JP2008303199A - マイタケの脂質抽出物及びゲニステインを含有する抗血管新生組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】ゲニステインの血管新生抑制作用を増強した組成物を提示する。
【解決手段】乾燥マイタケを純エタノールにより抽出して得られるマイタケ抽出物とゲニステインを含む組成物。
【選択図】なし
【解決手段】乾燥マイタケを純エタノールにより抽出して得られるマイタケ抽出物とゲニステインを含む組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、マイタケの脂質抽出物及びゲニステインを含有する抗血管新生組成物に関する。
また、本発明は、上記抗血管新生組成物を用いた、血管新生を抑制することが有効な疾患や心身機能障害の治療法または予防法にも関する。
血管新生とは、新しい血管の増殖、成長のことを意味する。血管新生は、様々な生理的、病的な状態で重要な役割を果たしている。
健康体においては、創傷治癒における細胞の増殖期に、受傷後の組織への血流回復のために、そして女性の月経期や妊娠期に血管新生が起こる。
健康体では、血管新生の促進や抑制は、「on」「off」の切り替えにより制御されている、「on」のスイッチは、血管新生刺激因子であり、「off」スイッチは、血管新生抑制因子と呼ばれている。
通常の健康体においては、血管新生の促進や抑制を制御するために、血管新生因子と血管新生抑制因子のバランスがとられている。
健康体においては、創傷治癒における細胞の増殖期に、受傷後の組織への血流回復のために、そして女性の月経期や妊娠期に血管新生が起こる。
健康体では、血管新生の促進や抑制は、「on」「off」の切り替えにより制御されている、「on」のスイッチは、血管新生刺激因子であり、「off」スイッチは、血管新生抑制因子と呼ばれている。
通常の健康体においては、血管新生の促進や抑制を制御するために、血管新生因子と血管新生抑制因子のバランスがとられている。
血管新生のコントロールの欠如は、多くの深刻な疾患を引き起こす。いわゆる「血管新生過剰」が引き起こす疾患は数多く知られている。これらの疾患には、乾癬、関節炎、網膜症、黄斑変性症およびがんなどがある。例えば、がんは、正常な成長や臓器と比べて高い代謝効率を有している。従って、がんはより高い栄養供給を得る為に、より多くの血液を必要とするので、血管形成の抑制は、腫瘍の成長を抑制または制御する1つのメカニズムとなりうる。このように、血管新生抑制因子はこれら疾患の進展を遅延させることができる。
ゲニステイン(Genistein、4,5,7-trihydroxyisoflavone)は、次式:
で示す、大豆イソフラボンの一種類である。
で示す、大豆イソフラボンの一種類である。
日本をはじめアジアの人々は性別特有のガン(乳ガン、前立腺ガンなど)や大腸ガン、更年期障害、骨粗鬆症などの罹患率が低いことが疫学的調査から知られている。アジア人は大豆食品を日常的に多く摂取するため、その中に含まれるイソフラボンがその健康に大きく関わっていると考えられている。イソフラボンの中でも特に、ゲニステインは血管内皮細胞増殖と生体内の血管新生形成を抑制することが知られている。ゲニステインは生体内の血管新生形成の抑制作用機序としては、それぞれvascular endothelial growth factor 165, platelet-derived growth factor, matrix metalloprotease-2 やmatrix metalloprotease- 9などの活性抑制を示す(非特許文献1〜11)。
しかし、ゲニステインの作用は十分とはいえないので、その作用を増強することが要望されている。
一方、マイタケ抽出物としては、水又は熱水による抽出物(特許文献1〜4)や含水エタノールによる抽出物(特許文献5及び6)などの水又は水性溶媒による抽出物が知られている。マイタケの水又は水性溶媒による抽出物は、発がん防止剤(特許文献2)、抗酸化剤(特許文献3)、抗真菌剤(特許文献4)やチロシナーゼ及びα−アミラーゼの酵素阻害剤(特許文献6)として使用できるとされている。しかし、マイタケの脂質抽出物に、ゲニステインの血管新生抑制作用を増強する効果があることは知られていなかった。
Polkowski K, et al. Acta Pol Pharm. 57(2):135-55. (2000) S. Kapiotis, et al. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 17:2868-2874 (1997). Setchell, K, et al. J. Nutr., 131, 1362S-1375S (2001). King, R. A, et al. J. Nutr., 126, 176-182 (1996). Slavin, J. et al. Am. J. Clin. Nutr., 68 (suppl), 1492S-1495S (1998). Xu, X. et al. J. Nutr., 125, 2307-2315 (1995). T Akiyama, et al. J. Biol. Chem. 262:12, 5592-5595, (1987) Y Matsukawa, et al. Cancer Research, 53:6 1328-1331, (1993) J Markovits, et al. Cancer Research, 49:18, 5111-5117, (1989) Y. Li, et al. J. Nutr. 132:3623-3631, (2002) Fotsis T, et al. J Nutr. 125(3 Suppl):790S-797S.(1995) 特開平11−75768号公報
特開2001−97881号公報
特開2005−220087号公報
特開2004−189737号公報
特開平8−131133号公報
特開2000−319192号公報
Polkowski K, et al. Acta Pol Pharm. 57(2):135-55. (2000) S. Kapiotis, et al. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 17:2868-2874 (1997). Setchell, K, et al. J. Nutr., 131, 1362S-1375S (2001). King, R. A, et al. J. Nutr., 126, 176-182 (1996). Slavin, J. et al. Am. J. Clin. Nutr., 68 (suppl), 1492S-1495S (1998). Xu, X. et al. J. Nutr., 125, 2307-2315 (1995). T Akiyama, et al. J. Biol. Chem. 262:12, 5592-5595, (1987) Y Matsukawa, et al. Cancer Research, 53:6 1328-1331, (1993) J Markovits, et al. Cancer Research, 49:18, 5111-5117, (1989) Y. Li, et al. J. Nutr. 132:3623-3631, (2002) Fotsis T, et al. J Nutr. 125(3 Suppl):790S-797S.(1995)
本発明は、ゲニステインの血管新生抑制作用(抗血管新生作用)を増強することを課題とする。
本発明者は、マイタケの脂質抽出物とゲニステインとの混合物が、ゲニステインの抗血管新生効果を増強することを見出し、本発明を完成した。
よって、
(1)本発明は、乾燥マイタケを純エタノールにより抽出して得られるマイタケ抽出物とゲニステインを含有する組成物に関する。
(2)本発明は、乾燥マイタケの水分含量が、8重量%以下である、上記(1)に記載の組成物に関する。
(3)本発明は、純エタノールが99.0容量%以上のエタノールを含有する、上記(1)または(2)に記載の組成物に関する。
(4)本発明は、マイタケ抽出物とゲニステインの比率が、ゲニステイン100重量部に対し、マイタケ抽出物が1〜1000重量部の範囲である上記(1)〜(3)のいずれか1つに記載の組成物に関する。
(5)本発明は、血管新生抑制のための、上記(1)〜(4)のいずれか1つに記載の組成物に関する。
(6)本発明は、上記(5)に記載の組成物を含有する、医薬組成物に関する。
(7)本発明は、血管新生を抑制することが有益な疾患もしくは障害を治療または予防するための、上記(6)に記載の医薬組成物に関する。
(8)本発明は、疾患もしくは障害が、乾癬、関節炎、網膜症、黄斑変性症およびがんからなる群の中から選択される、上記(7)に記載の医薬組成物に関する。
(9)本発明は、血管新生を抑制することが有益な疾患もしくは障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記(1)〜(5)のいずれか1つに記載の組成物の使用に関する。
(10)本発明は、上記(6)〜(8)のいずれか1つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、乾癬、関節炎、網膜症、黄斑変性症およびがんからなる群の中から選択される疾患もしくは障害の治療または予防方法に関する。
(1)本発明は、乾燥マイタケを純エタノールにより抽出して得られるマイタケ抽出物とゲニステインを含有する組成物に関する。
(2)本発明は、乾燥マイタケの水分含量が、8重量%以下である、上記(1)に記載の組成物に関する。
(3)本発明は、純エタノールが99.0容量%以上のエタノールを含有する、上記(1)または(2)に記載の組成物に関する。
(4)本発明は、マイタケ抽出物とゲニステインの比率が、ゲニステイン100重量部に対し、マイタケ抽出物が1〜1000重量部の範囲である上記(1)〜(3)のいずれか1つに記載の組成物に関する。
(5)本発明は、血管新生抑制のための、上記(1)〜(4)のいずれか1つに記載の組成物に関する。
(6)本発明は、上記(5)に記載の組成物を含有する、医薬組成物に関する。
(7)本発明は、血管新生を抑制することが有益な疾患もしくは障害を治療または予防するための、上記(6)に記載の医薬組成物に関する。
(8)本発明は、疾患もしくは障害が、乾癬、関節炎、網膜症、黄斑変性症およびがんからなる群の中から選択される、上記(7)に記載の医薬組成物に関する。
(9)本発明は、血管新生を抑制することが有益な疾患もしくは障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記(1)〜(5)のいずれか1つに記載の組成物の使用に関する。
(10)本発明は、上記(6)〜(8)のいずれか1つに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、乾癬、関節炎、網膜症、黄斑変性症およびがんからなる群の中から選択される疾患もしくは障害の治療または予防方法に関する。
驚くべきことに、本発明である、マイタケの脂質抽出物とゲニステインとの混合物は、ゲニステイン単独の場合と比較し、顕著に血管新生抑制作用を増強する。
本発明で用いるゲニステインとは、次式:
の化合物を意味し、自ら調製しても市場より入手してもよい。ゲニステインの起源は、特に限定されないが、好ましくは植物、より好ましくはマメ科植物、特に好ましくは大豆、レッドクローバー(Red clover)である。
の化合物を意味し、自ら調製しても市場より入手してもよい。ゲニステインの起源は、特に限定されないが、好ましくは植物、より好ましくはマメ科植物、特に好ましくは大豆、レッドクローバー(Red clover)である。
本発明におけるマイタケは、サルノコシカ科マイタケ属のきのこをいい、マイタケ(Grifola frondosa)、白マイタケ(Grifola albicans)、チョレイマイタケ(Grifola umbellatus)、トンビマイタケ(Grifola gigantean)等が例示できる。本発明におけるマイタケは、好ましくはグリフォラ・フロンドーサであるマイタケである。マイタケは、子実体及び菌糸体のいずれでもよいが、子実体が好ましい。マイタケは市場より入手することができる。
本発明で用いる、マイタケの脂質抽出物とは、乾燥マイタケを純エタノールにより抽出して得られるマイタケ抽出物を意味する。本発明において用いられるマイタケ抽出物およびマイタケの脂質抽出物は、特に記載がない限り、乾燥マイタケを純エタノールにより抽出して得られるものを意味する。
抽出原料の乾燥マイタケは、10重量%以下の水分含量を有するマイタケをいう。乾燥マイタケは、好ましくは8重量%以下、より好ましくは7重量%以下の水分含量を有する。乾燥マイタケは、生マイタケを任意の方法(例えば、天日乾燥、加熱乾燥、真空乾燥、凍結乾燥等)により脱水・乾燥することにより得ることができる。乾燥マイタケは、粉末の形態にあるものが好ましい。
抽出原料の乾燥マイタケは、10重量%以下の水分含量を有するマイタケをいう。乾燥マイタケは、好ましくは8重量%以下、より好ましくは7重量%以下の水分含量を有する。乾燥マイタケは、生マイタケを任意の方法(例えば、天日乾燥、加熱乾燥、真空乾燥、凍結乾燥等)により脱水・乾燥することにより得ることができる。乾燥マイタケは、粉末の形態にあるものが好ましい。
本発明における純エタノールは、15℃でエタノールを98.0容量%以上含有するエタノールをいう。純エタノールは、好ましくは99.0容量%以上、より好ましくは99.5容量%以上のエタノールを含む。
乾燥マイタケの純エタノールによる抽出は、原料である乾燥マイタケに純エタノールを加えた後、常温で又は加熱下で、一定時間攪拌することにより行う。加熱温度は、通常エタノールの沸点以下の温度であるが、密閉容器中では120℃以下の温度とすることもできる。好ましい抽出温度は、常温(室温)である。抽出時間は、特に限定されないが、例えば5分〜10時間程度である。抽出は、1回又は2回以上行うことができる。
抽出における乾燥マイタケに対する純エタノールの使用量は、乾燥マイタケ100重量部に対して、純エタノールを100〜1000重量部、好ましくは200〜600重量部、より好ましくは300〜500重量部である。
抽出処理後、濾紙又は濾布による濾過又は遠心分離などの分離手段により純エタノール抽出液を得ることができる。
本発明におけるマイタケの純エタノール抽出物は、上記のエタノール抽出液の状態であってもよい。あるいは、純エタノール抽出物は、抽出液から常法によりエタノールを全面的に又は部分的に除去した状態であってもよい。すなわち、エタノールを実質的に含まない状態でも、エタノールを1〜50重量%含む状態でもよい。10〜15重量%のエタノールを含む抽出物は、保存性がよいことから、好ましい態様である。純エタノール抽出物は、乾燥マイタケに対して2〜10重量%、より特定的には3〜5重量%(固形分として)の収量で得られる。純エタノール抽出物中の有効成分は不明であるが、純エタノール抽出物は、リン脂質、植物性ステロイドが含まれている。
本発明の組成物中のマイタケ抽出物とゲニステインの重量に基づく比率は、どのような重量比率でも良いが、ゲニステイン100重量部に対して、マイタケ抽出物が100〜1000重量部、好ましくは100〜400重量部、より好ましくは100〜200重量部の範囲である。
本発明の組成物中における、ゲニステインの含有量は、0.1μg/g〜100mg/g、好ましくは1.0μg/g〜100mg/gである。
本発明の組成物は、さらに慣用の担体、賦形剤、または添加剤等を含んでもよい。慣用の担体、賦形剤、または添加剤等には、溶媒、植物油、鉱油、脂肪油、流動パラフィン、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、安定化剤、乳化剤、懸濁化剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、坐剤基剤、浸透促進剤、芳香剤、甘味料、着色料、香料および皮膚保護剤などが挙げられる。これら担体、賦形剤、または添加剤等は、医薬での使用が認められたものであることが好ましい。
溶媒には、水、アルコール、BG(1,3−ブチレングリコール)、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、液体ポリアルキルシロキサンおよびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
植物油には、アーモンド油、ヒマシ油、カカオ脂、ココナツ油、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、オリーブ油、パーム油、落花生油、ケシの実油、菜種油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、小麦胚芽油、米油および茶の実油およびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。これら食用油は、市販のものであっても自分で調製したものであっても良い。好ましくは、オリーブ油である。
緩衝剤には、クエン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、リン酸水素、ジエチルアミンンおよびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
湿潤剤には、グリセリン、プロピレングリコール、ペンチレングリコール、ソルビトール、乳酸、尿素、BG(1,3−ブチレングリコール)、ダイズステロールおよびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
湿潤剤には、グリセリン、プロピレングリコール、ペンチレングリコール、ソルビトール、乳酸、尿素、BG(1,3−ブチレングリコール)、ダイズステロールおよびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
キレート剤には、EDTAナトリウム、クエン酸およびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸およびその誘導体、α−、β−、γ−、δ−トコフェロール(tocopherol)およびその誘導体、α−、β−、γ−、δ−トコトリエノール(tocotrienol)およびその誘導体、システインならびにそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸およびその誘導体、α−、β−、γ−、δ−トコフェロール(tocopherol)およびその誘導体、α−、β−、γ−、δ−トコトリエノール(tocotrienol)およびその誘導体、システインならびにそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
乳化剤には、天然ゴム(例えば、アカシアゴム)、トラガカントゴム、キサンタンガム;天然ホスファチド(例えば、ダイズレシチン);モノオレイン酸ソルビタン誘導体;羊毛脂;羊毛アルコール;ソルビタンエステル;モノグリセリド;脂肪アルコール(例えばベヘニルアルコール);脂肪酸エステル(例えばトリ(カプリル/カプリン酸)グリセリル、ステアリン酸グリセリル(SE)のような脂肪酸のトリグリセリド);およびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
懸濁化剤には、セルロースおよびその誘導体(例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、カラゲナン、アカシアゴム、アラビアゴム、トラガカントおよびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
ゲル基剤および増粘成分には、流動パラフィン、ポリエチレン、脂肪油、コロイドシリカまたはアルミニウム、亜鉛セッケン、グリセロール、プロピレングリコール、トラガカント、カルボキシビニルポリマー、ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、親水性ポリマー(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび他のセルロース誘導体などのセルロース誘導体)、水膨潤性親水コロイド、カラゲナン、ヒアルロン酸塩(例えば、塩化ナトリウムを選択的に含むヒアルロン酸ゲル)、アルギン酸エステル(例えば、アルギン酸プロピレングリコール)およびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
軟膏基剤には、蜜蝋、パラフィン、セタノール、パルミチン酸セチル、セテアリルアルコール ステアリン酸ポリグリセリル−10、ステアリン酸、ステアリン酸PEG−150、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル、ポリエチレングリコール、脂肪酸のソルビタンエステルと酸化エチレンとの間の縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)およびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
疎水性軟膏基剤には、パラフィン、植物油、動物脂、合成グリセリド、ろう、ラノリン、液体ポリアルキルシロキサンおよびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
親水性軟膏基剤には、固体マクロゴール(ポリエチレングリコール)などが挙げられるが、これに限定されることはない。さらに、慣用の担体、賦形剤、または添加剤等には、スクワラン、レシチン、水添レシチン、テトラへキシルデカン酸アスコルビル、アラントイン、グリチルリチン酸2K、グリコシルトレハロース、加水分解水添デンプン 加水分解コラーゲン バラエキス、ジメチコン、カプリリルグリコール、ベタイン、ステアロイルグルタミン酸Na、ノバラ油、バチルアルコール、ハイドロプロキシプロリンなどが挙げられる。
組成物中における、マイタケ抽出物とゲニステインをあわせた合計量の含有率は、例えば0.1〜99.9重量%、好ましくは1〜99%である。残りの部分は、慣用の担体、賦形剤、または添加剤等である。
本発明で用いられる、血管新生を抑制するとは、新しい血管の増殖や成長を阻害または抑制する作用を意味する。
本発明で用いられる、血管新生を抑制することが有益な疾患もしくは障害とは、血管新生を抑制することにより、疾患もしくは障害の進行が抑制されたり、または症状が改善もしくは軽減されたりする疾患もしくは障害を意味し、例えばがん、網膜症、黄斑変性症、乾癬および関節炎などが挙げられる。好ましくは、がん、乾癬、関節炎である。
本発明で用いられる、乾癬とは、例えば尋常性乾癬、 膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、滴状乾癬などを意味する。
本発明で用いられる、関節炎とは、例えば変形性関節症、顎関節症やリウマチ性関節症を意味する。好ましくは、滑膜炎を伴うリウマチ性関節症を意味する。
本発明で用いられる、網膜症とは、例えば糖尿病網膜症、高血圧網膜症を意味する。
本発明で用いられる、黄斑変性症とは、例えば加齢黄斑変性症を意味する。好ましくは、滲出型の加齢黄斑変性症を意味する。
本発明で用いられる、網膜症とは、例えば糖尿病網膜症、高血圧網膜症を意味する。
本発明で用いられる、黄斑変性症とは、例えば加齢黄斑変性症を意味する。好ましくは、滲出型の加齢黄斑変性症を意味する。
本発明で用いられる、がんとは、悪性腫瘍を意味し、例えば皮膚がん、肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、卵巣癌、喉頭癌、咽頭癌、舌癌、骨肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、白血病、悪性リンパ腫、骨髄腫などが挙げられる。好ましくは、メラノーマなどの皮膚がん、乳癌である。
本発明で用いられる、治療とは、既に発症している疾患もしくは障害の進行を抑制したり、または症状を改善もしくは軽減することを意味する。また、本発明で用いられる、予防とは、疾患もしくは障害の発症を防ぐことまたは遅らせることを意味する。
本発明で用いられる、治療や予防の対象は、哺乳動物、例えば、ヒト;犬、猫等の愛玩動物;ウシ、ブタ、ニワトリ等の家畜動物であるが、特にヒトであることが望ましい。
本発明で用いられる、投与とは、全身投与、局所投与であってよく、全身投与、局所投与は、経皮投与、舌下投与、経口投与、経腸投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈投与、経鼻投与、点眼などいずれの投与形態であってもよい。好ましくは、経皮投与、舌下投与である。
本発明で用いられる、疾患もしくは障害を治療または予防するために有効な投与量は、疾患もしくは障害の程度、投与方法によって異なり、血管新生を抑制するために有効な量であれば限定されないが、ゲニステインの量が、0.01mg〜100mg/体重kg・日、好ましくは0.1mg〜10mg/体重kg・日、より好ましくは0.1mg〜1.0mg/体重kg・日である。
本発明の組成物は、これら疾患もしくは障害の治療や予防のための医薬の製造のために用いることができる。医薬の形態は、たとえば、クリーム、舌下剤、マッサジ油、溶液、懸濁液、ローション、軟膏、ゲル、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤を挙げることができる。好ましくは、クリーム、舌下剤、マッサジ油である。
本発明の組成物は、さらに血管新生抑制作用を有する他の薬剤を含んでもよい。
本発明について、以下の例によって更に説明する。ただし本発明は以下に示す例に限られたものではないことを理解されたい。
1−1:マイタケ抽出物の製造
マイタケの滅菌乾燥粉末(水分含量:6重量%、ホクト(株)の「乾燥舞茸B−1−A」)1000gに純エタノール(水分含量:99.5容量%以上)4000gを加え、20℃にて18時間にわたり攪拌しながら抽出した。残渣を遠心分離により除去し、得られた上澄みを濾紙により濾過した。得られた濾液からエタノールを蒸発・除去して、マイタケの純エタノール抽出物(収量43.2g、内固形分37.2g及びエタノール6.0g)を得た。
マイタケの滅菌乾燥粉末(水分含量:6重量%、ホクト(株)の「乾燥舞茸B−1−A」)1000gに純エタノール(水分含量:99.5容量%以上)4000gを加え、20℃にて18時間にわたり攪拌しながら抽出した。残渣を遠心分離により除去し、得られた上澄みを濾紙により濾過した。得られた濾液からエタノールを蒸発・除去して、マイタケの純エタノール抽出物(収量43.2g、内固形分37.2g及びエタノール6.0g)を得た。
1−2:マイタケ抽出物−オリーブオイル溶液の調製
1−1で調製したマイタケ抽出物をオリーブオイル(モレノ製のエキストラバージン))に混合し(マイタケ抽出物:オリーブオイル=1:9)、マイタケ抽出物−オリーブオイル溶液を調製した(マイタケ抽出物10重量%含有)。
1−1で調製したマイタケ抽出物をオリーブオイル(モレノ製のエキストラバージン))に混合し(マイタケ抽出物:オリーブオイル=1:9)、マイタケ抽出物−オリーブオイル溶液を調製した(マイタケ抽出物10重量%含有)。
1−3:ゲネステイン(Genistein)溶液の調製
ゲネステイン原料(Jian-Feng Natural Product R&D Co.,Ltd製のSoy bean Extract, これは95重量%ゲネステイン含有製品である)1.0gを99.9容量%エタノール50mlに混合させ、密閉容器に入れ、50℃にて30分間振動水浴し、十分に溶けるまで攪拌した。この溶液を5000回転数、25℃で5分間遠心し、上清を回収した(ゲネステイン濃度20mg/ml)。
ゲネステイン原料(Jian-Feng Natural Product R&D Co.,Ltd製のSoy bean Extract, これは95重量%ゲネステイン含有製品である)1.0gを99.9容量%エタノール50mlに混合させ、密閉容器に入れ、50℃にて30分間振動水浴し、十分に溶けるまで攪拌した。この溶液を5000回転数、25℃で5分間遠心し、上清を回収した(ゲネステイン濃度20mg/ml)。
1−4:サンプルの調製
1.コントロール:オリーブオイルに同量のエタノールを混合した混合液である。
2.ゲネステイン混合液:1−3で調製したゲネステイン溶液に同量のオリーブオイルを混合した混合液である。混合液中の組成は、オリーブオイル50重量%、エタノール50重量%、ゲネステイン濃度10mg/mlである。
3.マイタケ抽出物混合液:1−2で調製したマイタケ抽出物−オリーブオイル溶液(マイタケ抽出物:オリーブオイル=1:9)に同量のエタノールを混合した混合液である。混合液中の組成は、マイタケ抽出物5重量%、オリーブオイル45重量%、エタノール50重量%である。
4.マイタケ抽出物−オリーブオイル溶液とゲネステイン溶液の混合液の調製:1−2で調製したマイタケ抽出物−オリーブオイル溶液と1−3で調製したゲネステイン溶液を1:1で混合し、マイタケ抽出物−オリーブオイル溶液とゲネステイン溶液の混合液を調製した。混合液中の組成は、マイタケ抽出物5重量%、オリーブオイル45重量%、エタノール50重量%、ゲネステイン濃度10mg/mlである。
1.コントロール:オリーブオイルに同量のエタノールを混合した混合液である。
2.ゲネステイン混合液:1−3で調製したゲネステイン溶液に同量のオリーブオイルを混合した混合液である。混合液中の組成は、オリーブオイル50重量%、エタノール50重量%、ゲネステイン濃度10mg/mlである。
3.マイタケ抽出物混合液:1−2で調製したマイタケ抽出物−オリーブオイル溶液(マイタケ抽出物:オリーブオイル=1:9)に同量のエタノールを混合した混合液である。混合液中の組成は、マイタケ抽出物5重量%、オリーブオイル45重量%、エタノール50重量%である。
4.マイタケ抽出物−オリーブオイル溶液とゲネステイン溶液の混合液の調製:1−2で調製したマイタケ抽出物−オリーブオイル溶液と1−3で調製したゲネステイン溶液を1:1で混合し、マイタケ抽出物−オリーブオイル溶液とゲネステイン溶液の混合液を調製した。混合液中の組成は、マイタケ抽出物5重量%、オリーブオイル45重量%、エタノール50重量%、ゲネステイン濃度10mg/mlである。
1−5:正常ヒト微小血管内皮細胞とその培養培地の調製
実験材料
1.正常ヒト微小血管内皮細胞(Human Micro Vascular Endothelial Cell, HMVEC)
HMVEC(製品番号:KE-4309、凍結、バイエル)はクラボウ(倉敷紡績株式会社)から購入した。
2.正常ヒト微小血管内皮細胞増殖用低血清液体培地(以下、全てクラボウから購入した)
1)正常ヒト微小血管内皮細胞増殖用液体培地((HuMedia−MvG)、製品番号:KE−2550、500mlボトル)
2)血管内皮細胞基礎培地((HuMedia−EB−2)、製品番号:KE−2350S、500mlボトル)
3)HuMedia−MvG増殖添加剤セット(製品番号:KE−6550)
増殖添加剤セットの内容を表−1に示す。
実験材料
1.正常ヒト微小血管内皮細胞(Human Micro Vascular Endothelial Cell, HMVEC)
HMVEC(製品番号:KE-4309、凍結、バイエル)はクラボウ(倉敷紡績株式会社)から購入した。
2.正常ヒト微小血管内皮細胞増殖用低血清液体培地(以下、全てクラボウから購入した)
1)正常ヒト微小血管内皮細胞増殖用液体培地((HuMedia−MvG)、製品番号:KE−2550、500mlボトル)
2)血管内皮細胞基礎培地((HuMedia−EB−2)、製品番号:KE−2350S、500mlボトル)
3)HuMedia−MvG増殖添加剤セット(製品番号:KE−6550)
増殖添加剤セットの内容を表−1に示す。
正常ヒト微小血管内皮細胞の培養
1.培養容器に25cm2あたり2〜3mlの接着因子を入れ、37℃で30分以上放置し、その後除去した。
2.解凍した正常ヒト微小血管内皮細胞1mlを4mlの増殖用液体培地(HuMedia−MvG、添加剤混合済み)に入れ、細胞数を密度約5000個/cm2となるよう調整し、37℃、5%CO2の条件下、インキュベーターで24時間培養した。60〜80%コンフルエントで継代培養を行った。
3.継代培養には接着因子コ−ティング済みの新しい培養容器を用意した。細胞を培養している容器から培地を除去し、事前に37℃で暖めたトリプシン/EDTA溶液(製品番号:HK−3120)2mlを添加し、室温で約1分間放置し細胞を分離させた。その細胞に5mlのHEPES緩衝液(製品番号:HK−3320)を添加し、細胞を15ml遠心管に回収した。さらに同量のトリプシン中和液(製品番号:HK−3220)を入れ、1200回転、5分間、4℃で遠心し、上清を除去後、細胞を10mlの培地に再度浮遊させ、用意した新しい培養容器に入れ、37℃、5%CO2条件下、インキュベーターで24〜48時間培養した。
1.培養容器に25cm2あたり2〜3mlの接着因子を入れ、37℃で30分以上放置し、その後除去した。
2.解凍した正常ヒト微小血管内皮細胞1mlを4mlの増殖用液体培地(HuMedia−MvG、添加剤混合済み)に入れ、細胞数を密度約5000個/cm2となるよう調整し、37℃、5%CO2の条件下、インキュベーターで24時間培養した。60〜80%コンフルエントで継代培養を行った。
3.継代培養には接着因子コ−ティング済みの新しい培養容器を用意した。細胞を培養している容器から培地を除去し、事前に37℃で暖めたトリプシン/EDTA溶液(製品番号:HK−3120)2mlを添加し、室温で約1分間放置し細胞を分離させた。その細胞に5mlのHEPES緩衝液(製品番号:HK−3320)を添加し、細胞を15ml遠心管に回収した。さらに同量のトリプシン中和液(製品番号:HK−3220)を入れ、1200回転、5分間、4℃で遠心し、上清を除去後、細胞を10mlの培地に再度浮遊させ、用意した新しい培養容器に入れ、37℃、5%CO2条件下、インキュベーターで24〜48時間培養した。
1−6:In vitro 血管新生実験(Tube Formation Assay)
実験材料:
1.実験キット:In Vitro Angiogenesis Assay Kit:CHEMICON(登録商標)(Cat.No. ECM625.)から購入。
<1> ECMatrixTM Gel Solution:(Part No. 90060)、5×1ml
<2> ECMatrixTM Dilution Buffer 10倍濃縮液:(Part No. 90061)、1×1ml
2.1−5で調製した正常ヒト微小血管内皮細胞(Human Micro Vascular Endothelial Cell, HMVEC)
実験材料:
1.実験キット:In Vitro Angiogenesis Assay Kit:CHEMICON(登録商標)(Cat.No. ECM625.)から購入。
<1> ECMatrixTM Gel Solution:(Part No. 90060)、5×1ml
<2> ECMatrixTM Dilution Buffer 10倍濃縮液:(Part No. 90061)、1×1ml
2.1−5で調製した正常ヒト微小血管内皮細胞(Human Micro Vascular Endothelial Cell, HMVEC)
実験方法:
1.正常ヒト微小血管内皮細胞(Human Micro Vascular Endothelial Cell, HMVEC)の培養:1−5に記載のようにHMVECは80%〜90%コンフルエント状態で用意した。
2.ECMatrixTM Gelのコ−ティング
<1> ECMatrixTM Gel Solution 1mlとECMatrixTM Dilution Buffer 10倍濃縮液1mlを氷水(4℃以下)で解凍した。
<2> ECMatrixTM Dilution Buffer 10倍濃縮液111μlをECMatrixTM Gel Solution 1mlに添加し、空気泡が出ないように軽く混ぜた。
<3> 96ウェル培養プレートもアルミホイルでカバーした氷の上で冷却した。
<4> 希釈したECMatrixTM Gel Solutionを空気泡が出ないように注意しながら50μl/ウェルとなるよう96ウェル培養プレートに入れた。
なお、以上の作業はすべて4℃以下状態で行った。
<5> この96ウェル培養プレートを37℃にてインキュベーターで1時間培養した。
1.HMVEC細胞の用意:HMVEC細胞を培養していた容器から培地を除去し、事前に37℃に加温したトリプシン/EDTA溶液2mlを入れ、室温で約1分間放置し、細胞を分離させた。その細胞に5mlのHEPES緩衝液を添加し、細胞を15ml遠心管に回収した。さらに同量のトリプシン中和液を入れ、1200回転数、5分間、4℃で遠心した。上清を除去後、細胞を増殖用液体培地(HuMedia−MvG)10mlに再度浮遊させ、顕微鏡下で細胞数を数えた後に同培地を用いて3×105cells/mlに調整した。
2.調整した細胞を100μl/ウェル(3×104cells/ウェル)となるよう96ウェル培養プレートに入れた。
3.サンプルの添加:用意したサンプルを増殖用液体培地で希釈し、各サンプル50μlをウェルに添加した。この際の、サンプル最終濃度を以下に示す。
<1> コントロール:オリーブオイル0.25重量%、エタノール0.25重量%
(以下のサンプルは全てオリーブオイル0.25重量%、エタノール0.25重量%を含有している。)
<2> ゲネステイン:12.5、25、50μg/ml
<3> マイタケ抽出物:0.0625、0.125、0.25重量%(62.5、125、250μg/ml)
<4> ゲネステイン+マイタケ抽出物:12.5、25、50μg/mlのゲネステイン+0.0625、0.125、0.25重量%(62.5、125、250μg/ml)のマイタケ抽出物
1.正常ヒト微小血管内皮細胞(Human Micro Vascular Endothelial Cell, HMVEC)の培養:1−5に記載のようにHMVECは80%〜90%コンフルエント状態で用意した。
2.ECMatrixTM Gelのコ−ティング
<1> ECMatrixTM Gel Solution 1mlとECMatrixTM Dilution Buffer 10倍濃縮液1mlを氷水(4℃以下)で解凍した。
<2> ECMatrixTM Dilution Buffer 10倍濃縮液111μlをECMatrixTM Gel Solution 1mlに添加し、空気泡が出ないように軽く混ぜた。
<3> 96ウェル培養プレートもアルミホイルでカバーした氷の上で冷却した。
<4> 希釈したECMatrixTM Gel Solutionを空気泡が出ないように注意しながら50μl/ウェルとなるよう96ウェル培養プレートに入れた。
なお、以上の作業はすべて4℃以下状態で行った。
<5> この96ウェル培養プレートを37℃にてインキュベーターで1時間培養した。
1.HMVEC細胞の用意:HMVEC細胞を培養していた容器から培地を除去し、事前に37℃に加温したトリプシン/EDTA溶液2mlを入れ、室温で約1分間放置し、細胞を分離させた。その細胞に5mlのHEPES緩衝液を添加し、細胞を15ml遠心管に回収した。さらに同量のトリプシン中和液を入れ、1200回転数、5分間、4℃で遠心した。上清を除去後、細胞を増殖用液体培地(HuMedia−MvG)10mlに再度浮遊させ、顕微鏡下で細胞数を数えた後に同培地を用いて3×105cells/mlに調整した。
2.調整した細胞を100μl/ウェル(3×104cells/ウェル)となるよう96ウェル培養プレートに入れた。
3.サンプルの添加:用意したサンプルを増殖用液体培地で希釈し、各サンプル50μlをウェルに添加した。この際の、サンプル最終濃度を以下に示す。
<1> コントロール:オリーブオイル0.25重量%、エタノール0.25重量%
(以下のサンプルは全てオリーブオイル0.25重量%、エタノール0.25重量%を含有している。)
<2> ゲネステイン:12.5、25、50μg/ml
<3> マイタケ抽出物:0.0625、0.125、0.25重量%(62.5、125、250μg/ml)
<4> ゲネステイン+マイタケ抽出物:12.5、25、50μg/mlのゲネステイン+0.0625、0.125、0.25重量%(62.5、125、250μg/ml)のマイタケ抽出物
以上サンプルの最終濃度は表−2に示す。
1.この96ウェル培養プレートを37℃、5%CO2条件下、インキュベーターで16時間培養した。
2.16時間培養後(End Point Assay)、96ウェル培養プレートを取り出し、倒立光学顕微鏡40×倍率で細胞の管腔形成状態を撮影し、記録した。
2.16時間培養後(End Point Assay)、96ウェル培養プレートを取り出し、倒立光学顕微鏡40×倍率で細胞の管腔形成状態を撮影し、記録した。
管腔形成状態の判断
管腔形成パターンの識別
16時間培養後に光学顕微鏡40×倍率で記録した細胞の管腔形成の状態を以下の分類に従いスコア化した。
管腔形成パターンの識別
16時間培養後に光学顕微鏡40×倍率で記録した細胞の管腔形成の状態を以下の分類に従いスコア化した。
そして、図1に管腔形成値(Values)0、1、2、3、4および5と判断される細胞の管腔形成の状態の写真を示す。
結果:
各サンプルの血管新生(管腔形成)平均値(N=6)と標準差(SD)は以下の表に示す。
管腔形成平均値=(6つのウェルにおける管腔形成値の合計)/6
各サンプルの血管新生(管腔形成)平均値(N=6)と標準差(SD)は以下の表に示す。
管腔形成平均値=(6つのウェルにおける管腔形成値の合計)/6
各サンプルの血管新生(管腔形成値)の平均値(N=6)と標準差(SD)を図2に示す。
コントロール(図2のコントロール)およびマイタケ抽出物単独低濃度(図2のマイタケ抽出物62.5μg/ml)における管腔形成は、6つのウェルすべてにおいて管腔形成の値5(平均値5)を示したのに対し、ゲネステイン単独低濃度(図2のゲネステイン12.5μg/ml)の管腔形成平均値は4.667で弱い血管新生抑制傾向が見られ、同じ低濃度のゲネステイン+マイタケ抽出物(図2のゲネステイン12.5μg/ml+マイタケ抽出物62.5μg/ml)でも同様の結果であった。
ゲネステイン単独の中濃度(図2のゲネステイン25μg/ml)では管腔形成平均値は4を示しで弱い血管新生抑制作用が認められた。マイタケ抽出物単独の中濃度(図1のマイタケ抽出物125μg/ml)の管腔形成平均値は4.833であった。同じ中濃度のゲネステイン+マイタケ抽出物(図2のゲネステイン25μg/ml+マイタケ抽出物125μg/ml)による管腔形成の平均値は3であり、顕著な抑制作用が観察された。
さらに、ゲネステイン単独の高濃度(50μg/ml)では管腔形成平均値が2を示し、同じ高濃度のゲネステイン+マイタケ抽出物(図2のゲネステイン50μg/ml+マイタケ抽出物250μg/ml)による管腔形成平均値は0.167であり、強力な血管新生抑制作用が観察された。一方、マイタケ抽出物は、低−中濃度(62.5μg−125μg/ml)において、管腔形成に影響を及ぼさないが、高濃度(図2のマイタケ抽出物250μg/ml)において、中濃度ゲネステイン(25μg/ml)と同程度(管腔形成平均値4)の血管新生抑制作用を示した。
これらの結果より、マイタケ抽出物及びゲネステインは抗血管新生作用を示し、かつ両者の併用が抗血管新生作用を増強することが示めされた。
図3−1、2、3に、各サンプルの血管新生(管腔形成)の代表的な写真を示す。コントロールでは、細胞によるメッシュ様構造の発達が観察され、管腔形成が示唆されるが、高濃度のゲネステイン+マイタケ抽出物(ゲネステイン50μg/ml+マイタケ抽出物250μg/ml)では、細胞によるメッシュ様構造は観察されず、細胞の分散が観察され、管腔形成の抑制が示唆される。
本発明について例を参考に述べたが、発明の範囲を逸脱しない限り、様々な応用または改善は可能である。さらには、同様の特徴を持つことが知られている物質については、この明細書にて詳述したものと同様に扱われるものとする。
本発明の抗血管新生性組成物は幅広い様々な疾患に対する治療、予防に有益である。これらの疾患には、乾癬、関節炎、網膜症、黄斑変性症、乾癬、およびがんなどの血管新生が関与する疾患が含まれる。
Claims (10)
- 乾燥マイタケを純エタノールにより抽出して得られるマイタケ抽出物とゲニステインを含む組成物。
- 乾燥マイタケの水分含量が、8重量%以下である、請求項1に記載の組成物。
- 純エタノールが99.0容量%以上のエタノールを含有する、請求項1または2に記載の組成物。
- マイタケ抽出物とゲニステインの比率が、ゲニステイン100重量部に対し、マイタケ抽出物が1〜1000重量部の範囲である請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 血管新生抑制のための、請求項1〜4のいずれか1項記載の組成物。
- 請求項5記載の組成物を含有する、医薬組成物。
- 血管新生を抑制することが有益な疾患もしくは障害を治療または予防するための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 疾患もしくは障害が、乾癬、関節炎、網膜症、黄斑変性症およびがんからなる群の中から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 血管新生を抑制することが有益な疾患もしくは障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 請求項6〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、乾癬、関節炎、網膜症、黄斑変性症およびがんからなる群の中から選択される疾患もしくは障害の治療または予防方法。
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2007
- 2007-06-11 JP JP2007154408A patent/JP2008303199A/ja active Pending
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