WO2005033054A1 - 安定性に優れた還元型補酵素ｑ１０結晶及び還元型補酵素ｑ１０結晶を含有する組成物 - Google Patents

安定性に優れた還元型補酵素ｑ１０結晶及び還元型補酵素ｑ１０結晶を含有する組成物 Download PDF

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reduced coenzyme
coenzyme
fats
oils
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Takahiro Ueda
Shiro Kitamura
Taizo Kawabe
Hideyuki Kishida
Yasuyoshi Ueda
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Kaneka Corporation
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • composition having 10 10
  • the present invention relates to a crystal of reduced coenzyme Q excellent in bioabsorbability and oxidative stability and a reduced form thereof.
  • Coenzyme Q is an essential component widely distributed in living organisms from bacteria to mammals, and is known as a component of the electron transport system of mitochondria in cells in the living organism. Coenzyme Q functions as a transfer component in the electron transfer system by repeating oxidation and reduction in mitochondria, and reduced coenzyme Q is known to have an antioxidant effect. In humans, the main component is coenzyme Q, which has 10 repetitive side chain coenzyme Q structures.
  • coenzyme Q In vivo, about 40-90% usually exists as a reduced form.
  • the physiological effects of coenzyme Q include activation of energy production by mitochondrial activation, activation of cardiac function, stabilization of cell membrane, protection of cells by antioxidation, and the like.
  • reduced coenzyme Q itself has a strong antioxidant effect, so that by sending a sufficient amount of reduced coenzyme Q into the blood, the antioxidant activity in blood can be effectively reduced. It is possible to increase the number. Increasing caloric antioxidant activity in the blood can prevent vascular injury during ischemia reperfusion, prevention of restenosis of arteriosclerosis, prevention of revascularization after cerebral infarction, prevention of arteriosclerosis, complications of diabetes For many diseases that are exacerbated by reactive oxygen species, such as prevention of Wide for! / ⁇ Usefulness is considered.
  • Reduced coenzyme Q can be prepared by a conventionally known method such as synthesis, fermentation, and extraction from natural products.
  • the oxidized coenzyme Q contained in the reduced coenzyme Q is replaced with sodium borohydride.
  • concentration by chromatography may be performed.
  • No. 10 is also obtained by a method in which the above-mentioned reducing agent is allowed to act on existing high-purity coenzyme Q10.
  • Patent Documents 2-8 The manufacturing method was established and a patent was filed (see Patent Documents 2-8).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-109933
  • Patent Document 2 WO03Z06408
  • Patent Document 3 WO03Z06409
  • Patent document 4 WO03Z06410
  • Patent Document 5 WO03Z ⁇ 6411
  • Patent Document 6 WO03 / 06412
  • Patent Document 7 WO03Z ⁇ 8363
  • Patent Document 8 WO03Z32967
  • composition containing crystals and a method to improve the stability of reduced coenzyme Q are desired. It is rare.
  • the present inventors have found that they have characteristics different from those of 10 crystals, and have completed the present invention.
  • the present invention also relates to the reduced coenzyme Q
  • the present invention relates to the reduced coenzyme Q
  • the present invention provides a method of heating reduced fats and oils to which reduced coenzyme Q has been added to reduce reduced coenzyme Q.
  • crystals of reduced coenzyme Q with improved stability can be obtained.
  • both of the oxidized form and the reduced form represent the entire mixture when both are present.
  • the mixture of 10 and the fats and oils can be cooled and crystallized to produce it.
  • Reduced coenzyme Q can be used alone or It may be a mixture with oxidized coenzyme Q.
  • a common reducing agent such as sodium hydrosulfite (sodium hyposulfite), sodium borohydride, ascorbic acid, etc.
  • the ratio of reduced coenzyme Q is not particularly limited, but is usually 20% by weight or more, preferably
  • the upper limit is 100% by weight and is not particularly limited, but is usually 99.9% by weight or less.
  • the fats and oils to be used may be natural fats and oils of animal and plant power, synthetic fats and oils and processed fats and oils. More preferably, it is acceptable for food or medicine.
  • vegetable oils include, for example, coconut oil, palm oil, palm kernel oil, linseed oil, camellia oil, brown rice germ oil, rapeseed oil, rice oil, peanut oil, corn oil, wheat germ oil, soybean oil, sesame oil Oil, cottonseed oil, sunflower seed oil, kapok oil, evening primrose oil, shea butter, monkey fat, cocoa butter, sesame oil, safflower oil, olive oil, and the like.
  • Animal oils and fats include, for example, lard, milk Fats, fish oils, beef tallow, and the like, and further, fats and oils (for example, hardened oils and the like) processed by fractionation, hydrogenation, ester exchange, and the like.
  • MCT medium chain fatty acid triglycerides
  • partial glycerides of fatty acids propylene glycol fatty acid esters, phospholipids and the like can also be used.
  • Examples of the medium-chain fatty acid triglyceride include triglycerides in which the fatty acid has 6 to 12, preferably 8 to 12, carbon atoms.
  • Examples of the partial glyceride of the fatty acid include monoglyceride and diglyceride each having 6 to 18, preferably 6 to 12, carbon atoms in the fatty acid.
  • propylene glycol fatty acid ester for example, monoglyceride diglyceride having 6 to 18, preferably 6 to 12 carbon atoms of the fatty acid can be exemplified.
  • Examples of the phospholipid include egg yolk lecithin, purified soybean lecithin, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, sphingomyelin, and dicetyluri. Acid, stearylamine, phosphatidylglycerol, phosphatidic acid, phosphatidylinositolamine, cardiolipin, ceramide phosphorylethanolamine, ceramidephosphorylglycerol, and mixtures thereof.
  • coconut oil, palm oil, palm kernel oil, rapeseed oil, rice oil, soybean oil, cottonseed oil, olive oil, MCT, rice oil preferred by phospholipid, etc., soybean oil, rapeseed oil, MCT, phospholipid, etc. are particularly preferred. .
  • Fats and oils containing reduced coenzyme Q before crystallization can be obtained by using existing reduced coenzyme Q crystals.
  • oils containing oxidized coenzyme Q can be obtained by heating to 90 ° C. Furthermore, oils containing oxidized coenzyme Q
  • the fat solution is reduced using a reducing agent such as ascorbic acid, and reduced coenzyme Q
  • Fats and oils containing 10 may be used.
  • the heating-melting or heating-melting temperature is not particularly limited, but is usually about 50 ° C or higher, preferably about 55 ° C or higher, and more preferably about 60 ° C or higher.
  • the upper limit is usually about 90 ° C or less, preferably about 85 ° C or less, more preferably about 80 ° C or less.
  • it can be suitably carried out at about 50-90 ° C, preferably about 55-85 ° C, more preferably about 55-80 ° C, and even more preferably about 60-80 ° C.
  • Such substances are not particularly limited, and include, for example, excipients, disintegrants, lubricants, binders, antioxidants, coloring agents, antiagglomeration agents, absorption promoters, dissolution aids for active ingredients, Examples include stabilizers and viscosity modifiers. Needless to say coenzyme Q
  • the above-mentioned excipient is not particularly limited.
  • the disintegrant is not particularly restricted but includes, for example, starch, agar, calcium citrate, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, dextrin, crystalline cellulose, carboxylmethylcellulose, tragacanth and the like.
  • the lubricant is not particularly limited, but examples thereof include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, and silica.
  • the binder is not particularly restricted but includes, for example, ethyl cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, tragacanth, shellac, gelatin, gum arabic, polybutylpyrrolidone, polybutyl alcohol, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, Sorbitol and the like can be mentioned.
  • the antioxidant is not particularly limited, and examples thereof include ascorbic acid, tocopherol, vitamin ⁇ , ⁇ -potassin, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium pyrosulfite, and citric acid. be able to.
  • the colorant is not particularly limited, and examples thereof include those which are permitted to be added to pharmaceuticals and foods.
  • the above-mentioned coagulation inhibitor is not particularly limited, and examples thereof include stearic acid, talc, light caffeic anhydride, and hydrated diacid-carrying acid.
  • the absorption promoter is not particularly limited, and examples thereof include higher alcohols; higher fatty acids; surfactants such as sucrose fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and polyglycerin fatty acid esters. Can be mentioned.
  • the solubilizer for the active ingredient is not particularly limited, and examples thereof include organic acids such as fumaric acid, succinic acid, and malic acid.
  • the stabilizer is not particularly restricted but includes, for example, benzoic acid, sodium benzoate, ethyl para-hydroxybenzoate, honey beetle and the like.
  • the viscosity modifier is not particularly limited, and examples thereof include honey tassel and the like.
  • examples of the active ingredient other than coenzyme Q include amino acids, vitamins, minerals,
  • Examples include phenol, organic acids, saccharides, peptides, proteins and the like.
  • the crystallization temperature (cooling temperature during crystallization) of reduced coenzyme Q is not particularly limited.
  • the temperature is usually 30 ° C or lower, preferably 25 ° C or lower, more preferably 20 ° C or lower, further preferably 15 ° C or lower, particularly preferably 10 ° C or lower.
  • the lower limit is the solidification temperature of the system. Usually, it can be suitably carried out at 0 ° C to 25 ° C.
  • the concentration of reduced coenzyme Q at the time of crystallization is determined based on the weight of reduced coenzyme Q
  • the lower limit is usually about 0.1% by weight, preferably about 1% by weight, more preferably about 3% by weight. Usually, about 0.1 to 75% by weight, preferably about 1 to 50% by weight, more preferably about 3 to 30% by weight can be suitably used.
  • the reduced coenzyme Q crystals thus obtained may be used separately, or may be combined with fats and oils.
  • the mixture may be used as a composition containing reduced coenzyme Q10 crystals as they are.
  • the concentration of element Q10 is usually about 30% by weight or less, preferably about 20% by weight or less, more preferably about 15% by weight or less, and more preferably about 30% by weight or less, as the ratio of the weight of reduced coenzyme Q10 to the weight of the fat or oil used. Is less than about 12% by weight, particularly preferably less than about 10% by weight.
  • the lower limit of the concentration is usually about 1% by weight, preferably about 2% by weight from the viewpoint of productivity. Usually, it can be suitably carried out at about 110 to 30% by weight.
  • the crystallization can be performed under forced flow.
  • the power required for stirring per unit volume is usually about 0.1 OlkWZm 3 or more, preferably about 0 .
  • LKW / m 3 or more, more preferably about 0. 3kWZm 3 more flow is preferred.
  • the above-mentioned forced flow is usually given by the rotation of the stirring blade. It is not necessary to use, for example, a method by circulation of a liquid may be used.
  • the preferred amount of crystallization per unit time is, for example, not more than the rate at which about 50% by weight of the total amount of crystallization per unit time is crystallized (ie, the maximum amount of 50% by weight is 7 hours). Approximately 25 wt% of the total crystallization per hour is below the rate of crystallization (ie, up to 25 wt% time).
  • the cooling rate is usually about 40 ° CZ hours or less, preferably about 20 ° CZ hours or less.
  • the crystals of reduced coenzyme Q of the present invention obtained as described above were prepared by using Cu- ⁇ rays.
  • the reduced coenzyme Q crystal of the present invention has a diffraction angle in the X-ray diffraction method using Cu- ⁇ rays.
  • the reduced coenzyme Q crystal is preferably used in the above X-ray diffraction method using Cu- ⁇ -rays.
  • the intensity ratio between the peak at 20.2 ° and the peak at 23.0 ° is the peak intensity at 20.2 ° Z23.0 ° peak intensity of 0.7 or more, preferably 0.75 or more,
  • an error of about ⁇ 0.2 ° is included in the scope of the present invention because an error due to a used device or the like may occur.
  • the crystal may be used as it is, or the reduced coenzyme Q crystal may be separated and used.
  • the separated reduced coenzyme Q crystals are added to the above-described desired fats and oils and the reduced coenzyme Q is added.
  • composition containing 10 crystals.
  • the composition contains reduced coenzyme Q
  • composition containing the reduced coenzyme Q crystal of the present invention the weight of the fat or oil used
  • the weight ratio of 10 is preferably about 75% by weight or less, more preferably about 50% by weight or less, further preferably about 30% by weight or less, and particularly preferably about 20% by weight or less.
  • the lower limit of the concentration is usually about 0.1% by weight, preferably about 1% by weight, more preferably about 3% by weight.
  • about 0.1 to 75% by weight, preferably about 1 to 50% by weight, more preferably about 3 to 30% by weight can be suitably carried out.
  • a composition containing 10 10 crystals can be obtained.
  • the crystals thus obtained or the composition containing the crystals have excellent bioabsorbability.
  • Contained compositions can be used as they are. They are further processed into capsules (node capsules, soft capsules, microcapsules), tablets, syrups, beverages and other oral administration forms, and are preferably used. Form for urushi, cream, suppository, toothpaste, etc. It can be used after further processing. It is preferably an orally administered drug, particularly preferably a capsule, and particularly preferably a soft capsule! /.
  • Capsules containing 10 crystals are also within the scope of the present invention.
  • the capsule base material used for the production of capsules is not particularly limited, and other base materials such as gelatin derived from bovine bone, cow skin, pig skin, fish skin, etc. (for example, as a food additive) Thickening stabilizers such as products derived from seaweeds such as carrageenan and alginic acid, and products derived from plant seeds such as locust bean gum and guar gum; agents for production containing celluloses, etc.).
  • base materials such as gelatin derived from bovine bone, cow skin, pig skin, fish skin, etc. (for example, as a food additive)
  • Thickening stabilizers such as products derived from seaweeds such as carrageenan and alginic acid, and products derived from plant seeds such as locust bean gum and guar gum; agents for production containing celluloses, etc.
  • it contains a crystal of reduced coenzyme Q of the present invention or a crystal of reduced coenzyme Q.
  • composition and the above capsules can be appropriately added and used at the time of cooking bread, pasta, porridge, cooked rice, cake, confectionery and the like, for example. Needless to say, it does not hinder the use of other forms of food.
  • the deoxygenated atmosphere can be achieved by replacement with an inert gas, reduced pressure, boiling, or a combination thereof. It is preferable to use at least replacement with an inert gas, that is, an inert gas atmosphere.
  • the inert gas include a nitrogen gas, a helium gas, an argon gas, a hydrogen gas, and a carbon dioxide gas, and a nitrogen gas is preferable.
  • the weight ratio of Z (reduced coenzyme Q + oxidized coenzyme Q) is preferably 90% by weight or more.
  • the above storage period is, for example, 1 day or more , Preferably 1 week or more, more preferably 1 month or more, still more preferably 6 months or more, particularly preferably 1 year or more, and most preferably 2 years or more.
  • composition can be easily manufactured.
  • reduced coenzyme Q the reduced coenzyme Q
  • the purity of 10 and the weight ratio of reduced coenzyme Q to oxidized coenzyme Q were determined by the following HPLC analysis.
  • the purity of reduced coenzyme Q does not specify the limit of purity in the present invention.
  • the weight ratio with 10 does not specify the upper limit.
  • a caloric reaction was performed with 10 and 60 g of L-ascorbic acid, and the mixture was stirred at 78 ° C. to perform a reduction reaction. After 30 hours, the mixture was cooled to 50 ° C, and 400 g of ethanol and 100 g of water were added while maintaining the same temperature. This ethanol solution was cooled to 2 ° C. at a cooling rate of 10 ° C.Z while stirring (power required at a stirring station 0.3 kWZm 3 ) to obtain a white slurry.
  • the obtained slurry is filtered under reduced pressure, and the wet crystals are washed with cold ethanol, cold water, and cold ethanol in that order, and then dried, and the wet crystals are dried under reduced pressure (20 to 35 ° C, 1 to 30 mmHg). As a result, 95 g of white dried crystals were obtained (95 mol% in a solid form). All operations except drying under reduced pressure were performed in a nitrogen atmosphere. The weight ratio of reduced coenzyme Q 10 Z-oxidized coenzyme Q in the obtained crystals was 99.5 / 0.5.
  • the required cooling power was 0.3 kwZm 3 ), and the mixture was cooled to 5 ° C at a cooling rate of 10 ° CZ for crystal precipitation.
  • the above operations were all performed in a nitrogen atmosphere.
  • the resulting slurry was filtered under reduced pressure, washed thoroughly with hexane, and the wet crystals were dried under reduced pressure (20-35 ° C, 1-130mmHg) to obtain X-ray diffraction by Cu- ⁇ rays.
  • 8.7 g of reduced coenzyme Q crystal having an X-ray diffraction pattern as shown in FIG. 1 was obtained. This crystal is
  • the diffraction angle (20) has an intermediate intensity peak at 3.1 °, a strong peak at 20.2 °, 23.0 °, and a particularly strong peak at 18.7 ° and 19.0 °.
  • the weight ratio of reduced coenzyme Q Z-oxidized coenzyme Q in the obtained crystals was 99.3 / 0.7.
  • the weight ratio of 10 10 oxidized coenzyme Q was 99.3 / 0.7.
  • the 10 Z oxidized coenzyme Q 10 weight ratio was 99.3 / 0.7.
  • Example 2 The reduced coenzyme Q crystals obtained in Example 2 and Comparative Example 1 were emptied at 30 ° C.
  • Table 1 shows the results of measuring the weight ratio of 1.
  • Enzyme Q crystals are cheaper than reduced coenzyme Q crystals crystallized from ordinary solvents. It turns out that it is excellent in qualitative.
  • Table 2 shows the measurement results of plasma coenzyme Q concentration.
  • composition containing reduced coenzyme Q crystals was applied to one capsule per usual method.
  • Gelatin soft capsule preparation to be 300 mg (equivalent to 30 mg of reduced coenzyme Q)
  • a composition containing reduced coenzyme Q crystals is 300 mg per capsule (
  • a gelatin soft capsule preparation was prepared so that reduced coenzyme Q (equivalent to 30 mg) was obtained.
  • composition can be easily manufactured.
  • reduced coenzyme Q the reduced coenzyme Q
  • FIG. 2 shows an X-ray diffraction pattern of 10 crystals in an X-ray diffraction method using Cu—Ka line.

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Abstract

本発明は、安定性に優れた還元型補酵素Ｑ１０の結晶及び還元型補酵素Ｑ１０結晶を含有する組成物の提供を目的とする。 本発明によれば、還元型補酵素Ｑ１０を、油脂に溶解させた後、冷却することにより、通常の還元型補酵素Ｑ１０結晶とはＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折パターンを異にし、安定性に優れた還元型補酵素Ｑ１０結晶を取得することができる。また、当該結晶は、生体吸収性にも優れる。

Description

安定性に優れた還元型補酵素 Q 結晶及び還元型補酵素 Q 結晶を含
10 10 有する組成物
技術分野
[0001] 本発明は、生体吸収性、酸化安定性に優れた還元型補酵素 Q の結晶及び還元型
10
補酵素 Q
10の結晶を含有する組成物に関する。還元型補酵素 Q
10は、酸化型補酵素
Q
10に比べて高 、経口吸収性を示し、優れた食品、栄養機能食品、特定保健用食品
、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等と して有用な化合物である。
背景技術
[0002] 補酵素 Qは、細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分であり、生体内の 細胞中におけるミトコンドリアの電子伝達系構成成分として知られている。補酵素 Qは 、ミトコンドリア内において酸化と還元を繰り返すことで、電子伝達系における伝達成 分としての機能を担っているほか、還元型補酵素 Qは抗酸化作用を持つことが知ら れている。ヒトでは補酵素 Qの側鎖が繰り返し構造を 10個持つ補酵素 Q が主成分
10 であり、生体内においては、通常、 40— 90%程度が還元型として存在している。補 酵素 Qの生理的作用としては、ミトコンドリア賦活作用によるエネルギー生産の活性 ィ匕、心機能の活性化、細胞膜の安定化効果、抗酸化作用による細胞の保護効果等 が挙げられている。
[0003] 補酵素 Q
10は、酸化型補酵素 Q
10力 欧米では健康食品として、日本では鬱血性心 不全薬として用いられており、近年では、日本でも栄養機能食品としても用いられて きている。
[0004] 一方、還元型補酵素 Qはそれ自身でも強い抗酸化作用を持っため、血中に十分量 の還元型補酵素 Qを送り込むことにより、血中の抗酸ィ匕作用活性を効果的に増加さ せることが可能となる。血中の抗酸ィ匕活性を増カロさせることは、虚血再還流時の血管 障害、動脈硬化の再狭窄防止、脳梗塞後の再血管障害の防止、動脈硬化の予防、 糖尿病の合併症の予防等、活性酸素種によって増悪が示唆されている多くの疾患に 対して幅広！/ヽ有用性が考えられる。
[0005] 還元型補酵素 Q は、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方法
10
により補酵素 Q 10を得た後、クロマトグラフィーにより流出液中の還元型補酵素 Q 10区 分を濃縮する方法等により得られることが知られている (特許文献 1参照)。この場合 には、上記還元型補酵素 Q 中に含まれる酸化型補酵素 Q を、水素化ホウ素ナトリ
10 10
ゥム、亜ジチオン酸ナトリウム (次亜硫酸ナトリウム)等の一般的な還元剤を用いて還 元した後、クロマトグラフィーによる濃縮を行っても良いこと、また、還元型補酵素 Q
10 は、既存の高純度補酵素 Q 10に上記還元剤を作用させる方法によっても得られること 力 該特許公報中に記載されている。
[0006] さらに、本発明者らは、鋭意検討の結果、高品質の還元型補酵素 Q を得るための
10
製法を確立し、特許出願した (特許文献 2— 8参照)。
[0007] しかしながら、還元型補酵素 Q は、分子酸素によって酸化型補酵素 Q に酸化され
10 10 やすい。上記酸化は、難除去性の酸化型補酵素 Q 10の副生及び製品への混入とい つた品質面の問題に直結する。高純度の還元型補酵素 Q 10結晶を得るためには、さ らに、取得した還元型補酵素 Q 10の結晶を安定に保持するためには、上記酸化から 好適に防護することが重要である。
[0008] 特許文献 1：特開平 10— 109933号公報
特許文献 2： WO03Z06408
特許文献 3： WO03Z06409
特許文献 4:WO03Z06410
特許文献 5 :WO03Z〇6411
特許文献 6： WO03/06412
特許文献 7:WO03Z〇8363
特許文献 8:WO03Z32967
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] したがって、安定性の改善された還元型補酵素 Q の結晶及び還元型補酵素 Q の
10 10 結晶を含有する組成物、ならびに、還元型補酵素 Q の安定性を改善する方法が望 まれている。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、上記に鑑み、鋭意検討した結果、還元型補酵素 Q を油脂力 結晶
10
化することにより、安定性に優れた還元型補酵素 Q
10結晶が得られること、及び、当該 結晶は Cu— Κ α線による X線回折において、通常の溶媒から結晶化させた還元型補 酵素 Q
10結晶とは異なる特徴を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
[0011] 即ち、本発明は、 Cu— Κ α線による X線回折法において回折角（2 0 ) 3. 1° に中間 強度のピーク、 20. 2° 、23. 0° 【こ強!ヽピーク、 18.7° 、 19. 0° 【こ特【こ強 ヽピーク を有することを特徴とする還元型補酵素 Q の
10 結晶である。
[0012] また、本発明は、前記還元型補酵素 Q の
10 結晶と油脂が共存してなる、還元型補酵 素 Q の
10 結晶を含有する組成物でもある。
また、本発明は、前記還元型補酵素 Q の
10 結晶又は前記組成物を含有してなる経口 投与剤でもある。
[0013] さらに、本発明は、還元型補酵素 Q を添加した油脂を加熱して還元型補酵素 Q を
10 10 溶解させた還元型補酵素 Q
10と油脂の混合物、及び Ζ又は、加熱融解した還元型補 酵素 Q
10を加熱した油脂に添加した還元型補酵素 Q
10と油脂の混合物を冷却し、還 元型補酵素 Q
10を結晶化させることを特徴とする還元型補酵素 Q
10の結晶の製造方 法でもある。
[0014] 本発明によれば、安定性の改善された還元型補酵素 Q の結晶を得ることができる。
10
[0015] 以下、本発明を詳細に説明する。なお、本明細書において、補酵素 Q とのみ記載し
10
た場合は、酸化型、還元型を問わず、両者が混在する場合には混合物全体を表すも のである。
[0016] 本発明の還元型補酵素 Q
10の結晶は、還元型補酵素 Q
10を添加した油脂を加熱して 還元型補酵素 Q
10を溶解させた還元型補酵素 Q
10と油脂の混合物、及び Ζ又は、加 熱融解した還元型補酵素 Q
10を加熱した油脂に添加した還元型補酵素 Q
10と油脂の 混合物を冷却し、結晶化させること〖こより製造することができる。
[0017] 本発明の結晶とする還元型補酵素 Q
10は、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出 等の従来公知の方法により得ることができる。還元型補酵素 Q は単独でも良ぐ又、 酸化型補酵素 Q との混合物であっても良い。好ましくは、既存の高純度補酵素 Q
10 10 等の酸化型補酵素 Q 、あるいは酸化型補酵素 Q と還元型補酵素 Q の混合物を
10 10 10
、一般的な還元剤、例えば、ハイドロサルファイトナトリウム (次亜硫酸ナトリウム）、水 素化ホウ素ナトリウム、ァスコルビン酸等を用いて還元することにより得ることができる
[0018] 補酵素 Q の総量 (即ち、還元型補酵素 Q 及び酸化型補酵素 Q の総量）に占める
10 10 10 還元型補酵素 Q の割合は、特に制限されないが、普通 20重量％以上、好ましくは
10
40重量％以上、より好ましくは 60重量％以上、さらに好ましくは 80重量％以上、特 に好ましくは 90重量％以上、最も好ましくは 96重量％以上である。上限は 100重量 %であり、特に限定されないが、普通 99. 9重量％以下である。
[0019] 使用する油脂としては、動植物力 の天然油脂であってもよぐ合成油脂や加工油脂 であってもよい。より好ましくは、食用又は医薬用に許容されるものである。例えば、 植物油脂としては、例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマ-油、つばき油、玄 米胚芽油、菜種油、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿 実油、ヒマヮリ種子油、カポック油、月見草油、シァ脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サ フラワー油、オリーブ油等を挙げることができ、動物油脂としては、例えば、豚脂、乳 脂、魚油、牛脂等を挙げることができ、さらに、これらを分別、水素添加、エステル交 換等により加工した油脂 (例えば、硬化油等)も挙げることができる。言うまでもなぐ 中鎖脂肪酸トリグリセリド (MCT)、脂肪酸の部分グリセリド、プロピレングリコール脂肪 酸エステル、リン脂質等も使用しうる。また、これらの混合物を使用しても良い。
[0020] 中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6— 12、好ましく は 8— 12のトリグリセリド等を挙げることができる。
脂肪酸の部分グリセリドとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6— 18、好ましくは 6— 12のモノグリセリドゃジグリセリド等を挙げることができる。
プロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々 6— 1 8、好ましくは 6— 12のモノグリセリドゃジグリセリド等を挙げることができる。
[0021] リン脂質としては、例えば、卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ホスファチジルコリン、 ホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルセリン、スフインゴミエリン、ジセチルリ ン酸、ステアリルァミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジ ルイノシトールァミン、カルジォリピン、セラミドホスホリルエタノールァミン、セラミドホス ホリルグリセロール、及び、これらの混合物等を挙げることができる。
[0022] 上記油脂のうち、取り扱い易さ、臭気等の面から植物油脂、合成油脂や加工油脂、リ ン脂質が好ましい。これらは油脂の価格、還元型補酵素 Q
10の安定性や補酵素 Q
10 の溶解性等を考慮して選定するのが好ましい。例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核 油、菜種油、米油、大豆油、綿実油、ォリーブ油、 MCT、リン脂質等が好ましぐ米油 、大豆油、菜種油、 MCT、リン脂質等が特に好ましい。
[0023] 結晶化前の還元型補酵素 Q を含有する油脂は、既存の還元型補酵素 Q 結晶を
10 10 還元型補酵素 Q の融点 (49°C)以上に加熱 *融解した後、加熱した油脂に加える、
10
もしくは、既存の還元型補酵素 Q 結晶を油脂に加えた後、加熱'溶解、例えば、 50
10
一 90°Cに加熱することにより得ることができる。さらには、酸化型補酵素 Q を含む油
10 脂の溶液を、ァスコルビン酸等の還元剤を用いて還元させ、還元型補酵素 Q
10を含 有する油脂としても良い。
[0024] 上記加熱 ·融解若しくは加熱 ·溶解の温度は、特に制限されないが、普通約 50°C以 上、好ましくは約 55°C以上、より好ましくは約 60°C以上である。上限は、普通約 90°C 以下、好ましくは約 85°C以下、より好ましくは約 80°C以下である。通常約 50— 90°C 、好ましくは約 55— 85°C、より好ましくは約 55— 80°C、さらに好ましくは約 60— 80 °Cで好適に実施できる。
[0025] 還元型補酵素 Q の結晶化は、上述した還元型補酵素 Q を含有する油脂を冷却す
10 10
ること〖こより行われる。
[0026] 還元型補酵素 Q の結晶化に際しては、上記油脂のほかに、他の素材が適宜添加さ
10
れていてもよい。このようなものとしては、特に制限されず、例えば、賦形剤、崩壊剤、 滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、有効成分の溶解 補助剤、安定化剤、粘度調整剤等が挙げられる。言うまでもなぐ補酵素 Q
10以外の 他の活性成分を共存させることを妨げないし、上記素材は還元型補酵素 Q
10の結晶 を析出させた後に添加しても良い。
[0027] 上記賦形剤としては特に制限されないが、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスタ ーチ、マン-トール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等を挙げる ことができる。
上記崩壊剤としては特に制限されないが、例えば、でんぷん、寒天、クェン酸カルシ ゥム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキ シメチルセルロース、トラガント等を挙げることができる。
[0028] 上記滑沢剤としては特に制限されな 、が、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム 、ポリエチレングリコール、シリカ等を挙げることができる。
上記結合剤としては特に制限されないが、例えば、ェチルセルロース、メチルセル口 ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、アラビア ゴム、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソ ルビトール等を挙げることができる。
[0029] 上記酸ィ匕防止剤としては特に制限されないが、例えば、ァスコルビン酸、トコフェロー ル、ビタミン Α、 β—力ロチン、亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸 ナトリウム、クェン酸等を挙げることができる。
上記着色剤としては特に制限されないが、例えば、医薬品、食品に添加することが許 可されて!ヽるもの等を挙げることができる。
[0030] 上記凝集防止剤としては特に制限されないが、例えば、ステアリン酸、タルク、軽質 無水ケィ酸、含水二酸ィ匕ケィ酸等を挙げることができる。
上記吸収促進剤としては特に制限されないが、例えば、高級アルコール類;高級脂 肪酸類;ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソル ビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤等を挙げること ができる。
[0031] 上記有効成分の溶解補助剤としては特に制限されないが、例えば、フマル酸、コハク 酸、リンゴ酸等の有機酸等を挙げることができる。
上記安定化剤としては特に制限されないが、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム 、パラォキシ安息香酸ェチル、蜜蝌等を挙げることができる。
上記粘度調整剤としては特に制限されないが、例えば、蜜蝌等を挙げることができる [0032] 上記補酵素 Q 以外の活性成分としては、例えば、アミノ酸、ビタミン、ミネラル、ポリ
10
フエノール、有機酸、糖類、ペプチド、タンパク質等を挙げることができる。
[0033] 還元型補酵素 Q の結晶化温度 (結晶化時の冷却温度）は、特に制限されないが、
10
結晶析出率等の観点から、普通 30°C以下、好ましくは 25°C以下、より好ましくは 20 °C以下、さらに好ましくは 15°C以下、特に好ましくは 10°C以下である。下限は系の固 化温度である。通常、 0°C— 25°Cで好適に実施できる。
[0034] 結晶化時の還元型補酵素 Q の濃度は、使用油脂の重量に対する還元型補酵素 Q
10
の重量の割合として、好ましくは約 75重量％以下、より好ましくは約 50重量％以下
10
、さらに好ましくは約 30重量％以下、特に好ましくは約 20重量％以下である。下限は 、普通約 0. 1重量％、好ましくは約 1重量％、より好ましくは約 3重量％である。通常、 約 0. 1— 75重量％、好ましくは約 1一 50重量％、より好ましくは約 3— 30重量％で 好適に実施できる。
このようにして得られた還元型補酵素 Q 結晶は分離して使用しても良いし、油脂と
10
混合されたままで還元型補酵素 Q 10結晶を含有する組成物として使用しても良い。
[0035] 結晶化させた後に還元型補酵素 Q 結晶を分離する場合、結晶化時の還元型補酵
10
素 Q 10の濃度は、使用油脂の重量に対する還元型補酵素 Q 10の重量の割合として、 普通約 30重量％以下、好ましくは約 20重量％以下、より好ましくは約 15重量％以下 、さらに好ましくは約 12重量％以下、特に好ましくは約 10重量％以下である。上記濃 度を維持することにより、工業的規模においても好適に結晶化ならびに結晶の分離 を行うことができる。この場合、濃度の下限は、生産性の観点から、普通約 1重量％で あり、好ましくは約 2重量％である。通常、約 1一 30重量％で好適に実施できる。
[0036] 結晶化に際しては、過飽和の形成を抑制し、スムースに核化'結晶成長を行うために 、種晶を添加することも好ましく行われる。
また、結晶化に際して、強制流動下にて実施することもできる。過飽和の形成を抑制 し、スムースに核化'結晶成長を行うために、及び、高品質ィ匕の観点から、単位容積 当たりの撹拌所要動力として、通常約 0. OlkWZm3以上、好ましくは約 0. lkW/ m3以上、より好ましくは約 0. 3kWZm3以上の流動が好ましい。上記の強制流動は、 通常、撹拌翼の回転により与えられるが、上記流動が得られれば必ずしも撹拌翼を 用いる必要はなぐ例えば、液の循環による方法等を利用しても良い。
[0037] 結晶化時には、単位時間当たりの結晶の晶出量を制御して、過飽和の形成を制御 するのが好ましい。好ましい単位時間当たりの晶出量は、例えば、単位時間当たり全 晶出量の約 50重量％量が晶出する速度以下 (即ち、最大で 50重量％量7時間）で あり、好ましくは、単位時間当たり全晶出量の約 25重量％量が晶出する速度以下（ 即ち、最大で 25重量％量 時間）である。
また、冷却速度としては、普通、約 40°CZ時間以下、好ましくは約 20°CZ時間以下 である。
[0038] 上記のように結晶化した後、必要に応じて、還元型補酵素 Q 結晶を分離、取得して
10
もよい。この場合、例えば、結晶化後、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過等による固液 分離、さらに、必要に応じてケーキ洗浄を行い、湿体として取得することができる。ま た、さらに不活性ガスで内部を置換した減圧乾燥器 (真空乾燥器)に湿体を仕込み、 減圧下、乾燥し、乾体として取得することができる。
[0039] 上記のようにして得られた本発明の還元型補酵素 Q の結晶は、 Cu— Κ α線を用い
10
た X線回折において、通常の溶媒力 結晶化された還元型補酵素 Q
10結晶とは異な る特徴を示し、安定性に優れており、さらに、生体吸収性に優れていることもわ力つた
[0040] 本発明の還元型補酵素 Q 結晶は、 Cu— Κ α線による X線回折法において、回折角
10
(2 Θ ) 3. 1° 【こ中 f¾強度のピーク、 20. 2° 、 23. 0° 【こ強!ヽピーク、 18. 7° 、 19. 0° に特に強いピークを有し、通常の溶媒力 結晶化された還元型補酵素 Q 結晶と
10 区別される。
[0041] 還元型補酵素 Q 結晶としては、好ましくは、上記 Cu— Κ α線による X線回折法にお
10
いて、
(a) 19. 0° のピーク強度を 100として、 3. 1° のピーク強度が 25以下、好ましくは 2 0以下、
(b) 19. 0° のピーク強度を 100として、 18. 7° のピーク強度が 80以上、好ましくは 85以上、
(c) 20. 2° のピークと 23. 0° のピークの強度比が、 20. 2° のピーク強度 Z23. 0 ° のピーク強度として 0. 7以上、好ましくは 0. 75以上、
のうち、少なくとも一つの特徴を有する結晶である。より好ましくは、上記 (a)—（c)の 任意の 2つの特徴を併せ持つ結晶であり、さらに好ましくは、上記 (a)—（c)の 3つの 特徴を併せ持つ結晶である。
なお、回折角度の表示においては、使用機器等による誤差も起こり得るため、 ±0. 2 ° 程度の誤差は本発明の範疇である。
また、結晶中に残存する非晶質等の影響により、 X線回折図のベースラインが乱れる 場合には、ベースラインを補正し、非晶質等の影響を排除するのが好ましい。
[0042] 還元型補酵素 Q の結晶化後は、還元型補酵素 Q 結晶と油脂が共存する組成物と
10 10
して、そのまま用いても良いし、還元型補酵素 Q 結晶を分離して、使用しても良い。
10
分離した還元型補酵素 Q 結晶は、前述した所望の油脂等に添加し、還元型補酵素
10
Q
10結晶を含有する組成物としても良い。言うまでもなぐ当該組成物には、還元型補 酵素 Q
10結晶と油脂以外に、前述した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止 剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、有効成分の溶解補助剤、安定化剤、粘度調 整剤、補酵素 Q 以外の活性物質が含まれることを妨げない。
10
[0043] 本発明の還元型補酵素 Q 結晶を含有する組成物において、使用する油脂の重量
10
に対する還元型補酵素 Q
10の重量の割合としては、好ましくは約 75重量％以下、より 好ましくは約 50重量％以下、さらに好ましくは約 30重量％以下、特に好ましくは約 2 0重量％以下である。濃度の下限は、普通約 0. 1重量％、好ましくは約 1重量％、よ り好ましくは約 3重量％である。通常、約 0. 1— 75重量％、好ましくは約 1一 50重量 %、より好ましくは約 3— 30重量％で好適に実施できる。
[0044] 本発明により、安定性に優れた還元型補酵素 Q の結晶又は還元型補酵素 Q の結
10 10 晶を含有する組成物を得ることができる。このようにして得られた結晶又は当該結晶 を含有する組成物は、生体吸収性にも優れて ヽる。
[0045] 上述のようにして得られた還元型補酵素 Q の結晶又は還元型補酵素 Q の結晶を
10 10 含有する組成物は、そのまま使用することができる力 それらをカプセル剤 (ノヽードカ プセル、ソフトカプセル、マイクロカプセル）、錠剤、シロップ、飲料等の経口投与剤の 形態にさらに加工して好ましく使用しうるし、クリーム、坐薬、練り歯磨き等のための形 態にさらに加工しても使用しうる。好ましくは経口投与剤であり、特に好ましくはカプセ ル剤であり、とりわけソフトカプセルが好まし！/、。
言うまでもなぐ油脂に溶解させた還元型補酵素 Q Q
10 (還元型補酵素 10を添加した 油脂を加熱して還元型補酵素 Q
10を溶解させた還元型補酵素 Q
10と油脂の混合物、 及び Z又は、加熱融解した還元型補酵素 Q
10を加熱した油脂に添加した還元型補 酵素 Q
10と油脂の混合物）を、還元型補酵素 Q
10が溶解した状態でカプセルィ匕した後
、冷却することにより還元型補酵素 Q の
10 結晶を析出させた、還元型補酵素 Q の
10 結 晶を含有するカプセル剤も本発明の範疇である。
[0046] カプセル剤の作製に用いるカプセル基材としては特に制限されず、牛骨、牛皮、豚 皮、魚皮等を由来とするゼラチンをはじめとして、他の基材 (例えば、食品添加物とし て使用しうる、カラギーナン、アルギン酸等の海藻由来品、ローカストビーンガム、グ ァーガム等の植物種子由来品等の増粘安定剤；セルロース類を含む製造用剤等)も 使用しうる。
[0047] また、本発明の還元型補酵素 Q の結晶又は還元型補酵素 Q の結晶を含有する
10 10
組成物や上記カプセル剤は、例えば、パン、パスタ、雑炊、米飯、ケーキ、菓子等の 調理時に適宜添加して用いることもできる。言うまでもなぐ他の食品形態として利用 することち妨げない。
[0048] 本発明の還元型補酵素 Q の結晶又は還元型補酵素 Q の結晶を含有する組成物
10 10
の製造及び保管は、脱酸素雰囲気下で実施することにより、酸化防止効果を高める ことができる。脱酸素雰囲気は、不活性ガスによる置換、減圧、沸騰や、これらを組み 合わせることにより達成できる。少なくとも、不活性ガスによる置換、即ち、不活性ガス 雰囲気を用いるのが好適である。上記不活性ガスとしては、例えば、窒素ガス、へリウ ムガス、アルゴンガス、水素ガス、炭酸ガス等を挙げることができ、好ましくは窒素ガス である。
[0049] 上述した還元型補酵素 Q の結晶、還元型補酵素 Q の結晶を含有する組成物や
10 10
経口投与剤においては、所定期間の保存後、還元型補酵素 Q
10を、還元型補酵素 Q
Z (還元型補酵素 Q +酸化型補酵素 Q )の重量割合として 90重量％以上、好ま
10 10 10
しくは 95重量％以上維持することが期待できる。上記保存期間は、例えば、 1日以上 、好ましくは 1週間以上、より好ましくは 1ヶ月以上、さらに好ましくは半年以上、特に 好ましくは 1年以上、最も好ましくは 2年以上である。
発明の効果
[0050] 本発明によれば、安定性に優れた還元型補酵素 Q の結晶、当該結晶を含有する
10
組成物を簡便に製造することができる。また、当該還元型補酵素 Q の
10 結晶及びそ れを含有する組成物は、生体吸収性が優れており、食用や医薬用等の組成物や経 口投与剤としての利用にも適する等、広範に利用でき、その利点は大きい。
発明を実施するための最良の形態
[0051] 以下に実施例を揚げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例の みに限定されるものではない。また、実施例中の還元型補酵素 Q
10の純度、還元型 補酵素 Q と酸化型補酵素 Q との重量比は、下記 HPLC分析により求めたが、得ら
10 10
れた還元型補酵素 Q の純度は、本発明における純度の限界値を規定するものでは
10
なぐまた、同様に、還元型補酵素 Q
10と酸化型補酵素 Q
10との重量比も、その上限 値を規定するものではな 、。
[0052] (HPLC分析条件）
カラム： SYMMETRY C18 (Waters製）、 250mm (長さ）、 4. 6mm (内径） 移動相：エタノール Zメタノール =4Z3 (v/v)
検出波長： 210nm
流速： 1ml, mm
還元型補酵素 Q の保持時間： 9. lmin
10
酸化型補酵素 Q の保持時間： 13. 3min。
10
[0053] また、実施例中の Cu— Κ α線による X線回折法は、以下のようにして行った。
装置：回転対陰極型 X線回折装置 ガイガーフレックス RAD - rA [理学電気 (株） ] 使用 X線： Cu，K a線
X線強度： 40kV、 100mA
角度域： 2 0 = 2— 60°
走査速度: 2° Z分
サンプリング間隔： 0. 02秒 ダイパージエンススリット： 1。
レシ一ピングスリット： 0. 60°
スキヤッタスリット： 1°
[0054] (参考例 1)
lOOOgのエタノール中〖こ、 100gの酸化型補酵素 Q
10、 60gの Lーァスコルビン酸をカロ え、 78°Cにて攪拌し、還元反応を行った。 30時間後、 50°Cまで冷却し、同温を保持 しながらエタノールを 400g、水を 100g添加した。このエタノール溶液を攪拌 (攪拌所 要動力 0. 3kWZm3)しながら、 10°CZ時間の冷却速度で 2°Cまで冷却し、白色の スラリーを得た。得られたスラリーを減圧ろ過し、湿結晶を冷エタノール、冷水、冷エタ ノールで順に洗浄して、さら〖こ、湿結晶を減圧乾燥（20— 35°C、 1一 30mmHg)する こと〖こより、白色の乾燥結晶 95gを得た (有姿収率 95モル％)。なお、減圧乾燥を除く すべての操作は、窒素雰囲気下で実施した。得られた結晶の還元型補酵素 Q 10 Z酸 化型補酵素 Q の重量比は 99. 5/0. 5であった。
10
[0055] (実施例 1)
参考例 1で取得した 10gの還元型補酵素 Q (還元型補酵素 Q
10 10 Z酸化型補酵素 Q
1 の重量 itiま 99. 5/0. 5)を 250G【こて 190gのナタ才ヽ油【こ添カ卩し、 60oG【こて携枠（
0
攪拌所要動力 0. 3kwZm3)しながら還元型補酵素 Q を完全に溶解させた。攪拌（
10
攪拌所要動力 0. 3kwZm3)しながら、 10°CZ時間の冷却速度で 5°Cまで冷却し、 結晶を析出させた。なお、以上の操作はすべて窒素雰囲気下にて実施した。得られ たスラリーを減圧ろ過し、へキサンを用いて十分に洗浄した後、湿結晶を減圧乾燥 (2 0— 35°C、 1一 30mmHg)することにより、 Cu— Κ α線による X線回折法における X線 回折図が図 1に示すような、還元型補酵素 Q 結晶を 8. 7g得た。この結晶は、上記
10
X線回折図において、回折角（2 0 ) 3. 1° に中間強度のピーク、 20. 2° 、 23. 0° に強いピーク、 18.7° 、19. 0° に特に強いピークを有していた。得られた結晶の還 元型補酵素 Q Z酸化型補酵素 Q の重量比は 99. 3/0. 7であった。
10 10
[0056] (実施例 2)
参考例 1で取得した 10gの還元型補酵素 Q (還元型補酵素 Q
10 10 Z酸化型補酵素 Q
1 の重量比は 99. 5/0. 5)を 25°Cにて 190gの中鎖脂肪酸トリグリセリド (MCT、炭 素数 8 :炭素数 10 = 6 :4)に添加し、 60°Cにて撹拌 (攪拌所要動力 0. 3kwZm3)し ながら還元型補酵素 Q を完全に溶解させた。攪拌 (攪拌所要動力 0. 3kw/m3) L
10
ながら、 10°CZ時間の冷却速度で 5°Cまで冷却し、結晶を析出させた。なお、以上の 操作はすべて窒素雰囲気下にて実施した。得られたスラリーを減圧ろ過し、へキサン を用いて十分に洗浄した後、湿結晶を減圧乾燥（20— 35°C、 1一 30mmHg)するこ とにより、還元型補酵素 Q 結晶を 6. 5g得た。得られた結晶の還元型補酵素 Q /
10 10 酸化型補酵素 Q の重量比は 99. 3/0. 7であった。
10
[0057] (比較例 1)
参考例 1で取得した 10gの還元型補酵素 Q (還元型補酵素 Q
10 10 Z酸化型補酵素 Q
1 の重量 itiま 99. 5/0. 5)を 250C【こて 150gの 60/0含水ヱタノ一ノレ【こ添カ卩し、 60°C
0
にて撹拌しながら還元型補酵素 Q を完全に溶解させた。攪拌 (攪拌所要動力 0. 3k
10
wZm3)しながら、 10°CZ時間の冷却速度で 5°Cまで冷却し、結晶を析出させた。な お、以上の操作はすべて窒素雰囲気下にて実施した。得られたスラリーを減圧ろ過 し、エタノール、水、エタノールの順で十分に洗浄した後、湿結晶を減圧乾燥（20— 35°C、 1一 30mmHg)することにより、 Cu— Κ α線による X線回折法における X線回 折図が図 2に示すような、還元型補酵素 Q 結晶を 9. 6g得た。得られた結晶の還元
10
型補酵素 Q の
10 Z酸化型補酵素 Q 10 重量比は 99. 3/0. 7であった。
[0058] (実施例 3)
実施例 実施例 2、及び、比較例 1で得られた還元型補酵素 Q 結晶を、 30°C、空
10
気中、遮光条件下に 4日間保存した。 4日後の還元型補酵素 Q
10 Z酸化型補酵素 Q
1 の重量比を測定した結果を表 1に示す。
0
[0059] [表 1]
Figure imgf000014_0001
R :還元型補酵素 。 酸化型補酵素 。の重量比 この結果より、還元型補酵素 Q を油脂力 結晶化して得られた本発明の還元型補
10
酵素 Q 結晶は、通常の溶媒から結晶化させた還元型補酵素 Q 結晶に比べて、安 定性に優れることがわかる。
[0061] (参考例 2)
実施例 1で取得した還元型補酵素 Q と、比較例 1で取得した還元型補酵素 Q を用
10 10 いて、ラットに経口投与した場合の補酵素 Q
10血中濃度を測定した。
各サンプルは、重量比で還元型補酵素 Q ：ナタネ油 = 1： 2となるように、これらを 0.
10
2%Tween80水溶液にカ卩え、懸濁し、胃ゾンデを用いて、 30mg (還元型補酵素 Q
10
)Zkg (ラット体重）となるように、 1群 6匹の SDラット (雄）に強制経口投与した。その 後、経時的に血液を採取して、血漿中の補酵素 Q 濃度を HPLCにて測定した。
10
血漿中補酵素 Q 濃度の測定結果を表 2に示す。
10
[0062] [表 2]
Figure imgf000015_0001
(Mean ±S.D.)
Cmax (mg/ml)-■■最高血漿中濃度
Tmax (hr) ' "最高血槳中濃度に達するまでの時間
AUC(0-24) (mg/ml " hi "血漿中濃度一時間曲線下面積
[0063] 表 2のように、実施例 1で取得した還元型補酵素 Q 結晶と、比較例 1で取得した還
10
元型補酵素 Q
10結晶を、動物に投与した場合に補酵素 Q
10の血漿中濃度を測定し比 較したところ、本発明の還元型補酵素 Q の生体利用能は、溶媒中で晶析した還元
10
型補酵素 Q
10に比べて明らかに高力つた。従って、本発明の還元型補酵素 Q
10を用 いると、極めて高い生体吸収性を示すことが明ら力となった。
[0064] (実施例 4)
160gのナタネ油、 lOgの硬化油、 5gのレシチン、 5gの蜜蝌を 70°Cにて混合した。同 温にて、参考例 1で取得した 20gの還元型補酵素 Q (還元型補酵素 Q
10 10 Z酸化型 補酵素 Q の重量比は 99. 5/0. 5)を添加し、撹拌 (攪拌所要動力 0. 3kw/m3)
10
しながら還元型補酵素 Q を完全に溶解させた。溶解後、上記撹拌を維持しながら、 10°CZ時間の冷却速度で 5°Cまで冷却し、結晶を析出させた。以上の操作はすべて 窒素雰囲気下にて実施した。この還元型補酵素 Q 結晶を含有した組成物を 20°Cま
10
で戻した後、定法により、還元型補酵素 Q 結晶を含有する組成物を 1カプセル当た
10
り 300mg (還元型補酵素 Q 30mg相当）となるようなゼラチンのソフトカプセル製剤
10
とした。
[0065] (実施例 5)
160gのナタネ油、 10gの硬化油、 5gのレシチン、 5gの蜜蝌を 70°Cにて混合した。同 温にて、参考例 1で取得した 20gの還元型補酵素 Q (還元型補酵素 Q
10 10 Z酸化型 補酵素 Q の重量比は 99. 5/0. 5)を添加し、撹拌 (攪拌所要動力 0. 3kw/m3)
10
しながら還元型補酵素 Q を完全に溶解させた。以上の操作はすべて窒素雰囲気下
10
にて実施した。この還元型補酵素 Q 結晶を含有した組成物を 20°Cまで冷却した後
10
、定法により、還元型補酵素 Q 結晶を含有する組成物を 1カプセル当たり 300mg (
10
還元型補酵素 Q 30mg相当）となるようなゼラチンのソフトカプセル製剤とした。
10
このソフトカプセル製剤を 5°Cにて 24時間静置すると、ソフトカプセル内にて還元型 補酵素 Q の
10 結晶が析出した。
産業上の利用可能性
[0066] 本発明によれば、安定性に優れた還元型補酵素 Q の結晶、当該結晶を含有する
10
組成物を簡便に製造することができる。また、当該還元型補酵素 Q の
10 結晶及びそ れを含有する組成物は、生体吸収性が優れており、食用や医薬用等の組成物や経 口投与剤としての利用にも適する等、広範に利用でき、その利点は大きい。
図面の簡単な説明
[0067] [図 1]還元型補酵素 Q
10をナタネ油に溶解させた後、冷却して結晶化させた還元型補 酵素 Q
10結晶の Cu— K a線による X線回折法における X線回折図を示す。
[図 2]還元型補酵素 Q を 6%含水エタノールに溶解させた後、冷却して結晶化させ
10
た還元型補酵素 Q 結晶の Cu— K a線による X線回折法における X線回折図を示す

Claims

請求の範囲
[1] Cu— K a線による X線回折法において回折角（2 0 ) 3. 1° に中間強度のピーク、 20 . 2° 、 23. 0° に強!/、ピーク、 18.7° 、 19. 0° に特に強 ヽピークを有することを特 徴とする還元型補酵素 Q の
10 結晶。
[2] Cu-K a線による X線回折法にぉ 、て、下記 (a)— (c)の少なくとも一つの特徴を有 する請求項 1記載の還元型補酵素 Q
10の結晶：
(a) 19. 0° のピーク強度を 100として、 3. 1° のピーク強度が 25以下である、
(b) 19. 0° のピーク強度を 100として、 18. 7° のピーク強度が 80以上である、
(c) 20. 2° のピークと 23. 0° のピークの強度比が、 20. 2° のピーク強度 Z23. 0 ° のピーク強度として 0. 7以上である。
[3] 還元型補酵素 Q
10を添加した油脂を加熱して還元型補酵素 Q
10を溶解させた還元型 補酵素 Q
10と油脂の混合物、及び Z又は、加熱融解した還元型補酵素 Q
10を加熱し た油脂に添加した還元型補酵素 Q と油脂の混合物を冷却した後、還元型補酵素 Q
10
の結晶を分離することにより得られる請求項 1又は 2記載の還元型補酵素 Q の結
10 10 晶。
[4] 結晶化の際の、油脂の重量に対する還元型補酵素 Q の重量の割合が、 1
10 一 30重 量％である請求項 3記載の還元型補酵素 Q の結晶。
10
[5] 油脂が、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマ二油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油
、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマヮリ種子 油、カポック油、月見草油、シァ脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラワー油、オリー ブ油、豚脂、乳脂、魚油、牛脂、これらを分別、水素添加、及び Z又は、エステル交 換により加工した油脂、中鎖脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸の部分グリセリド、プロピレン グリコール脂肪酸エステル、リン脂質のうちから選ばれる少なくとも 1種である請求項 3 又は 4記載の還元型補酵素 Q の結晶。
10
[6] 請求項 1一 5のいずれかに記載の還元型補酵素 Q の結晶と油脂が共存してなる、
10
還元型補酵素 Q の
10 結晶を含有する組成物。
[7] 還元型補酵素 Q
10を添加した油脂を加熱して還元型補酵素 Q
10を溶解させた還元型 補酵素 Q と油脂の混合物、及び Z又は、加熱融解した還元型補酵素 Q を加熱し た油脂に添加した還元型補酵素 Q と油脂の混合物を冷却して得られる、請求項 6
10
記載の組成物。
[8] 請求項 1記載の還元型補酵素 Q の結晶を油脂に添加することにより得られる請求
10
項 6記載の組成物。
[9] 油脂の重量に対する還元型補酵素 Q の重量の割合が、 0. 1
10 一 75重量％である請 求項 6— 8の!、ずれかに記載の組成物。
[10] 油脂が、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマ二油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油 、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマヮリ種子 油、カポック油、月見草油、シァ脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラワー油、オリー ブ油、豚脂、乳脂、魚油、牛脂、これらを分別、水素添加、及び Z又は、エステル交 換により加工した油脂、中鎖脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸の部分グリセリド、プロピレン グリコール脂肪酸エステル、リン脂質のうちから選ばれる少なくとも 1種である請求項 6 一 9のいずれかに記載の組成物。
[11] 請求項 1一 5のいずれかに記載の還元型補酵素 Q の結晶、又は、請求項 6— 10の
10
V、ずれかに記載の組成物を含有してなる経口投与剤。
[12] カプセル剤である請求項 11記載の経口投与剤。
[13] 還元型補酵素 Q を添加した油脂を加熱して還元型補酵素 Q を溶解させた還元型
10 10
補酵素 Q 10と油脂の混合物、及び Z又は、加熱融解した還元型補酵素 Q 10を加熱し た油脂に添加した還元型補酵素 Q と油脂の混合物を、還元型補酵素 Q が溶解状
10 10 態でカプセルィ匕した後、冷却し、還元型補酵素 Q を結晶化させてなるカプセル剤で
10
ある請求項 12記載の経口投与剤。
[14] 還元型補酵素 Q を添加した油脂を加熱して還元型補酵素 Q を溶解させた還元型
10 10
補酵素 Q と油脂の混合物、及び
10 Z又は、加熱融解した還元型補酵素 Q を加熱し
10 た油脂に添加した還元型補酵素 Q と油脂の混合物を冷却し、還元型補酵素 Q を
10 10 結晶化させることを特徴とする還元型補酵素 Q の結晶の製造方法。
10
[15] 結晶化の際の、油脂の重量に対する還元型補酵素 Q の重量の割合が、 0. 1
10 一 75 重量％である請求項 14記載の製造方法。
[16] 油脂が、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマ二油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油 、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマヮリ種子 油、カポック油、月見草油、シァ脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラワー油、オリー ブ油、豚脂、乳脂、魚油、牛脂、これらを分別、水素添加、及び Z又は、エステル交 換により加工した油脂、中鎖脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸の部分グリセリド、プロピレン グリコール脂肪酸エステル、リン脂質のうちから選ばれる少なくとも 1種である請求項 1
4又は 15記載の製造方法。
脱酸素雰囲気下に還元型補酵素 Q の結晶を製造する請求項 14一 16のいずれか
10
に記載の製造方法。
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