WO2005009474A1

WO2005009474A1 - 難水溶性薬物を含むドライシロップ剤

Info

Publication number: WO2005009474A1
Application number: PCT/JP2004/010386
Authority: WO
Inventors: Toshitada Toyoda; Yoshitsugu Muguruma; Yoshitaka Tomoda
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2003-07-24
Filing date: 2004-07-22
Publication date: 2005-02-03
Also published as: JP4640821B2; JPWO2005009474A1

Abstract

　難水溶性薬物のドライシロップ剤を提供する。２０°Cにおける２（ｗ／ｖ）％水溶液における粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを用い、難水溶性薬物のドライシロップ剤を製造することができる。

Description

明細書

難水溶性薬物を含むドライシロップ剤

技術分野

[0001] 本発明は、難水溶性薬物を含むドライシロップ剤、詳しくは少なくとも、難水溶性薬物および 20°Cにおける 2 (w/v) %水溶液の粘度が 3. OmPa' s未満であるヒドロキシプロピルセルロースを 0. 5 (w/w) %以上含有する、ドライシロップ剤に関する。背景技術

[0002] 医薬品の剤形には錠剤、顆粒剤、カプセル剤等、各種の形態がある。医薬品剤形の一つであるドライシロップ剤とは、日本薬局方製剤総則によると、「用時溶解または懸濁して用いる製剤」に相当する。ドライシロップ剤は、薬を嫌う小児や、嚥下困難な高齢者を特に対象とし、服用しやすい製剤である。さらに、ドライシロップ剤は粉末状または粒状であるため、分包や秤量が容易であり、また持ち運びに便利という利点を有する。

特許文献 1には、ジクロフエナックナトリウム、マンニトールおよびポリビエルピロリドンを含有した速溶解性経口剤形物力特許文献 2には、ファロぺネムナトリウム、白糖およびヒドロキシプロピルセルロース等を含有したドライシロップ剤力特許文献 3には、アンピシリン、砂糖および 0. 3 (wZw) %のヒドロキシプロピルセルロースを含有したドライシロップ剤が開示されている。しかし、上記製剤に使用されている薬物は、いずれも 20°Cにおける水溶解度が lOOOOppm以上の比較的水溶解度の高い薬物である。

[0003] 一方、難水溶性薬物、特に 20°Cにおける水溶解度が lOOOOppm未満の難水溶性薬物の場合、薬物の懸濁性および薬物溶液の消泡性を改善するために、界面活性剤および消泡剤をドライシロップ剤に添加するのが一般的である。

なお、界面活性剤や消泡剤を含まないドライシロップ剤として、特許文献 4には、水溶解度が lOOppm以下であるテルフエナジン、白糖および HPC-SL[20°Cにおける 2 (w/v) %水溶液の粘度が 3. 0-5. 9mPa' sであるヒドロキシプロピルセルロース] を含有したドライシロップ剤が開示されているが、浮遊物の有無や、水に投入攪拌後の消泡性の有無にっレ、ては、開示されてレ、なレ、。

特許文献 1：特表 2000 - 508649号公報

特許文献 2 :国際公開第 01/26691号パンフレット

特許文献 3 :特開昭 54 - 32615号公報

特許文献 4：特開平 6— 157312号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 上記の状況下、難水溶性薬物、特に 20°Cにおける水溶解度が lOOOOppm未満の難水溶性薬物を含有する優れた物性を有するドライシロップ剤が求められていた。課題を解決するための手段

[0005] そこで、本発明者らは鋭意検討し、難水溶性薬物であっても、ドライシロップ剤に、 2 (w/v) %水溶液の粘度が 20°Cで 3. OmPa' s未満であるヒドロキシプロピルセル口ースを含有させることにより、優れた物性を有するドライシロップ剤を得ることができることを見出した。すなわち、本発明のドライシロップ剤は、水に投入した場合、優れた沈降性を示すことを見出した。また、本発明のドライシロップ剤は、優れた分散性および再分散性を示し、浮遊物が生じず、しかも消泡性も改善されていることを見出し、以下に示す本発明を完成した。

(1)少なくとも、難水溶性薬物および 20°Cにおける 2 (w/v) %水溶液の粘度が 3. 0 mPa' s未満であるヒドロキシプロピルセルロースを 0· 5 (w/w) %以上含有する、ドラィシロップ剤。

(2)難水溶性薬物の水溶解度力 LOOOOppm未満である上記（1)記載のドライシロップ剤。

(3)消泡性が改善された上記（1)または（2)記載のドライシロップ剤。

(4)さらに白糖を含有する上記（1)から（3)のレ、ずれかに記載のドライシロップ剤。

(5)界面活性剤および消泡剤を含有しなレ、上記（1)から (4)のレ、ずれかに記載のドライシロップ剤。

(6)上記（1)から（5)のいずれかに記載のドライシロップ剤を水中へ投入攪拌後、難水溶性薬物が水中に懸濁した製剤。 (7)難水溶性薬物を含有するドライシロップ剤中に、 20でにぉける2 /^ %水溶液の粘度が 3. OmPa ' s未満であるヒドロキシプロピルセルロースを 0· 5 (w/w) %以上含有することを特徴とする、当該製剤の水中へ投入攪拌後における薬物懸濁液の消泡性を改善する方法。

(8) 20。Cにおける 2 (w/v) %水溶液の粘度が 3. OmPa ' s未満であるヒドロキシプロピルセルロースを 0. 5 (w/w) %以上含有することを特徴とする、難水溶性薬物のドライシロップ剤の製造方法。

発明の効果

[0006] 難水溶性薬物および 20°Cにおける 2 (w/v) %水溶液の粘度が 3· OmPa ' s未満水へ投入攪拌しても浮遊物や泡をほとんど生じることなぐ均一な分散液を与える。発明を実施するための最良の形態

[0007] (1)ドライシロップ剤

本発明は第 1の態様として、少なくとも、難水溶性薬物および 20°Cにおける 2 (w/ v) %水溶液の粘度が 3. OmPa ' s未満であるヒドロキシプロピルセルロースを 0. 5 (w /w) %以上含むドライシロップ剤を提供する。

本発明のドライシロップ剤は、用時水をカ卩えると均一な分散液となる。均一な分散液とは、以下の物性を示す製剤を意味する：

1.水 lOOmLに 5g投入すると、 1分以内に沈降する；

2.水 lOOmLに 5g投入し、往復転倒させてから静置すると、白濁して分散する；

3.水 lOOmLに 5g投入し、往復転倒させてから 1日放置した後、再度往復転倒させてから静置すると、白濁して再分散する；

4.分散性を評価した後、 1分以内に浮遊物を生じさせない；および

5.分散性を評価した後、 1分以内で泡が消失する。

上記物性はそれぞれ、 1.沈降性、 2.分散性、 3.再分散性、 4.浮遊物の有無、および 5.消泡性と称される。これらの物性を総称して、本明細書では「均一分散性」と呼ぶことがある。これら物性の詳細は以下の試験例 1にて説明する。

[0008] 本発明のドライシロップ剤の有効成分である難水溶性薬物は医薬品、医薬部外品、動物薬等、特に限定されないが、当該水溶解度は 20°Cにおいて、好ましくは 1000 Oppm、より好ましくは 1000ppm、特に好ましくは lOOppm以下である。具体的には、ェテンザミド、スルファメトキサゾール、ァザチォプリン、アジマリン、アスピリン、ァセタゾラミド、ァセチルスビラマイシン、ァセトへキサミド、ァミノ安息香酸ェチル、アムホテリシン B、アルジォキサ、ァロプリノール、ィォパノ酸、イソプロピルアンチピリン、ィブプロフェン、インドメタシン、ウルソデォキシコール酸、エスタゾラム、エストリオール、エタクリン酸、ェチォナミド、ェチニノレエストラジオ一ノレ、ェチノレコハク酸エリス口マイシン、ェチル炭酸キニーネ、ェナント酸フルフエナジン、エノキサシン、エリスロマイシン、ェルゴカルシフヱロール、塩化べノレべリン、塩酸ァロチノロール、塩酸クロルへキシジン、塩酸シプロへプタジン、塩酸セフヱタメトピボキシル、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸セフメノキシム、塩酸トリへキシフヱ二ジル、塩酸二カルジピン、塩酸ピペリジン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブプラノロール、塩酸フラボキサート、塩酸ブロムへキシン、塩酸マプロチリン、ォキサゾラム、ォキサプロジン、ォキシメトロン、ォキセサゼイン、カルバマゼピン、力ルバミン酸クロルフエネシン、 L—カルボシスティン、カルモフーノレ、クェン酸クロミフェン、クラルスロマイシン、グリセオフルビン、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロナゼパム、クロフイブラート、クロラムフエ二コール、クロルジァゼポキシド、クロルプロパミド、天然ケィ酸アルコニゥム、ケィ酸マグネシウム、ケトプロフェン、コハク酸トコフエロールカルシウム、コレカルシフエロール、酢酸グアナべンズ、酢酸クロルマジノン、酢酸トコフエロール、酢酸ミデカマイシン、酢酸メテノロン、酢酸レチノール、サラゾスルフアビシリン、酸化マグネシウム、サントニン、ジァゼパム、ジギトキシン、シクロスポリン、ジクロフエナミド、ジゴキシン、次硝酸ビスマス、ジスルフィラム、ジソピラミド、ジドロゲステロン、ジピリダモール、シメチジン、ジメンヒドリナート、次没食子ビスマス、臭化メペンゾラート、酒石酸ィフェンプロジル、酒石酸エルゴタミン、硝酸イソソノレビトーノレ、ジョサマイシン、シンフイブラート、乾燥水酸化アルミニウムゲル、スクラルフアート、ステアリン酸エリスロマイシン、スピロノラタトン、スルチアム、スルピリド、スルファメチゾール、スルファモノメトキシン、スルフィンピラゾン、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフジニル、セフチブテン、セフテラムピボキシル、セフロキサジン、セフロキシムアキセチル、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ダントロレンナトリウム、タンニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ベルべリン、チニダゾール、テオフィリン、デキサメタゾン、デヒドロコール酸、トコフエロール、トシル酸スルタミシリン、トフィソパム、トラザミド、トリアムシノロン、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、 L-トリプトファン、トノレブタミド、トレピブトン、ナイスタチン、ナドロール、ナプロキセン、ナリジタス酸、ニコチン酸トコフェローノレ、ニコモーノレ、ニセリトローノレ、二チラゼパム、二フエジピン、ノス力ピン、ノルェチステロン、ノルゲステレル、ノルフロキサシン、ノルフロキサシン、バクロフェン、パモ酸ヒドロキシジン、パモ酸ピランデル、パラアミノサリチル酸カルシゥム、バノレビターノレ、ハロキサゾラム、ノヽロペリドーノレ、ヒドロクロ口チァジド、ヒドロコノレチゾン、ピぺミド酸三水和物、ピンドロール、ファモチジン、フエナセチン、フエ二トイン、フエ二ルブタゾン、フエノバルビタール、フマル酸クレマスチン、プラゼパム、プリミドン、フルジァゼパム、フロセミド、プロチォナミド、フロプロピオン、プロベネシド、ブロムヮレリル尿素、ベタメタゾン、ペルフエナジン、ホスフェストロール、マイトマイシン C、マレイン酸プロクロルペラジン、ミデカマイシン、メストラノール、メタゼパム、メトクロプラミド、メフエナム酸、メノレカプトプリン、ュビデカノン、リファンピシン、硫酸ペンブトロール、レセルピン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、ロラゼパム等がある。難水溶性薬物の配合量としては、特に限定されるものではないが、薬物の相対的な配合割合が低下しない程度であればよレ、。具体的には製剤中に 0. 01— 50. 0 (w/w) %、好ましくは 0. 1— 10. 0 (w/w) %、より好ましくは 0. 5— 5· 0 (w/w) %、特に好ましくは 0. 5-3. 0 (w/w) %である。これよりも多ければ、薬物が十分に懸濁しない恐れがあり、少なければ含量均一性の面で製造に困難を生じる可能性がある。

本発明のドライシロップ剤に含有するヒドロキシプロピルセルロースは、薬物の懸濁性を安定化させる懸濁化剤と同時にドライシロップ剤の結合剤としての役割もはたす。 B型粘度計によって測定された 20°Cにおける 2 (wZv) %水溶液の粘度が 3. OmP a' s未満ある（以下、 HPC—Cと略する）。当該ドライシロップ剤を用時水に加えると、均一な分散液を与え、浮遊物も生じず、消泡性も良好である。ヒドロキシプロピノレセノレロースの粘度がこれよりも高いと製剤を水に投入した場合、均一分散性が悪くなる場合がある。また、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、 2 (w/v) %ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液の粘度が 3. OmPa' s未満であればよぐ商品として販売されている各種グレードのヒドロキシプロピルセルロースを 1種類または 2種類以上混ぜたものでもよい。当該ヒドロキシプロピルセルロースの配合量としては、製剤中に 0. 5(w /w)%以上、好ましくは 0· 5— 10. 0(w/w)%、より好ましくは 0· 5-5.0 (w/w) ヽ特に好ましくは 0. 5-1.0 (w/w) Q/oである。この配合量よりも少なければ、均一分散性等の物性を改良することができなレ、。

[0010] 本発明のドライシロップ剤に含まれる糖質としては、糖類、糖アルコールがあり、例えば白糖、ブドウ糖、 D -マンニトール、粉末還元麦芽糖水あめ、マルチトール、エリスリトーノレ、 D -ソノレビトーノレ、マルトース、乳糖、デンプンおよびデンプン誘導体、マンノース、ソノレボース、キシロース、トレハロース、フノレクトース、デキストラン、プノレラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシェチルデンプン、カルボキシメチノレセノレロース _Na、マンニトーノレ、ソノレビトーノレ、イノシトーノレ、ズノレシト一ノレ、キシリトーノレ、ァラビトーノレ、ラフイノース、エリスリトーノレ、マノレチトーノレ、ラクチトーノレ、パラチニットなどから少なくとも 1種類が選択される。この中で好ましくは、白糖である。糖質の配合量としては、製剤中に 20.0(w/w)%以上、好ましくは 50.0— 99.4 (w/w)o/₀、より好ましく ίま 80. 0— 99. 0(w/w)%,特に好ましく ίま 90. 0— 99. 0( w/w) %である。この配合量よりも少なければ、十分に顆粒としての形状を保持することができなレ、可能性がある。

[0011] 本発明のドライシロップ剤の薬物および副原料の配合量として、難水溶性薬物が 0 .01— 50.0(w/w)%、 HPC-Cが 0· 5(w/w)%以上、白糖が 20· 0 (w/w) % 以上、好ましくは難水溶性薬物が 0. 1— 10.0(w/w)%、 HPC-Cが 0. 5— 10. 0 (w/w)%、白糖が 50· 0— 99· 4(w/w)%、より好ましくは難水溶性薬物が 0· 5— 5.0(w/w)%, UPC— C力 0. 5— 5.0(w/w)%,白糖力 80.0— 99.0 (w/w) %、特に好ましくは難水溶性薬物が 0. 5-3.0(w/w)%、 HPC—Cが 0. 5-1.0( w/w)%、白糖が 90.0— 99. 0(wZw)%である。

本発明のドライシロップ剤は、製剤学的に許容される上記以外の添加剤を含むことができる。添加剤には甘味剤、滑沢剤、懸濁化剤、 pH調整剤、保存剤、香料等がある。

滑沢剤とは充填剤、吸着剤または流動化剤といわれているものを含み、例えば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウムなどから少なくとも 1種類選択される。

[0012] 甘味剤とは、通常、糖質または非糖質があるが、ここでは非糖質の天然甘味料や合成甘味料のことをレ、い、例えばアスパルテーム、グリチルリチン酸およびその塩、サッカリンおよびその塩、ステビアおよびその塩、スクラロース、アセスルファム力リウムなどから少なくとも 1種類選択される。 pH調整剤とは、酸、塩基または緩衝剤と言われるものを含み、例えば塩酸、希塩酸、硫酸、アジピン酸およびその塩、クェン酸およびその塩、ダルコン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、ァスコルビン酸およびその塩、氷酢酸およびその塩、酢酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フマル酸およびその塩、マレイン酸およびその塩、乳酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、リン酸およびその塩、グリシン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリゥム、水酸化マグネシウムなどから少なくとも 1種類選択される。保存剤とは安定 (化）剤といわれるものを含み、例えば安息香酸およびその塩、ェテド酸およびその塩、サリチル酸およびその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸およびその塩、デヒド口酢酸ナトリウム、パラォキシ安息香酸およびその塩などから少なくとも 1種類選択される。香料とは、着香剤といわれれるものを含み、例えばオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメノレ、カンフノレ、ケィヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハツ力油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油などから少なくとも 1種類選択される。

[0013] 本発明のドライシロップ剤は、界面活性剤および消泡剤を含んでもよいが、好ましレ、態様としては、界面活性剤および消泡剤をレ、ずれも含有しなレ、製剤であるとレ、える本発明のドライシロップ剤の優れた効果を得るには、上述した様に界面活性剤を含まないものがよい。そのような界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。本発明のドライシロップ剤の優れた効果を得るには、上述した様に消泡剤を含まないものがよい。そのような消泡剤としては、シリコン樹脂、シリコーン樹脂エマルシヨン、シリコン消泡剤、シリコン油、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン.二酸化ケイ素混合物、ステアリン酸ポリォキシノレ 40、ソルビタン脂肪酸エステル、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシェチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。

[0014] ドライシロップ剤の粒子径について特に規定はないが、一般的には第十四改正日本薬局方の散剤、細粒剤、および顆粒剤の粒度範囲である。

[0015] 本発明のドライシロップ剤は、通常の散剤、顆粒剤、細粒剤の製造方法により製造される。例えば、攪拌造粒法、押し出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、解砕造粒機、噴霧造粒法、破砕造粒機等がある。

攪拌造粒法について簡単に説明する。難水溶性薬物および糖質を所定量秤取し、目開き 425 μ mの篩で篩過し、篩を通過した粉末を攪拌造粒機に入れ混合する。ついで所定量の結合剤を加え、一定時間造粒する。その後、流動層造粒機で乾燥し、目開き 1038 μ ΐηのバスケットを用い、整粒する。必要に応じ、目開き 154 μ ΐηの篩を用い、微粉を分級機で除去することができる。得られた造粒物に適当な添加剤を配合し、混合し、目的のドライシロップ剤を得ることができる。ここで、添加剤はその一部または全てを最初の難水溶性薬物や糖質と同時に篩過してよい。

[0016] 押し出し造粒法は、上記攪拌造粒機によって原薬、添加物等を混合'造粒した後、押し出し造粒機を用いる以外は攪拌造粒法と同様に行うことができる。押し出し製粒機としては、例えば DGL1型ドームグラン（不二パゥダル社製、孔径： 0· 5mm)や円筒製粒機（山田鉄工所社製、孔径: 0. 53mm)を用いることができる。

流動層造粒法は、上記攪拌造粒法において使用する攪拌造粒機の代わりに、流動層造粒機を用いる以外は同様に行うことができる。流動層造粒機としては例えば W SG—5型造粒乾燥機 (大 J 11原製作所社製)を用レ、ること力 Sできる。

[0017] (2)分散液

本発明は別の態様として、 20°Cにおいて 2 (wZv) %水溶液の粘度が 3. OmPa- s 未満であるヒドロキシプロピルセルロース、糖質および有効成分である難水溶性薬物を含み、難水溶性薬物が水中に均一に分散している分散液を提供する。本発明の分散液は、本発明のドライシロップ剤を適量の水中へ投入し攪拌することによって得られる。

[0018] (3)難水溶性薬物の水中分散性を改善する方法

本発明は、別の態様として、難水溶性薬物と、 20°Cにおける 2 (wZv) %水溶液の粘度が 3. OmPa' s未満であるヒドロキシプロピルセルロースとを組み合わせて、ドライシロップ剤を製造することによる、難水溶性薬物のドライシロップ剤を水に加えた場合の分散液上に浮遊物を生じなくさせたり、消泡性を改善する方法を提供する。

実施例

[0019] 以下に、本発明を実施例および比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなレ、。なお、以下の実施例において、難水溶性薬物として、ェテンザミド、スルファメトキサゾールを使用する力 S、それらの水溶解度は、いずれも lOOppm以下である。

A.界面活性剤および消泡剤の有無

1)攪拌造粒法によるドライシロップ剤の製造

以下の組成 (w/w) %を有するドライシロップ剤を、比較例製剤とともに製造した

[表 1]

単位 (w/w) %

ポリソルベート 80.:ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル上記表 1を基に、適宜仕込み量に換算して秤量する。なお、薬物としては第 14改正日本薬局方収載ェテンザミドを用いた。

実施例 1の場合、ェテンザミド 20g、白糖 1958gを秤取し、目開きの篩で篩過し、篩を通過した粉末を攪拌造粒機（10型ハイスピードミキサー、深江パゥテツク社製/アジテーター： 30(kpm、チョッパー： 2500i"pm)にいれ 1分間混合した。その後、 10 (w/v) %HPC-Cの水溶液 120gを注カ卩し、 3分間造粒した。その後、流動層造粒機 (WSG - 5型造粒乾燥装置、大川原製作所社製、送風温度 55°C)で乾燥し、製品温度が 45°Cになったところで終了した。その後、目開き 1308 z mのバスケットを用い、整粒機 (P— 3型パワーミル)で整粒した。その後、必要に応じて目開き 1 54 z mの金網を用レ、、微粉を分級機 (TMC— 50— 2S振動篩過機、徳寿工作所社製 )で除去した。得られた造粒物 (約 1791g)に表 1から換算した含水二酸化ケイ素 9gを配合し、混合機 (8L V型混合機)で混合し、ドライシロップ剤を得た。

[0020] 比較例 1の場合、ェテンザミドおよび白糖を所定量秤取し、目開きが 425 μ mの篩で篩過し、篩を通過した粉末を実施例 1と同様の方法で製造するが、造粒時の液注加には精製水 120gを用いた。比較例 2 4は実施例 1と同様の方法で製造するが、ポリソルベート 80とシリコン樹脂は精製水に溶解または懸濁して使用するか，含水二酸化ケィ素に吸着させ，粉末化して使用する。

[0021] 2)押し出し造粒法によるドライシロップ剤の製造

上記表 1を基に、適宜仕込み量を換算して秤取する。

実施例 1の場合、ェテンザミド 20g、白糖 1911gを秤取し、目開き 425 μ ΐηの篩で篩過し、篩を通過した粉末を攪拌造粒機（10型ハイスピードミキサー、深江パゥテツク社製/アジテーター： 30(kpm、チョッパー： 2500i"pm)にいれ 1分間混合した。その後、 10 (w/v) %HPC-Cの水溶液 120gを注カ卩し、 3分間造粒した。その後、押し出し造粒機（円筒製粒機、山田鉄工所製、口径 0. 53mm)で製粒し、流動層乾燥機 (WSG - 5型造粒乾燥装置、大川原製作所社製、送風温度 55°C)で乾燥し、製品温度が 45°Cになったところで終了した。その後、目開き 1038 z mのバスケットを用い、整粒機（P— 3型パワーミル)で整粒した。その後、必要に応じて目開き 154 μ mの金網を用い、微粉を分級機 (TMC - 50 - 2S振動篩過機、徳寿工作所社製)で除去した。得られた造粒物 (約 1791g)に表 1から換算した含水二酸化ケイ素 9gを配合し、混合機 (8L V型混合機)で混合し、ドライシロップ剤を得た。

[0022] 比較例 1の場合、ェテンザミドおよび白糖を所定量秤取し、目開きが 425 μ mの篩で篩過し、篩を通過した粉末を実施例 1と同様の方法で製造するが、造粒時の液注加には精製水 120gを用いた。比較例 2— 4は実施例 1と同様の方法で製造するが、ポリソルベート 80とシリコン樹脂は精製水に溶解または懸濁して使用するカ含水二酸化ケィ素に吸着させ、粉末化して使用する。

[0023] 3)流動層造粒法によるドライシロップ剤の製造

上記表 1を基に、適宜仕込み量を換算して秤取する。

実施例 1の場合、ェテンザミド 50g、白糖 4895gを秤取し、目開き 425 x mの篩で篩過し、篩を通過した粉末を流動層造粒機 (WSG - 5型造粒乾燥装置、大川原製作所社製）に 5分間混合した。その後、 2 (wZv) %HPC_Cの水溶液 1500gを噴霧した（噴霧速度： 30g/分、噴霧圧： 0. 15MPa) ₀その後、製品温度が 45°Cになったところで終了した。その後、目開き 1038 x mのバスケットを用レ、、整粒機（P—3型パヮ一ミル)で整粒した。その後、必要に応じて目開き 154 x mの金網を用レ、、微粉を分級機 (TMC - 50 - 2S振動篩過機、徳寿工作所社製)で除去した。得られた造粒物（約 4776g)に表 1から換算した含水二酸化ケイ素 24gを配合し、混合機（22L V型混合機)で混合し、ドライシロップ斉 IJを得た。

[0024] 比較例 1の場合、ェテンザミドおよび白糖を所定量秤取し、目開きが 425 _β mの篩で篩過し、篩を通過した粉末を実施例 1と同様の方法で製造するが、造粒時の液注カロには精製水 1500gを用いた。比較例 2— 4は実施例 1と同様の方法で製造するが、ポリソルベート 80とシリコン樹脂は精製水に溶解または懸濁して使用するカ含水二酸化ケィ素に吸着させ、粉末化して使用する。

[0025] 上記実施例および試験例にて得られた製剤を、 1.沈降性、 2.分散性、 3.再分散性、 4.浮遊物の有無、および 5.消泡性の 5項目について評価した。

1.沈降性の評価方法

有栓メスシリンダーに水 lOOmLをいれ、ドライシロップ剤 5gを一気に投入し、水面下に沈降する時間を測定した。 1分以内に沈降すれば〇、沈降しなければ Xと判断した。

[0026] 2.分散性の評価方法

有栓メスシリンダーに水 lOOmLをいれ、ドライシロップ剤 5gを一気に投入した。その後、すばやく蓋をし、片手で有栓メスシリンダーの上部を、もう一方で下部を持ち、下部を支点として、一往復約 2秒の速さで 20往復転倒（180° 回転）させてから静置した。目視により、全体的に白濁していれば〇、白濁していなければ Xと判断した。

[0027] 3.再分散性の評価方法

分散性の評価で使用した有栓メスシリンダーを 1日室温で放置した。その後、水への分散性と同様の評価方法で判断した。

[0028] 4.浮遊物の有無

分散性を評価した後、すぐに有栓メスシリンダーの蓋をとり、上方から目視により観察した。浮遊物の有無は、 1分以内で浮遊物がなくなれば〇、 10分以内で浮遊物がなくなれば△、あれば Xと判断した。

[0029] 5.消泡性の評価方法

分散性を評価した後、浮遊物の有無の評価と同様に、すぐに有栓メスシリンダーの蓋をとり、上方から目視により観察した。 1分以内で泡が減少し、水面が見えれば〇、見えなければ Xと判断した。ここで、「消泡性が改善された」とは、 1分以内に泡が減少し、水面が見えればよいが、好ましくは 50秒以内、より好ましくは 40秒以内に泡が減少し、水面が見えればよい。

[0030] 試験例 1

製剤の評価（1)

比較例 1一 4および実施例 1、 2の均一分散性を、上記評価方法で評価した。得られた結果を以下の表 2に示す。

[表 2]

以上の結果から、界面活性剤および/または消泡剤を配合した場合、浮遊物が生じたり、また消泡性を改善することができなかった。一方、 HPC— Cを用いれば、均一分散性は良好であった。 B.懸濁化剤の選択

実施例 1と同様にして表 3に示す配合割合の各製剤を製造した。

[表 3]

単位（w/w) %

試験例 2

製剤の評価 (2)

比較例 1、 5 7、実施例 1の製剤の均一分散性を、試験例 1における評価方法で評価した。得られた結果を以下の表 4に示す。

[表 4]

比較例 1は懸濁化剤を含まず、比較例 5— 7の製剤はいずれも HPC— Cと異なる懸濁化剤を含む。これにより、 HPC— Cのみがドライシロップ剤における水中の均一分散性の向上に必須であることが示された。

C . ヒドロキシプロピルセル口ースの添加量の検討

実施例 1と同様にして表 5に示す配合割合の各製剤を製造した。

[表 5] 単位（w/w) %

試験例 3

製剤の評価 (3)

比較例 8、 9、実施例 1、 3の製剤の均一分散性を、試験例 1における評価方法で評価した。得られた結果を以下の表 6に示す。

[表 6]

以上の結果から、 HPC— Cが 0.5(wZw)%以上であれば、均一分散性、特に消泡性が良好であるドライシロップ剤を製造することができる。

D.ヒドロキシプロピルセルロースの種類の検討

実施例 1と同様にして表 7に示す配合割合の各製剤を製造した。なお、ヒドロキシプ口ピルセルロースは、これまで使用した HPC_C[20°Cの 2(w/v) %水溶液における粘度が 3. OmPa's未満（B型粘度計）]のほ力に、 HPC_B[20°Cの 2 (w/v)。/。水溶液における粘度が 3.0-5.9mPa's(B型粘度計）]および HPC— A[20°Cの 2(wZ v)%水溶液における粘度が 6.0— 10. OmPa's(B型粘度計）]を使用した。

[表 7]

単位（w/w) %

成分比較例 10 比較例 1 1 実施例 1

ェテンザミド 1. 0 1. 0 1. 0

白糖 97. 9 97. 9 97. 9

HPC-A 0. 6 - -

HPC-B 0. 6 -

HPC-C - ― 0. 6

含水二酸化ケイ素 0. 5 - 0. 5 0. 5

合計 100. 0 100. 0 100. 0 [0036] 試験例 4

製剤の評価 (4)

比較例 10、 11および実施例 1の均一分散性を、試験例 1における評価方法で評価した。なお、分散性については、製剤が分散するまでに、有栓メスシリンダーを倒立した回数、消泡性は、泡が消えるまでの時間を示す。得られた結果を以下の表 8に示す。

閥

以上の結果から、 20°Cにおける 2 (w/v) %水溶液における粘度が 3. OmPa' s未滴の HPC—Cを用いれば、均一分散性、特に分散性および消泡性が改善された。

[0037] E.他の薬物への変更

実施例 1と同様にして表 9に示す配合割合の各製剤を製造した。薬物としては、これまでのェテンザミドのかわりに第十四改正日本薬局方収載スルファメトキサゾールを用レ、に。

[表 9]

単位（Wノ W) %

試験例 5

製剤の評価 (5)

比較例 12、 13および実施例 4の均一分散性を、試験例 1における評価方法で評価した。得られた結果を以下の表 10に示す。 [表 10]

以上の結果から、薬物としてスルファメトキサゾールを含むドライシロップ剤であっても、 HPC-Cを 0. 5 (w/w) %以上配合したならば、均一分散性は良好であった。産業上の利用可能性

本発明のドライシロップ剤は、薬を嫌う小児ゃ嚥下困難な高齢者にも服用しやすく、また、分包や秤量も容易である。さらに、携帯にも便利である。

Claims

請求の範囲

[1] 少なくとも、難水溶性薬物および 20°Cにおける 2 (w/v) %水溶液の粘度が 3. OmP a ' s未満であるヒドロキシプロピルセルロースを 0. 5 (w/w) %以上含有する、ドライシロップ斉 IJ。

[2] 難水溶性薬物の水溶解度が lOOOOppm未満である請求項 1記載のドライシロップ剤

[3] 消泡性が改善された請求項 1または 2記載のドライシロップ剤。

[4] さらに白糖を含有する請求項 1一 3のいずれかに記載のドライシロップ剤。

[5] 界面活性剤および消泡剤を含有しない請求項 1一 4のいずれかに記載のドライシロップ剤。

[6] 請求項 1一 5のいずれかに記載のドライシロップ剤を水中へ投入攪拌後、難水溶性薬物が水中に懸濁した製剤。

[7] 難水溶性薬物を含有するドライシロップ剤中に、 20°Cにおける 2 (w/v) %水溶液の粘度が 3. OmPa ' s未満であるヒドロキシプロピルセルロースを 0. 5 (w/w) %以上含有することを特徴とする、当該製剤の水中へ投入攪拌後における薬物懸濁液の消泡性を改善する方法。

[8] 20。Cにおける 2 (w/v) %水溶液の粘度が 3. OmPa ' s未満であるヒドロキシプロピルセルロースを 0. 5 (wZw) %以上含有することを特徴とする、難水溶性薬物のドライシロップ剤の製造方法。