ES2306587A1 - Nueva forma cristalina de entacapona y procedimiento para su obtencion. - Google Patents
Nueva forma cristalina de entacapona y procedimiento para su obtencion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2306587A1 ES2306587A1 ES200602893A ES200602893A ES2306587A1 ES 2306587 A1 ES2306587 A1 ES 2306587A1 ES 200602893 A ES200602893 A ES 200602893A ES 200602893 A ES200602893 A ES 200602893A ES 2306587 A1 ES2306587 A1 ES 2306587A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- entacapone
- crystalline form
- solvent
- stage
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nueva forma cristalina de entacapona y procedimiento para su obtención. La invención se refiere a una nueva forma cristalina estable de entacapona, denominada Forma F. También se refiere al procedimiento para su obtención y a la composición farmacéuticamente aceptable que la comprende. El procedimiento comprende disolver en caliente el producto entacapona en el seno de un disolvente orgánico; añadir la disolución obtenida en la etapa anterior sobre un anti-disolvente calentado previamente; enfriar la suspensión obtenida; y aislar el precipitado obtenido por filtración y, a continuación, secar el producto obtenido hasta peso constante.
Description
Nueva forma cristalina de entacapona y
procedimiento para su obtención.
La presente invención se refiere a una nueva
forma cristalina estable de entacapona, denominada aquí como Forma
F. La invención también se refiere al procedimiento para su
obtención y a una composición farmacéuticamente aceptable que la
comprende.
\vskip1.000000\baselineskip
La entacapona es un inhibidor COMT
(catecol-O-metil-transferasa)
indicado para la enfermedad de Parkinson siendo el isómero E el
utilizado para fines terapéuticos. Su nombre químico es
(2E)-2-ciano-3-
(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-N,N-dietil-2-propenamida
y su estructura se muestra seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La entacapona fue descrita por primera vez en la
patente americana US 4.963.590 como una mezcla regioisomérica de
sus isómeros geométricos E/Z sin especificar procedimientos de
separación de los mismos.
Posteriormente, en la patente americana US
5.131.950 se describió una forma cristalina estable, denominada
Entacapona Forma A. Según dicha patente americana, la entacapona se
obtenía como una mezcla de sus dos isómeros geométricos E y Z en
una proporción 70-80% de isómero E y
30-20% de isómero Z. Asimismo, los autores de esta
patente encontraron que la entacapona (isómero E) existía en dos
formas polimórficas A y B, siendo el isómero Z y la forma B
inestables.
El procedimiento de obtención descrito en la
patente US 5.131.950 para la preparación de entacapona Forma A
comprende la cristalización del crudo de entacapona (Z/E) en un
ácido carboxílico alifático que posee 1 ó 2 átomos de carbono y que
contiene una cantidad catalítica de HBr/HCl. La entacapona Forma A
así obtenida, según se describe en la patente US 5.131.950, es un
compuesto que contiene como máximo un 3% de otras formas
polimórficas o de isómero Z.
Por otra parte, cabe destacar que existen otras
solicitudes de patente que describen otras formas cristalinas de
entacapona tales como las solicitudes internacionales WO
05/066117-A, WO 05/063695-A y WO
05/063696-A.
La finalidad de la presente invención es
proporcionar una nueva forma cristalina del compuesto entacapona,
en forma estable, pura, que pueda prepararse de forma sencilla,
rápida, con alto rendimiento y que sea claramente caracterizable y
reproducible mediante cristalización de entacapona.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención tiene por objeto
proporcionar una nueva forma polimórfica de entacapona (isómero E)
denominada forma F.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención de dicha forma
polimórfica, entacapona forma F.
Es también objeto de la presente invención
proporcionar una composición farmacéutica que comprenda la nueva
forma polimórfica objeto de la invención.
La Figura 1 muestra el diagrama de difracción de
Rayos X de polvo para la nueva forma cristalina objeto de la
invención.
La Figura 2 muestra el espectro de infrarrojo de
la nueva forma cristalina objeto de la invención, registrado por
reflectancia.
De acuerdo con el primer objetivo de la presente
invención, los autores de la misma han encontrado sorprendentemente
una nueva forma cristalina de entacapona estable, pura y adecuada
para su utilización como principio activo en composiciones
farmacéuticas.
La nueva forma cristalina de entacapona, objeto
de la invención, se caracteriza por tener el diagrama de difracción
de Rayos X en polvo de la figura 1 teniendo picos a los ángulos
2\theta mostrados en la tabla 1.
Asimismo, la nueva forma cristalina de
entacapona, objeto de la invención, presenta el espectro infrarrojo
de la figura 2.
De acuerdo con el segundo aspecto de la
invención, se proporciona un procedimiento para la obtención de la
nueva forma cristalina de entacapona que comprende las siguientes
etapas:
- i)
- disolver en caliente el producto entacapona en el seno de un disolvente orgánico o mezclas de disolventes orgánicos;
- ii)
- añadir la disolución obtenida en la etapa i) sobre un anti-disolvente o mezclas de anti-disolventes calentado/s previamente;
- iii)
- enfriar la suspensión obtenida en la etapa ii); y
- iv)
- aislar el precipitado obtenido.
La entacapona empleada como producto de partida
se obtiene mediante cualquier procedimiento ya descrito en la
literatura.
La disolución de entacapona se realiza en un
disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos,
seleccionados entre tetrahidrofurano (THF), carbonato de dimetilo,
tolueno y clorobenceno. Preferiblemente en THF. La disolución se
calienta a la temperatura de reflujo del disolvente.
Una vez disuelta la entacapona, la disolución
se añade sobre un anti-disolvente o mezclas de
anti-disolventes calentado/s previamente, a una
temperatura por encima de 50ºC, seleccionado entre hidrocarburos
alifáticos como, por ejemplo, heptano.
La suspensión se enfría, primero, a temperatura
ambiente y, a continuación, si se desea, se lleva a una temperatura
de 0ºC.
El precipitado obtenido se separa por filtración
a vacío y se seca en una estufa con vacío, preferiblemente, a
40-50ºC hasta peso constante.
La nueva forma cristalina F de entacapona se
obtiene en forma estable con un alto rendimiento y elevada pureza.
Estas características hacen que la nueva forma polimórfica sea
adecuada en el desarrollo de un producto farmacéutico.
Así, la entacapona form F obtenida según la
invención es E-entacapona esencialmente libre de
Z-entacapona, determinado por método HPLC.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que comprende la forma
cristalina de entacapona Forma F según el primer objeto de la
invención junto con uno o más excipientes u otros agentes
auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Para el registro del diagrama de difracción de
Rayos X en polvo se ha utilizado un difractómetro:
\vskip1.000000\baselineskip
XPERT PRO de PANALYTICAL
Tubo de Cobre, a 40KV y 40 mA.
Detector X CELERATOR
Barrido angular de 2-45º
Monocromador de grafito. Rendija autómatica
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 1 que sigue se exponen los espacios
"d" interplanares y las intensidades relativas que caracterizan
la nueva forma cristalina de entacapona Forma F.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro de infrarrojo se obtuvo mediante
molienda en mortero de ágata de una mezcla de la muestra y KBr, con
un contenido de la muestra del 1%, mediante reflectancia. Los picos
característicos por IR que caracterizan la nueva forma cristalina
de entacapona Forma F son:
\vskip1.000000\baselineskip
IR (cm^{-1}): 3143, 3076, 2984, 2940, 2209,
1632, 1615, 1597, 1537, 1459, 1441, 1418, 1386, 1366, 1313, 1283,
1255, 1213, 1158, 1099, 1088, 1072, 1026, 949, 888, 877, 800, 775,
764, 746, 683, 644, 631, 612, 572.
\vskip1.000000\baselineskip
La pureza de la nueva forma cristalina de
entacapona objeto de la invención se ha determinado mediante
HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
Columna: Inertsil ODS-3V, 250 x
4.6 mm, 5 \mum
Longitud de onda: 304 nm.
Flujo: 1,0 ml/min.
Temperatura: 30ºC
Tampón: Solución acuosa 0.1% de Acido
Trifluoracético.
Fase móvil: gradiente
Preparación de las muestras: 0,2 mg/ml en fase
móvil.
Tiempo de retención: Isómero Z (13,4 min.);
Isómero E (14,3 min.)
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar una
realización para la preparación de la nueva forma cristalina F de
entacapona sin que ésta sea limitativa del objeto definido en las
reivindicaciones adjuntas.
Entacapona (100 g) se añade sobre THF (400 ml) y
la mezcla se calienta a 60-65ºC. La disolución
obtenida se añade sobre heptano (4 Litros) precalentado a
60-70ºC, manteniendo la temperatura en ese
intervalo. La suspensión obtenida se enfría a t.a. y a continuación
a 0ºC. El precipitado obtenido se aísla por filtración a vacío y se
seca en estufa de vacío, obteniéndose 93,8 g (Rdto.= 93,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Entacapona (5 g) se añade sobre carbonato de
dimetilo (45 ml) y la mezcla se calienta a 80-90ºC.
La disolución obtenida se añade sobre heptano (200 ml) precalentado
a 60-70ºC, manteniendo la temperatura en ese
intervalo. La suspensión obtenida se enfría a t.a. El precipitado
obtenido se aísla por filtración a vacío y se seca en estufa de
vacío, obteniéndose 4,5 g (Rdto.= 90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Entacapona (1 g) se añade sobre Clorobenceno (9
ml) y la mezcla se calienta a 120-130ºC. La
disolución obtenida se añade poco a poco sobre heptano (20 ml)
precalentado a 85-95ºC, manteniendo la temperatura
en ese intervalo. La suspensión obtenida se enfría a t.a. El
precipitado obtenido se aisla por filtración a vacío y se seca en
estufa de vacío, obteniéndose 0,75 g (Rdto.= 75%).
\vskip1.000000\baselineskip
Entacapona (2 g) se añade sobre tolueno (88 ml)
y la mezcla se calienta a 105-110ºC. La disolución
obtenida se añade sobre heptano (156 ml) precalentado a
85-95ºC, manteniendo la temperatura en ese
intervalo. La suspensión obtenida se enfría a t.a. y a continuación
a 0ºC. El precipitado obtenido se aísla por filtración a vacío y se
seca en estufa de vacío, obteniéndose 1,85 g (Rdto.= 92,5%).
Claims (13)
1. Forma cristalina de entacapona
caracterizada por un diagrama de difracción de
Rayos-X con picos característicos siguientes:
2. Forma cristalina según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que presenta el diagrama de
difracción de Rayos-X de acuerdo con la Figura
1.
3. Forma cristalina según la reivindicación 1,
caracterizada por un espectro de infrarrojo que presenta los
picos: 3143, 3076, 2984, 2940, 2209, 1632, 1615, 1597, 1537, 1459,
1441, 1418, 1386, 1366, 1313, 1283, 1255, 1213, 1158, 1099, 1088,
1072, 1026, 949, 888, 877, 800, 775, 764, 746, 683, 644, 631, 612,
572.
4. Forma cristalina según la reivindicación 3,
caracterizada por el hecho de que presenta un espectro de
infrarrojo de acuerdo con la Figura 2.
5. Procedimiento para la obtención de la forma
cristalina de entacapona según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, que comprende:
- i)
- disolver en caliente el producto entacapona en el seno de un disolvente orgánico, o mezcla de disolventes orgánicos;
- ii)
- añadir la disolución obtenida en la etapa i) sobre un anti-disolvente o mezclas de anti-disolventes calentado/s previamente;
- iii)
- enfriar la suspensión obtenida en la etapa ii); y
- iv)
- aislar el precipitado obtenido.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde en dicha etapa i) se disuelve la entacapona en por lo menos
un disolvente orgánico seleccionado entre tetrahidrofurano (THF),
carbonato de dimetilo, tolueno y clorobenceno a la temperatura de
reflujo de dicho disolvente.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
donde dicho disolvente orgánico es THF.
8. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde dicho antidisolvente se selecciona entre por lo menos un
hidrocarburo alifático.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
donde dicho antidisolvente es heptano.
10. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde dicha etapa ii) se realiza a una temperatura superior a
50ºC.
11. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde en dicha etapa iii) la suspensión se enfría a temperatura
ambiente.
12. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde en dicha etapa iv) se aísla el precipitado por filtración a
vacío y, a continuación, se seca a 40-50ºC hasta
peso constante.
13. Composición farmacéutica
caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de la forma cristalina F de entacapona según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en asociación con al menos un diluyente
inerte adecuado farmacéuticamente aceptable.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200602893A ES2306587B1 (es) | 2006-11-15 | 2006-11-15 | Nueva forma cristalina de entacapona y procedimiento para su obtencion. |
| PCT/EP2007/062331 WO2008058992A1 (en) | 2006-11-15 | 2007-11-14 | New crystalline form of entacapone and process for its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200602893A ES2306587B1 (es) | 2006-11-15 | 2006-11-15 | Nueva forma cristalina de entacapona y procedimiento para su obtencion. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2306587A1 true ES2306587A1 (es) | 2008-11-01 |
| ES2306587B1 ES2306587B1 (es) | 2009-08-07 |
Family
ID=39135196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200602893A Expired - Fee Related ES2306587B1 (es) | 2006-11-15 | 2006-11-15 | Nueva forma cristalina de entacapona y procedimiento para su obtencion. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2306587B1 (es) |
| WO (1) | WO2008058992A1 (es) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0426468A2 (en) * | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Orion-Yhtymä Oy | Stabile polymorphic form of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide and the process for its preparation |
| WO2005063695A1 (de) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Cilag Ag | Neue kristalline formen von entacapone und deren herstellung |
| WO2005063696A2 (de) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Cilag Ag | Neue kristalline formen von entacapone und deren herstellung |
| WO2005066117A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Wockhardt Limited | Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide |
-
2006
- 2006-11-15 ES ES200602893A patent/ES2306587B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-14 WO PCT/EP2007/062331 patent/WO2008058992A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0426468A2 (en) * | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Orion-Yhtymä Oy | Stabile polymorphic form of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide and the process for its preparation |
| WO2005066117A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Wockhardt Limited | Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide |
| WO2005063695A1 (de) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Cilag Ag | Neue kristalline formen von entacapone und deren herstellung |
| WO2005063696A2 (de) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Cilag Ag | Neue kristalline formen von entacapone und deren herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2306587B1 (es) | 2009-08-07 |
| WO2008058992A1 (en) | 2008-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2665007T3 (es) | Polimorfo cristalino de los moduladores selectivos de andrógenos (R) o (S)-N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida | |
| US11739057B2 (en) | Polymorphic forms of Belinostat and processes for preparation thereof | |
| CN108250122A (zh) | 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途 | |
| WO2016063294A2 (en) | Process for the preparation of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d], pyrimidin-4-yl)-1 h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate and its polymorphs thereof | |
| US20150094320A1 (en) | Processes for the preparation of dipyridamole | |
| US20080015197A1 (en) | Process for the preparatrion of zopiclone | |
| US10294219B2 (en) | Ledipasvir crystal form and preparation method thereof | |
| US8952022B2 (en) | Pure erlotinib | |
| US20010031878A1 (en) | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide | |
| ES2306587B1 (es) | Nueva forma cristalina de entacapona y procedimiento para su obtencion. | |
| CN110483487B (zh) | 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| ES2303768B1 (es) | Nueva forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato. | |
| TW201827436A (zh) | 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的晶型及其製備方法 | |
| US20190023655A1 (en) | SOLID STATE FORMS OF N-[2-[(i S)-1 -(3-ETHOXY-4-METHOXYPHENYL)-2-(METHYL SULFONYL)ETHYL]-2,3-DIHYDRO-1,3-DIOXO-L H-ISOINDOL-4-YL]ACETAMIDE AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF | |
| WO2007038676A2 (en) | Polymorphic forms of ladostigil tartrate | |
| KR20160134719A (ko) | 신규한 다형체 및 신규한 고체 상태의 티아쿠미신 ｂ | |
| US10377710B2 (en) | Process for the preparation of considerably pure Silodosin | |
| Palacios et al. | Enantiomeric resolution of albuterol sulfate by preferential crystallization | |
| CN114315830A (zh) | Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途 | |
| US20150315164A1 (en) | Process for preparing amorphous cabazitaxel | |
| WO2019170051A1 (zh) | 一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| WO2020148404A1 (en) | Method for preparation of 1,4-sorbitan in aqueous medium | |
| US20090227645A1 (en) | Pharmaceutical compositions of valdecoxib | |
| JP2021530550A (ja) | ブロモドメイン阻害剤の合成方法 | |
| SK1582000A3 (en) | CRYSTALLINE 10,10-BIS((2-FLUORO-4-PYRIDINYL)METHYL)-9(10H)-ì (54) -ANTHRACENONE AND AN IMPROVED PROCESS FOR PREPARING THE S |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20081101 Kind code of ref document: A1 |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20180912 |