Neue kristalline Formen von Entacapone und deren HerstellungNew crystalline forms of entacapones and their production
Entacapone ist die Kurzbezeichnung für (E) -N,N-Diethyl-2- cyano-3- (3 , 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamid. Bei Entacapone handelt es sich um einen peripheren und selektiven Catechol-O-Methyltransferase (COMT) -Inhibitor, der in Kombination mit Levodopa (L-Dopa) und einem Decarboxylasehemmer (z. B. Carbidopa) zur Behandlung des Parkinson-Syndroms eingesetzt wird. Entacapone erhöht die Bioverfügbarkeit von L-Dopa und verlängert auch dessen Wirkungsdauer. Dieser Effekt erlaubt eine Reduktion der zu verabreichenden Menge von L-Dopa von 10-30%, indem das Dosierungsintervall verlängert und/oder die Einzeldosis von L-Dopa verringert wird. Das Präparat ist unter den NamenEntacapone is the short name for (E) -N, N-diethyl-2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide. Entacapone is a peripheral and selective catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor which is used in combination with levodopa (L-dopa) and a decarboxylase inhibitor (e.g. carbidopa) to treat Parkinson's syndrome. Entacapone increases the bioavailability of L-dopa and also extends its duration of action. This effect allows the amount of L-dopa to be administered to be reduced by 10-30% by extending the dosing interval and / or reducing the single dose of L-dopa. The preparation is under the name
COMTAN® bzw. COMTESS® im Handel.COMTAN® or COMTESS® in stores.
Beschrieben und per se beansprucht wird die Substanz "N,N- Diethyl-2-cyano-3- (3 , 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamid" in dem US-Patent 5,446,194 sowie in zur gleichen Familie gehörenden Patenten in europäischen Ländern, wie DE 37 40 383, GB 2 200 109 und CH 685 426; die entsprechendenThe substance "N, N-diethyl-2-cyano-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide" is described and claimed per se in US Pat. No. 5,446,194 and in patents belonging to the same family in European countries such as DE 37 40 383, GB 2 200 109 and CH 685 426; the corresponding
Patentschriften enthalten jedoch keine genaueren Angaben über die Konfiguration bzw. über die Isomerenzusammensetzung dieser Verbindung.However, patents do not contain any details about the configuration or about the isomer composition of this compound.
Die Synthese von N,N-Diethyl-2-cyano-3- (3 , 4-dihydroxy-5- nitrophenyl) acrylamid erfolgt gemäss den oben erwähnten Patentschriften durch eine Knoevenagel-Kondensation von 3 , 4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, der durch Demethylierung von 5-Nitrovanillin mit HBr erhalten wird, und N,N-Diethyl- 2-cyanoacetamid. Diese Knoevenagel-Kondensation wird in Gegenwart einer katalytischen Menge Piperidin/Essigsäure
als Katalysator durchgeführt . Allerdings enthalten diese Patentschriften, wie bereits erwähnt, weder Angaben über die Zusammensetzung des Produktgemisches (E-/Z-Isomere) noch sind darin Methoden zur Trennung dieses Gemisches und zur Reinigung seiner Komponenten beschrieben (Ausbeute: 73 %) . Erst in den Patentschriften EP 0 426 468 und US 5135950 (siehe unten) ist die Zusammensetzung des aus der Knoevenagel-Kondensation erhaltenen Rohproduktes (70-80% E- Isomer und 30-20% Z-Isomer) angegeben.The synthesis of N, N-diethyl-2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide is carried out according to the above-mentioned patents by a Knoevenagel condensation of 3, 4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde is obtained by demethylation of 5-nitrovanillin with HBr, and N, N-diethyl-2-cyanoacetamide. This Knoevenagel condensation is carried out in the presence of a catalytic amount of piperidine / acetic acid carried out as a catalyst. However, as already mentioned, these patents do not contain any information about the composition of the product mixture (E / Z isomers) nor do they describe methods for separating this mixture and for cleaning its components (yield: 73%). Only in the patents EP 0 426 468 and US 5135950 (see below) is the composition of the crude product obtained from the Knoevenagel condensation (70-80% E isomer and 30-20% Z isomer) given.
In den soeben erwähnten Patenten EP 0 426 468 und US 5,135,950 ist die polymorphe Form A von Entacapone, d.h. (E) -N,N-Diethyl-2-cyano-3- (3 , 4-dihydroxy-5- nitrophenyl) acrylamid, sowie deren Herstellung geschützt. Neben der polymorphen Form A ist in den entsprechenden Patentschriften auch eine weitere polymorphe Form B erwähnt, allerdings sind keine Daten für diese polymorphe Form B aufgeführt. Die Ansprüche betreffen lediglich die kristallographisch im wesentlichen reine polymorphe Form A sowie deren Herstellung. Gemäss den Angaben in den entsprechenden Patentschriften bedeutet "kristallographisch im wesentlichen reine polymorphe Form A von Entacapone", dass höchstens 3% und vorzugsweise höchstens 2% einer anderen polymorphen Form oder des Z-Isomeren enthalten ist. Zur Herstellung von Entacapone in der kristallographisch im wesentlichen reinen polymorphen Form A wird gemäss diesen Patentschriften das aus der Knoevenagel-Kondensation erhaltene Rohprodukt (70-80% E-Isomer und 30-20% Z-Isomer) in Essigsäure gelöst, mit katalytischen Mengen HBr oder HCl versetzt und anschliessend auf 90°C erhitzt. Durch langsames Abkühlen kristallisiert das Produkt in der gewünschten polymorphen Form A aus (Ausbeute: 80%) .In the patents EP 0 426 468 and US 5,135,950 just mentioned the polymorphic form A of entacapone, i.e. (E) -N, N-diethyl-2-cyano-3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide, and their preparation protected. In addition to the polymorphic form A, a further polymorphic form B is also mentioned in the corresponding patent specifications, but no data for this polymorphic form B are listed. The claims relate only to the crystallographically essentially pure polymorphic form A and its preparation. According to the information in the corresponding patent specifications, "crystallographically essentially pure polymorphic form A of entacapone" means that at most 3% and preferably at most 2% of another polymorphic form or of the Z isomer is present. To produce entacapones in the crystallographically essentially pure polymorphic form A, the crude product obtained from the Knoevenagel condensation (70-80% E isomer and 30-20% Z isomer) is dissolved in acetic acid with catalytic amounts of HBr or HCl and then heated to 90 ° C. The product crystallizes out in the desired polymorphic form A by slow cooling (yield: 80%).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun festgestellt, dass Entacapone in zwei neue polymorpheIn the context of the present invention, it has now been found that entacapones are transformed into two new polymorphs
Formen gebracht werden kann, welche nachstehend als "Form C" und "Form D" bezeichnet werden.
Form C von Entacapone ist charakterisiert durch die folgenden XRD-Daten:Shapes can be brought, which are hereinafter referred to as "Form C" and "Form D". Form C of Entacapone is characterized by the following XRD data:
Tabelle 1 XRD-Daten der polymorphen Form C von EntacaponeTable 1 XRD data of polymorphic Form C of entacapone
Anmerkung Aufgrund von Textureffekten können die Intensitäten bekanntermassen variierenNote It is known that the intensities can vary due to texture effects
Form D von Entacapone ist charakterisiert durch die folgenden XRD-Daten:Form D of Entacapone is characterized by the following XRD data:
Anmerkung Aufgrund von Textureffekten können die Intensitäten bekanntermassen variierenNote It is known that the intensities can vary due to texture effects
Die erfindungsgemässen kristalline Formen C und D von Entacapone eignen sich zur Anwendung als therapeutische
Wirkstoffe. Sie können nach allgemein üblichen Verfahren unter Verwendung gebräuchlicher Hilfsstoffe zu Arzneimitteln verarbeitet werden, welche die kristalline Form C und/oder die kristalline Form D von Entacapone und einen therapeutisch inerten Träger enthalten.The crystalline forms C and D of entacapone according to the invention are suitable for use as therapeutic Agents. They can be processed into medicaments which contain the crystalline form C and / or the crystalline form D of entacapone and a therapeutically inert carrier using customary auxiliaries.
Zweckmässigerweise enthalten diese Arzneimittel zusätzlich Levodopa und einen Decarboxylasehemmer, wie z.B. Carbidopa.Conveniently, these drugs additionally contain levodopa and a decarboxylase inhibitor, e.g. Carbidopa.
Da verschiedene kristalline Formen eines pharmazeutischen Wirkstoffes in der Regel verschiedene Bioverfügbarkeiten, Löslichkeiten und Lösungsgeschwindigkeiten aufweisen, erweitern die neuen kristallinen Formen C und D von Entacapone die Möglichkeiten der medikamentösen Behandlung der Patienten. So kann es für den Patienten von grossem Nutzen sein, wenn z. B. aufgrund der Eigenschaften dieser neuen kristallinen Formen die Bioverfügbarkeit von Entacapone erhöht wird (die Bi'overfügbarkeit des handelsüblichen Entacapones beträgt nur 35%) und somit die Dosis verkleinert werden kann oder die Dosisintervalle vergrδssert werden können. Dies würde nicht nur die unerwünschten Nebenwirkungen von Entacapone reduzieren, die insbesondere bei höherer Dosierung häufiger auftreten als bei niedriger, sondern darüber hinaus auch eine Senkung der Medikamentenkosten bedeuten.Since different crystalline forms of an active pharmaceutical ingredient generally have different bioavailability, solubilities and dissolution rates, the new crystalline forms C and D of entacapone expand the possibilities of drug treatment for patients. So it can be of great benefit to the patient if, for. B. due to the properties of these new crystalline forms, the bioavailability of entacapone is increased (the bioavailability of commercially available entacapone is only 35%) and thus the dose can be reduced or the dose intervals can be increased. This would not only reduce the undesirable side effects of entacapone, which occur more frequently, especially at higher doses than at lower ones, but would also mean a reduction in drug costs.
Erfindungsgemäss können die kristallinen Formen C und/oder D von Entacapone, gegebenenfalls in Kombination mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer, wie Carbidopa, bei der Behandlung des Parkinson-Syndroms bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel verwendet werden.According to the invention, the crystalline forms C and / or D of entacapone, optionally in combination with levodopa and a decarboxylase inhibitor such as carbidopa, can be used in the treatment of Parkinson's syndrome or for the production of corresponding medicaments.
Die kristalline Form C von Entacapone kann erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man Entacapone aus einem Gemisch von mindestens einem aromatischen und mindestens einem aliphatischen Kohlenwasserstoff kristallisiert. Dabei verwendet man als aromatischen Kohlenwasserstoff vorzugsweise Toluol und als aliphatischen Kohlenwasserstoff vorzugsweise n-Heptan. Andere hierfür geeignete aromatische
und aliphatische Kohlenwasserstoffe sind Benzol und alkylsubstituierte Derivate, z. B. p-Xylol, o-Xylol, Ethylbenzol und dergleichen bzw. n-Pentan, n-Hexan, Petrolether und dergleichen. Die Temperatur hängt natürlich zu einem gewissen Grad von den verwendetenAccording to the invention, crystalline form C of entacapone can be prepared by crystallizing entacapone from a mixture of at least one aromatic and at least one aliphatic hydrocarbon. Toluene is preferably used as the aromatic hydrocarbon and n-heptane is preferably used as the aliphatic hydrocarbon. Other aromatic suitable for this and aliphatic hydrocarbons are benzene and alkyl substituted derivatives, e.g. B. p-xylene, o-xylene, ethylbenzene and the like or n-pentane, n-hexane, petroleum ether and the like. The temperature of course depends to a certain extent on the ones used
Kohlenwasserstoffen ab; im Allgemeinen liegt sie zweckmässigerweise in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C.Hydrocarbons; generally it is conveniently in a range from about room temperature to about 100 ° C.
Beispielsweise kann man so vorgehen, dass man Entacapone unter Erhitzen in Toluol löst und die Lösung in auf etwa 95°C erhitztes n-Heptan gibt, wobei sofort eine Kristallisation eintritt. Dabei kann man rohes oder aufgereinigtes Entacapone einsetzen. Der kristallisierte Feststoff der Form C von Entacapone kann durch Filtration bei etwa 90 °C oder durch Filtration nach Abkühlen auf etwa Raumtemperatur und stehen lassen während mehrerer Stunden, beispielsweise während etwa 14 Stunden, gewonnen werden.For example, one can proceed by dissolving entacapones in toluene while heating and adding the solution to n-heptane heated to about 95 ° C., whereupon crystallization occurs immediately. You can use raw or purified entacapone. Entacapone's Form C crystallized solid can be recovered by filtration at about 90 ° C or by filtration after cooling to about room temperature and allowing to stand for several hours, for example, about 14 hours.
Die kristalline Form D von Entacapone kann erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man Entacapone a) in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel löst und diese Lösung in Wasser oder ein gemischtwässriges System gibt, wobei sofort eine Kristallisation eintritt; oder b) in einem polaren aprotischen oder alkoholischen Lösungsmittel löst und diese Lösung zu einem mit diesem Lösungsmittel mischbaren aliphatischen Kohlenwasserstoff, in welchem Entacapone nicht löslich ist, gibt; oder c) in einem nicht sauren Lösungsmittel oder einem Losungsmittelgemisch mit mindestens einer nicht sauren Komponente in Gegenwart einer starken Säure kristallisiert.The crystalline form D of entacapone can be prepared according to the invention by dissolving entacapone a) in a water-miscible solvent and adding this solution to water or a mixed aqueous system, with crystallization occurring immediately; or b) dissolves in a polar aprotic or alcoholic solvent and adds this solution to an aliphatic hydrocarbon which is miscible with this solvent and in which entacapone is not soluble; or c) crystallized in a non-acidic solvent or a solvent mixture with at least one non-acidic component in the presence of a strong acid.
Für die beiden Verf hrensvarianten a) und b) kann man rohes oder aufgereinigtes Entacapone einsetzen, nicht jedoch ein E/Z-Gemisch, wie es bei der Knoevenagel-Kondensation von 3 , -Dihydroxy-5-nitro-benzaldehyd und N,N-Diethyl-2-cyano- acetamid anfällt .
Für Verfahrensvariante c) kann man indessen durchaus das Produkt dieser Knoevenagel-Kondensation von 3 , 4-Dihydroxy- 5-nitro-benzaldehyd und N,N-Diethyl-2-cyano-acetamid in situ einsetzen, als E/Z-Isomerengemisch, ohne dass dieses vorgängig isoliert und in seine Bestandteile aufgetrennt werden muss; bei der Behandlung mit einer starken Säure wandelt sich das im Isomerengemisch zu etwa 30% vorhandene Z-Isomere grösstenteils in das E-Isomere um, und das E- Isomere fällt vorwiegend in der polymorphen Form D an.For the two process variants a) and b), crude or purified entacapone can be used, but not an E / Z mixture, as is the case with the Knoevenagel condensation of 3, -dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde and N, N- Diethyl-2-cyanoacetamide is obtained. For process variant c), however, the product of this Knoevenagel condensation of 3, 4-dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde and N, N-diethyl-2-cyano-acetamide can be used in situ, as an E / Z isomer mixture, without that this must be isolated beforehand and separated into its components; when treated with a strong acid, the Z isomer present in the mixture of isomers to about 30% largely converts to the E isomer, and the E isomer is predominantly obtained in the polymorphic form D.
Als starke Säure für Verfahrensvariante c) verwendet man vorzugsweise Bromwasserstoff; andere hierfür geeignete Säuren sind Chlorwasserstoff, Iodwasserstoff, Schwefelsäure in Gegenwart von Alkalihalogeniden und dergleichen.Hydrogen bromide is preferably used as the strong acid for process variant c); other suitable acids are hydrogen chloride, hydrogen iodide, sulfuric acid in the presence of alkali halides and the like.
Zweckmässigerweise erfolgt die Kristallisation zu Form D gemäss Verfahrensvariante a) in einem Gemisch von Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in THF/Wasser, Aceton/Wasser, Aceton/DMSO/Wasser, n-Propanol/Wasser, gemäss Verfahrensvariante b) in einem Gemisch von einem polar aprotischen oder alkoholischen organischen Lösungsmittel und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise THF/Hexan oder Isopropanol/Hexan, und gemässAppropriately, the crystallization to form D according to process variant a) takes place in a mixture of water and at least one water-miscible organic solvent, preferably in THF / water, acetone / water, acetone / DMSO / water, n-propanol / water, according to process variant b ) in a mixture of a polar aprotic or alcoholic organic solvent and an aliphatic hydrocarbon, preferably THF / hexane or isopropanol / hexane, and according to
Verfahrensvariante c) durch Säurebehandlung in einem nicht sauren Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel mit mindestens einer nicht sauren Komponente, vorzugsweise in Toluol/Acetonitril oder Toluol/Acetonitril/Essigsäure .Process variant c) by acid treatment in a non-acidic solvent or a mixture of organic solvents with at least one non-acidic component, preferably in toluene / acetonitrile or toluene / acetonitrile / acetic acid.
Verfahrensvariante c) ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt, und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Verfahrensvariante c) verwendet man als starke Säure Bromwasserstoff und alsProcess variant c) is preferred in the context of the present invention, and in a particularly preferred embodiment of this process variant c) hydrogen bromide is used as the strong acid and as
Losungsmittelgemisch Toluol/Acetonitril/Essigsäure .
Die Temperatur hängt natürlich zu einem gewissen Grad von der zur Anwendung gelangenden Verfahrensvariante und dem verwendeten Reaktionsmedium ab; im Allgemeinen liegt sie zweckmässigerweise in einem Bereich von etwa -10°C bis etwa 30 °C, für das im Zusammenhang mit Verfahrensvariante b) erwähnte System Isopropanol/Hexan indessen in einem Bereich von etwa 0°C bis etwa 68 °C.Solvent mixture toluene / acetonitrile / acetic acid. The temperature naturally depends to a certain extent on the process variant used and the reaction medium used; In general, it is expediently in a range from approximately -10 ° C. to approximately 30 ° C., for the system isopropanol / hexane mentioned in connection with process variant b), however, in a range from approximately 0 ° C. to approximately 68 ° C.
Wie weiter oben erwähnt, kann man gemäss Verfahrensvariante c) für die Herstellung der polymorphen Form D von Entacapone als Ausgangsmaterial das Produkt einer Knoevenagel-Kondensation von 3 , 4-Dihydroxy-5-nitro- benzaldehyd und N,N-Diethyl-2 -cyano-acetamid in situ einsetzen. Diese Knoevenagel-Kondensation kann man erfindungsgemäss dadurch verbessern, dass man alsAs mentioned above, according to process variant c), the product of a Knoevenagel condensation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde and N, N-diethyl-2-cyano can be used as the starting material for the production of the polymorphic form D of entacapone - Use acetamide in situ. This Knoevenagel condensation can be improved according to the invention by using as
Katalysator Diethylamin/Essigsäure verwendet . Dies hat gegenüber dem in der Kondensation gemäss Stand der Technik verwendeten Katalysator Piperidin/Essigsäure den Vorteil, dass sich eine nur sehr schwierig zu entfernenden Verunreinigung, nämlich die dem Entacapone entsprechende Verbindung, jedoch mit Piperidino- anstatt Diethylaminogruppe, nicht bilden kann.Catalyst diethylamine / acetic acid used. This has the advantage over the catalyst piperidine / acetic acid used in the condensation according to the prior art that an impurity which is very difficult to remove, namely the compound corresponding to entacapone, but with piperidino instead of diethylamino group, cannot form.
Weiterhin kann man diese Knoevenagel-Kondensation erfindungsgemäss dadurch verbessern, dass man das eingesetzte N,N-Diethyl-2 -cyano-acetamid durch Umsetzung von Cyanessigsäure mit Diethylamin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid herstellt . Dies ist gegenüber herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von N,N-Diethyl-2- cyano-acetamid insofern vorteilhaft, als niedrige Ausbeuten bzw. der Einsatz relativ teurer Chemikalien (wie 2-Chlor- N,N-diethylacetamid oder Butyllithium) bzw. in technischem Massstab nur mit Mühe realisierbare Bedingungen (wie -70 °C) vermieden werden und dass das Produkt ohne vorhergehende Reinigung in die Knoevenagel-Kondensation eingesetzt werden kann, wodurch das Verfahren bei geringerem Energiebedarf (keine Notwendigkeit einer Hochvakuumdestillation) und
weniger Abfallprodukten wesentlich vereinfacht wird und hohe Ausbeuten liefert.This Knoevenagel condensation can also be improved according to the invention by preparing the N, N-diethyl-2-cyano-acetamide used by reacting cyanoacetic acid with diethylamine in the presence of dicyclohexylcarbodiimide. This is advantageous compared to conventional processes for the preparation of N, N-diethyl-2-cyano-acetamide in that low yields or the use of relatively expensive chemicals (such as 2-chloro-N, N-diethylacetamide or butyllithium) or in technical Scale conditions that are difficult to achieve (such as -70 ° C) can be avoided and that the product can be used in the Knoevenagel condensation without prior purification, which means that the process requires less energy (no need for high vacuum distillation) and less waste products is significantly simplified and delivers high yields.
Schliesslich kann man die Knoevenagel-Kondensation erfindungsgemäss dadurch verbessern, dass man den eingesetzten 3 , 4-Dihydroxy-5-nitro-benzaldehyd durch Demethylierung von 5-Nitrovanillin mittels AlCl3/Pyridin in Chlorbenzol herstellt. Der so erhaltene 3 , 4-Dihydroxy-5- nitro-benzaldehyd fällt in hoher Ausbeute an, und seine gute Reinheit erlaubt es, dass er als Rohprodukt ohne vorangehende Reinigung in die Knoevenagel-Kondensation eingesetzt werden kann.Finally, the Knoevenagel condensation can be improved according to the invention by producing the 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde used by demethylating 5-nitrovanillin using AlCl 3 / pyridine in chlorobenzene. The 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde thus obtained is obtained in high yield and its good purity allows it to be used as a crude product in the Knoevenagel condensation without prior purification.
Die Knoevenagel-Kondensation kann zweckmässigerweise so durchgeführt werden, dass man 3 , 4-Dihydroxy-5- nitrobenzaldehyd, rohes N,N-Diethyl-2-cyanoacetamid, Essigsäure und Diethylamin in Toluol erhitzt, wobei das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation mittels eines Wasserabscheiders entfernt wird.The Knoevenagel condensation can expediently be carried out by heating 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde, crude N, N-diethyl-2-cyanoacetamide, acetic acid and diethylamine in toluene, the water formed by azeotropic distillation using a water separator Will get removed.
Nach der Knoevenagel-Reaktion (Verhältnis E-/Z-Isomer = 70/30) kann man zweckmässigerweise wie folgt vorgehen: Das Reaktionsgemisch wird mit Acetonitril versetzt, um ölige Bestandteile zu lösen. Die erhaltene Lösung wird nach Behandlung mit Aktivkohle noch heiss in kaltes Toluol getropft, und anschliessend wird mit einer 33 %igen Lösung von HBr in Essigsäure versetzt. Dabei setzt langsam die Isomerisierung ein, wobei der Anteil des E-Isomers auf >. 90% ansteigt. Danach wird die erhaltene Suspension filtriert, und das Rohprodukt wird in einem Gemisch aus 2- Propanol und Wasser geschlämmt . Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt unter Erwärmen in Aceton/Wasser (10/1) gelöst, und die Lösung wird in ein eiskaltes Gemisch aus Aceton und Wasser (5/95) getropft. Nach Schlämmung des Feuchtproduktes in Wasser erhält man das Entacapone in einer einheitlichen polymorphen Form und in einer HPLC- Reinheit von 99.7%.
Eine Untersuchung der polymorphen Formen während des Prozesses hat ergeben, das bereits nach der ersten Fällung aus kaltem Toluol die neue polymorphe Form D, ev. teilweise im Gemisch mit der neuen Form C, vorliegt. Daneben kann sich die Form D bei der Schlämmung aus 2-Propanol/Wasser in ein Gemisch der Formen C und D umwandeln. Bei der letzten Fällung von Entacapone aus Aceton und Wasser wird die nahezu reine polymorphe Form D erhalten. Die Ausbeute beträgt insgesamt >70%.After the Knoevenagel reaction (ratio E- / Z-isomer = 70/30), one can expediently proceed as follows: Acetonitrile is added to the reaction mixture in order to dissolve oily constituents. After treatment with activated carbon, the solution obtained is dropped while still hot in cold toluene, and a 33% solution of HBr in acetic acid is then added. The isomerization begins slowly, with the proportion of the E isomer at> . Increases 90%. The suspension obtained is then filtered and the crude product is slurried in a mixture of 2-propanol and water. For further purification, the crude product is dissolved with warming in acetone / water (10/1) and the solution is dropped into an ice-cold mixture of acetone and water (5/95). After slurrying the moist product in water, the entacapone is obtained in a uniform polymorphic form and in an HPLC purity of 99.7%. An examination of the polymorphic forms during the process has shown that the new polymorphic form D, possibly partly in a mixture with the new form C, is already present after the first precipitation from cold toluene. In addition, Form D can convert to a mixture of Forms C and D in the 2-propanol / water slurry. The almost pure polymorphic form D is obtained in the last precipitation of entacapone from acetone and water. The overall yield is> 70%.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise beschränken.
The following examples are intended to explain the invention in greater detail, but in no way limit its scope.
Beispiel 1: Herstellung* von 3 , 4-Dihvdroxy-5-nitro- benzaldehydExample 1: Preparation * of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
175.0 g 5-Nitro-vanillin und 135.1 g Aluminiumchlorid wurden in 774.2 g Chlorbenzol suspendiert. Es entstand eine orange-rote Suspension. Anschliessend wurden 319.9 g175.0 g of 5-nitro-vanillin and 135.1 g of aluminum chloride were suspended in 774.2 g of chlorobenzene. An orange-red suspension was formed. Then 319.9 g
Pyridin derart zugetropft, dass die Innentemperatur 25°C nicht überstieg. Nach der Zugabe erhielt man eine tiefrote Suspension, die auf eine Innentemperatur von 70-80°C erhitzt wurde. Nach vollständigem Umsatz wurde das Reaktionsgemisch langsam mit einer Lösung aus 525 g Wasser und 603.75 g 32%iger Salzsäure (halbkonzentrierte Salzsäure) versetzt. Während der Hydrolyse lag zunächst ein tiefrotes zweiphasiges Gemisch vor, aus dem gegen Ende der Hydrolyse ein gelber Feststoff ausfiel. Nach vollständiger Zugabe der halbkonzentrierten Salzsäure wurde diePyridine was added dropwise in such a way that the internal temperature did not exceed 25 ° C. After the addition, a deep red suspension was obtained, which was heated to an internal temperature of 70-80 ° C. After conversion was complete, a solution of 525 g of water and 603.75 g of 32% hydrochloric acid (semi-concentrated hydrochloric acid) was added to the reaction mixture. During the hydrolysis there was initially a deep red two-phase mixture from which a yellow solid precipitated out towards the end of the hydrolysis. After the half-concentrated hydrochloric acid had been added completely, the
Suspension im Vakuum auf die Hälfte aufkonzentriert . Anschliessend wurde die Suspension mit 475 g Wasser versetzt und zum Sieden erhitzt. Dabei löste sich der Feststoff. Nach 5-10 min unter Rückfluss liess man die Lösung langsam abkühlen, worauf ein Feststoff ausfiel. Die Suspension wurde auf 20-25 °C gekühlt, bei dieser Temperatur gerührt und anschliessend abgesaugt . Der Feststoff wurde mit 1000 g Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet (Ausbeute: 152.47 g) .Concentrated suspension in half in vacuo. The suspension was then mixed with 475 g of water and heated to boiling. The solid dissolved. After 5-10 minutes under reflux, the solution was allowed to cool slowly, whereupon a solid precipitated out. The suspension was cooled to 20-25 ° C, stirred at this temperature and then suction filtered. The solid was washed with 1000 g of water and dried at 60 ° C. in vacuo (yield: 152.47 g).
Beispiel 2: Herstellung- von N,N-Diethyl-2 -cyano-acetamid 25.0 g Cyanessigsäure wurden in 163.08 g Ethylacetat gelöst. Zu der erhaltenen farblosen Lösung gab man langsam 21.70 g Diethylamin derart zu, dass die Innentemperatur 25 °C nicht überstieg. Anschliessend wurde eine Lösung aus 61.10 g Dicyclohexylcarbodiimid in 54.06 g Ethylacetat zugetropft, wobei langsam ein Feststoff ausfiel. Nach der Zugabe wurde die Suspension über Nacht bei 35-40°C gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Suspension auf 20-25°C gekühlt und abgesaugt. Den Feststoff wusch man mit 64.87 g Ethylacetat nach. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum aufkonzentriert , wobei ein Feststoff ausfiel. Die Suspension nahm man in 45.05 g Ethylacetat auf, rührte bei
20-25°C, filtrierte den Feststoff ab und wusch mit 45.05 g Ethylacetat nach. Die vereinigten Filtrate wurden erneut im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nahm man in 18.02 g Ethylacetat auf, filtrierte, wusch mit 13.52 g Ethylacetat nach und engte das Filtrat im Vakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wurde anschliessend im Vakuum destilliert (Dampftemperatur 107-110°C, Druck 4xl0"3-2xl0"2 Torr) . Man erhielt in der Hauptfraktion 39.25 g (89%) 2-Cyano- essigsäurediethylamid .Example 2: Preparation of N, N-diethyl-2-cyanoacetamide 25.0 g of cyanoacetic acid were dissolved in 163.08 g of ethyl acetate. 21.70 g of diethylamine were slowly added to the colorless solution obtained in such a way that the internal temperature did not exceed 25 ° C. A solution of 61.10 g of dicyclohexylcarbodiimide in 54.06 g of ethyl acetate was then added dropwise, a solid slowly precipitating out. After the addition, the suspension was stirred at 35-40 ° C overnight. After the reaction had ended, the suspension was cooled to 20-25 ° C. and suction filtered. The solid was washed with 64.87 g of ethyl acetate. The combined filtrates were concentrated in vacuo, a solid precipitating out. The suspension was taken up in 45.05 g of ethyl acetate, and the mixture was stirred 20-25 ° C, the solid was filtered off and washed with 45.05 g of ethyl acetate. The combined filtrates were again concentrated in vacuo. The residue was taken up in 18.02 g of ethyl acetate, filtered, washed with 13.52 g of ethyl acetate and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product thus obtained was then distilled in vacuo (steam temperature 107-110 ° C, pressure 4xl0 "3 -2xl0 " 2 Torr). 39.25 g (89%) of 2-cyanoacetic acid diethylamide were obtained in the main fraction.
Beispiel 3 : Herstellung von Entacapone in der polymorphen Form DExample 3: Preparation of entacapones in polymorphic form D.
3.1. Knoevenagel-Kondensation und anschliessende Isomerisierung3.1. Knoevenagel condensation and subsequent isomerization
Ein Gemisch aus 120 g 3 , 4-Dihydroxy-5-nitro-benzaldehyd, 94.56 g N,N-Diethyl-2-cyano-acetamid, 3.76 g Essigsäure und 4.58 g Diethylamin in 432 g Toluol wurden am Wasserabscheider erhitzt. Nach nahezu vollständigem Umsatz (E/Z- Isomerenverhältnis = 70/30) gab man 109 g Acetonitril und 38.4 g Aktivkohle zu und erhitzte 0.5-4 h unter Rückfluss. Die Suspension filtrierte man noch heiss überA mixture of 120 g of 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde, 94.56 g of N, N-diethyl-2-cyanoacetamide, 3.76 g of acetic acid and 4.58 g of diethylamine in 432 g of toluene was heated on a water separator. After almost complete conversion (E / Z isomer ratio = 70/30), 109 g of acetonitrile and 38.4 g of activated carbon were added and the mixture was heated under reflux for 0.5-4 h. The suspension was filtered while hot
14.0 g Celite und wusch anschliessend den Feststoff mit14.0 g of Celite and then washed the solid with
66.1 g Acetonitril nach. Die Lösung wurde in eine Vorlage mit 432 g Toluol gegeben. Die Temperatur sollte dabei 20 °C nicht übersteigen. Nach vollständiger Zugabe gab man 43.2 g einer 33 %igen HBr-Lösung in Essigsäure zu und liess das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschliessend wurde die Suspension auf 0-5°C gekühlt und abgesaugt. Das feuchte Rohprodukt wurde in einem Gemisch aus 67.2 g66.1 g acetonitrile after. The solution was placed in a receiver with 432 g of toluene. The temperature should not exceed 20 ° C. After the addition was complete, 43.2 g of a 33% HBr solution in acetic acid were added and the mixture was left to stir at room temperature overnight. The suspension was then cooled to 0-5 ° C and suction filtered. The moist crude product was in a mixture of 67.2 g
Isopropanol und 100.8 g Wasser geschlämmt und mit 200 g Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 143.21 g (73.8% gehaltskorrigiert) .Slurried isopropanol and 100.8 g of water and washed with 200 g of water. The yield was 143.21 g (73.8% corrected for content).
3.2. Herstellung des Entacapone in der polymorphen Form D3.2. Production of entacapone in polymorphic form D
Vorschrift 1: 131.72 g des unter 3.1. erhaltenen Produktes wurden in 381.8 g Aceton und 38.2 g Wasser unter Erhitzen
auf 58 °C gelöst. Diese Lösung gab man noch heiss zu einer kalten (0°C) Mischung aus 1211.2 g Wasser und 37.5 g Aceton sowie 0.3 g Entacapone (polymorphe Form D) derart zu, dass die Innentemperatur bei 0-12 °C gehalten wurde. Anschliessend wurde die Suspension abgesaugt und dasRegulation 1: 131.72 g of 3.1. obtained product were in 381.8 g acetone and 38.2 g water with heating dissolved at 58 ° C. This solution was added while still hot to a cold (0 ° C.) mixture of 1211.2 g of water and 37.5 g of acetone and 0.3 g of entacapone (polymorphic form D) in such a way that the internal temperature was kept at 0-12 ° C. The suspension was then suctioned off and that
Produkt in 1300 g Wasser 5-10 min bei 0°C geschlämmt. Es wurde erneut filtriert und das Produkt mit 130 g Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 126.45 g (95.9% gehaltskorrigiert) .Product slurried in 1300 g water for 5-10 min at 0 ° C. It was filtered again and the product was washed with 130 g of water. The yield was 126.45 g (95.9% corrected for content).
Vorschrift 2 : 5.00 g des unter 3.1. erhaltenen Produktes wurden in 14.3 g THF in einem Rundkolben bei Siedetemperatur gelöst. Diese Lösung wurde noch heiss, bei einer Temperatur knapp unter dem Siedepunkt, in 124 g Eiswasser gegossen, danach wurde der Rundkolben mit 4.0 g THF nachgespült und diese Lösung ebenfalls zum Eiswasser gegeben. Die Suspension wurde bei einer Innentemperatur von 10°C abfiltriert, der Filterkuchen mit 15 g Eiswasser gewaschen und 15 h bei 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 4.93 g (97.7% gehaltskorrigiert).Regulation 2: 5.00 g of 3.1. The product obtained was dissolved in 14.3 g of THF in a round bottom flask at the boiling point. This solution was still hot, at a temperature just below the boiling point, poured into 124 g of ice water, then the round bottom flask was rinsed with 4.0 g of THF and this solution was also added to the ice water. The suspension was filtered off at an internal temperature of 10 ° C., the filter cake was washed with 15 g of ice water and dried at 50 ° C. for 15 hours. The yield was 4.93 g (97.7% corrected for content).
Vorschrift 3 : 5.00 g des unter 3.1. erhaltenen Produktes wurden in 16.7 g THF in einem Rundkolben bei Siedetemperatur gelöst. Diese Lösung wurde noch heiss, bei einer Temperatur knapp unter dem Siedepunkt, in 86.4 g n- Hexan (Innentemperatur 3°C) gegossen, danach wurde der Rundkolben mit 4.1 g THF nachgespült und diese Lösung ebenfalls zur n-Hexan-Suspension gegeben. Die Suspension wurde bei einer Innentemperatur von 10 °C abfiltriert und das Rohprodukt bei 50 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 4.89 g (97.3% gehaltskorrigiert).Regulation 3: 5.00 g of 3.1. The product obtained was dissolved in 16.7 g of THF in a round bottom flask at the boiling point. This solution was still hot, at a temperature just below the boiling point, poured into 86.4 g of n-hexane (internal temperature 3 ° C.), then the round bottom flask was rinsed with 4.1 g of THF and this solution was also added to the n-hexane suspension. The suspension was filtered off at an internal temperature of 10 ° C. and the crude product was dried at 50 ° C. The yield was 4.89 g (97.3% corrected for content).
Vorschrift 4 : 5.00 g des unter 3.1. erhaltenen Produktes wurden in 41.4 g Isopropanol bei Siedetemperatur gelöst. Diese Lösung wurde auf 68°C abgekühlt und in 126.0 g n-Regulation 4: 5.00 g of 3.1. The product obtained was dissolved in 41.4 g of isopropanol at the boiling point. This solution was cooled to 68 ° C and in 126.0 g n-
Hexan (Innentemperatur 68 °C) gegossen. Die Suspension wurde sofort abfiltriert und der Filterkuchen 20 h bei 50°C
getrocknet. Die Ausbeute betrug 4.08 g (83.2% gehaltskorrigiert) .Hexane (internal temperature 68 ° C) poured. The suspension was immediately filtered off and the filter cake at 50 ° C. for 20 h dried. The yield was 4.08 g (83.2% corrected for content).
Vorschrift 5 : 5.00 g des unter 3.1. erhaltenen Produktes wurden in 12.0 g n-Propanol bei Siedetemperatur gelöst. Diese Lösung wurde noch heiss, bei einer Temperatur knapp unter dem Siedepunkt, in 40.0 g Eiswasser gegossen. Die Suspension wurde bei einer Innentemperatur von 23 °C abfiltriert, der Filterkuchen mit 10 g Eiswasser gewaschen und 15 h bei 70 °C getrocknet. Die Ausbeute betrug 4.64 g (93.1% gehaltskorrigiert).Regulation 5: 5.00 g of 3.1. The product obtained was dissolved in 12.0 g of n-propanol at the boiling point. This solution was still hot, at a temperature just below the boiling point, poured into 40.0 g of ice water. The suspension was filtered off at an internal temperature of 23 ° C., the filter cake was washed with 10 g of ice water and dried at 70 ° C. for 15 h. The yield was 4.64 g (93.1% corrected for content).
Beispiel 4 : Herstellung von Entacapone in der polymorphen Form CExample 4: Preparation of entacapones in polymorphic form C.
5.00 g Entacapone wurden in 189.3 g Toluol unter Erhitzen gelöst und bei 95°C in 267 g heisses n-Heptan gegeben. Dabei setzte sofort eine Kristallisation ein. Die Hälfte der Suspension wurde bei 90 °C heiss filtriert. Man erhielt 2.23 g Entacapone in der polymorphen Form C. Die zweite5.00 g entacapones were dissolved in 189.3 g toluene with heating and added to 95 ° C in 267 g hot n-heptane. Crystallization started immediately. Half of the suspension was filtered hot at 90 ° C. 2.23 g entacapones were obtained in the polymorphic form C. The second
Hälfte der Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und nach 14 h abfiltriert. Man erhielt 2.57 g Entacapone, ebenfalls in der polymorphen Form C.
Half of the suspension was cooled to room temperature and filtered off after 14 h. 2.57 g entacapones were obtained, likewise in the polymorphic form C.