WO2004113319A1 - 新規クロメン化合物 - Google Patents

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WO2004113319A1
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extract
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chromene
virus
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Takayuki Matsunaga
Satoshi Takahashi
Masaru Ogasawara
Daisuke Fujita
Masao Mori
Haruo Saito
Jun Mori
Toshimitu Hayashi
Makoto Iwashima
Original Assignee
Toyama-Ken
Lead Chemical Co.,Ltd.
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the present invention relates to a chromene compound, an antioxidant containing the compound, an antiviral agent, and a gastric acid secretion inhibitor.
  • Oxygen is indispensable for survival because these organisms use the oxidative action of atmospheric oxygen to obtain energy for survival.
  • highly reactive that is, highly toxic molecular species (active oxygen species) are generated in the living body. Therefore, living organisms have a self-protection mechanism that can suppress the generation of reactive oxygen species or can eliminate the generated reactive oxygen species.
  • Oxidative damage is caused by some species.
  • Targets of reactive oxygen species in the living body are mainly lipids, nucleic acids, proteins, and the like, and when these are damaged, various diseases are caused.
  • reactive oxygen species generated in the living body can cause various diseases, for example, cerebral disorders such as schizophrenia and manic depression, adult respiratory distress syndrome, arterial stiffness, hypertension, cardiovascular disorders such as thrombosis, nephritis , Kidney disorders such as renal failure, liver disorders such as alcoholic hepatitis, liver cirrhosis, diabetic complications such as cataract and peripheral nerve disorder, gastrointestinal disorders such as gastric ulcer and duodenal ulcer, other rheumatoid arthritis, carcinogenesis, aging It is also known to be involved in progression and UV damage.
  • cerebral disorders such as schizophrenia and manic depression, adult respiratory distress syndrome, arterial stiffness, hypertension
  • cardiovascular disorders such as thrombosis, nephritis
  • Kidney disorders such as renal failure
  • liver disorders such as alcoholic hepatitis, liver cirrhosis
  • diabetic complications such as cataract and peripheral nerve disorder
  • gastrointestinal disorders such as gastric ulcer and duodenal ulcer, other rheumatoid arthritis, carcinogenesis
  • antioxidants are generally added to cosmetics and foods in an appropriate amount in order to prevent deterioration of the fats and oils components contained in cosmetics and foods due to oxidation.
  • a synthetic antioxidant a natural antioxidant, or a combination thereof can be used.
  • BHT butylhydroxytoluene
  • dibutylhydroxy-sol and the like are used as synthetic antioxidants
  • ascorbic acid and tocopherol are used as natural antioxidants.
  • the conventional synthetic antioxidants such as BHT described above have excellent antioxidant ability, but the purpose and amount of use are limited in terms of safety. Natural antioxidants that have no safety issues. Although it is expected to be applied to cosmetics and foods, its efficacy in vivo is generally low.
  • virus infections such as the immunodeficiency syndrome (AIDS) caused by AIDS virus (HIV) infection have become a serious social problem.
  • HIV immunodeficiency syndrome
  • Reduced immune function is observed as a common symptom of AIDS patients, but in each case, a simple virus that has already been infected in childhood and is latently infected, such as a herpes virus such as human cytomegalovirus. In many cases, swirls recur and become severe.
  • Synthetic drugs such as ashiku mouth building and ganshik mouth building are widely used as anti-herpes virus agents, but these anti-viral agents are often administered for a long period of time, causing side effects and resistant virus. Often develops, clinically overcome It is an important issue to be addressed.
  • gastric ulcer has become a major problem as a lifestyle-related disease.
  • Omebrazole and lansoprazole which are proton pump inhibitors that inhibit the final stage of the gastric acid secretion mechanism in place of receptor antagonists such as cimetidine-famotidine, are becoming mainstream in the treatment of gastric ulcers.
  • receptor antagonists such as cimetidine-famotidine
  • the first invention of the present application is the following formula (1):
  • a chromene compound, a salt of the compound or an ester of the compound is chromene compound, a salt of the compound or an ester of the compound.
  • the second invention of the present application is the following formula (1) extracted from Sargassum micracanthum); It relates to the extract containing the chromene compound represented by these.
  • the third invention of the present application is directed to an antimicrobial agent characterized in that the compound comprises a chromene compound according to the first invention, a salt of the compound or an ester of the compound, and / or an extract according to the second invention as an active ingredient.
  • the compound comprises a chromene compound according to the first invention, a salt of the compound or an ester of the compound, and / or an extract according to the second invention as an active ingredient.
  • an antibacterial agent comprising the chromene compound according to the first aspect, a salt of the compound or an ester of the compound, and / or an extract according to the second aspect as an active ingredient. Pertains to viral agents.
  • a fifth invention of the present application is a gastric acid comprising a chromene compound according to the first invention, a salt of the compound or an ester of the compound, and / or an extract according to the second invention as an active ingredient. It relates to a secretion inhibitor.
  • Marine marine resources are diverse, and marine life grows in a different environment from terrestrial organisms. Therefore, some marine resources include bioactive substances that have a different skeleton (chemical structure) from terrestrial organisms. Existence is expected. Therefore, the present inventors collected various marine organisms and searched for physiologically active substances. As a result, the following formula (1) obtained from an extract of the seaweed Togemoku belonging to the family Brassicaceae was obtained.
  • the 11′- and 12′-alcoholic OH groups and the phenolic OH group at the 6-position of the chromene compound represented by the formula (1) can be formed with a suitable base (for example, an alkali metal hydroxide) and a salt. Or an ester with a suitable acid (eg, carboxylic acid such as acetic acid). Furthermore, if desired, the chromene compound represented by the formula (1) may be converted to various derivatives. In addition, these salts, esters and derivatives may of course be extracted and purified from the seaweed Togemoku.
  • physiologically active components from seaweed are extracted with warm water (for low-temperature substances, low-temperature extraction) for water-soluble substances, and with organic solvents for lipophilic substances.
  • organic solvent for extracting the chromene compound of the present invention one or more kinds of commonly used solvents such as methanol, ethanol, ethyl acetate, acetonitrile, and chloroform can be used. It is desirable to repeat the extraction process at least twice in order to increase the extraction efficiency.
  • the extract containing the chromene compound of the present invention can be used as a raw material in a seaweed sponge of the family Brassicaceae i ⁇ D rgassum micracanthwn power, preferably methanol extraction, followed by black mouth form-methanol extraction.
  • a different organic solvent can be used for each extraction step, and separation and concentration means such as a centrifuge and a rotary evaporator can be used to distill off the extraction solvent.
  • separation and concentration means such as a centrifuge and a rotary evaporator can be used to distill off the extraction solvent.
  • fresh or dried seaweed Togemoku can be used as a raw material.
  • the extract obtained in this way can be directly applied to various fields such as food, cosmetics and pharmaceuticals, but if necessary, dissolve the extract in an organic solvent such as ethanol, but do not dissolve in it It can be purified by the ability to remove substances or by dissolving and fractionating in a solvent having a different polarity.
  • silica gel column chromatography can be used to isolate the chromene compound.
  • the extract containing the chromene compound of the present invention is separated, for example, by normal-phase silica gel column chromatography and then further subjected to reverse-phase silica gel (0DS) column chromatography, followed by normal-phase silica gel flash column chromatography.
  • chromene compounds Separation and further purification by high performance liquid chromatography in reverse phase mode can afford chromene compounds.
  • the chromene compound represented by the formula (1), a salt of the compound, an ester of the compound, or an extract from seaweed togemoku containing the chromene compound is added as an active ingredient in an appropriate amount to provide antioxidant properties.
  • An agent, an antiviral agent or a gastric acid secretion inhibitor can be prepared.
  • the antioxidant, antiviral agent or gastric acid secretion inhibitor is pharmaceutically acceptable, in addition to the chromene compound, a salt of the compound or an ester of the compound, and an extract from seaweed Togemoku containing the chromene compound.
  • Various compounds may be added, and the compounds used may be conventional ones.
  • the form of use of the antioxidant, antiviral agent or gastric acid secretion inhibitor of the present invention may be appropriately selected according to the intended use, and examples thereof include powders, granules, tablets, solutions, emulsifiers, dispersants, pastes and the like. May be used in combination.
  • the chromene compound of the present invention can be extracted from many seaweeds, considering the efficiency of the extraction and the like, the seaweeds that can be actually used will be limited to some.
  • the raw material of the seaweed Togemoku may be raw, dried or processed.
  • Seaweed Togemoku is a seaweed that is abundant in the seas around Japan and hardly ever used. Therefore, it can be obtained at low cost, and the cost of extracting and purifying the chromene compound can be reduced.
  • the method for extracting the kumumen compound of the present invention the method for purifying the compound, the chemical structure analysis, the antioxidant effect, the antiviral effect, and the inhibitory effect on the proton pump, that is, the inhibitory effect on gastric acid secretion are as described in the following Examples. However, the examples are illustrative of the present invention and do not limit the technical scope of the present invention.
  • TLC thin layer chromatography
  • Compound (1) is a light brown oily substance, and its molecular formula is C 27 H 40 O 4 . From the high resolution mass statue (HRFABMS), it is ⁇ 3 / ⁇ 428.2979 ([M + H +], Zl + 1.8mmu) (calculated value nZ 429.3005). The measured infrared absorption spectrum was (film) max 3400 (hydroxyl group), 2980 (carbon-carbon stretching vibration), 1590 (conjugated double bond), 1240 (phenyl ether) cm- 1 . .
  • UV absorption spectrum was UV (MeOH) ⁇ max 230, 265 nm (substituted aromatic) and 334 nm (aromatic conjugated carbon-carbon double bond). Also, iH-NMR scan Bae spectrum (CDC1 3) and 13 C-NMR spectrum of (CDC1 3) shown in Table 1.
  • the antioxidant activity '1 ⁇ was determined by measuring the radical scavenging activity of 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) having a free radical in the molecule by the Pruss method. That is, 0.2 ml of a sample dissolved in ethanol at each concentration was added to 1.0 ml of an O.lmMDPPH ethanol solution, reacted at 37 ° C. for 20 minutes, and the absorbance was measured at 517 ⁇ . Reduced absorbance as DPPH radical erasing activity relative to the control group (test substance concentration O ⁇ g / ml), was calculated 50% erasure concentration (IC 5.).
  • DPPH 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl
  • Lipid peroxidation inhibitory activity was measured using the extract (1) obtained in Test Example 1, the compound (1) obtained in Test Example 2 and ⁇ -tocopherol as test substances.
  • the antiviral effect was measured according to the plaque assay method.
  • Vei'o cells derived from African green kidney cells were transplanted into a 48-well plate and cultured, and the cells were simply infected with virus 1 (HSV-1 HF strain) and simple virus 2 (HSV-2).
  • UW268 strain) and measles virus were each infected at 0.1 to 0.2 PFU / cell for 1 hour. Adding fresh medium to the infected cells were further cultured in C0 2 incubator.
  • the test substance was added at the same time as the infection by adding the virus, or when added immediately after the infection, the test substance was added together when adding a new medium.
  • the cells were collected 24 hours after the infection, and the cells were repeatedly frozen and thawed three times. Thereafter, the virus-infected solution was diluted 10 to 105 times to infect Vero cells separately cultured in a 35 mra dish.
  • a medium supplemented with 0.5% methylcellulose was overlaid thereon, and the cells were stained with crystal violet the next day to determine the number of plaques that appeared.
  • the concentration ( IC5Q ) that inhibited virus growth by 50% as compared to the control without the test substance was determined.
  • non-virus-infected Vero cells were cultured in a medium supplemented with various concentrations of test substances. After culturing for 72 hours, the cells were stained with trypan blue and the number of viable cells was counted. The cytotoxic concentration (CC 5 ) that inhibited the growth of Vei'o cells by 50% compared to the control without the test substance was determined.
  • the antiviral effect of the test substance was evaluated. That is, the ratio of CC 50 to IC 50 of the test substance (selection index: CCsoZlCJ was calculated.
  • Antiviral activity of compound (1) as shown in Table 4, both antiproliferative activity when you ⁇ Ka ⁇ in the case you Yopi virus ⁇ Ka ⁇ 1 hour after the addition at the same time as the virus was observed, IC 50 values , Number and extremely low concentration. On the other hand, cytotoxicity to normal cells is relatively weak, and the selection index is more than 10 particularly for simple herpes virus 1 (HF), simple herpes virus 2 (UW268), and measles virus. Was observed. Table 4 Antiviral activity of modified ⁇ (1) and ⁇ -tocopherol
  • Test substance Winores CC50 Suppressed chick 1 (3 ⁇ 40 (CC ⁇ C
  • Antiviral activity against human cytomegalovirus was measured using the compound (1) obtained in Test Example 2 and ⁇ -tocopherol as test substances.
  • the antiviral effect was measured according to the plaque assay method.
  • HEL cells were transplanted and cultured in a 48-well plate, and infected with human cytomegalovirus (Towne strain) at 0.1 to 0.2 PFU / cell for 1 hour. Adding fresh medium to the infected cells were further cultured in C0 2 incubator base one coater in. The test substance was added at the same time as infection by adding a virus, or when added immediately after infection, was added together when adding a new medium. After harvesting the cells 24 hours after the infection, the cells were repeatedly frozen and thawed three times, and then the virus-infected solution was diluted 10 to 105 times to infect HEL cells separately cultured in a 35-mm dish.
  • the medium was supplemented with 0.5% methylcellulose, and the cells were stained with crystal violet the next day to determine the number of plaques that appeared.
  • the concentration (IC 5 ) that inhibited virus growth by 50% compared to the control without the test substance was determined.
  • HEL cells not infected with the virus were cultured for 72 hours in a medium supplemented with various concentrations of a test substance, and then stained with trypan blue to count the number of viable cells.
  • the cytotoxic concentration (CC 5 ) that inhibited the growth of HEL cells by 50% compared to the control without the test substance was determined. From the above results, the antiviral effect of the test substance was evaluated. That is, CC 5 of the test substance. And IC 5 . (Selection index: CC 5, ZIC 5 ) was calculated.
  • Antiviral activity of compound (1) as shown in Table 5, both antiproliferative activity when you ⁇ Ka ⁇ case was added Caro and virus added 1 hour after the same time as the virus was observed, IC 5. The values were extremely low, from 0.22 to 0.51 ⁇ . On the other hand, cytotoxicity to normal cells was relatively weak, and the selection index was 63 to 111, indicating safety.
  • p-NPP p-nitrophenyl phosphate
  • the proton pump inhibitory activity of the extract (1) and the compound (1) was determined to be IC 5 as shown in Table 6 below.
  • the values were 32 and 4.1 z gZml, respectively.
  • This activity is traditional typical proton pump inhibitor is a Omeburazoru (IC 5 values:. 280 gZml) are each approximately 9-fold and about 70 fold of the activity of the extract (1) and the compound (1) Was found to have a very strong proton pump activity, that is, a gastric acid secretion inhibitory action.
  • the chromene compound of the present invention the salt of the compound or the ester containing the compound and the extract containing the chromene compound from the seaweed Togemoku have a higher safety 14 against the human body, and are more powerful, have antioxidants, It has an effect of more effectively acting as an active ingredient of an antiviral agent and a gastric acid secretion inhibitor.
  • the antioxidant, antiviral agent and gastric acid secretion inhibitor containing the chromene compound or the extract containing the chromene compound from the seaweed Togemoku of the present invention are useful as pharmaceuticals, cosmetics or foods.
  • the antioxidant action, antiviral action and gastric acid secretion inhibitory action of the chromene compound, the salt of the compound or the ester of the compound of the present invention do not offset the effects of each other, so that a new structure having a new structure is obtained.
  • the chromene compound of the present invention can be obtained from a seaweed naturally present in a large amount as a raw material, for example, a seaweed Togemoku of the family Brassicae. Since the seaweed sperm has abundant resources and is available at a low price, the cost of extracting and purifying the chromene compound of the present invention can be reduced.
  • An extract containing the chromene compound of the present invention, a salt of the compound or an ester of the compound and a chromene compound from a seaweed sprout, has an antioxidant action (for example, an anti-lipid peroxidative action), an antiviral action, and a suppression of gastric acid secretion.
  • brain disorders such as schizophrenia and manic depression; cardiovascular disorders such as adult respiratory distress syndrome, arteriosclerosis, hypertension, and thrombosis; renal disorders such as nephritis and renal failure; alcoholic liver disorders; Cataract; Diabetes; Gastrointestinal disorders such as gastric ulcer and duodenal ulcer; Rheumatoid arthritis; Acceleration of carcinogenesis and aging; Other prophylactic and therapeutic agents against ultraviolet damage; Preventive medicine) and food field (foodstuffs containing edible oils and other fats and oils, dairy products, instant foods, retort foods, canned foods) Bottled, pastes, dried food, powdered food, processed food, smoked foods, breads, Gohanrui, beverages, alcoholic beverages, may be suitably practiced in confectionery highly safe as an antioxidant) such as.

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Description

明 細 書 新規クロノン化合物 技術分野
本発明は、 クロメン化合物及び該化合物が含まれた抗酸化剤、 抗ウィルス剤な らぴに胃酸分泌抑制剤に関するものである。 背景技術
一般に、 多くの生物は好気的条件下、 例えば大気中、 大気が流通する地中、 大 気が溶け込んだ水中等で生息している。 この種の生物は大気中の酸素による酸化 作用を利用して生存のためのエネルギーを得ているので、 生存上酸素は必要不可 欠である。 しかしながら、 生体内での酸素の利用に際し、 反応性の高い、 すなわ ち生体にとって毒性の高い分子種 （活性酸素種） が生体内に生じる。 そのために 生体は、 活性酸素種の生成を抑制することができ、 または生成した活性酸素種を 消去することができる自己防御機構を有している。
しかしながら、 生体内での活性酸素種の生成抑制おょぴ消去は、 これらを行う 自己防御機構の微妙なパランスの下で可能であり、 種々の原因で前記バランスが 崩れると、 生体成分が活性酸素種によって酸化傷害を受ける。 生体内における活 性酸素種の標的は、 脂質、 核酸、 蛋白などが主なものであり、 これらが障害を受 けると種々の疾病が引起される。 すなわち、 生体内に生じた活性酸素種は種々の 疾病、 例えば、 統合失調、 躁鬱病などの脳障害、 成人性呼吸窮迫症候群、 動脈硬 ィ匕、 高血圧症、 血栓症などの循環器障害、 腎炎、 腎不全などの腎障害、 アルコー ル性肝炎、 肝硬変などの肝障害、 白内障、 末梢神経障害などの糖尿病合併症、 胃 潰瘍や十二指腸潰瘍などの消化管障害、 その他慢性関節リウマチ、 発癌、 老化促 進、 紫外線障害にも関与することが分かっている。
これらの種々の疾病の原因の一つである活性酸素種を消去することが疾病の予 防およぴ治療に重要である。 そのために活性酸素種を消去することができる抗酸 化剤の利用に期待が寄せられている。 従来、 抗酸化剤は、 一般的に化粧品や食品に含有される油脂成分の酸化による 変質を防止するため、 化粧品や食品に適量配合される。 抗酸化剤としては、 合成 抗酸化剤、 天然抗酸化剤またはこれらの組合せを用いることができる。 例えば、 合成抗酸化剤としては、 ブチルヒドロキシトルエン （BHT) やジブチルヒ ドロキ シァ-ソールなどが用いられ、 天然抗酸化剤としては、 ァスコルビン酸、 トコフ エロールなどが用いられる。
前記の BHTなどの従来の合成抗酸化剤は、抗酸化能は優れているものの、安全 性の面から使用目的や使用量が制限されている。 また、 安全性の面で問題がない 天然抗酸化剤は。 化粧品や食品への応用は期待できるものの、 一般的に生体内で の効力は低い。
このような現状から、 生体に対して有効且つ安全な医薬品としての抗酸化剤の 開発が望まれている。
また、 近年、 医療技術の進歩により臓器移植が日常的に実施されるようになつ た。 臓器移植に際しては拒絶反応を抑制することが重要であり、 このため、 臓器 移植をした患者には、 通常免疫抑制剤が投与される。 免疫抑制剤は、 拒絶反応を 抑制する効果がある反面、 生体が本来有する防御機構である免疫機能を弱体化す る不具合も有する。 前述の如く、 免疫抑制剤投与が日常化しているため、 臓器移 植をした患者には、 移植手術後、 常にウィルスや細菌などによる感染が発生する 恐れがある。 また、 近年の高齢化に伴い、 癌、 慢性肝炎、 動脈硬化などのいわゆ る生活習慣病と呼ばれる疾病に悩む人々が増加しているが、 これらの患者におい ても免疫機能の低下がみられることが多い。
更に、 エイズウイルス （HIV) の感染による免疫不全症候群 （AIDS) などのウイ ルス感染症も深刻な社会問題となっている。 AIDS の患者に共通した症状として 免疫機能の低下が観察されるが、 いずれの場合も小児期に既に感染し、 潜伏感染 している単純へルぺスウィルスゃヒトサイトメガロウィルスなどのへルぺスウイ ルスが回帰発症し、 それが重症化するケースが多い。
また、 抗ヘルぺスウィルス剤として合成医薬品であるァシク口ビルやガンシク 口ビルが繁用されているが、 これらの抗ウィルス剤は長期にわたって投与される ことが多く、 副作用の発生や、 耐性ウィルスが発現することが多く、 臨床的に克 服すべき重要な問題となっている。
従って、 安全性が高く、 より有効な抗ウィルス剤の開発が望まれている。
また、 近年の食生活の多様化ゃストレス社会により、 胃潰瘍も生活習慣病とし て大きな問題になっている。 胃潰瘍の治療剤は、 シメチジンゃファモチジンを代 表とする 受容体拮抗薬に代わって胃酸分泌機構の最終段階を阻害するプロトン ポンプ阻害剤であるオメブラゾール、 ランソプラゾールが臨床使用の主流になつ てきている。 プロトンポンプ阻害により、 胃酸分泌は強力に抑えられるが、 消化 器や肝臓への副作用が問題になっており、 加えて長期投与の安全性が確認されて おらず、 より安全なプロトンポンプ阻害剤の開発が望まれている。
本発明はかかる状況に鑑みてなされたものであり、 抗酸化剤、 抗ウィルス剤な らぴに胃酸分泌抑制剤の有効成分として、人体に対する安全性がより高く、かつ、 より有効に作用する化合物を提供することを課題とするものであり、 併せて、 該 化合物を有効成分とする抗酸化剤、 抗ウィルス剤ならびに胃酸分泌抑制剤を提供 することをも課題とする。 発明の開示
本発明者は鋭意研究の結果、特定の構造を有するクロメン化合物が、抗酸化剤、 抗ウィルス剤ならびに胃酸分泌抑制剤の有効成分として非常に効果的であること を見出し、 本発明を完成した。 すなわち、
本願の第一の発明は、 次式 （1 ) ；
Figure imgf000005_0001
で表されることを特徴とするクロメン化合物、 該化合物の塩又は該化合物のエス テルに係る。
本願の第二の発明は、 ホンダワラ科の海藻トゲモク 学 ； Sargassum micracanthum) から抽出された、 次式 （1 ) ；
Figure imgf000006_0001
で表されるクロメン化合物を含む抽出物に係る。
本願の第三の発明は、 有効成分として第一の発明記載のクロメン化合物、 該化 合物の塩又は該化合物のエステル及び/又は第二の発明記載の抽出物を含むこと を特徴とする抗酸化剤に係る。
本願の第四の発明は、 有効成分として第一の発明記載のクロメン化合物、 該化 合物の塩又は該化合物のエステル及び/又は第二の発明記載の抽出物を含むこと を特徴とする抗ウィルス剤に係る。
本願の第五の発明は、 有効成分として第一の発明記載のクロメン化合物、 該化 合物の塩又は該化合物のエステル及び/又は第二の発明記載の抽出物を含むこと を特徴とする胃酸分泌抑制剤に係る。 発明を実施するための最良の形態
海洋の生物資源は多種多様であり、 海洋生物は陸上生物と異なった環境に生育 しているため、 海洋生物資源の中には陸上生物とは異なった骨格 （化学構造) を 有する生理活性物質の存在が期待される。 それ故、 本発明者らは、 種々の海洋生 物を採集して、 生理活性物質の検索を行ったところ、 ホンダワラ科に属する海藻 トゲモクの抽出物から得られた、 次式 （1 )
Figure imgf000006_0002
で表されるクロメン化合物、該化合物の塩又は該化合物のエステル力 抗酸化剤、 抗ウィルス剤および胃酸分泌抑制剤の有効成分として効果的な性質を有すること を見出し、 本発明を完成した。
式 （1 ) で表されるクロメン化合物の 1 1 ' 位及び 1 2 ' 位のアルコール性 O H基、 並びに 6位のフヱノール性 O H基は、 適する塩基 （例えば、 アルカリ金属 の水酸化物） と塩を形成し得るし、'又は、 適する酸 （例えば、 酢酸などのカルボ ン酸） とエステルを形成し得る。 更に、 所望により、 式 （1 ) で表されるクロメ ン化合物を種々の誘導体に導いてよい。 また、 これら塩、 エステル、 誘導体は、 海藻トゲモクから抽出、 精製されてももちろんよい。
海藻からの生理活性成分は、 一般的には水溶性物質の場合、 温水抽出 （熱に弱 い物質の場合は低温で抽出） にて、親油性物質の場合は有機溶媒にて抽出される。 本発明のクロメン化合物を抽出する有機溶媒としては、メタノール、エタノール、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 クロ口ホルムなど通常用いられる溶媒から 1種ま たは 2種以上を混合して用いることができ、 抽出率を高めるために抽出工程を 2 回以上繰り返すことが望ましい。 本発明のクロメン化合物を含む抽出物は、 原料 としてホンダワラ科の海藻トゲモク i^D rgassum micracanthwn 力.ら、 好 ましくはメタノール抽出する段階、 続いてクロ口ホルム一メタノール抽出を行う 段階を経て効率よく抽出され得る。 また、 抽出工程毎に異なる有機溶媒を用いる こともできるし、 抽出溶媒を留去するため、 例えば、 遠心分離機および回転式蒸 発濃縮機のような分離、 濃縮手段を用いることができる。 また原料としては新鮮 な或いは乾燥した海藻トゲモクを用いることができる。
このように得られた抽出物は、 直接、 食品、 化粧品、 医薬品など多様な分野に 応用することができるが、 必要に応じて抽出物をエタノールなどの有機溶媒に溶 解し、 これに溶解しない物質を除去する力、あるいは極性の異なる溶媒に溶解し、 分画することにより精製され得る。 抽出物を更に精製する場合は、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーを用いて、 結果的にクロメン化合物を単離することがで きる。 本発明のクロメン化合物を含む抽出物は、 例えば順相シリカゲル力ラムク 口マトグラフィ一より分離された後、 逆相シリカゲル（0DS) カラムクロマトグラ フィ一、 続いて順相シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ一によりさら に分離され、 逆相モードの高性能液体クロマトグラフィ一によりさらに精製され て、 クロメン化合物が得られ得る。 また、 式 （1 ) で表されるクロメン化合物、 該化合物の塩又は該化合物のエス テル、 クロメン化合物が含まれた海藻トゲモクからの抽出物は有効成分として適 量配合されることにより、 抗酸化剤、 抗ウィルス剤又は胃酸分泌抑制剤が調製さ れ得る。 抗酸化剤、 抗ウィルス剤又は胃酸分泌抑制剤には、 クロメン化合物、 該 化合物の塩又は該化合物のエステル、 クロメン化合物が含まれた海藻トゲモクか らの抽出物に加えて、 医薬品として許容され得る種々の化合物を加えてもよく、 前記化合物は慣用のものを使用することができる。
本発明の抗酸化剤、 抗ウィルス剤又は胃酸分泌抑制剤の使用形態は用途に応じ て適宜選択してよく、 例えば粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 溶液剤、 乳化剤、 分散剤、 ぺ ースト等であってもよく、 これらの使用形態を組み合わせて用いてもよい。
本発明のクロメン化合物は数多くの海藻から抽出され得るが、 その抽出の効率 などの面を考慮すると、実際上利用され得る海藻は幾つかに限定されるであろう。 本発明者が調査した範囲内においては、 クロメン化合物はホンダワラ科に属する 海藻トゲモクから最も効率よく抽出され得るという事実が見出されている。 原料 となる海藻トゲモクは生のものでもよいし、又は乾燥品や加工品であってもよい。 海藻トゲモクは日本近海の海に豊富に存在し、 且つ従来ほとんど利用されていな い海藻である。 それ故、 安価に入手が可能であり、 クロメン化合物の抽出、 精製 コストが抑えられる。
本発明のク口メン化合物の抽出方法、 該化合物の精製方法、 化学構造解析、 抗 酸化作用、 抗ウィルス作用及びプロ トンポンプ阻害作用、 すなわち胃酸分泌抑制 作用は下記の実施例に記載する通りであるが、 実施例は本発明の例示であり、 本 発明の技術的範囲を限定するものではない。
'ぐ実施例 >
試験例 1 ：抽出工程
採集したホンダワラ科の海藻トゲモク （学名； Sargasswn micracan thum) 8. 6kg をメタノール抽出後、 残渣を更にクロ口ホルム一メタノール （3 : 1) で抽出し、 抽出液の溶媒を留去してエキス 110gを得た。このエキスにクロロホルム一メタノ ール （3 : 1) を加えて、 塩類等の不純物を濾過により除去し、 溶媒を留去して、 抽出物 （1 ) 63 gを得た。 試験例 2 ：分画、 精製工程
抽出物 （1 ) を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサ ンー酢酸ェチル = 10： 1、 5： 1、 1 : 1、 酢酸ェチル、 メタノール） により分離し、 5画分を得た。 薄層クロマトグラフィー （TLC) 板上で、 Rf値が 0. 4 ( キサン： 酢酸ェチル = 1 : 1) 付近に主スポットを示す溶出画分を集めて溶媒を留去し、 画 分 3 (32g) を得た。 これを逆相シリカゲル （0DS) カラムクロマトグラフィー、 順相シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した後、 逆相モ ードの高性能液体クロマトグラフィー （Nacalai tesque, Cosmosil 5C18、 20mm X 250ram、 80%メタノール） を用いて精製し、 化合物 （1 ) l. Ogを単離した。
試験例 3 ：化学構造の解析
得られた化合物 （1 ) の性質を以下述べる。 化合物 （1 ) は、 淡褐色油状物質 であり、 分子式は C27H40O4である。 高分解能質量スぺタトル （HRFABMS) から、 Λ3/^ 428.2979 ([M+H+]、 Zl + 1.8mmu) (計算値 nZ 429.3005) である。 赤 外線吸収スぺク トルの測定値は、 （film) max 3400 (水酸基）、 2980 (炭素一 炭素伸縮振動）、 1590 (共役二重結合）、 1240 (フエニルエーテル） cm— 1であつ た。 紫外線吸収スぺクトルの測定値は、 UV (MeOH) λ max230, 265nm (置換 された芳香族）、 334nm (芳香族に共役した炭素一炭素二重結合） であった。 ま た、 iH—NMRスぺクトル（CDC13中）および13 C—NMRスぺク トル （CDC13中） を表 1に示した。
これらの結果より、 化合物 （1 ) の構造は、 式 （1 ) で表されるクロメン化合 物であることを確認した。
Figure imgf000010_0001
試験例 4 ：抗酸化活性の測定 1
試験例 1で得た抽出物 （ 1 )、 試験例 2で得た化合物 （1 ) および α—トコフ ェ口ールを被検物質として、 DPPHラジカル消去活性を測定した。
( 1 ) 試験方法
- 抗酸化活'1~生は、 プロイス法により、 分子内に遊離ラジカルを有する 1,1ージフ ェエルー 2—ピクリルヒドラジル（DPPH)のラジカル消去活性を測定して行った。 すなわち、 O.lmMDPPHエタノール溶液 1.0mlに各濃度でエタノールに溶解した 試料 0.2mlを加えて 37°Cで 20分間反応させた後、 517ηιηで吸光度を測定した。 対照群 （被検物質濃度 O ^ g/ml) に対して減少した吸光度を DPPHラジカル消 去活性として、 50%消去濃度 （IC5。） を算出した。
( 2 ) 試験結果
抽出物 （ 1 ) および化合物 （ 1 ) の DPPHラジカル消去活性としての IC5。値は、 下記表 2に示すように、それぞれ 27. 0および 10. 7 g/mlであった。 この活性は、 従来の代表的な生体内抗酸化剤である α—トコフエロール（IC5。値： 10. 0 μ g/ml) の活性とほぼ同じであり、 抽出物 （1 ) および化合物 （1 ) が非常に強い抗酸化 活性を有することが判った。 表 2 抽出物 （1)、 化合物 （1) および α—トコフエロールの
抗酸化活性の測定 1
Figure imgf000011_0001
試験例 5 ：抗酸化活性の測定 2
試験例 1で得た抽出物 （1)、 試験例 2で得た化合物 （1 ) および α—トコフ エロールを被検物質として、 脂質過酸化抑制活性を測定した。
( 1) 試験方法
7raMの MgCl2を含む 50mM トリス塩酸緩衝液 （pH7.5) 920 μ 1にラット肝臓ミク ロソーム画分（タンパク濃度 30mg/ml) 10μ 1、被検物質のエタノール溶液 10 μ 1 を添加して、 37°Cで 5分間前処理した。次に NADPH再生系 （0.2MADPを含む 12πιΜ 硫酸第一鉄水溶液 20 μ 1、 12.5Uグルコース 6リン酸脱水素酵素および 160mMグ ルコース 6リン酸を含む 10mMj3 -NADPH 40 μΐ) を加えて、 37°Cで 10分間反応 させた。反応後、この溶液に 0.25N塩酸（0.375%チォパルビツール酸および 15% トリクロ口酢酸含有） 2mlを添加して、 沸騰水中で 15分間反応させ、 この反応に より過酸化脂質から生成したマロンジアルデヒドの量を、 波長 530nmで吸光度を 測定することにより求めた。 対照群 （被検物質濃度 Ο/ gZml.) に対して減少した 吸光度を脂質過酸化抑制の指標として、 脂質過酸化を 50%抑制する濃度 （IC5。） を求めた。
(2) 試験結果
抽出物 （1 ) および化合物 （1 ) の脂質過酸化抑制活性としての IC5。値は、 下 記表 3に示すように、それぞれ 0.307および 0.163 gZmlであった。 この活性は、 従来の代表的な生体内抗酸化剤である α—トコフ ロール（IC5。値： 28. O^gZml) の活性のそれぞれ約 90倍および約 170倍であり、 抽出物 （1) および化合物 （1) が非常に強い抗酸化活性を有することが判った。 表 3 抽出物 （1 )、 化合物 （1 ) および 一トコフエロールの 抗酸化活性の測定 2
Figure imgf000012_0001
試験例 6 ：抗ウィルス作用の測定 1
試験例 2で得た化合物 （1 ) および α—トコフエ口ールを被検物質として、 単 純へルぺスウィルス 1型、 単純へルぺスウィルス 2型、 おたふく力ぜウィルス、 麻疹ウィルス、 ポリオウイルス及びコサッキーウィルスに対する抗ウィルス活性 を測定した。
( 1 ) 試験方法
抗ウィルス作用は、 プラークアツセィ法に従って測定した。 アフリカミ ドリザ ル腎細胞由来の Vei'o細胞を 48穴プレートに移植して培養し、単純へルぺスウイ ルス 1型 (HSV- 1 HF株）、 単純へルぺスウィルス 2型 （HSV— 2 UW268株）、 麻疹ウィルス （Measles virus Toyashima株）、 をそれぞれ 0.1〜0.2PFU/セル で 1時間感染させた。感染した細胞に新しい培地を加えて C02インキュベーター 中で更に培養した。 被検物質は、 ウィルスを加えて感染させると同時に添加する 、 または、 感染直後に添加する場合は、 新しい培地を加える時に一緒に添カロし た。 感染 24時間後に細胞を回収して、 凍結 ·融解を 3回繰り返し行った後、 ゥ ィルス感染液を 10〜： 105倍希釈して、 35mraのディッシュで別に培養した Vero 細胞に感染させた。
これに 0.5%メチルセルロースを加えた培地を重層し、翌日細胞をクリスタルバ ィォレッ トで染色し、 出現したプラーク数を求めた。 被検物質無添加の対照に比 ベて、 ウィルス増殖を 50%抑制する濃度 （IC5Q) を求めた。
また、ウィルス非感染の Vero細胞を種々の濃度の被検物質を添カ卩した培地中で 72時間培養後、 トリパンブルーで染色して生細胞数を計数した。被検物質無添加 の対照に比べて、 Vei'o細胞の増殖を 50%抑制する細胞毒性濃度 （CC5。） を求め た。
前記の結果から、 被検物質の抗ウィルス作用を評価した。 すなわち、 被検物質 の CC50と IC50の'比 （選択指数： CCsoZlCJ を算出した。
( 2 ) 試験結菓
化合物 （1) の抗ウィルス活性は、 表 4に示すように、 ウィルスと同時に添加 した場合おょぴウィルス添カ卩 1時間後に添カ卩した場合ともに増殖抑制作用が認め られ、 IC50値は、 数 と極めて低濃度であった。 一方、 正常細胞に対する細胞 毒性は比較的弱く、 選択指数は、 特に単純へルぺスウィルス 1型 （HF)、 単純へ ルぺスウィルス 2型 （UW268)、 麻疹ウィルスで 10を超えて安全性が認められ た。 表 4 化^ (1) および α—トコフエロールの抗ウィルス作用
細胞秦生 ウィルス増殖
被検物質 ウイノレス CC50 抑制雛 1(¾0 (CC^C
(株） (μΜ) (/zM)
A B A B
単純へルぺスウィルス 1型 18± 1.7 1.6±0.15 2.8 ±0.53 11 ±0.58 6.6±1.2 化 则
合 単純へルぺスウィルス 2型 18± 1.7 1.9 ±0.76 2.3±0.56 11 ±4.5 8.2±2.5 物 (UW268)
(1) 麻疹ウィルス 18± 1.7 1.1±0.37 2.1±0.20 18±4.7 8.7± 1.5
(Toyoshima
単純へノ ^スウィルス 1型 390±26 >200 >200 <2 <2 一 CHF)
トコフエ 単純へルぺスウィルス 2型 390±26 >200 >200 <2 <2
P—ノレ (UW268)
麻疹ウィルス 390±26 〉200 >200 <2 <2 (Ibyoslmna)
A：赚と同時に嫌物質を励口した齢
B : « 1時間後に纖物質を黝卩した
試験例 7 ：抗ウィルス作用の測定 2
試験例 2 で得た化合物 （1) および α—トコフェロールを被検物質として、 ヒ トサイトメガロウィルスに対する抗ウィルス活性を測定した。 ( 1 ) 試験方法
抗ウィルス作用は、 プラークアツセィ法に従って測定した。 HEL細胞を 48穴プ レートに移植して培養し、 ヒトサイトメガロウィルス （Towne株） を 0. 1〜0. 2PFU /セルで 1時間感染させた。 感染した細胞に新しい培地を加えて C02インキュべ 一ター中で更に培養した。 被検物質は、 ウィルスを加えて感染させると同時に添 加するか、 または、 感染直後に添加する場合は、 新しい培地を加える時に一緒に 添カ卩した。感染 24時間後に細胞を回収して、凍結 ·融解を 3回繰り返し行つた後、 ウィルス感染液を 10〜105倍希釈して、 35mmのディッシュで別に培養した HEL細 胞に感染させた。
これに 0. 5%メチルセルロースを加えた培地を重層し、 翌日細胞をクリスタル バイオレッ トで染色し、 出現したプラーク数を求めた。 被検物質無添加の対照に 比べて、 ウィルス増殖を 50%抑制する濃度 （IC5。） を求めた。
また、 ウィルス非感染の HEL細胞を種々の濃度の被検物質を添加した培地中で 72時間培養後、 トリパンブルーで染色して生細胞数を計数した。 被検物質無添加 の対照に比べて、 HEL細胞の増殖を 50%抑制する細胞毒性濃度 （CC5。） を求めた。 前記の結果から、 被検物質の抗ウィルス作用を評価した。 すなわち、 被検物質 の CC5。と IC5。の比 （選択指数： CC5。ZIC5。） を算出した。
( 2 ) 試験結果
化合物 （1 ) の抗ウィルス活性は、 表 5に示すように、 ウィルスと同時に添カロ した場合およびウィルス添加 1時間後に添カ卩した場合ともに増殖抑制作用が認め られ、 IC5。値は、 0. 22〜0. 51 μ Μと極めて低濃度であった。 一方、 正常細胞に対す る細胞毒性は比較的弱く、 選択指数は、 63〜111であり、 安全性が認められた。
Π
、
Figure imgf000015_0001
(1)
―
トコフエ ヒ トサイトメガロ 370 ± 26 > 200 200 ぐ 2 ぐ 2
ウイノレス （Towne)
A：感染と同時に被検物質を添加した場合
B：感染 1時間後に被検物質を添加した場合 試験例 8 ：プロトンポンプ （H+， K+- ATPase) 阻害作用
試験例 1で得た抽出物 （1)、試験例 2で得た化合物 （1) およびオメブラゾール を被検物質として、 胃酸分泌の最終段階であるプロトンポンプ （H+， K+- ATPase) の阻害活性を測定した。
( 1 ) 試験方法
一夜絶食したゥサギの胃から胃底部を分離し粘膜をかきとり、約 10倍量の 4mM PIPES/Tri s 緩衝液（0. 3M スクロース含有、 PH7. 4)を加えホモジナイズした後、 10, 000rpm、 15分、 4°Cで遠心分離した。 得られた上清に 1ノ10量の 88mM MgCl2 を加えて穏やかに攪拌し、氷冷しながら 5分間放置した。 その後、 12, 000rpm、 15 分、 4°Cで遠心分離し、 沈殿を 4mM PIPES/Tri s 緩衝液（20%スクロース含有、 PH7. 4)に懸濁し、 酵素 （プロトンポンプ） 標本として用いた。 酵素標本 100 μ 1、 lOmM PIPES/Tris緩衝液（5mM MgS04、 100 μ Μ Ouabainおよび lOmM KCl含有ある いは lOmM KCl非含有、 pH7. 4)、 種々の濃度の各被験物の DMS0溶液 10 μ 1を混和 し、 37°Cで 7分間プレインキュベーションを行った。 上記の lOmM PIPES/Tri s 緩衝液に溶解した lOmM p -ニトロフエニルホスフェート - nitrophenyl phosphate) ( p - NPP) 100 μ 1を加えて反応を開始し、 37°C、 10分間インキュベー シヨンした後、 IN NaOH lmlを加えて反応を停止した。 反応中に Η+, K+- ATPase に より p - NPP から加水分解して遊離した p -ニトロフエノール - nitrophenol) を測定した。 H+，K+-ATPase阻害活性は、 KC1添加時の活性から KC1非添加時の活 性を差し引いて求め、 プロ トンポンプを 50%阻害する濃度 （IC5。） を求めた。 な お、 各被検物の濃度は、 基質 - NPP)を加えた後のインキュベーション時の濃度 で示した。
( 2 ) 試験結果
抽出物 （1 ) および化合物 （1 ) のプロトンポンプ阻害活性は、 下記表 6に示 すように、 IC5。値は、 それぞれ 32および 4. 1 z gZmlであった。 この活性は、 従 来の代表的なプロトンポンプ阻害剤であるオメブラゾール（IC5。値： 280 gZml) の活性のそれぞれ約 9倍および約 70倍であり、 抽出物 （1 ) および化合物 （1 ) が非常に強いプロトンポンプ活性、 すなわち胃酸分泌抑制作用を有することが判 つた。 表 6 抽出物 （1)、 化合物 （1) およびオメブラゾールの
プロトンポンプ阻害作用
Figure imgf000016_0001
以上説明したように、 本発明のクロメン化合物、 該化合物の塩又は該化合物の エステル及ぴ海藻トゲモクからのクロメン化合物を含む抽出物は、 人体に対する 安全 14がより高く、 力つ、 抗酸化剤、 抗ウィルス剤ならびに胃酸分泌抑制剤の有 効成分としてもより有効に作用する効果を奏する。 また、 本発明のクロメン化合 物又は海藻トゲモクからのクロメン化合物を含む抽出物が含まれた抗酸化剤、 抗 ウィルス剤ならびに胃酸分泌抑制剤は、 医薬品、 化粧品又は食品として有益であ る。 また本発明のクロメン化合物、 該化合物の塩又は該化合物のエステルが併有 する抗酸化作用、 抗ウィルス作用および胃酸分泌抑制作用は互いにその作用 '効 果を相殺しないので、 新規な構造を持つ新しいタイプの医薬原料としても適用可 能である。 さらに、 本発明のクロメン化合物は、 原料として天然に大量に存在す る海藻、 例えばホンダワラ科の海藻トゲモクから得ることができる。 前記海藻ト ゲモクは資源も豊富であり、 安価に入手可能であるので、 本発明のクロメン化合 物の抽出、 精製コストを抑えることができる。 産業上の利用可能性
本発明のクロメン化合物、 該化合物の塩又は該化合物のエステル及び海藻トゲ モクからのクロメン化合物を含む抽出物は、 その抗酸化作用 （例えば、 抗脂質過 酸化作用）、抗ウィルス作用及び胃酸分泌抑制作用により、 医療分野（精神分裂症、 躁鬱病などの脳障害；成人性呼吸窮迫症候群、 動脈硬化、 高血圧、 血栓症などの 循環器障害；腎炎、腎不全などの腎障害；アルコール性肝障害；白内障；糖尿病； 胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの消化管障害；慢性関節リゥマチ；発癌及び老化の促 進；その他紫外線障害に対する予防薬及び治療薬として）、化粧品分野（日焼け防 止剤、 香料等の紫外線障害予防薬として） 及び食品分野 （食用油をはじめ各種の 油脂類を含有する食用品、 乳製品、 インスタント食品、 レトルト食品、 缶詰、 瓶 詰、 練り物、 乾燥食品、 粉末食品、 加工食品、 燻製食品、 パン類、 ご飯類、 飲料 品、 酒類、 菓子類等の安全性の高い抗酸化剤として） 等において好適に実用され 得る。

Claims

請 求 の 範 囲 次式 ( 1 )
Figure imgf000018_0001
で表されることを特徴とするクロメン化合物、 該化合物の塩又は該化合物のエス テノレ。
2 . ホンダワラ科の海藻トゲモク （学名 ； Sargasswn micracanthum) から抽出さ れた次式 （1 ) ；
Figure imgf000018_0002
で表されるクロメン化合物を含む抽出物。
3 . 有効成分として請求項 1記載のクロメン化合物、 該化合物の塩又は該化合物 のエステル及び/又は請求項 2記載の抽出物を含むことを特徴とする抗酸化剤。
4 . 有効成分として請求項 1記載のクロメン化合物、 該化合物の塩又は該化合物 のエステル及び/又は請求項 2記載の抽出物を含むことを特徴とする抗ウィルス 剤。
5 . 有効成分として請求項 1記載のクロメン化合物、 該化合物の塩又は該化合物 のエステル及び Z又は請求項 2記載の抽出物を含むことを特徴とする胃酸分泌抑 制剤。
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