JP2001278884A - チエノピリミジン化合物、その製造法および用途 - Google Patents
チエノピリミジン化合物、その製造法および用途Info
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Abstract
るチエノピリミジン化合物およびそれを含有する医薬組
成物の提供。 【解決手段】式 【化1】 〔式中、R1およびR2は水素、ヒドロキシ、C1-4アル
コキシ、C1-4アルコキシ−カルボニルまたは置換基を
有していてもよいC1-4アルキルを、R3は水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよいC1-4
アルコキシを示すか、または隣接する2つのR3が連結
してC1-4アルキレンジオキシを形成してもよく、R4は
水素またはC1-4アルキルを、R6は置換基を有していて
もよいC1-4アルキルまたは式 【化2】 (式中、R5は水素を示すか、またはR4とR5とが連結
して複素環を形成してもよい)で表される基を、nは0
〜5の整数をそれぞれ示す〕で表される化合物またはそ
の塩。
Description
放出ホルモン(GnRH(Gonadotropin releasing hor
mone))拮抗作用を示すチエノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン化合物、その製造法および用途に関する。
のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモンおよ
び下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される
分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン(以下、本明細書に
おいては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称
する。)の調節を受けている。現在までのところ、視床
下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホル
モン(TRH)あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン
{GnRH(Gonadotropin releasing hormone):黄体
形成ホルモン放出ホルモン〔LH−RH(Luteinizing
hormone releasinghormone)〕とも呼ばれる}など9種
の存在が確認されている。これら視床下部ホルモンは下
垂体前葉に存在すると考えられている受容体を介して、
そのホルモン作用等を現すと推定されており、ヒトの場
合も含め、これらに特異的な受容体遺伝子の解析が進め
られている。従って、これら受容体に対する特異的かつ
選択的な拮抗薬あるいは作動薬は、視床下部ホルモンの
作用を調節し下垂体前葉ホルモンの分泌を制御すること
になる。この結果として、こうした下垂体前葉ホルモン
依存性の疾患に対してその予防あるいは治療を期待する
ことが出来る。GnRH拮抗作用を有する化合物として
は、GnRHの誘導体である直鎖状ペプチド(USP 5,14
0,009,USP 5,171,835)、環状ヘキサペプチド誘導体
(特開昭61-191698号公報)、2環性ペプチド誘導体
〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journa
l of Medicinal Chemistry), 36巻, 3265-3273頁, 1993
年〕などが知られている。GnRH拮抗作用を有する非
ペプチド性の化合物としては、WO 95/28405
号公報(特開平8−295693)、WO 97/14
697号公報(特開平9−169767)、WO 97
/14682号公報(特開平9−169735)、WO
96/24597号公報(特開平9−169768)
などに記載の化合物が挙げられる。
経口吸収性、投与形態、投与量、薬剤の安定性、作用の
持続性、代謝に対する安定性等の多くの面で問題点が残
されている。ホルモン依存性の癌、例えば前立腺癌、子
宮内膜症、思春期早発症などに優れた治療効果を有し、
しかも、一過性の下垂体−性腺刺激作用(急性作用)を
起こさない経口吸収性に優れたGnRH拮抗薬、特に非
ペプチド性の拮抗薬が強く要望されている。
した結果、チエノ〔2,3−d〕ピリミジン骨格の6位
のフェニル基のパラ位が、式 −NH−CO−NR1R2
(式中の各記号は下記と同意義)で表される置換基で置
換されていることに化学構造上の特徴を有する式
シ基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシ−カルボニ
ル基または置換基を有していてもよいC1-4アルキル基
を、R3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基また
は置換基を有していてもよいC1-4アルコキシ基を示す
か、または隣接する2つのR3が連結してC1-4アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、R4は水素原子または
C1-4アルキル基を、R6は置換基を有していてもよいC
1-4アルキル基または式
連結して複素環を形成してもよい)で表される基を、お
よびnは0〜5の整数を示す〕で表される新規化合物ま
たはその塩〔以下、化合物(I)と略記することもあ
る〕を初めて合成し、化合物(I)が上記置換基 式 −
NH−CO−NR1R2の特異な化学構造に基づいて予想
外にも優れたGnRH拮抗作用、特に強力なアンタゴニ
スト活性を有すること、かつ、これらの化合物が毒性も
極めて低く、GnRH拮抗作用を有する医薬として十分
満足できるものであることを初めて見出し、これらの知
見に基づいて、本発明を完成した。
シ基、C1-4アルコキシ基または置換基を有していても
よいC1-4アルキル基を、R3は水素原子、ハロゲン原子
またはC1-4アルコキシ基を、R4はC1-4アルキル基
を、R5は前記と同意義を示す〕で表される前記(1)
記載の化合物またはその塩〔以下、化合物(Ia)と略記
することもある〕; (3)R1がC1-3アルコキシ基である前記(1)記載の
化合物またはその塩; (4)R2が水素原子である前記(3)記載の化合物ま
たはその塩; (5)R3が水素原子である前記(1)記載の化合物ま
たはその塩; (6)R6が式
る前記(1)記載の化合物またはその塩; (7)R4がC1-3アルキル基およびR5が水素原子であ
る前記(2)記載の化合物またはその塩; (8)nが1または2である前記(1)記載の化合物ま
たはその塩; (9)R1が(i)ヒドロキシ基、(ii)C1-4アルコキ
シ基、または(iii)ヒドロキシもしくはC1-4アルキル
−カルボニルオキシを有していてもよいC1-4アルキル
基;R2が水素原子、C1-4アルキル基またはC1-4アル
コキシ−カルボニル基;R3が水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ−C1-4アルコ
キシ基、または隣接する2つのR3が連結してC1-3アル
キレンジオキシ基;R4が水素原子またはC1-3アルキル
基;R6がC1-4アルコキシ−C1-4アルキル基または式
連結して5または6員複素環を形成する〕で表される
基;およびnが1または2である前記(1)記載の化合
物またはその塩; (10)R1がヒドロキシ基、メトキシ基またはC1-3ア
ルキル基;R2が水素原子またはC1-3アルキル基;R4
がC1-3アルキル基;R6がベンジル基;およびnが0で
ある前記(1)記載の化合物またはその塩; (11)5−(N−ベンジル−N−メチルアミノメチ
ル)−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[4
−(3−メトキシウレイド)フェニル]−3−フェニル
チエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,3
H)−ジオンまたはその塩; (12)式
物またはその塩〔以下、化合物(II)と略記することも
ある〕とカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンとを
反応させ、次いで式
物またはその塩〔以下、化合物(III)と略記すること
もある〕を反応させることを特徴とする化合物(I)の
製造法; (13)化合物(I)を含有する医薬組成物; (14)性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前
記(13)記載の医薬組成物; (15)性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である前記
(14)記載の医薬組成物などに関する。
R1またはR2で示される「C1-4アルコキシ基」として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシなどが挙げられる。
このうち、C1-3アルコキシ基が好ましい。さらに好ま
しくはメトキシである。R1またはR2で示される「C
1-4アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、t−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。この
うち、C1-3アルコキシ−カルボニル基が好ましい。さ
らに好ましくはメトキシカルボニルである。R1または
R2で示される「置換基を有していてもよいC1-4アルキ
ル基」の「C1-4アルキル基」としては、例えば直鎖状
C1-4アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブ
チルなど)、分岐状C3-4アルキル基(例、イソプロピ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど)など
が挙げられる。このうち、C1-3アルキル基が好まし
い。とりわけ、エチルが好ましい。
いてもよいC1-4アルキル基」の「置換基」としては、
例えば(i)ヒドロキシ、(ii)C1-7アシルオキシ
(例、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのC1-6ア
ルキル−カルボニルオキシ)、(iii)ベンゾイルオキ
シ、(iv)C1-6アルコキシ−カルボニル(例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニルなど)、ベンジルオキシカルボニル、C1-4ア
シル(例、アセチル、プロピオニルなどのC1-3アルキ
ル−カルボニルなど)、C1-4アルキル(例、メチル、
エチル、プロピル、ブチルなど)およびC1-3アルキル
スルホニル(例、メタンスルホニルなど)などから選ば
れる置換基を1または2個有していてもよいアミノ基
(例、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルア
ミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカル
ボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アセ
チルアミノ、メタンスルホニルアミノなど)、(v)C
1-10アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、tert−ブトキシなど)、(vi)C3-7シクロアルキ
ルオキシカルボニル−C1-3アルコキシ(例、シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ−1−エトキシなど)、
(vii)C1-3アルコキシ−C1-3アルコキシ(例、メト
キシメトキシ、メトキシエトキシなど)などが挙げられ
る。このうち、ヒドロキシが好ましい。R1またはR2で
示される「置換基を有していてもよいC1-4アルキル
基」の「C1-4アルキル基」は、例えば上記置換基を、
置換可能な位置に1ないし5個、好ましくは1ないし3
個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置
換基は同一または異なっていてもよい。R1およびR
2は、どちらか一方が水素原子、他方がC1-3アルコキシ
基が好ましい。
は、例えば、フッ素、塩素、臭素、よう素が挙げられ
る。このうち塩素が好ましい。R3で示される「置換基
を有していてもよいC1-4アルコキシ基」の「C1-4アル
コキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシな
どが挙げられる。このうち、メトキシが好ましい。R3
で示される「置換基を有していてもよいC1-4アルコキ
シ基」の「置換基」としては、前記R1またはR2で示さ
れる「置換基を有していてもよいC1-4アルキル基」の
「置換基」と同様のものが挙げられる。このうちC1-4
アルコキシ基が好ましい。該C1-4アルコキシ基は、例
えば上記置換基を、置換可能な位置に1ないし5個、好
ましくは1ないし3個有していてもよく、置換基数が2
個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよ
い。隣接する2つのR3が連結して形成する「C1-4アル
キレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキ
シ、エチレンジオキシなどが挙げられる。R3は、水素
原子が好ましい。
は、例えば直鎖状C1-4アルキル基(例、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなど)、分岐状C3-4アルキル基
(例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチルなど)などが挙げられる。このうちC1-3アルキ
ル基が好ましい。とりわけ、メチルが好ましい。R6で
示される「置換基を有していてもよいC1-4アルキル
基」としては、R1またはR2で示される「置換基を有し
ていてもよいC1-4アルキル基」が挙げられる。
環」としては、5または6員含窒素複素環基があげられ
る。R4とR5とが連結するとき、式
ましい。R4はC1-3アルキル基およびR5は水素原子が
好ましい。nは0〜2の整数が好ましい。
は、化合物(Ia)などが挙げられる。さらに好ましく
は、R1がヒドロキシ基、メトキシ基またはC1-3アルキ
ル基;R2が水素原子またはC1-3アルキル基;R4がC
1-3アルキル基;R6がベンジル基;およびnが0である
化合物またはその塩などが挙げられる。中でも好ましく
は、R1がC1-3アルコキシ基;R2およびR5がそれぞれ
水素原子;R4がC1-3アルキル基;R6がベンジル基;
およびnが0である化合物またはその塩などが挙げられ
る。
1-4アルコキシ基、または(iii)ヒドロキシもしくはC
1-4アルキル−カルボニルオキシを有していてもよいC
1-4アルキル基;R2が水素原子、C1-4アルキル基また
はC1-4アルコキシ−カルボニル基;R3が水素原子、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ−C
1-4アルコキシ基、または隣接する2つのR3が連結して
C1-3アルキレンジオキシ基;R4が水素原子またはC
1-3アルキル基;R6がC1-4アルコキシ−C1-4アルキル
基または式
連結して5または6員複素環を形成する〕で表される
基;およびnが1または2である化合物またはその塩も
好ましい。
−ベンジル−N−メチルアミノメチル)−1−(2,6
−ジフルオロベンジル)−6−[4−(3−メトキシウ
レイド)フェニル]−3−フェニルチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、5−
(N−ベンジル−N−メチルアミノメチル)−1−
(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[4−(3−ヒ
ドロキシウレイド)フェニル]−3−フェニルチエノ
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオ
ン、5−(N−ベンジル−N−メチルアミノメチル)−
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[4−(3
−メチルウレイド)フェニル]−3−フェニルチエノ
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオ
ン、5−(N−ベンジル−N−メチルアミノメチル)−
1−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[4−(3
−エチルウレイド)フェニル]−3−フェニルチエノ
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオ
ンまたはこれらの塩が挙げられる。なかでも、5−(N
−ベンジル−N−メチルアミノメチル)−1−(2,6
−ジフルオロベンジル)−6−[4−(3−メトキシウ
レイド)フェニル]−3−フェニルチエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたはそ
の塩が好ましい。
容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、
例えば無機酸(例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸など)との塩、または有機酸(例、ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸な
ど)との塩などが用いられる。化合物(I)が酸性基を
有している場合は、無機塩基(例、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩ま
たはアルカリ土類金属、アンモニアなど)または有機塩
基(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
N,N'-ジベンジルエチレンジアミンなど)と生理学的
に許容される塩を形成してもよい。
ば、特開平9−169768号公報、WO 96/24
597号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方法に
より製造することができる。具体例として、以下の製造
法1および製造法2が挙げられる。反応式中の化合物は
塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化
合物(I)の塩と同様のものなどが挙げられる。 (製造法1)
義を示す。Lで示される「脱離基」としては、例えば1
−イミダゾリル、ハロゲン原子、置換基を有していても
よいアルコキシ基などが挙げられる。該「置換基を有し
ていてもよいアルコキシ基」としては、1ないし3個の
ハロゲン原子(例、塩素、臭素等)を有していてもよい
C1-4アルコキシ基(例、2,2,2−トリクロロエト
キシ基)などが挙げられる。
号公報に記載の方法またはこれに準ずる方法により得ら
れる。化合物(II)とカルボニルジイミダゾール(N,
N'−カルボニルジイミダゾール;CDI)またはホス
ゲン(二量体および三量体も含む)等とを反応させ、化
合物(IV)を得、次いで化合物(III)を反応させ、化
合物(I)を得る。化合物(IV)は単離せずに反応を続
けてもよく、また、単離して次工程に使用してもよい。
また、化合物(IV)は、化合物(II)とクロロぎ酸エス
テル化合物(例、クロロぎ酸2,2,2−トリクロロエ
チル、クロロぎ酸1−クロロエチル等)などとを反応さ
せても得られる。
またはホスゲン等との反応において、カルボニルジイミ
ダゾールまたはホスゲン等の使用量は、化合物(II)1
モルに対し、それぞれ約1〜3モルである。本反応は、
通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われ
る。該溶媒としては、例えば、エーテル類(例、エチル
エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフランなど)、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、ト
ルエンなど)、アミド類(例、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドなど)、ハロゲン化炭化水素類
(例、クロロホルム、ジクロロメタンなど)等が用いら
れる。反応温度は、通常、約0〜約150℃、好ましく
は、室温下(約15〜約25℃)である。反応時間は通
常約1〜約36時間である。本反応は、必要に応じ、塩
基の存在下に行われる。該「塩基」としては、例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチ
ルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。該
「塩基」の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約2
モル〜20モル、好ましくは、約5モル〜12モルであ
る。次いで行われる化合物(III)との反応条件は、化
合物(II)とカルボニルジイミダゾールまたはホスゲン
とを反応させる条件と同様に行えばよい。化合物(II
I)の使用量は、化合物(II)または化合物(IV)1モ
ルに対し、約2〜20モル、好ましくは、約5〜10モ
ルである。反応温度は、通常、約0〜150℃であり、
好ましくは室温下(約15〜25℃)である。反応時間
は、通常約1〜6時間である。また、カルボニルジイミ
ダゾールまたはホスゲンと化合物(III)とは、同時に
化合物(II)と反応させてもよい。
ルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。R
7またはR8で示される「アルキル基」としては、R1ま
たはR2で示される「置換基を有していてもよいC1-4ア
ルキル基」の「C1-4アルキル基」と同様のものが挙げ
られる。
p−ニトロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導
体および硫黄を反応させ(例、Chem. Ber., 99巻,94-1
00頁,1966年等)、得られる2−アミノ−4−メチル−
5−(4−ニトロフェニル)チオフェンを、特開平9−
169768号、WO 96/24597号公報等に記
載の方法またはこれに準ずる方法に付すことにより得ら
れる。
縮合試薬の存在下、式
物またはその塩(以下、化合物(VI)と略記する)と反
応させ、化合物(VII)を得、次いで閉環反応に付し、
化合物(I)を得る。該「縮合試薬」としては、例え
ば、ベンゾトリアゾ−ル−1−イルオキシトリピロリジ
ノホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート(benz
otriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluo
rophosphate:PyBOP)などが挙げられる。該「縮合試
薬」の使用量は、化合物(V)1モルに対し、約1〜3
モルである。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ア
ルコール類(例、エタノール、メタノールなど)、芳香
族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエンなど)、アミド
類(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
など)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジ
クロロメタンなど)等が用いられる。反応温度は、通
常、約0〜約150℃、好ましくは、室温下(約15〜
約25℃)である。反応時間は通常約1〜約36時間で
ある。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次
の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合
物から単離することもできる。
に付す。該「塩基」としては、例えば、ナトリウムメト
キシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはト
リエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられ
る。該「塩基」の使用量は、化合物(VII)1モルに対
し、約2モル〜20モル、好ましくは、約5モル〜12
モルである。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ア
ルコール類(例、エタノール、メタノールなど)、芳香
族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエンなど)、アミド
類(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
など)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジ
クロロメタンなど)等が用いられる。反応温度は、通
常、約0〜約150℃、好ましくは、室温下(約15〜
約25℃)である。反応時間は通常約1〜約36時間で
ある。
活性化された化合物(VI)と反応させ、化合物(I)を
得る。活性化された化合物(VI)は、自体公知の方法に
従い製造でき、例えば、反応に悪影響を与えない適当な
溶媒中、有機アルミニウム試薬と化合物(VI)とを反応
させることにより得られる。該「有機アルミニウム試
薬」としては、例えば、トリメチルアルミニウム、ジメ
チルアルミニウムクロライドなど、またはこれらを含有
する溶液などが挙げられる。該「有機アルミニウム試
薬」の使用量は、化合物(VI)1モルに対し、1〜5モ
ル、好ましくは1モルである。該溶媒としては、例えば
ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメ
タンなど)が好ましい。反応温度は、通常、約0〜15
0℃、好ましくは室温下(約15〜25℃)である。反
応時間は、通常約1〜6時間である。化合物(V)を活
性化された化合物(VI)と反応させることにより、閉環
反応が行われ、化合物(I)が得られる。該「化合物
(V)」の使用量は、化合物(VI)および有機アルミニ
ウム試薬の混合物に対し、約1/5量が好ましい。本反
応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行
われる。該溶媒としては、活性化された化合物(VI)を
得る反応に用いられた溶媒が好ましい。反応温度は、通
常、約0〜150℃、好ましくは室温下(約15〜25
℃)である。反応時間は、通常約1〜48時間である。
えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単
離、精製することができる。化合物(I)が遊離体で得
られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる
方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に
塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに
準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に
変換することができる。化合物(I)は、水和物であっ
てもよく、非水和物であってもよい。該水和物として
は、例えば、1水和物、1.5水和物および2水和物な
どが挙げられる。化合物(I)が光学活性体の混合物と
して得られる場合には、自体公知の光学分割手段により
目的とする(R)体または(S)体に分離することがで
きる。化合物(I)は同位元素(例、3H、14C、
35S)などで標識されていてもよい。
下、「本発明化合物」と略記することもある)は、優れ
たGnRH拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経口
吸収性や作用持続性に優れ、また、安定性や薬物動態の
面でも優れている。さらに、製造も簡便である。哺乳動
物(例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウ
サギ、ラット、マウスなど)において、GnRH受容体
拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中
の性ホルモン濃度を制御することによって、雄性ホルモ
ンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予防・治療、およ
びこれらホルモンの過剰に起因する疾病の予防・治療に
安全に用い得る。例えば、本発明化合物は、性ホルモン
依存性ガン(例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂
体腫瘍等)、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思
春期早発症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候
群、ニキビなどの予防および(または)治療に有用であ
る。また、本発明化合物は、雄性および雌性における生
殖の調節(例、妊娠調節剤、月経周期調節剤等)にも有
用である。本発明化合物は、さらに男性および女性の避
妊薬として、さらに女性の排卵誘発剤として使用するこ
とができる。本発明化合物は、その休薬後のリバウンド
効果を利用して、不妊症の治療に使用することができ
る。さらに、本発明化合物は畜産分野において動物の発
情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長促進などに
も有用である。本発明化合物は、また魚類の産卵促進剤
としても有用である。
どのGnRH超作動薬の投与時に認められる、一過性の
血中テストステロン濃度の上昇(フレアー現象)を抑制
するために用いることができる。本発明化合物は、酢酸
リュープロレリン(Leuprorelin)、ゴナドレリン(Gon
adrelin)、ブセレリン(Buserelin)、トリプトレリン
(Triptorelin)、ゴセレリン(Goserelin)、ナファレ
リン(Nafarelin)、ヒストレリン(Histrelin)、デス
ロレリン(Deslorelin)、メテレリン(Meterelin)、
レシレリン(Lecirelin)などのGnRH超作動薬(好
ましくは酢酸リュープロレリン)と併用して用いること
ができる。また、本発明化合物は、ステロイド性または
非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲ
ン剤、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、α−レ
ダクターゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、アロマターゼ阻
害薬、17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害
薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害
薬、ホルモン療法剤、細胞増殖因子またはその受容体の
作用を阻害する薬剤などの少なくとも一種と併用するこ
とも有効である。該「化学療法剤」としては、イホスフ
ァミド(Ifosfamide)、UTF、アドリアマイシン(Ad
riamycin)、ペプロマイシン(Peplomycin)、シスプラ
チン(Cisplatin)、シクロフォスファミド(Cyclophos
phamide)、5−FU、UFT、メトレキセート(Metho
trexate)、マイトマイシンC(Mitomycin C)、マイト
キサントロン(Mitoxantrone)などがあげられる。該
「ペプチド性GnRH拮抗薬」としては、セトロレリク
ス(Cetrorelix)、ガニレリクス(Ganirelix)、アバ
レリクス(Abarelix)などの非経口投与ペプチド性Gn
RH拮抗薬があげられる。該「副腎系アンドロゲン産生
阻害薬」としては、例えばリアーゼ(C17,20−lyase)
阻害薬などがあげられる。該「りん酸化酵素阻害薬」と
しては、例えばチロシンりん酸化酵素などがあげられ
る。該「ホルモン療法剤」としては、抗エストロゲン
剤、黄体ホルモン剤(例、MPAなど)、アンドロゲン
剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤などがあげられ
る。
は、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなもの
でもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチド
で、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因
子が挙げられ、具体的には、(1)EGF(epidermal g
rowth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有す
る物質(例、EGF、ハレグリン(HER2リガンド)
など)、(2)インシュリンまたはそれと実質的に同一
の活性を有する物質(例、インシュリン、IGF(insul
in-like growth factor)−1、IGF−2など)、
(3)FGF(fibroblast growth factor)またはそれ
と実質的に同一の活性を有する物質(例、aFGF、bF
GF、KGF(Keratindcyte Growth Factor)、HGF
(Hepatocyte Growth Factor)、FGF-10など)、
(4)その他の細胞増殖因子(例、CSF(colony stim
ulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL−
2(interleukin-2)、NGF(nerve growth factor)、
PDGF(platelet-derived growth factor)、TGF
β(transforming growth factorβ)など)などがあげ
られる。該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の
細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなる
ものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ハレ
グリン受容体(HER2)、インシュリン受容体−1、
インシュリン受容体−2、 IGF受容体、FGF受容体
−1またはFGF受容体−2などがあげられる。上記細
胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、ハーセプチ
ン(HER2レセプター抗体)などがあげられる。上記
細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤と
しては、例えば、ハービマイシン、PD153035
(Science 265 (5175) p1093, (1994))などがあげられ
る。
用を阻害する薬剤としてHER2阻害剤もあげられる。
HER2阻害剤としては、HER2の活性(例、リン酸
化活性)を阻害する物質であれば、抗体、低分子化合物
(合成化合物、天然物)、アンチセンス、HER2リガ
ンド、ハレグリンまたはこれらの構造を一部修飾、改変
したものの何れであってもよい。また、HER2レセプ
ターを阻害することによりHER2活性を阻害する物質
(例、HER2レセプター抗体)であってもよい。HE
R2阻害作用を有する低分子化合物としては、例えば、
WO98/03505号に記載の化合物、具体的には1
−[3−[4−[2−((E)−2−フェニルエテニ
ル)−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]プロピ
ル]−1,2,4−トリアゾールなどがあげられる。前
立腺肥大症に対しては、GnRH超作動薬、抗アンドロ
ゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプチド性GnRH拮抗
薬、α−レダクターゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、アロ
マターゼ阻害薬、17β−ヒドロキシステロイド脱水素
酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化
酵素阻害薬などの薬剤と本発明の化合物との併用が挙げ
られる。
抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤
〔例、イホスファミド(Ifosfamide)、UTF、アドリ
アマイシン(Adriamycin)、ペプロマイシン(Peplomyc
in)、シスプラチン(Cisplatin)など〕、ペプチド性
GnRH拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、17β−ヒドロ
キシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン
産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤
〔例、エストロゲン剤(例、DSB、EMPなど)、抗
アンドロゲン剤(例、CMAなど)など〕、細胞増殖因
子またはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と
本発明の化合物との併用が挙げられる。乳癌に対して
は、GnRH超作動薬、抗エストロゲン剤、化学療法剤
〔例、シクロフォスファミド(Cyclophosphamide)、5
−FU、UFT、メトレキセート(Methotrexate)、ア
ドリアマイシン(Adriamycin)、マイトマイシンC(Mi
tomycin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)な
ど〕、ペプチド性GnRH拮抗薬、アロマターゼ阻害
薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害
薬、ホルモン療法剤〔例、抗エストロゲン剤(例、Tamo
xifenなど)、黄体ホルモン剤(例、MPAなど)、ア
ンドロゲン剤、エストロゲン剤など〕、細胞増殖因子ま
たはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と本発
明の化合物との併用が挙げられる。
よび(または)治療剤として、または畜産もしくは水産
分野で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経口投
与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許
容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈
内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠な
どとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカ
プセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内な
どに投与してもよい。一日の投与量は、症状の程度;投
与対象の年齢、性別、体重、感受性差;投与の時期、間
隔、医薬製剤の性質、調剤、種類;有効成分の種類など
によって異なり、特に限定されないが、前述の性ホルモ
ン依存性ガン(例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下
垂体腫瘍等)、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、
思春期早発症などの治療に用いる場合は、通常、哺乳動
物1kg体重あたり約0.01〜30mg、好ましくは
約0.02〜10mg、更に好ましくは0.1〜10m
g、最も好ましくは0.1〜5mgを、通常1日1〜4
回に分けて投与する。畜産または水産分野で使用する場
合の投与量も上記に準ずるが、投与対象生物1kg体重
あたり約0.01〜30mg、好ましくは約0.1〜1
0mgを、通常一日1〜3回に分けて投与する。化合物
(I)の本発明の医薬組成物中の含有量は、組成物全体
の約0.01ないし100重量%である。
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤な
どの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好
適な例としては、例えば乳糖、白糖、D-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の
好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D-
マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な
例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例として
は、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げ
られる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリ
ルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセ
リンなどの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上
記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウ
ム、グリセリン、D-マンニトールなどが挙げられる。
上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸
塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ
る。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアル
コールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸
化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビ
ン酸などが挙げられる。
安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の
方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができ
る。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物
とすることも可能である。本発明化合物を例えばヒトに
投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物と
して経口的または非経口的に安全に投与することができ
る。上記医薬組成物としては、経口剤(例、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤)、非経口剤〔例、注射剤、点滴
剤、外用剤(例、経鼻投与製剤、経皮製剤など)、坐剤
(例、直腸坐剤、膣坐剤など)など〕が挙げられる。こ
れらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる
自体公知の方法により製造することができる。
een)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO6
0(日光ケミカルズ製)ポリエチレングリコール、カル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムな
ど)、保存剤(例、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ベンジルアルコールなど)、等張化剤(例、塩化ナ
トリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖な
ど)などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴ
マ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリ
コールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に
成形し、注射剤とすることができる。経口剤とするに
は、自体公知の方法に従い、本発明化合物を例えば賦形
剤(例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤(例、デ
ンプン、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例、デンプ
ン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースな
ど)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ポリエチレングリコール 6000など)などを
添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキン
グ、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法
でコーティングすることにより経口投与製剤とすること
ができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 8
0、プルロニック F68、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、オイドラギット(ローム社製、ドイツ,メタアクリ
ル酸・アクリル酸共重合)および色素(例、ベンガラ、
二酸化チタン等)などが用いられる。腸溶性製剤とする
場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的と
して、自体公知の方法により中間相を設けることもでき
る。
い、本発明化合物を固状、半固状または液状の外用投与
剤とすることができる。例えば、上記固状のものとして
は、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤(例、グ
リコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース
など)、増粘剤(例、天然ガム類、セルロース誘導体、
アクリル酸重合体など)などを添加、混合して粉状の組
成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合と
ほとんど同様に油性または水性懸濁剤とする。半固状の
場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のも
のがよい。また、これらはいずれも、pH調節剤(例、
炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムな
ど)、防腐剤(例、パラオキシ安息香酸エステル類、ク
ロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど)などを加
えてもよい。例えば坐剤とするには、自体公知の方法に
従い、本発明化合物を油性または水性の固状、半固状あ
るいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用
いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド
〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類(ダイナマイトノーベ
ル社製,ドイツ)など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオー
ル類(ダイナマイトノーベル社製,ドイツ)など〕、あ
るいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油など)など
が挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエ
チレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル
基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、
ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
よび試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する
が、これによって本発明が限定されるものではない。1
H-NMRスペクトルは内部基準としてテトラメチルシ
ランを用いてバリアンGEMINI 200(200M
Hz)型スペクトルメーター、日本電子(JEOL)L
AMBDA300(300MHz)型スペクトルメータ
ーあるいはブルッカ AM 500(500MHz)型
スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示す。
「%」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただ
し、収率はmol/mol%を示す。その他の、本明細書中で
記号は以下の意味を示す。 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット dt :ダブルトリプレット m :マルチプレット br :幅広い TFA:トリフルオロ酢酸 THF:テトラヒドロフラン Me :メチル基 Et :エチル基 室温とは、約15〜25℃の範囲を示すが、特に厳密に
限定されるものではない。
チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル
ol)、シアノ酢酸エチル(23.8g,195mmo
l)、酢酸アンモニウム(3.1g,40mmol)お
よび酢酸(9.1ml,159mmol)の混合物を、
ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、24
時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さ
をジクロルメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水
で洗浄し乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。得られた油状物をエタノールに溶解させ、硫黄
(5.0g,160mmol)およびジエチルアミン
(16.0ml,160mmol)を加え60−70℃
で2時間かくはんした。冷後、反応液を減圧下濃縮し、
残さをジクロルメタンと重曹水で分配した。有機層を食
塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留
去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、エーテル−へキサンから結晶化させて赤色板状
晶の標題化合物(22.2g,52%)を得た。 mp:168−170℃ (エーテル−へキサンより再
結晶). 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.39
(3H,t,J=7.1Hz),2.40(3H,
s),4.34(2H,q,J=7.1Hz),6.2
7(2H,br),7.48(2H,d,J=8.7H
z),8.23(2H,d,J=8.7Hz). IR(KBr):3446,3324,1667,15
80,1545,1506,1491,1475,14
10,1332cm-1.
ルチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,3
H)−ジオン
mol)のピリジン(30ml)溶液に、フェニルイソ
シアネート(2.66ml,24.48mmol)を加
え、45℃で6時間かくはん後、反応液を減圧下濃縮し
て得られた残さをエタノール(6ml)溶液とした。こ
の溶液に28%ナトリウムメトキシド(7.86g,4
0.80mmol)を加え、反応液を室温で2時間かく
はんした後、2N塩酸(25ml,50mmol)を加
えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを
ろ過して水−エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタ
ノールから再結晶して、黄色粉末の標題化合物(6.0
9g,98%)を得た。 mp:>300℃. 1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:2.
50(3H,s),7.31−7.46(5H,m),
7.78(2H,d,J=8.8Hz),8.32(2
H,d,J=8.8Hz),12.50(1H,s). IR(KBr):1715,1657,1593,15
10cm-1.
−(4−ニトロフェニル)−3−フェニルチエノ〔2,
3−d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
mol)のジメチルホルムアミド(1.0l)溶液に、
炭酸カリウム(19.00g,0.138mol)、ヨ
ウ化カリウム(22.90g,0.138mol)、
2,6−ジフルオロベンジルクロリド(22.40g,
0.138mol)を加え室温で2時間かくはんした。
反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムと食塩水
で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあ
わせて食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して淡黄色結晶の標題化合物(6
1.50g,93%)を得た。 mp:280−282℃. 1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.57
(3H,s),5.38(2H,s),6.94(2
H,d,J=8.1Hz),7.42−7.58(8
H,m),8.29(2H,d,J=8.8Hz). IR(KBr):1719,1669,1524,14
73cm-1.
ル)−6−(4−ニトロフェニル)−3−フェニルチエ
ノ〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン
mol)、N−ブロモこはく酸イミド(12.81g,
0.072mol)、α,α’−アゾビスイソブチロニ
トリル(1.15g,0.007mol)およびクロロ
ベンゼン(450ml)の混合物を85℃で3時間かく
はんした。冷後反応液を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO
4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸
エチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物(80.
21g,100%)を得た。 mp:228−229℃.1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.77
(2H,s),5.38(2H,s),6.96(2
H,t,J=8.1Hz),7.29−7.58(6
H,m),7.79(2H,d,J=8.5Hz),
8.35(2H,d,J=8.5Hz). IR(KBr):1721,1680,1524,14
73,1348cm-1. FAB−Mass m/z 584(MH)+
(2,6−ジフルオロベンジル)−6−(4−ニトロフ
ェニル)−3−フェニルチエノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン−2,4(1H,3H)−ジオン
mol)のジメチルホルムアミド(600ml)溶液
に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン(27.00
ml,0.155mol)およびベンジルメチルアミン
(18.45ml,0.143mol)を加えた。室温
で2時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残
渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、有機層をあわせて乾燥(MgSO4)
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物
(74.90g,100%)を得、酢酸エチルから再結
晶して黄色針状晶の標題化合物を得た。 mp:173−174℃. 1H−NMR(300MHz,CDCl3)[フリーアミ
ン]δ:1.31(3H,s),3.60(2H,
s),3.96(2H,s),5.39(2H,s),
6.95(2H,t,J=8.2Hz),7.18−
7.55(11H,m),8.02(2H,d,J=
9.0Hz),8.26(2H,d,J=9.0H
z). IR(KBr)[塩酸塩]:1719,1678,15
97,1520cm-1.
−メチルアミノメチル)−1−(2,6−ジフルオロベ
ンジル)−3−フェニルチエノ〔2,3−d〕ピリミジ
ン−2,4(1H,3H)−ジオン
ol)のギ酸(30ml)溶液に、氷冷下、1M塩化水
素−エーテル(14.4ml,14.4mmol)およ
び10%パラジウム炭素粉末(300mg)を加え、常
温常圧で2時間にわたりかくはんし水素添加した。反応
液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣
をジクロルメタンおよび飽和重曹水で分配した。水層を
ジクロルメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥(Mg
SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結
晶の標題化合物(2.41g,84%)を得た。 mp:205−207℃. 元素分析値 C34H28N4O2SF2・0.1AcOEt・1.2H2Oとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 66.09; 5.03; 8.96 実測値: 66.93; 4.94; 8.671 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.05
(3H,s),3.56(2H,s),3.83(2
H,br),3.88(2H,s),5.36(2H,
s),6.70(2H,d,J=8.8Hz),6.8
8−6.94(2H,m),7.21−7.31(8
H,m),7.41−7.53(5H,m). IR(KBr):1715,1657,1628,15
37cm-1.
ル)−6−[4−(3−メトキシウレイド)フェニル]
−3−フェニルチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2,
4(1H,3H)−ジオン
l)のテトラヒドロフラン(90ml)溶液に、−78
℃でクロロぎ酸1−クロロエチル(0.42ml,3.
89mmol)を加え、徐々に室温まで上げて2時間か
くはん後、反応液をクロロホルムと食塩水で分配した。
水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水
で洗浄し乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して白色粉末の標題化合物(1.68g,96
%)を得た。 mp:217−219℃.1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.83
(3H,s),4.84(2H,s),5.37(2
H,s),6.94(2H,t,J=8.2Hz),
7.15(1H,s),7.28−7.65(11H,
m). IR(KBr):1717,1671,1628,15
41,1508,1473cm-1. FAB−Mass m/z 583(MH)+
例1および2に記載の方法と同様の方法で、参考例化合
物8−1〜8−3を得た。 参考例化合物8−1:
−ニトロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチル
エステル
ol)をトルエン(9ml)に溶解させ、クロルぎ酸エ
チル(0.19ml,1.96mmol)を加えて5時
間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮した。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色
粉末の標題化合物を得た(90mg,79%)。 mp:130−131℃ (酢酸エチル−へキサンより
再結晶).1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.35
(3H,t,J=7.1Hz),1.42(3H,t,
J=7.2Hz),2.42(3H,s),4.31
(2H,q,J=7.1Hz),4.39(2H,q,
J=7.2Hz),7.59(2H,d,J=9.0H
z),8.27(2H,d,J=9.0Hz),10.
66(1H,s). IR(KBr):1740,1665,1597,15
57,1533,1516,1352,1257c
m-1.
キシカルボニル]アミノ−4−メチル−5−(4−ニト
ロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステ
ル
l)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、炭酸
カリウム(196mg,1.42mol)、ヨウ化カリ
ウム(236mg,1,42mol)、2,6−ジフル
オロベンジルクロリド(232mg,1.42mmo
l)を加え室温で5時間かくはんした。反応液を濃縮し
て得られた残渣をクロロホルムと食塩水で分配した。水
層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で
洗浄し乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製してアモルファス結晶を得、メタノールから再
結晶して黄色粉末状結晶(520mg,79%)の標題
化合物を得た。 mp:91−92℃.1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.15
−1.35(6H,m),2.40(3H,s),4.
15−4.29(4H,m),4.97(2H,s),
6.86(2H,t,J=7.8Hz),7.25−
7.32(1H,m),7.51(2H,d,J=8.
8Hz),8.25(2H,d). IR(KBr):1717,1597,1524,14
75,1392,1348cm-1.
ンジル)−N−エトキシカルボニル]アミノ−5−(4
−ニトロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチル
エステル
l)、N−ブロモこはく酸イミド(7.76g,43.
60mol)、α,α’−アゾビスイソブチロニトリル
(0.72g,4.36mol)および四塩化炭素(3
00ml)の混合物を100℃で2時間かくはんした。
冷後反応液を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製してアモルファス結晶(2
3g,100%)の標題化合物を得た。 mp:105−108℃.1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.15
−1.39(6H,m),4.09−4.39(4H,
m),4.71(2H,s),4.99(2H,s),
6.86(2H,t,J=7.8Hz),7.22−
7.32(1H,m),7.72(2H,d,J=8.
0Hz),8.32(2H,d,J=8.0Hz). IR(KBr):1725,1628,1522,14
75,1379,1348cm-1. FAB−Mass m/z 582 (MH+).
[N−(2,6−ジフルオロベンジル)−N−エトキシ
カルボニル]アミノ−5−(4−ニトロフェニル)チオ
フェン−3−カルボン酸エチルエステル
ol)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、氷
冷下、エチルジイソプロピルアミン(0.90ml,
5.15mmol)およびベンジルメチルアミン(0.
53ml,4.11mmol)を加えた。室温で3時間
かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸
エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽
出し、有機層をあわせて乾燥(MgSO4)後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、黄色油状物(2.1g,
48%)の標題化合物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.18
−1.44(6H,m),1.95(3H,s),3.
27(2H,s),3.70(2H,s),4.20−
4.32(4H,m),5.03(2H,s),6.8
0(2H,t,J=7.8Hz),7.10−7.27
(6H,m),7.52(2H,d,J=8.0H
z),8.24(2H,d,J=8.0Hz). IR(KBr):1719,1628,1597,15
22,1473,1402,1377,1348c
m-1.
−メチルアミノメチル)−2−[N−(2,6−ジフル
オロベンジル)−N−エトキシカルボニル]アミノチオ
フェン−3−カルボン酸エチルエステル
mmol)のギ酸(100ml)溶液に、氷冷下、1M
塩化水素−エーテル(48ml,48mmol)および
10%パラジウム炭素粉末(1000mg)を加え、常
温常圧で5時間にわたりかくはんし水素添加した。反応
液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣
をジクロルメタンおよび飽和重曹水で分配した。水層を
ジクロルメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥(Mg
SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色ア
モルファス晶の標題化合物(7.9g,83%)を得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.15
−1.31(6H,m),1.90(3H,s),3.
21(2H,s),3.65(2H,s),3.79
(2H,s),4.09−4.24(4H,m),5.
01(2H,s),6.67−6.80(4H,m),
7.12−7.26(8H,m). IR(KBr):1717,1628,1493,14
06,1379cm-1.
[N−(2,6−ジフルオロベンジル)−N−エトキシ
カルボニル]アミノ−5−[4−(3−メトキシウレイ
ド)フェニル]チオフェン−3−カルボン酸エチルエス
テル
ol)のジクロロメタン(20ml)溶液に、氷冷下、
トリエチルアミン(0.43ml,3.09mmol)
を加えかくはんした。この反応液に、氷冷下、N,N’
−カルボニルジイミダゾール(0.492g,3.03
mmol)を加え、氷冷下から室温に戻して48時間か
くはんした。再度氷冷下に戻し、O−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩(1.27g,15.2mmol)、ト
リエチルアミン(2.2ml,15.8mmol)及び
ジクロロメタン(5ml)を加えた。反応液は氷冷下か
ら室温に戻して3時間かくはんした。反応液をクロロホ
ルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽
出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色ア
モルファス晶(0.93g,92%)の標題化合物を得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.16
(3H,br s),1.29(3H,t,J=7.1
Hz),1.91(3H,s),3.22(2H,
s),3.67(2H,s),3.82(3H,s),
4.17(2H,brs),4.21(2H,d,J=
7.1Hz),5.02(2H,s),6.78(2
H,t,J=7.8Hz),7.12−7.32(6
H,m),7.40(2H,d,J=8.6Hz),
7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.62(1
H,s). IR(KBr):3300,2982,1719,16
28,1591,1528,1473,1408c
m-1.
[N−(2,6−ジフルオロベンジル)−N−エトキシ
カルボニル]アミノ−5−[4−(3−メトキシウレイ
ド)フェニル]チオフェン−3−カルボン酸
ol)のエタノール溶液(2.5ml)に、2N水酸化
ナトリウム水溶液(0.37ml,0.74mmol)
を加えた。反応液を室温下1時間かくはん後、55℃で
更に18時間かくはんした。冷後、2N塩酸水溶液で中
和し、酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸
エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾
燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て無色アモルファス晶(0.078g,81%)の標題
化合物を得た。 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.0−
1.35(3H,brs),2.16(3H,s),
3.84(3H,s),3.84(2H,s),3.8
8(2H,s),4.10−4.30(2H,br
s),6.77(2H,t),6.70−6.85(1
H,br s),7.15−7.35(8H,m),
7.58(2H,d,J=8.0Hz),7.50−
7.65(1H,br s),7.90−8.00(1
H,br s).
[N−(2,6−ジフルオロベンジル)−N−エトキシ
カルボニル]アミノ−3−[4−(メトキシメトキシ)
フェニル]アミノカルボニル−5−[4−(3−メトキ
シウレイド)フェニル]チオフェン
1.23mmol)、トリエチルアミン(0.88m
l,6.31mmol)および4−メトキシメトキシア
ニリン(0.96g,6.27mmol)を含むジクロ
ルメタン溶液(25ml)にベンゾトリアゾ−ル−1−
イルオキシトリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(benzotriazol−1−yl
oxytripyrrolidinophosphon
ium hexafluorophosphate:P
yBOP)(0.72g,1.38mmol)を加え
た。氷冷下から室温に戻しながら14時間かくはんし
た。反応液をクロロホルムと飽和重曹水で分配した。水
層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で
洗浄し、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して淡黄色アモルファス晶(0.82g,93
%)の標題化合物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.21
(3H,br s),2.07(3H,br s),
3.20(2H,s),3.47(3H,s),3.6
8(2H,s),3.83(3H,s),4.24(2
H,br s),5.07(2H,br s),5.1
3(2H,s),6.75(2H,t,J=7.9H
z),6.93(2H,d,J=9.0Hz),7.1
2−7.18(3H,m),7.23−7.25(4
H,m),7.43(2H,d,J=9.0Hz),
7.54(2H,d,J=8.5Hz),7.65(1
H,s). IR(KBr):3288,2940,1717,16
72,1628,1598,1564,1528,15
10,1473cm-1.
キシカルボニル]アミノ−4−[N−(2−メトキシエ
チル)−N−メチルアミノメチル]−5−(4−ニトロ
フェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル
mmol)の酢酸エチル溶液(120ml)に、エチル
ジイソプロピルアミン(7.7ml,44.2mmo
l)およびN−(2−メトキシエチル)メチルアミン
(3.5ml,32.6mmol)を加えた。室温で2
0時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残渣
を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥
(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、褐色油状物(10.27g,79%)の標題化合物
を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)[フリーアミ
ン]δ:1.16−1.38(6H,m),2.08
(3H,s),2.46(2H,t,J=6.0H
z),3.28(3H,s),3.36(2H,t,J
=6.0Hz),3.63(2H,s),4.09−
4.32(4H,m),5.01(2H,s),6.8
6(2H,t,J=8.1Hz),7.21−7.32
(1H,m),7.70(2H,d,J=8.7H
z),8.23(2H,d,J=8.7Hz). IR(KBr):2984,1725,1628,15
97,1520,1473cm-1. FAB−Mass m/z 592 (MH+).
−メトキシエチル)−N−メチルアミノメチル]−3−
(3,4−メチレンジオキシフェニル)−6−(4−ニ
トロフェニル)チエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2,
4(1H,3H)−ジオン
4.3mmol)のトルエン溶液(80ml)に、氷冷
下、1.01Mジメチルアルミニウムクロリド溶液(2
2.0ml,22.0mmol)を加えた。氷冷下1時
間かくはんした後、参考例17で得られた化合物(2.
20g,3.70mmol)を含むトルエン溶液(30
ml)を加え、更に室温下20時間かくはんした。この
反応液を氷水にあけ、酢酸エチルおよび飽和重曹水で分
配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて
食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンによ
り再結晶して褐色結晶(1.60g,68%)の標題化
合物を得た。 mp:190−192℃. 1H−NMR(300MHz,CDCl3)[フリーアミ
ン]δ:2.21(3H,s),2.68(2H,t,
J=5.7Hz),3.31(3H,s),3.44
(2H,t,J=5.7Hz),3.87(2H,
s),5.38(2H,s),6.03(2H,s),
6.73−6.76(2H,m),6.90−6.97
(3H,m),7.28−7.38(1H,m),8.
00(2H,d,J=8.7Hz),8.26(2H,
d,J=8.7Hz). IR(KBr):2894,1719,1671,16
28,1597,1547,1520,1487,14
62,1348,1243cm-1.
ロベンジル)−5−[N−(2−メトキシエチル)−N
−メチルアミノメチル]−3−(3,4−メチレンジオ
キシフェニル)チエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2,
4(1H,3H)−ジオン
mol)のギ酸(30ml)溶液に、氷冷下1M塩化水
素−エーテル(7.4ml,7.4mmol)および1
0%パラジウム炭素粉末(200mg)を加え、常温常
圧で2時間にわたりかくはんし水素添加した。反応液を
セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をク
ロロホルムおよび飽和重曹水で分配した。水層をクロロ
ホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾
燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、さらに酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶して褐色
結晶(1.46g,96%)の標題化合物を得た。 mp:200−202℃. 1H−NMR(300MHz,CDCl3)[フリーアミ
ン]δ:2.13(3H,s),2.63(2H,t,
J=5.7Hz),3.26(3H,s),3.41
(2H,t,J=5.7Hz),3.80(2H,
s),5.34(2H,s),6.01(2H,s),
6.68−6.76(4H,m),6.89−6.93
(3H,m),7.24−7.39(3H,m). IR(KBr):2926,1715,1667,16
28,1533,1506,1464cm-1.
ル)−3−(3,4−エチレンジオキシ)フェニル−6
−[4−(3−メトキシウレイド)フェニル]チエノ
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オン
7に記載の方法と同様の方法で標題化合物を得た。 収率:63% mp:204−209℃.
(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[4−(3−メ
トキシウレイド)フェニル]−3−フェニルチエノ
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オン(実施例化合物1)
l)のジクロロメタン(120ml)溶液に、氷冷下、
トリエチルアミン(2.34ml,16.82mmo
l)を加えかくはんした。この反応液に、氷冷下、N,
N’−カルボニルジイミダゾール(2.73g,16.
82mmol)を加え、氷冷下から室温に戻して42時
間かくはんした。再度氷冷下に戻し、O−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩(7.02g,84.08mmo
l)およびトリエチルアミン(11.7ml,84.0
8mmol)を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻し
て3時間かくはんした。反応液をクロロホルムと飽和重
曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液
をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体を得、クロ
ロホルム−エーテルから再結晶して白色結晶(4.52
g,80%)の標題化合物を得た。 mp:204−205℃. 1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.05
(3H,s),3.57(2H,s),3.82(3
H,s),3.90(2H,s),5.37(2H,
s),6.92(2H,d,J=8.2Hz),7.1
6−7.31(9H,m),7.42−7.57(5
H,m),7.63(1H,s),7.73(2H,
d,J=8.8Hz). IR(KBr):3338,3064,1717,16
69,1628,1591,1531,1470c
m-1.
(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[4−(3−メ
トキシウレイド)フェニル]−3−フェニルチエノ
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オン 塩酸塩(実施例化合物2)
2mmol)のジクロルメタン(800ml)溶液に、
氷冷下、1Mエーテル性塩化水素(100ml)を加
え、同温で10分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮
して得られた残さをメタノール−エーテルから再結晶さ
せて、白色粉末状晶(40.0g,99%)の標題化合
物を得た。 mp:182−185℃. 元素分析値 C36H31N5O4SF2・HCl・0.5H2Oとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 60.63; 4.66; 9.82 実測値: 60.45; 4.68; 9.62 IR(KBr):3440,3042,1713,16
65,1628,1593,1539,1473c
m-1. FAB−Mass m/z 668(MH)+
び2に記載の方法と同様の方法で、実施例化合物3−1
〜3−9を得た。 実施例化合物3−1:
載の方法と同様の方法で、実施例化合物4−1〜4−5
を得た。 実施例化合物4−1:
(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[4−(3−ヒ
ドロキシウレイド)フェニル]−3−フェニルチエノ
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オン
l)のジクロロメタン(40ml)溶液に、氷冷下、ト
リエチルアミン(0.94ml,6.73mmol)を
加えかくはんした。この反応液に、氷冷下、N,N’−
カルボニルジイミダゾール(1.09g,6.73mm
ol)を加え、氷冷下から室温に戻して24時間かくは
んした。再度氷冷下に戻し、O−(2,4−ジメトキシ
ベンジル)ヒドロキシルアミン(3.11g,16.9
8mmol)を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻し
て19時間かくはんした。反応液をクロロホルムと飽和
重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出
液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のジクロロメタ
ン(50ml)溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加
え、室温で20分かくはんした。この反応液をクロロホ
ルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽
出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥(MgS
O4)後、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して白色無晶体を得、クロロ
ホルム−エーテルから再結晶して白色結晶(2.2g,
100%)の標題化合物を得た。 mp:164−165℃.1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.05
(3H,s),3.46(2H,s),3.92(2
H,s),5.35(2H,s),6.65(1H,b
r),6.90(2H,t,J=8.0Hz),7.2
8−7.65(15H,m),8.04(1H,s),
9.73(1H,br).IR(KBr):3326,
2856,1715,1665,1628,1591,
1531,1468cm-1. FAB−Mass m/z 654(MH)+
(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[4−(3−ヒ
ドロキシウレイド)フェニル]−3−フェニルチエノ
〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オン 塩酸塩
mol)のジクロルメタン(5ml)溶液に、氷冷下、
1Mエーテル性塩化水素(0.2ml)を加え、同温で
10分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して得られ
た残さをメタノール−エーテルから再結晶させて、白色
粉末状晶(72mg,100%)の標題化合物を得た。 mp:180−186℃. 元素分析値 C35H29N5O4SF2・0.1HCl・1.0H2Oとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 59.36; 4.55; 9.89 実測値: 59.37; 4.60; 9.87 IR(KBr):3388,3066,1713,16
63,1628,1593,1537,1473c
m-1.
(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[4−[3−
(2−ヒドロキシエチル)ウレイド]フェニル]−3−
フェニルチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1
H,3H)−ジオン
のTHF(20ml)溶液に、氷冷下、5N水酸化カリ
ウム水溶液(7ml)を加え60℃で1時間かくはんし
た。反応液を酢酸エチルと飽和食塩水で分配した。水層
を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄
し、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色無
晶体を得、クロロホルム−メタノール−エーテルから再
結晶して白色結晶(850mg,88%)の標題化合物
を得た。 mp:220−222℃. 1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.
93(3H,s),3.17(2H,q,J=4.8H
z),3.45−3.47(4H,m),3.81(2
H,s),4.76(1H,t,J=5.1Hz),
5.28(2H,s),6.28(1H,t,J=5.
4Hz),7.12−7.28(9H,m),7.44
−7.58(8H,m),8.79(1H,s). IR(KBr):3530,3364,3066,29
58,2884,1715,1667,1595,15
31,1470cm-1. FAB−Mass m/z 682(MH)+
(2,6−ジフルオロベンジル)−3−(3,4−エチ
レンジオキシ)フェニル−6−[4−(3−メトキシウ
レイド)フェニル]チエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2,4(1H,3H)−ジオン
5.8mmol)のジクロロメタン溶液(100ml)
に氷冷下1.01Mジメチルアルミニウムクロリド溶液
(25.5ml,25.8mmol)を加えた。同温度
から室温まで戻しながら1時間かくはんした。参考例1
4で得られた化合物(3.44g,5.16mmol)
を含むジクロロメタン溶液(60ml)を加え、更に室
温下1日かくはんした。この反応液をクロロホルムと飽
和食塩水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽
出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)
後、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して白色アモルファス晶(3.2
g,85%)の標題化合物を得た。 mp:185−187℃. 1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.05
(3H,s),3.57(2H,s),3.83(3
H,s),3.90(2H,s),4.29(4H,
s),5.35(2H,s),6.75−7.01(5
H,m),7.12−7.33(7H,m),7.55
(2H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,
s),7.72(2H,d,J=8.0Hz). IR(KBr):1717,1702,1686,16
57,1636,1626,1560,1543,15
22,1510,1475cm-1.
記載の方法と同様の方法で、実施例化合物9−1〜9−
2を得た。実施例化合物9−1:
(2,6−ジフルオロベンジル)−3−[4−(メトキ
シメトキシ)フェニル]−6−[4−(3−メトキシウ
レイド)フェニル]チエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2,4(1H,3H)−ジオン(実施例化合物10)
1.09mmol)の無水メタノール溶液(50ml)
に、ナトリウムメトキシド(2.10g,10.4mm
ol)を含む無水メタノール溶液(20ml)を加え
た。同温度から室温にかけて2.5時間かくはんした。
1N塩酸(10.9ml,10.9mmol)で中和
後、溶媒を減圧留去した。得られた残さをクロロホルム
と飽和食塩水で分配した。水層をクロロホルムで抽出
し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO
4)後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテルから再結晶して白色結晶(0.632g,
80%)の標題化合物を得た。 mp:189−191℃. 1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.05
(3H,s),3.49(3H,s),3.57(2
H,s),3.82(3H,s),3.91(2H,
s),5.21(2H,s),5.36(2H,s),
6.92(2H,d,J=8.0Hz),7.14−
7.35(11H,m),7.55(2H,d,J=
8.5Hz),7.63(1H,s),7.72(2
H,d,J=8.5Hz). IR(KBr):3380,2940,2830,17
17,1703,1669,1628,1589,15
24,1464cm-1.
(2,6−ジフルオロベンジル)−3−(4−ヒドロキ
シフェニル)−6−[4−(3−メトキシウレイド)フ
ェニル]チエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1
H,3H)−ジオン
アセトン(10ml)に溶解させ、6N塩酸(1.0m
l,6.0mmol)を加えた。室温下6時間かくはん
し、氷冷下2N水酸化ナトリウム(3ml,6mmo
l)を加えて中和した後、溶媒を減圧留去した。得られ
た残さをクロロホルムと飽和食塩水で分配した。水層を
クロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄
し、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色アモ
ルファス晶(0.18g,55%)を得、クロロホルム
−メタノールから再結晶して白色結晶(0.067g)
の標題化合物を得た。 mp:178−182℃. 元素分析値 C36H31N5O5SF2 ・0.4H2Oとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 62.58; 4.64; 10.14 実測値: 62.78; 4.57; 9.861 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.04
(3H,s),3.56(2H,s),3.80(3
H,s),3.90(2H,s),5.35(2H,
s),6.89−6.98(4H,m),7.08(2
H,d,J=8.8Hz),7.15−7.31(6
H,m),7.57(2H,d,J=8.6Hz),
7.69(2H,d,J=8.6Hz),7.87(1
H,s),8.27(1H,s),8.88(1H,
s). IR(KBr):3446,1717,1663,16
30,1601,1534,1520,1473c
m-1.
(2,6−ジフルオロベンジル)−6−{4−[(3−
メトキシ−3−メトキシカルボニル)ウレイド]フェニ
ル}−3−フェニルチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−
2,4(1H,3H)−ジオン
トラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷下トリエチ
ルアミン(0.08ml,0.6mmol)およびクロ
ルぎ酸メチル(0.0425ml,0.55mmol)
を加え同温度で1時間、室温で1時間かくはんした。更
にトリエチルアミン(0.08ml,0.6mmol)
およびクロルぎ酸メチル(0.0425ml,0.55
mmol)を追加して、40℃で2時間かくはん後、室
温で更に12時間かくはんした。反応液に食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗
浄し乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶して
無色結晶(0.204g,56%)の標題化合物を得
た。 mp:150−152℃. 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.06
(3H,s),3.57(2H,s),3.91(2
H,s),3.93(3H,s),3.98(3H,
s),5.37(2H,s),6.92(2H,t,J
=8.2Hz),7.15−7.60(11H,m),
7.57(2H,d,J=8.6Hz),7.73(2
H,d,J=8.6Hz),10.06(1H,s). IR(KBr):1746,1713,1663,15
37,1460,1339,1200,1034,73
7cm-1.
−メトキシエチル)−N−メチルアミノメチル]−6−
[4−(3−メトキシウレイド)フェニル]−3−フェ
ニルチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,
3H)−ジオン
ol)のジメチルホルムアミド(15ml)溶液に、エ
チルジイソプロピルアミン(0.34ml,1.92m
mol)、ヨウ化カリウム(245mg,1.48mm
ol)およびN−(2−メトキシエチル)メチルアミン
(0.19ml,1.78mmol)を加えた。室温で
2時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残渣
を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥
(MgSO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、白色結晶(840mg,89%)の標題化合物を得
た。 mp:161−163℃. 1H−NMR(300MHz,CDCl3)[フリーアミ
ン]δ:2.14(3H,s),2.64(2H,t,
J=5.9Hz),3.27(3H,s),3.41
(2H,t,J=5.9Hz),3.83(5H,
s),5.37(2H,s),6.93(2H,t,J
=8.2Hz),7.12−7.63(12H,m). IR(KBr):1709,1663,1560,15
22cm-1.
エチレンジオキシフェニル)−5−[N−(2−メトキ
シエチル)−N−メチルアミノメチル]−6−[4−
(3−メトキシウレイド)フェニル]チエノ〔2,3−
d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
に記載の方法と同様の方法で標題化合物を得た。 収率:79% mp:155−156℃.
−メトキシエチル)−N−メチルアミノメチル]−6−
[4−(3−メトキシウレイド)フェニル]−3−
(3,4−メチレンジオキシフェニル)チエノ〔2,3
−d〕ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
記載の方法と同様の方法で標題化合物を得た。 収率:72% mp:150−152℃.
g)、コーンスターチ(25mg)、ポリビニールアル
コール(4mg)およびステアリン酸マグネシウム(1
mg)を用いて、常法により錠剤を製造する。 製剤例2 実施例化合物2(5g)を注射用蒸留水に溶かし、全量
100mlとした。この液を0.22μmのメンブラン
フィルター(住友電気工業(株)又はザルトリウス社
製)を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに2ml
ずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、100mg
/バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。 製剤例3 実施例化合物4−2(100mg)、ラクトース(16
5mg)、コーンスターチ(25mg)、ポリビニール
アルコール(4mg)およびステアリン酸マグネシウム
(1mg)を用いて、常法により錠剤を製造する。 製剤例4 実施例化合物4−2(5g)を注射用蒸留水に溶かし、
全量100mlとした。この液を0.22μmのメンブ
ランフィルター(住友電気工業(株)又はザルトリウス
社製)を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに2m
lずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、100m
g/バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
び(8)を精製水に懸濁または溶解し、(2)の核粒に
コーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に
(9)〜(11)をコーティングしコーティング細粒を
作り、(12)と混合して化合物KM05283細粒1
%、500gを作製する。これを500mgずつ分包す
る。
び0.01mg/mlラクトパーオキシダーゼ10μl
をチューブにとり、Na125I溶液を10μl(37M
Bq)加え、かくはん後、0.001%H2O2 10μ
lを加えて、室温で20分間反応させた。0.05%T
FA溶液を700μl加えて反応を停止し、逆相HPL
Cにより精製した。HPLCの条件を以下に示す。125
I−リュープロレリンは保持時間26〜27分で溶出さ
れた。 カラム:TSKgel ODS−80TM(TMは登録商
標であることを示す。以下同様。) CTR(4.6mmx10cm)溶離液: 溶媒A(0.05%TFA) 溶媒B(40%CH3CN−0.05%TFA) 0分(100%溶媒A)−3分(100%溶媒A)−7
分(50%溶媒A+50%溶媒B)−40分(100%
溶媒B) 溶出温度:室温 溶出速度:1ml/min
る下垂体前葉膜画分の調製 ウイスターラット(8週令、雄性)40匹から下垂体前
葉を摘出し、氷冷したホモジネートバッファー{25m
M Tris〔トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタ
ン〕−HCl}、0.3M サッカロース、1mM E
GTA(グリコールエーテルジアミン四酢酸)、0.2
5mM PMSF(フッ化フェニルメチルスルホニ
ル)、10U/ml アプロチニン、1μg/ml ペ
プスタチン、20μg/ml ロイペプチン、100μ
g/ml フォスフォラミドン、0.03% アジ化ナ
トリウム、pH7.5)で洗浄した。ホモジネートバッ
ファー2mlに下垂体を浮遊させ、ポリトロンホモジナ
イザーを用いてホモジネートした。700xgで15分
遠心し、上清を超遠心管に採取し100,000xgで
1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物に2
mlのアッセイバッファー(25mM Tris−HC
l、1mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、
0.1% BSA(ウシ血清アルブミン)、0.25m
M PMSF、1μg/ml ペプスタチン、20μg
/ml ロイペプチン、100μg/mlフォスフォラ
ミドン、0.03% アジ化ナトリウム、pH7.5)
を加えて懸濁し、100,000xgで1時間遠心し
た。沈澱物として回収された膜画分を再び10mlのア
ッセイバッファーに懸濁し、分注して、−80℃で保存
し、使用の都度解凍して用いた。
CHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜画分の調
製 ヒトGnRHレセプター発現CHO細胞(109個)を
5mM EDTAを添加したリン酸緩衝生理食塩水(P
BS−EDTA)に浮遊させ、100xgで5分間遠心
した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー
(10mM NaHCO3、5mM EDTA、pH
7.5)を10ml加え、ポリトロンホモジナイザーを
用いてホモジネートした。400xgで15分遠心し、
上清を超遠心管に取り100,000xgで1時間遠心
し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を2mlのアッ
セイバッファーに懸濁し、100,000xgで1時間
遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び20m
lのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−80℃
で保存し、使用の都度解凍して用いた。
率の測定 上記(2)および(3)で調製したラットおよびヒトの
膜画分をアッセイバッファーで希釈して、200μg/
mlとし、チューブに188μlずつ分注した。ラット
下垂体前葉膜画分を使用した場合には、60%のDMS
O(ジメチルスルホキシド)に溶解した0.1mMの化
合物2μlと、38nMの125I−リュープロレリン1
0μlとを同時に添加した。ヒトGnRHレセプター発
現CHO細胞膜画分を使用した場合には、60%のDM
SOに溶解した2mMの化合物2μlと、38nMの
125I−リュープロレリン10μlとを同時に添加し
た。最大結合量を測定するために、60%のDMSO2
μlと、38nMの125I−リュープロレリン10μl
とを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合量
を測定するために、60%のDMSOに溶解した100
μMのリュープロレリン2μlと、38nMの125I−
リュープロレリン10μlとを添加した反応液も同時に
調製した。ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には
4℃で90分反応させ、ヒトGnRHレセプター発現C
HO細胞膜画分を使用した場合には25℃で60分反応
させた。反応後、ポリエチレンイミン処理したワットマ
ングラスフィルター(GF−F)を用いて反応液を吸引
ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残
った125I−リュープロレリンの放射活性を測定した。
(TB−SB)/(TB−NSB)×100(SB:化
合物を加えたときの放射活性、TB:最大結合放射活
性、NSB:非特異結合放射活性)を計算して、各被検
物質の結合阻害率(%)を求めた。また、被検物質の濃
度を変化させて阻害率を求め、50%結合を阻害する被
検物質の濃度(IC50値)をHillプロットより算出
した。結果を以下に示す。 結合阻害率(%) IC50値(μM)被検物質 ラット(1μM) ヒト(20μM) ラット ヒト 実施例化合物2 27 NT NT 0.0001実施例化合物4−2 64 NT 0.5 0.0002 NT:未測定
中LHを測定した。雄性カニクイザルは、実験時の年齢
4歳9ヶ月から6歳3ヶ月を用い、少なくとも実験3ヶ
月前に去勢したものを用いた。被験動物(n=3)に、
0.5%メチルセルロースで終濃度1%に分散させた実
施例化合物2を30mg/kg(3ml/kg)経口投
与し、対照被験動物(n=2)には分散媒として用いた
0.5%メチルセルロースのみを3ml/kg経口投与
した。投与24時間前、投与直前、投与後2、4、6、
8、24および48時間後に血液をヘパリン血漿試料と
して大腿静脈より採取し、速やかに冷凍保存した。血漿
中のLH濃度は、マウス精巣細胞を用いるバイオアッセ
イにより測定した。雄性BALB/cマウス(8−9週
齢)より精巣細胞を採取し、精巣1個あたり1mlの2
0mM HEPESと0.2% BSAを含むダルベッ
コ改変イーグル培地(DMEM−H)で3回洗浄した。
37℃で1時間インキュベートしたのち、ナイロンメッ
シュ(70μm)を通し、8x105cells/tu
beになるよう分注した。DMEM−H、0.4 ml
で2回洗浄したのち、標準LHとして、ウマLH(Si
gma 社)を、また被験試料として、最終300倍に
希釈したサル血漿を含むDMEM−H溶液 0.4ml
を加え、37℃で2時間反応させた。培養上清中のテス
トステロン濃度をラジオイムノアッセイ(CIS Di
agnostics社)で測定し、標準ウマLHの標準
曲線から、被験サル血漿中のLH濃度を求めた。結果を
〔図1〕にまとめ示す。LH濃度は、被験カニクイザル
各個体の投与直前のLH濃度に対する割合(%表示)で
表わし、投与時間を0(矢印で表示)とし、投与前をマ
イナス、投与後をプラスの時間経過で示す。対照群−1
(−▲−)および対照群−2(−◆−)に対しては、
0.5%メチルセルロース分散媒(3ml/kg)のみ
を経口投与し、化合物投与群−1(−△−)、化合物投
与群−2(−□−)および化合物投与群−3(−○−)
に対しては、0.5%メチルセルロースに分散させた実
施例化合物2(30mg/kg、3ml/kg)を経口
投与した。対照群においては、投与後もほとんど血中L
H濃度に変動は認められなかった。一方、化合物投与群
においては、投与直後から、血中LH濃度の速やかな低
下が観測され、投与24時間後には、投与直前値の20
%以下まで低下した。その後、投与48時間後において
は、血中LH濃度が上昇した。以上の結果から、実施例
化合物2が、経口投与において顕著な血中LH濃度低下
作用を有することが示された。この結果より、本発明の
化合物が、下垂体にあるLH−RH受容体に拮抗するこ
とにより視床下部からのLH−RH刺激を遮断し、LH
の放出を阻害することは明らかである。
モン放出ホルモン拮抗作用を有する。さらに、経口吸収
性がよく、安定性、薬物動態の面でも優れている。ま
た、毒性も低く安全性の面でも優れている。従って、例
えばホルモン依存性疾患の予防または治療剤として用い
ることができる。具体的には、例えば医薬として性ホル
モン依存性ガン(例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、
下垂体腫瘍等)、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜
症、思春期早発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、
ニキビなどの予防または治療剤として、あるいは妊娠調
節剤(例、避妊剤等)、不妊症治療剤、月経調節剤とし
て有効であり、さらに、畜産分野で、動物の発情の調
節、食肉用の肉質の改善、動物の成長調節、水産分野に
おいて魚類の産卵促進剤としても有効である。
−は化合物投与群−1、−□−は化合物投与群−2およ
び−○−は化合物投与群−3をそれぞれ示す。
1)
チル)−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−
[4−(3−メトキシウレイド)フェニル]−3−フェ
ニルチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,
3H)−ジオンまたはその塩。
Claims (15)
- 【請求項1】式 【化1】 〔式中、R1およびR2は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
シ基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルコキシ−カルボニ
ル基または置換基を有していてもよいC1-4アルキル基
を、R3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基また
は置換基を有していてもよいC1-4アルコキシ基を示す
か、または隣接する2つのR3が連結してC1-4アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、R4は水素原子または
C1-4アルキル基を、R6は置換基を有していてもよいC
1-4アルキル基または式 【化2】 (式中、R5は水素原子を示すか、またはR4とR5とが
連結して複素環を形成してもよい)で表される基を、お
よびnは0〜5の整数を示す〕で表される化合物または
その塩。 - 【請求項2】式 【化3】 〔式中、R1およびR2は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
シ基、C1-4アルコキシ基または置換基を有していても
よいC1-4アルキル基を、R3は水素原子、ハロゲン原子
またはC1-4アルコキシ基を、R4はC1-4アルキル基
を、R5は請求項1記載と同意義を示す〕で表される請
求項1記載の化合物またはその塩。 - 【請求項3】R1がC1-3アルコキシ基である請求項1記
載の化合物またはその塩。 - 【請求項4】R2が水素原子である請求項3記載の化合
物またはその塩。 - 【請求項5】R3が水素原子である請求項1記載の化合
物またはその塩。 - 【請求項6】R6が式 【化4】 〔式中、R5は請求項1記載と同意義を示す〕で表され
る基である請求項1記載の化合物またはその塩。 - 【請求項7】R4がC1-3アルキル基およびR5が水素原
子である請求項2記載の化合物またはその塩。 - 【請求項8】nが1または2である請求項1記載の化合
物またはその塩。 - 【請求項9】R1が(i)ヒドロキシ基、(ii)C1-4ア
ルコキシ基、または(iii)ヒドロキシもしくはC1-4ア
ルキル−カルボニルオキシを有していてもよいC1-4ア
ルキル基;R2が水素原子、C1-4アルキル基またはC
1-4アルコキシ−カルボニル基;R3が水素原子、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ−C1-4ア
ルコキシ基、または隣接する2つのR3が連結してC1-3
アルキレンジオキシ基;R4が水素原子またはC1-3アル
キル基;R6がC1-4アルコキシ−C1-4アルキル基また
は式 【化5】 〔式中、R5は水素原子を示すか、またはR4とR5とが
連結して5または6員複素環を形成する〕で表される
基;およびnが1または2である請求項1記載の化合物
またはその塩。 - 【請求項10】R1がヒドロキシ基、メトキシ基または
C1-3アルキル基;R2が水素原子またはC1-3アルキル
基;R4がC1-3アルキル基;R6がベンジル基;および
nが0である請求項1記載の化合物またはその塩。 - 【請求項11】5−(N−ベンジル−N−メチルアミノ
メチル)−1−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−
[4−(3−メトキシウレイド)フェニル]−3−フェ
ニルチエノ〔2,3−d〕ピリミジン−2,4(1H,
3H)−ジオンまたはその塩。 - 【請求項12】式 【化6】 〔式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩とカルボニルジイミダゾールま
たはホスゲンとを反応させ、次いで式 【化7】 〔式中、各記号は請求項1記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩を反応させることを特徴とする
請求項1記載の化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項13】請求項1記載の化合物またはその塩を含
有する医薬組成物。 - 【請求項14】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤で
ある請求項13記載の医薬組成物。 - 【請求項15】性ホルモン依存性疾患予防・治療剤であ
る請求項14記載の医薬組成物。
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