JP4720086B2 - 動脈硬化予防用組成物 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、脱脂後の植物種子から有機溶媒抽出することにより得ることができる動脈硬化予防用組成物、及び該動脈硬化予防用組成物を含有する食品並びに医薬組成物に関する。
背景技術
近年のライフスタイルの欧米化に伴い、狭心症、間歇性跛行、心筋梗塞、脳梗塞などといった動脈硬化性疾患が、ガンと並んで日本人の死因のトップを形成するようになった。これらの疾患は一度発症すると治癒が非常に難しく、ＱＯＬ（生活の質）を著しく低下させることから、その予防、あるいは病態の進展をコントロールするための対策が社会的にも極めて重要であることは論を待たない。動脈硬化巣形成の初期にはＬＤＬ（低比重リポタンパク）の酸化が重要な役割を果たしていることはほぼコンセンサスが得られていることから、血中コレステロールレベルを適切な領域に管理するだけでなく、酸化ＬＤＬの生成を制御することの重要性が最近指摘されるようになってきた。食品、特に植物由来のものの中には豊富に抗酸化物質が含まれていることが分かっており、緑茶や赤ワインに含まれる抗酸化物質がＬＤＬに取り込まれて（あるいはその近傍で）ラジカルを消去することにより酸化ＬＤＬの生成を防ぐのではないかと考えられている（Ｆｕｈｒｍａｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｊｎ．Ｎｕｔｒ．，６１：ｐｐ５４９−５４，１９９５）。これらの食品の積極的な摂取がガンや心臓病を抑制するとの疫学的研究もある（Ｒｅｎａｕｄら、Ｌａｎｃｅｔ，３３９：ｐｐ１５２３−２６，１９９２）。
ところで、ゴマ種子リグナン、ブドウ種子ポリフェノールなどの特定種子由来の特定成分が実験動物に対して抗動脈硬化作用を示すとの報告はある（Ｋａｎｇら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．，１２９：ｐｐ１８８５−９０，１９９９）（Ｙａｍａｋｏｓｈｉら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １４２：ｐｐ１３９−４９，１９９９）。しかしながらこのように植物種子成分の動物実験レベルでの抗動脈硬化性が明らかにされた例はまだわずかであって、多くの研究は試験管レベルにとどまっているのが実情である。例えば、特開平８−３３７５３６号公報には、植物種子を焙煎し、発酵処理したものから抽出した抗活性酸素作用剤が開示されている。この技術では、原料として植物種子を利用しているものの、焙煎、発酵処理などの操作を必要としているため汎用性が低く、実用的な方法ではない。また、動脈硬化抑止に効果を奏することは明確には示されていない。また、Ｚｈａｎｇら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４５：ｐｐ１９１０−１４，１９９７）は、紅花の油粕から各種溶媒の分配操作により抽出した化合物群の構造を示し、それらの中にはインビトロで抗酸化活性を有するものがあることを示している。しかしながら、これらの抗酸化活性を有する化合物が動脈硬化予防に有効であることは現状では明らかではない。インビトロの抗酸化活性が生体における抗動脈硬化活性と必ずしも相関しないことが知られている（Ｆｒｕｅｂｉｓら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，３８：ｐｐ２４５５−６４，１９９７、Ｆｒｕｅｂｉｓら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １１７：ｐｐ２１７−２４，１９９５、Ｍｕｎｄａｙら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，１８：ｐｐ１１４−１９，１９９８、Ｗａｇｂｅｒｇら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９９：ｐｐ７６−８２，２００１）ことを考慮すると、植物種子中の抗酸化物質が抗動脈硬化性を有するか否かは、少なくとも実験動物レベルで確認される必要がある。
発明の開示
本発明の目的は、生活習慣病の一つである動脈硬化を予防するために有効な組成物、及び該組成物を含有する食品並びに医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究をした結果、脱脂後の植物種子から有機溶媒抽出により抽出される組成物が、インビトロの抗酸化作用ばかりでなく、実験動物で動脈硬化予防作用があることを見出し、この知見をもとに本発明を完成させるに至った。
本発明は、以下の物を提供する。即ち、
（１） 脱脂後の植物種子から有機溶媒抽出により得ることができる動脈硬化予防用組成物。
（２） 植物種子は、紅花又は菜種の種子である上記（１）に記載の組成物。
（３） 有機溶媒抽出は、脱脂後の植物種子から、低級アルコールで抽出することを含む上記（１）又は（２）に記載の組成物。
（４） 有機溶媒抽出は、低級アルコール抽出後、酢酸エステルで抽出することを含む上記（３）に記載の組成物。
（５） 有機溶媒抽出は、低級アルコール抽出後、低級アルコールを留去し、水を加え、水相を非極性溶媒で洗浄することを含む上記（３）又は（４）に記載の組成物。
（６）低級アルコールは、エタノール又はメタノールである上記（３）乃至（５）のいずれか１項に記載の組成物。
（７） 酢酸エステルは、酢酸エチル、酢酸メチル又は酢酸プロピルである上記（４）乃至（６）のいずれか１項に記載の組成物。
（８） 非極性溶媒は、ｎ−ヘキサンである上記（５）乃至（７）のいずれか１項に記載の組成物。
（９） 上記（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の動脈硬化予防用組成物を含有する食品。
（１０） 上記（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の動脈硬化予防用組成物を含有する医薬組成物。
発明の詳細な説明
本発明で用いる植物種子は、どの植物の種子でも良く、例えば紅花、菜種、大豆等の種子が挙げられるが、好ましくは、紅花又は菜種の種子である。本発明において植物種子とは、植物種子を構成する全体、あるいはその一部、例えば、種皮、胚乳、胚芽等を取り出したものでもよく、また、それらの混合物であってもよい。
本発明では脱脂後の植物種子、即ち脱脂物（ミール）を原料として用いる。植物種子の脱脂物は、自体公知の方法により植物種子を脱脂して得ることができるが、例えば種子を圧搾抽出するか又は種子の破砕物にｎ−ヘキサン等を加えて抽出した後、抽出系から固形分を取り出し、該固形分を乾燥して得ることができる。脱脂程度は、通常６割以上、好ましくは８割以上である。
本明細書で用いる「有機溶媒抽出」について説明する。本発明で用いる有機溶媒抽出で、脱脂後の種子から抽出する第１段階で用いる溶媒として、例えば、低級アルコール（含水低級アルコールも含む）、アセトン（含水アセトンも含む）、アセトニトリル（含水アセトニトリルも含む）、及びそれらの混合溶媒等が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、低級アルコールである。低級アルコールとして、例えば炭素数１〜４のアルコールが挙げられ、具体的には例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルコールは、好ましくはエタノール又はメタノール（含水エタノール又は含水メタノールを含む）である。これらの溶媒で抽出された組成物は、その純度で、本発明の組成物として有用であるが、更に純度を上げても（精製しても）良い。
更に純度を上げる（精製する）ための一例を以下に記載するが、これに限定されない。上記第１段階の溶媒抽出物の有機溶媒を留去（特に減圧留去）し、得られた抽出物に水を加えて懸濁し、該懸濁液（水相）を非極性溶媒、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等、好ましくはｎ−ヘキサンで洗浄し、洗浄後の水層を、二層に分かれて目的の組成物を抽出できる溶媒、例えば、酢酸エステルやｎ−ブタノール等、好ましくは酢酸エステル、特に好ましくは、酢酸エチル、酢酸メチル、又は酢酸プロピルで抽出する。次いで、抽出液を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を得る。酢酸エステルで抽出した場合、該有機層を、例えば、無水硫酸マグネシウム等で、脱水し、次いで減圧濃縮して、固形物（組成物）を得る。以上のどの段階で、精製を止めても良いし、いずれかの工程を省いても良いし、改変を加えても良いし、更に精製を進めても良い。上記溶媒の種類を変えることも含めて多段抽出法や向流分配法なども用いることができる。
上記の方法により得られた本発明の組成物を食品、医薬（動脈硬化予防剤等）として用いるときは、組成物が生理的に有害な溶媒中に存在する場合には、乾燥させたものか、又はその乾燥物を生理的に許容できる溶媒中に溶解、懸濁又は乳化させた物を用いる。組成物の形態として、水性液などの液状物や、減圧濃縮し乾固させた固体、凍結乾燥品などの固形物を含む。
本発明の動脈硬化予防用組成物は、インビトロで、ヒト血漿中のＬＤＬ（低比重リポタンパク）の酸化を抑制する。特に、紅花及び菜種の種子から得られる組成物は、とりわけ強くＬＤＬの酸化を抑制する。特記すべきは、本発明の該組成物は、インビボで、マウスの血管内壁に形成される粥状斑（プラーク）の形成を抑制し、実験動物で抗動脈硬化作用を示したことである。以上のことから、本発明の該組成物は、動脈硬化予防剤などの医薬、動脈硬化予防用の食品として有用である。
本発明の組成物は、動脈硬化を予防する結果、動脈硬化に起因する疾患、例えば狭心症、心筋梗塞、間歇性跛行、脳梗塞等の予防に有用である。
本発明の「食品」は、食品全般を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品をも含むものであり、さらにサプリメントも包含される。
食品又は医薬組成物として、本発明の上記組成物そのものを用いることができる。また、本発明の上記組成物を、様々な食品、例えば、ドレッシング、マヨネーズ等の一般食品（いわゆる健康食品を含む）に含有させて用いることもできる。更に、本発明の組成物を、賦形剤（例えば、乳糖、ショ糖、デンプン等）、場合によっては、香料、色素等と共に、錠剤、丸剤、顆粒、細粒、粉末、ペレット、カプセル、溶液、乳液、懸濁液、シロップ及びトローチ等に製剤化して、特定保健用食品や栄養機能食品等の保健機能食品、サプリメント、医薬製剤（医薬組成物）（主に経口用）として用いることができる。
特に、医薬組成物の場合、医薬として許容できる担体（添加剤も含む）と共に製剤化することができる。医薬として許容できる担体として、当業者公知のように、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、ショ糖、デンプン、Ｄ−マンニトール等）、結合剤（例えば、セルロース、ショ糖、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、溶剤（例えば、水、食塩水、大豆油等）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル等）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の動脈硬化予防用組成物の摂取量又は投与量は、組成物の純度、対象人の年齢、体重、健康状態等によって異なるが、動脈硬化の予防用として、通常、成人１日当たり１０ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは、１００ｍｇ〜１０ｇを１日１回から数回にわけて摂取又は服用するのが好ましい。
本発明の組成物は、従来から食用等として用いられてきた植物種子、特に、食用油の原料の紅花及び菜種の種子を用いるので毒性は極めて低く、副作用は殆ど認められない。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に例示するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ （インビトロの抗酸化性データ）
搾油後の紅花ミール１００ｇに５００ｍｌの９０容量％エタノール水を加え、６０℃の湯浴中で３時間、加温、攪拌した後、ろ過した。ろ過後の固形分に対して同様の操作を１回行い、得られたろ過液を合一し減圧濃縮にて６０ｍｌの濃縮液を得た。濃縮液に水を加え２００ｍｌとし、内容物を懸濁した後、１２０ｍｌのｎ−ヘキサンにて２回洗浄し、洗浄後の水層を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過後減圧濃縮して固形物１．１６ｇを得た。同時に、それぞれ搾油後の、菜種ミール、大豆ミール、大豆胚芽ミール、大豆種皮についても同様な処理を加えたものを調製し、１／１０量の抽出物に１ｍｌのＤＭＳＯを加え溶解したものを試料とした。
ヒトボランティアから得た血漿（ＫＢｒにて比重＝１．２１（ｇ／ｍｌ）に調整）を不連続密度勾配遠心（４１７，０００ｘｇ，４０ｍｉｎ，４℃）（ＯｐｔｉｍａＴＬＸ；ベックマンコールター）にかけ、ＬＤＬのバンドをシリンジで採取した。ＬＤＬ画分のタンパク含量を測定し（ＢＣＡプロテインアッセイキット；ピアース）、終濃度１００μｇタンパク／ｍｌとなるようにリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）で希釈したものに上記試料を１／１００量添加した後、ラジカル開始剤（Ｖ７０；２，２’−ａｚｏｂｉｓ（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｖａｌｅｒｏｎｉｔｒｉｌｅ））を終濃度１ｍＭ添加し、直ちに過酸化脂質中の共役ジエン構造に基づく２３４ｎｍの吸収を５時間にわたってモニターした（ＤＵ６４０；ベックマンコールター）。得られた過酸化脂質生成曲線から、近藤ら（Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｓｃｉ．Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ．，４３：ｐｐ４３５−４４，１９９７）の方法に従ってラグタイムを計算し、コントロール（対照）区（溶媒のみ添加）の値を１００とした相対値で各試料がＬＤＬの被酸化性に及ぼす影響を評価した（図１）。いずれの試料もＬＤＬの被酸化性を多かれ少なかれ抑制（すなわち、ラグタイムを延長）する傾向が見られたが、菜種ミールと紅花ミールはとりわけ強くＬＤＬの酸化を抑制した。
上記の試験で、希釈されたヒトＬＤＬと混ぜる前の段階での各試料の希釈倍率は、菜種ミール、紅花ミールは２００倍希釈、他は５０倍希釈である。これらのミール抽出物は、液体の状態なので、抽出前のミール換算にすると、菜種、および紅花ミール抽出物（２００倍希釈）では、それぞれ、菜種ミール、および紅花ミール換算で０．０５ｇ／ｍｌであり、大豆ミール、大豆種皮、大豆胚芽ミール（５０倍希釈）では、それぞれ、大豆ミール、大豆種皮、大豆胚芽ミール換算で０．２ｇ／ｍｌである。すなわち、菜種ミール、紅花ミール抽出物の方がよりうすい濃度で強い抗酸化活性を示している。
実施例２ （インビボの動脈硬化予防効果）
菜種ミール、および紅花ミールの抽出物の調製は以下のようにして行った。
搾油後の菜種ミール６００ｇに３０００ｍｌの９０容量％エタノール水を加え、６０℃の湯浴中で３時間、加温、攪拌した後、ろ過した。ろ過後の固形分に対して同様の操作を１回行い、得られたろ過液を合一し減圧濃縮にて５００ｍｌの濃縮液を得た。濃縮液に水を加え１０００ｍｌとし、内容物を懸濁した後、５００ｍｌのｎ−ヘキサンにて２回洗浄し、洗浄後の水層を酢酸エチル５００ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過後減圧濃縮して抽出物１２．５ｇを得た。
搾油後の紅花ミール６００ｇに対して上記と同様の操作を実施、１０．１ｇの抽出物を得た。
９週齢の雄性ａｐｏＥノックアウトマウス（ａｐｏＥ（−／−）；ジャクソンラボラトリーより購入）を１群９匹として対照／菜種（菜種ミール抽出物投与群）／紅花（紅花ミール抽出物投与群）の３群に分け、各群ごとにそれぞれ表１に示すような組成の餌を５週間自由摂取させた。２週目（ｎ＝６）と５週目（ｎ＝３）にマウスを屠殺し、大動脈起始部より大腿動脈分岐部までの大動脈を摘出し、Ｓｕｄａｎ ＩＶで染色される血管内壁部分に形成された粥状斑（プラーク）の面積を対照群のそれと比較した。２週間の投与で菜種群、紅花群では対照群に比べてプラーク形成が抑制される傾向を示した。その後３週間延長投与された群同士の比較において上記の傾向は更に強まり（プラーク面積：紅花＜菜種＜対照）、これらの油糧植物ミール抽出物に動脈硬化の初期病変形成を抑制する効果があることが示された（図２および図３）。
上記の試験で屠殺したマウスの腹部大静脈より血液を採取した。常法に従って分離した血漿（ＫＢｒにて比重を１．３０（ｇ／ｍｌ）に調整）から不連続密度勾配遠心（４１７，０００ｘｇ，１ｈｒ，４℃）（Ｏｐｔｉｍａ ＴＬＸ；ベックマンコールター）によりリポタンパク画分をフラクショネーター（ＤＧＦ−Ｕ；日立）で分画した。電気泳動（マルチゲル−リポ；第一化学）で確認された各群のＶＬＤＬ（超低比重リポタンパク）〜ＬＤＬ（低比重リポタンパク）画分のタンパク含量を測定した後（ＢＣＡプロテインアッセイキット；ピアース）、終濃度が５０μｇタンパク／ｍｌとなるようリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）で希釈し、ラジカル開始剤（Ｖ７０；２，２’−ａｚｏｂｉｓ（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｖａｌｅｒｏｎｉｔｒｉｌｅ））を終濃度２５０μＭとなるよう添加して直ちに３７℃にて過酸化脂質中の共役ジエン構造に基づく２３４ｎｍの吸収の測定を開始した（ＤＵ−６４０；ベックマンコールター）。投与群、対照群それぞれについて過酸化脂質生成曲線を描き、生成速度や生成量を比較した（図４）。その結果、菜種、および紅花投与群のリポタンパク画分は、対照群のものに比べて最終的に過酸化脂質の蓄積が少なくなる（すなわち、酸化されにくくなる）ことが判明した（紅花＜菜種＜対照）。

実施例３
６〜７週齢の雄性ａｐｏＥノックアウトマウス（ジャクソンラボラトリーより購入）を１群７〜１０匹として、対照（Ｃｏｎｔｒｏｌ）／セロトニン誘導体０．２重量％投与区（ｐ−クマロイルセロトニン（ＣＳ）、フェルロイルセロトニン（ＦＳ）各０．１％）（ＣＳ＋ＦＳ、０．２％）／セロトニン誘導体０．４重量％投与区（ｐ−クマロイルセロトニン（ＣＳ）、フェルロイルセロトニン（ＦＳ）各０．２％）（ＣＳ＋ＦＳ、０．４％）／フェルロイルセロトニン（ＦＳ）０．４重量％投与区（ＦＳ、０．４％）／紅花ミール抽出物（ＳＦＭ）１重量％投与区（ＳＦＭ、１％）の計５群に分け、各群ごとにそれぞれ表２に示すような組成の餌を１５週間自由摂取させた。なお、本実施例で使用した紅花ミール抽出物（ＳＦＭ）は、実施例２に示した方法に従い調製されたものである。投与期間終了後、マウスを屠殺し、大動脈起始部の切片を作製して脂質沈着部位（動脈硬化病変）をオイルレッド０で染色した。１個体につき３枚の切片を作製し、そのうち最も大動脈弁が明瞭に認められる標本について画像解析（ＷｉｎＲＯＯＦ（三谷商事）使用）を行い、Ｒａｊｅｎｄｒａらの方法（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，３６：ｐｐ２３２０−２３２８，１９９５）に基づいて病変面積を測定した。得られた病変面積については各群間で分散分析を行い、有意差が認められた場合にＳｃｈｅｆｆｅ検定で群間の平均値を比較した。インビトロでの抗酸化活性、抗炎症性が知られている紅花ミール中の主要なフェノール性物質であるセロトニン誘導体（Ｚｈａｎｇら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４４：ｐｐ８７４−８７６，１９９６、Ｋａｗａｓｈｉｍａら、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．，１８：ｐｐ４２３−４２８，１９９８）はａｐｏＥノックアウトマウスの病変形成を部分的に抑制したが、紅花ミール抽出物（ＳＦＭ、セロトニン誘導体を１０〜３０重量％含有）はそれ以上に強く抑制することが判明した（図５）。

産業上の利用可能性
本発明の脱脂後の植物種子から有機溶媒抽出することにより得ることができる組成物は、動脈硬化予防に有用であり、天然由来の素材であるので、安全性が高く、副作用が殆ど無い。該組成物を含有する食品及び医薬組成物は、動脈硬化予防に有効である。
本出願は、日本で出願された特願２００２−１１０９３２を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１における、各試料のＬＤＬの被酸化性に及ぼす効果を示すグラフである。
図２は、実施例２において、紅花ミール抽出組成物、菜種ミール抽出組成物がａｐｏＥ（−／−）マウス〔動脈硬化モデルマウス〕（投与５週目、１４週齢）の大動脈での動脈硬化を抑制する効果を有することを示す写真であり、（ａ）は対照群を（ｂ）は紅花群を（ｃ）は菜種群を示す。
図３は、図２の概略図である。（ａ−１）は図２（ａ）の概略図であり、（ｂ−１）は図２（ｂ）の概略図であり、（ｃ−１）は図２（ｃ）の概略図である。図２の写真は、本来カラー写真であり、赤く染色されている部分が粥状斑である。図３は、図２の赤く染色されている部分を明確にするために図２の写真を作図し、赤く染色されている部分を黒く塗りつぶして示した概略図である。
図４は、Ｖ７０添加によって誘導されるＬＤＬ酸化曲線（過酸化脂質生成曲線）を示すグラフである。
図５は、実施例３における、各試料投与１５週目のａｐｏＥノックアウトマウス（２１週齢、オス）の大動脈起始部病変面積を示すグラフである。図中、ＳＦＭは紅花ミール抽出組成物を、ＣＳはｐ−クマロイルセロトニンを、ＦＳはフェルロイルセロトニンを示す。

Claims (6)

1. 脱脂後の紅花又は菜種の種子から低級アルコールで抽出後、低級アルコールを留去し、水を加え、水相を非極性溶媒で洗浄し、洗浄後の水層を酢酸エステルで抽出することにより得ることができる動脈硬化予防用組成物。
2. 低級アルコールは、エタノール又はメタノールである請求項１に記載の組成物。
3. 酢酸エステルは、酢酸エチル、酢酸メチル又は酢酸プロピルである請求項１又は２に記載の組成物。
4. 非極性溶媒は、ｎ−ヘキサンである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 請求項１乃至４のいずれか１項に記載の動脈硬化予防用組成物を、成人１日当たり１０ｍｇ〜１０ｇ摂取可能に含有する、動脈硬化予防用医薬製剤。
6. 請求項１乃至４のいずれか１項に記載の動脈硬化予防用組成物を含有する動脈硬化予防用医薬組成物。

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