WO2004108680A1 - 光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法 - Google Patents

光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法 Download PDF

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lower alkyl
reaction
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Makoto Muto
Manabu Miura
Yutaka Kitagawa
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an intermediate for producing an optically active quinolone carboxylic acid derivative and a production method thereof.
  • the present invention relates to a 6_H (meaning hydrogen substitution at 6-position) quinolone carboxylic acid derivative which is a core intermediate of a quinolone carboxylic acid-based synthetic antibacterial agent expected as an excellent drug, agricultural chemical, veterinary drug and the like It relates to a production process and to a new intermediate of the production.
  • 6_H meaning hydrogen substitution at 6-position
  • the quinolone carboxylic acid derivative represented by the formula (1) exhibits not only an excellent effect on MRSA but also an antibacterial activity against resistant Gram-positive bacteria, and is a compound that can solve the problems of various resistant bacteria.
  • a production method represented by the following reaction formula is known (for example, see Patent Document 1).
  • Patent Document 1 International Publication W ⁇ 02Z040478
  • an object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing an important mother nucleus intermediate of an antibacterial agent, and an intermediate for producing the intermediate.
  • X represents a halogen atom or an acyloxy group
  • R 1 represents a lower alkyl group
  • R 2 and R 3 represent the same or different lower alkyl groups
  • A represents a nitrile group or an alkoxycarboxy group.
  • the compound represented by the formula (IV) is a compound represented by the formula (II):
  • R 2 and R 3 represent the same or different lower alkyl groups, and R 1 and A are as described above
  • (1R, 2S) _2_fluorocyclo It can be produced by reacting with propylamine.
  • the compound represented by the formula (I) has the following formula:
  • R 1 is as defined above
  • R 1 can be produced by reacting with a halogenating agent or an acid anhydride.
  • the present invention also provides a useful intermediate for synthesizing a mother nucleus intermediate of a 6-H quinolonecarbonic acid derivative having strong antibacterial activity, represented by the formula (VI), ⁇ ):
  • R 1 represents a lower alkyl group
  • A represents a nitrile group or an alkoxycarbonyl group
  • R 2 and R 3 represent the same or different lower alkyl groups
  • the present invention also relates to a compound represented by the formula (VI), which is a useful intermediate for synthesizing a mother nucleus intermediate of a 6-H quinolonecarbonic acid derivative exhibiting strong antibacterial activity, which is represented by the formula (VI): la):
  • R 1 represents a lower alkyl group
  • X represents an asinoleoxy group
  • the present invention also relates to a compound represented by the formula (VI), which is a useful intermediate for synthesizing a mother nucleus intermediate of a 6-H quinolonecarbonic acid derivative exhibiting strong antibacterial activity and represented by the formula (VI): V):
  • R 1 represents a lower alkyl group
  • A represents a nitrile group or an alkoxycarbonyl group
  • the present invention provides a compound represented by the formula (VI), which is a useful intermediate for synthesizing a mother nucleus intermediate of a 6-H quinolonecarbonic acid derivative exhibiting strong antibacterial activity, VI):
  • R 1 represents a lower alkyl group.
  • the invention's effect [0040]
  • the production method of the present invention is industrially extremely useful because it does not include any reagents that are not only short-time but also difficult to react at low temperatures or operate.
  • R 1 is a straight-chain having 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, and isopropyl. A branched lower alkyl group is preferred. Particularly preferred as R 1 is a methyl group.
  • R 2 and R 3 in formula (II) and (III) for example methyl, Echiru, n- propyl, iso-propyl, n- butyl, isobutyl, sec- butyl, having 1 to carbon atoms, such as A straight or branched lower alkyl group having four is preferred. More preferred as R 2 and R 3 are a methyl group or an ethyl group, especially a methyl group.
  • a in the formula (II)-(V) is a nitrile group, or, for example, methoxycarbonyl, ethoxy canoleboni / re, n-propoxy force / repo-inole, isopropoxy force / repo-inole, n-butoxy Alkoxycarbonyl groups having 2 to 5 carbon atoms such as canoleboninole and isobutoxycarboyl are preferred.
  • Particularly preferred A is methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl
  • X represents a halogen atom such as chlorine or bromine, or a carbon atom 2 such as an alkanoyloxy group or a trifluoroacetoxy group having 26 carbon atoms such as acetoxy or propionyloxy group.
  • a halogen atom such as chlorine or bromine
  • a carbon atom 2 such as an alkanoyloxy group or a trifluoroacetoxy group having 26 carbon atoms such as acetoxy or propionyloxy group.
  • substituted or unsubstituted aryloxy groups having 711 carbon atoms such as 6 halogenated alkanoyloxy groups, benzoyloxy groups, and 2-methylbenzo-6-nitrobenzoyloxy groups.
  • Particularly preferred are a halogen atom and a 2-methyl-6-nitrobenzoyloxy group.
  • the compound of the formula (II) is a novel compound.
  • Particularly preferred compounds in formula (II) include:
  • R 1 represents a methyl group
  • [0047] represents a dimethylamino group or a getylamino group
  • A represents a nitrile group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • the compound wherein X is an asinoleoxy group is a novel compound.
  • the acinoleoxy group is preferably an alkanoyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenated alkanoloxy group having 2 to 6 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aroyloxy group having 7 to 11 carbon atoms. .
  • a substituted benzoic acid and a halogenating agent such as thionyl chloride ⁇ oxalyl chloride are preferably used, with a chemical ratio of about 1: 1.
  • the reaction is performed in a stoichiometric amount (molar ratio).
  • the solvent include ether compounds such as tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, and dimethoxyethane; aromatic compounds such as benzene, toluene, and xylene; chlorine compounds such as methylene chloride and chloroform; acetic acid, acetic acid, and the like. Ester compounds such as ethyl; and nitrile compounds such as acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 to 170 ° C, preferably from room temperature to 110 ° C.
  • the reaction is usually
  • the reaction time is in the range of 115 hours, depending on the selected solvent and the reaction temperature.
  • substituted benzoyl anhydride of the formula (I) substituted benzoic acid and an acid anhydride such as acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride and benzoic anhydride, preferably 2-methyl-6-
  • the nitrobenzoic anhydride is reacted preferably in a stoichiometric amount (molar ratio) of about 1: 1.
  • a solvent used for producing a substituted benzoyl halide compound can be used, and a chlorine-based compound such as methylene chloride and chloroform is preferred.
  • the reaction temperature ranges from -20 ° C to 100 ° C, preferably from 20 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is in the range of 210 hours depending on the solvent and reaction temperature selected.
  • the compound of formula (II) it is preferred to react the compound of formula (I) with the compound of formula (III) in a stoichiometric amount (molar ratio) of about 1: 1.
  • Bases that can be used include pyridine, triethylamine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaminopyridine. Potency including tertiary amines such as gin Triethylamine is preferred.
  • Solvents include ether compounds such as tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, and dimethoxyethane; aromatic compounds such as benzene, toluene and xylene; chlorine compounds such as methylene chloride and chloroform; methyl acetate and ethyl acetate. And nitrile compounds such as acetonitrile.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 0 to 170 ° C, preferably from room temperature to 110 ° C.
  • a salt precipitated after the reaction is filtered and concentrated.
  • a general method is used in which the reaction mixture is concentrated or added unconcentrated to water to remove formed salts, and then extracted with a water-insoluble organic solvent.
  • the target product can be obtained with high purity by removing the solvent for the extraction liquid, but when it is further purified, it can be isolated as a pure product by column chromatography.
  • the compound (II) and fluorocyclopropylamine or a salt thereof, for example, a tosylate salt, preferably in the presence of a base such as triethylamine, are preferably used for about 1: 1.
  • the reaction is performed at a stoichiometric amount (molar ratio) of 1.
  • Solvents that can be used in this reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction.
  • ether compounds such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aliphatic compounds such as hexane and cyclohexane; benzene, toluene, and the like.
  • Aromatic compounds such as xylene; chlorinated compounds such as methylene chloride, chlorophonolem, and carbon tetrachloride; and esterified compounds such as methyl acetate and ethyl acetate.
  • the reaction temperature is in the range of -20 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, and is within 10 minutes, usually within 2 hours.
  • Compound (V) can be obtained by treating compound (IV) with a base.
  • Solvents that can be used in this reaction include ether compounds such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; or aprotic polar compounds such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, and N-methylpyrrolidone.
  • the solvent force N, N-dimethylformamide is preferred.
  • Bases that can be used include sodium hydride, lithium lithium, sodium methoxide, potassium t-butoxide, metallic sodium, and sodium carbonate. , Potassium carbonate or potassium fluoride. Potassium carbonate is preferred.
  • the base is used at 120 equivalents, preferably 115 equivalents, relative to compound (IV).
  • the reaction temperature varies depending on the type of base used, and is in the range of room temperature to 300 ° C, preferably room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and is 1 to 48 hours, usually 6 to 24 hours.
  • Compound (VI) is obtained by hydrolyzing compound (V).
  • hydrolysis may be performed under acidic conditions, alkaline conditions, or deviation conditions.
  • Acids used in the hydrolysis under acidic conditions include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, and carboxylic acids such as formic acid and acetic acid.
  • the reaction is carried out at room temperature to 300 ° C, preferably at room temperature to 100 ° C. .
  • the acid is used in an amount of 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (VI).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 48 hours, usually 1 to 24 hours.
  • Examples of the base used in the hydrolysis under alkaline conditions include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and the reaction is carried out at room temperature to 300 ° C, preferably at room temperature to 100 ° C.
  • the base is used in an amount of 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (VI).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and is 1 to 48 hours, usually 1 to 24 hours.
  • the thus-obtained compound (VI) is reacted with 3- (R)-(1-aminocyclopropyl) pyrrolidine having a protected amino group, and then the protecting group of the amino group is eliminated.
  • a quinolone carboxylic acid derivative useful as an antibacterial agent represented by the above formula (A) can be obtained (see the following reaction formula).
  • the protecting group for an amino group include an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an acryl group, an aralkyl group, an alkyl group, and a substituted silyl group.
  • the reaction may be carried out under the conditions described in WO02 / 40478.
  • reaction may be carried out in the presence of a base such as triethylamine, followed by hydrolysis with hydrochloric acid or the like in the next step to remove the protecting group.
  • a base such as triethylamine
  • hydrolysis with hydrochloric acid or the like in the next step to remove the protecting group.
  • This compound (A) can be isolated as an acid addition salt or a hydrate thereof.
  • the crude crystals were slurry-washed with 40 mL of water, filtered, washed with 120 mL of isopropyl ether, and filtered. The obtained yellow-brown crude crystals were transferred to a petri dish and air-dried to obtain 12.5 g of the title compound.
  • the precipitated crystals were filtered by suction, 160 mL of water was added, and the slurry was stirred at room temperature. After 15 minutes, the mixture was filtered again to obtain crude yellow crystals. After 320 mL of acetonitrile was added to the obtained crude crystals, the mixture was heated under reflux to dissolve all the crystals. The solution was cooled to an internal temperature of 0 ° C. with stirring to precipitate crystals. The precipitated crystals are collected by filtration, and Was obtained as white-yellow crystals (22.14 g).

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Abstract

　　【課題】　抗菌剤の重要な母核中間体の工業的に有利な製造方法、およびその製造中間体を提供する。 　　【解決手段】　下記式（ＩＶ）： 【化１】 で表される化合物を、溶媒の存在下で塩基で処理することにより、式（Ｖ）： 【化２】　 で表される化合物を得；これを加水分解することを特徴とする、式（ＶＩ）： 【化３】　 で表される化合物の製造方法；式（ＩＩ）： 【化４】　 で表される化合物；式（Ｉａ）： 【化５】　 で表される化合物；式（Ｖ）： 【化６】　 で表される化合物；及び式（ＶＩ）： 【化７】　 で表される化合物。 　

Description

明 細 書
光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法 技術分野
[0001] 本発明は、優れた医薬、農薬、動物用薬等として期待されるキノロンカルボン酸系 合成抗菌剤の母核中間体である 6_H (6位水素置換を意味する）キノロンカルボン酸 誘導体の製造法、および新規なその製造中間体に関する。
背景技術
[0002] キノロンカルボン酸誘導体は合成抗菌剤として医療に汎用されている力 S、 MRSA に代表される耐性菌が出現し、治療上の大きな障害になっている。下記式 (A)： [0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
で表されるキノロンカルボン酸誘導体は、 MRSAに対して優れた効果を示すばかり でなぐ耐性グラム陽性菌にも抗菌活性を示し、各種耐性菌の問題を解決できる化 合物である。そして、この化合物を得る母核中間体の製法としては、次の反応式で示 される製法が知られている（例えば、特許文献 1参照）。
[0005] [化 2]
Figure imgf000004_0001
特許文献 1 :国際公開 W〇 02Z040478号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] し力、しながら、現在知られている製法は多工程を要し、かつ製造上多大な負担とな る極低温 (マイナス 50°C)で有機リチウム試薬を用いる工程があり、工業的な大量合 成法としては問題があった。
従って、本発明の目的は、抗菌剤の重要な母核中間体の工業的に有利な製造方 法、およびその製造中間体を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者は種々検討した結果、例えば下記の反応工程に示すように、 2, 4—ジフ ルオロー 3_アルコキシ安息香酸を酸塩化物もしくは混合酸無水物に変換した後、 N, N—ジアルキルアミノアクリル酸ェチルを縮合させて得た 3—ジアルキルアミノ _2_ (2, 4—ジフルオロー 3_アルコキシベンゾィル）アクリル酸誘導体を鍵中間体として、 7—フ ルォロ _1_[ (1R， 2S)_2_フルォロシクロプロピルアミノ ]_1， 4—ジヒドロ— 8_アルコ キシー 4 ォキソキノリン 3—力ルボン酸を 5工程で工業的に有利に製造できることを 見出し、本発明を完成させた。
[0008] [化 3]
Figure imgf000005_0001
(V) (VI)
[0009] (式中、 Xはハロゲン原子又はァシルォキシ基を示し、 R1は低級アルキル基を示し、 R2及び R3は同一または異なる低級アルキル基を示し、 Aは二トリル基又はアルコキシ カルボ二ル基を示す）。
[0010] 即ち、本発明によって、式 (IV)：
[0011] [化 4]
Figure imgf000005_0002
[0012] (式中、 R1は低級アルキル基を示し、 Aは二トリル基またはアルコキシカルボ二ル基を 示す）で表される化合物を塩基で処理することにより、式 (V)：
[0013]
Figure imgf000006_0001
[0014] (式中、 R1及び Aは前記の通りである）で表される化合物を得、これを加水分解するこ とを特徴とする、式 (VI) :
[0015] [化 6]
Figure imgf000006_0002
[0016] (式中、 R1は前記の通りである）で表される化合物の製造方法が提供される。
[0017] 前記式 (IV)で表される化合物は、式 (II)：
[0018] [化 7]
Figure imgf000006_0003
[0019] (式中、 R2および R3は同一または異なる低級アルキル基を示し、 R1及び Aは前記の 通りである）で表される化合物と（1R， 2S)_2_フルォロシクロプロピルァミンとを反応 させて製造することができる。
[0020] 前記式 (Π)で表される化合物は、式 (I)：
Figure imgf000007_0001
[0022] (式中、 Xはハロゲン原子又はァシルォキシ基を示し、 R1は前記の通りである）で表さ れる化合物と、式 (III) :
[0023] [化 9]
A〜く 3 ('")
[0024] (式中、 A、 R2及び R3は前記の通りである）で表わされる化合物とを反応させて製造 すること力 Sできる。
[0025] 前記式 (I)で表される化合物は、下記式：
[0026] [化 10]
Figure imgf000007_0002
[0027] (式中、 R1は前記の通りである）で表される化合物をハロゲン化剤又は酸無水物と反 応させて製造することができる。
[0028] 本発明はまた、前記式 (VI)で表される、強力な抗菌活性を示す 6—Hキノロンカル ボン酸誘導体の母核中間体を合成するための有用な中間体である、式 (Π)：
[0029] [化 11]
Figure imgf000007_0003
[0030] (式中、 R1は低級アルキル基を示し、 Aは二トリル基又はアルコキシカルボ二ル基を 示し、 R2および R3は同一または異なる低級アルキル基を示す）で表される化合物を 提供するものである。
[0031] 本発明はまた、前記式 (VI)で表される、強力な抗菌活性を示す 6— Hキノロンカル ボン酸誘導体の母核中間体を合成するための有用な中間体である、式 (la)：
[0032] [化 12]
Figure imgf000008_0001
[0033] (式中、 R1は低級アルキル基を示し、 Xはアシノレオキシ基を示す）で表される化合物 を提供するものである。
[0034] 本発明はまた、前記式 (VI)で表される、強力な抗菌活性を示す 6— Hキノロンカル ボン酸誘導体の母核中間体を合成するための有用な中間体である、式 (V)：
[0035] [化 13]
Figure imgf000008_0002
[0036] (式中、 R1は低級アルキル基を示し、 Aは二トリル基又はアルコキシカルボ二ル基を 示す）で表される化合物を提供するものである。
[0037] 更に本発明は、前記式 (VI)で表される、強力な抗菌活性を示す 6-Hキノロンカル ボン酸誘導体の母核中間体を合成するための有用な中間体である、式 (VI)：
[0038] [化 14]
Figure imgf000008_0003
(式中、 R1は低級アルキル基を示す）で表される化合物を提供するものである。 発明の効果 [0040] 本発明の製法は、工程の短縮のみならず低温反応や操作が困難な試薬が一切含 まれておらず工業的に極めて有用な方法である。
発明の実施の形態
[0041] 式（I)、（II)及び（IV) (VI)中の R1としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、 イソプロピルのような炭素数 1乃至 3個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アル キル基が好ましレ、。 R1として特に好ましレ、のはメチル基である。
[0042] 式（II)及び（III)中の R2及び R3としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソ プロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、のような炭素数 1乃至 4個を有する 直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基が好ましい。 R2及び R3として更に好まし いのはメチル基又はェチル基、特にメチル基である。
[0043] 式（II)一 (V)中の Aは、二トリル基、または例えばメトキシカルボニル、エトキシカノレ ボニ/レ、 n—プロポキシ力/レポ二ノレ、イソプロポキシ力/レポ二ノレ、 n—ブトキシカノレボニ ノレ、イソブトキシカルボエルのような炭素数 2乃至 5個を有するアルコキシカルボニル 基が好ましい。特に好ましい Aは、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルである
[0044] 式（I)中の Xは、塩素若しくは臭素のようなハロゲン原子、またはァセトキシ、プロピ ォニルォキシ基等の炭素数 2 6のアルカノィルォキシ基、トリフルォロアセトキシ基 等の炭素数 2 6のハロゲンィ匕アルカノィルォキシ基、ベンゾィルォキシ基、 2—メチ ノレ一 6_ニトロベンゾィルォキシ基等の置換又は非置換の炭素数 7 11のァロイルォ キシ基が好ましい。特に好ましくはハロゲン原子及び 2—メチルー 6_ニトロベンゾィル ォキシ基である。
[0045] 式 (II)の化合物は新規化合物である。式 (II)における特に好適な化合物としては、
R1がメチル基を示し、式：
[0046] [化 15] 一 N
R3
[0047] の基がジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基を示し、 Aが二トリル基、メトキシカルボ ニル基またはエトキシカルボ二ル基を示す化合物を挙げることができる。 [0048] 式 (I)におレ、て、 Xがアシノレオキシ基である化合物は新規化合物である。該アシノレ ォキシ基は、炭素数が 2— 6のアルカノィルォキシ基、炭素数が 2— 6のハロゲンィ匕ァ ルカノィルォキシ基、又は置換又は非置換の炭素数 7— 11のァロイルォキシ基が好 ましい。
[0049] 置換安息香酸から、キノロンカルボン酸系抗菌剤の母核中間体である式 (VI)の化 合物を得るまでの反応工程を以下に詳述する。
[0050] . -^ → v^ d)
式 (i)の置換ベンゾィルハライド化合物 (x=ハロゲン）を製造するには、置換安息 香酸と塩化チォニルゃオギザリルクロリドのようなハロゲン化剤とを、好ましくは約 1： 1 の化学量論量 (モル比）で反応させる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テル、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系化合物；ベンゼン、トルエン、キ シレン等の芳香族化合物；塩化メチレン、クロ口ホルム等の塩素系化合物；酢酸メチ ノレ、酢酸ェチル等のエステル化合物；及びァセトニトリル等の二トリル化合物が使用 できる。反応温度は 0— 170°C、好ましくは室温一 110°Cの範囲である。反応は通常
、室温付近ですみやかに進行する。反応時間は選択した溶媒や反応温度にも依る 、 1一 15時間の範囲である。
[0051] 式 (I)の置換ベンゾィル酸無水物を製造するには、置換安息香酸と無水酢酸、トリ フルォロ酢酸無水物、安息香酸無水物類などの酸無水物、好ましくは 2—メチルー 6— ニトロ安息香酸無水物とを、好ましくは約 1： 1の化学量論量 (モル比）で反応させる。 溶媒としては置換ベンゾィルハライド化合物の製造に用いる溶媒が使用できるが、好 ましくは塩ィ匕メチレン、クロ口ホルム等の塩素系化合物である。反応温度は- 20°C— 100°C、好ましくは 20°C— 80°Cの範囲である。反応時間は選択した溶媒や反応温 度にも依る力 2 10時間の範囲である。
[0052] 化 ) (1)→ ii^ M l
式 (II)の化合物を製造するには、式 (I)の化合物と式 (III)の化合物とを約 1： 1の化 学量論量 (モル比）で反応させるのが好ましぐ塩基を酸ハライド又は酸無水物（I)に 対して 0. 8-3. 0当量、好ましくは 1. 0- 1. 5当量用いるのがよレ、。使用できる塩基 としては、ピリジン、トリェチルァミン、 N—メチルピペリジン、 N, N—ジメチルァミノピリ ジン等の 3級ァミンが挙げられる力 トリェチルァミンが好ましい。溶媒は、テトラヒドロ フラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル系化合物；ベ ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物；塩化メチレン、クロ口ホルム等の塩素 系化合物；酢酸メチル、酢酸ェチル等のエステル化合物；又はァセトニトリル等のニト リル化合物が使用できる。反応温度は 0 170°C、好ましくは室温一 110°Cの範囲で 行われる。
[0053] 反応終了後、生成物を得る方法としては、反応後に析出する塩をろ過し、濃縮する 。もしくは反応混合物を濃縮後、又は濃縮せずに水に加え、生成した塩を除いた後、 非水溶性有機溶媒で抽出するという一般的方法が用いられる。抽出液力 溶媒を除 くことにより目的物は高い純度で得られるが、さらに精製する場合には、カラムクロマト グラフィ一により純品として単離できる。
[0054] 化合物 (II)→ 化合物 (IV)
化合物（IV)を得るには、化合物（II)とフルォロシクロプロピルアミン又はその塩、例 えばトシル酸塩を、好ましくはトリエチルァミンのような塩基の存在下で、好ましくは約 1 : 1の化学量論量 (モル比）で反応させる。本反応において使用できる溶媒は、反応 を阻害しなければ特に制限はなぐ例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ ォキサン等のエーテル系化合物；へキサン、シクロへキサン等の脂肪族化合物；ベン ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物；塩化メチレン、クロロホノレム、四塩化炭 素等の塩素系化合物；又は酢酸メチル、酢酸ェチル等のエステルイ匕合物である。反 応温度は- 20— 100°C、好ましくは 0— 50°Cの範囲である。反応時間は反応温度に よっても異なる力 数分一 10時間、通常 2時間以内である。
[0055] 化合物 (IV)→ 化合物 (V)
化合物 (V)は化合物（IV)を塩基で処理して得ることができる。本反応において使 用できる溶媒は、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル系 化合物；又は N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルリン酸 トリアミド、スルホラン、 N—メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒である力 N, N —ジメチルホルムアミドが好ましい。使用できる塩基としては、水素化ナトリウム、プチ ノレリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウム t一ブトキシド、金属ナトリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム又はフッ化カリウム等が挙げられる力 炭酸カリウムが好ましい。塩基 は、化合物（IV)に対して 1一 20当量、好ましくは 1一 5当量用いるのがよい。反応温 度は使用される塩基の種類によっても異なる力 室温一 300°C、好ましくは室温一 1 00°Cの範囲である。反応時間は反応温度によっても異なる力 1一 48時間、通常 6 一 24時間である。
[0056] 化合物 (V)→ 化合物 (VI)
化合物 (VI)は、化合物 (V)を加水分解して得られる。本反応においてはキノロン骨 格が分解しなければ酸性条件、アルカリ条件のレ、ずれの条件で加水分解を行っても よい。酸性条件の加水分解で用いられる酸は、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、ギ酸、 酢酸等のカルボン酸が挙げられ、室温一 300°C、好ましくは室温一 100°Cの範囲で 行なわれる。酸は、化合物 (VI)に対して 1一 50当量、好ましくは 1一 10当量用いる のがよい。反応時間は反応温度によっても異なるが、 1一 48時間、通常 1一 24時間 である。アルカリ条件の加水分解で用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム等の無機塩基が挙げられ、室温一 300°C、好ましくは室温一 100°Cの範 囲で行なわれる。塩基は、化合物 (VI)に対して 1一 50当量、好ましくは 1一 10当量 用いるのがよい。反応時間は反応温度によっても異なる力 1一 48時間、通常 1一 24 時間である。
[0057] このようにして得られた化合物 (VI)に、ァミノ基が保護された 3— (R)—（1一アミノシク 口プロピル)ピロリジンを反応させ、次いで当該アミノ基の保護基を脱離させれば、前 記式 (A)で表される抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸誘導体が得られる（下記 反応式参照）。ここで、ァミノ基の保護基としては、アルコキシカルボニル基、ァラルキ ルォキシカルボニル基、ァシル基、ァラルキル基、アルキル基、置換シリル基等が挙 げられる。反応条件は WO02/40478に記載の条件で行えばよレ、。例えば、トリエ チルァミンのような塩基の存在下に反応を行レ、、次レ、で塩酸等を用いて加水分解す ることにより、保護基を脱離すればよい。なお、この化合物 (A)は酸付加塩又はその 水和物として単離することもできる。 [0058] [化 16]
Figure imgf000013_0001
(A) 実施例
[0059] 実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。
実施例 1： 3—ジメチルアミノー 2_ (2, 4—ジフルオロー 3—メトキシベンゾィル）アクリル酸 ェチルの製造
2, 4—ジフルォロ _3—メトキシ安息香酸 10. Ogにテトラヒドロフラン 40mLを加えた。 この溶液に N, N_ジメチノレホノレムアミド 0. 4mLを添カ卩後、室温攪拌下で塩化チォニ ノレ 8mLを滴下した。滴下終了後、ジムロート冷却管を装着して 2時間加熱還流した。 反応液を放冷後、溶媒を減圧留去した。得られた酸塩ィ匕物をテトラヒドロフラン 40mL に溶解し、トリェチルァミン 12mlを加え攪拌した。 30分後 N, N—ジメチノレアミノアタリ ル酸ェチル 8. 37gを滴下し、滴下終了後、 2時間加熱還流した。反応終了後析出し た固体分を吸引濾去し、ろ液を減圧濃縮して、暗褐色油状化合物として所望の標記 化合物 23. 3gを得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) d0. 94 (t, J = 6. 8Hz， 3H)， 3. 97 (s， 3H) , 3. 9
3
8 (q, J = 6. 8Hz, 2H) , 6. 91 (t, J = 8. 8, Hz, 1H) , 7. 20—7. 30 (m, 1H) , 7. 77 (s, 1H) .
[0060] 実施例 2 : (E, Z)_2_ (2, 4—ジフルオロー 3—メトキシベンゾィル )_3_[ (1R, 2S)—フ ルォロシクロプロピルァミノ]アクリル酸ェチルの製造 3—ジメチルァミノ _2_ (2, 4—ジ フルォロ一 3-メトキシベンゾィル）アクリル酸ェチノレ 22.3gに酢酸ェチノレ llOmLをカロ えた。室温攪拌下、 (1R, 2S)_2_フルォロシクロプロピルァミン'トシル酸塩 20· 4g をカ卩えた後、トリェチルァミン 1.5gを滴下した。 2時間後反応液に水 30mLをカロえ、 酢酸ェチル 25mLにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。硫酸ナトリウムをろ 去後、ろ液を減圧濃縮して暗褐色油状物の標記化合物 20.5gを得た。
[0061] 実施例 3:7_フルォロ_1_[(11¾, 2S)_2_フルォロシクロプロピルアミノ 4—ジヒ ドロ _8—メトキシ一 4_ォキソキノリン一 3_カルボン酸ェチルの製造
(E, Z)-2-(2, 4—ジフルオロー 3—メトキシベンゾィル）_3_[(1R, 2S)—フルォロ シクロプロピルァミノ]アクリル酸ェチル 20.5gに N, N—ジメチルホルムアミド 40mLを 加えて室温下溶解した。粉末状の炭酸カリウム 12.5gをカ卩え、添加終了後室温にて 16.5時間攪拌した。反応終了後反応液を氷冷し、水 200mLをゆっくり滴下し、滴下 終了析出結晶を吸引濾過した。粗結晶を水 40mLでスラリー洗浄し、ろ過後、イソプ 口ピルエーテル 120mLでスラリー洗浄しろ過した。得られた黄褐色の粗結晶をシャ ーレに移し、風乾し、標記化合物 12.5gを得た。
'H-NMR (270MHz, CDC1 )dl.41 (t, J = 7.3Hz, 3H) , 1.52-1.65 (m, 2
3
H), 3.78-3.92 (m, 1H), 4.04 (d, J = 2. OHz, 3H) , 4.39 (q, J=7.3Hz, 2 H), 4.86(ddt, J = 62.4, 3.5, 5.4Hz, 1H), 7.21(dd, J = 9.1, 10.4Hz, 1 H), 8.24(dd, J = 5.9, 9.1Hz, 1H), 8.57(d, J=l.4Hz, 1H).
[0062] 実施例 4:7_フルォロ_1_[(11 , 2S)_2_フルォロシクロプロピルァミノ]— 1, 4—ジヒ ドロ _8—メトキシー 4_ォキソキノリン一 3_カルボン酸の製造
7—フルォロ— 1— [(1R, 2S)— 2—フルォロシクロプロピルァミノ]— 1, 4—ジヒドロ— 8— メトキシ一 4_ォキソキノリン一 3_カルボン酸ェチル 32.4gに室温下、 2規定水酸化ナ トリウム水溶液（180mL)を滴下し、 50°Cにて 0.5時間攪拌した。原料消失を確認後 、反応液を放冷後にトルエン 160mLを滴下し、 10分間攪拌した。分液し、水層を氷 冷した 3規定塩酸 180mLに滴下した。析出した結晶を吸引濾過し、水 160mLを加 えて室温下スラリーを攪拌した。 15分後に再度ろ過し、黄色粗結晶を得た。得られた 粗結晶にァセトニトリル 320mLを添加後、加熱還流して結晶を全溶させた。溶液を 攪拌下内温 0°Cまで冷却し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、標記化合 物を白黄色結晶（22.14g)として得た。
'H-NMR (270MHz, CDC1 )dl.55-1.73 (m, 2H) , 4.01 (m, IH), 4.10 (
3
d, J = 2.0Hz, 3H), 4.80—4.84 (md, J = 62.7Hz, IH), 4.96—5.00 (md , J = 62.7Hz, 1H)， 7.35(dd, J = 9.0, 10.3Hz， 1H)， 8.27(dd, J = 5.9, 9 .0Hz, 1H)， 8.85 (s, 1H)， 14.52(brs, IH).
白黄色晶;分析
C H F NOの計算値： C， 56.95;H, 3.76;N, 4.74 ;F, 12.87.
14 11 2 4
実測値： C, 56.80;H， 3.73;N, 4.76;F, 12.83.
実施例 5： 3—ジメチルァミノ _2_ (2, 4—ジフルオロー 3—メトキシベンゾィル）アクリル酸 ェチルの製造 (混合酸無水物法）
2, 4—ジフルォロ _3—メトキシ安息香酸 376mgにテトラヒドロフラン 40 mLを加えた 。この溶液にトリエチノレアミン 0.75ml, N， N—ジメチルァミノピリジン 20mg、 2—メチ ルー 6—二トロ安息香酸無水物 689mgを添加後、室温攪拌下で攪拌した。 2時間後、 混合酸無水物を TLCにて確認後、 N, N —ジメチルアミノアクリル酸ェチル 430mg を滴下し、滴下終了後、 24時間攪拌した。反応終了後水を加え分液、酢酸ェチルェ ステルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、ろ液を 減圧濃縮して暗褐色油状物 51 lmgを得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、標記の化合物を得た。

Claims

請求の範囲 [1] 下記式 (IV)
[化 1]
Figure imgf000016_0001
(式中、 R1は低級アルキル基を示し、 Aは二トリル基又はアルコキシカルボ二ル基を 示す)で表される化合物を塩基で処理することにより、式 (V)：
[化 2]
Figure imgf000016_0002
(式中、 R1及び Aは前記の通りである）で表される化合物を得;これを加水分解する: とを特徴とする、式 (VI) :
[化 3]
Figure imgf000016_0003
(式中、 R1は前記の通りである）で表される化合物の製造方法。
[2] 前記式 (IV)で表される化合物が、式 (II)：
[化 4]
(II)
Figure imgf000016_0004
(式中、 R2及び R3は同一または異なる低級アルキル基を示し、 R1及び Aは前記の通 りである）で表される化合物と（1R, 2S)_2—フルォロシクロプロピルァミンとを反応さ せて製造されるものである、請求項 1記載の製造方法。
[3] 前記式 (II)で表される化合物が、式 (I)：
[化 5]
Figure imgf000017_0001
(式中、 R1は低級アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子又はァシルォキシ基を示す） で表される化合物と、式 (III) :
[化 6] メ N (II I)
(式中、 A、 R2及び R3は前記の通りである）で表わされる化合物とを反応させて製造さ れるものである、請求項 2記載の製造方法。
[4] 前記式 (I)で表される化合物が、下記式：
[化 7]
Figure imgf000017_0002
( 及び Xは前記の通りである）で表される化合物をハロゲン化剤又は酸無水物と反 応させて製造されるものである、請求項 3記載の製造方法。
[5] 式 (II) :
[化 8]
Figure imgf000018_0001
(式中、 R1は低級アルキル基を示し、 R2及び R3は同一または異なる低級アルキル基 を示し、 Aは二トリル基又はアルコキシカルボ二ル基を示す）で表される化合物。
[6] 式（la)：
[化 9]
Figure imgf000018_0002
(式中、 R1は低級アルキル基を示し、 Xはアシノレオキシ基を示す）で表される化合物。
[7] 式 (V) :
[化 10]
Figure imgf000018_0003
(式中、 R1は低級アルキル基を示し、 Aは二トリル基又はアルコキシカルボ二ル基を 示す)で表される化合物。
[8] 式 (VI)：
[化 11]
Figure imgf000018_0004
(式中、 R1は低級アルキル基を示す）で表される化合物
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