen sich zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe. Sie können nach allgemein üblichen Verfahren unter Verwendung gebräuchlicher Hilfsstoffe zu Arzneimitteln verarbeitet werden, welche die kristalline Form C und/oder die kristalline Form D von Entacapone und einen therapeutisch inerten Träger enthalten.
Zweckmässigerweise enthalten diese Arzneimittel zusätzlich Levodopa und einen Decarboxylasehemmer, wie z.B. Carbidopa.
Da verschiedene kristalline Formen eines pharmazeutischen Wirkstoffes in der Regel verschiedene Bioverfügbarkeiten, Löslichkeiten und Lösungsgeschwindigkeiten aufweisen, erweitern die neuen kristallinen Formen C und D von Entacapone die Möglichkeiten der medikamentösen Behandlung der Patienten. So kann es für den Patienten von grossem Nutzen sein, wenn z. B. aufgrund der Eigenschaften dieser neuen kristallinen Formen die Bioverfügbarkeit von Entacapone erhöht wird (die Bi'overfügbarkeit des handelsüblichen Entacapones beträgt nur 35%) und somit die Dosis verkleinert werden kann oder die Dosisintervalle vergrδssert werden können. Dies würde nicht nur die unerwünschten Nebenwirkungen von Entacapone reduzieren, die insbesondere bei höherer Dosierung häufiger auftreten als bei niedriger, sondern darüber hinaus auch eine Senkung der Medikamentenkosten bedeuten.
Erfindungsgemäss können die kristallinen Formen C und/oder D von Entacapone, gegebenenfalls in Kombination mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer, wie Carbidopa, bei der Behandlung des Parkinson-Syndroms bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel verwendet werden.
Die kristalline Form C von Entacapone kann erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man Entacapone aus einem Gemisch von mindestens einem aromatischen und mindestens einem aliphatischen Kohlenwasserstoff kristallisiert. Dabei verwendet man als aromatischen Kohlenwasserstoff vorzugsweise Toluol und als aliphatischen Kohlenwasserstoff vorzugsweise n-Heptan. Andere hierfür geeignete aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe sind Benzol und alkylsubstituierte Derivate, z. B. p-Xylol, o-Xylol, Ethylbenzol und dergleichen bzw. n-Pentan, n-Hexan, Petrolether und dergleichen. Die Temperatur hängt natürlich zu einem gewissen Grad von den verwendeten
Kohlenwasserstoffen ab; im Allgemeinen liegt sie zweckmässigerweise in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C.
Beispielsweise kann man so vorgehen, dass man Entacapone unter Erhitzen in Toluol löst und die Lösung in auf etwa 95°C erhitztes n-Heptan gibt, wobei sofort eine Kristallisation eintritt. Dabei kann man rohes oder aufgereinigtes Entacapone einsetzen. Der kristallisierte Feststoff der Form C von Entacapone kann durch Filtration bei etwa 90 °C oder durch Filtration nach Abkühlen auf etwa Raumtemperatur und stehen lassen während mehrerer Stunden, beispielsweise während etwa 14 Stunden, gewonnen werden.
Die kristalline Form D von Entacapone kann erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man Entacapone a) in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel löst und diese Lösung in Wasser oder ein gemischtwässriges System gibt, wobei sofort eine Kristallisation eintritt; oder b) in einem polaren aprotischen oder alkoholischen Lösungsmittel löst und diese Lösung zu einem mit diesem Lösungsmittel mischbaren aliphatischen Kohlenwasserstoff, in welchem Entacapone nicht löslich ist, gibt; oder c) in einem nicht sauren Lösungsmittel oder einem Losungsmittelgemisch mit mindestens einer nicht sauren Komponente in Gegenwart einer starken Säure kristallisiert.
Für die beiden Verf hrensvarianten a) und b) kann man rohes oder aufgereinigtes Entacapone einsetzen, nicht jedoch ein E/Z-Gemisch, wie es bei der Knoevenagel-Kondensation von 3 , -Dihydroxy-5-nitro-benzaldehyd und N,N-Diethyl-2-cyano- acetamid anfällt . Für Verfahrensvariante c) kann man indessen durchaus das Produkt dieser Knoevenagel-Kondensation von 3 , 4-Dihydroxy- 5-nitro-benzaldehyd und N,N-Diethyl-2-cyano-acetamid in situ einsetzen, als E/Z-Isomerengemisch, ohne dass dieses vorgängig isoliert und in seine Bestandteile aufgetrennt werden muss; bei der Behandlung mit einer starken Säure wandelt sich das im Isomerengemisch zu etwa 30% vorhandene Z-Isomere grösstenteils in das E-Isomere um, und das E- Isomere fällt vorwiegend in der polymorphen Form D an.
Als starke Säure für Verfahrensvariante c) verwendet man vorzugsweise Bromwasserstoff; andere hierfür geeignete Säuren sind Chlorwasserstoff, Iodwasserstoff, Schwefelsäure in Gegenwart von Alkalihalogeniden und dergleichen.
Zweckmässigerweise erfolgt die Kristallisation zu Form D gemäss Verfahrensvariante a) in einem Gemisch von Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in THF/Wasser, Aceton/Wasser, Aceton/DMSO/Wasser, n-Propanol/Wasser, gemäss Verfahrensvariante b) in einem Gemisch von einem polar aprotischen oder alkoholischen organischen Lösungsmittel und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise THF/Hexan oder Isopropanol/Hexan, und gemäss
Verfahrensvariante c) durch Säurebehandlung in einem nicht sauren Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel mit mindestens einer nicht sauren Komponente, vorzugsweise in Toluol/Acetonitril oder Toluol/Acetonitril/Essigsäure .
Verfahrensvariante c) ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt, und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Verfahrensvariante c) verwendet man als starke Säure Bromwasserstoff und als
Losungsmittelgemisch Toluol/Acetonitril/Essigsäure . Die Temperatur hängt natürlich zu einem gewissen Grad von der zur Anwendung gelangenden Verfahrensvariante und dem verwendeten Reaktionsmedium ab; im Allgemeinen liegt sie zweckmässigerweise in einem Bereich von etwa -10°C bis etwa 30 °C, für das im Zusammenhang mit Verfahrensvariante b) erwähnte System Isopropanol/Hexan indessen in einem Bereich von etwa 0°C bis etwa 68 °C.
Wie weiter oben erwähnt, kann man gemäss Verfahrensvariante c) für die Herstellung der polymorphen Form D von Entacapone als Ausgangsmaterial das Produkt einer Knoevenagel-Kondensation von 3 , 4-Dihydroxy-5-nitro- benzaldehyd und N,N-Diethyl-2 -cyano-acetamid in situ einsetzen. Diese Knoevenagel-Kondensation kann man erfindungsgemäss dadurch verbessern, dass man als
Katalysator Diethylamin/Essigsäure verwendet . Dies hat gegenüber dem in der Kondensation gemäss Stand der Technik verwendeten Katalysator Piperidin/Essigsäure den Vorteil, dass sich eine nur sehr schwierig zu entfernenden Verunreinigung, nämlich die dem Entacapone entsprechende Verbindung, jedoch mit Piperidino- anstatt Diethylaminogruppe, nicht bilden kann.
Weiterhin kann man diese Knoevenagel-Kondensation erfindungsgemäss dadurch verbessern, dass man das eingesetzte N,N-Diethyl-2 -cyano-acetamid durch Umsetzung von Cyanessigsäure mit Diethylamin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid herstellt . Dies ist gegenüber herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von N,N-Diethyl-2- cyano-acetamid insofern vorteilhaft, als niedrige Ausbeuten bzw. der Einsatz relativ teurer Chemikalien (wie 2-Chlor- N,N-diethylacetamid oder Butyllithium) bzw. in technischem Massstab nur mit Mühe realisierbare Bedingungen (wie -70 °C) vermieden werden und dass das Produkt ohne vorhergehende Reinigung in die Knoevenagel-Kondensation eingesetzt werden kann, wodurch das Verfahren bei geringerem Energiebedarf (keine Notwendigkeit einer Hochvakuumdestillation) und weniger Abfallprodukten wesentlich vereinfacht wird und hohe Ausbeuten liefert.
Schliesslich kann man die Knoevenagel-Kondensation erfindungsgemäss dadurch verbessern, dass man den eingesetzten 3 , 4-Dihydroxy-5-nitro-benzaldehyd durch Demethylierung von 5-Nitrovanillin mittels AlCl3/Pyridin in Chlorbenzol herstellt. Der so erhaltene 3 , 4-Dihydroxy-5- nitro-benzaldehyd fällt in hoher Ausbeute an, und seine gute Reinheit erlaubt es, dass er als Rohprodukt ohne vorangehende Reinigung in die Knoevenagel-Kondensation eingesetzt werden kann.
Die Knoevenagel-Kondensation kann zweckmässigerweise so durchgeführt werden, dass man 3 , 4-Dihydroxy-5- nitrobenzaldehyd, rohes N,N-Diethyl-2-cyanoacetamid, Essigsäure und Diethylamin in Toluol erhitzt, wobei das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation mittels eines Wasserabscheiders entfernt wird.
Nach der Knoevenagel-Reaktion (Verhältnis E-/Z-Isomer = 70/30) kann man zweckmässigerweise wie folgt vorgehen: Das Reaktionsgemisch wird mit Acetonitril versetzt, um ölige Bestandteile zu lösen. Die erhaltene Lösung wird nach Behandlung mit Aktivkohle noch heiss in kaltes Toluol getropft, und anschliessend wird mit einer 33 %igen Lösung von HBr in Essigsäure versetzt. Dabei setzt langsam die Isomerisierung ein, wobei der Anteil des E-Isomers auf >. 90% ansteigt. Danach wird die erhaltene Suspension filtriert, und das Rohprodukt wird in einem Gemisch aus 2- Propanol und Wasser geschlämmt . Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt unter Erwärmen in Aceton/Wasser (10/1) gelöst, und die Lösung wird in ein eiskaltes Gemisch aus Aceton und Wasser (5/95) getropft. Nach Schlämmung des Feuchtproduktes in Wasser erhält man das Entacapone in einer einheitlichen polymorphen Form und in einer HPLC- Reinheit von 99.7%. Eine Untersuchung der polymorphen Formen während des Prozesses hat ergeben, das bereits nach der ersten Fällung aus kaltem Toluol die neue polymorphe Form D, ev. teilweise im Gemisch mit der neuen Form C, vorliegt. Daneben kann sich die Form D bei der Schlämmung aus 2-Propanol/Wasser in ein Gemisch der Formen C und D umwandeln. Bei der letzten Fällung von Entacapone aus Aceton und Wasser wird die nahezu reine polymorphe Form D erhalten. Die Ausbeute beträgt insgesamt >70%.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise beschränken.
Beispiel 1: Herstellung* von 3 , 4-Dihvdroxy-5-nitro- benzaldehyd
175.0 g 5-Nitro-vanillin und 135.1 g Aluminiumchlorid wurden in 774.2 g Chlorbenzol suspendiert. Es entstand eine orange-rote Suspension. Anschliessend wurden 319.9 g
Pyridin derart zugetropft, dass die Innentemperatur 25°C nicht überstieg. Nach der Zugabe erhielt man eine tiefrote Suspension, die auf eine Innentemperatur von 70-80°C erhitzt wurde. Nach vollständigem Umsatz wurde das Reaktionsgemisch langsam mit einer Lösung aus 525 g Wasser und 603.75 g 32%iger Salzsäure (halbkonzentrierte Salzsäure) versetzt. Während der Hydrolyse lag zunächst ein tiefrotes zweiphasiges Gemisch vor, aus dem gegen Ende der Hydrolyse ein gelber Feststoff ausfiel. Nach vollständiger Zugabe der halbkonzentrierten Salzsäure wurde die
Suspension im Vakuum auf die Hälfte aufkonzentriert . Anschliessend wurde die Suspension mit 475 g Wasser versetzt und zum Sieden erhitzt. Dabei löste sich der Feststoff. Nach 5-10 min unter Rückfluss liess man die Lösung langsam abkühlen, worauf ein Feststoff ausfiel. Die Suspension wurde auf 20-25 °C gekühlt, bei dieser Temperatur gerührt und anschliessend abgesaugt . Der Feststoff wurde mit 1000 g Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet (Ausbeute: 152.47 g) .
Beispiel 2: Herstellung- von N,N-Diethyl-2 -cyano-acetamid 25.0 g Cyanessigsäure wurden in 163.08 g Ethylacetat gelöst. Zu der erhaltenen farblosen Lösung gab man langsam 21.70 g Diethylamin derart zu, dass die Innentemperatur 25 °C nicht überstieg. Anschliessend wurde eine Lösung aus 61.10 g Dicyclohexylcarbodiimid in 54.06 g Ethylacetat zugetropft, wobei langsam ein Feststoff ausfiel. Nach der Zugabe wurde die Suspension über Nacht bei 35-40°C gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Suspension auf 20-25°C gekühlt und abgesaugt. Den Feststoff wusch man mit 64.87 g Ethylacetat nach. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum aufkonzentriert , wobei ein Feststoff ausfiel. Die Suspension nahm man in 45.05 g Ethylacetat auf, rührte bei 20-25°C, filtrierte den Feststoff ab und wusch mit 45.05 g Ethylacetat nach. Die vereinigten Filtrate wurden erneut im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nahm man in 18.02 g Ethylacetat auf, filtrierte, wusch mit 13.52 g Ethylacetat nach und engte das Filtrat im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wurde anschliessend im Vakuum destilliert (Dampftemperatur 107-110°C, Druck 4xl0"3-2xl0"2 Torr) . Man erhielt in der Hauptfraktion 39.25 g (89%) 2-Cyano- essigsäurediethylamid .
Beispiel 3 : Herstellung von Entacapone in der polymorphen Form D
3.1. Knoevenagel-Kondensation und anschliessende Isomerisierung
Ein Gemisch aus 120 g 3 , 4-Dihydroxy-5-nitro-benzaldehyd, 94.56 g N,N-Diethyl-2-cyano-acetamid, 3.76 g Essigsäure und 4.58 g Diethylamin in 432 g Toluol wurden am Wasserabscheider erhitzt. Nach nahezu vollständigem Umsatz (E/Z- Isomerenverhältnis = 70/30) gab man 109 g Acetonitril und 38.4 g Aktivkohle zu und erhitzte 0.5-4 h unter Rückfluss. Die Suspension filtrierte man noch heiss über
14.0 g Celite und wusch anschliessend den Feststoff mit
66.1 g Acetonitril nach. Die Lösung wurde in eine Vorlage mit 432 g Toluol gegeben. Die Temperatur sollte dabei 20 °C nicht übersteigen. Nach vollständiger Zugabe gab man 43.2 g einer 33 %igen HBr-Lösung in Essigsäure zu und liess das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschliessend wurde die Suspension auf 0-5°C gekühlt und abgesaugt. Das feuchte Rohprodukt wurde in einem Gemisch aus 67.2 g
Isopropanol und 100.8 g Wasser geschlämmt und mit 200 g Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 143.21 g (73.8% gehaltskorrigiert) .
3.2. Herstellung des Entacapone in der polymorphen Form D
Vorschrift 1: 131.72 g des unter 3.1. erhaltenen Produktes wurden in 381.8 g Aceton und 38.2 g Wasser unter Erhitzen auf 58 °C gelöst. Diese Lösung gab man noch heiss zu einer kalten (0°C) Mischung aus 1211.2 g Wasser und 37.5 g Aceton sowie 0.3 g Entacapone (polymorphe Form D) derart zu, dass die Innentemperatur bei 0-12 °C gehalten wurde. Anschliessend wurde die Suspension abgesaugt und das
Produkt in 1300 g Wasser 5-10 min bei 0°C geschlämmt. Es wurde erneut filtriert und das Produkt mit 130 g Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 126.45 g (95.9% gehaltskorrigiert) .
Vorschrift 2 : 5.00 g des unter 3.1. erhaltenen Produktes wurden in 14.3 g THF in einem Rundkolben bei Siedetemperatur gelöst. Diese Lösung wurde noch heiss, bei einer Temperatur knapp unter dem Siedepunkt, in 124 g Eiswasser gegossen, danach wurde der Rundkolben mit 4.0 g THF nachgespült und diese Lösung ebenfalls zum Eiswasser gegeben. Die Suspension wurde bei einer Innentemperatur von 10°C abfiltriert, der Filterkuchen mit 15 g Eiswasser gewaschen und 15 h bei 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 4.93 g (97.7% gehaltskorrigiert).
Vorschrift 3 : 5.00 g des unter 3.1. erhaltenen Produktes wurden in 16.7 g THF in einem Rundkolben bei Siedetemperatur gelöst. Diese Lösung wurde noch heiss, bei einer Temperatur knapp unter dem Siedepunkt, in 86.4 g n- Hexan (Innentemperatur 3°C) gegossen, danach wurde der Rundkolben mit 4.1 g THF nachgespült und diese Lösung ebenfalls zur n-Hexan-Suspension gegeben. Die Suspension wurde bei einer Innentemperatur von 10 °C abfiltriert und das Rohprodukt bei 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 4.89 g (97.3% gehaltskorrigiert).
Vorschrift 4 : 5.00 g des unter 3.1. erhaltenen Produktes wurden in 41.4 g Isopropanol bei Siedetemperatur gelöst. Diese Lösung wurde auf 68°C abgekühlt und in 126.0 g n-
Hexan (Innentemperatur 68 °C) gegossen. Die Suspension wurde sofort abfiltriert und der Filterkuchen 20 h bei 50°C getrocknet. Die Ausbeute betrug 4.08 g (83.2% gehaltskorrigiert) .
Vorschrift 5 : 5.00 g des unter 3.1. erhaltenen Produktes wurden in 12.0 g n-Propanol bei Siedetemperatur gelöst. Diese Lösung wurde noch heiss, bei einer Temperatur knapp unter dem Siedepunkt, in 40.0 g Eiswasser gegossen. Die Suspension wurde bei einer Innentemperatur von 23 °C abfiltriert, der Filterkuchen mit 10 g Eiswasser gewaschen und 15 h bei 70 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 4.64 g (93.1% gehaltskorrigiert).
Beispiel 4 : Herstellung von Entacapone in der polymorphen Form C
5.00 g Entacapone wurden in 189.3 g Toluol unter Erhitzen gelöst und bei 95°C in 267 g heisses n-Heptan gegeben. Dabei setzte sofort eine Kristallisation ein. Die Hälfte der Suspension wurde bei 90 °C heiss filtriert. Man erhielt 2.23 g Entacapone in der polymorphen Form C. Die zweite
Hälfte der Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und nach 14 h abfiltriert. Man erhielt 2.57 g Entacapone, ebenfalls in der polymorphen Form C.

Claims

Patentansprüche
1. Kristalline Form C von Entacapone, charakterisiert durch die folgenden XRD-Daten:
Figure imgf000015_0001
2. Kristalline Form D von Entacapone, charakterisiert durch die folgenden XRD-Daten:
Figure imgf000016_0001
3. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form C von Entacapone gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Entacapone aus einem Gemisch von mindestens einem aromatischen und mindestens einem aliphatischen Kohlenwasserstoff kristallisiert .
4. Verfahren gemäss Anspruch 3 , dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatischen Kohlenwasserstoff Toluol und als aliphatischen Kohlenwasserstoff n-Heptan verwendet .
5. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form
D von Entacapone gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Entacapone a) in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel löst und diese Lösung in Wasser oder ein gemischtwässriges System gibt ; oder b) in einem polaren aprotischen oder alkoholischen Lösungsmittel löst und diese Lösung zu einem mit diesem Lösungsmittel mischbaren aliphatischen Kohlenwasserstoff, in welchem Entacapone nicht löslich ist, gibt; oderc) in einem nicht sauren Lösungsmittel oder einem Losungsmittelgemisch mit mindestens einer nicht sauren Komponente in Gegenwart einer starken Säure kristallisiert.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, Variante a) , dadurch gekennzeichnet, dass man in THF/Wasser,
Aceton/Wasser, Aceton/DMSO/Wasser oder n-Propanol/Wasser arbeitet .
7. Verfahren gemäss Anspruch 5, Variante b) , dadurch gekennzeichnet, dass man in THF/Hexan oder
Isopropanol/Hexan arbeitet.
8. Verfahren gemäss Anspruch 5, Variante c) , dadurch gekennzeichnet, dass man in Toluol/Acetonitril oder Toluol/Acetonitril/Essigsäure arbeitet.
9. Verfahren gemäss Anspruch 5, Variante c) , oder Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Bromwasserstoff verwendet.
10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 5-9, dadurch gekennzeichnet, dass man rohes Entacapone einsetzt.
11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 5, Variante c) , 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Entacapone in Form des Produkts einer Knoevenagel- Kondensation von 3 , 4-Dihydroxy-5-nitro-benzaldehyd und 2- Cyano-essigsäurediethylamid in situ einsetzt.
12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 5,
Variante c) , und 8-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Bromwasserstoff verwendet und in Toluol/Acetonitril/Essigsäure arbeitet .
13. Kristalline Form C oder D von Entacapone gemäss Anspruch 1 oder 2 zur Anwendung als therapeutischer Wirkstoff .
14. Arzneimittel, enthaltend die kristalline Form C oder D von Entacapone gemäss Anspruch 1 oder 2 und einen therapeutisch inerten Träger.
15. Arzneimittel gemäss Anspruch 14, enthaltend zusätzlich Levodopa und einen Decarboxylasehemmer.
16. Verwendung der kristallinen Form C oder D von Entacapone gemäss Anspruch 1 oder 2, gegebenenfalls in Kombination mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer, bei der Behandlung des Parkinson-Syndroms bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel .
17. Verfahren zur Herstellung von Entacapone durch Knoevenagel-Kondensation von 3 , 4-Dihydroxy-5-nitro- benzaldehyd und N,N-Diethyl-2-cyano-acetamid, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator für diese Kondensation Diethylamin/Essigsäure verwendet.
18. Verfahren gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Diethyl-2 -cyano-acetamid einsetzt, welches durch Umsetzung von Cyanessigsäure mit Diethylamin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt wurde.
19. Verfahren gemäss Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass man 3 , 4-Dihydroxy-5-nitro-benzaldehyd einsetzt, welcher durch Demethylierung von 5-Nitrovanillin mittels AlCl3/Pyridin in Chlorbenzol hergestellt wurde.
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