WO2004110454A1 - アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物 - Google Patents

アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物 Download PDF

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WO2004110454A1
WO2004110454A1 PCT/JP2004/008201 JP2004008201W WO2004110454A1 WO 2004110454 A1 WO2004110454 A1 WO 2004110454A1 JP 2004008201 W JP2004008201 W JP 2004008201W WO 2004110454 A1 WO2004110454 A1 WO 2004110454A1
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disease
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PCT/JP2004/008201
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Fuminori Kato
Kazuhiro Yamamoto
Tetsuo Yoneda
Kumiko Azuma
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Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • Thread composition for treating or preventing diseases requiring administration of adenosine A2a receptor agonist
  • the present invention relates to a composition for treating or preventing a disease requiring administration of an adenosine A2a receptor agonist, and is useful as a medicament such as a wound healing promoter.
  • Adenosine receptor is a seven-transmembrane G protein-coupled receptor widely distributed in vivo, and it has been known that there are four subtypes of Al, A2a, A2b and A3 so far. I have. A1 and A3 are coupled to adenylate cyclase-inhibited Gi protein, and A2a and A2b are coupled to activated Gs protein, respectively, and play important roles in various physiological functions by regulating the concentration of cAMP, a second messenger It is considered. The A1 and A2a receptors have high affinity for adenosine, whereas the A2b and A3 receptors have low affinity, and their subtypes have different localization and distribution in tissues in vivo. I have.
  • Stimulation of adenosine A2a receptors by agonists is also associated with promotion of wound healing, sleep, hypothermia, hypotension, suppression of immune cell function, suppression of neutrophil function, tumor necrosis factor-H (TNF-a) and interleukin-1. It has been reported to induce various actions such as suppression of production of cytokins such as 2 (IL-2).
  • the condensed heterocyclic compound of the formula (I) described below is a compound described in WO02 / 40485 as an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for diabetes.
  • these compounds have an adenosine A2a receptor agonist action.
  • Patent Document 1 International Publication WO02 / 40485
  • the present inventors have found that a specific fused heterocyclic compound or a salt thereof has an adenosine A2a agonist action, and have accomplished the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I)
  • A is a nitrogen atom or a CG group ⁇ G is CN, NO, SOR 3 group (R 3 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, substitution which may be a cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, a substituted by Moyoi Ariru group or an optionally substituted heterocyclic group), CO R 4 group (R 4 is , Hydrogen atom
  • R a and R b are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, a substituted Alkenyl group which may be substituted, alkynyl group which may be substituted, cycloalkyl group which may be substituted, cycloalkenyl group which may be substituted, aryl group which may be substituted or heterocyclic ring which may be substituted R a and R b together form a ring) or a CONR a R b group (where R a and R b are as defined above) ⁇ ;
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, An optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, a -B ⁇ R 5 group (B 1 is C ⁇ , COO, 0, ⁇ CO, OSO,
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, Optionally substituted cycloalkenyl group, optionally substituted aryl group or substituted
  • An optionally substituted amino group or N CR 6 R 7 group (R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, An optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group. There is);
  • Y and Z are each independently a nitrogen atom or C - R 8 group ⁇ R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, ⁇ optionally substituted Norekiniru Group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted cycloalkenyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heterocyclic group, —B 2 —R 9 group (B 2 is , CO ⁇ , 0, OCO, OSO, S, SO or SO, wherein R 9 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, A cycloalkyl group which may be substituted, a cycloalkenyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, an aryl group or a heterocyclic group which may be substituted), Group, a
  • X is a nitrogen atom or a CR 1Q group
  • R 1Q is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted A cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, one B 2 —R 9 group (B 2 and R 9 are as defined above), an optionally substituted amino group, a cyano group or a nitro group ⁇ ;
  • Y is C one R 8 groups, if X is C one R 1Q group or Z is a C one R 8 groups, R 8 and R 1Q there have two R 8 are hetero atoms together such connexion A ring may be formed with or without the adenosine A2a receptor agonist containing, as an active ingredient, a fused heterocyclic compound represented by the formula (1) or a salt thereof. Composition.
  • the salt of the fused heterocyclic compound of the formula (I) may be a pharmaceutically acceptable salt, for example, a mineral acid salt such as hydrochloride, sulfate, nitrate, etc .; ⁇ _toluenesulfonate, propane Organic acid salts such as sulfonates and methanesulfonates; alkali metal salts such as potassium salts and sodium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts; triethanolamine salts; Organic amine salts such as ris (hydroxymethyl) aminomethane salt and the like can be mentioned. Some of these salts have water of crystallization.
  • a mineral acid salt such as hydrochloride, sulfate, nitrate, etc .
  • ⁇ _toluenesulfonate propane Organic acid salts such as sulfonates and methanesulfonates
  • alkali metal salts such as potassium salts and sodium salts
  • R 2 , R 3 The alkyl moiety of the alkyl group which may be substituted represented by R 1Q , Ra and R b generally has a carbon number of 119, for example, a methynole group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group Hexyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, nonadecyl group and the like, and these also include those having linear or branched structural aliphatic isomers.
  • R 1 R 2 , R 3 The substituted or unsubstituted alkenyl moiety of the alkenyl group or the alkynyl moiety of the alkynyl group represented by R a or R b generally has 2 to 18 carbon atoms. They also include those having structural isomers of linear or branched fatty chains.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 The cycloalkyl portion of the substituted or unsubstituted cycloalkyl group represented by R 1Q , R a and R b and the cycloalkenyl portion of the optionally substituted cycloalkenyl group generally have 3 to 10 carbon atoms.
  • Monocyclic groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclopentenyl group and cyclohexenyl group, condensed polycyclic groups and crosslinked polycyclic groups. And the like.
  • the aryl group of the aryl group which may be substituted represented by R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R a and R b may be a phenyl group or a condensed type such as a naphthyl group. And polycyclic groups.
  • the heterocyclic moiety of the optionally substituted heterocyclic group represented by R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R a and R b includes a pyrrolyl group, a pyrrolinyl group, a pyrrolidinyl Group, furanyl group, dihydrofuranyl group, tetrahydrofuranyl group, phenyl group, dihydrophenyl group, tetrahydrophenyl group, pyrazolyl group, pyrazolinyl group, pyrazolidinyl group, imidazolyl group, imidazolinyl group, imidazolidinyl group, oxazolyl group, oxazolinyl group Group, oxazolidinyl group, isoxazolyl group, isoxazolinyl group, isoxazolidinyl group, thiazolyl group, thi
  • R 2 , R 3 The secondary substituents of the substituted or unsubstituted, alkyl, substituted or alkenyl, substituted or unsubstituted or alkynyl groups represented by R 1Q , Ra and R b include: Halogen atom, hydroxyl group, mercapto group, substitutable alkoxy group, substitutable alkylthio group, substitutable alkenyloxy group, substitutable alkenylthio group, substitutable alkynyloxy group, substitutable alkynylthio group, substitutable cycloalkyl Group, substitutable cycloalkenyl group, substitutable cycloalkoxy group, substitutable cycloalkylthio group, substitutable cycloalkenyloxy group, substitutable cycloalkenylthio group, substitutable alkoxycarbonyl group, substitutable alkylcarbonyl group, substitutable Alkyl carboxy alkoxy, substituted alkenyloxycarbonyl,
  • R 2 , R 3 Secondary of a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group and a substituted or unsubstituted heterocyclic group represented by R 1Q , R a and R b
  • substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a substituted alkyl group, a substituted alkenyl group, a substituted alkynyl group, a substituted alkoxy group, a substituted alkylthio group, a substituted alkenyloxy group, a substituted alkenyl group.
  • Examples of the substituted substituent of the substituted or unsubstituted amino group represented by R 8 and R 1Q include a hydroxyl group, a substituted alkyl group, a substituted alkenyl group, a substituted alkynyl group, a substituted alkoxy group, Substituted alkenyloxy group, substituted alkynyloxy group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted cycloalkoxy group, substituted cycloalkenyloxy group, substituted alkoxycarbonyl group, substituted alkylcal Bonyl group, substituted alkenyloxycarbonyl group, substituted alkenylcarbonyl group, substituted alkynyloxycarbonyl group, substituted alkynylcarbonyl group, substituted cycloalkoxycarbonyl group, substituted cycloalkylcarbonyl group, substituted cycloalkenyl group Xycarbonyl
  • the tertiary substituent of each substitutable group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a cyano group, a nitro group, a carboxy group, an amino group, an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • substitution groups may be the same or different. Further, when the secondary substituent is an amino group substituted by two tertiary substituents, the tertiary substituents may form a ring together with or without a hetero atom-containing force. Les ,.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl and heterocyclic moieties of these tertiary substituents further include a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a cyano group, a nitro group, Carboxyl group, amino group, alkynole group, haloalkyl group, alkoxy group, haloalkoxy group, alkylthio group, noroanokelthio group, alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, alkylaminocarboxy group, dialkylaminocarbonyl group, amino Quaternary groups such as sulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, anoalkylamino, dialkylamino, alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino,
  • A is a CG group (G is as described above);
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, a —B 1 —R 5 group (B 1 And R 5 are the same as described above) or an optionally substituted amino group
  • Y and Z are each independently a nitrogen atom or a CR 8 group (where R 8 is a hydrogen atom, And X is a nitrogen atom or a C_R 1Q group (R 1Q is a hydrogen atom or a halogen atom), or a —B 2 —R 9 group (B 2 and R 9 are as described above).
  • 0 is ⁇ CO R 4 group (R 4 is as described above), SO NR a R b group or CONR a R b group (R a and R b are as described above) (1 )) Or a salt thereof.
  • (3 1 and R 2 are each independently a condensation of (1) or (2) which is a B ⁇ R 5 group (B 1 and R 5 are as defined above) or an amino group which may be substituted.
  • R 1 and R 2 may have an amino group which may be substituted.A hydroxyl group, a substituted alkyl group, a substituted alkynyl group, a substituted alkoxy group, a substituted aryl group, a substituted aryloxy group or a substituted heterocyclic group
  • the fused heterocyclic compound of (1) which is an amino group which may be substituted with or a salt thereof.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof has an agonist action on adenosine A2a receptor, promotes wound healing, induces sleep, lowers body temperature, lowers blood pressure, suppresses immune cell function, and suppresses neutrophils. It has pharmacological effects such as suppression of function and suppression of production of cytokins such as TNF-, IL_2, IL_4, and interferon- ⁇ .
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof is used for skin ulcer, leg ulcer, burn ulcer, frostbite ulcer, traumatic ulcer, pressure ulcer, venous ulcer, arterial ulcer, post-herpetic ulcer, radiation ulcer Wound healing promoter used for treatment or prevention of drug ulcer, diabetic ulcer, postoperative ulcer, etc .; Sleep inducer used for treatment or prevention of insomnia, psychiatric disease, etc .; Treatment of febrile illness Antipyretics used for the prevention or prevention of blood pressure; antihypertensives used for the treatment or prevention of hypertension; drugs for the treatment or prevention of diseases associated with abnormally enhanced immune cell function and / or production of cytodynamics; abnormal neutrophil function It is useful as an active ingredient such as a therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with hypertension.
  • the above-mentioned diseases accompanied by abnormally enhanced immune cell function and / or cytodynamic production include autoimmune diseases, erythema nodosum leprosum, Behcet's disease, lupus erythematosus, aphthous ulcers, cancer and infectious diseases in infectious diseases.
  • Fluid quality Fluid quality, septic shock, adult respiratory distress syndrome, osteoarthritis, multiple sclerosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, multiple organ failure, malaria, meningitis, hepatitis, acquired immunodeficiency syndrome, junction measles, Food allergy, anaphylactic shock, eosinophilia syndrome, asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, other allergic diseases, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, severe Examples include myasthenia, multiple sclerosis, other organ-specific autoimmune diseases, and rejection associated with organ transplantation.
  • Examples of the disease associated with abnormally enhanced neutrophil function include adult respiratory distress syndrome (
  • ARDS bronchitis, chronic bronchitis, chronic obstructive pneumonia, cystic fibrosis, asthma, emphysema, Tracheal diseases such as bronchiectasis, chronic sinusitis and rhinitis, male erectile dysfunction, epilepsy, cerebral ischemia, peripheral vascular disease, post-ischemic reperfusion injury, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, psoriasis, Dermatitis, eczema, ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, Helicobacter 'Heriobacter pylori' gastritis, non-Helicobacter 'H. pylori' gastritis, non-steroidal anti-inflammatory drug-induced damage to the gastrointestinal tract No.
  • a method for treating or preventing a disease requiring administration of an adenosine A2a receptor agonist comprising administering an effective amount of the compound of the formula (I) or a salt thereof to a mammal including a human.
  • a method for treating or preventing a wound comprising administering an effective amount of the compound of the formula (I) or a salt thereof to a mammal including a human.
  • a method for treating or preventing a sleep disorder which comprises administering an effective amount of the compound of the formula (I) or a salt thereof to a mammal including a human.
  • a method for treating or preventing a febrile disease comprising administering an effective amount of the compound of the formula (I) or a salt thereof to a mammal including a human.
  • a method for treating or preventing hypertension which comprises administering an effective amount of the compound of the formula (I) or a salt thereof to a mammal including a human.
  • Treating or preventing a disease associated with abnormally enhanced immune cell function and / or cytodynamic production which comprises administering an effective amount of the compound of the formula (I) or a salt thereof to mammals including humans. how to.
  • a method for treating or preventing a disease associated with abnormally enhanced neutrophil function comprising administering an effective amount of the compound of the formula (I) or a salt thereof to a mammal including a human.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof is generally used in the form of a general pharmaceutical preparation (for example, a method prescribed in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia).
  • This pharmaceutical preparation is prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants and lubricants.
  • Various forms of pharmaceutical preparations can be selected according to the purpose of treatment, such as tablets, pills, powders, powders, granules, capsules, suppositories, solutions, suspensions, emulsions, injections (solutions, suspensions).
  • Agents) sprays, aerosols, creams, ointments, lotions, transdermal agents (patches, matrices, tapes), gels and the like.
  • a wide variety of carriers known in the art can be widely used, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and caic acid.
  • Excipients such as water, ethanol, propanol, single syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.IJ, dry starch, sodium alginate , Agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, disintegrants such as monoglyceride stearate, starch, lactose, sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.
  • the tablet can be made into a tablet coated with a usual coating, if necessary, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an S-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, or a multilayer tablet.
  • a wide variety of carriers known in the art can be widely used as a carrier, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, and the like. Examples thereof include a gum arabic powder, a tragacanth powder, a binder such as gelatin and ethanol, and a disintegrant such as laminaran agar.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, and the like.
  • examples thereof include a gum arabic powder, a tragacanth powder, a binder such as gelatin and ethanol, and a disintegrant such as laminaran agar.
  • conventionally known carriers can be widely used, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semi-synthetic glycerides. Can be.
  • the liquid preparation, emulsion and suspension are sterilized, and when formed into the form of these liquid preparations, emulsions and suspensions, which are preferably isotonic with blood and blood.
  • the diluent any one commonly used in this field can be used as a diluent, for example, water, aqueous solution of lactate, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Esters and the like can be mentioned.
  • a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and ordinary solubilizers, buffers, and soothing agents are added. May be. Further, a coloring agent, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent or the like and other pharmaceuticals may be incorporated into the pharmaceutical preparation, if necessary.
  • the amount of the compound of the formula (I) or a salt thereof to be contained in the composition of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected over a wide range. In a preferred embodiment, the content is preferably 5 to 50% by weight.
  • the administration method of the composition of the present invention is orally or parenterally administered according to a method depending on various formulation forms, patient age, sex and other conditions, degree of disease, etc., which are not particularly limited.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules and the like are mentioned as desirable embodiments.
  • Parenterally it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal, nasal, pulmonary, suppository, etc. In the case of injections, they are administered intravenously, alone or mixed with normal replenishers such as glucose and amino acids, and if necessary, intramuscularly, intradermally, subcutaneously, or intraperitoneally. This is a desirable mode.
  • composition of the present invention is used as a wound healing agent, it is desirable to administer the composition in the form of a topical administration agent.
  • a topically administered agent for example, a spray, an aerosol, a cream, an ointment, a lotion, a transdermal agent, a gel or the like, or a composition of the present invention contained in various kinds of wound dressings, To the skin and the like.
  • the affected area after administration can be protected with various wound dressings.
  • the dose of the composition of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, gender and other conditions, the degree of the disease, and the like. Can be administered at a dose of about 0.05 to 50 mg per kg of body weight per day. In addition, it is a desirable embodiment that the active ingredient is contained in the dosage unit form in an amount of 110 mg.
  • composition of the present invention includes, for example, antiviral drugs, antibacterial drugs, antibiotics, antiparasitic drugs, antifungal drugs, antipruritics, analgesics, anti-inflammatory drugs, disinfectants, proteolytic enzymes, granulation and epidermis Formation promoter
  • At least one of various agents such as a wound covering agent, and may exhibit more excellent effects in treating or preventing a disease requiring administration of adenosine A2a receptor agonist.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof can be produced by a known method or a method analogous thereto, for example, a method described in WO02 / 40485.
  • Table 1 shows specific examples of the compound of the formula (I), but the compound of the formula (I) is not limited thereto.
  • a male ICR mouse (body weight: 22 soil, 2 g) was anesthetized with hexobarbital (90 mg / kg, intraperitoneal administration), and the skin of the shoulder and back was removed by a sharp punch with a diameter of 12 mm.
  • 30 ⁇ g / 20 ⁇ L of the test compound suspended in 1.5% CMC-Na was applied to the cut skin.
  • the test compound was applied once a day every day, and the wound area was measured 1, 3, 5, 7, 9 and 11 days later.
  • the wound area was measured with an image analyzer (Life Science Resources Vista, Version 3.0) after placing a transparent plastic sheet on the wound and tracing the wound boundary.
  • CT50 wound half-closure time
  • CT50 was calculated using Graph-Pad Prism (Graph Pad Software USA). The test was performed with 5 animals / group, and the difference between the mean values of the test substance administration group and the vehicle control group was tested by the Student's t test. The results are shown in Table 2. [Table 4] Table 2
  • a test compound suspended in 0.25% CMC_Na is orally administered to a male ICR mouse (body weight 22 ⁇ 2 g) at 150 mg / kg, and one hour later, 90 mg / kg of hexobarbital sodium is intraperitoneally administered. Then, the sleep time is measured using the recovery of the light reflection reaction as an index. The test is performed as 3 animals per group. Only evaluate the average sleep during sleep extension time rate calculated based on between group administered%? As ⁇ 10 13 ⁇ 4 & 110 1 1 solvent instead of the test compound. As a result, it is found that the compound of the present invention has a sleep-inducing effect.
  • a test compound suspended in 0.25% CMC_Na is orally administered to a male ICR mouse (body weight: 22 ⁇ 2 g) at 150 mg / kg, and rectal temperature is measured immediately thereafter (Thermolert, TH_5). Further, the body temperature is measured at 30, 60, 90 and 120 minutes later. If there is an average change of 5% or more compared to the body temperature before administration, it is considered that there is a significant change due to administration of the test compound.
  • the test is performed as 3 animals per group. As a result, it is found that the compound of the present invention has a body temperature lowering effect.
  • a test compound suspended in 0.25% CMC_Na was orally administered at 150 mg / kg, and immediately thereafter, blood pressure was increased by an indirect method. Measure (Blood-Pressure Indirect Sensors & Model B60, IITC USA). Further, blood pressure is measured at 1, 2 and 4 hours later. If the blood pressure changes by an average of 10% or more compared to the blood pressure before administration, it is considered that there is a significant change due to the administration of the test compound. The test is performed as 3 animals per group. As a result, it is found that the compound of the present invention has a blood pressure lowering effect.
  • Test Example 5 Inhibition of cytoforce-in production in human peripheral blood mononuclear cells (1) IL-2 production inhibitory action
  • Test Example 6 (Test for binding affinity to adenosine A2a receptor)
  • the [3 H] CGS 21680 and the test compound 10 mu Micromax adenosine A2a human recombinant receptor was expressed HEK-293 cell suspension Torichi ⁇ beam labeled 50nM added, the binding affinity to the adenosine A2a receptor
  • the binding inhibitory activity of [3H] CGS21680 as an index was measured using a liquid scintillation counter. The results are shown in Table 3 as the binding inhibition rate (%).
  • Test Example 7 (IL-2 production inhibitory action in mouse spleen cells)
  • the adenosine A2a receptor agonist action of the test compound was evaluated using the IL-2 production inhibitory activity induced by T cell receptor stimulation as an index. That is, the treatment of mouse spleen cells with anti-mouse CD3 antibody and human recombinant IL_2 (Genzym No. 2202) induced cytodynamic force-in production. A test compound was added to the cytoforce-in producing system, and its production was measured by the following method. Anti-mouse CD3 antibody prepared at 10-20 ⁇ g / ml with borate buffered saline (PH8.5) was dispensed into a 96-well cell culture plate at 50 ⁇ 1 / well and incubated at 4 ° C for 18 hours. Left for hours.
  • IL-2 adjusted to 10 ng / ml with RPMI solution containing 10% fetal calf serum (FCS) was dispensed at 50 ⁇ 1 / well.
  • FCS fetal calf serum
  • the test compound dilution was dispensed in 50 ⁇ l / well portions (final concentration: 10 ⁇ ), and 1 ⁇ 10 5 prepared from the spleen of Balb / c mouse (female, 7-10 weeks old). Seven cell suspensions / ml were dispensed at 100 ⁇ l / well. After culturing for 40-48 hours in an incubator (37 ° C, 5% CO2), the culture supernatant was collected and the amount of cytodynamic force produced was measured by ELISA.
  • the amount of IL-12 cytoplasm produced was measured by the following method. That is, IL-12 production
  • the amount was quantified by the following ELISA method.
  • rat anti-mouse IL-2 antibody (Pharmingin, Code No. 18161D) was diluted 1 / ig / ml with a carbonate buffer ( ⁇ 9.5) to form a 50 / well 96-well plate. (IWAKI, Code No. 3860-096), and coated at 4 ° C for 16 hours. Then the plate is 10. Blocking was performed at 37 ° C for 2 hours in phosphate buffered saline containing 7.2 g / oFCS (blocking buffer) (250 ⁇ l / well).
  • the plate is washed four times with PBS (washing buffer) containing 0.05% Tween20 (Nacalai Tester, Code No. 281-51), and the culture supernatant diluent is spread at 50 ⁇ l / well at room temperature. And incubated for 1 hour.
  • Recombinant mouse IL_2 (R & D Systems, Code No. 402—ML) was used to create a calibration curve.
  • the plate is washed four times using a washing buffer, and a biotin-labeled rat anti-mouse IL-12 antibody (Pharmingen, Code No. 18172D) is used as a secondary antibody in a blocking buffer containing 0.05% Tween 20 at 0.5 ⁇ l.
  • the solution diluted in gZml was added (50 ⁇ l 1-well), and incubated at room temperature for 1 hour. After washing the plate four times with the washing buffer, add streptavidin-labeled peroxidase (Prozyme, Code No. CJ30H001) diluted 800-fold with a blocking buffer containing 0.05% Tween20 (50 / il / well). The reaction was performed at room temperature for 15 minutes. The plate was was washed four times with a washing buffer, and 100 ⁇ l / well of a TNB substrate solution (Sigma, Code No. T-8665) was added for color development for 10-20 minutes. After stopping the reaction by adding 100 ⁇ l / well of 1 M sulfuric acid solution, the absorbance was measured (wavelength 450 nm) using a microplate reader (Spectramax, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • T represents the average value of the test compound treated group
  • N represents the average value of the negative control group
  • P represents the average value of the positive control group.
  • Table 4 shows the inhibitory rates of production of each site force in this manner.

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Description

明 細 書
アデノシン A2a受容体ァゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防す るための糸且成物
技術分野
[0001] 本発明は、アデノシン A2a受容体ァゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防 するための組成物に関し、創傷治癒促進剤などの医薬として有用である。
背景技術
[0002] アデノシン受容体は生体内に広く分布する 7回膜貫通型 Gタンパク質共役受容体で あり、これまでに Al、 A2a、 A2b及び A3の 4種のサブタイプが存在することが知られて いる。 A1と A3はアデ二レートシクラーゼ抑制型 Giタンパク質に、 A2aと A2bは活性型 Gsタンパク質にそれぞれ共役し、 2次メッセンジャーである cAMP濃度を調節すること により様々な生理機能に重要な役割を果たしているものと考えられる。 A1と A2a受容 体はアデノシンに対して高親和性であるのに対し、 A2bと A3受容体は低親和性であ り、これらサブタイプにより生体内の各組織における局在、分布がそれぞれ異なって いる。また、ァゴニストによるアデノシン A2a受容体への刺激は、創傷治癒促進、睡眠 、体温低下、血圧低下、免疫細胞機能抑制、好中球機能抑制、腫瘍壊死因子-ひ ( TNF- a )やインターロイキン一 2(IL— 2)などのサイト力イン産生抑制などの様々な作 用を誘発することが報告されている。
[0003] 一方、後記式 (I)の縮合複素環化合物は、糖尿病の予防又は治療剤の有効成分と して WO02/40485に記載されている化合物である。し力 ながら、これらの化合物 がアデノシン A2a受容体ァゴニスト作用を有することは知られていない。
特許文献 1 :国際公開公報 WO02/40485
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明者らは、特定の縮合複素環化合物又はその塩がアデノシン A2aァゴニスト 作用を有することを見出し、本発明に至った。
課題を解決するための手段 [0005] すなわち本発明は、式 (I)
[0006] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 Aは窒素原子又は C-G基 {Gは CN、 NO、 SO R3基（R3は、置換されてもよ いアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置 換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されて もよぃァリール基又は置換されてもよい複素環基である）、 CO R4基 (R4は、水素原子
、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいァ ルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル 基、置換されてもよいァリール基又は置換されてもよい複素環基である）、 CH〇、 SO NR¾b基 (Ra及び Rbはそれぞれ独立に、水素原子、水酸基、アルコキシ基、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニ ル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置 換されてもよいァリール基又は置換されてもよい複素環基であるか又は Ra及びが Rb 一緒になつて環を形成する）又は CONRaRb基 (Ra及び Rbは前述の通りである） }であ り；
R1及び R2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよ ぃシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいァリー ル基、置換されてもよい複素環基、 -B^R5基（B1は C〇、 COO、 0、〇CO、 OSO、
S、 SO又は SOであり、 R5は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されて もよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキ ル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいァリール基又は置換さ れてもよい複素環基である）、置換されてもよいアミノ基又は N = CR6R7基 (R6及び R7 はそれぞれ独立に、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアル ケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換 されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいァリール基又は置換されてもよい 複素環基である）であり；
Y及び Zはそれぞれ独立に、窒素原子又は C - R8基 {R8は、水素原子、ハロゲン原子 、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいァ ノレキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル 基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい複素環基、—B2— R9基 (B2は C〇、 CO〇、 0、 OCO、 OSO、 S、 SO又は SOであり、 R9は、水素原子、置換されてもよ いアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置 換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されて もよレ、ァリール基又は置換されてもょレヽ複素環基である）、置換されてもょレ、ァミノ基、 シァノ基又はニトロ基である }であり、 Y及び Zが同時に C一 R8基をとるとき 2つの R8は 同一でも異なってレ、てもよく；
Xは窒素原子又は C-R1Q基 {R1Qは、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアル キル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換され てもよぃシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、一 B2— R9基（B2及 び R9は前述の通りである）、置換されてもよいアミノ基、シァノ基又はニトロ基である } であり；
さらに Yが C一 R8基であり、 Xが C一 R1Q基又は Zが C一 R8基である場合、 R8及び R1Qある いは 2つの R8が一緒になつてへテロ原子を含むか含まずして環を形成してもよい]で 表される縮合複素環化合物又はその塩を有効成分として含有するアデノシン A2a受 容体ァゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物に関する。 前記式 (I)の縮合複素環化合物の塩は、薬学的に許容される塩であればよぐ例え ば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩； ρ_トルエンスルホン酸塩、プロパンスル ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩；カリウム塩、ナトリウム塩などのような アルカリ金属塩；カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；トリエタノールアミン塩、ト リス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩のような有機アミン塩などが挙げられる。また、こ れらの塩の中で結晶水をもつものもある。
[0008] 式（I)中の 、 R2、 R3、
Figure imgf000006_0001
R1Q、 Ra及び Rbで表される置換され てもよいアルキル基のアルキル部分としては、一般に炭素数 1一 19のもの、例えばメ チノレ基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ォクチル基、ノ ニル基、デシル基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは直鎖又は枝分かれ脂肪 鎖の構造異性のものも含む。
[0009] 式 (I)中の R1 R2、 R3、
Figure imgf000006_0002
Ra及び Rbで表される置換され てもよレ、アルケニル基のアルケニル部分、また置換されてもょレ、アルキニル基のアル キニル部分としては、一般に炭素数 2— 18のものが挙げられ、それらは直鎖又は枝 分かれ脂肪鎖の構造異性のものも含む。
[0010] 式（I)中の 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、
Figure imgf000006_0003
R1Q、 Ra及び Rbで表される置換され てもよぃシクロアルキル基のシクロアルキル部分、また置換されてもよいシクロアルケ ニル基のシクロアルケニル部分としては、一般に炭素数 3— 10のものが挙げられ、シ クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロペンテ ニル基、シクロへキセニル基などの単環式基の他、縮合型多環式基、架橋型多環式 基なども挙げられる。
[0011] 式（I)中
Figure imgf000006_0004
R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Ra及び Rbで表される置換されてもよ ぃァリール基のァリール部分としては、フエニル基の他、ナフチル基のような縮合型 多環式基が挙げられる。
[0012] 式（I)中
Figure imgf000006_0005
R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Ra及び Rbで表される置換されてもよ い複素環基の複素環部分としては、ピロリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、フラニ ル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、チェニル基、ジヒドロチェニル基、 テトラヒドロチェニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル 基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ォキサゾリル基、ォキサゾリニル基、ォキサ ゾリジニル基、イソォキサゾリル基、イソォキサゾリニル基、イソォキサゾリジニル基、チ ァゾリル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリニル基
、イソチアゾリジニル基、ォキサジァゾリル基、ォキサジァゾリニル基、ォキサジァゾリ ジニル基、チアジアゾリル基、チアジアゾリニル基、チアジアゾリジニル基、トリアゾリ ル基、トリァゾリニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリル基、テトラゾリニル基、テトラゾ リジニル基、ジォキソリル基、ジォキソラニル基、ジチォリル基、ジチオラニル基、ピリ ジノレ基、ジヒドロピリジノレ基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジル基、ジ ヒドロピリミジノレ基、テトラヒドロピリミジノレ基、へキサヒドロピリミジル基、ピリダジニル基 、ジヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、へキサヒドロピリダジニル基、ピ ラジュル基、ジヒドロピラジュル基、テトラヒドロピラジュル基、ピペラジニル基、ピラニ ル基、ジヒドロビラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジォキシュル基、ジォキセニル基、 ジォキサニル基、ジチア二ル基、モルホリニル基などの単環式複素環基；チエノチェ ニル基、ジヒドロシクロペンタチェ二ル基、インドリノレ基、テトラヒドロインドリル基、イソ インドリル基、テトラヒドロイソインドリル基、ベンゾチェ二ル基、テトラヒドロべンゾチェ ニル基、ベンゾフラニル基、テトラヒドロべンゾフラニル基、ベンゾォキサゾリル基、テト ラヒドロべンゾォキサゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、テトラヒドロべンゾイソォキ サゾリル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロべンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリ ル基、テトラヒドロべンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、テトラヒドロべンゾイミ ダゾリル基、ベンゾジォキソリル基、ベンゾジチォリル基、ベンゾジォキサニル基、ベ ンゾジチアニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基 、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基などのような縮合型多環式複素環基 ；キヌタリジニル基などのような架橋型多環式複素環基などが挙げられる。
式 (I)中の 、 R2、 R3、
Figure imgf000007_0001
R1Q、 Ra及び Rbで表される置換され てもよレ、アルキル基、置換されてもょレ、アルケニル基及び置換されてもょレ、アルキニ ル基の二次置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換可アルコキ シ基、置換可アルキルチオ基、置換可アルケニルォキシ基、置換可ァルケ二ルチオ 基、置換可アルキニルォキシ基、置換可アルキニルチオ基、置換可シクロアルキル 基、置換可シクロアルケニル基、置換可シクロアルコキシ基、置換可シクロアルキル チォ基、置換可シクロアルケニルォキシ基、置換可シクロアルケ二ルチオ基、置換可 アルコキシカルボニル基、置換可アルキルカルボニル基、置換可アルキルカルボ二 ルォキシ基、置換可アルケニルォキシカルボニル基、置換可アルケニルカルボニル 基、置換可アルケニルカルボニルォキシ基、置換可アルキニルォキシカルボニル基 、置換可アルキニルカルボニル基、置換可アルキニルカルボニルォキシ基、置換可 シクロアルコキシカルボニル基、置換可シクロアルキルカルボニル基、置換可シクロ アルキルカルボニルォキシ基、置換可シクロアルケニルォキシカルボニル基、置換可 シクロアルケニルカルボニル基、置換可シクロアルケニルカルボニルォキシ基、置換 可ァリール基、置換可ァリールォキシ基、置換可ァリールチオ基、置換可ァリールォ キシカルボニル基、置換可ァリールカルボニル基、置換可ァリールカルボニルォキシ 基、置換可複素環基、置換可複素環ォキシ基、置換可複素環チォ基、置換可複素 環ォキシカルボニル基、置換可複素環カルボニル基、置換可複素環カルボ二ルォキ シ基、置換可ァミノ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換可ァミノカルボニル 基、置換可アルキルスルホニル基、置換可ァルケニルスルホニル基、置換可アルキ ニルスルホニル基、置換可シクロアルキルスルホニル基、置換可シクロアルケニルス ルホニル基、置換可ァリールスルホニル基、置換可複素環スルホニル基、置換可アミ ノスルホニル基などが挙げられ、それら置換基の数は 1個であっても 2個以上であつ てもよく、置換基の数が 2個以上の場合には、それらの置換基は同一であっても異な つていてもよい。
式 (I)中の 、 R2、 R3、
Figure imgf000008_0001
R1Q、 Ra及び Rbで表される置換され てもよぃシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよい ァリール基及び置換されてもよい複素環基の二次置換基としては、ハロゲン原子、水 酸基、メルカプト基、置換可アルキル基、置換可アルケニル基、置換可アルキニル基 、置換可アルコキシ基、置換可アルキルチオ基、置換可アルケニルォキシ基、置換 可ァルケ二ルチオ基、置換可アルキニルォキシ基、置換可アルキニルチオ基、置換 可シクロアルキル基、置換可シクロアルケニル基、置換可シクロアルコキシ基、置換 可シクロアルキルチオ基、置換可シクロアルケニルォキシ基、置換可シクロアルケ二 ルチオ基、置換可アルコキシカルボニル基、置換可アルキルカルボニル基、置換可 アルキルカルボニルォキシ基、置換可アルケニルォキシカルボニル基、置換可アル ケニルカルボニル基、置換可アルケニルカルボニルォキシ基、置換可アルキニルォ キシカルボニル基、置換可アルキニルカルボニル基、置換可アルキニルカルボニル ォキシ基、置換可シクロアルコキシカルボニル基、置換可シクロアルキルカルボニル 基、置換可シクロアルキルカルボニルォキシ基、置換可シクロアルケニルォキシカル ボニル基、置換可シクロアルケニルカルボニル基、置換可シクロアルケニルカルボ二 ルォキシ基、置換可ァリール基、置換可ァリールォキシ基、置換可ァリールチオ基、 置換可ァリールォキシカルボニル基、置換可ァリールカルボニル基、置換可ァリール カルボニルォキシ基、置換可複素環基、置換可複素環ォキシ基、置換可複素環チ ォ基、置換可複素環ォキシカルボニル基、置換可複素環カルボニル基、置換可複 素環カルボニルォキシ基、置換可ァミノ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置 換可ァミノカルボニル基、置換可アルキルスルホニル基、置換可ァルケニルスルホニ ル基、置換可アルキニルスルホニル基、置換可シクロアルキルスルホニル基、置換可 シクロアルケニルスルホニル基、置換可ァリールスルホニル基、置換可複素環スルホ ニル基、置換可アミノスルホニル基などが挙げられ、それら置換基の数は 1個であつ ても 2個以上であってもよぐ置換基の数が 2個以上の場合には、それらの置換基は 同一であっても異なってレ、てもよレ、。
式 (I)
Figure imgf000009_0001
R8及び R1Qで表される置換されてもょレ、ァミノ基の二次置換基とし ては、水酸基、置換可アルキル基、置換可アルケニル基、置換可アルキニル基、置 換可アルコキシ基、置換可アルケニルォキシ基、置換可アルキニルォキシ基、置換 可シクロアルキル基、置換可シクロアルケニル基、置換可シクロアルコキシ基、置換 可シクロアルケニルォキシ基、置換可アルコキシカルボニル基、置換可アルキルカル ボニル基、置換可アルケニルォキシカルボニル基、置換可アルケニルカルボニル基 、置換可アルキニルォキシカルボニル基、置換可アルキニルカルボニル基、置換可 シクロアルコキシカルボニル基、置換可シクロアルキルカルボニル基、置換可シクロ アルケニルォキシカルボニル基、置換可シクロアルケニルカルボニル基、置換可ァリ ール基、置換可ァリールォキシ基、置換可ァリールォキシカルボニル基、置換可ァリ ールカルボニル基、置換可複素環基、置換可複素環ォキシ基、置換可複素環ォキ シカルボニル基、置換可複素環カルボニル基、置換可ァミノカルボニル基、置換可 アルキルスルホニル基、置換可ァルケニルスルホニル基、置換可アルキニルスルホ 二ノレ基、置換可シクロアルキルスルホニル基、置換可シクロアルケニルスルホニル基 、置換可ァリールスルホニル基、置換可複素環スルホニル基、置換可アミノスルホニ ル基などが挙げられ、それら二次置換基の数は 1個であっても 2個であってもよぐ 2 個の場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。また、 2個の二次置換基が 一緒になつてへテロ原子を含むか含まずして環を形成してもよい。
上記二次置換基のうち、置換可である各基の三次置換基としては、ハロゲン原子、 水酸基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アミノ基、アルキル基、ァ ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ァリール基、複 素環基、アルコキシ基、アルケニルォキシ基、アルキニルォキシ基、シクロアルキル ォキシ基、シクロアルケニルォキシ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、アルキル チォ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケ 二ルチオ基、ァリールチオ基、複素環チォ基、アルキルスルホニル基、ァルケニルス ルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケ二 ルスルホニル基、ァリールスルホニル基、複素環スルホニル基、アルキルカルボニル 基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル 基、シクロアルケニルカルボニル基、ァリールカルボニル基、複素環カルボニル基、 アルキルォキシカルボニル基、アルケニルォキシカルボニル基、アルキニルォキシ力 ルボニル基、シクロアルキルォキシカルボニル基、シクロアルケニルォキシカルボ二 ル基、ァリールォキシカルボニル基、複素環ォキシカルボニル基、ァミノカルボニル 基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルケニルァミノ力 ルボニル基、アルキニルァミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、シ クロアルケニルァミノカルボニル基、ァリールァミノカルボニル基、複素環ァミノカルボ ニル基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニ ル基、アルケニルアミノスルホニル基、アルキニルアミノスルホニル基、シクロアルキ ルアミノスルホニル基、シクロアルケニルアミノスルホニル基、ァリールアミノスルホニ ル基、複素環アミノスルホニル基、ァノレキノレアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルケニル アミノ基、アルキニルァミノ基、シクロアルキルアミノ基、シクロアルケニルァミノ基、ァリ 一ノレアミノ基、複素環ァミノ基、アルキルカルボニルァミノ基、アルケニルカルボニル アミノ基、アルキニルカルボニルァミノ基、シクロアルキルカルボニルァミノ基、シクロ アルケニルカルボニルァミノ基、ァリールカルボニルァミノ基、複素環カルボニルアミ ノ基、アルキルスルホニルァミノ基、ァルケニルスルホニルァミノ基、アルキニルスルホ ニルァミノ基、シクロアルキルスルホニルァミノ基、シクロアルケニルスルホニルァミノ 基、ァリールスルホニルァミノ基、複素環スルホニルァミノ基などが挙げられ、それら 三次置換基の数は 1個であっても 2個以上であってもよぐ 2個以上の場合、それら置 換基は同一であっても異なっていてもよい。さらに、二次置換基が 2個の三次置換基 により置換されたァミノ基である場合、その三次置換基が一緒になつてへテロ原子を 含む力、含まずして環を形成してもよレ、。
[0017] また、これら三次置換基のアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロ アルキル部分、シクロアルケニル部分、ァリール部分、複素環部分は、さらにハロゲン 原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アミノ基、アルキ ノレ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、ノヽロアノレ キルチオ基、アルコキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、アルキルアミノカルボ二 ノレ基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル 基、ジアルキルアミノスルホニル基、ァノレキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル カルボニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、シクロアルキル基、ァリール基、複 素環基などの四次置換基で置換されていてもよぐそれら置換基の数は 1個であって も 2個以上であってもよぐ置換基の数が 2個以上の場合には、それらの置換基は同 一であっても異なってレ、てもよレヽ。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 次に、本発明の望ましい実施形態のいくつかを記載するが、本発明はこれらに限定 されるものではない。
(1) Aが C-G基 (Gは前述の通りである）であり； R1及び R2がそれぞれ独立に、水素 原子、置換されてもよいアルキル基、—B1— R5基（B1及び R5は前述の通りである）又は 置換されてもよいアミノ基であり、 Y及び Zがそれぞれ独立に、窒素原子又は C-R8基 {R8が水素原子、置換されてもょレ、ァリール基又は- B2 - R9基 (B2及び R9は前述の通 りである）である }であり、 Xが窒素原子又は C_R1Q基 (R1Qは水素原子又はハロゲン原 子である）である式 (I)の縮合複素環化合物又はその塩。 (2) 0が〇 CO R4基 (R4は前述の通りである）、 SO NRaRb基又は CONRaRb基 (Ra 及び Rbは前述の通りである）である（1)の縮合複素環化合物又はその塩。
(3 1及び R2がそれぞれ独立に、— B^R5基（B1及び R5は前述の通りである）又は置 換されてもよいアミノ基である（1)又は（2)の縮合複素環化合物又はその塩。
(4) R1が- B^R5基（B1及び R5は前述の通りである）であり、 R2が置換されてもよいアミ ノ基である（3)の縮合複素環化合物又はその塩。
(5) B1が Sであり、 R5が置換されてもよいアルキル基である（4)の縮合複素環化合物 又はその塩。
(6) B2が Sであり、 R9が置換されてもよいアルキル基である（1)の縮合複素環化合物 又はその塩。
(7) R4が水素原子又は置換されてもよいアルキル基である（2)、（3)、（4)又は（5)の 縮合複素環化合物又はその塩。
(8) Ra及び Rbがそれぞれ独立に水素原子又は置換されてもよいアルキル基である（2 )の縮合複素環化合物又はその塩。
(9) R1及び R2の置換されてもよいアミノ基力 水酸基、置換可アルキル基、置換可ァ ルキニル基、置換可アルコキシ基、置換可ァリール基、置換可ァリールォキシ基又は 置換可複素環基で置換されてもよいアミノ基である（1)の縮合複素環化合物又はそ の塩。
(10)置換可アルキル基が、ァリール基、複素環基、アルコキシ基、ァリールォキシ基 又はアルキルォキシカルボニル基で置換されてもよいアルキル基である（9)の縮合 複素環化合物又はその塩。
(11)ァリール基がハロゲン原子で置換されてもよいフヱニル基である（10)の縮合複 素環化合物又はその塩。
(12)複素環基がチェニル基、ジォキソラニル基、ピリジノレ基又はジォキサニル基で ある（10)の縮合複素環化合物又はその塩。
(13)アルコキシ基がアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基である（10)の縮 合複素環化合物又はその塩。
(14)置換可アルコキシ基がァリールアルコキシ基である（9)の縮合複素環化合物又 はその塩。
(15)置換可ァリール基がハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基又はアルキル基で置換さ れてもよレ、フエニル基である（9)の縮合複素環化合物又はその塩。
(16)置換可複素環基がベンゾチアゾリル基又はべンゾジォキソリル基である（9)の 縮合複素環化合物又はその塩。
[0019] 前記式 (I)の化合物又はその塩は、アデノシン A2a受容体へのァゴニスト作用を有 し、創傷治癒の促進、睡眠誘導、体温低下、血圧低下、免疫細胞機能の抑制、好中 球機能の抑制、 TNF—ひ、 IL_2、 IL_4、インターフェロン γのようなサイト力インの産 生抑制などの薬理作用を有する。
[0020] したがって、式 (I)の化合物又はその塩は、皮膚潰瘍、下腿潰瘍、熱傷潰瘍、凍傷 潰瘍、外傷性潰瘍、褥瘡、静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、帯状疱疹後潰瘍、放射線潰 瘍、薬物潰瘍、糖尿病性潰瘍、術後潰瘍などの治療又は予防に使用される創傷治 癒促進剤；不眠症、精神病性疾患などの治療又は予防に使用される睡眠誘導剤；発 熱性疾患の治療又は予防に使用される解熱剤；高血圧の治療又は予防に使用され る血圧降下剤;免疫細胞機能及び/又はサイト力イン産生の異常亢進を伴う疾患の 治療薬又は予防薬;好中球機能の異常亢進を伴う疾患の治療薬又は予防薬などの 有効成分として有用である。
[0021] 前記した免疫細胞機能及び/又はサイト力イン産生の異常亢進を伴う疾患としては 、自己免疫疾患、癩病性結節紅斑、ベーチェット病、狼瘡紅斑症、ァフタ性潰瘍、癌 や感染症における悪液質、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、変形性関節症、 多発性硬化症、クローン病、炎症性腸疾患、多臓器不全、マラリア、髄膜炎、肝炎、 後天性免疫不全症候群、蓴麻疹、食物アレルギー、アナフィラキシーショック、好酸 球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、 その他のアレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、 I型糖尿病、橋 本甲状腺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、その他の臓器特異的自己免疫疾患、 及び、臓器移植に伴う拒絶反応などが挙げられる。
[0022] 前記した好中球機能の異常亢進を伴う疾患としては、成人性呼吸困難症候群（
ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺炎、嚢胞性線維症、喘息、気腫、 気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎のような気管の疾患、男性勃起機能障害、 癲癇、脳虚血、末梢血管性疾患、虚血後再灌流損傷、関節リウマチ、多発性硬化症 、乾癬、皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸炎、へリコパクター 'ピ ロリ（Heriobacter pylori)性胃炎、非へリコパクター 'ピロリ性胃炎、胃腸管に対する非 ステロイド系抗炎症剤誘導損傷などが挙げられる。
前記式 (I)の化合物又はその塩の使用に関し、具体的には次の実施形態がある。
(1)アデノシン A2a受容体ァゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防する薬剤 を製造するための式 (I)の化合物又はその塩の使用。
(2)創傷治癒促進剤を製造するための式 (I)の化合物又はその塩の使用。
(3)睡眠誘導剤を製造するための式 (I)の化合物又はその塩の使用。
(4)解熱剤を製造するための式 (I)の化合物又はその塩の使用。
(5)血圧降下剤を製造するための式 (I)の化合物又はその塩の使用。
(6)免疫細胞機能及び/又はサイト力イン産生の異常亢進を伴う疾患の治療薬又は 予防薬を製造するための式 (I)の化合物又はその塩の使用。
(7)好中球機能の異常亢進を伴う疾患の治療薬又は予防薬を製造するための式 (I) の化合物又はその塩の使用。
(8)式 (I)の化合物又はその塩の有効量を人を含む哺乳動物に投与することからな るアデノシン A2a受容体ァゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防する方法。
(9)式 (I)の化合物又はその塩の有効量を人を含む哺乳動物に投与することからな る創傷を治療又は予防する方法。
(10)式 (I)の化合物又はその塩の有効量を人を含む哺乳動物に投与することからな る睡眠障害を治療又は予防する方法。
(11)式 (I)の化合物又はその塩の有効量を人を含む哺乳動物に投与することからな る発熱性疾患を治療又は予防する方法。
(12)式 (I)の化合物又はその塩の有効量を人を含む哺乳動物に投与することからな る高血圧を治療又は予防する方法。
(13)式 (I)の化合物又はその塩の有効量を人を含む哺乳動物に投与することからな る免疫細胞機能及び/又はサイト力イン産生の異常亢進を伴う疾患を治療又は予防 する方法。
(14)式 (I)の化合物又はその塩の有効量を人を含む哺乳動物に投与することからな る好中球機能の異常亢進を伴う疾患を治療又は予防する方法。
[0024] 前記式 (I)の化合物又はその塩は通常、一般的な医薬製剤の形態（例えば、第 14 改正日本薬局方に規定する方法)で用いられる。この医薬製剤は通常使用される充 填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは 賦形剤を用いて調製される。医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択 でき、錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤、注 射剤（液剤、懸濁剤等）、スプレー、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（ パッチ剤、マトリクス剤、テープ）、ゲル剤等が一例として挙げられる。
[0025] 錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で公知のものを広く使用で き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、 カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック 、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合斉 IJ、乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム 、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン 酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素 添加油等の崩壊抑制剤、第 4級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収 促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コ ロイド状ケィ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレンダリ コール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠 剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、 S募溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二 重錠、多層錠とすることができる。
[0026] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等 の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラ ンカンテン等の崩壊剤等が例示できる。 [0027] 坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、例 えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル 類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
[0028] 注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かっ血液と 等張であるのが好ましぐこれら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては 、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、乳 酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸 エステル類等を挙げることができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分 な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよぐまた通 常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤 、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよ レ、。
[0029] 本発明組成物中に含有されるべき前記式 (I)の化合物又はその塩の量は、特に限 定されず広範囲に適宜選択される力 通常全組成物中 1一 70重量％、好ましくは 5 一 50重量％とするのが望ましい態様である。
[0030] 本発明組成物の投与方法は特に制限はなぐ各種製剤形態、患者の年齢、性別そ の他の条件、疾患の程度等に応じた方法で経口的又は非経口的に投与される。例 えば経口的に投与される場合には、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及び カプセル剤等が望ましい態様として挙げられる。非経口的には、局所投与剤、注射 剤、経皮剤、経鼻剤、経肺剤、坐剤等の形で投与することができる。注射剤の場合に は単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更 には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与されるのが望ましい 態様である。また、坐剤の場合には直腸内投与されるのが望ましい態様である。なお 、本発明組成物を創傷治癒剤として用いる場合、局所投与剤の形で投与するのが望 ましレ、。局所投与剤の投与する方法としては、例えばスプレー、エアロゾル、クリーム 、軟膏、ローション、経皮剤、ゲル剤などの製剤形態で、或いは、本発明組成物を各 種創傷被覆材に含ませて患部の皮膚などに投与する方法が挙げられる。又、局所投 与後の患部は各種創傷被覆材で保護することもできる。
[0031] 本発明組成物の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等 により適宜選択されるが、通常有効成分である前記式 (I)の化合物又はその塩の量 は 1日当り体重 lkg当り約 0. 05— 50mgとするのがよぐ 1回又は数回に分けて投与 すること力 Sできる。また、投与単位形態中に有効成分を 1一 lOOOmg含有せしめるの が望ましい態様である。
[0032] 本発明組成物は、例えば、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗生物質、抗寄生虫薬、抗真菌 薬、鎮痒薬、鎮痛薬、抗炎症薬、消毒薬、蛋白分解酵素薬、肉芽 ·表皮形成促進薬
、創傷被覆剤など種々の薬剤の少なくとも一つを包含することができ、アデノシン A2a 受容体ァゴニストの投与が必要な疾患の治療又は予防に、より優れた効果が発現さ れる場合がある。
[0033] 前記式 (I)の化合物又はその塩は、公知の方法又はそれらに準じた方法、例えば WO02/40485に記載された方法で製造できる。第 1表に式 (I)の化合物の具体例 を示すが、式 (I)の化合物はこれらに限定される訳ではない。
[0034] [表 1]
第 1表
Figure imgf000018_0001
2] 第 1表つづき
Figure imgf000019_0001
3] 第 1表つづき
Figure imgf000020_0001
実施例
[0037] 次に本発明に係わる試験例を記載する力 本発明はこれらに限定されるわけでは ない。
[0038] 試験例 1 (創傷治癒促進作用）
雄性 ICRマウス（体重 22土 2g)をへキソバルビタール麻酔下（90mg/kg、腹腔内投与 )に肩と背部の体毛を弟 IJり直径 12mmのシャープパンチで皮膚を削除した。その直後 に 1.5%CMC- Naで懸濁した被験化合物 30 μ g/20 μ Lを皮膚切除部に塗布した。その 後 1日 1回被験化合物を連日塗布し、 1、 3、 5、 7、 9及び 11日後に創傷面積を測定した 。創傷面積は、透明なプラスチックシートを創傷部に乗せ傷口境界線をトレースした 後、イメージアナライザ（Life Science Resources Vista, Version 3.0)にて計測した。傷 口の修復速度を CT50 (wound half-closure time)として評価した。なお、 CT50は Graph-Pad Prism (Graph Pad Software USA)を用いて算出した。試験は 5匹/群 で実施し、被験物質投与群と溶媒対照群との平均値の差の検定は、スチューデント の t検定により行った。結果を第 2表に示す。 [0039] [表 4] 第 2表
Figure imgf000021_0001
[0040] 試験例 2 (睡眠誘発作用）
雄性 ICRマウス（体重 22 ± 2g)に対し、 0.25%CMC_Naに懸濁した被験化合物を 150mg/kg経口投与し、更に 1時間後、 90mg/kgのへキソバルビタールナトリウムを腹 腔内投与する。その後、光反射反応の回復を指標に睡眠時間を測定する。試験は 1 群 3匹として実施する。被験化合物の代わりに溶媒のみを投与した群の平均睡眠時 間を基に算出した睡眠延長時間率を％?^101¾&11011として評価する。その結果、本発 明化合物が睡眠誘発作用を有することが判る。
[0041] 試験例 3 (体温低下作用）
雄性 ICRマウス（体重 22 ± 2g)に対し、 0.25%CMC_Naに懸濁した被験化合物を 150mg/kg経口投与し、その直後より直腸温度を測定する（Thermolert, TH_5)。更に 30、 60. 90及び 120分後の体温測定を行い、投与前の体温と比較して平均 5%以上の 変動があった場合、被験化合物投与による有意な変動があるものと見なす。試験は 1 群 3匹として実施する。その結果、本発明化合物が体温低下作用を有することが判る
[0042] 試験例 4 (血圧低下作用）
雄性の Wistar-Okamoto由来の自然発症高血圧（SHR)ラット（体重 250 ± 20g)に対 し、 0.25%CMC_Naに懸濁した被験化合物を 150mg/kg経口投与し、その直後より間接 法にて血圧を測定する（Blood-Pressure Indirect Sensors & Model B60, IITC USA)。更に 1、 2及び 4時間後の血圧測定を行い、投与前の血圧と比較して平均 10% 以上の変動があった場合、被験化合物投与による有意な変動があるものと見なす。 試験は 1群 3匹として実施する。その結果、本発明化合物が血圧低下作用を有するこ とが判る。
[0043] 試験例 5 (ヒト末梢血単核細胞におけるサイト力イン産生抑制作用） (1) IL-2産生抑制作用
ヒト末梢血単核球細胞を 20 μ g/mLのコンカナパリン A (ConA)で刺激し、被験化合 物 10 /i M共存下、培養 16時間後の IL-2産生量を酵素免疫測定法にて測定する。そ の結果、本発明化合物は IL-2産生抑制作用を有することが判る。なお、結果は溶媒 対照群のサイト力イン量と比較した抑制率で表わす。
(2) IL-4産生抑制作用
MDS Pharma Service社での委託試験にて、 Code No.308400の基本操作手順に基 づき実施された。即ち、ヒト末梢血単核球細胞を 20 μ g/mLのコンカナパリン A (ConA) で刺激し、被験化合物 10 μ M共存下、培養 16時間後の IL-4産生量を酵素免疫測定 法にて測定する。その結果、本発明化合物は IL-4産生抑制作用を有することが判る 。なお、結果は溶媒対照群のサイト力イン量と比較した抑制率で表わす。
(3) INF- y産生抑制作用
ヒト末梢血単核球細胞を 20 μ g/mLのコンカナパリン A (ConA)で刺激し、被験化合 物 10 /i M共存下、培養 16時間後の IFN- γ産生量を酵素免疫測定法にて測定する。 その結果、本発明化合物は INF- γ産生抑制作用を有することが判る。なお、結果は 、溶媒対照群のサイト力イン量と比較した抑制率で表わす。
(4) TNF_ ct産生抑制作用
ヒト末梢血単核球細胞を 25ng/mLのリポポリサッカライド (LPS)で刺激し、被験化合 物 10 M共存下、培養 16時間後の TNF- a産生量を酵素免疫測定法にて測定する 。その結果、本発明化合物は TNF- ct産生抑制作用を有することが判る。なお、結果 は、溶媒対照群のサイト力イン量と比較した抑制率で表わす。
[0044] 試験例 6 (アデノシン A2a受容体への結合親和性試験）
アデノシン A2a受容体を発現させたヒトリコンビナント HEK-293細胞懸濁液にトリチ ゥム標識した 50nMの [3H]CGS21680と被験化合物 10 μ Μを加え、そのアデノシン A2a 受容体への結合親和性の指標となる [3H]CGS21680の結合阻害活性を液体シンチレ ーシヨンカンターにて測定した。結果を結合阻害率 (％)として第 3表に示す。
[0045] [表 5] 第 3表
Figure imgf000023_0001
[0046] 試験例 7 (マウス脾臓細胞における IL-2産生抑制作用）
供試化合物のアデノシン A2a受容体ァゴニスト作用は、 T細胞受容体刺激により誘 発される IL-2の産生阻害活性を指標に評価した。即ち、マウス脾臓細胞を抗マウス C D3抗体及びヒトリコンビナント IL_2 (ジェンザィム No. 2202)を処理することにより サイト力イン産生を誘発した。このサイト力イン産生系に供試化合物を添加しその抑 制作用を以下の方法により測定した。ホウ酸緩衝生理食塩溶液 (PH8. 5)にて 10— 20 μ g/mlに調製した抗マウス CD3抗体を 96穴細胞培養プレートに 50 β 1/穴ず つ分注し、 4°Cで 18時間放置した。未反応液を除去し、ハンクス緩衝液で 1回洗浄後 、 10%牛胎児血清（FCS)含有 RPMI液で 10ng/mlに調製した IL-2を 50 β 1/穴 ずつ分注した。ここで陰性対照群では抗 CD3抗体及び IL一 2を除レ、て溶液のみを処 理した。続いて、供試化合物希釈液を 50 μ 1/穴ずつ分注し (最終濃度 10 μ Μ)、こ れに Balb/cマウス（雌、 7— 10週齢）の脾臓から調製した 1 X 107個/ mlの細胞懸 濁液を 100 μ 1/穴ずつ分注した。インキュベーター内（37°C、 5%炭酸ガス）にて培 養 40— 48時間後、培養上清を回収し、 ELISA法にてサイト力イン産生量を測定した
[0047] IL一 2のサイト力イン産生量をそれぞれ以下の方法にて測定した。即ち、 IL一 2産生 量の定量は、以下に示す ELISA法にて行った。まず、 1次抗体として、ラット抗マウス IL-2抗体（ファーミンジヱン、 CodeNo. 18161D)を炭酸緩衝液（ρΗ9· 5)にて 1 /i g/ml【こ希釈し、 50 1/穴ずつ 96ウエノレプレー卜（IWAKI、 CodeNo. 3860—096) にまき、ー晚（16 24時間） 4°Cにてコートした。その後、プレートは、 10。/oFCS含有 リン酸緩衝生理食塩水 pH 7. 2 (ブロッキングバッファ）にて 37°Cで 2時間ブロッキング した（250 μ ΐ/穴）。プレー卜を 0. 05%Tween20 (ナカライテスタ、 CodeNo. 281— 51)を含む PBS (洗浄用バッファ）を用いて 4回洗浄し、培養上清希釈液を 50 μ \/ 穴ずつまき、室温にて 1時間インキュベートした。検量線作成のため、リコンビナントマ ウス IL_2(R&Dシステムズ、 CodeNo. 402—ML)を使用した。プレートを洗浄用バ ッファを用いて 4回洗浄し、二次抗体としてピオチン標識ラット抗マウス IL一 2抗体 (フ ァーミンジェン、 CodeNo. 18172D)を 0. 05%Tween20含有ブロッキングバッファ にて 0. 5 μ gZmlに希釈したものを加え（50 μ 1Ζ穴）、室温にて 1時間インキュベー トした。プレートを洗浄バッファにて 4回洗浄後、ストレプトアビジン標識ペルォキシダ ーゼ（プロザィム、 CodeNo. CJ30H001)を 0. 05%Tween20含有ブロッキングバ ッファにて 800倍希釈したものを加え（50 /i l/穴）、室温、 15分間反応した。プレート を洗浄バッファにて 4回洗浄し、 TNB基質溶液（シグマ、 CodeNo. T— 8665) 100 μ 1/穴を加えて 10— 20分間発色させた。 1M硫酸溶液を 100 μ 1/穴を加えて反 応を停止後、マイクロプレートリーダー (スぺクトラマックス、和光純薬工業）を用いて（ 波長 450nm)吸光度を測定した。
[0048] 各実験は、デュプリケートで行い、各々のサイト力イン産生量の平均値を求めた。ま た、該平均値より、以下の式にて抑制率（％)を求めた。
抑制率（％) = { l- (T-N) / (P-N) } X 100
ここで、 Tは供試化合物処理群の平均値、 Nは陰性対照群の平均値、 Pは陽性対照 群の平均値を各々表す。このようにして測定した各サイト力イン産生抑制率を各々第 4表に示す。
[0049] [表 6] 第 4表
化合物 IL-2 化合物 IL-2 化合物 IL-2 化合物 IL-2
No. 阻害率％ No. 阻害率％ No. 阻害率％ No. 阻害率％
1 98 10 60 29 96 43 94
2 95 1 1 93 30 87 44 99
3 98 13 63 31 72 46 85
4 98 20 75 32 58 47 86
5 94 21 99 33 82 48 97
6 80 24 81 35 83 50 97
7 98 25 97 38 94 51 99
8 98 26 91 41 98 52 73
9 66 28 37 42 97

Claims

Figure imgf000026_0001
[式中、 Aは窒素原子又は C—G基 {Gは CN、 NO、 SO R3基（R3は、置換されてもよ いアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置 換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されて もよぃァリール基又は置換されてもよい複素環基である）、 C〇 R4基 (R4は、水素原子
、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいァ ルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル 基、置換されてもよいァリール基又は置換されてもよい複素環基である）、 CH〇、 SO NR b基 (Ra及び Rbはそれぞれ独立に、水素原子、水酸基、アルコキシ基、置換さ れてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニ ル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置 換されてもよいァリール基又は置換されてもよい複素環基であるか又は Ra及びが Rb 一緒になつて環を形成する）又は CONRaRb基 (Ra及び Rbは前述の通りである） }であ り；
R1及び R2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル 基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよ ぃシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいァリー ル基、置換されてもよい複素環基、—B^R5基（B1は C〇、 COO, 0、〇CO、 OSO、
S、 SO又は SOであり、 R5は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されて もよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキ ル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいァリール基又は置換さ れてもよい複素環基である）、置換されてもよいアミノ基又は N = CR 7基 (R6及び R7 はそれぞれ独立に、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアル ケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換 されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいァリール基又は置換されてもよい 複素環基である）であり；
Y及び Zはそれぞれ独立に、窒素原子又は C - R8基 {R8は、水素原子、ハロゲン原子 、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいァ ノレキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル 基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい複素環基、—B2— R9基 (B2は C〇、 CO〇、 0、 OCO、 OSO、 S、 SO又は SOであり、 R9は、水素原子、置換されてもよ いアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置 換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されて もよレ、ァリール基又は置換されてもょレヽ複素環基である）、置換されてもょレ、ァミノ基、 シァノ基又はニトロ基である }であり、 Y及び Zが同時に C R8基をとるとき 2つの R8は 同一でも異なってレ、てもよく；
Xは窒素原子又は C-R1Q基 {R1Qは、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアル キル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換され てもよぃシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、 B2— R9基（B2及 び R9は前述の通りである）、置換されてもよいアミノ基、シァノ基又はニトロ基である } であり；
さらに Yが C一 R8基であり、 Xが C一 R1Q基又は Zが C一 R8基である場合、 R8及び R1Qある いは 2つの R8が一緒になつてへテロ原子を含むか含まずして環を形成してもよい]で 表される縮合複素環化合物又はその塩を有効成分として含有するアデノシン A2a受 容体ァゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物。
[2] 請求項 1に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する創傷治癒促進剤。
[3] 創傷が皮膚潰瘍、下腿潰瘍、熱傷潰瘍、凍傷潰瘍、外傷性潰瘍、褥瘡、静脈性潰 瘍、動脈性潰瘍、帯状疱疹後潰瘍、放射線潰瘍、薬物潰瘍、糖尿病性潰瘍又は術 後潰瘍である請求項 2の創傷治癒促進剤。
[4] 請求項 1に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する睡眠誘導剤。
[5] 請求項 1に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する解熱剤。
[6] 請求項 1に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する血圧降下剤。
[7] 請求項 1に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する免疫細胞機能又 はサイト力イン産生の異常亢進を伴う疾患の治療薬又は予防薬。
[8] 疾患が自己免疫疾患、癩病性結節紅斑、ベーチェット病、狼瘡紅斑症、ァフタ性潰 瘍、癌や感染症における悪液質、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、変形性関 節症、多発性硬化症、クローン病、炎症性腸疾患、多臓器不全、マラリア、髄膜炎、 肝炎、後天性免疫不全症候群、蓴麻疹、食物アレルギー、アナフィラキシーショック、 好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮 膚炎、その他のアレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、 I型糖尿 病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、臓器特異的自己免疫疾患及び 、臓器移植に伴う拒絶反応から選択される少なくとも 1種である請求項 7に記載の免 疫細胞機能及び/又はサイト力イン産生の異常亢進を伴う疾患の治療薬又は予防薬
[9] 請求項 1に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する好中球機能の異 常亢進を伴う疾患の治療薬又は予防薬。
[10] 疾患が、気管の疾患、男性勃起機能障害、癲癇、脳虚血、末梢血管性疾患、虚血 後再権流損傷、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、 クローン病、炎症性腸炎、へリコパクター 'ピロリ性胃炎、非へリコパクター ·ピロリ性胃 炎及び、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症剤誘導損傷から選択される少なくとも 1種である請求項 9に記載の好中球機能の異常亢進を伴う疾患の治療薬又は予防
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