KR101150046B1 - 자가면역 질병을 치료하기 위한 안트로디아 캄포라타로부터얻은 시클로헥세논 화합물 - Google Patents
자가면역 질병을 치료하기 위한 안트로디아 캄포라타로부터얻은 시클로헥세논 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 자가면역 관련 질병을 치료하기 위한 화합물, 특히 안트로디아 캄포라타 (Antrodia camphorata) 추출물로부터 단리되고 정제되며 전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosus) (SLE)와 같은 자가면역질환을 치료하기 위해 적용될 수 있는 추출물, 4-히드록시-2,3-디메톡시-6-메틸-5(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐)-시클로헥스-2-에논 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 시클로헥세논 화합물은 SLE 포유동물에서 단백뇨 양과 항핵 항체 역가를 감소시켜서 신장 염증과 질병을 경감시킬 뿐만 아니라 항핵 항체에 의해 유발된 자가 손상을 경감시킨다. 천연의 부작용을 갖지 않는 물질에 의한 자가면역 질병의 예방 및 치료 목적이 달성될 수 있다.
안트로디아 캄포라타, 전신 홍반 루푸스, 시클로헥세논 화합물, 항핵 항체
Description
본 발명은 자가면역 관련 질병을 치료하기 위한 화합물, 특히 안트로디아 캄포라타 (Antrodia camphorata) 추출물로부터 단리되고 정제되며 전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosus) (SLE)와 같은 자가면역질환을 치료하기 위해 적용될 수 있는 시클로헥세논 화합물에 관한 것이다.
존재하는 다수의 자가면역 질병은 인체의 면역이상 반응으로부터 기인하며 자가 파괴를 유발한다. 유명한 예는 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염 (RA), 공피증, 다발근육염, 피부근육염, 아나필락시스 자색반증, 쇼그렌 증후군 등을 포함한다. 원발 쓸개관 간경화증(PBC), 만성 활성 간염, 및 하시모토 갑상선염과 같은 기타 질병은 모두 자가면역 질병과 관련된다. 이들 중에서, 전신 홍반 루푸스(SLE)는 가장 심각한 질병으로서, 가임기 여성에서 흔하다. SLE 환자는 자가항원 내부 세포 핵을 표적으로 하는 항핵 항체(ANA)로 불리는 자가항체를 생성한다. 이들 자가항체는 피부, 관절, 골격, 신장, 심혈관계, 응집 계, 소장 및 위장, 장 액(serous) 막(심낭막, 흉막 및 복막), 신경계 등과 같은 조직 및 기관에서 다중 손상을 초래할 수 있다. 일부 항체는 항원과 결합하면 면역 복합체를 형성하여 순환 중에 상이한 조직의 세포에 침착될 수 있다. 임상소견은 나비발진, 용혈성 빈혈, 혈관 염증, 관절염, 신장염 등을 포함한다. 자가면역 질병의 표준 치료법은 스테로이드 또는 기타 화학 약물을 투여하는 것이다. 그러나, 장기간 치료중인 환자는 불쾌한 합병증 또는 부작용을 나타내었다. 따라서, 자가면역 질병을 치료하기 위해 자연적인 부작용없는 전통적 중국 생약(Chinese herb medicine)을 사용한다면 환자에게 유익할 것이다.
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)는 장-지(Chang-Zhi), 뉴 장-지(Niu Chang-Zhi), 적색 캄포르 버섯이라 불리며, 폴리포라세아애(Polyporaceae)과(family)의 아필로포랄레스(Apphyllophorales) 목에 속하는 다년생 버섯이다. 이것은 신나모뭄 카네히라애(Cinnamomum kanehirae) 건초의 내부 부식 심재벽 상에서 생장하는 타이완의 토착종이다. 신나모뭄 카네히라애(Cinnamomum kanehirae) 건초는 드물게 분포되며 불법적으로 과도하게 베어져서 야생에서 나무 내부에서 생장하는 안트로디아 캄포라타는 더욱 더 희귀하게 되었다. 안트로디아 캄포라타 (Antrodia camphorata)는 6월에서 10월 사이에서만 생장하는 천연 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 극히 느린 생장 속도로 인하여 그 가격이 아주 비싸다.
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 자실체는 다년생이고, 무경성(sessile), 경질 나무이며, 강한 사사프라스(캄포르 방향) 향을 뿜어낸다. 그 외 관은 접시모양, 종모양, 발굽형 또는 탑 모양 형상으로 다양하다. 이들은 적색을 띠며 어릴 때는 평평하며 나무의 표면에 부착된다. 전단부(front end)의 테두리는 약간 곱은 모양으로 경사지며 주변으로 확장된다. 상기 색상은 바래서 적갈색 또는 크림 황갈색으로 변하며, 전체적으로 작은 구멍(ostiole)을 갖는다. 이 단계에서 생약 가치가 아주 높다.
전통적인 타이완 의약에서, 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)는 해독성, 간 보호성 항암 약물로 흔히 사용된다. 일반적인 식용 및 약용 버섯과 마찬가지로 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)는 다당류(β-글루코산), 트리테르페노이드, 과산화물 디스뮤타아제(SOD), 아데노신, 단백질(면역글로불린), 비타민(비타민 B, 니코틴산), 미량원소(칼슘, 인 및 게르마늄 등), 핵산, 아글루티닌, 아미노산, 스테로이드, 리그닌 및 혈압 안정화제(안토디아산) 등을 비롯한 영양분이 풍부하다. 이들 생리학적 활성 성분은 항암 활성, 면역 조절 활성 증가, 항알레르기, 항균, 항고혈압, 혈당 감소, 콜레스테롤 감소 등과 같은 효과를 나타내는 것으로 믿어진다.
트리테르페노이드는 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 수많은 성분 중에서 가장 많이 연구된 성분이다. 트리테르페노이드는 펜타시클릭 또는 헥사시클릭 구조를 갖는 30개 탄소원자를 함유하는 천연 화합물에 대한 일반적 용어이다. 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 쓴 맛은 트리테르페노이드 성분에 기인한 것이다. 체릉(Cherng) 등에 의해 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 자실체로부터 3개의 신규한 에르고스탄-형 트리테르페노이드(안트신 A, 안트신 B, 안트신 C)가 단리되었다(Cherng, I. H., and Chiang, H. C. 1995. Three new triterpenoids from Antrodia cinnamomea. J. Nat. Prod. 58: 365-371). 첸(Chen) 등에 의해 에탄올을 사용하여 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 자실체로부터 3개의 신규한 화합물 잔쿠익산(zhankuic acid) A, 잔쿠익산 B 및 잔쿠익산이 추출되었다(Chen, C. H., and Yang, S. W. 1995. New steroid acids from Antrodia cinnamomea, - a fungus parasitic on Cinnamomum micranthum. J. Nat. Prod. 58:1655-1661). 또한 체릉 등은 또한 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 자실체로부터 3개의 다른 신규 트리테르페노이드, 세스퀴테르펜 락톤 및 2개의 비페닐 유도된 화합물, 4,7-디메톡시-5-메틸-1,3-벤조디옥솔 및 2,2',5,5'-테트라메톡시-3,4,3',4'-비-메틸렌디옥시-6,6'-디메틸비페닐을 발견하였다(Chiang, H. C., Wu, D. P., Cherng, I. W., and Ueng, C. H. 1995. A sesquiterpene lactone, phenyl and biphenyl compounds from Antrodia cinnamomea. Phytochemistry. 39:613-616). 1996년에는 체릉 등에 의해 동일한 분석 방법에 의해 4개의 신규한 에르고스탄-형 트리테르페노이드(안트신 E 및 F 그리고 메틸 안트시네이트 G 및 H)가 단리되었다(Cherng, I. H., Wu, D. P., and Chiang, H. C. 1996. Triteroenoids from Antrodia cinnamomea. Phytochemistry. 41:263-267). 양 (Yang) 등에 의해 2개의 에르고스탄 관련 스테로이드, 잔쿠익산 D 및 E와 함께 3개의 라노스타 관련 트리테르펜, 15 알파-아세틸-데히드로술푸렌산, 데히드로에부리코익산, 데히드로술푸렌산이 단리되었다(Yang, S. W., Shen, Y. C., and Chen, C. H. 1996. Steroids and triterpenoids of Antrodia cinnamomea - a fungus parasitic on Cinnamomum micranthum. Phytochemistry. 41:1389-1392).
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata) 추출물은 상기 실험으로부터 생긴 상술한 효과를 갖는 것으로 보고되었고, 또 이들 성분은 연속적으로 분석되었다. 그러나, 자가면역 질병의 치료에 안트로디아 캄포라타 (Antrodia camphorata)를 사용하는 것은 전혀 보고된 바 없다. 자가면역 상태를 치료하도록 효과적인 조성물을 확인하는데는 추가의 실험이 필요하다. 안트로디아 캄포라타 (Antrodia camphorata) 추출물의 천연 성분은 실제 효과적인 조성물이 발견된다면 전신 홍반 루푸스를 예방 또는 치료함에 있어서 유익한 효과에 기여할 것이다. 또한 이것은 자가면역 질병을 치료함에 있어서 스테로이드와 같은 화학 약제에 의해 유발된 부작용 또는 합병증 방지에 유익할 것이다.
본 발명은 자가면역 질병을 치료함에 있어서 스테로이드와 같은 화학 약제에 의해 유발되는 부작용 또는 합병증을 갖지 않는 약물을 제공하는 것이다.
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata) 추출물로부터 SLE와 같은 자가 면역 질병을 예방 또는 치료하기 위한 화합물을 확인하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식(1)의 화합물을 단리하여 정제하였다:
상기 식에서,
X 및 Y는 산소 또는 황이고,
R1, R2 및 R3 은 각각 수소 원자, 메틸 또는 (CH2)m-CH3 이며,
m = 1-12 이고, 또
n = 1-12 임.
화학식(1)의 바람직한 화합물은 하기 화학식(2)로 도시된 바와 같은 4-히드록시-2,3-디메톡시-6-메틸-5(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐)-시클로헥스-2-에논이며, 분자식은 C24H38O4 이며 담황색 분말 외관이며 분자량은 390이다:
화학식(1) 및 (2)의 구조를 갖는 시클로헥세논 화합물은 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)를 수성 추출 또는 유기 용매 추출에 의해 정제된다. 사용 된 유기 용매는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 헥산과 같은 알칸; 또는 클로로메탄, 클로로에탄과 같은 할로겐화된 알칸을 포함하며, 이들에 한정되지 않는다. 이들 중에서, 알코올이 바람직하고, 에탄올이 특히 바람직하다.
본 발명은 SLE와 같은 자가면역 질병을 예방 또는 치료함에 있어서 화학식(1) 및 (2)의 시클로헥세논 화합물을 적용한다. SLE에 걸린 포유동물의 단백뇨 수준은 감소되며, 이는 신장염에서 느린 질병 진행에 기인한 것일 수 있다; 또 혈액에서 항핵 항체 역가는 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 시클로헥세논 화합물을 SLE 질병에 걸린 포유동물에 보충시켰을 때 효과적으로 감소되어, 항핵 항체에 의해 유발된 자가 손상을 효과적으로 경감시켰다. 또한, 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)로부터 추출된 천연 물질은 스테로이드와 같은 화학 약품에 의해 유발된 합병증 및 부작용을 경감시키고 불쾌한 증상을 없애준다.
한편, 본 발명의 화학식(1) 및/또는 화학식(2)의 화합물은 인간과 같은 포유동물에서 자가면역 질병의 증상을 개선하기 위하여 SLE와 같은 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 화학식 (1) 및/또는 화학식(2)의 화합물뿐만 아니라 물과 같은 부형제, 수크로오스 또는 녹말과 같은 충전체, 셀룰로오스 유도체와 같은 결합제, 희석제, 붕해제, 흡수 향상제 또는 감미제를 포함한다. 약제학적 조성물은 화학식(1) 및/또는 화학식(2)의 화합물을 약학 기술 분야에서 공지된 통상적인 방법에 의해 1 이상의 담체와 혼합 하는 것에 의해 제조될 수 있고, 비제한적으로 분말, 정제, 캅셀제, 펠릿, 과립 또는 기타 액체 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명은 하기 구체적 예시 및 실시예로 더욱 자세하게 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 본 발명의 정신과 첨부한 특허청구범위 범위 내에서 다양한 변형이 당업자들에 의해 용이하게 실시될 수 있다.
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 균사체, 자실체 또는 이들의 혼합물은 물 또는 유기 용매에 의해 먼저 추출되어 당해 분야게 잘 공지된 방법을 이용하여 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 수성 추출물 또는 유기 용매 추출물을 얻었다. 유기 용매는 비제한적으로 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 헥산과 같은 알칸; 또는 클로로메탄, 클로로에탄과 같은 할로겐화된 알칸을 포함하며, 이들에 한정되지 않는다. 이들 중에서, 알코올이 바람직하고, 에탄올이 특히 바람직하다.
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 수성 또는 유기 용매 추출물을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 처리시켜 단리 및 정제하였다. 각 분획을 회수하고 SLE와 같은 자가 면역 질병의 치료 후의 단백뇨 수준, 항핵 항체 역가 등을 분석하였다. 증상 경감 기능을 갖는 유능한 분획을 조성물에 대해 분석하였고 관련 생화학 시험으로 분석하였다. 상기 방법은 요소 단백질 및 항핵 항체 수준이 감소된 화학식(1) 및/또는 화학식(2)의 화합물 확인을 초래하며, SLE와 같은 자가 면역 질병 및 신장 관련 질병을 치료하는데 효과를 초래한다. 또한, 화학식(1) 및/또는 화학식(2)의 화합물은 SLE와 같은 자가면역 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물에 혼입되어 이러한 천연 물질이 부작용 및 합병증 유발없이 자가면역 질병의 증상을 효과적으로 향상시킨다.
화학식(2)의 화합물 4-히드록시-2,3-디메톡시-6-메틸-5-(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐)-시클로헥스-2-엔온을 예로서 하기 본 발명에서 설명한다. SLE와 같은 자가면역 질병 치료 효과는 NZB/WF1 루푸스 모델 암컷 마우스에게 상술한 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 시클로헥세논 화합물을 공급하고 단백뇨 수준 및 항핵 항체를 평가함으로써 실시하였다. 상기 분석은 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 4-히드록시-2,3-디메톡시-6-메틸-5-(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐)-시클로헥스-2-엔온을 사용하여 신장염 및 신장 손상을 지연시켜 단백뇨 수준을 감소시키고 인간과 같은 포유동물에서 항핵 항체의 합성을 효과적으로 억제 또는 지연시켜 항핵 항체에 의해 유발된 자가 손상을 경감시키고 또 SLE를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 실시예의 상세한 내용은 다음과 같이 기재된다.
실시예
1
4-히드록시-2,3-
디메톡시
-6-
메틸
-5-(3,7,11-
트리메틸
-
도데카
-2,6,10-
트리에
닐)-
시클로헥스
-2-
엔온의
단리
안트로디아 캄포라타 (Antrodia camphorata)로부터 얻은 균사체, 자실체 또는 이들의 혼합물 100 g을 플라스크에 넣었다. 적합한 양의 물 및 알코올 (70-100% 알코올 용액)을 플라스크에 부가하고 20-25℃에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 이 용액을 여과기 및 0.45 ㎛ 막을 통하여 여과하고 그 여액을 추출물로 수집하였다.
안트로디아 캄포라타 (Antrodia camphorata)의 여액을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석처리시켰다. 이 분리는 RP18 칼럼 상에서, 메탄올(A) 및 0.1-0.5% 아세트산(B)로 구성된 이동상으로 95% ~ 20% B에서 0 내지 10분간, 20% ~ 10% B에서 10 내지 20분간, 10%~10% B에서 20 내지 35분, 10%~95% B로 35-40분간의 구배 조건에 의해 1 ml/분의 유량으로 실시하였다. 칼럼 유출물은 UV-가시광 검출기로 모니터링하였다.
25-30분에서 수집한 분획을 모아서 농축시켜 담황색 분말 생성물로서 4-히드록시-2,3-디메톡시-6-메틸-5-(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐)-시클로헥스-2-엔온을 수득하였다. 4-히드록시-2,3-디메톡시-6-메틸-5-(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐)-시클로헥스-2-엔온의 분석은 분자식이 C24H38O4이고, 분자량이 390이며, 융점이 48℃~52℃를 나타내었다. NMR 스펙트럼의 조사는 다음을 나타내었다:
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) = 1.51, 1.67, 1.71, 1.75, 1.94, 2.03, 2.07, 2.22, 2.25, 3.68, 4.05, 5.07 및 5.14; 13C-NMR(CDCl3)δ(ppm) = 12.31, 16.1, 16.12, 17.67, 25.67, 26.44, 26.74, 27.00, 39.71, 39.81, 4.027, 43.34, 59.22, 60.59, 120.97, 123.84, 124.30, 131.32, 135.35, 135.92, 138.05, 160.45, 및 197.12.
실시예
2
안트로디아
캄포라타
(
Antrodia
camphorata
)의
시클로헥세논
화합물을 사용한
SLE
와 같은 자가면역 질환을 예방 또는 처리하기 위한 효과에 대한 평가
자가면역 환자는 자가항체 및 면역 복합체의 분명한 증가와 같은 임상적 소견을 나타내며, 그 항원은 세포 핵, 세포질 또는 세포 막에 널리 퍼져있는 정상 단백질이다. 따라서 항핵 항체(ANA)의 존재는 자가면역 질병 스크리닝을 위해 진단적 중요성으로 사용된다. 항핵 항체와 관련된 전신 홍반 루푸스 (SLE)는 dsDNA (이중 스트랜드 DNA), Sm, Ro, La, RNP와 같은 RNA 관련된 리보핵단백질, 인지질 및 리보솜 P 등을 표적으로 한다. 이들 중에서, 항-deDNA, 항-Sm 및 aPL (항인지질)는 병인적으로 가장 중요하다. 항-dsDNA 항체는 SLE에 아주 특이적이며 신장 손상과 관련된다. 따라서, 본 발명은 SLE 예방 또는 SLE에 대한 동물 모델의 확립을 통한 치료에서 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물의 효과를 평가하고 혈액 중의 항-dsDNA 항핵 항체의 역가 및 모델 동물의 단백뇨 양을 검출하였다. 단계의 상세한 내용은 다음과 같이 기재한다:
(1) SLE에 대한 동물 모델의 확립
NZB/WF1 마우스 암컷은 항핵 자가항체의 생성, 단백뇨 및 신 독성과 같은 인간 SLE-유사 증후군을 자연적으로 형성하여 죽음을 초래한다. 상기 질병은 수컷 마우스에서보다 암컷 마우스에서 더 심각하다. 암컷 마우스의 이환률(morbidity)은 수컷 마우스의 이환률보다 더 높다. 따라서, NZB/WF1 마우스 암컷을 사용하여 상기 연구에서 항-SLE 약물을 스크리닝하였다.
12 내지 24주 연령 사이에 있는 NZB/WF1 마우스 암컷 30마리 (미국 잭슨 랩으로부터 구입)를 2주 마다 분석하여 단백뇨 양을 측정하고, 매달 항핵 항체(ANA)의 역가를 평가하였다. ANA의 역가 증가 및 양성 반응은 NZB/WF1 마우스 암컷이 SLE를 발병시켜서 그룹으로 나누기 용이함을 의미한다. 22주령에서, 상술한 증후군을 나타내는 동물을 임의로 3 그룹으로 나누었다(그룹당 10마리씩, 음성 대조군에게는 물을 투여하고, 양성 대조군에게는 스테로이드를 투여하고), 또 실험 군에게는 안트로디아 캄포라타의 시클로헥세논 화합물을 투여하고 실험 개시 시간을 0주로 설정하였다. 또한 SLE 증후군을 갖지 않는 B6 마우스 10마리 (대만 내셔날 라보라토리 애니멀 센터로부터 구입)를 블렝크 그룹으로 작용하는 정상 마우스였다. 모든 그룹은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 처리하였다.
표 1 중의 블렝크 군은 SLE 증후군을 갖지 않는 B6 마우스로서 치료를 받지 않았고 자연스런 생장을 위해 정상 규정식을 하였다. SLE 증후군을 나타낼 수 있었던 NZB/WF1 마우스 암컷은 음성 대조군 및 양성 대조군으로 이용하였다. 앞의 그룹의 마우스는 정상적인 물을 마셨고; 후자 군은 SLE 약물인 1.25 mg/kg의 프레드니솔론으로 경구 처방되었다. 실험군의 마우스는 실시예 1로부터의 시클로헥세논 화합물 50 mg/kg을 경구 처방되었다. 이들 마우스는 23주령에서 시작해서 하루당 상술한 물질을 1회 이상 공급받았고, 상기 기간을 이 실험의 제1주로 기록하였다. 실험 시간은 48주로 구성되었다; 혈액 샘플과 요 샘플을 일상적으로 수집하여 SLE 질병에 대한 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물의 효과를 평가하였다.
(2) NZB/WF1 SLE 마우스 암컷에서 단백뇨 변화에 대한 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물의 효과
SLE 환자는 신장 염증 및 손상을 유발하여 단백질이 신장으로부터 체액으로 누출되게 한다. 이것은 단백뇨의 증가를 초래한다. 단백뇨의 변화는 SLE에 대한 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물의 효과를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 마우스로부터 얻은 요 샘플을 1주에 2회씩 수집하였다. 10 ㎕의 요(urine)를 바이오-라드 프로테인 에세이(Bio-Rad Protein Assay) 염료 시약 농축물(Bio-rad Laboratories, 미국)을 이용하여 평가하고 ELISA 분석기를 이용하여 450 nm 하에서 판독하여 표준 곡선에 따라 단백질 농도를 결정하였다. 결과를 도 1에 도시한다.
도 1은 상이한 그룹에 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물을 사용한 후 NZB/WF1 SLE 마우스 암컷에서 단백뇨의 변화를 도시한다. 6주에서 블렝크 군에서 마우스의 요 단백질 농도는 0주(28주령)에서와 유사하였고, 이것은 정상치인 65 mg/dl - 75 mg/dl 에 속하였다. 음성 대조군 중의 마우스는 6주간의 실험 후 단백뇨 양이 2.76배 증가함을 보였다(89.16 mg/dl 대 246 mg/dl). 신장 손상에 의한 단백질 분비양의 급격한 증가라는 전형적인 SLE 증후군을 나타내었다. 양성 대조군으로부터는 프레드니솔론이 투여된 마우스에서 32.6 mg/dl 의 낮은 단백뇨 양을 나타내었다. 실험군에서는 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물 50 mg/kg을 경구 투여한 마우스의 경우 6주간의 실험 후 단백뇨 양이 118.2 mg/dl 에 달하였는데, 이는 실험 전 치수의 1.3배 증가한 것이었다. 따라서, 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물은 SLE에 의한 신장 손상 및 염증을 효과적으로 억제할 수 있었고, 또 6주간 공급한 후 SLE 마우스에서 단백뇨 증후군을 경감시켰다. 또한, 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논은 관련된 신장 질병에 의해 초래된 과도한 단백뇨 치료를 위해 적용될 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
(3) NZB/WF1 SLE 마우스 암컷에서 항핵 항체의 변화에 대한 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물의 효과
dsDNA 항핵 항체의 역가는 SLE 마우스에 대한 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물의 효과를 평가하는 연구로 결정하였다. 마우스 혈액 샘플은 매 4주마다 안와(eye socket)로부터 수집하였다. 원심분리후 혈액 세포와 혈장을 분리하였다. 10 ㎕의 혈장을 마우스 항-dsDNA IgG ELISA 키트 (adi Alpha Diagnostic, 미국)로 평가하여 항체 역가를 결정하였다. 결과를 도 2에 도시한다.
도 2는 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물을 사용한 후 NZB/WF1 SLE 마우스 암컷의 상이한 그룹에서 0주, 4주 및 8주 동안 항-dsDNA 항핵 항체의 역가를 도시한다. SLE 증후군을 갖지 않는 블렝크 군의 마우스는 0주 내지 8주의 실험 동안(22 내지 30주령 사용) 항-dsDNA 항핵 항체를 나타내지 않았다. 음성 대조군 마우스에 있어서 항-dsDNA 항핵 항체의 역가는 8주 동안 10 mg/dl 내지 150 mg/dl로 증가하였다. 프레드니솔론 투여된 양성 대조군 마우스에 있어서 항-dsDNA 항핵 항체의 역가는 8주에 50% 정도 감소된 반면에, 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물 투여된 실험군 마우스는 8주간의 실험 동안 음성 대조군에 비하여 현저하게 낮은 항-dsDNA 항핵 항체의 역가를 나타내었다. 실험군 마우스의 경우 8주에 항핵 항체의 역가가 34%로 감소되었다. 따라서, 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물은 SLE 포유동물에서 항핵 항체의 합성을 효과적으로 억제하거나 지연시킬 수 있었고 또 SLE 질병 치료에서 항핵 항체에 의한 자가 손상을 경감시킬 수 있었다.
한편, 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물은 SLE와 같은 자가 면역 질병에 의해 유발된 항핵 항체의 대량 합성을 억제하거나 지연시킬 뿐만 아니라 신장 손상에 기인한 단백뇨 양을 감소시킬 수 있기 때문에, 항핵 항체를 형성하여서 공피증, 쇼그렌 증후군, 아나필락시스 자색반증, 류마티스성 신장염과 같은 신장 손상을 유발하는 질병 또는 비제한적으로 피부, 관절, 골격, 신장, 심혈관계, 응집계, 소장 및 위장, 장액(serous) 막(심낭막, 흉막 및 복막), 신경계 등과 같은 조직 및 기관에서 손상을 유발할 수 있는 기타 자가면역 질병에 적용될 수 있다. 또한, 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물은 항-dsDNA 항체를 감소시키기 위해, 또한 신장 손상을 효과적으로 완화시키고 또 신장을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, SLE(Systemic lupus erythematosus), 공피증, 쇼그렌 증후군, 아나필락시스 자색반증, 류마티스성 신장염, 다발근육염, 피부근육염, 간경화증, 관절염, 및 항-dsDNA 항체 관련 신장 손상으로 구성된 군으로부터 선택되는 항핵 항체(antinuclear antibody) 관련 자가면역 질병에 사용될 수 있다.
요컨대, 본 발명에 따라 안트로디아 캄포라타로부터 단리한 4-히드록시-2,3-디메톡시-6-메틸-5-(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐)-시클로헥스-2-에논 화합물은 자가면역 질병에서 다량의 단백뇨 및 항핵 항체와 같은 증상을 효과적으로 치료하고, 또한 인간과 같은 포유동물에서 이들 질병에 의해 유발된 조직 및 기관에서 자가 손상을 경감시키기 위해 사용될 수 있다. 또한 상기 화합물은 상기와 같은 보호 효과를 기본으로 하여 신장 질병에 기인한 몸의 손상을 지연시킬 수 있다. 한편, 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물은 천연 추출물이어서 불쾌한 부작용, 독성 또는 합병증을 유발하지 않을 것이다. 이것은 또한 화학 약품과 조합되어서 스테로이드의 투여량을 감소시켜서 독성 부작용도 적게할 수 있다. 또한 이것은 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 이 약제학적 조성물은 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이러한 담체의 예는 비제한적으로 물과 같은 부형제, 수크로오스 또는 녹말과 같은 충전제, 셀룰로오스 유도체와 같은 결합제, 희석제, 붕해제, 흡수 향상제 또는 감미제를 포함한다. 이 약제학적 조성물은 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 시클로헥세논 화합물을 약제 기술 분야에서 공지된 통상적인 방법에 의해 1 이상의 담체와 혼합함으로써 제조할 수 있으며, 이것은 비제한적으로 분말, 정제, 캅셀, 펠릿, 과립제 또는 기타 액제 제형 형태로 제제화될 수 있다. 따라서 인간과 같은 포유동물에서 SLE 및 신장 질병의 예방 및 치료 목적이 달성될 수 있다.
도 1은 NZB/WF1 SLE 마우스 암컷에서 단백뇨 변화에 대한 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)로부터 얻은 시클로헥세논 화합물의 효과를 도시한다.
도 2는 상이한 시점에서 NZB/WF1 SLE 마우스 암컷에서 항-dsDNA 항핵 항체의 역가 변화에 대한 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)로부터 얻은 시클로헥세논 화합물의 효과를 도시한다.
패널 (A): 0주; 패널(B): 4주; 패널 (C): 8주
Claims (16)
- 항핵 항체(antinuclear antibody) 관련 자가 면역 질병 치료용 4-히드록시-2,3-디메톡시-6-메틸-5(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐)-시클로헥스-2-에논의 시클로헥세논 화합물로서,이 때, 상기 항핵 항체 관련 자가 면역 질병은 SLE(Systemic lupus erythematosus), 공피증, 쇼그렌 증후군, 아나필락시스 자색반증, 류마티스성 신장염, 다발근육염, 피부근육염, 간경화증, 관절염, 및 항-dsDNA 항체 관련 신장 손상으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 시클로헥세논 화합물.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 유기 용매 추출물로부터 단리되는 시클로헥세논 화합물.
- 제 2항에 있어서, 상기 유기 용매는 알코올, 에스테르, 알칸, 및 할로겐화된 알칸으로 구성된 군으로부터 선택되는 시클로헥세논 화합물.
- 제 3항에 있어서, 상기 알코올이 에탄올인 시클로헥세논 화합물.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 수성 추출물로부터 단리되는 시클로헥세논 화합물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 포유동물에서 자가면역 질병에 기인한 신장 손상 및 항핵 항체에 의해 유발된 기관 및 조직 손상을 경감시킬 수 있는 시클로헥세논 화합물.
- 제 7항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 시클로헥세논 화합물.
- 제 8항에 있어서, 상기 항핵 항체 관련 자가면역 질병이 전신 홍반 루푸스 (SLE)인 시클로헥세논 화합물.
- 제 9항에 있어서, 상기 화합물이 포유동물에서 단백뇨 감소를 기본으로 하는 SLE에 의해 유발된 신장 손상을 경감시킬 수 있는 시클로헥세논 화합물.
- 제 9항에 있어서, 상기 화합물이 포유동물에서 항핵 항체(ANA) 역가 감소를 기본으로 하는 SLE에 의해 유발된 기관 및 조직 손상을 경감시키는 시클로헥세논 화합물.
- 제 11항에 있어서, 상기 항핵 항체가 항-dsDNA 항핵 항체인 시클로헥세논 화합물.
- 활성성분으로서 제1항에 청구된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는,SLE(Systemic lupus erythematosus), 공피증, 쇼그렌 증후군, 아나필락시스 자색반증, 류마티스성 신장염, 다발근육염, 피부근육염, 간경화증, 관절염, 및 항-dsDNA 항체 관련 신장 손상으로 구성된 군으로부터 선택되는 항핵 항체(antinuclear antibody) 관련 자가면역 질병을 치료하기 위해 사용되는 약학적 조성물.
- 제 13항에 있어서, 상기 항핵 항체 관련 자가면역 질병이 전신 홍반 루푸스(SLE)인 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
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