WO2004085424A1 - スルホキシド誘導体またはその塩のアモルファスの製造方法 - Google Patents

スルホキシド誘導体またはその塩のアモルファスの製造方法 Download PDF

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Description

スルホキシド誘導体またはその塩のアモルファスの製造方法 技術分野
本発明は、 スルホキシド誘導体またはその塩の溶媒和結晶を加熱乾燥すること により、 胃酸分泌抑制剤、 抗潰瘍剤等の医薬と
Figure imgf000003_0001
たはその塩のアモルファスを効率的に製造する方法に関する。
明
背景技術 田 、
従来、 式 （ I ) (式中、 は水素原子、 メ トキシ基またはジフルォロメ トキシ 基を、 R 2はメチル基またはメ トキシ基を、 R 3は 3—メ'トキシプロポキシ基、 メ トキシ基または 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ基を、 R 4は水素原子または メチル基をそれぞれ意味し、 Bは水素原子、 アルカリ金属または 1 Z 2アルカリ 土類金属を意味する。）で表されるスルホキシド誘導体またはその塩の一つである 2― [[-4 - ( 3—メ トキシプロボキシ) - 3—メチルピリジン一 2一^ fル] メチ ルスルフィエル] — 1 H—ベンズイミダゾール 'ナトリウム塩 （一般名 ： ラベプ ラゾール 'ナトリウム塩） の製造においては、 2 _ [[ 4— ( 3—メ トキシプロボ キシ) — 3—メチノレピリジン一 2—ィノレ] メチノレスノレフィニノレ] 一 1 H—ベンズ ィミダゾール （一般名 ： ラベブラゾール） を水酸化ナトリゥム水溶液に溶解させ た後、 凍結乾燥するか （特許文献 1',参照）、 または 2— [[ 4— （3—メ トキシプ ロポキシ） 一 3—メチノレピリジン一 2—ィノレ] メチノレスルフィニル] — 1 H—べ ンズィミダゾール 'ナトリゥム塩のァセトン錯体を凍結乾燥することによりァモ ルファスとして得ていた （特許文献 2参照）。
Figure imgf000003_0002
凍結乾燥によりァモルファスを得る方法は、 不安定なタンパク系製剤や抗生剤 等を中心に、 医薬品を固体として得る手段として汎用されてきている。 ' し力 し、 1 ) 生産スケールが設備の容量または能力によって制限され、 工業ス ケールで実施する場合には、大規模な凍結乾燥専用設備が必要とされること、 2 ) 水分に不安定な医薬品の場合、 凍結乾燥終了後にさらに別途水分除去のための乾 燥工程が必須とされること等、 時間、 コストあるいは環境保護の面で大きな問題 点があった。
また、 凍結乾燥によって得られるアモルファスはその粒径を揃えることが困難 であることが知られている。 特にラベブラゾールのように潮解性があり、 水分の コントロールが重要な化合物の場合には、 粉砕と篩過の工程を採用することが困 難であるという問題点があつた。
[特許文献 1 ]
米国特許第 5 0 4 5 5 5 2·号明細書
[特許文献 2 ]
米国特許第 6 1 8 0 6 5 2号明細書 発明の開示
本発明は上記事情に鑑み、 凍結乾燥法の抱える上記問題点を克服し、 スルホキ シド誘導体またはその塩 （I ) のアモルファスを工業スケールで効率的に製造す る方法を提供することを目的とする。 . 本発明者らは、 上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 スルホキシド誘導体ま たはその塩 （I ) の溶媒和結晶を、 従来の常識を覆す高温加熱乾燥することによ り、 工業スケールで安定的に無色のスルホキシド誘導体またはその塩 （I ) のァ モルファスを得ることに成功するとともに、 さらに当該乾燥方法を用いるとスル ホキシド誘導体またはその塩 （I ) のアモルファスの粒径が揃った状態で得られ ることも見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は以下のく 1〉〜< 3 2〉を提供する。
< 1 > 下記式 （I ) (式中、 は水素原子、 メ トキシ基またはジブルォロメ ト キシ基を、 R 2はメチル基またはメ トキシ基を、 R 3は 3—メ トキシプロポキシ基、 メ トキシ基または 2， 2， 2— トリフルォロエトキシ基を、 R 4は水素原子また はメチル基をそれぞれ意味する。 Bは水素原子、 アルカリ金属または 1 / 2アル カリ土類金属を意味する。）で表されるスルホキシド誘導体またはその塩の溶媒和 結晶を加熱乾燥することを特徴とする、 スルホキシド誘導体またはその塩 （I) のアモルファスの製造方法 ·
Figure imgf000005_0001
く 2〉 スルホキシド誘導体またはその塩 （ I) の溶媒和結晶を減圧下、 加熱乾 燥することを特徴とする、 < 1〉記載の製造方法。
< 3〉スルホキシド誘導体またはその塩 （ I ) の溶媒和結晶を、 加湿ガスを用い て加熱乾燥する.ことを特徴とする、 < 1 >または < 2〉記載の製造方法。
< 4 >スルホキシド誘導体またはその塩 （I ) の溶媒和結晶を、 不活性媒体中で 加熱乾燥することを特徴とする、 < 1〉記載の製造方法。
< 5 > スルホキシド誘導体が 2— [[4一 （3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メ チルピリジン一 2 _ィル] メチルスルフィエル] — 1 H—べンズイミダゾール、 2- [[4- (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 3—メチルピリジン一 2— ィノレ] メチルスルフィ二ノレ] 一 1 H—べンズイミダゾール、 5—メ トキシー 2—
[(4—メ トキシ一 3, 5—ジメチルー 2—ピリジル） メチルスルフィエル] 一 1 H—ベンズィミダゾールまたは 5—ジフルォロメ トキシー 2— [(4, 5—ジメ ト キシー 2—ピリジル）メチルスルフィニル]一 1 H—べンズィミダゾールである、 < 1〉〜< 4〉のいずれかに記載の方法。
< 6 > 2— [[4ー （3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィ ル] メチルスルフィエル] 一 1 H—べンズイミダゾール 'ナトリウム塩のァセト ン錯体または 2— [[4_ (3—メ トキシプロボキシ） 一3—メチルピリジン一 2 —ィル] メチルスルフィエル] — 1 H—べンズイミダゾール 'ナトリウム塩のァ セト-トリル鐯体を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、 2— [[4— (3— メ トキシプロボキシ） 一 3 _メチルピリジン一 2—ィル] メチルスルフィ -ル] 一 1 H—べンズィミダゾール 'ナトリゥム塩のアモルファスの製造方法。
< 7 > 2— [[4_ (3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィ ル] メチルスルフィエル] — 1 H—ベンズイミダゾール 'ナトリウム塩のァセト ン錯体を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、 2— [[4一 （3—メ トキシプ ロポキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィノレ] メチノレスノレフィエル] 一 1 H—べ ンズィミダゾール 'ナトリゥム塩のアモルファスの製造方法。
< 8 > 加熱温度が 30°Cから 1 30°Cの範囲であるく 1〉〜く 7 >のいずれか に記載の方法。 '
< 9 > 加熱温度が 1 00°Cから 1 1 0°Cの範囲である < 1〉〜< 7〉のいずれ かに記載の方法。
< 1 0 > スルホキシド誘導体またはその塩 （I) のアモルファスのレーザー回 折法による粒度分布測定において、 平均粒子径が 50 μ m以下であり、 90 %累 積径が 80 m以下であるく 1〉〜< 9〉のいずれかに記載の方法。
< 1 1 > スルホキシド誘導体またはその塩 （ I ) のアモルファスのレーザー回 折法による粒度分布測定において、 平均粒子径が 30 m以下であり、 90 %累 積径が 50 m以下であるく 1 >〜< 9〉のいずれかに記載の方法。
く 1 2〉 スルホキシド誘導体またはその塩 （I ) のァモノレファスのレーザー回 折法による粒度分布測定において、 粒子径が 1 / m以上 75； um以下の範囲内に あり、 平均粒子径が 5 m以上 30 μ m以下であり、 90 %累積径が 1 0 μ m以 上 50 μπι以下であるく 1〉〜< 9〉のいずれかに記載の方法。
く 1 3〉 スルホキシド誘導体またはその塩 （I ) のアモルファスのレーザー回 折法による粒度分布測定において、 粒子径が Ί μπι以上 50 um以下の範囲内に あり、 平均粒子径が 5 μ m以上 1 5 μ m以下であり、 90 %累積径が 1 0 μ m以 上 25 μ m以下であるく 1〉〜< 9〉のいずれかに記載の方法。
< 14 > スルホキシド誘導体またはその塩 （ I ) のアモルファスのレーザー回 折法による粒度分布測定において、 粒子径が 1 m以上 75 /im以下の範囲内に ある < 1〉〜く 9〉のいずれかに記載の方法。
< 1 5 > スルホキシド誘導体またはその塩 （I ) のアモルファスのレーザー回 折法による粒度分布測定において、 粒子径が 1 μπι以上 50 πι以下の範囲内に ある < 1〉〜< 9 >及びく 1 4 >のいずれかに記載の方法。
< 1 6 > スルホキシド誘導体またはその塩 （I ) のァモノレファスのレーザー回 折法による粒度分布測定において、 平均粒子径が 5 μπι以上 30 μπι以下である < 1〉〜< 9〉、 並びに < 14〉及びく 1 5〉のいずれかに記載の方法。
く 1 7〉 スルホキシド誘導体またはその塩 （ I ) のアモルファスのレーザー回 折法による粒度分布測定において、 平均粒子径が 5 m以上 1 5 μ m以下である く 1〉〜< 9 >、 及びく 1 4〉〜く 1 6〉のいずれかに記載の方法。
< 1 8 > スルホキシド誘導体またはその塩 （ I ) のアモルファスのレーザー回 折法による粒度分布測定において、 90%累積径が 1 0 μπι以上 50 ^ m以下で ある < 1〉〜く 9 >、 及びく 14〉〜< 1 7 >のいずれかに記載の方法。
< 1 9 >■ スルホキシド誘導体またはその塩 （ I ) のアモルファスのレーザー回 折法による粒度分布測定において、 90 %累積径が 1 0 β m以上 25 m以下で ある < 1〉〜< 9〉、 及びく 1 4〉〜< 1 8〉のいずれかに記載の方法。
< 20 > 2— [[4一 （3—メ トキシプロボキシ) 一 3—メチルピリジン一 2— ィル] メチルスルフィエル] 一 1 H—ベンズィミダゾール■ナトリゥム塩のァセ トン錯体または 2— [[4— (3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2 _ィル] メチルスルフィエル] _ 1 H—ベンズイミダゾール 'ナトリウム塩の ァセトニトリル錯体を減圧下、 加熱乾燥することにより製造することができる、 2 - [[4一 （3—メ トキシプロボキシ） 一 3 _メチルピリジン一 2—ィル] メチ ノレスノレフィニノレ] 一 1 H—べンズィミダゾーノレ 'ナト リゥム塩のァモノレファス。
< 2 1 > 2— [[4— (3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2— ィル] メチルスルフィエル] 一 1 H—べンズイミダゾール 'ナトリウム塩のァセ トン錯体または 2— [[4一 （3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィル] メチルスルフィニル] _ 1 H—べンズイミダゾール 'ナトリウム塩の ァセトニトリル錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造される、 2— [[4一
(3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2 _ィル] メチルスルフィ -ル] ― 1 H—ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩のアモルファス。
< 22 > 2_ [[4— （3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2— ィル] メチルスルフィエル] 一 1 H—べンズイミダゾール 'ナトリウム塩のァセ トン錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造することができる、 2— [[4—
(3—メ トキ プロポキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィル] メチルスルフィ ニル] ― 1 H—ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩のアモルファス。 < 23 > 2— [[4一 （3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2一 ィル] メチルスルフィエル] 一 1. H—ベンズイミダゾール. 'ナトリウム塩のァセ トン錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造される、 2— [[4— (3—メ ト キシプロポキシ） 一 3 _メチルピリジン一 2—ィル] メチルスノレフィエル] 一 1 H—ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩のアモルファス。
< 24 > レーザー回折法による粒度分布測定において、 粒子径が 1 μ m以上.7 5 m以下の範囲内にあり、平均粒子径が 5 m以上 30 m以下であり、 90% 累積径が 1 0 μ m以上 50 μ m以下である、 く 20〉〜< 23〉のいずれかに記 载のアモルファス。
< 25 > レーザー回折法による粒度分布測定において、 粒子径が 1 n m以上 5 0 a m以下の範囲内にあり、平均粒子径が 5 m以上 1 5 μ m以下であり、 90 % 累積径が 1 0 μ m以上 25 m以下である、 < 20〉〜< 23〉のいずれかに記 载のアモルファス。
< 26 > レーザー回折法による粒度分布測定において、 粒子径が 1 μ m以上 7 5 μπι以下の範囲内にあるく 20〉〜く 23〉のいずれかに記載のアモルファス,
< 27 > レーザー回折法による粒度分布測定において、 粒子径が 1 β m以上 5 0 m以下の範囲内にあるく 20〉〜< 23 >及ぴ< 26 >のいずれかに記載の アモルファス。
< 28 > レーザー回折法による粒度分布測定において、 平均粒子径が 5 μ m以 上 30 m以下であるく 20〉〜< 23 >、 並びに < 2 6〉及びく 2 7〉のいず れかに記載のアモルファス。
< 29 > レ一ザ一回折法による粒度分布測定において、 平均粒子径が 5 m以 上 1 5 m以下 あるく 20〉〜< 23 >、 及びく 26〉〜く 28〉のいずれか に記載のアモルファス。
< 30 > レーザー回折法による粒度分布測定において、 90%累積径が 1 0 μ m以上 50 {X m以下であるく 20〉〜く 23〉、 及びく 26 >〜< 29〉のいず れかに記載のアモルファス。
< 3 1 > レーザー回折法による粒度分布測定において、 90 %累積径が 1 0 β m以上 25 IX m以下であるく 20〉〜< 23 >、 及びく 26 >〜< 30 >のいず れかに記載のアモルファス。
< 3 2 > 2— '[ [ 4— ( 3 メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2― ィノレ] メチノレスノレフィニノレ] 一 1 H—ベンズイ ミダゾーノレ 'ナトリウム塩のァセ トニトリル錯体。 図面の簡単な説明
図 1は、 2- [ [4- (3 -メ トキシプロボキシ） - 3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフ ィニル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩 ·ァセトン錯体の粉末 X線回折パ ターンを示す図である。
図 2は、 凍結乾燥品 （参考例 2 ) の粉末 X線回折パターンを示す図である。 図 3は、 加熱乾燥品 （実施例 1 ) の粉末 X線回折パターンを示す図である。 図 4は、 凍結乾燥品 （参考例 2 ) の粒度分布を示す図である。
図 5は、 加熱乾燥品 （実施例 3 ) の粒度分布を示す図である。
図 6は、 2- [ [4- (3 -メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフ ィ-ル] - 1H-ベンズィミダゾール'ナトリゥム塩 'ァセトン錯体の熱分析の結果を 示す図である。
図 7は、 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキシ） -3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフ ィ二ル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩 'ァセトニトリル錯体の1 H- NMR チヤ一トである。
図 8は、 2 - [ [4 -（3-メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフ ィエル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩 ·ァセトニトリル錯体の粉末 X線 回折パターンを示す図である。
図 9は、 加熱乾燥品 （実施例 1 6 ) の粉末 X線回折パターンを示す図である。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明について詳述する。
本明細書において用いられる用語 「アルカリ金属」 とは、 具体的には例えばナ トリウム、 カリウム、 リチウム等を意味し、 アルカリ土類金属とは、 具体的には 例えばカルシウム、 マグネシウムを挙げることができる。 好ましくはナトリウム またはマグネシウムであり、 より好ましくはナトリゥムである。
本明細書において用いられる用語 「アルカリ金属」 とは、 具体的には例えばナ トリウム、 カリウム、 リチウム等を意味し、 「アルカリ土類金属」 とは、 具体的に は例えばカルシウム、 マグネシウムを挙げることができる。 好ましくはナトリウ ムまたはマグネシウムであり、 より好ましくはナトリゥムである。
なお、 本明細書中の式 （I ) において、 Bが 「1/2アルカリ土類金属」 を意 味する場合、 該スルホキシド誘導体の塩は、 以下の式 （I I) で表される。
Figure imgf000010_0001
(式中、 Ri、 R2、 R3および R4は前記定義と同意義を意味する。 B' はアル力 リ土類金属を意味する。 ）
スルホキシド誘導体またはその塩 （I) は、 より具体的には、 例えば米国特許 第 5045552号明細書に記載されている 2 _ [[4— （3—メ トキシプロポキ シ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィル] メチルスルフィニル] — 1H—べンズィ ミダゾール （一般名；ラベブラゾール）、米国特許第 4628098号明細書に記 載されている 2— [[4一 （2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 3—メチルビ リジン一 2—ィル] メチルスルフィエル] 一 1 H—べンズィミダゾール（一般名 ； ランソプラゾール）、米国特許第 42.55431号明細書に記載されている 5—メ トキシー 2— [(4ーメ トキシー 3， 5一ジメチルー 2—ピリジル） メチルスルフ ィニル] 一 1 H—ベンズィミタゾール （一般名 ；オメブラゾール） または米国特 許第 4'75 8579号明細書に記載されている 5—ジフルォロメ トキシー 2—
[(4， 5—ジメ トキシ一 2—ピリジル） メチルスルフィエル] 一 1H—ベンズィ ミダゾール （一般名 ；パントブラゾール） 等、 あるいはそれらの塩を拳げること ができる。 いずれの化合物も、 それぞれの明細書記載の方法により製造すること ができる。
スルホキシド誘導体またはその塩（I)の溶媒和結晶として、より具体的には、 2 - [[4一 （3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィル] メチ ルスルフィエル] 一 1 H—ベンズイミダゾール、 2 — [ [ 4— ( 2， 2， 2— トリ フノレオ口エトキシ） 一 3—メチノレピリジン一 2—ィノレ] メチノレスルフィ二ノレ] 一
1 H—ベンズイミダゾール、 5—メ トキシ一 2— [ ( 4ーメ トキシ一 3 , 5—ジメ チノレ一 2—ピリジル） メチルスルフィエル] — 1 H—ベンズイミダゾールもしく は 5—ジフルォロメ トキシー 2— [ ( 4， 5—ジメ トキシー 2—ピリジル） メチル スルフィニル] 一 1 H—ベンズィミダゾールのァセ トン錯体 （ァセトン和結晶）、 ァセトニトリル錯体 （ァセトニトリル和結晶） もしくは酢酸ェチル錯体 （酢酸ェ チル和結晶） 等、 またはそれらの塩のァセトン錯体、 ァセトニトリル錯体もしく は酢酸ェチル錯体等を挙げることができる。 好ましくは、 2— [〔4一 （3—メ ト キシプロポキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィル] メチルスノレフィニル] — 1 H—ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩のァセトン錯体および 2— [ [ 4— ( 3— メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィノレ] メチルスルフィエル] - 1 H—ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩のァセトニトリル錯体であり、 より 好ましくは 2— [[ 4 - ( 3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2— ィノレ] メチ^/スノレフィニ Λ^] — 1 Η—べンズイミダゾーノレ 'ナトリウム塩のァセ トン錯体である。
スルホキシド誘導体またはその塩 （ I ) の溶媒和結晶は、 基本的にはスルホキ シド誘導体またはその塩（ I ) を、溶媒と接触させるか、または溶媒に溶解させ、 次いで結晶化させる等の処理をすることによって得ることができる。
なお、 スルホキシド誘導体またはその塩 （I ) のアセトン錯体は、 米国特許第 6 1 8 0 6 5 2号明細書に開示されており、 具体的には、 下記式 （式中、 は 水素原子、 メ トキシ基またはジフルォロメ トキシ基を、 R 2はメチル基またはメ トキシ基を、 R 3は 3—メ トキシプロポキシ基、 メ トキシ基または 2 , 2， 2— トリフルォロェトキシ基を、 R 4は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味し、 mおよび nは独立して 1〜4の実数を意味し、 Bは水素原子、 アルカリ金属また は 1 / 2アルカリ土類金属を意味する。） で表され、同明細書記載の方法に従って 製造することができる。
Figure imgf000012_0001
スルホキシド誘導体またはその塩 （ I) のァセトニトリル錯体は、 スルホキシ ド誘導体またはその塩 （ I ) をァセトニトリルに溶解し、 静置の後析出した結晶 を濾取し、 乾燥することで製造することができる。
スルホキシド誘導体またはその塩 （ I) のアセトン錯体またはァセトニトリル 錯体は、濾取した後、乾燥することなくアモルファスの製造工程に用 、てもよい。 本明細書において用いられる用語 「アモルファス」 とは、 非晶質の固体を意味 する。
本明細書において用いられる用語 「加湿ガス」 とは、 加湿空気または加湿窒素 等、 水分を含有しスルホキシド誘導体またはその塩 （I) に対して不活性な気体 を意味する。 また、 加湿ガスの湿度は、 加湿ガスの温度が 20°Cから 35°Cの範 囲である場合に、 1 5%から 60%の範囲、 好ましくは 30 %から 40%の範囲 である。 '
本明細書において用いられる用語 「不活性媒体」 とは、 スルホキシド誘導体ま たはその塩 （I) に対して不活性な気体または液体を意味する。 不活性な気体の 具体例としては窒素ガス、 アルゴンガス、 乾燥空気等が挙げられる。 不活性な液 体は、 1) スルホキシド誘導体またはその塩 （I) を溶解せず、 2) 沸点が約 6 0°C以上であれば限定されないが、 具体的には例えば 1—ヘプタン、 シクロへキ セン等の脂肪族炭化水素、 トルエン等の芳香族炭化水素、 エーテル類等が挙げら
' れる。
続いて、 本発明に係るスルホキシド誘導体またはその塩 （I) の溶媒和結晶を 加熱乾燥することによる、 スルホキシド誘導体またはその塩 （I) のァモルファ スの製造方法について、 具体的に述べる。
本発明においては、 基本的にはスルホキシド誘導体またはその塩 （I) の溶媒 和結晶を振動真空乾燥機に入れ、 熱媒を循環させながら加熱乾燥を行うことで、 スルホキシド誘導体またはその塩（ I )のァモルファスを製造することができる。 好ましくは減圧下において加熱乾燥を行う。
本発明に係る加熱乾燥は、 加湿ガスを用いることでも行うことができる。 具体 的には、 加熱振動させながら減圧し、 それと同時.にスルホキシド誘導体またはそ の塩 （I ) と接触するように加湿ガスを少しずつ流入させながら溶媒和結晶中の 溶媒を除去することにより行う。 加湿ガスを用いた乾燥では、 粉体中の溶媒と水 との置換により拡散移動を容易にし、 蒸発を助長することで、 溶媒を分離するこ とができるので、 加湿ガスを用いると加熱温度と減圧度を下げることができると いう利点がある。
本発明に係る加熱乾燥は、 不活性媒体中で 行うことができる。 不活性媒体と して不活性な気体を用いる場合、 具体的には加熱と同時にスルホキシド誘導体ま たはその塩 （I) と接触するように不活性な気体を少しずつ流入させることによ り行う。 不活性媒体として不活性な液体を用いる場合、 具体的にはスルホキシド 誘導体またはその塩 （I ) を不活性な液体中に懸濁、 分散させ、 熱伝導性が良好 な条件で加熱することにより行う。
加熱温度は限定されないが、 通常は 30°Cから 1 30°Cの範囲、 好ましくは 6 0°Cから 1 20°Cの範囲、 より好ましくは 1 00°Cから 1 1 0°Cの範囲で加熱乾 燥を行うことができる。 また、 乾燥時間は乾燥装置、 加熱温度、 減圧度、 スケー ル等に依存するが、 通常は 1時間から 1 60時間の範囲、 好ましくは 3時間から 30時間の範囲で加熱乾燥を行うことができる。
レーザー回折法による粒度分布測定は、 例えば 「M i c r o t r a c X 1 0
0」 （L e e d s a n d N o r t h r u p製） を用いて行うことができる。本 測定方法によって、 前記加熱乾燥を行うことにより製造されるスルホキシド誘導 体またはその塩 （I ) のアモルファスの粒度分布測定を行った場合、 スルホキシ ド誘導体またはその塩 （I) のアモルファスの平均粒子径は 50 μπι以下、 好ま しくは 30 m以下であり、 90%累積径は 80 m以下、 好ましくは 50 m 以下である。
また、 レーザー回折法による粒度分布測定方法によって、 前記加熱乾燥を行う ことにより製造されるスルホキシド誘導体またはその塩 （I ) のアモルファスの 粒度分布測定を行った場合、 スルホキシド誘導体またはその塩 （I ) のァモルフ ァスの粒子径が 1 rn以上 7 5 /z m以下の範囲内にあり、 平均粒子径が 5 μ m以 上 3 0 z m以下であり、 9 0 %累積径が 1 0 ^ m以上 5 0 m以下である。 好ま しぐは、 アモルファスの粒子径が 1 μ πι以上 5 0 以下の範囲内にあり、 平均 粒子径が 5 μ m以上 1 5 n m以下であり、 9 0 %累積径が 1 0 n m以上 2 5 μ m 以下とすることができる。 上記の範囲の粒子を得ることにより、 粒径を揃えるェ 程を削減することができる。 また、 比較的粒径の小さい粒子は一般に比表面積を 小さく抑えることができるため、 水分に対する安定性が向上した粒子を得ること ができる。
[実施例]
続いて本発明を具体的に説明するため、 以下に実施例を掲げるが、 本発明がこ れらに限定されないことは言うまでもない。
純度測定 H P L C条件
固定相： YMC-Pack Pro C18 AS- 303 (4. 6mml. D. X250mra, 5 m)
移動相： MeOH/H20/AcONH4=550mL/450mL/2g
流速 ： 1. OmL/分
温度 ： 35°C
検出器： UV 290nm
粉末 X線回折パターンの測定条件
X線 ： Cu
フィルタ ：使用しない
電圧 ： 40kV
電流 ： 20mA
カウンタモノクロメータ ：湾曲結晶モノクロメータ
発散スリット ： 1 deg
散乱スリット ： 1 deg
受光スリット ： 0. 15mra
スキャンスピード ： 2 deg/分
走查範囲 ： 5〜40
参考例 1 : 2- [「4-（3-メ トキシプロボキシ） - 3 -メチルピリジン - 2-ィル]メチルスル フィニル] - 1H-ベンズィミダゾール ·ナトリゥム塩 ·ァセトン錯体の製造
米国特許第 6 1 8 0 6 5 2号明細書（実施例 7 )に記載の方法に従って合成した。 参考例 2：凍結乾燥による 2 - [ [4 -（3 -メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリジン - 2 - ィル 1メチルスルフィ二ノレ] -1H -べンズィミダクール 'ナトリゥム塩 ·ァモルファ スの製造 .
米国特許第 5 0 4 5 5 5 2号明細書 （実施例 3 3 ) に記載の方法に従って合成 した。
実施例 1 ： 110°C/減圧乾燥による 6kg スケールの 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキ シ）- 3-メチルピリジン- 2 -ィル]メチルスルフィ二ノレ] - 1H-ベンズィミダゾール'ナ トリゥム塩 · アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、 VH-25型） に 2-[[4-(3-メ トキシプロポキシ )-3- メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィニル] -1H-ベンズィミダゾール ' ナトリ ウ ム塩■ァセトン錯体 (6kg:ァセトン 26%含有品: 12.35mol)をとり、 110°Cに加熱し た熱媒 （80%エチレングリコール/水） を循環し振動真空加熱を行った。 加熱 1 時間 15分で乾燥機のジャケット温度が 104°Cに達した （品温 83°C)。 5時間後に (ジャケット温度 109°C、 品温 107°C、 真空度 0.2pKa)乾燥を終了し、 2-[[4-(3_メ トキシプロポキシ )-3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィ二ノレ] -1H-ベンズィ ミダゾール 'ナトリゥム塩 'ァモルファス（4.66kg、 ァセトン 260ppm、 HPLC純 度 99.6%)が得られた。 得られたアモルファスの粉末 X線回折パターンは凍結乾 燥品と一致した。
実施例 2 ： 105°C/減圧乾燥による 6kg スケールの 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキ シ）- 3 -メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィ二ル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナ トリゥム塩 · アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、 VH - 25型）に 2- [ [4 - (3 -メ トキシプロポキシ ) -3 - メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィ -ル] -1H-ベンズィミダゾ一ル'ナトリゥ ム塩'ァセトン錯体（6kg:ァセトン 26%含有品： 12. 35mol)をとり、 105°Cに加熱し た熱媒 （80%エチレングリ コール/水） を循環し振動真空加熱を行った。 加熱 2 時間で乾燥機のジャケット温度が 103°Cに達した （品温 75° (、 真空度 0, 2PKa)。 7 時間後に乾燥を終了し、 2- [ [4 -（3-メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィ ル]メチルスルフィ二ノレ] - 1H -べンズィミダゾール 'ナトリゥム塩 · アモルファス (4. 57kg, アセ トン 280ppm、 HPLC純度 99· 6%)が得られた。 得られたァモルファ スの粉末 X線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例 3 ： 100°C/減圧乾燥による 6kg スケールの' 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキ シ）-3 -メチルピリジン - 2-ィノレ]メチルスルフイエノレ] -1H-ベンズィミダゾール.ナ トリゥム塩 . アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、 VH- 25型）に 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキシ）-3- メチルピリジン _2 -ィル]メチルスルフィニル] - 1H -ベンズィミダゾール 'ナトリウ ム塩 ' アセトン錯体（6kg :アセトン 26%含有品： 12· 35mol)をとり、 60°Cに加熱し た熱媒（80%エチレングリ コール/水） を循環し 3時間振動真空加熱を行った。 次 いで、 100°Cに加熱した （80%エチレングリコール/水） 熱媒を循環し振動真空加 熱を行った。 加熱 1時間 40分で乾燥機のジャケット温度が 88°Cに達した （品温 69°C、 真空度 0. 2pKa)。 1 時間後に乾燥を終了し、 2- [ [4-（3-メ トキシプロポキ シ）- 3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィ二ル] - 1H-ベンズィミダゾ一ノレ'ナ トリウム塩 ' アモルファス（4. 54kg、 アセトン 290ppm、 HPLC純度 99. 6%)が得ら れた。 得られたァモルファスの粉末 X線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。 実施例 4 ： 120°C/減圧乾燥による 50g スケールの 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキ シ） - 3 -メチルピリジン- 2-ィノレ]メチルスルフィニル] -1H-ベンズィミダゾール'ナ トリゥム塩 · アモルファスの製造
300mLのナスフラスコに 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリジン - 2 - ィル]メチルスルフイエノレ] - 1H -ベンズィミダゾール · ナトリ ゥム塩 · ァセトン錯 体（50g :ァセトン 12%含有品： 122讓 ol)をとり、 60°Cに加熱した油浴中で間欠回転 しながら evaporatorにより真空ポンプで減圧しながら 2時間減圧加熱乾燥を行つ た。次いで 120°Cに加熱した油浴中で間欠回転しながら evaporator より減圧加 熱乾燥を行った（真空度 0. 2PKa)。 1時間後に乾燥を終了し、 2- [ [4- (3-メ キシプ 口ポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィ二ル] - 1H-ベンズィ ミダゾ ール 'ナトリゥム塩 · アモルファス（ァセトン 80ppm、 HPLC純度 99. 6%)が得られ た。 得られたアモルファスの粉末 X線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。 実施例 5 ： 115°C/減圧乾燥による 50g スケールの 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキ シ） -3-メチルピリジン- 2- 二ル] - 1H-ベンズィミダゾーノレ'ナ トリゥム塩 · アモルファスの製造
300mLのナスフラスコに 2- [ [4- (3 -メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリジン - 2_ ィル]メチルスルフィ二ル]- 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩 ·ァセトン錯 体（50g :ァセトン 12%含有品： 122匪 ol)をとり、 60°Cに加熱した油浴中で間欠回転 しながら evaporatorにより真空ポンプで減圧しながら 2時間減圧加熱乾燥を行つ た。次いで 115°Cに加熱した油浴中で間欠回転しながら evaporatorにより減圧加 熱乾燥を行った（真空度 0. 2pKa)。 加熱 2時間後に乾燥を終了し、 2-〔[4- (3-メ ト キシプロポキシ）-3-メチルピリジン -2-ィル]メチルスルフィ二ノレ] - 1H -べンズィ ミダゾール 'ナトリゥム塩 · アモルファス（ァセトン 240ppm、 HPLC純度 99. 6%) が得られた。 得られたアモルファスの粉末 X線回折パターンは凍結乾燥品と一致 した。
実施例 6 ： 105°C/減圧乾燥による 50g スケールの 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキ シ）- 3-メチルピリジン- 2-ィノレ]メチルスルフィ二ル] - 1H-ベンズィミダゾール'ナ トリゥム塩 · アモルファスの製造
300mLのナスフラスコに 2- [ [4- (3 -メ トキシプロポキシ）-3 -メチルピリジン - 2- ィル]メチルスルフィ二ル] - 1H-ベンズィミダゾール ' ナトリ ゥム塩 · ァセトン錯 体（50g :ァセトン 10%含有品： 125ramol)をとり、 60°Cに加熱した油浴中で間欠回転 しながら evaporatorにより真空ポンプで減圧しながら 2時間減圧加熱乾燥を行つ た。次いで 105°Cに加熱した油浴中で間欠回転しながら evaporatorにより減圧加 熱乾燥を行った（品温 100° (、 真空度 0. 2pKa)。 加熱 5 時間後に乾燥を終了し、 2- [ [4 -（3-メ トキシプロボキシ） - 3-メチルピリジン- 2 -ィル]メチルスルフィ二 ル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩'アモルファス（ァセトン 190ppm、HPLC 純度 99. 6%)が得られた。 得られたアモルファスの粉末 X線回折^?ターンは凍結 乾燥品と一致した。
実施例 7 : 82°C/減圧乾燥による 1kg スケールの 2 - [ [4 -（3 -メ トキシプロポキ シ）- 3 -メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィ二ル] - 1H -べンズィミダゾール'ナ トリゥム塩 · アモルファスの製造 ,
振動真空乾燥機（中央化工機製、 VU-15型）に 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキシ) - 3 - メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィエル] - 1H-ベンズィミダゾ一ル'ナトリゥ ム塩 · アセ トン錯体（lkg :アセトン 10%含有品： 2. 5mol)をとり、 82°Cに加熱した 熱水を循環し振動真空加熱を行った（真空度く 0. 2pKa) 0 137時間後に乾燥を終了し 2 - [ [4- (3-メ トキシプロポキシ）-3 -メチルピリジン- 2 -ィル]メチルスルフィ二 ル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩 ·アモルファス（ァセ トン 1870ppm)が 得られた。
実施例 8 ： 80°C/減圧乾燥による 15g スケールの 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキ シ）- 3-メチルピリジン -2-ィル]メチルスルフィエル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナ トリゥム塩 · アモルファスの製造
棚式真空乾燥機に 2- [ [4- (3 -メトキシプロポキシ）_3 -メチルピリジン- 2-ィル] メチルスルフィ二ル]- 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩 'ァセトン錯体（15g : ァセトン 10%含有品：' 38mraol)をとり、 80°Cで減圧乾燥を行った（真空度く 0. 2p a) 0 加熱 15時間後に乾燥を終了し、 2- [ [4-（3-メ トキシプロボキシ) - 3 -メチルピリジ ン- 2-ィル]メチルスルフィ二ル] - 1H-ベンズィミダゾール'ナトリゥム塩 ·ァモル ファ （13g、 アセトン 130pPm、 HPLC純度 99. 6%)が得られた。 得られたァモルフ ァスの粉末 X線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例 9 ： 105°C/減圧乾燥による' 12kg スケールの 2- [ [4- (3 -メ トキシプロポキ シ）- 3 -メチルピリジン- 2-ィノレ]メチルスルフィ二ル] - 1H -べンズィミダゾール 'ナ トリゥム塩 · アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、 VH- 25型）に 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキシ) - 3 - メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィエル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリウ ム塩 ·ァセトン錯体 （11. 5kg： 17%ァセトン含有品： 25. Omol) をとり、 105°Cに 加熱した （80%エチレングリコール/水） 熱媒を循環し振動真空加熱を行った（真 空度 0. 2pKa)。 ジャケットの温度が 100°C以上になつてから 15時間後に乾燥を終 了し、 2- [ [4 -（3-メ トキシプロポキシ） -3-メチルピリジン- 2 -ィノレ]メチルスルフィ 二ル] - 1H-ベンズィミダゾ一ル 'ナトリゥム塩 · アモルファス（9. 4kg、 ァセトン 130ppm、 HPLC純度 99. 3%)が得られた。 得られたアモルファスの粉末 X線回折パ タ一ンは凍結乾燥品と一致した。
実施例 1 0 ： 60°C/加湿減圧乾燥による 10kgスケールの 2- [ [4- (3 -メ トキシプロ キシ）-3- 2<チルピリジン- 2 -ィノレ]メチルスルフィ二ル] - 1H-ベンズィミダゾ ル ·ナトリゥム塩 · アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、 VU-15型）に 2 - [ [4- (3-メ トキシプロポキシ) - 3- メチルピリジン- 2 -ィル]メチルスルフィエル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリウ ム塩 · ァセ トン錯体（10. 2kg：約 24%ァセ トン含有品 ： 26. 7mol)をと り、 30。Cで lhr、 次いで 40°C_で lhr、 次いで 50°Cで 0. 5hr熱水を循環し振動真空乾燥を行つ た。 次いで 60°Cに加熱した熱水を循環し、 窒素ガスを少しずつ流入させて減圧度 を 13ramHgに調整し、 更に 67hr乾燥を行った。 次いで大気 （室温 22〜27°C、 湿度 16〜60%、空気流入量 10〜l3ra3/hr)を少しずつ流入させながら（13mmHg)更に 60°C で 84hr乾燥を行った。 152時間後に乾燥を終了し、 2_ [ [4- (3-メ トキシプロポキ シ） - 3-メチルピリジン- 2 -ィノレ]メテルスルフィ二ル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナ トリゥム塩 · アモルファス（ァセ トン 340ppm)が得られた。
実施例 1 1 ： 60°C/加湿減圧乾燥による 9kgスケールの 2 - [ [4 -（3 -メ トキシプロボ キシ） -3-メチルピリ ジン- 2-ィル]メチルスルフィニル] -1H-ベンズィ ミダゾー ル .ナトリ ゥム塩 . アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、 VU- 15型）に 2- [ [4 - (3 -メ トキシプロポキシ ) -3 - メチルピリジン - 2-ィル]メチルスルフィニル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリ ウ ム塩 'ァセトン錯体（9. lkg :約 20%ァセトン含有品： 19. lmol)をとり、20°Cで 2hr、 次いで 30°Cに加熱した熱水を循環し、 大気 （室温 26〜32°C、 湿度 30〜40%、 空 気流入量 10〜13mVhr) を少しずつ流入させながら（650mmHg) 67hr乾燥を行った。 更に、リークを止め 48hr減圧乾燥を行った （30°Cで 24hr、次いで 50°Cで 24hr)。 2 - [ [4- (3-メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリジン -2-ィル]メチルスルフィ二 ル] - 1H-ベンズィ ミダゾール 'ナトリゥム塩 · ァモルフ了ス (2. lkg、 ァセ トン 600ppmN HPLC純度 99. 8%)が得られた。
実施例 1 2 ： 60°C/加湿減圧乾燥による 3kgスケールの 2 - [ [4- (3 -メ トキシプロボ キシ） -3 -メチルピリ ジン- 2-ィル]メチルスルフィュル；] - 1H-ベンズィ ミダゾー ル .ナトリゥム塩 · アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、 VU-15型）に 2- [ [4- (3-メ トキシプロポキシ) - 3- メチルピリジン - 2 -ィル]メチルスルフィエル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリ ウ ム塩 'ァセトン錯体（2. 5kg：約 24%ァセトン含有品： 6. 6mol)をとり、 60°Cに加 熱した熱水を循環し、 大気 （室温 27〜32°C、 湿度 30〜40%、 空気流入量 0. 68〜 1. 25L/min) を少しずつ流入させながら（4ramHg) 92hr 乾燥を行った。 2- [ [4- (3 -メ トキシプロポキシ） -3 -メチルピリジン- 2 -ィル]メチルスルフィ -ノレ] - 1H -べンズ ィミダゾール 'ナトリゥム塩 · アモルファス（2, 0kg、 アセ トン 1600ppm)が得られ た。
実施例 1 3： 30°C/加湿条件下の減圧乾燥による 3kgスケールの 2- [ [4- (3-メ トキ シプロポキシ）-3-メチノレピリジン- 2 -ィル]メチルスルフィエル] - 1H-ベンズィ ミ ダゾール 'ナトリゥム塩 · アモルファスの製造
振動真空乾燥機 （中央化工機製、 VUA- 20 型） に 2 - [ [4 -（3-メ トキシプロポキ シ）- 3 -メチルピリジン - 2 -ィル]メチルスルフィエル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナ トリウム塩'ァセトン錯体（2. 5kg：約 15%ァセトン含有品： 5. 5mol)をとり、 30。C に加熱した熱水を循環し、加湿窒素を少しずつ流入させて減圧度を 13mraHgに調整 し、 21hr乾燥を行った（室温 30°C、湿度 40%、加湿窒素流入量 207mVhr)。 2- [ [4- (3 - メ トキシプロポキシ）-3 -メチルピリジン- 2 -ィノレ]メチルスルフィ二ノレ] - 1H-ベン ズィミダゾール 'ナトリゥム塩 · ァモ ファス（ァセトン 510Ppm)が得られた。 実施例 1 4： 50°C/加湿送風乾燥による 10gスケールの 2- [ [4- (3-メ トキシプロボ キシ） -3 -メチルピリジン- 2-ィノレ]メチルスルフィ二ル] - 1H -べンズィ ミダゾー ル 'ナトリゥム塩 · アモルファスの製造
箱型送風乾燥機に 2- [ [4- (3 -メ トキシブ 'ロボキシ） - 3-メチルピリジン- 2 -ィル] メチルスルフィ二ル] - 1H-ベンズィ ミダゾーノレ ' ナ ト リ ゥム塩 · ァセ トン錯体 (10g：約 12%ァセトン含有品： 23mraol)をシャーレにとり、 乾燥機の温度を 50°C に設定し、 48時間送風乾燥を行った （室内の湿度 50%)。 2- [ [4- (3-メ トキシプロ ポキシ） - 3-メチルピリジン -2 -ィル]メチルスノレフィニル] - 1H-ベンズィミダゾ一 ル .ナトリウム塩 · ァモルファス（9. 0g、 アセ トン 40ppm、 HPLC純度 99. 8%)が得 られた。得られたアモルファスの粉末 X線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。 図 1に 2- [ [4- (3 -メ トキシプロポキシ）-3 -メチルピリジン- 2-ィル]メチルスル フィエル]- 1H-ベンズィミダゾール.ナトリゥム塩'ァセトン錯体の粉末 X線回折 パターンを、 図 2に凍結乾燥品 （参考例 2 ) の粉末 X線回折パターンを、 図 3に 加熱乾燥品 （実施例 1 ) の粉末 X線回折パターンをそれぞれ示す。
実施例 1 5 : 2- [ [4 -（3-メ トキシプロポキシ）-3_メチルピリジン- 2-ィル]メチルス ルフィ二ノレ] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩 'ァセトニトリル錯体の製造
2- [[4-(3-メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリ ジン- 2-ィノレ]メチルスルフィ二 ル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩 lO.Ogをァセトニ ト リノレ 20mlに溶解 した後、 22°Cにて 18時間静置した。 析出した結晶を濾取した後、 ァセトニトリ ル 30mlで洗浄し、 2時間減圧乾燥して無色の 2- [[4-(3-メ トキシプロポキシ )_3_メ チルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィニル] - 1H-ベンズィ ミダゾール 'ナトリ ウム 塩 . ァセ トニトリル錯体 9.1gを得た （ァセ トニトリノレ 8.4%)。 得られたァセト 二トリル錯体の粉末 X線回折パターンは結晶構造を示した。 なお、 図 7にァセト 二トリル錯体の iH-NMRチャートを、図 8にァセトニトリル錯体の粉末 X線回折 パターンを、 表 1にァセトニトリル錯体の粉末 X線回折パターンにおける回折角 度と相対強度をそれぞれ示す。
¾ -丽 R (400MHz, DMS0 - d6)
δ ■· 1. 97 (quintet, J=6Hz, 2H) 2. 17 (s, 3H) 3. 24 (s, 3H) 3. 48 (ΐ, J=6Hz, 2H) 4. 09 (t, J=6Hz, 2H) 4. 39 (d， J=13Hz， 1H) 4. 76 (d， J=13Hz, 1H) 6. 85 (m， 2H) 6. 92 (d, J=6Hz, 1H) 7. 44 (m, 2H) 8. 27 (d, J=6Hz, 1H)
表 1 .
回折角度 (2 0 , ° ) 相対強度 (I/I0)
6.74 89
7.76 51
8.08 74
9.98 22
10.36 32
10.48 29
14.74 35
14.80 37
15.80 43
15.90 45
16.76 97
17.98 100
18.30 55
18.60 29
19.46 23
19.80 35
19.86 38
21.16 57
22.48 27
23.08 41
23.44 43
23.84 45
24.24 50
26.28 31
26.62 25
27.86 27
28.20 25
28.96 25
29.12 25 実施例 1 6 ： 105°C/減圧乾燥による 5g スケールの 2- [ [4- (3 -メ トキシプロポキ シ）- 3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィエル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナ トリゥム塩 . アモルファスの製造
棚式真空乾燥機に 2- [ [4- (3 -メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル] メチルスルフィ二ル] - 1H-ベンズィミダゾ一ル'ナトリゥム塩'ァセトニトリル錯 体（10g、約 8. 4%ァセトニトリル含有品 38mraol)をとり、真空ポンプで減圧しなが ら 105°Cで減圧乾燥を行った（真空度 0. 2pKa)。 加熱 5時間後に乾燥を終了した。 2- [ [4 -（3 -メ トキシプロポキシ）-3 -メチルピリジン- 2 -ィル]メチルスルフィ二 ル] - 1H -べンズィミダゾール ·'ナトリゥム塩 ·アモルファス（4g、 ァセトニトリノレ 4ppm、 HPLC純度 99.7%)が得られた。 得られたアモルファスの粉末 X線回折パタ ーンは凍結乾燥品と一致した。 なお、 図 9に加熱乾燥品 （実施例 16) の粉末 X 線回折パターンをそれぞれ示す。
粒度分布の測定
凍結^;燥 （参考例 2)、 加熱乾燥 （実施例 3) それぞれの方法によって得られた 2-[[4-(3 -メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィ二 ノレ]— 1H—ベンズイミダゾール .ナトリウム塩 .アモルファスについて、 「M i c r o t r a c X 100J (L e e d s a n d N o r t h r u p製） を用いて粒 度分布を測定した。凍結乾燥品の結果を図 4に、加熱乾燥品の結果を図 5に示す。 凍結乾燥品は幅広い粒度分布を示すのに対し、 加熱乾燥品はシャープな粒度分 布を示し、 加熱乾燥によって均一性の高いアモルファスを得ることができた。 比表面積の測定
凍結乾燥 （参考例 2) 、 加熱乾燥 （実施例 3) それぞれの方法によって得られ た 2 - [[4- (3 -メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィ二 ル]- 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩 ·アモルファスについて、 高精度全自 動ガス吸着装置 「： B E L SORP 36」 （日本ベル製） を用いて 50 °Cで真空 脱気の後、液体窒素温度 （77K) で窒素の吸着等温線を測定した。 この等温線を BET法で解析して比表面積を求めた。 以下の表 2に、 凍結乾燥品と加熱乾燥品 の比表面積と粒度分布の測定で算出された 90%累積径を示す。 表 2.
比表面積 90%累積径（ μ m)
m2，g— 1 相対比
凍結乾燥品 2.3 1.00 192.3
加熱乾燥品 1.6 0.70 18.0 凍結乾燥品と比較して、 加熱乾燥品は粒径が小さく、 比表面積も小さいことが 明らかとなった。 従って、 凍結乾燥品と比較して、 加熱乾燥品は水分に対する安 定性により優れているものと考えられる。 熱分析の測定
2- [ [4- (3-メ トキシプロポキシ） -3 -メチルピリジン- 2-ィル]メチルスルフィニ ル] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩 ·ァセトン錯体について、 熱分析 (TG- DTA) を、 下記条件にて行った。
リファレンス ： A1203
スキャンスピード ： 2°C/min
上限温度 ： 120°C
下限温度 ： 20°C
熱分析の結果を図 6に示す。
測定結果より、 2- [ [4- (3 -メ トキシプロポキシ） -3-メチルピリジン -2 -ィル]メチ ルスルフィ二ノレ] - 1H-ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩.ァセトン錯体は 65. 7。C 以上から重量の減少が始まり、 76. 7°C以上から効率的なァセトンの減少が始まる ことが明らかとなった。 産業上の利用可能性
本発明に係る加熱乾燥方法を用いることにより、 スルホキシド誘導体またはそ の塩 （I ) の溶媒和結晶から、 工業スケールで安定的にスルホキシド誘導体また はその塩 （I ) のアモルファスを得ることができるようになった。 さらに、 本発 明の乾燥方法を用いることでスルホキシド誘導体またはその塩 （ I ) のァモルフ ァスの粒径が揃った状態で得られることも可能となった。 したがって、 本発明の 乾燥方法は、 従来の凍結乾燥法に比較して工程短縮と同時に、 時間とエネルギー を含むコス トの大幅な削減につながり、 また、 地球環境保護の観点からも好まし いものと考えられる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記式 （I ) (式中、 は水素原子、 メ トキシ基またはジフルォロメ トキ シ基を、 R2はメチル基またはメ トキシ基を、 R3は 3—メ トキシプロポキシ基、 メ トキシ基または 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ基を、 R4は水素原子また はメチル基をそれぞれ意味し、 Bは水素原子、 アルカリ金属または 1Z2アル力 リ土類金属を意味する。）で表されるスルホキシド誘導体またはその塩の溶媒和結 晶を加熱乾燥することを特徴とする、 スルホキシド誘導体またはその塩 （ I ) の アモルファスの製造方法：
Figure imgf000025_0001
2. スルホキシド誘導体またはその塩 （ I ) の溶媒和結晶を減圧下、 加熱乾燥 する請求項 1記載の方法。 '
3. スルホキシド誘導体またはその塩 （I ) の溶媒和結晶を、 加湿ガスを用い て加熱乾燥する請求項 1または 2記載の方法。
4. スルホキシ'ド誘導体またはその塩 （ I ) の溶媒和結晶を、 不活性媒体中で 加熱乾燥する請求項 1記載の方法。
5. スルホキシド誘導体が 2— [[4— （3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチ ルピリジン一 2—ィノレ] メチノレスノレフィニル] — 1 H—べンズイミダゾーノレ、 2 一 [[4 - (2, 2 , 2—トリフルォロエトキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィ ル]メチルスルフィニル]一 1 H—べンズィミダゾール、 5—メ トキシー 2— [(4 ーメ トキシー 3， 5—ジメチル一 2—ピリジル） メチルスルフィニル] — 1 H— ベンズィミダゾー^^または 5—ジフノレオロメ トキシー 2— [(4， 5—ジメ トキシ —2—ピリジル） メチルスルフィニル] — 1 H—べンズイミダゾールである、 請 求項 1〜 4いずれか 1項記載の方法。
6. 2— [[4— (3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィル] メチルスルフィエル] 一 1 H—ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩のァセトン錯 体または 2— [[4 - (3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィ ル] メチルスルフィエル] 一 1 H—べンズイミダゾール 'ナトリ ウム塩のァセト 二トリル錯体を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、 2— [[4- (3—メ ト キシプロポキシ） 一 3—メチルピリジン一 2 _ィル] メチルスルフィエル] 一 1
H—べンズィミダゾール 'ナトリゥム塩のアモルファスの製造方法。
7. 2— [[4— (3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィル] メチルスルフィニル] 一 1 H—ペンズィミダゾ—ル 'ナトリゥム塩のァセトン錯 体を減圧下、 加熱乾燥することを特徴とする、 2_ [[4_ (3—メ トキシプロボ キシ） 一 3—メチノレピリジン一 2—イスレ] メチノレスノレフィニノレ] — 1H—べンズ ィミダゾール 'ナトリゥム塩のアモルファスの製造方法。 '
8. 加熱温度が 30°Cから 130°Cの範囲である請求項 1〜7いずれか 1項記 載の方法。
9. 加熱温度が 100°Cから 1 10での範囲でぁる請求項1〜7ぃずれか1項 記載の方法。
1 0. スルホキシド誘導体またはその塩 （I) のアモルファスのレーザー回折 法による粒度分布測定において、 平均粒子径が 50 m以下であり、 90%累積 径が 80 以下である請求項 1〜 9いずれか 1項記載の方法。
1 1. スルホキシド誘導体またはその塩 （I) のアモルファスのレーザー回折 法による粒度分布測定において、 平均粒子径が 30 m以下であり、 90 %累積 径が 50 μπι以下である請求項 1〜9いずれか 1項記載の方法。
1 2. スルホキシド誘導体またはその塩 （I) のアモルファスのレーザー回折 法による粒度分布測定において、 粒子径が 1 i m以上 75 以下の範囲内にあ り、 平均粒子径が 5 m以上 30 μ m以下であり、 90 %累積径が 10 μ m以上 50 μπι以下である請求項 1〜9いずれか 1項記載の方法。
1 3. スルホキシド誘導体またはその塩 （I) のアモルファスのレーザー回折 法による粒度分布測定において、 粒子径が 1 以上 50 μπι以下の範囲内にあ り、 平均粒子径が 5 m以上 15 m以下であり、 90 %累積径が 10 μ m以上 25 m以下である請求項 1〜9いずれか 1項記載の方法。
14. 2— [[4一 （3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィ ル] メチルスルフィエル] 一 1 H—ベンズイミダゾール 'ナトリウム塩のァセト ン錯体または 2— [[4一 （3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2 一ィル] メチルスルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾール 'ナトリウム塩のァ セ'トニトリル錯体を減圧下、 加熱乾燥することにより製造することができる、 2 一 [[4 - (3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジ―ン一 2—ィル] メチル スルフィエル] ― 1 H—べンズィミダゾール 'ナトリゥム塩のアモルファス。
1 5. 2— [[4一 （3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィ ル] メチルスルフィエル] 一 1 H—ベンズイミダゾール 'ナトリウム塩のァセト ン錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造することができる、 2— [[4一（3 ーメ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィル]メチルスルフィ二ノレ] 一 1 H—ベンズィミダゾール 'ナトリゥム塩のアモルファス。
1 6. レーザー回折法による粒度分布測定において、 粒子径が 1 μ m以上 75 μ m以下の範囲内にあり、 平均粒子径が 5 m以上 30 μπι以下であり、 90% 累積径が 1 0 μπι以上 50 以下である、 請求項 1 4または 1 5記載のァモル ファス。
1 7. レーザー回折法による粒度分布測定において、 粒子径が 1 (X m以上 50 m以下の範囲内にあり、 平均粒子径が 5 m以上 1 5 m以下であり、 90% 累積径が 10 μπι以上 25· /im以下である、 請求項 14または 1 5記載のァモル ファス。
1 8. 2— [[4— （3—メ トキシプロボキシ） 一 3—メチルピリジン一 2—ィ ル] メチルスルフィエル] _ 1 H—べンズイミダゾール 'ナトリウム塩のァセト 二トリル錯体。
(
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