WO2004067535A1 - チエノピリミジン化合物およびその用途 - Google Patents

チエノピリミジン化合物およびその用途 Download PDF

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Nobuo Cho
Takashi Imada
Takenori Hitaka
Kazuhiro Miwa
Masami Kusaka
Nobuhiro Suzuki
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Definitions

  • the present invention relates to a cheno [2,3-d] pyrimidine compound exhibiting gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonism, a method for producing the same, and a use thereof.
  • GnRH gonadotropin-releasing hormone
  • hypothalamic hormones such as thyroid stimulating hormone releasing hormone (TRH) or gonadotropin releasing hormone ⁇ GnRH (Gonadotropin releasing hormone): luteinizing hormone releasing hormone [LH-RH (Luteini z ing Hormone releasing hormone)] and 9 other species have been confirmed.
  • TRH thyroid stimulating hormone releasing hormone
  • ⁇ GnRH gonadotropin releasing hormone
  • LH-RH Luini z ing Hormone releasing hormone
  • hypothalamic hormones exert their hormonal effects via receptors thought to be present in the anterior pituitary gland, and analysis of receptor genes specific to them, including humans Is being promoted. Therefore, specific and selective antagonists or agonists for these receptors will regulate the action of hypothalamic hormones and control anterior pituitary hormone secretion. As a result, prevention or treatment of such anterior pituitary hormone-dependent diseases can be expected.
  • Examples of the compound having GnRH antagonistic activity include linear peptides which are derivatives of GnRH (US Pat. No. 5,140,009 and US Pat. No. 5,171,835), cyclic hexapeptide derivatives (particularly And bicyclic peptide derivatives (Journal of Medicine in Chemistry, 36, 3265-3273, 1993). ing.
  • Non-peptide compounds having GnRH antagonistic activity include those disclosed in JP-A-8-295693 (W095 / 28405), JP-A 9-169768 (WO 96/24597), JP-A 9-169735 (TO 97/14682), JP-A 9-169767 (W097 / 14697), No. 315079 (W0 99/33831), JP 2000-219691 (W00 / 00493), JP 2001-278884 (W00 / 56739), JP 2002-30087 Compounds described in the gazette can be mentioned.
  • Peptide compounds have problems in many aspects such as oral absorption, dosage form, dosage, drug stability, sustained action, and metabolic stability. It has an excellent therapeutic effect on hormone-dependent cancers such as prostate cancer, endometriosis and precocious puberty, and does not cause a transient pituitary-gonad stimulating action (acute action) There is a strong demand for GnRH antagonists with excellent absorbability, especially non-peptide antagonists. Disclosure of the invention
  • R 1 is C M alkyl
  • ⁇ is (1) (1,) hydroxyl group, (2 ′) C M alkoxy, (3 ′) C alkoxy-carbonyl, (4,) di C alkyl-capillovamoyl, (5,) a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group, (6 ′) C M alkyl-caprolponyl and (7 ′) optionally substituted substituents selected from _ 6 alkyl, (2) (1 ') hydroxyl group or (2') mono C, 4 alkyl - which may have a force Ruponiruamino C, _ s cycloalkyl, (3) 5- or 7-membered group which may have a substituent selected from (1 ') halogen, (2') hydroxyl group, (3,) deliberately 4 alkyl and (4 ') ( ⁇ 4 alkoxy) nitrogen heterocyclic group, (4) (1 ') halogen, (2') (4 alkoxy - _ 4 alkyl
  • n is an integer of from 1 4.
  • R 4 is (1 ) Okiso, (2) hydroxy - C t _ 4 alkyl, (3) C [- 4 alkoxy - power Ruponiru, (4) mono C,. 4 alkyl - power Rubamoiru and (5) C,.
  • compound (I) 4 alkylsulfamoyl Honiru Represents a 5- or 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent selected from the following))] (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) or a salt thereof.
  • compound (I) has unexpectedly excellent GnRH antagonism based on its specific chemical structure, For the first time, they found that they were extremely low and were sufficiently satisfactory as drugs with GnRH antagonism. Based on the above, the present invention has been completed.
  • R 1 is C H alkyl
  • R 2 is (1) (gamma) hydroxyl, (2 '4 alkoxy, (3') CH alkoxy - carbonyl, (4 ') di (4-alkyl - Power Rubamoiru, ( 5) 5 to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group, (6 ') C W alkyl - power Ruponiru and (7') selected Bareru substituent may have a _ 6 alkyl halogen, (2) ( 1 ') hydroxyl group or (2') mono C,.
  • R 2 is (1) (1) hydroxyl group, (2 ') alkoxy, (3' alkoxy - carbonitrile sulfonyl, (4 ') di ( ⁇ 4 alkyl - Power Rubamoiru and (5') 5 to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group substituents optionally may be _ 4 alkyl have selected from, (2) (1 ') hydroxy group or (2) mono- C,.
  • 4 alkyl - have a carbonyl ⁇ Mino be it _ 8 a cycloalkyl, (3) (gamma) halogen, (2 ') a hydroxyl group, (3') - 4 alkyl and (4 ') - 4 may have a substituent group selected from alkoxy 5 to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group, (4) (1 ') halogen, (2) (4 alkoxy - alkyl, (3') mono C w-alkyl - power Rubamoiru - C M alkyl and (4 ') Mono C, _ 4 alkyl group rubamoyl-C 1 alkoxy optionally substituted phenyl or (5) alkoxy, R 4 is (1) C, _ 4 alkoxy, (2) C 6 — 1Q 7 reel , (3) NC M alkyl - N-4 alkylsulfenyl Honiruamino and (4) (1 ') Okiso, (2') hydroxy - alkyl,
  • R 2 is (1) halogen, (2) hydroxyl, (3) _ 4 alkyl and (4) ( ⁇ 4 alkoxy, 4, and 5 which may have a substituent selected to 7-membered nitrogen-containing A heterocyclic group,
  • sex hormone-dependent cancer a medicament comprising the compound of the above (1) or a prodrug thereof;
  • Therapeutic agents, reproductive regulators, contraceptives, ovulation inducers or preventive agents for postoperative recurrence of sex hormone-
  • Ra is (1) a hydrogen atom, (2) (i) halogen, (ii) nitro, (iii) cyano, (iv) amino, (V) esterified or amidated (Vi) alkylenedioxy, (vii) alkyl, (viii) alkoxy, (ix) alkylthio, (x) alkylsulfinyl and (xi) alkylsulfonyl.
  • H alkyl for example, linear _ 4 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, butyl, etc.), branched C 3 alkyl (e.g., isopropyl, Isopuchiru, sec- heptyl, ter t-butyl and the like).
  • linear _ 4 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, butyl, etc.
  • branched C 3 alkyl e.g., isopropyl, Isopuchiru, sec- heptyl, ter t-butyl and the like.
  • ( 6 alkyl) refers to, for example, straight chain _ 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, etc.), branched c 3 _ 6 alkyl (eg, isopropyl, isobutyl, sec. -Butyl, tert-butyl, isopentyl and the like).
  • straight chain _ 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • branched c 3 _ 6 alkyl eg, isopropyl, isobutyl, sec. -Butyl, tert-butyl, isopentyl and the like.
  • (4 alkoxy) include straight chain _ 4 alkoxy (e.g., methoxy, Etoki shea, Purobokishi, butoxy, etc.), branched C 3 - 4 alkoxy (e.g., Isopurobokishi, I Sobutokishi, sec- butoxy, ter t-butoxy, etc.).
  • ( ⁇ 4 alkoxy-carbonyl) includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • the - "Power Rubamoiru di C M alkyl" for example, dimethylcarbamoyl, Jefferies Ji carbamoyl, dipropyl force Rubamoiru, diisopropyl force Rubamoiru, N - Echiru -N- methylcarbamoyl, and the like.
  • the “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group” is, for example, pyridine-tolyl, pyrrolidine-2-yl, pyrrolidine-3-yl, oxazolidin-3-yl, thiazolidine-3 -Yl, isoxazolidine-2-yl, isothiazolidine-2-yl, imidazolidine-1 -yl, imidazolidine-2-yl, imidazolidine-4-yl, pyrazolidine-1 -Yl, pyrazolidine-3-yl, virazolidine-4-yl, pyrrole-1-yl, pyrrole-2-yl, pyrrol-3-yl, imidazole-1-yl, Imidazole-2-yl, imidazole-4-yl, pyrazol-toyl, pyrazole-3-yl, pyrazol-4-yl, 1,2,3-triazol-1-yl , 1,2,5-triazo
  • pyrrolidin-1-yl pyrrolidin-2-yl, imidazole-2-yl, imidazole-2-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1 , 2,5-triazol-toyl, tetrazol-1-yl, tetrazol-2-yl, pyridine-2-yl and pyridine-4-yl are preferred.
  • carbonyl _ 4 alkyl for example, methyl - carbonyl, Echiru - Cal Boniru, propyl - force Ruponiru, isopropyl - force Ruponiru, butyl - carbonyl, isobutyl - carbonyl, sec- butyl - carbonyl, t er t-butyl -Carbonyl and the like.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • “Mono C w alkyl-capillonylamino” refers to, for example, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, butylcarbonylamino, isoptylcarbonylamino, sec-butyl Examples include carbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
  • C 3 8 cycloalkyl for example, cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikurookuchiru and the like.
  • ( 4 alkoxy-C M alkyl) means methoxymethyl, trimethoxyethyl,
  • Examples of the “monoalkyl-alkenyl- 4- alkyl” include, for example, methylaminoliponylmethyl, ethylaminoliponylmethyl, 2-methylaminocarbonylethyl, 2-ethylaminocarbonylethyl, and the like.
  • “Mono- 4 alkyl-alkenyl-alkoxy” includes, for example, methylaminocarbonylmethoxy, ethylaminol-ponylmethoxy, 2-methylaminocarbonylethoxy, 2-ethylaminol-ponylethoxy, and the like.
  • aryl examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • N-C, _ 4 alkyl - N - alkylsulfonyl ⁇ amino and, for example, N - methyl -N- methylsulfonyl ⁇ amino, N- Echiru -N- methylsulfonyl ⁇ amino, N- Echirusu Ruhoniru - N- Methylamino, N-ethylethylsulfonylamino and the like.
  • Haldroxy_- 4 alkyl refers to, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, trihydroxypropyl, 2-hydroxypropyl,
  • 3-hydroxypropyl trihydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxy Cybutyl, 4-hydroxybutyl, trihydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 1-hydroxy-1-methylpropyl, 2-hydroxy-1-methylpropyl, 3-hydroxy-1-methylpropyl, 1 -(Hydroxymethyl) propyl, trihydroxy 2-methylpropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-1, tridimethylethyl and the like.
  • “Mono C w alkyl-carbamoyl” includes, for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl and the like.
  • C, _ 4 alkylsulfonyl for example, methylsulfonyl, Echirusuruho sulfonyl, propyl sulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, iso-butylsulfonyl, sec- butylsulfonyl, Ru ter t-butylsulfonyl and the like.
  • R 1 is preferably methyl or ethyl, and particularly preferably methyl.
  • R 2 is a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent selected from (1) halogen, (2) hydroxyl group, (3) _ 4 alkyl, and (4) Ci_ 4 alkoxy. Groups are preferred. Of these (1) halogen, (2) hydroxyl, (3) C, _ 4 alkyl, (4) (which may pyridyl optionally having a substituent selected from alkoxy (pyridin - 2-I le, pyridine - 3-yl and pyridi-4-yl) are preferred, and unsubstituted pyridine-2-yl is particularly preferred.
  • R 3 is preferably methyl or ethyl, and particularly preferably methyl.
  • R 4, - 4 alkoxy are preferred, particularly methoxy, ethoxy are preferred.
  • n is preferably 1 or 2, and particularly preferably 2.
  • Preferred examples of the combination of R 3 and n include a combination in which R 3 is methyl, is a hydrogen atom, and n is 1.
  • a physiologically acceptable acid addition salt is preferable.
  • such salts include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, sulfuric acid, etc.). Acids, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, etc.) are used.
  • an inorganic base eg, an alkali metal salt such as sodium, potassium, calcium, magnesium, or an alkaline earth metal, ammonia, etc.
  • an organic base eg, trimethyl Forms physiologically acceptable salts with amines, triethylamine, pyridine, picolin, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, etc. May be.
  • Compound (I) can be produced, for example, by the following production method.
  • the compound in the reaction scheme may form a salt, and examples of the salt include those similar to the salt of compound (I).
  • Compounds (I) to (IV) shown in the following reaction formulas may form salts that are acceptable depending on the reaction conditions.
  • L is a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • L Represented by L as "leaving group", for example, a halogen atom, and a good C,. 4 alkylsulfonyl two Ruokishi even though have a halogen atom.
  • C M alkylsulfonyloxy optionally having a halogen atom include methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy and the like.
  • Compound (II) can be produced by the method described in JP-A-2001-278884, WO00 / 56739, or a method analogous thereto.
  • Compound (I), compound (II) R 4 - (C3 ⁇ 4 ) n - of the compound represented by L may be prepared by Rukoto reacted. This reaction is preferably performed in the presence of a salt.
  • base examples include inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide; or tritylamine, diisopropylethylamine, and the like.
  • Organic bases such as min and pyridine are used.
  • This reaction is usually performed in a suitable solvent that does not affect the reaction.
  • suitable solvent examples include ethers (eg, dimethyl ether, dioxane, dimethoxetane, tetrahydrofuran, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, Dimethylacetamide), Halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, etc.) are used.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° (preferably, about 50 to about 80 ° C.)
  • the reaction time is usually about 1 to about 24 hours.
  • R ' is a hydrogen atom or (4 alkyl, R''is alkyl and the other symbols are as defined above.]
  • R, and 'The 4 alkyl represented by, for example, linear alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, butyl, etc.), branched C 3 _ 4 alkyl (e.g., isopropyl,' R 'Isopuchiru , Sec-butyl, tert-butyl, etc.).
  • linear alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, butyl, etc.
  • branched C 3 _ 4 alkyl e.g., isopropyl,' R 'Isopuchiru , Sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • the compound (III) is obtained by a known method, for example, by reacting P-nitrophenylacetone, a cyanoacetic acid ester derivative and sulfur (eg, Chem. Ber., Vol. 99, pp. 94-100, 1966).
  • 2-amino-4-methyl-5- (4-nitrophenyl) thiophene obtained by applying the method described in Japanese Patent Publication No. 9-169768, WO 96/24597, or the like or a method analogous thereto.
  • the amount of the "condensing reagent" to be used is about 1 to about 3 mol per 1 mol of compound (III). This reaction is generally performed in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvent examples include alcohols (eg, ethanol, methanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), halogenated carbon Hydrogens (eg, chloroform, dichloromethane, etc.) are used.
  • alcohols eg, ethanol, methanol, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, etc.
  • amides eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.
  • halogenated carbon Hydrogens eg, chloroform, dichloromethane, etc.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 150 ° (:, preferably, about 0 to about 25 ° C.)
  • the reaction time is usually about 1 to about 36 hours.
  • the product can be used as a reaction solution or as a crude product in the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • Compound (IV) is subjected to a ring closure reaction in the presence of a base.
  • base examples include inorganic bases such as sodium methoxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and thallium hydroxide; and triethylamine and pyridin.
  • organic bases are used.
  • the amount of the “base” to be used is about 2 mol-about 20 mol, preferably about 5 mol-about 12 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • This reaction is generally performed in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvent examples include alcohols (eg, ethanol, methanol, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, dimethylform) Amide, dimethylacetamide, etc.), and halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, etc.).
  • alcohols eg, ethanol, methanol, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, etc.
  • amides eg, dimethylform
  • Amide dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, dichloromethane, etc.
  • the reaction temperature is usually about 0 to about 150 ° C, preferably at room temperature (about 15 to about 25 ° C).
  • the reaction time is usually about 1 to about 36 hours.
  • R ′ is an alkyl group
  • R 2 -book 2 is activated and reacted with compound (III) to obtain compound (I).
  • Activation of R 2 —NH 2 can be performed according to a method known per se.
  • an organic aluminum reagent is reacted with a compound R 2 -N in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organicaluminum reagent for example, trimethylaluminum, dimethylaluminum chloride and the like, or a solution containing these, and the like can be mentioned.
  • the amount of the “organoaluminum reagent” to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 mol, per 1 mol of compound R 2 —N3 ⁇ 4.
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, dichloromethane, etc.
  • solvent for example, halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, etc.) are preferable.
  • the reaction temperature is generally about 0 to about 150 ° (:, preferably about 0 to about 25 ° C.)
  • the reaction time is usually about 1 to about 6 hours.
  • the amount of the “compound (III)” to be used is preferably about 1/5 of the mixture of the compound R 2 —NH 2 and the organoaluminum reagent.
  • This reaction is generally performed in a suitable solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the solvent used for activating the compound R 2 —NH 2 is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° (preferably, about 0 to 25 ° C.)
  • the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • Compound (I) can be isolated and purified by a separation means known per se, for example, recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • compound (I) When compound (I) is obtained in a free form, it can be converted to a target salt by a method known per se or a method analogous thereto. Conversely, when compound (I) is obtained as a salt, a method known per se Alternatively, it can be converted into a free form or another desired salt by a method analogous thereto. '
  • Compound (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
  • the hydrate includes, for example, monohydrate, 1.5-hydrate and dihydrate.
  • the compound (I) When the compound (I) is obtained as a mixture of optically active substances, it can be separated into the desired (R) -form or (S) -form by a known optical resolution means.
  • the compound (I) may be used as a prodrug.
  • a prodrug include compounds that are converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body, that is, enzymatically oxidize or reduce.
  • a compound that undergoes hydrolysis or the like to change to the compound (I) or a compound that undergoes hydrolysis or the like due to stomach acid or the like to change to the compound (I).
  • the prodrug of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylamino).
  • prodrug of compound (I) is converted into the compound of the present invention under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. May be used.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg,, 14 C, 35 S) or the like.
  • an isotope eg, 14 C, 35 S
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the protecting group of the Amino group for example substituted _ 6 may alkylcarbonyl alkylsulfonyl (e.g., Asechiru, propionyl, etc.), formyl, phenylene Rukaruponiru, C, _ 6 alkyl O alkoxy Cal Poni Le (e.g., methoxy Cal Poni Le, ethoxy Karuponiru, tert- butoxycarbonyl, etc.), phenylalanine O alkoxycarbonyl, C 7 _ 14 Ararukiruo Kishikaruponiru (e.g., benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le, 9_ full O Les methoxy Karuponiru etc.), trityl, phthaloyl, or the like is used.
  • alkylcarbonyl alkylsulfonyl e.g., Asechiru, propionyl, etc.
  • formyl e.g.,
  • substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), C, _ 6 alkyl force Lupo two Le (e.g., Asechiru, propionyl, Puchiriru etc.), nitro group and the like, substitution
  • the number of groups is about one to three.
  • the protecting group of the carboxyl group for example optionally substituted _ 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert- butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like are used.
  • substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), C, _ 6 alkyl - carbonyl (eg example, Asechiru, propionyl, Puchiriru etc.), formyl, nitro group and the like,
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • protective groups for hydroxyl group include substituted optionally _ 6 may be alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, etc.), phenyl, C 7.
  • alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, etc.
  • phenyl C 7.
  • Ararukiru e.g., benzyl, etc.
  • C, _ 6 alkyl - power Ruponiru e.g., Asechiru, propionyl, etc.
  • formyl e.g., phenylalanine O alkoxycarbonyl, C 7 _ ID ⁇ La alkyl - O butoxycarbonyl (e.g., benzyl O carboxymethyl cull Poni Le etc.), Tetorahido Robiraniru, tetrahydrofuranyl Nyl, silyl and the like are used.
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C,. 6 alkyl, phenyl, C 7 _ 1 Q Ararukiru, nitro group and the like, the number of substituents About 1 to 4 pieces.
  • a method for introducing and removing a protecting group a method known per se or similar thereto is used.
  • the removal method includes, for example, acid, base, reduction, and ultraviolet.
  • a method of treating with light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiolrubinate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • the compound (I) of the present invention and a salt thereof have excellent GnRH antagonism and are toxic (for example, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity). Reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interactions, carcinogenicity) are low. Moreover, it has excellent oral absorption and long-lasting action, and is also excellent in stability and pharmacokinetics. It is also less susceptible to plasma components.
  • GnRH receptor antagonism suppresses the secretion of gonad stimulating hormone, By controlling the hormone concentration, it can be used safely for the prevention and treatment of male or female hormone-dependent diseases, and for the prevention and treatment of diseases caused by excess of these hormones.
  • the compound of the present invention may be used for sex hormone-dependent cancer (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.), bone metastasis of sex hormone-dependent cancer, benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, endometriosis.
  • sex hormone-dependent cancer eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.
  • bone metastasis of sex hormone-dependent cancer eg, benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, endometriosis.
  • Uterine fibromas precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, dysmenorrhea, multilocular ovarian syndrome, polycystic ovary syndrome, 'bikinesis, baldness, Alzheimer's disease (Alzheimer's disease, Alzheimer's disease) It is useful for the prevention and / or treatment of sex hormone-dependent diseases such as senile dementia and mixed types thereof.
  • the compounds of the present invention are also useful for regulating reproduction in males and females (eg, pregnancy regulators, menstrual cycle regulators, etc.).
  • the compounds of the present invention can further be used as contraceptives for men and women and as ovulation inducers for women.
  • the compound of the present invention can be used for treatment of infertility by utilizing the rebound effect after drug withdrawal. It can also be used as a prophylactic-therapeutic agent for sex hormone-independent and LH-RH-sensitive benign or malignant tumors.
  • the compound of the present invention is a preventive and therapeutic agent for irritable bowel syndrome and a preventive agent for postoperative recurrence of sex hormone-dependent cancer (prostate cancer postoperative recurrence preventive agent, prevention of recurrence of breast cancer or ovarian cancer before and after menopause).
  • Agent particularly preferably an agent for preventing recurrence after surgery for breast cancer or ovarian cancer before menopause) Can be used.
  • the compound of the present invention is useful in the field of animal husbandry for regulating estrus in animals, improving meat quality for meat, promoting animal growth, and the like.
  • the compounds of the present invention are also useful as fish spawning promoters.
  • the compound of the present invention can be used to suppress a transient increase in blood testosterone concentration (flare phenomenon) observed when a GnRH superagonist such as ryuprorelin acetate is administered.
  • the compounds of the present invention include leuprorelin acetate, gonadorelin, buserelin, tryptoline / tripline, goserelin, nafarelin, histrelin, deslorelin. It can be used in combination with a GnRH super agonist (preferably leuprorelin acetate) such as Deslorelin), meterelin (Meterelin) and resirelin (Leeirein).
  • the compound of the present invention may be a steroidal or non-steroidal antiandrogen or antiestrogen, a chemotherapeutic agent, a peptide GnRH antagonist, an ⁇ -reductase inhibitor, an ⁇ -receptor inhibitor, an aromatase.
  • chemotherapeutic agent examples include ifosfamide, adriamycin, peplomycin, cisplatin, cidophosphamide, 5-FU, UFT, methotrexate, Mitomycin C, Mitoxantrone and the like.
  • peptide GnRH antagonist examples include parenterally administered peptide GnRH antagonists such as Cetrorelix, Ganirelix, and Abarelix.
  • adrenal androgen production inhibitor examples include lyase (C 17> 2 .-lyase) inhibitors.
  • Examples of the “phosphorase inhibitor” include tyrosine phosphorylase and the like. It is.
  • hormone therapy agent examples include an anti-estrogen agent, a progestin agent (eg, MPA, etc.), an androgen agent, an estrogen agent, an anti-androgen agent and the like.
  • growth factors may be any substance that promotes cell growth, and is usually a peptide having a molecular weight of 20,000 or less, and has a low concentration due to binding to a receptor. Factors that exert their effects on EGF include, specifically, (1) EGF
  • EGF epidermal growth factor
  • IGF insulin-like growth factor
  • IGF-2 insulin-like growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • aFGF, bFGF, KGF Keratinocyte Growth Factor
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • FGF-10 FGF-10 etc.
  • CSF colony stimulating factor
  • EP0 erythropoiet in
  • IL-2 interleukin-2
  • NGF nerve growth factor
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • TGF3 transforming growth factor / 3 and the like.
  • the “cell growth factor receptor” may be any receptor as long as it has the ability to bind to the above-mentioned cell growth factor, and specifically, EGF receptor, hallegulin receptor (Hegulin receptor) ), Insulin receptor-1, insulin receptor-2, IGF receptor, FGF receptor-1 or FGF receptor-2.
  • EGF receptor EGF receptor
  • hallegulin receptor Hegulin receptor
  • Examples of the drug that inhibits the action of the cell growth factor include Herceptin (HER2 receptor antibody).
  • Examples of the drug that inhibits the action of the above-mentioned cell growth factor or its receptor include, for example, happimycin and PD153035 (Science 265 (5175) pl093, (1994)).
  • HER2 inhibitors are also examples of agents that inhibit the action of cell growth factor or its receptor.
  • HER2 inhibitors include antibodies, low molecular weight compounds (synthetic compounds, natural products), antisense, HER2 ligands, haredalin or their structures, as long as they inhibit HER2 activity (eg, phosphorylation activity). It may be either partially modified or modified. Also inhibits HER2 activity by inhibiting HER2 receptor It may be a substance (eg, HER2 receptor antibody).
  • Examples of the low-molecular-weight compound having an HER2 inhibitory action include the compound described in W098 / 03505, specifically, 1- [3- [4- [2-((E) -2-phenylethenyl) -4]. -Oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] py] -1,2,4-triazole and the like.
  • GnRH super-agonists for benign prostatic hyperplasia, GnRH super-agonists, anti-androgens, anti-estrogens, peptidic GnRH antagonists, hyperreductase inhibitors, ⁇ -receptor inhibitors, aloma inhibitors, ⁇ ⁇ -Combinations of drugs such as -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors, adrenal androgen production inhibitors, and phosphorylase inhibitors with the compounds of the present invention.
  • GnRH super agonists for prostate cancer, GnRH super agonists, antiandrogens, antiestrogens, chemotherapeutics (eg, ifosfamide, UFT, adriamycin
  • GnRH super agonist for breast cancer, GnRH super agonist, antiestrogen, chemotherapeutic agent [eg, cyclophosphamide, 5-FU, UFT, methotrexate, adriamycin, mitomycin C (Mitomycin 0) , Mitoxanti'one), peptidic GnRH antagonists, aromatase inhibitors, adrenal androgen production inhibitors, phosphorylase inhibitors, hormonal therapeutic agents [eg, anti-estrogenic agents (eg, Tamoxifen, etc.), A combination of a compound of the present invention with a drug such as a progestin (eg, MPA, etc.), an androgen, an estrogen, etc.), a drug that inhibits the action of cell growth factor or its receptor, and the like.
  • chemotherapeutic agent eg, cyclophosphamide, 5-FU, UFT, methotrexate, adriamycin, mitomycin C (Mitomycin
  • administration form of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the compound of the present invention when used as a prophylactic and / or therapeutic agent for the above-mentioned diseases or in the field of livestock or fisheries, it can be administered orally or parenterally according to a method known per se. Yes, mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and usually orally administered as a solid preparation such as tablets, capsules, granules, powders, etc., or injected, suppository or sublingual intravenously, subcutaneously, intramuscularly etc. It is administered parenterally as tablets and the like. Also, it may be administered sublingually, subcutaneously or intramuscularly as a sustained release preparation such as sublingual tablets and microcapsules.
  • the daily dose varies depending on the degree of symptoms; age, gender, weight, and susceptibility difference of the administration subject; timing of administration, interval, properties of pharmaceutical preparations, preparation, type; Sex hormone dependent cancer (eg, prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, pituitary tumor, etc.), benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, endometriosis, adolescent
  • the active ingredient is usually about 0.01 to 30 mg, preferably about 0.02 to 10 mg, per kg body weight of a mammal. More preferably, 0.1 to 10 mg, most preferably 0.1 to 5 mg is usually administered in 1 to 4 times a day.
  • the dosage for use in the livestock or fisheries field is also the same as described above, but as an oral preparation, the active ingredient (the compound of the present invention) is about 0.01 to 30 mg, preferably about 0.1 mg, per kg body weight of the target organism. 1 to 10 mg is usually given in 1 to 3 times a day.
  • the content of compound (I) in the pharmaceutical composition of the present invention is about 0.01 to 100% by weight of the whole composition.
  • various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations, Formulated as solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, use preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, etc. Pharmaceutical additives can also be used.
  • the excipient include lactose, saccharose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light citric anhydride and the like.
  • the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarme sodium monosodium, carboxymethyl starch sodium, and the like.
  • Preferable examples of the above-mentioned solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Preferable examples of the solubilizer include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Can be Preferred examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and dariserin monostearate.
  • hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • preservatives include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • Suspending agents, solubilizing agents, stabilizers, tonicity agents, preservatives, etc. are added to the compound of the present invention.
  • intravenous, subcutaneous and intramuscular injections can be prepared by a method known per se. At that time, if necessary, a freeze-dried product can be obtained by a method known per se.
  • the compound of the present invention is administered to humans, for example, it is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient or diluent, and is orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition. It can be administered safely.
  • compositions include oral preparations (eg, powders, granules, capsules, tablets), parenteral preparations (eg, injections, infusions, external preparations (eg, intranasal preparations, transdermal preparations, etc.) Suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.), etc.].
  • oral preparations eg, powders, granules, capsules, tablets
  • parenteral preparations eg, injections, infusions, external preparations (eg, intranasal preparations, transdermal preparations, etc.)
  • Suppositories eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.
  • preparations can be produced by a method known per se which is generally used in the preparation process.
  • the compound of the present invention may contain a dispersant (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HC060 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.), a preservative (eg, Methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, etc.), tonicity agent (eg, sodium salt, mannitol, sorbitol, glucose, etc.) for aqueous injection, or olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, etc. It can be dissolved, suspended or emulsified in vegetable oil, propylene glycol or the like and molded into an oily injection to give an injection.
  • a dispersant eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder Co., USA), HC060 (manufactured by Nikko Chemicals)
  • polyethylene glycol carboxymethyl cellulose,
  • the compound of the present invention is prepared according to a method known per se, for example, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), disintegrants (eg, starch, calcium carbonate, etc.), binders (eg, starch, etc.) , Gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.), and compression-molded.
  • Oral preparations can be prepared by coating in a manner known per se for the purpose of masking, enteric coating or sustaining.
  • the coating agent examples include hydroxypropyl methylcellulose, X-cellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, pull mouth nick F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (ROHM Co., Ltd. Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and pigments (eg, bengara, titanium dioxide, etc.) are used.
  • an intermediate phase may be provided between the enteric phase and the drug-containing phase by a method known per se for the purpose of separating both phases.
  • the compound of the present invention can be converted into a solid, semi-solid or liquid external preparation according to a method known per se.
  • the compound of the present invention can be used as it is or as an excipient (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), a thickener (eg, natural gums, cellulose derivatives, a). (Crylic acid polymer, etc.) are added and mixed to form a powdery composition.
  • the liquid form should be an oily or aqueous suspension almost as in the case of injections. In the case of semi-solid, aqueous or oily gel or ointment is preferred.
  • pH regulators eg, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzol konidum chloride, etc.
  • Etc. may be added.
  • the compound of the present invention can be converted into an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository according to a method known per se.
  • the oily base used in the above composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, witepsol (manufactured by Dynamite Nobel, Germany), etc.), and intermediate fatty acids [eg, miglyols (manufactured by Dynamite Nobel) , Germany) and vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol
  • examples of the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers.
  • R 11 and R 13 are C w alkyl
  • R 14 is a hydrogen atom or C M alkoxy
  • m represents an integer of 1 to 4.
  • compound (V) or a salt thereof also exhibits excellent GnRH antagonism, particularly strong angiogonist activity, similarly to compound (I) of the present invention. Have.
  • C M alkyl represented by R 11 and R 13, for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl and the like there are up.
  • R 11 is preferably methyl.
  • R 13 is preferably methyl.
  • R " is preferably a hydrogen atom or methoxy.
  • m is preferably 1 or 2.
  • a physiologically acceptable acid addition salt is preferable.
  • suitable salts include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, Salts with tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc. are used.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, Salts with tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic
  • an inorganic base eg, an alkali metal salt such as sodium, potassium, calcium, magnesium, or an alkaline earth metal, ammonia, etc.
  • an organic base eg, trimethyl Forms physiologically acceptable salts with amines, triethylamine, pyridine, picolin, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, etc.
  • Compound (V) can be produced, for example, by the methods described in JP-A-9-169768 (W096 / 24597) and JP-A-2001-278884 (WO00 / 56739) and methods analogous thereto. it can.
  • Compound (V) may be a hydrate or a non-hydrate.
  • the hydrate includes, for example, monohydrate, 1.5-hydrate and dihydrate.
  • Compound (V) may be used as a prodrug, and as such a prodrug, a compound that is converted into compound (V) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body, i.e., is oxidized enzymatically, A compound that undergoes reduction, hydrolysis, etc., and changes to compound (V), and a compound, which undergoes hydrolysis, etc., due to gastric acid, etc., to change to compound (V).
  • Examples of the prodrug of the compound (V) include compounds in which the amino group of the compound (V) is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, the amino group of the compound of the present invention is eicosanoylated, alanylated, pentyl).
  • These compounds can be produced from the compound of the present invention by a method known per se. '
  • the prodrug of compound (V) is converted into the compound of the present invention under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. May be used.
  • Compound (V) isotope eg, 3 ⁇ 4, 14 5 S
  • Ra is (1) a hydrogen atom, (2) (i) halogen, (ii) nitro, (iii) cyano, (iv) 7 amino, (V) esterified or amidated Carboxyl group, (vi) alkylenedioxy, (vii) alkyl, (viii) alkoxy, (ix) alkylthio, (x) alkylsulfinyl and Cxi) alkylsulfonyl.
  • R e is an amino group which may have a substituent, the substituent having optionally may be Ariru group, p is an integer of 0 to 3, q is shows the integer of 0 to 3 (Hereinafter may be abbreviated as compound (A)) or a salt thereof, Compound (I) and likewise excellent GnRH antagonistic activity, has particularly potent antagonistic preparative activity.
  • R Represented by R a "(i) halogen, (ii) nitro, (iii) Shiano, (iv) Amino, (v) S. etherified or amidated which may be force Rupokishiru group, (vi) Arukirenjioki sheet, (vii) alkyl group, (viii) alkoxy, (ix) alkylthio, (x) alkylsulfinyl and (xi) alkylyl group optionally having 1 to 5 substituents selected from alkylsulfonyl the "include phenyl, toner Fuchiru, 2-naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, C RH4 Ariru such as Asenafuchireniru the like.
  • the "halogen” in the "aryl group optionally having 1 to 5 substituents selected from quinyl and (xi) alkylsulfonyl” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • R Represented by R a "(i) eight androgenic, (ii) nitro, (iii) Shiano, (iv) Amino, (V) S. etherified or amidated which may be force Rupokishiru group, (vi) Arukirenjioki Shi , (Vii) alkyl, (viii) alkoxy, (ix) alkylthio, (x) alkylsulfinyl and (xi) alkylsulfonyl which may have 1 to 5 substituents.
  • Examples of the "carboxyl group which may be esterified or amidated” include, for example, carboxyl, 6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl , Sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexoxycarbonyl Le etc.), C 3 6 cycloalkyl O carboxy -.
  • 6 alkoxy-carbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl , Sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexoxycarbonyl Le etc.
  • Carbonyl e.g., Shikuropuropi Ruo alkoxycarbonyl, cyclobutyl O alkoxycarbonyl, cyclopentyloxy Ruo carboxymethyl mosquito Ruponiru, hexyl O carboxymethyl cull Poni Le like to consequent opening
  • C 6 _ 14 Li 1-hydroxypropyl (eg, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl, anthryloxycarbonyl, phenanthryloxycarbonyl, acenaphthylenyloxycarbonyl, etc.) , C 7 _i.
  • Aralkiloxy-carbonyl eg, benzyloxycarbonyl, etc.
  • carbamoyl eg, benzyloxycarbonyl, etc.
  • carbamoyl eg, benzyloxycarbonyl, etc.
  • N-monoalkyl-carbamyl eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamyl, isopropyl carbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, sec - Petit carbamoyl, ter t-butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, the carboxy carbamoyl, etc.
  • N- mono- -C 3 _ 6 cycloalkyl - power Rubamoiru e.g., carboxymethyl-carbamoyl, etc.
  • N - mono - C 5 - 14 ⁇ Li Ichiru - power Rubamoiru e.g., Hue carbamoylmethyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2 - naphthylcarbamoyl, Ant Lil force Rubamoiru, Fuenantoriru force Rubamoiru, Asenafuchire two Rukarubamoi Le etc.
  • R a "(i) halogen, (ii) nitro, (iii) Shiano, (iv) Amino, (v) S. etherified or amidated carboxyl group which may be, (vi) Arukirenjioki Shi, ( vii) alkylene, of (viii) alkoxy, (ix) alkylthio, (x) alkylsulfinyl, and (xi) alkylaryl optionally having 1 to 5 substituents selected from alkylsulfonyl the alkoxy ", for example, CI_ 6 ⁇ Rukirenjiokishi (eg, -0C3 ⁇ 40-, -0 (CH 2) 2 0-, - 0 (C) 3 0-, -0 (CH 2) 4 0-, - 0 ( CH 2) 5 0 -, -0 (CH 2) 6 0-) can be mentioned.
  • Rukirenjiokishi eg, -0C3 ⁇ 40-, -0 (CH 2) 2
  • R Represented by R a "(i) halogen, (ii) nitro, (iii) Shiano, (iv) Amino, (S. etherified or amidated which may be force Rupokishiru group, (vi) Arukirenjioki Shi, (vii ) Alkyl, (viii) alkoxy, (ix) alkylthio, (x) alkylsulfinyl and (xi) alkylsulfonyl optionally having 1 to 5 substituents '' , for example, _ 6 alkyl, and the like (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- heptyl, pentyl, hexyl and the like to).
  • substituents '' for example, _ 6 alkyl, and the like (e.g., methyl, Echiru, propyl, iso
  • R Represented by R a "(i) halogen, (ii) nitro, (iii) Shiano, (iv) Amino, (v) S. etherified or amidated which may be force Rupokishiru group, (vi) Arukirenjioki sheet, (Vii) “alkylthio” of “aryl group optionally having 1 to 5 substituents selected from alkyl, (viii) alkoxy, (ix) alkylthio, (x) alkylsulfinyl and (xi) alkylsulfonyl” as key, for example, C, _ 6 alkyl Chio (e.g., methylthio, Echiruchio, propylthio, isopropylthio, butylthiazol old, Isobuchiruchio, sec- butylthio, tert- butylthio, pentylthio to, Silthio etc.).
  • alkylthio of
  • R Represented by R a "(i) halogen, (ii) nitro, (iii) Shiano, (iv) Amino, (V) S. etherified or amidated carboxyl group which may be, (vi) Arukirenjioki Shi, ( vi i) alkyl, (vi ii) alkoxy, (ix) alkylthio, (x) alkylsulfinyl and (xi) alkylsulfonyl which may have 1 to 5 substituents
  • sulfinyl include: Preparative 6 alkylsulfinyl or the like (eg, methylsulfinyl, E chill sulfinyl, propyl Rusurufiniru, isopropyl sulfide El, butylsulfinyl, isobutyl sulfinyl, sec- butylsulfinyl, tert- butyl sulfide El,
  • R a Represented by R a in "an optionally substituted cycloalkyl group” as "a cycloalkyl group", for example, C 3 - 6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl cyclopentyl, cyclohexylene Etc.).
  • a cycloalkyl group for example, C 3 - 6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl cyclopentyl, cyclohexylene Etc.).
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by Ra , for example, (1) selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom 5-membered ring groups containing 1 to 4 heteroatoms (e.g., 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxo Quisazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4.-isoxazolyl, 5 -Isoxazolyl, 3-isothiazoly 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 3- (1,2,4
  • Bicyclic or tricyclic fused ring groups eg, benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl, triazolo [4,5-b] pyridazinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, Phthalagel, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, quinolizinyl, 1,8- Off Chirijiniru, purinyl, pteridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, ⁇ click lysinyl, Hue phenanthridinyl, chromanyl, benzo O hexa isoxazolidinyl, Fuenaji two Le, Hue Bruno thiazinyl, Fuenokisajiniru etc.).
  • R a and "optionally substituted cycloalkyl group” as “substituent" of the "optionally substituted heterocyclic group” ( ⁇ ) (6 alkyl (e.g. , methylation, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, hexyl, etc. isobutyl, sec- butyl, ter t-heptyl, pentyl,), (ii) C 2 - 6 alkenyl (e.g., Biel, Ariru, 1-butenyl, 2 - butenyl), (iii) C 2 - 6 alkynyl (e.g., Echeru, propargyl, 2 -.
  • ⁇ (6 alkyl (e.g. , methylation, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, hexyl, etc. isobutyl, sec- butyl, ter t-heptyl, penty
  • C 3 6 cycloalkyl e.g., cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexane
  • C 6 - 14 Ariru eg, full Eniru, 1 - naphthyl, 2 - naphthyl
  • C 7 - 14 Ararukiru e.g., benzyl, Hue Nechiru etc.
  • cycloalkylamino e.g., cyclopropyl ⁇ Mino, cyclobutyl ⁇ amino, cyclopentyl Rua amino, Kishiruamino like cyclohexane
  • xx ixWw Ariruamino eg, Anirino, 1 -Naphthylamino
  • nitrogen-containing heterocyclic group of the “nitrogen-containing heterocyclic group optionally having substituent (s)” for R b include, for example, a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, pyrrolidine-1- Yl, pyrrolidine-2-yl, pyrrolidine-3-yl, oxazolidin-3-yl, thiazolidine-3-yl, isoxoxazolidine-2-yl, isothiazolidine-2-yl, Imidazolidin-1-yl, imidazolidine-2-yl, imidazolidine-4-yl, pyrazolidine-2-yl, villazolidine-3-yl, pyrazolidine-4-yl,
  • amino group which may have a substituent represented by R c, for example, the formula - NR e in R f (wherein, R e is (1) a hydrogen atom, has (2) a substituent Yes 14 Ariru, (5) substituents - which may be alkyl, (3) which may have a substituent C 3-6 cycloalkyl, (4) which may have a substituent C 6 C 7 — 2 may be an aralkyl, (6) an optionally substituted rubamoyl or (7) a heterocyclic group, and R f may have a hydrogen atom or a substituent Which represents alkyl).
  • 6 alkyl have the "represented by R e and R f are, for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, sec- butyl Tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Examples of the substituent of “alkyl which may have a substituent” represented by R e and R f include (1) (V 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, ter t - butyl, hexyl, etc.
  • C 2 - 6 alkenyl e.g., vinyl, 1 - methylvinyl, 1 - Purobe alkenyl, Ariru etc.
  • C 2 — 6 alkynyl e.g, ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc.
  • C 3 forces 6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.)
  • C 5 . 7 cycloalkenyl e.g., cyclopentenyl, hexenyl Le etc.
  • C B _ 14 Li Ichiru (eg , Phenyl, naphthyl, etc.), (8) CH; al Alkoxy (e.g., main butoxy, ethoxy, propoxy, Isopurobokishi, butoxy, isobutoxy, sec - butoxy, ter t-butoxy, etc.), (9) C 6 - 14 Ariruokishi (e.g., phenoxy, Bok naphthoxy, 2-naphthoxy, etc.), (10) 6 Arukanoiru (e.g., formyl, ⁇ Se chill, propionyl, Puchiriru, Isopuchiriru etc.), (11) C 6 _ 14 Ariru - carbonylation Le (e.g., Benzoiru, Bok nap
  • alk noisy Ruo alkoxy eg, Horumiruokishi, Asetokishi, propionyl Okishi, Puchiriruokishi, isopropoxy dust Ruo carboxy, etc.
  • C 6 - 14 Ariru - carbonylation Ruokishi eg, Benzoiruokishi, 1- naphthylcarbonyl O carboxymethyl, 2-Nafuchiruka Ruponiruokishi etc.
  • carboxy (15) C, _ 6 A Kokishi - carbonyl (e.g., methoxy Cal Poni Le, E-butoxycarbonyl, propoxycarbonyl, Isopurobo Xycarponyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), (16) rubamoyl, (17) N-mono- C1-4 alkyl rubamoyl (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethoxycarbonyl,
  • 3 to 6-membered cyclic amino which may contain 3 to 6 members (eg, aziridinyl, azetidinyl, Lorinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, piperidino, morpholino, dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, etc.), (28) C, _ 6 alkanoylamino (eg, formylamino, Acetylamino, trifluoroacetylamino, propionylamino, butyrylamino, isoptyrylamino, etc.), (29) benzamide, (30) rubamoylamino, (31) (N-C 1-4 alkyl rubamoyl) amino (eg, (N-Methylcarbamoyl) amino, (N-Delkar
  • R e of the "optionally substituted C ⁇ 6 cycloalkyl" as the “C 3 _ 6 cycloalkyl” includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexane and the like .
  • R may have a substituent C 3 - 6 cycloalkyl represented by e is a substituent, which may have a "substituent represented by the R e and R f And the same as the substituent of "good alkyl", and may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at the substitutable position.
  • the “optionally substituted ( 6 alkyl) represented by the above R e and R f And oxo and epoxy are excluded from the substituents, and may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions.
  • C 7 Accept 2Q aralkyl in“ C M optionally substituted ”aralkyl represented by R e Examples include benzyl, phenethyl, phenylpropyl, benzhydryl, trityl and the like.
  • Examples of the substituent of “C M optionally having substituent (s) aralkyl” represented by R e include “optionally substituted _ represented by the above-described R e and R f. And the same as the substituent of " 6 alkyl", and may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at the substitutable position.
  • R e The substituent of the "optionally force Rubamoiru be substituted" represented by R e, (1) which may have a substituent (alkyl, have a (2) substituent which may be C 3 _ 6 cycloalkyl, (3) which may have a substituent C 6 - 14 7 reel (4) which may have a substituent C 7 _ 2Q Ararukiru, (5) hydroxy, (6) substituted _ 6 alkoxy and may be (7) which may have a substituent (6 alkoxy - carbonyl, and the like, one or two chromatic these substituents It may be.
  • the ⁇ alkyl which may have a substituent '' as the substituent of the ⁇ optionally substituted rubamoyl '' represented by R e is represented by the above R e and R f And "alkyl which may have a substituent".
  • R e optionally C 3 _ 6 cycloalkyl optionally having location substituent as a substituent for the “optionally force Rubamoiru be substituted
  • R e have a "substituent which may be C 6 - 14 Ariru "and” the C 7 _ 2Q Ararukiru "may have a substituent group, which may have a” substituent represented by the R e C 3 _ 6 cycloalkyl ",” optionally have a substituent - 14 Ariru "and” optionally substituted C 7 -. 2 similar to the Araruki Le J and the like.
  • C of the "alkoxy optionally having location substituent" as a substituent for the "optionally force Rubamoiru be substituted” represented by R e is, for example, methoxy, Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tei't-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • substituent of “( 6 alkoxy) which may have a substituent” include the same substituents as those of “( 6 alkyl) which may have a substituent represented by R e. And may have 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions.
  • R e may have a "location substituent as substituent of the force Rubamoiru J have a substituent ( ⁇ _ 6 alkoxy - The Power Ruponiru," the R and a group in which “optionally substituted — 6 alkoxy” as a substituent of “optionally substituted rubamoyl” represented by e is bonded to carbonyl.
  • heterocyclic group represented by R e is, for example, (1) an oxygen atom in addition to carbon atoms, sulfur atoms,, 1 to heteroatom selected from nitrogen atom a 5-membered ring containing four (for example,
  • carbon source for example, benzofuran
  • Ryl carbon source
  • benzothiazolyl benzoxazolyl
  • tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl 1, liazolo [4,5-b] pyridazinyl
  • benzoimidazolyl benzoimidazolyl, quinolyl, Isoquinolyl, Cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, quinolidinyl, 1,8-naphthyridinyl, prenyl, pteridinyl, dibenzofuranyl, carpazolyl, acridinil, phenanthridinyl, chromanyl, benzoyl fenazinyl, fenazinyl, fenazinyl, fenazinyl, fenazinyl Is raised.
  • carbon source
  • substituent of the “optionally substituted aryl” represented by R d include (l) (i) hydroxy, (ii) amino, (iii) mono- or di- ( 6 alkylamino (e.g., methyl amino, Echiruamino, Puropiruamino, Jimechiruamino, Jechiruamino etc.), (iv) C, _ 6 alkoxy (eg> methoxy, ethoxy, Purobokishi, butoxy, Kishiruokishi such pentyl Okishi to,) and (V) halogen ( for example, fluorine, chlorine, bromine, may have four, 1 to substituents selected from iodine) (; 6 _ 14 Ariru (eg, full Eniru, naphthyl, etc.), (2) hydroxy, ( 3) carboxy, (4) nitro, (5) ⁇ 6 alkoxy (e.g., main Bok alkoxy, E Bok alkoxy,
  • Ararukiru has (f) (i) may have a substituent group C 3 _ 6 cycloalkyl, (ii) optionally C 6 _ 7 reels have a substituent, (iii) substituent which may be C 7 _ 2Q Ararukiru, (iv) hydroxy, (V) which may have a substituent alkoxy and (vi) optionally substituted alkoxy - substituted selected from carbonyl A group represented by the following formula: Rbamoyl or (g) a heterocyclic group, which may have 1 or 2 groups, and R h represents a hydrogen atom or an optionally substituted _ 6 alkyl) (12) Five-membered ring groups containing one or four heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc., in addition to carbon atoms (for example, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-furyl, 3-furyl, Free, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-year-old xazolyl, 4-o
  • 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms e.g., 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, N-oxide-2-pyridyl, N-oxide-3-pyridyl, N-oxide -4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, N-oxide-2-pyrimidinyl, N-oxide-4-pyrimidinyl, N-oxide-5-pyrimidinyl, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, piberidinyl, pyranyl, 'thioviranyl, 1,4-oxazinyl, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl, triazinyl, oxotriazinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyri
  • R g is represented by "optionally substituted C 3 - 6 cycloalkyl", "optionally have a substituent C r 4 ⁇ Li one relay", have a “substituent which may C 7 _ 2Q Ararukiru "Contact and by a" heterocyclic group ", the" optionally substituted C 3 _ 6 cycloalkyl represented by R e ', have a "substituent a good C RH4 7 reels even if ",” optionally substituted C 7 -. 2 Ararukiru "and the same" heterocyclic group "can be mentioned.
  • R g '(i) may have a substituent group C 3 _ 6 cycloalkyl, (ii) optionally substituted C 6. H ⁇ Li Ichiru, (iii) Optionally substituted C 7 — 20 aral (Iv) hydroxy, (V) optionally substituted ( ⁇ 6 alkoxy and (vi) optionally substituted C, _ 6 alkoxy-carbonyl or the two have they may be force Rubamoiru "" optionally substituted C 3 - 6 cyclo alkyl "," optionally substituted C 6 - 14 Ariru " and "substituent Yes to have good C 7 _ 2 be the Ararukiru.” as is represented by the above-mentioned R e "which may have a substituent C 3 - 6 cycloalkyl", the "substituent a good C 6 _ 14 ⁇ Li Ichiru also be "," optionally substituted C 7 -. the same as the 2 Ararukiru "and
  • R g represents “(i) C 3 _ 6 cycloalkyl optionally having a substituent, (ii) C 6 _ 14 aryl which may have a substituent, (iii) C 7 _ 2, optionally substituted, aralkyl, (iv) hydroxy, (V) optionally substituted alkoxy and (vi) optionally substituted _ 6 alkoxy-carbonyl
  • R g '(i) good C 3 _ Nkuroarukiru have a substituent, (ii) which may have a substituent C 6 "14 7 reel, the (iii) substituent May have C 7 — 2 .
  • the ⁇ optionally substituted active rubamoyl '' represented by the above R g
  • the substituent include a group in which “alkoxy which may have a substituent” is bonded to carbonyl.
  • Ra examples include: (i) halogen, (ii) nitro, (iii) cyano, (iv) amino, (v) an esterified or amidated olepoxyl group, (vi) alkylenedioxy , (Vii) alkyl, (vi ii) alkoxy, (ix) alkylthio, (x) alkylsulfie A aryl group which may have 1 to 5 substituents selected from alkyl and (xi) alkylsulfonyl is preferred, and phenyl mono- or di-substituted with halogen, particularly 2,6-difluorophenyl Is preferred.
  • Rb includes pyrrolidine-tolyl, pyrrolidine-2-yl, imidazole-1-yl, imidazoyl-2-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2 , 5-triazol-1-yl, tetrazol-1-yl, tetrazol-2-yl, pyridine-2-yl and pyridine-4-yl are preferred, and pyridine-2-yl is particularly preferred. Are preferred.
  • R c wherein - NR e 'R f' (wherein, R e '.
  • R d is preferably a phenyl which may have a substituent, and particularly a group represented by the formula —NR h at the 4-position (where R g and R h are as defined above).
  • a phenyl group substituted with is preferred.
  • the 4-position is of the formula -NHR g '(wherein R g ' may (i) optionally have a substituent — 6 cycloalkyl, (ii) optionally have a substituent (: 6 _ 14 Ariru, (iii) which may have a substituent C 7 - 2 Ararukiru, (iv) hydroxy, (V) which may have a substituent (6 alkoxy and (vi) substituent.
  • p is preferably 1.
  • Q is preferably 1.
  • a physiologically acceptable acid addition salt is preferable.
  • such salts include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or organic acids (eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, sulfuric acid, etc.). Acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.).
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, sulfuric acid, etc.
  • an inorganic base e.g., sodium, potassium, calcium, etc.
  • Alkali metal salts or alkaline earth metals such as magnesium, magnesium, etc.
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine) , ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine and the like
  • Compound ( ⁇ ) can be produced, for example, by the methods described in JP-A-9-169768 (W096 / 24597) and JP-A-2001-278884 (WO00 / 56739) and methods analogous thereto. it can.
  • Compound ( ⁇ ) may be a hydrate or a non-hydrate.
  • the hydrate includes, for example, monohydrate, 1.5-hydrate and dihydrate.
  • the compound (II) When the compound (II) is obtained as a mixture of optically active substances, it can be separated into the desired (R) -form or (S) -form by a known optical resolution means.
  • the compound ( ⁇ ) may be used as a prodrug.
  • a prodrug examples include compounds that are converted to compound ( ⁇ ) by a reaction with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, A compound that undergoes reduction, hydrolysis, etc., and changes to compound (II), and a compound, which undergoes hydrolysis, etc., due to gastric acid, etc., to change to compound (II).
  • Examples of the prodrug of the compound (II) include a compound in which the amino group of the compound (II) is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, the amino group of the compound of the present invention is eicanosylated, alanylated, pentyl).
  • prodrug of compound (A) is converted into the compound of the present invention under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. May be used.
  • Compound (A) isotope (eg, 3 ⁇ 4, 14 35 S) may be labeled with the like.
  • the ⁇ -NMR spectrum is based on a Varian GEMINI 200 (200 MHz) spectrum meter using tetramethylsilane as an internal standard, a JEOL LAMBDA300 (300 MHz) type spectrum meter or a Bruca AM 500 (500 MHz) type spectrometer, and all, (5 values are shown in ppm. “%” Indicates weight percent unless otherwise specified. However, yield indicates mol / mol%. In this specification, the symbols have the following meanings.
  • Ph phenyl TBS: tert-butyldimethylsilyl
  • Room temperature indicates a range of about 15 to about 25 ° C, but is not particularly limited. Lactose, corn starch D-mannitol, low-replacement hydroxypropylcellulose, talc, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose 2910, titanium oxide and light caffeic anhydride used in the following formulation examples A product conforming to the Japanese Pharmacopoeia was used.
  • the obtained residue was partitioned with ethyl acetate-Z water, and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to chromatography on thigh-silica gel (manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.) to obtain the title compound (2.43 g, 77%) as a yellow powder. .
  • Methyl 6-methylnicotinate (1.05 g, 10 ml) was dissolved in ethyl acetate (50 ml), and NBS (3.56 g, 20 n excitation 1) and AIBN (329 mg, 2 mmol) were added. After stirring at 80 ° C for 3 hours, aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate Z hexane; 1Z4) to give the title compound (682 mg, 28%).
  • reaction solution was returned from ice cooling to room temperature, stirred for 19 hours, and partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • the aqueous layer was extracted with black port Holm, extracts washed with brine combined, dried (MgSO 4), and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel gel chromatography to obtain the title compound (4.89 g) as a pale yellow gel. '
  • Aqueous sodium bicarbonate was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine. After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel (manufactured by Fuji Silysia Chemical) column chromatography (eluate; ethyl acetate Z methanol; 80Z1) to obtain an amide.
  • the obtained amide was dissolved in methanol (20 ml), and sodium methoxide (589 mg, 10.9 fraction 01) was added. After stirring at 50-60 ° C for 3 hours, the mixture was concentrated, neutralized by adding 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the compound of Example 5 (450 mg, 0.708 mrnol) to obtain mesylate.
  • a potassium carbonate (294 rag, 2.12 mmol) solution in DMF (8 ml) was stirred at room temperature for 18 hours, and further at 50-60 ° C for 3 hours, aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 6 The same reaction as in Example 6 was carried out using the compound of Example 5 (636 mg, 1 acetylol) and tetrazole (210 mg, 3 mol) to give the title compound 2-yl form (234 mg, 34%) Was obtained as white amorphous, while trituration was carried out from geethylether to obtain the title compound tri-form (34 mg, 5%) as pale yellow crystals.
  • Example 6 The same reaction as in Example 6 was carried out using the compound of Example 8 (250 mg, 0.41 tmol) and tetrazol (145 mg, 2.07 tmol) to give the title compound 2-yl form (66 mg, 24 tmol). %) And 1-yl form (27 mg, 10%) were obtained as white amorphous.
  • the compound of Reference Example 15 (700 mg, 1.21 ol) was dissolved in DMF (12 ml), and N, N-diisopropylethylamine (1.16 ml, 6.67 ol) and the halide obtained above were added. The mixture was stirred at 50-60 ° C for 16 hours. Aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the compound of Reference Example 15 (350 mg, 0.606 benzyl) and 2- (2-hydroxyethyl) pyridine (0.45 g, 3.64 tmol) to give the title compound (233 mg , 56%) as colorless crystals.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the compound of Reference Example 15 (350 mg, 0.606 ol) and 4- (2-hydroxyethyl) pyridine hydrochloride (0.58 g, 3.64 irnnol) to give the title compound (166 mg, 40%) as colorless crystals.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using the compound of Reference Example 15 (350 mg, 0.606 tmol) and 2-chloromethylpyridyl (149 mg, 0.908 fraction) to give the title compound (297 mg, 73% ) Was obtained as colorless crystals.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using the compound of Reference Example 17 (150 mg, 0.25 mmol) and 2-chloromethylpyridine hydrochloride (85 mg, 0.52 alcohol) to give the title compound 05 mg, 61 °) Obtained as colorless crystals.
  • IR (KBr): 1723, 1665, 1532, 1510, 1474, 1236, 1032, 761 cm— 1 .
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the compound of Reference Example 17 (150 mg, 0.25 recited ol) and 2- (2-hydroxyethyl) pyridin (0.19 g, 1.512 ol) to obtain the title compound (100 mg). mg 57%) as colorless crystals.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the compound of Reference Example 14 (150 rag, 0.259 mniol) and 2- (2-hydroxyethyl) pyridine (0.18 g, 1.425 minol) to perform the title compound (83 mg, 47 mg). %) As pale yellow crystals.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using the compound of Reference Example 15 (150 mg, 0.26 mmol) and 3-chloromethylpyridine hydrochloride (85 mg, 0.52 mmol) to give the title compound (117 mg, 67%). Obtained as colorless crystals.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using the compound of Reference Example 15 (150 mg, 0.26 fraction 1) and 6-bromomethyl-2-pyridine methanol (105 mg, 0.52 mmol) to give the title compound (115 mg). , 63) as colorless crystals.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using the compound of Reference Example 15 (280 mg, 0.485 ol) and mel 6- (bromomethyl) nicotinate (0.19 g, 0.825 t ol), and the title compound (267 mg, 76%) as colorless crystals.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the compound of Reference Example 15 (578 mg, 1 mmol) and ethyl 6-hydroxymethyl-2-pyridinylcarboxylate (797 mg, 4.4 mmol) to give the title compound ( 590 mg, 80%) as colorless crystals.
  • Example 22 Using the compound of Example 22 (300 mg, 0.413 alcohol) and a solution of methylamine in THF (2 M, 2.07 ml, 4.13 cited ol), the same reaction as in Example 21 was carried out to give the title compound (158 mg, 53 mg). Obtained as colorless crystals.
  • Example 24 The same reaction as in Example 24 was carried out using toluene (292 mg, 2.6 mmol) to give the title compound (19 mg, 10%) as colorless crystals.
  • Example 5 The same reaction as in Example 5 was carried out using the compound of Reference Example 3 (320 mg, 0.5 benzyl) and 4-aminophenyl-N-ethylethylamide (134 mg, 0.75 mmol) to carry out the title compound (145 mg, (38%) as pale yellow crystals.
  • Example 5 The same reaction as in Example 5 was carried out using the compound of Reference Example 3 (320 mg, 0.5 tmol) and -alanine methyl ester (115 mg, 0.75 mmol) to give the title compound (255 mg, 75%) in pale form. Obtained as yellow morphus.
  • Example 28 Using the compound of Example 8 (300 mg, 0.413 mmol) and dimethylamine in THF solution (2M) (1.63 ml, 3.26 mmol), the same reaction as in Example 21 was carried out to give the title compound (73 mg, 33%). Was obtained as a pale yellow powder.
  • Example 5 The same reaction as in Example 5 was carried out using the compound of Example 28 (320 mg, 0.5 band01) and 4-aminocyclohexanol (86 mg, 0.75 mol) to give the title compound (154 mg, 45 mg). %) As colorless crystals.
  • the compound of Reference Example 15 (578 mg, 1 irnnol) was dissolved in F (10 ml), and ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine (1.16 ml, 6.67 mmol) and the octylide obtained above were added. The mixture was stirred at C for 16 hours. Aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 5 The same reaction as in Example 5 was carried out using the compound of Reference Example 3 (410 mg, 0.64 ol) and 2-aminoethanol (0.06 ml, 0.96 ol) to give the title compound (76 mg, 19%) colorless Obtained as crystals.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the compound of Reference Example 15 (404 mg, 0.7 acetyl) and tri (3-hydroxypropyl) -2-piperidone (0.55 g, 3.85 irniiol) to perform the title compound ( 322 mg, 66%) as colorless crystals.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the compound of Reference Example 15 (404 mg, 0.7 benzyl) and 1- (3-hydroxyethyl) -2-pyrrolidone (0.50 g, 3.85 mmol) to give the title compound (290 mg, 60%) was obtained as colorless crystals.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the compound of Reference Example 17 (350 mg, 0.588 mmol) and tri- (3-hydroxyethyl) -2-piphthalidone (0.50 g, 3.85 mmol) to carry out the title compound ( 283 mg, 68%) as pale yellow crystals.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the compound of Reference Example 17 (350 nig, 0.588 ol) and 2-methylaminoethanol (0.29 g, 3.85 ol) to give the title compound (263 mg, 61%). Obtained as pale yellow crystals.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the compound (404 mg, 0.7 mmol) of Reference Example 15 and (L) -2-hydroxymethylpyrrolidinine (0.39 g, 3.85 mol) to give the title compound (262 mg, 51%) as colorless crystals.
  • Example 2 The same reaction as in Example 2 was carried out using the compound of Reference Example 17 (400 mg, 0.672 benzyl) and (U-2-hydroxymethylpyrrolidine (0.39 g, 3.85 mmol) to carry out the title compound (222 mg, 44) was obtained as pale yellow crystals.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was roughly purified by chromatography on aminopropylsilica gel (manufactured by Fuji Chemical), and the obtained crude amide (350 mg) was dissolved in ethanol (25.5 ml). After dissolution, a methanol solution of 28% -sodium methoxide (196 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After neutralization with 1 N hydrochloric acid (1 ml), the solvent was distilled off, and the residue was partitioned with ethyl acetate / water. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by chromatography on aminopropyl silica gel (manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.) (45 g; developing solution: ethyl acetate / hexane: 7/3 ⁇ ethyl acetate).
  • the title compound (210 mg) was obtained as colorless crystals by recrystallization from THF-ethanol.
  • the residue after evaporation of the solvent is purified by chromatography on aminopropyl silica gel (manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.) (45 g; developing solution: ethyl acetate / hexane: 3/2 ⁇ 4/1), and recrystallized from ethyl acetate. Thereby, the title compound (62 mg) was obtained as colorless crystals.
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was performed, and the compound (304 mg) obtained in Reference Example 7, getyl phosphate (153 il), 2-amino-5-fluoropyridine (113 mg), N-ethyldiisopropylamine
  • the crude amide (270 mg) was obtained from Q90 l), and the title compound (113 mg) was obtained using methanol (19 ml) and a methanol solution (146 mg) of 28% -sodium methoxide. .
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was carried out, and the compound obtained in Reference Example 7 (304 rag), gentyl cyanophosphate (153 1), 2-amino-5-bromopyridine (173 mg), N-ethyldizo Crude amide (228 mg) was obtained from propylamine (1901), and the title compound (113 mg) was obtained using methanol (14.5 ml), 28% sodium methoxide; Obtained.
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was carried out, and the compound (423 mg) obtained in Reference Example 7, gentyl phosphate (212 il), 2-amino-6-methylpyridine (151 nig), N-ethyl ether
  • the crude amide (242 mg) was obtained from isopropylamine (265a1), and the title compound (145 mg) was obtained using methanol (17 ml) and a methanol solution of 28-sodium methoxide (131 mg).
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was performed, and the compound (455 mg) obtained in Reference Example 7 was converted into getyl phosphate (2272-amino-3-methoxy-6-methylpyridine (208 mg)> N-ethyl.
  • the crude amide (130 mg) was obtained from diisopropylamine (310 l), and the title compound (107 mg) was further purified using methanol (8.5 ml) and a 28% sodium methoxide solution in methanol (66 mg). Obtained.
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was carried out, and the compound obtained in Reference Example 7 (455 mg), gentyl cyanophosphate (285111), 2-amino-3-methoxypyridine (233 mg), N-ethyldiisopropylamine
  • the crude amide (226 mg) was obtained from (388 l), and the title compound (115 mg) was obtained using methanol (15.5 ml) and a methanol solution of 28% -sodium methoxide (120 mg).
  • the crude amide (1.12 g) was obtained from N-ethyldiisopropylamine (569 l), and the title compound (849 mg) was added using ethanol (60 ml) and a 28% sodium methoxide methanol solution (579 mg). ).
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was carried out to give 4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -2- [N- (2,6-difurylbenzyl) -N-ethoxycarponyl] amino- 5-[4- (3-Methoxydiureido) phenyl] thiophene-3-carboxylic acid (470 mg), Jethyl cyanophosphate (167 ⁇ ), 4- (Trihydroxy-trimethylethyl) aniline (166 mg), N A crude amide (422 mg) was obtained from -ethyldiisopropylamine (209 l), and the title compound (303 mg) was obtained using ethanol (25.5 ml) and sodium ethoxide (70 mg). Elemental analysis C 39 H 37 N 5 0 5 SF 2
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was carried out, and the compound obtained in Reference Example 7 (364 ′ mg), cytyl phenyl phosphate (136 l), 4- (trimethoxy-trimethylethyl) aniline (149 mg), The crude amide (292 mg) was obtained from N-ethyldiisopropylamine (171 ⁇ 1), and the title compound (146 mg) was further added using ethanol (19 ml) and a 28% sodium methoxide methanol solution (146 mg). mg).
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was performed, and the compound (455 mg) obtained in Reference Example 7, gentyl phosphate (228 1), 2-amino-1-methyl-1H-imidazole ′ hydrochloride (214 mg) ), N-ethyldiisopropylamine (586 l) to give a crude amide (48 mg), and then use methanol (3.3 ml) and 28% sodium methoxide in methanol (25 mg). The compound (17 mg) was obtained.
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was carried out, and the compound obtained in Reference Example 7 (455 mg), genethyl cyanophosphate (2281), isoamylamine (139 mg), N-ethyldiisopropylamine (3101)
  • the crude amide form (102 mg) was obtained from, and further stirred at 55 ° C for 20 hours using methanol (7 ml) and a methanol solution of 28-sodium methoxide (55 mg).
  • the title compound (80 mg) was obtained.
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was carried out, and the compound obtained in Reference Example 7 (455 mg), getyl cyanophosphate (228 l), 2-methoxyethylamine (120 mg), N-ethyldiisopropylpyramine (The crude amide compound (266 mg) was obtained from 310 1), and the title compound (140 mg) was obtained using methanol (19.6 ml) and a 28% sodium methoxide solution in methanol (152 mg).
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was carried out, and the compound (455 ing) obtained in Reference Example 7, getyl phosphate (228 ⁇ 1), 2-ethoxyshetylamine (143 mg), N-ethyldiisopropylpyramine
  • the crude amide (259 mg) was obtained from (310 il), and the title compound (193 mg) was obtained using methanol (18.7 ml) and a 28% sodium methoxide solution in methanol (144 mg).
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was carried out, and the compound obtained in Reference Example 7 (455 mg ), genethyl cyanophosphate (228 n ⁇ ), isopropylamine (95 mg), N-ethyldiisopropylamine (The crude amide (306 mg) was obtained from 310 l) and further stirred at 60 ° C for 17 hours using methanol (23.2 ml) and a methanol solution of 28% -sodium methoxide ( ⁇ 9 ing). The title compound (192 mg) was obtained by treatment.
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was carried out, and the compound (455 mg) obtained in Reference Example 7, gentyl phosphate (285 l), 3-amino-6-chloropyridazine (243 mg), N-ethyldiethyl
  • the crude amide (207 mg) was obtained from isopropylamine (388 1), and the title compound (132 mg) was obtained using methanol (14.2 ml) and a methanol solution of 283 ⁇ 4-sodium methoxide (109 mg). .
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was performed, and the compound obtained in Reference Example 7 (364 mg), getyl phosphate (182 l), 3-aminopyridazine 'hydrochloride (158 mg), N-ethylethyl
  • the crude amide (55 mg) was obtained from sodium propylamine (414 l), and the title compound (15 mg) was obtained using methanol (4 ml) and a methanol solution of 28% -sodium methoxide (30 mg).
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was performed, and the compound obtained in Reference Example 7 (607 mg), getyl phosphate (304 ⁇ , 0-methylhydroxylamine-hydrochloride (334 mg), N-ethylethyl
  • the crude product obtained from isopropylamine (1.04 ml) was purified by column chromatography on aminopropyl silica gel (Fuji Silysia Chemical) to give the title compound (283 mg).
  • Example 40 The same reaction as in Example 40 was carried out, and the compound obtained in Reference Example 7 (607 mg), getyl cyanophosphate (3041), methylamine.hydrochloride (270 mg), N-ethyldiisopropylamine (1.04 ml)
  • the crude amide form (133 rag) was obtained from, and further stirred at 60 ° C for 17 hours using methanol (9.1 ml) and a methanol solution of 28% -sodium methoxide (70 mg). Gave the title compound (83 mg).
  • the reaction mixture was diluted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate / chloroform; 1/4 to 1/3), and further recrystallized from chromatoform / getyl ether to give the title compound (5.66 g, 84%). Obtained as white crystals.
  • Example 1 The compound of Example 1 (500 mg, 0.75 bandol) was reacted in the same manner as in Reference Example 18 to give the title compound (270 mg, 62%) as a white solid.
  • Reference Example 18 The same reaction as in Reference Example 26 was carried out using the compound of Example 8 (100 mg, 0.17 bandol) and (S)-(-)-tophenylenylethylamine (25 mg, 0.21 bandol). The title compound (56 mg, 49%) was obtained as white crystals.
  • Example 20 The same reaction as in Example 20 was performed using the compound of Reference Example 15 (150 mg, 0.17 mol) and methyl a-bromophenylacetate (71 mg, 0.31 imnol) to give the title compound (73 mg, 39%) in white Obtained as crystals.
  • Example 14 The same reaction as in Example 14 was carried out using the compound of Reference Example 15 (200 mg, 0.3 tmol) and the above crude bromide (50 mg) to obtain the title compound (42 rag, 18%) as white crystals.

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Description

明細書 ' チエノピリミジン化合物およびその用途 技術分野
本発明は、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン （GnRH (Gonadot ropin rel eas ing hormone) )拮抗作用を示すチェノ [2， 3-d]ピリミジン化合物、その製造法および用 途に関する。 従来技術
下垂体前葉ホルモンの分泌は、 それぞれのホルモンの標的臓器から分泌される 末梢ホルモンおよび下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分泌促 進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、本明細書においては、 これらホルモン群を視 床下部ホルモンと総称する。）の調節を受けている。現在までのところ、視床下部 ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH)あるいは性腺刺激 ホルモン放出ホルモン {GnRH (Gonado t ropin rel eas ing hormone)：黄体形成ホル モン放出ホルモン [LH-RH (Luteini z ing hormone re leas ing hormone) ] とも呼ば れる } 等 9種の存在が確認されている。 これら視床下部ホルモンは下垂体前葉に 存在すると考えられている受容体を介して、 そのホルモン作用等を現すと推定さ れており、 ヒトの場合も含め、 これらに特異的な受容体遺伝子の解析が進められ ている。 従って、 これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あるいは作動 薬は、 視床下部ホルモンの作用を調節し下垂体前葉ホルモンの分泌を制御するこ とになる。 この結果として、 こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対して その予防あるいは治療を期待することが出来る。
GnRH拮抗作用を有する化合物としては、 GnRH の誘導体である直鎖状ペプチド (米国特許第 5, 140, 009号明細書および米国特許第 5, 171 , 835号明細書）、環状へ キサペプチド誘導体 （特開昭 61-191698号公報）、 2環性ペプチド誘導体 （ジャー ナル 'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（Journal of Med i c inal Chemi s t ry) , 36 巻， 3265- 3273頁， 1993年） 等が知られている。 GnRH拮抗作用を有する非べプチ ド性の化合物としては、 特開平 8- 295693号公報 （W0 95/28405号公報）、 特開平 9-169768号公報 (WO 96/24597号公報）、 特開平 9- 169735号公報 (TO 97/14682号 公報）、 特開平 9-169767号公報 (W0 97/14697号公報）、 特開平 1卜 315079号公報 (W0 99/33831 号公報）、 特開 2000-219691 号公報 (W0 00/00493 号公報）、 特開 2001-278884号公報 （W0 00/56739号公報）、特開 2002-30087号公報に記載の化 合物があげられる。
ペプチド性化合物は、 経口吸収性、 投与形態、 投与量、 薬剤の安定性、.作用の 持続性、 代謝に対する安定性等の多くの面で問題点が残されている。 ホルモン依 存性の癌、 例えば前立腺癌、 子宮内膜症、 思春期早発症等に優れた治療効果を有 し、 しかも、 一過性の下垂体-性腺刺激作用 （急性作用） を起こさない経口吸収性 に優れた GnRH拮抗薬、 特に非ペプチド性の拮抗薬が強く要望されている。 発明の開示
本発明者らは、鋭意探索した結果、チエノ [2， 3-d]ピリミジン骨格の 6位のフエ エルのパラ位が、 3- アルコキシゥレイドで置換されていることに化学構造上 の特徴を有する式
R
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1は CMアルキル、 ^は（1) (1， ）水酸基、 (2 ' ) CMアルコキシ、 (3 ' ) C アルコキシ-カルポニル、 (4， )ジ C アルキル-力ルバモイル、 (5， ) 5 ないし 7 員の含窒素複素環基、 （6 ' ) CMアルキル-力ルポニルおよび (7' )ハロゲンから選 ばれる置換基を有していてもよい _6アルキル、 （2) (1 ' )水酸基または（2 ' )モノ C, 4アルキル -力ルポニルァミノを有していてもよい C,_sシクロアルキル、 (3) (1' )ハロゲン、 (2')水酸基、 (3， ) „4アルキルおよび (4' )(^4アルコキシか ら選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基、 （4)(1' ) ハロゲン、 (2' )( 4アルコキシ - _4アルキル、 (3' )モノ CMアルキル-カルバモ ィル- _4アルキル、 (4' アルコキシおよび（5， )モノ CMアルキル力ルバモイ ル- CMアルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフエニルまたは（5)( 4 アルコキシ、 R3は（ 4アルキル、 R4は（1)水素原子、 (2)(V4アルコキシ、 (3)C6_I0 7リール、 (4)N-C,_4アルキル- N - _4アルキルスルホニルァミノ、 (5)水酸基およ び (6)(1' )ォキソ、 (2' アルキル、 (3' )ヒドロキシ -CMアルキル、 (4' )( 4 アルコキシ -カルボニル、 (5， )モノ C,.4アルキル-力ルバモイルおよび（6' )Cj_4 アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒 素複素環基、 nは 1ないし 4の整数を示す。 （但し、 R2が置換基を有していてもよ いフエニルのとき、 R4は（1)ォキソ、 (2)ヒドロキシ- Ct_4アルキル、 (3)C【— 4アルコ キシ-力ルポニル、 (4)モノ C,.4アルキル-力ルバモイルおよび（5) C,.4アルキルスル ホニルから選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基を 示す)〕 で表される化合物 （以下、 化合物（I)と略記することがある。） またはその 塩を初めて合成し、化合物（I)がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優 れた GnRH拮抗作用、特に強力なアン夕ゴニスト活性を有すること、、かつ、 これら の化合物が毒性も極めて低く、 GnRH拮抗作用を有する医薬として十分満足できる ものであることを初めて見出し、 これらの知見に基づいて本発明を完成した。 すなわち本発明は、
〔1〕 式
R'
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R1は CHアルキル、 R2は（1)(Γ )水酸基、 (2' 4アルコキシ、 (3' )CH アルコキシ-カルボニル、 (4' )ジ ( 4アルキル-力ルバモイル、 (5， )5 ないし 7 員の含窒素複素環基、 (6' )CWアルキル-力ルポニルおよび (7' )ハロゲンから選 ばれる置換基を有していてもよい _6アルキル、 （2) (1' )水酸基または（2' )モノ C,.4アルキル-力ルポニルァミノを有していてもよい C3—8シクロアルキル、 (3) (Γ )ハロゲン、 (2')水酸基、 (3' )(^4アルキルおよび (4' )( 4アルコキシか 'ら選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基、 （4) (1' ) ハロゲン、 (2， ) _4アルコキシ -CMアルキル、 (3' )モノ CMアルキル-カルバモ ィル- アルキル、（4' )C,_4アルコキシおよび（5' )モノ -4アルキル力ルバモイ ル -CWアルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフエニルまたは（5) CH アルコキシ、 R3は C1 アルキル、 は（1)水素原子、 (2)C,_ 4アルコキシ、 (3)C6.10 ァリ一ル、 (4)N-C アルキル- N- アルキルスルホニルァミノ、 (5)水酸基およ び (6) (1， )ォキソ、 (2' )CMアルキル、 (3' )ヒドロキシ- ( 4アルキル、 (4' )C,_4 アルコキシ -カルボニル、 (5' )モノ CMアルキル-力ルバモイルおよび（6 ' )C,_4 アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒 素複素環基、 nは 1ないし 4の整数を示す。 （但し、 R2が置換基を有していてもよ いフエニルのとき、 R4は（1)ォキソ、 （2)ヒドロキシ- CMアルキル、
Figure imgf000006_0002
アルコ キシ-カルボニル、 (4)モノ C,.,,アルキル -力ルバモイルおよび（5) C,.4アルキルスル ホエルから選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基を 示す)〕 で表される化合物またはその塩、 〔2〕 R2が（1)(1， )水酸基、 (2' ) アルコキシ、 (3' アルコキシ -カルボ ニル、 （4' )ジ（^4アルキル-力ルバモイルおよび (5' )5ないし 7員の含窒素複素 環基から選ばれる置換基を有していてもよい _4アルキル、 （2)(1' )水酸基また は（2， )モノ C,.4アルキル-カルボニルァミノを有していてもよい _8シクロアル キル、 (3) (Γ )ハロゲン、 （2')水酸基、 (3' ) -4アルキルおよび (4' ) — 4アルコ キシから選ばれる置換基を有していてもよい 5 ないし 7員の含窒素複素環基、 (4) (1 ' )ハロゲン、 (2， )( 4アルコキシ - アルキル、 （3' )モノ Cwアルキル - 力ルバモイル- CMアルキルおよび (4' )モノ C,_4アルキル力ルバモイル- C1 アルコ キシから選ばれる置換基を有していてもよいフエニルまたは（5) アルコキシ、 R4が（1)C,_4アルコキシ、 (2)C6— 1Q7リール、 (3)N-CMアルキル- N- 4アルキルスル ホニルァミノおよび (4) (1' )ォキソ、 (2' )ヒドロキシ - アルキル、 (3， ）C,—4 アルコキシ -カルボニル、 (4' )モノ C,.4アルキル-力ルバモイルおよび（5 ' )C アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒 素複素環基である前記 〔1〕 記載の化合物、
〔3〕 R1がメチルである前記 〔1〕 記載の化合物、
〔4〕 R2が（1)ハロゲン、 （2)水酸基、 （3) _4アルキルおよび (4)(^ 4アルコキシか ら選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基である前記
〔1〕 記載の化合物、
〔5〕 R3がメチルである前記 〔1〕 記載の化合物、
〔6〕 R4が ( -4アルコキシである前記 〔1〕 記載の化合物、
〔7〕 nが 2である前記 〔1〕 記載の化合物、
〔8〕 R3がメチル、 R4が水素原子、 nが 1である前記 〔1〕 記載の化合物、 〔 9〕 N - (4- (1- (2, 6 -ジフルォ口ベンジル) + ( ( (2 -メ卜キシェチル） (メチル)ァミ ノ）メチル） - 2, 4-ジォキソ- 3- (2-ピリジニル）-1,2， 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレア、 Ν- (4- (卜（2, 6-ジフル ォ口ベンジル) -5- ( ( (2- トキシェチル） (メチル)ァミノ）メチル） -2， 4-ジォキソ -3- (2-ピリジニル） -1 , 2， 3, 4 -テトラヒドロチェノ [2， 3-d]ピリミジン -6-ィル）フ ェニル）- Ν'-メトキシゥレア、 Ν- (4- 0 -（2 , 6 -ジフルォロベンジル） - 5 -（（ジメチル アミノ）メチル) - 3- (6 -メトキシ -3-ピリダジニル) - 2， 4-ジォキソ- 1, 2， 3, 4-テトラ ヒドロチェノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) - N' -メトキシゥレアもしくは N- (4- (1- (2， 6 -ジフルォロベンジル) -5- ( (ジメチルァミノ）メチル) -3- (6 -メトキ シピリジン- 3-ィル） -2， 4-ジォキソ- 1 , 2， 3， 4 -テトラヒドロチェノ [2，3- d]ピリミ ジン- 6-ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレアまたはそれらの塩、
〔1 0〕N- (4- (5- ( (2-メトキシェチル）メチルァミノ）メチル) - 1- (2， 6-ジフルォロ ベンジル) - 1 , 2， 3, 4 -テトラヒドロ -2, 4-ジォキソ- 3- (4-メトキシフエ二ル）チエノ [2, 3-d] ピリ ミジン- 6-ィル）フエ二ル）- N' -メ トキシゥレアもしくは N - (4- (1 -（2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -5- ( (ジメチルァミノ）メチル） - 3 - (4-メ卜キ シフエ二ル）- 2, 4 -ジォキソ- 1 , 2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6- ィル）フエニル) - Ν' -メトキシゥレアまたはそれらの塩、
〔1 1〕 前記 〔1〕 記載の化合物のプロドラッグ、
〔1 2〕 前記 〔1〕 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、 〔1 3〕 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前記 〔1 2〕 記載の医薬、 〔1 4〕 性ホルモン依存性疾患予防 ·治療剤である前記 〔1 2〕 記載の医薬、 〔 1 5〕性ホルモン依存性ガン、性ホルモン依存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 子宮線維腫、 思春期早発症、 無月経症、 月経前症候群、 月経困難症、 多房性卵巣症候群、 多嚢胞性卵巣症候群、 二キビ、 禿頭症： ァルツ ハイマ一病、 不妊症、 過敏性腸症候群、 ホルモン非依存性で LH-RH感受性である 良性もしくは悪性腫瘍またはホットフラッシュの予防 ·治療剤、 生殖調節剤、 避 妊薬、 排卵誘発剤あるいは性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤である前記 〔1 2〕 記載の医薬、
〔1 6〕 哺乳動物に対し、 前記 〔1〕 記載の化合物の有効量を投与することを特 徴とする性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗方法、
前記 〔1 7〕 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を製造するための前記 〔1〕 記載の化合物の使用、
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Raは（1)水素原子、 （2) (i)ハロゲン、 （i i)ニトロ、 （i i i)シァノ、 （iv)ァ ミノ、 (V)エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、 (vi)ァ ルキレンジォキシ、 （vi i)アルキル、 （vi i i)アルコキシ、 （ix)アルキルチオ、 （x) アルキルスルフィニルおよび (xi)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個 の置換基を有していてもよいァリール基、（3)置換基を有していてもよいシクロチ ルキル基または (4)置換基を有していてもよい複素環基、 Rbは置換基を有していて もよい含窒素複素環基、 Reは置換基を有していてもよいアミノ基、 Rdは置換基を 有していてもよいァリ一ル基、 pは 0ないし 3の整数、 Qは 0ないし 3の整数を示 す〕 で表される化合物またはその塩等に関する。 本明細書中の用語の定義を以下に示す。
「(： Hアルキル」 とは、 例えば直鎖状 _4アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチル等)、 分枝状 C3.4アルキル (例、 イソプロピル、 イソプチル、 sec- プチル、 ter t-ブチル等) 等があげられる。
「( 6アルキル」 とは、 例えば直鎖状 _6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 プチル、ペンチル、へキシル等）、分枝状 c3_6アルキル（例、イソプロピル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 イソペンチル等) 等があげられる。
「( 4アルコキシ」 とは、 例えば直鎖状 _4アルコキシ （例、 メトキシ、 ェトキ シ、 プロボキシ、 ブトキシ等）、 分枝状 C3— 4アルコキシ (例、 イソプロボキシ、 ィ ソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ter t-ブトキシ等） 等があげられる。
「(^4アルコキシ -カルボニル」 とは、 例えばメ卜キシカルボニル、 エトキシカ ルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルポ ニル、 イソブトキシカルボニル、 sec-ブトキシカルポニル、 ter t-ブトキシカルボ ニル等があげられる。 「ジ CMアルキル-力ルバモイル」 とは、 例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェ チルカルバモイル、 ジプロピル力ルバモイル、 ジイソプロピル力ルバモイル、 N - ェチル -N-メチルカルバモイル等があげられる。
「 5ないし 7員の含窒素複素環基」 とは、 例えば、 ピ口リジン-卜ィル、 ピロリ ジン- 2-ィル、 ピロリジン- 3-ィル、 ォキサゾリジン- 3-ィル、 チアゾリジン- 3 -ィ ル、イソォキサゾリジン- 2-ィル、イソチアゾリジン- 2-ィル、イミダゾリジン - 1 - ィル、 イミダゾリジン- 2-ィル、 イミダゾリジン- 4-ィル、 ピラゾリジン- 1-ィル、 ピラゾリジン- 3-ィル、 ビラゾリジン- 4-ィル、 ピロール- 1-ィル、 ピロール- 2 -ィ ル、 ピロ一ル- 3-ィル、 イミダゾ一ル -1-ィル、 イミダゾール- 2-ィル、 イミダゾ一 ル- 4-ィル、 ピラゾ一ル-卜ィル、 ピラゾール -3 -ィル、 ピラゾール- 4-ィル、 1 , 2, 3- トリァゾール- 1-ィル、 1 , 2, 5-トリァゾ一ル-卜ィル、 テトラゾ ル-卜ィル、 テト ラゾール- 2-ィル、テトラゾール -5-ィル、ォキサゾール -2-ィル、ォキサゾール- 4- ィル、 ォキサゾ一ル -5-ィル、 イソォキサゾール -3-ィル、 イソォキサゾール- 4 - ィル、 イソォキサゾール -5-ィル、 チアゾール -2-ィル、 チアゾール -4-ィル、 チア ゾール -5-ィル、イソチアゾール -3-ィル、イソチアゾール -4-ィル、イソチアゾー ル- 5-ィル、 ピペリジン-卜ィル、 ピぺリジン- 2-ィル、 ピぺリジン- 3-ィル、 ピぺ リジン- 4-ィル、 ピぺラジン- 1-ィル、 ピぺラジン- 2-ィル、 モルホリン- 2-ィル、 モルホリン- 3-ィル、 モルホリン- 4-ィル、 ピリジン- 2-ィル、 ピリジン- 3-ィル、 ピリジン- 4-ィル、 ピラジン- 2-ィル、 ピリミジン -2-ィル、 ピリミジン- 4-ィル、 ピリミジン -5-ィル、 ピリダジン- 3 -ィル、 ピリダジン- 4 -ィル等があげられる。な かでも、 ピロリジン- 1-ィル、 ピロリジン- 2-ィル、 イミダゾ一ル-卜ィル、 イミダ ゾール -2 -ィル、 1， 2, 3-トリァゾ一ル- 1-ィル、 1 , 2, 5-トリァゾール-卜ィル、 テト ラゾール- 1-ィル、 テトラゾ一ル -2-ィル、 ピリジン- 2-ィル、 ピリジン- 4-ィル等 力好ましい。
「 _4アルキル-カルボニル」 とは、 例えば、 メチル-カルボニル、 ェチル-カル ボニル、 プロピル-力ルポニル、 イソプロピル-力ルポニル、 ブチル -カルボニル、 イソブチル -カルボニル、 sec-ブチル -カルボニル、 t er t-ブチル -カルポニル等が あげられる。
「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素があげられる。 「モノ Cwアルキル-力ルポニルァミノ」 とは、 例えば、 メチルカルボニルアミ ノ、 ェチルカルポニルァミノ、 プロピルカルボニルァミノ、 イソプロピル力ルポ ニルァミノ、 プチルカルポニルァミノ、 イソプチルカルポニルァミノ、 sec -プチ ルカルポニルァミノ、 ter卜ブチルカルボニルァミノ等があげられる。
「C3— 8シクロアルキル」 とは、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等があげられる。
「( 4アルコキシ - CMアルキル」 とは、 メトキシメチル、 卜メトキシェチル、
2 -メトキシェチル、 卜メトキシプロピル、 2-メトキシプロピル、 3-メトキシプロ ピル、 1-メトキシブチル、 2-メトキシブチル、 3-メトキシブチル、 4-メトキシブ チル、 卜メトキシ -1-メチルェチル、 2-メトキシ -1-メチルェチル、 卜メトキシ -1 - メチルプロピル、 2-メトキシ- 1-メチルプロピル、 3-メトキシ -1-メチルプロピル、 1 - （メトキシメチル） プロピル、 1-メトキシ- 2-メチルプロピル、 2 メトキシ -2- メチルプロピル、 3-メトキシ- 2-メチルプロピル、 2 -メトキシ- 1， 1-ジメチルェチ ル、 エトキシメチル、 2-エトキシェチル、 3-エトキシプロピル、 4-エトキシプチ ル等があげられる。
「モノ アルキル-力ルバモイル- _4アルキル」 とは、 例えば、 メチルァミノ 力ルポニルメチル、 ェチルァミノ力ルポニルメチル、 2 -メチルァミノカルボニル ェチル、 2-ェチルァミノカルボニルェチル等があげられる。
「モノ _4アルキル-力ルバモイル- アルコキシ」 とは、 例えば、 メチルアミ ノカルボニルメトキシ、 ェチルァミノ力ルポニルメトキシ、 2-メチルァミノカル ポニルェトキシ、 2 -ェチルァミノ力ルポニルェトキシ等があげられる。
rc^。ァリール」 とは、 例えば、 フエニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル等があげ られる。
「N- C,_ 4アルキル - N - アルキルスルホニルァミノ」 とは、 例えば、 N -メチル -N-メチルスルホニルァミノ、 N-ェチル -N-メチルスルホニルァミノ、 N-ェチルス ルホニル- N-メチルァミノ、 N -ェチル ェチルスルホニルァミノ等があげられる。
「ヒドロキシ- _4アルキル」 とは、 例えば、 ヒドロキシメチル、 1-ヒドロキシ ェチル、 2-ヒドロキシェチル、 卜ヒドロキシプロピル、 2-ヒドロキシプロピル、
3-ヒドロキシプロピル、 卜ヒドロキシブチル、 2-ヒドロキシブチル、 3-ヒドロキ シブチル、 4-ヒドロキシブチル、卜ヒドロキシ- 1-メチルェチル、 2 -ヒドロキシ -1- メチルェチル、 1 -ヒドロキシ- 1-メチルプロピル、 2 -ヒドロキシ- 1-メチルプロピ ル、 3-ヒドロキシ- 1-メチルプロピル、 1- (ヒドロキシメチル) プロピル、 卜ヒド 口キシ- 2-メチルプロピル、 2 -ヒドロキシ -2-メチルプロピル、 3 -ヒドロキシ- 2- メチルプロピル、 2-ヒドロキシ- 1，卜ジメチルェチル等があげられる。
「モノ Cwアルキル-力ルバモイル」 とは、 例えば、 メチルカルバモイル、 ェチ ルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 イソプロピル力ルバモイル、 プチルカ ルバモイル、 イソブチルカルバモイル、 sec-ブチルカルバモイル、 ter t-ブチルカ ルバモイル等があげられる。
「C,_4アルキルスルホニル」 とは、 例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホ ニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 イソ ブチルスルホニル、 sec-ブチルスルホニル、 ter t-ブチルスルホニル等があげられ る。
R1としては、 メチル、 ェチルが好ましく、 特にメチルが好ましい。
R2としては、 （1)ハロゲン、 （2)水酸基、 （3) _4アルキル、 （4) Ci_4アルコキシか ら選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基が好ましい。 なかでも（1)ハロゲン、 （2)水酸基、 （3) C,_4アルキル、 （4) ( 4アルコキシから選ば れる置換基を有していてもよいピリジル （ピリジン- 2-ィル、 ピリジン- 3-ィル、 ピリジ _4-ィル） が好ましく、 特に無置換のピリジン- 2-ィルが好ましい。
R3としては、 メチル、 ェチルが好ましく、 特にメチルが好ましい。
R4としては、 —4アルコキシが好ましく、 特にメトキシ、 エトキシが好ましい。 nとしては、 1または 2が好ましく、 特に 2が好ましい。
また、 R3， および nの組み合わせとして、 R3がメチル、 が水素原子、 nが 1 である組み合わせも好ましい例としてあげられる。
化合物（I)として、 - (4- (l - (2, 6 -ジフルォロベンジル） -5- ( ( (2-メトキシェチ ル） (メチル）ァミノ）メチル ) -2, 4-ジォキソ -3- (2-ピリジニル） - 1， 2, 3， 4-テ卜ラヒ ドロチェノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル）- Ν' -メ トキシゥレア、 Ν- (4- (卜（2， 6 -ジフルォ口ベンジル) -5- ( ( (2-ェトキシェチル） (メチル)ァミノ）メ チル) - 2, 4 -ジォキソ -3 -（2-ピリジニル) - 1 , 2, 3， 4-テトラヒドロチェノ [2, 3- d]ピ リミジン- 6-ィル）フエニル) -Ν' -メトキシゥレア、 Ν- (4- α- (2, 6-ジフルォロベン ジル） -5- ( (ジメチルァミノ）メチル） -3- (6 -メ卜キシ- 3-ピリダジニル) -2， 4-ジォ キソ- 1 , 2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル） -メ トキシゥレアもしくは N- (4- (1- (2， 6-ジフルォロベンジル） -5- ( (ジメチルアミ ノ）メチル ) -3 -（6-メトキシピリジン -3-ィル) -2, 4 -ジォキソ- 1 , 2, 3， 4-テトラヒド ロチエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6 -ィル）フエ二ル) - Ν' -メトキシゥレアが好ましい例 としてあげられる。
化合物（I)の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。 このよう な塩としては、 例え 無機酸 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等） との塩、 または有機酸 （例、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シュ ゥ酸、酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 Ρ-トルエンスルホン酸等） との塩等が用いられる。 化合物 (I)が酸性基を有している場合は、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリウム、 カルシ ゥム、マグネシウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニア等） または有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロ へキシルァミン、 Ν, Ν' -ジベンジルエチレンジァミン等） と生理学的に許容される 塩を形成してもよい。
化合物（I)は、例えば、以下の製造法により製造することができる。反応式中の 化合物は塩を形成してもよく、該塩としては、例えば化合物（I)の塩と同様のもの 等があげられる。以下の反応式中で示される化合物（I)〜化合物（IV)は、反応条件 により許容される塩を形成していてもよい。
(製造法 1 ) R
Figure imgf000014_0001
〔式中、 Lは脱離基を、 その他の記号は'前記と同意義を示す。〕
L で表される 「脱離基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子を有 していてもよい C,.4アルキルスルホ二ルォキシなどが挙げられる。 該 Iハロゲン 原子を有していてもよい CMアルキルスルホニルォキシ」 としては、 メタンスル ホニルォキシ、 ェ夕ンスルホニルォキシ、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ などが挙げられる。
化合物（I I)は、 特開 2001-278884号公報、 WO00/56739号公報に記載の方法また はこれらに準ずる方法により製造することができる。
例えば、 化合物（I)は、 化合物（I I)と R4- (C¾) n- Lで表される化合物を反応させ ることで製造することができる。 なお、 本反応は、 塩 の存在下に行うのが好ま しい。
該 「塩基」 としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力 リウム、 炭酸水素カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化夕リウ ムなどの無機塩基、あるいは、 トリヱチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどの有機塩基が用いられる。
化合物（I I)と、 R4- (C ) n-Lで表される化合物との反応において、 R 'し（CH2)„-Lで 表される化合物の使用量は、化合物（11) 1モルに対し約 1ないし約 3モルである。 塩基の使用量は、 化合物（I I) 1モルに対し約 1ないし約 3モルである。
本反応は、 通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。 該 「溶媒」 としては、 例えば、 エーテル類 (例、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 ジメトキ シェタン、 テトラヒドロフランなど）、 芳香族炭化水素類（例、 ベンゼン、 トルェ ンなど）、 アミド類 (例、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドなど）、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなど) 等が用いられ る。
反応温度は、 通常約 0〜約 150° (、 好ましくは、 約 50〜約 80°Cである。 反応時 間は通常約 1〜約 24時間である。
(製造法 2 )
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
(I)
〔式中、 R' は水素原子または（ 4アルキルを、 R' ' は アルキルを、 その他 の記号は前記と同意義を示す。〕
R， および R' ' で表される 4アルキルとは、例えば直鎖状 4アルキル（例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルなど）、 分枝状 C3_4アルキル (例、 イソプロピ ル、'イソプチル、 sec -ブチル、 tert -ブチルなど） などが挙げられる。
化合物 （I I I) は、 公知の方法、 例えば P-ニトロフエニルアセトン、 シァノ酢 酸エステル誘導体および硫黄を反応させ（例、 Chem. Ber. , 99卷， 94-100頁， 1966 年等）、 得られる 2-ァミノ- 4-メチル- 5- (4-ニトロフエニル） チォフェンを、 特 開平 9-169768号、 W0 96/24597号公報等に記載の方法またはこれに準ずる方法に 付すことにより得られる。 (l) R' が水素原子の場合、 化合物（I I I)を、 縮合試薬の存在下、 R2-腿 2で表される 化合物またはその塩と反応させ、 化合物（IV)を得、 次いで閉環反応に付し、 化合 物（I)を得る。
該 「縮合試薬」 としては、
ル) -カルボジィミド ·ハイ
Figure imgf000016_0001
ド）、 シァノリン酸ジェチル、 ベンゾトリァゾール-卜ィルォキシトリピロリジノ ホ ス フ ォ ニ ゥ ム へ キ サ フ ル ォ ロ ホ ス フ エ 一 卜 ( benzotr iazol-l-yloxytripyrrol idinophosp onium hexaf luorophosphate ： PyBOP) などが挙げられる。
' 該「縮合試薬」の使用量は、化合物（I I I) 1モルに対し、約 1〜約 3モルである。 本反応は、 通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、 例えば、 アルコール類 （例、 エタノール、 メタノールなど）、 芳香族炭化水素類 (例、 ベンゼン、 トルエンなど)、 アミド類 (例、 ジメチルホル ムアミド、 ジメチルァセトアミドなど）、 ハロゲン化炭化水素類 (例、 クロ口ホル ム、 ジクロロメタンなど） 等が用いられる。
反応温度は、 通常、 約 0〜約 150° (：、 好ましくは、 約 0〜約 25°Cである。 反応時 間は通常約 1〜約 36時間である。
生成物は反応液のまま、 あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる が、 常法に従つて反応混合物から単離することもできる。
化合物（IV)を塩基の存在下、 閉環反応に付す。
該 「塩基」 としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 炭酸ナトリウム、 炭酸 水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 水酸化タリウムなどの無機塩基、 あるいはトリェチルァミン、 ピリジ ンなどの有機塩基が用いられる。
該 「塩基」 の使用量は、 化合物（IV) 1モルに対し、 約 2モル〜約 20モル、 好ま しくは、 約 5モル〜約 12モルである。
本反応は、 通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、 例えば、 アルコール類 (例、 エタノール、 メタノールなど）、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエンなど）、 アミド類 （例、 ジメチルホル ムアミド、 ジメチルァセトアミドなど）、 ハロゲン化炭化水素類（例、 クロ口ホル ム、 ジクロロメタンなど） 等が用いられる。
反応温度は、 通常約 0〜約 150°C、 好ましくは、 室温下 （約 15〜約 25°C) であ る。 反応時間は通常約 1〜約 36時間である。
(2) R' がアルキル基の場合、 R2-冊2を活性化し、 化合物（I I I)と反応させることに より化合物 （I) を得る。
R2 - NH2の活性化は、 自体公知の方法に従って行うことができる。 例えば、 反応 に悪影響を与えない適当な溶媒中、 有機アルミニウム試薬と化合物 R2- N とを反 応させる。
該 「有機アルミニウム試薬」 としては、 例えば、 トリメチルアルミニウム、 ジ メチルアルミニウムクロライドなど、 またはこれらを含有する溶液などが挙げら れる。
該 「有機アルミニウム試薬」 の使用量は、 化合物 R2- N¾ 1モルに対し、 約 1〜 約 5モル、 好ましくは約 1モルである。
該溶媒としては、 例えばハロゲン化炭化水素類 （例、 クロ口ホルム、 ジク.ロロ メタンなど） が好ましい。
反応温度は、 通常、 約 0〜約 150° (：、 好ましくは約 0〜約 25°Cである。 反応時間 は、 通常約 1〜約 6時間である。
化合物 R2- N を活性化し、化合物（I I I)と反応させることにより、閉環反応が行 われ、 化合物（I)が得られる。
該「化合物（I I I)」 の使用量は、化合物 R2-NH2および有機アルミニウム試薬の混 合物に対し、 約 1/5量が好ましい。
本反応は、 通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。
該溶媒としては、 化合物 R2-NH2を活性化する際に用いられた溶媒が好ましい。 反応温度は、 通常、 約 0〜150° (、 好ましくは約 0〜25°Cである。 反応時間は、 通常約 1〜48時間である。
上記の反応に、 さらに所望により公知の加水分解反応、 脱保護反応、 ァシル化 反応、 アルキル化反応、 酸化反応、 環化反応、 炭素鎖延長反応、 置換基交換反応 を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによつても化合物（I)は 製造できる。
化合物（I)は、 自体公知の分離手段、 例えば再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィー 等により単離、 精製することができる。
化合物（I)が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる 方法によって目的とする塩に変換することができ、 逆に塩で得られた場合には、 自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、 遊離体または、 目的とする他 の塩に変換することができる。 '
化合物（I)は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物とし ては、 例えば、 1水和物、 1. 5水和物および 2水和物等があげられる。
化合物（I)が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割 手段により目的とする（R)体または (S)体に分離することができる。
化合物（I)はプロドラッグとして用いてもよく、 かかるプロドラッグとしては、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I)に変換す る化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I)に変化 する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（I)に変化する化合物をい う。 化合物（I)のプロドラッグとしては、 化合物（I)のァミノ基がァシル化、 アル キル化、 りん酸化された化合物 （例、 化合物（I)のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、ペンチルァミノカルボ二ル化、 （5-メチル -2-ォキソ -1, 3-ジォキソレ ン- 4-ィル）メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル 化、 ビバロイルォキシメチル化、 ter t-ブチル化された化合物等）；化合物（I)の水 酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物（I) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、 サク シニル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された 化合物等）；等があげられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I) から製造することができる。
また、 化合物（I)のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7 巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理的条件で本発明の化 合物に変化するものであってもよい。
化合物（I)は同位元素 （例、 、 14C、 35S) 等で標識されていてもよい。 また、 上記各反応において、 原料化合物が、 置換基としてアミノ基、 カルポキ シル基、 水酸基を有する場合、 これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられ るような保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基 を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、例えば置換されていてもよい _6 アルキルカルボ ニル（例えば、ァセチル、プロピオニル等)、ホルミル、フエ二ルカルポニル、 C,_6 アルキルォキシカルポニル（例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、 tert-ブトキシカルボニル等）、 フエニルォキシカルボニル、 C7_14 ァラルキルォ キシカルポニル （例えば、 ベンジルォキシカルポニル、 9_フルォレニルメトキシ カルポニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 C,_6 アルキル力ルポ二 ル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル等)、 ニトロ基等が用いられ、 置 換基の数は 1ないし 3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換されていてもよい _6アルキル (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 tert—ブチル等）、 フエニル、 トリチル、 シリル等が用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲ ン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 C,_6アルキル -カルボニル （例 えば、ァセチル、プロピオニル、プチリル等）、ホルミル、ニトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
水酸基の保護基としては、例えば置換されていてもよい _6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert-ブチル等）、 フエニル、 C7.10 ァラルキル （例えば、 ベンジル等）、 C,_6アルキル-力ルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル等）、 ホルミル、 フエニルォキシカルボニル、 C7_I D ァラ ルキル-ォキシカルボニル （例えば、 ベンジルォキシカルポニル等）、 テトラヒド ロビラニル、 テトラヒドロフラニル、 シリル等が用いられる。 これらの置換基と しては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 C,.6アルキル、 フエニル、 C7_1 Q ァラルキル、 ニトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 4 個程度である。
また、 保護基の導入および除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じ る方法 〔例えば、 プロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガニック ·ケミスト リ一 （J. F. W. McOmieら、 プレナムプレス社） に記載の方法〕 が用いられるが、 除 去方法としては、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラ ジン、 N-メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフル オリド、 酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。 - 本発明の化合物（I)およびその塩 （以下、 「本発明化合物」 と略記することもあ る） は、 優れた GnRH拮抗作用を有し、 毒性 （例えば、 急性毒性、 慢性毒性、 遺伝 毒性、 生殖毒性、 心毒性、 薬物相互作用、 癌原性） は低い。 しかも、 経口吸収性 や作用持続性に優れ、 また、 安定性や薬物動態の面でも優れている。 また、 血漿 成分の影響も受けにくい。 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 サル、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラッ卜、 マウス等） において、 GnRH受容体拮抗作用により性腺刺 激ホルモンの分泌を抑制し、 血中の性ホルモン濃度を制御することによって、 雄 性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予防 ·治療、 およびこれらホルモ ンの過剰に起因する疾病の予防 ·治療に安全に用い得る。'
例えば、本発明化合物は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、 乳ガン、 下垂体腫瘍等)、 性ホルモン依存性ガンの骨転移、 前立腺肥大症、 子宮筋 腫、 子宮内膜症、 子宮線維腫、 思春期早発症、 無月経症、 月経前症候群、 月経困 難症、 多房性卵巣症候群、 多嚢胞性卵巣症候群、 '二キビ、 禿頭症、 アルッハイマ 一病（アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆症およびそれらの混合型） 等の性ホルモン依存性疾患等の予防および （または） 治療に有用である。 また、 本発明化合物は、 雄性および雌性における生殖の調節 （例、 妊娠調節剤、 月経周 期調節剤等） にも有用である。 本発明化合物は、 さらに男性および女性の避妊薬 として、さらに女性の排卵誘発剤として使用することができる。本発明化合物は、 その休薬後のリバウンド効果を利用して、不妊症の治療に使用することができる。 また、 性ホルモン非依存性で LH-RH感受性である良性または悪性腫瘍等の予防 - 治療剤としても用いることができる。 また、 本発明の化合物は過敏性腸症候群の 予防 ·治療剤および性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤 （前立腺ガン術後再発 予防剤、 閉経前および閉経後における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤等、 特に好ましくは閉経前における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤） 用いることができる。
さらに、 本発明化合物は畜産分野において動物の発情の調節、 食肉用の肉質の 改善、 動物の成長促進等にも有用である。 本発明化合物は、 また魚類の産卵促進 剤としても有用である。
本発明化合物は、酢酸リユープロレリン等の GnRH超作動薬の投与時に認められ る、 一過性の血中テストステロン濃度の上昇 （フレア一現象） を抑制するために 用いることができる。 本発明化合物は、 酢酸リュープロレリン （Leuprorelin)、 ゴナドレリン （Gonadorelin)、 ブセレリン （Buserelin)、 トリプト I /リン (Triptorelin)、 ゴセレリン （Goserelin)、 ナファレリン （Nafarelin)、 ヒス卜 レリン (Histrelin), デスロレリン （Deslorelin)、 メテレリン (Meterel in)、 レ シレリン （Lee i re 1 in) 等の GnRH超作動薬 （好ましくは酢酸リュープロレリン） と併用して用いることができる。
また、 本発明化合物は、 ステロイド性または非ステロイド性の抗アンドロゲン 剤または抗エストロゲン剤、 化学療法剤、 ペプチド性 GnRH拮抗薬、 α-レダクタ —ゼ阻害薬、 α-受容体阻害薬、 ァロマタ一ゼ阻害薬、 17iS-ヒドロキシステロィ ド脱水素酵素阻害薬、 副腎系アンドロゲン産生阻害薬、 りん酸化酵素阻害薬、 ホ ルモン療法剤、 細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤等の少なく とも一種と併用することも有効である。
該「化学療法剤」 としては、 ィホスフアミド （Ifosfamide)、 アドリアマイシン (Adriamycin), ぺプロマイシン （Peplomycin)、 シスプラチン （Cisplatin)、 シ クロフォスフアミ ド （Cydophosphamide)、 5-FU、 UFT、 メ トレキセート (Methotrexate)、 マイ トマイシン C (Mitomycin C)、 マイトキサントロン (Mitoxantrone) 等があげられる。
該 「ペプチド性 GnRH拮抗薬」 としては、 セトロレリクス （Cetrorelix)、 ガニ レリクス（Ganirelix)、アバレリクス（Abarel ix)等の非経口投与ペプチド性 GnRH 拮抗薬があげられる。
該「副腎系アンドロゲン産生阻害薬」 としては、 例えばリア一ゼ（C17>2。- lyase) 阻害薬等があげられる。
該 「りん酸化酵素阻害薬」 としては、 例えばチロシンりん酸化酵素等があげら れる。
該「ホルモン療法剤」 としては、 抗エストロゲン剤、 黄体ホルモン剤 （例、 MPA 等)、 アンドロゲン剤、 エストロゲン剤、 抗アンドロゲン剤等があげられる。 該 「細胞増殖因子 （growth factors)」 とは、 細胞の増殖を促進する物質であれ ばどのようなものでもよく、通常、分子量が 20, 000以下のペプチドで、受容体と の結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、 具体的には、 （1) EGF
(epidermal growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、 EGF、 ハレダリン (HER2リガンド) 等）、 (2) インシュリンまたはそれと実質的に 同一の活性を有する物質 （例、 インシュリン、 IGF (insulin-like growth factor) -1、 IGF- 2 等）、 (3) FGF (fibroblast growth factor) またはそれと実質的に同 一の活性を有する物質 （例、 aFGF、 bFGF、 KGF (Keratinocyte Growth Factor)、 HGF (Hepatocyte Growth Factor), FGF- 10等）、 (4) その他の細胞増殖因子 （例、 CSF (colony stimulating factor)、 EP0 (erythropoiet in)、 IL-2 (interleukin - 2)、 NGF (nerve growth factor)、 PDGF (platelet-derived growth factor)、 TGF3 (transforming growth factor/3) 等） 等があげられる。
該 「細胞増殖因子の受容体」 としては、 上記の細胞増殖因子と結合能を有する 受容体であればいかなるものであってもよく、 具体的には、 EGF 受容体、 ハレグ リン受容体 (謹）、 インシュリン受容体- 1、 インシュリン受容体- 2、 IGF受容 体、 FGF受容体- 1または FGF受容体- 2等があげられる。
上記細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、 ハーセプチン （HER2レセプ ター抗体） 等があげられる。
上記細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤としては、 例えば、 ハ一ピマイシン、 PD153035 (Science 265 (5175) pl093, (1994)) 等があげられ る。
また、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤として HER2阻害剤 もあげられる。 HER2阻害剤としては、 HER2の活性 （例、 リン酸化活性） を阻害す る物質であれば、抗体、低分子化合物 (合成化合物、天然物）、アンチセンス、 HER2 リガンド、 ハレダリンまたはこれらの構造を一部修飾、 改変したものの何れであ つてもよい。 また、 HER2 レセプターを阻害することにより HER2活性を阻害する 物質 （例、 HER2レセプ夕一抗体） であってもよい。 HER2阻害作用を有する低分子 化合物としては、 例えば、 W098/03505 号に記載の化合物、 具体的には 1 - [3- [4- [2- ( (E) -2-フエ二ルェテニル) -4-ォキサゾリルメトキシ]フエニル]プ口 ピル]- 1， 2, 4 -トリァゾール等があげられる。
前立腺肥大症に対しては、 GnRH超作動薬、 抗アンドロゲン剤、 抗エストロゲン 剤、 ペプチド性 GnRH拮抗薬、 ひ-レダクタ一ゼ阻害薬、 α-受容体阻害薬、 ァロマ 夕ーゼ阻害薬、 Πβ-ヒドロキシステロィド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲ ン産生阻害薬、 りん酸化酵素阻害薬等の薬剤と本発明の化合物との併用があげら れる。
前立腺癌に対しては、 GnRH超作動薬、 抗アンドロゲン剤、 抗エストロゲン剤、 化学療法剤 〔例、 ィホスフアミド (Ifosfamide)、 UFT、 アドリアマイシン
(Adriamycin),ぺプロマイシン (Pe lomycin), シスプラチン (Cisplatin)等〕、 ペプチド性 GnRH拮抗薬、 ァロマターゼ阻害薬、 17iS-ヒドロキシステロイド脱水 素酵素阻害薬、 副腎系アンドロゲン産生阻害薬、 りん酸化酵素阻害薬、 ホルモン 療法剤 〔例、 エストロゲン剤 （例、 DSB、 EMP 等）、 抗アンドロゲン剤 （例、 CMA 等）等〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬剤と本発明 の化合物との併用があげられる。
乳癌に対しては、 GnRH超作動薬、 抗エストロゲン剤、 化学療法剤 〔例、 シクロ フォスフアミド（Cyclophosphamide)、5-FU、UFT、メトレキセ一卜 (Methotrexate), アドリアマイシン （Adriamycin)、 マイトマイシン C (Mitomycin 0、 マイトキサ ントロン （Mitoxanti'one) 等〕、 ペプチド性 GnRH拮抗薬、 ァロマターゼ阻害薬、 副腎系アンドロゲン産生阻害薬、 りん酸化酵素阻害薬、 ホルモン療法剤 〔例、 抗 エストロゲン剤 （例、 Tamoxifen等）、 黄体ホルモン剤 （例、 MPA等）、 アンドロゲ ン剤、エストロゲン剤等〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤 等の薬剤と本発明の化合物との併用があげられる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明 の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。 このような投与形態として は、例えば、 （1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の 製剤の投与、（2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の 製剤の同一投与経路での同時投与、（3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤 化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4)本発明 の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路 での同時投与、 （5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2 種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物 →併用薬物の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられる。 本発明化合物を上記の疾病に対して予防および （または） 治療剤として、 また は畜産もしくは水産分野で使用する場合は、 自体公知の方法に従い、 経口投与ま たは非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等固形製剤として経口投与されるか、 静脈内、 皮下、筋肉内等に注射剤、坐薬若しくは舌下錠等として非経口投与される。また、 舌下錠、 マイクロカプセル等の徐放製剤として、 舌下、 皮下および筋肉内等に投 与してもよい。 一日の投与量は、 症状の程度；投与対象の年齢、 性別、 体重、 感 受性差；投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類；有効成分の種類等に よって異なり、 本発明の目的を達成する限り、 特に限定されないが、 前述の性ホ ルモン依存性ガン （例、 前立腺ガン、 子宮ガン、 乳ガン、 下垂体腫瘍等)、 前立腺 肥大症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 思春期早発症等の治療に用いる場合は、 経口剤 として、 通常、 哺乳動物 1 kg体重あたり、 有効成分 （本発明化合物） を約 0. 01 〜30 mg、 好ましくは約 0. 02〜10 mg、 更に好ましくは 0. 1〜10 mg、 最も好ましく は 0. 1〜5 mgを、 通常 1 日 1〜4回に分けて投与する。
畜産または水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、経口剤として、 投与対象生物 1 kg体重あたり有効成分 （本発明化合物） を約 0. 01〜30 mg、 好ま しくは約 0. 1〜10 mgを、 通常一日 1〜3回に分けて投与する。
化合物（I)の本発明の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約 0. 01ないし 100 重量である。
上記薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるい は無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤； 液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等 として配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の 製剤添加物を用いることもできる。
上記陚形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 デンプ ン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等があげられる。 上記滑沢剤の好適な例と しては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカ等があげられる。 上記結合剤の好適な例としては、 例えば結晶セ ルロース、 白糖、 D-マンニトール、 デキストリン、 ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドン等があげられ る。 上記崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセル口 —ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメ口一スナトリゥム、 カルポキシメチルスターチナトリウム等があげられる。 上記溶剤の好適な例とし ては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 ゴ マ油、 トウモロコシ油等があげられる。 上記溶解補助剤の好適な例としては、 例 えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D-マンニト一ル、 安息香 酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノー ルァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等があげられる。 上記懸濁化剤 の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩ィ匕ベンザルコニゥム、 塩 化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸ダリセリン等の界面活性剤；例えばポリビ ニルアルコール、 ボリビニルピロリドン、 カルボキシメチルセルロースナトリゥ ム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等があげられる。 上記等 張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D-マンニトー ル等があげられる。 上記緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液等があげられる。 無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコール等があげられる。 上記防腐剤の好適な例としては、 例 えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸等があげられる。 上記抗酸化 剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸等があげられる。 本発明化合物に、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤等を添 加し、 自体公知の方法により静脈、 皮下、 筋肉内注射剤とすることができる。 そ の際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。 本発 明化合物を例えばヒトに投与する場合は、，それ自体あるいは適宜の薬理学的に許 容される担体、 陚形剤、 希釈剤と混合し、 医薬組成物として経口的または非経口 的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、 経口剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 錠剤）、 非 経口剤〔例、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤等)、坐剤（例、 直腸坐剤、 膣坐剤等） 等〕 があげられる。
これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法によ り製造することができる。
本発明化合物は分散剤 （例、 ツイーン （Tween) 80 (アトラスパウダー社製、 米 国）、 HC060 (日光ケミカルズ製) ポリエチレングリコ一ル、 カルボキシメチルセ ルロース、 アルギン酸ナトリウム等）、 保存剤 (例、 メチルパラベン、 プロピルパ ラベン、ベンジルアルコール等)、等張化剤（例、塩ィ匕ナトリウム、マンニトール、 ソルビトール、 ブドウ糖等） 等と共に水性注射剤に、 あるいはオリ一ブ油、 ゴマ 油、 綿実油、 コーン油等の植物油、 プロピレングリコール等に溶解、 懸濁あるい は乳化して油性注射剤に成形し、 注射剤とすることができる。
経口剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物を例えば賦形剤（例、 乳糖、 白糖、 デンプン等)、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシウム等)、 結合剤 (例、 デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビニールピ 口リドン、 ヒドロキシプロピルセルロース等） または滑沢剤 （例、 タルク、 ステ アリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール 6000 等） 等を添加して圧縮成 形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性の目的のため 自体公知の方法でコ一ティングすることにより経口投与製剤とすることができる。 そのコ一ティング剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、 X チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリオキシエチレングリコ一ル、 ツイーン 80、 プル口ニック F68、 セルロースァ セテートフタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、 ヒドロ キシメチルセルロースアセテートサクシネート、 オイドラギッ卜 (ローム社製、 ドイツ， メタアクリル酸 ·アクリル酸共重合） および色素 （例、 ベンガラ、 二酸 化チタン等） 等が用いられる。 腸溶性製剤とする場合、 腸溶相と薬剤含有相との 間に両相の分離を目的として、 自体公知の方法により中間相を設けることもでき る。
外用剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明化合物を固状、 半固状また は液状の外用投与剤とすることができる。 例えば、 上記固状のものとしては、 本 発明化合物をそのまま、 あるいは賦形剤 （例、 グリコール、 マンニトール、 デン プン、 微結晶セルロース等)、 増粘剤 （例、 天然ガム類、 セルロース誘導体、 ァク リル酸重合体等） 等を添加、 混合して粉状の組成物とする。 上記液状のものとし ては、 注射剤の場合とほとんど同様に油性または水性懸濁剤とする。 半固状の場 合は、 水性または油性のゲル剤、 あるいは軟膏状のものがよい。 また、 これらは いずれも、 pH調節剤（例、炭酸、 リン酸、クェン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等)、 防腐剤 （例、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 塩化べンザル コニゥム等） 等を加えてもよい。
例えば坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明化合物を油性または水 性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。 上記組成物に用いる 油性基剤としては、 例えば高級脂肪酸のグリセリド 〔例、 カカオ脂、 ウイテプゾ ル類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） 等〕、 中級脂肪酸 〔例、 ミグリオール 類 （ダイナマイトノ一ベル社製， ドイツ） 等〕、 あるいは植物油 （例、 ゴマ油、 大 豆油、 綿実油等） 等があげられる。 また、 水性基剤としては、 例えばボリエチレ ングリコール類、 プロピレングリコール、 水性ゲル基剤としては、 例えば天然ガ ム類、 セルロース誘導体、 ビニール重合体、 アクリル酸重合体等があげられる。 化合物（I)の範囲外であるが、 式 R
Figure imgf000028_0001
〔式中、 R11および R13は Cwアルキル、 R14は水素原子または CMアルコキシ、 mは 1ないし 4の整数を示す。〕 で表される化合物 （以下、 化合物 (V)と略記すること がある。） またはその塩も、 本発明の化合物（I) と同様に優れた GnRH拮抗作用、 特に強力なアン夕ゴニスト活性を有する。
R11および R13で表される 「CMアルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル等があ げられる。
R14で表される rc,.4アルコキシ」 としては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブト キシ等があげられる。
R11としては、 メチルが好ましい。
R13としては、 メチルが好ましい。
R"としては、 水素原子またはメトキシが好ましい。
mとしては、 1または 2が好ましい。
化合物 (V)としては、具体的には、 N - (4- (5- ( (2-メトキシェチル）メチルァミノ） メチル）-卜（2, 6 -ジフルォロベンジル） -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 2，4 -ジォキソ - 3- (4 メ 1、キシフエニル）チエノ [2, 3- d]ピリミジン- 6-イリレ）フエニル) -N' -メト キシゥレアもしくは N -（4- (1- (2, 6-ジフルォロベンジル） -5- ( (ジメチルァミノ） メチル）-3- (4 -メトキシフエ二ル） - 2， 4-ジォキソ -1， 2, 3， 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6 -ィル）フ ニル) - N' -メトキシゥレアまたはそれらの塩が好 ましい例としてあげられる。 '
化合物 (V)の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。 このよう な塩としては、 例えば無機酸 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等） との塩、 または有機酸 （例、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シュ ゥ酸、酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸等） との塩等が用いられる。 化合物 (V)が酸性基を有している場合は、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリウム、 カルシ ゥム、マグネシウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニア等） または有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 卜リエ夕ノールァミン、 ジシクロ へキシルァミン、 Ν, Ν' -ジベンジルエチレンジァミン等） と生理学的に許容される 塩を形成してもよい。
化合物 (V)は、 例えば、 特開平 9-169768号公報 （W096/24597号公報） および特 開平 2001-278884号公報 （WO00/56739号公報） に記載の方法およびそれに準ずる 方法により製造することができる。
化合物 (V)は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物とし ては、 例えば、 1水和物、 1. 5水和物および 2水和物等があげられる。
化合物 (V)は、プロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物 (V)に変換す る化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物 (V)に変化 する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物 (V)に変化する化合物を いう。 化合物（V)のプロドラッグとしては、 化合物 (V)のァミノ基がァシル化、 ァ ルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 本発明の化合物のァミノ基がエイコサノ ィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、 (5 -メチル -2-ォキソ -1， 3- ジォキソレン- 4-ィル）メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリ ジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 tert-ブチル化された化合物など）等 が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によつて本発明の化合物から製 造することができる。 . '
また、 化合物 (V)のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7 巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理的条件で本発明の化 合物に変化するものであってもよい。 化合物 (V)は同位元素 （例、 ¾、 14 5S) 等で標識されていてもよい。
また、 本発明の化合物（I)の一部を含む式
Figure imgf000030_0001
〔式中、 Raは（1)水素原子、 （2) (i)ハロゲン、 （ii)ニトロ、 （iii)シァノ、 (iv)7 ミノ、 （V)エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)ァ ルキレンジォキシ、 (vii)アルキル、 （viii)アルコキシ、 （ix)アルキルチオ、 (x) アルキルスルフィニルおよび Cxi)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個 の置換基を有していてもよいァリール基、（3)置換基を有していてもよいシクロア ルキル基または (4)置換基を有していてもよい複素環基、 Rbは置換基を有していて もよい含窒素複素環基、 Reは置換基を有していてもよいアミノ基、 は置換基を 有していてもよいァリール基、 pは 0ないし 3の整数、 qは 0ないし 3の整数を示 す〕 で表される化合物 （以下、 化合物 (A)と略記することがある。） またはその塩 も、 本発明の化合物（I)と同様に優れた GnRH拮抗作用、 特に強力なアンタゴニス ト活性を有する。
以下、 化合物 (A)における各置換基の定義を示す。
Raで示される 「（i)ハロゲン、 （ii)ニトロ、 （iii)シァノ、 （iv)ァミノ、 （v)エス テル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、 (vi)アルキレンジォキ シ、 (vii)アルキル、 (viii)アルコキシ、 （ix)アルキルチオ、 （x)アルキルスルフ ィニルおよび (xi)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個の置換基を有し ていてもよいァリール基」 の 「ァリール基」 としては、 例えば、 フエニル、 トナ フチル、 2-ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル等の CrH4 ァリール等があげられる。
Raで示される 「（i)ハロゲン、 （ii)ニトロ、 （iii)シァノ、 （iv)ァミノ、 （v)エス テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 （vi)アルキレンジォキ シ、 （vii)アルキル、 （viii)アルコキシ、 （ix)アルキルチオ、 （x)アルキルスルフ ィニルおよび (x i)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個の置換基を有し ていてもよいァリール基」 の 「ハロゲン」 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素があげられる。
Raで示される 「（i)八ロゲン、 (i i)ニトロ、 (i i i)シァノ、 (iv)ァミノ、 (V)エス テル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、 (vi)アルキレンジォキ シ、 （vi i)アルキル、 （vi i i)アルコキシ、 (ix)アルキルチオ、 (x)アルキルスルフ ィニルおよび (xi)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個の置換基を有し ていてもよいァリール基」 の 「エステル化またはアミド化されていてもよいカル ポキシル基」 としては、例えば、カルポキシル、 6アルコキシ-カルポニル (例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロボ キシカルポニル、 ブ卜キシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 sec-ブトキシ カルボニル、 ter t-ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルポニル、へキシルォ キシカルボニル等）、 C3.6シクロアルキルォキシ-カルボニル (例、 シクロプロピ ルォキシカルボニル、 シクロブチルォキシカルボニル、 シクロペンチルォキシカ ルポニル、 シク口へキシルォキシカルポニル等）、 C6_14ァリ一ルォキシ-力ルポ二 ル (例、 フエノキシカルボニル、 1-ナフチルォキシカルボニル、 2 -ナフチルォキ シカルボニル、アントリルォキシカルポニル、フエナントリルォキシカルボニル、 ァセナフチレニルォキシカルボニル等）、 C7_i。ァラルキルォキシ -カルポニル (例、 ベンジルォキシカルボニル等）、 力ルバモイル、 N-モノ アルキル-力ルバモイ ル (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 ィ ソプロピル力ルバモイル、 プチルカルバモイル、 イソブチルカルバモイル、 sec- プチルカルバモイル、 ter t-ブチルカルバモイル、 ペンチルカルバモイル、 へキシ ルカルバモイル等）、 N-モノ -C3_6シクロアルキル-力ルバモイル (例、 シクロプロ シクロへキシルカルバモイル等）、 N -モノ- C5-14ァリ一ル-力ルバモイル (例、 フエ 二ルカルバモイル、 1-ナフチルカルバモイル、 2 -ナフチルカルバモイル、 アント リル力ルバモイル、 フエナントリル力ルバモイル、 ァセナフチレ二ルカルバモイ ル等）、 N-モノ -C7-1()ァラルキル-力ルバモイル (例、 ベンジルカルバモイル等) 等 があげられる。 Raで示される 「（i)ハロゲン、 （ii)ニトロ、 （iii)シァノ、 （iv)ァミノ、 （v)エス テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジォキ シ、 (vii)アルキル、 (viii)アルコキシ、 (ix)アルキルチオ、 （x)アルキルスルフ ィニルおよび (xi)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個の置換基を有し ていてもよいァリール基」 の 「アルキレンジォキシ」 としては、 例えば、 Ci_6ァ ルキレンジォキシ （例、 -0C¾0-， -0 (CH2) 20-, - 0(C )30-， -0 (CH2)40-, - 0(CH2)50 -， -0 (CH2) 60-) があげられる。
Raで示される 「（i)ハロゲン、 （ii)ニトロ、 （iii)シァノ、 （iv)ァミノ、 （ エス テル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、 (vi)アルキレンジォキ シ、 (vii)アルキル、 (viii)アルコキシ、 (ix)アルキルチオ、 (x)アルキルスルフ ィニルおよび (xi)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個の置換基を有し ていてもよいァリール基」 の 「アルキル」 としては、 例えば、 _6アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシル等) 等があげられる。
Raで示される 「（i)ハロゲン、 （ii)ニトロ、 （iii)シァノ、 （iv)ァミノ、 (v)エス テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジォキ シ、 （vii)アルキル、 (viii)アルコキシ、 (ix)アルキルチオ、 (x)アルキルスルフ ィニルおよび (xi)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個の置換基を有し ていてもよいァリール基」 の 「アルコキシ」 としては、 例えば、 C,„6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブト キシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等) 等が あげられる。
Raで示される 「（i)ハロゲン、 (ii)ニトロ、 (iii)シァノ、 (iv)ァミノ、 (v)エス テル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、 (vi)アルキレンジォキ シ、 （vii)アルキル、 (viii)アルコキシ、 (ix)アルキルチオ、 (x)アルキルスルフ ィニルおよび (xi)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個の置換基を有し ていてもよいァリール基」 の 「アルキルチオ」 としては、 例えば、 C,_6アルキル チォ (例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチル チ才、 ィソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキ シルチオ等） 等があげられる。
Raで示される 「（i )ハロゲン、 （i i )ニトロ、 （i i i )シァノ、 （iv)ァミノ、 （V)エス テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 (vi)アルキレンジォキ シ、 (vi i)アルキル、 (vi i i)アルコキシ、 (ix)アルキルチオ、 (x)アルキルスルフ ィニルおよび (xi)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個の置換基を有し ていてもよいァリール基」 の 「アルキルスルフィニル」 としては、 例えば、 。ト6 アルキルスルフィニル (例、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピ ルスルフィニル、 イソプロピルスルフィエル、 ブチルスルフィニル、 イソブチル スルフィニル、 sec-ブチルスルフィニル、 tert-ブチルスルフィエル、ペンチルス ルフィニル、 へキシルスルフィニル等) 等があげられる。
Raで示される 「（i)ハロゲン、 （i i)ニトロ、 （i i i)シァノ、 （iv)ァミノ、 （V)エス テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、 （vi)アルキレンジォキ シ、 (vi i)アルキル、 (vi i i)アルコキシ、 （ix)アルキルチオ、 (x)アルキルスルフ ィニルおよび (xi)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個の置換基を有し ていてもよいァリール基」 の 「アルキルスルホニル」 としては、 例えば、 0,.6 7 ルキルスルホニル (例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホ ニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、 sec- ブチルスルホニル、 tert-ブチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、へキシルスル ホニル等） 等があげられる。
Raで示される 「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」 の 「シクロアル キル基」 としては、 例えば、 C3-6シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等) 等があげられる。
Raで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」 としては、 例えば、 （1)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ 原子を 1ないし 4個含む 5員環基 (例えば、 2-チェニル、 3-チェニル、 2-フリル、 3-フリル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキ サゾリル、 2-チアゾリル、 4 -チアゾリル、 5 -チアゾリル、 3 -ピラゾリル、 4 -ピラ ゾリル、 5 -ピラゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダゾリル、 5-イミダゾリル、 3 - イソォキサゾリル、 4. -イソォキサゾリル、 5 -イソォキサゾリル、 3-イソチアゾリ ル、 4 -ィソチアゾリル、 5 -イソチアゾリル、 3- (1， 2, 4-ォキサジァゾ
5 -（1 , 2, 4 -ォキサジァゾリル）、 1， 3, 4 -ォキサジァゾリル、 3- (1 , 2, 4 -チアジァゾリ ル）、 5- (1 , 2, 4-チアジアゾリル）、 1 , 3, 4-チアジアゾリル、 4 -（1， 2， 3-チアジアゾ リル）、5- (1 , 2， 3 -チアジアゾリル）、 1， 2, 5-チアジアゾリル、 1 , 2, 3-トリアゾリル、 1， 2， 4-トリアゾリル、 1H-テトラゾリル、 2H -テトラゾリル、才キソイミダジニル、 ジォキソトリアジニル、 ピロリジニル等)、 (2) 炭素原子以外に酸素原子、硫黄原 子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （例えば、
2 -ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 N-ォキシド -2-ピリジル、 N-ォキシド -3- ピリジル、 N-ォキシド- 4-ピリジル、 2-ピリミジニル、 4-ピリミジニル、 5-ピリミ ジニル、 N-ォキシド- 2-ピリミジニル、 N-ォキシド- 4-ピリミジニル、 N-ォキシド -5-ピリミジニル、 2-チオモルホリニル、 3-チオモルホリニル、 2-モルホリニル、
3 -モルホリニル、 ピベリジニル、 ビラニル、 チォピラニル、 1 , 4-ォキサジニル、 1 , 4-チアジニル、 1, 3-チアジニル、 2-ピペラジニル、 3 -ピペラジニル、 トリアジ ニル、 ォキソトリアジニル、 3 -ピリダジニル、 4-ピリダジニル、 ピラジニル、 - ォキシド- 3-ピリダジニル、 N-ォキシド -4-ピリダジニル等）、 (3)炭素原子以外に 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2 環性または 3環性縮合環基 （例えば、 ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾ ォキサゾリル、 テトラゾロ [1， 5- b]ピリダジニル、 卜リアゾロ [4， 5- b]ピリダジニ ル、 ベンゾイミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 フタラジェ ル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 インドリジニル、 キノリジニル、 1，8-ナフ チリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルバゾリル、 ァク リジニル、 フエナントリジニル、 クロマニル、 ベンゾォキサジニル、 フエナジ二 ル、 フエノチアジニル、 フエノキサジニル等） があげられる。
Raで示される 「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」 および 「置換基 を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 （ί) ( 6アルキル （例、 メ チル、ェチル、 プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 ter t- プチル、 ペンチル、 へキシル等）、 (i i) C2— 6アルケニル （例、 ビエル、 ァリル、 1- ブテニル、 2 -ブテニル等）、 (i i i) C2— 6アルキニル (例、 ェチェル、 プロパルギル、 2 -プチニル、 5-へキシニル等）、 (iv) C3.6シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等）、 （v)C6— 14ァリール （例、 フ ェニル、 1 -ナフチル、 2 -ナフチル等）、 (vi)C7— 14ァラルキル （例、 ベンジル、 フエ ネチル等)、 （Vi i)ニトロ、 （viii)ヒドロキシ、 (ix)メルカプト、 (X)シァノ、 (xi) 力ルバモイル、 （xii)カルポキシル、 (xiii wアルコキシ -カルポニル (例、 メ トキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキ シカルボニル、 ブトキシカルポニル、 イソブトキシカルボニル、 sec-ブトキシカ ルポニル、 tert-ブトキシカルポニル、 ペンチルォキシカルポニル、 へキシルォキ シカルポニル等)、 （xiv)スルホ、 （XV)ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素）、 （χνϊ)( 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボ キシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） を有していてもよい アルコキシ （例、 メトキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert- ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）、 （xvii)C6— 1()ァリ一ルォキシ（例、 フエノキシ、 卜ナフチルォキシ、 2_ナフチルォキシ等）、 （xviii ^アルキルチ ォ （例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチ ォ、 イソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシ ルチオ等）、 （xix)Cs— 1()ァリ一ルチオ （例、 フエ二ルチオ、 1-ナフチルチオ、 2-ナ フチルチオ等）、 （XX) ( 6アルキルスルフィニル （例、 メチルスルフィニル、 ェチ ルスルフィエル、 プロピルスルフィエル、 イソプロピルスルフィニル、 ブチルス ルフィエル、 イソブチルスルフィニル、 sec-ブチルスルフィニル、 tert-ブチルス ルフィエル、 ペンチルスルフィニル、 へキシルスルフィニル等）、 （xxi) C6— 1Qァリ 一ルスルフィエル （例、 フエニルスルフィニル、 1-ナフチルスルフィニル、 2 -ナ フチルスルフィエル等）、 （χχϋ)( 6アルキルスルホニル （例えば、 メチルスルホ ニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチ ルスルホニル、 イソプチルスルホニル、 sec-ブチルスルホニル、 tert-ブチルスル ホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニル等）、 （xxiii)C6—1Qァリールス ルホニル （例、 フエニルスルホニル、 1-ナフチルスルホニル、 2-ナフチルスルホ ニル等）、 （xxiv)ァミノ、 （xxv)Ci— 6ァシルァミノ （例、 ホルミルァミノ、 ァセチ ルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 イソプチリルァミノ、 バレリ ルァミノ等）、 （xxvi)モノ- C,_6アルキルアミノ (例、 メチルァミノ、 ェチルアミ ノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルアミノ、 プチルァミノ等）、 ^^ ジ- ^ァ ルキルアミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジィ ソプロピルァミノ、ジブチルァミノ等）、 (xxvi i i) C3— 6シクロアルキルアミノ (例、 シクロプロピルァミノ、 シクロブチルァミノ、 シクロペンチルァミノ、 シクロへ キシルァミノ等)、（xx ixWw。ァリールァミノ（例、ァニリノ、 1-ナフチルァミノ、
2 -ナフチルァミノ等）、 （xxx) ( sァシル （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ二 ル、プチリル、イソプチリル、バレリル等)、 (xxxD Cw。ァリール -カルボニル（例、
' ベンゾィル、 1-ナフチルカルポニル、 2-ナフチルカルポニル等）、 （xxxi O C ァ ルキレンジォキシ (例、 - 0CH20-， - 0 (C¾) 20-， - 0 (C¾) 30- , - 0 (CH2) 40- )、 (xxxi i i) 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1な いし 4個含む 5または 6員の複素環基（例、 2-チェニル、 3-チェニル、 2-フリル、
3 -フリル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2 -才キサゾリル、 4 -ォキサゾリル、 5 -ォキ サゾリル、 2-チアゾリル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラ ゾリル、 5-ピラゾリル、 2-イミダゾリル、 4 -イミダゾリル、 5-イミダゾリル、 3- イソォキサゾリル、 4 -イソォキサゾリル、 5-イソォキサゾリル、 3-イソチアゾリ ル、 4 -イソチアゾリル、 5 -イソチアゾリル、 3 -（1 , 2, 4-ォキサジァゾリル）、 5 -（1， 2, 4 -ォキサジァゾリル）、 1 , 3, 4 -ォキサジァゾリル、 3 -（1 , 2, 4 -チアジアゾリ ル）、 5- (1 , 2， 4-チアジアゾリル）、 1, 3， 4-チアジアゾリル、 4- (1， 2, 3 -チアジアゾ リル）、 5- (1， 2， 3 -チアジアゾリル）、 1， 2， 5-チアジアゾリル、 1 , 2， 3-卜リアゾリル、 1， 2, 4-トリァゾリル、 1H -テトラゾリル、 2H-テトラゾリル、ォキソイミダジニル、 ジォキソトリアジニル、 ピロリジニル、 2-ピリジル、 3 -ピリジル、 4-ピリジル、 2 -ピリミジニル、 4 -ピリミジニル、 5-ピリミジニル、 2-チオモルホリニル、 3-チ オモルホリニル、 2-モルホリニル、 3 -モルホリニル、 ピベリジニル、 ピラニル、 チォピラニル、 1， 4 -ォキサジニル、 1， 4 -チアジニル、 1 , 3 -チアジニル、 2 -ピペラ ジニル、 3-ピペラジニル、 トリアジニル、ォキソトリアジニル、 3-ピリダジニル、
4 -ピリダジニル、 ピラジニル等）、 （xxx i v)ォキソおよび (XXXV)チォキソ等があげ られ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよ い。 Rbで示される 「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」 の 「含窒素複素環 基」 としては、 例えば、 5ないし 7員の含窒素複素環 （例、 ピロリジン- 1-ィル、 ピロリジン- 2-ィル、 ピロリジン- 3-ィル、 ォキサゾリジン- 3-ィル、チアゾリジン - 3-ィル、 イソォキサゾリジン- 2-ィル、 イソチアゾリジン- 2-ィル、イミダゾリジ ン- 1-ィル、 イミダゾリジン- 2-ィル、 イミダゾリジン- 4-ィル、 ピラゾリジン - 2- ィル、 ビラゾリジン- 3-ィル、 ピラゾリジン- 4-ィル、 ピロール- 1-ィル、 ピロ一ル -2 -ィル、 ピロ一ル- 3-ィル、 イミダゾ一ル-卜ィル、 イミダゾ一ル- 2-ィル、 イミ ダゾール- 4-ィル、ピラゾ一ル- 1-ィル、ピラゾ一ル -3-ィル、ピラゾール- 4-ィル、 1 , 2， 3-トリァゾ一ル -1-ィル、 1 , 2， 5 -トリァゾール -1-ィル、テトラゾ一ル -1-ィル、 テトラゾール- 2-ィル、 テ卜ラゾール -5-ィル、 ォキサゾール -2-ィル、 ォキサゾー ル- 4-ィル、ォキサゾール -5-ィル、ィソォキサゾ一ル- 3-ィル、 ィソォキサゾール -4-ィル、 イソォキサゾール -5-ィル、 チアゾール -2-ィル、 チアゾール -4-ィル、 チアゾール -5-ィル、 イソチアゾール -3-ィル、イソチアゾール -4-ィル、イソチア ゾール -5-ィル、 ピぺリジン- 1-ィル、 ピぺリジン- 2-ィル、 ピぺリジン- 3-ィル、 ピぺリジン- 4-ィル、 ピぺラジン- 1-ィル、 ピぺラジン- 2-ィル、 モルホリン- 2-ィ ル、 モルホリン- 3-ィル、 モルホリン- 4-ィル、 ピリジン- 2-ィル、 ピリジン- 3-ィ ル、 ピリジン- 4_ィル、 ピラジン- 2-ィル、 ピリミジン -2-ィル、 ピリミジン- 4 -ィ ル、 ピリミジン- 5-ィル、 ピリダジン- 3_ィル、 ピリダジン -4-ィル、 1 , 2, 3 -トリア ジン - 4-ィル、 1 , 2, 3-トリアジン- 5 -ィル、 1， 2, 4-トリアジン -3-ィル、 1 , 2， 4-トリ ァジン- 5 -ィル、 1 , 2， 4 -トリアジン- 6_ィル、 1 , 3， 5-トリアジン- 2 -ィル、 1 , 2, 3, 4- テトラジン- 5-ィル、 1 , 2, 3, 5 -テトラジン- 4-ィル、ァゼパン-卜ィル、ァゼパン- 2 - ィル、 1， 2 -ジァゼパン- 3-ィル、 1 , 2 -ジァゼパン- 4-ィル、 1 , 2 -ジァゼパン- 5-ィル、 1， 3 -ジァゼパン- 2-ィル、 1， 3-ジァゼパン- 4-ィル、 1 , 3 -ジァゼパン - 5 -ィル、 1 , 4- ジァゼパン- 2-ィル、 1 , 4-ジァゼパン- 3-ィル、 1， 4-ジァゼパン - 5-ィル、 1，2, 3- トリァゼパン- 4 -ィル、 1， 2， 3 -卜リァゼパン- 5 -ィル、 1 , 2, 4-トリァゼパン- 3-ィル、 1 , 2 , 4-トリァゼパン+ィル等） 等があげられる。
Rbで示される 「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」 の 「置換基」 とし ては、 前記の Raで示される 「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」 およ び 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 と同様の数、 同様のもの があげられる。
Rcで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、式- NReRf (式中、 Reは（1)水素原子、 （2)置換基を有していてもよい アルキル、 （3)置換 基を有していてもよい C3-6シクロアルキル、 （4)置換基を有していてもよい C6— 14 ァリール、 （5)置換基を有していてもよい C7—2。ァラルキル、 （6)置換基を有してい てもよい力ルバモイルまたは (7)複素環基を、 Rfは水素原子または置換基を有して いてもよい アルキルを示す） で表される基があげられる。
Reおよび Rfで表される 「置換基を有していてもよい „6アルキル」 の 「 _6アル キル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 へキシル等があげられる。
Reおよび Rfで表される 「置換基を有していてもよい アルキル」 の置換基と しては、 例えば、 （1) (V6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t -ブチル、 ペンチル、 へキシル等）、 (2) C2— 6アルケニル (例、 ビニル、 1 -メチルビニル、 1 -プロべニル、 ァリル等）、 (3) C2— 6アルキニル (例、 ェチニル、 1-プロピニル、 プロパルギル等）、 （4) C3„6シ クロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル等）、 (5) C5.7シクロアルケニル (例、 シクロペンテニル、 シクロへキセニ ル等）、 （6) ( ^ァラルキル（例、 ベンジル、 CK-メチルベンジル、 フエネチル等）、 (7) CB_14ァリ一ル (例、 フエニル、 ナフチル等）、 (8) CH;アルコキシ (例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、イソプロボキシ、 ブトキシ、イソブトキシ、 sec - ブトキシ、 ter t-ブトキシ等）、 （9) C6-14ァリールォキシ （例えば、 フエノキシ、 卜 ナフトキシ、 2-ナフトキシ等)、 (10) 6アルカノィル (例えば、 ホルミル、 ァセ チル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル等）、 （11) C6_14ァリール-カルボ二 ル （例えば、 ベンゾィル、 卜ナフチルカルポニル、 2-ナフチルカルポニル等）、 (12) C,.f,アルカノィルォキシ (例、 ホルミルォキシ、 ァセトキシ、 プロピオニル ォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシ等）、 (13) C6-14ァリール-カルボ二 ルォキシ （例、 ベンゾィルォキシ、 1-ナフチルカルボニルォキシ、 2-ナフチルカ ルポニルォキシ等）、 (14)カルボキシ、 (15) C,_6アルコキシ-カルボニル (例えば、 メトキシカルポニル、 ェトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロボ キシカルポニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 ter卜ブトキシ カルボニル等）、 (16)力ルバモイル、 (17) N-モノ - C1-4アルキル力ルバモイル (例 えば、 N -メチルカルバモイル、 N -ェチルカルバモイル、 N-プロピル力ルバモイル、 N -イソプロピル力ルバモイル、 N -プチルカルバモイル等）、 （18) N, N-ジ- CMアル キル力ルバモイル （例えば、 N，N-ジメチルカルバモイル、 N，N-ジェチルカルバモ ィル、 Ν, Ν-ジプロピル力ルバモイル、 Ν，Ν-ジブチルカルバモイル等）、 (19)環状ァ ミノカルボニル (例えば、 1-アジリジニルカルボニル、 1-ァゼチジニルカルポ二 ル、 1 -ピロリジニルカルポニル、 1 -ピペリジニルカルボニル、 Ν-メチルピペラジ 二ルカルポニル、 モルホリノカルポニル等）、 （20)ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 （21) 1ないし 3個のハロゲンで置換された（ 4アルキル （例、 ク 口ロメチル、ジクロロメチル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル等）、 (22) ォキソ、 （23)アミジノ、 （24)ィミノ、 （25)ァミノ、 （26)モノ-またはジ- CMアル キルアミノ (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロ ピルァミノ、 ブチルァミノ、 イソブチルァミノ、 sec-ブチルァミノ、 ter t-ブチル ァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルアミノ等)、（27)炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 3ないし 6 員の環状アミノ (例、 アジリジニル、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリジニル、 ピペリジノ、 モルホ リノ、 ジヒドロピリジル、 ピリジル、 N-メチルピペラジニル、 N-ェチルピペラジ ニル等）、 (28) C,_6アルカノィルァミノ (例、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 トリフルォロアセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 イソプチ リルアミノ等）、 （29)ベンズアミド、 （30)力ルバモイルァミノ、 （31) (N - C1-4アル キル力ルバモイル) ァミノ (例、 (N-メチルカルバモイル） ァミノ、 (N-エヂルカ ルバモイル） ァミノ、 （N -プロピル力ルバモイル） ァミノ、 (N -イソプロピルカル バモイル） ァミノ、 (N -プチルカルバモイル) ァミノ等）、 (32) (Ν, Ν-ジ- アル キル力ルバモイル） ァミノ （例えば、 （Ν, Ν-ジメチルカルバモイル） ァミノ、 （Ν，Ν- ジェチルカルバモイル） ァミノ、 ( , Ν-ジプロピル力ルバモイル) ァミノ、 (Ν, Ν- ジブチルカルバモイル) ァミノ等）、 (33) C,.6アルキレンジォキシ (例、 -0CH20 -， -0 (CH2) 20- - 0 (C ) 30- , -0 (CH2) 40- - 0 (CH2) 50- , - 0 (C ) 60-)、 （34)ジヒドロボリ ル、 (35)ヒドロキシ、 (36)エポキシ、 (37)ニトロ、 （38)シァノ、 (39)メルカプト、 (40)スルホ、 (41)スルフィノ、 (42)ホスホノ、 (43)スルファモイル、 (44) N-C,_6 アルキルスルファモイル (例、 N -メチルスルファモイル、 N -ェチルスルファモイ ル、 N-プロピルスルファモイル、 N-イソプロピルスルファモイル、 N-ブチルスル ファモイル等）、 (45) N, N-ジ _6アルキルスルファモイル (例、 N，N-ジメチルスル ファモイル、 N, N -ジェチルスルファモイル、 , N -ジプロピルスルファモイル、 N, N- ジブチルスルファモイル等)、 (46) C,_6アルキルチオ (例、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチ ルチオ等）、 （47)フエ二ルチオ、 （48) ( 6アルキルスルフィニル （例、 メチルスル フィニル、ェチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、 (49)フエニルスルフィエル、 （50) „6アルキルスルホニル （例、 メチルスルホニ ル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 プチルスルホニル等）、 (51)フエ二 ルスルホニル等があげられる。 これらから選ばれる置換基を置換可能な位置に 1 ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
Reで表される 「置換基を有していてもよい C^6シクロアルキル」 の 「C3_6シクロ アルキル」 としては、例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等があげられる。
Reで表される 「置換基を有していてもよい C3— 6シクロアルキル」 の置換基とし ては、 前記の Reおよび Rfで表される 「置換基を有していてもよい アルキル」 の置換基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。 -
Reで表される 「置換基を有していてもよい C6_14ァリール」 の C6_14ァリ一ルとし ては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントラセニルなどがあげられる。
Reで表される 「置換基を有していてもよい CrH4ァリール」 の置換基としては、 前記の Reおよび Rfで表される 「置換基を有していてもよい（ 6アルキル」 の置換 基からォキソおよびエポキシを除いたものがあげられ、 置換可能な位置に 1ない し 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
Reで表される 「置換基を有していてもよい CM。ァラルキル」 の C7„2Qァラルキル としては、例えば、ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル、ベンツヒドリル、 トリチルなどがあげられる。
Reで表される「置換基を有していてもよい CM。ァラルキル」の置換基としては、' 前記の Reおよび Rfで表される 「置換基を有していてもよい _6アルキル」 の置換 基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ない し 3個有していてもよい。
Reで表される 「置換基を有していてもよい力ルバモイル」 の置換基としては、 (1)置換基を有していてもよい （ 6アルキル、 （2)置換基を有していてもよい C3_6 シクロアルキル、 （3)置換基を有していてもよい C6-147リール、 （4)置換基を有し ていてもよい C7_2Qァラルキル、（5)ヒドロキシ、（6)置換基を有していてもよい _6 アルコキシおよび (7)置換基を有していてもよい（ 6アルコキシ-カルボニルなど があげられ、 これらの置換基を 1または 2個有していてもよい。
Reで表される「置換基を有していてもよい力ルバモイル」の置換基としての「置 換基を有していてもよい アルキル」 としては、 前記の Reおよび Rfで表される 「置換基を有していてもよい アルキル」 と同様のものがあげられる。
Reで表される「置換基を有していてもよい力ルバモイル」の置換基としての「置 換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル」、 「置換基を有していてもよい C6-14 ァリール」 および 「置換基を有していてもよい C7_2Qァラルキル」 としては、 前記 の Reで表される 「置換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル」、 「置換基を有 していてもよい —14ァリール」 および「置換基を有していてもよい C7—2。ァラルキ ル J と同様のものがあげられる。
Reで表される「置換基を有していてもよい力ルバモイル」の置換基としての「置 換基を有していてもよい アルコキシ」 の C,_6アルコキシとしては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブ卜キシ、 sec-ブトキシ、 tei' t -ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどがあげられ る。 「置換基を有していてもよい （ 6アルコキシ」 の置換基としては、 前記の Re で表される 「置換基を有していてもよい（ 6アルキル」 の置換基と同様のものが あげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していて もよい。 Reで表される「置換基を有していてもよい力ルバモイル Jの置換基としての「置 換基を有していてもよい（^_6アルコキシ -力ルポニル」 としては、前記の Reで表さ れる 「置換基を有していてもよい力ルバモイル」 の置換基としての 「置換基を有 していてもよい _6アルコキシ」 がカルボニルと結合してなる基があげられる。
Reで表される 「複素環基」 としては、 例えば、 （1)炭素原子以外に酸素原子、 硫 黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環基 （例、
2-チェニル、 3-チェニル、 2-フリル、 3-フリル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-ォ キサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5 -ォキサゾリル、 2-チアゾリル、 4-チアゾリル、
5一チアゾリル、 3 -ピラゾリル、 4-ピラゾリル、 5-ピラゾリル、 2-イミダゾリル、 4 -イミダゾリル、 5-イミダゾリル、 3 -イソォキサゾリル、 4-イソォキサゾリル、 5-ィソォキサゾリル、 3-ィソチアゾリル、 4-ィソチアゾリル、 5-ィソチアゾリル、
3- (1 , 2， 4-ォキサジァゾリル）、 5- (1 , 2， 4 -ォキサジァゾリル）、 1 , 3, 4-ォキサジァ ゾリル、 3 -（1， 2, 4-チアジアゾリル）、 5-（1 , 2, 4-チアジアゾリル）、 1， 3, 4 -チアジ ァゾリル、 4- (1，2, 3 -チアジアゾリル）、 5 -（1， 2, 3-チアジアゾリル）、 1，2，5-チア ジァゾリル、 1 , 2, 3-トリァゾリル、 1, 2, 4 -トリァゾリル、 1H-テトラゾリル、 H- テトラゾリル、 ォキソイミダジニル、 ジォキソトリアジニル、 ピロリジニル等）、 (2)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1 ないし 4個含む 6員環基 （例えば、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 N-ォ キシド- 2-ピリジル、 N -ォキシド- 3-ピリジル、 N -ォキシド- 4-ピリジル、 2-ピリミ ジニル、 4-ピリミジニル、 5-ピリミジニル、 N-ォキシド- 2-ピリミジニル、 N-ォキ シド -4-ピリミジニル、 N-ォキシド -5-ピリミジニル、 2-チオモルホリニル、 3 -チ オモルホリニル、 2-モルホリニル、 3 -モルホリニル、 ピベリジニル、 ビラニル、 チォピラニル、 1 , 4-ォキサジニル、 1 , 4-チアジニル、 1， 3-チアジニル、 2 -ピペラ ジニル、 3 -ピペラジニル、 トリアジニル、ォキソトリアジニル、 3_ピリダジニル、 4-ピリダジニル、 ピラジニル、 N-ォキシド- 3-ピリダジニル、 N-ォキシド- 4-ピリ ダジニル等)、 （3)炭素原于以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれた ヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性縮合環基 （例えば、 ベンゾフ リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、テトラゾロ [1 , 5-b]ピリダジニル、 1、リァゾロ [4, 5-b]ピリダジニル、ベンゾィミダゾリル、キノリル、イソキノリル、 シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、 キノリジニル、 1 , 8-ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 ジベンゾフラ二 ル、 カルパゾリル、 ァクリジニル、 フエナントリジニル、 クロマニル、 ベンゾ才 キサジニル、 フエナジニル、 フエノチアジニル、 フエノキサジニル等） があげら れる。
で表される 「置換基を有していてもよいァリール」 のァリールとしては、 例 えば、 フエニル、 ナフチル、 アントラセニル等の C6—l4ァリ一ル等があげられる。
Rdで表される「置換基を有していてもよいァリ一ル」の置換基としては、 （l) (i) ヒドロキシ、 （i i)ァミノ、 （i i i)モノ-またはジ -( 6アルキルアミノ （例、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等）、 (iv) C,_6アルコキシ （例 >メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 ペンチル ォキシ、 へキシルォキシ等） および (V)ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素） から選ばれた置換基を 1ないし 4個有していてもよい（；6_14ァリール （例、 フ ェニル、 ナフチル等）、 (2)ヒドロキシ、 (3)カルボキシ、 (4)ニトロ、 (5) ^6アル コキシ (例、 メ卜キシ、 ェ卜キシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 ぺ ンチルォキシ、 へキシルォキシ等）、 (6) C,_6アルキル-カルボニルォキシ (例、 ァ セトキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 イソブチリルォキシ、 バレリ ルォキシ、イソバレリルォキシ、 ピバロィルォキシ、ペンチルカルポニルォキシ、 へキシルカルポニルォキシ等）、 (7) C,_f)アルキルチオ (例、 メチルチオ、 ェチル チォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソブチルチオ、 sec -ブ チルチオ、 ter t-プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等）、 (8) _6アルキル スルフィエル (例、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフ ィニル、 イソプロピルスルフィニル、 ブチルスルフィニル、 イソブチルスルフィ ニル、 sec-ブチルスルフィニル、 t er t-ブチルスルフィニル、 ペンチルスルフィ二 ル、 へキシルスルフィニル等）、 (9) C アルキルスルホニル (例、 メチルスルホ ニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチ ルスルホニル、イソブチルスルホニル、 sec-ブチルスルホニル、 ter t-ブチルスル ホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニル等）、 (10)ハロゲン (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 （1 1)式- NR h (式中、 Rgは (a)水素原子、 （b)置換 基を有していてもよい ア キル、 （c)置換基を有していてもよい C3_6シクロア ルキル、 （d)置換基を有していてもよい 14ァリール、 （e)置換基を有していても よい C7— 2。ァラルキル、 (f) (i)置換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル、 (i i) 置換基を有していてもよい C6_ 7リール、 （i i i)置換基を有していてもよい C7_2Q ァラルキル、 （iv)ヒドロキシ、 （V)置換基を有していてもよい アルコキシおよ び (vi)置換基を有していてもよい アルコキシ -カルボニルから選ばれる置換 基を 1または 2個有していてもよい力ルバモイルまたは (g)複素環基を、 Rhは水素 原子または置換基を有していてもよい _6アルキルを示す） で表される基、 （12) 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1な いし 4個含む 5員環基（例えば、 2-チェニル、 3-チェニル、 2-フリル、 3-フリ^、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2 -才キサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル、 2-チアゾリル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル、 3 -ピラゾリル、 4-ピラゾリル、 5- ピラゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダゾリル、 5 -イミダゾリル、 3-イソォキサ ゾリル、 4-イソォキサゾリル、 5 -イソォキサゾリル、 3-イソチアゾリル、 4-イソ チアゾリル、 5-イソチアゾリル、 3- (1 , 2， 4-ォキサジァゾリル）、 5- (1, 2， 4_ォキサ ジァゾリル）、 1, 3, 4-ォキサジァゾリル、 3- (1, 2, 4-チアジアゾリル）、 5- (1, 2, 4- チアジアゾリル）、 1 , 3, 4-チアジァゾリル、 - (1 , 2, 3 -チアジアゾリル）、 5- (1 , 2, 3- チアジアゾリル）、 1 , 2， 5-チアジアゾリル、 1 , 2， 3-トリァゾリル、 1, 2， 4-卜リアゾ リル、 1H-テトラゾリル、 2H -テトラゾリル、 ォキソイミダジニル、 ジォキソトリ アジニル、 ピロリジニル等)、 （13)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子 等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基 （例、 2-ピリジル、 3-ピ リジル、 4-ピリジル、 N-ォキシド- 2-ピリジル、 N-ォキシド- 3-ピリジル、 N-ォキ シド- 4-ピリジル、 2 -ピリミジニル、 4-ピリミジニル、 5 -ピリミジニル、 N -ォキシ ド- 2-ピリミジニル、 N-ォキシド- 4-ピリミジニル、 N-ォキシド- 5-ピリミジニル、 2 -チオモルホリニル、 3-チオモルホリニル、 2-モルホリニル、 3 -モルホリニル、 ピベリジニル、 ピラニル、 'チォビラニル、 1， 4-ォキサジニル、 1， 4-チアジニル、 1 , 3-チアジニル、 2-ピペラジニル、 3-ピペラジニル、 トリアジニル、 ォキソトリ アジニル、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジニル、 ピラジニル、 N -才キシド -3-ピリ夕" ジニル、 N-ォキシド- 4-ピリダジニル等）、 （14)炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原 子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性または 3環性 縮合環基 （例、 ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 テトラ ゾロ [1， 5-b]ピリダジニル、 トリアゾ口 [4, 5-b]ピリダジニル、 ベンゾィミダゾリ ル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キ ノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、 1, 8-ナフチリジニル、プリニル、 プテリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルバゾリル、 ァクリジニル、 フエナントリ ジニル、 クロマニル、 ベンゾォキサジニル、 フエナジニル、 フエノチアジニル、 フエノキサジニル等）、 (15) _6アルコキシカルポニル (例、メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブト キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec -ブトキシカルポニル、 tert-ブト キシカルボニル、ペンチルォキシカルポニル、へキシルォキシカルポニル等）、 (16) 力ルバモイル、 （17) N-モノ -( 6アルキル力ルバモイル (例、 N-メチルカルバモイ ル、 N -ェチルカルバモイル、 N-プロピル力ルバモイル、 N-イソプロピルカルバモ ィル等）、 （18) Ν, Ν-ジ- _6アルキル力ルバモイル (例、 Ν, Ν-ジメチルカルバモイ ル、 , Ν-ジェチルカルバモイル、 , Ν-ジプロピル力ルバモイル等)等があげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
Rdで表される「置換基を有していてもよいァリール」の置換基としての式- NRgRh (式中、 Rgおよび Rhは前記と同意義を示す）で表される基中の Rgおよび Rhの定義 を以下に示す。
Rgおよび Rhで表される 「置換基を有していてもよい _6アルキル」 としては、 前記の Reおよび Rfで表される 「置換基を有していてもよい CMアルキル」 と同様 のものがあげられる。
Rgで表される 「置換基を有していてもよい C3— 6シクロアルキル」、 「置換基を有 していてもよい Cr 4ァリ一リレ」、 「置換基を有していてもよい C7_2Qァラルキル」 お よび「複素環基」 としては、前記の Reで表される「置換基を有していてもよい C3_6 シクロアルキル」、 「置換基を有していてもよい CrH47リール」、 「置換基を有して いてもよい C7— 2。ァラルキル」 および 「複素環基」 と同様のものがあげられる。
Rgで表される 「（i)置換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル、 （i i)置換基 を有していてもよい C6.Hァリ一ル、 (i i i)置換基を有していてもよい C7— 20ァラル キル、 （i v)ヒドロキシ、 （V)置換基を有していてもよい（^6アルコキシおよび (v i ) 置換基を有していてもよい C,_6アルコキシ -カルボニルから選ばれる置換基を 1ま たは 2個有していてもよい力ルバモイル」 の 「置換基を有していてもよい C3— 6シ クロアルキル」、 「置換基を有していてもよい C6— 14ァリール」 および 「置換基を有 していてもよい C7_2。ァラルキル」 としては、 前記の Reで示される 「置換基を有し ていてもよい C3— 6シクロアルキル」、 「置換基を有していてもよい C6_14ァリ一ル」、 「置換基を有していてもよい C7— 2。ァラルキル」 と同様のものがあげられる。
Rgで表される 「（i)置換基を有していてもよい C3_6シクロアルキル、 （i i)置換基 を有していてもよい C6_14ァリール、 （i i i)置換基を有していてもよい C7_2。ァラル キル、 （iv)ヒドロキシ、 （V)置換基を有していてもよい アルコキシおよび (v i ) 置換基を有していてもよい _6アルコキシ -カルボニルから選ばれる置換基を 1ま たは 2個有していてもよい力ルバモイル」 の 「置換基を有していてもよい —6ァ ルコキシ」 としては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキ シ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ter t-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどがあげられる。 該 「置換基を有していてもよい CMアルコキ シ」 の置換基としては、 前記の Reで表される 「置換基を有していてもよい _6ァ ルキル」 の置換基と同様のものがあげられ、 置換可能な位置に 1ないし 6個、 好 ましくは 1ないし 3個有していてもよい。
Rgで表される 「（i)置換基を有していてもよい C3_ ンクロアルキル、 （i i)置換基 を有していてもよい C6„14 7リール、 （i i i)置換基を有していてもよい C7— 2。ァラル キル、 （i v)ヒドロキシ、 （V)置換基を有していてもよい アルコキシおよび (v i ) 置換基を有していてもよい アルコキシ-カルポニルから選ばれる置換基を 1ま たは 2個有していてもよい力ルバモイル」 の 「置換基を有していてもよい ァ ルコキシ-力ルポニル」 としては、 前記の Rgで表される 「置換基を有していても よい力ルバモイル」 の置換基としての 「置換基を有していてもよい アルコキ シ」 がカルボニルと結合してなる基があげられる。 .
Raとしては、 （i)ハロゲン、 （i i)ニトロ、 （i i i)シァノ、 （iv)ァミノ、 （v)エステ ル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、 （vi)アルキレンジォキシ、 (v i i)アルキル、 (vi i i)アルコキシ、 (i x)アルキルチオ、 (x)アルキルスルフイエ ルおよび (xi)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個の置換基を有してい てもよぃァリール基が好ましく、 なかでもハロゲンでモノまたはジ置換されたフ ェニル、 特に 2, 6-ジフルオロフェニルが好ましい。
Rbとしては、 ピロリジン-卜ィル、 ピロリジン- 2-ィル、 イミダゾール- 1-ィル、 ィミダゾ一ル- 2-ィル、 1， 2, 3-トリァゾール- 1-ィル、 1 , 2， 5-トリァゾ一ル- 1-ィル、 テトラゾ一ル -1-ィル、 テトラゾール- 2-ィル、 ピリジン- 2-ィル、 ピリジン- 4-ィ ルが好ましく、 特にピリジン- 2-ィルが好ましい。
Rcとしては、 式- NRe' Rf' (式中、 Re'は（1)置換基を有していてもよい 6アルキ ルまたは (2) C7.20ァラルキル、 Rf'は (：ト6アルキルを示す)で表される基が好ましい。 なかでも、 式 - N (Me)Re" (式中、 Re"は、 _6アルコキシで置換された _6アルキル またはベンジル) が好ましい。
Rdとしては、 置換基を有していてもよいフエニルが好ましく、 なかでも 4位が 式- NR h (式中、 Rgおよび、 Rhは前記と同意義を示す） で表される基で置換された フエニル基が好ましい。 とりわけ、 4位が式- NHRg' (式中、 Rg'は（i)置換基を有し ていてもよい —6シクロアルキル、（i i)置換基を有していてもよい (：6_14ァリール、 ( i i i )置換基を有していてもよい C7-2。ァラルキル、 （iv)ヒドロキシ、 （V)置換基を 有していてもよい（ 6アルコキシおよび (vi)置換基を有していてもよい（ 6アル コキシ -カルポニルから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいカルバモ ィルを示す） で表される基で置換されたフエニル基が好ましく、 特に 4位が アルコキシァミノ-カルボニルァミノで置換されたフエニル基（4-メトキシァミノ カルボニルァミノフエニル、 4 -ェトキシァミノカルボニルァミノフエニル等) が 好ましい。
pとしては、 1が好ましい。 また、 Qとしては、 1が好ましい。
化合物 (A)の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。 このよう な塩としては、 例えば無機酸 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等） との塩、 または有機酸 （例、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シュ ゥ酸、酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸等） との塩等が用いられる。 化合物 (A)が酸性基を有している場合は、 無機塩基 (例、 ナトリウム、 カリウム、 カルシ ゥム、マグネシウム等のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属、アンモニア等） または有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエ夕ノールァミン、 ジシクロ へキシルァミン、 Ν, Ν' -ジベンジルエチレンジァミン等） と生理学的に許容される 塩を形成してもよい。
化合物 (Α)は、 例えば、 特開平 9-169768号公報 (W096/24597号公報) および特 開平 2001-278884号公報 （WO00/56739号公報） に記載の方法およびそれに準ずる 方法により製造することができる。
化合物（Α)は、水和物であつでもよく、非水和物であってもよい。該水和物とし ては、 例えば、 1水和物、 1. 5水和物および 2水和物等があげられる。
化合物 (Α)が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割 手段により目的とする（R)体または (S)体に分離することができる。
化合物 (Α)は、プロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグとしては、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物 (Α)に変換す る化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物 (Α)に変化 する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物 (Α)に変化する化合物を いう。 化合物（Α)のプロドラッグとしては、 化合物 (Α)のァミノ基がァシル化、 ァ ルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 本発明の化合物のァミノ基がエイコサノ ィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 (5 -メチル -2-ォキソ -1， 3- ジォキソレン- 4-ィル）メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリ ジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 tert-ブチル化された化合物など）； 化合物 (A)の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物 (例、 本発明の化合物の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピバ ロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカル ボニル化された化合物など） ；化合物 (A)のカルボキシル基がエステル化、 アミド 化された化合物（例、化合物 (A)のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエニル エステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル 化、フタリジルエステル化、 （5-メチル -2-ォキソ -1 , 3-ジォキソレン- 4-ィル）メチ ルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物など）；.等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によ つて本発明の化合物から製造することができる。
また、 化合物 (A)のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7 巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理的条件で本発明の化 合物に変化するものであってもよい。
化合物 (A)は同位元素 （例、 ¾、 14 35S) 等で標識されていてもよい。
以下に参考例、 実施例、 製剤例および試験例を挙げて、 本発明を更に具体的に 説明するが、 これによつて本発明が限定されるものではない。
Ή-NMR スぺクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン GEMINI 200 (200 MHz)型スぺクトルメ一夕一、 日本電子 (JEOL) LAMBDA300 (300 MHz) 型スペクトルメーターあるいはブルッカ AM 500 (500 MHz) 型スペクトルメータ 一で測定し、 全, (5値を ppmで示す。 「％」 は特記しない限り重量パ一セントを示 す。 ただし、 収率は mol/mol %を示す。 その他の、 本明細書中で記号は以下の意 味を示す。 ，
s ：シングレツ卜
d ：ダブレツ卜
t ： 卜リブレツト
dt ：ダブルトリプレツト
m ：マルチプレツ卜
br ：幅広い
AIBN ： 2， 2-ァゾビスイソプチロニトリル
DMF ： N，N-ジメチルホルムアミド
NBS
TFA ： トリフルォロ酢酸
THF ：テトラヒドロフラン
Me ：メチル
Et ：ェチル
Ph ：フエニル TBS ： tert-ブチルジメチルシリル
Ms ：メタンスルホニル
室温とは、約 15〜約 25°Cの範囲を示すが、特に厳密に限定されるものではない。 以下の製剤例で用いられる乳糖、 トウモロコシデンプン D-マンニトール、 低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース、 タルク、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910、酸化チタンおよび軽質無水ケィ酸と しては、 第十四改正日本薬局方適合品を用いた。 実施例
参考例
ェチル 2 - [(2， 6 -ジフルォ口べ: 'ポニル）ァミノ]- 5— (4_{ [(メ トキシァミノ）力ルポニル]アミノ }フエニル) -4- -オフ ェン- 3-カルポキシレ一卜の製造
Figure imgf000050_0001
4- (N-ベンジル- N -メチルァミノメチル）-2- [N -（2， 6-ジフルォロベンジル） -N-X トキシカルボニル]ァミノ- 5-[4- (3-メトキシゥレイド）フエニル]チォフェン- 3 - カルポン酸ェチルエステル（3.64 g， 5.47 mmol)のエタノール（100 ml)溶液に、 1 規定塩酸（8 ml)と 50%含水- 10%パラジウム/炭素（1.82 g)を加ぇて、 水素雰囲気 下 6時間激しく攪拌した。触媒を除いた濾液を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で 中和した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル Z水で分配し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去 して得られた残渣を 腿-シリカゲル (富士シリシァ化学製) クロマトグラフィー に付し、 表題化合物（2.43g， 77%)を黄色粉末として得た。 .
'H-NMR(CDC13) δ： 1.18 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H， t， 1 = 1.2 Hz), 2.33 (3H， s), 3.65 (2H, s), 3.82 (5H， s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz)， 4.96 (2H, s)， 6.84 (2H, t， J = 7.8 Hz), 7.1-7.35 (3H， m)， 7.44 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s) .
参考例 2
ェチル 2- [ (2, 6 -ジフルォ口ベンジル）（ェトキシカルボニル）ァミノ]- 5- (4- { [(メ トキシァミノ）力ルポニル]アミノ }フエニル) -4- { [メチル（ピリジン- 2-ィルメチ ル）ァミノ]メチル }チォフェン- 3 -カルボキシレートの製造
Figure imgf000051_0001
参考例 1の化合物（2.43 g, 4.21 腿 ol)を DMF(20 ml)に溶解し、 , N- 口ピルェチルァミン（2.93 ml, 16.84讓 ol)と 2-クロロメチルピリジン塩酸塩 (1.04 g, 6.32 mmol)を加え、 室温で 24時間攪拌した。 重曹水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル）により 精製し、 表題化合物 (2.34g， 83 )を黄色粉末として得た。
参考例 3
2-[(2，6-ジフルォロベンジル）（エトキシカルポニル）ァミノ] -5- (4_{ [(メトキシ ァミノ）力ルポニル]アミノ }フエニル） -4 - { [メチル（ピリジン- 2-ィルメチル）ァミ ノ ]メチル }チォフエン -3-力ルポン酸の製造
Figure imgf000052_0001
参考例 2の化合物（2.34 g, 3.5腿 ol)のエタノール (40 ml)溶液に 2規定水酸化 ナトリウム溶液 (8.75 ml)を加えて 50- 60でで 14時間攪拌した。 室温に戻して 1 規定塩酸で中和した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルと水で分配 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 表題化合物 (2.06 g, 92 )を淡黄色粉末として得た。
Ή一 NMR(CDC13) δ 1.1-1.3 (3Η, m), 2.28 (3H, s), 3.7-3.9 (2H, brm), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.1-4.3 (2H, m), 5.07 (2H， s), 6.7-6.85 (2H， m), 7.15-7.8 (10H， m), 8.5-8.6 (1H, m).
参考例 4
メチル 6- (プロモメチル）ニコチネートの製造
Figure imgf000052_0002
メチル 6-メチルニコチネート（1.05 g, 10麗 ol)を酢酸ェチル（50 ml)に溶解し、 NBS(3.56 g, 20 n励 1)と AIBN(329 mg， 2 mmol)を加えた。 80°Cで 3時間攪拌後、 重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出 液；酢酸ェチル Zへキサン； 1Z4)により精製し、 表題化合物（682 mg, 28%)をォ
'Η—醒 R(CDC13) δ： 3.96 (3Η, s)， 4.58 (2H, s)， 7.53 (1H, d， J = 8.2 Hz), 8.30 (2H, cld, J = 1.8, 8.2 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参考例 5 2 - [N- (2， 6 -ジフルォ口ベンジル) -N- トキシカルボ二ル]アミノ- 4 - [N- (2 -メトキ シェチル) -N -メチルァミノメチル] -5- (4 -ァミノフエニル）チォフエン- 3-カルボ ン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000053_0001
2-[N- (2， 6 -ジフルォロベンジル) -N -エトキシカルボニル]ァミノ- 4- [N- (2-メト キシェチル) -N-メチルァミノメチル] -5- (4-二トロフエニル）チォフエン- 3 -力ル ボン酸ェチルエステル（12.43 g) (特開 2001-278884号公報、 W000/56739号公報） のエタノール（315 nil)溶液に、 2 規定-塩化水素/ジェチルエーテル溶液（21 ml) と 50%含水- 10%パラジウム/炭素（3.73 g)を加えて、 水素雰囲気下 1時間激しく 攪拌した。 触媒を除いた濾液を重曹水で中和した後、 溶媒を留去した。 得られた 残渣を酢酸ェチル Z水で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残渣を NH-シリカゲル （富 士シリシァ化学製） クロマトグラフィ一に付し、 表題化合物（11.44 g)を油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.12-1.30 (3Η, br)， 2.05 (3H, s), 2.39 (2H, t, J - 6.3 Hz), 3.27 (3H， s), 3.32 (3H, t， J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, s), 3.78 (2H, s)， 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10-4.23 (2H, br), 5.00 (2H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, t, 8.2 Hz), 7.18 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.15-7.30 (1H, m). IR (KBr)： 1717, 1626, 1609, 1472, 1406, 1300, 1246 cm一1.
参考例 6
2 - [ (2， 6-ジフルォロベンジル）（ェトキシカルボニル）ァミノ] - 5- (4 - { [(メトキシ ァミノ）力ルポニル]アミノ }フエ二リレ) -4- { [ (2 -メ メチル }-3-チォフェンカルボン酸ェチルエステルの製造
Figure imgf000054_0001
参考例 5の化合物（4.89 g)のジクロロメタン溶液（113 ml)に、 氷冷下で N-ェチ ルジィソプロピルアミン（3.06 ml)を加え攪拌した。この反応液に氷冷下で N, N' - カルボ二ルジィミダゾ一ル（2.82 g)を加え、氷冷下から室温に戻し 67時間攪拌し た。 再度氷冷下に戻し、 0-メチルヒドロキシァミン塩酸塩（7· 26 g)、 N-ェチルジ イソプロピルアミン（15.6 ml)を加えた。 反応液を氷冷下から室温に戻し、 19 時 間攪拌し、クロ口ホルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロ口ホルムで抽出し、 抽出液をあわせて食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 溶媒を減圧下で留去した。 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し淡黄色力ラメル状の表 題化合物 (4.89. g)を得た。 '
'H-NMR (CDC13) δ： 1.19 (3Η, brs), 1.30 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.04 (3H, s)， 2.40 (2H, t， J = 6.0 Hz), 3.27 (3H, s)， 3.33 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.60 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.13-4.24 (4H, m), 5.00 (2H, s)， 6.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.19-7.29 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, s).
IR (KBr)： 1717, 1590, 1528, 1472, 1408, 1304 cm—1.
参考例 Ί
2-[(2, 6-ジフルォロベンジル）（エトキシカルボニル）ァミノ] - 5- (4 - { [(メトキシ ァミノ）カルボニル]アミノ}フエ二ル)- 4- {[(2-メトキシェチル) (メチル）ァミノ] メチル }_3-チォフェンカルボン酸の製造 Ό-Ν 参考例 6の化合物（4.81 g)のエタノール（114, ml)溶液に 1規定水酸化ナトリウ ム溶液（18.9 ml)を加えて 60°Cで 5時間攪拌した。 室温に戻して 1規定塩酸（37.8 ml)を加えて溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール、 トルエンに溶解し再度 溶媒を留去した。残渣に無水エタノール（30 ml)を加え無機物を濾去した。 濾液を 濃縮乾固し、 得られた残渣を無水エーテルで微細化後、 これを濾取、 乾燥するこ とで表題化合物 (4.43 g)を得た。
Ή一匪 R (CDC13) δ： 1.17 (3Η, brs), 2.45 (3H, s)， 2.81 (2H, brs), 3.28 (3H, s), 3.55 (2H, ί, J = 4.8 Hz), 3.82 (3H, s)， 3.92 (2H, s), 4.10-4.35 (2H, m), 5.06 (2H, s)， 6.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.22-7.35 (1H, m), 7.60 (2H， d, J = 8.4 Hz), 8.00-8.50 (2H, br).
IR (KBr)： 1713, 1605, 1528, 1472, 1408 cm"1.
参考例 8
4 -（卜ヒドロキシ- 1-メチルェチル）ァニリン（1)及び 4- (卜メトキシ- 1-メチルェ チル）ァニリン（2)の製造
Figure imgf000055_0001
(1) (2)
2 -メチル -2 - (4-二トロフエニル） -2-プロパノール（2.0 g)のメタノール溶液 (55 ml)に 5%-白金/炭素 (0.3 g)を加え、 水素雰囲気下、 4時間攪拌した。 触媒を濾去 し、 濾液を濃縮乾固して得られた残留物をァミノプロピルシリカゲル （富士シリ シァ化学製） のカラムクロマトグラフィー （120 g ;展開液；へキサン/酢酸ェチ ル： 9/1— 1/4) で精製することにより 4- (卜ヒドロキシ -卜メチルェチル）ァニリ XI) (1.0 g)と 4- (卜メトキシ- 1-メチルェチル）ァニリン（2) (0.35 g)が得られた。 4- (卜ヒドロキシ-卜メチルェチリレ）ァニリン（1) Ή-NMR (CDC13) δ 1.45 (1Η, s), 1.55 (6H, s)， 3.64 (2H， brs), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28. (2H, d, J - 8.8 Hz).
IR (KBr)： 3335, 2975, 1613, 1516, 1256 cm"'. '
4- (1-メトキシ -1-メチルェチル）ァニリン（2)
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.49 (6H， s), 3.03 (3H, s), 3.64 (2H, brs), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz). '
IR (KBr)： 2978, 1630, 1613, 1518, 1358, 1264 cm—
参考例 9
3-メトキシ- 6-メチル -2-ニトロピリジンの製造
Figure imgf000056_0001
6-メチル -2-ニトロ- 3 -ヒドロキシピリジン（4.63 g)の DMF溶液（120 ml)に炭酸 カリウム（4.15 g)とヨウ化メチル（2.80 ml)を加えて、 室温で 14時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル /水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下、 溶媒留去後の残渣を酢酸ェチル /へキサンで再結晶し、 表題化合物 (3.94 g)を針状晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.54 (3Η, s), 3.95 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr)： 1541, 1489, 1381, 1308, 1289 cm"1.
参考例 10
2 -ァミノ- 3-メトキシ- 6 -メチルピリジンの製造
Figure imgf000056_0002
3-メトキシ- 6-メチル -2-ニトロピリジン（3.85 g)のエタノール溶液（91.6 ml) に 50含水- 10%-パラジウム/炭素（0.96 g)を加え、水素雰囲気下、 2時間攪拌した。 触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固して得られた残留物を酢酸ェチル /へキサンで再結 晶し、 表題化合物（2.89 g)を得た。 lH -剛 R (CDC13) δ 2.32 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.61 (2H, s) , 6.44 (1H, d,
J = 8.4 Hz), 6.81 (1H, 'd， J - 8.4 Hz).
IR (KBr)： 1624, 1576, 1480, 1439, 1258 cm—1.
参考例 11
2-アミノ- 3 -ヒドロキシ- 6 -メチルピリジンの製造
Figure imgf000057_0001
参考例 10と同様の反応に付し、 6-メチル -2 -ニトロ- 3-ヒドロキシピリジン (4.63 g)から表題化合物 (2.81 g)を結晶性粉末として得た。
Ή -薩 R (DMS0-d6) δ 2.14 (3Η, s), 5.29 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.09 (1H, s).
参考例 12
3 -メトキシ- 2-ニトロピリジンの製造
Figure imgf000057_0002
参考例 9と同様の反応に付し、 2-二トロ- 3-ヒドロキシピリジン（7.0 g)、炭酸力 リウム（6.91 g)、 ヨウ化メチル (4.67 ml)から表題化合物（7.5 g)を結晶性粉末と して得た。
¾ー醒 R (CDC13) δ： 3.99 (3Η, s), 7.54-7.56 (2H, m), 8.09-8.12 (1H, m). IR (KBr)： 1601, 1537, 1530, 1422, 1364, 1275 cm"1.
参考例 13
2 -アミノ- 3 -メトキシピリジンの製造
Figure imgf000057_0003
参考例 10と同様の反応に付し、 3-メトキシ- 2-ニトロピリジン（7.5 g)から表 題化合物（5.42 g)を結晶性粉末として得た。
H-醒 R (CDC13) δ： 3.84 (3Η, s), 4.65 (2H， brs), 6.62 (1H, d, J = 5.0 Hz,
7.6 Hz), 6.90 (1H， dd, J - 1.4 Hz, 7.6 Hz), 7.66 (1H, dd， J = 1.4 Hz, 5,0 Hz)
IR (KBr)： 3443, 3142, 1634, 1601, 1570, 1483, 1460, 1441 cm"1.
実施例 1
N- (4- (5- ( (ベンジル (メチル)ァミノ）メチル) - 1 -（2, 6 -ジフルォ口ベンジル) 2, 4- ジォキソ- 3_ (2 -ピリジニル ) _1, 2， 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミ 6- ィル）フエ二ル) - Ν' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000058_0001
4- (N -べンジル -N-メチルアミノメチル) -2- [N- (2， 6 -ジフルォ口ベンジル) - N-ェ トキシカルボニル]ァミノ- 5- [4- (3-メトキシゥレイド）フエニル]チォフェン- 3- カルボン酸 （2. 40 g, 3. 76 匪 ol)と 2-アミノビリジン（1. 06 g, 11. 28 mmoi) の MF溶液（20 ml)にェチルジイソプロピルアミン（1. 05 ml , 6. 02 醒 ol)とシアノリ ン酸ジェチル（0. 86 ml, 5. 64 讓 ol)を加え、 室温で 3日間攪拌した。 重曹水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチ ル）により精製し、アミドを得た。得られたアミドをメタノール (40 ml)に溶解し、 ナトリゥムメトキシド（2. 03 mg, 37. 6 mmol)を加えた。 室温で 5時間攪拌後、 濃 縮し、 1 規定塩酸を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を 腿-シリカゲル （富士 シリシァ化学製）カラムクロマトグラフィー（溶出液;酢酸ェチル）により精製し、 表題化合物（1. 59 g, 63%)を淡黄色アモルファスとして得た。
'H-NMR (CDC13) δ ： 2. 05 (3H, s) , 3. 56 (2H, s)， 3. 82 (3H, s) , 3. 89 (2H, s)， 5.34 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.1-7.45 (9H, m)， 7.56 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 7.65 (m， s), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, dt， J = 2.0,
7.7 Hz), 8.7-8.75 (1H, m) .
元素分析 C35H3 N604S2として .
計算値： C, 62.86; H， 4.52; , 12.57.
実測値： C， 62.72; H, 4.31; N, 12.40. ,
即 179- 182°C. '
参考例 14
N- (4- (l-(2, 6-ジフルォロベンジル) - 5- ((メチルァミノ）メチル） -2, 4-ジォキソ - 3-（2-ピリジニル )-1,2， 3, 4-テトラヒドロチェノ [2,3- d]ピリミジン- 6 -ィル）フ ェニル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000059_0001
実施例 1の化合物（1.59 g, 2.38匪 ol)のエタノール (40 ml)溶液に、 1 規定塩 酸（7 ml)と 50含水- 10%パラジウム Z炭素（0.63 g)を加えて、 水素雰囲気下 20 時間激しく攪拌した。 触媒を除いた濾液を 1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和 した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル /水で分配し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去して 得られた粉末をジェチルエーテルで洗浄し、 表題化合物 （980 mg, 71%)を淡黄色 粉末として得た。
'Η-匪 R CDC") 5 2.34 (3H， s), 3.78 (2H, s)， 3.82 (2H， s), 5.38 (2H, brs), 6.92 (2H， t, J = 8.2 Hz), 7.2-7.8 (9H, m) , 7.92 (1H， dt, J = 1.8 Hz, 7.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 4.8 Hz).
実施例 2 ' N- {2- [{ [卜（2， 6-ジフルォロベンジル) -6- (4- { [(メトキシァミノ）カルボニル]ァ ミノ }フエニル） -2， 4 -ジォキソ -3- (2-ピリジニル） - 1 , 2， 3， 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 5 -ィル]メチル } (メチル）ァミノ]ェチル } -N-メチルスルホン アミドの製造
Figure imgf000060_0001
2 -（メチルァミノ）エタノール（0.14 g， 1.903匪 ol)を THF(10 ml)に溶解し、 ト リエチルァミン（0.58 ml, 4.15 mmol)とメタンスルホニルクロリド（0.27 ml, 3.46 腿 ol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水 層を塩析後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、メシレートを得た。得られたメシレート、参考例 14の化合物（200 mg, 0.346 mmol), N, N -ジイソプロピルェチルァミン（0.12 ml, 0.692誦 ol)とよう化 力リウム（230 mg, 1.38 mmol)の DMF溶液（8 ml)を 50- 60°Cで 16時間攪拌後、 重 曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出 液；酢酸ェチル Zメタノール； 80Z1)により精製し、 さらにジクロロメタン/メ 夕ノール/ジェチルエーテルから再結晶し、 表題化合物 （115 mg， 47%)を淡黄色 結晶
Ή -丽 R(CDC13) δ： 2.11 (3Η, s), 2.45-2.6 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.75 (3H, s)， 3.1-3.25 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.83 (3H, s)， 5.36 (2H， brs), 6.93 (2H， t, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H， s)， 7.2-7.6 (7H, m), 7.65 (1H, s), 7.85-7.95 (1H, m), 8.65-8.75 (1H， m) . IR (KBr)： 1715， 1669, 1530, 1462, 1333, 1146, 1032, 781 cm"1.
元素分析 C32H33F2N706S2 · 0.3H20として
計算値： C, 53.44; H， 4.71; , 13.63.
実測値： C, 53.76; H, 4.75; N, 13.21.
即 185- 187 .
実施例 3 '
N- (4- (l-(2, 6-ジフルォ口ベンジル） -5- ((メチル (2- (2-ォキソ -1-ピ口リジ ェチル）ァミノ）メチル) - 2, 4-ジォキソ- 3- (2-ピリジニル) - 1， 2, 3, 4 -テトラヒド チエノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000061_0001
参考例 14の化合物（200 mg， 0.346 mmol)と 卜（2-ヒドロキシェチル) -2-ピロ リドン（0.25 g， 1.903 mmol)を用いて、 実施例 2と同様の反応を行い表題化合物 (97 mg, 41%)を無色結晶として得た。
'Η -腿 R(CDC13) δ 1.7-1.85 (2Η, m), 2.17 (3H, s), 2.15-2.3 (2H, m), 2.5-2.6
(2H, m)， 3.15 (2H, t， J - 7.0 Hz), 3.2-3.4 (2H， m) , 3.76 (2H, s), 3.83 (3H, s)， 5.36 (2H, brs)， 6.93 (2H, t， J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, s), 7.2-7.7 (8H, in),
7.85-7.95 (1H, m)， 8.65-8.75 (1H, m).
IR (KBr)： 1715, 1672, 1526, 1464, 1329, 1032, 783 cm—'.
元素分析 C34H33F2N705S · 0.5H20として
計算値: C， 58.44; H, 4.90; N， 14.03.
実測値： C， 58.75; H， 4.98; N, 13.71. mp 199- 20Γに
実施例 4
N - (4- (1- (2， 6 -ジフルォ口ベンジル） -5- ((メチル (2-ピリジニルメチル）ァミノ）メ チル） -2,4-ジォキソ- 3- (2-ピリジニル )-1,2,3,4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピ リミジンー 6 -ィル）フェニル) - N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000062_0001
参考例 14の化合物（150 mg, 0.259腿 ol)を DMF (4 ml)に溶解し、 , N-:
プロピルェチルァミン（0.20 ml， 1.14腿 ol)と 2_クロロメチルピリジン塩酸塩 (85 mg, 0.518IMO1)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル /メタノール；
40Z1)により精製し、 さらにジクロロメタン/メタノール/ジェチルエーテルか ら再結晶し、 表題化合物 （70 mg, 40%)を淡黄色結晶として得た。
'Η -匪 R(CDC13) δ 2.10 (3H， s), 3.70 (2H, s)， 3.82 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.34 (2H, brs), 6.85-7.7 (14H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m), 8.65-8.75 (1H， m) .
IR (KBr)： 1717, 1672, 1526, 1464, 1331, 1236, 1036, 772 cm—1.
元素分析 C34H29F2N704S■ 0.3H20として
計算値： C, 62.36; H, 4.58; N, 12.47.
実測値： C; 62.22; H， 4.32; N, 12.57.
mp 165-167°C.
実施例 5 N- (4- (5- ((ベンジル（メチル）アミノ）メチル） -卜（2， 6-ジフルォ口べンジ ル） - 3 -（2-ヒドロキシェチル） -2, 4-ジォキソ -1,2, 3， 4 -テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000063_0001
4- (Ν-ベンジル- Ν -メチルアミノメチル） - 2- [Ν -（2， 6 -ジフルォロベンジル) - Ν -ェ トキシカルボニル]ァミノ- 5- [4- (3 -メトキシゥレイド）フエニル]チォフェン - 3 - カルポン酸（1.28 g, 2 irnnol)と 2-アミノエタノール（183 mg, 3匪 ol)の DMF溶液 (12 ml)に、 ェチルジイソプロピルアミン（0.56 ml, 3.2腿 ol)とシアノリン酸ジ ェチル (0.46 ml， 3mmol)を加え、 室温で 3日間攪拌した。 重曹水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮し、残渣を NH-シリ力ゲル（富士シリシァ化学製）カラムクロマトグラフィー (溶 出液；酢酸ェチル Zメタノール； 80Z1)により精製し、 アミドを得た。 得られた アミドをメタノール（20 ml)に溶解し、 ナトリウムメトキシド（589 mg, 10.9画01) を加えた。 50- 60°Cで 3時間攪拌後、 濃縮し、 1規定塩酸を加えて中和し、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル）によ り精製し、さらにジクロロメタン/メタノール/ジェチルェ一テルから再結晶し、 表題化合物 （511 mg, 74%)を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDC^) δ： 2.04 (3Η, s)， 2.5-2.65 (1H， m), 3.58 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.91 (2H, s), 3.9-4.0 (2H, m), 4.37 (2H, t， J = 5.0 Hz), 5.34 (2H, s)， 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.4 (7H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.6-7.7(lH, m) . IR (KBr)： 1711, 1649, 1535, 1470, 1323, 1236, 1028, 785 cm"1.
元素分析 C32H31F2N5OsS · 0.5¾0として
計算値： C， 59.62; H, 5.00; N, 10.86.
実測値： C, 59.75; H, 4.81; , 10.93.
実施例 6
N - (4- (5- ( (ベンジル（メチル）ァミノ）メチル) -卜（2, 6-ジフルォロベンジル) -2, 4- ジォキソ- 3- (2- (2H-1, 2, 3-トリァゾ一ル- 2-ィル）ェチル) - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ チエノ [2,3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造（1)
Figure imgf000064_0001
Ν - (4- (5- ( (ベンジル (メチル）ァミノ）メチル) - 1 -（2， 6 -ジフルォ口ベンジル） -2, 4- ジォキソ -3- (2-(1Η-1, 2, 3-トリァゾール- 1-ィル）ェチル )-1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ チエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6 -ィル）フェニル) - N' -メトキシゥレアの製造（2)
Figure imgf000064_0002
実施例 5の化合物（450 mg, 0.708 mrnol)を用いて実施例 2と同様の反応を行い、 メシレートを得た。得られたメシレート、 1，2,3 -トリアゾール（148mg， 2.12画01) と炭酸カリウム（294 rag, 2.12 mmol)の DMF溶液 (8 ml)を室温で 18時間、 さらに 50 - 60°Cで 3時間攪拌後、重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水 で洗、净後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル）により精製し、 表題化合物 2-ィル体 (243 mg, 50%)を白色アモルファスとして得、. 一方、 ジクロロメタン Zメタノール /ジェチルエーテルから再結晶し、 表題化合物 1-ィル体（177 mg， 36%)を無色結 晶として得た。
2 -ィル体（1)
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.04 (3H， s), 3.51 (2H, s)， 3.82 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.57 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.81 (2H, t, J - 6.2 Hz), 5.28 (2H, s)， 6.91 (2H, t， J = 8.4 Hz), 7.15-7.35 (6H， m), 7.46 (2H， s)， 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s)， 7.70 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H， s).
IR (KBr)： 1705, 1663, 1530, 1472, 1323, 1034, 786 cm"1.
卜ィル体（2)
'Η—匪 R (CDC13) δ： 2.02 (3Η, s)， 3.52 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (2H, s),
4.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.78 (2H, t, J二 6.4 Hz), 5.30 (2H, s), 6.92 (2H, t， J = 8.2 Hz), 7.12 (1H， s), 7.15-7. (7H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.55-7.65 (2H， m), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr)： 1709, 1659, 1526, 1472, 1319, 1028, 799 cm"1.
元素分析 C34H32F2N804S · 0.8H20として
計算値： C, 58.24; H, 4.83; N， 15.98.
実測値： C, 58.48; H, 4.89; N, 15.65.
実施例 7
N- (4- (5- ( (ベンジル (メチル）ァミノ）メチル) -卜（2， 6 -ジフルォ口ベンジル) -2， 4- ジォキソ- 3- (2- (2H -テトラゾール- 2-ィル）ェチル） -1， 2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -Ν'-メトキシゥレアの製造（1)
Figure imgf000066_0001
N - (4 - (5- ( (ベンジル（メチル）ァミノ）メチル) -1-(2, 6-ジフルォ口ベンジル) -2, 4- ジォキソ -3- (2 -（1H -テトラゾ一ル-卜ィル)ェチル )-1, 2, 3， 4-テトラヒドロチェノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -Ν' -メトキシウレァの製造 (2)
Figure imgf000066_0002
実施例 5の化合物（636 mg, 1讓 ol)とテトラゾール（210 mg， 3腿 ol) を用いて 実施例 6と同様の反応を行い、 表題化合物 2-ィル体（234 mg， 34%)を白色ァモル ファスとして得、一方、ジェチルェ一テルから粉末化し、表題化合物卜ィル体（34 mg, 5%)を淡黄色結晶として得た。
2-ィル体（1)
'H-醒 R(CDC13) δ： 2.02 (3Η, s), 3.51 (2H, s), 3.83 (5H, s)， 4.6—4.7 (2H, π ' 5.0-5.1 (2H, m), 5.28 (2H, s)， 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, s) , 7.2-7.75 (11H, m), 8.38 (1H， s) . '
IR (KBr)： 1705， 1663, 1530, 1472, 1323, 1236, 1032, 777 cnf'.
卜ィル体（2) 'Η-薩 R(CDC13) δ： 2.01 (3Η, s)， 3.51 (2H， s), 3.83 (3H， s), 3.8-4.0 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 4.8—4.9 (2H, m), 5.30 (2H， s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.85-7.0 (2H, m), 7.1-7.7 (11H， m) , 8.68 (1H, s) .
実施例 8
N- (4- (l-(2, 6-ジフルォロベンジル) -3- (2-ヒドロキシェチル) -5- ( ( (2 -メトキシ ェチル） ( メチル）ァミノ）メチル )-2， 4 -ジォキソ -1,2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000067_0001
4- (Ν -べンジル- Ν-メチルアミノメチル) - 2- [Ν -（2， 6-ジフルォロベンジル) - Ν-ェ トキシカルポニル]ァミノ- 5- [4- (3-メトキシゥレイド）フエ二リレ]チォフェン - 3 - カルボン酸（1.21 g， 2醒 ol)と 2-アミノエ夕ノール（0.18 ml, 3醒 ol) を用いて、 実施例 5と同様の反応を行い、 '表題化合物 （302 mg, 25%)を淡黄色アモルファス として得た。
—醒 R(CDC13) δ： 2.11 (3H， s), 2.65 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.30 (3H, s)， 3.46 (2H, t， J = 5.8 Hz), 3.82 (5H, s)， 3.9-4.0 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 5.2 Hz), 5.34 (2H, s)， 6.92 (2H， t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H， s) , 7.2-7.35 (1H, m)， 7.5-7.65 (5H, m).
実施例 9
N - (4-(l-(2, 6-ジフルォ口ベンジル) -5- ( ( (2-メトキシェチル）（メチル）ァミノ）メ チル) -2, 4 -ジォキソ- 3- (2 -（2H -テトラゾール -2 -ィル）ェチル) - 1 , 2， 3, 4-テトラヒ ドロチェノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) - N' -メトキシゥレアの製造（1 )
Figure imgf000068_0001
N-(4-(l-(2, 6-ジフルォロベンジル) -5-(((2-メトキシェチル） (メチル)ァミノ）メ チル) -2, 4 -ジォキソ -3- (2- (1H -テトラゾ一ル-トイル）ェチル) -1 , 2, 3, 4-テトラヒ ドロチエノ [2, 3-d]ピリミジン - 6-ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレアの製造（2)
Figure imgf000068_0002
実施例 8の化合物 （250 mg, 0.41 腿 ol)とテトラゾ一ル（145 mg, 2.07腿 ol) を用いて実施例 6と同様の反応を行い、 表題化合物 2-ィル体（66 mg, 24%)と 1 - ィル体（27 mg, 10%)を白色アモルファスとして得た。
2 -ィル体（1)
醒 R(CDC13) 6： 2.10 (3H, brs), 2.55-2.65 (2H, m), 3.31 (3H, s)， 3.4-3.5 (2H, m), 3.76 (2H, s)， 3.82 (3H, s) , 4.62 (2H, i, J = 5.8 Hz), 5.02 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.27 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.25-7.4 (1H, m)， 7.5-7.65 (5H, m), 8.43 (1H, s) .
1-ィル体（2)
一画 R(CDC13) δ : 2.07 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 3.74 (2H, s)， 3.82 (3H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 4.8-4.9 (2H， m)， 5.30 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.65 (5H, m), 8.69 (1H, s) ·
実施例 1 0
- (4 - (1 -（2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -5- ( ( (2-メトキシェチル）（メチル）ァミノ）メ チル) -2, 4 -ジォキソ- 3- (2- (2H - 1, 2, 3-トリァゾール- 2-ィル）ェチル )-1, 1, 3, 4-テ トラヒドロチェノ L2，3- d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製
Figure imgf000069_0001
実施例 6の化合物 （卜ィル体） （200 mg, 0.291 mmol)を用いて参考例 1 4と同 様の反応を行い、 脱ベンジル体（0. U g， 63%) を白色粉末として得た。 得られた 脱ベンジル体 0L 11 g, 0.184mmol)と 2- (クロロメチル）メチルェ一テル（0.10 ml, 1.104 mmol)を用いて実施例 4と同様の反応を行い、 表題化合物 （35 mg, 29%)を 無色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ 2.11 (3Η, s), 2.62 (2H, ί, J = 5.8 Hz), 3.31 (3H, s)， 3.44 (2H, t， J = 5.8 Hz), 3.78 (2H， s)， '3.82 (3H, s), 4.55 (2H, t， J = 5.6 Hz), 4.79 (2H， t, J = 5.6 Hz), 5.27 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.2-7.4 (2H, m), 7.51 (2H, s), 7.45-7.65 (4H, m).
元素分析 C3。H32F2N805Sとして
計算値： C， 55.04; H, 4.93; N, 17.12.
実測値： C, 55.02; H, 4.85; N， 16.83.
参考例 1 5 N- (4- (卜（2， 6 -ジフルォロベンジル)
- 3-フエニル- 1,2, 3， 4-テ卜ラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二 ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000070_0001
5-(N-ベンジル -N -メチルァミノメチル）-1_(2,6-ジフルォロベンジ ル)- 6- [4- (3-メトキシゥレイド)'フエ二ル]- 3-フエニルチエノ [2， 3 - d]ピリミジン -2,4(1H, 3H)-ジオン（6.68 g, 10匪 ol)を用い、 参考例 14と同様の反応を行い 表題化合物 （5.52 g, 96%)を白色粉末として得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 2.35 (3Η, s), 3.76 (2H, s), 3.82 (3H, s), 5.37 (2H, s)， 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.7 (12H, m).
実施例 11
N -（4- (1 -（2, 6 -ジフルォロベンジル） -5- ((メチル（2- (2H - 1， 2, 3-トリアゾール- 2 - ィル）ェチル）ァミノ）メチル） - 2, 4 -ジォキソ- 3-フエニル- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ チエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレアの製造（1)
Figure imgf000070_0002
N - (4- (1- (2， 6 -ジフルォロベンジル) -5 -（（メチル（2- (1Η - 1, 2， 3-トリアゾール- 1- ィル）ェチル）アミノ）メチル )-2, 4 -ジォキソ -3-フエニル- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ チエノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造（2)
Figure imgf000071_0001
1,2,3-トリァゾ一ル（0.46 g， 6.67 mmol), 1-ブロモ- 2-クロ口ェ夕ン（0.83 ml, 10 nmiol)の DMF溶液（5 ml)に炭酸カリウム（1.33 g, 10 mmol)を加え、 室温で 1 時間、 さらに 50-60°Cで 3時間攪拌した。 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。 有機層を集め、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 ハライドを 得た。
参考例 15の化合物（700 mg, 1.21 醒 ol)を DMF(12 ml)に溶解し、 N, N-ジイソ プロピルェチルァミン（1.16 ml, 6.67匪 ol)と上記で得られたハライドを加え、 50 - 60°Cで 16時間攪拌した。 重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲ ル （富士シリシァ化学製） カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル）によ り精製し、さらにジクロロメタン Zメ夕ノール /ジェチルェ一テルから再結晶し、 表題化合物 2-ィル体（140 mg, 17%)と卜ィル体（332 mg, 41%)を無色結晶として得 た。
2 -ィル体（1)
'H-丽 R(CDC13) δ 2.23 (3Η, s)， 3.00 (2H， t, J = 6.3 Hz), 3.78 (2H, s)， 3.82 (3H, s), 4.45 (2H， t， J - 6.3 Hz), 5.37 (2H, s)， 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.2-7.6 (12H, ra) . IR (KBr)： 1715, 1671, 1530, 1470, 1331, 1236, 1032, 822， 735 cm—1.
元素分析 C33H3QF2Ns04S · 0.3H20として
計算値： C, 58.45; H, 4.55; N, 16.52.
実測値： C, 58.75; H, 4.27; N, 16.20.
即 166-168°C.
卜ィル体（2)
'Η -應 Cl3) δ： 2.14 (3Η, s), 2.82 (2H， t, 6.0 Hz), 3.80 (2H, s)， 3.82 (3H, s)， 4.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.37 (2H, s)， 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.85-6.95 (1H， m), 7.14 (1H, s)， 7.2-7.55 (11H, m)， 7.63 (1H, s).
IR (KBr)： 1719, 1672, 1526, 1470, 1236, 1231, 1028, 824, 733 cm1.
元素分析 C33H30F2N804S · 0.4H20として
計算値： C, 58.30; H, 4.57; N, 16.48.
実測値： C, 58.53; H, 4.50; N, 16.29.
mp 194-196°C.
実施例 12
N- (4- (1- (2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -5- ((メチル (2- (2 -ピリジニル) ェチル) 7ミ ノ）メチル) - 2， 4-ジォキソ -3 -フエニル- 1,2， 3， 4 -テトラヒドロチエノ [2, 3-d]ピリ ミジン- 6-ィル）フェニル) -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000072_0001
参考例 15の化合物（350 mg, 0.606讓 ol)と 2- (2-ヒドロキシェチル）ピリジン (0.45 g, 3.64腿 ol)を用いて実施例 2と同様の反応を行い、 表題化合物 （233 mg, 56%)を無色結晶として得た。
•H-NMRCCDClj) δ： 2.20 (3Η, s)， 2.85 (4H, s), 3.82 (5H, s)， 5.37 (2H, s)， 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.95-7.1 (2H， m), 7.14 (1H, s), 7.2-7.55 (11H, m), 7.60 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 4.0 Hz).
IR ( Br)： 1717, 1667, 1530, 1470, 1331, 1236, 1030, 735 cm—1.
元素分析 C36H32F2N604Sとして
計算値： C， 63.33; H, 4.72; N, 12.31.
実測値： C， 63.17; H, 4.56; N, 12.31.
rap 159- 160°C.
実施例 13
N- (4- α - (2, 6 -ジフルォロベンジル) -5- ( (メチル (2- (4-ピリジニル） ェチル）ァミ ノ）メチル )-2， 4-ジォキソ- 3 -フエニル -1,2， 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリ ミジン- 6-ィル）フエニル) - N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000073_0001
参考例 15の化合物（350 mg, 0.606画 ol)と 4-(2-ヒドロキシェチル）ピリジン 塩酸塩 (0.58 g, 3.64 irnnol)を用いて実施例 2と同様の反応を行い、 表題化合物 (166 mg, 40%)を無色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) (5： 2.18 (3H, s), 2.68 (4H， s)， 3.83 (5H， s)， 5.37 (2H, s), 6.85-7.0 (5H， m)， 7.16 (1H, s)， 7.2-7.65 (10H, m) , 8.35-8.4 (2H, m) . IR (KBr)： 1715, 1667, 1532, 1470, 735 cm"1.
元素分析 C36¾2F2N604S · 0.1H20として 計算値： C, 63.16; H, 4.74; N, 12.28.
実測値： C, 62.91; H, 4.68; N, 12.26.
m 194-196 .
実施例 14
N- (4-(l-(2, 6 -ジフルォロベンジル) -5 -（（メチル (2-ピリジニルメチル）ァミノ）メ チル) -2,4 -ジォキソ 3-フエニル -1， 2, 3，4-テトラヒドロチェノ [2,3- d]ピリミジ ン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000074_0001
参考例 15の化合物（350 mg, 0.606腿 ol)と 2-クロロメチルピリジ： (149 mg， 0.908画 ol)を用いて実施例 4と同様の反応を行い、表題化合物 （297 mg, 73%)を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDClg) δ： 2.10 (3Η, s) , 3.71 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.99 (2H, s),
5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0—7.1 (1H, m) , 7.15 (1H, s), 7.2-7.35
(4H, m), 7.4-7.65 (9H, m)， 8.4-8.5 (1H, m).
IR (KBr): 1715, 1667, 1532, 1472, 735 cm"1.
元素分析 C35H30F2N604S - 0.5¾0として
計算値： C, 62.03; H， 4.61; , 12.40.
実測値: C, 62.13; H, 4.59; N, 12.47.
mp 181-182°C.
参考例 16
N - (4- (5- ( (ベンジル（メチル）ァミノ）メチル) -卜（2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -2， 4- ジォキソ- 3- (4 -フルオロフェニル )- 1，2，3，4-テトラヒドロチェノ [2，3-d]ピリミ ジン- 6 - フエニル) -Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000075_0001
4- (N-ベンジル- N-メチルァミノメチル) -2- [N- (2, 6-ジフルォ口ベンジル) - N -ェ トキシカルポニル]ァミノ- 5 - [4- (3-メトキシゥレイド）フエニル]チォフェン- 3- カルポン酸（2.87 g， 4.49醒 ol)と 4-フルォロア二リン（0.64 ml, 6.735画01) を 用いて、 実施例 5と同様の反応を行い、 表題化合物（2.71 g, 88%〉を淡黄色粉末と して得た。
Ήー醒 R(CDC13) δ： 2.05 (3Η, s)， 3.56 (2H, s), 3.83 (3H, s)， 3.89 (2H, s), 5.36 (2H， s), 6.93 (2H, t， J = 8.0 Hz), 7.1-7.35 (11H, m), 7.56 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.63 (1H, s)， 7.72 (2H, d， J = 8, 4 Hz).
元素分析 C36H30F3N504S · 0.5H20として
計算値： C, 62.24; H, 4.50; N, 10.08.
実測値： C, 62.43; H, 4.21; , 9.84.
参考例 17
N- (4 - (1- (2, 6-ジフルォ口ベンジル) -3- (4-フルォ口フェニル) - 5 - ((メチルァミ ノ）メチル )-2， 4-ジォキソ- 1, 2， 3, 4 -テトラヒドロチェノ [2， 3-d]ピリミジン- 6 -ィ ル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000076_0001
参考例 16の化合物（2.50 g, 3.65腿 ol)を用い、 参考例 14と同様の反応を行 い表題化合物 （1.85 g, 8 )を白色粉末として得た。
— NMR(CDC13) δ 2.37 (3Η, s)， 3.76 (2H, s)， 3.82 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.85-7.0 (1H, brs), 7.15-7.35 (6H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H， s) .
実施例 15
N-(4-(l-(2, 6-ジフルォロベンジル） -3- (4 -フルォ口フエニル） -5- ((メチル（2 -ピ リジニルメチル）ァミノ）メチル） - 2， 4-ジォキソ -1， 2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000076_0002
参考例 17の化合物（150 mg， 0.25顯 ol)と 2-クロロメチルピリジン塩酸塩（85 mg, 0.52讓 ol)を用いて実施例 4と同様の反応を行い、 表題化合物 05mg, 61°） を無色結晶として得た。
Ή-醒 R(CDC13) δ： 2.10 (3Η, s), 3.71 (2H, s), 3.83 (3H, s) , 3.97 (2H, s)， 5.35 (2H, s), 6.93 (2H, t， J = 8.2 Hz), 7.0-7.7 (14H, m)， 8.4-8.5 (1H， m) . IR (KBr)： 1723, 1665, 1532, 1510, 1474, 1236, 1032, 761 cm—1.
元素分析 C35H29F3NG04S · 0.7¾0として
計算値: C, 60.11; H, 4.38; N， 12.02.
実測値： C, 59.76; H, 4.03; N， 11.71.
m 183-185°C.
実施例 16
N - (4- (1- (2, 6-ジフルォ口ベンジル) -3- (4-フルォ口フエニル) -5- ((メチル (2- (2 - ピリジニル）ェチル） ァミノ）メチル )-2, 4-ジォキソ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロチェ ノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000077_0001
参考例 17の化合物（150 mg, 0.25誦 ol)と 2- (2-ヒドロキシェチル）ピリ ί (0.19 g, 1.512匪 ol)を用いて実施例 2と同様の反応を行い、表題化合物 （100 mg 57%)を無色結晶として得た。
'Η-画 R(CDC13) δ： 2.19 (3Η, s), 2.85 (4H, s)， 3.82 (5H, s)， 5.36 (2H, s):
6.9-7.55 (13H, m), 7.60 (1H, s), 8.4-8.45 (1H, m) .
IR (KBr)： 1723, 1665, 1534, 1510, 1474, 1464, 1238, 1034, 762 cm—1.
元素分析 C36H31F3N604S · 0.5H20として
計算値： C， 60.92; H, 4.54; N, 11.84.
実測値： C， 61.12; H, 4.63; N， 11.78.
mp 185-187°C.
実施例 17 N- (4- (卜（2， 6-ジフルォロベンジル) -5- ((メチル (2- (2-ピリジニル）ェチル）ァミ ノ）メチル）-2,4-ジォキソ-3-(2-ピリジニル）-1， 2， 3, 4-テトラヒドロチェノ [2， 3 - d]ピリミジン- 6 -ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000078_0001
参考例 14の化合物（150 rag, 0.259 mniol)と 2 -（2-ヒドロキシェチル）ピリジン (0.18g, 1.425 minol)を用いて、 実施例 2と同様の反応を行い表題化合物 （83 mg， 47%)を淡黄色結晶として得た。
一顧 R(CDC13) δ： 2.21 (3H， s)， 2.8-2.9 (4H, m), 3.82 (5H, s)， 5.34 (2H, brs), 6.85-7.75 (13H, m), 7.60 (1H, s)， 7.85-7.95 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m)， 8.65-8.75 (1H, m).
IR (KBr)： 1715, 1671, 1530, 1458, 1329, 1032, 781 cm"1.
即 194-196°C.
実施例 18
N- (4- (1- (2， 6-ジフルォ口ベンジル） -5- ((メチル (3-ピリジニルメチル） ァミノ） メチル）-2，4 -ジォキソ -3 -フエニル- 1,2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2， 3 - d]ピリミ ジン— 6—ィル）フエニル) - ' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000079_0001
参考例 1 5の化合物（150 mg, 0.26 mmol)と 3-クロロメチルピリジン塩酸塩（85 mg, 0.52 mmol)を用いて、 実施例 4と同様の反応を行い表題化合物 （117mg, 67%) を無色結晶として得た。
'Η -匪 R(CDC13) δ： 2.04 (3Η, s)， 3.58 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.92 (2H, s), 5.37 (2H, s)， 6.92 (2H, t， J - 8.2 Hz), 7.05-7.7 (14H, m), 8.35-8.45 (2H, m).
IR (KBr)： 1713, 1669， 1532, 1464, 1329, 1238, 1032, 787 cm—1.
元素分析 C35H30F2N604S · 0.3H20として
計算値: C， 62.36; H, 4.58; N, 12.47.
実測値: C， 62.22; H, 4.32; N, 12.57.
m 184-185°C.
実施例 19
N- (4- (l-(2, 6-ジフルォ口ベンジル） - 5- ((( (6 -(ヒドロキシメチル） - 1 -ピリジニ ル）メチル）（メチル） ァミノ）メチル) -2, 4 -ジォキソ- 3-フェニル _1 , , 3， 4 -テ卜ラ ヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6—ィル）フエニル)一 Ν'—メトキシゥレアの製造
Figure imgf000080_0001
参考例 15の化合物（150 mg， 0.26画 1)と 6 -ブロモメチル- 2-ピリジンメ夕ノ ール（105mg， 0.52醒 ol)を用いて、実施例 4と同様の反応を行い表題化合物 （115 mg, 63 )を無色結晶として得た。
lH-NMR(CDCl3) δ： 2.13 (3Η, s), 3.72 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.97 (2H, s)， 4.05-4.1 (1H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.9-7.05 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.7 (12H, in).
IR (KBr)： 1713, 1669, 1534, 1472, 1032, 789, 735 cm一1.
元素分析 C36H32F2N605S ' 1.1H20として
計算値： C, 60.17; H, 4.80; , 11.70.
実測値: C, 60.02; H, 4.70; N， 11.53.
実施例 20
メチル 6-((((1-（2,6-ジフルォロべンジル）-6-(4-（（（メトキシァミノ）カルボ二 ル）ァミノ）フエ二ル）- 2, 4-ジォキソ -3-フエニル 4， 2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 5 -ィル）メチル） (メチル)ァミノ）メチル）二コチナートの製造
Figure imgf000081_0001
参考例 15の化合物（280 mg， 0.485醒 ol)とメ ル 6- (ブロモメチル）ニコチネ ート（0.19 g, 0.825 腿 ol)を用いて、 実施例 4と同様の反応を行い表題化合物 (267mg, 76%)を無色結晶として得た。
-顧 R CDC ) δ 2.09 (3Η, s), 3.76 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.93 (3H, s)，
3.99 (2H, s), 5.35 (2H， s), 6.92 (2H， t, J = 8.2 Hz)， 7.26 (1H， s)， 7.2-7.6
(11H， m), 7.64 (lH，.s), 8.05-8.15 (1H， m), 9.0-9.05 (1H， s).
IR (KBr)： 1732, 17ί5, 1669， 1526, 1470, 1296, 1032, 789, 735 cm一1.
元素分析 C37¾2F2N606Sとして
計算値： C, 61.15; H, 4.44; N, 11.56.
実測値： C， 60.96; H, 4.47; N, 11.52.
実施例 21
6 -（（（（卜（2,6-ジフルォロベンジル) - 6-(4- ( ((メトキシァミノ）力ルポニル）アミ ノ）フエニル） - 2， 4 -ジォキソ- 3-フエニル -1,2, 3,4 -テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピ リミジン- 5-ィル) メチル） (メチル）ァミノ）メチル)- N-メチルニコチンアミドの
Figure imgf000082_0001
メチルァミン（2M THF溶液） (1.38 ml, 2.76顧 ol)のジクロロメタン溶液（4 ml) に、 氷冷下、 ェチルジイソプロピルアミン（0.48 ml, 2.76 誦 ol)とジメチルアル ミニゥムクロリドのへキサン溶液（0.98 M， 1.69 ml, 1.656誦 ol)を滴下し、 室温 で 30分間攪拌した。 さらに実施例 2 0の化合物（200 mg， 0.275mmol)のジクロ口 メタン（14ml)溶液を加え、 室温で 2日間攪拌した。 重曹水を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し た。 残渣を NH-シリカゲル (富士シリシァ化学製) カラムクロマトグラフィー (溶 出液；酢酸ェチル Zメタノール ；40/1)により精製し、 さらにジクロロメタン Z メタノール/ジェチルェ一テルから再結晶し、 表題化合物 （68mg， 34%)を無色結 晶として得た。
'Η -醒 R(CDC13) δ 2.2Κ3Η, s), 3.00 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.74 (2H, s)， 3.84 (3H, s)， 3.92 (2H, s)， 5.36 (2H, s), 6.5-6.65 (1H， m), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15-7.6 (12H, m) , 7.71 (1H, s), 7.9-8.0 (1H, sa) , 8.80-8.85 (1H, m) . IR (KBr)： 1713, 1665, 1534, 1470, 1327, 1032, 735 cm"1.
元素分析 C37¾3F2N705S · 1.6H20として
計算値： C， 58.89; H, 4.84; N, 12.99.
実測値： C, 59.12; H, 5.06; N, 12.66.
実施例 2 2
ェチル 6_ ((((卜（2,6-ジフルォロべンジル)-6-(4-(((メトキシァミノ）カルボ二 ル）ァミノ）フエ二ル）- 2， 4 -ジォキソ- 3-フエ二ル- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロチエノ [2, 3-d]ピリミジン- 5- -2-ピリジンカルボ キシレートの製造
Figure imgf000083_0001
参考例 15の化合物（578 mg, 1 mmol)とェチル 6-ヒドロキシメチル- 2-ピリジ ンカルポキシレート （797 mg, 4.4顧 ol)を用いて、 実施例 2と同様の反応を行い 表題化合物 （590 mg, 80%)を無色結晶として得た。
'Η—醒 R(CDC13) δ： 1.40 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H， s), 3.79 (2H, s)， 3.83 (3H， s), 4.01 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.2-7.7 (13H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.4 Hz). IR (KBr)： 1717, 1667, 1530, 1464, 1310, 1236, 1032, 747 cm"1.
元素分析 C38H34F2N606Sとして
計算値： C, 61.61; H， 4.63; , 11.34.
実測値： C, 61.39; H, 4.65; N, 11.17.
実施例 23
6 -（（（（卜（2, 6-ジフルォロベンジル) -6 - (4 -（（（メトキシァミノ）力ルポニル）アミ ノ）フエ二ル)- 2, 4 -ジォキソ- 3-フエ二ル- 1, 2,3,4 テトラヒドロチェノ [2， 3-d]ピ リミジン- 5-ィル） メチル）（メチル）ァミノ）メチル) - N-メチル - 2-ピリジンカルボ キサミドの製造
Figure imgf000084_0001
実施例 22の化合物（300 mg, 0.413讓 ol)とメチルァミンの THF溶液（2M, 2.07 ml, 4.13誦 ol)を用いて、 実施例 21と同様の反応を行い表題化合物 （158 mg， 53¾)を無色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.13 (3Η, s), 2.95 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.74 (2H, s), 3.84 (3H， s)， 3.99 (2H, s)， 5.36 (2H, s)， 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.15-7.7 (13H, m), 7.9-8.1 (3H, m).
IR (KBr)： 1719, 1663, 1534, 1472, 1331, 1032, 737 cm"1.
元素分析 C37H33F2N705S · 1.0H20として
計算値： C, 59.75; H, 4.74; , 13.18.
実測値： C, 59.60; H, 4.77; N, 13.12.
実施例 24
N -（4- (卜（2， 6 -ジフルォロベンジル） - 5-(((2- (1Η-ィミダゾール- 1-ィル)ェチ ル）（メチル）ァミノ）メチル) - 2， 4-ジォキソ -3 -フエ二ル- 1, 2, 3， 4-テトラヒドロチ エノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000085_0001
参考例 15の化合物（289 mg, 0.5 mmol)を DMF(30 ml)に溶解し、
プロピルアミン（0.44 ml, 2.5匪01)と 卜ブロモ- 2-クロロェタン（0· 17 ml, 2.5 醒 ol)を加え、 50- 60°Cで 1時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 ハライドを得た。 得ら れたハライド、イミダゾール（177 mg, 2.6 mmol),炭酸カリウム（72mg， 0.52 mmol) の MF溶液 (4 ml)を室温で 18時間、 さらに 50-60°Cで 1時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を腿-シリカゲル （富士シリシァ化学製） カラムクロマトグ ラフィー（溶出液；酢酸ェチル Zメタノール； 80Z1から 20Z1)により精製し、 さ らにジクロロメタン zメタノール zジェチルェ一テルから再結晶し、 表題化合物
(40 mg, 23%)を無色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.17 (3Η, s)， 2.6-2.8 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.9-4.0 (2H， m), 5.38 (2H, s), 6.78 (1H, s)， 6.85-7.0 (3H, m), 7.2-7.6 (12H, m)， 7.71 (1H, s).
実施例 25
N - (4- (卜（2， 6-ジフルォロベンジル) -5- (((2- (2- (2 -ヒドロキシェチル） -1H-イミ ダゾ一ル- 1-ィル）ェチル） (メチル)ァミノ）メチル） -2, 4-ジォキソ- 3-フエニル - 1， 2， 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フェニル） - N' -メトキ シゥレアの製造
Figure imgf000086_0001
参考例 15の化合物（289 mg, 0.5腿 ol)と 2 -（2-ヒ
ル（292mg, 2.6mmol) を用いて、実施例 24 と同様の反応を行い表題化合物 （19 mg, 10%)を無色結晶として得た。
lH - NMR(CDC13) δ： 1.9—2.1 (2Η, m)， 2.16 (3H, s), 2.6-2.8 (4H, m), 3.78 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.9-4.0 (2H, m), 5.38 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.94 (2H, i, J = 8.0 Hz), 7.2-7.6 (11H, m), 7.73 (1H, s) .
実施例 26
2- (4- (1- (2， 6 -ジフルォロベンジル) -6- (4 -（（（メトキシァミノ）力ルポニル）ァミ ノ）フエニル） - 5- ((メチル (2-ピリジニルメチル)ァミノ）メチル） -2, 4 -ジォキソ -1， 4-ジヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 3 (2H) -ィル）フエノキシ） -N-メチルァセ タミドの製造
Figure imgf000086_0002
参考例 3の化合物 (320 mg, 0.5 mmol) と 4-アミノフエノキシ- N -メチルァセ タミド（135 mg, 0.75誦 ol)を用いて、 実施例 5と同様の反応を行い表題化合物 (192 mg, 51%)を無色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.09 (3Η, s), 2.93 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.72 (2H, s)， 3.83 (3H, s)， 3.97 (2H, s)， 4.55 (2H, s), 5.35 (2H, s)， 6.55-6.65 (1H, m), 6.92 (2H, t, 8.0 Hz), 7.0-7.65 (14H， m) , · 8.44 (1H, d， J = 6.0 Hz).
IR (KBr)： 1721, 1669, 1532, 1472, 1236, 1032, 764 cm-'.
元素分析 C38¾5F2N706S · 0.5H20として
計算値： C, 59.68; H， 4.74; N, 12.82.
実測値： C， 59.51; H, 4.66; N, 12.68.
実施例 27
2- (4- (1 (2( 6 -ジフルォロベンジル) -6- (4 -（(：（メトキシァミノ）力ルポニル）ァミ ノ）フエニル) -5- ((メチル (2-ピリジニルメチル)ァミノ）メチル) -2， 4 -ジォキソ -1,4 -ジヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 3 (2H)-イリレ）- N-ェチルァセタミドの製
Figure imgf000087_0001
参考例 3の化合物 (320 mg, 0.5讓 ol) と 4-ァミノフエ二ル- N-ェチルァセ夕 ミド（134mg, 0.75mmol)を用いて、実施例 5と同様の反応を行い表題化合物 （145 mg, 38%)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.10 (3Η, t， J - 7.2 Hz), 2.10 (3H, s)， 3.2-3.4 (2H， m), 3.64 (2H, s), 3.72 (2H， s)， 3.83 (3H， s), 3.98 (2H, s)， 5.36 (2H, s), 5.45-5.55 (1H， m)， 6.93 (2H, t， J = 8.0 Hz)， 7.0-7.1 (1H， m), 7.16 (1H, s), 7.25-7.7 (12H, m), 8.44 (1H, d, J = 4.0 Hz). IR (KBr)： 1721, 1672, 1534, 1470, 1032, 762 cm"1
元素分析 C39H37F2N705S .0.5¾0として
計算値： C, 61.41; H, 5.02; N, 12.85.
実測値： C, 61.44; H, 4.90; N, 12.75.
実施例 28
メチル 3-(l-(2, 6 -ジフルォロベンジル） -6- (4- ( ((メ ボニル） ァミノ）フエニル) - 5 -（（メチル (2-ピリジ: 2, 4 -ジォキ ソ- 1， 4-ジヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 3 (2H) トの製造
Figure imgf000088_0001
参考例 3の化合物（320 mg, 0.5 腿 ol) と -ァラニンメチルエステル（115 mg, 0.75 mmol)を用いて、 実施例 5と同様の反応を行い表題化合物 （255 mg, 75%)を 淡黄色ァモルファスとして得た。
Ή一 NMR(CDC13) δ： 2.10 (3Η, s)， 2.65-2.8 (2H, m)， 3.68 (3H, s)， 3.72 (2H, s)，3.83 (3H, s)， 3.98 (2H, s)， 4.3-4.5 (2H, m), 5.31 (2H, s)， 6.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.0-7.4 (5H, m), 7.45-7.65 (5H, m), 8.4-8.5 (1H, m) .
実施例 29
3 -（卜（2, 6-ジフルォロベンジル） -6- (4- ( ((メトキシァミノ）カルボニル）ァミノ) フエニル) -5- ((メチル (2-ピリジニルメチル）ァミノ）メチル) -2, 4 -ジォキソ -1 , 4- ジヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 3(2H)-ィル) -N，N-ジメチルプロパンアミドの 製造
Figure imgf000089_0001
実施例 2 8の化合物（300 mg, 0.413 mmol)とジメチルァミンの THF 溶液 (2M) (1.63 ml, 3.26 mmol)を用いて、 実施例 21と同様の反応を行い表題化合物 (73 mg, 33%)を淡黄色粉末として得た。
Ή一 NMR(CDC13) δ 2.09 (3Η, s), 2.75 (3H, d， J - 7.8 Hz), 2.94 (3H, .s), 3.02 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.40 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.33 (2H， s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.35 (5H, m), 7.5-7.65 (5H， m), 8.45 (1H, d, J = 4.0 Hz).
IR (KBr)： 1703, 1659, 1530, 1472, 1321, 1034, 779 cm"1.
元素分析 C34H35F2N705S · 1.0H20として
計算値： C, 57.54; H, 5.-25; N, 13.81.
実測値： C, 57.56; H, 5.05; N, 13.59. ' 実施例 30
N- (4-(l-(2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -3 - (4-ヒドロキシシクロへキシル) - 5- ((メチ ル（2-ピリジニルメチル）ァミノ）メチル) -2, 4-ジォキソ -1 , 2, 3， 4-テトラヒドロチ エノ [2, 3-d]ピリミジン- 6 -ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000090_0001
実施例 28の化合物（320 mg， 0.5匪01) と 4-アミノシクロへキサノ一ル（86 mg， 0.75麵 ol)を用いて、 実施例 5と同様の反応を行い表題化合物 （154 mg， 45%)を 無色結晶として得た。
—醒 R(CDC13) δ： 1.4-1.8 (4Η, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.55-2.75 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.7-3.8 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.9-5.1 (1H, brm), 5.29 (2H, s)， 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.0-7.4 (7H, m), 7.45-7.65 (5H, m)， 8.45 (1H, d, J = 4.8 Hz).
IR (KBr)： 1705, 1659, 1530, 1470, 1312, 1236, 1069, 1034, 783 cm— 元素分析 C35H36F2N605S · 1.5 0として
計算値： C, 58.57; H, 5.48; N, 11.71.
実測値： C, 58.65; H, 5.35; N, 11.64.
実施例 31
N- (4-(1-(2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -5- ( (メチル (2- (2H-テトラゾール -2 -ィル）ェ チル）ァミノ）メチル） -2, 4-ジォキ V-3-フェニル- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -Ν'-メトキシゥレアの製造（1)
Figure imgf000091_0001
N- (4- (1- (2， 6 -ジフルォロベンジル) -5- ( (メチル (2- (1H-テトラゾール - 1-ィル）ェ チル）アミノ）メチル )-2， 4-ジォキソ -3-フエ二ル- 1, , 3, 4 -テトラヒドロチエノ [2 , 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フェニル) - N' -メトキシゥレアの製造（2)
Figure imgf000091_0002
テトラゾール（0.70 g, 10匪 ol)、 卜ブロモ- 2 -クロ口ェ夕ン（1.25 ml, 15誦 ol) の DMF溶液（5 ml)に炭酸カリウム（2.075 g， 15 醒 ol)を加え、 室温で 16時間攪 拌した。 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を集め、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 ハライド（4.23 g, DMFを含む）を得た。
参考例 15の化合物（578 mg, 1 irnnol)を F(10 ml)に溶解し、 Ν,Ν-ジイソプロ ピルェチルァミン（1.16 ml, 6.67 mmol)と上記で得られた八ライドを加え、 60 - 70°Cで 16時間攪拌した。 重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル Zへキサン； 9Z1)により精製し、 さらにジクロロメタン/メタノール/ジェチルエーテルから再結晶し、 表題化合 物 2-ィル体（80 mg, 12%)と卜ィル体（38 nig, 57 )を無色結晶として得た。
2 -ィル体（1)
'Η-删 R(CDC13) δ 2.25 (3Η, s), 3.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.78 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.66 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.38 (2H， s), 6.94 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.16 (lH, s)， 7.2-7.6 (10H, ni), 7.64 (1H， s), 8.30 (1H, s) .
IR (KBr)： 1713, 1669, 1530, 1470, 1325, 1032, 735 cm'1.
元素分析 C32H29F2N904S · 0.5H20として
計算値： C， 56.30; H, 4.43; N, 18.46.
実測値： C, 56.18; H, 4.42; N, 18.19.
1_ィル体 (2)
丽 R(CDC13) δ： 2.02 (3H, s), 2.7-2.8 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.83 (3H, s)， 4.4-4.5 (2H, m), 5.38 (2H, s), 6.92 (2H, i, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, s)， 7.25-7.65 (10H, m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr)： 1713, 1669, 1530, 1470, 1327, 1236, 1032, 735 cm—1.
元素分析 C32H29F2N904S · 0.5H20として ' 計算値： C， 56.30; H, 4.43; N， 18.46.
実測値： C, 56.54; H, 4.30; N, 18.27.
実施例 3 2 .
N- (4- (1- (2, 6-ジフルォ口ベンジル) -3- (2-ヒドロキシェチル） -5- ( (メチル (2-ピ リジニルメチル）ァミノ）メチル） - 2， 4 -ジォキソ -1， 2, 3， 4 テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フェニル) - N' -メトキシゥレアの製造 〜OH
参考例 3の化合物 （410 mg， 0.64醒 ol) と 2-アミノエタノール（0.06 ml， 0.96 誦 ol)を用いて、 実施例 5と同様の反応を行い表題化合物 （76 mg, 19%)を無色結 晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ 2.22 (3Η, s)， 3.3-3.5 (1H, br), 3.78 (2H, s)， 3.83 (3H, s), 3.9-4.05 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.35-4.4 (2H, m)， 5.27 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.9-7.1 (1H, m), 7.15 (1H， s)， 7.2-7.65 (8H, m), 8.35-8.4 (1H, m).
IR (KBr)： 1709, 1649, 1470, 1323, 1030, 787 cm—1.
元素分析 C31 。F2N605S · 0.5H20として
計算値: C, 57.67; H, 4.84; N, 13.02.
実測値： C, 57.77; H, 4.90; N, 12.82.
実施例 33
N - (4- (卜（2, 6 -ジフルォロベンジル) + ((メチル (3- (2-ォキソ -1 -ピ口リジニル） ' プロピル） ァミノ）メチル )-2，4-ジォキソ- 3-フエニル- 1,2,3,4-テトラヒドロチ エノ [2, 3-d]ピリミジン - 6-ィル）フエニル) - N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000094_0001
参考例 15の化合物 （404 mg, 0.7讓 ol) と 卜（3-ヒドロキシプロピル）- 2 -ピ 口リドン（0.55 g， 3.85 irniiol)を用いて、 実施例 2と同様の反応を行い表題化合物 (322 mg， 66%)を無色結晶として得た。
'Η-匪 R(CDC13) δ 1.5-1.7 (2Η, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.25-2.45 (4H, m), 3.15 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.23 (2H, t， J = 7.2 Hz), 3.76 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, s)， 7.2-7.6 (10H, m), 7.67 (1H, s).
IR (KBr)： 1715, 1671, 1532, 1470, 1327, 1032, 735 cm一1.
元素分析 C36H36F2N605S · 1.0H20として
計算値： C, 59.99; H, 5.31; N, 11.66.
実測値： C, 60.21; H, 5.18; N, 11.74.
mp 1 8-129°C
実施例 34
N- (4- (1- (2， 6-ジフルォ口ベンジル） -5- ( (メチル (2- (2 -ォキソ -1 -ピ口リジニル） ェチル）ァミノ）メチル）-2， 4 -ジォキソ- 3-フエ二ル- 1， 2， 3, 4-テトラヒドロチエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-イリレ）フエ二ル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000095_0001
参考例 15の化合物 （404 mg， 0.7讓 ol) と 1- (3-ヒドロキシェチル) -2-ピロ リドン（0.50 g, 3.85 mmol)を用いて、 実施例 2と同様の反応を行い表題化合物 (290 mg, 60%)を無色結晶として得た。
—丽 R(CDC13) δ： 1.7-1.85 (2Η, m), 2.14 (3H, s), 2.21 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.54 (2H, t， J = 6.2 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.77 (2H, s)， 3.83 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.93 (2H, t， J = 8.1 Hz), 7.18 (1H， s)， 7.25-7.7 (11H, m).
IR (KBr)： 1715, 1672, 1530, 1470, 1323, 1238, 1032, 735 cm1.
元素分析 C35H34F2N605S · 0.5H20として
計算値： C, 60.25; H, 5.06; N, 12.04.
実測値： C, 60.29; H, 5.04; N, 12.13. ' mp 134-136°C
実施例 35
N-(4_ (卜（2， 6-ジフルォロベンジル) -3- (4-フルオロフェニル）-5- ((メチル（2- (2- ォキソ -1-ピロリジニル）ェチル）ァミノ）メチル） -2, 4 -ジォキソ -1， 2, 3， 4-テトラ ヒドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000096_0001
参考例 17の化合物 （350 mg， 0.588 mmol) と 卜（3-ヒドロキシェチル) -2-ピ 口リドン（0.50 g， 3.85 mmol)を用いて、 実施例 2と同様の反応を行い表題化合物 (283 mg, 68%)を淡黄色結晶として得た。
!H-丽 R(CDC13) δ 1.7-1.9 (2Η, m), 2.15 (3H, s), 2.15-2.3 (2H, m)， 2.52 (2H, t, J - 6.2 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.29 (2Η,· t， J = 6.2 Hz), 3.77 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.37 (2H, s)， 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.35 (6H, m), 7.5-7.65 (4H, m), 7.64 (1H, s) .
IR (KBr)： 1723, 1667, 1532, 1472, 1236, 1034, 837, 762 cm—1.
元素分析 C35¾3F3N605S · 0.5H20として
計算値： C, 58.73; H, 4.79; N, 11.74.
実測値： C， 58.99; H, 4.98; N, 11.92.
mp 198-200^：
実施例 36
N-(2 -（（（卜（2， 6 -ジフルォロベンジル) - 3- (4-フルオロフヱニル） - 6- (4- ((： (メトキ シァミノ）カルボニル）ァミノ）フエニル) -2, 4-ジォキソ -1, 2， 3， 4-テトラヒドロチ エノ [2， 3-d] ピリミジン- 5 -ィル）メチル）（メチル）ァミノ）ェチル） - N-メチルメタ ドの製造
Figure imgf000097_0001
参考例 17の化合物 （350 nig, 0.588画 ol) と 2-メチルアミノエタノール（0.29 g, 3.85匪 ol)を用いて、 実施例 2と同様の反応を行い表題化合物 （263 mg, 61%) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.13 (3H, s)， 2.55 (2H， t, J = 6.4 Hz), 2.70 (3H, s)， 2.71 (3H, s), 3.15 (2H, t， J = 6.4 Hz), 3.81 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.37 (2H, s)， 6.93 (2H， t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.7 (11H, m) .
IR (KBr)： 1725, 1663, 1534, 1474, 1331, 1236, 1142, 1034, 793 cm"1.
元素分析 C33H33F3N606S2として
計算値： C， 54.24; H, 4.55; N, 11.50.
実測値： C, 54.10; H, 4.45; N, 11.36.
mp 218-220°C
実施例 37
N - (4- (卜（2， 6-ジフルォロベンジル） -5- ((メチル（（（2S)-1- (メチルスルホニ ル）- 2-ピロリジニル）メチル）アミノ）メチル）-2， 4 -ジォキソ- 3-フエニル - 1 , 2, 3, 4 -テトラヒドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン- 6 -ィル）フエニル) - ' -メトキ シゥレアの製造
Figure imgf000098_0001
参考例 15の化合物 （404 mg, 0.7 mmol) と（L)- 2-ヒドロキシメチルピロリジ ン（0.39g， 3.85麵 ol)を用いて、実施例 2と同様の反応を行い表題化合物 （262mg， 51%)を無色結晶として得た。
'Η -醒 R (CDC13) δ： 1.7-1.85 (4Η, m)， 2.08 (3H, s), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.65
(1H, m)， 2.72 (3H, s), 3.15-3.3 (2H, m), 3.7-3.9 (3H, m), 3.83 (3H, s), 5.37
(2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.2-7.7 (11H, m) .
IR ( Br)： 1713, 1667, 1528, 1470, 1333, 1148, 1030, 785 cm"1.
元素分析 C35H36F2N606S2として
計算値： C, 56.90; H, 4.91; N, 11.37.
実測値： C, 56.55; H， 4.87; N， 11.23.
m 195-197°C
実施例 38
N- (4- (卜（2, 6-ジフルォロベンジル） -3- (4-フルオロフェニル） -5- ((メチル ( ( (2S) -1- (メチルスルホニル） -2-ピ口リジニル）メチル）ァミノ）メチル) -2, 4-ジ ォキソ -1,2, 3， 4 -テトラヒドロチェノ [2,3- d] ピリミジン- 6 -ィル）フエニル) -Ν'- メ
Figure imgf000099_0001
参考例 17の化合物 （400 mg, 0.672讓 ol) と（U- 2-ヒドロキシメチルピロリ ジン（0.39 g, 3.85画 ol)を用いて、実施例 2と同様の反応を行い表題化合物 （222 mg, 44 )を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.7-1.85 (4Η, m), 2.09 (3H, s)， 2.25-2.35 (1H, m),
2.55-2.65 (1H， m), 2.71 (3H, s), 3.15-3.3 (2H, m), 3.65-3.7 (2H, m), 3.74
(1H, d, J = 12.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.87 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.36 (2H, s),
6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.1-7.35 (5H, m), 7.49 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8. Hz), 7.62 (1H, s).
IR (KBr)： 1715, 1667, 1530, 1470, 1333, 1236, 1152, 1032, 795 cm—1.
元素分析 C35H35F3N606S2として
計算値: C, 55.55; H, 4.66; N, 11.10.
実測値： 55.42; Η, 4.45; Ν, 11.01.
即 202- 204°C ■
実施例 39
Ν- (4- (卜（2, 6-ジフルォロベンジル） -5- ((メチル（ ( (2R) - 1- (メチルスルホニ ル）- 2 -ピロリジニル）メチル）アミノ）メチル） -2， 4-ジォキソ - 3-フエ二ル -1,2， 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- N' -メトキ
Figure imgf000100_0001
参考例 15の化合物 （188 mg, 0.325腿 ol) と（R)- 2-ヒドロキシメチルピロリ ジン（O. g， 1.38醒 ol)を用いて、実施例 2と同様の反応を行い表題化合物 （136 mg， 57%)を無色結晶として得た。
Ή-丽 R(CDC13) δ 1.7-1.85 (4Η, m), 2.08 (3H, s)， 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.65
(1H, m), 2.72 (3H, s), 3.15-3.3 (2H, m), 3.7-3.9 (3H， m), 3.83 (3H, s), 5.37
(2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.2-7.7 (11H, m).
IR (KBr)： 1713， 1665, 1530, 1470, 1333, 1148, 1030, 785 cm—1.
元素分析 C35H36F2N606S2 · 0.5H20として
計算値: C, 56.21; H, 4.99; N, 11.24.
実測値： C， 56.29; H, 4.79; N, 11.11.
mp 208-210°C
実施例 40
N- (4- (1 -（2, 6-ジフルォ口ベンジル) -5- ( ( (2-メトキシェチル） (メチル)ァミノ）メ チル） - 2， 4-ジォキソ -3 -（2 -ピリジニル) - 1， 2, 3， 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピ リミジン- 6-ィル）フエ二ル)- N' -メトキシゥレアの製造
\〇
Figure imgf000100_0002
参考例 7で得られた化合物（607 mg)、 2-アミノピリジン（142 mg)の DMF(10 ml) 溶液に氷冷下、 シァノりん酸ジェチル（245 mg)、 N—ェチルジイソプロピルアミン (284 a 1)を加え、 徐々に室温に戻して 13時間攪拌後、 反応液を酢酸ェチル /水で 分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残渣をァミノプロピルシリカゲル （富士シ リシァ化学製） のクロマトグラフィーで粗精製し、 得られた粗アミド体 (350 mg) をエタノール（25.5 ml)に溶解し、 28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (196 mg)を加えて室温 15時間攪拌した。 1規定-塩酸（1 ml)で中和後、 溶媒を留 去し、 残渣を酢酸ェチル /水で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残渣をァミノ プロピルシリカゲル （富士シリシァ化学製） のクロマトグラフィー （45 g;展開 液；酢酸ェチル /へキサン： 7/3→酢酸ェチル） で精製し、 THF -エタノールで再結 晶することにより表題化合物（210 mg)を無色結晶として得た。
元素分析 C31H30N605SF2として
計算値： C, 58.48; H, 4.75; N, 13.20.
実測値： C, 58.46; H, 4.68; N, 12.93.
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.15 (3Η, s), 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s)， 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (2H, brs)， 5.34 (2H, brs), 6.91 (2H， t， J = 8.1 Hz), 7.24-7.40 (4H, m), 7.53 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.62 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H， s), 7.88 (1H, dt, 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.67-8.69 (1H, m) .
IR (KBr)： 1717, 1674, 1591， 1530, 1460, 1329 cm"1.
実施例 41
N- (4- (1 _ (2, 6-ジフルォ口ベンジル) -5- ( ( (2- トキシェチル）（メチル）ァミノ）メ チル） -2， 4-ジォキソ- 3- (2-ピリジニル） - 1， 2, 3， 4-テトラヒドロチエノ [2, 3-d]ピ リミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000102_0001
参考例 14の化合物（251 mg)の DMF溶液（4.3 ml)に 2-エトキシェチルク口リド (141 mg)、 N—ェチルジイソプロピルアミン（245 1)、 ヨウ化カリウム（107 mg) を加えて 60°Cで 24時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル /水で分配し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後の残渣をァミノ プロピルシリカゲル （富士シリシァ化学製） のクロマトグラフィー （45 g;展開 液；酢酸ェチル /へキサン： 3/2→4/1) で精製し、 酢酸ェチルで再結晶することに より表題化合物（62 mg)を無色結晶として得た。
元素分析 C32H32N6O5SF2-0. lAcOEtとして
計算値： C, 59.01; H, 5.01; , 12.74.
実測値： C, 59.11; H, 5.13; N, 12.55.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.13 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s)， 2.63 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.39 (2H， q, J = 6.9 Hz) , 3.44 (2H， t， J = 6.2 Hz), 3.80 (2H, brs) , 3.81 (3H, s)， 5.34 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz)， 7.19 (1H, s)， 7.27-7.32 (1H， m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H， s)， 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz), 8.68 (1H， dt, J = 0.9 Hz, 4.8 Hz). '
IR (KBr)： 1717, 1674, 1591, 1530, 1460, 1329 cm"1.
実施例 42
- (4- (1 -（2， 6 -ジフルォ口ベンジル) -3 - (5 -フルオロ- 2 -ピリジニル） -5- ( ( (2-メト キシェチル）（メチル）ァミノ）メチル） -2, 4-ジォキ 7-1, 2, 3, 4-テトラヒド口チェ ノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000103_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（304 mg)、 りん酸ジェチル（153 il l), 2-ァミノ- 5-フルォロピリジン（113 mg)、 N-ェチルジ イソプロピルアミン Q90 l)から粗アミド体（270 mg)を得、さらにメタノール（19 ml), 28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（146 mg)を用いて表題化合物 (113 mg)を得た。 .
元素分析 C31H29N605SF3として
計算値： C， 56.87; H, 4.46; N， 12.84.
実測値： C, 56.69; H, 4.57; N, 12.83.
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.13 (3Η, s)， 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s)， 3.41 (2H, t, J - 5.9 Hz), 3.80 (2H, brs), 3.82 (3H, s), 5.33 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, s)， 7.28-7.38 (2H, m), 7.52-7.63 (6H, m), 8.51 (1H, d, J - 3.0 Hz).
IR (KBr)： 1715, 1674, 1586, 1530, 1462 cm"1.
実施例 43
N- (4- (3- (5-ブロモ -2-ピリジニル）- 1-（2， 6 -ジフルォロベンジル) -5- (((2 -メトキ シェチル）（メチル）ァミノ）メチル) - 2, 4-ジォキソ -1， 2, 3, 4 -テ卜ラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000103_0002
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（304 rag)、 シァノ りん酸ジェチル（153 1)、 2-ァミノ- 5 -ブロモピリジン（173 mg)、 N-ェチルジィ ソプロピルアミン（190 1)から粗アミド体（228 mg)を得、さらにメタノール（14.5 ml), 28%-ナトリウムメトキシドの； ^夕ノール溶液（112 mg)を用いて表題化合物 (113 mg)を得た。
元素分析 C31H29N605SBrF2'0.5H20として
計算値： C, 51.39; H, 4.17; N, 11.60.
実測値： C, 51.68; H, 4.25; N, 11.53.
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.13 (3Η, s)， 2.62 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.78 (2H, brs), 3.80 (3H, s)， 5.32 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (1H, s)， 7.98 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 8.72 (1H, d， J = 2.7 Hz).
IR (KBr)： 2938, 1717, 1674, 1590， 1456 cm—1.
実施例 44
N -（4- (1- (2,6-ジフルォロベンジル) - 5- (((2 -メトキシェチル） (メチル）ァミノ)メ チル） -3- (5-メチル -2-ピリジニル) - 2, 4 -ジォキソ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロチエノ [2, 3-d]ピリミジン -6-ィル）フエニル) -Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000104_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（304 mg)、 シァノ りん酸ジェチル（153 ill), 2-ァミノ- 5-メチルピリジン（109 mg)、 N -ェチルジィ ソプロピルァミン（190 l)から粗アミド体（188 mg)を得、さらにメタノール（13.5 ml), 28%_ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（103 mg)を用いて表題化合物 (122 mg)を得た。 元素分析 C32H32N605SF2 · 0 · 5 0として
計算値： C, 58.26; H, 5.04; N, 12.74.
実測値： C, 58.55; H, 5.14; N, 12.67.
Ή-NMR (CDC13) δ : 2.14 (3H, s), 2.39 (3H, s)， 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26
(3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.77 (2H, brs), 3.80 (3H， s), 5.26 (1H, brs), 5.38 (1H, brs), 6.91 (2H, t, 8.3 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.53 (2H, d, 8.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, s)， 7.66-7.69
(1H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz).
IR (KBr)： 2938, 1717, 1675, 1586, 1530, 1462 cm"'.
実施例 45
N -（4- (l-(2，6-ジフルォロベンジル) -5_(((2-メトキシェチル) (メチル）ァミノ）メ チル） -3- (6 -メチル -2 -ピリジニル）-2， 4 -ジォキソ -1， 2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2， 3-d]ピリミジン- 6 -ィル）フエニル) -Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000105_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（423 mg)、 シァノ りん酸ジェチル（212 il l), 2-ァミノ -6-メチルピリジン（151 nig)、 N -ェチルジィ ソプロピルァミン（265 a 1)から粗アミド体（242 mg)を得、 さらにメタノール（17 ml), 28 -ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（131 mg)を用いて表題化合物 (145mg)を得た。
元素分析 C32¾2N6O5SF2'0.5H20として
計算値： C, 58.26; H, 5.04; N, 12.74.
実測値： C, 58.39; H, 4.86; N, 12.79.
'Η—丽 R (CDC13) δ 2.15 (3Η, s)， 2.60 (3H, s)， 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.27 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.66-3.94 (2H, m), 3.81 (3H, s)， 5.15 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.48 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.91 (2H, t， J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H， s)， 7.26-7.35 (1H, m), 7.53 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, s), 7.53 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz).
I (KBr)： 2936, 1715, 1672, 1603, 1530, 1472 cm"1.
実施例 46
N - (4- (1- (2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -5- ( ( (2 -メトキシェチル）（メチル）ァミノ）メ チル) -3- (3-メトキシ- 6-メチル -2-ピリジニル )-2， 4 -ジォキソ- 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロチエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6 -ィル）フェニル) -Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000106_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（455 mg)、 りん酸ジェチル（227 2 -ァミノ- 3-メトキシ- 6-メチルピリジン（208 mg)>N ーェチルジイソプロピルアミン（310 l)から粗アミド体（130mg)を得、 さらにメ 夕ノール（8.5 ml)、 28% -ナトリウムメトキシドのメタノ一ル溶液（66 mg)を用いて 表題化合物（107 mg)を得た。
元素分析 C33 4N606SF2'0.5¾0として
計算値： C, 57.47; H, 5.11; N, 12.18.
実測値： C, 57.54; H, 5.03; N, 12.26.
'Η-丽 R (CDC13) δ 2.13 (3Η, s), 2.51 (3H s), 2.62 (2H， t, J = 5.9 Hz), 3. 6 (3H, s), 3.40 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.77 (1H， d， J = 12.3 Hz), 3.77 (3H, s)， 3.79 (3H, s)， 3.86 (1H， d， J = 12.3 Hz), 5.24 (1H， d， J = 15.6 Hz), 5.40 (1H， d, J = 15.6 Hz), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.34 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.58 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.65 (1H, s), 7.69 (1H, s) . IR (KBr)： 2938, 1715, 1674, 1589, 1532, 1470 cm"1.
実施例 47
N- (4 -(卜（2， 6-ジフルォロベンジル） -3- (3-ヒドロキシ- 6-メチル- 2-ピリジ二 ル) -5- ( ( (2-メトキシェチル）（メチル)ァミノ）メチル) - 2, 4 -ジォキソ- 1， , 3, 4-テ トラヒドロチェノ [2，3- d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -Ν'-メトキシゥレアの製
Figure imgf000107_0001
参考例 7で得られた化合物（455 mg)、 1_ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピ ル) -カルポジィミド 、イド口クロリド (306 nig)、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾ —ル（288 mg)、 2-ァミノ- 3-ヒドロキシ -6-メチルピリジン（187mg)、 N -ェチルジィ ソプロピルァミン（517 l)から粗アミド体（163 mg)を得、 さらにメタノール（11 ml). 28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（85 mg)を用いて表題化合物 (127 mg)を得た。
元素分析 C33H34N606SF2 · ¾0として
計算値： C, 56.13 Η, 5.01; Ν, 12.27.
実測値： C, 56.03 Η, 5.21; , 12.05.
'H-NMR (CDC13) δ 2.11 (3Η, s), 2.48 (3Η, s), 2.51-2.59 (2Η, m), 3.20 (3Η, s), 3.30-3.46 (4Η, m), 3.60 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.79 (3H, s)， 4.05 (1H, d， J = 12.3 Hz), 5.21 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.31 (1H, d， J = 15.6 Hz), 6.88 (2H， t， J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz)， 7.21-7.31 (2H, m)， 7.43-7.51 (4H， m), 7.69 (1H, s) .
IR (KBr)： 2936, 1715, 1669, 1591, 1530, 1472 cm"1.
実施例 48
N- (4 -（ト（2， 6-ジフルォ口べンジル) -5- ( ( (2 -メ チル） -3 -（3-メトキシ- 2 -ピリジニル）-2, 4-ジォキソ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロチェ ノ [2,3- d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000108_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物 (455 mg)、 シァノ りん酸ジェチル（285111)、 2 -ァミノ- 3-メトキシピリジン（233 mg)、 N—ェチルジ イソプロピルアミン（388 l)から粗アミド体（226 mg)を得、 さらにメタノール (15.5ml), 28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（120 mg)を用いて表題化 合物（115 mg)を得た。
元素分析 C32H32N606SF2 ·0.5Η20として
計算値： C, 56.88; H， 4.92; N， 12.44.
実測値： C, 56.88; H, 4.96; N, 12.31.
Ή—丽 R (CDC13) δ： 2.20 (3Η, s), 2.63 (2H, t, J - 6.2 Hz), 3.28 (3H, s), 3.41 (2H, t, J - 6.2 Hz), 3.78 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.82 (3H, s)， 3.84 (3H, s), 3.88 (1H, d， J = 12.3 Hz), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t， J - 8.1 Hz), 7.17 (1H, s)， 7.23-7.39 (3H， m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23-8.27 (1H, m).
IR (KBr)： 1717, 1674, 1590, 1530, 1470 cm"1.
実施例 49
N - (4- (1- (2, 6-ジフルォ口ベンジル) -3- (4- (トヒドロキシ- 1-メチルェチル)フェ 二ル)- 5- (((2-メトキシェチル) (メチル）ァミノ）メチル )-2， 4 -ジォキソ- 1， 2, 3， 4- テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの
Figure imgf000109_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（1.22 g)、 シァノ りん酸ジェチル（456 1)、4- (卜ヒドロキシ- 1-メチルェチル）ァニリン（454 mg)、
N-ェチルジイソプロピルアミン（569 l)から粗アミド体（1.12 g)を得、 さらにェ 夕ノール（60ml)、 28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（579 mg)を用いて 表題化合物（849 mg)を得た。
元素分析 C35H37N506SF2 · 0.5¾0として
計算値： C, 59.82; H, 5.45; N, 9.97.
実測値： C, 60.09; H, 5.40; N, 10.06.
Ή一匪 R (CDC13) δ： 1.60 (6Η, s), 1.79 (1H, s), 2.14 (3H, s)， 2.63 (2H, t,
J = 5.9 Hz), 3.27 (3H, s)， 3.41 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.81 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz)， 7.20-7.34 (4H, m), 7.53 (2H, d,
J - 8.7 Hz), 7.60-7.63 (5H, m) .
IR (KBr)： 1713, 1669, 1590, 1532, 1470 cm—1.
実施例 50
N -（4_(5- ((ベンジル（メチル）ァミノ）メチル） -卜（2， 6-ジフルォ口べンジ ル） -3- (4- (1-ヒド口キシ- 1-メチルェチル)フエニル) -1, 4 -ジォキソ- 1, 2, 3, 4-テ トラヒドロチェノ [2， 3-d]ピリミジン - 6-ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレアの製
Figure imgf000110_0001
実施例 4 0と同様の反応に付し、 4-(N-ベンジル- N-メチルアミノメチ ル) -2- [N- (2, 6-ジフル才口ベンジル) -N- トキシカルポニル]ァミノ- 5 - [4- (3-メ トキシゥレイド）フエニル]チォフェン- 3-カルボン酸（470 mg)、シァノりん酸ジェ チル（167 βϊ)、 4- (卜ヒドロキシ-卜メチルェチル）ァニリン（166 mg)、 N -ェチル ジイソプロピルアミン（209 l)から粗アミド体（422 mg)を得、 さらにエタノール (25.5 ml), ナトリウムエトキシド（70 mg)を用いて表題化合物（303 mg)を得た。 元素分析 C39H37N505SF2として
計算値： C, 64.54; H, 5.14; N, 9.65.
実測値： C, 64.46; H, 5.05; N, 9.70.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.62 (6Η, s)， 1.77 (1H, s)， 2.05 (3H, s), 3.56 (2H, s),
3.82 (3H, s)， 3.90 (2H, s), 5.36 (2H, s)， 6.91 (2H, t， J = 8.1 Hz), 7.14-7.38
(9H， m), 7.55 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, s)， 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.72 (2H, d， J = 8.4 Hz).
IR (KBr)： 1713, 1669, 1590, 1530, 1470 cm—1.
実施例 51
N -（4- (卜（2， 6-ジフルォ口ベンジル) -5- ( ( (2 -メトキシェチル）（メチル）ァミノ）メ チル） -3- (4 -（卜メトキシ-トメチルェチル）フェニル） -2, 4 -ジォキソ- 1 , 2, 3, 4_テ トラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- N' -メトキシゥレアの製
Figure imgf000111_0001
実施例 40と同様の反^に付し、 参考例 7で得られた化合物（364' mg)、 シァノ りん酸ジェチル（136 l), 4- (卜メトキシ -卜メチルェチル）ァニリン（149 mg)、 N-ェチルジイソプロピルアミン（171 ^1)から粗アミド体（292 mg)を得、 さらにェ タノール（19 ml)、 28% -ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（146 mg)を用いて 表題化合物（146 mg)を得た。
元素分析 C36¾9N506SF2として
計算値： C, 61.09; H, 5.55; N, 9.89.
実測値： C, 60.97; H, 5.54; N, 9.92.
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.55 (6Η, s)， 2.15 (3H， s), 2.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.11 (3H, s)， 3.27 (3H, s)， 3.41 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.82 (3H, s)， 3.83 (2H, s)， 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H， s)， 7.24-7.36 (4H, m), 7.51-7.63 (6H, m) .
IR (KBr)： 1715, 1674, 1590, 1532, 1464, 1327 cm"1.
実施例 52
N- (4- (l-(2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -5- (((2-メトキシェチル）（メチル）ァミノ） メチル）-3- (卜メチル -1H-ィミダゾ一ル- 2-ィル） - 2， 4-ジォキソ- 1， 2, 3, 4-テトラ ヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエエル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000111_0002
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（455 mg)、 シァノ りん酸ジェチル（228 1)、 2 -ァミノ- 1-メチル -1H -ィミダゾール'塩酸塩（214 mg)、 N -ェチルジイソプロピルアミン（586 l)から粗アミド体（48 mg)を得、 さらにメ タノ一ル（3.3 ml), 28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（25 mg)を用いて 表題化合物（17 mg)を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 2.15 (3Η, s)， 2.61 (2H, dt, J = 1.8 Hz, 6.90 Hz), 3.27 (3H， s), 3.40 (2H, dt, J = 1.8 Hz, 6.0 Hz), 3.53 (3H, s), 3.75 (1H, d， J = 12.3 Hz), 3.80 (3H， s), 3.81 (1H， d, J = 12.3 Hz), 5.12 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.57 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H， d, J - 1.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.28 (1H, s), 7.25-7.34 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, s) .
IR (KBr)： 1725, 1682, 1590, 1530, 1470 cm1.
実施例 53
N - (4- (1 -（2, 6 -ジフル才口ベンジル) -5- ( ( (2 -メトキシェチル）（メチル）ァミノ）メ チル) -3 -（3-メチルプチル) - 2, 4 -ジォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2， 3-d] ピリミジン- 6-ィル）フエニル) - N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000112_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（455 mg), シァノ りん酸ジェチル（228 1)、 イソアミルァミン（139mg)、 N-ェチルジイソプロピル ァミン（310 1)から粗アミド体（102 mg)を得、 さらにメタノール（7 ml)、 28 - ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (55 mg)を用いて 55°Cで 20時間攪拌し、 以下同様の処理をすることにより表題化合物（80 mg)を得た。
元素分析 C31H37N505SF2として
計算値： C, 59.13; Η,' 5.92; Ν, 11.12. 実測値： C, 58.97; H, 5.99; , 10.90.
Ή-NMR (CDC13) δ 0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.52-1.58 (2H, m), 1.64-1.71 (m， m), 2.14 (3H, s), 2.66 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.30 (3H, s)， 3.45 (2H, t, 5.9 Hz), 3.81 (3H, s)， 3.85 (2H, s), 4.04-4.09 (2H, m), 5.33 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, s), 7.24-7.35 (1H， m), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.60 (1H， s) .
IR (KBr)： 2959, 1705, 1659, 1590, 1531, 1472 cm-'.
実施例 54
N- (4- (卜（2， 6-ジフルォロベンジル） -3- (2-メトキシェチル）- 5- (((2-メトキシェ チル）（メチル）ァミノ）メチル）-2， 4 -ジォキソ -1,2， 3,4 -テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000113_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（455 mg)、 シァノ りん酸ジェチル（228 l)、 2-メトキシェチルァミン（120mg)、 N-ェチルジイソプ 口ピルアミン（310 1)から粗アミド体（266 mg)を得、 さらにメタノール（19.6 ml), 28%-ナトリウムメトキシドのメ夕ノール溶液（152 mg)を用いて表題化合物（140 mg)を得た。
元素分析 C2gH33N50sSF2として
計算値： C， 56.39; H, 5.39; N, 11.34.
実測値： C, 56.40; H, 5.35; N, 11.15.
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.14 (3Η, s)， 2.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (3H, s)， 3.36 (3H， s)， 3.45 (2H, t， J = 5.9 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (3H, s)， 3.84 (2H, s)， 4.30 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.33 (2H, s)， 6.90 (2H, t, J - 8.3 Hz), 7.15 (1H, s)， 7.24-7.34 (1H， m)， 7.51 (2H, d， J = 9.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, m) .
IR (KBr)： 2936, 1705, 1663, 1590, 1532, 1472 cm'1.
実施例 55
N-(4-(l-(2, 6 -ジフルォロベンジル） -3- (2-エトキシェチル) - 5-(,( (2 -メトキシェ チル）（メチル）ァミノ）メチル） - 2, ,4-ジォキソ- 1,2, 3，4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -Ν'-メトキシゥレアの製造
ΜβΟ'
Figure imgf000114_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（455 ing)、 りん酸ジェチル（228 ^1)、 2-エトキシェチルァミン（143 mg)、 N-ェチルジイソプ 口ピルアミン（310 il)から粗アミド体（259 mg)を得、 さらにメタノール（18.7 ml)、 28%-ナトリウムメトキシドのメ夕ノ一ル溶液（144 mg)を用いて表題化合物（193 mg)を得た。
元素分析 C3„H35N506SF2として
計算値： C, 57.04; H, 5.58; N, 11.09.
実測値： C, 57.01; H, 5.66; N, 10.93.
Ή-NMR (CDC13) δ 1.15 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.14 (3H, s)， 2.66 (2H, t， J = 6.0 Hz)， 3.30 (3H, s) , 3.45 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.9 Hz)， 3.69 (2H, t， J = 6.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.84 (2H， s) , 4.29 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.32 (2H, s), 6.89 (2H, t， J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, s), 7.23-7.34 (1H, m), 7.52 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H， m). IR (KBr)： 2975, 1705, 1663, 1590, 1532, 1472 cm"1.
実施例 56
N -（4- (卜（2, 6-ジフルォロベンジル） -3-ィソプロピル- 5-(((2-メトキシェチ
1 - 2, 4-ジォキソ- 1， 2, 3， 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -Ν' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000115_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物 (455 mg)、 シァノ りん酸ジェチル（228 n\), イソプロピルアミン（95 mg), N-ェチルジイソプロピ ルァミン（310 l)から粗アミド体（306 mg)を得、 さらにメタノール（23.2 ml)、 28% -ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（Π9 ing)を用いて 60°Cで 17時間攪 拌し、 以下同様の処理をすることにより表題化合物（192 mg)を得た。
元素分析 C29H33N505SF2として .
計算値： C, 57.89; H, 5.53; N, 11.64.
実測値： C, 57.98; H, 5.49; N, 11.72.
Ήー醒 R (CDC13) δ： 1.52 (6Η, d, J = 6.9 Hz), 2.13 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (3H, s)， 3.46 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (3H, s)， 3.84 (2H， s), 5.31 (2H, s)， 5.34 (1H, m)， 6.90 (2H, t， J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, s)， 7.24-7.35 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, m).
IR (KBr)： 2973, 1703, 1659, 1590, 1534, 1472 cm—1.
実施例 57
N - (4-(l-(2, 6 -ジフル才口ベンジル) -5- ( ( (2-メトキシェチル） (メチル)ァミノ）メ チル） -3- (6-メトキシ- 3-ピリダジニル） -2， 4-ジォキソ- 1 , 2, 3, 4 -テトラヒドロチ エノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000116_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（455 mg)、 シァノ りん酸ジェチル（285 l)、 3-ァミノ- 6-クロ口ピリダジン（243 mg), N-ェチルジ イソプロピルアミン（388 1)から粗アミド体（207 mg)を得、 さらにメタノール (14.2 ml)、 28¾-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（109 mg)を用いて表題化 合物（132 mg)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.13 (3Η, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s)， 3.41 (2H, i, J = 5.7 Hz), 3.74 (2H, brs), 3.82 (3H, s)， 4.18 (3H, s), 5.32 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.24 (1H, s)， 7.29-7.35 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, s) .
IR (KBr)： 2936, 1717, 1674, 1591, 1530, 1460 cm—1.
実施例 58
N- (4-(l-(2, 6-ジフルォロベンジル) -5- (((2-メトキシェチル） (メチル）ァミノ）メ チル）_2， 4 -ジォキソ- 3_ (3-ピリダジニル） - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d] ピリミジン- 6-ィル）フェニル) -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000116_0002
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（364 mg)、 りん酸ジェチル（182 l)、 3-ァミノピリダジン '塩酸塩（158 mg)、 N -ェチルジィ ソプロピルァミン（414 l)から粗アミド体（55 mg)を得、 さらにメタノール（4 ml)、 28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（30 mg)を用いて表題化合物（15mg) を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 2.12 ('3Η, s)， 2.61 (2H， t, J = 5.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.78 (2H, brs), 3.82 (3H， s), 5.34 (2H, brs), 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H， s), 7.29-7.37 (1H, m), 7.53-7.61 (5H, m)， 7.67 (1H, s), 7.69 (1H, dd， J = 4.8 Hz, 8.4 Hz), 9.28 (1H， dd, J = 1.8 Hz, 4.8 Hz). IR (KBr)： 2936, 1717, 1674, 1590, 1530, 1470 cm1.
実施例 59
N-.(4- (1- (2, 6 -ジフルォロベンジル) -5- ( ( (2 -メトキシェチル）（メチル）ァミノ）メ チル) -3-メトキシ- 2, 4-ジォキソ -1， 2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2， 3-d]ピリミジ ン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000117_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（607 mg), りん酸ジェチル（304 β 、 0-メチルヒドロキシルァミン -塩酸塩（334 mg)、 N— ェチルジィソプロピルアミン（1.04 ml)から得られた粗成績体をァミノプロピル シリカゲル (富士シリシァ化学) カラムクロマトグラフィ一で精製することによ り、 表題化合物（283 mg)を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 2.14 (3H, s)， 2.68 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.47 (2H, t， J = 6.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.06 (3H， s)， 5.35 (2H, s)， 6.92 (2H, t， J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, s)， 7.29-7.35 (1H， m)， 7.55 (4H, s)， 7.63 (1H, s)..
IR (KBr)： 1725, 1684, 1590, 1530, 1472 cm"1.
実施例 60 N - (4-(l-(2, 6-ジフルォロベンジル) -5- ( ( (2 -メ ァミノ）メ チル) - 3-メチル -2, 4-ジォキソ -1， 2， 3, 4 - [2, 3-d]ピリ三 - 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000118_0001
実施例 40と同様の反応に付し、 参考例 7で得られた化合物（607 mg)、 シァノ りん酸ジェチル（304 1)、 メチルァミン .塩酸塩（270 mg)、 N-ェチルジイソプロ ピルアミン（1.04 ml)から粗アミド体（133 rag)を得、 さらにメタノール（9.1 ml), 28%-ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (70 mg)を用いて 60°Cで 17時間攪拌 し、 以下同様の処理をすることにより表題化合物 (83 mg)を得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 2.13 (3Η, s), 2.66 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.31 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.48 (2H， t, J = 5.9 Hz), 3.82 (3H, s)， 3.84 (2H， s), 5.33 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H， s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.55 (4H, s), 7.62 (1H， s).
IR ( Br)： 1705, 1661， 1590, 1532/ 1472 cm-1.
参考例 18
N- (4- (5-クロロメチル- 1- (2， 6-ジフルォロベンジル） - 1 , 2, 3, 4-テトラヒドロ - 2, 4-ジォキソ- 3 -フエニルチエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル） -N' -メ トキシゥレアの製造
Figure imgf000119_0001
ドライアイス-ァセ卜ン浴で冷却した N- (4- (5- ( (ベンジル（メチル）ァミノ)メ チル） - 1 -（2， 6 -ジフルォロベンジル） - 1， 2, 3， 4-テトラヒドロ- 2， 4-ジォキソ -3-フ ェニルチエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- N' -メトキシゥレア（7· 7 g, ,11.53醒01) の THF (200 ml)溶液にクロ口ぎ酸 -クロ口ェチル （1.7 ml, 11.64 匪 ol)を加え、室温まで昇温し 2時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル /クロ口ホルム； 1/4から 1/3)により精製し、 さらにクロ口ホルム/ジェチルエー テルから再結晶し、 表題化合物（5.66 g, 84 %)を白色結晶として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 3.83 (3Η, s), 4.84 (2H, s), 5.27 (2H, s), 5.37 (2H, s)， 6.92 (2H, t， J= 7.8 Hz), 7.23-7.35 (4H, m), 7.41-7.66 (8H, m) .
参考例 19
N- (4- (5-ク口ロメチル- 1-(2, 6-ジフルォロベンジル） -1， 2, 3， 4-テトラヒドロ - 2， 4-ジォキソ- 3- (4-メトキシフエニル）チエノ [2, 3-d]ピリミジン - 6 -ィル）フエ 二ル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000120_0001
4- (N-ベンジル- N-メチルアミノメチル) -2- (N- (2， 6 -ジフルォロベンジル) -N -ェ トキシカルポニル）アミノ- 5- (4- (3 -メトキシゥレイド）フエニル）チォフェン - 3- カルボン酸（5.0 g, 7.83腿 ol)と P-ァニシジン（1.93 g, 15.65 mmol)を用い、 実 施例 5と同様の反応を行い、 N- (4-(5- ((ベンジル（メチル）ァミノ）メチ ル）-卜（2， 6-ジフルォロベンジル） -3- (4-メトキシフエ二ル）- 2， 4-ジォキソ - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル- N' -メトキ シゥレア（3.39 g, 62 %)を白色固体として得た。 この化合物（80 mg, 0.11 匪 ol) を用い、 参考例 18と同様の反応を行い、 表題化合物 （50 mg, 74 %)を白色結晶 として得た。
ΐ腦 R (CDC13) δ 3.81 (3Η, s)， 3.83 (3H， s), 4.83 (2H, s), 5.35 (2H， s), 6.92 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.00 (2H, d, J= 10.2 Hz), 7.18-7.35 (3H， m), 7.48-7.65 (5H, m).
参考例 20
N- (4- (5 -ク口ロメチル-卜（2, 6 -ジフルォロベンジル） -1,2, 3, 4 -テトラヒドロ - 2， 4-ジォキソ- 3- (4-ヒドロキシシクロへキシル）チエノ [2，3- d]ピリミジン- 6 -ィ ル）フエ二ル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000121_0001
4- (N-ベンジル- N-メチルアミノメチル) -2 - (N- (2 , 6 -ジフルォロベンジル) - Ν -ェ 卜キシカルボニル）アミノ- 5- (4- (3 -メトキシゥレイド）フエニル）チォフェン- 3 - カルポン酸（lO.O g, 15.65讓 ol)と 4-アミノシクロへキサノール（3.61 g, 31.30 匪 ol)を用い、実施例 5と同様の反応を行い N-(4- (5- ((ベンジル（メチル）ァミノ） メチル)-卜（2 , 6 -ジフルォロベンジル) - 3- (4 -ヒドロキシシクロへキシル） -2 , 4 -ジ ォキソ - 1，2,3，4-テトラヒドロチェノ [2, 3 - d]ピリミジン- 6 -ィル）フエ二ル- N' - メトキシゥレア（5.20 g, 48 %)を白色固体として得た。 この化合物（500 mg, 0.72 mmol)を用い、 参考例 18と同様の反応を行い、 表題化合物（180 mg, 41%)を白色 ' 固体として得た。
Ή匪 R (CDC13) δ 1.41-1.55 (2Η, m), 1.71 (2H, d， J= 11.7 Hz), 2.07 (2H, d, J= 12.4 Hz), 2.63 (2H, q， J= 11.1 Hz), 3.70-3.82 (4H, m)'， 4.84 (2H, s), 4.90-5.06 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.13 (1H, s), 7.25-7.33 (1H, m), 7.47 (2H, d， J= 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.63 (1H, s).
参考例 21
N- (4 -（5-ク口ロメチル- 1- (2， 6-ジフルォロベンジル） 3- (5-フルォロピリジン - 2_ ィル) -1,2, 3， 4 -テトラヒドロ- 2，4 -ジォキソチエノ [2, 3-d]ピリミジン - 6-ィル）フ ェニル) -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000122_0001
4- (N-ベンジル -N-メチルァミノメチル) - 2- (N- (2 , 6 -ジフルォロベンジル） -N-X トキシカルボニル）ァミノ- 5-(4- (3-メトキシゥレイド）フエニル）チォフェン- 3_ カルポン酸（10.0 g， 15.65 irnnol)と 2-ァミノ- 5_フルォロピリジン（3.51 g， 31.30 匪 01)を用い、実施例 5と同様の反応を行い N- (4- (5- ( (ベンジル (メチル）ァミノ） メチル） -卜（2, 6-ジフルォロベンジル） -3- (5-フルォロピリジン- 2-ィル） -2, 4 -ジ ォキソ -1,2， 3，4 -テトラヒドロチェノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル _Ν' - メトキシゥレア（3.39 g, 32 %)を白色固体として得た。 この化合物（1.0 g， 1.46 匪 ol)を用い、 参考例 18と同様の反応を行い、 表題化合物 （560mg， 6«)を白色 固体として得た。
Ή丽 R (CDC13) δ 3.83 (1Η, s)， 4.79 (2H, br), 5.34 (2H, br), 6.93 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.14 (1H, s)， 7.29-7.40 (2H, m), 7.50-7.65 (5H, m), 8.51 (1H, d， J= 3.0 Hz).
参考例 22
N-(4- (5-ク口ロメチル _1- (2, 6 -ジフルォロベンジル） -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ - 2， 4-ジォキソ- 3 - (ピリジン -2-ィル）チエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二 N' -メ卜キシゥレアの製造
Figure imgf000123_0001
実施例 1の化合物（500 mg, 0.75匪 ol)を参考例 18と同様の反応を行い、 表題 化合物 （270 mg, 62 %)を白色固体として得た。
¾丽 R (DMD0-d6) δ 3.63 (3Η, s), 4.85 (2H, s), 5.10-5.24 (2H, br), 7.13 (2H, t, J= 8.3 Hz), 7.41-7.54 (4H, m), 7.78 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.01 (1H, t， J= 8.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.59-8.61 (1H, m), 9.14 (1H, s), 9.66 (1H， s) 参考例 23 ,
N- (4-(l-(2, 6-ジフルォ口ベンジル） - 3 - (4 -ヒドロキシシクロへキシル） -5- (メチ ルァミノ）メチル -1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 2, 4-ジォキソ-チエノ [2， 3-d]ピリミジ ン- 6-ィル）フエニル) -N， -メトキシゥレアの製造 '
Figure imgf000123_0002
参考例 20で得られた N- (4. - (5- ( (ベンジル（メチル）ァミノ）メチル） -卜（2, 6- ジフルォ口ベンジル） -3- (4-ヒドロキシシク口へキシル) -2,4-ジォキソ- 1,2， 3,4· - テトラヒドロチェノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル- N' -メトキシゥレア (5.20 g， 48 %)を参考例 14と同様の反応を行い、 表題化合物（5.20 g, 48 %)を 白色粉末として得た。
'H MR (DMDO— d6) δ 3.63 (3Η, s), 4.85 (2H, s)， 5.10-5.24 (2H, br), 7.13 (2H, t, J= 8.3 Hz), 7.41-7.54 (4H, m), 7.78 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.01 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.59-8.61 (1H, m), 9.14 (1H, s)， 9.66 (1H, s) 参考例 24 ,
N -（2-メトキシ- i-メチルェチル)- N-メチルァミンの製造
Figure imgf000124_0001
メトキシアセトン（2.92 g， 33.14匪 ol)とメチルァミンの 2.0MTHF溶液（100 ml, 200.0 IMO1)、 酢酸（0.5 ml)の THF(100 ml)溶液を氷冷下 30分撹拌し、 その後ト リアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（14.05 g, 66.28匪 ol)を加え、 室温で 4 日間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水（100 ml)と酢酸ェチル（100 ml)とべンジ ルォキシカルポニルクロライド（8.48 g， 49.71 腿 ol)を順次加え、 室温で 5時間 撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水と酢酸ェチルで分配し、 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（溶出液:酢酸ェチル /へキサン： 6/1から 4/1)により精製し、 ■ 無色液体（4.24 g， 54 %)を得た。
この液体（0.94 g， 3.96腿 ol)と 10 %パラジウム炭素（94 mg)のエタノール（10 ml) ' 混合液を水素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した後、 ろ過し、 ろ液を減圧下濃縮し て表題化合物（220 mg， 54 %)を淡黄色液体として得た。
'Η画 R (CDC13) δ 1.15 (3Η, d, J- 6.6 Hz), 2.50 (3H, s), 2.90-2.99 (1H, m), 3.29-3.44 (5H, m) .
参考例 25
N- (4- (5 -メチルァミノメチル -卜（2， 6 -ジフルォ口ベンジル) - 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロ- 2， 4-ジォキソ- 3- (4-メトキシフエ二ル）チエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル） フエニル) -N' -メトキシゥレア塩酸塩の製造
Figure imgf000125_0001
参考例 19で合成した N- (4 -（5- ((ベンジル（メチル）アミノ）メチル) -卜（2， 6- ジフルォ口ベンジル） -3- (4-メトキシフエ二ル） -2， 4-ジォキソ- 1， 2,3, 4 -テ卜ラヒ ドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン - 6-ィル）フエニル -N' -メトキシゥレア（2.0 g, 2.87 mmol) t 10%パラジウム炭素（200 mg)と IN塩酸（3 ml)のエタノール（40 ml) 混合液を水素雰囲気下、室温で 72時間撹拌した。反応混合物をろ過し、 ろ液を濃 縮乾固し、 表題化合物 （1.77 g, 96 %)を白色粉末として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 2.73 (3Η, s), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s)， 4.00-4.18 (2H, br), 5.35 (2H, s)， 5.37 (2H， s), 6.90-7.08 (4H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 7.61 (4H, s), 7.77 (1H, s), 7.95 (1H, s) .
参考例 26
N - (4- (5 -（（（1R)-卜フエニルェチル（メチル）ァミノ）メチル) -卜（2， 6-ジフルォロ ベンジル） -1,2, 3, 4 -テトラヒドロ- 2, 4 -ジォキソ- 3_フエニルチエノ [2，3-d]ピリ ミジン- 6-ィル）フエニル） -N' —メトキシゥレアの製造
Figure imgf000126_0001
参考例 18の化合物 (100 mg, 0.17 nimol) と (R) - (+) - N - α -ジメチルベンジル ァミン （28 mg, 0.21腿 ol)、 N-ェチルジイソプロピルアミン (29 mg, 0.22画 1) の DMF (200 ml)溶液を室温で 24時間撹拌した。 反応混合液を飽和重曹水で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチ ル /クロ口ホルム； 2/3からクロ口ホルム/メ夕ノ一ル； 20/1)により精製し、 さら にクロ口ホルム/ジェチルエーテルから再結晶し、 表題化合物 （58 mg, 50%)を白 色結晶として得た。
Ή 画 R (CDC13) δ 1.25 (3Η, d， J= 6.6 Hz), 1.89 (3H, s)， 3.82 (3H, s), 3.82-3.87 (1H, m), 3.91 (2H, d, J= 4.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.3 Hz), 7.14-7.30 (9H, m), 7.43-7.61 (8H, m) .
即 192-193 °C.
参考例 27
N- (4- (5- ( (1 S) -卜フエニルェチル（メチル）ァミノ）メチル） -卜（2， 6-ジフルォ口べ ンジル) - 1， 2， 3,4 -テトラヒドロ- 2， 4-ジォキソ -3-フエニルチエノ [2, 3-d]ピリミ ジン- 6-ィル）フエ二ル)- N' ーメトキシゥレアの製造
Figure imgf000127_0001
参考例 1 8の化合物（100 mg, 0.17 mmol)と（S) - (-) - N- a -ジメチルべンジルァ ミン（28 mg， 0.21 mmol)を用いて参考例 2 6と同様の反応を行い、 表題化合物 （61 mg, 53 %)を白色結晶として得た。
匪 R (CDC13) δ 1.25 (3Η, d, J= 6.6 Hz), 1.89 (3H, s)， 3.82 (3H, s)， 3.82-3.90 (1H, m), 3.91 (2H, d, J= 4.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.19-7.30 (9H， m), 7.43-7.61 (8H, m) .
即 191-192 °C.
参考例 2 8
N -（4 -（5 -（（（1R)-卜フエニルェチルァミノ）メチル） -卜（2， 6-ジフルォ口べンジ ル）- 1， 2，3， 4-テトラヒドロ- 2， 4-ジォキソ- 3 -フエニルチエノ [2, 3-d]ピリミジン -6-ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000128_0001
参考例 18の化合物 (100 mg, 0.17腿 ol) と（R)-(+)-l-フエニルェチルァミン (25 mg, 0.21匪 ol)を用いて参考例 26と同様の反応を行い、 表題化合物 （56mg， 49 %)を白色結晶として得た。
¾NMR (CDC13) δ 1.32 (3Η, d， J= 6.6 Hz), 3.59 (1H, d， J= 12.0 Hz), 3.65-3.82 (5H, m), 5.25-5.46 (2H, AB)， 6.90 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.11-7.59 (13H, m). 元素分析 C36H31F2N504S · 0.2H20として
計算値： C, 64.41; H, 4.71; , 10.43.
実測値: C, 64.29; H, 4.64; N, 10.46.
mp 180-182 。C.
参考例 29 ,
N - (4- (5-(((lS)-卜フエニルェチルァミノ）メチル） -卜（2， 6-ジフルォ口べンジ ル)- 1,2， 3， 4-テトラヒドロ- 2, 4-ジォキソ- 3-フエニルチエノ [2， 3-d]ピリミジン -6 -ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000129_0001
参考例 1 8の化合物（100 mg, 0.17 匪 ol)と（S)- (-) -卜フエニルェチルァミン (25 mg,0.21匪 ol)を用いて参考例 26と同様の反応を行い、 表題化合物 (56 mg, 49 %)を白色結晶として得た。
Ή醒 R (CDC13) 6 1.31 (3H, d, J= 6.6 Hz), 3.58 (1H, d, J= 12.3 Hz), 3.72-3.82
(5H, m), 5.24-5.46 (2H, AB), 6.90 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.12 (1H, s), 7.16-7.37
(8H, m), 7.43-7.56 (4H, m) .
元素分析 C36H31F2N504Sとして'
計算値： C， 64.76; H, 4.68; , 10.49.
実測値： C, 64.46; H, 4.57; N, 10.60.
m 182-185 °C.
参考例 30
N- (4- (5- (メチル -フエニルプロピルァミノ）メチル） -1- (2， 6-ジフルォ口べンジ ル）-1， 2， 3， 4 -テトラヒドロ- 2, 4 -ジォキソ- 3 -フエニルチエノ [2, 3-d]ピリミジン - 6-ィル）フエ二ル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000130_0001
卜フエニル -1-プロパノール（1.0 g, 7.3 匪 ol)と - ミン（1.42 g, 11.01 Miol)のジクロロメタン（10 ml)溶液に氷冷下、 塩化メタンス ルホニル（690 \, 8.81 腿 ol)を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応混合物を飽 和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン： 5/1)で精製し、 卜ク口口- 1-フエニルプ 口パン（610 mg, 54 %)を淡黄色液体として得た。
参考例 15の化合物 （100 mg, 0.17 mmol)と、 この 卜クロ口- 1-フエニルプロパ ン（32 mg, 0.21腿 ol)を用いて参考例 26と同様の反応を行い、表題化合物 （45 mg, 38 %)を白色結晶として得た。
¾匪 R (CDC13) δ 0.67 (3Η, t, J= 7.2 Hz), 1.63-1.91 (5H, m), 3.52-3.57 (1H, m), 3.73-3.93 (5H, m), 3.91 (2H, d， J= 4.5 Hz), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.08-7.34 (8H, m), 7.41-7.55 (8H, m), 7.64 (1H， s) .
m 171-172 V.
参考例 31
メチル （（（1 -（2， 6 -ジフルォ口ベンジル) -6- (4- ( ((メトキシァミノ）力ルポニル） アミノ）フエニル） -2，4 ジォキソ- 3-フエニル- 1,2,3,4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 5-ィル）メチル）（メチル）ァミノ）（フエニル)酢酸の製造
Figure imgf000131_0001
参考例 15の化合物（150 mg, 0.17腿 ol)と a-ブロモフエニル酢酸メチル（71 mg, 0.31 imnol)を用いて実施例 20と同様の反応を行い、 表題化合物 （73 mg, 39 %) を白色結晶として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 2.08 (3Η, s), 3.54 (32H, s)， 3.79 (3H, s), 3.89-4.20 (2H,
AB), 4.67 (1H, s), 5.35 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J= 8.2 Hz), 7.22-7.37 (6H, m), 7.44-7.56 (7H, m) 7.71 (2H, d, J= 8.0 Hz).
元素分析 C38H33F2N506Sとして
計算値： C, 62.89; H, 4.58; , 9.65.
実測値： C, 62.70; H, 4.61; , 9.78.
m 147-149 °C.
参考例 32 '
N-(4-(l-(2, 6 -ジフルォ口ベンジル） -5- ( (2-メトキシ-卜フエニルェチル（メチル) アミノ）メチル） - 1,2, 3， 4-テトラヒドロ- 2, 4-ジォキソ- 3_フエニルチエノ [2， 3 - d]ピリミジン- 6 -ィル）フエ二ル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000132_0001
メチルフエネチルェ一テル（1.0 g, 7.34 mmol)と NBS(1.96 g， 11.01 匪 ol)、 AIBN(240 mg, 1.47匪 ol)の四塩化炭素（30 ml)溶液を 2時間加熱還流した。 冷却 後、 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 粗 2-メトキシ- 1- フエニルブロモェタン（1.33 g, 84 を茶色液体として得た。
参考例 15の化合物 （200 mg, 0.3 腿 ol)と上記粗ブロマイド（50 mg)を用いて 実施例 14と同様の反応を行い、 表題化合物 （42 rag, 18 %) ¾白色結晶として得 た。
¾丽 R (CDC13) δ 1.97 (3Η, s), 3.24 (3H, s), 3.55-3.61 (1H， m)， 3.80 (3H, s), 3.86-3.96 (3H, m), 4.67 (1H， s), 5.36 <2H, s), 6.91 (2H, t， /= 8.1 Hz)， 7.14-7.31 (8H, m), 7.33-7.56 (8H, m)， 7.63 (1H, s) . '
元素分析 C38H35F2N505S · 0.2H20として
計算値： C, 63.80; H， 4.99; N, 9.79.
実測値： C， 63.64;' H, 4.95; N, 9.89.
即 169-172 。C.
参考例 33
- (4- (l-(2, 6-ジフルォ口ベンジル) -5 -（メチル (トビリジン- 2 -ィルェチル）ァミ ノ）メチル） - 1，2，3, 4-テトラヒドロ- 2, 4-ジォキソ- 3 -フエニルチエノ [2，3-d]ピ リミジン- 6-ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000133_0001
2 -ェチルピリジン（10.0 g, 93.34匪 ol)と N-ブロモこはく酸イミド（17· 44 g, 98.00誦 ol)、 ァゾビスイソブチロニトリル（1.53 g, 9.33匪 ol)の四塩化炭素（300 ml)溶液を 90°Cで 1時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物をろ過し、 ろ液を飽和重 曹水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製し、ブロマイド（15.68g， 90%)を淡黄色液体として 得た。
参考例 15の化合物（160 mg， 0.26腿 ol)と上記ブロマイド（62 mg, 0.33讓 ol) を用いて実施例 14と同様の反応を行い、 表題化合物（133 mg, 75 )を白色結晶 として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 1.30 (3Η, d， J= 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.00 (2H, s)， 4.04 (1H, q， J= 6.6 Hz), 5.35 (2H, s), 6.91 (2H, t, J= 8.0 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.24-7.30 (4H, m), 7.40-7.54 (8H, m), 7.65 (1H, s)， 8.44 (1H， d， J= 5.7 Hz),
m 146-148 。C.
表題化合物（40 mg)をへキサン /2-プロパノール =3/2 を移動相とする CHIRALPAK AD(50 mml.D. X 500 irnnL)を用いた HPLC分取により光学分割し、 CHIRALPAK AD (4.6 mml.D. X 250 irnnL)を用いた分析において保持時間 25分（99.9% ee)と 29分（99.0% ee)の光学活性体をそれぞれ 19mgと 19mgを白色粉末として得た。
参考例 34
N- (4- (1- (2, 6 -ジフルォロベンジル) -5- ( ( (2 -メ 1、キシ -卜メチルェチル)メチルァ ミノ）メチル) - 1， 2， 3, 4-テトラヒドロ- 2，4-ジォキソ -3-フエニルチエノ [2, 3-d] ピリミジン— 6-ィル）フエニル)—N， -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000134_0001
参考例 18の化合物 （100 mg, 0.17腿 ol) と参考例 24の化合物（21 mg,0.21 譲 ol)を用いて参考例 26と同様の反応を行い、 表題化合物（24 mg, 21 を白色 結晶として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 0.90 (3Η, d, J= 6.3 Hz), 2.04 (3H, s), 3.06-3.16 (2H, m), 3.26 (3H， s), 3.40-3.46 (1H， m), 3.51-3.98 (4H, m), 5.35 (2H, s), 6.90 (2H, t， J= 8.4 Hz), 7.09 (1H, s)， 7.25-7.32 (5H, m)， 7.39-7.60 (6H， m) . . 元素分析 C33H33F2N505S · 0.3H20として
計算値： C, 60.50; H, 5.17; N, 10.69.
実測値： C, 60.28; H, 5.21; N, 10.53.
m 154-155 °C.
表題化合物 （48 mg)をへキサン/ 2-プロパノール =65/35を移動相とする CHIRALPAK AD(50画 I.D. X 500讓 L)を用いた HPLC分取により光学分割し、 CHIRALPAK 0D(4.6 蘭 I.D. X 250 mmL)を用いた分析において保持時間 49分（99.0 % ee)と 54分（99.0% ee)の光学活性体をそれぞれ 22 mgと 21 mgを白色粉末として得た。 参考例 35
N- (4- α - (2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -5- ( (メチル (トビリジン- 2 -ィルェチル）ァ ミノ）メチル) - 1， 2, 3, 4-テトラヒド口- 2, 4-ジォキソ -3 - (ピリジン- 2-ィル）チェ ノ [2， 3 - d]ピリミジン- 6 -ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000135_0001
参考例 14の化合物（100 mg, 0.17 mmol)を用いて参考例 33と同様の反応を行 い、 表題化合物（31 mg, 27 ^を白色結晶として得た。
¾丽 R (CDC13) δ 1.30 (3Η, d, J- 6.9 Hz), 1.92 (3H, s), 3.80 (3H, s)， 3.98-4.10 (3H, m), 5.33 (2H, brs), 6.90 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.23-7.42 (5H, m), 7.49-7.56 (4H, in) 7.65 (1H, s), 7.90 (1H, t, J= 7.8 Hz), 8.44 (1H， d, J= 3.9 Hz), 8.68 (1H, d， J- 5.7 Hz),
mp 143-144 °C.
表題化合物（20 mg)をへキサン /2 -プ曰パノール =1/1 を移動相とする CHIRALPAK AD (50誦 I.D. X 500匪 L)を用いた HPLC分取により光学分割し、 CHIRALPAK AD (4.6 腿 I.D. X 250匪 L)を用いた分析において保持時間 23分（99.9% ee)と 28分（99.2% ee)の光学活性体をそれぞれ lOnigと llmgを無色油状物として得た。
参考例 36
N- (4- (1-(2, 6-ジフルォ口ベンジル） -3- (4-ヒドロキシシク口へキシル） - 5-（（1 - ピリジン- 2- ίノ）メチル） - 1,2,3,4- ロ- 2， 4-ジ ォキソチエノ [2， 3-d]ピリ 6-ィル）フエニル） -N' -メ ァの製造
Figure imgf000136_0001
参考例 23の化合物（100 mg, 0.17腿 ol)を用いて参考例 33と同様の反応を行 い、 表題化合物（17 mg， 14 %)を白色結晶として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 1.35 (3Η, d， J= 6.9 Hz), 1.43-1.54 (2H, m)， 1.91 (3H, s),
2.09 (2H, d, J= 12.3 Hz), 2.65 (2H, q, J= 12.8 Hz), 3.73-3.81 (4H, in),
3.98-4.13 (3H, m), 4.60 (1H, t, J= 12.0 Hz), 5.28 (2H, brs), 6.88 (2H, t,
J= 8.1 Hz), 6.89-7.08 (1H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 7.40-7.54 (4H, m) 7.62 (1H， s)， 8.45 (1H, d， J= 4.89 Hz).
即 144-145 °C.
参考例 37 '
N -（4- (5- (((1R)-卜フエニルェチルァミノ）メチル） -卜（2, 6-ジフルォロベンジ ル)- 3- (4 -ヒドロキシシク口へキシル )-1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 2， 4 -ジォキゾチェ ノ [2， 3- d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000137_0001
参考例 20の化合物（180 mg, 0.30丽 ol)を用いて参考例 26と同様の反応を行 い、 表題化合物（77 mg, 37 %)を白色結晶として得た。 '
¾ NMR (CDC13) δ 1.30 (3Η, d, J= 6.6 Hz), 1.43-1.57 (2H, m), 1.71 (2H, d, J= 9.9 Hz), 1.88 (3H, s), 2.04-2.15 (2H， m), 2.62-2.71 (2H, m), 3.70-3.93 (7H, m), 4.90-5.10 (1H， m), 5.28 (2H， s), 6.89 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.11-7.30 (8H, m), 7.51 (3H, s)， 7.60 (1H, s) .
元素分析 C37H39F2N505S · 1.5H20として
計算値： C， 60.81; H, 5.79; N, 9.58.
実測値： C， 60.77; H, 5.72; N, 9.41.
mp 137-138 °C.
参考例 38
N- (4- (5- ( ( (1R) - 1_フエニルェチル)メチルァミノ）メチル) -卜（2, 6 -ジフルォ口べ ンジル )- 1, 2， 3, 4-テトラヒドロ- 2， 4 -ジォキソ- 3-ピリジン- 2_ィルチエノ [2, 3-d] ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000138_0001
参考例 22の化合物 （270 mg, 0.46腿 ol)を用いて参考例 26と同様の反応を 行い、 表題化合物 （178mg， 57 %)を白色結晶として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.27 (3H， d, J= 6.8 Hz), 1.91 (3H, s), 2.04-2.15 (2H, m), 2.62-2.71 (2H， m), 3.75-4.00 (4H, m), 5.30 (2H, brs)， 6.91 (2H, t, J- 8.1 Hz), 7.13-7.42 (10H, m), 7.54 (2H, d， J= 8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.91 (1H, t, J= 7.7 Hz), 8.70 (1H, d, J= 4.8 Hz).
元素分析 C36H32F2N604S · 0.5H20として
計算値： C， 62.51; H， 4.81; , 12.15.
実測値： C, 62.34; H, 4.71; „ 12.12.
即 168-170 °C.
参考例 39
N -（4- (5- (((110-卜フエニルェチルァミノ）メチル） -卜（2， 6-ジフルォ口べンジ ル） -1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 2， 4 -ジォキソ- 3- (5-フルォロピリジン- 2 -ィル）チェ ノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) - N， -メ卜キシゥレアの製造
Figure imgf000139_0001
参考例 21の化合物（280 mg, 0.46醒 ol)を用いて参考例 26と同様の反応を行 レ 表題化合物（187mg, 58 を白色結晶として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.27 (3Η, d, J- 6.6' Hz), 1.90 (3H, s), 3.78-3.99 (5H, m), 5.33 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.12-7.38 (9H， m), 7.51-7.63 (5H, m), 8.52 (1H， d， J= 3.0 Hz).
元素分析 C36H31F3N604S · 0.2H20として
計算値： C， 61.39; H, 4.49; N, 11.93.
実測値： C, 61.22; H, 4.56; N, 11.96.
即 128-130 °C.
参考例 40
N- (4- (5- ( (2-メトキシェチル）メチルァミノ）メチル) -1-C2, 6 -ジフルォ口べンジ ル） -1， 2, 3， 4-テトラヒドロ- 2,4-ジォキソ- 3- (4-メトキシフエ二ル）チエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000140_0001
参考例 25の化合物（800 mg, 1.24匪 ol)と 2-プロモェチルェチルェ一テル（207 mg, 1.49iM0l)を用いて実施例 4と同様の反応を行い、 表題化合物（407mg, 58 %) を白色固体として得た。
Ή NM (CDC13) δ 2.13 (3Η, s), 2.64 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.27(3H, s)， 3.41 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J= 8.1 Hz), 7.01 (2H, d， J= 8.7 Hz), 7.11 81H,.s), 7.19 (2H, d， J= 8.7 Hz), 7.26-7.33 (3H， m), 7.53-7.70 (5H, m) .
即 18卜 184°C
参考例 41
卜ァミノ- 2 -メチル -2-プロパノールの製造
Figure imgf000140_0002
水素化リチウムアルミニウム（2.85g， 75ii脚 1)のジェチルエーテル（120ml)懸濁 液に氷冷下、アセトンシァノヒドリン（4.73g, 50醒 ol)のジェチルェ一テル（30ml) 溶液を滴下した。 反応液を室温で 4時間攪拌後、 水（2.85ral)、 IN水酸化ナトリウ ム水溶液（2.85ml)、 次いで水（8.55ml)を滴下した。 不溶物をろ去後、 ろ液を濃縮 し、 表題化合物（1.32g， 30%)を無色油状物として得た。 .
'Η—匪 R(CDC13) δ： 1.17 (6Η, s)， 2.60 (2H， s) .
参考例 42 tert-ブチル（3 -エトキシ- 2, 2-
Figure imgf000141_0001
3 - {[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } - 2， 2 -ジメチルプロパン- 1 -オール (Regs try No. 117932-70-4) (2.18 g, 10醒 d)の THF (30 ml)溶液に氷冷下、 トリ ェチルァミン（1.67 ml, 12 mmol)とメタンスルホニルク口リド（0.85 ml, 11匿 ol) を加えた。 反応液を室温で 30分攪拌後、 重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮し、 表題化合 物 (2.98g, quant.)を無色油状物として得た。
'H—NMR(CDC13) δ 0.04 (6Η, s), 0.89 (9H, s)， 0.93 (6H, s), 2.98 (3H, s)， 3.34 (9H, s), 4.00 (2H, s) .
参考例 43
2 -（3- {[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }- 2, 2 -ジメチルプロピル) - 1H-イソ -ル- 1， 3 (2H)-ジオンの製造
Figure imgf000141_0002
参考例 42の化合物（2.96 g， 10匪 ol)の DMF(10 ml)溶液に、 フタルイミドカ リウム（1.85 g， lOmmol)を加えた。 反応液を 140 で 30時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチ ル /へキサン =1/10) で精製し、 表題化合物（2.79 g, 80%)を淡黄色油状物として得 た。
'H-NMRCCDClj) δ 0.01 (6Η, s)， 0.87 (9H， s), 0.93 (6H, s)， 3.39 (2H, s)， 3.61 (2H, s)， 7.65-7.75 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m) .
参考例 44
3 -ァミノ- 2， 2-ジメチルプロパン-卜オール塩酸塩の製造
Figure imgf000142_0001
参考例 43の化合物（1.395 g, 4.0墮 ol)、 濃塩酸（10 ml)、 酢酸（7 ml)と水（10 ml)の混合液を 24時間還流した。 反応液を濃縮し、 水を加えた。 析出するフタル 酸をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸ェチルで再結晶し、表題化合物 (257.2 mg， 46¾)を淡紫色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13 + CD30D) δ： 2.91 (2Η, brs), 3.38 (6H, brs), 3.52 (2H, brs). 参考例 45 ルの製造
Figure imgf000142_0002
水素化リチウムアルミニウム（9.34 g, 246 nifflol)の，（150 ml)溶液に氷冷下、 ジメチルシクロプロパン- 1,卜ジカルポキシレ一ト（25.95 g, 164.1 nimol)の THF(150 ml)溶液を滴下した。 0°Cで 2時間攪拌後、 水（9.5 ml)、 15%Na0H水溶液 (9.5ml), 次いで、 水（30 ml)をゆっくりと加えた。 不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮 し、 シクロプロパン- 1,卜ジメチルメタノールを無色油状物として得た。
上記油状物の 1，2 -ジメトキシェタン（150 ml)溶液に水素化ナトリウム（60% oil, 6.56 g, 164 IM01)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に tert-ブチルクロ口 ジメチルシラン（24.7 g, 164 mmol)の 1,2-ジメトキシェタン（100 ml)溶液を滴下 し、 室温で一晩攪拌を続けた。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/15- 1/9) で精製し、 表題化 合物（28.19g, 79%)を無色油状物として得た。
lH-NMR(CDCl3) δ： 0.07 (6Η, s), 0.45-0.54 (4H, m), 0.91 (9H， s)， 2.35 (1H, brs), 3.56 (2H， s)， 3.61 (2H, s).
IR(neat) 3361, 2953, 2856, 1466, 1254, 1088, 1030， 837, 777cm"1.
参考例 46 '
t er t-ブチル { [卜（エトキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}ジメチルシランの
Figure imgf000143_0001
参考例 45の化合物（4.33 g, 20誦 ol) を用いて、 参考例 42と同様の反応を 行い、 表題化合物 （5.71 g， 97%)を無色油状物として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 0.05 (6Η, s)， 0.55-0.65 (4H, ), 0.89 (9H, s), 3.01 (3H, s), 3.52 (2H, s), 4.17 (2H, s).
参考例 47
2-m-({[ter卜ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）シクロプロピル]メチ ルト 1H-ィソインドール- 1,3 (2H)-ジオンの製造
Figure imgf000143_0002
参考例 46の化合物（5.71 g， 19.39醒 ol) を用いて、 参考例 43と同様の反応 を行い、 表題化合物 （5.02 g, 75%)を無色油状物として得た。
-匪 R(CDC13) δ： -0.07 (6Η, s), 0.45-0.55 (2H, m)， 0.65-0.75 (2H, m), 0.79 (9H, s), 3.53 (2H, s)， 3.74 (2H, s), 7.65-7.75 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m). 参考例 48
1 - [ 1 - ( { [ t e r t -ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）シクロプロ
ァミンの製造
Figure imgf000143_0003
参考例 47の化合物（2.0g, 5.79mmol) のエタノール（20ml)溶液にヒドラジン 1 水和物（0.42ml， 8.68誦 ol)を加え、 2 時間還流した。 不溶物をろ去し、 ろ液を濃 縮した。 残渣を酢酸ェチルと 1N-水酸化ナトリウム水溶液で分配し、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮し、 表題 化合物 （1.15 g， 92%)を淡黄色油状物として得た。
'Η -丽 R(CDC13) 6 0.0-0.1 (6Η, m), 0.3-0.4 (4H， m)， 0.85 (9H, s), 2.61 (2H, s), 3.49 (2H, s).
参考例 49
N - (4- (5-クロロメチル- 1-(2, 6-ジフルォ口べ - 1,2,3, 4-テトラヒドロ -2， 4 -ジォキソ- 3- (6 -メトキシ- 3 -ピリジ： 3 - d]ピリミジン - 6-ィル) フエニル) -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000144_0001
N - (4- (1-(2, 6-ジフルォ口ベンジル) -5- ( ( (2 -メトキシェチル）（メチル）ァミノ） メチル) -3- (6-メトキシ -3-ピリジニル) -2, 4-ジォキソ- 1 ,2， 3,4 -テトラヒドロチ エノ [2,3- d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -Ν'-メトキシゥレア（49.3 mg, 0.074 匪 ol)を用いて、 参考例 18と同様の反応を行い、 表題化合物 （44. lmg， quant.) を白色粉末として得た。
'Η -丽 R(CDC13) δ： 3.83 (3H， s), 3.97 (3H, s), 4.83 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.87 (1H, d， J - 9.0 Hz), 6.94 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.5-7.6 (3H, m), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.66 (1H, s), 8.1-8.15 (1H， m).
参考例 50
N-(4_(5 -クロロメチル- 1-（2, 6-ジフルォロベンジル） -1， 2， 3, 4-テトラヒドロ -2， 4-ジォキソ -3- (6-メトキシ -3-ピリダジニル）チエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6 -ィ ル）フエニル) -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000144_0002
- (4- (1- (2， 6 -ジフルォロベンジル) -5 -（（（2-メ メチル） -3- (6 -メトキシ- 3 -ピリダジニル） -2, 4 -ジォキソ- 1 , 2, 3， 4-テトラヒドロ チェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) - N' -メトキシゥレア（1.34g, 2mmol) を用いて、 参考例 18と同様の反応を行い、 表題化合物 （888.5 mg, 71%)を淡黄 色粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) (5： 3.83 (3H, s), 4.19 (3H, s)， 4.7-4.9 (2H, brm), 5.3-5.45 (2H, m), 6.93 (2H, t， J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d， J - 9.0 Hz), 7.16 (1H, s)， 7.2-7.4 (1H, m), 7.42(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.52(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, s).
参考例 5 1
N-(4-(l-(2, 6-ジフルォ口ベンジル) -3- (4-ヒドロキシシクロへキシル) - 5- ((メチ ルァミノ）メチル） -2, 4-ジォキソ -1, 2, 3， 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジ ン- 6-ィル）フエ二ル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000145_0001
後述の実施例 69の化合物（1.75g, 2.54 mmol)を用いて、 参考例 14と同様の 反応を行い、 表題化合物 （1.60g, quant.)を無色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1.4-1.9 (3Η, m), 2.0-2.2 (2H， in), 2.40 (3H, s)， 2.5-2.75 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.7-3.85 (1H, m), 3.82 (3H, s)， 4.9-5.1 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, t， J = 8.0 Hz), 7.2-7.35 (2H, m), 7.38 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, s) .
参考例 52
N N -（4- (卜（2， 6-ジフルォ口べンジル）-3 -（2 -ヒドロキシプロピル）- 5- ((メチルァ ミノ）メチル )_2， 4 -ジォキソ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6 - ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000146_0001
後述の実施例 72の化合物（360 rag, 0.554誦 ol)を用いて、 参考例 14と同様 の反応を行い、 表題化合物 （281 mg, 91%)を白色粉末として得た。
'Η-醒 R(CDC13) δ： 1.29 (3Η, d, J = 6.0 Hz), 2.39 (3H， s), 3.80 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.1-4.25 (3H, m), 5.34 (2H, s)， 6.91 (2H, t， J = 8.2 Hz), 7.25-7.35 (2H， m)， 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s). 参考例 53
N-(4-(l-(2, 6-ジフルォロベンジル） -3- (2 -ヒ ド口キシ- 2-メチルプロピ ル）- 5- ((メチルァミノ）メチル）-2, 4 -ジォキソ -1,2, 3， 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6 -ィル）フェニル) - N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000146_0002
後述の実施例 73の化合物（310 mg, 0.467 iol)を用いて、 参考例 14と同様 の反応を行い、 表題化合物 （241 mg, 90%)を白色粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1.28 (6H， s)， 2.38 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.88 (1H, brs)， 4. 6 (2H, s) , 5.37 (2H, s)， 6.91 (2H, t, 8.1 Hz)， 7.25-7.35 (2H, m), 7.40 (2H, d， J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s). 参考例 54
N- (4- (1 -（2, 6-ジフルォ口ベンジル) -3- (6-メ卜キシ -3 -ピリダジニル) -5- ((メチ ルァミノ）メチル )-2， 4-ジォキソ- 1,2,3,4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジ ン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000147_0001
後述の実施例 77の化合物（320 mg, 0.457 匪 ol)を用いて、 参考例 14と同様 の反応を行い、 表題化合物 （138 mg, 50%)を白色粉末として得た。
'Η—丽 R(CDC13) δ 2.34 (3H， s)， 3.77 (2H, s), 3.82 (3H, s)， 4.19 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H， t, J = 9.2 Hz), 7.25-7.5 (5H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, s).
参考例 55
N-{4-Cl-(2, 6 -ジフルォロベンジル） -5- [(ジメチルァミノ）メチル ]-3- (4 -メトキ シフエ二ル）- 2,4-ジォキソ- 1， 2， 3， 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン - 6 - ィル]フエ二ル}- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000147_0002
参考例 1 9の化合物（130mg， 0.192mmol)とジメチルァミンの THF溶液（0.96 ml, 1.92蘭 ol)を用いて、参考例 26と同様の反応を行レ 表題化合物 （43.4mg， 36%) を無色結晶として得た。
'Η-丽 R(CDC13) δ： 2.14 (6Η, s), 3.70 (2H, s)， 3.82 (3H, s)， 3.83 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.1-7.35 (4H， m), 7.51 (2H, d, J - 8.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H， s) . 参考例 56
N - {4-[1-(2; 6-ジフルォ口ベンジル） -3- (6 -メ卜キシピリダジン _3-ィル） -2， 4 -ジ ォキソ -5- (ピロリジン-卜ィルメチル) -1,2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2,3- d]ピリ ジン- 6-ィル]フェニル } -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000148_0001
参考例 50の化合物（110 mg， 0.175 腿 ol)とピロリジン（124 nig, 1.75誦 ol) を用いて、 参考例 26と同様の反応を行い、 表題化合物 （68. lmg， 60%)を無色結 晶として得た。
-匪 R(CDC13) δ： 1.5-1.7 (4Η, m), 2.35-2.5 (4H, m), 3.82 (3H, s)， 3.89 (2H, brs)， 4.18 (3H, s), 5.34 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d， J = 9.2 Hz), 7.2-7.35 (2H, m), 7.41 (1H, d， J = 9.2 Hz), 7.5-7.6 (3H, m), 7.64 (1H, s).
参考例 57
N- {4- [l-(2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -3- (6 -メトキシピリダジン- 3-ィル) -5- (モル ホリン- 4-ィルメチル） -2, 4-ジォキソ -1， 2， 3， 4-テトラヒドロチェノ [2， 3-d]ピリ ミジン- 6-ィル]フエ二ル} -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000148_0002
参考例 50の化合物（110 mg, 0.175 腿 ol)とモルホリン（152 mg, 1.75 mmol) を用いて、 参考例 26と同様の反応を行い、 表題化合物 （78.0mg, 67%)を無色結 晶として得た。
'H-NMR(CDC13) 6 2.35-2.5 (4H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.76 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.19 (3H, s), 5.35 (2H， s), 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (1H， m), 7.40 (1H, d， J = 9.0 Hz), 7.5-7.7 (5H, m) .
参考例 58 N- (4- (5- ( (ベンジル（2-メトキシェチル）ァミノ）メチル) - 1 -（2， 6-ジフルォロベン ジル )-3 -（6 -メトキシ- 3-ピリダジニル) - 2， 4-ジォキソ- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロチ エノ [2， 3- d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000149_0001
参考例 50の化合物（120mg， 0.191腿 ol)と N -ベンジル- N-(2 -メトキシェチル） ァミン（316mg， 1.91 mmol)を用いて、 参考例 26と同様の反応を行い、 表題化合 物 （105.1 mg, 74%)を白色粉末として得た。
'H_NMR(CDC13) 6： 2.67 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.18 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.65 (2H, s)， 3.83 (3H, s)， 4.03 (2H, s), 4.20 (3H， s), 5.32 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.1-7.25 (6H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.75 (2H， d， J = 8.7 Hz).
元素分析 C37H35F2N706 S · 1.0¾0として
計算値： C， 58.34; H, 4.90; N, 12.87.
実測値： C, 58.51; H, 4.58; N, 12.56.
参考例 59
N -（4 - (2,6-ジフルォロベンジル） -5- (((2-メトキシェチル）アミノ）メチ ル) -3- (6-メトキシ- 3-ピリダジニル) -2, 4-ジォキソ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロチェ ノ [2,3- d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000150_0001
参考例 58の化合物（400 mg， 0.538腿 ol)を用いて、 参考例 14と同様の反応 を行い、 表題化合物 （215.9 mg, 61%)を無色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.72 (2Η, t, J = 5.6 Hz), 3.28 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.19 (3H, s), 5.35 (2H， brs), 6.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s).
元素分析 C3。 ¾ 9 F2 N706 S · 0.5H20として
計算値： C, 54.38; H, 4.56; N, 14.80.
実測値： C， 54.62; H, 4.39; N, 14.62.
実施例 61
N- (4- (卜（2， 6-ジフルォ口ベンジル） -3- (2-ヒドロキシプロピル）- 5- ( ( (2-メトキ シェチル） (メチル）ァミノ）メチル）-2, 4 -ジォキソ -1, , 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) - Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000150_0002
参考例 7の化合物（1.82 g, 3 腿 ol)と 卜ァミノ- 2-プロパノール（0.45 g, 6 薩 ol) を用いて、 実施例 5と同様の反応を行い、 表題化合物 （1.11 g, 60 )を白 色粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.27 (3Η, d， J = 5.6 Hz), 2.12 '(3Η, s), 2.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.9-3.05 (1H, m), 3.30 (3H, s)， 3.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.82 (5H, s), 4.05-4.25 (1H, m), 4.18 (2H， s), 5.34 (2H, s), 6.91 (2H， t, J = 8.2 Hz), 7. -7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (3H, m), 7.63 (1H, s).
元素分析 C2g¾3F2N506 S · 0.7H20として
計算値： C， 55.26; H， 5.50; N， 11.11.
実測値: C， 55.42; H, 5.52; N, 10.75.
実施例 62
N- (4- (l-(2, 6-ジフルォ口ベンジル) -5- (((2-メトキシェチル） (メチル)ァミノ）メ チル） - 2， 4-ジォキソ - 3- (2 -ォキソプロピル） - 1,2， 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フェニル)- N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000151_0001
ォキサリルクロリド（0.20 g， 1.58腿 ol)のジクロロメタン溶液（2 ml)に _78°C 冷却下、 ジメチルスルホキシド（163 mg， 2.09議 ol)のジクロロメタン溶液（2 ml) を滴下した。 10分間攪拌後、 実施例 61の化合物（308 mg, 0.5 mmol)のジクロ口 メタン溶液 (2ml)を滴下した。 さらに 30分間攪拌後、 トリェチルァミン（0.40ml, 2.88 mmol)を滴下し、 0°Cで 2時間攪拌を続けた。 0°Cで塩化アンモニゥム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗诤後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を 随-シリカゲル （富士シリシァ化学製） カラ ムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） で精製し、 得られた粉末をジイソ プロピルエーテルとへキサンで洗浄し、 表題化合物 （40.7mg, 13%)を淡黄色粉末 として得た。 -醒 R(CDC13) δ： 2.13 (3Η, s), 2.27 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, in), 3.29 (3H, s), 3.4-3.5 (2H， m), 3.82 (5H, s)， 4.88 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.91 (2H, t， J = 8.0 Hz), 7.2-7.35 (1H, m)， 7.5-7.65 (4H, m).
実施例 63
N- (4-(l- (2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -3- (3, 3-ジメチル- 2-ォキソプチル) -5- ( ( (2- メトキシェチル）（メチル）ァミノ）メチル）-2,4 -ジォキソ- 1， 2, 3，4-テトラヒドロ チエノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -N' -メ 1、キシゥレアの製造
Figure imgf000152_0001
参考例 7の化合物（303 mg, 0.5 mmol)と 3, 3-ジメチル- 2-ォキソブチルアミン 塩酸塩 （米国特許第 6, 096, 688号） （152mg, 1 腿 ol) を用いて、 実施例 5と同様 の反応を行い、 表題化合物 （195.7 mg, 60%)を淡黄色結晶として得た。
'Η-腿 (CDC13) δ： 1.30 (9Η, s)， 2.12 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.29 (3H, s), 3.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.80 (2H, s), 3.82 (3H, s)， 5.04 (2H, s)， 5.33 (2H, s)， 6.91 (2H, t, 8.2 Hz), 7.14 (lH，s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.5-7.6 (4H, m), 7.61 (1H, s).
元素分析 C32H37F2N506 Sとして
計算値： C, 58.43; H, 5.67; N， 10.65.
実測値： C， 58.15; H, 5.71; , 10.42.
実施例 64
N- (4 - (1 - (2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -5- (((2-メ卜キシェチル） (メチル)ァミノ）メ チル) -2， 4 -ジォキソ- 3- (2， 2, 2 -トリフルォロェチル) -1， 2, 3, 4-テトラヒドロチェ ノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) - Ν'-メ 1、キシゥレアの製造
Figure imgf000153_0001
参考例 7の化合物（303 mg, 0.5醒 ol)と 2, 2, 2-トリフルォロェチルァミン（99 mg, 1匪 ol) を用いて、実施例 5と同様の反応を行い、表題化合物 （52.9mg, 16¾) を無色結晶として得た。
'H-NMRCCDCls) δ： 2.12 (3Η, s)， 2.65 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (3H, s)， 3.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.82 (5H, s), 4.75-4.85 (2H, m), 5.36 (2H, s)'， 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.2-7.35 (1H， m)， 7.55-7.6 (4H, m), 7.62 (1H, s).
元素分析 C28H28F5N505 S · 1.0H20として
計算値： C, 50.98; H, 4.58; N, 10.62.
実測値： C, 51.14; H, 4.44; N, 10.34.
実施例 65
N- (4- (l-(2, 6-ジフルォロベンジル) -3- (2-ヒドロキシ -3， 3-ジメチルブチ ル) - 5_(((2-メトキシェチル) (メチル）ァミノ)メチル )-2， 4-ジォキソ- 1， 2, 3, 4 -テ トラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6 -ィル）フエニル) -Ν'-メトキシゥレアの製
Figure imgf000153_0002
実施例 63の化合物（120 mg, 0.182画 ol)のメタノール（6 ml)と THF(4 ml)混 液に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム（6.9 mg, 0.182 mmol)を加えた。 反応液を 室温で 1.5時間攪拌した後、 減圧濃縮した。 残渣を水と酢酸ェチルで分配し、 有 機層を抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。 残渣を M-シリカゲル （富士シリシァ化学製） カラムクロマトグラフィー （溶出 液；酢酸ェチル）で精製し、さらに酢酸ェチルとジェチルエーテルから再結晶し、 表題化合物 （81.1 mg, 68 )を無色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.04 (9Η, s)， 2.12 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.96
(1H, d, J = 6.0 Hz), 3.31 (3H, s)， 3.46 (2H, d, J =、6.0 Hz)， 3.5-3.6 (1H, m), 3.82 (3H，- s), 3.75-3.9 (2H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.3-4. 5 (1H, m),
5.25-5. 5 (2H, m)， 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.14 (lH,s), 7.2-7.35 (1H, m),
7.5-7.6 (4H, m), 7.61 (1H, s).
元素分析 C32H39F2N506 S · 0.2H2Oとして
計算値： C, 57.94; H, 5.99; N, 10.56.
実測値： C, 57.89; H, 5.91; N, 10.43.
実施例 66
N -（4- α_(2，6-ジフルォロベンジル） - 3- (2-ヒ ド口キシ- 2-メチルプロピ ル) -5- (((2-メ卜キシェチル）（メチル）ァミノ）メチル) -2， 4 -ジォキ V-1,2,3, 4-テ トラヒドロチェノ [2,3- d]ピリミジン -6 -ィル）フエニル) -Ν'-メトキシゥレアの製
Figure imgf000154_0001
参考例 7の化合物（303 mg, 0.5醒 ol)と参考例 41の化合物（89 mg, 1讓 ol) を 用いて、 実施例 5と同様の反応を行い、 表題化合物 （133.9 mg, 42%)を無色結晶 として得た。 -隠 R(CDC13) δ 1.28 (6Η, s), 2.3 (3H， s)， 2.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.30 (3H， s)， 3.45 (2H, t， J = 5.8 Hz), 3.82 (5H, s), 3.99 (1H, s), 4.25 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t， J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (低 m), 7.61 (1H, s).
元素分析 C3。¾5F2N506 S ' 0.1¾0として
計算値： C， 56.88; H, 5.60; N, 11.06.
実測値: C， 56.65; H, 5.54; N, 10.85.
実施例 67
N- [4-α_(2，6 -ジフルォロベンジル） - 3- (3-ヒドロキシ -2, 2-ジメチルプロピ ル)- 5_{[(2-メトキシェチル） (メチル）ァミノ]メチル }-2, 4-ジォキソ -1， 2, 3, 4_テ トラヒドロチェノ [2，3- d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル]- Ν'-メトキシゥレアの製
Figure imgf000155_0001
参考例 7の化合物（303 mg， 0.5 mmo 1)と参考例 44の化合物（140 mg， 1讓 ol) を 用いて、 実施例 5と同様の反応を行い、 表題化合物 （36.8mg, 11%)を淡黄色結晶 として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 0.96 (6Η, s)， 2.13 (3H, s), 2.64 (2H， t, J - 6.2 Hz), 3.13(2H, s)， 3.30(3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.82 (5H, s), 3.95-4.15 (2H, brm), 5.1-5.5 (2H, br), 6.91 (2H， t， J = 8. Hz), 7.14 (lH，s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (4H, m), 7.61 (1H, s) .
HPLC (220誦） 純度 90 % (保持時間 1.83分)
MS (ESI+, m/e) 646 (M+l)
実施例 68
N -（4 -（卜（2， 6 -ジフルォ口ベンジル） -3 -（（卜（ヒドロキシメチル）シクロプロピル） メチル）-5- (((2-メ (メチル）ァミノ）メチル） - 2， 4-ジォキソ -1,2,3,4- [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキ
Figure imgf000156_0001
参考例 7の化合物（606 mg, 1腿 ol)と参考例 47の化合物（431 mg, 2 mmol) を 用いて、実施例 5と同様の反応を行い、チエノピリミジン環化体 （549.3 mg， 72%) を得た。 上記環化体を THF (10 ml)に溶解させ、 テトラプチルアンモニゥムフルォ リドの 1¾^^溶液（1.71111, 1.7匪 ol)を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応液を 水と酢酸ェチルで分配し、 有機層を抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を M-シリカゲル （富士シリシァ 化学製） カラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢 酸エヂルとジェチルェ一テルから再結晶し、 表題化合物 （196.1 mg, 43%)を無色 結晶として得た。
lH -画 R(CDC13) δ： 0.46 (2Η, t， J = 5.4 Hz), 0.85 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.11 (3H, s), 2.64 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.25(2H, s)， 3.31 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.82 (5H, s), 3.95-4.15 (1H, br), 4.14 (2H, s)， 5.37 (2H，' s), 6.91 (2H, t， J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.54 (4H, s), 7.61 (1H, s).
元素分析 C31H35F2N506 Sとして
計算値： C, 57.84; H, 5.48; , 10.88.
実測値： C， 57.63; H, 5.46; N, 10.86.
実施例 6 9
N-(4-(5- ((ベンジル（メチル）ァミノ）メチル） -卜（2，6-ジフルォ口べンジ ル） -3-(4-ヒドロキシシクロへキシル） - 2, 4-ジォキソ- 1, 2， 3, 4-テトラヒドロチェ ノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000157_0001
4- (N-ベンジル- N-メチルァミノメチル) -2- [N- (2, 6-ジフルォ口ベンジル) - N -ェ トキシカルポニル]ァミノ- 5_ [4- (3-メトキシゥレイド）フエニル]チォフェン - 3 - カルボン酸（3.19g, 5匪 ol)と trans- 4-アミノシクロへキサノール（1.44g, 12.5 画 ol) を用いて、 実施例 5と同様の反応を行い、 表題化合物 （1.80g, 52%)を無色 結晶として得た。
'H-NMRCCDClj) δ： 1.35-1.65 (3Η, m), 1.65-1.8 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.5-2.8 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.7-3.9 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91(2H, s), 4.9-5.1 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.90 (2H, t, 7· 8 Hz), 7.13 (1H, s), 7.15-7.35 (6H， m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz). 元素分析 C36H37F2N506 S · 0.5¾0として
計算値： C, 61.09; H, 5.55; N, 9.89.
実測値： C, 61.41; H, 5.65; N, 9.56.
実施例 70
N- [4- (卜（2， 6-ジフルォロベンジル） - 3 - (4-ヒドロキシシク口へキシル） - 5- { [ (2 - メトキシェチル）（メチル）ァミノ]メチル }- 2, 4 -ジォキソ- 1,2, 3,4 -テトラヒドロ チエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエ二ル]- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000157_0002
参考例 51の化合物（300 mg, 0.5誦 ol)と 2-ブロモェチルメチルエーテル（0.69 g, 5 mmol)を用いて、 実施例 4と同様の反応を行い、 表題化合物 （75.1 mg, 23¾) を無色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.2-1.6 (3Η, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, ui), 2.14 (3H, s), 2.5-2.75 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.45 (2H, t， J - 5.8 Hz), 3.65-3.85 (3H, m), 3.82 (3H, s), 4.9-5.05 (1H, br), 5.30 (2H, s), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.25-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (4H, m), 7.60 (1H, s) .
元素分析 C32H37F2N506 S · 0.5¾0として
計算値: C, 57.65; H, 5.74; N, 10.50.
実測値： C， 57.54; H, 5.75; N, 10.64.
実施例 71
N-{4- [卜（2，6-ジフルォロべンジル)-5-{[(2-メトキシェチル） (メチル）ァミノ]メ チル卜 3- (6-メチルピリダジン- 3-ィル） -2， 4-ジォキソ -1,2, 3, 4-テトラヒドロチ エノ [2，3-[1]ピリミジン_6-ィル]フェニル}-^-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000158_0001
参考例 7の化合物（303mg, 0.5匪 ol)と 3-ァミノ- 6-メチルピリダジン（136 mg, 1.25 mmol)を用いて、 実施例 5と同様の反応を行い、 表題化合物 （48.3 mg, 15%) を無色結晶として得た。
—匪 R(CDC13) δ： 2.13 (3Η, s), 2.61 (2H, t， J = 5.8 Hz), 2.79 (3H， s), 3.26 (3H, s)， 3.41 (2H, t, J = 5.8Hz)， 3.75-3.85 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.25-5.45 (2H, brm), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.18 (1H, s)， 7.2-7.7 (8H, m) .
実施例 Ί 2
N-(4- (5- ((ベンジル（メチル）ァミノ）メチル） -卜（2,6-ジフルォ口べンジ ル）- 3- (2-ヒドロキシプロピル）- 2， 4-ジォキソ- 1,2， 3, 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン -6-ィル）フエ二ル）- Ν'-メトキシゥレアの
Figure imgf000159_0001
4- (Ν-ベンジル- Ν-メチルアミノメチル)- 2 - [Ν- (2， 6-ジフルォロベンジル） -Ν -ェ トキシカルポニル]ァミノ- 5- [4- (3-メトキシゥレイド）フエニル]チォフェン - 3- カルボン酸（639 mg, 1 腿 ol)と 卜ァミノ- 2-プロパノ一ル（0.19g， 2.5腿。1)を用 いて、 実施例 5と同様の反応を行い、 表題化合物 （409.7 mg， 63%)を無色結晶と して得た。
'Η -匿 R(CDC13) δ 1.30 (3Η, d, J = 6.0 Hz), 2.06 (3H, s)， 2.90 (1H, d, J -
5.2 Hz), 3.57 (2H, s), 3.82 (3H, s)， 3.91 (2H, s), 4.1-4.25 (1H, m), 4.20 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.91 (2H， t, J - 8.0 Hz) , 7.16 (1H, s)， 7.2-7.4 (6H, m), 7.54 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz). 元素分析 C33 H33 F2 N505 Sとして
計算値： C, 61.00; H, 5.12; N, 10.78.
実測値： C， 60.82; H, 5.21; , 10.68.
実施例 73
N -（4-(5- ((ベンジル（メチル)ァミノ）メチル） -卜（2，6-ジフルォ口べンジ ル）- 3- (2-ヒドロキシ -2-メチルプロピル）- 2, 4-ジォキソ- 1, 2， 3， 4 -テトラヒドロ チエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000160_0001
4- (N-ベンジル -N -メチルァミノメチル) -2- [N- (2, 6-ジフルォロベンジル) -N-ェ トキシカルポニル]ァミノ- 5- [4- (3-メトキシゥレイド）フエニル]チォフエン- 3- カルボン酸（639 mg, 1 腿 ol)と参考例 41の化合物（0.22 g， 2.5匪 ol)を用いて、 実施例 5と同様の反応を行い、 表題化合物 （360.9 mg, 54%)を無色結晶として得 た。
'H-NMR(CDC13) δ 1.29 (6Η, s)， 2.06 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.83 (3H, s),
3.91 (2H, s), 3.96 (1H, s), 4.28 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2
Hz), 7.13 (1H， s), 7.2-7.35 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 7.62 (1H, s)，
7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz).
元素分析 C34H35F2N505 Sとして
計算値: C, 61.53; H, 5.32; , 10.55.
実測値: C， 61.30; H, 5.32; N, 10.32.
実施例 Ί 4
N- (4- (卜（2， 6-ジフルォロベンジル） -3- (2-ヒドロキシプロピル）- 5- ((メチル (2 -（2-ピリジニル）ェチル）ァミノ）メチル )-2, 4-ジォキソ- 1， , 3, 4-テトラヒドロ チエノ [2,3- d]ピリミジン- 6 -ィル）フエ二ル)- Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000161_0001
参考例 52の化合物（260 mg, 0.465腿 ol)と 2- (2-ヒドロキシェチル）ピリ (400 mg, 1.63i iol)を用いて、 実施例 2と同様の反応を行い、 表題化合物 （195.9 mg, 63%)を無色結晶として得た。
'H—NMR(CDC13) δ： 1.28 (3Η, d， J = 5.8 Hz), 2.21 (3H, s), 2.75-2.95 (4H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.82 (5H， s), 4.1-4.2 (1H, m), 4.17 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.95-7.1 (2H, m), 7.14 (1H， s)， 7.2-7.4 (1H, m), 7.4-7.55 (5H, m), 7.59 (1H, s), 8.43 (1H, d， J = 5.0 Hz).
元素分析 C33¾4F2N605 S · 0.2 0として
計算値： C, 59.31; H, 5.19; N, 12.57.
実測値： C, 59.24; H, 5.29; N， 12.32.
実施例 75
N-(4- (卜（2, 6-ジフルォロベンジル） -3- (2-ヒ ド口キシ- 2-メチルプロピ ル）- 5- ((メチル (2- (2-ピリジニル）ェチル）ァミノ）メチル） -2， 4 -ジォキソ -1,2,3,4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン - 6-ィル）フエエル)- Ν'-メトキ シゥレアの製造
Figure imgf000162_0001
参考例 53の化合物（220 mg, 0.384 mmol)と 2- (2-ヒドロキシェチル）ピリジン (800 mg, 3.25腿 ol)を用いて、 実施例 2と同様の反応を行い、 表題化合物 （138.2 mg, 53¾)を無色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.26 (6Η, s), 2.21 (3H, s), 2.75-2.95 (4H, m), 3.82 (5H, s)， 3.99 (1H， s)， 4.24 (2H, s) , 5.36 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.0-7.1
(2H, m) , 7.13 (1H， s), 7.2-7.35 (1H, m)， 7.45-7.55 (5H, m), 7.59 (1H, s),
8.43 (1H, d， J = 4.0 Hz).
元素分析 C34H36F2N605 S · 0.1H20として
計算値: C, 59.85; H, 5.38; N, 12.32.
実測値： C, 59.81; H, 5.45; N, 12.03.
実施例 76
N-(4- (卜（2,6-ジフルォロべンジル)-5_(((2-メトキシェチル）（メチル）ァミノ）メ チル) - 2， 4-ジォキソ- 3- (2-ピラジニル） - 1,2,3,4 -テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピ リミジン -6-ィル）フェニル) - N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000162_0002
参考例 7の化合物（303 mg, 0.5誦 ol)とアミノビラジン（119 mg, 1.25画 ol)を 用いて、 実施例 5と同様の反応を行い、 表題化合物（35.2 mg， 11%)を無色結晶と して得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.13 (3Η, s), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.26 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.79 (2H, s)， 3.83 (1H, s)， 5.36 (2H, s), 6.94 (2H， t， J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.65 (5H, m), 8.65-8.7 (3H, m) .
元素分析 C3。H29F2N705 S · 0.1H20として
計算値： C, 56.35; H, 4.60; N, 15.33.
実測値: C, 56.20; H, 4.52; N， 15.16.
実施例 77
N - (4-(5- ((ベンジル (メチル）アミノ）メチル）-1- (2,6-ジフルォ口べンジ ル) - 3- (6-メトキシ- 3-ピリダジニル)- 2， 4 -ジォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロチェ ノ [2, 3-d]ピリミジン- 6 -ィル）フエニル) -メ卜キシゥレアの製造
Figure imgf000163_0001
4- (N-ベンジル- N -メチルァミノメチル） -2- [N-(2, 6 -ジフルォ口ベンジル） - N -ェ トキシカルポニル]ァミノ- 5-[4- (3-メトキシゥレイド）フエニル]チォフェン - 3- カルボン酸（1.28 g， 2 mmol)と 6-クロ口- 3-ァミノピリダジン（648 mg, 5 誦 ol) を用いて、 実施例 5と同様の反応を行い、 表題化合物（0.36 g, 26%)を無色結晶と して得た。
'Η—陋 R(CDC13) δ： 2.06 (3Η, s)， 3.55 (2H， s)， 3.83 (3H, s), 3.87 (2H, s)， 4.19 (3H， s)， 5.35 (2H, s), 6.92 (2H, t， J = 8.2 Hz), 7.1-7.45 (9H, m), 7.55 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, s)， 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz).
実施例 78 N- (4- (l-(2, 6-ジフルォ口ベンジル） -3- (6-メトキシ- 3 -ピリダジニル） -5- ((メチ ル（2 -（2 -ピリジニル）ェチル）ァミノ）メチル) - 2, 4 -ジォキソ- 1, 2, 3, 4-テトラヒド ロチエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フェニル) - N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000164_0001
参考例 54の化合物（135 Dig, 0.221讓 ol)と 2- (2-ヒドロキシェチル）ピリジン (272 mg, 2.21匪 ol)を用いて、実施例 2と同様の反応を行い、表題化合物（79.6 mg, 50%)を無色結晶として得た。
【H_醒 R(CDC13) (5： 2.20 (3H, s), 2.7-2.9 (4H, m), 3.78 (2H, s)， 3.82 (3H, s), 4.19 (3H, s)， 5.34 (2H, s), 6.85-7.2 (5H, m), 7.25-7.45 (2H, m), 7.45-7.7 (7H， m), 8.42 (1H， d, J = 4, 0 Hz).
元素分析 C35H32 F2 Ns 05 S · 1.0H20として
計算値： C, 57.37; H, 4.68; N, 15.29.
実測値： C， 57.29; H, 4.60; N, 15.15.
実施例 79
N-(4- (5- ((2-ピリジン- 2 -ィルェチル）メチルァミノ）メチル）-卜（2, 6-ジフルォ 口ベンジル) - 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 2， 4-ジォキソ- 3-（4 -メトキシフエ二ル）チェ ノ [2， 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) -N' -メトキシゥレア
Figure imgf000165_0001
参考例 25の化合物 （800 mg, 1.2 讓 ol)と 2- (2-ヒドロキシェチル）ピリジン (300 mg, 1.49腿 ol)を用いて実施例 2と同様の反応を行い、 表題化合物 (407 mg, 58 %)を白色固体として得た。
Ή NMR (CDC13) (52.20 (3H， s), 2.86 (4H, m), 3.82-3.84 (8H,m)， 5.36 (2H, s),
6.92 (2H, t， J= 8.3 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.14-7.33 (4H, m), 7.46-7.51 (5H， m), 7.61 (1H, s), 8.42 (1H, d， J= 5.7 Hz).
元素分析 C37H34F2N605S · 0.7H20として
計算値： C， 61.26; H, 4.92; N, 11.59.
実測値： C， 61.06; H, 4.86; N， 11.52.
実施例 80
N- [4- (1- (2, 6-ジフルォロベンジル ) -3- (6-ヒ ド口キシピリダジン- 3 -ィ ル） - 5-{[(2 -メトキシェチル）（メチル）ァミノ]メチル } - 2， 4 -ジォキソ- 1, 2， 3， 4-テ トラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン - 6-ィル）フエ二ル]- Ν'-メトキシゥレアの製 造
Figure imgf000166_0001
実施例 57の化合物（1.34 g, 2 mmol)の THF(30 ml)溶液に、 4N HC1の酢酸溶液 (2 ml, 8腿 ol)を加え、 室温で 20時間、 で 10時間、 さらに 60°Cで 3時間攪 拌した。 反応液を重曹水と酢酸ェチルで分配し、 有機層を抽出した。 水層を塩析 し、 酢酸ェチルから抽出した。 有機層を集め、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲル （富士シリシァ化学製） カラムクロマトグ ラフィー （溶出液；酢酸ェチル /メタノール =8/1) で精製し、 ジイソプロピルェ一 テルを加え粉末化後、 ろ取、 ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物 （539 mg, 41%)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) δ： 2.12 (3Η, s), 2.63 (2H, t， J = 5.8 Hz), 3.28 (3H, s), 3.43
(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.79 (2H, s)， 3.83 (3H, s)， 5.35 (2H, s)， 6.94 (2H, t,
J = 8.2 Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.5-7.65 (4H， m), 7.63 (1H, s)， 10.5-10.6 (1H， brs).
元素分析 C30H29F2N7O6S · 2.0¾0として
計算値： C, 52.24; H, 4.82; N, 14.22.
実測値： C， 52.24; H, 4.57; N, 14.06.
実施例 81
N- {4-[1-(2, 6-ジフルォロベンジル)一 5— {[ (2—ヒドロキシェチル）（メチル）ァミノ] メチル } -3- (6 -メトキシピリダジン- 3-ィル） -2， 4 -ジォキソ- 1， 2, 3， 4 -テ卜ラヒド ロチエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル]フェ二ル} - N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000167_0001
参考例 54の化合物（305 mg， 0.5匪 ol)と 2-ブロモエタノール（0· 62 g, 5誦 ol) を用いて、 実施例 4と同様の反応を行い、 表題化合物 （145.7 mg， 45%)を無色結 晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ : 1.98 (3Η, s), 2.45-2.5 (2H, m), 2.9-3.2 (1H, m), 3.5-3.55 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, brm), 3.82 (3H, s), 4.18 (3H, s),.5.34 (2H, s)， 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, s)， 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, s).
元素分析 C3。 9 F2 706 S · 0.6H20として
計算値： C, 54.23; H, 4.58; N, 14.76.
実測値： C, 53.98; H, 4.61; , 14.72.
実施例 82 .
N - {4- [1- (2,6-ジフルォロベンジル) -5- {[(2-ヒドロキシェチル） (メチル）ァミノ] メチル }-3- (4-メトキシフエニル） -2，4-ジォキソ- 1,2， 3,4-テトラヒドロチエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル]フェ二ル} - N' -メトキシゥレアの製造
Figure imgf000167_0002
参考例 25の化合物（123 mg， 0.191 mmol)と 2 -ブロモエタノール（239 mg， 1.91 醒 ol)を用いて、 実施例 4と同様の反応を行い、 表題化合物 （47.1 mg， 39%)を無 色結晶として得た。 lH-醒 R(CDC13) (5 : 1.99 (3H, s)， 2.45-2.55 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.82 (3H, s)， 3.83 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.99 (2H, d, 8.8 Hz), 7.1-7.3 (4H, m)， 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d， 8.8 Hz), 7.64 (1H, s).
実施例 83
N - (4- (1 -（2, 6 -ジフルォ口ベンジル) -5- ((ジメチルァミノ）メチル) - 3- (6-メトキ シ- 3 -ピリダジニル） - 2, 4-ジォキソ- 1, 2， 3, 4-テトラヒドロチェノ [2， 3-d]ピリミ ジン -6-ィル）フェニル) - Ν'-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000168_0001
参考例 5 4の化合物（100 rag, 0.16 匪 ol)とよう化メチル（0.010 ml, 0.164iMol)を用いて、 実施例 4と同様の反応を行い、 表題化合物 (17.3mg, 17¾) を無色結晶として得た。
'H-NMR(CDC13) δ 2.15 (6H， s), 3.6-3.8 (2H, m), 3.82 (3H, s)， 4.18 (3H, s)， 5.35 (2H, s)， 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H， d, い 8.8 Hz)， 7.2-7.65 (7H, m), 7.69 (1H, s).
実施例 84
N- {4-[l-(2, 6-ジフルォ口ベンジル) -5- [(ジメチルァミノ）メチル] -3- (6-メトキ シピリジン- 3-ィル） -2,4-ジォキソ- 1,2, 3,4-テトラヒドロチエノ [2,3-d]ピリミ ジン- 6-ィル]フエ二ル} '-メトキシゥレアの製造
Figure imgf000168_0002
参考例 49の化合物（41.1 mg, 0.067 πυηοί)とジメチルァミンの THF溶液（0.67 ml, 1.34議01)を用ぃて、参考例 2 6と同様の反応を行い、 表題化合物 （18.4 rag, '44%)を白色粉末として得た。
'H-NMR(CDC13) (5： 2.13 (6H, s), 3.68 (2H, s), 3.83 (3H, s)， 3.96 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.8-7.0 (3H, m), 7.13 (1H， s)， 7.2-7.4 (1H, m), 7.45-7.65 (6H， m)， 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz).
製剤例 1
実施例 40の化合物（100mg)、乳糖（165mg)、 トウモロコシデンプン（25mg)、 ポリビニールアルコール （4 mg) およびステアリン酸マグネシウム （1 mg) を用 いて、 常法により錠剤を製造する。
製剤例 2
実施例 40の化合物 （5 g) を注射用蒸留水に溶かし、 全量 100 mlとした。 こ の液を 0.22 mのメンブランフィルター (住友電気工業 (株) 又はザルトリウス 社製） を用いて無菌ろ過し、 洗浄滅菌済バイアルに 2 mlずつ分注し、 これを常法 により凍結乾燥し、 100 mgZバイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
製剤例 3
実施例 41の化合物（100mg)、乳糖（165mg)、 トウモロコシデンプン（25mg)、 ポリビニールアルコール (4 mg) およびステアリン酸マグネシウム (1 mg) を用 いて、 常法により錠剤を製造する。
製剤例 4
実施例 41の化合物 （5 g) を注射用蒸留水に溶かし、 全量 100 mlとした。 こ ' の液を 0.22 mのメンブランフィルター (住友電気工業 (株) 又はザル卜リウス 社製） を用いて獰菌ろ過し、 洗浄滅菌済バイアルに 2 mlずつ分 ¾し、 これを常法 により凍結乾燥し、 100 mgZバイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
製剤例 5
( 1 ) 実施例 40または 4 1の化合物 5 g
(2) 乳糖 ·結晶セルロース （粒） 330 g
(3) D -マンニ！ ^一ル 29 g
(4) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 20 g
(5) タルク 25 g (6) ヒドロキシプロピルセルロース 50 g
(7) アスパルテーム . 3 g
(8) グリチルリチン酸二カリウム 3 g
(9) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 30 g (1 0) 酸化チタン 3.5 g
(1 1) 黄色三二酸化鉄 0.5 g
(1 2) 軽質無水ケィ酸 1 g
(1)、 （3)、 （4)、 （5)、 （6)、 (7) および （8) を精製水に懸濁または溶 解し、 （2) の核粒にコーティングし素細粒を作製する。 この素細粒上に （9) 〜 (1 1) をコ一ティングしコーティング細粒を作り、 (1 2) と混合して化合物 KM05283細粒 1%、 500 gを作製する。 これを 500 mgずつ分包する。
試験例 1
(1) 1251-リュープロレリンの調製
3X10"4M リュープロレリン水溶液 10 し および 0.01 mg/mlラクトパーォキ シダーゼ 10 PL \をチューブにとり、 Na125I溶液を 10 (37 MBq)加え、撹拌後、 0.001¾¾0210 ιι\を加えて、室温で 20分間反応させた。 0.05%TFA溶液を 700 βΐ 加えて反応を停止し、逆相 HPLCにより精製した。 HPLCの条件を以下に示す。 1251- リュ一プロレリンは保持時間 26〜27分で溶出された。
カラム： TSKgel ODS-80™ (TMは登録商標であることを示す。 以下同様。）
CTR (4.6 讓 X10 cm) 溶離液：
溶媒 A (0.05% TFA)
溶媒 B (40% CH3CN-0.05% TFA)
0分 （100%溶媒 A) —3分 （100%溶媒 A) —7分 （50%溶媒 溶媒 B) -40 分 （100%溶媒8)
溶出温度：室温
溶出速度： 1 ml/min
(2) サル GnRHレセプ夕一を含有する CH0 (チャイニーズハムスター卵巣) 細胞 膜画分の調製
サル GnRHレセプ夕一発現 CH0細胞 （109個） を 5mM EDTAを添加したリン酸緩衝 生理食塩水 （PBS- EDTA) に浮遊させ、 l OO X gで 5分間遠心した。 細胞のペレット に細胞用ホモジネートバッファ一 （10mM NaHC03> 5mM EDTA、 pH7. 5) を 10 ml加 え、 ポリトロンホモジナイザ一を用いてホモジネ一トした。 400 Xgで 15分遠心 し、 上清を超遠心管に取り 100, OOO Xgで 1時間遠心し、 膜画分の沈澱物を得た。 この沈澱物を 2 mlのアツセィバッファーに懸濁し、 100, OOO Xgで 1時間遠心し た。沈澱物として回収された膜画分を再び 20 mlのアツセィバッファ一に懸濁し、 分注して、 - 80°Cで保存し、 使用の都度解凍して用いた。
( 3 ) ヒト GnRHレセプターを含有する CH0 (チャイニーズハムスター卵巣） 細胞 ' 膜画分の調製
ヒト GnRHレセプター発現 CH0細胞（109個） を 5mM EDTAを添加したリン酸緩衝 生理食塩水 (PBS-EDTA) に浮遊させ、 lOO Xgで 5分間遠心した。 細胞のペレット に細胞用ホモジネートバッファー （10mM NaHC03、 5mM EDTA, pH7. 5) を 10 ml加 え、 ポリトロンホモジナイザ一を用いてホモジネートした。 400 Xgで 15分遠心 し、 上清を超遠心管に取り 100， OOO Xgで 1時間遠心し、 膜画分の沈澱物を得た。 この沈澱物を 2 mlのアツセィバッファ一に懸濁し、 100, OOO Xgで 1時間遠心し た。沈澱物として回収された膜画分を再び 20 m 1のアツセィバッファ一に懸濁し、 分注して、 -80°Cで保存し、 使用の都度解凍して用いた。
( 4 ) 1251 -リュープロレリン結合阻害率の測定
上記 （2 ) および （3 ) で調製したサルおよびヒトの膜画分をアツセィバッフ ァ一で希釈して、 200 /mlとし、 チューブに 188 1ずつ分注した。 サル GnRH レセプ夕—発現 CH0細胞膜画分を使用した場合には、 60%の DMS0 (ジメチルスル ホキシド） に溶解した 20mMの化合物 2 1と、 38nMの -リュープロレリン 10 lとを同時に添加した。 ヒト GnRHレセプ夕一発現 CH0細胞膜画分を使用した場 合には、 60 の DMS0に溶解した 2mMの化合物 2 1 と、 38nMの 1251-リユープロ レリン 10 PL \とを同時に添加した。 最大結合量を測定するために、 60%の DMS0 2 H i と、 38 の 1251-リュ一プロレリン 10 n l とを添加した反応液を調製した。 また、非特異的結合量を測定するために、 60%の DMS0に溶解した 100 Mのリユー プロレリン 2 \と、 38nMの 12 '51 -リュープロレリン 10 n 1 とを添加した反応、液 も同時に調製した。 サルおよびヒト GnRHレセプタ一発現 CH0細胞膜画分は 25°Cで 60分反応させた。 反応後、 ポリエチレンィミン処理したワットマングラスフィルター （GF- F) を用 いて反応液を吸引ろ過した。 ろ過後、 ァ-カウンタ一を用いて、 ろ紙上に残った I -リュ一プロレリンの放射活性を測定した。
(TB-SB) / (TB-NSB) X 100 (SB：化合物を加えたときの放射活性、 TB：最大結合放射 活性、 NSB：非特異結合放射活性） を計算して、 各被検物質の結合阻害率を求め、 また、被検物質の濃度を変化させて阻害率を求め、 50%結合を阻害する被検物質の 濃度 （IC5D値） を Hi l lプロットより算出した。 結果を以下に示す。
〔表 1〕 ic50値（ M)
被検物質 サル ヒ卜
実施例 4 0の化合物 0 . 0 0 9 0 . 0 0 0 2
実施例 4 1の化合物 0. 0 0 3 0 . 0 0 0 1 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する。 さらに、 経口吸収性がよく、 安定性、 薬物動態の面でも優れている。 また、 毒性 も低く安全性の面でも優れている。 従って、 例えばホルモン依存性疾患の予防ま たは治療剤として用いることができる。 具体的には、 例えば医薬として性ホルモ ン依存性ガン （例、 前立腺ガン、 子宮ガン、 乳ガン、 下垂体腫瘍等)、 前立腺肥大 症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 子宮線維腫、 思春期早発症、 無月経症候群、 月経前 症候群、 多房性卵巣症候群、 多嚢胞性卵巣症候群、 二キビ、 禿頭症、 アルッ八ィ マー病などの予防または治療剤として、 あるいは妊娠調節剤 （例、 避妊剤等)、 不 妊症治療剤、 月経調節剤、 過敏性腸症候群の予防 ·治療剤、 性ホルモン依存性ガ ン術後再発予防剤として有効であり、 さらに、 畜産分野で、 動物の発情の調節、 食肉用の肉質の改善、 動物の成長調節、 水産分野において魚類の産卵促進剤とし ても有効である。

Claims

1 . 式
R
Figure imgf000173_0001
〔式中、
R1は _4アルキル、
R2は
(1) (1' )水酸基、 (2' ) -4アルコキシ、 (3， )C1 アルコキシ-カルポニル、 (4， ) ジ CMアルキル-力ルバモイル、 （5' )5ないし 7員の含窒素複素環基、 （6' )(^4 アルキル-力ルポニルおよび (7' )ハロゲンから選ばれる置換基を有していてもよ い c1-6アルキル、
(2) (Γ )水酸基または（2' )モノ C,_4アルキル -カルボニルァミノを有していても よい C3— 8シクロアルキル、
(3) (1' )ハロゲン、 （2')水酸基、 （3， ) 4アルキルおよび (4' )C,_ 4アルコキシか ら選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基、
(4) (1， )ハロゲン、 (2' )C アルコキシ - C,_4アルキル、 (3' )モノ アルキル- 力ルバモイル- CHアルキル、 （4' アルコキシおよび (5' )モノ 4アルキル力 ルバモイル- CMアルコキシから選ばれる置換基を有していてもよいフエニルまた は
(5) 4アルコキシ、
R3は C,_.tアルキル、
R4は（1)水素原子、 (2) CMアルコキシ、 (3) ( ,。ァリール、 (4)N- d—4アルキル - N— C,—4 アルキルスルホニルァミノ、 .（5)水酸基および（6) (Γ )ォキソ、 (2， アルキ ル、 (3' )ヒドロキシ- ( 4アルキル、 (4， 4アルコキシ -力ルポニル、 （5' )モ ノ アルキル-力ルバモイルおよび（6' )C,.4アルキルスルホニルから選ばれる 置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基、
nは 1ないし 4の整数を示す。
(伹し、 R2が置換基を有していてもよいフエニルのとき、 R4は（1)ォキソ、 （2)ヒ ドロキシ- C,_4アルキル、 (3) C1 アルコキシ-カルボニル、 (4)モノ CMアルキル- 力ルバモイルおよび (5) C,_4アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していて もよい 5ないし 7員の含窒素複素環基を示す)〕 で表される化合物またはその塩。 2. が
(1) (1， )水酸基、 (2， ) „4アルコキシ、 (3' )( 4アルコキシ -力ルポニル、 (4， ) ジ _4アルキル-力ルバモイルおよび (5' )5ないし 7員の含窒素複素環基から選 ばれる置換基を有していてもよい Cwアルキル、
(2) (Γ )水酸基または (2' )モノ C,.,4アルキル-カルボニルァミノを有していても よい _8シクロアルキル、
(3) (Γ )ハロゲン、 (2，）水酸基、 (3' ) -4アルキルおよび (4' )(^4アルコキシか ら選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基、
(4) (Γ )八ロゲン、 (2' ) _4ァルコキシ-(^4ァルキル、 (3' )モノ C,.4アルキル - 力ルバモイル- アルキルおよび (4' )モノ アルキル力ルバモイル -Cwアルコ キシから選ばれる置換基を有していてもよいフエニルまたは
(5) CHアルコキシ、
R4が（1) C,.4アルコキシ、 (2) C6_10ァリール、 (3) N - ( 4アルキル- N- _4アルキルスル ホニルァミノおよび (4) (Γ )ォキソ、 （2' )ヒドロキシ- ( 4アルキル、 （3' )C,.4 アルコキシ -カルボニル、 (4' )モノ C,_4アルキル-力ルバモイルぉよび（5 ' )C,_4 アルキルスルホニルから選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒 素複素環基である請求項 1記載の化合物。
3. R1がメチルである請求項 1記載の化合物。
4. R2が（1)ハロゲン、 (2)水酸基、 (3) C,..,アルキルおよび (4) C1 アルコキシから 選ばれる置換基を有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環基である請求項 1記載の化合物。
5. R3がメチルである請求項 1記載の化合物。
6. が _4アルコキシである請求項 1記載の化合物。
7. nが 2である請求項 1記載の化合物。
8. R3がメチル、 R4が水素原子、 nが 1である請求項 1記載の化合物。
9. N- (4-(1-(2, 6 -ジフルォロベンジル） -5- (((2 -メトキシェチル）（メチル）アミ ノ）メチル）-2,4-ジォキソ-3-(2-ピリジニル）-1,2, 3， 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミジン- 6 -ィル）フエニル) -Ν'-メトキシゥレア、 Ν- (4- (1- (2， 6 -ジフル ォ口ベンジル) -5- ( ( (2 -ェトキシェチル） (メチル)ァミノ）メチル） -2, 4-ジォキソ -3 -（2-ピリジニル )-1,2, 3, 4-テトラヒドロチェノ [2,3- d]ピリミジン- 6-ィル）フ ェニル)- Ν'-メトキシゥレア、 Ν-(4- (卜（2, 6-ジフルォロベンジル） -5- ((ジメチル ァミノ）メチル ) -3- (6-メトキシ -3-ピリダジニル) -2, 4 -ジォキソ -1, 2， 3, 4 -テトラ ヒドロチエノ [2, 3-d]ピリミジン- 6-ィル）フエニル) - N' -メトキシゥレアもしくは N -（4— (1一（2, 6 -ジフルォ口べンジル）- 5_ ((ジメチルァミノ）メチル）- 3-(6-メトキ シピリジン- 3-ィル） -2, 4-ジォキソ -1, 2, 3， 4-テトラヒドロチェノ [2, 3-d]ピリミ ジン -6-ィル）フェニル) -N' -メトキシゥレアまたはそれらの塩。
10. N- (4- (5- ((2 -メトキシェチル）メチルァミノ）メチル) -卜（2， 6-ジフルォ口べ ンジル）-1， 2, 3, 4-テトラヒド口- 2, 4-ジォキソ -3- (4-メトキシフエ二ル）チエノ [2, 3-d] ピリ ミジン- 6-ィル）フエ二ル）- N' -メ トキシゥレアもしくは N -（4- (ト（2， 6-ジフルォ口ベンジル） -5- ((ジメチルァミノ）メチル） -3- (4-メトキ シフエニル） - 2, 4-ジォキソ -1， 2, 3， 4 -テトラヒドロチェノ [2， 3-d]ピリミジン - 6- ィル）フエニル) -Ν'-メトキシゥレアまたはそれらの塩。
11. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
1 2. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
1 3. 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である請求項 12記載の医薬。
14. 性ホルモン依存性疾患予防 ·治療剤である請求項 12記載の医薬。
15. 性ホルモン依存性ガン、 性ホルモン依存性ガンの骨転移、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 子宮線維腫、 思春期早発症、 無月経症、 月経前症候群、 月経困難症、 多房性卵巣症候群、 多囊胞性卵巣症候群、 二キビ、 禿頭症、 ァルツ ハイマー病、 不妊症、 過敏性腸症候群、 ホルモン非依存性で LH-RH感受性である 良性もしくは悪性腫瘍またはホットフラッシュの予防'治療剤、 生殖調節剤、 避 妊薬、 排卵誘発剤あるいは性ホルモン依存性ガン術後再発予防剤である請求項 1 2記載の医薬。
1 6 . 哺乳動物に対し、 請求項 1記載の化合物の有効量を投与することを特徴と する性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗方法。
1 7 . 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤を製造するための請求項 1記載の化 合物の使用。
1 8 . 式
Figure imgf000176_0001
〔式中、
Raは（1)水素原子、 （2) (i)ハロゲン、 （i i)ニトロ、 （i i i)シァノ、 （iv)ァミノ、 (V) エステル化またはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、 （vi)アルキレンジ 才キシ、 (vi i)アルキル、 (vi i i)アルコキシ、 (ix)アルキルチオ、 (x)アルキルス ルフィニルおよび (xi)アルキルスルホニルから選ばれる 1ないし 5個の置換基を 有していてもよいァリール基、（3)置換基を有：
たは (4)置換基を有していてもよい複素環基、
Rbは置換基を有していてもよい含窒素複素環基、 '
Rcは置換基を有していてもよいアミノ基、
Rdは置換基を有していてもよいァリール基、
pは 0ないし 3の整数、
qは 0ないし 3の整数を示す〕 で表される化合物またはその塩。
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