WO2004106276A1

WO2004106276A1 - 縮合環化合物

Info

Publication number: WO2004106276A1
Application number: PCT/JP2004/007770
Authority: WO
Inventors: Tsuneo Yasuma; Nobuyuki Negoro; Kohji Fukatsu
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2003-05-30
Filing date: 2004-05-28
Publication date: 2004-12-09
Also published as: EP1630152A1; US7820837B2; CA2527691C; US20060258722A1; EP1630152A4; CA2527691A1

Description

明細書

縮合環化合物

技術分野

本発明は、 GPR 40受容体機能調節作用を有する新規な縮合環化合物に関する。

背景技術

ヒト由来の GPR40のアミノ酸配列おょぴそれをコードする DNAが記載されている（WO 2000/221 29号おょぴ B i o c h e m B i o p h y s Re s C o mmu n . 1 9 9 7, O c t 20 ; 239 ( 2) ) 。

芳香環を含有するカルボン酸またはその誘導体は、種々の生理活性を有することが知られている。

アルカン酸誘導体が知られている（特開 2002— 26 5457号）。

インスリン分泌促進作用や血糖低下作用を有し、糖尿病などの予防 ·治療に有用なイソォキサゾール誘導体が知られている（特開 2002— 21 2 1 71号) 。血糖低下作用や血中脂質低下作用を有し、糖尿病などの予防 '治療に有用な含窒素 5員複素環化合物が知られている（特開 2001— 2263:50号）。

血糖低下作用や血中脂質低下作用を有し、糖尿病などの予防 '治療に有用なァルコキシィミノアルカン酸誘導体が知られている（特開 200 1 - 1 999 71 号）。

血糖低下作用や血中脂質低下作用を有し、糖尿病などの予防 ·治療に有用なォキシィミノアル力ン酸誘導体が知られている（特開 2000— 1 98772号）。レチノィド関連受容体機能調節作用を有し、糖尿病性合併症などの予防 ·治療に有用な 1, 3—ァゾール誘導体が知られている（特開 2000 _ 80086 号) 。

血糖低下作用や血中脂質低下作用を有し、糖尿病などの予防 ·治療に有用なォキ、ンィミノアルカン酸誘導体が知られている（特開 2000— 34266号）。インスリン分泌促進作用や血糖低下作用を有し、糖尿病などの予防 ·治療に有用なォキサゾール誘導体が知られている（特開平 09— 323983号）。血糖およぴ血中脂質低下作用を有するベンゾフラン誘導体が知られている（特開平 08— 3 1 1065号）。

脂肪酸が G PR 40に結合することが報告されている（WOO 2/05778 3) 。

発明の開示.

本発明は、 GPR 40受容体機能調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防 ·治療薬として有用な新規縮合環化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（I) で表わされる化合物がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れた GPR 40受容体ァゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物の GPR40受容体関連病態または疾患の予防'治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

[1] 式

[式中、 Arは置換されていてもよい環状基を、

環 A はさちに置換されていてもよい環（但し、該環はチアール、ォキサゾール、イミダゾールおよぴピラゾールでない）を、

Xaおよび Xbは独 ¾して、結合手または主鎖の廐子数が 1ないし 5個のスぺーサ一、

Xcは 0、 S、 SOまたは S0₂を、を、

環 Bは 5ないし 7員環を、

Xdは結合手、 CHまたは CH₂ 'を、

は、 Xdが結合手または CH₂であるとき単結合を、 Xd が CHであるとき二重結合を、

R¹は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。

ただし、

(i)環 Aがベンゼンであるとき、 Arで示される環状基はキノリエル基でなく、

(ii)環 Bが 5ないし 7員芳香環であるとき、環 Aで示される環はチォフェンまたはフランでなく、

(iii)環 Bがベンゼンであるとき、環 Aで示される環は 5員芳香族複素環でなく、

(iv)環 B がシクロへキサンであるとき、 Xd は結合手でない。 ] で表わされる化合物 [ただし、

[6— (4—ビフエ二リル）メトキシ一 2—テトラリン] 酢酸；

[6— (4—ビフエ二リル）メトキシ一 2—テトラリン] 酢酸メチル；

[7— (4—ビフエ二リル）メトキシー 1,2,3, 4—テトラヒドロ一 2—ォキソ一3—キノリン] 酢酸；および' ，

[7—（4—ビフエ二リル）メトキシー 1,2， 3, 4—テ.トラヒドロ一 2—ォキソ一 3—キノリン] 酢酸メチルを除く] またはその塩（以下、化合物（I) と略記する場合もある）；

[2] 化合物（I) のプロドラッグ；

[3] Arで示される環状基が芳香族炭化水素基である化合物（I) ；

[4] X_aが結合手である化合物（I) ；

[5] 環 Aがベンゼンである化合物（I) ； [6] Xbがー CH₂—である化合物（I)

[7] Xcが 0である化合物（I) ；

[8]

である化合物（I) ；

[9] 環 Bが 5ないし 7員非芳香環である化合物（I) ；

[10] 環 B がシクロペンタンまたはテトラヒドロフランである前記 [9] 記載の化合物；

[1 1] Xdが CH₂である化合物（I) ；

[12] R¹がヒドロキシ基である化合物（I) ；

[13] 式

[式中、 Ar¹は置換されていてもよいフエニル基またほ置換されていてもよいィンダニル基を、

Xa¹は結合手または主鎖の原子数が 1ないし 5個のスぺーサーを、

環 A²はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、

環 B²は 5ないし 7員環を示す。 ] で表わされる化合 (I) ；

[14] 式

[式中、 Ar²は置換されていてもよいチアゾリル基を、

Xa²は結合手または主鎖の原子数が 1ないし 5個のスぺーサーを、

環 A³ほ.さらに置換されていてもよいベンゼン環を、

環 B²は 5ないし 7員環を示す。 ] で表わされる化合物（I) ；；

[1 5] 化合物（I) またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；

[1 6] 糖尿病の予防 ·治療剤である前記 [15] 記載の医薬；.

[1 7] 化合物（I) またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤；

[1 8] 式

(ド）

[式中、環 A¹は置換されていてもよい環を、

Xbは結合手または主鎖の原子数が 1ないし.5個のスぺーサーを、

Xcは 0、 S、. SOまたは S0₂を、

を、

環 B¹は 5ないし 7員非芳香環を、

Xdは結合手、 CHまたは CH₂を、

R¹は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。 ] で表わされる化合物もしくはその塩（以下、化合物（1 ' ) と略記する場合もある）またはそのプロドラッグを含有してなる GPR 40受容体機能調節剤；

[1 9] 哺乳動物に対して、化合物（1，）またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における G P R 40受容体機能調節方法；

[20] GPR 40受容体機能調節剤の製造のための、化合物（1， ) またはそのプロドラッグの使用；を提供する。

発明の詳細な説明

本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよい C₂一 ₆アルケニル基」、「置換されていてもよい c₂_₆アルキニル基」、

「置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基」、「置換ざれていてもよい C

₆_₁₄ァリール基」、「置換されていてもよい c₇_₁₆ァラルキル基」などが挙げられる。

本明細書中の「Ci_₆アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec-プチル、 tert -プチル、ペンチノレ、ィソペンチノレ、ネオペンチル、へキシノレなどが挙げら

■ れる。

'本明細書中の「C₂一 ₆アルケニル基丄としては、特に断りのない限り、例えばビニノレ、プロぺニノレ、イソプロぺニノレ、 2—プテン一 1—ィノレ、 4 _ペンテン一 1—ィル、 5—へキ.セン一 1—ィルなどが挙げられる。

本明細書中の「C₂— ₆アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば 2—プチン一 1ーィノレ、 4—ペンチン一 1ーィ/レ、 5—へキシン一 1ーィノレなどが挙げられる。.

本明細書中の「C₃— ₈シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばシクロプロピル、シク口ブチル、.シクロペンチル、シク口へキシルなどが挙げられる。

本明細書中の「C₆— ₁₄ァリール基」としては、特に断りのない限り、例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ-リル、 4ービフエ二リル、 2—アンスリルなどが拳げられる。該 C ₆— _{1 4}ァリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和された C ₆— _{1 4}7リールとしては、例えばテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。

本明細書中の「C ₇― _{1 6}ァラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジル、フエネチル、ジフエュルメチル、 1—ナフチルメチル、 2—ナフチノレメチノレ、 2， 2—ジフエニノレエチ 7レ、 3—フエ二ノレプロピノレ、 4一フエニノレブチル、 5—フエエルペンチル、 2—ビフエ二リルメチル、 3—ビフエ二リルメチル、 4ービフエ二リルメチルなどが挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ基」、「置換されていてもよい C i— i。アルコキシ基」、「置換されていてもよい複素環ォキシ基」、「置換されていてもよい c ₆— _{1 4}ァリールォキシ基」、「置換されていてもよい c ₇— _{1 6}ァラルキルォキシ基」な^が挙げられる。'

本明細書中の「0 ^ 6アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、プトキシ、イソブトキシ、 tert-プトキシ、ペンチノレオキシ、へキシルォキシなどが挙げられる。また、本明細書中の

。アルコキシ基」としては、上記アルコキシ基に加えて、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、ノエルォキシ、デシルォキシなどが挙げられる。

本明細書中の

アルコキシ一 ₆アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシメトキシ、メトキシェ卜キシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。

本明細書中の「複素環ォキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。該複素環ォキシ基の好適な例としては、テトラヒドロビラニルォキシ、チアゾリルォキシ、ピリジルォキシ、ビラゾリルォキシ、ォキサゾリルォキシ、チェエルォキ、：/、フリルォキシなどが挙げられる。

本明細書中の「C ₆― _{1 4}ァリールォキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フエノキシ、 1一ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシなどが挙げられる。

本明細書中の「c ₇— _{1 6}ァラルキルォキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばべンジルォキシ、フエネチルォキシなどが挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよいメルカプト基」としては、特に断りのない限り、例えば、「メルカプト基」、「置換されていてもよい。アルキルチォ基」、「置換されていてもよい複素環チォ基」、「置換されていてもよい C ₆— _{1 4}ァリールチオ基」、「置換されていてもよい C ₇— _{1 6}ァラルキルチオ基」などが挙げられる。

本明細書中の r e — ₆アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 sec -プチルチオ、 tert -ブチルチオなどが挙げられる。また、本明細書中の「C 。アルキルチオ基」としては、上記アルキルチオ基に加えて、へプチルチオ、ォクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオなどが挙げられる。

本明細書中の「複素環チォ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプト基が挙げられる。該複素環チォ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ビラゾリルチオ、ォキサゾリルチォ、チェ二ルチオ、フリルチォなどが挙げられる。

本明細書中の「C ₆— _{1 4}ァリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばフエ二ルチオ、 1 一ナフチルチオ、 2—ナフチルチオなどが挙げられる。本明細書中の「C ₇ _ _{1 6}ァラルキルチオ基」と.して'は、特に断りのない限り、例えばべンジルチオ、フエネチルチオなどが挙げられる。.，

本明細書中の「複素環基」としては、 '特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を食む 5ないレ 1 4員（単環、 2環又は 3環式）複素環基、好ましくは（i) 5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）芳香族複素環基、（i i) 5ないし 1 0員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも 5または 6員芳香族複素環基が好ましい。具体的には、例えばチェニル (例： 2—チェル、 3—チェニル）、フル（例： 2 —フリル、 3 —フリル）、ピリジル（例： 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル）、チアゾリル (例： 2—チアゾリル、 4一チアゾリル、 5—チアゾリル）、ォキサゾリル (例： 2—ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル）、ビラジ -ル、ピリミジニル（例： 2—ピリミジニル、 4一ピリミジ -ル）、ピロリル（例： 1 一ピロリル、 2—ピロリル、 3—ピロリル）、ィミダゾリル（例： 1一イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4一イミダゾリル）、ピラゾリル（例： 1—ピラゾリル、 3—ビラゾリル、 4—ビラゾリル）、トリァゾリル（例 ·· 1ートリアゾリル、 2—トリァゾリル）、テトラゾリル、ピリダジニル（例： 3—ピリダジニル、 4 —ピリダジニル）、イソチアゾリル（例： 3—イソチアゾリル、 4一イソチアゾリル、 5—ィソチアゾリル）、イソキサゾリル（例： 3—イソキサゾリル、 4一イソキサゾリル、 5—イソキサゾリル）、インドリル（例： 1一インドリル、 2 一インドリル、 3—インドリル）、 2—ベンゾチアゾリル、 2—べンゾォキサゾリル、ベンゾィミダゾリル（例： 1一べンゾィミダゾリル、 2—べンゾィミダゾリル）、ベンゾ [ b ] チェニル（例： 2—べンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル）、ベンゾ [ b ] フラニル（例： 2—べンゾ [ b ] フラニル、 3 一べンゾ [ b ] フラニル）、キノリル（例： 2—キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル) 、イソキノリル (例： 1—イソキノリル、 3 _イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル）などの芳香族複素環基；例えばピロリジ-ル（例： 1—ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3— ピロリジニル）、ォキサゾリジニル（例： 2—ォキサゾリジニル）、イミダゾリュル（例： 1一イミダゾリニル、 2—ィミダゾリニル、 4一イミダゾリニル) 、ピぺリジニル（例： 1一ピぺリジニル、 2一ピぺリジニル、 3—ピぺリジニル、 4ーピペリニル）、ピペラジニル（例： 1—ピぺラジュル、 2—ピぺラジェル）、モルホリニル（例： 2—モルホリエル、 3—モルホリ -ル、 4—モルホリニル）、チオモルホリニル（例： 2—チオモルホリニル、 3—チオモルホリニル、 4ーチオモルホリニル) 、テトラヒドロビラニルなどの非芳香族複素環基などが挙げられる。 .

本明細書中の「0 ^ 6アルキル一力ルポニル基」としては、特に断りのない限り、例えばァセチル、イソブタノィル、イソペンタノィル等が拳げられる。

本明細書中の「0 ^ 6アルコキシ一カルボ二ル基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルポニル、プロポキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等が挙げられる。 .

本明細書中の「C ₃— ₈シクロアルキル一カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えばシクロペンチルカルポニル、シクロへキシルカルポュル等が挙げられる。

本明細書中の「C ₆ _ _{1 4}ァリール一力ルポ-ル基」としては、特に断りのない限り、例えばべンゾィル、 1 一ナフトイル、 2—ナフトイル等が挙げられる。本明細書中の「C ₇— _{1 6}ァラルキル一カルポニル基」としては、特に断りのない限り、例えばフエ二ルァセチル、 2—フエニルプロパノィル等が挙げられる。本明細書中の「C ₆― _{1 4}ァリールォキシ一カルボ二ル基」としては、特に断りのない限り、例えばフエニルォキシカルボニル、ナフチルォキシカルポニル等が挙げられる。'

本明細書中の「C ₇― _{1 6}ァラルキルォキシ一カルボ-ル基」としては、特に断りのない限り、例えばべンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルポニル等が挙げられる。

本明細書中の「含窒素複素環一力ルポニル基」としては、特に断りのない限り、例えばピロリジ.二ルカルポニル、ピペリジノカルポニル等が挙げられる。

本明細書中の r C i— eアルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルホニル、ェチルスルホニル等が挙げられる。

本明細書中の「C ₆ _ _{1 4}ァリールスルホ-ル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フエエルスルホ -ル、 1—ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホ-ルなどが挙げられる。

本明細書中の「^― ₆アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルフィニル、ェチルスルフィエル等が挙げられる。

本明細書中の「C ₆— _{1 4}ァリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フエ二/レスルフィエル、 1—ナフチノレスルフィニル、 2—ナフチルスルフィエルなどが挙げられる。

本明細書中の「エステル化されていてもよい力ルポキシル基」としては、特に断りのない限り、例えばカルボキシル、 ₆アルコキシ—カルボニル基（例：メトキシカルボュル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 tert-プトキシカルポ-ル等）、 C₆_₁₄ァリールォキシ一カルボニル基（例：フエノキシカルボュル等）、 C₇— ₁₆ァラルキルォキシ一カルボニル基（例：ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボ二ル等）などが挙げられる。

本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいアルキル基」としては、特に断りのない限り、 1ないし 5個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「。 ₆アルキル基」が挙げられる。例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 tert-プチル、ィソプチル、トリフルォロメチルなどが挙げられる。

本明細書中の「ハロゲン化されていてもよい Ci— ₆アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、 1ないし 5個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「0^6アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、 tert -ブトキシ、トリフルォロメトキシなどが挙げられる。

本明細書中の「モノ一又はジ一 Ci_₆アルキルーァミノ基」としては、特に断りめない限り、上記「0^6アルキル基」でモノー又はジ一置換されたァミノ基が挙げられる。例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなどが挙げられる。

本明細書中の「モノ一又はジー C₆— ₁₄ァリールーァミス基」としては、特に断りのない限り、上記「C₆_₁₄ァリール基」でモノー又はジ一置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、フエニルァミノ、ジフエ二ルァミノ、 1一ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノなどが挙げられる。

本明細書中の「モノー又はジ一 C₇_₁₆7ラルキルーァミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「C₇— ₁₆ァラルキル基」でモノー又はジ—置換されたァミノ基が挙げられる。例えば、ベンジルァミノ、フエネチルァミノなどが挙げられる。本明細書中の「N— C ₆アルキル一N— C ₆— _{1 4}ァリールーァミノ基」としては、特に断りのない限り、上記 r e — ₆アルキル基」及び上記「C ₆— _{1 4}ァリール基」で置換されたァミノ基が挙げられる。例えば、 N—メチルー N—フエ二ルァミノ、 N—ェチル一N—フエニルァミノなどが挙げられる。 .

本明細書中の「N— — 6アルキル一N— C ₇— _{1 6}ァラルキル一アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「。 ₆アルキル基」及ぴ上記「。₇—_{1 6}ァラルキル基」で置換されたァミノ基が挙げられる。例えば、 N—メチルー N—ベンジルァミノ、 N—ェチルー N—ベンジルァミノなどが挙げられる。

本明細書中の「モノー又はジー C 6アルキル一力ルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「C i一 ₆アルキル基」でモノ一又はジ一置換された力ルパモイル基が挙げられる。例えば、メチルカルパモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルパモイル、ジェチルカルパモイノレ、ェチルメチルカルパモイノレ等が挙げられる。

本明細書中の「モノー又はジー C ₆— _{1 4}ァリール一力ルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「。₆—_{1 4}ァリール基」でモノー又はジー置換されたカルパモイル基が挙げられる。例えば、フエ二ルカルパモイル、 1 一ナフチルカルパモイル、 2—ナフチルカルバモイル等が挙げられる。

本明細書中の「モノー又はジ一 C ₃— ₈シクロアルキル一力ルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「〇₃ _ ₈シクロアルキル基」でモノ一又はジー置換されたカルパモイル基が挙げられる。例えば、シクロプロピルカルパモイル等が挙げられる。：

本明細書中の「モノー又はジ一 C ₇— _{1 6}ァラルキル一カルパモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「C ₇ _ _{1 6}ァラルキル基」でモソ一又はジ一置換されたカルパモイル基が挙げられる。例えば、ベンジルカルバモイル等が挙げられる。

本明細書中の「モノ一又はジ.一 5ないし 7員複素環一力ルパモイル基」としては、特に断りのない限り、 5ないし 7員複素環基でモノー又はジー置換された力ルバモイル基が挙げられる。ここで、 5ないし 7員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む複素環基が挙げられる。「モノー又はジ一 5ないし 7員複素環一力ルパモイル基」の好適な例としては、 2—ピリジルカルパモイル、 3—ピリジルカルパモイル、 4—ピリジルカルパモイル、 2—チェ二ルカルパモイル、 3—チェ二ルカルパモイル等が挙げられる。

本明細書中の「モノ一又はジー Ci_₆アルキル一スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「0^6アルキル基」でモノ一又はジ—置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、メチルスルファモイル、ェチルスルファモ本明細書中の「モノ一又はジ一 0₆_₁₄ァリールースルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「C₆— ₁₄ァリール基」でモノー又はジ一置換されたスルファモイノレ基が用いられ、例えば、フエニルスルファモイル、ジフエ二ルスルファモイル、 1—ナフチノレスノレファモイノレ、 2—ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。

本明細書中の「モノー又はジ一〇₇—₁₆ァラルキルースルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「C₇— ₁₆ァラルキル基」でモノー又はジー置換されたスルファモイル基が挙げられる。例えば、ベンジルスルファモイル等が挙げられる。 , 本明細書中の「置換されていてもよい C^ ₆アルキル基」、「置換されていてもよい C₂— ₆アルケニル基」、「置換されていてもよい C₂_₆アルキニル基」、「置換されていてもよい Ci— アルコキシ基（置換されていてもよい C — ₆ァルコキシ基を含む）」および「置換されていてもよい

。アルキルチオ基

(置換されていてもよい Ci— eアルキルチオ基を含む）」としては、例えば

(1) ハロゲン原子；（2) ヒ.ドロキシ基；（3) アミノ基；（4) ニトロ基； (5) シァノ基；（6) ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい Ci-6アルキル基、モノ一又はジー C — ₆ アルキルーァミノ基、 C₆— ₁₄ァリール基、モノ一又はジ一C₆— ₁₄ァリールーァミノ基、 C₃_₈シクロアルキル基、アルコキシ基、。 ₆アルコキシ一 C 丄ー₆アルコキシ基、 — ₆アルキルチオ基、 C丄— ₆アルキルスルフィニル基、 C i— 6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよい力ルポキシル基、カルパモイル基、チォカノレパモイル基、モノー又はジー C i— eアルキル一力ルバモイル基、モノー又はジー C ₆— ₁₄ァリール一力ルパモイル基、スルヌァモイル基、モノー又はジー C — ₆アルキル一スルファモイル基及ぴモノー又はジ一 C ₆— ₁₄ ァリール一スルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル）；（7) モノー又はジ一 C — 6アルキル—ァミノ基； (8) モノ一又はジ一 C₆— ₁₄ァリール一アミノ基；（9) モノ一又はジ一 C₇_₁₆ ァラルキルーァミノ基；（10) N— C — ₆アルキル一 N—C₆_₁₄7リール一ァミノ基；（11) N— C i— ₆アルキル一 N— C ₇— ₁₆ァラルキル一ァミノ基； (12) C₃_₈シクロアルキル基；（13) ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基； (14) Ci— ₆アルキルチオ基；（15) C ₆アルキルスルフィニル基；（16) C ₆アルキルスルホエル基；（17) エステル化されていてもよい力ルポキシル基；（18) C ₆アルキル一力ルポニル墓；（19) C₃_₈シクロアルキル一カルボニル基；（20) C ₆— ₁₄ァリール—カルボ二ル基；（21) カルパモィル基；（22) チォカルパモイル基；（23) モノー又はジー C — ₆アルキル，力ルパモイル基；（24) モノー又はジー C ₆— ₁₄ァリール一力ルパモイル基.； (25) モノー又はジー 5ないし 7員複素環一力ルパモイル基；（26) カルポキシル基で置換されていてもよい C i-6アルキル一力ルポニルァミノ基（例；ァセ'. チルァミノ、プロピオニルァミノ）；（27) ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ァミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基、モノ一又はジー C — ₆アルキルアミノ基、 C₆_₁₄7リール基、モノー又はジ一 C₆— ₁₄ァリール—アミノ基、 C₃— ₈シクロアルキル基、 Ci— eアルコキシ基、アルコキシ一じ ₆アルコキシ基、。 ₆アルキルチオ基、 Ci— ₆アルキルスルブイ二ル基、 C ₆アルキルスルホ-ル基、エステル化されていてもょレヽカルボキシル基、カルパモイル基、チォカルパモイル基、モノ—又はジー Ci-e アルキル一力ルパモイル基、モノー又はジー C₆— ₁₄ァリール一カルパモイル基、スルファモイル基、モノー又はジーアルキルースルファモイル塞及ぴモノ —又はジー C₆— ₁₄7リールースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ₆— ₁₄ァリールォキシ基；（28) .ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい C ト ₆アルキル基、モノー又はジー Ci— 6アルキル一ァミノ'基、 C₆— ₁₄ァリール基、モノー又はジー C₆_₁₄7リール一アミノ基、 C₃_₈シクロアルキル基、。ェ —₆アルコキシ基、。₁_₆ァルコキシー。₁—₆ァルコキシ基、 0₁—₆ァルキルチォ基、 Ci— ₆アルキルスルフィエル基、 C ₆アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよい力ルポキシル基、カルパモイル基、チォカルパモイル基、モノ一又はジ一 C i— 6アルキル一力ルバモイル基、モノ—又はジ一 C₆_₁₄ァリール一力ルバモイル基、スルファモイル基、モノー又はジ一 C ₆アルキルースルファモイル基及ぴモノ—又はジー C₆— ₁₄ァリ一ルースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 0₆_₁₄ァリール基；（29) 複素環ォキシ基；（30) スルファモイル基； (31) モノ一又はジ一じ ₆アルキルースルファモイル基；（32) モノ一又はジー〇₆—₁₄ァリール一スルファモイル基；（33) ハロゲン原子、ヒドロキシ基、.アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ノヽロゲン化されていてもよい Ci— 6アルキル基、モノー又はジ一 C i— 6アルキル一アミノ基、 C₆_₁₄ァリール基、モノ一又はジ一 C₆— ₁₄ァリールーァミノ基、 C ₃_₈シクロアルキル基、じ ₆アルコキシ基、. ₆アコキシ—Ci— ₆アルコキシ基、 C — ₆アルキルチオ基、 C — ₆アルキルスルフィ.二ル基、 C — ₆アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよい,カルボキシル基、カルパモイル基、チォカルパモイル基、モノー又はジ一 C i— ₆アルキル一カルパモイル基、モノー又はジ一 C₆— ₁₄ァリール一力ルパモイル基、スルファモイル基、モノー又はジ一 C — ₆アルキル—スルファモイル基及ぴモノー又はジー C₆— ₁₄ァリ一ルースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C₇ ― ₁₆ァラルキルォキシ基；などから選ばれる 1ないし 5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、

「。、— 6アルキル基」、「C₂— ₆ァルケ-ル基」、「C₂— ₆アルキニル基」、 rc — i。アルコキシ基 — 6アルコキシ基を含む）」および「。 ₁₀アルキルチオ基（Ci-eアルキルチオ基を含む）」が挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよい C ₃— ₈シクロアルキル基」 '、「置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリール基」、「置換されていてもよい C₇_₁₆7ラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていでもよい複素環ォキシ基」、「置換されていてもよい C ₆— ₁₄ァリールォキシ基」、「置換されていてもよい C₇— ₁₆ァラルキルォキシ基」、「置換されていてもよい複素環チォ基」、「置換されていてもよい C₆— ₁₄7リールチオ基」および「置換されてい' てもよい C ₇— i ₆ァラルキルチオ基」としては、例えば（1) ハロゲン原子； (2) ヒドロキシ基；（³) アミノ基；（4) ニトロ基；（5) シァノ基；（6) 置換されていてもよい Ci— ₆アルキル基； (7) 置換されていてもよい C ₂— ₆アルケニル基；（8) 置換されていてもよい C₂— ₆アルキニル基；（9) ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ノヽロゲン化されていてもよい C 6アルキル基、モノー又はジ—じ ₆アルキルーァミノ基、 C₆一 ₁₄ァリール基、モノ一又はジ一C₆— ₁₄ァリールーァミノ基、 C₃— ₈シクロアルキル基、ェ _₆アルコキシ基、アルコキシ一 Ci— ₆アルコキシ基、 C — ₆アルキルチオ基、 C — ₆アルキルスルフィエル基、 C — ₆アルキルスルホ-ル基、エステル化されていてもよい力ルポキシル基、カルパモイル基、チォカルパモイル基、モノ一又はジ一 C.i— ₆アルキル一力ルパモイル基、モノ一又はジ一 C₆— ₁₄ァリール —力ルバモイル基、スルファモイル基、モノー又はジー C₄— ₆アルキル一スルファモイル基及ぴモノ—又はジ— C₆— _{1 4}ァリ一ルースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3俩の置換基で置換されていてもよい C ₆一 ₁₄ァリール基；（10) ハロゲ原子、ヒドロキシ基、アミノ基、二ドロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、モノ一又はジ一C^— sアルキル一アミノ基、 C₆— ₁₄ァリール基、モノー又はジ一 C₆— ₁₄ァリールーァミノ基、 C₃一 ₈、ングロアルキル基、 Ci— ₆アルコキシ基、 — ₆アルコキシ— — ₆アルコキシ基、 d一 ₆ アルキルチオ基、 C — ₆アルキルスルフィエル基、 C ₆アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルパモイル基、チォカルパモイル基、モノー又はジ一アルキル一力ルパモイル基、モノー又はジー C 6^ ₄ァリール一カルパモイル基、スルファモイル基、モノ—又はジ— C ₆アルキルースルファモイル基及ぴモノ一又はジ一 C₆— i ₄ァリールースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3倜の置換基で置換されていてもよい C₆._₁₄ァリールォキシ基；（11) ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキル基、モノ一又はジ一アルキルーァミノ基、 C₆_₁₄7リール基、モノ一又はジ一C₆— ₁₄ァリールーァミノ基、 C₃_₈シクロアルキル基、 — 6アルコキシ基、 C ₆アルコキシ一 C — ₆アルコキシ基、 ₆アルキルチオ基、 C ₆アルキルスルフィニル基、 ₆アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよい力ルポキシル基、カルパモイル基、チォカルパモイル基、モノー又はジー ₆アルキル一力ルパモイル基、モノ一又はジ一 C ₆— ₁₄ァリール一カルパモイル基、スルファモイル基、モノ一又はジー C i— ₆アルキル一スルファモイル基及びモノ—又はジー c₆_₁₄ァリール

—スルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C₇— ₁₆ァラルキルォキシ基；（12) ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基、モノ一又はジーじ ₆アルキルーァミノ基、 C₆_₁₄ァリール基、モノー又はジー C ₆一 _{1 4} ァリー/レーアミノ基、 C₃_₈シクロアルキル基、 — 6アルコキシ基、 — 6ァルコキシ一 d— 6アルコキシ基、 Ci— ₆アルキルチオ基、 C — ₆アルキルスルフィニル基、 C卜 ₆アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよい力/レポキ. シル基、カルパモイル基、チォカルパモイル基、モノ—又はジー Ci-eアルキル一力ルパモイル基、モノ—又はジー C ₆— ₁₄ァリール一力ルパモイル基、スルファモイル基、モノー又はジー C — ₆アルキル—スルファモイル基及ぴモノー又はジ一 C₆_₁₄ァリ一ルースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チェニル、ビラゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル）；（13) モノー又はジー — ₆アルキル一アミノ基；（14) モノー又はジ一じ₆_₁₄ァリール一アミノ基；（15) モノー又はジー C ₇— ₁₆ァラルキル—アミノ基；（16) ー0₁ー₆ァルキル—]^—€₆ー₁₄ ァリールーァミノ基；（17) N— ₆アルキル一 N— C₇— ₁₆ァラルキル一ァミノ基；（18) C₃_₈シクロアルキル基；（19) 置換されていてもよい ₆ァルコキシ基；（20) Ci— ₆アルキルチオ基； (21) C ₆アルキルスルフィエル基；（22) C i— 6アルキルスルホニル基；（23) エステル化されていてもよい力ルポキシル基； (24) — ₆アルキル一カルポニル基；（25) C₃— ₈シクロアルキル一カルボニル基；（26) C₆— ₁₄ァリール一力ルポニル基；（27) カルパモィル基；（28) チォカルパモイル基；（29) モノ一 Xはジーアルキル一力ルバモイル墓；（30) モノー又はジー C₆— ₁₄7リール一力ルパモイル基；

(31) モノ一又はジ一 5ないし 7員複素環一力ルパモイル基； (32) スルファモイル基；（33) モノ一又はジ一 C i— eアルキル一スルファモイル基；（34) モノ一又はジー C₆— ₁₄ァリ "ルースルファモイル基；などから選ばれる 1ないし 5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、

「C₃— ₈シクロアルキル基」、「C₆— ₁₄ァリール基」、「C₇— ₁₆ァラルキル基」、：「複素環基」、「複素環ォキシ基」、「c ₆― ₁₄ァリールォキシ基」、「C₇— ₁₆ァラルキルォキシ基」、 .「複素環チォ基」、「C₆— ₁₄ァリルチオ '基」および「0₇—₁₆ァラルキルチォ基」が挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよいアミノ基」としては、特に断りのない限り、（1) 置換されていてもよい一 ₆アルキル基；（2) 置換されていてもよい C₂— ₆ァルケ-ル基；（3) 置換されていてもよい C₂— ₆アルキ-ル基；（4),置換されていてもよい〇₃— ₈シクロアルキル基；（5) 置換されていてもよい C₆一 1₄ァリール基；（6) 置換されていてもよいアルコキシ基； (7) 置換されていてもよいァシル基；（8) 置換されていてもよい褸素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル）；（9) スルファモイル基；（10) モノ一又はジー C i— 6アルキルースルファモイル基； (11) モノ一又はジ一 C₆— ₁₄7リールースルファモイル基などから選ばれる 1 または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ基」が 2個の置換基で置換されたァミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、ォキサゾリジンなどが挙げられる。

本明細書中の「置換されていてもよいァシル基」としては、特に断りのない限り、式：— COR²、一 CO - OR²、 — S0₂R²、 - S OR², 一 PO(OR²) (0 R³)、 — CO— NR^2aR^3a及ぴ— C S—NR^2aR^3a [式中、 R²および R³は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 R^2aおよび R^3aは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示ずか、 R^2aおよび R は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい] で表される基などが挙げられる。

R^2aおよび R^3aが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モノレホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、ォキサゾリジンなどが挙げられる。

該含窒素複素環は、置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい C i_₆アルキル基、 0₆ー₁₄ァリール基、 Cy-i ₆ァラルキル基などが挙げられる。

「置換されていてもよいァシル基」の好適な例としては、ホルミル基；カルボキシル基；カルパモイル基； C卜 ₆アルキル一カルボニル基； — ₆アルコキシ一力ルポエル基； C ₃— ₈シクロアルキル一カルボニル基； C₆— ₁₄ァリール一力ルポニル基； Cy—i ₆ァラルキル一力ルポニル基； C 6— i ₄ァリールォキシ—カルポニル基； CT— i ₆ァラルキルォキシ一カルボニル基；モノー又はジー Ci— ₆ァルキルカルパモイル基；モノー又はジ _c₆— ₁₄ァリ一ルーカルパモイル基；モノ一又はジー c₃_₈シクロアルキル一力ルバモイル基；モノー又はジー c₇— ₁₆ ァラルキル一力ルパモイル基； — ₆アルキルスルホニル基；ニトロ基で置換されていてもよい C ₄ァリールスルホニル基；含窒素複素環一力ルポニル基；

C — eアルキルスルフィエル基； C ₆— ₁₄ァリ一ルスノレフイエ/レ基；チォカルパモイル基；スルファモイル基；モノ—又はジー Ci— ₆アルキルースルファモイル基；モノー又はジー C₆— ₁₄7リール一スルファモイル基；モノー又はジー C₇—

₁₆ァラルキルースルファモイル基；などが挙げられる。

以下に、式（I) および（I, ) 中の各記号の定義について詳述する。

Ar は置換されていてもよい環状基を示す。ここで、「環状基」としては、例えば C₃— ₈シクロアルキル基、芳香族炭化水素基（例、 C₆_₁₄7リール基）、複素環基などが挙げられる。「環状基」の好適な具体例としては、シクロプロピル、シクロへキシル、フエニル、ナフチル、チェニル、フリル、チアゾリル、ォキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾ [b] チェュル、インドリル、インダニルなどが挙げられる。

Ar で示される環状基は、好ましくは芳香族炭化水素基（例、 C₆_₁₄7リール基）であり、さらに好ましくはフエニルである。

Ar で示される環状基は、置換可能な位置に置換基を、例えば 1〜5個、好ましくは 1〜3個有していてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。環状基が置換基を 2以上有する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい _ώ ■ '

置換基は、好ましくは、ハロゲン原子；シァノ基；ハロゲン化されていてもよい C i_₆アルキル基； C₆— ₁₄ァリール基；ヒドロキシ基； C₃一 ₈シクロァルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3·個の置換基で置換されていてもよい。。アルコキシ基；複素環ォキシ基 (好ましくはテトラヒドロビラニルォキシ）； C₇— ₁₆ァラルキルォキシ基；カルポキシル基； c i— ₆アルキル一力ルポニル基； c ₆— _{1 4}ァリール一カルボ-ル基；などである。

環 Aおよび環 A¹で示される「環」としては、例えば芳香族炭化水素、芳香族複素環などの芳香環；脂環式炭化水素、非芳香族複素環などの芳香環が挙げられる。

芳香族炭化水素としては、例えば炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素が拳げられる。該芳香族炭化水素の好適な例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フエナントレン、ァセナフチレンなどが挙げられる。

芳香族複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子おょぴ窒素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 7 員の単環式芳香族複素環または縮合芳香族複素環が挙げられる。該縮合芳香族複素環としては、例えばこれら 5ないし 7員の単環式芳香族複素環と、 1ないし 2 個の窒素原子を含む 6員環、ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環とが縮合した環等が挙げられる。

芳香族複素環の好適な例としては、フラン、チォフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソォキサゾール、イソチアゾー/レ、ォキサゾール、チアゾール、ォキサジァゾ一ル、チアジァゾール、トリァゾール、テトラゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンズイミダゾール、インドール、 1 H—インダゾール、 1 H—ピロ口 [ 2，. 3 - b ] ピラジン、 1 H—ピロ口ピリジン、 1 H—イミダゾピリジン、 1 H—イミダゾピラジン、トリアジン、イソキノリン、ベンゾチアジァゾールなどが挙げられる。

脂環式炭化水素としては、炭素数 3〜 1 2の飽和または不飽和の脂環式炭化水素、例えばシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエンなどが挙げられる。

シクロアルカンの好適な例としては、炭素数 3〜： L 0のシクロアルカン、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロへプタン、シクロオクタン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ビシクロ [3. 2. 2] ノナン、ビシクロ [3. 3. 1] ノナン、ビシクロ [4. 2. 1] ノナン、ビシクロ [4. 3. 1] デカンなどが挙げられる。

シクロアルゲンの好適な例としては、炭素数 3〜10のシクロアルケン、例えばシクロプテン、シクロペンテン、シクロへキセンなどが挙げられる。

シクロアルカジエンの好適な例としては、炭素数 4〜10のシクロアルカジエン、例えば 2， 4—シクロペンタジェン、 2, 4ーシク口へキサジェン、 2， 5 ーシク口へキサジェンなどが挙げられる。

非芳香族複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子おょぴ窒素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環または縮合非芳香族複素環が挙げられる。該縮合非芳香族複素環としては、例えばこれら 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環、ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環とが縮合した環等が挙げられる。

非芳香族複素環の好な例としては、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ピロリ ¹ ^ン、ピロリン、ピラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、へキサメチレ. ンィミン、ォキサゾリジン、チアゾリジン、ィミダゾリジン、ィミダゾリン、テトラヒドロフラン、ァゼパン、ォキセパン、テトラヒドロピリジンなどが挙げら. れる。 .

上記した環のなかでも、ベンゼン、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、フラン、チォフェン、ォキサジァゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピリミジン、ベンズイミダゾール、インドールなどの芳香環が好ましく、特にベンゼンが好ましい。

ただし、環 A で示される獰はチアゾール、オキサゾール、イミダゾールおよぴピラゾールでない。

環 Aおよぴ環 A¹で示される「環」は、置換可能な位置に置換基を、例えば 1 ~5個、好ましくは 1〜3個有していてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよい C₃— ₈シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。環が置換基を 2以上有する場合、各置換基は同一でも異なつていてもよい。

置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、 C₇— ₁₆ァラルキル基、 C₆— ₁₄ァリール基、。 i。アルコキシ基、 C₇_₁₆ァラルキルォキシ基などである。

環 Aは、好ましくはベンゼンである。

また、環 A¹で示される「環」は、式： Ar— Xa— （記号は前記と同意義を示す）で示される置換基を有していてもよい。

環 A¹は、好ましくは式： Ar— Xa— (記号は前記と同意義を示す) で示される置換基を有する環 Aである。

Xaおよび Xbは独立して、結合手または主鎖の原子数が 1ないし 5個のスぺーサーを示す。

例えば Xa が主鎖の原子数が 1 ないし 5 個のスぺーサ一である場合、該「主鎖」とは Ar と環 Aとを結ぶ 2価の直鎖を意味し、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。

同様に、 Xbが主鎖の原子数が 1ないし 5個のスぺーサ一である場合、該「主. 鎖」とは環 Aと Xcを結ぶ 2価の直鎖を ¾味し、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。，

上記「主鎖」は、炭素原子およびへテロ原子（例えば、酸素原子、硫黄原子、：窒素原子など）から選ばれる 1〜5個の原子からなり、飽和でも不飽和であってもよい。また、炭素原子および硫黄原子は酸化されていてもよい。

「主鎖の原子数が 1ないし 5個のスぺーサ一」としては、例えば

(1) - (CH₂) _k— (k二:！〜 5の整数) ；

(2) 一 (CH₂) i-Q- (CH₂) _k2— [klおよび k2は独立して 0〜4 の整数、かつ kl+ k2 = 0〜4の整数を； Qは 0、 S (O)_k3 (k3は 0〜2の整数を示す）、 COまたは N(R⁴) (R⁴は水素原子まだは置換基を示す) を示す] ; (3) 一 (CH₂) _k4-NR⁴CO- (CH₂) _{k 5}— （k4および k5 は独立して 0 3 の整数、かつ k4+ k5 = 0 3 の整数を、 R⁴は前記と同意義を示す）などが挙げられる。

R⁴で示される置換基としては、前記「置換されていてもよい. C₃_₈シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。なかでも、置換されていてもよい C i— アルキル基（好ましくは、 C ^ ₆アルキル基、。₇_₁₆ァラルキル基など）および C ₃— ₈シクロアルキル基が好ましい。

「主鎖の原子数が 1ないし 5個のスぺーサ一」の具体例としては、

(la) 一 CH, し H し H ₂ C ΐ"ί

(2a) - Ο—、一 CH₂O—、一 CH₂CH₂0—、 OCH。: O-CH C上"1 -0-CH₂CH₂CH₂- ；

(2b) - S—、一 CH₂S—、一 CH₂CH₂S—、 S CH, 一 S -CH H — S— CH。CH。CH,

(2 c ) —CO—、一 CO_CH₂—；

(2d) N原子上に C — ₆アルキル基、 C₇— ₁₆ァラルキル基おょぴ C₃— ₈シク口アルキル基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、 — NH— CH₂ 一、一 NH— CH。CH₂―、一 CH₂NH—または一 CH₂— NH— CH₂CH₂

(3a ) —CH₂— NH— CO—；などが挙げられる。

Xa は、好ましくは結合手；一 O—；— S—； -CH₂-；— CO—；一CH₂ 0-；一 CH₂S—； N原子上に Ci— ₆アルキル基おょぴ C₇— ₁₆ァラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい一 CH₂NH—； -OCH₂-； -S CH₂. 一； N原子上に C ^アルキル基おょぴ 0₇—₁₆ァラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい一NH—CH₂— ；一 CH₂CH₂O— ；一 CH₂CH₂ S 一； N原子上に C アルキル基おょぴ ₆ァラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい一 CH₂— NH— CO—；などである。 Xaは、さらに好ましくは結合手である。

Xb は、好ましくは一 CH₂— ；— CH₂CH₂—； -CO-CH₂- ；ー CH₂ CH₂CH₂-；一ひ一 CH₂CH₂—；一 S— CH₂CH₂—；— O— CH₂CH₂ CH₂—；— S— CH₂CH₂CH₂—； N原子上に C ₃— ₈シク口アルキル基およぴ C ₇— ₁₆ァラルキル基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい一 NH — CH₂CH₂—または一 CH₂— NH— CH₂CH₂—；などである。 Xb は、さらに好ましくは一 CH₂—である。

Xcは 0、 S、 SOまたは S0₂を示し、好ましくは 0である。

を不し、

環 Bで示される「5ないし 7員環」としては、例えば環 Aとして例示した環のうち、 5ないし 7員環であるものが挙げられる。なかでも、炭素数 5〜7のシクロアルカン（好ましくはシクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン）、炭素数 5〜7 のシクロアルケン (好ましくはシク口ペンテン、シク口へキセン) . 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環（好ましくはテトラヒドロフラン、ォキセパン）などの 5ないし 7員非芳香環が好ましい。

環 B は、さらに好ましくはシクロペンタンまたはテトラヒドロフランであり、特〖こ好ましくはテトラヒドロフランである。

環 D と環 B との好適な組合せとしては、環 Dがベンゼン、かつ環 Bがシク口ペンタンまたはテトラヒドロフラン（環 B は好ましくはテトラヒドロフラン）である場合が挙げられる。すなわち、くはであり、

である。

環 B¹で示される「5 ないし 7員非芳香環」としては、前記環 B として例示したものが挙げられる。

環 B¹は、好ましくはシクロペンタンまたはテトラヒドロフランであり、さらに好ましくはテトラヒドロフランである。

環])と環 B¹との好適な組合せとしては、環！）がベンゼン、かつ環 B¹がシクロペンタンまたはテトラヒドロフラン（環 B¹は好ましくはテトラヒドロフラン）である場合が挙げられる。すなわち、

Xdは結合手、 CHまたは CH₂を示し、好ましくは CH₂である。

R¹は好ましくはヒドロキシ基またはアルコキシ基、さらに好ましくはヒドロキシ基である。

式（I ) において、

(i)環 Aがベンゼンであるとき、 Arで示される環状基はキノリニル基でなく、 (ii)環 Bが 5ないし 7員芳香環であるとき、環 Aで示される環はチォフェンまたはフランでなく、

(iii)環 Bがベンゼンであるとき、環 Aで示される環は 5員芳香族複素環でなく,

(iv)環 Bがシクロへキサンであるとき、 Xdは結合手でない。また、式（I) で表される化合物は、

[6—（4—ビフエ二リル）メトキシー 2—テトラリン] 酢酸；

[6— (4—ビフエ二リル）メトキシー 2—テトラリン] 酢酸メチル；

[7—（4—ビフエ二リル）メトキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロー 2—ォキソ一 3—キノリン] 酢酸；および

[7— (4—ビフエ二リル）メトキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—ォキソ一3—キノリン] 酢酸メチルを含まない。

化合物（I) の好適な例としては、以下の化^^物が挙げられる。

[化合物 A]

Ar 力ハロゲン原子.；シァノ基；ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基；。₆_₁₄ァリール基；ヒドロキシ基； C₃_₈シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよい。卜 ₆アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ。アルコキシ基；複素環ォキシ基（好ましくはテトラヒドロビラニルォキシ）； C₇— ₁₆ァラルキルォキシ基；カルボキシル基； C ₆アルキル一力ルポニル基； C₆— ₁₄ァリール一力ルポニル基；などから選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくは C₆ ― ₁₄ァリール基；さちに好ましくはフエニル）；

環 A が、ハロゲン原子、 C₇— ₁₆ァラルキル基、 C₆— ₁₄ァリール基、。 ₁₀ アルコキシ基、 C₇_₁₆7ラルキルォキシ基などから選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい芳香環（好ましくは、ベンゼン、フラン、チォフェン、ォキサジァゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ベンズィミダゾール、インドール；さらに好ましくはベンゼン）；

Xa 力結合手；一 O— ；— S— ; — CH₂— ； — CO— ；— CH₂0—；一C H₂S— ； N原子上に。ト₆アルキル基おょぴ C₇— ₁₆ァラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい—CH₂NH— ； -OCH₂- ； —SCH₂— ； N原子上にアルキル基おょぴ C 7^ ₆ァラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい一 NH— CH₂— ; -CH₂CH₂O- ； —CH₂CH₂S— ；または N原子上にアルキル基おょぴ C₇一 ₁₆ァラルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい _CH₂— NH— CO— (好ましくは結合手）；

Xb 力一 CH₂— ； -CH₂CH₂- ； -CO-CH₂- ；.一 CH₂CH₂CH₂ 一；一 O— CH₂CH₂— ； - S -CH₂CH₂- ；一 O— CH₂CH₂CH₂— ； - S -CH₂CH₂CH₂- ；または N原子上に C₃— ₈シクロア 7レキル基および C ₇— i ₆ァラルキル基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい一 NH—C H₂CH₂—または一 CH₂— NH— CH₂CH₂— (好ましくは一 CH₂— ) ； Xc力 S 0；

Xd力 S CH₂；かつ

R¹がヒドロキシ基またはアルコキシ基（好ましくはヒ,ドロキシ基）；である化合物。

[化合物 B].

式

[式中、 Ar¹は置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよいィンダニノレ基を、

Xa¹は結合手または主鎖の原子数が 1ないし 5個のスぺーサ一を、

環 A²はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、 . 環 B²は 5ないし 7員環を示す。 ] で表わされる化合物（以下、化合物（I一 2) と略記する場合もある）。

ここで、 Ar¹は、好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基、ヒドロキシ一アルキル基、力ルポキシー C — ₆アルキルカルボニルァミノー C ₆アルキル基、ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基、 C_{6 14}ァリール基、 C₆_₁₄ァリールォキシ基および C₇— i ₆ァラルキルォキシ基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいフエニル基またはインダニル基である。なかでもハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、ハロゲン化されていてもよい Ci— eアルキル基、ヒドロキシ —Ci— ₆アルキル基、力ルポキシ— C — ₆アルキルカルボニルァミノー Ci— eァルキル基、ハロゲン化されていてもよい C — ₆アルコキシ基、 C₆_₁₄ァリール基、 C ₆— i ₄ァリールォキシ基およぴ C ₇ _ i ₆ァラルキルォキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいフエニル基が好ましく、特にハ口ゲン原子およびハ口ゲン化されていてもよい Ci_₆アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいフエニル基が好ましい。

Xa¹は、好ましくは結合手、一 O—、一 CH₂— O—、一CO—、 -CONH 一、一 N (CH₃) CH₂—、一S— CH₂—、一 C = C—などである。特に、結合手、一 O—または一 CH₂— O—が好ましい _p

環 A²は、好ましくはさらに ₆アルキル基で置換されていてもよいべンゼン環である。

式（I一 2) および後述の式（1—4) 、（1—1) および（1—3) において、

[化合物 c]

式

[式中、 Ar²は置換されていてもよいチアゾリル基を、

環 A³はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、

環 B²は 5ないし 7員環を示す。 ] で表わされる化合物 (以下、化合物（1—4) .と略記する場合もある）。

ここで、 Ar²は、好ましくは C₆— ₁₄ァリール基およびじアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいチアゾリル基（例、 2—チアゾリル基）である。

Xa²は、好ましくは一 N (R⁵) 一（CH₂) m—または一 S— (CH₂) m ·

(R⁵は水素原子またはアルキル基を、 mは 0.ないし 3の整数を示す）が好ましく、なかでも一 N (R⁵) 一（CH₂) m—が好ましい。

: R⁵としては、メチル、ェチル、プロピルなどの Ci— ₃アルキル基が好ましく、特にメチルが好ましい。

環 A³は、好ましくはベンゼン環である。 [化合物 D]

{6- [(2，，6，-ジメチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ]- 1,2, 3,4-テドラヒドロナフタレン- 1-ィル }酢酸（実施例 1 1) ；

8- [ (2，， 6，-ジメチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ]- 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1- ベンゾォキセピン- 4-カルボン酸（実施例 1 3) ；

{5- [ (2，， 6，-ジメチルビフエニル -3-ィル）メトキシ]- 2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン-トイル}酢酸（実施例 1 7) ；

{6-[ (2，， 6'-ジメチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ]- 2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3-ィル }酢酸（実施例 33) ；

(6- {[3- (2-メチル- 1-ナフチル）ベンジル]ォキシ } - 2， 3-ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸（実施例 47) ；

[6- ({4- [(2-フエニル- 1H -ィンドール- 1-ィル）メチル]ベンジル }ォキシ）-2， 3 - ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル]酢酸（実施例 66) ；

(6- {[4 '-(ベンジルォキシ） -2'，6'-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル]メトキシ} - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸（実施例 70) ；

(6- {[4'- (2-ェトキシェトキシ）- 2，， 6，-ジメチルビフエニル- 3-ィル]メトキシ}- 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸（実施例 72) ；

(6 - {[4，-（2-エトキシェトキシ）- 2，， 6，-ジメチルビフエニル- 3-ィル]メトキシ} - 2, 3-ジヒ.ドロ- 1-ベンゾフラン- 3 -ィル）酢酸カルシウム，（実施例 73) ；および

(6 - { [6- (ベンジルォキシ） -2' , 6， -ジメチルビフエニル- 3 -ィル]メトキシ} -2, 3- ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル)酢酸（実施例 75) 。

本発明は、さらに後述の式（ 1—1) で表わされる化合物、およぴ式（ I— 3) で表わされる化合物を提供する。

式

[式中、環 A⁴は置換されていてもよいベンゼン環を、

pおよび qは独立して置換されていてもよい炭素数 0ないし 4の炭素鎖を、 Xb¹は結合手または主鎖の原子数が 1ないし 5個のスぺーサーを、

Xc³は 0、 S、 SOまたは^ 0₂を、

環 B²は 5ないし 7員環を示す。 ] で表わされる化合物またはその塩（以下、化合物（1—1) と略記する場合もある）。

ここで、環 A⁴は好ましくは、（1) ハロゲン原子、（2) ₆アルキル基、

(3) Ci— ₆アルコキシ基、（4) ハロゲン原子、。 ₆アルキルまたは — 6 アルコキシで置換されていてもよい C₆一 ₁₄ァリール基、（5) C₆一 ₁₄ァリールォキシ基おょぴ（6) C₇— ₁₆7ラルキルォキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環である。

P.

A4 は、好ましくは

である ₍

Xb¹は好ましくは結合手である。

Xc³は好ましくは 0である。

式 .

[式中、環 A⁵は置換されていてもよいベンゼン環を、

環 A⁶は置換されていてもよい 5員複素環を、

環 B²は 5 ないし 7員環を示す。 ] で表わされる化合物またはその塩（以下、化合物（1—3) と略記する場合もある）。

ここで、

は、好ましくはハロゲン原子（例、塩素原子）およびハロゲン化されていてもよいアルキル基（例、メチル、トリフルォロメチル) から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、

である。

本発明で用いられる化合物（化合物（ I ) 、化合物（ 1 ' ) 、化合物（ I 一 1) 、化合物（1—2) 、化合物（1—3) 、化合物（1—4) 等）の塩としては、例えば金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。

金属塩の好適な例としては、例えばナ小リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；ァルミ二ゥム塩等が挙げられる。 .

有機塩基との塩の好適な例とし Τは、例えばトリメチルァミ、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 2 , 6—ノレチジン、エタノールァミン、ジエタノーノレアミン、トリエタノーノレアミン、シクロへキシノレアミン、ジシクロへキシノレアミン、 N， N'—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。

無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。 . 有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 .

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルュチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。

本発明で用いられる化合物またはその塩（化合物（I ) 、化合物（1 ' ) 、化合物（ I一 1) 、化合物（ I一 2) 、化合物（ I一 3) 、化合物（ I 一 4) 等） (以下、本発明化合物と略記する場合がある）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラエル化、ペンチルァ.ミノカルボ二ル化、（5—メチルー 2—ォキソー 1， 3—ジォキソレンー4一^ fル）メトキシカルボ二ル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピパロィルォキシメチル化、 tert—プチル化された化合物等）；本発明化合物の水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がァセチル化、パルミトィル化、プロパノィル化、ピパロイル化、スクシ二ル化、フマリル化、ァラニルィ匕、ジメチルァミノメチルカルポニル化された化合物等）；本.発明化合物のカルポキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明化合物の力ルポキシ基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピパロィルォキシメチルエステル化、ェトキシカノレポニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステノレ化、（5—メチ /レー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられ、なかでも本発明化合物のカルポキシ基がメチル、ェチル、 tert— プチルなどの C ^ 6アルキル基でエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によつて本発明化合物から製造することができる。

また、本発明化合物のプロドラッグは、広川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。

以下に、本発明化合物の製造法を説明する。

以下の反応式における略図中の各記号は、特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式中の各化合物は、反応を阻害しない限り、塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば上記した本発明で用いられる化合物の塩と同様のものが挙げられる。

各反応で得られた化合物は、反応液のままあるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなど）により.容易に精製することもできる。

化合物（ひ（例えば下式（la) 、 (la ' ) 、 (lb) および）で表きれる化合物（それぞれ化合物（la) 、化合物（la ' ) 、化合物（lb) 、化合物 (lb ' ) と略す））は、例えば以下の反応式 1で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。

反応式 1

(工程 1 )

加水分解

(la) 、 (lb)

(工程 2A)

酸化 (工程 3A) 酸化 (工程 3B)

加水分解

■ ~~ ^

(la') (lb')

(工程 2B〉

[式中、。 ¹は0または3を、 X c ²は S Oまたは S 0₂を、 R ^{l a}は置換されていてもよい ₆アルコキシ基を、 Lはヒドロキシ基もしくは脱離基を示す]

Lで示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキルスルホ -ルォキシ基 (例：メタンスルホニルォキシ、ェタンスノレホュノレオキシ、トリクロロメタンスノレホニノレォキシ、トリフノレオロメタンスルホ-ルォキ.シ）、置換基を有していてもよい C e— i。ァリールスルホニルォキシ¾ [例えば、アルキル基、アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を 1〜 3個有していてもよい C ₆—_{1 0}ァリ一ルスルホニルォキシ基

(例：フエニルスルホニルォキシ、ナフチルスルホュルォキシ）など。好ましくは、フエニノレスルホニノレオキシ基、 m—二トロフエニノレスノレホニルォキシ基、一トルエンスルホニルォキシ基など] 、ァシルォキシ基（例：トリクロロアセトキシ、トリフルォロアセトキシ）などが挙げられる。

<工程 1 >化合物 (la) は、式（II) で表される化合物と式 . (III) で表される化合物（それぞれ化合物（II) 、化合物（III) と略す）とを反応させることにより製造することができる。 ( i ) Lがヒドロキシ基の場合、化合物（la) は、化合物 ( II ) と化合物 (III) とを光延反応（例えばシンセシス（Synthesis) 、 1一 2 7頁、 1 9 8 1年などに記載）に付すことにより製造することができる。該反応では、化合物 (II) と化合物（III) とを、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1 , 1，一（ァゾジカルポニル）ジピペリジンなどのァゾジカルボキシラート類およびトリフエニルホスフィン、トリプチルホスフィンなどのホスフイン類の存在下で反応させる。

該ァゾジカルボキシラート類おょぴホスフィン類の使用量は、それぞれ化合物 (II) 1モルに対し、約 1〜約 5モル、好ましくは約 1〜約 2モルである。

本反応は，反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジェチルエーテル、ジイソプロピノレエーテノレ、ジフエニノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1， 4ージォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロへキサン、へキサンなどの飽和炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトュトリル、プ口ピオ二トリルなどの-トリル類；ァセトン、ェチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。

化合物 (III) の使用量は、化合物（II) 1モルに対し、約 0 . 5〜約 5モル、好ましくは約 1〜約 2モルである。

反応時間は通常 5分間〜 1 0 0時間、好ましくは 3 0分間〜 7 2時間である。反応温度は通常一 2 0〜2 0 0 °C、好ましくは 0〜 1 0 0 °Cである。

( i i ) Lが脱離基の場合、化合物（la) は、化合物（II) と化合物（III) とを塩基の存在下に反応させることにより製造できる。

該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムなどの水酸化アル力リ金属；水酸化パリウムなどの水酸化アル力リ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリゥム、酢酸アンモユウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族ァミン類；トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、 N—ェチルジィソプロヒ。ルァミン、シク口へキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N， N—ジメチルァ二リン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリンなどの三級ァミン類；水素化ナトリウム、水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、ナトリウム t e r t—プトキシド、カリウム t e r tープトキシドなどの炭素数 1ないし 6のアルカリ金属アルコキシド類などが挙げられる。

塩基の使用量は、化合物（II) 1モルに対し、約 1〜約 1 0モル、好ましくは約 1〜約 3モルである。

本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。該溶媒としては、上記した「Lがヒドロキシ基の場合」と同様のものが用いられる。

化合物（III) の使用量は、化合物（II) 1モルに対し、約 0 . 8〜約 1 0モル、好ましくは約 0 . 9〜約 2モルである。また、

反応時間は通常 1 0分間〜 1 2時間、好ましくは 2 0分間〜 6時間である。反応温度は通常一 7 0〜 1 5 0 °C、好ましくは一 2 0〜 1 0' 0 °Cである。

く工程 2 A >化合物（lb) は、化合物（la) を加水分解反応に付すことにより製造することができる。

加水分解反応ば、酸あるいは塩基を用い、常法にしたがって行われる。

該酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類；トリフル.ォロ酢酸、 _P―トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフイドと併用することもできる。

該塩基としては、.例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムなどの水酸化アル力リ金属；水酸化パリゥムなどの水酸化アル力リ土類金属；炭酸ナトリゥム、炭酸カリゥムなどの炭酸アルカリ金属；ナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t e r t—プトキシドなどの炭素数 1ないし 6 のアルカリ金属アルコキシド；トリェチルァミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類（水和物を含む）などが挙げられる。

酸おょぴ塩基の使用量は、化合物（la) 1モルに対し、約 0 . 5〜約 1 0モル、好ましくは約 0 . 5〜約 6モルである。

加水分解反応は、無溶媒で行う力反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シク口へキサン、へキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシエタンなどのエーテル類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2— ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの二ドリル類；ァセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。

反応時間は通常 1 0分間〜 1 0 0時間、好ましくは 1 0分間〜 2 4時間である。反応温度は通常一 1 0〜 2 0 0 °C、好ましくは 0〜 1 2 0 °Cである。

く工程 3 A >化合物（la' ) は、 X c ¹が Sである化合物（la) を酸化反応（例えば、第 4版実験化学講座、第 2 4卷、 3 5 0— 3 5 2、 3 6 3— 3 6 6頁（日本化学会編）などに記载）に付すことにより製造することができる。：

酸化反応は、通常酸化剤を用い、常法に従って行われる。

該酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ酸ナトリウム、メタクロ口過安息香酸（MC P B A) 、硝酸ァシル、四酸化二窒素、ハロゲン、 N—プロモスクシンイミド（N B S ) 、 N—クロロスクシンイミド（N C S ) などが挙げられる。

酸化剤の使用量は、化合物（la) 1モルに対し、約 0 . 5〜約 1 0モル、好ましくは約 1〜約 5モルである。

酸化反応は、無溶媒で行う力、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トレエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸、トリフルォロ酢酸などの有機酸類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；水などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。

反応時間は通常 10分間〜 100時間、好ましくは 10分間〜 24時間である反応温度は通常一 20〜1 50°C、好ましくは 0〜1 00°Cである。

<工程 2 B>化合物（lb' ) は、式（Ia， ) で表される化合物を加水分解反応に付すことにより製造することができる。

本反応は、工程 2 Aと同様にして、またはそれに準じた方法に従って行うことができる。

<工程 3 B>化合物（Ib， ) は、式（lb) で表される化合物（X c¹が Sである化合物）を酸化反応に付すことにより製造することができる。

該酸化反応は、工程 3 Aと同様にして、またはそれに準じた方法に従って行うことができる。

反応式 1で用いられる化合物（Π) は、例えばジャーナルォプメディシナルケミストリー（J. Med. Chem. )_N 3 9卷、 4928— 4934頁、 1 9 96 年；パイォオーガ二ックアンドメディシナルケミストリー（Bioorg. Med. Chem. )、 9卷、 1 3 2 5— 1 3 3 5頁、 2 0 0 1年；ヘテロサイクルズ (Heterocycles), 4 1卷、 64 7— 6 50頁、 1 9 9 5年；ジャーナルォプメデイシナルケミストリー（J. Med. Chem. )、 43卷、 2049— 2063頁、 2000年；ジャーナルォブケミカルソサイエティーパーキントランスァクションズ 1 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1)、 2 8 9 5— 2900頁、 1 996年などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

反応式 1で用いられる化合物（III) は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法に従つて製造することもできる。

例えば化合物 (III) のうち、 X aがー（CH₂) _{k l}— Q— （CH₂) _k2—

(記号は前記と同意義を示す）、かつ Xbが Xb a—CH₂ (Xb aは結合手または主鎖の原子数が 1 ないし 4 個のスぺーサーを示す）である化合物

(III' ) (以下、化合物（III' ) と略記することがある）は、例えば反応式 2で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することできる。

Xb aで示される「主鎖の原子数が 1 ないし 4個のスぺーサ一」としては、 Xaとして例示した「主鎖の原子数が 1 ないし 5 個のスぺーサ一」のうち、

「主鎖の原子数が 1ないし 4個のもの」が用いられる。

反応式 2

(I"')

[式中、 L¹は脱離基を、 R⁶は水素原子または置換されていてもよいアルコキシ基を、 Mは水素原子または金属（例えばカリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウム、ホウ素、スズなどを示し、これらは錯化していてもよい）を示す]

L¹で示される脱離基としては、前記 Lとして例示したものが用いちれる。

<工程 4 >化合物（VI) は、（i)化合物（IV - 1) と化合物（V-1) とを反応させることにより、あるいは（ii)化合物（IV - 2) と化合物（V - 2) とを反させることにより製造することができる。以下、化合物（IV- 1) と化合物（IV 2) は、特に限定しない限り、化合物（IV) と総称し、また、化合物（V - 1) と化合物 (V - 2) は、特に限定しない限り、化合物（V) と総称する。

化合物（IV) と化合物（V) との反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば水素化ナトリゥム、水素化力リゥムなどの水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥムなどの水.酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アル力リ土類金属；炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム t e r t 一ブトキシド等の炭素数 1ないし 6のアル力リ金属アルコキシド；例えばトリメチルァミン、トリェチルアミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N —メチルモルホリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] — 5—ノネン、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 1 ， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] .— 7 —ゥンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、 n —プチルリチウム、 s e c—プチルリチウム、 t e r t —ブチルリチウムなどの有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等（水和物を含む) が挙げられる。

化合物（IV) と化合物（V) との反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プタノーノレ、 t e r t —プタノール等のアルコール類；ジォキサン、テトヲヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、 t e r t—プチノレメチノレエーテノレ、ジイソプピノレエーテノレ、エチレングリコールージメチル一テル等のエーテル類；ギ酸ェチル、酢酸工チル、酢酸 η—プチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類； η—へキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν， Ν—ジメチルァセトアミド等のアミド類；ァセトュトリル、プロピオェトリル等の二トリル類等；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；へキサメチルホスホルアミド；水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。

化合物（IV) と化合物（V) との反応は、金属触媒を用いて反応を促進させることもできる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（II) 、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 、塩化ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（11)、ジクロロビス（トリェチルホスフィン）パラジゥム '（0) 、トリス（ジベンジリデンァセトン）ジパラジウム一 2， 2 '一ビス（ジフエ二/レホスフイノ）一 1， 1，ービナフチル、酢酸パラジウム（I I) と 1， 1，一ビス (ジフェニルホスフイノ）フエ口センの複合体など〕；ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフエニルホスフィン）ニッケル (0) 、塩化ビス（トリェチルホスフィン）ニッケル（Π) 、塩化ビス（トリフエニルホスフィン）ニッケル（Π) など〕；ロジウム化合物〔例：塩ィ匕トリス（トリフエニルホスフィン）ロジウム（III) など〕；コパルト化合物；銅化合物〔例：酸化銅、塩化銅（II ) など〕；白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。これらの金属触媒の使用量は、化合物（IV) 1モルに対し、約 0 . 0 0 0 0 0 1〜約 5モル、好ましくは約 0 . 0 0 0 1〜約 1モルである。本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス (例えばアルゴンガスもしくは窒素ガス）気流中で反応を行うことが好ましい。

化合物（V). の使用量は、化合物（IV) 1モルに対し、約 0 . 1〜約 1 0モル、好ましくは約 0 . 5〜約 2モルである。また、塩基の使用量は、化合物（IV) 1モルに対し、約 1〜約 2 0モル、好ましくは約 1〜約 5モルである。

反応温度は一 1 0〜2 5 0 °C、好ましくは 0〜 1 5 0 °Cである。反応時間は化合物（IV) 、化合物（V) 、金属触媒、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常 1分間〜 2 0 0時間、好ましくは 5分間〜 1 0 0時間である。く工程 5 >化合物（II I ' ) は化合物 (VI) から製造することができる。

Lがヒドロキシ基である化合物（ΠΓ ) は、化合物（VI) を還元反応に付すことによつて造することができる。

還元反応は、通常還元剤を用い、常法に従って行われる。該還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソプチルアルミ二ゥム、水素化トリプチルすずなどの金属水素化物；水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミユウムなどの金属水素錯ィヒ合物；ボランテトラヒ.ドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのポラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルポランなどのアルキルポラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属 Z液体アンモニア（パーチ還元）などが挙げられる。

還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物、金属水素錯化合物、ポラン錯体、アルキルポラン類またはジボランの使用量は、化合物（VI) 1モルに対してそれぞれ約 0 . 2 5〜約 1 0モル、好ましくは約 0 . 5〜約 5モルであり、金属類（パーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の^用量は、化合物（VI) 1モルに対して約 1〜約 2 0当量、好ましくは約 1〜約 5当量である。

本反応は反応に不活性な溶攀を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノーノレ、 1一プロ/くノ一ノレ、 2—プロパノーノレ、 t e r t—プチノレァノレコーノレなどのアルコール類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフエニルエーテル、テトラヒ .ドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロへキサン、へキサンなどの飽和炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミドなどのァミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。

反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常 1 0分間〜 1 0 0時間、好ましくは 3 0分間から 5 0時間である。反応温度は通常一 2 0〜 1 0 0 °C、好ましくは。〜 8 0 °Cである。

Lがヒドロキシ基である化合物（111， ) を、ハロゲン化剤あるいはスルホュル化剤と反応させることによって、 Lが脱離基である化合物（ΙΙΓ ) を製造することができる。

該ハロゲン化剤としては、例えば塩化チォニル、三臭化リン等が用いられる。ハロゲン化剤との反応により、 Lがハロゲン原子（例えば塩素、臭素など）である化合物（Π ) を製造する.ごとができる。

化合物（ΠΓ ) とハロゲン化剤との反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩ィヒ炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 t e r t—ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 n—プチル、酢酸 t e r t一プチル等のエステル類などが挙げられる。また、過剰量のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。

ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ΠΓ ) 1モルに対し.、通常約 1〜約 1 0 モルである。反応温度は、通常一 2 0〜1 0 0 °Cである。反応時間は、通常 0 . 5〜 2 4時間である。

該スルホニルイ匕剤としては、例えば塩化メタンスルホ -ル、塩ィヒベンゼンスルホニル、塩化 p—トルエンスルホニル等が用いられる。スルホニル化剤との反応により、 Lが例えばメタンスルホニルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシ、 P— トルエンスルホニルォキシ等である化合物（III' ) を製造することができる。スルホニル化剤の使用量は、化合物， (III ' ) 1モルに対し、通常約 1〜約 ί 0モルである。

化合物（III ' ) とスルホュル化剤との反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下に行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、ジィソプロピ /レエ一テル、 t e r t一プチ/レメチ /レエーテ/レ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 n—プチル、酢酸 t e r t—プチル等のエステル類などが挙げられる。

該塩基としては、例えばトリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム、炭酸力リゥム等のアル力リ金属塩などが挙げられる。

塩基の使用量は、化合物（ΠΓ ) 1モルに対し、通常約 1〜約 1 0モルである。

反応温度は、通常一 2 0〜 1 0 0 °Cである。反応時間は、通常 0 . 5〜2 4時間である。

化合物（1—2 ) は、例えば以下の反応式 3で示される方法、またはこれに準じた方法に従つて製造することができる。

反応式 3

H

<工程 6 >化合物（IX) は、化合物（VII) と化合物（VIII) から工程 1と同様にして製造することができる。

化合物（VII) および化合物（VIII) は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法、あるいはそれらに準じた方法に従って製造することもで含る。

く工程 7 >化合物（1— 2 ) は、化合物（IX) から工程 2 Αと同様にして製造することができる。

化合物（I一 4) は、例えば以下の反応式 4で示される方法、またはこれに準じた方法に従つて製造することができる。

反応式 4

<工程 8 >化合物（XI) は、化合物（VII) と化合物（X) から工程 1と同様にして製造することができる。

化合物（X) は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法、あるいはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。

<工程 9 >化合物（ I一 4) は、化合物（XI) からェ麁 2 Aと同様にして製造することができる。

化合物（ 1—4) のうち、 X a²がーN ,(R⁵) - (CH₂) in—である化合物は、例えば以下の反応式 5で示される方法、またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。

反応式 5'

(工程 12)

h COOH

[Xa=-N (R⁵) ― (CH₂) m— ]

く工程 10 >化合物（XIII) は、化合物（VII) と化合物（XII) から工程 1と同様にして製造することができる。

く工程 1 1 >化合物（XV) のうち X aが一 N (R⁵) 一（CH₂) m—である化合物は、工程 4と同様にして、化合物（XIII) と化合物（XIV) から製造することもできる。

化合物（XII) および（XIV) は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造するこ.ともできる。く工程 12 >化合物（1—4) のうち Xaが一 N (R⁵) ― (CH₂ ) m—である化合物は、工程 2 Aと同様にして、 X aが一N (R⁵) — （CH₂) m—である化合物（XV) から製造することができる。

以下に、化合物 (1 - 1) および化合物（I一 3) の製造法について説明する。化合物（1—1) は、例えば以下の反応式 6で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。

化合物（XVI) 、（XVII) 、 (XVIII) および（XIX) は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

反応式 6

化合物（XVII) は、化合物（XVI) のカルボ二ル基を還元することにより製造することができる。

還元に使用される還元剤としては、前記工程 5において例示したものが挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類、金属水素錯化合物類の場合、化合物 (XVI) 1モルに対してそれぞれ約 1ないし約 1 0モル、好ましくは約 1 ないし約 5モル、ポラン錯体類、アルキルボラン類またはジポランの場合、化合物（XVI) 1モルに対して約 1.ないし約 1 0モル、好ましくは約 Γないし約 5モル、金属類の場合約 1ないし約 2 0当量、好ましくは約 1ないし約 5当量である。本反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミ-ゥム、塩化チタン（IV)、塩化すず（11)、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素などが用いられる。ルイス酸の使用量は化合物（XVI) 1モルに対して約 1ないし約 1 0モル、好ましくは約 1ないし約 5モルである。また、水素添加反応よっても還元され、この場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金（IV)、ラネーエッケル、ラネーコバルトなどの触媒などが用いられる。触媒の使用量は化合物（XVI) 1モルに対して約 5ないし約 1 0 0 0重量％、好ましくは約 1 0ないし約 3 0 0重量％である。ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることもできる。該「水素源」としてはギ酸、ギ酸アンモユウム、ギ酸トリェチルアンモニゥム、ホスブイン酸ナトリウム、七ドラジンなどが用いられる。水素源の使用量は、化合物（XVI) 1モルに対してそれぞれ約 1ないし約 1 0モル、好ましくは約 1ないし約 5モルである。

本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定ざれないが、例えばメタノール、エタノール、 1一プロパノーノレ、 2—プロパノーノレ、 tert—プチ 7レアルコールなどのァノレコー 7レ類、ジェチノレエ一テノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ジブェ二/レエーテ/レ、テトラヒド口フラン、 1, 4-ジォキサン、 1， 2-ジメトキシエダンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シグロへキサン、へキサンなどの炭化水素類、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν，Ν -ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。

反応時間は用いる遼元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常約.1時間ないし約 1 0 0時間、好ましくは約 1時間ないし約 5 0時間である。反応温度は通常約一 2 0ないし約 1 2 0 °C、好ましくは約 0ないし約& 0 °Cである。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約 1ないし約 1 0 0 気圧である。

化合物（XVIII) は、化合物（XVII) のヒドロキシ基を「脱離基」に変換するこどにより製造することができる。 .

Lで示される「脱離基」がハロゲン原子の場合、ハロゲン化に使用されるハロゲン化剤としては、例えば塩化チォ -ル、臭化チォルなどのハロゲン化チォ- ル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリルなどのハロゲン化ホスホリル類、五塩化リン、三塩ィ匕リン、五臭化リン、三臭化リンなどのハロゲン化リン類、ォキサリルクロリドなどのォキサリルハライド類、ホスゲンなどが挙げられる。化合物

(XVII) 1モルに対してハロゲン化剤を約 0 . 1ないし約 3 0モル、好ましくは約 0 . 2ないし約 1 0モル用いる。

本反応は所望により塩基の存在下で行われる。該「塩基」とレては、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、 N-ェチルジイソプロピルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジン、 N，N-ジメチルァニリン、 N-メチルビペリジン、 N -メチルピロリジン、 N-メチルモルホリンなどの第 3級ァミン類などが挙げられる。化合物（XVII) 1モルに対して塩基を約 1ないし約 2 0モル、好ましくは約 1ないし約 1 0モル用いる。

本反応は無溶媒で行う力反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばべンゼン、トルエン、シクロへキサン、へキサンなどの炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフエ-ルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 -ジォキサン、 1, 2 -ジメトキシェタンなどのエーテル類、 N，N-ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν -ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1，2 -ジクロロェタンなどのハ口ゲン化炭化水素類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常約 1 0分ないし約 1 2時間、好ましくは約 1 0分ないし約 5時閬である。反応温度は通常約一 1 0ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約一 1 0ないし約 1 2 0 °Cである。

Lで示される「脱離基」がハロゲン化されていてもよい ₆アルキルスルホニルォキシ基、置換基を有していてもよい C e— i。ァリールスルホニルォキシ基の場合、スルホニル化剤としては、例えば塩化メタンスルホニルなどのハロゲンィ匕 C — ₆アルキルスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化 p — トルエンスルホニルなどのハロゲン化 C ₆— _{1 0}7リールスルホニルなどが挙げられる。化合物 (XVII) 1モルに対してスルホ二ル化剤を約 1ないし約 2 0モル、好ましくは約 1ないし約 1 0モル用いる。

本反応は無溶媒で行う力反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばべンゼン、トルエン、シクロへキサン、へキサンなどの炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフエュルエーテル、テトラヒドロフラン、，1，4 -ジォキサン、 1, 2 -ジメトキシェタンなどのエーテル類、ジクロロ.メタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2-ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プチルなどのエステル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。

本反応は所望により塩基の存在下で行われる。該「塩基」としては、トリェチルアミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、 N-ェチルジィソプロピルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジン、 N，N -ジメチルアユリン、 N -メチルビペリジン、 N -メチルピロリジン、 N-メチルモルホリンなどの第 3級ァミン類、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシゥム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニゥムなどの塩基性塩類などが挙げられる。化合物（XVII) 1モルに対して塩基を約 1ないし約 2 0モル、好ましくは約 1ないし約 1 0モル用いる。

反応時間は通常約 1 0分ないし約 1 2時間、好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。反応温度は通常約一 3 .0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約一 2 0ないし約 1 0 0 °C.である。

化合物（XX) は、 XW-Xc³が酸素原子あるいは硫黄原子の場合、化合物 (XVIII) と化合物（XIX) とを塩基の存在下で縮合することにより製造することができる。

本反応で用いる塩基としては、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニゥムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、 N-ェチルジイソプロピルァミン、、ンクロへキシルジメチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジン、 N, N -ジメチルァユリン、 N -メチルピぺリジン、 N -メチルピロリジン、 N-メチルモルホリンなどの第 3級アミン類、水素化ナトリゥム、水素化力リゥムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥ Λエトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-プトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。これら塩基は、化合物（XVIII) 1モルに対して約 1〜 1 0モル、好ましくは約 1〜 3モル用いる。

本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、 1-プロパノール、 2-プロパノール、 tert-ブチルアルコールなどのアルコール類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフエ二/レエ一テル、テトラヒド口フラン、 1， 4-ジォキサン、 1，2-ジメトキシェタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、 .シクロへキサン、へキサンなどの炭化水素類、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν -ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2 -ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの-トリル類、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プチルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい.。

反応時間は通常約 1 0分ないし約 1 2時間、好ましくは^ 2 0分ないし約 6時間である。反応温度は通常約一 5 0ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約一 2 0ないし約 1 0 0 °Cである。

化合物（XX) は、 Xbi-Xc³が酸素原子あるいは硫黄原子の場合、化合物 (XVII) と化合物（XIX) とを所望により脱水剤の存在下で縮合することによつても製造することができる。

本反応に用いられる脱水剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硫酸水素力リウム、シユウ酸、 p-トルエンスルホン酸、 10-カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体などの酸性触媒、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムなどの塩基性触媒などが挙げられるが、さらに例えば Ν, Ν' -ジシクロへキシルカルポジィミドなどのカルポジィミド類、アルミナ、二酸化ナトリゥム、ォキシ塩化リン、塩化チォニル、メタンスルホユルクロリドなどを用いてもよい。これら酸および塩基は、化合物（XIX) 1モルに対して約 0 . 1〜1 0モレ、好ましくは約 0 . 1 ~ 5 . 0モノレ用いる。

本反応は無溶媒で行う力 \ 反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1，2-ジメトキシェタンなどのエーテル類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、へキサンなどの炭化水素類、 Ν，Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν -ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。

反応時間は通常 3 0分〜 2 4時間、好ましくは 3 0分〜 5時間である。反応温度は通常 0〜2 0 0 °C、好ましくは 0〜： L 5 0 °Cである。

化合物（XX) は、 X -Xc³が酸素原子の場合、化合物（XVII ) と化合物 (XIX) とを光延反応に付すことによつても製造することができる。

該反応は、前記工程 1と同様にして行われる。

化合物（1— 1 ) は、化合物（XX) から工程 2 Aと同様にして製造することができる。

本発明の化合物（1—3 ) は、例えば以下の反応式 7で示される方法またはこれに準じた方法に従つて製造することができる。

反応式 7 H

化合物（XXI) は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

化合物（XXII) は、化合物（VII) と化合物（XXI) から工程 1と同様にして製造することができる。

化合物（ 1— 3 ) は、化合物（XXII) から工程 2 Aと同様にして製造することができる。

'. 上記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、メルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノ基の保護基としては、例えばホルミル基；それぞれ置換基を有していてもよい、 C i— ₆アルキル-力ルポニル基（例えば、ァセチル、プロピオ-ルなど）、ベンゾィル基、 C^ - eアルコキシ -カルボニル基（例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、 tert-プトキシカルポ二ノレ（B o c ) など）、ァリルォキシカルボ-ル基（A 1 o c ) 、フエ二/レオキシカルボュル基、フルォレニルメチルォキシ.カルボニル基（F m o c ) 、 C ₇— 。ァラルキレオキシ-力ルポニル基（例えば、ベンジルォキシカルボニルなど）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノィル基、 N， N—ジメチルアミノメチレン基などが用いられる。ここで、置換基としては、例えばフエニル基、ハロゲン原子、アルキル - カルボ-ル基（例えば、ァセチル、プロピオニル、パレリルなど）、ハロゲン化されていてもよい C eアルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は

1ないし 3個程度である。 .

カルボキシル基の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよい、 C卜 ₆アルキル基、ァリル基、ベンジル基、フエニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基などが用いられる。ここで、置換基としては、例えばハロゲン原子、ホルミル基、 C ₆アルキル -カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオニル、プチルカルポニルなど）、ハロゲン化されていてもよい C ₆アルコキシ基、二トロ基、 C i ₆アルキル基、 C ₆ 。ァリール基（例えば、フエニル、ナフチルなど）などが用いられ、置換基の数は 1ないし 3個程度である。

ヒドロキシ基の保護基としては、例えばホルミル基、またはそれぞれ置換基を有していてもよいじ ^アルキル基、 C _{7 1 0}ァラルキル基、 C ₆アルキル-力ルポニル基（例えば、ァセチル、プロピオニルなど）、ベンゾィル基、フエ-ルォキシカルボニル基、。ァラルキルォキシ -カルボ二ル基.（例えば、ベンジルォキシカルボエルなど）、 C ₇― _{1 0}ァラルキル -カルボニル基（例えば、ベンジルカルポニルなど）、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロフラュル基、フラニル基、シリル基などが用いられる。ここで、置換基としては、例えばハロゲン原子、。 ― ₆アルキル基、。。ァラルキル基（例えば、ベンジルなど）、 C ₆ 。ァリール基（例えば、フエニル、ナフチルなど）、アルコキシ基、二トロ基などが用いられ、置換基の数は 1ないし 4個程度である。

メルカプト基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、 C i— eアルキル基、 C ₇ _ _{2 0}ァラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル）などが挙げられる。ここで、置換基としては、例えばハロゲン原子、 C — 6アルキル基、フエニル基、 C _{7 1 0}ァラルキル基（例えば、ベンジルなど）、 C i— 6アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は 1ないし 4個である。

また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N -メチルジチォカルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム（II)などで処理する方法または還元反応が用いられる。

上記の各反応工程において、さら所望により、加水分解反応、脱保護反応、ァシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元.反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより本発明化合物を合成することができる。これらの反応としては、例えば、新実験化学講座 1 4、 1 5卷、 1 9 7 7年（丸善出版）などに記載の方法が採用される。

上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる本発明化合物は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により ' 反応溶液から単離、精製することができる。 '

本発明化合物が、コンフィギユレーショナルァイソマー（配置異性体）、ジァステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、本発明化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により S体及ぴ R体に分離することができる。

本発明化合物に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。

また、本発明化合物は、水和物又は非水和物であってもよい。

本発明化合物は同位元素（例、 ³ H、 ^{1 4} C、 ^{3 5} S ) 等で標識されていてもよい。

' 本発明化合物またはそのプロドラッグは、 G P R 4 0受容体機能調節作用、特に GP R 4 0受容体ァゴ-スト活性を有しており、.また毒性が低く、かつ副作用も少ないため、安全な G P R 4 0受容体機能調節剤、好ましくは G P R 4 0作動剤として有用である。

本発明化合物またはそのプロドラッグは、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト等）に対して、優れた G P R 4 0受容体機能調節作用を有しているので、 G P R 4 0受容体が関与する生理機能の調節剤または G P R 4 0受容体が関与する病態または疾患の予防 ·治療剤として有用である。

具体的には、本発明化合物またはそのプロドラッグは、インスリン分泌調節剤 (好ましくはインスリン分泌促進剤）、血糖低下剤、腌 /3細胞保護剤として有用である。

特に、本発明化合物およびそのプロドラッグは、その G P R 4 0受容体ァゴタュスト活性に基づいて、血糖値依存性ィンスリン分泌促進剤として有用である。すなわち、本発明化合物おょぴそのプロドラッグは、スルホニルゥレア剤と異なり、低血糖を引き起こさないインスリン分泌促進剤として有用である。

さらに、本発明化合物またはそのプロドラッグは、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、高インスリン血症、癌などの疾患、特に、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害などの疾患に対する予防'治療剤として有用である。ここで、糖尿病には、インスリン依存型（I型）糖尿病、インスリン非依存型（II 型）糖尿病おょぴ妊娠糖尿病が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低 HD L血症、食後高脂血症などが含まれる。糖尿病の判定基準については、 1 9 9 9年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。

この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 1 2 6 m g / d 1以上、 7 5 g経ロブドウ糖負荷試験（ 7 5 g O G T T) 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 2 0 0 m _g Z d l以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 20 Omg/d 1以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 1 l OmgZd 1未満または 75 g経口プドゥ糖負荷試験（75 gOGTT) 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 14 Omgノ d 1未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼また、糖尿病の判定基準については、 1 997年に ADA (米国糖尿病学会）から、 1 998年に WHO'から、新たな判定基準が報告されている。

これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるダルコース濃度）が 1 26mgZd 1以上であり、かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 20 OmgZd 1以上を示す状態である。

また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 1 26mgZd 1未満であり、かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 14 Omg/d 1以上 2 0 OmgZd 1未満を示す状態である。さらに、 ADAの報告によれぼ、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 1 1 OmgZd 1以上 1 26mg / d 1未満の状態を I FG (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。一方、 W HOの報告によれば、該 I F G (Impaired Fasting Glucose) のうち、 7 5 g経口プドウ糖負荷試験 2時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が 14.0 mg/d 1未満である状態を I FG (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぶ。本発明化合物またはそのプロドラッグは、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) および I FG (Impaired Fasting Glycemia) の予防 ·治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、 I F G (Impaired Fasting Glucose) または I FG (Impaired Fasting Glycemia) 力ら糖尿病への進展を防止することもできる。

本発明化合物またはそのプロドラッグは、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明化合物またはそのプ口ドラッグをそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、 (ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤とした後、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。

■ 本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約 0 . 0 1ないし約 1 0 0 重量。 /₀である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なる力 S、例えば糖尿病患者（体重約 6 O k g ) に対し、 1 3当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約 0 . 0 1ないし約 3 O mg/kg体重、好ましくは約 0 . 1ないし約 2 O mg/kg体重を、更に好ましくは約 1ないし約 2 O mg/kg体重を 1ョ 1 ないし数回に分けて経口投与すればよい。

本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。.更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることも.できる。：

賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D—マン-トール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸等が拳げられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシゥム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシァ口ピノレメチ /レセノレロース、ポリビニノレビねリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチノレセレロース、力ノレボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ /レセノレロース力/レシゥム、カノレポキシメチノレスターチナトリウム、 Lーヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリープ油等が挙げられる。

溶解補助剤としては、例えばポリエチレンダリコール、プロヒ。レンダリコール、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。

懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニノレア/レコーノレ、ポリビニノレピロリドン、カゾレポキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセ /レロース、ヒドロキシメチレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレ口ース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

等張化剤としては、例えばプドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリゥム、グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

無痛化剤としては、例えばべンジルアルコール等が挙げられる。

防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ル、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。

抗酸化剤とレては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 α—トコフエロール等が挙げられる。

さらに、本発明化合物またはそのプロドラッグは、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。

本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、.利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、免疫調節薬、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、 ·鎮咳去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、血管収縮薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、抗痴呆薬、頻尿 ·尿失禁治療薬、排尿困難治療剤、アト.ピー性皮膚炎治療薬、アレルギ一性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。

他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ゥシ、プタの膝臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、 I N S— 1等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例、ピオグリタゾンまたはぞの塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン (Reglixane) ( J T T - 5 0 l ) ネドグリタゾン（Netoglitazone) (M C C— 5 5 5 )、 G I— 2 6 2 5 7 0、 K R P— 2 9 7、 F K— 6 1 4、リポグリタゾン (Rivoglitazone) ( C S - 0 1 1 )、 ( γ E) - γ - [ [ [4-[ (5-メチル - 2-フエ二ル- 4- ォキサゾリル）メトキシ]フエュル]メトキシ]ィミノ]ベンゼンプタン酸等、 W099 /58510 に記載の化合物（例えば（Ε) - 4- [4- (5-メチル -2 -フエニル- 4-ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] - 4 -フエニル酪酸）、 TO01/³83²5 に記載の化合物、テサグリタザール.（Tesaglitazar) (AZ— 242) 、ラガグリタザール (Ragaglitazar ) (NN - 622 ) 、ムラグリタザール（Muraglitazar ) (BMS - 298585) 、 0N0- 5816、 BM - 13 - 1258、 LM - 4156、 MBX - 102、 LY- 519818、 MX - 6054、 LY- 510929、パラグリタゾン（B&laglitazone) (NN- 2344)、 T-131 またはその塩、 THR-0921) 、 α—ダルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、.フェホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等] 、

G L P— 1受容体ァゴニスト [例、 GLP- 1、 GLP- 1MR 剤、. NN- 2211、 AC - 2993(exendin 4)、 BIM- 51077、 Aib (8, 35) hGLP-1 (7, 37) ΝΗ₂ CJC-1131 等] 、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤（例、 NVP-DP P- 278, PT— 1 00、 P 32/98、 P93/01、 NVP- DPP- 728、 LAF237、 TS- 021 等）、 3ァゴ二スト（例、 CL一 316243、 SR— 5861 Γ_Α、 UL— TG—307、 A J - 9677, AZ 40140等）、ァミリンァゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、パナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、 S G L T ( sodium-glucose cotransporter) 阻害剤.（例、 T一 1095等）、 11 ]3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、 BVT- 3498 等）、アジポネクチンまたはその作動薬、 IKK阻害薬（例、 AS- 2868等）、レブチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（ TOO 1/25228、 W003/42204 記載の化合物、 W098/44921、 W098/45285、 W099/22735 記載の化合物等）、ダルコキナーゼ活性化薬（例、 Ro - 28-1675) 等が挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタ' ット、ェ / ノレレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポノレレスタツト、フィダレスタツト（SNK—86.0) 、ミナルレスタツト (A 1 - 509) 、 CT— 1 12 等）、神経栄養因子おょぴその増加薬（例、 NG F、 NT— 3、 BDNF、 W001/14372 に記載の二ュロトロフィン産生 ·分泌促進剤（例えば 4- (4-クロ口フエ二ル）- 2- (2-メチル -1-ィミダゾリル）- 5- [³- (2-メ.チルフエノキシ）プロピル]ォキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼ C (PKC) 阻害薬（例、 L Y— 333531等）、. AGE阻害剤（例.、 ALT— 945、ピマゲジン、ビラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムプロミド（ALT— 766) 、 EXO 一 226、 ALT- 711、ピリドリン（Pyridorin) 、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例、チォクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チォプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190) 、アポトーシスシグナルレギユレ一ティングキナーゼ- 1 (ASK - 1) 阻害薬等が拳げられる。

高脂血治療剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスクチン系化合物 (例、プラパスタチン、シンパスタチン、口パスタチン、ァトルパスタチン、フルパスタチン、セリパスタチンまたはそれらの塩（例、ナ卜リウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、 W097/10224 に記載の化合物、例えば N— [ [ (3R, 5S) - 1- (3 -ァセトキシ- 2， 2-ジメチルプロピル）- 7 -ク口口- 5 -（2, 3-ジメトキシフエ二ル）- 2-ォキソ -1, 2, 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3 - ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4 -酢酸など）、フィプラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブラート、シムフイブラート、クリノフイブラート等）、抗酸化剤（例、リポ酸、プロプコール）等が挙げられる。

降圧剤としては、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、デラプリル等）、アンジォテンシン II 拮抗剤（例、口サルタン、力ンデサ /レタンシレキセチノレ、ェプロサノレタン、パノレサノレタン、テノレミサノレタン、ィルベサルタン、タソサルタン、 1- [ [2，-（2， 5-ジヒドロ- 5 -ォキソ -4H - 1, 2, 4 - ォキサジァゾール- 3-ィル）ビフエニル- 4-ィル]メチル] -2-ェトキシ- 1H-ベンズイミダゾール -7-カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例、マユジピン、二フエジピン、アム.ロジピン、エホニジピン、二カルジピン等）、クロ-ジン等が挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルァミン、フンフルラミン、フェンテルミン、シプトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドーノレ、フエュノレプロパノーノレアミン、クロべンゾレックス； MCH 受容体拮抗薬（例、 SB- 568849 ； SNAP- 7941 ； W001/82925 および W001/87834 fc含まれる化合物等）；ニューロペプチド Y 拮抗薬（例、 CP- 422935等) ；カンナビノイド受容体拮抗薬 (例、 SR- 141716、 SR- 147778等）；グレリン拮抗薬； 11 /3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、 BVT-3498 等) 等）、腌リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト、 A T L— 9 6 2 等）、 /33ァゴニスト（例、 CL一 316243、 SR— 5861 1— A、 UL 一 TG— 307、 A J - 9677,, AZ40140等）、ぺプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンァゴュスト（例、リンチトリブト、 F P L— 1 5849等）、摂食押制薬（例、 P - 57等）等が挙げられる。

利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリゥムテオプ口ミン、サリチル酸カルシウムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフ^ ^メチアジド、ベンジヒドロクロ口チアジド、ペンフノレチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラタトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド等）、クロルべンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、ァゾセミド、、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、プメタニド、フ口'セミド等が挙げられる。

化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフアミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、 5—フルォロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスブラチン、カルポプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも 5—フルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロンなどが好ましい。

免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシパニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフイラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン（例、ィンターフェロン、インターロイキン（I L) 等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでも I L— 1、 I L一 2、 I L— 12などのインタ一ロイキン類が好ましい。

抗炎症薬としては、例えばアスピリン、ァセドアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。抗血栓剤としては、例えばへパリン（例、へパリンナトリウム、へパリンカルシゥム、ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium)など）、ヮルフアリン (例、ヮルフアリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロパン (aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ゥロキナーゼ（urokinase)、チソキナーゼ (tisokinase)、アルテプラーゼ (alteplase)、ナテプラーゼ (nateplase)、モンテプラーゼ (monteplase)、パミテプラーゼヽ pamiteplase)など) 、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロ.ビジン（ticlopidine hydrochloride) , シロスタゾール（cilostazol)、ィコサペント酸ェチル、ベラプロストナトリウム (beraprost sodium)、酸サノレグレフート (sarpogrelate hydrocnloride) ¾ ど）などが挙げられる。

骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol) 、カノレシトリオ一ノレ (calcitriol) 、ェノレカトニン（elcatonin) 、サケカノレシトユン（calcitonin salmon) 、エストリオール（estriol) 、ィプリフラポン (iprif lavone) 、ノミドロン酸ニナ.トリウム、pamidronate disodium) 、 7 レンドロン酸ナトリウム水和物 (alendronate sodium hydrate) 、インカドロン酸ニナトリウム（incadronate disodium) 等が挙げられる。

ビタミン薬としては、例えばビタミン B1、ビタミン B1²等が挙げられる。

抗痴呆剤としては、例えばタクリン（tacrine) 、ドネぺジル (donepezil) 、リバスチグミン (rivastigmine) 、ガランタミン (galantamine) 等力 S挙げヽられる。

頻尿 ·尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride) 、塩酸ォキシプチニン (oxybutynin hydrochloride) 、塩酸プ ΐ3ピべジン (propiverine hydrochloride) '等力 S挙げ.られる。 '

排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。

さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロォキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー ' リサーチ (Cancer Research) 、第 4 9卷、 5 9 3 5〜 5 9 3 9頁、 1 9 8 9年〕、プロゲステロン誘導体（例、メグステロールアセテート）〔ジャーナル ·ォプ 'クリュカル 'オンコロジ一（Journal of Clinical Oncology) 、第 1 2卷、 2 1 3 ~225頁、 1 994年〕、糖質ステロイド，（例、デキサメサゾン等）、メトク口ブラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献いずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔プリティシュ ·ジャ一ナル .ォブ 'キャンサー（British Journal of Cancer) 、第 6 8卷、 3 1 4〜3.1 8頁、 1 993年〕、成長ホルモン、 I GF— 1、あるいは悪液質を誘導する因子である TNF— α、 L I F、 I L一 6、オンコスタチン Mに対する抗体なども本発明製剤と併用することができる。

さらに、糖化阻害剤（例、 ALT- 711 等）、神経再生促進薬（例、 Y- 128、 VX853、 prosaptide 等）、抗うつ薬（例、デシブラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、 ABT- 594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、 ABT-627) 、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、 GABA受容体作動薬（例、ギヤパペンチン）、 _α 2受容体作動薬（例、クロ二ジン）、局所鎮痛薬（例、カブサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン） .、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル) 、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフイン）なども本発明化合物と併用することができる。 ,本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、

(1) 本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、 .

(2) 患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、

(3) 本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することがきる、

(4) 本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、

(5) 本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。

以下、本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。 .併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（1 ) 本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2 ) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3 ) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4 ) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5 ) 本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 1 0 °Cないし約 3 5 °Cを示す。％は、収率は mol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量⁰ /₀を示す。プロトン NMRスペクトルで、 , O Hや NHプ ΰ トン等プロードで確認できないものについてはデ、ータに記載していない。

その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。

s ：シングレット ' (singlet) '

d ：ダブレツト（doublet)

t ：トリプレット（triplet)

q ：クァルテツ卜 (quartet)

m ：マルチプレット (multiplet). br ：ブロード (broad)

J ：カップング定数 (coupling constant)

Hz ：ヘルツ（Hertz)

CDC1₃ ：重クロ口ホルム

DMS0-d₆：重ジメチルスルホキシド

JH NMR ：プロトン核磁気共鳴

以下の参考例おょぴ実施例において、融点、マススぺクトル（MS) 及ぴ核磁気共鳴スペクトル (NMR)は以下の条件により測定した。

融点測定機器：柳本微量融点測定器、またはビュッヒ社融点測定器, B-545 型を用いた。

MS 測定機器：ウォーターズ社 ZMD、ウォーターズ社 ZQ2000 またはマイクロマス社プラットフォーム II イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization ： ESI ) 、または大気圧化学イオン化法 (Atmospheric Pressure Chemical Ionization： APCI) 。特記なき場合、 ESIを用いた。

NMR 測定機器：パリアン社 Varian Gemini 200 (200MHz) _s Varian Gemini 300 (300MHz) , プルカー ·バイオスピン社 AVANCE 300。

また、参考例おょぴ実施例における分取 HPLC による精製は以下の条件により行った。

分取 H P L C機器：ギルソン社ハイスループット精製システム

カラム： YMC Combiprep 0DS-A S— 5 μ m, 20 X 50 mm

溶媒： A液； 0. 1% トリフルォロ酢酸含有水、

B液； 0. 1% 卜リフルォロ酢酸含有ァセトニトリル

グラジェントサイクル A : 0. 00分（A液/ B液 =90/10) , 1. 20分（A液/ B液二 90/10) , 4. 75分（A液/ B液 = 0/100) ， 7· ³0分（A液/ B液 =0/100) ， 7. 40 分（A液/ B液 =90/10) ， 7. 50分（A液/ B液 =90/10) ·

グラジェントサイクル B : 0. 00分（A液/ B液 =⁹5/5) ， 1. 00分（A液/ B 液 = 95/5) ， 5. 20分 (A液/ B液 = 5/95) , 6. 40分 (A液/ B液 = 5/95) , 6· 50分 (A液/ B液 = 95/5) ， 6· 60分（A液/ B液 =95/5) . 流速： 25 ml/min 検出法： UV 220nm

参考例 1 4- [5- (ベンジルォキシ） -2-ホルミルフヱノキシ]酪酸ェチル

4- (ベンジルォキシ） - 2 -ヒドロキシベンズアルデヒド（5. 8 g)、 4 -ブロモ酪酸ェチル（7. 1 mL)、炭酸力リウム .（10. 5 g)、よう化ナトリウム（3· 8 g) を Ν, Ν -ジメチルホルムアミド（50 mL) に加え、室温、ー晚撹拌した。水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へキサン）で精製し、表題化合物（8. 2 g) を油状物として得た。

JH NMR (CDC1₃) δ 1. 26 (3Η, t) , 2. 14-2. 23 (2H, m) , 2· 53 (2H， t) , 4. 06 - 4. 20 (4H, m) , 5. 12 (2H, s)， 6. 53 (1H, d) , 6. 62 (1H, dd) , 7. 34-7. 45 (5H, m)， 7. 81 (1H, d) ₉

参考例 2 , 8- (ベンジルォキシ） -2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-力ルポン酸ェチル

4- [5 -（ベンジルォキシ） -2-ホルミルフエノキシ]酪酸ェチル（8. 2 g) を炭酸ジェチル（100 mL) に溶かし、カリウム 1: -ブトキシド（4 g) を加え、室温でー晚撹拌した。 1 M 塩酸を加え濃縮し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物 (5. 2 g) を粗結晶として得た。一部を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、結晶を得た。

融点 75-76 °C。参考例 3 8-ヒドロキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾォキセピン - 4-カルボン酸ェチル

8- (ベンジルォキシ） -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボン酸ェチル（2. 5 g) をトリフルォロ酢酸（10 mL) に溶かし、 42 % 臭化水素酸（0. 5 mL) を加え、 60 °C で 30 分間加熱した。濃縮後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。水層を塩酸酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエタノール（100 mL) に溶かし、氷冷下、塩化チォニル（1 mL) を滴下した。室温で一晩撹拌し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン）で精製し、粗結晶を得た。酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、表題化合物（0. 39 g) を結晶として得た。

融点 131- 132 °C。

参考例 4 8 -ヒドロキシ- 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1 -べンゾォキセピン- 4 -力/レポン酸ェチル

8 -（ベンジルォキシ） -2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボン酸ェチル (3. 5 g) をエタノール（50 mL) に溶かし、 10 % パラジウム一炭素（0. 35 g) を用いて 3 日間接触還元した。.触媒を濾別し、濾液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン）で精製し、表題化合物（2. 7 g) を油状物として得た。

¾ NMR (CDC1₃) δ 1. 25 (3Η, t)， 2· 12 - 2. 25 (2H，. m)， 2. 52— 2. 68 (1H， m) , 2. 89-3. 11 (2H, m) , 3. 76— 3· 88 (1H， m)， 4. 14 (2H, q) , 4. 23-4. 34 (1H, m) , 4. 78 (1H, s)， 6. 44-6. 50 (2H, m) , 7. 00 (1H, d)。

参考例 5 2'， 6， -ジメチルビフエ二ル- 3-カルパルデヒド

3 -プロモベンズアルデヒド（18. 5 g、 100 mmol)、（2, 6-ジメチルフエ二ノレ）ポロン酸（21. 0 g、 140 mmol) を 1 M炭酸ナトリゥム水溶液（200 mL)、エタノール（100 mL) およびトルエン（200 mL) の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (5. 78 g、 5. 00 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、 80 °C で 20 時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液に水を加え酢酸ェチルで希釈し、不溶物をセライト濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜 10% 酢酸ェチル /へキサン）で精製し、表題化合物（20. 4 g、収率 97%) を無色油状物として得た。

MS m/z 211 (MH+)。

参考例 6 (2，， 6， -ジメチルビフエニル- 3-ィル）メタノ—ル

2，， 6，-ジメチルビフエュル- 3-カルパルデヒド（18. 5 g、 88. 0 mmol) を 1, 2-ジメトキシェタン（100 mL) およぴテトラヒドロフラン（100 mL) の混液に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（1. 66 g_s 44. 0 mmol) を加えた後、同温で 3 時間、さらに室温で 3 時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜50% 酢酸ェチル //へキサン）で精製し、表題化合物（15. 6 g、収率 83%) を無色油状物どして得た。 ^JH NMR (CDC1₃) δ 1.66(1H, t, J=5.9Hz) , 2.03 (6H, s), 4.74 (2H, d， J=5.9Hz) , 7.07-7.19 (5H, m)， 7.35 (1H, d, J=7 5Hz), 7.43(1H， t, J=7.5Hz)₀

参考例 7 (⁶-ヒドロキシ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン- 1 -ィル）酢酸ェチル

実施例 1の過程で得られた（6-ヒドロキシ- 3, 4 -ジヒドロナフタレン- 1 -ィル）酢酸ェチルおよび（2E)- (6-ヒドロキシ- 3, 4-ジヒドロナフタレン- 1(2H)-ィリデン）酢酸ェチルの混合物（3.34 g、 14.4 mmol) をエタノール（70 mL) に溶解させ、 10% パラジウム一炭素（50% 含水品、 0.2 g) を加えて、水素雰囲気下 (風船圧）、室温で 18 時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5°/。〜30% 酢酸ェチル /へキサン）で精製し、表題化合物（1.95 g、収率 58%) を淡黄色油状物として得た。

MS m/z 235 (MH+)。

参考例 8 5 -ベンジルォキシ- 1 -ィンダノン

[工程 1] 5-メトキシ- 1-インダノン（10.3 g、 63.5 mmol) のトルエン（150 mL) .懸濁液を氷冷し、塩化アルミニウム（16.9 g、 127 mmol) を少しずつ加えた後、窒素雰囲気下で 4 時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後氷水に注ぎ、有機物を酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して 5-ヒドロキシ- 1-インダノンを黄色結晶として得た。

[工程 2] 本品をアセトン（120 mL) に懸濁させ、ベンジルプロミド (10.9 g、 64. 0 mmol) および炭酸カリウム（12. 3 g、 88. 9 mmol) を加えて、窒素雰囲気下、 1 時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、酢酸ェチルと水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、表題化合物（14. 2 g、 94%) を淡黄色結晶とし T得た（酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 239 (MH⁺)。

参考例 9 (2E) - [5- (ベンジルォキシ）-2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1-ィリデン] 酢酸ェチル

氷冷したホスホノ酢酸トリェチル（4. 75 g、 21. 2 mmol) のトルエン（15 mL) 溶液に水素化ナトリウム（60% 油性、 0. 848 g、 21. 2 mmol) を少しずつ加えた後、窒素雰囲気下で 50 °C まで昇温して 1 時間撹拌した。反応液を氷冷し、 5 -ベンジルォキシ- 1-インダノン（3. 36 g、 14. 1 mmol) のトルエン（15 mL) 溶液を滴下して 4 時間加熱還流した。室温まで冷却した後、 1 M塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を.シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（5°/。〜30% 酢酸ェチル /へキサン)で精製し、得られた固体を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、表題化合物（2. 11 g、収率 49%) を淡黄色プリズム晶として得た。

MS m/z 309 (MH+)。；参考例 1 0 (5 -ヒドロキシ- 2, ³-ジヒドロ- 1H -インデン- 1-ィル）酢酸ェチル

(2E) - [5- (ベンジルォキシ） -2, 3-ジヒドロ- 1H-インデン- 1-ィリデン]酢酸ェチル（2. 10 g、 6. 81 mmol) のエタノール（20 mL) 溶液に 10% パラジウム一炭素（50% 含水品、 0.5 g) を加え、水素雰囲気下（風船圧）、室温で 24 時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%〜30% 酢酸ェチル /へキサン）で精製し、表題化合物（1.45 g、収率 97%) を無色油状物として得た。 .

JH NMR (CDC1₃) δ : 1.28(3 H, t, J=7.1Hz), 1.69—1.81 (1H, m), 2.32- 2.44(2H， m)， 2.71 (1H, dd， J=15.3, 5.8Hz), 2.77-2.94 (2H, m), 3.46— 3.56 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.1Hz), 4.71 (1H, s), 6.62 (1H, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.70 (1H, d, J=2.2Hz) , 7.02 (1H, d, J=8. lHz)。

参考例 1 1 4 - {[(4 -フエ二ル- 1，3 -チアゾール- 2-ィル）（プロピル）ァミノ]メチル}安息香酸メチル

参考例 38と同様にして、 4-フエニル- N-プロピル- 1, 3-チアゾール -2-アミンおよび 4- (プロモメチル）安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 75%。

^JH NMR (CDCI3) δ ： 0.93 (3Η, t, J=7.7Hz)， 1.64-1.74 (2H, m) , 3.40 (2H, t, J=7.7Hz), 3..91(3H， s), 4.85 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.23-7.42 (5H, m), 7.82-7.85 (2H, m), 7.99-8.01 (2H, m)_Q

参考例 1 2 (4 - {[(4-フエニル -1,3 -チアゾール -2-ィル）（プロピル）アミノ]メチル }フエニル)メタノール

参考例 41と同様にして、 4- {[(4 -フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）（プロピル）ァミノ]メチル }安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 67%

^JH NMR (CDCI3) δ ： 0. 93 (3H, t, J=7. 4Hz) , 1. 62 (1H, t, J=5. 8Hz) , 1. 64- 1. 74 (2H, m) , 3. 40 (2H, t, J=7. 7Hz)， 4. 69 (2H, d， J=5. 8Hz) , 4. 79 (2H, s)， 6. 70 (1H, s) , 7. 24-7. 39 (7H, m)， 7. 84-7. 87 (2H, m)。

参考例 1 3 (2E, 4E) - 5 -（³-メトキシフエ-ル）ペンタ- ²，4-ジェン酸ェチル

氷冷した 4 -ホスホノク口トン酸トリェチル (24. 0 g、 95. 9 mmol) のテトラヒドロフラン（100 mL) 溶液に水素化ナトリウム（60% 油性、 3. 84 g、 96. 0 mmol) を少しずつ加えた後、窒素雰囲気下で 30 分間撹拌した。反応液に 3 -メトキシベンズアルデヒド（12. 3 g、 90. 0 mmol) のテトラヒドロフラン（100 mL) 溶液を滴下して室温で 2 '時間攪拌し、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（50 mL) を加えてさらに 18 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 1 M 塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜30% 酢酸ェチルノへキサン）で精製し、表題化合物（7. 70 g、収率 37%) を黄色油状物として得た。

MS m/z 233 (MH+)。

参考例 1 4 5- (3-メトキシフエニル）ペンタン酸ェチル

参考例 1 0と同様にして、（2E, 4E) - 5- (3-メトキシフエニル）ペンタ- 2, 4 -ジェン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 77%。

l NMR (CDCI3) δ ： 1. 25 (3Η, t, J=7. 2Hz) , 1. 60— 1. 72 (4H， m) , 2. 32 (2H, t, J=7. 0Hz) , 2. 61 (2H, t， J=7. 0Hz) , 3. 80 (3H, s) , 4. 12 (2H, q, J=7. 2Hz) , 6. 72-6. 78 (3H, m) , 7. 16-7. 22 (1H, m) ₀ .

参考例 1 5 5 -（3-メトキシフエニル）ぺシタン酸

5- (3 -メトキシフエニル）ペンタン酸ェチル（6. 01 g、 25. 4 mmol) のェタノ —ル（50 mL) およぴテトラヒドロフラン (50 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液（25 mL) を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応液に水を加え、 1 M塩酸で酸性にして、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物（5. 28 g、収率 99%) を赤茶色油状物として得た。

¾ NMR (CDC1₃) δ ： 1. 66-1. 70 (4Η, m) , 2. 36-2. 41 (2H, m)， 2. 59-2. 64 (2H, m)， 3· 80 (3Η， s) , 6. 72-6. 78 (3H, m) , 7. 17-7. 22 (1H, m)。

参考例 1 6 2 -メトキシ -6， 7， 8， 9-テトラヒドロ- 5H -べンゾ [7]アンヌレン - 5 -ォン

酸化リン（V) (10 g) とメタンスルホン酸（70 mL) の混合物を 100 °C で 1 時間攪拌し、得られた溶液と 5- (3-メトキシフエ二ル）ペンタン酸（5. 28 g、 25. 4 應 ol) を混合して 1 時間攪拌した。'反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン〜 30% 酢酸ェチル /へキサン）で精製し、表題化合物（4. 02 g、 83%) を赤茶色油状物として得た。

MS m/z 191 (MH⁺) ₀

参考例 1 7 2- (ベンジルォキシ） -6， 7， 8, 9-テトラヒドロ- 5H -べンゾ [7]アンヌレン- 5-オン

参考例 8と同様にして、 2 -メトキシ- 6， 7, 8, 9 -テトラヒドロ- 5H -べンゾ [7]ァンヌレン - 5 -オンから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 91% (酢酸ェチル一へキサンから再結晶）。

MS m/z 267 (MH+) ₀

参考例 1 8 (2-ヒドロキシ- 6, 7, 8， 9 -テトラヒドロ- 5H-ベンゾ [7]アンヌレン - 5 -ィル）酢酸ェチノレ

参考例 9および参考例 1 0と同様にして、 2 -（ベンジルォキシ） - 6, 7, 8， 9-テトラヒドロ- 5H-ベンゾ [7]アンヌレン- 5 -オンから表題化合物を無色油状物として得た。収率 89%。

MS m/z 249 (MH+)。

参考例 1 9 .4- (クロロメチル） -7-ヒドロキシ -2H -クロメン -2-ォン

氷冷下、 4-クロロアセト酢酸ェチル（14. 0 g、 85. 0 mmol) を濃硫酸（30 mL) .に溶解し、レゾルシノール（8. 81 g、 80. 0 mmol) を少しずつ加えた後、室温で 2 時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体を濾取し、水で洗浄後、風乾して表題化合物（14. 1 g、 84%) -を得た。

MS m/z 211 (MH+) ₀

参考例 2 0 (6-ヒドロキシ- 1-ベンゾフラン -3-ィル）酢酸メチル

[工程 1 ] 4一（クロロメチル）一 7-ヒドロキシ- 2H-クロメン -2 -オン（10. 9 g、 51. 8 皿 ol) と 1 M 水酸化ナトリゥム水溶液 (500 mL) の混合液を 2 時間加熱還流した。反応液を放冷し、濃硫酸で酸性した後酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して (6-ヒドロキシ- 1-ベンゾフラン- 3 -ィル）酢酸（8. 27 g、 83%) を茶色結晶として得た。

[工程 2 ] 本品（9. 85 g、 51. 3 mmol) をメタノール（45 mL) に懸濁させ、濃硫酸（5 mL) を加えて 4 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水を加えてジェチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和重曹水おょぴ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜50% 酢酸ェチルノへキサン）で精製し、得られた固体を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、表題化合物（7. 38 g、収率 70%) を淡黄色プリズム晶として得た。

MS m/z 207 (MH+)。

参考例 2 1 (6 -ヒドロキシ -2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチル

(6-ヒドロキシ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル）酢酸メチル：（11. 4 g、 55. 3 mmol) のメタノール（100 mL) 溶液に 10% パラジウム一炭素（50% 含水品、 2 g) を加え、水素雰囲気下（風船圧）、室温で 18 時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%〜50% 酢酸ェチル zへキサン）で精製し、得られた固体を酢酸ェチル一へキサンから再結晶して、表題化合物（8. 74 g、収率 76%) を無色プリズム晶として得た。 MS m/z 209 (MH⁺) ₀ 参考例 2 2 2'， 4， -ジメチルビフエ二ル- 3-カルポン酸ェチル .

(2， 4 -ジメチルフエニル）ボロン酸（3. 0 g, 20. 0 mmol) , 3-ブロモ安息香酸ェチル（4. 3 g， 18. 8 mmol) , 炭酸セシウム（9. 8 g, 30. 0 mmol) をエタノール（20 mL) およびトルエン（80 mL) の混合溶液に加え、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0. 30 g、 0. 26 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、 70 °C で 18 時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマドグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 : 10) に付し、表題化合物（5. 0 g、収率 100%) を無色油状物として得た。

^JH NMR (CDC1₃) δ ： 1. 39 (3Η, t, J=7. 0Hz) , 2. 23 (3H, s)， 2. 37 (3H, s)， 4. 38 (2H, q, J=7. 0Hz) , 7. 0.2-7. 54 (5H, m) , 8. 00— 8. 05 (2H, m)。

参考例 2 3 (2'， 4' -ジメチルビフエ二/レ- 3 -ィル）メタノール

2，， 4， -ジメチルビフエ-ル- 3 -力ルボン酸ェチル（5. 0 g, 19. 7 mmol) の無水テドラヒドロスラン溶液（50 mL) に氷冷下、水素ィリチウムアルミニウム (0. 91 g, 24. 0 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応溶液を氷冷した後、硫酸ナトリウム十水和物（8. 0 g, 24. 8 mmol) を加え、室?盔で 1 時間攪拌した。析出した不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た。収率 96%。

^JH NMR (CDC1₃) δ ： 2. 24 (3Η, s) , 2. 36 (3Η, s)， 4. 73 (2H, d， J=6. 0Hz) , 7. 00-7. 45 (7H, m)。

参考例 2 4 2，， 4，， 6， -トリ^チルビフェニル -3-力ルバルデヒド .

参考例 2 2と同様にして、 3-プロモベンズアルデヒドおよび. （2， 4， 6-トリメチルフエニル）ボロン酸から表題化合物を無色油状物として得た。収率 76%。

MS m/z 225 (MH+)₀

参考例 25 (2，， 4，， 6， -トリメチルビフエ二ノレ- 3-ィル）メタノール

2，，4，，6， —トリメチルビフエニル- 3-カルパルデヒド（2.36 g, 10.5 mmol) をエタノール（20 mL) に溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.40 g, 10.6 mmol) を加えた。氷冷下で 3 時間攪拌した後、反応溶液にクェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン =1:5〜： 1:2) に付し、表題化合物（1.66 g、収率 70%) を無色油状物として得た。

^:H NMR (CDC1₃) δ ： 2.00(6H, s)， 2.33 (3H, s), 4.73 (2H, d， J=6.2Hz) , 6.94 (2H, s)，. 7.00-7.42 (4H, m)。

参考例 26 (2'， 6， -ジメチル- 6 -メトキシビフェ -ル- 3 -ィル）メタノ一ル

参考例 22及ぴ参考例 25と同様にして、 1-プロモ- 2， ⁶-ジメ.チルベンゼンおよび（2-メトキシ- 5-ホルミルフエニル）ポロン酸から表題化合物を無色油状物として得た。収率 76⁰/₀。 ■ .

¾ NMR (CDC1₃) δ ： 2·01(6Η， s), 3.74 (3H, s), 4.65 (2H, d, . J=5.2Hz), 6.97 (1H, d, J=8.4Hz), 7.03 (1H, d, J=2.2Hz)， 7.06-7.24 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J=8.4， 2.6Hz)₀

参考例 27 3 -（1-ベンゾチェン- 5-ィル）ベンズアルデヒド

参考例 22と同様にして、 5-プロモ- 1-ベンゾチォフェンおょぴ（3-ホルミルフエュル）ボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 70%。

MS m/z 239 (MH⁺)。

参考例 28 [3- (1-ベンゾチェン- 5-ィル）フエニル]メタノール

3- (1 -ベンゾチェン - 5-ィル）ベンズァノレデヒド（3.9 g， 16.4 mmol) をエタノール (80 mL) およぴテトラヒドロフラン（20 mL) に溶解し、氷冷した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（0.62 g, 16.4 mmol) を加えた。氷冷下で 3 時間攪拌した後、反応溶液にクェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、表題化合物（3.9 g、収率 99%) を無色プリズム晶として得た。

^JH NMR (CDC1₃) δ 1.73 (1H, t, J=6. OHz) , 4.79 (2H, d, J=6.0Hz) , 7.35- 7.63 (6H, m)， 7.68(1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.04(1H, d, J=l.8Hz)_c 参考例 ²9 3- (1 -べンゾチェン -³ -ィル）ベンズアルデヒド

(3-ホルミルフエニル）ボロン酸（1.7 g， 11.3 mmol)、 3-プロモ- 1-ベンゾチォフェン（2.0 g, 9.39 mmol) , 炭酸セシウム（4.6 g, 14.1 mmol) をエタノール（10 mL) およびトルエン（50 mL) の混合溶液に加え、アルゴン置換した後、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0. 20 g、 0. 17 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、 70 °C で 18 時間攪拌した。反応液を.冷却後、不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 : 10〜： 1 : 5) に付し、表題化合物 (2. 1 g、収率 94%) を淡黄色油状物として得た。

MS m/z 239 (MH⁺) ₀

参考例 3 0 [3 -（1-ベンゾチェン- 3 -ィル）フニル]メタノール

3- (1-ベンゾチェン- 3-ィル）ベンズアルデヒド（2. 1 g， 8. 81 匪 ol) の無水テトラヒドロフラン溶 ¾ (30 mL) に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム (0. 37 g， 9. 75 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応溶液を氷冷した後、硫酸ナトリウム十水和物（3. 0 g， 5. 74 讓 ol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。析出した不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 : 5〜 1 : ³) に付し、表題化合物（2. 0 g、収率 95%) を無 ^油状物として得た。

JH NMR (CDC ) δ ： 1. 72 (1Η, t, J=5. 8Hz) , 4. 80 (2H, d, J=5. 8Hz) , 7. 35- 7. 64 (7H, m)， 7. 88— 7. 98 (2H, m)。

参考例 3 1 3 -（2-メチル- 1 -ナフチル）ベンズアルデヒド

参考例 5と同様にレて、卜プロモ- 2 -メチルナフタレンおょぴ（3-ホルミルフニル）ボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 ₆5%。

MS m/z 247 (MH⁺)。参考例 3 2 [3 -（2-メチル- 1 -ナフチル）フエニル]メタノール

3 -（2-メチル -1-ナフチル）ベンズアルデヒド（2. 39 g、 9. 70 mmol) を 1， 2 -ジメトキシェタン（10 mL) およぴテトラヒドロフラン（10 mL) の混液に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（0. 189 g、 5. 00 mmol) を加えた後、同温で 3 時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%〜30% 酢酸ェチル Zへキサン）で精製し、表題化合物（1. 96 g、収率 81%) を無色粘稠性油状物として得た。

X NMR (CDC1₃) δ 1. 66 (1H， t, J=5. 9Hz) , 2. 03 (6H, s) , 4. 74 (2H, d， J=5. 9Hz) , 7. 07-7. 19 (5H, . m) , 7. 35 (1H, d, J=7. 5Hz) , 7. 43 (1H, t, J=7. 5Hz)。

参考例 3 3 4， -ヒドロキシ- 2，， 6， -ジメチル- 3-ビフエ二ルカルバルデヒド

参考例 5と同様にして、 4-ブロモ -3， 5 -ジメチルフエノールぉよぴ (3-ホルミルフエ-ル）ボロン酸から表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率 83%。

MS m/z 227 (MH⁺) ₀

参考例 3 4 2- (4-プロモ- 3-メチルフエノキシ）テトラヒドロ- 2H -ピラン

4 -プロモ- 3-メチルフエノール（4. 72 g、 25. 2 mmol)、 3， 4-ジヒドロ- 2H -ピラン（3. 18 g、 37. 8 mmol) および. p-トルェンスルホン酸ピリジニゥム (0. 628 g、 2. 50 mmol) のジクロロメタン（100 mL) 溶液を、室温で 24 時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、表題化合物（7.11 g、未反応の 3,4-ジヒドロ- 2H-ピランを含む）を黄色油状物として得た。

丽 R (CDC1₃) δ 1.58-2.06 (6Η, m), 2.35 (3H, s)， 3.56-3.63 (1H, m), 3.83-3.91 (1H, m), 5.37 (1H, t, J=3.1Hz), 6.77 (1H, dd, J=8.8, 3. OHz) , 6· '95(1Η， d, J=3.0Hz) , 7.39 (1H, d, J=8.8Hz)₀

参考例 3 5 2，-メチル - 4，-（テトラヒドロ- 2H -ピラン -2-ィルォキシ）ビフエェル- 3-カルパルデヒド

参考例 5と同様にして、 2-（4 -ブロモ -3-メチルフエノキシ）テトラヒドロ- 2H- ピランぉよぴ（3-ホルミルフエニル）ポ口ン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 82% (2 工程）。

匪 R (CDC1₃) δ ： 1.53-1.77 (3Η, m), .1.86-1.91 (2H, m), 1.98— 2.09 (1H， m)， 2.25 (3H, s)， 3· 61 - 3.68 (1H, m)， 3.91 - 3.99 (1H， m)， 5.48(1H, t, J=3.2Hz)， 6.95-7.00 (2H, m), 7.15 (1H, d， J=8.3Hz)， 7.53 - 7.60 (2H， m), 7.82-7.86 (2H, m), 10.06 (1H, s)。：

参考例 36 [2，-メチル -4， -（テトラヒドロ- 2H -ピラン- 2-ィルォキシ）ビフエ二ル- 3—ィル]メタノール

参考例 6と同様にして、 2，-メチル- 4， -（テトラヒドロ- 2H -ピラン -2-ィルォキシ）ビフエ二ル- 3 -カルパルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率 89%。

NMR (CDC1₃) δ 1.59-1.76 (4Η, m), 1.85-1.90 (2H, m), 1.97—2.11 (1H, m), 2.25(3H, s), 3.60-3.67 (1H, m), 3.91 - 3.99 (1H, m), 4.73(2H， d, J=5.8Hz) , 5. 46 (1H, t， J=3. 1Hz) , 6. 92-6. 97 (2H, m)， 7. 14 (1H, d, J=8. 1Hz) , 7. 22— 7. 41 (4H, m)。

参考例 3 7 [6 -（3-クロ口プロポキシ） - 2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3-ィル] 酢酸メチル

(6-ヒドロキシ- 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3-ィル）酢酸メチル（2. 71 g、 13. 0 mmol) および卜ブロモ—3—クロ口プロパン（2. 46 g、 15. 6 mmol) を Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（15 mL) に溶解し、炭酸カリウム（1. 98 g、 14. 3 mmol) を加えて、窒素雰囲気下、室温で 24 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5°/。〜30% 酢酸ェチル Zへキサン）で精製し、表題化合物 (2. 95 g、収率 80%) を無色油状物として得た。

MS m/z 285 (MH+)。.

参考例 3 8 4- { [ (2 -フエ-ルェチル）（4 -フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）ァ

4-フエニル- N- (2-フエ二ルェチル）- 1, 3-チアゾール -2-ァミン（4. 63 g、 16. 5 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド（50 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60% 油性、' 990 mg、 24. 8 mmol) を加えて 30 分間撹拌した後、 4- (プロモメチル）安息香酸メチル（4. 54 g、 19. 8 mmol) を加えた。混合物を室温で 2 時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗レた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（3.39 g、収率 48%) を黄色油状物として得た。

¾ 雇 R (CDC1₃) δ 3.00 (2Η, t，

, 3.90 (3H, s), 4.71 (2H, s) , 6.76 (1H, s), 7.18-7.41 (10H, m)， . 7.86- 7.88 (2H, m), 7.98-8.00 (2H, m)。

参考例 39 (4- {[(2-フエニルェチル）（4 -フエ-ル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチル }フェニル）メタノール

参考例 41 と同様にして、 4- {[(2-フエニルェチル）（4 -フエニル- 1， 3-チアゾール- 2-ィル）ァミノ]メチル }安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 81%。

¾ NMR (CDC1₃) δ ： 2.99 (2Η, ΐ, J=8.1Hz)， 3.68 (2H， t， J=8.1Hz), 4.65- 4.69(4H, m)， 6.74 (1H, s)， 7.19-7.41 (12H, m), 7.87-7.90 (2H, m)。

参考例 40 4- [(2 -フエ二ル- 1H -ィンドール- 1-ィル）メチル]安息香酸メチル

2-フエニルインドール（4.2 g、 21· 7 mmol) .および水素化ナトリウム（60⁰ん油性、 0.96 g、 24 mmol) のテトラヒドロフラン（90 mL) 'および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を氷冷下 20 分間攪拌した。反応液に 4 -(プロモメチル）安息香酸メチル（⁵·0 g、 21.8 膽 ol) を加え、室温で 18 時間攪拌した。反応液にクェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:10〜1:5〜： 1:2) に付し、表題化合物（2.8 _g、収率 38%) を淡黄色油状物として得た。

MS m/z 242 (MH⁺)₀

参考例 41 {4- [(2 -フエ二ル- 1H -インドール- 1 -ィル）メチル ]フヱ二ル}メタノール

4 - [(2-フエュル- 1H-インドール- 1-ィル）メチル]安息香酸メチル（2.8 g、 8.20 mmol) を無水テトラヒドロフラン（100 mL) に溶解し、氷冷した。この溶液に 1.5 mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（13.5 mL_N 20.3 讓 ol) を滴下した。この溶液を氷冷下で 4 時間攪拌した後、'反応液にクェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:4〜； 1:2) に付し、表題化合物（2.25 g、収率 88%) を無色油状物として得た。

MS m/z 314 (MH⁺)。.

参考例 42 {4 - [(2-メチル- 1H-インドール- 1-ィル）メチル]フエ-ル}メタノール

参考例 40および参考例 4 1と同様にして、 2-メチルインドールおよび 4 - (プロモメチル）安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色結晶（収率 14%) として得た。

MS m/z 252 (MH⁺)。参考例 43 4， - (ベンジルォキシ） - 2，， 6， -ジメチル- 3-ビフエ二ルカルパルデヒ

4，-ヒドロキシ- 2，，6'-ジメチル- 3 -ビフエ二ルカルバルデヒド（2.26 g、 10.0 mmol) およびべンジルプロミド（3.42 g、 20.0 mmol). の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（10 mL) 溶液に炭酸カリウム（2.76 g、 20.0 讓 ol) を加え、 70 °C で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜 10% 酢酸ェチル zへキサン）で精製し、表題化合物（2.90 g、収率 92%)' を無色油状物として得た。

MS m/z 317 (MH⁺)。

参考例 44 [4， -（ベンジルォキシ） -2，， 6， -ジメチルビフエニル- 3 -ィル]メタノ —ノレ

参考例 6と同様にして、 4， -（ベンジルォキシ） - 2，， 6，-ジメチル- 3-ビフエ-ルカルパルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率 95%。

!H NMR (CDC1₃) 6 ： .1.65 (1H, t，

2· 01 (6Η, s)， 4.73 (2Η, d, J=5.9Hz) , 5.07 (2H, s) , 6.75 (2H, s), 7.07 (1H, d， J=7.3Hz) , 7.13 (1H, s), 7.30-7.48 (7H, m)。

参考例 45 4，- (2-エトキシェ小キシ） -2，，6，-ジメチル- 3-ビフエ-ルカルパル, デヒド

4' -ヒドロキシ- 2' , 6，-ジメチル- 3-ビフエエルカルパルデヒド（8. 52 g、 37. 7 mmol) ぉょぴ 2—クロロェチノレエチノレエーテノレ（6. 15 g、 56. 6 mmol) の Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（40 mL) 溶液に炭酸カリウム（6. 25 g、 45. 2 mmol) およびヨウ化カリウム（1. 25 g、 7. 54 mmol) を加え、 80 °C で 18 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 '残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%〜25% 酢酸ェチル /へキサン）で精製し、表題化合物（10. 0 g、収率 89%) を無色油状物として得た。

MS m/z 299 (MH⁺)。

参考例 4 6 [4，-（2-ェトキシェトキシ）- 2，， 6，-ジメチルビフエニル- 3 -ィル]メタノ一ノレ

4， -（2 -エトキシェトキ.シ） - 2，， 6， -ジメチル- 3-ビフエ-ルカルバルデヒド, (2. 39 . g、 9. 70 mmol) を 1，2-ジメトキシェタン（20 mL) およぴテトラヒドロフラン（20 mL) の混液に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（0. 227 g、 6. 00 mmol) を加えた後、同温で 3 時間撹拌した。反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（20%〜50% 酢酸ェチル /へキサン）で精製し、表題化合物（3. 55 g、収率 98%) を無色結晶として得た。

MS m/z 301 (MH⁺) ₀ - 参考例 4 7 (6-ベンジルォキシ- 2' , 6' -ジメチノレビフエ二ノレ- 3-ィル）メタノール

参考例 2 2および参考例 2 3と同様にして、 4-ベンジルォキシ- 3-ブロモ安息香酸メチルおよび（2， 6 -ジメチルフエニル）ポロン酸から表題化合物を無色油状物として得た。収率 37%。

^JH NMR (CDC1₃) δ ： 1. 56 (1H, t, J=5. 6Hz) , 2. 04 (6H, s) , 4. 65 (2H, d, J=5. 6Hz) , 5. 03 (2H, s)， 6. 96— 7. 44 (11H， m)。

参考例 4 8 5- [ (2，，6，-ジメチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ] -1Η-インドール

(2，， 6' -ジメチルビフエュル- 3 -ィル）メタノール（1. 0 g、 4. 71 mmol) , 5 -ヒドロキシインドール（0. 63 g、 4. 73 mmol) およびトリプチルホスフィン（1. 5 mL、 6. 02 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液を攪拌し、 1，1，-（ァゾジカルボニル）ジピペリジン（1. 6 _g、 6. 34 mmol) を少量ずつ加え、室温で 18 時間撹拌した。反応液にジェチルエーテル（30 mL) を加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =1 : 10〜1 : 5) で精製して、表題化合物（0. 95 g、収率 62%) を淡茶色油状物として得た。

MS m/z 328 (MH+)。

参考例 4 9 2-ァミノ- 5， 6 -ジヒドロ- 1, 3 -べンゾチアゾール- 7 (4H) -オン臭化水素酸塩

2 -クロロ- 3 -ヒドロキシシクロへキサ- 2 -ェン- 1-オン（4.4 g、 30 匪 ol)、チォ尿素（2.66 g、 35 mmol)、およびエタノール (15 mL) の混合物を 1 時間加熱環流した。反応混合物をジイソプロピルエーテル（50 mL) で希釈し、析出した固体を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、風乾して、表題化合物 (3.90 g、収率 52%) を無色結晶として得た。

^JH NMR (DMS0-d₆) δ ： 2.0— 2.2(2H， m).， 2.44(2H, t, J=6.2Hz), 2.77 (2H, t, J=6.2Hz), 9.38 (3H, br s)。

参考例 50 2-クロ口- 5, 6-ジヒドロ- 1, 3-ベンゾチアゾール- 7 (4H)-オン

2-ァミノ- 5， 6-ジヒドロ- 1, 3-ベンゾチアゾール -7 (4H)-オン臭化水素酸塩 (3.75 g、 15 mmol)、無水塩化第二銅 (2.01 g、 15 mmol)、トリェチルァミン (1.5 g、 15 讓 ol)、およぴァセトニトリル（50 mL) の混合物に氷冷下、亜硝酸 t -ブチル (1.70 g、 16.5 mmol) を滴下し、氷冷下 1 時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:hexane=l:19〜l:l) で精製して、表題化合物 (2.3 g、収率 82%) を淡黄色油状物として得た。

¾ NMR (CDC1₃) δ ： 2.15-2.30 (2Η, m), 2.63(2H, t, J=6.1Hz), 3.02 (2H, t,

参考例 5 1 2- [(3 -フエノキシベンジル）チォ] -5， 6-ジヒドロ- 1,3-ベンゾチアゾール -7 (4H)-オン

3 -フエノキシベンジルクロリド（2.84 g、 13.0 mmol) _s チォ尿素（1.22 g、 16 mmol), エタノール（30 mL) .の混合物を 1 時間加熱環流した。反応混合物に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液（20 mL) を加え、さらに 1 時間加熱環流した。反応混合物を冷却して、 2-クロ口- 5, 6-ジヒドロ- 1， 3 -べンゾチアゾール- 7 (4H) - オン（1.55 g， 7.99 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応混合物を 1 M塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、.飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:hexane=l:19〜； 1:1) で精製して、表題化合物（2.67 g、収率 91%) を淡黄色油状物として得た。

¾ NMR (CDC1₃) δ ： 2.12-2.23 (2Η, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=6.2Hz) , 4.44 (2H, s), 6.90— 6.96 (1H, m).， 6.97— 7.04 (2H， m), 7.04- 7.17 (3H, m)， 7.27— 7.39 (3H， m)。

参考例 52 2 - [(3-フエノキシベンジル）チォ ]-4， 5, 6, 7-テトラヒドロ- 1， 3 -べンゾチアゾールー 7—ォーノレ

2- [(3 -フエノキシベンジル）チォ] - 5, 6-ジヒドロ- 1, 3-ベンゾチアゾ一ル- 7(4H)-オン（2.50 g、 6.80 mmol) のテトラヒドロフラン（50 mL) 溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（280 mg) を少量づっ加え、同温で 1 時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物 (1.5 g) を加え、室温で 1 時間攪拌後、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して、表題化合物. (2.20. g、収率 87%) を無色油状物として得た。

¾ NMR (CDC1₃) δ ： 1.77-2.11 (5Η, m), 2.59—2.85 (2H, m), 4.35 (2H, s), 4.85-4.92 (1H, m), 6.87— 6.93 (1H， m), 6.96-7.04 (3H, m)， 7.07-7.15 (2H, m), 7.23-7.37 (3H, m)。

参考例 53 {2- [(3 -フエノキシベンジル）チォ] -4, 5, 6， 7 -テトラヒドロ- 1， 3 -べンゾチアゾール -7 -ィノレ）マ口ン酸ジェチル

2- [ (3-フエノキシべンジル）チォ] -4, 5, 6， 7-テトラ七ドロ- 1， 3 -べンゾチアゾール- 7-オール（2.00 g、 5.41 mmol) _N 塩化チォニル（0.723 mL)、およびトルェン（10 mL) の混合物を室温で 3 時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（10 mL) に溶解し、マロン酸ジェチル（1.60 g、 10 mmol)、水素化ナトリウム（60% 油性、 400 mg)、およぴテトラヒドロフラン (20 mL) の混合物に室温で加え、同温で 3 時間攪拌した。反応混合物を 1 M 塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮して残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（AcOEt:hexane=l:19〜2:l) で精製して、表題化合物（2.73 g、定量的）を淡黄色油状物として得た。

¾ NMR (CDC1₃) δ 1.19-1.33 (6Η, m), 1.69-1.95 (4H, m), 2.73 (2H, t, J=4.9Hz), 3.52 (1H, d, J=9.0Hz), 3.63-3.75 (1H, m), 4.06-4.27 (4H, m)， 4.31 (2H, s), 6.85-7.15 (6H, m) , 7.21-7.37 (3H, m)。

実施例 1 {6-[(3 -フエノキシベンジル）ォキシ ]-3, 4 -ジヒドロナ: タレン- 1-ィル}酢酸ェチル '

[工程 1] 氷冷したホスホノ酢酸トリェチル（20.2 g、 90.0 mmol) のトルエン (100 mL) 溶液に水素化ナトリゥム（60% 油性、 3.60 g、 90.0 mmol) .を少しずつ加えた後、窒素雰囲気下で 50 °C まで昇温して 1.5 時間撹拌した。反応液を氷冷し、 6-メトキシ- 1-テトラロン（10.6 g、 60.0 mmol) のトルエン（100 mL) 溶液を滴下して 10 時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜50% 酢酸ェチルズへキサン）で精製して、（6 -メトキシ- ³，4-ジヒドロナフタレン- 1-ィル）酢酸ェチ^"おょぴ（2E) - (⁶ -メトキシ- ³， 4-ジヒドロナフタレン- 1 (²H) -イリデン）酢酸ェチルの混合物（11. 0 g) を淡黄色油状物として得た。

[工程 2 ] 本品をジクロロメタン（300 mL) に溶解し、窒素雰囲気下 -78 °C で 1 M 三臭化ホウ素ジクロロメタン（135 mL、 135 mmol) 溶液を滴下後、同温で 4 時間、室温まで昇温してさらに 1 時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、室温で 12 時間攪拌した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（15%〜50% 酢酸ェチル Zへキサン）で精製し、 (6-ヒドロキシ- 3, 4-ジヒドロナフタレン -1-ィル）酢酸ェチルおよび（2E) - (6-ヒドロキシ- 3，4-ジヒドロナフタレン- 1 (2H) -イリデン）酢酸ェチルの混合物（5. 5 g) を淡茶色油状物として得た。

[工程 3 ] 本品をトルエン（25 mL) に溶解し、 3-フエノキシベンジルアルコール (2. 40 g、 12. 0 mmol) およびトリブチルホスフィン（2. 99 mL、 12. 0 mmol) を加えて氷冷後、 1, - (ァゾジカルボニル）ジピペリジン（3. 03 g、 12. 0 mmol) およぴテトラヒドロフラン（150 mL) を加え、窒素雰囲気下、室温で 8 時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン Zへキサン（2 : 1) 混合溶液を加えることにより生じる不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%〜10% 酢酸ェチル _ へキサン）で精製して、無色油状の表題化合物（2. 33 g、収率 70%) を主生成物として得た。

MS m/z 415 (MH+)。

実施例 2 {6- [ (3 -フエノキシベンジル）ォキシ ] -3, 4-ジヒドロナフタレン - 1 -ィル}酢酸

{6- [(3-フエノキシベンジル）ォキシ ]-3， 4-ジヒドロナフタレン- 1-ィル }酢酸ェチル（0.622 g、 1.50 mmol) のェタノ"ル（3 mL) およぴテトラヒドロフラン（³ mL) 混合溶液に 2 M水酸化ナトリゥム水溶液（3 mL) を加え、室温で 1 時間さらに 70 °C で 5 時間撹拌した。反応液に水を加え、 1 M塩酸で酸4にして、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(²o%〜⁸o%酢酸ェチル zへキサン）で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、表題化合物（0.198 g、収率 34%) を無色針状晶として得た。

MS m/z 387 (MH+)。

実施例 3 (2E)- [6 - [(3-フエノキシベンジル）ォキシ ]-3， 4 -ジヒドロナフタレン- 1 (2H) -ィリデン]酢酸ェチル

無色油状の表題化合物（0.42 g、 13%) を実施例 1の副生成物として得た。 ¾ NMR (CDC1₃) δ 1.31 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.79-1.88 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=6. lHz)， 3.15-3.20 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.2Hz) , 5.04(2H, s)， 6.23 (1H, s)， 6.71 (IH, d， J=2.5Hz)， 6.79(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz) , 6.96(1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.01 (2H, dd, J=8.6， 1.0Hz), 7.08-7.17 (3H, m), 7.31-7.37 (3H, m), 7.61 (1H, d， J=8.9Hz)。

実施例 4 (2E) - [6- [(3 -フエノキシベンジル）ォキシ ]-3， 4 -ジヒドロナフタレン- 1(2H)-イリデン]酢酸

実施例 2と同様にして、（2E) - [6- [ (3 -フエノキシベンジル）ォキシ] - 3, 4 -ジヒドロナフタレン- 1 (2H) -ィリデン]酢酸ェチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 41% (へキサン—酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 387 (MH+)。

実施例 5 (6 -（（3-フエノキシベンジル）ォキシ）-1, 2， 3, 4-テトラヒドロ- 1 -ナフタレニノレ）酢酸ェチノレ

(6 -（（3 -フエノキシベンジル）ォキシ） - 3， 4-ジヒドロ- 1 -ナフタレニル）酢酸ェチル (1. 04 g、 2. 51 mmol) および 2, 2，-ビピリジル（0. 197 g、 1. 26 mmol) の 1, 4-ジォキサン（10 mL) 溶液に 10% パラジウム一炭素（50%、含水品、 0. 2 g) を加え、水素雰囲気下（風船圧）、 . 室温で 24 時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜30% 酢酸ェチル /へキサン）で精製して、表題化合物（0. 481 g、収率 46%) を無色油状物として得た。

MS m/z 417 (MH⁺) ₀

実施例 6 (6- ( (3 -フエノキシベンジル）ォキシ）-1, 2， 3，4-テトラヒドロ- 1 -ナフタレニル）酉乍酸

(6- ( (3-フエノキシベンジル）ォキシ）- 1, 2, 3， 4 -テトラヒドロ- 1-ナフタレニル）酢酸ェチル（0. 481 g、 1. 15 膽 ol) のエタノール（4 mL) およぴテトラヒドロフラン（4 mL) 混合溶液に' 2 M水酸化ナトリウム水溶液（2 mL) を加え、室温で 9 時間撹拌した。反応液に水を加え、 10% クェン酸水溶液で中和して、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、表題化合物（0. 360 g、収率 81%) を無色針状晶として得た。

¾ NMR (CDC1₃) δ ： 1. 68-2. 00 (4Η, m) , 2. 56 (1H, dd, J=15. 5, 9. 9Hz) , 2. 65-2. 81 (3H, m) , 3. 27— 3. 35 (1H,、 m) , 4. 99 (2H, s)， 6. 67 (1H, d, 1=2. 6Hz) , 6. 76 (1H, dd, J=8. 4, 2. 6Hz) , 6. 92-6. 96 (1H, m)， 6. 99 - 7· 03 (2H, m)， 7. 08- 7. 17 (4H, m)， 7. 31-7. 37 (3H, m)。

実施例 7 {6- [ (3 -フエノキシベンジル）ォキシ] - 1H-インデン- 3-ィル }酢酸

実施例 1および実施例 2と同様にして、 5 -メトキシ- 1-インダノンおょぴ 3 - フエノキシベンジルアルコールから表題化合物を淡茶色粘稠性油状物として得た。収率 4%。

MS m/z 373 (MH+)。

実施例 8 8 - [ (3 -フエノキシベンジル）ォキシ] - 2, 3, 4， 5 -テトヲヒドロ- 1 -ベンゾォキセピン- 4-カルボン酸ェチル

8-ヒドロキシ- 2， 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4 -力ルボン酸^チル（0. 189 g、 0. 800 mmol)、 3-フエノキシベンジルアルコール（0. 240 g、 1. 20 nunol) およぴトリプチノレホスフィン（0. 299 mL、 1. 20 mmol) のトメレエン (8 mL) 溶液を氷冷下攪拌し、 1, 1' - (ァゾジカルボニル）ジピペリジン（0. 279 g、 1. 20 mmol) を少量ずつ加え、窒素雰囲気下、室温で 8.時間撹拌した。反応液にへキサン（4 mL) を加え、析出した不溶物を濾別して、濾 ¾を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5°/。〜20% 酢酸ェチル Zへキサン）で精製して、表題化合物（0. 20 g、収率 60%) を無色油状物として得た。

MS m/z 419 (MH⁺)。

実施例 9 8- [ (3 -フエノキシベンジル）ォキシ] - 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1 -ベンゾォキセピン- 4-カルボン酸

実施例 6と同様にして、 8 - [ (3 -フエノキシベンジル）ォキシ] - 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ - 1-ベンゾォキセピン- 4 -力ルポン酸ェチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 87%。

MS m/z 391 (MH⁺)。

5 実施例 1 0 {6- [ (2'， 6，-ジメチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ] - 1， 2， 3， 4 -テトラヒドロナフタレン- 1-ィル}酢酸ェチノレ

実施例 8と同様にして、（6-ヒドロキシ -1， 2, 3, 4 -テトラヒドロナフタレン - 1 - ィル）酢酸ェチルおよび（2'， 6' -ジメチルビフエ -ル- 3 -ィル）メタノールから表0 題化合物を無色油状物として得た。収率 23%。

MS m/z 429 (MH+)。

実施例 1 1 {6 - [ (2，， 6，-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル）メトキシ] - 1， 2， 3, 4 -テトラヒドロナフタレン - 1 -ィル }酢酸

{6- [ (2'， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-ィル）メトキシ] -1, 2, 3， 4-テトラヒドロナフタレン- 1-ィル }酢酸ェチル（0. 15 g、 0. 35 mmol) のエタノール（1 mL) およぴテトラヒドロフラン（1 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリゥム水溶液 (0. 5 mL) を加え、室温で 18 時間撹拌した。反応液に水を加え、 1 M塩酸で酸性にして、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、表題化合物（0. 08 g、収率 57%) を無色プリズム晶として得た。

丽 R (CDC1₃) δ ： 1. 67-1. 98 (4Η, m) , 2. 01 (6H, s) , 2. 55 (1H, dd, J=15. 5, 9. 9Hz)， 2. 70-2. 77 (3H, m) , 3. 26-3. 34 (1H, m) , 5. 08 (2H, s) , 6. 68 (1H, d, J=2. 6Hz)， 6. 78 (1H, dd, J=8. 5, 2. 6Hz) , 7. 07-7. 19 (6H, m) , 7. 37-7. 46 (2H, m)。

実施例 1 2 8 - [ (2，， 6， -ジメチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ] - 2, 3, 4, .5 -テトラヒドロ- ベンゾォキセピン- 4-カルボン酸ェチル

実施例 8と同様にして、 8 -ヒドロキシ- 2， 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1 -ベンゾォキセピン- 4 -力ルボン酸ェチルおよび（2'， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-ィル）メタノルから表題化合物を無色油状物として得た。収率 33%。

MS m/z 431 (MH+)。

実施例 1 3 8- [ (2，， 6， -ジメチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ] - 2, 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1 -べンゾォキセピン- 4-カルボン酸

実施例 6と同様にして、 8- [ (2'， 6， -ジメチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ] - 2， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-カルボン酸ェチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 87%。

MS m/z 403 (MH+)。

実施例 1 4 {5 - [ (3 -フエノキシベンジル）ォキシ ] -2, 3 -ジヒドロ- 1H-インデン- 1 -ィル }酢酸ェチル

実施例 8と同様にして、（5-ヒドロキシ- 2， 3-ジヒドロ- 1H-インデン- 1-ィル）酢酸ェチルぉょぴ 3-フエノキシベンジルアルコールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 83%。

MS m/z 403 (MH+) ₀

実施例 1 5 .{5- [ (3-フエノキシベンジル）ォキシ ] - 2， 3-ジヒドロ- 1H -インデン - 1-ィル }酢酸

実施例 1 1と同様にして、 {5 - [ (3 -フエノキシベンジル）ォキシ] - 2, 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -1-ィル }酢酸ェチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 79% (へキサン一酢酸ェチルから'再結晶）。

'Η NMR (CDC1₃) δ ： 1. 72-1. 84 (1H, m) , 2. 37-2. 52 (2H, m) , 2. 76-2. 97 (3H, m), 3.49-3.59 (1H, m)， 5.01 (2H， s)， 6.77 (1H, dd, J=8.3, 2.5Hz), 6.83 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 6.99-7.04 (2H, m), 7.08- 7.17 (4H, m), 7.31 - 7· 37 (3H， m)。

実施例 1 6 {5- [(2'，6'-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル）メトキシ]- 2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル }酢酸ェチル

実施例 8と同様にして、（5-ヒドロキシ- 2， 3 -ジヒドロ- 1H -インデン- 1 -ィル）酢酸ェチルおよび（2'， 6' -ジメチルビフエニル -3-ィル）メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 24%。

MS m/z 4ί5 (ΜΗ⁺)。

実施例 1 7 {5- [(2，，6，-ジメチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ]- 2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル }酢酸

実施例 1 1 と同様にして、 {5- [(2', 6，-ジメチルビフエニル- 3 -ィル）メトキシ] - 2， 3 -ジヒドロ- 1H-ィンデン - 1-ィル }酢酸ェチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 53% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

¾ NMR (CDC1₃) δ ： 1.71-1.83(1¾ m), 2.01 (6H, s), 2.36— 2.51 (2H， m)， 2.76-2.96 (3H, m), 3.49— 3.58 (1H， m)， 5.09 (2H， s) , 6.79 (1H, dd, J=8.3， 2.5Hz)， 6.85(1H, s), 7.08- 7.17 (5H， m)， 7.20(1H, s), 7.38-7.47 (2H, m) _c 実施例 1 8 {6- [(4- {[(4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）（プロピル）アミノ]メチル }ベンジル）ォキシ] - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン - 1 -ィル }酢酸ェチル ■0、ノ CH, 実施例 8と同様にして、（6-ヒドロキシ- 1， 2， 3, 4 -テトラヒドロナフタレン - 1- ィル）酢酸ェチルおよび（4- {[(4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）（プロピル）ァミノ]メチル }フヱニル）メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た収率 64%。

MS m/z 555 (MH+)。

実施例 1 9 {6- [(4- {[(4 -フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）（プロピル）アミノ ]メチル }ベンジル）ォキシ] -1, 2， 3, 4 -テトラヒドロナフタレン- 1-ィル}酢酸

実施例 6と同様にして、 {6- [(4- {[(4 -フエ-ル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）（プ口ピル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ] -1， 2， 3, 4 -テトラヒドロナフタレン - 1- ィル }酢酸ェチルから表題化合物を淡黄色粘稠性油状物として得た。収率 99%。

MS m/z 527 (MH+)。

実施例 20 8- [(4- {[(4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）（プロピル）ァミノ] メチル }ベンジル）ォキシ] - 2，3， 4， 5-テトラヒドロ- 1-ベンゾォキセピン - 4 -カルポン酸ェチノレ

実施例 8と同様にして、 8-ヒドロキシ- 2, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1 -ベンゾォキセピン- 4-カルボン酸ェチルおよび（4- { [ (4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）（プロピル）ァミノ]メチル }フエ-ル）メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 76%。

MS m/z 557 (MH⁺) ₀

実施例 2 1 8- [ (4- { [ (4-フエ二ル- 1， 3 -チアゾール -2 -ィル）（プロピル）ァミノ] メチル }ベンジル）ォキシ ] -2， 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1-ベンゾォキセピン - 4 -力ノレボン酸

実施例 6と同様にして、 8- [ (4- { [ (4-フエ二ル- 1, 3 -チアゾ一ル- 2-ィル）（プロピル）アミノ]メチル }ベンジル）ォキシ] - 2， 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1-ベンゾォキセピン- 4-力ルポン酸ェチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 72% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 529 (MH+)。

実施例 2 2 {2- [ (3 -フエノキシベンジル）ォキシ] -6, 7, 8, ⁹ -テトラヒドロ - 5H - ベンゾ [7]ァンヌレン- 5-ィル}酢酸ェチノレ

実施例 8と同様にして、（2 -ヒドロキシ- 6， 7， 8, 9 -テトラヒドロ- 5H -べンゾ [7] アンヌレン- 5-ィル）酢酸ェチルおよび 3-フエノキシベンジルアルコールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 ' 73%。

MS m/z 431 (MH⁺) ₀

実施例 2 3 - [ (3-フエノキシベンジル）ォキシ] - 6，7，8， 9 -テトラヒドロ- 5H- ベンゾ [7]アンヌレン- 5-ィル }酢酸

実施例 1 1と同様にして、 {2 - [ (3 -フエノキシベンジル）ォキシ ] -6， 7， 8， 9 -テトラヒドロ- 5H -べンゾ [7]アンヌレン- 5-ィル }酢酸ェチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 67% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

JH NMR (CDC1₃) δ ： 1. 46-1. 91 (6Η, m)， 2. 68-2. 89 (4H, m) , 3. 37-3. 44 (1H, m) , 4. 99 (2H, s) , 6. 69 (1H, dd, J=8. 4, 2. 7Hz) , 6. 74 (1H, d, J=2. 7Hz) , 6. 94 (1H, dd, J=8. 1, 1. 9Hz) , 6. 99 - 7. 03 (3H， m) , 7. 08 - 7. 17 (3H， m) , 7. 31— 7. 36 (3H, m)。

実施例 2 4 {2- [ (2，，6，-ジメチルビフエニル- 3 -ィル）メトキシ] - 6， 7， 8， 9-テトラヒドロ- 5H -べンゾ [7]アンヌレン- 5 -ィル }酢酸ェチレ

実施例 8と同様にして、（2 -ヒドロキシ- 6, 7，8, 9 -テトラヒドロ- 5H -べンゾ [7] アンヌレン- 5-ィル）酢酸ェチルおよび（2', 6，-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル）メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 72%。

MS m/z 443 (MH+)。

実施例 25 {2_[(2', 6'-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル）メトキシ]- 6， 7， 8, 9-テトラヒドロ- 5Η -べンゾ [7]アンヌレン -5 -イノレ}酢酸

実施例 1 1と同様にして、 {2- [(2，，6'-ジメチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ] - 6， 7, 8， 9-テトラヒドロ- 5Η -べンゾ [7]アンヌレン- 5-ィル }酢酸ェチルから表題化合物を無色結晶性粉末として得た。収率 60% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

lR NMR (CDCI3) δ 1.44-1.92 (6Η, m), 2.01 (6H, s), 2.68-2.89 (4H, m)， 3.36-3.44 (1H, m) , 5.08 (2H, s), 6.70-6.75 (2H, m), 7.00(1H, d, J=8.3Hz) , 7.06-7.19 (5H, m)， 7.37- 7.46 (2H, m)。

実施例 26 {6- [(3 -フエノキシベンジル)ォキシ ]-1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6-ヒドロキシ -1 -べンゾフラン - 3-ィル）酢酸メチルおよび， 3 -フエノキシベンジルアルコールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 91%。

MS m/z 389 (MH+)。

実施例 2 7 {6- [ (3-フエノキシベンジル）ォキシ ] -1-ベンゾフラン- 3 -ィル }酢

実施例 1 1 と同様にして、 {6- [ (3 -フエノキシベンジル）ォキシ] -: I -べンゾフラン - 3 -ィル }酢酸メチルから表題化合物を無色板状晶として得た。収率 77% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 375 (MH⁺)。

実施例 2 8 .{6- [ (2，， 6，-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル）メトキシ] - 1 -ベンゾフラン- 3 -ィル }酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6 -ヒドロキシ -ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチルおよび（2，， 6， -ジメチルビフエ二ル- 3 タノールから表題化合物を無色油状物として得た。 '収率 96%。

MS m/z 401 (MH+)。実施例 2 9 {6- [ (2' , 6，-ジメチルビフエニル -3- トキシ] - 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸

実施例 1 1 と同様にして、 {6 - [ (2'，6' -ジメチルビフエニル- 3 -ィル）メトキシ] - 1-ベンゾフラン- 3 -ィル }酢酸メチルから表題化合物を無色板状晶として得た。収率 80% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 387 (MH+)。

実施例 3 0 {6 - [ (3 -フエノキシベンジル）ォキシ ] -2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6 -ヒドロキシ- 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチルおよび 3-フエノキシベンジルアルコールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 77%。

MS m/z 391 (MH⁺)。

実施例 3 1 {6 - [ (3-フエノキシベンジル）ォキシ] - 2， 3 -ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸

実施例 1 1と同様にして、 {6 - [ (3-フエノキシベンジル）ォキシ ] -2, 3-ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 3 -ィル}酢酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た _c 収率 78% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 377 (MH⁺)。

実施例 3 2 {6- [ (2，，6，-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル）メトキシ] - 2, 3 -ジヒド口 -1-ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6-ヒドロキシ- 2, 3 -ジビドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチルおよび（2' , 6' -ジメチルビフエニル- 3-ィル）メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 72%。

MS m/z 403 (MH+)。

実施例 3 3 {6- [ (2，，6，-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル）メトキシ] - 2, 3 -ジヒド口 - 1-ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸

実施例 1 1.と同様にして、 {6- [ (2'，6，-ジメチルビフエニル- 3 -ィル）メトキシ] -2， 3-ジヒドロ - 1 -べンゾフラン- 3-ィル}酢酸メチルかち表題化合物を無色針, 状晶として得た。収率 73% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 389 (MH⁺)。

実施例 3 4 {6- [ (4- { [ (4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）（プロピル）アミノ ]メチル }ベンジル）ォキシ] -2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラ.ン- 3 -ィル}酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6 -ヒドロキシ -2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル）酢酸メチルおよび（4- {[(4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）（プロピル）ァミノ]メチル }フヱニル)メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 73%。

MS m/z 529 (MH+)。

実施例 3 5 {6- [(4-{[(4 -フエニル- 1， 3-チアゾール - 2-ィル）（プロピル）アミノ ]メチル }ベンジル）ォキシ] -2， 3 -ジヒドロ - 1-ベンゾフラン- 3 -ィル}酢酸

実施例 6と同様にして、 {6- [(4- {[(4 -フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）（プ口ピル）ァミノ]メチル }ベンジル)ォキシ] -2， 3 -ジヒド口 - 1 -べンゾフラン- 3-ィル}酢酸メチルから表題化合物を淡緑色結晶性粉末'として得た。収率 65% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。.

MS m/z 515 (MH⁺)。

実施例 3,6 {6- [(2，，4'-ジメチルビフエニル- 3 -ィル）メトキシ]- 2， 3 -ジヒド口 -：！-ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6-ヒドロキシ- 2， 3 -ジヒドロ-卜ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチルぉょぴ（2，， 4， -ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル）メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 67%。

MS m/z 403 (MH+)。

実施例 3 7 {6 - [ (2，，4' -ジメチルビフ i ニル- 3 -ィル）メトキシ]- 2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸

実施例 1 1と同様にして、（6-（（2' , 4，-ジメチル- 1， 1，-ビフエ-ル- 3-ィル）メ卜キシ） -2, 3 -ジヒドロ - 1 -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 92% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 389 (MH+)。

実施例 3 8 {6- [ (2，，4，，6，-トリメチルビフエニル -3-ィル）メトキシ] - 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3 -ィル }酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6 -ヒドロキシ- 2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3-ィル）酢酸メチルおよび（2，，4，，6，-トリメチルビフエ二ル- 3-ィル）メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 78%。

MS m/z 417 (MH⁺)。

実施例 3 9 {6- [ (2，，4，，6 ' -トリメチルビフエ二ル- 3-ィル）メトキシ] - 2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル }酢酸

実施例 1 1と同様にして、 {6- [(2'，4，，6'-トリメチルビフエ二ル- 3 -ィル）メトキシ] -2, 3 -ジヒドロ - 1-ベンゾフラン- 3 -ィル}酢酸メチルから表題化合物を無色板状晶として得た。収率 75% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 403 (MH+)。

実施例 4 0 {6 - [(6-メトキシ- 2，， 6，-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル）メトキシ] - 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6-ヒドロキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3-ィル）酢酸メチルおよび（6-メトキシ- 2，，6'-ジメチルビフエニル- 3 -ィル）メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 73%。

¾ NMR (CDC1₃) δ 2.00 (6Η, s), 2.55 (1H, dd, J=16.4,. 9.2Hz), 2.74 (1H, dd, J=16.4, 5,4Hz), 3.71(3H， s), 3.74 (3H, s)， 3.77 - 3.85 (1H， m)， 4.25 (1H, dd, J=9.2, 6.0Hz), 4.74(1H, t, J=9.2Hz), 4.97 (2H, s)， 6.45- 6.49 (2H, m), 6.97-7.03 (2H, m)， 7.07 - 7.18 (4H， m), 7.39 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz)。

実施例 4 1 {6 - [(6-メトキシ- 2，, 6， -ジメチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ] - 2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル }酢酸

実施例 1 1と同様にして、 {6- [ (6 -メトキシ- 2，， 6，-ジメチルビフエニル- 3 -ィル）メトキシ] - 2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル }酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 58% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶） _c ¾ NMR (CDC1₃) δ ： 2. 00 (6Η, s) , 2. 61 (1H, dd， J=16. 8, 9. 2Hz) , 2. 80 (1H, dd, J=16. 8, 5. 4Hz) , 3. 74 (3H, s)， 3. 77 - 3. 85 (1H, m) , 4. 28 (1H, dd, J=9. 2, 6. 0Hz)， 4. 75 (1H, t, J-9. 2Hz) , ' 4. 98 (2H, s)， 6. 45 - 6. 50 (2H， m) , 6. 97-7. 19 (6H, m) , 7. 39 (1H, dd, J=8. 5, 2. 3Hz)。

実施例 4 2 (6- ( (3- (1-ベンゾチェン- 5-ィル）ベンジル）ォキシ）- 2，3 -ジヒド口- 1 -ベンゾフラン -3-ィル）酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6 -ヒドロキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3-ィル）酢酸メチルおよび [3 -（1-ベンゾチェン - 5-ィル）フエニル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 74%。

MS m/z 431 (MH⁺) ₀

実施例 4 3 (6- { [3- (1-ベンゾチェン- 5-ィル）ベンジル]ォキシ } -2, 3 -ジヒド口 - 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸

実施例 1 1と同様にして、（6- { [3- (1-ベンゾチェン- 5-ィル）ベンジル]ォキシ} -2, ³ -ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 3 -ィル）酢酸メチルから表題化合物を無色板状晶として得た。収率 84% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 417 (MH+)。

実施例 4 4 (6- { [3- (1-ベンゾチェン- 3-ィル）ベンジル]ォキシ } - 2， 3-ジヒド口- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6-ヒドロキシ- 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル）酢酸メチルおよび [³ -（1-ベンゾチェン -3-ィル）フエニル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 72°ん

MS m/z 431 (MH⁺)。

実施例 4 5 (6 - { [3 -（1-ベンゾチェン - 3-ィル）ベンジル]ォキシ卜 2, 3-ジヒド口 - 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸

実施例 1 1 と同様にして、（6- { [3- (1-ベンゾチェン- 3-ィル）ベンジル]ォキシ} -2, 3 -ジヒドロ - 1 -べンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率， 69% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 417 (MH+)。

実施例 4 6 (6- { [3 -（2-メチル -1-ナフチル）ベンジル]ォキシ } - 2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6 -ヒドロキシ -2， 3-ジヒロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチルおよび [3- (2 -メチル- 1 -ナフチル）フエニル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 91%。

MS m/z 439 (MH+)。

実施例 4 7 (6- { [3- (2 -メチル- 1 -ナフチル）ベンジル]ォキシ } - 2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸

(6- { [3- (2 -メチル- 1-ナフチル）ベンジル]ォキシ } - 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン -3 -ィル）酢酸メチル（0. 801 g_N 1. 90 mmol) のメタノール（6 mL) およびテトラヒドロフラン（6 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリゥム水溶液（3 mL) を加え、室温で 20 時間撹拌した。反応液に水を加え、 1 M 塩酸で酸佳にして、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30% 酢酸ェチルへキサン〜酢酸ェチル）で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、表題化合物（0. 444 g、収率 55%) を無色針状晶として得た。

MS m/z 425 (MH+)。

実施例 4 8 {5- [ (4- { [ (4 -フエニル -1, 3-チアゾール -2-ィル）（プロピル）アミノ]メチル }ベンジル）ォキシ ] -2, 3-ジヒドロ- 1H-ィンデン -1-ィル }酢酸ェチル

実施例 8と同様にして、（5 -ヒドロキシ- 2，3-ジヒドロ- 1H -インデン- 1 -ィル）酢酸ェチルおょぴ（₄— { [ (₄—フヱニル- 1, ₃—チアゾール—2-ィル）（プロピル）ァミノ]メチル }フエ二ル）メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 70%。

MS m/z 541 (MH⁺)。

実施例 49 {5- [(4- {[(4 -フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）（プロピル）アミノ]メチル }ベンジル）ォキシ ]-2， 3-ジヒドロ- 1H-インデン- 1-ィル }酢酸

{5-[(4-{[ (4-フエニル- 1， 3-チアゾ一ル- 2-ィル）（プロピル）ァミノ]メチル } ベンジル）ォキシ ]- 2,3-ジヒドロ- 1H-インデン -1-ィル }酢酸ェチル（0.684 g、 1.17 匪 ol) のエタノール（6 mL) およぴテトラヒドロフラン（6 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリ.ヴム水溶液（2 mL) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応液に水を加え、 10% クェン酸水溶液で中和して、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 '減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（30%〜80% 酢酸ェチルダへキサン）で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、表題化合物（0.393 g、収率 66%) を無色プリズム晶として得た。

MS m/z 513 (MH⁺)。

実施例 50 (6- {[2' -メチル- 4， -（テトラヒドロ- 2H -ビラン- 2-ィルォキシ)ビブェュル- 3-ィル]メトキシ} - 2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3-ィル）酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6 -ヒドロキシ- 2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸メチルおよび [2，-メチル -4，-（テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ）ビフヱュル- 3-ィル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 84%。

MS m/z 489 (MH+)。，

実施例 5 1 {6- [ (4，-ヒドロキシ- 2， -メチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ] -

エエル- 3- （4. 49 g、

919 mmol) のメタノール（50 mL) 溶液を室温で 30 時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%〜 60% 酢酸ェチル Zへキサン）で精製して、表題化合物（3. 21 g、収率 86%) を無色粘.稠性油状物として得た。

MS m/z 405 (MH+)。

実施例 5 2 {6 - [ (4，-ヒドロキシ- 2，-メチルビフエニル- 3-ィル)メトキシ] - 2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル }酢酸

実施例 1 1 と同様にして、 {6- [ (4，-ヒドロキシ- 2，-メチルビフエ二ル- 3-ィル）メトキシ] - 2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル }酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 45% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。 MS m/z 391 (MH⁺) ₀.

実施例 5 3 {6- [ (4，-メトキシ- 2，-メチルビフエ二ル- 3-ィル）メトキシ] - 2， 3 - ジヒドロ- 1-ベンゾフラン -3-ィル}酢酸メチノレ

実施例 8と同様にして、 {6- [ (4，-ヒドロキシ- 2， -メチルビフエニル- 3 -ィル）メト.キシ] - 2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル }酢酸メチルおよぴメタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 97%。

MS m/z 419 (MH⁺)。

実施例 5 4 .{6-[ (4，-メトキシ-2，-メチルビフェニル-3-ィル）メトキシ] - 2, 3- ジヒドロ'- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル }酢酸

実施例 6と同様にして、 {6 - [ (4，-メトキシ- 2，-メチルビフエニル- 3 -ィル）メトキシ] -2， 3 -ジヒドロ -1-ベンゾフラン- 3 -ィル}酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 82% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 405 (MH⁺) ₀ 実施例 5 5 (6 - {[4' -（シクロプロピルメトキシ） - 2，-メチルビフエ二ル- 3-ィル]メトキシ}- 2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3 - ル）酢酸メチル

実施例 8と同様にして、 {6- [(4'-ヒドロキシ- 2， -メチルビフエュル- 3 -ィル）メトキシ]- 2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸メチルおよぴシクロプロピルメタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 81%。

MS m/z 459 (MH⁺)。

実施例 5 6 (6 - {[4，-（シクロプロピルメトキシ）- 2，-メチルビフエニル- 3-ィル]メトキシ}- 2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル）酢酸

実施例 6ど同様にして、（⁶-{[4，-（シクロプロピルメトキシ）- ²'-メチルビフェニル -3 -ィル]メトキシ} - 2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸メチルか 'ら表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 63 (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 445 (MH+)₀

実施例 5 7 (6-{[4'- (2 -ブトキシェトキシ）- 2，-メチルビフエニル -3-ィル]メトキシ}-2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル）酢酸メチル

実施例 8と同様にして、 {6 - [(4'-ヒドロキシ- 2，-メチルビフエ-ル- 3-ィル）メトキシ] -2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸メチルおよび 2 -ブトキシエタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 72%。

MS m/z 505 (MH⁺) ₀

実施例 5 8 (6- { [4，-（2-ブトキシェトキシ）- 2， -メチルビ: 7ェニル- 3-ィル]メトキシ} - 2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル）酢酸

実施例 4 9と同様にして、（6- { [4，-（2-プトキシェトキシ）- 2' -メチルビフエ二ル- 3 -ィル]メトキシ卜 2, 3-ジヒドロ-；! -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率 83% (ヘプタンから再結晶)。

MS m/z 491 (MH⁺)。

実施例 5 9 (6- { [2' -メチル- 4， -（1 -プロピルブトキシ）ビフエ二ル- 3-ィル]メトキシ} -2， 3-ジヒド口 - 1-ベンゾフラン- 3 -ィル）酢酸メチル

実施例 8と同様にして、 {6 - [ (4， -ヒドロキシ- 2，-メチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ] 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル }酢酸メチルおよび 4-ヘプタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 63%。

MS m/z 503 (MH⁺)。

実施例 6 0 (6- { [2， -メチル- 4， -（1 -プロピルプトキシ）ビフヱ二ル- 3-ィル]メトキシ} -2, 3-ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 3 -ィル）酢酸

実施例 4 9と同様にして、（6- { [2' -メチル - 4，-（1-プロピルブトキシ）ビフエニル- 3-ィル]メトキシ} - 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル）酢酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 82% (へキサン—酢酸ェチルから再結！ ¾)。

MS m/z 489 (MH+)。

実施例 6 1 (6- { [4' - (2-ェチルプトキシ）- 2' -メチルビフエニル- 3-ィル]メトキシ} -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチル

実施例 8と同様にして、 {6- [ (4' -ヒドロキシ- 2， -メチルビフエニル- 3-ィル）メトキシ] - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3 -ィル }酢酸メチルおよび 2-ェチル- 1-プタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 37%。

MS m/z 489 (MH+)。

実施例 6 2 (6- { [4，-（2-ェチルブトキシ） - 2，-メチルビフエニル- 3-ィル]メトキシ } - 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル）酢酸

実施例 6と同様にレて、（6- { [4，-（2-ェチルプトキシ）- 2' -メチルビフエエル- 3 -ィル]メトキシ} - 2, 3 -ジヒドロ-卜ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 93% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 475 (MH⁺)。

実施例 6 3 {6- [ (4- { [ (2-フエニルェチル）（4-フエニル- 1， 3-チアゾール- 2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ] -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフ.ラン- 3-ィル}酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6 -ヒドロキシ- 2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチルおよび（4- { [ (2-フエニルェチル）（4 -フエニル- 1, 3-チアゾール- 2-ィル）ァミノ]メチル }フエニル）メタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。収率 89%。

MS m/z 591 (MH⁺)。

実施例 6 4 {6- [ (4- { [ (2 -フエニルェチル）（4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ォキシ] - 2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル }酢

実施例 4 9と同様にして、 {6- [ (4- { [ (2 -フエ二ルェチル）（4-フエニル- 1, 3 -チァゾール- 2-ィル）アミノ]メチル }ベンジル）ォキシ] - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル }酢酸メチルから表題化合物を黄色粘稠性油状物として得た。収率 97%

MS m/z 577 (MH⁺)。実施例 6 5 [6- ( {4- [ (2 -フエニル- 1H-インドール- 1-ィル）メチル]ベンジル }ォキシ） -2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル]酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6 -ヒドロキシ- 2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル）酢酸メチルおよび {4- [ (2-フエニル- 1H-ィンドール -1 -ィル）メチル]フエ二ル}メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 88%。

MS m/z 504 (MH⁺)。

実施例 6 6 [6- ( {4- [ (2 -フエ二ル- 1H-ィンドール- 1-ィル）メチル]ベンジル }ォキシ） - 2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル]酢酸

実施例 6と.同様にして、 [6 ( {4- [ (2-フエニル- 1H-インドール- 1-ィル）メチル]ベンジル }ォキシ） - 2, 3 -ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 3-ィル]酢酸メチルから表題化合物を淡黄色プリズム晶として得た。収率 81% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 490 (MH⁺)。

実施例 6 7 [6 -（{4- [ (2-メチル -1H -インドール- 1-ィル）メチル]ベンジル }ォキシ） - 2, 3 -ジヒドロ - 1-ベンゾフラン- 3-ィル]酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6-ヒドロキシ -2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル）酢酸メチルぉよぴ {4- [ (2-メチル- 1H-ィンドール- 1-ィル）メチル]フェ二ル} メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 95%。

MS m/z 442 (MH+)。

実施例 6 8 [6- ( {4- [ (2-メチル -1H-インドール- 1-ィル）メチル]ベンジル }ォキシ） -2, 3-ジヒドロ 1 -べンゾフラン- 3-ィル]酢酸

実施例 6と同様にして、 [6 -（{4 - [ (2-メチル- 1H -ィンドール - 1 -ィル）メチル] ベンジル }ォキシ） -2, 3 -ジヒド口 - 1-ベンゾフラン- 3-ィル]酢酸メチルから表題化合物を淡赤色結晶性粉末として得た。収率 84% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 428 (MH+)。

実施例 6 9 (6- { [4，-（ベンジルォキシ） -2，，6' -ジメチルビフエニル- 3-ィル]メトキシ} - 2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6 -ヒドロキシ -2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3-ィル）酢酸メチルおよび [4， -（ベンジルォキシ） -2，， 6， -ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 93%。

MS m/z 509 (MH⁺)。

実施例 7 0 (6- { [4' - (ベンジルォキシ） - 2，，6，-ジメチルビフエニル- 3-ィル]メトキシ} - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル）酢酸

実施例 6と同様にして、（6 - { [4， -（ベンジルォキシ） -2，， 6，-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル]メトキシ} - 2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 91% (へキサン一酢酸ェチルから冉晶)

MS m/z 495 (MH+)。

実施例 7 1 (6- { [4， - (2 -ェトキシェトキシ） -2' , 6， -ジメチルビフェニル- 3-ィル]メトキシ} - 2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6-ヒドロキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル）酢酸メチルおよび [4，-（2-ェトキシェトキシ） - 2，，6，-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 89%。

MS m/z 491 (MH⁺)。

実施例 7 2 (6- { [4，-（2-エトキシェトキシ）- 2，，6，-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル]メトキシ} - 2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸

実施例 49と同様にして、（6-{[4，-（2-ェトキシェトキシ）-2'，6'-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル]メトキシ}-2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル）酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 68% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 477 (MH⁺)。

実施例 73 (6 - {[4，-（2-エトキシェトキシ）- 2，，6，-ジメチルビフエニル- 3 -ィル]メトキシ}- 2, 3-ジヒド口 -1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸カルシゥム

{6 - [(4- {[(2 -フエニルェチル）（4-フエニル- 1， 3 -チアゾール -2 -ィル）アミノ] メチル }ベンジル）ォキシ ]-2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル; [酢酸（0.541 g、 0.938 mmol) のメタノール（5 mL) 溶液に 2 M水酸化ナトリウム水溶液（1 mL) を加えて、減圧濃縮した。得られた残渣に水（50 mL) およびメタノール (20 mL) を加え、そこに塩化カルシウム（0. lll g、 1.00 mmol) の水（5 mL) 溶液を加えた。本混合液を減圧濃縮して析出した固体を濾取し、水で洗浄して、表題化合物（0.454 g、収率 81%) を淡黄色アモルファスとして^^た。

蘭 R (DMS0-d₆) δ 2.16 (1H, dd, J=15.5, 9.3Hz)， 2.43 (1H, dd, J=15.5, 5.6Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.58 - 3.73 (3H, m) , 4.10 - 4.19 (1H, m), 4.62- 4.73 (3H, m), 4.97(2H， s)， 6.36 - 6.42 (2H， m)， 7.09 (1H, d, J=8.7Hz) , 7.17-7.42(13H, m) , 7.87 (1H, d, J=7.3Hz) ₀

実施例 74 (6 - {[6- (ベンジルォキシ） -2，，6' -ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル]メトキシ} -2, 3 -ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 3 -ィル）酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6-ヒドロキシ- 2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル）酢酸メチルぉよぴ [6 -（ベンジルォキシ） -2， , 6， -ジメチル- 3-ビフエ二リル] メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 50%。

MS m/z 509 (MH⁺) ₀

実施例 7 5 (6 - { [6 -（ベンジルォキシ） -2，， 6， -ジメチルビフエニル- 3-ィル]メトキシ} - 2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル）酢酸

実施例 4 9.と同様にして、（6- { [6- (ベンジルォキシ） - 2'， 6，-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル]メトキシ} - 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル）酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 76% (ヘプタン一酢酸ェチルから冉 /fe晶ノ。

MS m/z 495 (MH⁺) ₀

実施例 7 6 {5- [ (2，， 6，-ジメチルビフエニル -3 -ィル）メトキシ] - 1H-インドールートイノレ }酢酸ェチル

5- [(2，，6，-ジメチルビフエニル- 3 -ィル）メトキシ]- 1H-インドール（0.95 g、 2.90 mmol)をテトラヒドロフラン（30 mL) および N， N-ジメチルホルムアミド (4 mL) の混合溶液に溶解させた。その溶裤を氷冷し、水素化ナトリウム（60% 油性、 0.12 g、 3.0 mmol) を加え、同温度で 20 分間攪拌した。次いで、その溶液にプロモ酢酸ェチル（0.36 mL, 3.25 mmol) を加え、室温まで昇温し、 2 日間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、クェン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ小グラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:10〜： 1:5) で精製して、表題化合物（1.0 g、収率 83%) を淡黄色油状物として得た。

MS m/z 414 (MH+)。

実施例 77 {5-[(2'，6，-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル）メトキシ]- 1H -インドール- 1-ィル }酢酸

{5-[(2'， 6' -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル）メトキシ]- 1H -ィンドール -1-ィル } 酢酸ェチル（0.27, g、 0.65 mmol> のメタノール (10 mL) およぴテトラヒドロフラン（10 mL) 混合溶液に 85%水酸化カリウム（0.13 g、 1.97 mmol) の水溶液（5 mL) を加え、窒温で 18 時間撹拌した。反応液に水を加え、 10% クェン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:2〜2:1) で精製して、表題化合物（0.19 g、収率 76%) を淡黄色アモルファスとして得た。 MS m/z 386 (MH+)。

実施例 7 8 {2- [ (3 -フエノキシベンジル）チォ] -4, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 1， 3 -べ

'一ル- 7-ィル }酢酸

{2- [ (3 -フエノキシべンジル）チォ] - 4， 5, 6, 7-テトラヒドロ- 1 , 3 -べンゾチアゾ —ル- 7-ィル }マロン酸ジェチル（1. 21 g、 2. 36 難 ol)、 37% 塩酸（10 mL)、酢酸（10 mL) の混合物を 120 °C に加熱して 12 時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸ェチルで希釈し、 10% 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物（890 mg, 92%) を淡黄色油状物として得た。

^!H NMR (CDC1₃) δ ： 1. 53-2. 13 (6Η, m)， 2. 47-2. 77 (2H, m)， 3. 33-3. 42 (1H, m)， 4. 31 (2H, s)， 6. 90 (1H, dd， J=7. 7, 2. 1Hz) , 6. 96-7. 02 (3H, m)， 7. 06- 7. 14 (2H, m) , 7. 21-7. 37 (3H, m)。

実施例 7 9 [6- ( -メチル -5- [4 -（トリフルォロメチル）フエニル ] -3 -フリル）メトキシ） - 2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル]酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6-ヒドロキシ- 2， 3-ジヒドロ - 1 -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸メチルおよび -メチル- 5- [4- (トリフルォロメチル）フエニル ] -3-フリル}メタノールから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 84% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

融点 131-132 °C。

実施例 8 0 [6- ( {2 -メチル- 5- [4- (トリフルォロメチル）フエュル] -3 -フリル } メトキシ） - 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3-ィル]酢酸

実施例 6と同様にして、 [6 -（{2 -メチル- 5- [4 -（トリフルォロメチル)フエ二ル] - 3-フリル }メトキシ） - 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン -3-ィル]酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 95% (へキサン一酢酸ェチルかち再結晶）。

融点 180 181 °C₀

実施例 8 1 {6- [ (2 -フエニル- 1， 3-チアゾール -4-ィル）メトキシ] - 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3-ィル }酢酸メチル

(6-ヒドロキシ- 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチル（200 mg、 0. 961. mmol) およぴ 4- (クロロメチル） -2-フエニル- 1， 3-チアゾール（240 mg、 1. 14 mmol) を N, N-ジメチルホルムアミド（5 mL) に溶解し、炭酸カリウム (160 mg、 1. 1.6 mmol) を加えて、 60〜70 °Cで 3 時間攪拌した。反応液に水を加えて 2 M 塩酸で中和し、析出した結晶を酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結晶して、表題化合物（270 mg、収率 74%) を無色プリズム晶として得た。

融点 116-117 °C。

実施例 8 2 {6- [ (2-フエニル- 1， 3-チアゾール -4-ィル）メトキシ] - 2, 3-ジヒド口 - 1 -べンゾブラン- 3-ィル}酢酸メチル

実施例 6と同様にして、 {6- [ (2 -フエュル- 1， 3 -チアゾール- 4 -ィル）メトキシ] -2, 3 -ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 98% (酢酸ェチル一メタノールから再結晶）。

融点 169-170 °C。

実施例 8 3 {6- [ (2-ピラジン- 2-ィル- 1, 3-チアゾール -4-ィル）メトキシ] - 2, 3 -ジヒド口 - 1-ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸メチル

実施例 8と同様にして、（6-ヒドロキシ- 2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸メチルぉよぴ（2-ピラジン- 2-ィル- 1， 3-チアゾール -4 -ィル）メタノールから表題化合物を無色結晶として得た。収率 35%。

MS m/z 384 (MH+)。

実施例 8 4 . {6- [ (2-ピラジン- 2-ィル- 1， 3 -チアゾール- 4-ィル）メトキシ] - 2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3 -ィル }酢酸

実施例 6と同様にして、 {6- [ (2-ピラジン- 2-ィル- 1, 3 -チアゾール -4 -ィル)メトキシ] -2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 87% (酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 370 (MH+) ₀ 実施例 8 5 {6- [3- (2-フエニル- 1H-インドール- 1-ィル）プロポキシ] - 2, 3-ジヒド口 - 1-ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸メチル

2 -フエニル- 1H-インドール（0. 425 g、 2. 20 mmol) の N，N -ジメチルホルムアミド（2 mL) 溶液に水素化ナトリゥム（60% 油性、 88 mg、 2. 20 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応液にヨウ化ナトリウム（0. 330 g、 2. 20 mmol) および [6- (3 -クロ口プロポキシ）-2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル]酢酸メチル（0. 589 g、 2. 07 mmol) の N， N-ジメチルホルムアミド（3 mL) 溶液を加え、室温で 18 時間攪拌した。反応液に水おょぴ飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で冼浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト'グラフィー（10%〜40% 酢酸ェチルズへキサン）で精製して、表題化合物（0. 160 g、収率 18。/。）を無色油状物として得た。

MS m/z 442 (MH⁺)。

実施例 8 6 {6 - [3- (2 -フエ-ル- 1H-インドール- 1-ィル）プロポキシ ] -2， 3 -ジヒド口 ^一べンゾブラン- 3-ィル}酢酸

実施例 6と同様にして、 {6- [3- (2-フエニル- 1H-インドール-卜ィル）プロポキシ] - 2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル }酢酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率 83% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。 MS m/z 428 (MH⁺)。

実施例 8 7— 9 5および実施例 9 7— 1 1 8に記載の化合物は、実施例 9 6と同様にして合成した。

実施例 8 7 (6- { [4-（2-ベンゾィル - 4-クロロフヱ二ル）- 4H- 1，.2，4-トリァゾ一ル -3-ィル]メトキシ} - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸

収率 43% MS (ESI+, m/e) 490 (M+l)。

実施例 8 8 (6 - - [シク口へキシル（2 --トロベンジル）ァミノ]ェトキシ 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸トリフルォロ酢酸塩

収率 24%。 MS (ESI+, m/e) 455 (M+l)。

実施例 8 9 {6- [4- (ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン- 8- ルォキシ)プトキシ] -2， 3- 酸卜リフルォロ酢酸塩

収率 2% MS (ESI+, m/e) 383 (M+l)。

実施例 9 0 (6 - { [3-ベンジル- 2- (2-チェニル）-3H-チエノ [2, 3-d]ィミダゾル- 5-ィル]メトキシ} - 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル）酢酸

収率 16%。 MS (ESI+, m/e) 503 (M+l)。

実施例 9 1 (6 - { [1 -ベンジル- 2 -フエニル- 4 -（フエ二ルチオ）- 1H-ィミダゾル- 5-ィル]メトキシ} -2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸

収率 29%。 MS (ESI+, m/e) 549 (M+l)。

実施例 9 2 (6- { [2 -（5 -メチル- 2-フリル）- 1， 3-ォキサゾール -4-ィル]メトキシ} -2, 3 -ジヒドロ - 1 -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸

収率 67%。 MS (ESI+, m/e) 356 (M+l)。

実施例 9 3 (6- { [2- (3-フリル) -1， 3-ォキサゾ一ル- 4-ィル]メトキシ} -2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3-ィル）酢酸

収率 55°/。。 MS (ESI+, m/e) 342 (M+l) ₀

実施例 9 4 (6- { [3- (2-チェ二ル）- 1，2， 4-ォキサジァゾール- 5-ィル]メトキシ} - 2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3 -ィル）酢酸

収率 48%。 MS (ESI+, m/e) 359 (M+l)。 .

実施例 9 5 {6- [ (5-ォキソ -2-フヱニル— 4， 5-ジヒドロビラゾ口 [1, 5-a]ピリミジン - 7 -ィル）メトキシ] - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸

収率 3°/oo MS (ESI+， m/e) 418 (M+l)。

実施例 9 6 [6- ( {4- [ (ジベンジルァミノ）力/レポニル]ベンジル }ォキシ） - 2， 3- ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 3 -ィル]酢酸

[工程 1 ] (6 -ヒドロキシ- 2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン -3 -ィル）酢酸メチル (30 mg、 0. 14 mmol) の DMF (1 mL) 溶液に N, N-ジベンジル -4- (クロロメチル）ベンズアミド（63 mg、 0. 18 mmol) の DMF (0. 5 mL) 溶液おょぴ炭酸カリゥム (29 mg、 0. 21 mmol) を加えて 70 °C で 20 時間攪拌した。反応液に水（2 mL) を加え、ジクロロメタン（2 mL) で抽出した。有機層を GeneVac 遠心濃縮装置で減圧濃縮した。

[工程 2 ] 得られた生成物をメタノール（2 mL) に溶解し、 1 M 水酸化ナトリゥム水溶液 (0. 25 mL、 0. 25 mmol) を加え、室温で 18 時間携拌した。反応液に 1 M塩酸を加えて酸性とした後、.ジクロロメタン（2 mL) で抽出した。有機層を GeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮した。残留物を分取 HPLCで精製することにより表題化合物（48. 8 mg、収率 68%) を得た。

^JH NMR (DMS0-d₆) δ 2. 46 (1H, dd, J=9. 0, 16. 5Hz) , 2. 68 (1H, dd, J=5. 4, 16. 5Hz) , 3. 62-3. 72 (1H, m)， 4. 18 (1H, dd, J=6. 9, 9. 0Hz) , 4. 41 (2H, br) , 4. 58 (2H, br) , 4. 68 (1H, t, J=9. 0Hz) , 5. 06 (2H, s) , 6. 44-6. 48 (2H, m)， 7. 10 (1H, d, J=7. 5Hz) , 7. 16— 7. 36 (10H, m) , 7. 48 (4H, s)。

実施例 9 7 [6- ( {4- [ (4-フエニル- 1-ピぺラジュル）カルボニル]ベンジル }ォキシ）- 2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3 -ィル]酢酸 .トリフルォロ酢酸塩

収率 30°/。。 MS (ESI+, m/e) 473 (M+l) ₀

実施例 9 8 (6- {2- [4- (ジフエニルメチル） -1-ピぺラジュル]エトキシ } - 2, 3-ジヒドロ - 1-ベンゾフラン- 3 -ィル)酢酸 2 トリフルォ口酢酸塩

収率 79% MS (ESI+, m/e) 473 (M+l)。

実施例 9 9 {6- [ (3，-フルォロ- 4-ビフヱ二 i トキシ] - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸

収率 48%。 MS (ESI+, m/e) 379 (M+l)。

実施例 1 0 0 (6- { [8- (ベンジルォキシ）ィ'ミダゾ [1，2- a]ピリジン- 2-ィル]メトキシ} - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3 -ィル）酢酸トリフルォロ酢酸塩

収率 23% MS (ESI+, m/e) 431 (MH+)。

実施例 1 0 1 (6- {3- [ (4， -シァノ -4 -ビブ. 二リル）ォキシ]プロポキシ} -2， 3- ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル）酢酸

収率 37%。 MS. (ESI+, m/e) 430 (M+l)。

実施例 1 0 2 4- [4 -（3 - { [3 -（カルボキシメチル） -2， 3 -ジヒドロ - 1-ベンゾフラ息香酸

収率 9%。 MS (ESI+, m/e) 465 (M+l)。

実施例 1 0 3 [6- (3- {4 - [ (7 -ォキソ -3-ァゼパニル）メチル]フエノキシ }プロボキシ） -2, 3 -ジヒドロ - 1 -べンゾフラン- 3-ィル]酢酸

収率 48%。 MS (ESI+, m/e) 454 (M+l)。

実施例 104 (6- {[4- (1H-ピラゾール- 1-ィル）ベンジル]ォキシ卜 2， 3 -ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸

収率 .60%。 MS (ESI+, m/e) 351 (M+l)。

実施例 105 (6- {[4- (1H-ィミダゾール- 1-ィル）ベンジル]ォキシ }- 2, 3-ジヒドロ— —ベンゾフラン- ³-ィル）酢酸トリフルォ口酢酸塩

収率 12% MS (ESI+, m/e) 351 (M+l)。

実施例 106 (6-{[4-(1, 3 -ォキサヅール -5-ィル）ベンジル]ォキシ }- 2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸

収率 10% MS (ESI+, m/e) 352 (M+l) 実施例 1 0 7 (6-{[4-(1Η-1, 2, 4-トリァゾール- -ィル）ベンジル]ォキシ } - 2, ³ -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3 -ィル）酢酸

収率 13% MS (ESI+, m/e) 352 (M+l)。

実施例 108 [6- ({3, 5-ジメトキシ- 4-[(5-メチル- 2-フエニル- 1， 3-ォキサゾ —ル- 4-ィル）メトキシ]ベンジル }ォキシ） - 2， 3 -ジヒドロ-;! -べンゾフラン- 3-ィル]酢酸

収率 59%。 MS (ESI+, m/e) 532 (M+l)。

実施例 109 {6 - [ (5-フエ二ルペンチル）ォキシ] - 2， 3 -ジヒドロ' -ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸

収率 65% MS (ESI+, m/e) 341 (M+l)。

実施例 1 1 0 (6 - {3- [4- (3-クロロブェニル ) -1 -ピペラジニル]プ口ポキシ } · 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸 2 トリフルォロ酢酸塩

収率 30% MS (ESI+, m/e) 431 (M+l)。

実施例 1 1 1 {6-[ (1 -ベンジル- 1H-ィミダゾ一/レ- 2 -ィル）メトキシ] -2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸

収率 25°/。。 MS (ESI+, m/e) 365 (M+l)。

実施例 1 1 2 (6 - { [5- (2-メトキシフエ二ル）- 1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3-ィル]メトキシ 2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル)酢酸

収率 69%。 MS (ESI+, m/e) 383 (M+l) ₀

実施例 1 1 3 (6- { [5- (4-メトキシフヱニル）-1, 2， 4-ォキサジァゾール- 3 -ィ. ル]メトキ } - 2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル）酢酸

収率 50%。 MS (ESI+, m/e) 383 (M+l)。実施例 1 1 4 {6- [ (5-フエニル- 1, 2, 4-ォキサジァゾール -3-ィル）メトキシ] - 2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル }酢酸

収率 67% MS (ESI+, m/e) 353 (M+l)。

実施例 1 1 5 [6- (3-フエノキシプロポキシ）-2， 3 -ジヒドロ-:! -べンゾフラン- 3-ィル]酢酸

収率 23% MS (ESI+, m/e) 329 (M+l)。

実施例 1 1 6 (6- { [2- (4-クロ口フエニル）-1, 3 -チアゾ一ル- 4-ィル]メトキシ} - 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル）酢酸

収率 50%。 MS (ESI+, m/e) 402 (M+l)。

実施例 1 1 7 [6- (4 -フエノキシプトキシ）- 2， 3 -ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 3- ィル]酢酸

収率 37%。 MS (ESI+, m/e) 343 (M+l)。

実施例 1 1 8 (6- {2-ォキソ -2- [4 -（1-ピロリジニル）フエニル]エトキシ } - 2, 3- ジヒドロ- 1-ベンゾフラン-³ -ィル）酢酸トリフルォロ酢酸塩

収率 36%。 MS (ESI+, m/e) 382 (M+l)。

実施例 1 1 9— 1 4 0および実施例 1 4 2— 1 5 2に記載の化合物は実施例 1 4 1と同様の方法で合成した。

実施例 1 1 9 {6- [ (4-ブトキシベンジル）ォキシ ]-2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸

収率 17%。 MS (ESI+, m/e) 357 (M+l)。

実施例 1 2 0 (6 - {2-[ [4 -（メトキシカルボ-ル）フエニル] (メチル）ァミノ]ェトキシ} - 2. 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸トリフルォロ酢酸塩

収率 23%。 MS (ESI+, m/e) 386 (M+l)。

実施例 1 2 1 (6- {2- [ (6-メトキシ- 2-フエニル- 4-ピリミジェル）チォ]ェトキシ} - 2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン-³ -ィル）酢酸

収率 3%。 MS (ESI+, m/e) 439 (M+l)。

実施例 1 2 2 [6- (2- {5 - [ (4-ピリジニルメチル）チォ] - 1H -テトラゾール -1 -ィル}ェトキシ） - 2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル]酢酸リフルォロ酢酸塩

収率 3%。 MS (ESI+, m/e) 414 (M+l)。

実施例 1 2 3 (6- { [3- (4-ァセチルフエ二ル）- 2-ォキソ -1, 3-ォキサゾリジン- 5 -ィル]メトキシ} -2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル）酢酸

収率 42°/。。 MS (ESI+, m/e) 412 (M+l)。

実施例 1 2 4 (6- { [3-メチル- 4- (2， 2, 2 -トリフルォロエトキシ） -2-ピリジ二ル]メトキシ} - 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル）酢酸トリフルォロ酢酸塩

収率 29% MS (ESI+, m/e) 398 (M+l)。

実施例 1 2 5 (6 - { [ (2E) - 3- (5, 6, 7, 8-テトラヒドロ- 2 -ナフタレニル） - 2-ブテン- 1-ィル]ォキシ } - 2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸

収率 43% MS (ESI+, m/e) 379 (M+l)。

実施例 1 2 6 {6- [3- (4 -シクロへキシルフエノキシ）プロポキシ] - 2， 3 -ジヒド口- 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸

収率 5°/。。 MS (ESI+, m/e) 411 (M+l)。

実施例 1 2 7 (6- { [4- (1H-1， 2, 3-トリァゾール-卜ィル）ベンジル]ォキシ } - 2, 3-ジヒドロ - 1 -べンゾフラン- 3-ィル）酢酸

収率 64%。 MS (ESI+, m/e) 352 (M+l)。

実施例 1 2 8 (6- [ (5-フエ-ル- 1H-ピラゾール -3-ィル）メトキシ] -2， 3-ジヒ，ド口 - 1-ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸

収率 7%。 MS (ESI+, m/e) 351 (M+l)。

実施例 1 2 9 (6- { [5- (4-フルオロフェニル）-1-メチル -1H-ピラゾール- 3-ィル]メトキシ}-2，3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル）酢酸

収率 43°/。。 MS (ESI+, m/e) 383 (M+l)。

実施例 1 3 0 (6- { [3- (4 -フルオロフェニル）- 1-メチル - 1H-ピラゾール- 5 -ィル]メトキシ} - 2, 3 -ジヒドロ - 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸

収率 13%。 MS (ESI+, m/e) 383 (M+l)。

実施例 1 3 1 {6-[ (4-フエエル- 1, 3-チアゾール- 2 -ィル）メトキシ] -2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸

収率 37% MS (ESI+, m/e) 368 (M+l)。

実施例 1 3 2 (6- { [2- (4-ピリジニル）-1, 3-チアゾール -4-ィル]メトキシ 2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾブラン- 3 -ィル）酢酸

収率 19% MS (ESI+, m/e) 369 (M+l)。

実施例 1 3 3 (6- { [2- (2-フリル）- 1， 3-チアゾール -4 -ィル]メトキシ} - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸

収率 16%。 MS (ESI+, m/e) 358 (M+l)。

実施例 1 3 4 (6- { [2- (2-チェニル） -1， 3 -チアゾール -4 -ィル]メトキシ} - 2，3- ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3-ィル）酢酸

収率 45%。 MS (ESI+, m/e) 374 (M+l)。

実施例 1 3 5 {6- [ (4-ク口ロ-；！-メチル- 2-フエニル- 1H -ィミダゾール- 5-ィノレ）メトキシ] - 2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸

収率 41% MS (ESI+, m/e) 399 (M+l)。

実施例 1 3 6 (6 - { [4- (4-ク口口フエニル） - 5 -メチル- 1， 3-ォキサゾール -2 -ィノレ]メトキシ} - 2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸

収率 40%。 MS (ESI+, m/e) 400 (M+l)。

実施例 1 3 7 {6 - [2- (2-フエ二ル- 1H-イミダゾール- 4-ィル）エトキシ] -2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3-ィル }酢酸

収率 39%。 MS (ESI+, m/e) 365 (M+l)。

実施例 1 3 8 (6- { [5- (4-クロ口フエ二ル) - 1, 3 -ォキサゾール -4-ィル]メトキシ}-2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3 -ィル）酢酸

収率 52%。 MS (ESI+, m/e) 386 (M+l)。

実施例 1 3 9 (6- { [5- (4-フルオロフェニル）-1， 2， 3-チアジアゾール -4-ィル] メトキシ} - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸

) 387 (M+l)。

実施例 1 4 0 {6-[ (1, 5 -ジフエニル- 1H-ピラゾール- 4 -ィル）メトキシ] -2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 3 -ィル }酢酸

収率 52%。 MS (ESI+, m/e) 427 (M+l)。

実施例 1 4 1 {6- [3- (1-プチル- 1H-ィンドール- 3-ィル）プロポキシ ] -2, 3 -ジヒド口 - 1-ベンゾブラン- 3-ィル}酢酸

[工程 1 ] PS-トリフエニルホスフィン樹脂（ァルゴノート社製、 2. 12 mmol/g) (200 mg、 0. 42 mmol) の THF (1. 5 mL) 懸濁液に（6 -ヒドロキシ- 2, 3 -ジヒドロ- 1· -べンゾフラン- 3 -ィル）酢酸メチル（30 mg、 0. 14 mmol) の THF (0. 5 mL) 溶液を加えて室温で 15 分間振とうした。ジァゾジカルポン酸ジ -tert-プチル (60 mg, .0. 34 mmol) を加えて室温でさらに 20 分間振とうした。 3 -（1 -プチル -1H-インドール- 3 -ィル）プロパン -;! -オール (42 mg、 0. 18 mmol) の THF (0. 5 mL) 溶液を加えて室温で 18 時間振とうした。反応液にジクロロメタン (1. 5 mL) を加えて不溶物をろ去した。ろ液を GeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮した。

[工程 2 ] 得られた生成物をメタノール（2 mL) に溶解し、 1 M 7 酸化ナトリゥム水溶液（0. 25 mL、 0. 25 匪 ol) を加え、室温で 18 時間攪拌した。反応液に 1 M塩酸を加えて酸性とした後、ジクロロメタン（2 mL) で抽出した。有機層を GeneVac遠心濃縮装置で減圧濃縮した。残留物を分取 HPLCで精製することにより表題化合物（26. 9 mg、収率 47%) を得た。

lE 丽 R (CDC1₃) δ 0. 91 (3Η, t， J=7. 4Hz) , 1. 25— 1. 37 (2H, m) , 1. 72- 1.82 (2H, m), 2.11 - 2.20 (2H， m), 2.62 (1H, dd, J=9.5, 16.7Hz), 2.82 (IH, dd, J=5.1, 16.8Hz), 2.92 (2H, t， J=7.4Hz), 3.76-3.85 (IH, m), 3.95 (2H, t， J=6.2Hz), 4.05 (2H, t, J=7.4Hz) , 4.28 (IH, dd, J=6.0, 9. OHz), 4.76 (IH, t, J=9.0Hz)， 6.39-6.45 (2H, m), 6.88(1H, s)， 7.02-7.32 (4H, m), 7.59 (IH, dd, J=0, 9， 7.8Hz)。

実施例 142 [6- ({6- [2- (5-メチル -2-フエニル- 1, 3-ォキサゾ一ル- 4-ィル）ェトキシ] -3-ピリジ-ル }メトキシ） - 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 3-ィル]酢

収率 37%。 MS (ESI+, m/e) 487 (M+l)。

実施例 143 [6 -（{2- [(5-メチル -2-フエニル- 1,3 -ォキサゾール -4 -ィル）メトキシ]ベンジル }ォキシ） - 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル]酢酸

収率 53% MS (ESI+, m/e) 472 (M+l)。

実施例 144 [6- ({4- [(4-フエ-ル- 1， 3-チアゾル- 2-ィル）メトキシ]ベンジル}ォキシ）- 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル]酢酸

収率 10% MS (ESI+, m/e) 474 (M+l)。

実施例 145 [6-(3- {4- [(4-フエニル- 1， 3 チアゾール -2-ィル）メトキシ]フュル }プロポキシ）-2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル]酢酸

収率 11% MS (ESI+, m/e) 502 (M+l)。

実施例 146 [6-({4-[4-(トリフルォロメチル）フエニル ]-1， 3-チアゾール -2- ィル }メトキシ）- 2， 3-ジヒドロ 1 -べンゾフヲン- 3-ィル]酢酸

収率 18% MS (ESI+, m/e) 436 (M+l)。

実施例 147 (6- {[(2S)- 2- (ジベンジルァミノ）- 3 -フ.ェニルプロピル]ォキシ}- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸トリフルォロ酢酸塩

収率 14% MS (ESI+, m/e) 508 (M+l)。実施例 1 4 8 {6- [3- (ジべンジルァミノ）プロポキシ] -2, 3 -ジヒドロ -卜べンゾフラン- 3-ィル }酢酸トリフルォロ酢酸塩

収率 66% MS (ESI+, m/e) 432 (M+l)。

実施例 1 4 9 [6- (3， 3-ジフエニルプロポキシ）-2， 3-ジヒドロベンゾフラン- 3-ィル]酢酸

収率 46% MS (ESI+, m/e) 389 (M+l)。

実施例 1 5 0 {6- [2- (ジベンジルァミノ）ェトキシ]- 2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸' トリフルォロ酢酸塩

収率 58°/。。 MS (ESI+, m/e) 432 (M+l)。

実施例 1 5 1 (6- { [ (lR, 2S) - 2 -（ベンジルァミノ）シクロへキシル]メトキシ卜 2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル）酢酸トリフルォロ酢酸塩

収率 12%。 MS (ESI+, m/e) 396 (M+l)。

実施例 1 5 2 {6- [2- (5-メチル-≥ -フエニル- 1, 3-ォキサゾール -4-ィル）ェトキシ]- 2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸

収率 70%。 MS (ESI+, m/e) 380 (M+l)。

実施例 1 5 3 {(2R) - 6- [(5-メチル- 2 -フエ二ル- 1, 3-ォキサゾ一ル- 4 -ィル）メトキシ]- 1， 2， 3， 4 -テトラヒドロナフタレン- 2-ィル }酢酸

実施例 8 1および実施例 6と同様にして、 [(2R)- 6 -ヒドロキシ- 1,2， 3， 4 -テトラヒドロナフタレン- 2-ィル]酢酸メチルおよび 4- (クロロメチル） -5-メチル- 2 - フエ二ル- 1,3-ォキサゾールから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 '62% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 378 (MH⁺) ₀

実施例 154 [(2R)- 6-（{3-メチル -：! - [5 -（トリフルォロメチル）ピリジン- 2-ィル] -1H-ピラゾール- 4-ィル }メトキシ）- 1, 2， 3， 4-テトラヒドロナフタレン - 2-ィル]酢酸

実施例 8および実施例 6と同様にして、 [(2R) - 6-ヒドロキシ- 1,2， 3, 4-テトラヒドロナフタレン - 2-ィル]酢酸メチルおよび {3 -メチル -1- [5- (トリフルォロメチル）ピリジン- 2 -ィル] -1H-ピラゾール- 4-ィル }メタノールから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 53% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。

MS m/z 446 (MH⁺)

実施例 1 5 5 ((2R)-6 - {[4- (シクロプロピルメトキシ）ベンジル]ォキシ } - 1,2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン- 2-ィル）酢酸

実施例 8および実施例 6と同様にして、 [(2R)- 6-ヒドロキシ- 1,2, 3, 4 -テトラヒドロナフタレン- 2-ィル]酢酸メチルおよび [4 -（シクロプロピルメトキシ）フェニル]メタノールから表題化合物を無色針状晶として得た。収率 48% (へキサンー酢酸ェチルから再結晶）。

^JH NMR (CDC1₃) δ ： 0.32-0.37 (2Η, m)， 0· 61 - 0.68 (2H, m), 1· 21 - 1.34(1H， m), 1.42-1.55 (1H, m), 1.94— 2· 03 (1H, m)， 2.21— 2.33 (1H， m), 2.41- 2.50 (3H, m), 2.79— 2.91 (3H， m), 3.80 (2H, d, J=7.0Hz) , 4.94 (2H, s)， 6.69 (1H, d, J=2.5Hz) , 6.74 (1H, dd， J=8.3, 2.5Hz), 6.90 (2Η,· d， J=8.7Hz)， 6.96 (1H， d, J=8.3Hz), 7.33 (2H, d, J=8.7Hz)。

製剤例 1 (カプセルの製造）

1) 実施例 1の化合物 30 mg

2) 微粉末セルロース 10 mg

3 ) 乳糖 19 mg

4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg

計 60 mg 上記 1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。. 製剤例 2 (錠剤の製造）

1 ) 実施例 1の化合物 30 g 2 ) 乳糖 50 g

3) トウモロコシデンプン 15 g

4) カノレポキシメチノレセノレロースカノレシゥム 44 g

5) ステアリン酸マグネシウム . 1 g

1 000錠計 140 g

上記 1) 、 2) および 3) の全量と 30 gの 4) とを水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に 14 gの 4) および l gの 5) を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 3 Omgを含有する錠剤 1000錠を得る。

実験例 1 ヒト由来 GPR40に対する実施例化合物の EC₅₀値の決定

C₅₀値の決定にはヒト由来 G PR 40を安定発現した C HO細胞株を用いた。特に記載が無い限りこれらの CHO細胞株は 10%牛胎児血清（ I n V i t r o g e n) を含む c¾—MEM培地（I n v i t r o g e n) を用いて培養した。アツセィ前日に、ほぼコンフルェントになるまで培養した細胞を、 PB S (I nv i t r o g e n) を用いてリンスした後、 0. 05 %T r y p s i n · ED TA溶液 ( I n v i t r o g e n) を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地 lmLあたり 3 x 1 0⁵個の細胞が含まれるように希釈し、 B l a c k we l l e d 96— we l l p l a t e (c o s t e r ) に 1穴あたり 100 Lずつ分注後、 C O ₂培養器にて一晩培養した。このように調製し TtCHO細胞に各種試験サンプルを添加し、この際の細胞内カルシゥム濃度の変動を F L I PR (Mo l e c u l a r D e v i c e) を用いて測定し。 F L I PRにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定 1"るために、以下の前処置を施した。

まず、細胞に蛍光色素 F 1 u o 3— AM (DO J I N) を添加するため、あるいは FL I PRアツセィを行う直前に細胞を洗浄するためのアツセィバッファーを作成した。 HB S S ( I n V i t r o g e n_s 100 OmL) に 1M HEP E S (p H 7. 4、（DO J I N、 2 OmL) を加えた溶液 (以下、 HB S S /HEPE S溶液）に、プロべネシド（S i gma、 7 10 mg) を I N N a OH (5 mL) に溶解後、さらに HB S S/HE P E S溶液（5 mL) を加えて混合した溶液（l OmL) を添加し、この溶液をアツセィバッファ一とした。次に F 1 u o 3— AM ( 5 0 μ g) をジメチルスルホキシド（W a k o、 2 1 μ L) に溶解し、さらに等量の 2 0%プルロン酸（Mo 1 e c u l.a r P r o b e s ) を加え混合後、牛胎児血清（1 0 5 L) を添加したアツセィバッファー

( 1 0. 6mL) に加え、蛍光色素溶液を調製した。アツセィ前日に B l a c k w e l l e d 9 6— w e 1 1 p 1 a t eにまきなおした C H O細胞の培地を除き、直ちに蛍光色素溶液を 1穴あたり 1 0 0 Lずつ分注後、 C0₂培養器にて 1時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。培養後の細胞は上記のアツセィパッファーを用いて洗浄した後、 F L I P Rにセットした。試験サンプルは、事前に DMS Oを用いて希釈し、ポリプロピレン製 9 6 -w e l l l a t e

(サンプルプレート）に 2 1ずつ分注、一 2 0° Cで凍結保存した。解凍したサンプルプレートに 0. 0 1 5 %CHAP S (DO J I N) 入りアツセィパッファーを 1 9 8 1ずつ添加し、細胞プレートと同時に F L I P Rにセットした。以上の前処置を施した後、 F L I P Rにて各種試験サンプル添加後の細胞内カルシゥム濃度の変動を測定した。そしてそれらの結果より、各実施例化合物での容量反応曲線を作成じ、 E C _δ。値を算出した。その結果を表 1に示した。

1

GPR40に対する受容体機能調節作用

化合物番号 EC_S。（nM)

実施例 6 く 100

実施例 1 1 く 100

実施例 1 3 ぐ 100

実施例 1 5 く 100

実施例 1 7 く 100

実施例 1 9 く 1000

実施例 2 1 <1000

実施例 2 5 く 1000

実施例 3 3 く 100

実施例 3 5 〈100

' 実施例 4 7 く 100

実施例 5 8 く 100

実施例 6 6 〈100

実施例 7 0 〈100

実施例 7 2 く 100

実施例 7 3 く 1000

実施例 7 5 く 100

実施例 7 8 〈100

実施例 1 2 5 く 1000 産業上の利用可能性

本発明化合物は、優れた G P R 4 0受容体機能調節作用を有し、インスリン分泌ィ足進薬や糖尿病などの予防 ·治療薬として有用である。本出願は、日本で出願された特願 2 0 0 3 - 1 5 3 9 8 6およぴ特願 2 0 0 4 - 1 3 9 1 4 4を.基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

式

[式中、 Arは置換されていてもよい環状基を、

環 A はさらに置換されていてもよい環（但し、該環はチアゾール、ォキサゾール、イミダゾールぉよぴピラゾールでない）を、

Xaおよび Xbは独立して、結合手または主鎖の原子数が 1ないし 5個のスぺーサ一 ¾·、

Xcは 0、 Sヽ SOまたは S0₂を、

を、

環 Bは 5ないし 7員環を、

Xdは結合手、 CHまたは CH₂を、

は、 Xd.が結合手または CH₂であるとき単結合を、 Xdが CHであるとき二重結合を、

R¹は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。

ただし、

(i)環 Aがベンゼンであるとき、 Arで示される環状基はキノリニル基でなく、

(iv)環 B がシクロへキサンであるとき、 Xd は結合手でない。 ] で表わされる化合物 [ただし、 [6— (4—ビフエ二リル）メトキシ一 2—テトラリン] 酢酸；

[7—（4—ビフエ二リル）メトキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ一 2—ォキソ一 3—キノリン] 酢酸；および

[7—（4ービフエ二リル）メトキシ一 1,2,3,4—テトラヒドロー 2—ォキソ一 3—キノリン] 酢酸メチルを除く] またはその塩。

2. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。

Arで示される環状基が芳香族炭化水素基である請求項 1記載の化合物。 Xaが結合手である請求項 1記載の化合物。

環 Aがベンゼンである請求項 1記載の化合物。

Xbがー CH₂—である請求項 1記載の化合物。

Xcが 0である請求項 1記載の化合物。

である請求項 1記載の化合物。

9. 環 Bが 5ないし 7員非芳香環である請求項 1記載の化合物。

10. 環 B がシクロペンタンまたはテトラヒドロフランである請求項 9記載の化合物。

1 1. Xdが C である請求項 1記載の化合物。

12. R¹がヒドロキシ基である請求項 1記載の化合物。

13. 式

[式中、 Ar¹は置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよいィンダ二/レ基を、

Xa¹は結合手または主鎖の原子数が 1ないし 5個のスぺ一サーを、

環 A²はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、

環 B²は 5ないし 7員環を示す。 ] で表わされる請求項 1記載の化合物。

1 4 . 式

[式中、 Ar²は置換されていてもよいチアゾリル基を、

環 A³はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、

1 5 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。

1 6 . 糖尿病の予防 ·治療剤である請求項 1 5記載の医薬。

1 7 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤。

1 8 . 式

(に）

[式中、環 A¹は置換されていてもよい環を、

Xbは結合手または主鎖の原子数が 1ないし 5個のスぺーサーを.

Xcは 0、 S、 SOまたは S0₂を、

を、環は 5ないし 7員非芳香環を、

Xdは結合手、 CHまたは CH₂を、

·は、 Xdが結合手または CH₂であるとき単結合を、 Xdが CHであるとき二重結合を、

R¹は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。 ] で表わされる化合物もしぐはその塩またはそのプロドラッグを.含有してなる GPR40受容体機能調節剤。

19. 哺乳動物に対して、請求項 18記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における G PR40受容体機能調節方法。

20. GPR40受容体機能調節剤の製造のための、請求項 18記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。