KR100897988B1 - 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 신규 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 화합물 및 그의 용도에 관한 것이고, 특히 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata) 추출물로부터 단리한 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C 화합물 및 종양 세포의 생장 억제에서 이들의 용도에 관한 것이다. 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)로부터 얻은 화합물은 유방암, 폐암, 간암 및 전립선암의 생장 억제에서뿐만 아니라 상술한 암 세포에 대한 항암 의약 조성물로 적용될 수 있는 것으로 보고되어 있다.
안트로디아 캄포라타, 안트로퀴노놀, 종양 세포, 유방암, 폐암, 간암, 전립선암
Description
본 발명은 신규 화합물 및 그의 용도에 관한 것이고, 특히 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata) 추출물로부터 단리한 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C 화합물 및 종양 세포의 생장 억제에서 이들의 용도에 관한 것이다. 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)로부터 얻은 화합물은 유방암, 폐암, 간암 및 전립선암의 생장 억제에서뿐만 아니라 상술한 암 세포에 대한 항암 의약 조성물로 적용될 수 있는 것으로 보고되어 있다.
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)는 장-지(Chang-Zhi), 뉴 장-지(Niu Chang-Zhi), 적색 캄포르 버섯이라 불리며, 폴리포라세아애(Polyporaceae)과(family)의 아필로포랄레스(Apphyllophorales) 목에 속하는 다년생 버섯이다. 이것은 신나모뭄 카네히라애(Cinnamomum kanehirae) 건초의 내부 부식 심재벽 상에서 생장하는 타이완의 토착종이다. 신나모뭄 카네히라애(Cinnamomum kanehirae) 건초는 드물게 분포되며 불법적으로 과도하게 베어져서 야생에서 나무 내부에서 생장하는 안트로디아 캄포라타는 더욱 더 희귀하게 되었다. 안트로디아 캄포라타 (Antrodia camphorata)는 6월에서 10월 사이에서만 생장하는 천연 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 극히 느린 생장 속도로 인하여 그 가격이 아주 비싸다.
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 자실체는 다년생이고, 무경성(sessile), 경질 나무이며, 강한 사사프라스(캄포르 방향) 향을 뿜어낸다. 그 외관은 접시모양, 종모양, 발굽형 또는 탑 모양 형상으로 다양하다. 이들은 적색을 띠며 어릴 때는 평평하며 나무의 표면에 부착된다. 전단부(front end)의 테두리는 약간 곱은 모양으로 경사지며 주변으로 확장된다. 상기 색상은 바래서 적갈색 또는 크림 황갈색으로 변하며, 전체적으로 작은 구멍(ostiole)을 갖는다. 이 단계에서 생약 가치가 아주 높다.
전통적인 타이완 의약에서, 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)는 해독성, 간 보호성 항암 약물로 흔히 사용된다. 일반적인 식용 및 약용 버섯과 마찬가지로 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)는 트리테르페노이드, 다당류(β-글루코산), 아데노신, 비타민(비타민 B, 니코틴산), 단백질(면역글로불린), 과산화물 디스뮤타아제(SOD), 미량원소(칼슘, 인 및 게르마늄 등), 핵산, 스테로이드 및 혈압 안정화제(안토디아산) 등을 비롯한 영양분이 풍부하다. 이들 생리학적 활성 성분은 항암 활성, 면역 조절 활성 증가, 항알레르기, 항균, 항고혈압, 혈당 감소, 콜레스테롤 감소 등과 같은 효과를 나타내는 것으로 믿어진다.
트리테르페노이드는 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 수많은 성분 중에서 가장 많이 연구된 성분이다. 트리테르페노이드는 펜타시클릭 또는 헥사 시클릭 구조를 갖는 30개 탄소원자를 함유하는 천연 화합물에 대한 일반적 용어이다. 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 쓴 맛은 트리테르페노이드 성분에 기인한 것이다. 체릉(Cherng) 등에 의해 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 자실체로부터 3개의 신규한 에르고스탄-형 트리테르페노이드(안트신 A, 안트신 B, 안트신 C)가 단리되었다(Cherng, I. H., and Chiang, H. C. 1995. Three new triterpenoids from Antrodia cinnamomea. J. Nat. Prod. 58: 365-371). 첸(Chen) 등에 의해 에탄올을 사용하여 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 자실체로부터 3개의 신규한 화합물 잔쿠익산(zhankuic acid) A, 잔쿠익산 B 및 잔쿠익산이 추출되었다(Chen, C. H., and Yang, S. W. 1995. New steroid acids from Antrodia cinnamomea, - a fungus parasitic on Cinnamomum micranthum. J. Nat. Prod. 58:1655-1661). 또한 체릉 등은 또한 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 자실체로부터 3개의 다른 신규 트리테르페노이드, 세스퀴테르펜 락톤 및 2개의 비페닐 유도된 화합물, 4,7-디메톡시-5-메틸-1,3-벤조디옥솔 및 2,2',5,5'-테트라메톡시-3,4,3',4'-비-메틸렌디옥시-6,6'-디메틸비페닐을 발견하였다(Chiang, H. C., Wu, D. P., Cherng, I. W., and Ueng, C. H. 1995. A sesquiterpene lactone, phenyl and biphenyl compounds from Antrodia cinnamomea. Phytochemistry. 39:613-616). 1996년에는 체릉 등에 의해 동일한 분석 방법에 의해 4개의 신규한 에르고스탄-형 트리테르페노이드(안트신 E 및 F 그리고 메틸 안트시네이트 G 및 H)가 단리되었다(Cherng, I. H., Wu, D. P., and Chiang, H. C. 1996. Triteroenoids from Antrodia cinnamomea. Phytochemistry. 41:263-267). 양 (Yang) 등에 의해 2개의 에르고스탄 관련 스테로이드, 잔쿠익산 D 및 E와 함께 3개의 라노스타 관련 트리테르펜, 15 알파-아세틸-데히드로술푸렌산, 데히드로에부리코익산, 데히드로술푸렌산이 단리되었다(Yang, S. W., Shen, Y. C., and Chen, C. H. 1996. Steroids and triterpenoids of Antrodia cinnamomea - a fungus parasitic on Cinnamomum micranthum. Phytochemistry. 41:1389-1392).
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata) 추출물은 상기 실험으로부터 항종양 효과를 갖는 것으로 보고되어 있지만(상술한 참고문헌 참조; Chen & Yang, 1995), 종양 억제를 위한 효과적인 조성물을 확인하기 위해서는 추가의 실험이 필요하다. 암 요법에서 적용은 실제 효과적인 조성물이 발견된다면 아주 유효할 것이다.
본 발명은 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata) 추출물로부터 유방암, 폐암, 간암 및 전립선암의 생장 억제에서뿐만 아니라 상술한 암 세포에 대한 항암 의약 조성물로 적용될 수 있는 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 수성 또는 유기 용매 추출물을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)처리시켜 단리 및 정제하였다. 각 분획을 회수하고 항-종양 에세이에 적용하였다. 항-종양 능력을 갖는 강력한 분획은 조성에 대해 분석하고 또 상이한 암 세포에 대하여 에세이하였다. 이러한 수법에 의해 유방암, 폐암, 간암, 전립선암 등의 생장 억제에서 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 화합물의 확인에 도달하였다.
에이.캄포라타(안트로디아 캄포라타)의 추출물로부터 정제된 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 유방암, 폐암, 간암 및 전립선암의 생장을 효과적으로 억제시킬 수 있다. 이들 화합물은 상술한 암세포를 치료하기 위한 의약 조성물에 혼입될 수 있다. 의약 조성물은 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 화합물 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이들 담체는 비제한적으로 물과 같은 부형제, 수크로오스 또는 녹말과 같은 충전제, 셀룰로오스 유도체와 같은 결합제, 희석제, 붕해제, 흡착 향상제 또는 감미제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C 화합물을 1 이상의 담체와 약학 분야에 공지된 통상적인 방법으로 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있고, 또 비제한적으로 산제, 정제, 캅셀제, 펠릿, 과립제 또는 기타 액체 제형으로 제제화될 수 있다.
발명의 요약
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata) 추출물로부터 항종양 효과를 갖는 화합물을 확인하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식(1)의 화합물을 단리하고 정제하였다:
식 중에서,
x는 히드록실(-OH) 또는 메톡시(-OCH3)이다.
x가 히드록실이면, 상기 구조는 하기 화학식(2)로 표시된다. 이 화학 구조의 명칭은 안트로퀴노놀 B로서, 그 분자식은 C24H38O5 이고 분자량은 406이다.
x가 메톡시이면, 상기 구조는 하기 화학식(3)로 표시된다. 이 화학 구조의 명칭은 안트로퀴노놀 C로서, 그 분자식은 C25H40O5 이고 분자량은 420이다:
화합물 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 수성 추출물 또는 유기 용매 추출물로부터 정제한 것이다. 사용된 유기 용매는 비제한적으로 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 헥산과 같은 알칸; 또는 클로로메탄, 클로로에탄과 같은 할로겐화된 알칸을 포함한다. 이들 중에서, 알코올이 바람직하며, 에탄올이 특히 바람직하다.
본 발명에서 상술한 화합물은 종양 세포 생장 억제에 적용될 수 있으며, 또한 암을 치료하고 또 치료 효과를 향상시키기 위한 의약 조성물로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유방암, 폐암, 간암 및 전립선암을 비롯한 다양한 암 세포 억제에 적용되어, 암 세포 생장을 현저히 둔화시키고 또 암 세포의 증식을 억제하 고 또 악성의 우려를 감소시킨다. 따라서, 이들은 유방암, 폐암, 간암, 전립선암 등의 치료를 위해 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 화학식(2) 및/또는 화학식(3)의 화합물은 유방암, 폐암, 간암 및 전립선암을 치료하기 위한 의약 조성물에 혼입되어 종양 세포의 생장을 억제시킬 수 있다. 의약 조성물은 유효량의 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 담체도 포함한다. 담체는 비제한적으로 물과 같은 부형제, 수크로오스 또는 녹말과 같은 충전제, 셀룰로오스 유도체와 같은 결합제, 희석제, 붕해제, 흡착 향상제 또는 감미제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C 화합물을 1 이상의 담체와 약학 분야에 공지된 통상적인 방법으로 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있고, 또 비제한적으로 산제, 정제, 캅셀제, 펠릿, 과립제 또는 기타 액체 제형으로 제제화될 수 있다.
본 발명을 이하 구체적인 예 및 실시예로서 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이하의 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않으며, 당업자에 의해 변형이 가해질 수 있으며, 이러한 변형은 본 발명의 정신과 첨부된 특허청구범위에 속하는 것이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 균사체, 자실체 또는 이들의 혼합물은 물 또는 유기 용매를 사용하여 처음 추출되어 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 수성 추출물 또는 유기 추출물을 수득한다. 유기 용매는 비제한적으로 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같 은 알코올; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 헥산과 같은 알칸; 또는 클로로메탄, 클로로에탄과 같은 할로겐화된 알칸을 포함한다. 이들 중에서, 알코올이 바람직하며, 에탄올이 특히 바람직하다.
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 수성 또는 유기 용매 추출물을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)처리시켜 단리 및 정제하였다. 각 분획을 회수하고 항-종양 에세이에 적용하였다. 항-종양 능력을 갖는 강력한 분획은 조성에 대해 분석하고 또 상이한 암 세포에 대하여 에세이하였다. 이러한 수법에 의해 유방암, 폐암, 간암, 전립선암 등의 생장 억제에서 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 화합물의 확인에 도달하였다. 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)로부터 얻은 이들 화합물은 다른 문헌에는 보고된 바 없는 것이므로 신규한 화합물이다.
안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 화합물은 유방암, 폐암, 간암, 전립선암의 세포주를 사용한 세포 생존율에 대한 National Cancer Institute (NCI)의 항-종양 약물 스크리닝 모델에 따라 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2, S-디페닐 테트라졸륨 브로마이드(MTT)를 사용하여 항암 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상술한 에세이는 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C가 유방암 세포주(MCF-7 및 MDA-MB-231), 폐암 세포주 (A-549), 간암 세포주(Hep 3B 및 Hep G2) 및 전립선암 세포주 (LNCaP 및 DU-145)의 생존율을 감소시키고 그와 동시에 비교적 낮은 반-최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentration)(IC50) 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 안트라퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 유방암, 폐암, 간암, 전립선암의 암 세포 생장 억제에 사용될 수 있으며, 또한 유방암, 폐암, 간암, 전립선암 등의 암 치료에서도 적용될 수 있다. 실시예의 상세한 내용은 다음과 같다.
실시예
1
안트로퀴노놀
B 및
안트로퀴노놀
C의 단리
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 균사체, 자실체 또는 이들의 혼합물 100 g을 플라스크에 넣었다. 적합한 양의 물 및 알코올(70-100% 알코올 용액)을 플라스크에 부가하고 20-25℃에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 이 용액을 필터 및 0.45 ㎛ 막을 통하여 여과시키고 그 여액을 추출물로 수집하였다.
안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)의 여액을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석처리시켰다. 분리는 RP18 칼럼 상에서 메탄올(A)과 0.1-0.5% 아세트산(B)으로 구성된 이동상을 사용하여, 95% 내지 20% B에서 0-10분간, 20% 내지 10% B에서 10-20분간, 10% 내지 90% B에서 20-35분간, 10% 내지 95% B에서 35-40분간의 구배 조건에서 1 ml/분의 유량으로 실시하였다. 칼럼 유출량은 UV-가시광 검출기를 이용하여 모니터링하였다.
21.2-21.4분에서 수집한 분획을 수집하고 농축시켜 담황색 분말 생성물인 안트로퀴노놀 B를 얻었다. 이 생성물의 분석은 분자식 C24H38O5과 분자량 406을 나타내었다. NMR 스펙트럼의 조사는 다음을 나타내었다:
23.7-24분에서 수집한 분획을 수집하고 농축시켜 담황색 분말 생성물인 안트로퀴노놀 C를 얻었다. 이 생성물의 분석은 분자식 C25H40O5과 분자량 420을 나타내었다. NMR 스펙트럼의 조사는 다음을 나타내었다:
안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 구조를 화학적 화합물 데이터 베이스로 비교하였다. 어떠한 유사 구조를 갖는 화합물이 발견되지 않았다. 따라서, 이들 화합물은 전에는 보고되지 않은 신규한 화합물로 간주된다.
실시예
2
항-유방암 효과에 대한 생체 외 생존 에세이
NCI 항암 약물 스크린 모델을 채용하여 본 발명의 실시예 1로부터 단리한 화합물의 항암 효과를 시험하였다. 실시예 1에서 단리된 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴 노놀 C를 인간의 유방암 세포, MCF-7 또는 MDA-MB-231의 배양 매질에 부가하여 종양 세포 생존에 대해 시험하였다. 이 생존 에세이는 널리 공지된 MTT (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 에세이를 이용하여 실시하였다. MCF-7 세포주는 일차 유방암 세포(초기 단계)로부터 기인하며 에스트로겐에 민감한 것이어서 에스트로겐-의존적인 반면에, MDA-MB-231은 에스트로겐에 민감하지 않으므로 에스트로겐-독립적이므로, 낮은 생존률을 갖는 어려운 종양이다.
MTT 에세이는 세포 증식, 생존 가능한 세포의 퍼센트 및 세포독성을 결정하기 위해 흔히 사용된다. 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)는 황색 염료이며, 살아있는 세포에 의해 흡착될 수 있고 또 미토콘드리아에서 숙시네이트 테트라졸륨 환원효소에 의해 환원되어 자주색을 띄는 청색 포르마잔 결정을 생성한다. 따라서 포르마잔 형성은 세포의 생존율을 평가하고 결정하기 위해 이용될 수 있다.
인간의 유방암 세포, MCF-7 (Bioresources Collection and Research Center (BCRC)로부터 입수, 수탁번호 BCRC60436) 및 MDA-MB-231 (National Health Research Institutes (NHRI)로부터 입수, 수탁번호 CCRC 60425)를 소태아 혈청을 함유하는 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 증식된 세포를 PBS로 1회 세척한 다음 1x 트립신-EDTA로 처리하고 1200 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 상청액을 버리고 세포 펠릿을 10 ml의 신선한 배양 배지에 가볍게 진탕하면서 재현탁시켰다. 이들 세포를 96-웰 플레이트에 넣었다. 정제없이(대조 군) 안트로디아 캄포라타의 전체 에탄올 추출물, 안트로퀴노놀 B 또는 안트로퀴노놀 C(실험 군)을 다음 농도, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 및 0.03 ㎍/ml로 96웰에 부가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2 배양기에서 48시간 동안 배양하였다. 암소 중의 각 웰에 MTT를 2.5 mg/ml 농도로 부가하고 4시간 동안 배양한 다음 100 ㎕의 용균 완충액을 부가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트를 570 nm의 파장에서 ELISA 판독기 상에서 판독하여 생존율을 결정하였다. 반 최대 억제 농도(IC50) 값도 산출하여 표 1에 수록하였다.
안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 표 1의 결과로부터 에스트로겐-의존적 유방암 세포 MCF-7의 생존율을 감소시킬 수 있다. MCF-7에 대한 안트로퀴노놀 B의 IC50 값은 1.94 ㎍/ml로 떨어졌는데, 이는 에이. 캄포라타의 조 추출물의 값(11.13 ㎍/ml) 보다 82.56% 더 낮았다. MCF-7에 대한 안트로퀴노놀 C의 IC50 값은 1.17 ㎍/ml로 떨어졌는데, 이는 에이. 캄포라타의 조 추출물의 값(11.13 ㎍/ml) 보다 89.49% 더 낮았다. 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 에스트로겐-의존적 유방암 세포 MCF-7의 생장을 억제하기 위해 적용될 수 있다.
한편, 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 에스트로겐-독립적 유방암 세포 MDA-MB-231의 생존율을 감소시킬 수 있다. MDA-MB-231에 대한 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 IC50 값은 각각 8.72 ㎍/ml 및 21.9 ㎍/ml로 떨어졌는데, 이는 에이. 캄포라타의 조 추출물의 값(25.81 ㎍/ml) 보다 66.21% 및 15.15% 더 낮았다. MDA-MB-231의 반 최대 억제 농도에 필요한 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 농도는 모두 대조군에서 조 추출물의 값보다 더 낮았고, 또 안트로퀴노놀 B에서 더 우수한 억제 효과가 발견되었다. 따라서, 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 에스트로겐-독립적 유방암 세포 MDA-MB-231의 생장을 억제하기 위해 적용될 수 있다.
실시예
3
항-폐암 효과에 대한
생체외
생존 에세이
본 발명의 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 항-폐암 효과를 시험하기 위해 NCI 항암 약물 스크린 모델을 채용하였다. 실시예 1에서 단리한 안트로퀴노놀을 인간의 폐암 세포 A549의 배양 배지에 부가하여 상술한 MTT 에세이에 의해 폐암 세포 생존율을 분석하였다.
인간의 폐암 세포 A549는 Bioresources Collection and Research Center (BCRC) of the Food Industry Research and Development Institute 로부터 수탁번호 BCRC 60074로 수득하였다. A549 세포를 소태아 혈청을 함유하는 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 증식된 세포를 PBS로 1회 세척한 다음 1x 트립신-EDTA로 처리하고 1200 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 상청액을 버리고 세포 펠릿을 10 ml의 신선한 배양 배지에 가볍게 진탕하면서 재현탁시켰다. 이들 세포를 96-웰 플레이트에 넣었다. 정제없이(대조 군) 안트로디아 캄포라타의 전체 에탄올 추출물, 안트로퀴노놀 B 또는 안트로퀴노놀 C(실험 군)을 다음 농도, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 및 0.03 ㎍/ml로 96웰에 부가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2 배양기에서 48시간 동안 배양하였다. 암소 중의 각 웰에 MTT를 2.5 mg/ml 농도로 부가하고 4시간 동안 배양한 다음 100 ㎕의 용균 완충액을 부가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트를 570 nm의 파장에서 ELISA 판독기 상에서 판독하여 생존율을 결정하였다. 반 최대 억제 농도(IC50) 값도 산출하여 표 2에 수록하였다.
표 2의 결과로부터, 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 인간의 폐암 세포주 A549의 생존율을 효과적으로 감소시킬 수 있다. A549에 대한 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 IC50 값은 각각 11.9 ㎍/ml 및 8.21 ㎍/ml이었고, 이는 에이. 캄포라타의 조 추출물의 값(13.21 ㎍/ml) 보다 9.92% 및 37.85% 더 낮았다. 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C 모두 대조군에 비하여 IC50 값을 감소시켰고, 또 안트로퀴노놀 B에서 더 우수한 억제 효과가 발견되었다. 따라서, 안트로디아 캄포라타로부터 얻은 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 폐암 세포 A549의 생장을 억제시키기 위해 적용될 수 있다.
실시예
4
항-간암 효과에 대한
생체외
생존 에세이
본 발명의 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 항암 효과를 시험하기 위해 NCI 항암 약물 스크린 모델을 채용하였다. 실시예 1에서 단리한 안트로퀴노놀을 인간의 간암 세포 Hep 3B 또는 Hep G2의 배양 배지에 부가하여 종양 세포 생존 에세이를 실시하였다. 간암 세포 Hep 3B (BCRC 60434) 또는 Hep G2 (BCRC 60025)는 the Bioresources Collection and Research Center (BCRC) of the Food Industry Research and Development Institute로부터 입수하였다.
인간의 간암 세포, Hep 3B 및 Hep G2를 소태아 혈청을 함유하는 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 증식된 세포를 PBS로 1회 세척한 다음 1x 트립신-EDTA로 처리하고 1200 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 상청액을 버리고 세포 펠릿을 10 ml의 신선한 배양 배지에 가볍게 진탕하면서 재현탁시켰다. 이들 세포를 96-웰 플레이트에 넣었다. 정제없이(대조 군) 안트로디아 캄포라타의 전체 에탄올 추출물, 안트로퀴노놀 B 또는 안트로퀴노놀 C(실험 군)을 다음 농도, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 및 0.03 ㎍/ml로 96웰에 부가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2 배양기에서 48시간 동안 배양하였다. 암소 중의 각 웰에 MTT를 2.5 mg/ml 농도로 부가하고 4시간 동안 배양한 다음 100 ㎕의 용균 완충액을 부가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트를 570 nm의 파장에서 ELISA 판독기 상에서 판독하여 생존율을 결정하였다. 반 최대 억제 농도(IC50) 값도 산출하여 표 3에 수록하였다.
표 3의 결과로부터, 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 인간의 간암 세포주 Hep 3B 및 Hep G2의 생존율을 효과적으로 감소시킬 수 있다. Hep 3B에 대한 안트로퀴노놀 B의 IC50 값은 1.21 ㎍/ml이었고, 이는 에이. 캄포라타의 조 추출물의 값(5.10 ㎍/ml) 보다 76.27% 더 낮았다. Hep 3B에 대한 안트로퀴노놀 C의 IC50 값은 1.32 ㎍/ml이었고, 이는 에이. 캄포라타의 조 추출물의 값보다 74.12% 더 낮았다. 양쪽 화합물은 Hep 3B 세포에서 대조군에서 비하여 현저한 IC50 값 감소를 나타내었다. Hep G2에 대한 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 IC50 값은 각각 3.32 ㎍/ml 및 5.12 ㎍/ml이었는데, 이는 에이. 캄포라타의 조 추출물의 값(18.63 ㎍/ml)보다 각각 82.18% 및 72.52% 더 낮았다. 양쪽 화합물은 Hep G2 세포에서 대조군에 비하여 현저한 IC50 값 감소를 나타내었다. 따라서, 에이. 캄포라타로부터 얻은 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 간암세포 생장을 억제하기 위해 적용될 수 있다.
또한 안트로퀴노놀 B로 처리된 간암세포는 안트로퀴노놀 C로 처리된 세포에 비하여 더 낮은 IC50 값을 나타내었는데, 즉, 간암세포 Hep 3B 및 Hep G2의 생장 억제에 더 낮은 농도의 안트로퀴노놀 B 가 필요함을 의미한다. 안트로퀴노놀 B는 간암 세포 생장에 대하여 안트로퀴노놀 C에 비하여 더 우수한 억제 효과를 갖는다.
실시예
5
항-전립선암 효과에 대한
생체외
생존 에세이
본 발명의 안트로퀴노놀의 항암 효과를 시험하기 위해 NCI 항암 약물 스크린 모델을 채용하였다. 실시예 1에서 단리한 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C를 인간의 전립선암 세포, LNCaP 또는 DU-145의 배양 배지에 부가하고, 또 전립선암세포 생존율은 상술한 MTT 에세이에 의해 분석하였다. LNCaP는 전립선의 상피세포로부터 기인하며, 초기 단계에서 안드로겐에 의존하므로 안드로겐-의존적 암세포이다. DU-145는 재발형 전립선암세포이며, 생장을 위해 안드로겐에 의존하지 않으므로 안드로겐-독립적이다. 이러한 재발형 전립선암은 아직까지 효과적인 치료법이 없다. LNCaP 및 DU-145는 NHRI로부터 각각 수탁번호 CCRC 60088 및 CCRC 60348로 입수하였다.
인간의 전립선암 세포, LNCaP 및 DU-145를 소태아 혈청을 함유하는 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 증식된 세포를 PBS로 1회 세척한 다음 1x 트립신-EDTA로 처리하고 1200 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 상청액을 버리고 세포 펠릿을 10 ml의 신선한 배양 배지에 가볍게 진탕하면서 재현탁시켰다. 이들 세포를 96-웰 플레이트에 넣었다. 정제없이(대조 군) 안트로디아 캄포라타의 전체 에탄올 추출물, 안트로퀴노놀 B 또는 안트로퀴노놀 C(실험 군)을 다음 농도, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 및 0.03 ㎍/ml로 96웰에 부가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2 배양기에서 48시간 동안 배양하였다. 암소 중의 각 웰에 MTT를 2.5 mg/ml 농도로 부가하고 4시간 동안 배양한 다음 100 ㎕의 용균 완충액을 부가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트를 570 nm의 파장에서 ELISA 판독기 상에서 판독하여 생존율을 결정하였다. 반 최대 억제 농도(IC50) 값도 산출하여 표 4에 수록하였다.
표 4의 결과로부터, 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 효과를 통하여 LNCaP 및 DU-145의 세포 생존율을 효과적으로 감소시킬 수 있다. LNCaP에 대한 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 IC50 값은 각각 5.67 ㎍/ml 및 8.72 ㎍/ml이었고, 이는 대조군의 IC50 값(11.49 ㎍/ml) 보다 50.65% 및 24.11% 더 낮았다. DU-145에 대한 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 IC50 값은 각각 10.12 ㎍/ml 및 12.21 ㎍/ml이었고, 이는 대조군의 IC50 값(41.39 ㎍/ml) 보다 75.55% 및 70.5% 더 낮았다. 따라서 에이.캄포라타로부터 얻은 이들 2개 안트로퀴노놀의 반 최대 억제 농도는 대조군의 조 추출물과 비교하여 전립선암세포 LNCaP 및 DU-145에 대하여 현저히 감소되었다. 또한, 안트로퀴노놀 B로 처리된 LNCaP 전립선암세포는 안트로퀴노놀 C로 처리된 세포에 비하여 훨씬 더 낮은 IC50 값을 나타내었는데, 즉, 전립선암세포를 억제함에 있어서 안트로퀴노놀 B가 더 우수한 억제 효과를 가짐을 의미한다.
한편, 양쪽 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 모두 상이한 2개의 특징을 갖는 LNCaP 및 DU-145 전립선암세포의 생장을 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서, 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 안드로겐-의존적 전립선암세포 LNCaP 뿐만 아니라 안드로겐-독립적 전립선암세포 DU-145의 생장을 억제시키기 위해 적용될 수 있다. 이는 전립선암 및 재발성 전립선암의 치료에 효과적이다.
요약컨대, 에이.캄포라타의 추출물로부터 정제된 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C는 유방암, 폐암, 간암 및 전립선암의 생장을 효과적으로 억제시킬 수 있다. 이들 화합물은 상술한 암세포를 치료하기 위한 의약 조성물에 혼입될 수 있다. 의약 조성물은 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C의 화합물 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이들 담체는 비제한적으로 물과 같은 부형제, 수크로오스 또는 녹말과 같은 충전제, 셀룰로오스 유도체와 같은 결합제, 희석제, 붕해제, 흡착 향상제 또는 감미제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 안트로퀴노놀 B 및 안트로퀴노놀 C 화합물을 1 이상의 담체와 약학 분야에 공지된 통상적인 방법으로 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있고, 또 비제한적으로 산제, 정제, 캅셀제, 펠릿, 과립제 또는 기타 액체 제형으로 제제화될 수 있다.
Claims (16)
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)로부터 단리된 화합물.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 x가 히드록실(OH)인 안트로퀴노놀 B인 화합물.
- 제 3항에 있어서, 상기 화합물 안트로퀴노놀 B는 안트로디아 캄포라 타(Antrodia camphorata)로부터 단리된 화합물.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 x가 메톡시(OCH3)인 안트로퀴노놀 C인 화합물.
- 제 5항에 있어서, 상기 화합물 안트로퀴노놀 C는 안트로디아 캄포라타(Antrodia camphorata)로부터 단리된 화합물.
- 제 3항에 있어서, 암세포의 생장 억제에 사용되며, 상기 암세포는 유방암 세포, 간암 세포, 또는 전립선암 세포인 화합물.
- 제 7항에 있어서, 상기 유방암 세포는 유방암 세포주 MCF-7 및 유방암 세포주 MDA-MB-231로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 7항에 있어서, 상기 간암세포는 간암세포주 Hep 3B 및 간암 세포주 Hep G2로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 7항에 있어서, 상기 전립선암 세포는 전립선암 세포주 LNCaP 및 전립선암 세포주 DU145로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제3항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 유방암, 간암 및 전립선암으로 구성된 군으로부터 선택되는 종양 세포의 생장 억제에 사용하기 위한 의약 조성물.
- 제 5항에 있어서, 유방암 세포, 간암 세포 또는 전립선암 세포인 암세포의 생장 억제를 위하여 사용되는 화합물.
- 제 12항에 있어서, 유방암 세포는 유방암 세포주 MCF-7 및 유방암 세포주 MDA-MB-231로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 12항에 있어서, 상기 간암세포는 간암세포주 Hep 3B 및 간암 세포주 Hep G2로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 12항에 있어서, 상기 전립선암 세포는 전립선암 세포주 LNCaP 및 전립선암 세포주 DU145로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제5항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 유방암, 간암 및 전립선암으로 구성된 군으로부터 선택되는 종양 세포의 생장 억제에 사용하기 위한 의약 조성물.
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