MXPA01009566A - Compuestos de tienopirimidina su produccion y utilizacion. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de formula (I), en donde Rl y R2 cada uno representa un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4-carbonilo o un grupo alquilo C1-4 que puede ser sustituido; R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo C1-4 que puede ser sustituido; o dos R3 adyacentes pueden formar, unidos entre si, un grupo alquilendioxilo C1-4; R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4; R6 representa un grupo alquilo C1-4 que puede ser sustituido o un grupo de la formula (A), en donde R5 representa un atomo de hidrogeno o R4 y R5 pueden formar, unidos entre si, un heterociclo; y n representa un entero de valor 0 a 5, o una sal del mismo, tiene una optima actividad antagonizante GnRH, y es util para prevenir o tratar enfermedades dependientes de hormona sexual.

Description

COMPUESTOS DE TIENOPIRIMIDINA, SU PRODUCCIÓN Y UTILIZACIÓN Campo Técnico La presente invención se refiere a los compuestos tieno [2, 3-d] piridimina que presentan actividad antagonista de liberación de la hormona gonadotropina (GnRH) su producción y utilización.

Antecedentes Técnicos La secreción de hormonas pituitarias anteriores experimenta el control de retroalimentación por medio de hormonas periféricas segregadas desde los órganos objetivo de las hormonas respectivas y por las hormonas de regulación de secreción desde el hipotálamo, que es el órgano central superior del lóbulo anterior de la pituitaria (en adelante, estas hormonas Se llaman colectivamente "las hormonas hipotalámicas" en esta descripción) . En la presente etapa, de hormonas hipotalámicas, se ha confirmado la existencia de nueve tipos de hormonas que incluyen, por ejemplo, la hormona liberadora de tirotropina (TRH) , y la hormona de liberación de gonadotropina [GnRH, a veces denominada como LH-RH (la hormona de liberación de la hormona REF. 133123 luteinizante) ] . Estas hormonas hipotalámicas se cree que demuestran sus acciones por medio de receptores que se considera que existen en el lóbulo anterior de la pituitaria, y se han realizado esfuerzos para encontrar la expresión de gen receptor especifico a estas hormonas, incluyendo casos de seres humanos. Por consiguiente, los antagonistas o agentes que combaten específicamente y actúan selectivamente sobre estos receptores deben controlar la acción de la hormona hipotalámica y la secreción de hormona pituitaria anterior. Como resultado, se espera que tales antagonistas o agentes que combatan, detengan o traten las enfermedades de hormona de pituitaria anterior. Los compuestos conocidos que poseen actividad antagonista de GnRH incluyen péptidos lineales derivados de GnRH (patente Estadounidense 5.140.009 y patente Estadounidense 5.171,835), un derivado hexapéptido cíclico (JP-A-61-191698) , un derivado de péptido biciclico [Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 36, páginas 3265-3273 (1993)], y similares. Los Compuestos que no son péptidos, que poseen actividad antagonista GnRH, incluyen los compuestos descritos en WO 95/28405 (JP-A-8-295693) , WO 97/14697 (JP- %¿a A-9-169767), WO 097/14682 (JP-A-9-169735) y WO 96/24597 (JP-A-9-169768) , etc. Los compuestos de péptido poseen un gran número de problemas para ser resueltos con respecto a la absorbilidad 5 oral, forma de dosis, volumen de dosis, estabilidad de droga, acción prolongada, estabilidad metabólica etc. Existe una gran demanda por un antagonista GnRH oral, especialmente uno con base en un compuesto no péptido que tiene efecto terapéutico óptimo sobre los cánceres dependientes de 10 hormona, por ejemplo, cáncer prostético, endometriosis, pubertad precoz, etc., que no demuestra acción transitoria hipofisial gonadotrópita (acción aguda) y que tiene óptima biodisponibilidad. 15 Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra las concentraciones de LH en porcentaje en el plasma de mono de prueba. En la figura, -A- representa el grupo de control -1, - - representa el grupo de control -2, -?- representa el grupo compuesto -1, -0- 20 representa el grupo compuesto -2 y -O- representa el grupo compuesto -3, respectivamente. ^k^^M^^-^^ ^i?&J^A?.

Descripción de la Invención Nosotros, los presentes inventores, hemos estudiado diversos compuestos, y como resultado, hemos encontrado por primera vez que el siguiente compuesto novedoso posee un sustituyente, un grupo de la fórmula: -NH-CO-NR1R2, en donde cada símbolo es igual al definido precedentemente, o en la para-posición del grupo fenilo de esqueleto tieno[2,3-d] pirimidina, o una sal del mismo [de aqui en adelante, a veces se denomina brevemente como compuesto (I)]. Y nosotros también hemos averiguado que el compuesto (I) posee una inesperada actividad antagonista GnRH óptima, basada en el sustituyente especificado precedentemente, y baja toxicidad, y es por lo tanto, satisfactorio como medicina que posee actividad antagonista de GnRH, y desarrollamos la presente invención basados en este hallazgo.

(I) en donde R1 y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C?-4-carbonilo o un grupo alquilo C?_4 que puede ser sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo C?- que puede ser sustituido; o dos R3 adyacentes pueden formar, unidos entre si, un grupo alquilendioxilo C?-; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_4; R6 representa un grupo alquilo C?- que puede ser sustituido o un grupo de la fórmula: en donde R5 repr cesenta un átomo de hidrógeno o R4 y R5 pueden formar, unidos entre si, un heterociclo; y n representa un entero de valor 0 a 5. Consiguientemente, la presente invención se refiere a: [1] un compuesto (I) ; [2] un compuesto de la [1] precedente o una sal del mismo, que es un compuesto de la fórmula: en donde R1 y R4 cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C?_ o un grupo alquilo C?_ que puede ser sustituido; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo C?-4; R4 es un grupo alquilo C?_4 y R5 es igual al definido precedentemente; [3] un compuesto de la [1] precedente o una sal del mismo en donde R1 es un grupo alcoxilo C?-3; [4] un compuesto de la [3] precedente o una sal del mismo, en donde R2 es un átomo de hidrógeno; [5] un compuesto de la [1] precedente o una sal del mismo, en donde R3 es un átomo de hidrógeno; [6] un compuesto de la [1] precedente o una sal del mismo, en donde R6 es un grupo de la fórmula: en donde R5 es igual al definido precedentemente; [7] un compuesto de la [2] precedente o una sal del mismo, en donde R4 es un grupo alquilo C1-3 y R5 es un átomo de hidrógeno; [8] un compuesto de la [2] precedente o una sal del mismo, en donde n es 1 ó 2; 10 [9] un compuesto de la [1] precedente o una sal del mismo, en donde R1 es (i) un grupo hidroxilo, (ii) un grupo alcoxilo C?-4 o (iii) un grupo alquilo C?-4 que puede ser sustituido por hidroxilo o alquil C?-4-carboniloxilo; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-4 o un grupo alcoxi 15 C?-4-carbonilo; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C?-4-alcoxilo C?-4; o dos R3 adyacente forman, unidos entre si, un grupo alquilendioxi C?-3; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_3; R6 es un grupo alcoxi C?-4-alquilo C1-4 o un grupo 20 de la fórmula: en donde R es un átomo de hidrógeno o R4 y RJ' forman unidos entre sí, un heterociclo de 5- ó de 6- miembros; y n es 1 ó 2; [10] un compuesto de la [1] precedente o una sal del mismo, en donde R1 es un grupo hidroxilo, un grupo metoxilo o un grupo alquilo C?-3; R2 es un átomo de hidrógeno 10 o un grupo alquilo C?-3; R4 es un grupo alquilo C?-; R6 es un grupo bencilo; y n es 0; [11] 5- (N-bencil-N-metila inometil)-l- (2, 6- difluorobencil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] -3- feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona o una sal del 15 mismo; [12] un procedimiento para producir un compuesto de conformidad con el punto 1 o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: 20 en donde cada símbolo es igual al definido precedentemente, o una sal del mismo [en adelante se denomina a veces brevemente como compuesto (II) ] con carbonildiimidazol o fosgeno, seguido al hacerlo reaccionar con un compuesto de la fórmula: R1 „NH (III) R2 en donde cada símbolo es igual al definido precedentemente, o una sal del mismo [en adelante se denomina a veces brevemente como compuesto (III)]; [13] una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la [1] precedente o una sal del mismo; [14] una composición farmacéutica de la [13] precedente que es para antagonizar la liberación de hormona gonadotropina; [15] una composici6n farmacéutica de la [14] precedente que es para prevenir o tratar una enfermedad dependiente de hormona sexual; [16] un método para antagonizar liberación de hormona gonadotropina en un mamífero que posee la necesidad de la misma que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la [1] precedente o una sal del mismo con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; [17] la utilización de un compuesto de la [1] precedente o una sal del mismo para fabricar una composición farmacéutica, la cual antagoniza la liberación de hormona gonadotropina, y similares. Cada símbolo en las fórmulas precedentes es descrito en más detalle de aquí en adelante. El "grupo alcoxilo C?-4" para R1 o R2 incluye, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, isopropoxilo, t-butoxilo, etc. Entre otros, el preferido es alcoxilo C1-3. El más preferido es el metoxilo. El "grupo alcoxi C?-4-carbonilo" para R1 o R2 incluye por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, LL t-butoxicarbonilo, etc. Entre otros, el preferido es alcoxi C?-3-carbonilo. Más preferido es el metoxicarbonilo. El "grupo alquilo C?-" del "grupo alquilo C?-4 que puede ser sustituido" para R1 o R2 incluye (por ejemplo, un grupo alquilo C?- de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.), un grupo alquilo C3-4 de cadena ramificada (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, etc.), y similares. Entre otros, el preferido es un grupo alquilo C1-3. El más preferido es el etilo. Los "sustituyentes" del "grupo alquilo C?_4 que puede ser sustituido" para R o R2 incluyen por ejemplo, (i) hidroxilo, (ii) aciloxilo C?_7 (por ejemplo, alquil Ci-e- carboniloxilo tal como acetoxilo, propioniloxilo, etc.), (iii) benzoiloxilo, (iv) amino, que puede ser sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alcoxi Ci-e-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), benciloxicarbonilo, acilo C1- (por ejemplo, alquil C?-3-carbonilo tal como acetilo, propionilo, etc.), alquilo C1- (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.) y alquilsulfonilo C1-3 (por ejemplo, metansulfonilo, etc.), etc. [por ejemplo, amino, dimetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, acetilamino, metansulfonilamino, etc.], (v) alcoxilo Ci-io (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, terc-butoxilo, etc,), (vi) cicloalquiloxicarbonil 5 C3-7-alcoxilo C1-3 (por ejemplo, ciclohexiloxicarbonilo-1- etoxi, etc.), (vii) alcoxi C?-3-alcoxi C1-3 (por ejemplo, metoximetoxilo, metoxietoxilo, etc.), y similares. Entre otros, el preferido es hidroxilo. El "grupo alquilo C?_4" del "grupo alquilo C?_4 que 10 puede ser sustituido" para R1 o R2 puede tener 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes como los mencionados precedentemente en posiciones posibles y, cuando el número de sustituyentes es dos o más, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes el uno del otro. 15 Preferentemente, uno de Rx y R2 es un átomo de hidrógeno, y el otro es un grupo alcoxilo C1-3. El "átomo de halógeno" para R3 incluye, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, etc. Entre otros, el preferido es cloro. 20 El "grupo alcoxilo C1-4" del "grupo alcoxilo C1-4 que puede ser sustituido" para RJ incluye, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, t-butoxilo, etc. Entre otros, el preferido es el metoxilo.

!M?»1i¿5MtCa«. ta?»Í "i ti • i ^ t . * .. i l . . . . ^ ^ í?á i Los "sustituyentes" del "grupo alcoxilo C?-4 que puede ser sustituido" para R3 son iguales que los mencionados precedentemente para los "sustituyentes" del "grupo alquilo C1-4 que puede ser sustituido" para R1 o R2. Entre otros, el preferido es un grupo alcoxilo C?-4. El "grupo alcoxilo C?-" puede tener 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes como los mencionados precedentemente en posiciones posibles y, cuando el número de sustituyentes es dos o más, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes el uno del otro. El "grupo alquilendioxilo C?-4" formado por dos R3 adyacente incluye, por ejemplo, metilendioxilo, etilendioxilo, etc. R3 es preferentemente un átomo de hidrógeno. El "grupo alquilo C?-" para R4 incluye, por ejemplo, un grupo alquilo C?_4 de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.), un grupo alquilo C3-4 de cadena ramificada (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, etc.), y similares. Entre otros, es preferido un grupo alquilo C1-3. Más preferido es el metilo. Los "grupos alquilo C?-4 que pueden ser sustituidos" para R6 son iguales a los que se menciona precedentemente para el grupo alquilo C?_4 que puede ser "sustituido" para R"" o R2. El "heterociclo" formado por R4 y R5 incluye, por ejemplo, un heterociclo conteniendo N de 5- o de 6-miembros, etc. Cuando R4 y R5 forman, unidos entre sí, ejemplos del grupo de la fórmula: incluyen un grupo de la fórmula: Entre otros, el preferido es un grupo de la fórmula: Preferentemente, R es un grupo de la fórmula: en donde R es igual al definido precedentemente.

Preferentemente, R4 es alquilo C1-3 y R5 es un átomo de hidrógeno. Preferentemente, n es 1 ó 2. Los ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen un compuesto (la) . Más preferido es un compuesto o una sal del mismo, en donde R1 es un grupo hidroxilo, un grupo metoxilo o un grupo alquilo C1-3; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_3; R4 es un grupo alquilo C?_3; Rd es un grupo bencilo; y n es 0. Entre otros, el más preferido es un compuesto o una sal del mismo, en donde R1 es un grupo alcoxilo C?-3; R2 y R5 cada uno es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo alquilo C1-3 Rd es un grupo bencilo; y n es 0. Otros ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen un compuesto o una sal del mismo, en donde R1 es (i) un grupo hidroxilo, (ii) un grupo alcoxilo C?_4 o (iii) un grupo alquilo C?_4 que puede ser sustituido por hidroxilo o alquil C?-4-carboniloxilo; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_4 o un grupo alcoxi C?-4-carbonilo; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C?_4-alcoxilo C?-4; o dos R3 adyacentes forman, unidos entre sí, un grupo alquilendioxilo C?_ ; R4 es u un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-3; R6 es un grupo alcoxi C?-4-alquilo 0._4 o un grupo de la fórmula : en donde R5 es un átomo de hidrógeno o R4 y R5 forman, unidos entre sí, un heterociclo de 5- o de 6- miembros; y n es 1 ó 2. Como compuesto (I) , concretamente se mencionan 5- (N-bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6- difluorobencil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] -3-feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona o una sal del mismo, 5- (N-bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6- difluorobencil) -6- [4- (3-hidroxiureido) fenil] -3- feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona o una sal del mismo, 5- (N-bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6- difluorobencil) -6- [4- (3-metilureido) fenil] 3- feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona o una sal del mismo, 5- (N-bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6- difluorobencil) -6- [4- (3-etilureido) fenil] -3- feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona o una sal del mismo, y similares. Entre otros, es preferido 5- (N-bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6-difluorobencil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] -3-feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona o una sal del mismo. Las sales del compuesto (I) son preferentemente las sales de adición acida fisiológicamente aceptable. Tales sales incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico) , sales con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.,), y similares. Cuando el compuesto (I) posee un grupo ácido puede formar una sal fisiológicamence aceptable con una base inorgánica (por ejemplo, metales alcalinos y metales alcalinos térreos tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, amoniaco) o una base orgánica (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciciohexilamina, N,N'- dibenciletilendiamina, etc.). El compuesto (1} puede producirse de cualquier manera conocida por sí misma, por ejemplo, de acuerdo con 5 los métodos descriptos en las patentes JP-A-9-169768, WO 96/24597 o métodos análogos a los mismos. Concretamente se mencionan el Método de Producción 1 y el Método de Producción 2 siguientes. Los compuestos (II) a (VII) que se describen en los procedimientos siguientes incluyen sus 10 sales. Para sus sales, por ejemplo, se mencionan las mismas sales del compuesto (I) . Método de Producción 1 til) IIVJ 20 > ÍIII) Compuesto [I] ».jy-„l«,.i._la¿¿*i-?-ac¿.«i-¿4»Ü « : - . ' * -ai .. - - .-.. . - -,¿ta .

En las fórmulas precedentes, L representa un grupo de comienzo y los otros símbolos son iguales a los definidos precedentemente . El "grupo de comienzo" para L incluye, por ejemplo, 1-imidazolilo, halógeno, un grupo alcoxilo que puede ser sustituido, etc. El "grupo alcoxilo que puede ser sustituido" incluye, por ejemplo, un grupo alcoxilo C1- que puede ser sustituido por 1 a 3 halógenos tal como cloro, bromo, etc. (por ejemplo. 2, 2, 2-tricloroetoxilo, etc.). El compuesto (II) puede ser producido por los métodos descriptos en JP-A-9-169768 o métodos análogos a los mismos. El compuesto (I) puede ser producido al hacer reaccionar el compuesto (II) con carbonildiimidazol (N,N'~ carbonildiimidazol; CDI) o fosgeno (monímero, dímero o trímero) para obtener el compuesto (IV), seguido para hacerlo reaccionar con el compuesto (III) . La reacción puede ser efectuada sin aislamiento del compuesto {IV), o el compuesto (IV) puede usarse como una forma purificada en la reacción siguiente. El compuesto (IV) también puede ser producido al hacer reaccionar el compuesto (II) con, por ejemplo, un compuesto éster ácido clorofórmico (por ejemplo, ácido ,u . clorofórmico 2, 2, 2-tricloroetil éster, éster 1-cloroetil ácido clorofórmico, etc.). En la reacción de compuesto (II) con carbonildiimidazol o fosgeno, etc., ear onüdi-i-midazc o_ .fosgeno?—etc-. , se usa en cantidad de aproximadamente 1 a 3 moles, relativo a un mol de compuesto (II) . Esta reacción se efectúa ventajosamente en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen éteres (por ejemplo, etil éter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, etc.), amidas (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etc.), y similares. La temperatura de reacción es comúnmente de 0 a 150°C, preferentemente a temperatura ambiente (aproximadamente de 15 a 25 °C) . El tiempo de reacción es comúnmente, alrededor de 1 a 36 horas. Esta reacción se efectúa también en la presencia de una base. La "base" es ejemplificada por bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de potasio, -•aüfik hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de talio, y bases orgánicas tales como trietilamina y piridina, etc. La cantidad de la "base" es aproximadamente de 2 a 20 moles, preferentemente entre 5 y 12 moles relativa a un mol del compuesto (II) . La siguiente reacción con el compuesto (III) puede ser efectuada en la misma condición que la reacción precedente del compuesto (II) con carbonildiimidazol o fosgeno. La cantidad de compuesto (III) es aproximadamente de 2 a 20 moles, preferentemente alrededor de 5 a 10 moles, relativo a un mol de compuesto (II) o compuesto (IV) . La temperatura de reacción es comúnmente de 0 a 150°C, preferentemente a temperatura ambiente (alrededor de 15 a 25 °c) . El tiempo de reacción es comúnmente de 1 a 6 horas. El compuesto (III) y carbonildiimidazol o fosgeno se pueden hacer reaccionar con el compuesto (II) al mismo tiempo.

» Método de Producción 2 (V) Compuesto [I] En las fórmulas precedentes, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R8 representa un grupo alquilo, y otros símbolos son iguales a los definidos precedentemente . El "grupo alquilo C?-4" para R7 o R8 incluye, por ejemplo, el "grupo alquilo Ci-V' del "grupo alquilo C?_4 que puede ser sustituido" para R1 o R2. ,ü.

El compuesto (V) puede producirse en cualquier manera conocida por si misma, por ejemplo, p-nitrofenilacetona se hace reaccionar con un compuesto de éster cianoacético y sulfuro [por ejemplo, Chem. Ber., 99,94-100 (1966)], y de esta manera se obtiene 2-amino-4-metilo-5- (4-nitrofenil) tiofeno se somete a los métodos descriptos en JP-A-9-169768, WO 96/24597 o métodos análogos a los mismos. 1) Cuando R7 es un átomo de hidrógeno, el compuesto (i) puede producirse al hacer reaccionar el compuesto (I) con un compuesto de la fórmula: en donde cada símbolo igual al definido precedentemente, o una sal del mismo [de aquí en adelante a veces se refiere abreviado como compuesto (VI)], en la presencia de un agente condensador, para obtener compuesto (VII), continuando por sometimiento a ciclización. "El agente condensador" incluye, por ejemplo, benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio hexafluorfosfato (PyBOP) , etc. kíj La cantidad del "agente condensador" es alrededor de 1 a 3 moles, relativo a un mol de compuesto (V) . Esta reacción se efectúa ventajosamente en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, etc.), amidas (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etc.), y similares. La temperatura de reacción está comúnmente entre 0 y 150° C, preferentemente a temperatura ambiente (alrededor de 15 a 25° C). El tiempo de reacción es comúnmente de 1 a 36 horas. El producto que se elabora en la modalidad mencionada precedentemente puede aplicarse a la siguiente reacción mientras está todavía crudo en la mezcla de reacción, o puede aislarse de la mezcla de reacción en cualquier modalidad convencional. El compuesto (VII) se somete a ciclización en la presencia de una base. La "base" es ejemplificada por bases inorgánicas tales como metóxido de sodio, carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de talio y bases orgánicas tales como trietilamina y piridina, etc. La cantidad de la "base" es alrededor de 2 a 20 moles, de preferencia, aproximadamente de 5 a 12 moles, relativa a un mol de compuesto (VII) . Esta reacción se efectúa ventajosamente en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen alcoholes (por ejemplo, etanol, metanol, etc.), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, etc.), amidas (por ejemplo, dimetilformamidas, dimetilacetamida, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etc.), y similares. La temperatura de reacción es comúnmente de 0 a 50 °C, preferentemente a temperatura ambiente (aproximadamente 15 a 25 °C) . El tiempo de reacción es comúnmente de 1 a 36 horas . 2) Cuando R7 es un grupo alquilo, el compuesto (I) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (V) con un compuesto activado (VI) .

El compuesto activado (VI) puede producirse con cualquier modalidad conocida, por ejemplo, haciendo reaccionar un reactivo órgano-aluminio con el compuesto (VI) en un solvente inerte a esta reacción. El "reactivo órgano-aluminio" incluye, por ejemplo, trimetil aluminio, cloruro de dimetil aluminio, etc. y una solución que los incluye, etc. La cantidad del "reactivo órgano-aluminio" es de 1 a 5 moles, preferentemente desde un mol, relativo a un mol de compuesto (VI) . Los ejemplos del solvente incluyen los hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, etc.), y similares. La temperatura de reacción es comúnmente desde 0 hasta 150 °C, preferentemente a temperatura ambiente (desde 15 hasta 25 °C) . El tiempo de reacción es comúnmente desde 1 hasta 6 horas. La ciclización puede ser realizada, haciendo reaccionar el compuesto (V) con un compuesto activado (VI) para obtener el compuesto (I) . La cantidad del "compuesto (V)" es desde 1/5 de volumen de una mezcla de compuesto (VI) y el reactivo de órgano- aluminio. 3- ,ü Esta reacción se efectúa ventajosamente en un solvente inerte a la reacción. Tal solvente es igual que los usados en la reacción para obtener un compuesto activado (VI) . La temperatura de reacción es comúnmente desde 0 a 150 °C, preferentemente a temperatura ambiente (desde 15 hasta 25 °C) . El tiempo de reacción es comúnmente desde 1 a 48 horas. El compuesto (I) puede ser aislado y purificado por los medios de separación convencionales tales como recristalización, destilación y cromatografía, etc. Cuando el compuesto (I) se obtiene en la forma libre, puede ser convertido a una sal por medio de métodos conocidos por sí mismos o análogos a los mismos. Cuando el compuesto (I) se obtiene en la forma de sal, puede ser convertido a la forma libre u otra sal por medio de los métodos conocidos por sí mismos o análogos a los mismos. El compuesto (I) puede ser un hidrato o un no hidrato. El hidrato es ejemplificado por monohidrato, sesguihidrato y dihidrato. Cuando el compuesto (I) se obtiene como una mezcla de las configuraciones ópticamente activas, puede resolverse . . en las formas (R)- y (S)- por medio de las técnicas convencionales de resolución óptica. El compuesto (I) puede ser marcado por medio de un isótopo (por ejemplo, 3H, 1C, 35S, etc.). El compuesto (I) de la presente invención (de aquí en adelante también denominado como "compuesto de la presente invención") posee una excelente actividad antagonista de GnRH y baja toxicidad. Adicionalmente es óptimo en absorbilidad oral, acción prolongada, estabilidad y farmacocinética. Además, puede producirse fácilmente. El compuesto de la presente invención por lo tanto, puede ser usado sin riesgo en un mamífero (por ejemplo, ser humano, mono, vacuno, equino, perro, gato, conejo, rata, ratón, etc.) para la prevención y/o tratamiento de enfermedades que dependen de hormonas masculinas o femeninas, en enfermedades debido al exceso de estas hormonas, etc., al suprimir la secreción de gonadotropina por su acción antagonista de receptor GnRH que controla las concentraciones de hormona sexual en plasma. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención es útil para prevenir y/o tratar los cánceres dependientes de hormona sexual (por ejemplo, cáncer prostético, cáncer uterino, cáncer de seno, tumor de pituitaria, etc.), la ¿ . hipertrofia prostática, histeromioma, la pubertad precoz, la endometriosis, la amenorrea, el síndrome premenstrual, el síndrome de ovario multilocular, el acné, etc. El compuesto de la presente invención también es útil para la regulación de reproducción en hombres y mujeres (por ejemplo, los reguladores de fertilidad, los reguladores de ciclo de menstruación, etc.). El compuesto de la presente invención también se utiliza como un anticonceptivo masculino o femenino, o como un inductor de ovulación femenina. Basado en su efecto de rebote después de la interrupción, el compuesto de la presente invención pueda utilizarse para tratar infertilidad. Además, el compuesto de la presente invención es útil para la regulación de libido animal, el mejoramiento de la calidad de carne y la promoción del crecimiento animal en el campo de cría de animales. El compuesto de la presente invención también es útil como promotor de desove de peces. El compuesto de la presente invención también puede ser utilizado para suprimir la elevación transitoria de la concentración de testosterona en el plasma. (fenómeno de excitación) observado en la administración de un super-antagonista de GnRH tal como acetato de leuprorelina. El compuesto de la presente invención puede usarse en d—. combinación con un super-antagonista de GnRH tal como acetato de leuprorelina, gonadrelina, buserelina, triptorelina, goserelina, nafarelina, histrelina, deslorelina, meterelina, lecirelina, y similares. Entre otros, el preferido es acetato de leuprorelina. También es benéfico utilizar el compuesto de la presente invención en conjunción (en combinación o concomítantemente) por lo menos con un miembro seleccionado de entre los antagonistas de andrógeno de esteroide o no esteroide, el agente quimioterapéutico, el péptido antagonista de GnRH, el inhibidor or-reductasa, el inhibidor a-receptor, el inhibidor aromatasa, el inhibidor 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, el inhibidor de producción de andrógeno suprarrenal, el inhibidor de proteína quinasa, las drogas para la terapia hormonal y la droga antagonista del factor de crecimiento o su receptor, entre otros. El "agente quimioterapéutico" mencionado precedentemente incluye ifosfamida, UTF, adriamicina, peplomicina, cisplatina, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, etc. El "péptido antagonista de GnRHn" mencionado precedentemente incluye péptidos antagonistas GnRH no orales tales como cetrorelix, ganirelix, abarelix, etc.

El "inhibidor de producción de andrógeno suprarrenal" mencionado precedentemente incluye inhibidores liasa (C17, 2o-liasa) , etc. El "inhibidor de proteína quinasa" mencionado precedentemente incluye el inhibidor quinasa tirosina, etc. Las "drogas para la terapia hormonal" incluyen antiestrógenos, progesteronas (por ejemplo, MPA, etc.), andrógenos, estrógenos y los antagonistas de andrógeno, entre otros. El "factor de crecimiento" puede ser cualquier sustancia que promueva la proliferación de células y generalmente incluye péptidos con pesos moleculares que no son superiores a 20.000 que expresen la acción a concentraciones inferiores mediante enlace a receptores. Específicamente, se puede mencionar (1) EGF (factor de crecimiento epidermal) o las sustancias que fundamentalmente poseen la misma actividad (por ejemplo, EGF, heregulina (ligando HER2) , etc.), (2) la insulina o las sustancias que fundamentalmente poseen la misma actividad (por ejemplo, insulina, IGF (factor de crecimiento similar a insulina) -1, IGF-2, etc.), (3) (factor de crecimiento de fibroblasto) o sustancias que fundamentalmente poseen la misma actividad (aFGF, bFGF, KGF (factor de crecimiento de queratinocito) , HGF (factor de crecimiento de hepatocito) , FGF-10, etc.), y (4) otros factores de crecimiento (por ejemplo, CSF (factor de estimulación de colonia) , EPO (eritropoietina) , IL-2 (interleuquin-2) , NGF (factor de crecimiento de nervio) , PDGF (factor derivado de crecimiento de plaqueta) y TGFß (factor de crecimiento transformante ß) , etc.), entre otros. El "receptor de factor de crecimiento" mencionado precedentemente puede ser cualquier receptor capaz de enlazarse a dicho factor de crecimiento, incluyendo el receptor EGF, receptor heregulin (HER2), receptor insulina -1, receptor insulina-2, } receptor IGF, receptor FGF-1, receptor FGF-2, etc. La droga antagonista de dicho factor de crecimiento incluye herceptina (anticuerpo receptor de anti-HER2), entre otros. La droga antagonista de dicho factor de crecimiento o dicho receptor de factor crecimiento incluye herbimicina, PD153035 [por ejemplo, Science, 265 (5175) pl093, (1994)], etc. puede mencionarse. Como una clase adicional de drogas que antagonizan este factor de crecimiento o el receptor de factor de crecimiento se incluye los antagonistas HER2. El antagonista HER2 puede ser cualquier sustancia que inhiba la actividad . de HER2 (por ejemplo, actividad de fosforilación) , de esta manera se incluye un anticuerpo, un compuesto de bajo peso molecular (producto sintético o natural) , una secuencia contraria, un ligando HER2, una heregulina, y cualquiera de los mismos parcialmente modificado o mutado en su estructura. Además, puede ser una sustancia que inhiba la actividad HER2 mediante el antagonismo del receptor HER2 (por ejemplo, anticuerpos del receptor HER2) . El compuesto de bajo peso molecular posee actividad que antagoniza HER2 e incluye, por ejemplo, los compuestos que se describieron en WO 98/03505, específicamente 1- [3- [4- [2- ( (E) -2-feniletenil) -4-oxazolilmetoxi] fenil]propil] -1, 2, 4-triazol y similares. Para hipertrofia prostática, los ejemplos de tal combinación incluyen el compuesto de la presente invención en combinación con el superantagonista GnRH, el antagonista de andrógeno, el antiestrógeno, el péptido antagonista de GnRH, el inhibidor de a-reductasa, el inhibidor a-receptor, el inhibidor aromatasa, el inhibidor deshidrogenasa 17ß-hidroxiesteroide, el inhibidor de producción de andrógeno suprarrenal, el inhibidor fosforilasa, y similares.

Para el cáncer prostático, los ejemplos de tal combinación incluyen el compuesto de la presente invención en combinación con el superantagonista GnRH, el antagonista -de andrógeno, el antiestrógeno, el agente quimioterapéutico (por ejemplo, fosfamida, UTF, adriamicinal peplomicina, cisplatina, etc.), el péptido antagonista de GnRH, el inhibidor aromatasa, el inhibidor deshidrogenasa 17ß-hidroxiesteroide, el inhibidor de producción suprarrenal de andrógeno, el inhibidor fosforilasa, las drogas para la terapia hormonal tales como estrógenos (por ejemplo, DSB, EMP, etc.), el antagonista de andrógeno (por ejemplo, CMA, etc.), las drogas que antagonizan el factor de crecimiento o su receptor, y similares.

Para el cáncer de seno, los ejemplos de tal combinación incluyen el compuesto de la presente invención en combinación con el superantagonista GnRH, el agente quimioterapéutico (por ejemplo, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, adriamicina, mitomicina C, mitoxantrona, etc.), el péptido antagonista de GnRH, el inhibidor aromatasa, el inhibidor de producción de andrógeno suprarrenal, el inhibidor fosforilasa, las drogas para la terapia hormonal tal como antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifen, etc.), progesteronas (por ejemplo, MPA, etc.), andrógenos, estrógenos, etc., droga antagonista del factor de crecimiento o su receptor y similares. 4 ? .

Cuando el compuesto de la presente invención se usa como un conservante y/o agente terapéutico para las enfermedades mencionadas precedentemente o es usado en el manejo de cría animal o pesquera, puede administrarse oralmente o no oralmente, en fórmula con un vehículo farmacéuticamente aceptable, normalmente en forma de preparación sólida tal como tabletas, cápsulas, granulos y polvos para administración oral, o en forma de inyecciones ya sea intravenosa, subcutánea, intramuscular u otras inyecciones, supositorios o tabletas sublinguales para administración no oral. También puede ser administrada sublingual, subcutánea, o intramuscularmente, o de otra manera en la forma de preparaciones sublinguales de liberación prolongada como las tabletas, microcápsulas etc. Dependiendo de la severidad de lo síntomas; edad del sujeto, sexo, peso y sensibilidad; la duración y los intervalos de administración; la propiedad, dispensión y tipo de preparación farmacéutica; el tipo de ingrediente activo etc., la dosis diaria no está sujeta a limitación. Para el uso en el tratamiento de los cánceres dependientes de hormona sexual descriptos precedentemente (por ejemplo, cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer de seno, tumor de pituitaria) , hipertrofia prostática, histeromioma, > endometriosis, pubertad precoz, etc., la dosis diaria es normalmente desde 0,01 hasta 30 MG, preferentemente de 0,02 hasta 10 MG, y más preferentemente desde 0,1 hasta 10 MG, sobre todo preferentemente desde 0,1 hasta 5 MG por Kg. de peso de mamífero, normalmente en 1 a 4 dosis divididas. Las dosis precedentes son aplicables a la utilización del compuesto de la presente invención en el campo de crianza de animales o peces. La dosis diaria es desde 0,01 hasta 30 MG, preferentemente desde 0,1 a 10 MG, por Kg. de peso del organismo sujeto, normalmente en 1 a 3 dosis divididas. En la composicidn farmacéutica de la presente invención, la cantidad de compuesto (I) es 0,01 a 100% en peso o similar del peso total de la composición. Los vehículos farmacéuticamente aceptables precedentes son diversas sustancias de vehículo inorgánico u orgánico en uso común como materiales farmacéuticos, incluyendo excipientes, lubricantes, aglomerantes y desintegrantes para preparaciones sólidas, y solventes, auxiliares de disolución, agentes de suspensión, agentes de isotonización, los agentes amortiguadores y de suavizado para las preparaciones líquidas. Otros aditivos farmacéuticos tales como los conservantes, antioxidantes, -agentes colorantes y los agentes endulzantes pueden usarse según sea necesario. Los excipientes preferibles incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-mannitol, almidón, celulosa cristalina y anhídrido silícico liviano. Los lubricantes preferibles incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal. Los aglomerantes preferibles incluyen por ejemplo, la celulosa cristalina, sacarosa, D-mannitol, dextrina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona. Los desintegrantes preferibles incluyen, por ejemplo, almidón, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carmellosa de sodio reticulada y carboximetil almidón sodio. Los solventes preferibles incluyen, por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilen glicol, macrogol, aceite de sésamo y aceite de maíz. Los auxiliares de disolución preferibles incluyen, por ejemplo, polietilen glicol, propilen glicol, D- mannitol, bencil benzoato, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio y citrato de sodio. Los agentes de suspensión preferibles incluyen, por ejemplo, agente tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de «.*Jd¡ .-,» j. _. . .. . ., .^..-asa¿aa benzalconio, cloruro bencetonio y glicerol monosteárico; y los polímeros hidrófilos tales como polivinil alcohol, polivinilpirrolidona, carboximetil celulosa sodio, metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa e hidroxipropil celulosa. Los agentes de isotonización preferibles incluyen, por ejemplo, cloruro de sodio, glicerol y D-mannitol. Los agentes de amortiguación preferibles incluyen, por ejemplo, soluciones de amortiguación de fosfatos acetatos, carbonatos, citratos etc. Los agentes de suavizado preferibles incluyen, por ejemplo, bencil alcohol. Los conservantes preferibles incluyen, por ejemplo, ácido paraoxibenzoico, esteres, clorobutanoles, bencil alcohol, fenetil alcohol, ácido deshidroacético, y ácido ascórbico. Los antioxidantes preferibles incluyen, por ejemplo, sulfitos y ácido ascórbico . Por medio del agregado de agentes de suspensión, auxiliares de disolución, estabilizadores, agentes de isotonización, conservantes, y similares, el compuesto de la presente invención puede ser preparado como una inyección intravenosa, inyección subcutánea o intramuscular por medio de un método usualmente conocido. En tales casos, al compuesto de la presente invención se le puede congelar en ¿?iA seco según sea necesario por medio de un método usualmente conocido. En la administración a seres humanos, por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede ser administrado oralmente o no oralmente sin riesgo tal como esta o como una composición farmacéutica preparado mediante la mezcla del mismo con un vehículo, excipiente y diluyente aceptable farmacológicamente seleccionado según sea apropiado. Tales composiciones farmacéuticas incluyen las preparaciones orales (por ejemplo, polvos, granulos, cápsulas, tabletas), inyecciones, infusiones de gotas, preparaciones externas (por ejemplo, las preparaciones nasales, preparaciones transdérmicas) y los supositorios (por ejemplo, supositorios rectales, los supositorios vaginales) . Estas preparaciones pueden ser producidas usualmente por los métodos conocidos en el uso común por el farmacéutico que realiza estos procedimientos. Una inyección puede ser producida mediante, por ejemplo, preparación del compuesto de la presente invención como una inyección acuosa conjuntamente con un agente de dispersión (por ejemplo, Tween 80, producido por Atlas Powder Company, EUA, HCO 60, producido por Nikko Chemicals Co., Ltd., polietilen glicol, carboximetil celulosa, alginato de sodio), un conservante (por ejemplo, metilo parabeno, propil parabeno, bencil alcohol) , un agente de isotonización (por ejemplo, cloruro de sodio, mannitol, sorbitol, glucosa) y otros aditivos, o como una inyección aceitosa en solución, suspensión o emulsión en un aceite vegetal tal como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de semilla de algodón, propilen glicol o similares . Una preparación oral puede ser producida por realizar una fórmula del compuesto de la presente invención por un método usualmente conocido después de la adición de una excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón), un desintegrante (por ejemplo, almidón, carbonato de calcio) ; un aglomerante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetil celulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa) , un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilen glicol 6000) y otros aditivos, y, donde sea necesario, recubrir el producto formulado con el objeto de enmascarar el sabor, disolución entérica o de liberación prolongada por medio de un método usualmente conocido. Los agentes de revestimiento para este fin incluye, por ejemplo, la hidroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polioxietilen glicol, Tween 80, Prulonic F68, ftalato acetato de celulosa, ftalato hidroxipropilmetil celulosa, succinato de acetato de hidroximetil celulosa, Eudragit (producido por Rohm Company, Alemania; ácido metacrílico/copolímero de ácido acrílico) y colorantes (por ejemplo, óxido de hierro, dióxido de titanio) . Para una preparación entérica, una fase intermedia puede ser provista entre la fase entérica y la fase que contiene droga con el objeto de la separación de las dos fases por un método usualmente conocido. Una preparación externa puede ser producida por realización del compuesto de la presente invención como un sólido, semisólido o composición líquida por medio de un método usualmente conocido. Tal composición sólida es producida mediante, por ejemplo, el compuesto en polvo de la presente invención como tal o en una mezcla con un excipiente (por ejemplo, glicol, manitol, almidón, celulosa microcristalina), un agente de espesamiento (por ejemplo, goma natural, derivado de celulosa, polímero de ácido acrílico) y otros aditivos. Tal composición líquida se produce al preparar el compuesto de la presente invención como una suspensión aceitosa o acuosa casi de la misma manera como con la inyección. La composición semisólida es preferentemente un gel acuoso o aceitoso, o una pomada. cg*¿S^ Todas estas composiciones pueden contener reguladores de pH (por ejemplo, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio) , los conservantes (por ejemplo, esteres ácidos paraoxibenzoicos, clorobutanol, cloruro de benzalconio) y otros aditivos. Un supositorio es producido al realizar el compuesto de la presente invención como un sólido aceitoso o acuoso, composición semisólida o líquida por medio de un método usualmente conocido. Las bases aceitosas útiles para tales composiciones incluyen glicéridos de los más altos ácidos grasos (por ejemplo, grasa de cacao, ultepsols, producidos por la Compañía Dinamita de Nobel, Alemania) , los ácidos grasos moderados {por ejemplo, MIGLYOL, producidos por la Compañía Dinamita de Nobel, Alemania), y aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soya, aceite de semilla de algodón) . Las bases acuosas incluyen, por ejemplo, polietilen glicoles y propilen glicol, las bases para geles acuosos incluyen, por ejemplo, gomas naturales, derivados de celulosa, los polímeros de vinilo y polímeros de ácidos acrílicos.

MEJOR MODALIDAD PARA REALIZAR LA INVENCION La presente invención se describe en adelante en más detalle por medio de, pero sin estar limitada, a los siguientes ejemplos de referencia, ejemplos, ejemplos de preparación, y ejemplos experimentales. Los espectros de "?-RMN se determinan con tetrametilsilano como la norma interna, usando el espectrómetro Varían GEMINI 200 (200 MHz) el espectrómetro JEOL LAMBDA 300 (300 MHz) o el espectrómetro Bruker AM500 (500 MHz) ; todos los valores de d se ilustran en partes por millón (ppm) . A menos que se indique de otra manera específica, el " " es por peso. El rendimiento se indica como % de mol/mol. Los otros símbolos usados en la presente poseen las siguientes definiciones: s: singular d: doble t: triple dt: doble triplete m: múltiple br: ancho TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano Me: metilo Et: etilo El término "temperatura ambiente" indica la gama desde 15 hasta 25 °C, pero no debe ser interpretado como estrictamente restrictivo.

Ejemplos Ejemplo de Referencia 1 Etil 2-amino-4-metil-5- (4-nitrofenil) tiofeno-3-carboxilato Una mezcla de 4-nitrofenilacetona (35,0 g, 195 mmol), etil cianoacetato (23,8 g, 195 mmol), acetato de amonio (3,1 g, 40 mmol) y ácido acético (9,1 ml, 159 ramol) se calentó a reflujo por 24 horas, con eliminación de agua «UU.^ . . . i- . . i ta ésáá^ll producida mediante la reacción con una trampa Dean-Stark. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo fue dividido entre diclorometano y la solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio. El extracto orgánico fue lavado con la solución acuosa de cloruro de sodio y secado (MGS04) y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre gel de sílice para dar un compuesto aceitoso. El aceite así obtenido se disolvió en etanol seguido por la adición de azufre (5,0 g, 160 mmol) y dietilamina (16,0 ml, 160 mmol), y la mezcla se agitó de 60 a 70 °C por 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir un residuo, que fue dividido entre diclorometano y la solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio. El extracto orgánico fue lavado con la solución acuosa de cloruro de sodio y fue secada (MGSO4) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto crudo, que fue recristalizado desde éter-hexano para dar el compuesto de titulo como placas rojas (22, 2g, 52%). p.f.: 168-170 °C (recristalizado desde éter-hexano) . ftJa. 1 t r.*?*&?®?? is Análisis elemental para C1 H14N2O S C (%) H (%) N(%) Calculado: 54,89; 4,61/ 9,14 Encontrado: 54,83; 4,90; 9,09 XH-RMN (200 MHz, CDCI3) d: 1,39 (3H; t; J=7, 1 Hz) ; 2,40 (3H; s); 4,34 (2H; q; J=7, 1 Hz) ; 6,27 (2H; br) ; 7,48 (2H; d; J=8,7 Hz); 8,23 (2H: d; J=8, 7 Hz) . IR (KBr): 3446; 3324; 1667; 1580; 1545; 1506; 1491; 1475; 1410; 1332 cm"1. 10 Ejemplo de Referencia 2 5-Metil-6- (4-nitrofenil) -3-feniltieno [2, 3- d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona A una solución del compuesto obtenido en el ejemplo de Referencia 1 (5,00 g, 16,32 mmol) en piridina (30 ml) se agregó fenil isocianato (2,66 ml, 24,48 mmol). Después de 6 20 horas de agitar a 45 °C, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en el etanol (6 ml) . A esta solución se agregó 28% de metóxido de sodio (7,86 g, 40,80 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Luego, 2N- ácido clorhídrico (25 ml, 50 mmol) se agregó y el solvente de etanol fue extraído por destilación bajo presión reducida. El residuo se filtró, fue lavado con agua-etanol, se secó en vacío, y fue recristalizado desde etanol para dar el compuesto de título como polvo amarillo (6,09 g, 98%). p.f. : > 300 °C. Análisis elemental para C19H13N3O4S * 0, 3H20 C (%) H (%) N (%) Calculado: 59,30; 3,56; 10,92 Encontrado: 59,56; 3,52; 10,93 ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 2,50 (3H; s) ; 7,31-7,46 (5H; m) ; 7,78 (2H; d; J=8, 8 Hz) ; 8,32 (2H; d; J=8, 8 Hz) ; 12,50 (1H; s), IR (KBr): 1715; 1657, 1593; 1510 cm"1 Ejemplo de Referencia 3 1- (2, 6-Difluorobencil) -5-metil-6- (4-nitrofenil) -3- feniltieno[2, 3-d] pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona , A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 (52,54 g, 0,131 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 L) se agregaron carbonato de potasio (19,00 g, 0,1.38 mol), yoduro de potasio (22,90 g, 0,138 mol) y cloruro de 2, 6-difluorobencilo (22,40 g, 0,138 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Esta mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida para dar el residuo, que fue dividido entre el cloroformo y la solución acuosa de cloruro de sodio. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos combinados se lavaron con la solución acuosa de cloruro de sodio y fue secada (MGS04) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para dar el compuesto de título como cristales amarillos pálidos (61,50 g, 93%). p.f. : 280-262 °C. Análisis elemental para C26H?N3?SF2 i .

C (%) H (%) N (%) Calculado: 61,78; 3,39; 8,31 Encontrado: 61,67: 3,46; 8,21 1H-NNR (300 MHz, CDC13) d: 2,57 (3H; s) ; 5,38 (2H; s) ; 6,94 (2H; d, J=8, 1Hz); 7,42-7,58 (8H; m) ; 8,29 (2H; d; J=8, 8 Hz) . IR(KBr): 1719; 1669, 1524; 1473 cm,"1.

Ejemplo de Referencia 4 5-Bromometil-l- (2, 6-difluorobencil) -6- (4-nitrofenil) -3-feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona Una mezcla del compuesto obtenida en el Ejemplo de Referencia 3 (30,34 g, 0,060 mol), N-bromosuccinimida (12,81 g, 0,072 mol), , OÍ' -azobisisobutironitrilo (1,15 g, 0,007 mol) y clorobenceno (450 ml) se agitó a 85°C por 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se lavó con la solución acuosa de cloruro de sodio y fue secada (MGSO4) y el solvente luego fue extraído por destilación bajo presión reducida. El residuo fue recristalizado desde el acetato de etilo para dar el compuesto de título como agujas amarillas (80,21 g, 100%) . p.f.: 228-229. ^-RMN (300 MHz, CDC13) d: 4,77 (2H; s) ; 5,38 (2H; s) ; 6,96 (2H; t; J=8, 1 Hz) ; 7,29-7,58 (6H; m) ; 7,79 (2H; d; J=8, 5 Hz); 8,35 (2H; d; J=8, 5 Hz) IR(KBr); 1721, 1680, 1524, 1473, 1348 cm'1. FAB-Masa m/z 584 (MH) + .

Ejemplo de Referencia 5 5- (N-Bencil-N-metilaminometil) .1- (2, 6-difluorobencil) -6- (4-nitrofenil) -3-feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona , > i .

A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 (80,00 g, 0,119 mol) en N, N-dimetilformamida (600 ml) se agregaron etildiisopropilamina (27,00 ml, 0,155 mol) y bencilmetilamina (18,45 ml, 0,143 mol) con 5 enfriamiento en hielo. Después de 2 horas de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo fue dividido entre el acetato de etilo y la solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio. La capa acuosa se extrajo con el acetato de etilo. Los 10 extractos orgánicos se combinaron y se secaron (MGSO4) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para producir un aceite amarillo (74,90 g, 100%), que fue recristalizado desde el acetato de etilo para dar el 15 compuesto de titulo como agujas amarillas. p.f.:173-174 °C.

Análisis elemental para C3H26N4?4SF2 * 0,5H2O C (%) H {%) N (%) Calculado: 64,45; 4,29; 8,84 20 Encontrado: 64,50; 4,24; 8,82 ^-RMN (300 MHz, CDC13) [Amina libre] d: 1,31 (3H, s) ; 3,60 (2H; s), 3,96 (2H; s) ; 5,39 (2H; s); 6,95 (2H; t; J=8, 2 Hz) ; .?{it .ái¿«aJi,.,«J. . . - - . 1 1 -- <- Jü?A?-Jt* 7,18-7,55 (11H; m) ; 8,02 (2H; d; J=9, 0 Hz) ; 8,26 (2H; d; J=9, 0 Hz) . IR(KBr) [Hidrocloruro]: 1719, 1678, 1597, 1520 cm"1.

Ejemplo de Referencia 6 6- (4-Aminofenil) -5- (N-bencil-N-metilaminometil) - 1- (2, 6-difluorobencil) -3-feniltieno [2, 3-dipirimidin- 2, 4 (1H, 3H) -diona 15 A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 (3,00 g. 4,80 mmol) en el ácido fórmico (30 ml) se agregaron 1M solución de cloruro de hidrógeno en éter (14,4 ml, 14,4 mmol) y 10% paladio-sobre-carbono (300 MG) 20 con enfriamiento en hielo, y la hidrogenación se efectuó bajo la condición atmosférica a temperatura ambiente con agitación constante por 2 horas. Esta mezcla de reacción se filtró mediante Celite y el filtrado se concentró bajo ¿¿as .. .Ul presión reducida. El residuo se dividió entre el diclorometano y la solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio. La capa acuosa fue extraída con el diclorometano y los extractos orgánicos fueron combinados y secados (MGS04) . El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para dar el compuesto de título como cristales blancos (2,41 g, 84%). p.f.: 205-207 °C. C (%) H (%) N (%) Calculado: 66,09; 5,03; 8,96 Encontrado: 66,93; 4,94; 8,67 ^-RMN (300 MHz, CDC13) d: 2,05 (3H, s) ; 3,56 (2H; s) ; 3,83 (2H; br); 3,88 (2H; s) ; 5,36 (2H; s) ; 6,70 (2H; d; J=8, 8 Hz); 6,88-6,94 (2H; m) ; 7,21-7,31 (8H; ) ; 7,41-7,53 (5H; m) , IR(KBr): 1715; 1657; 1628; 1537 cm"1.

Ejemplo de Referencia 7 5-Clorometil-l- (2, 6-difluorobencil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] -3-feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2,4 (1H,3H) -diona A una solución del Ejemplo de Compuesto No. 1 que se describió precedentemente (2,00 g, 3,00 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) se agregó 1-cloroetil cloroformato (0,42 ml, 3,89 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se permitió que se calentara a temperatura ambiente, la mezcla se agitó por 2 horas. Esta mezcla de reacción fue dividida entre cloroformo y la solución acuosa de cloruro de sodio, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos se combinaron, fueron lavados con la solución acuosa de cloruro de sodio y secados (MGS04) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para dar el compuesto de título como polvo blanco (1,68 g, 96 %) .

P.f- 217-219 °C. ^-RMN (300MHz, CDC13) d: 3,83 (3H; s); 4,84 (2H; s) ; 5,37 (2H; s); 6,94 (2H; t; J=8, 2 Hz); 7,15 (1H; s) ; 7,28-7,65 (11H; m) . ütfts&b* IR (KBr): 1717, 1671, 1628, 1541, 1508, 1473 cm"1.

FAB-Masa m/z 583 (MB)+ Ejemplo de Referencia 8 Usando el compuesto que se obtuvo en el Ejemplo de referencia 6 como un material de comienzo, los Compuestos de Ejemplo de Referencia siguientes Nos. 8-1 a 8-3 se obtuvieron de la misma manera como los ejemplos 1 y 2 descriptos más adelante. 10 Compuesto de Ejemplo de Referencia No. 8-1: Rendimiento: 64 % p.f. 190-194 °C. 20 ::.3tsíÜas¿S .u.

Compuesto de Ejemplo de Referencia No. 8-2 Rendimiento: 91 % p.f. 210-215 °C, Compuesto de Ejemplo de Referencia No. 8-3: Rendimiento: 82 %, p.f. 254-257 °C.

X '? Ejemplo de Referencia 9 Etil 2-etoxicarbonilamino-4-metil-5- (4- Nitrofenil) tiofeno-3-carboxilato .

El compuesto que se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 1 (500 MG, 1,63 mmol) se disolvió en tolueno (9 10 ml) seguido por la adición de cloroformato de etilo (0,19 ml, 1,96 mmol), y la mezcla se calentó bajo reflujo por 5 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para dar el compuesto 15 de título como polvo amarillo (90 MG, 79%) . p.f.: 130-131 °C (recristalizado desde el acetato de etilo-hexano) .

XH-MNR (200 MHz, CDC13) d: 1,35 (3H; t; J=7, 1 Hz) ; 1,42. (3H; t; J=7, 2 Hz); 2,42 (3H; S) ; 4,31 (2H; q; J=7, 1 Hz) ; 4,39 20 (2H; q; J=7, 2 Hz) ; 7,59 (2H; d; J=9, 0 Hz) ; 8,27 (2H; d; J=9, 0 Hz) ; 10, 66 ( 1H ; s) . &«>iaito . >« ? l ~~M -i - I I *^?«<»«_ai IR (KBr) 1740, 1665, 1597, 1557, 1533, 1516, 1352, 1257 Ejemplo de Referencia 10 Etil 2-[N-(2, 6-difluorobencil)-N- etoxicarbonilamino] - -metil-5- (4-nitrofenil) tiofeno-3- carboxilato A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 10 de Referencia 9 (490 MG, 1,30 mol) en N, N-dimetilformamida (20 ml) se agregaron carbonato de potasio (196 MG, 1,42 mol), yoduro de potasio (236 MG, 1,42 mol) y cloruro de 2,6- difluorobencilo (232 MG, 1,42 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Esta mezcla de reacción 15 fue concentrada y el residuo fue dividido entre cloroformo y solución acuosa de cloruro de sodio. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron y fueron lavados con la solución acuosa de cloruro de sodio y fueron secados (MGS04) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice y el polvo amorfo obtenido fue recristalizado desde el metanol para dar el compuesto de título como cristales amarillos polvorientos (520 MG, 79%) . p.f.: 91-92 °C. XH-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1,15-1,35 (6H, m) ; 2,40 (3H; s) ; 4,15-4,29 (4H; m) ; 4,97 (2H; s) ; 6, 86 (2H; t; J=7; 8 Hz) ; 7,25-7,32 (1H; m) ; 7,51 (2H; d; J=8, 8 Hz) ; 8,25 (2H; d) . IR (KBr): 1717; 1597; 1524; 1475; 1392; 1348 c "1.

Ejemplo de Referencia 11 Etil 4-brornómetil-2- [N- (2, 6-difluorobencil) -N- etoxicarbonilamino] -5- (4-nitrofenil) tiofeno-3- carboxilato Una mezcla del compuesto que se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 10 (20 g, 39,64. mol), N- bromosuccinimida (7,76 g, 43,60 mol), , OÍ' - azobisisobutironitrilo (0,72 g, 4,36 mol) y tetracloruro de carbono (300 ml) se agitó a 100 °C por 2 horas. Después de enfriarse, esta mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio y fue secada (MGS04) , y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para dar el compuesto de título como polvo amorfo (23 g, 100%) . 10 p.f.: 217-219 °C.

XH-RMN (300MHz, CDCI3) d: 1,15-1,39 (6H; m) ; 4,09-4,39 (4H; m) ; 4,71 (2H; s) ; 4,99 (2H; s) ; 6,86 (2H; t; J=7, 8 Hz) ; 7,22-7,32 (1H; m) ; 7,72 (2H; d; J=8, 0 Hz); 8,32 (2H; d; J=8; 0 Hz) . 15 IR(KBr}: 1725, 1628, 1522, 1475, 1379, 1348 cm"1.

FAB-Masa m/z 582 (MB)+.

Ejemplo de Referencia 12 Etil 4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- [N- (2, 6- 20 difluorobencil) -N-etoxicarbonilamina] -5- (4- nitrofenil ) tiofeno-3-carboxilato ^^? ~ A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 11 (2,0 g, 3,43 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 ml) se agregaron etildiisopropilamina (0,90 ml, 5,15 10 mmol) y bencilmetilamina (0,53 ml; 4,11 mmol) con enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Esta mezcla de reacción se concentró y el residuo fue dividido entre el acetato de etilo y la solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio. La 15 capa acuosa fue extraída con el acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron combinados y secados (MG?04) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para dar el compuesto de título como aceite amarillo 20 (2,1 g, 48%) . ^-MNR (300 MHz, CDC13) d: 1,18-1,44 (6H; m) ; 1,95 (3H; s) ; 3,27 (2H; s) ; 3,70 (2H; s) ; 4,20-4,32 (4H; ) ; 5,03 (2H; s) ; -& ?0 ® ¡fi í*Sín . s^fr^aása^ *. afa. ~ &* * 6,80 (2H; t; J=7, 8 Hz) ; 7,10-7,27 (6H; m) ; 7,52 (2H; d; J=8, 0 Hz); 8,24 (2H; d; J=8, 0 Hz) . IR (KBr): 1719, 1628, 1597, 1522, 1473, 1402, 1377, 1348 cm"1.

Ejemplo de Referencia 13 Etil 5- (4-aminofenil) -4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- [N- (2, 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] tiofeno-3-carboxilato A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 (10,0 g, 16,03 mmol) en el ácido fórmico (100 ml} se agregaron 1M solución HCl en éter (48 ml, 48 mmol) y en 10% de paladio-sobre-carbono (1000 MG) con enfriamiento por hielo y la hidrogenación se efectuó bajo condiciones atmosféricas a temperatura ambiente por 5 horas. Esta mezcla de reacción fue filtrada con la ayuda de Celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre diclorometano y la solución .Lu ai?i *e!St¡íu acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio, y la capa acuosa fue extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron combinados y secados (MGS04) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para dar el compuesto de título como polvo blanco amorfo (7,9 g, 83%) . ^-RMN (300 MHz, CDC13) d:l,15-l,31 (6H; m) ; 1,90 (3H; s); 3,21 (2H; S) ; 3,65 (2H; s); 3,79 (2H; s) ; 4,09-4,24 (4H; m) ; 10 5,01 (2H; s); 6,67-6,80 (4H; m) ; 7,12-7,26 (8H; ) . IR(KBr): 1717, 1628, 1493, 1406, 1379 cm"1.

Ejemplo de Referencia 14 Etil 4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- [N- (2, 6- 15 difluorobencil) -N-etoxicarbonilamina] -5- [4- (3-metoxiureido) fenil) tiofeno-3-carboxilato A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 13 (0,9 g, 1,52 mmol) en diclorometano (20 ml) se agregó trietilamina (0,43 ml, 3,09 mmol) con enfriamiento en hielo. A esta solución se agregó N,N' -carbonildiimidazol 5 (0,492 g, 3,03 mmol) con enfriamiento en hielo, y la mezcla se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se agitó por 48 horas. La mezcla de reacción nuevamente fue enfriada en hielo y se agregaron hidrocloruro de 0- metilhidroxilamina (1,27 g, 15,2 mmol), trietilamina (2,2 10 ml, 15,8 mmol) y diclorometano (5 ml) . Esta mezcla de reacción se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. Esta mezcla de reacción fue dividida entre el cloroformo y la solución acuosa carbonato hidrógeno de sodio y la capa acuosa fue extraída con el cloroformo. 15 Los extractos orgánicos fueron combinados, y se lavaron con solución acuosa de cloruro de sodio y se secaron (MGS04), y el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para producir el compuesto de título como polvo amarillo pálido 20 amorfo (0,93 g, 92%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,16 (3H; s br) ; 1,29 (3H; t; J=7, 1 Hz); 1,91 (3H; s) ; 3,22 (2H; s) ; 3,67 (2H; s) ; 3,82 (3H; s); 4,17 (2H; s br) ; 4,21 (2H; d; J=7, 1 Hz) ; 5,02 (2H; s); 6,78 (2H; t; J=7, 8 Hz) ; 7,12-7,32 (6H; m) ; 7,40 (2H; d; J=8, 6 Hz); 7,53 (2H; d; J=8 , 6 Hz) ; 7,62 (1H; s) . IR(KBr): 3300, 2982, 1719, 1628, 1591, 1528, 1473, 1408 cm"1.

Ejemplo de Referencia 15 Ácido4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- [N- (2, 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamina] -5- [4- (3-metoxiureido) fenil] tiofeno-3-carboxílico A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 (0,1 g, 0,15 mmol) en etanol (2.5 ml) se agregó una solución de 2N-hidróxido de sodio en agua (0,37 ml, 0,74 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y a 55° C por unas 18 horas adicionales. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se neutralizó con 2N-ácido clorhídrico y fue dividida entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio. La capa acuosa se extrajo con el acetato .• L .^-de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, fueron lavados con solución acuosa de cloruro de sodio y fueron secados (MGSO4) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto de título como polvo amorfo incoloro (0,078 g, 81 %) . Análisis elemental para C32H32N?4SF2 C (%) H (%} N (%) Calculado: 60,18; 5,05; 8,77 Encontrado: 60,00; 5,1.8; 8,83 ^-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1,0-1,35 (3H; s br) ; 2,16 (3H; s) ; 3,84 (3H; s) ; 3,84 (2H; s) ; 3,88 (2H; s) ; 4,1.0-4,30 (2H; br s); 6,77 (2H; t) ; 6,70-6,85 (1H; s br) ; 7,15-7,35 (8H; m) ; 7,58 (2H; d; J=8, 0 Hz) ; 7,50-7,65 (1H; s br) ; 7,90-8,00 (1H; s br) .

Ejemplo de Referencia 16 4- (N-Bencil-N-metilaminometil) -2- [N- (2, 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -3- (4-metoximetoxifenilaminocarbonil) -5- (4- (3-metoxiureido) fenil] tiofenol i w.

A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 15 (0, 80 g, 1,23 mmol), trietilamina (0, 88 ml, 6,31 mmol) y 4-metoximetoxianilina (0,96 g, 6,27 mmol) en diclorometano (25 ml) se agregó benzotriazol-1-iloxytripyrrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PyBOP) (0,72 g, 1,38 mmol) con enfriamiento en hielo. La mezcla se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se agitó por 14 horas. Esta mezcla de reacción se dividió entre cloroformo y solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron, fueron lavados con la solución acuosa de cloruro de sodio y fueron secados (MGSo4) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para dar el compuesto de título como polvo amarillo pálido amorfo (0,82 g, 93%).

XH-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1,21 (3H; s br) ; 2,07 (3H; br S) ; 3,20 (2H; s); 3,47 (3H; 5); 3,68 (2H; s) ; 3,83 (3H; s) ; 4,24 (2H; brs); 5,07 (2H; brs); 5,13 (2H; s) ; 6,75 (2H; t; J=7, 9 Hz); 6,93 (2H; d; J=9, 0 Hz) ; 7,12-7,18 (3H; m) ; 7,23-7,25 (4H; m) ; 7,43 (2H; d; J=9, 0 Hz) ; 7,54 (2H; d; J=8, 5 Hz) ; 7,65 (1H; s) . IR (KBr): 3288, 2940, 1717, 1672, 1628, 1598, 1564, 1528, 1510, 1473 c "1.

Ejemplo de Referencia 17 Etil 2- [N- (2, 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino) -4- (N- (2-metoxietil) -N-metilaminometil] -5- (4-nitrofenil) tiofeno-3-carboxilato A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 11 (12,82 g, 22,0 mmol) se agregó etil diisopropilamina (7,7 ml, 44.2 mmol) y N- (2- f. 1. metoxietil) metilamina (3,5 ml, 32,6 mmol) en acetato de etilo (120 ml) . La mezcla se agitó por 20 horas a la temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción fue dividida entre acetato de etilo y solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con solución acuosa de cloruro de sodio y secados (MGSO4) y el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo se le realizó una cromatografía sobre gel de sílice produciendo el compuesto de título como un aceite marrón (10.27 g, 79%) . ^-RMN (300 MHz, CDC13) [Amina libre] d: 1,16-1,38 (6H; m) ; 2,08 (3H; s) ; 2,46 (2H; t; J=6, 0 Hz) ; 3,28 (3H; s) ; 3,36 (2H; t; J=6, 0 Hz) ; 3,63 (2H; s) ; 4,09-4,32 (4H; m) ; 5,01 (2H; S); 6,86 (2H; t; J=8, 1 Hz) ; 7,21-7,32 (1H; m) ; 7,70 (2H; d; J=8, 7 Hz) ; 8,23 (2H; d; J=8, 7 Hz) . IR(KBr): 2984, 1725, 1628, 1597, 1520, 1473 cm"1. FAB-Masa m/z 592 (MH)+.

Ejemplo de Referencia 18 1- (2, 6-Difluorobencil) -5- [N- (2-metoxietil) -N-metilaminometil] -3- (3, -metilendioxifenil) -6- (4-nitrofenil) tieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) diona A una solución de 3, 4-metilendioxienil (3,30 g, 24,3 mmol) en tolueno (80 ml) se agregó una solución de 1,01 M cloruro de dimetilaluminio en hexano (22,2 ml 22,0 mmol) con enfriamiento en hielo. Esta mezcla se agitó por 1 hora, con enfriamiento en hielo. A esta mezcla de reacción se agregó una solución del compuesto que se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 17 (2,20 9, 3,70 mmol) en tolueno (30 ml) , y la mezcla se agitó por 20 horas a temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y fue dividida entre acetato de etilo y solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio. La capa acuosa se », j. . . *~ ¿ ^. a.¿?» &&V extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, fueron lavados con solución acuosa de cloruro de sodio y fueron secados (Na2S0) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para dar el producto crudo, que fue recristalizado desde el acetato de etilo-hexano para dar el compuesto de título como los cristales marrón (0,60 g, 68%). p.f.: 190-192 °C. Análisis elemental para C31H26N4O7SF: C (%) H (%) N (%) Calculado: 58,49; 4,12; 8,80 Encontrado: 58,50; 3,91; 8,61 -RMN {300 MHz, CDCI3) [Amina libre] d: 2,21 (3H; s) , 2,68 (2H; t; J=5, 7 Hz) ; 3,31 (3H; s) ; 3,44 (2H; t; J=5, 7 Hz) ; 3,87 (2H; s) ; 5,38 (2H; s) ; 6,03 (2H; s) ; 6,73-6,76 (2H; m) ; 6,90-6,97 (3H; m) ; 7,28-7,38 (1H; m) ; 8,00 (2H; d; J=8, 7 Hz) ; 8,26 (2H; d; J=8, 7 Hz) . IR(KBr): 2894, 1719, 1671, 1628, 1597, 1547, 1520, 1487, 1462, 1348, 1243 cm"1.

Ejemplo de Referencia 19 6- (4-Aminofenil) -1- (2, 6-difluorobencil) -5- [N- (2- etoxietil) -N-metilaminometil] -3- (3, 4- metilendioxifenil) tieno (2, 3-d] pirimidina-2, (1H, 3H) -diona A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 18 (1,56 g, 2,50 mmol) en ácido fórmico (30 ml) se le agregó una solución de 1M cloruro de hidrógeno en éter {7,4 ml, 7,4 mmol) y en 10% de paladio-sobre-carbono (200 MG) con enfriamiento en hielo, y la hidrogenación se efectuó bajo condiciones atmosféricas a temperatura ambiente con agitación constante por 2 horas. Esta mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre cloroformo y solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio. La capa acuosa se extrajo con cloroformo y los extractos orgánicos se combinaron, fueron lavados con solución acuosa de cloruro de sodio y secados (Na2S?) . El solvente luego fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto crudo que fue recristalizado desde acetato de etilo-hexano para dar el compuesto de título como cristales marrón (1,46 g, 96 %) . p.f.: 200-202 °C. Análisis elemental para C31H28NO5SF2 * l,0H2O C (%) H (%) N (%) Calculado: 59,61; 4,84; 8,97 Encontrado: 59,27; 4,53; 8,48 ^-RMN (300 MHz, CDC13) [Amina libre] d: 2,13 (3H; s) ; 2,63 (2H; t; J=5, 7 Hz) ; 3,26 (3H; s) ; 3,41 (2H; t; J=5, 7 Hz) ; 3,80 (2H; s) ; 5,34 (2H; s) ; 6,01 (2H; s) ; 6,68-6,76 (4H; m) ; 6,89- 6,93 (3H; m) ; 7,24-7,39 (3H; m) . IR(KBr): 2926, 1715, 1667, 1628, 1533, 1506, 1464 cm"1.

Ejemplo de Referencia 20 5-Clorometil-l- (2, 6-difluorobencil) -3- (3, -etilendioxifenil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] tieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona Usando el compuesto que se obtuvo en el Ejemplo siguiente 8 como material de comienzo, el compuesto de título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 7. Rendimiento: 63% p.f.: 204-209 °C.

Ejemplo 1 5- (Bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6-difluorobencil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] -3-feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona (Ejemplo de Compuesto No.l) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 (5,0 g, 6,41 mmol) en diclorometano (120 ml) se agregó trietilamina (2,34 ml, 16,82 mmol) con enfriamiento en hielo, seguido por agitación. A esta mezcla de reacción se agregó N,N' -carbonildiimidazol (2,73 g, 16,82 mmol) con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se agitó por 42 horas. La mezcla luego fue enfriada con hielo nuevamente y se agregaron hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (7,02 g, 84,09 mmol) y trietilamina (11,7 ml, 84,08 mmol). La mezcla de reacción se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. Esta mezcla de reacción luego fue dividida entre cloroformo y solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos fueron combinados, lavados con solución acuosa de cloruro de sodio y secados (MGS04) y el solvente fue ,.Li. extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice dando el sólido amarillo pálido, que fue recristalizado desde el cloroformo-éter para dar el compuesto de título como cristales blancos (4.52 g, 80%). p.f. : 204-205 °C. Análisis elemental para C36H3iN5?SF2 C (%) H (%) N (%) Calculado: 64,75; 4,68; 10,49 Encontrado: 64,61; 4,67; 10,31 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 2,05 (3H; s) ; 3,57 (2H; s) ; 3,82 (3H; s) ; 3,90 (2H; s) ; 5,37 (2H; s) ; 6,92 (2H; d; J=8, 2 Hz); 7,16-7,31 (9H; m) ; 7,42-7,57 (5H; m) ; 7,63 (1H; s) ; 7,73 (2H; d; J=8, 8 Hz) . IR (KBr): 3338, 3064, 1717, 1669, 1628, 1591, 1531, 1470 cm"1.

Ejemplo 2 Hidrocloruro de 5- (N-Bencil-N-metilaminometil) -1-(2, 6-difluorobencil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] -3-feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona (Ejemplo de Compuesto No. 2) A una solución de los cristales blancos que se obtuvo en el Ejemplo 1 (38,34 g; 57,42 mmol) en diclorometano (800 ml) se agregó el cloruro de hidrógeno (1M solución en dietil éter) (100 ml) con enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 10 minutos. Esta mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo fue recristalizado desde metanol-éter para dar el compuesto de título como polvo blanco (40,0 g, 99%). p.f. :182-185 °C. Análisis elemental para C36H3iN5?SF2 .HCl. 0, 5H20 C (%) H (%) N (%) Calculado: 60,63; 4,66; 9,82 Encontrado: 60,45; 4,68; 9,62 IR (KBr) : 3440, 3042, 1713, 1665, 1628, 1593, 1539, 1473 HX FAB-Masa m/z 668 {MB)+ Ejemplo 3 Usando el compuesto que se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 6. Como un material de comienzo, los Ejemplos de Compuestos Nos. 3-1 a 3-9 fueron obtenidos de la misma manera como en los Ejemplos 1 y 2.

Ejemplo de Compuesto No. 3-1 Rendimiento: 91% p.f.: 175-180 °C [Hidrocloruro] „k) <. ,. , Ejemplo de Compuesto No. 3-2: Rendimiento: 81% p.f.: 179-182 °C [Hidrocloruro] Ejemplo de Compuesto No. 3-3: Rendimiento: 80% p.f.: 172-177 °C [Hidrocloruro] > Jfr&á t Ejemplo de Compuesto No. 3-4: Rendimiento: 99% 10 p.f.: 193-197 °C [Hidrocloruro] Ejemplo de Compuesto No. 3-5: Rendimiento: 91% p.f.: 201-204 °C [Hidrocloruro] . ^M^^-..t.í^.¿k!it8?iv..-...-^.->?-* ? , , -*», l i.,*.. - MtM^?aSS Ejemplo de Compuesto No. 3-6: Rendimiento: 89% 10 p.f.: 210-215 °C [Hidrocloruro] Ejemplo de Compuesto No. 3-7 Rendimiento: 89% p.f.: 199-200 °C [Amina libre] Ejemplo de Compuesto No. 3-8: Rendimiento: 93% p.f.: 195-198 °C [Hidrocloruro] Ejemplo de Compuesto No. 3-9: Rendimiento: 95% p.f.: 165-170 °C [Hidrocloruro]. i„-, J» ,' - . > - .«ada Ejemplo 4 Usando el compuesto que se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 7 como un material de comienzo, se obtuvieron los Ejemplos de Compuestos No. 4-1 a 4-5 en la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 5.

Ejemplo de Compuesto No. 4-1: Rendimiento: 80% p.f.: 177-180 °C [Hidrocloruro] Ejemplo de Compuesto No. 4-2 Rendimiento: 77% p.f.: 205-210 °C [Hidrocloruro; Ejemplo de Compuesto No. 4-3: Rendimiento: 77% p.f.: 182-185 °C [Hidrocloruro].

Ejemplo de Compuesto No. 4-4: Rendimiento: 14% p.f.: 270 °C (dec) [Hidrocloruro] .

Ejemplo de Compuesto No. 4-5: Rendimiento: 26% p.f.: 260 °C (dec) [Amina libre]. Ejemplo 5 5- (N-Bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6-difluorobencil) -6- (4- (3-hidroxiureido) fenil] -3-feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona « A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 (2,0 g, 3,36 mmol) en diclorometano (40 ml) se agregó trietilamina (0,94 ml, 6,73 mmol) con enfriamiento en hielo, seguido por agitación. Luego, N,N'- carbonildiimidazol (1,09 g, 6,73 mmol) se agregó a la mezcla de reacción con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se agitó por 24 horas. La mezcla de reacción fue enfriada con hielo nuevamente y se agregó 0-(2,4- dimetoxibencil) hidroxilamina (3,11 g, 16,98 mmol). La mezcla de reacción se permitió luego que regresara a temperatura ambiente y se agitó por 19 horas. Esta mezcla de reacción se dividió entre cloroformo y solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y la capa acuosa fue extraída con cloroformo. Los extractos se combinaron, se lavaron con la solución acuosa de cloruro de sodio y fueron secados (MGSO4) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. A una solución del residuo en diclorometano (50 ml) se agregó el ácido trifluoroacético (5 ml), seguido por agitación a la temperatura ambiente por 20 minutos. Esta mezcla de reacción fue dividida entre cloroformo y solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio, y la capa acuosa se extrajo con el cloroformo. Los fea.. u extractos fueron combinados, lavados con solución acuosa de cloruro de sodio y se secaron (MGS0) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice produciendo polvo amorfo blanco, que fue recristalizado desde cloroformo-éter para dar el compuesto de título como cristales blancos (2,2 g, 100%). p.f.: 164-165 °C.

-RMN (300 MHz, CDC13) d: 2,05 (3H; s) ; 3,46 (2H; s) ; 3,92 10 (2H; s); 5,35 (2H; s); 6,65 (1H; br) ; 6,90 (2H; t; J=8, 0 Hz); 7,28-7,65 (15H; m) ; 8,04 (1H; s) ; 9,73 (1H; br) .

IR(KBr): 3326, 2856, 1715, 1665, 1628, 1591, 1531, 1468 cm . FAB-Masa m/z 654 (MH) + 15 Ejemplo 6 Hidrocloruro de 5- (N-Bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6-difluorobencil) -6- [4- (3-hidroxiureido) fenil] -3- feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona 20 En una solución de los cristales blancos que se obtuvo en el Ejemplo 5 (60 MG, 0,094 mmol) en diclorometano 10 (5 ml) se agregó cloruro de hidrógeno (1M solución en dietil éter) (0.2 ml) con enfriamiento en hielo, siguiendo la agitación a la misma temperatura por 10 minutos. Esta mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo fue recristalizado desde metanol-éter para dar el compuesto 15 de titulo como polvo blanco (72 MG, 100%) . p.f.: 180-186 °C. Análisis elemental para C35H29N504SF2 .0, 1 HCl, l,0H2O C (%) H (%) N (%) Calculado: 59,36; 4,55; 9,89 20 Encontrado: 59,37; 4,60; 9,87 IR(KBr): 3388, 3066, 1713, 1663, 1628, 1593, 1537, 1473 cm"1. , .¿^ ^^xJ&t&Éáb Ejemplo 7 5- (N-Bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6-difluorobencil) -6- [4- [3- (2-hidroxietil) ureido] fenil] -3- feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona A una solución del Ejemplo de Compuesto No. 3-7 (900 MG, 1,24 mmol) en THF (20 ml) se agregó 5N-hidróxido de potasio en solución en agua (7 ml) con enfriamiento en hielo, siguiendo con agitación a 60 °C por 1 hora. Esta mezcla de reacción fue dividida entre acetato de etilo y solución saturada de cloruro de sodio y la capa acuosa se extrajo con el acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con la solución acuosa de cloruro de sodio y fueron secados (MGS04) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para dar el polvo blanco amorfo, que fue recristalizado desde el cloroformo- .-... «.Lt metanol-éter para dar el compuesto de título como cristales blancos (850 MG, 88%) . p.f.: 220-222 °C. Análisis elemental para C37H33N5O4SF2 C (%) H (%) N (%) Calculado: 65,18; 4,88; 10,27 Encontrado: 65,08; 5,01; 10,29 XH-RMN (300 MHz, DMSO-de) d: 1,93 (3H; 5); 3,17 (2H; q; J=4,8 Hz); 3,45-3,47 (4H; m) ; 3,81 (2H; s) ; 4,76 (1H; t; J=5, 1 Hz); 5,28 (2H; s) ; 6,28 (1H; t; J=5, 4 Hz) ; 7,12-7,28 (9H; m) ; 7,44-7,58 (8H; m) ; 8,79 (1H; s) . IR (KBr): 3530, 3364, 3066, 2958, 2884, 1715, 1667, 1595, 1531, 1470 cm"1. FAB-Masa m/z 682 (MH) + Ejemplo 8 5- (N-Bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6-difluorobencil) -3- (3, 4-etilendioxifenil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] tieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona ,bki A una solución de 3, 4-etilendioxianilina (3,90 g, 25,8 mmol) en diclorometano (100 ml) se agregó una solución de 1,01M cloruro de dimetilaluminio en hexano (25,5 ml, 25,8 mmol) bajo enfriamiento en hielo. La mezcla se permitió que se calentara a temperatura ambiente con agitación por 1 hora. A esta solución se agregó una solución del compuesto obtenida en el Ejemplo de Referencia 14 (3,44 g, 5,16 mmol) en diclorometano (60 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 1 día. Esta mezcla de reacción fue dividida entre cloroformo y solución acuosa de cloruro saturado de sodio y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con solución acuosa de cloruro de sodio y secadas (MGS04) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el L. gel de sílice para producir el compuesto de título como polvo amorfo blanco (3,2 g, 85%). p.f. : 185-187 °C. Análisis elemental para C38H3N506SF2C1.H20 C (%) H (%) N (%) Calculado: 58,50; 4,65; 8,98 Encontrado: 58,73; 4,48; 9,07 -RMN (300 MHz, CDC13) d: 2,05 (3H; s) ; 3,57 (2H; s}; 3,83 (3H; s); 3,90 (2H; s) ; 4,29 (4H; s) ; 5,35 (2H; s) ; 6,75-7,01 (5H; m) ; 7,12-7,33 (7H; ) ; 7,55 (2H; d; J=8, 0 Hz) ; 7,63 (1H; s); 7,72 (2H; d; J=8, 0 Hz) . IR(Kbr): 1717, 1702, 1686, 1657, 1636, 1626, 1560, 1543, 1522, 1510, 1.475 cm"1.

Ejemplo 9 Usando el compuesto que se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 14 como un material de comienzo, los Ejemplos de Compuestos Nos. 9-1 a 9-2 fueron obtenidos en la misma manera como en el Ejemplo 8.

.X¿ .

Ejemplo de Compuesto No.9-1: Rendimiento: 60% p.f.: 148-151 °C [Amina libre] Ejemplo de Compuesto No. 9-2: Rendimiento: 54% p.f.: 169-170 °C [Hidroclururo] Ejemplo No. 10: 5- (N-Bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6-difluorobencil) -3- (4-metoximetoxifenil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] tieno [2, 3-d]pirimidina-2, - (1H, 3H) -diona (Ejemplo de Compuesto No. 10) A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 16 (0,84 g, 1,09 mmol) en metanol anhidro (50 ml) se agregó una solución de metóxido de sodio (2,10, g, 10,4 mmol) en metanol anhidro (20 ml) con enfriamiento en hielo. Esta mezcla se agitó por 2,5 horas, mientras se permitió que se calentara a temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción fue neutralizada con lN-ácido clorhídrico (10,9 ml, 10,9 mmol) y el solvente fue extraído por destilación, bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre cloroformo y solución acuosa saturada de cloruro de . . - -* 2 ~~. i. -. * ?. . sodio y la capa acuosa fue extraída con cloroformo. Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con solución acuosa de cloruro de sodio y fueron secados (MGS04) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. El residuo fue recristalizado desde el acetato de etilo-isopropil éter para dar el compuesto de título como cristales blancos (0,632 g, 80%). p.f.: 189-191 °C. Análisis elemental para C38H35N5O6SF2 C (%) H (%) N (%) Calculado: 62,71; 4,85; 9,62 Encontrado: 62,56; 4,69; 9,33 ^-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 2,05 (3H; s) ; 3,49 (3H; S) ; 3,57(2H; s) ; 3,82 (3H; s) ; 3,91 (2H; s) ; 5,21 (2H; s) ; 5,36 (2H; s); 6,92 (2H; d; J=8, 0 Hz) ; 7,14-7,35 (11H; m) ; 7,55 (2H; d; J=8, 5 Hz) ; 7,63 (1H; s) ; 7,72 (2H; d; J=8, 5 Hz) . IR(KBr): 3380, 2940, 2830, 1717, 1703, 1669, 1628, 1589, 1524, 1464 cm"1. ,^^^& Ejemplo 11 5- (N-Bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6-difluorobencil) -3- (4-hidroxifenil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] tieno [2, 3-d]pirimldina-2, 4- (1H, 3H) -diona El Ejemplo de Compuesto No. 10 (0,35 g, 0,48 mmol) fue disuelto en acetona (10 ml), y luego se agregó 6N-ácido clorhídrico (1,0 ml, 6,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas y se neutralizó con una solución de 2N- hidróxido de sodio (3 ml, 6,0 mmol) en agua con enfriamiento en hielo y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre cloroformo y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con la solución acuosa de cloruro de sodio y fueron secados (MGS04) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para dar polvo amorfo incoloro (0,18 g, 55%), que fue recristalizado desde el cloroformo-metanol para dar el compuesto de título como cristales blancos (0, 067 g) . p.f.: 178-182 °C. Análisis elemental para C36H31N5O5SF2.0, 4H20 C (%) H (%) N (%) Calculado: 62,58; 4,64; 10,14 Encontrado: 62,78; 4,57; 9,86 ^-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 2,04 (3H; s) ; 3,56 (2H; s) ; 3,80 (3H; s); 3,90 (2H; s) ; 5,35 (2H; s) ; 6,89-6,98 (4H; m) ; 7,08 (2H; d; J=8, 8 Hz) ; 7,1.5-7,31. (6H; m) ; 7,57 (2H: d; J=8, 6 Hz) ; 7,69 (2H; d; J=8, 6 Hz) ; 7,87 (1H; s) ; 8,27 (1H; s) ; 8,88 (1H; s) . IR(KBr): 3446, 1717, 1663, 1630, 1601, 1534, 1,520, 1473 cm"1. Ejemplo 12 5- (N-Bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6-difluorobencil) -6- (4- (3-metoxi-3-metoxicarbonilureido) fenil] -3-feniltieno (2, 3- d]pirimidina-2, 4- (1H, 3H) -diona A una solución del Ejemplo de Compuesto No. 1 (0,334 g, 0,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregaron trietilamina (0,08 ml, 0,6 mmol) y cloroformato de metilo (0,0425 ml, 0,55 mmol) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó por 3 horas con enfriamiento en hielo y luego por 1 hora a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregaron trietilamina (0,08 ml, 0,6 mmol) y cloroformato etilo (0,0425 ml, 0,55 mmol), y la mezcla se agitó por 2 horas a 40 °C y luego por 2 horas a la temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó la solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con el acetato de etilo. Los extractos se combinaron, fueron lavados con la solución acuosa de cloruro de sodio y fueron secados (MGS04) y el solvente fue extraído por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre gel de sílice para dar producto crudo, que fue recristalizado desde el acetato de etilo- dietil éter para dar el compuesto de título como cristales incoloros {0,204 g, 56%). p.f.: 150-152 °C. Análisis elemental para C38H33N5O6SF2 5 C (%) H (%) N (%) Calculado: 62,89; 4,58; 9,65 Encontrado: 62,68; 4,69; 9,44 1H-R N (200 MHz, CDC13) d: 2,06 (3H; s) ; 3,57 (2H; s) ; 3,91 (2H, s); 3,93 (3H; s) ; 3,98 (3H; s) ; 5,37 (2H; s) ; 6,92 (2H; 10 t; J=8, 2 Hz); 7,15-7,60 (11H; m) ; 7,57 (2H, d; J=8, 6 Hz) ; 7,73 (2H; d; J=8, 6 Hz) ; 10,06 (1H; s) . IR(K8r): 1746, 1713, 1663, 1537, 1460, 1339, 1200, 1034, 737 cm'1. 15 Ejemplo 13 1- (2, 6-Difluorobencil) -5- [N- (2-metoxietil) -N- metilaminometil] -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] -3- feniltieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4- (1H, 3H) -diona 20 A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 7 (0,86 g, 1,48 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se agregaron etildiisopropilamina (0,34 ml, 1,92 mmol), ioduro de potasio (245 MG, 1,48 mmol) y N- (2-metoxietil) metilamina (0,19 ml, 1,78 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Esta mezcla de reacción se concentró para dar el residuo, que fue dividido entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio. La capa acuosa se extrajo con el acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con solución acuosa de cloruro de sodio y secados (MGS04) y el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo se le realizó cromatografía sobre el gel de sílice para dar del compuesto de título como cristales blancos (840 MG, 89%) . p.f.: 161-163 °C. Análisis elemental para C32H3iN505SF2 . 0,5H2O compuesto de título se obtuvo en la misma manera como el Ejemplo 13. Rendimiento: 79% p.f.: 155-156 °C [Amina libre]. 5 Ejemplo 15 1- (2, 6-Difluorobencil) -5- [N- (2-metoxietil) -N- metilaminometil] -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] -3- (3, 4- metilandioxifenil) tieno [2, 3-d]pirimidina-2, 4- (1H, 3H) -diona 0 Utilizando el compuesto que se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 19 como un material de comienzo, el compuesto de título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 1. 0 Rendimiento; 72% p.f.: 150-152 °C [Amina libre].

Ejemplo de Preparación 1 Utilizando 100 MG del Ejemplo de Compuesto No.l, 165 MG de lactosa, 25 MG de almidón de maíz, 4 MG de polivinil alcohol y 1 MG de estearato de magnesio, son producidas las tabletas por medio de un método convencional.

Ejemplo de Preparación 2 El Ejemplo de Compuesto No.2 (5 g) se disuelve en agua destilada para inyección, realizando de esta manera un volumen total de 100 ml. Esta solución se filtra asépticamente a través de un filtro de membrana de 0.22 µm (producido por Sumitomo Electric Industries, Ltd. o por Sartorius) y se suministra a 2 ml por ampolla de lavado estéril, seguida por congelamiento en seco por medio de un método convencional, para producir una preparación inyectable congelada en seco de 100 MG/ampolla.

Ejemplo de Preparación 3 Usando 100 MG del Ejemplo de Compuesto No. -2, 165 MG de lactosa, 25 MG de almidón de maíz, 4 MG de polivinil alcohol y 1. MG de estearato de magnesio, las tabletas son producidas por medio de un método convencional .

Ejemplo de Preparación 4 El Ejemplo de Compuesto No. 4-2 (5 g) se disuelve en agua destilada para inyección, realizando de esta manera un volumen total de 100 ml . Esta solución se filtra asépticamente a través de un filtro de membrana de 0,22 µm (producido por Sumitomo Electric Industries, Ltd. o por Sartorius) y se suministra en fracciones de 2 ml por ampolla con lavado estéril, seguida por congelamiento en seco por medio de un método convencional, para producir de esta manera una preparación inyectable congelada en seco de 100 MG/ampolla.

Ejemplo de Preparación 5 (1) Ejemplo de Compuesto No. 1 o No. -2 5 g (2) Lactosa/celulosa cristalina (partículas) 330 g (3) D-mannitol 29 g (4) Hidroxipropil celulosa de sustitución inferior 20 g (5) Talco 25 g (6) Hidroxipropil celulosa 50 g (7) Asparta o 3 g (8) Glicirrizinato de dipotasio 3 g (9) Hidroxipropilmetil celulosa 2910 30 g (10) Óxido de titanio 3,5 g . q.~ «^^g& ^g (11) Sesquióxido de hierro amarillo 0,5 g (12) Anhídrido silícico ligero 1 g Los componentes (1), (3), (4), (5), (6), (7) y (8) son suspendidos o disueltos en agua purificada y se recubren sobre las partículas de núcleo (2) para producir las bases finas, las que luego son adicionalmente recubiertas con los componentes (9) a (11) para producir las bases recubiertas, que se mezclan luego con el componente (12) para producir 500 g de 1% de base del compuesto. Estas bases se dividen en dos bases de 500 MG.

Ejemplo Experimental 1 (1) Preparación de 125I-leuprorelina A un tubo de ensayo que contiene 10 µl de una solución acuosa de 3 x 10"4 M de leuprorelina y 10 µl de 0,01 MG/inl de lactoperoxidasa, se agregó 10 µl (37 MBq) de una solución de Na125I. Después de agitar, se agregaron 10 µl de 0,001% H2O2, y se efectuó una reacción a temperatura ambiente por 20 minutos. Agregando 700 µl de 0,05% solución de TFA (ácido trifluoroacético) , la reacción fue detenida, seguido mediante purificación por HPLC por fase inversa. Las condiciones de HPLC usadas se ilustran más adelante. La 125leuprorelina fue eluída a un tiempo de retención de 26 a 27 minutos. La columna: TSKgel ODS-80MR (MR indica una marca registrada; se aplica más adelante) CTR (4.6 Mm. x 10 cm.) Eluyentes Solvente A (0,0.5% TFA) Solvente B (40% CH3CN-0, 05% TFA) 0 minutos (100% Solvente A) -3 minutos (100% Solvente A) -7 minutos (50% Solvente A + 50% Solvente B) -40 minutos (100% Solvente B) Temperatura de elución: Temperatura ambiente Velocidad de elución 1 ml/min (2) Preparación de una fracción membrana de lóbulo anterior de pituitaria de rata que contiene receptores GnRH. Los lóbulos anteriores de las glándulas pituitarias se aislaron de cuarenta ratas istar (8 semanas de edad, machos) , y se lavaron con homogenado de amortiguación enfriado con hielo [25 Tris mM (tris (hidroximetil) Aminometano) -HCl, 0,3 M sacarosa, 1 mM EGTA (glicol-eterdiamina-N,N,N' ,N' -ácido tetraacétieo) , 0.25 mM PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) , 10 U/ml aprotinina, 1 µg/ml pepstatina, 20 µg/ml leupeptina, 100 µg/ml fosforamidon, 0,03% azida de sodio, pH 7,5] .El tejido de pituitaria se dejó flotar en 2 ml del homogenado de amortiguación y fue homogenizado usando un homogenizador Ppolytron. El homogenado se centrifugó a 700 x g por 15 minutos. El sobrenadante se colocó en un tubo de ultra-centrifugación y fue centrifugado a 100,000 X g por 1 hora para dar un nodulo de fracción de membrana. Este nodulo se suspendió en 2 ml de la solución amortiguadora de ensayo [25 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA (ácido etilendiaminetetraacético) , 0,1% BSA (albúmina de suero vacuno), 0,25 PMSF mM, 1 µg/ml pepstatina, 20 µg/ml leupeptina, 100 µg/ml foaforamidon, 0,03% azida de sodio, pH 7,5] y la suspensión se centrifugó a 100.000 x g por 1 hora. La fracción de membrana recuperada como un nodulo fue resuspendida en 10 ml de la solución amortiguadora de ensayo, se dividió en las porciones, se conservaron a -80° C y fueron derretidas cuando se necesitaron. (3) Preparación de la fracción de membrana de célula CHO (ovario de marmota China) que contiene receptor GnRH Humano. Las células CHO expresando receptor GnRH (109 células) se suspendieron en solución salina amortiguada con fosfato complementada con 5 mM EDTA (ácido etilendiaminetetraacético) , (PBS-EDTA) y se centrifugó a 100 X g por 5 minutos. Al nodulo de célula se agrega 10 ml de un amortiguador de homogenado de célula (10 mM NaHC?3, 5 mM -yá&áSá EDTA, pH 7,5), seguido por homogenización usando el homogenizador Polytron. Después de centrifugación a 400 X g por 15 minutos, el sobrenadante se transfirió al tubo de ultracentrifugación y se centrifugó a 100,000 X g por 1 hora para producir un precipitado de fracción de membrana. Este precipitado se suspendió en 2 ml de una solución amortiguadora de ensayo y fue centrifugado a 100.000 X g por 1 hora. La fracción de membrana recuperada como un precipitado se suspendió nuevamente en 20 ml de solución amortiguadora de ensayo, fue envasada, y almacenada a -80° C antes del uso con descongelamiento. (4) Determinación de relación de inhibición I-leuprorelina.

Las fracciones de membrana de rata y humanas preparadas en los puntos (2) y (3} precedentes se diluyeron con la solución amortiguadora de ensayo para producir una dilución de 200 µg/ml, que se envasó luego a 188 µl por tubo. Donde se utilizó la fracción de membrana de lóbulo anterior pituitaria de rata, en cada tubo, 2 µl de una solución de 2 mM de compuesto en 60% de DMSO (dimetil sulfóxido) y 10 µl de 38 nM de i25I-leuprorelina se agregaron simultáneamente. Donde la fracción de membrana de célula del CHO con receptores GnRH humanos se expresan, en cada tubo, 2 µl de una solución de 2 mM de compuesto en 60% de DMSO y 10 µl de 38 nM 125I-leuprorelina fueron agregados simultáneamente. Para determinar la cantidad de enlace máxima, una mezcla de reacción de 2 µl de 60% DMSO y 10 µl de 38 mM 125I-leuprorelina fue preparada. Para determinar la cantidad de enlace no específica, una mezcla de reacción de 2 µl de 100 µM de leuprorelina en la solución en 60% de DMSO y 10 µl de 38 nM de "L25I-leuprorelina fue preparada. Cuando se utilizó la fracción de membrana de lóbulo anterior pituitaria de rata, la reacción se realizó a 4 °C por 90 minutos. Cuando se utilizó la fracción de membrana de CHO con los receptores GnRH humano expresados, la reacción se efectuó a 25 °C por 60 minutos. Después de cada reacción, la mezcla de reacción se aspiró y fue filtrada a través de un filtro de vidrio Whatman tratado con polietilenimina (GF-F) . Después de esta filtración, la radioactividad de 125?-leuprorelina que permanece sobre el papel de filtro se midió con un contador gamma. La expresión (TB-SB) / (TB-NSB) x 100 (donde SB = radioactividad con el compuesto agregado, TB = limite máximo de la radioactividad, NSB = límite de radioactividad no especifica) se calculó para encontrar la relación de ¡¿¡^^ -?ftBéBfc inhibición de enlace (%) de cada compuesto de prueba. Además, la relación de inhibición fue determinada al variar la concentración de la sustancia de prueba y la concentración inhibitoria al 50% (valor IC50) del compuesto calculado a partir del gráfico de Hill. Los resultados se ilustran a continuación.

NT: no medido Ejemplo Experimental 2 La supresión de plasma LH en monos castrados. El Ejemplo de Compuesto No.2 se administró oralmente a monos cynomolgus macho castrados (Macaca fascicularis) , y el LH de plasma se cuantificó. Los monos cynomolgus macho, fc usados de 4 años 9 meses a 6 años 3 meses de edad al momento de la experimentación, se habían castrados más de tres meses antes del examen. A los animales de prueba [n = 3] se les aplicó 30 MG/ g (3 ml/kg) del compuesto suspendido en 0,5% metil celulosa a una concentración final de 1% por administración oral, y a los animales de control [n = 2] se administró 3 ml/kg del 0,5% dispersante metil celulosa solo por administración oral. A 24 horas e inmediatamente antes de la administración y a 2, 4, 6, 8, 24, y 48 horas después de la administración, la sangre se recolectó para pruebas de plasma heparinizada por medio de la vena femoral e inmediatamente fue almacenada bajo condiciones de congelación. Las concentraciones de LH en plasma fueron determinadas por un bioensayo usando células testiculares de ratón. Las células testiculares fueron recobradas desde ratones machos BALB/c (8 a 9 semanas de edad) y lavadas tres veces con 1 ml de medio Dulbecco modificado de por medio Eagle (DMEM-H) conteniendo 20 mM HEPES y 0,2% BSA por testículo. Después de la incubación a 37 °C por 1 hora, las células se pasaron a través de un filtro de malla de nylon (70 µm) y se suministraron a tubos de ensayo a 8 x 105 células/tubo. Después de lo cual, las células se lavaron dos veces con 0,4 ml de DMEM-H, 0,4 ml de solución DMEM-H conteniendo tanto LH equino (Sigma Company) , como LH estándar, o plasma de mono, anteriormente diluido hasta 300 veces, como la muestra de prueba, se agregó, seguido por una reacción a 37 °C por 2 horas. La concentración de testosterona en el cultivo sobrenadante se determinó por un radioinmunoensayo (CIS Diagnostics Company) , y la concentración LH en plasma de mono de prueba fue calculada de la curva estándar para el LH equino estándar. Los resultados se indican juntos en la Figura 1. La concentración LH se expresa en porcentaje (%) del LH de concentración básico inmediatamente antes de la administración en cada individuo de mono cynomolgus y es ilustrada en curso del tiempo con el tiempo de administración siendo tomado como 0 (indicado por las flechas) y los valores antes y después de la administración son indicados por los signos menos y más, respectivamente. El grupo de control -1 (-A-) y el grupo de control -2 (- -) se dosificaron oralmente con 0,5% de dispersante metilcelulosa (3 ml/kg) únicamente, mientras el grupo compuesto -1 (-?-), el grupo compuesto-2 (-D-) y el grupo compuesto -3 (-0-) similarmente reciben una dispersión del Ejemplo de Compuesto No.2 en 0,5% de metilcelulosa (30 MG/kg, 3 ml/kg) .

Los grupos de control demostraron poco cambio en la concentración de LH en plasma aún después de la administración. En el caso opuesto, en los grupos compuestos, la concentración de LH en plasma demostró una caída rápida que comienza inmediatamente después de la administración y había caído a 20% de la base o menos, 24 horas después de la administración. Luego, a 48 horas después de la administración, se notó una nueva elevación de la concentración de LH en plasma. Los resultados precedentes indican que el Ejemplo de Compuesto No.2, administrado oralmente, posee un importante efecto depresor sobre la concentración de LH en sangre. Es evidente a partir de los resultados anteriores que los compuestos de la presente invención antagonizan los receptores LH-RH de pituitaria hasta bloquear la estimulaci6n LH-RH desde el hipotálamo para inhibir la liberación de LH.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto de la presente invención posee óptima actividad antagonista de liberación de hormona gonadotropina. También es bueno en absorbilidad oral y óptimo en estabilidad y farmacocinética. Con baja toxicidad, también es óptimo en seguridad. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención puede usarse como agente profiláctico o terapéutico para las enfermedades dependientes de hormona, etc. Concretamente, es efectivo como un agente profiláctico o terapéutico para cánceres dependientes de la hormona sexual (por ejemplo, cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer de seno, tumor de pituitaria, etc.), hipertrofia prostática, histeromioma, endometriosis, pubertad precoz, síndrome de amenorrea, síndrome de ovario multilocular, acné etc., o como un regulador de embarazo (por ejemplo, anticonceptivo) , remedio contra infertilidad o regulador de menstruación. También es efectivo como un regulador de libido animal, agente que mejora la calidad de carne alimentaria o como regulador de crecimiento animal en el campo de cría animal, y como un promotor de desove de peces en el campo de la pesca.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. . ».-. - ---..-.. ' i -i- -»-- *.->.. -... - .- ->

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque posee la fórmula: en donde R1 y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C?-4, un grupo alcoxilo carbonilo o un grupo alquilo C?-4 que puede ser sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxilo C?-4 que puede ser sustituido; o dos R3 adyacentes pueden formar, unidos entre sí, un grupo alquilendioxi C?-4; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-4; l-,i ^ R representa un grupo alquilo C?-4 que puede ser sustituido o un grupo de la fórmula: en donde R5 representa un átomo de hidrógeno o R4 y R5 pueden formar, unidos entre sí, un heterociclo; y n representa un entero de valor 0 a 5, o una sal del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado porque es un compuesto de la formula: en donde R1 y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C?_4 o un grupo alquilo C?- que puede ser sustituido; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alcoxilo C?_4;
2. .
3. R4 es un grupo alquilo C?-4; R5 es igual al definido en la reivindicación 1. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado porque R1 es un grupo alcoxilo C?- .
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o una sal del mismo, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado porque R° es un grupo de la fórmula: en donde R5 es igual al definido en la Reivindicación 1.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal del mismo, caracterizado porque R4 es un grupo alquilo C1-3 y R5 es un átomo de hidrógeno.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado por que n es 1 ó 2.
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado por que Rx es (i) un grupo hidroxilo, (ii) un grupo alcoxilo C?-4, o (iii) un grupo alquilo C?- que puede ser sustituido por hidroxilo o alquil C?-4-carboniloxilo; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-4 o un grupo alcoxi C?-4 -carbonilo; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C?--alcoxilo C?-4; o dos R3 adyacentes forman, unidos entre sí, un grupo alquilendioxilo C?_3; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_3; R° es un grupo alcoxi C?-4 -alquilo C?-4 o un grupo de la fórmula: en donde R5 es átomo de hidrógeno o R4 y R5 forman, unidos entre sí, un heterociclo de 5- ó 6- miembros; y n es 1 ó 2. r ¿Í?*ÍÍAit¿U
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado porque R~ es un grupo hidroxilo, un grupo metoxilo o un grupo alquilo Cl-3; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?_3; R4 es un grupo alquilo C?-3; R5 es un grupo bencilo; y n es o.
11. 11. Un compuesto, caracterizado por que su fórmula es 5- (N-Bencil-N-metilaminometil, -1- (2, 6-difluorobencil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] -3-feniltieno [2, 3-d] pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona o una sal del mismo.
12. 12. Un procedimiento para producir un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: i^???^? en donde cada símbolo es igual al definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo con carbonildiimidazol o fosgeno, seguido al hacerlo reaccionar con un compuesto de la fórmula: en donde cada símbolo es igual al definido en la reivindicación 1 o una sal del mismo.
13. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo.
14. 14. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada por que se utiliza para antagonizar hormona de liberación de gonadotropina.
15. 15. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque se utiliza para prevenir o tratar una enfermedad dependiente de hormona sexual .
16. 16. Un método para antagonizar la hormona liberadora de gonadotropina en un mamífero que posee la necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
17. 17. Una utilización de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para antagonizar la hormona de liberación de gonadotropina.